Alcaptonúria

Défice de homogentisato 1,2-dioxigenase (HGD) — acidúria homogentísica com ocronose e osteoartropatia ocronótica.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição

A alcaptonúria é um erro inato do catabolismo da fenilalanina e da tirosina causado pela deficiência da homogentisato 1,2-dioxigenase (HGD), a terceira enzima da via de degradação da tirosina, que converte o ácido homogentísico (HGA) em maleilacetoacetato. O bloqueio enzimático, resultante de variantes patogénicas bialélicas no gene HGD, provoca a acumulação de HGA nos líquidos orgânicos e a sua excreção urinária em quantidades da ordem dos gramas por dia. A oxidação do HGA dá origem a um polímero pigmentado semelhante à melanina que se deposita no tecido conjuntivo rico em colagénio, sobretudo na cartilagem, num processo designado por ocronose [1, 2, 20]. A doença manifesta-se por três elementos cardinais, ordenados pela cronologia habitual de aparecimento: urina que escurece em repouso ou após alcalinização, pigmentação ocronótica do tecido conjuntivo e artropatia da coluna vertebral e das grandes articulações [2, 8]. A expressão «ocronose» designa o processo de pigmentação e não deve ser usada como sinónimo da doença, porque a ocronose também pode ter origem exógena [2].

1.2. Panorama histórico

A alcaptonúria ocupa um lugar particular na história da genética humana. Em 1859, Boedeker precipitou da urina de um doente uma substância capaz de reduzir o cobre, a que chamou «alcapton»; em 1891, Wolkow e Baumann identificaram-na como ácido 2,5-di-hidroxifenilacético e deram-lhe o nome de ácido homogentísico, pela semelhança estrutural com o ácido gentísico [21]. Em 1867, Virchow descreveu a pigmentação generalizada das cartilagens e chamou-lhe ocronose, porque o pigmento cinzento-azulado ou negro surgia cor de ocre ao microscópio [21]. Em 1902, Archibald Garrod, por sugestão de William Bateson, propôs que a alcaptonúria se transmitia como carácter mendeliano recessivo, uma das primeiras condições humanas interpretadas desta forma; a alcaptonúria integrou o grupo inicial de quatro «erros inatos do metabolismo» de Garrod [1, 22]. Do estudo destes doentes e das suas famílias, Garrod derivou a ideia de que cada erro inato resulta da alteração de uma única enzima por um único evento genético, antecedente da hipótese «um gene–uma enzima» formulada por Beadle e Tatum em 1941 [21]. A análise bioquímica de tecido de uma múmia egípcia de cerca de 1500 a.C. (Harwa) identificou pigmento de HGA, documentando a doença na Antiguidade [1, 23].

1.3. Marcos da descoberta molecular

Em 1958, La Du e colaboradores demonstraram a deficiência da oxidase do ácido homogentísico no fígado, e o defeito foi depois documentado também no rim [21]. O locus foi cartografado no braço longo do cromossoma 3 por dois grupos independentes: Pollak e colaboradores, em 1993, por mapeamento de homozigotia em famílias consanguíneas (região de 16 cM em 3q2), e Janocha e colaboradores, em 1994, por ligação em seis genealogias eslovacas selecionadas de 191 doentes registados em Martin, na Eslováquia [1, 24, 25]. Em 1996, Fernández-Cañón e colaboradores clonaram o gene humano a partir da homologia com o gene hmgA do fungo Aspergillus nidulans, demonstraram que se localizava na mesma região e identificaram variantes missense cossegregantes com a doença (p.Pro230Ser e p.Val300Gly), com prova bioquímica de perda de função [4, 26]. Seguiram-se a caracterização das variantes eslovacas, finlandesas e da Europa Central entre 1997 e 2000, a resolução da estrutura cristalina da enzima em 2000 e as revisões do espetro mutacional de 2009 e 2019 [27–32]. No ratinho, uma mutação induzida por etilnitrosureia foi reconhecida pelas aparas de madeira negras nas gaiolas e localizada no cromossoma 16, numa região sintênica com 3q humano [1].

1.4. Da terapêutica sintomática à redução do HGA

Durante quase um século, o tratamento foi exclusivamente sintomático. As tentativas de reduzir a formação de HGA com dietas pobres em fenilalanina e tirosina e de impedir a sua oxidação com ácido ascórbico não demonstraram benefício clínico [2, 21]. A nitisinona, uma tricetona desenvolvida como herbicida e aprovada para a tirosinemia hepatorrenal, inibe a enzima que produz o HGA e foi proposta para a alcaptonúria no fim da década de 1990; os primeiros doentes tratados foram descritos em 2002 [11, 21]. O ensaio aleatorizado dos National Institutes of Health (NIH), publicado em 2011, e o programa europeu DevelopAKUre, com os ensaios SONIA 1 e SONIA 2, conduziram à autorização da nitisinona para adultos com alcaptonúria na UE em 2020 e, nos EUA, à aprovação de uma formulação de 2 mg em 2025 [14, 15, 33–35]. Em 2026, a HAS publicou o primeiro protocolo nacional dedicado à doença, que estende a indicação, por opinião de peritos, aos adolescentes a partir dos 16 anos e define o seguimento por idade [3].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via catabólica da tirosina

A fenilalanina é hidroxilada a tirosina, que é transaminada a 4-hidroxifenilpiruvato; a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD) converte este composto em ácido homogentísico; a HGD abre o anel aromático do HGA e forma maleilacetoacetato, que é isomerizado a fumarilacetoacetato e hidrolisado pela fumarilacetoacetato hidrolase (FAH) em fumarato e acetoacetato [21, 22]. O HGA é, por isso, um intermediário normal do catabolismo dos aminoácidos aromáticos, e a sua acumulação depende do fluxo de fenilalanina e tirosina que entra na via, determinado sobretudo pela ingestão proteica e pelo catabolismo proteico endógeno [32, 36]. A posição da HPPD imediatamente a montante da HGD explica o racional da nitisinona: ao inibir a HPPD, o fármaco suprime a formação de HGA, mas desloca a acumulação para a tirosina, que é o substrato do passo anterior; o mesmo mecanismo é utilizado, num ponto mais distal da via, na tirosinemia tipo 1, em que o defeito de FAH gera metabolitos tóxicos a jusante [13, 22].

2.2. O gene HGD e a enzima

O gene HGD localiza-se em 3q13.33 (posição cartografada historicamente em 3q21-q23), estende-se por cerca de 60 kb e contém 14 exões; codifica uma proteína de 445 aminoácidos [4, 21]. O transcrito MANE Select é NM_000187.4, que codifica NP_000178.2; o GeneReviews de 2021 usa a versão anterior NM_000187.3, com a mesma numeração das variantes listadas [2, 6]. Por Northern blot, a expressão é maior na próstata, intestino delgado, cólon e fígado; a atividade funcional relevante para a eliminação do HGA concentra-se no fígado e no rim, onde o defeito enzimático foi demonstrado [4, 21, 22]. A enzima organiza-se como hexâmero, sob a forma de um dímero de trímeros; a estrutura cristalina mostrou que as interações intra e intersubunidades e as superfícies extensas necessárias à dobragem e à associação podem ser inativadas a vários níveis por uma única substituição de aminoácido [4, 30]. A análise de 172 doentes do ensaio SONIA 2 e de outras coortes, de 39 países, mostrou que a atividade residual prevista das variantes varia de 1% a mais de 30% [32]. A HGD também é expressa no cérebro, onde o HGA se pode acumular, sem que esteja demonstrada uma doença neurológica específica [3].

2.3. Do HGA à ocronose

Na ausência de HGD, o HGA acumula-se e é excretado de forma tão eficiente que a concentração plasmática, embora claramente superior à normal, permanece baixa em relação à carga urinária: um adulto excreta 1 a 8 g de HGA por dia, contra 20 a 30 mg numa urina de 24 horas de controlo [2, 21]. Após a administração intravenosa de HGA marcado com carbono-14, os indivíduos sem a doença oxidam-no rapidamente a dióxido de carbono, enquanto nos doentes cerca de 90% é excretado inalterado na urina [21]. O HGA oxida-se, espontaneamente e por ação de uma polifenol-oxidase presente na pele e na cartilagem, a ácido benzoquinonacético (BQA), composto reativo que forma adutos com grupos sulfidrilo e amino e que polimeriza num pigmento negro; este polímero liga-se ao colagénio e a outras macromoléculas do tecido conjuntivo [21, 22]. A lesão resulta dos efeitos diretos e indiretos da ligação do polímero, com oxidação proteica e stress oxidativo, e a atividade osteoclástica aumentada contribui para a osteoartropatia [22]. A deposição é seletiva: a cartilagem é atingida precocemente, enquanto o fígado e o cérebro permanecem macroscopicamente poupados, por razões ainda não esclarecidas; os modelos in vitro e murinos confirmaram uma relação entre a concentração de HGA e a extensão da ocronose e a sua modulação pela inibição da HPPD [20]. A ocronose é considerada o evento central de que derivam a fragilidade da cartilagem, com fissuras e degenerescência precoce, as roturas tendinosas, a calcificação valvular e a litíase; uma vez estabelecida, não é totalmente reversível [3, 20]. A deposição vascular, documentada em autópsias em todas as túnicas da parede da aorta, associa-se a substância amiloide, e a amiloidose secundária foi descrita em vários tecidos [3, 22].

2.4. Papel do rim na eliminação e produção do HGA

O rim é o principal órgão de eliminação do HGA. Numa análise de 225 doentes comparados com 52 controlos, a depuração e a fração de excreção do HGA ultrapassaram o fluxo plasmático renal máximo teórico, o que indica produção renal de HGA, e a secreção tubular contribuiu mais do que a filtração glomerular para a eliminação; a concentração circulante de HGA aumentou com a idade, em paralelo com a diminuição da eliminação [37]. Um estudo de 2026 em ratinhos com eliminação específica de Hgd no rim concluiu que o metabolismo local de tirosina e HGA no rim é negligenciável [38]. A consequência clínica foi documentada em doentes com insuficiência renal: num homem de 46 anos com nefropatia diabética, o HGA plasmático era o dobro do de qualquer outro doente da série e a ocronose progrediu mais depressa do que nos dois irmãos afetados; após transplante renal, o HGA plasmático normalizou e a excreção urinária diminuiu 2 a 3 g/dia, o que sugere que o enxerto restaura a excreção e fornece atividade de HGD [39]. Uma observação portuguesa de duas irmãs com comorbilidades semelhantes mostrou ocronose mais grave e evolução fatal por estenose aórtica na irmã com doença renal crónica em diálise peritoneal, e ocronose mais ligeira, com maior excreção urinária de HGA, na irmã com função renal normal [40].

2.5. Espetro de variantes

O número de variantes descritas aumentou de 17 em 1999 para 91 em 2009 (62 missense, 13 de splicing, 10 de deslocação da grelha de leitura, 5 sem sentido e 1 de perda do codão de terminação), 129 em 380 doentes em 2016 e mais de 200, ou mais de 300 segundo o PNDS, na atualidade, maioritariamente missense e privadas [3, 4, 22, 31, 41]. As variantes concentram-se nos exões 3, 6, 8 e 13 e foram encontradas em todos os exões exceto no 14 [21, 31]. Ao contrário de muitos genes, as substituições não envolvem preferencialmente dinucleótidos CpG: o motivo CCC e o seu complemento invertido GGG concentram 34,5% das bases mutadas, o que levou a propor o tripleto CCC como ponto quente mutacional [4, 21]. Em 2019, a análise de 172 doentes de 39 países acrescentou 28 variantes novas, incluindo três deleções genómicas maiores detetadas por amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA) com sondas desenhadas para o efeito, e demonstrou com ensaios de minigene que três de oito variantes candidatas a alterar o splicing causavam salto de exão ou ativação de locais crípticos [32]. No Brasil, a primeira série estudada por sequenciação do genoma identificou, além de variantes missense, uma deleção do exão 13 em trans com a variante intrónica profunda c.1007-172A>G, proposta como causal [42].

A tabela seguinte reúne as variantes recorrentes ou fundadoras descritas nas fontes, com a nomenclatura normalizada no VariantValidator sobre o transcrito MANE e a designação histórica usada na literatura.

A numeração histórica difere da atual por ter sido calculada sobre outras referências de ADN complementar; por exemplo, c.183-1G>A em Müller e colaboradores (1999) corresponde a c.16-1G>A, e c.648G>A em Srsen e colaboradores (2002) corresponde a c.481G>A. As correspondências usadas resultam da identidade da alteração proteica e do nome de intrão indicados nas próprias fontes e da validação das formas atuais no VariantValidator [2, 6, 9, 28]. A variante p.His80Gln (H80Q) é considerada um polimorfismo comum e não deve ser contada como alelo patogénico [4, 44].

2.6. Correlação genótipo-fenótipo, expressividade e modificadores

Não existe correlação clinicamente útil entre o tipo de variante e a excreção de HGA ou a gravidade [2, 22]. No estudo de 2019, as variantes com cerca de 1% e com mais de 30% de atividade residual prevista diferiram ligeiramente na excreção urinária de HGA corrigida para a ingestão proteica, sem diferença no HGA sérico, na excreção absoluta ou nos sintomas, o que levou os autores a concluir que a ingestão proteica pesa mais do que a variante na quantidade de HGA acumulada [32]. O PNDS refere que a gravidade «pode variar» com as variantes, afirmação que não é sustentada pelos dados de correlação disponíveis [3, 32]. A excreção de HGA e a gravidade podem variar entre irmãos com o mesmo genótipo [2]. Os modificadores documentados são o sexo, com doença articular mais precoce e progressão mais rápida nos homens, a idade, a função renal e a carga mecânica sobre a coluna e as grandes articulações [2, 11, 39]. A penetrância bioquímica é completa: todos os indivíduos com variantes bialélicas patogénicas excretam HGA em excesso; os heterozigotos são assintomáticos e têm HGA urinário normal [2, 3].

2.7. Doenças alélicas e mecanismos de herança atípicos

Não são conhecidos outros fenótipos associados a variantes bialélicas em HGD, nem fenótipos em heterozigotia [2]. O mecanismo é perda de função. Foram descritos três probandos com três variantes potencialmente deletérias, situação que exige estudo de segregação para atribuir a fase [21]. Quando apenas um progenitor é portador, as hipóteses são uma variante de novo no probando, uma variante pós-zigótica num progenitor em mosaico ou isodissomia uniparental [2]. A coexistência de alcaptonúria com outras doenças recessivas mapeadas perto, como o défice de sacarase-isomaltase ou o hiperparatiroidismo neonatal grave numa família com hipercalcemia hipocalciúrica familiar, foi usada historicamente para orientar o mapeamento em 3q [1].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de história natural

O conhecimento da história natural assenta em poucas coortes, recrutadas em centros de referência e com viés para doentes sintomáticos. A coorte dos NIH avaliou 58 doentes dos 4 aos 80 anos com métodos clínicos, radiográficos, bioquímicos e moleculares; por análise de tabela de vida, a substituição articular ocorreu em média aos 55 anos, os cálculos renais aos 64 anos, o atingimento valvular cardíaco aos 54 anos e a calcificação coronária aos 59 anos, e a pontuação radiográfica de gravidade começou a subir depois dos 30 anos, mais depressa nos homens do que nas mulheres [1, 11]. A mesma equipa estudou 53 doentes dos 10 aos 80 anos (média 43,6 anos) quanto às manifestações musculoesqueléticas e à incapacidade [45]. O Centro Nacional de Alcaptonúria do Reino Unido (NAC), em Liverpool, acompanhou 87 doentes entre 2007 e 2020, 57 dos quais sob nitisinona 2 mg/dia, e publicou análises do osso, das articulações, da aorta e da nutrição [46–49]. O ensaio SONIA 2 incluiu 138 adultos com 25 ou mais anos e manifestações clínicas, seguidos durante 4 anos, e forneceu o braço sem tratamento de maior dimensão disponível [35, 50]. Fora destes centros, existem séries de França (96 doentes publicados desde 1882), Turquia (66 doentes), China (91 doentes na literatura), Portugal (10 doentes num centro de referência) e Brasil (5 doentes estudados por genoma) [8, 42, 43, 51, 52]. Os dados que se seguem referem-se à história natural sem tratamento, salvo indicação em contrário.

3.2. Infância e adolescência

A única manifestação constante na infância é a urina que escurece depois da emissão. A urina é normal ao ser emitida e escurece em minutos a horas, por contacto com o ar, ou de imediato com a adição de um álcali; as fraldas de pano lavadas com detergente alcalino ficam negras, e as fraldas descartáveis atuais ficam cor-de-rosa ou avermelhadas; o suor pode manchar a roupa interior [3, 21]. O diagnóstico pediátrico é raro, porque o sinal não é valorizado: na série portuguesa ilustrativa e na série brasileira, a urina escura existia desde a infância e o diagnóstico só foi feito na idade adulta numa parte dos casos [42, 53]. Na Turquia, 56,1% de 66 doentes apresentaram-se com urina escura isolada, o que reflete uma proporção maior de diagnósticos pediátricos [43]. Uma falsa proteinúria, detetada pelos métodos laboratoriais de doseamento com tira-teste e albuminúria normais, pode levar ao diagnóstico [3]. A litíase urinária pode surgir na infância: Zibolen e colaboradores descreveram 5 doentes eslovacos com menos de 15 anos, um deles com diagnóstico de litíase aos 2 anos [21, 54]. Este dado diverge da afirmação do PNDS de que a litíase não foi descrita em crianças [3]. A ocronose praticamente não é descrita antes da idade adulta; o PNDS refere um adolescente de 16 anos com uma pequena mancha ocular, e Sloboda e colaboradores descreveram deposição de HGA nos dentes de uma menina de 5 anos [3, 55]. Na Turquia, 7 de 66 doentes tiveram dor articular, lombalgia ou cálculos renais na infância [43]. O PNDS considera improvável o atingimento osteoarticular infantil e não atribui à doença as artralgias pediátricas descritas, e a imagiologia osteoarticular e cardíaca é normal na criança [3]. Num estudo caso-controlo turco de 16 crianças, os marcadores de remodelação óssea não diferiram dos controlos [56].

3.3. Ocronose: olhos, orelhas e pele

A pigmentação torna-se visível, em regra, depois dos 30 anos, e o PNDS admite-a a partir do fim da adolescência [2, 3]. No olho, distinguem-se três localizações: a escleral, visível a olho nu, com manchas castanhas no meridiano horizontal, de ambos os lados da córnea, no local de inserção dos músculos retos medial e lateral; a conjuntival, com pigmentação vermiforme que exige lâmpada de fenda; e a límbica, com lesões em «gota de óleo» no meridiano horizontal, consideradas patognomónicas [3, 57]. A pigmentação ocular não afeta a visão; houve um caso histórico de enucleação por confusão com melanossarcoma [2]. As complicações oculares tardias discutidas são catarata mais precoce, glaucoma por acumulação de pigmento no ângulo iridocorneano e astigmatismo progressivo por deformação do globo [3]. Na orelha, a cartilagem da concha e do anti-hélix fica azul-ardósia ou cinzenta, irregular ou espessada, e pode calcificar; a membrana timpânica e o cerúmen também podem pigmentar [2, 21]. Na pele, a pigmentação aparece mais tarde, em pontos ou em toalha, sobretudo no dorso das mãos, sobre os tendões e na comissura entre o polegar e o indicador, e também no nariz, nas bochechas, nas axilas e na região genital; as unhas podem ter estrias longitudinais cinzento-azuladas e o suor pode ser escuro [2, 21, 22]. Na coorte do NAC, 90,5% dos doentes tinham ocronose documentada fotograficamente [47]. Na coorte portuguesa de 10 doentes, a capilaroscopia periungueal mostrou depósitos azul-negros em 6, na maioria invisíveis a olho nu e ausentes nos grupos de controlo, e maior frequência de capilares de forma anómala (70% contra 20%) [52].

3.4. Coluna vertebral

A espondiloartropatia ocronótica é a manifestação dominante. A lombalgia é o sintoma mais precoce e mais frequente: na coorte dos NIH surgiu antes dos 30 anos em 49% e antes dos 40 anos em 94% dos doentes [2, 11]. Sem tratamento, a dor surge depois dos 25 anos nos homens e dos 30 anos nas mulheres [3]. Os sintomas lombares e torácicos precedem os cervicais, com dor de horário mecânico ou inflamatório, rigidez e perda progressiva da lordose lombar, hipercifose torácica e perda de altura, detetável a partir dos 40 anos e com uma redução média de cerca de 8 cm [2, 3, 21]. Na coorte do NAC, a dor raquidiana foi lombar em 77,4%, cervical em 59,5% e torácica em 46,4% dos doentes, e a tomografia por emissão de positrões (PET) mostrou captação torácica em 74,4%, lombar em 70,7%, cervical em 64,6% e sacroilíaca em 47,8% [47]. As complicações neurológicas resultam da degenerescência discal escalonada: radiculalgia, hérnia discal, canal lombar estreito e, mais raramente, mielopatia, que numa revisão de casos cirúrgicos foi mais frequentemente cervical, depois torácica e lombar [2, 3]. A limitação da flexão anterior da coluna (teste de Schober positivo) correlaciona-se com a perda funcional e a incapacidade: em 53 doentes, 18 tinham cifose, 16 escoliose, 16 limitação acentuada de pelo menos uma grande articulação, 15 próteses e 11 roturas tendinosas [45].

O aspeto radiográfico pode ser patognomónico. As calcificações discais escalonadas começam na parte central do anel fibroso, estendem-se a todo o disco e predominam na coluna lombar; tornam-se menos visíveis à medida que o espaço discal é destruído [3]. Associam-se pinçamento discal multiescalonado, fenómeno de vácuo intradiscal, osteocondensação dos pratos vertebrais e osteofitose marginal pouco marcada; a ossificação progressiva dos discos com pontes ósseas e fusão vertebral pode dar o aspeto «em bambu» e imitar a espondilite anquilosante [3, 21]. No ensaio SONIA 2, o estreitamento dos espaços intervertebrais, os osteófitos ou hiperostose e as calcificações foram os achados basais mais frequentes, e a progressão em 4 anos, lenta mas significativa, seguiu a ordem estreitamento, calcificações, vácuo, osteófitos e fusões [50]. Os NIH desenvolveram em 2025 uma pontuação radiográfica vertebral em 13 níveis (C2–C7 e T10–S1), baseada em estreitamento, calcificação e vácuo discal (máximo de 78 pontos), aplicada a 409 séries de radiografias de 136 participantes, com fiabilidade intra e interobservador elevada (coeficiente de correlação intraclasse superior a 0,95) e mudança mínima detetável de 2,6 pontos; a pontuação correlacionou-se com a idade, o sexo, a dor e a função física [58].

As fontes divergem quanto às articulações sacroilíacas: o GeneReviews e o ATLAS descrevem-nas como habitualmente poupadas, e esse é um critério de distinção da espondilite anquilosante, enquanto o PNDS admite atingimento sacroilíaco e da sínfise púbica e a PET do NAC mostrou captação sacroilíaca em 47,8% dos doentes [2, 3, 21, 47]. Quanto à osteofitose, o ATLAS descreve-a como escassa e o GeneReviews e o PNDS como presente mas pouco marcada [2, 3, 21].

3.5. Articulações periféricas, tendões e músculos

As grandes articulações proximais são as mais atingidas: joelhos, ancas e ombros; as pequenas articulações das mãos e dos pés tendem a ser poupadas [2, 22]. A artropatia é degenerativa, com dor mecânica ou inflamatória, surtos com derrame sinovial que imitam artrite microcristalina, derrames da bolsa suprarrotuliana, corpos livres intra-articulares e rigidez progressiva [3, 21]. Radiograficamente, há pinçamento global, osteofitose moderada, osteocondensação subcondral, colapso das superfícies articulares, fragmentação e calcificações tendinosas e bursais; a dor pode preceder as alterações de imagem [3]. Na coorte do NAC, a dor articular existia em 85,7% dos doentes e a PET mostrou captação articular ou raquidiana em todos, por vezes a partir dos 25 anos e antes da clínica [3, 47]. A prevalência de artroplastia foi de 36,8%, sobretudo de joelho, anca e ombro, com artroplastias múltiplas em 33,3%, sem diferença entre sexos, e associou-se à espondiloartropatia (R = 0,5) e à ocronose (R = 0,54) [48]. Metade dos doentes dos NIH tinha pelo menos uma prótese aos 55 anos, nenhum doente necessitou de prótese antes dos 40 anos, e a prevalência de próteses é cerca de três vezes a da artrose [2, 3]. Os tendões do supraespinhoso, da longa porção do bicípite e de Aquiles apresentam tendinose, calcificação e roturas após traumatismos mínimos, mais graves com excreção de HGA mais elevada; o espessamento do tendão de Aquiles é palpável e demonstrável por ressonância magnética (RM); estão descritas roturas ligamentares e musculares [2, 3, 21]. Pode haver aumento da velocidade de sedimentação (55 a 110 mm/h na série dos NIH) e dos marcadores de formação e reabsorção óssea durante as fases inflamatórias [21].

3.6. Osso: osteoporose e fraturas

No NAC, 39 de 87 doentes tinham 48 fraturas na avaliação basal; a prevalência de fraturas de fragilidade foi de 44,8% e a de osteoporose foi de 3,1% no colo do fémur, 10,8% na anca total e 24,7% na coluna lombar [46]. O PNDS cita a mesma coorte (idade média 48 anos, 63% homens) com 47,1% de doentes com fraturas de baixa energia e uma incidência de 5,1% por ano, crescente com a idade e associada a maior gravidade da ocronose [3]. A perda óssea associa-se a turnover acelerado, com elevação do propéptido N-terminal do procolagénio tipo 1 (P1NP) e do telopéptido C-terminal (CTX), mais acentuada nos homens e na doença grave [3]. As fraturas vertebrais em coluna anquilosada criam risco de instabilidade e de lesão neurológica [3]. A densitometria lombar por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) é pouco fiável, porque as calcificações discais sobrestimam a densidade, e a tomografia computorizada (TC) quantitativa correlacionou-se melhor com as fraturas [3, 46].

3.7. Coração e vasos

O atingimento cardiovascular resulta da deposição de pigmento nas válvulas, no endocárdio e na parede vascular. Em 76 adultos consecutivos estudados por ecocardiografia nos NIH entre 2000 e 2009, 6 já tinham prótese valvular aórtica e, dos restantes 70, 12 tinham esclerose e 7 estenose aórtica; não houve lesão valvular aórtica antes dos 40 anos, as calcificações das cúspides surgiram a partir de uma mediana de 52 anos e, acima dos 60 anos, apenas 30% tinham cúspides normais e 25% já tinham sido operados [3, 59]. Ao contrário da doença valvular degenerativa, não houve correlação com os fatores de risco cardiovascular clássicos nem com o HGA urinário, e houve associação modesta com a gravidade articular [59]. Na TC sem contraste de 40 destes doentes, observaram-se calcificações nas coronárias, nas válvulas, na raiz da aorta, na aorta descendente e nas artérias ilíacas [59]. Nenhum doente com menos de 40 anos tinha calcificação coronária, que existia em 50% aos 59 anos [3, 11]. Em 81 doentes do NAC (idade média 48,6 anos), a prevalência de estenose aórtica foi de 22,2% e a de substituição valvular de 6,2%; a velocidade máxima transvalvular aórtica (Vmax) correlacionou-se com a idade (R = 0,58), a pressão sistólica (R = 0,32), o HGA sérico (R = 0,28), a ocronose (R = 0,72) e o índice de gravidade (R = 0,58), e a idade e a ocronose foram preditores independentes [49]. No SONIA 2, 13,0% dos 138 doentes tinham estenose aórtica e 18,1% esclerose aórtica na avaliação basal [60]. A distensibilidade da aorta torácica descendente, medida por RM em 76 doentes, estava reduzida em relação aos valores de referência (5,2 contra 6,2 × 10⁻³), começava a diminuir aos 35 anos, era significativamente menor a partir dos 50 anos e associava-se à calcificação aórtica, independentemente de hipertensão (38% da coorte) e dislipidemia (42%) [3, 61]. A dilatação da aorta é ocasional, a calcificação mitral raramente tem consequências e o eletrocardiograma e o Holter foram normais em 16 adultos com mediana de 55,5 anos [2, 3]. Não existem estudos do risco de eventos cardíacos agudos; no SONIA 2, houve duas mortes em 4 anos, uma por insuficiência cardíaca de causa não precisada e outra por enfarte do miocárdio [3].

3.8. Rim e vias urinárias, próstata, vesícula e glândulas salivares

O depósito renal de HGA associa-se a fibrose intersticial e atrofia tubular, mas a função renal está habitualmente conservada [3]. Os cálculos renais são frequentes: metade dos doentes dos NIH tinha antecedentes de litíase aos 64 anos, e o PNDS cita uma primeira ocorrência com mediana de 48 anos e considera que provavelmente todos os doentes acabam por desenvolver litíase, sintomática ou não [2, 3]. Os cálculos são negros ou castanho-escuros e contêm oxalato, fosfato e carbonato de cálcio ou weddellite, e a sua formação foi relacionada com o aumento da excreção de cálcio e fosfato por reabsorção óssea ativa associado ao HGA urinário [3]. Os cálculos prostáticos são negros e frequentes: 8 de 27 homens dos 31 aos 60 anos na coorte dos NIH, até metade dos homens segundo o PNDS e muito frequentes depois dos 60 anos; podem causar infeção recorrente ou obstrução [2, 3, 21]. Os fatores que podem deteriorar a função renal são as obstruções litiásicas repetidas, o efeito pró-inflamatório dos depósitos, os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) usados para a dor e comorbilidades como diabetes e hipertensão [3]. A insuficiência renal grave é rara, mas acelera a ocronose e a destruição articular, por aumento do HGA plasmático [39, 40]. A litíase biliar e salivar foi descrita em casos isolados, sem frequência estabelecida nas grandes coortes [3].

3.9. Crises metabólicas com metemoglobinemia e hemólise

Foram publicados pelo menos 11 episódios agudos de metemoglobinemia e/ou hemólise grave associados a insuficiência renal aguda ou a agudização de doença renal crónica, todos fatais [3, 62]. O mecanismo proposto é a subida do HGA plasmático, de propriedades oxidantes, por perda da depuração renal, num contexto provável de estado redox eritrocitário alterado, genético ou adquirido, uma vez que muitos doentes com insuficiência renal nunca desenvolveram esta complicação [3, 62]. A apresentação é dificuldade respiratória com saturação periférica de oxigénio baixa e pressão arterial de oxigénio normal, com metemoglobinemia significativa a partir de 20 a 30% [3]. O tratamento é abordado na secção 7.

3.10. Tiroide e outras manifestações endócrinas

Numa coorte de 125 doentes dos NIH (mediana de 45 anos, 57,6% homens), a prevalência de hipotiroidismo primário foi de 16,0% (20/125), contra 3,7% na população geral (diferença de 0,12; intervalo de confiança [IC] a 95% 0,10–0,24), um terço subclínico, com o doente mais novo aos 8 anos; as mulheres (odds ratio [OR] 10,99; IC95% 3,13–38,66) e os doentes com anticorpos antiperoxidase tiroideia (OR 7,36; IC95% 1,89–28,62) tinham maior probabilidade de hipotiroidismo, enquanto a prevalência de hipertiroidismo (0,8%), de nódulos e de cancro não diferiu da população geral [3, 12]. Não houve relação com o HGA, a tirosina ou a nitisinona; foram descritos depósitos pigmentados nas células foliculares em peças de tiroidectomia, e a hipótese de competição entre HGA e tirosina no transporte para a tiroide continua por demonstrar [3]. Não há aumento demonstrado da prevalência de diabetes tipo 2, e os dois casos publicados de autoimunidade múltipla não têm base mecanística conhecida [3].

3.11. Sistema nervoso, cognição e saúde mental

A alcaptonúria não causa atraso do desenvolvimento nem défice cognitivo [2]. Cefaleias, crises epiléticas e síncopes não são mais frequentes do que na população geral [3]. Foram descritos 10 doentes com síndrome parkinsónica, 4 dos quais numa coorte de 88 doentes do NAC (4,5%), com uma prevalência estimada em cerca de 20 vezes a da população geral ajustada à idade; dois destes doentes desenvolveram a doença de Parkinson antes da nitisinona e dois durante o tratamento, e os autores propuseram a exposição prolongada ao HGA redox-ativo e o desmascaramento de défice dopaminérgico pela tirosinemia como mecanismos [63]. O PNDS considera que, na ausência de outra série que confirme a observação, a associação não está estabelecida [3]. A dor crónica, a incapacidade e as limitações profissionais associam-se a sintomas depressivos: 8 de 66 doentes turcos tinham depressão diagnosticada [3, 43].

3.12. Doença tratada

Os dados de doentes tratados com nitisinona provêm de adultos que iniciaram o fármaco numa idade média próxima dos 48 anos, com lesões estabelecidas. Nestes doentes, a nitisinona reduziu a ocronose ocular e auricular, com reversão parcial documentada por fotografias e biópsias de cartilagem auricular, diminuiu a progressão do índice de gravidade clínica e a dor, mas não teve efeito demonstrado nas lesões articulares estabelecidas, na incidência de novas artroplastias ou nas fraturas [3, 35, 46, 48, 64]. Não existem dados de longo prazo de doentes tratados desde a adolescência ou a idade adulta jovem, que é o período em que o efeito preventivo esperado seria maior [3, 65].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No lactente e na criança, a suspeita assenta na urina que escurece nas fraldas ou na roupa minutos a horas após a emissão, ou no suor que mancha a roupa de negro [3, 21]. Muitos doentes nunca observam a urina escura, porque o escurecimento pode demorar horas e a urina raramente fica em repouso, pelo que a ausência do relato não exclui a doença [2, 21]. Em qualquer idade, uma proteinúria laboratorial discordante de uma tira-teste e de uma albuminúria normais, ou uma pesquisa de substâncias redutoras positiva sem glicosúria, deve levar a pedir o HGA urinário [3, 21]. Uma creatininúria medida por método enzimático inexplicavelmente baixa ou instável também pode resultar da interferência do HGA [3, 66].

No adulto jovem, os sinais de alerta são a lombalgia ou a rigidez raquidiana a partir dos 25 a 30 anos, sobretudo com calcificações discais escalonadas na radiografia, as roturas tendinosas após traumatismos mínimos, os cálculos renais ou prostáticos e as manchas escleral ou auricular [2, 3]. No adulto de meia-idade, a apresentação habitual é uma artrose precoce e desproporcionada à idade das ancas, joelhos ou ombros, uma espondilopatia confundida com espondilite anquilosante, ou a descoberta de cartilagem e osso negros durante uma artroplastia ou uma cirurgia raquidiana [3, 53]. A estenose aórtica calcificada sem fatores de risco clássicos, em doente com doença articular, também deve sugerir a doença [59]. O PNDS resume o diagnóstico como feito em dois períodos da vida: na primeira infância, pelas fraldas, ou na idade adulta, pelo cirurgião ou pelo reumatologista [3]. Na série chinesa de 91 doentes, a idade média ao diagnóstico foi de 37 anos (desvio-padrão 23 anos) [51].

4.2. Perguntas e observações dirigidas

Perante uma suspeita, a anamnese inclui a cor da urina na infância, a coloração do suor, do cerúmen e da roupa, os antecedentes de litíase, de roturas tendinosas e de fraturas de baixa energia, a idade de início da lombalgia, a história familiar de irmãos com doença articular precoce e a consanguinidade [2, 3]. O exame procura pigmentação escleral no meridiano horizontal, pigmentação da concha e do anti-hélix, alteração da cor da membrana timpânica, pigmentação do dorso das mãos e das unhas, espessamento do tendão de Aquiles, perda da lordose lombar com hipercifose, teste de Schober diminuído e sopro de estenose aórtica [2, 3, 45]. A observação de urina recém-emitida que escurece com algumas gotas de hidróxido de sódio é uma orientação rápida, mas não substitui o doseamento [3, 22].

4.3. Sinais de urgência

A situação aguda de maior gravidade é a lesão renal aguda, ou a agudização de doença renal crónica, num doente com alcaptonúria, que pode desencadear hemólise intravascular e metemoglobinemia com desfecho fatal [3, 62]. Uma dispneia com dessaturação periférica e pressão arterial de oxigénio normal, uma cor acinzentada da pele, urina e plasma escuros ou anemia hemolítica de instalação rápida exigem gasometria com co-oximetria e avaliação da função renal [3, 67]. Outras urgências são a compressão medular ou radicular por hérnia discal ou fratura em coluna anquilosada, a cólica renal obstrutiva, a retenção urinária por cálculos prostáticos e a síncope ou dor torácica de esforço por estenose aórtica [2, 3]. Sob nitisinona, a dor ocular, a fotofobia, o lacrimejo, a visão turva ou o olho vermelho exigem exame com lâmpada de fenda e doseamento da tirosina sem demora [3, 13, 15].

4.4. Rastreio neonatal e rastreio em cascata

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal da alcaptonúria em vigor. A experiência eslovaca, com rastreio urinário de cerca de 509 000 recém-nascidos desde 1968, permitiu estimar a incidência de 1:19 000 e registar 208 doentes, 110 dos quais crianças [9]. O rastreio dos irmãos de um caso índice faz-se pelo HGA urinário, que diagnostica ou exclui a doença com segurança, sem necessidade de estudo molecular [2, 3]. Os filhos de um doente podem ser testados pelo mesmo método durante a infância, se os pais o desejarem [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso publicados [2]. O diagnóstico bioquímico estabelece-se num doente com achados sugestivos e uma quantidade significativa de HGA na urina, detetada por GC-MS ou LC-MS/MS; o diagnóstico molecular estabelece-se pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em HGD [2]. O PNDS considera o HGA urinário elevado patognomónico e suficiente para o diagnóstico de certeza, sem necessidade de estudo genético no caso índice quando a clínica e a bioquímica são concordantes [3]. A alcaptonúria é, por isso, uma doença em que o teste bioquímico tem precedência sobre o genético: variantes de significado incerto (VUS) bialélicas não estabelecem nem excluem o diagnóstico, enquanto a excreção de HGA em quantidades da ordem do grama o estabelece [2, 5].

5.2. Doseamento do ácido homogentísico

O HGA pode ser doseado especificamente por GC-MS ou quantificado no perfil de ácidos orgânicos urinários por GC-MS, no qual surge como pico isolado; também foram descritos métodos por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), por LC-MS/MS com doseamento simultâneo da tirosina e por métodos enzimáticos [2, 3, 22, 68]. Basta uma amostra de urina ocasional, sem horário nem duração particulares, colhida em qualquer laboratório e enviada a um laboratório especializado, porque a excreção é massiva e permanente [2, 3]. Os valores de referência dependem da unidade de expressão, como mostra a tabela seguinte.

Os testes de orientação têm valor histórico ou de triagem: a alcalinização da urina com hidróxido de sódio provoca escurecimento imediato, a urina reduz os reagentes de substâncias redutoras e a prata das emulsões fotográficas, e o teste de substâncias redutoras é negativo quando o laboratório usa apenas glicose-oxidase [3, 21, 22]. Estes testes não quantificam o HGA e não substituem a cromatografia.

5.3. Interferências laboratoriais

O HGA interfere em vários doseamentos de rotina, conforme o método. A creatininúria por método enzimático pode ser subestimada; o doseamento químico de proteínas urinárias dá falsas proteinúrias; em contrapartida, a tira-teste e a eletroforese das proteínas urinárias não são afetadas [3, 66, 69]. Sob nitisinona, com o HGA próximo do normal, a interferência desaparece [3]. Estas interferências devem ser comunicadas ao laboratório quando se interpretam razões analito/creatinina ou proteinúrias num doente com alcaptonúria não tratada.

5.4. Estudo molecular

O estudo molecular é pedido para o aconselhamento genético e o teste dos familiares, e é necessário quando um achado incidental de variantes em HGD surge num exoma ou genoma, situação em que a confirmação se faz pelo HGA urinário [2, 3]. A sequenciação de HGD, isolada, em painel ou em exoma/genoma, deteta cerca de 97% das variantes patogénicas, e a análise de deleções e duplicações dirigida ao gene (MLPA, PCR quantitativa ou de longo alcance, microarray dirigido) deteta os restantes 3% [2, 32]. Quando a sequenciação identifica apenas uma variante ou nenhuma num doente com diagnóstico bioquímico certo, o passo seguinte é a pesquisa de variação do número de cópias e, depois, a análise do promotor e das regiões não codificantes por sequenciação do genoma, discutida em reunião multidisciplinar [2, 3]. A série brasileira ilustra este limite: num doente, a deleção do exão 13 estava em trans com uma variante intrónica profunda (c.1007-172A>G) que a sequenciação exónica não teria detetado [42]. A proporção de 97% refere-se às variantes detetáveis pela técnica e não à sensibilidade clínica do teste, que depende também da cobertura de regiões intrónicas e reguladoras [2]. Um relatório molecular completo indica o gene, o transcrito e a versão (NM_000187.4), a nomenclatura HGVS de ADN e proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a recomendação de estudo de segregação nos progenitores, indispensável para confirmar a fase em trans de duas variantes heterozigóticas [2, 6]. Qualquer estudo genético exige consentimento informado [3].

5.5. Algoritmo diagnóstico

O algoritmo que decorre das fontes é sequencial. Perante uma suspeita clínica (urina escura, ocronose, espondiloartropatia precoce, cartilagem negra na cirurgia, falsa proteinúria), pede-se o HGA urinário numa amostra ocasional; um valor elevado confirma o diagnóstico, e um valor normal, com uma história farmacológica e de exposições cuidadosa, exclui-o e orienta para as causas de ocronose exógena [2, 3, 70]. Confirmado o diagnóstico, segue-se o estudo de extensão e o encaminhamento para um centro de doenças metabólicas, e o estudo molecular do caso índice e dos progenitores para o aconselhamento [2, 3]. A ação clínica sobre o resultado genético foi classificada pela ClinGen como de acionabilidade moderada no adulto, sem avaliação pediátrica [5].

5.6. Avaliação inicial após o diagnóstico

A avaliação inicial recomendada pelo GeneReviews e pelo PNDS compreende a anamnese e o exame completos com amplitude da coluna e das grandes articulações, avaliação de medicina física e reabilitação se houver limitação ou dor, eletrocardiograma e ecocardiograma (o GeneReviews indica-os a partir dos 40 anos; o PNDS inclui a ecocardiografia no bilan inicial antes da nitisinona), ecografia renal ou TC abdominal helicoidal para cálculos, TSH e tiroxina livre, avaliação oftalmológica com lâmpada de fenda, densitometria, observação dentária e consulta de genética [2, 3]. Antes da nitisinona, o PNDS acrescenta hemograma com plaquetas, tempo de protrombina, ionograma, creatinina, ferritina, folato, vitamina B12, homocisteína total, 25-hidroxivitamina D, paratormona, enzimas hepáticas, bilirrubina, perfil lipídico, cromatografia dos aminoácidos plasmáticos e HGA urinário, e, opcionalmente, RM da coluna e cintigrafia óssea para o cálculo da pontuação de gravidade [3].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecidas as duas variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis [2]. O PNDS não os propõe em regra, dada a esperança de vida e o desenvolvimento cognitivo normais, a existência de tratamento e o início na idade adulta, e remete os pedidos dos casais para decisão multidisciplinar num centro de diagnóstico pré-natal [3].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em torno das três apresentações típicas: a urina escura, a pigmentação ocronótica e a espondiloartropatia ou artropatia precoce. Em todas, o teste discriminante é o HGA urinário, normal em todas as alternativas [2, 3].

A ocronose exógena é o diferencial que mais vezes induz um falso diagnóstico. Nos NIH, entre 88 doentes encaminhados com suspeita de alcaptonúria entre 2000 e 2004, cinco mulheres com pigmentação auricular e doença degenerativa ligeira da coluna e das grandes articulações tinham tomado minociclina durante períodos prolongados por doenças dermatológicas ou reumatológicas, e o diagnóstico foi retirado porque o HGA urinário era normal [70]. O PNDS acrescenta que a minociclina pode tornar negro, de forma irreversível, o esqueleto crânio-facial, o que pode imitar o achado cirúrgico de osso negro [3]. A ocronose induzida por pensos de ácido carbólico em úlceras crónicas é hoje histórica, e a pigmentação por quinacrina e por cremes com hidroquinona tem distribuição semelhante, com possível artrose associada no caso da quinacrina [1, 2].

Na coluna, a confusão com a espondilite anquilosante é frequente porque ambas atingem a coluna e as grandes articulações e podem produzir pontes ósseas e fusão vertebral; a calcificação discal escalonada, o fenómeno de vácuo, e, segundo o GeneReviews e o ATLAS, a preservação sacroilíaca favorecem a alcaptonúria [2, 3, 21]. O PNDS assinala, porém, que pode haver atingimento sacroilíaco e da sínfise púbica, pelo que a presença de sacroiliíte não exclui a alcaptonúria [3]. A artrose precoce, com atingimento das ancas e dos ombros mais frequente do que na artrose comum, deve levar a observar as escleras e as orelhas e a pedir o HGA urinário, como ilustra o caso português em que uma avaliação reumatológica completa com serologias negativas terminou sem diagnóstico até à artroplastia [21, 53]. Nas artropatias metabólicas da criança e do adulto jovem, a alcaptonúria integra o diferencial reumatológico dos erros inatos do metabolismo, a par da homocistinúria, da doença de Gaucher, da doença de Farber e das mucolipidoses, cujos quadros diferem pela ausência de HGA e pelos achados sistémicos próprios [71].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

O tratamento tem dois níveis. O primeiro é a redução da produção de HGA com nitisinona, cujo efeito é essencialmente preventivo: diminui a progressão da ocronose e das lesões que dela dependem, mas não repara as lesões articulares já constituídas, pelo que o benefício esperado é tanto maior quanto mais cedo o tratamento começa, idealmente numa fase pré-sintomática ou pouco sintomática [3, 13]. O segundo nível é o tratamento sintomático e cirúrgico das complicações osteoarticulares, cardíacas, urológicas, ósseas e endócrinas, necessário mesmo nos doentes tratados com nitisinona [2, 3]. O PNDS reserva a iniciação e o seguimento da nitisinona e da dieta associada a um médico de doenças metabólicas hospitalar integrado na rede de doenças raras, e atribui ao médico de família a coordenação, o rastreio das complicações, os tratamentos sintomáticos de primeira linha e o encaminhamento para ortopedia, reumatologia, urologia, consulta da dor, fisioterapia, psicologia e serviço social [3]. O rótulo europeu exige que a nitisinona seja iniciada e supervisionada por um médico com experiência no tratamento destes doentes [13].

7.2. Nitisinona: mecanismo, formulações e doses

A nitisinona, 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclo-hexanodiona, é um inibidor competitivo e reversível da HPPD, a enzima que forma o HGA a partir do 4-hidroxifenilpiruvato [1, 15]. Reduz quase de imediato o HGA plasmático e urinário, com quase normalização da excreção em poucos dias, e aumenta proporcionalmente à dose a tirosina plasmática [3, 34]. A farmacocinética descrita no rótulo norte-americano, em voluntários saudáveis, indica um tempo até à concentração máxima de 3,5 horas, ligação às proteínas plasmáticas superior a 95%, volume de distribuição de 8,2 L e semivida terminal de 59,3 horas, sem efeito relevante dos alimentos na exposição [15]. Na UE, a especialidade autorizada para a alcaptonúria é Orfadin® (cápsulas e suspensão oral de 4 mg/mL; a cápsula pode ser aberta e o conteúdo suspenso em água imediatamente antes da toma) [13]. Nos EUA, a especialidade aprovada para a alcaptonúria é Harliku™, em comprimidos de 2 mg; as restantes formulações de nitisinona registadas nos EUA (Orfadin®, Nityr® e genéricos) têm indicação apenas para a tirosinemia tipo 1 [15]. No Brasil, a nitisinona está registada como Orfadin® e Nitikabs® [72]. A bula do profissional de saúde de Orfadin® aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) em 2024 (registo MS 1.3840.0002, Innovative Medicines Brasil, sob licença da Swedish Orphan Biovitrum) limita a indicação ao tratamento de doentes adultos e pediátricos de qualquer idade com tirosinemia hereditária tipo 1 confirmada, em associação com restrição alimentar de tirosina e fenilalanina; a alcaptonúria não consta das indicações, e o texto declara basear-se no RCM europeu na versão de 20 de dezembro de 2019, anterior à extensão europeia de 2020 [14, 16]. A apresentação registada é um frasco de 60 cápsulas de 2, 5, 10 ou 20 mg, conservado entre 2 e 8 °C e utilizável até 2 meses depois de aberto [16]. Em Portugal, Orfadin® beneficia da autorização centralizada europeia, incluindo a indicação para a alcaptonúria, e a base Infomed do INFARMED lista-o em cápsulas de 2, 5, 10 e 20 mg; a mesma base lista um genérico, Nitisinona Dipharma® (cápsulas de 5, 10 e 20 mg), autorizado em novembro de 2018 por procedimento descentralizado, antes da extensão de Orfadin® à alcaptonúria [13, 14, 73]. O RCM português atual do genérico inclui já a alcaptonúria: tratamento de adultos, com 10 mg uma vez por dia, início e supervisão por médico com experiência na doença, segurança e eficácia não estabelecidas dos 0 aos 18 anos, e monitorização da tirosina com dieta restrita em tirosina e fenilalanina (alvo inferior a 500 µmol/L) só nos doentes que desenvolvem queratopatia; a cápsula pode ser aberta e suspensa em pouca água ou na fórmula imediatamente antes da toma [74]. A posologia coincide com a do RCM de Orfadin®.

A dose de referência é a do PNDS de 2026: 10 mg por via oral, uma vez por dia, no adulto e no adolescente a partir dos 16 anos, sempre associada a dieta hipoproteica controlada em fenilalanina e tirosina; a dose pode ser reduzida durante o seguimento se o HGA urinário se mantiver no objetivo, idealmente inferior a 10–20 µmol/mmol de creatinina no adulto e inferior a 10 µmol/mmol no adolescente (valor normal inferior a 2) [3]. As outras doses publicadas diferem entre si e são apresentadas na tabela seguinte como comparação.

A escolha entre 10 mg e 2 mg resulta de dados diferentes. A dose de 10 mg foi a do ensaio SONIA 2, que demonstrou efeito no índice clínico de gravidade, e uma análise de modelação pós-hoc estimou que 10 mg abrandou a progressão cerca de quatro vezes mais do que 2 mg, à custa de mais queratopatia (14,5% contra 4,9%) [3, 35, 76]. A dose de 2 mg é a do ensaio dos NIH, que suportou a aprovação norte-americana com base na redução do HGA urinário [15, 33]. No ensaio de dose-resposta SONIA 1, o HGA urinário de 24 horas desceu de forma dependente da dose, de 31,53 mmol sem tratamento para 3,26, 1,44, 0,57 e 0,15 mmol com 1, 2, 4 e 8 mg/dia ao fim de 4 semanas [34]. Uma revisão de 2021 defendeu que doses de 0,2 a 2 mg/dia, que já reduzem o HGA urinário mais de 90%, poderiam ser usadas de forma preventiva em doentes mais jovens com menos efeitos adversos, e identificou como questões em aberto a dose mínima individual, a idade de início e o nível de HGA urinário que previne as complicações [65].

7.3. Tratamento por idade segundo o PNDS

No adulto, mesmo jovem e assintomático, a nitisinona é considerada consensual e recomenda-se o início precoce para evitar, atrasar ou limitar as lesões osteoarticulares [3]. A partir dos 16 anos, por opinião de peritos, o PNDS propõe nitisinona 10 mg/dia com a dieta associada, num centro de referência ou de competência, com o objetivo de reduzir o HGA urinário mais de 90% e prevenir as complicações; a dose pode depois ser reduzida se o objetivo bioquímico se mantiver [3]. Entre os 12 e os 16 anos, a introdução de nitisinona em dose menor, com a dieta, pode ser ponderada após discussão em reunião multidisciplinar de um centro de referência; o PNDS não fixa essa dose [3]. Antes dos 12 anos, a nitisinona não é recomendada, e as atitudes possíveis, a discutir caso a caso, são a abstenção terapêutica, a dieta limitada em proteínas isolada ou um antioxidante oral (vitamina C, com ou sem N-acetilcisteína); nenhuma tem eficácia clínica demonstrada [3]. A justificação desta prudência é a ausência de estudos pediátricos na alcaptonúria, a dificuldade de adesão a uma dieta muito restritiva na infância, o risco de carências nutricionais e o efeito desconhecido da hipertirosinemia prolongada no desenvolvimento cognitivo, dado que crianças com tirosinemia tipo 1 tratadas com nitisinona apresentam dificuldades cognitivas de causa não esclarecida [3]. Na tirosinemia tipo 1, a nitisinona é usada desde a década de 1990 desde o período neonatal, em doses de 1 a 2 mg/kg/dia, muito superiores às usadas na alcaptonúria [3, 75]. Os rótulos europeu e norte-americano não incluem doentes com menos de 18 anos [13, 15]. O registo ClinicalTrials.gov inclui um único estudo de nitisinona em diferentes grupos etários (8 participantes, concluído em 2016), sem resultados nas fontes consultadas [77].

7.4. Tratamento nutricional e alvos de tirosina

A dieta tem dois papéis distintos. Isoladamente, sem nitisinona, a restrição de fenilalanina e tirosina reduz o HGA urinário apenas nos regimes mais restritivos, até 90% do valor prévio, sem nunca descer abaixo de 500 µmol/mmol de creatinina (habitualmente 1000–2000), com adesão difícil a longo prazo; o GeneReviews considera-a ineficaz e potencialmente perigosa quando grave, e o PNDS não a recomenda como tratamento isolado [2, 3, 78, 79]. Associada à nitisinona, a dieta controla a hipertirosinemia induzida pelo fármaco e previne a queratopatia: no modelo murino, a restrição de tirosina e fenilalanina reduziu a tirosina de 813 µmol/L para 144–389 µmol/L em 3 dias, enquanto a restrição isolada de fenilalanina foi ineficaz; em 10 doentes do NAC com tirosina superior a 700 µmol/L, a restrição proteica, com ou sem misturas de aminoácidos isentas de tirosina e fenilalanina, reduziu significativamente a tirosina, e 4 atingiram valores inferiores a 700 µmol/L [36]. A comparação entre os doentes do NAC, com acompanhamento dietético formal, e os do SONIA 2, que só receberam conselhos de auto-restrição proteica, mostrou que a intervenção dietética estabilizou a massa magra e a força de preensão, moderou a tirosina e reduziu a frequência de queratopatia, mas que a restrição proteica se associou a ganho de massa gorda [80].

Os alvos de tirosina divergem entre as fontes. O PNDS fixa, no adolescente sob nitisinona, uma tirosina plasmática em jejum inferior a 400 µmol/L, admitindo 400–800 µmol/L com vigilância de queratite e da evolução cognitiva quando a adesão é difícil; no adulto, considera razoável um alvo inferior a 800 µmol/L na ausência de sintomas, por analogia com a tirosinemia tipo 1, em que o alvo nacional e internacional é inferior a 400 µmol/L mas raramente atingido pelos adultos [3]. Os rótulos europeu e norte-americano não impõem dieta de rotina e só a exigem perante queratopatia, com o objetivo de manter a tirosina abaixo de 500 µmol/L [13, 15]. No ensaio dos NIH, sem dieta, a tirosina média sob 2 mg/dia foi de cerca de 800 µmol/L, aproximadamente dez vezes o normal, e a meta-análise de 2025 estimou um aumento médio de 708,77 µmol/L (IC95% 649,32–768,22) [2, 81].

A dieta recomendada pelo PNDS é hipoproteica e controlada em fenilalanina e tirosina, orientada por um dietista de um centro de doenças metabólicas. Utiliza misturas de aminoácidos isentas de tirosina e limitadas em fenilalanina, em 2 a 3 tomas por dia, concebidas para as tirosinemias tipo 1 e 2 e adequadas à alcaptonúria, incluindo misturas recentes à base de glicomacropéptido com melhor palatabilidade, para manter a ingestão proteica total nas recomendações para a população (0,8 g/kg/dia no adulto jovem e 1 g/kg/dia no idoso); os alimentos hipoproteicos raramente são necessários no adulto; e acrescenta suplementos de vitaminas, sobretudo vitamina D, e de minerais, incluindo cálcio [3]. Se o doente recusar as misturas e a ingestão proteica ficar abaixo das recomendações, o benefício da restrição deve ser reavaliado face ao risco reduzido de queratite [3]. Numa dieta vegana, as carências mais prováveis são de ferro, vitamina B12, cálcio, zinco, iodo e ácidos gordos ómega-3 [3]. Os substitutos proteicos em esferas ou comprimidos foram avaliados em estudos de aceitabilidade registados no ClinicalTrials.gov [77].

7.5. Segurança da nitisinona e gestão dos efeitos adversos

O efeito adverso dominante é a queratopatia por hipertirosinemia. Nos ensaios, sem prevenção dietética, a incidência em 4 anos foi de 14,5% com 10 mg/dia e de 4,9% com 2 mg/dia, e nenhum caso ocorreu sem nitisinona [3, 76]. No ensaio dos NIH, 3 de 20 doentes tratados (15%) tiveram queratite, incluindo irritação, dor ocular e fotofobia, com suspensão definitiva em um (5%) [15]. No SONIA 2, que apenas aconselhou a redução da ingestão proteica, 9 dos 69 doentes tratados (13%) tiveram queratopatia uni ou bilateral confirmada com lâmpada de fenda, e um décimo doente, que não pôde comparecer à consulta, foi retirado por sintomas oculares sugestivos; oito dos nove tinham sintomas (dor, visão turva ou outros sinais), e um foi detetado apenas no exame programado [35]. O protocolo previa a suspensão da nitisinona, a reintrodução com 2 mg/dia após a resolução e pelo menos 2 meses de pausa, e a suspensão definitiva se os sintomas voltassem; a resolução foi completa nos nove doentes, verificada pelo menos 2 meses depois da suspensão, e dos oito que retomaram 2 mg/dia, cinco tiveram recorrência dos sintomas e três estavam assintomáticos no fim do estudo [35]. Todos os casos surgiram nos 3 primeiros anos, sem casos novos no 4.º ano, e os eventos adversos oculares tiveram uma incidência de 1,0 por 10 doentes-ano com nitisinona contra 0,3 nos controlos (65 eventos em 25 doentes contra 12 em 8) [35]. A tirosina sérica foi superior a 500 µmol/L em todos os doentes tratados (mediana de 925 µmol/L aos 12 meses; intervalo 563–1530), a redução da dose para 2 mg pouco a baixou, e não houve relação direta entre a tirosina sérica, medida apenas nas visitas, e a queratopatia; os autores admitem que o fator causal seja a concentração ocular de tirosina [35]. No conjunto, a queratopatia levou à suspensão temporária ou definitiva em 14% dos doentes tratados [13]. Os doentes com queratopatia eram mais frequentemente homens (11 de 13), mais jovens (44,6 contra 51,4 anos) e tinham HGA plasmático mais elevado; a tirosina no momento do diagnóstico da queratopatia situava-se entre 609 e 1236 µmol/L, valores semelhantes aos dos doentes sem queratopatia [3]. O quadro é o das hipertirosinemias: queratopatia em cadeia, de topografia pseudodendrítica, que pode ser confundida com queratite herpética, inicialmente elevada e depois ulcerada, uni ou bilateral, com dor, visão turva, lacrimejo e olho vermelho, mas que pode ser assintomática, como num homem de 22 anos sob 2 mg/dia em que só a lâmpada de fenda de rotina a detetou, com recidiva ligeira e assintomática um ano depois de retomar o fármaco com dieta mais estrita [3, 82]. A queratopatia é reversível em menos de um mês quando a tirosina se mantém abaixo de 400 µmol/L; a forma mais simples é suspender a nitisinona durante cerca de um mês, período em que a tirosina normaliza em poucos dias (inferior a 100 µmol/L) e a córnea regenera, e retomar depois o tratamento, com reforço da dieta [3]. Um episódio de queratite não contraindica a reintrodução [3]. Os rótulos europeu e norte-americano recomendam exame com lâmpada de fenda antes do início e regularmente depois, pelo menos uma vez por ano segundo o RCM europeu, e exame imediato com doseamento da tirosina perante qualquer sintoma ocular ou tirosina superior a 500 µmol/L [13, 15]. O rótulo norte-americano refere ainda placas hiperqueratósicas dolorosas palmoplantares com tirosina superior a 500 µmol/L [15].

Os outros efeitos adversos são menos frequentes. No ensaio dos NIH, 2 de 20 doentes (10%) tiveram trombocitopenia, e na tirosinemia tipo 1 descreveram-se leucopenia (3%), trombocitopenia (3%) ou ambas (1,5%), reversíveis; os dois rótulos recomendam monitorizar regularmente as plaquetas e os leucócitos [13, 15]. No SONIA 2, ocorreram 400 eventos adversos em 59 de 69 doentes tratados (86%) e 284 em 57 de 69 controlos (83%), com incidências de 2,3 e 2,1 por 10 doentes-ano; os eventos graves atingiram 27 tratados (39%; 57 eventos) e 26 controlos (38%; 52 eventos), sobretudo artroplastias, fraturas e outras manifestações da doença, e nenhum foi atribuído ao fármaco [35]. Os investigadores consideraram relacionados com a nitisinona 48 eventos em 18 doentes (26%); os eventos adversos motivaram a saída do estudo de 9 tratados (13%) e de 1 controlo (1%) e a redução da dose em 8 tratados (12%) [35]. As infeções foram mais frequentes nos tratados (56 eventos em 27 doentes contra 24 em 11), em particular a pneumonia e a bronquite (11 eventos em 9 doentes contra 1 em 1), sem mecanismo conhecido e sem sinal semelhante na experiência da tirosinemia tipo 1; os autores atribuíram o aumento de peso à substituição de proteínas por hidratos de carbono e gorduras nos doentes aconselhados a reduzir a ingestão proteica [35]. O RCM europeu refere ainda as cefaleias, o prurido e a erupção cutânea como frequentes [13]. Ocorreram duas mortes, ambas no grupo tratado (insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio), consideradas sem relação com o fármaco [35]. A meta-análise de 2025 não encontrou aumento global dos eventos adversos (risco relativo 1,03; IC95% 0,90–1,19) nem dos graves (2,47; IC95% 0,24–25,91; certeza baixa) [81]. Em 63 adultos avaliados com a Escala de Inteligência de Wechsler para Adultos (WAIS-IV) e 74 com o Inventário de Depressão de Beck (BDI-II) durante 6 a 7 anos sob 2 mg/dia, não houve declínio cognitivo nem agravamento da depressão, e a tirosina não se correlacionou com estas medidas [83]. Dois dos quatro doentes do NAC com doença de Parkinson desenvolveram-na durante a nitisinona, e os autores levantaram a hipótese de desmascaramento por inibição da tirosina hidroxilase cerebral pela tirosinemia; a relação causal não está estabelecida [3, 63].

A nitisinona é um inibidor moderado do citocromo P450 2C9 (CYP2C9) e inibidor dos transportadores de aniões orgânicos OAT1 e OAT3. Em voluntários, aumentou a área sob a curva da tolbutamida em 131% e a da furosemida em 72%, e diminuiu a da clorzoxazona em 27% [15]. O rótulo norte-americano recomenda reduzir para metade a dose dos substratos sensíveis do CYP2C9 e evitar os substratos de OAT1/OAT3; o RCM europeu recomenda monitorização cuidadosa e eventual ajuste dos fármacos de margem terapêutica estreita metabolizados pelo CYP2C9, como a varfarina e a fenitoína [13, 15]. A concentração sérica de nitisinona aumentou ao longo do tempo nos doentes tratados, o que os autores atribuíram a uma possível autoinibição do seu catabolismo pelo citocromo P450 [76].

7.6. Evidência de eficácia: ensaios e estudos observacionais

A tabela seguinte reúne os ensaios aleatorizados e a meta-análise disponíveis.

Os desfechos secundários do SONIA 2 precisam o efeito. O HGA sérico desceu 98,8% em relação aos controlos aos 12 meses (razão das médias geométricas 0,01; IC95% 0,01–0,02), e a redução do HGA urinário manteve-se aos 48 meses (razão 0,005; 0,003–0,008), com médias de 1569 contra 33 207 µmol/24 h [35]. O cAKUSSI aumentou em média 15,1 pontos nos controlos e 6,7 nos tratados, uma redução de cerca de 56% na progressão, que os autores equipararam a duas artroplastias ou a uma fratura ou rotura, se concentrada num só componente; a versão sem os itens de pigmentação (mAKUSSI) progrediu menos nos tratados, mas sem significado estatístico (−3,6; IC95% −9,6 a 2,4; p=0,23) [35]. Aos 48 meses, a diferença ajustada foi de −2,5 (−3,9 a −1,0) na pontuação de ocronose ocular, de −0,5 (−0,9 a −0,1) na auricular, de +0,14 (0,00 a 0,28) no T-score da densidade mineral óssea da anca e de −0,5 (−0,9 a 0,0) na dor raquidiana; a dor articular diferiu aos 12 meses (−0,9; −1,6 a −0,1; p=0,023), mas não aos 48 meses (−0,7; −1,6 a 0,1; p=0,10) [35]. Não houve diferença na velocidade aórtica (−0,030 m/s; −0,149 a 0,089), no número de articulações ou de regiões raquidianas com doença osteoarticular, nem nos ângulos de Cobb da cifose e da escoliose; as fraturas e as roturas de tendões, ligamentos e músculos foram numericamente menos frequentes nos tratados, sem significado estatístico, e a qualidade de vida (SF-36) e a amplitude articular mostraram tendências favoráveis [35]. Apesar de o desfecho primário ser favorável, a análise interina dos desfechos secundários aos 12 meses não foi considerada suficiente para um pedido de autorização da nova indicação [35]. Os autores interpretaram os resultados como paragem da ocronose ocular e reversão parcial da auricular, iniciada cedo e mantida ao longo do estudo, sem despigmentação completa [35].

Os estudos observacionais do NAC, com nitisinona 2 mg/dia e acompanhamento dietético, mostraram redução da ocronose ocular e auricular, com reversão parcial documentada fotograficamente e por biópsia da cartilagem auricular, redução do índice de gravidade e da variação da Vmax aórtica, e um padrão semelhante mas não significativo na espondiloartropatia, sem efeito na incidência de artroplastia (6,5% com nitisinona contra 7,1% sem) nem nas fraturas [46–49, 64]. Na comparação de modelação entre as coortes do NAC (2 mg; 37 tratados e 23 controlos) e do SONIA 2 (10 mg; 69 e 69), o declive mensal do índice de gravidade foi de 0,55 e 0,19 pontos nos controlos e tratados do NAC e de 0,30 e 0,06 nos controlos e tratados do SONIA 2 [76]. Na prática francesa, a dose de 0,2 mg/dia reduziu o HGA urinário mais de 90% em três doentes [55]. No modelo murino, a nitisinona administrada ao longo da vida preveniu totalmente a deposição de pigmento na cartilagem articular, que nos animais não tratados surgia às 15 semanas, o que fundamenta a hipótese de prevenção com início precoce [84].

A leitura destes dados tem limites que as fontes reconhecem. Os ensaios incluíram adultos com idade média próxima dos 48 a 52 anos e doença estabelecida, e o primário do SONIA 2 foi um biomarcador; o benefício clínico assenta numa pontuação composta (cAKUSSI) que inclui componentes diretamente modificados pela redução do HGA, como a pigmentação, e numa diferença absoluta de 8,6 pontos em 4 anos [35, 85]. O ensaio dos NIH, de menor dimensão, foi negativo no desfecho primário clínico [33]. A comparação entre 2 mg e 10 mg baseia-se numa análise pós-hoc de coortes diferentes, com intervenção dietética diferente, e não numa aleatorização entre doses [76]. Os ensaios eram abertos, porque a cor da urina revela o tratamento; no SONIA 2, só as avaliações sem contacto com o doente, como a leitura de imagens, foram cegas, o que pode ter enviesado a dor, a qualidade de vida e a notificação de eventos adversos, possivelmente subnotificados no grupo controlo [35]. O mesmo ensaio incluiu uma população não selecionada quanto à osteoporose, dos 26 a mais de 70 anos, teve mais abandonos do que o previsto (sobretudo por retirada do consentimento nos controlos e por eventos adversos nos tratados), não dispôs de doseamento contínuo da tirosina nem de dieta estrita, e teve a duração limitada pelo prazo do financiamento europeu [35]. A meta-análise não encontrou efeito na amplitude articular, com certeza alta [81]. Não há dados controlados sobre o início do tratamento em adolescentes ou adultos jovens, nem sobre desfechos duros como artroplastia, substituição valvular ou fraturas [3, 65].

7.7. Tratamento osteoarticular, da dor e reabilitação

O tratamento da artropatia segue, por analogia, as recomendações da artrose [3]. As medidas não farmacológicas são a fisioterapia, para avaliação, tratamento físico e ensino de exercícios que aliviem a dor e melhorem a função; a atividade física adaptada, com preferência pelos exercícios sem carga, como a natação, associada a melhor desempenho físico, melhor qualidade de vida e menos alterações da estática raquidiana; a perda de peso em caso de excesso ponderal; a terapia ocupacional; e, em doentes jovens com repercussão sociolaboral, a reabilitação em centro especializado [2, 3, 45]. Os doentes devem evitar o stress físico sobre a coluna e as grandes articulações, incluindo o trabalho braçal pesado e os desportos de impacto ou de contacto; os jovens devem ser orientados para desportos sem contacto e de baixo impacto e para profissões sem esforço físico intenso [2].

A analgesia segue uma escada terapêutica: paracetamol como analgésico oral de primeira intenção para a dor ligeira a moderada; AINE na dose mínima eficaz, evitando o uso prolongado, também pela nefrotoxicidade num doente cujo rim é essencial para eliminar o HGA; opioides fracos para a dor rebelde e opioides fortes reservados para a dor grave refratária, com avaliação num centro de dor em caso de uso prolongado, resistência ou dependência; fármacos para a dor neuropática nas radiculalgias; e, como alternativas, estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS) e bloqueios nervosos [2, 3]. As fontes consultadas não fixam doses específicas para a alcaptonúria, e aplicam-se as dos respetivos RCM. As infiltrações intra-articulares de corticoides são úteis na dor moderada a grave refratária e nos derrames; as de ácido hialurónico podem ser usadas nos joelhos e ancas, com efeito mais tardio [3]. A nitisinona 10 mg/dia reduziu parcialmente a dor raquidiana no SONIA 2 [3, 13].

A artroplastia de joelho, anca ou ombro está indicada quando o tratamento conservador deixa de ser suficiente, com o objetivo principal de aliviar a dor e não de aumentar a amplitude [2, 3]. A sobrevivência das próteses é comparável à da artrose, a função melhora em relação ao estado pré-operatório, e as infeções do local cirúrgico, os descolamentos e as revisões não parecem mais frequentes, com seguimentos de 3 a 24 anos após artroplastia da anca [2, 3, 86]. A cirurgia é tecnicamente mais difícil, porque a coloração negra da cartilagem e dos tecidos periarticulares altera as referências anatómicas e o osso é osteoporótico, e as perdas sanguíneas parecem maiores por sinovite mais inflamatória [3]. A cirurgia da coluna é menos frequente (descompressão em 3,4% nas coortes), sob a forma de discectomia para radiculopatia ou de descompressão medular [2, 3]. As roturas tendinosas são tratadas segundo as regras ortopédicas habituais, tendo em conta a fragilidade tecidular [3].

7.8. Osteoporose e fraturas

Não há recomendações específicas para a alcaptonúria, e aplicam-se as da população geral: correção das carências de cálcio e vitamina D, cessação tabágica, exercício físico e prevenção de quedas [3]. A avaliação do risco considera os fatores habituais (idade, menopausa sobretudo antes dos 40 anos, hereditariedade, corticoterapia, doenças endócrinas, tabaco, álcool, sedentarismo) e a densitometria, que deve ser medida em locais periféricos, sobretudo na extremidade superior do fémur, porque as calcificações discais sobrestimam a densidade lombar e o T-score não está validado antes dos 50 anos [3, 46]. A decisão de tratamento farmacológico baseia-se na densitometria e nas fraturas de baixa energia, eventualmente com parecer de reumatologia [3]. Não existem ensaios na alcaptonúria; estão descritos casos tratados com bifosfonatos orais e intravenosos, denosumab e teriparatida, este último com boa resposta e sem agravamento das calcificações em casos isolados [3, 87, 88]. No NAC, a terapêutica antirreabsortiva aumentou a densidade mineral óssea sem reduzir as fraturas de fragilidade, e a nitisinona não pareceu modificar a perda óssea [46]. Na falta de dose específica, as doses são as dos rótulos da osteoporose, com a extrapolação declarada, como resume a tabela.

7.9. Complicações cardiovasculares, urológicas, renais e endócrinas

A estenose aórtica significativa trata-se por substituição valvular, segundo as indicações habituais [2, 3]. A substituição cirúrgica foi descrita em vários doentes desde 1978 [1, 21]. O controlo dos fatores de risco cardiovascular, sobretudo a hipertensão e a dislipidemia, frequentes na coorte dos NIH, faz parte do seguimento [3, 61]. A nitisinona poderá abrandar a progressão da estenose aórtica, mas os dados são observacionais ou pós-hoc, com efeito absoluto pequeno [49, 60]. Os cálculos renais e prostáticos tratam-se como na população geral, com cirurgia quando necessário [2, 3]. A função renal deve ser protegida: evitar o uso prolongado de AINE, tratar precocemente as obstruções, controlar a diabetes e a hipertensão e reconhecer a lesão renal aguda como situação de risco [3, 62]. O hipotiroidismo primário trata-se com levotiroxina; o rótulo indica, no adulto, uma dose de substituição completa de 1,6 µg/kg/dia, com dose inicial menor nos idosos e nos doentes com cardiopatia, e titulação de 12,5–25 µg a cada 4 a 6 semanas pela TSH [2, 93].

7.10. Crise metabólica com metemoglobinemia e hemólise

Os tratamentos convencionais da metemoglobinemia, azul de metileno, vitamina C e N-acetilcisteína, não mostraram eficácia nos doentes com alcaptonúria, e o PNDS admite que poderão agravar a hemólise na presença de HGA; o papel da diálise não foi avaliado [3, 62]. Desde 2020 propõe-se iniciar nitisinona em urgência, 10 mg por dia, como único tratamento capaz de reduzir rapidamente o HGA plasmático [3, 67]. Esta recomendação é teórica: desde a sua publicação não foi relatado nenhum caso tratado, e a eficácia não foi confirmada [3]. Os cuidados de suporte, incluindo o tratamento da insuficiência renal, seguem as regras gerais. A prevenção, pela manutenção da função renal e pela redução do HGA com nitisinona nos doentes com doença renal crónica, decorre do mesmo raciocínio fisiopatológico [3, 62].

7.11. Transplante de órgão

O transplante renal num doente com nefropatia diabética e o transplante hepático num doente com cirrose por vírus da hepatite B reduziram acentuadamente a excreção de HGA, melhoraram a ocronose e abrandaram a evolução, porque o enxerto fornece atividade de HGD [3, 39, 94]. O PNDS considera que a alcaptonúria não é, por si, indicação para transplante, dada a esperança de vida preservada e a necessidade de intervir antes dos sintomas; as indicações de transplante nestes doentes são as da população geral [3].

7.12. Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não existem dados publicados sobre a fertilidade, e a experiência francesa não publicada não sugere impacto da doença [3]. As gravidezes publicadas são raras e não existem estudos sobre a toxicidade fetal do HGA materno nem sobre o efeito da gravidez na doença; a experiência dos centros franceses não sugere toxicidade do HGA para o embrião ou o feto [3]. Numa mulher de 34 anos sem tratamento, seguida no NAC, os marcadores urinários de remodelação óssea e cartilagínea aumentaram no início e no fim da gravidez, sem agravamento imediato do índice de gravidade [3, 95]. Numa mulher de 33 anos tratada com 0,2 mg/dia de nitisinona, mantida durante a gravidez com uma ingestão proteica de cerca de 1,1 g/kg/dia, a tirosina manteve-se em 364 ± 104 µmol/L, o HGA urinário subiu de 1067 para 1456 µmol/mmol de creatinina, e foram corrigidas carências de zinco e vitamina B12; os recém-nascidos destas duas gravidezes nasceram de termo, eutróficos e com exame normal no seguimento [3, 22, 55].

Os dados de toxicidade reprodutiva da nitisinona provêm de estudos animais. Segundo o PNDS, no coelho a nitisinona induziu malformações dependentes da dose (hérnia umbilical, gastrosquisis) a partir de 2,5 vezes a dose máxima humana da tirosinemia (2 mg/kg/dia), e no ratinho reduziu a sobrevivência e o crescimento das crias a 125 e 25 vezes essa dose [3]. O rótulo norte-americano, que usa como referência a dose de 2 mg/dia, descreve ossificação incompleta e menor sobrevivência das crias no ratinho a partir de 12 vezes a dose máxima, toxicidade materna e ossificação incompleta no coelho a partir de 48 vezes, e redução da ninhada e da sobrevivência pós-natal no rato a 486 vezes, e considera os dados humanos insuficientes para estimar o risco [15]. O RCM europeu desaconselha o uso na gravidez, salvo se a situação clínica o exigir [13]. A experiência das tirosinemias sugere que a hipertirosinemia materna é o fator tóxico: em mães com tirosinemia tipo 2 e tirosina de 1300–1650 µmol/L, dois recém-nascidos tiveram restrição de crescimento intrauterino e microcefalia e dois atraso psicomotor (um com epilepsia), enquanto seis gravidezes com tirosina inferior a 232 µmol/L tiveram filhos normais; em mães com tirosinemia tipo 1 que mantiveram a nitisinona, com tirosina de 600–850 µmol/L, os filhos foram saudáveis no seguimento de curto prazo [3].

O PNDS recomenda suspender a nitisinona e a dieta hipoproteica associada desde o projeto de conceção e durante toda a gravidez, com o objetivo de ter tirosinemias normais, porque a interrupção não implica risco vital ou funcional materno (o efeito do fármaco é preventivo e de longo prazo), porque a tirosina sob nitisinona pode atingir valores elevados e porque a dieta acarreta risco de carências [3]. Durante a gravidez, a ingestão proteica deve cobrir as recomendações, se necessário com pós de proteína ou de leite nas mulheres que não queiram reintroduzir carne, com acompanhamento dietético pela equipa de metabolismo; recomenda-se ácido fólico 0,4 mg/dia desde antes da conceção e durante o primeiro trimestre, como em qualquer gravidez, e suplementação de ferro se necessário [3]. O seguimento obstétrico é o da população geral, porque as gravidezes ocorrem habitualmente em mulheres ainda pouco sintomáticas [3]. A posição do Saudubray (evitar a nitisinona na gravidez) é concordante; a série francesa de doses muito baixas, que manteve o fármaco, constitui uma alternativa descrita apenas num caso [55, 75].

Não há contraindicação ao aleitamento relacionada com o HGA [3]. Quanto à nitisinona, o RCM europeu proíbe a amamentação, o rótulo norte-americano não tem dados humanos e refere toxicidade ocular e menor peso em crias de rato expostas pelo leite, e o PNDS não recomenda o uso durante o aleitamento; o único relato detalhado, de uma mãe com tirosinemia tipo 1, descreveu dois lactentes com nitisinona e tirosina elevadas ao nascimento que normalizaram em cerca de duas semanas com a mãe sob tratamento, sugerindo passagem transplacentária e ausência no leite; se o fármaco for usado, impõe-se vigiar clinicamente e doseiar a tirosina do recém-nascido nas primeiras semanas [3, 13, 15].

7.13. Perioperatório e transição

A cirurgia ortopédica deve antecipar a alteração das referências anatómicas pela cartilagem negra, a osteoporose e uma perda sanguínea possivelmente maior [3]. A descoberta intraoperatória de cartilagem ou osso negros num doente sem diagnóstico deve levar a pedir o HGA urinário e a avaliação metabólica [3, 53]. Num doente com alcaptonúria submetido a cirurgia, a manutenção da função renal (hidratação, prevenção da nefrotoxicidade) reduz o risco de subida do HGA plasmático [3, 62]. A transição da pediatria para os cuidados de adultos deve ser antecipada e integrada em programas de educação terapêutica que abordem o tabaco, as drogas, a sexualidade, a fertilidade, a orientação escolar e profissional e, em particular, a escolha de profissões sem esforço físico intenso [2, 3]. Em França, a inscrição na doença de longa duração n.º 17 (código E70.2), feita por um centro de referência ou de competência, garante o acesso à nitisinona e aos alimentos dietéticos destinados a fins medicinais específicos [3].

7.14. Terapêuticas ineficazes, não validadas e agentes a evitar

O ácido ascórbico em doses elevadas reduz a excreção de BQA, até 99,6% com 250 a 1000 mg/dia, mas não altera a excreção de HGA, e nenhum estudo credível mostrou eficácia clínica; em dois lactentes, pode ter duplicado o HGA urinário, possivelmente por efeito sobre a HPPD imatura [1–3, 96]. A combinação de N-acetilcisteína e vitamina C normalizou in vitro a proteína amiloide A sérica e as citocinas inflamatórias em condrócitos de doentes, sem dados clínicos [3]. Num homem de 48 anos, Mayatepek e colaboradores testaram ácido ascórbico (1 e 10 g/dia) e dieta hipoproteica (0,3 e 1,3 g/kg/dia) durante um mês cada, com redução do BQA sem redução substancial do HGA; a restrição proteica extrema não seria aceitável a longo prazo [1, 78]. A dieta isolada é tratada na secção 7.4. Devem evitar-se o trabalho braçal pesado e os desportos de impacto ou contacto [2]. Os AINE devem ser usados na dose mínima e por curtos períodos [3]. O azul de metileno, a vitamina C e a N-acetilcisteína não devem ser usados como tratamento da metemoglobinemia associada à alcaptonúria, pelo risco de agravar a hemólise [3].

7.15. Situação regulamentar

No Brasil, Orfadin® e Nitikabs® têm registo ativo na ANVISA, mas a bula profissional de Orfadin® de 2024 indica a nitisinona apenas na tirosinemia hereditária tipo 1, pelo que a prescrição na alcaptonúria é uso fora da bula [16, 72]. O estatuto regulamentar difere assim nas três jurisdições: na UE, Orfadin® tem indicação para adultos com alcaptonúria desde a decisão da Comissão de 22 de outubro de 2020; nos EUA, Orfadin® e as restantes formulações de nitisinona mantêm a indicação apenas na tirosinemia tipo 1, e a única especialidade com indicação na alcaptonúria é Harliku™, aprovada em junho de 2025; no Brasil, nenhuma das fontes consultadas mostra uma indicação aprovada na alcaptonúria [13–16, 97]. As implicações práticas no Brasil são a ausência de posologia, de advertências e de alvos de tirosina específicos da alcaptonúria no texto aprovado, a necessidade de documentar no processo clínico a justificação e o consentimento informado do doente, e um acesso que não decorre da indicação aprovada, para um medicamento fabricado na Suécia e importado pelo titular do registo [16]. As advertências gerais da bula aplicam-se a esse uso: exame com lâmpada de fenda antes do início e pelo menos uma vez por ano, observação oftalmológica imediata perante perturbações visuais, doseamento da tirosina plasmática com reforço da restrição de tirosina e fenilalanina acima de 500 µmol/L, vigilância regular de plaquetas e leucócitos, contraindicação da amamentação e monitorização de fármacos de margem terapêutica estreita metabolizados pelo CYP2C9, como a varfarina e a fenitoína [16]. Num caso português de 2025, a nitisinona foi proposta e o pedido de autorização pela via nacional (CFT) estava em ponderação, o que ilustra que a autorização europeia não garante, por si, o acesso [53].

7.16. Investigação e novidades dos últimos 12 meses

A novidade regulamentar do período é a aprovação norte-americana de Harliku™ em junho de 2025, já descrita [15, 98]. Nos ensaios, a análise pós-hoc ecocardiográfica do SONIA 2, publicada em dezembro de 2025, encontrou uma diferença pequena e de significado limítrofe no gradiente aórtico (nível de evidência: análise exploratória de ensaio aleatorizado) [60]. Nos métodos de avaliação, os NIH publicaram em 2025 uma pontuação radiográfica vertebral validada para seguir a progressão e a resposta ao tratamento (estudo de coorte) [58]. Os estudos pediátricos continuam escassos: um estudo caso-controlo turco de 2026 não encontrou alterações dos marcadores de remodelação óssea em 16 crianças (estudo observacional) [56]. Os registos de ensaios consultados não incluem ensaios de intervenção a recrutar na alcaptonúria, para além do estudo de história natural dos NIH, em curso desde 2000 com 300 participantes previstos [77].

A terapia génica está em fase pré-clínica. A estratégia avaliada é a substituição génica somática dirigida ao fígado, com um vetor viral adenoassociado (AAV) do serótipo 8 com genoma AAV2 (AAV2/8), que transporta o ADN complementar da HGD humana com otimização de codões sob um promotor específico do hepatócito; o racional é restaurar a atividade enzimática no principal órgão de catabolismo da tirosina, eliminando o HGA na origem sem bloquear a via a montante, ao contrário da nitisinona [99]. Num estudo publicado como pré-impressão em junho de 2026, ainda sem revisão por pares, ratinhos Hgd−/− receberam 1 × 10¹² genomas vetoriais por animal; os vetores repórter mostraram transdução predominantemente hepática, dependente da dose, de 89 a 93% dos hepatócitos na dose máxima, e o vetor terapêutico produziu transcritos de HGD humana cerca de 33 vezes superiores aos do gene murino endógeno [99]. Doze semanas após a injeção, o HGA plasmático aproximou-se dos valores dos animais sem a doença e o urinário diminuiu; a metabolómica mostrou redução dos metabolitos de fase I e II derivados do HGA e modulação do ciclo dos ácidos tricarboxílicos, e a redução do HGA plasmático foi comparável à obtida com nitisinona, sem elevação dos metabolitos da tirosina a montante [99]. Não há resultados sobre a prevenção da ocronose, a durabilidade além das 12 semanas, a imunogenicidade, a perda de expressão epissomal com a proliferação hepática ou o risco de integração, nem estudos em grandes animais ou em humanos, e nenhum ensaio clínico de terapia génica está registado [77, 99]. O estudo do knockout renal específico, que mostrou contribuição negligenciável do rim para o metabolismo local da tirosina e do HGA, reforça o fígado como alvo [38]. Outras duas linhas estão em fase pré-clínica, ainda sem dados em animais ou em doentes. A primeira procura chaperonas farmacológicas, moléculas que estabilizem a HGD portadora de variantes missense, que representam 64,2% das variantes causais e desestabilizam facilmente o hexâmero da enzima: um ensaio de rastreio de alto débito em Escherichia coli que exprime variantes da HGD humana, validado quanto à robustez, testou 2320 fármacos aprovados pela FDA e identificou 30 que aumentaram pelo menos três vezes a atividade catalítica da variante p.(Gly161Arg); um deles duplicou a atividade, de forma dependente da concentração, a 100 e 250 µM, com ligação prevista por acoplamento molecular à ansa do local ativo e à folha β C-terminal, e o mesmo ensaio permite ordenar as variantes pela atividade residual, com interesse para a correlação genótipo-fenótipo [100]. A segunda procura inibidores da HPPD com melhor perfil do que a nitisinona: num modelo bacteriano que exprime a HPPD humana, complementado por simulações de acoplamento e de dinâmica molecular, sete tricetonas (três herbicidas comerciais, a mesotriona, a tembotriona e a sulcotriona, e quatro análogos sintetizados) ligaram-se ao mesmo local que a nitisinona, com coordenação do ião ferro do centro ativo, e cinco delas tiveram um tempo de residência no alvo superior ao da nitisinona; os autores propõem o tempo de residência como critério de seleção, mas o estudo não avaliou a hipertirosinemia induzida, a toxicidade nem a farmacocinética in vivo [101].

7.17. Divergências entre as fontes de recomendação

As recomendações principais divergem em quatro pontos. Quanto à dose, o PNDS e o RCM europeu usam 10 mg/dia e o rótulo norte-americano 2 mg/dia, e existe experiência com 0,2 mg/dia [3, 13, 15, 55]. Quanto à idade, o PNDS estende o tratamento aos 16 anos e admite-o entre os 12 e os 16 anos após reunião multidisciplinar, enquanto os rótulos o limitam aos adultos [3, 13, 15]. Quanto à dieta, o PNDS exige-a sempre, com alvos de tirosina de 400 a 800 µmol/L, e os rótulos só a exigem perante queratopatia, com alvo inferior a 500 µmol/L [3, 13, 15]. Quanto à vigilância cardíaca, o texto do PNDS indica ecocardiografia anual no adulto, a sua tabela anexa indica-a a cada 2 anos a partir dos 40 anos, e o GeneReviews recomenda-a a cada 1 a 2 anos a partir dos 40 anos [2, 3]. Neste artigo, a referência para as doses e para os alvos é o PNDS de 2026, por ser a diretriz mais recente e a única dedicada à doença; os rótulos são indicados como comparação [3].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A alcaptonúria transmite-se de forma autossómica recessiva. Os pais de uma criança afetada são, salvo exceção, heterozigotos obrigatórios e assintomáticos, e cada gravidez do casal tem um risco de 25% de criança afetada, 50% de portador assintomático e 25% de não afetado e não portador [2, 3]. Recomenda-se testar os progenitores para confirmar a heterozigotia e a fase das variantes; se só um for portador, devem considerar-se uma variante de novo no probando, uma variante pós-zigótica num progenitor em mosaico ou isodissomia uniparental, situações em que o risco de recorrência é inferior a 25% [2, 3]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de ser portadores [2]. A excreção de HGA e a gravidade podem variar entre irmãos com o mesmo genótipo, pelo que o genótipo não permite prever o curso clínico [2]. A consanguinidade foi notada desde Garrod e é frequente nas populações com casos agrupados; em França, foi encontrada em apenas 5 de 81 famílias, e 84% das fratrias tinham um único afetado [8, 21].

Os filhos de um doente são portadores obrigatórios [2, 3]. O risco de um doente ter um filho afetado depende de o parceiro ser portador: o PNDS estima a frequência de portadores na população geral em cerca de 1/250 e o risco resultante em cerca de 1/500, maior em uniões consanguíneas ou com parceiros de populações de frequência elevada, como a Eslováquia ou a República Dominicana [3, 9, 10]. Quando o parceiro é testado, o resultado negativo da sequenciação reduz mas não anula o risco, porque cerca de 3% das variantes são deleções ou duplicações e algumas são intrónicas profundas [2, 42].

8.2. Teste de familiares

O rastreio dos irmãos, mais velhos ou mais novos, de um caso índice é recomendado para identificar cedo os que podem beneficiar de medidas de proteção articular e, segundo o PNDS, de tratamento [2, 3]. O teste de escolha é o HGA urinário, que diagnostica ou exclui a doença com certeza, sem necessidade de estudo molecular [3]. O teste de portadores exige o estudo molecular com as variantes familiares conhecidas, porque o HGA urinário dos heterozigotos é normal e o teste bioquímico não é fiável para detetar portadores [2]. Os filhos de um doente podem ser testados pelo HGA urinário na infância se os pais o pedirem, e um lactente afetado é habitualmente suspeitado pelas fraldas [3].

8.3. Opções reprodutivas e testes em menores

Com as duas variantes familiares identificadas, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [2]. O momento ideal para discutir o risco e as opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [2]. O PNDS não propõe, em regra, o diagnóstico pré-natal, dado o prognóstico vital e cognitivo e o início tardio, e remete os pedidos para decisão multidisciplinar num centro de diagnóstico pré-natal; o GeneReviews reconhece diferenças de perspetiva entre profissionais e famílias [2, 3]. O teste de menores tem benefício clínico direto quando se trata de diagnóstico (HGA urinário), porque permite orientar a atividade física e a escolha profissional e, a partir da adolescência, considerar o tratamento [2, 3]. A mulher com alcaptonúria sob nitisinona deve planear a gravidez com a equipa de metabolismo, para suspender o fármaco antes da conceção (secção 7.12) [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência na população geral

A alcaptonúria ocorre em todo o mundo e em todos os grupos étnicos [2, 3]. A Orphanet classifica a prevalência pontual mundial e europeia em 1–9/1 000 000, e regista uma prevalência ao nascimento de 0,25/100 000 nos EUA, derivada do GeneReviews, e de 0,15/100 000 em França [7]. A incidência nos EUA é estimada entre 1:250 000 e 1:1 000 000 nados-vivos; o PNDS usa o valor de cerca de 1:250 000, e a revisão de Zatkova indica 1:100 000 a 1:250 000 na maioria dos grupos étnicos [2, 3, 102]. Estas estimativas assentam em casos publicados e não em rastreios populacionais, e todas as fontes as consideram subestimadas pelo diagnóstico tardio e pelo desconhecimento da doença [2, 3]. Pelo menos 1000 doentes estavam descritos na literatura em 2021 [2]. Em França, a compilação de 96 doentes de 81 famílias, desde 1882, conduziu a uma incidência de cerca de 1:680 000, com ligeiro predomínio masculino (54,8%) [8]. Na série histórica de O'Brien (1963), a Checoslováquia contribuía com 126 casos publicados, a Alemanha com 108 e os EUA com 90 [1].

9.2. Populações fundadoras

Na Eslováquia, a incidência estimada é de 1:19 000, a mais elevada descrita. O rastreio urinário de mais de 611 000 habitantes, 509 000 dos quais recém-nascidos, iniciado em 1968 no Instituto de Genética Clínica de Martin, registou 208 doentes, 110 deles crianças, e os estudos genealógicos ligaram a maioria a localidades montanhosas do noroeste do país, povoadas por pastores da colonização valáquia, com consanguinidade e isolamento genético [9]. Ao contrário de um efeito fundador clássico, foram encontradas 10 variantes diferentes, das quais 6, incluindo as prevalentes, terão surgido na própria Eslováquia; todas se localizam em pontos quentes mutacionais, o que levou a propor uma taxa de mutação aumentada no gene, a par do isolamento [29]. As quatro variantes fundadoras (c.457dup, c.481G>A, c.808G>A e c.1111dup) representam 80% dos alelos patogénicos eslovacos [2]. Na República Dominicana, a frequência elevada, descrita desde 1960 em 47 casos de oito famílias inter-relacionadas, deve-se à variante fundadora c.360T>G, p.(Cys120Trp) [1, 2, 10]. Na Turquia, onde a consanguinidade é frequente, as variantes mais comuns em 66 doentes foram c.175del, c.674G>A e c.1007-2A>T, e a c.175del (designada R58fs) foi atribuída a uma origem na Ásia Central com difusão para a Anatólia e a Europa [21, 43]. Na Finlândia, foram descritas variantes de origem provavelmente recente [4]. Na Europa fora da Eslováquia, a variante mais prevalente é c.1102A>G, p.(Met368Val) [2]. Na série italiana de 2016, foram identificadas 12 variantes novas, incluindo uma num doente brasileiro (c.557T>A) [41].

9.3. Portugal

As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência em Portugal. A coorte do centro de referência de reumatologia de Lisboa, publicada em 2025, incluiu 10 doentes (60% mulheres, idade média 54,4 ± 12,2 anos), todos com pigmentação cutânea ou escleral e 90% com manifestações musculoesqueléticas, e descreveu pela primeira vez alterações capilaroscópicas na doença [52]. Estão publicados casos portugueses de duas irmãs com evolução divergente consoante a função renal, de uma mulher de 59 anos com prótese da anca e cabeça femoral pigmentada e de uma mulher de 53 anos diagnosticada após artroplastia do joelho, com confirmação bioquímica no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge [40, 53, 103]. Na série francesa, duas das famílias tinham ambos os pais de origem portuguesa [8]. O acesso à nitisinona em Portugal decorre da autorização centralizada europeia, mas o caso de 2025 mostra que depende de autorização hospitalar caso a caso [13, 53].

9.4. Brasil e América Latina

No Brasil, a primeira série caracterizada por sequenciação do genoma, publicada em 2026, incluiu cinco indivíduos de quatro famílias, com idades à primeira avaliação dos 8 meses aos 61 anos, todos com urina escura desde a infância e excreção acentuada de HGA. As duas famílias consanguíneas da Bahia eram homozigóticas para c.847A>T e c.899T>G; as duas famílias não consanguíneas de São Paulo tinham c.508G>A em heterozigotia composta com c.899T>G e uma deleção do exão 13 em trans com a variante intrónica profunda c.1007-172A>G [42]. A variante c.899T>G, p.(Val300Gly), surgiu em duas das quatro famílias [42]. Um dos doentes tinha, além disso, infertilidade e uma variante homozigótica de significado incerto em STX2, interpretada como possível segundo diagnóstico [42]. Uma revisão sistemática brasileira de 2025 sintetizou a eficácia e a segurança da nitisinona [81]. A nitisinona tem registo ativo na ANVISA (Orfadin® e Nitikabs®), com indicação aprovada apenas na tirosinemia hereditária tipo 1, pelo que o tratamento da alcaptonúria com nitisinona no Brasil é uso fora da bula [16, 72]. As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência no Brasil. Na República Dominicana, foi publicado em 2025 o caso de uma criança diagnosticada num contexto de recursos limitados, e na Colômbia, em 2026, dois doentes com uma variante nova [104, 105].

9.5. Outras populações e diferenças por sexo

Na China, a revisão de 91 doentes publicados mostrou uma razão homem:mulher de cerca de 2:1, urina escura em todos, artropatia em 69,23% e pigmentação em 58,24%, mais frequentes nos adultos [51]. A herança autossómica recessiva implica igual frequência nos dois sexos, mas a doença articular é mais precoce e mais grave nos homens, o que pode explicar um maior número de diagnósticos masculinos nas séries clínicas [2, 21, 106]. A queratopatia sob nitisinona também é mais frequente nos homens, e o hipotiroidismo nas mulheres [3, 12].

9.6. Rede assistencial, registos e associações

A alcaptonúria integra o âmbito da Rede Europeia de Referência para as doenças metabólicas hereditárias (MetabERN) [17]. O Reino Unido dispõe de um centro nacional (NAC, Liverpool), que segue doentes sob nitisinona 2 mg/dia com apoio dietético; os EUA têm o protocolo de história natural dos NIH, a recrutar desde 2000; França tem centros de referência e de competência da filière G2M, listados no PNDS [3, 46, 77]. O consórcio europeu DevelopAKUre conduziu os ensaios SONIA 1 e SONIA 2 [35, 41]. Existe um registo internacional, ApreciseKUre, e bases de dados de variantes do gene [2]. As associações de doentes são a AKU Society (Reino Unido), a ALCAP (França, associação gémea da AKU Society) e a AKU Society of North America; o PNDS recomenda que as equipas informem os doentes sobre a sua existência, pelo apoio, informação e educação terapêutica que prestam [2, 3, 18, 19]. As fontes consultadas não identificaram associações específicas em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Artrose precoce diagnosticada durante uma artroplastia do joelho (Portugal, 2025)

Braga, Teixeira e Matos descreveram uma mulher caucasiana de 53 anos, nascida em França e residente em Portugal, com antecedentes de dislipidemia, hipotiroidismo por tiroidite de Hashimoto, nefrolitíase não obstrutiva e timpanoplastia esquerda em 1999 [53]. Por volta dos 30 anos, iniciou artralgias mecânicas persistentes e progressivas, primeiro nos joelhos e depois na coluna lombar, na cintura escapular e nos tornozelos, com incapacidade funcional significativa a partir dos 45 anos [53]. Ao longo de mais de uma década, foram documentadas discopatia L4-L5 e L5-S1 com hiperlordose lombar (2011), gonartrose tricompartimental bilateral, omartrose bilateral e tendinose do tendão de Aquiles; a doente recusou a cirurgia da coluna em 2016 e a artroplastia do joelho em 2020 [53]. Uma avaliação reumatológica em maio de 2024, com fator reumatoide, anticorpos anti-CCP, anticorpos antinucleares e marcadores inflamatórios negativos ou normais, terminou com alta sem diagnóstico [53]. A mãe tinha prótese do joelho e a irmã de 51 anos tinha artralgias difusas incapacitantes, sem diagnóstico; em 2023, a doente perdeu o emprego e iniciou antidepressivos [53]. Em junho de 2024, só caminhava com duas canadianas [53].

Em 26 de março de 2025, durante a artroplastia total do joelho esquerdo, o cirurgião observou áreas negras na articulação; a histologia mostrou pigmentação negra no osso dos pratos tibiais, degenerescência acentuada da cartilagem hialina com fissuras, fragmentação e agregados de condrócitos e sinovite crónica [53]. Interrogada depois, a doente referiu coloração azulada das orelhas notada desde os 25 anos e urina escura nas fraldas e nos lençóis na infância, nunca valorizadas [53]. O exame confirmou pigmentação azulada das escleras, da cartilagem auricular e das membranas timpânicas, assimétrica nestas últimas (direita normal, esquerda azulada), e a urina recém-emitida escureceu após 24 horas ao ar [53]. As fotografias publicadas mostram a pigmentação escleral (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12675957/figure/FIG2/), a pigmentação da cartilagem auricular (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12675957/figure/FIG3/) e a urina antes e após 24 horas de exposição ao ar (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12675957/figure/FIG5/) [53].

O estudo de extensão mostrou ecocardiograma transtorácico sem espessamento valvular, regurgitação ou dilatação da raiz da aorta; um cálculo calicial não obstrutivo de 4 mm no rim esquerdo; e densitometria com 1,28 g/cm² na coluna lombar (Z-score 1,2), 0,658 g/cm² no colo do fémur (Z-score −2,0) e 0,571 g/cm² no fémur proximal total (Z-score −3,2), interpretada como osteoporose, com cálcio, fosfato, fosfatase alcalina, vitamina D e paratormona normais, numa mulher pré-menopáusica [53]. Em agosto de 2025, sofreu uma fratura intertrocantérica esquerda após queda da própria altura, tratada com fixação cirúrgica [53]. Em setembro de 2025, na consulta de doenças metabólicas, o HGA urinário por GC-MS no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge foi de 7016 µmol/mmol de creatinina (referência: indetetável), confirmando o diagnóstico; a velocidade de sedimentação era de 45 mm/h, com hemograma, função hepática e tiroideia, proteína C reativa e eletroforese das proteínas normais; o estudo molecular de HGD estava em curso à data da publicação [53]. Foi discutido o tratamento com nitisinona, com o pedido de autorização pela via nacional em ponderação, e proposta a artroplastia do joelho direito [53].

10.2. Lições do caso

O caso reúne os elementos que atrasam o diagnóstico: o sinal urinário da infância e a pigmentação auricular dos 25 anos não foram valorizados, e duas décadas de artrose precoce e desproporcionada foram interpretadas como degenerativas comuns, apesar de uma avaliação reumatológica completa [53]. A descoberta intraoperatória de cartilagem negra é, como refere o PNDS, uma das duas circunstâncias habituais de diagnóstico no adulto [3]. A densitometria ilustra a recomendação de avaliar o fémur e não a coluna lombar: o Z-score lombar positivo contrastava com os valores femorais baixos, e a fratura de baixa energia que se seguiu é coerente com a frequência de fraturas de fragilidade descrita nas coortes [3, 46, 53]. A coexistência de hipotiroidismo e nefrolitíase corresponde a complicações conhecidas da doença, embora os autores não estabeleçam causalidade [12, 53]. Aos 53 anos, com artroplastia e osteoporose estabelecidas, o efeito esperado da nitisinona limita-se à progressão futura da ocronose e das lesões ainda não constituídas [3]. A observação da assimetria timpânica e do escurecimento lento da urina mostra que a demonstração à cabeceira exige tempo e que o teste definitivo é o doseamento do HGA [2, 53]. A irmã com artralgias incapacitantes é candidata a rastreio pelo HGA urinário, conforme as recomendações de teste dos irmãos [2, 53].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A alcaptonúria não reduz, em geral, a esperança de vida, mas a qualidade de vida pode ser gravemente afetada pela dor crónica e pela perda de mobilidade [2, 3]. A incapacidade aumenta com a idade e pode ser grave a partir da 6.ª década; no extremo, os doentes ficam confinados à cadeira ou ao leito [21, 22]. Na história natural sem tratamento, metade dos doentes tem pelo menos uma prótese articular aos 55 anos, metade tem antecedentes de litíase renal aos 64 anos, o atingimento valvular cardíaco surge em média aos 54 anos e a calcificação coronária aos 59 anos [2, 11]. O índice clínico de gravidade cAKUSSI 2.0 aumentou, sem tratamento, cerca de 4 pontos por ano em 64 doentes de 47,2 ± 10,0 anos seguidos durante 4 anos [3, 85]. As causas de morte descritas incluem o enfarte do miocárdio, as complicações da estenose aórtica e as crises de hemólise e metemoglobinemia associadas à insuficiência renal, estas fatais em todos os casos publicados [21, 40, 62]. A insuficiência renal acelera a doença, e o transplante renal pode abrandá-la [39, 40]. A nitisinona, iniciada na idade adulta com doença estabelecida, reduz a progressão do índice de gravidade e reverte parcialmente a ocronose, sem efeito demonstrado nas próteses e nas fraturas; o PNDS espera que o início precoce, idealmente pré-sintomático, modifique favoravelmente o prognóstico, o que ainda não foi demonstrado [3, 35, 48].

11.2. Pontuação de gravidade para o seguimento

O PNDS propõe o cAKUSSI 2.0, versão abreviada do índice usado no SONIA 2, como pontuação de seguimento clínico; um doente assintomático tem 0 pontos, não há máximo definido (162 pontos mais os eventos), e a pontuação máxima observada no SONIA 2 foi de 292 [3, 85]. Os componentes, transcritos da grelha do PNDS, estão na tabela seguinte.

A pontuação flexível (flex-AKUSSI), sem os exames de maior custo, correlaciona-se com o índice completo, mas subestima a progressão e sobrestima a resposta ao tratamento quando se retira a avaliação osteoarticular por imagem [85]. A pontuação radiográfica vertebral dos NIH é uma alternativa para seguir a coluna, com mudança mínima detetável de 2,6 pontos [58].

11.3. Vigilância

A tabela seguinte reúne os exames recomendados, com a idade de início, o intervalo e a fonte. Quando as fontes divergem, indica-se a divergência.

11.4. Qualidade de vida, trabalho e apoio psicossocial

A dor e a incapacidade têm consequências profissionais e sociais. As equipas devem rastrear ansiedade e perturbações do humor e oferecer apoio psicológico, e o médico do trabalho pode adaptar o posto de trabalho ou apoiar uma reconversão [3]. Em França, o PNDS remete para os apoios ao trabalhador com deficiência, a prestação de compensação e os cartões de mobilidade; noutros países, aplicam-se os mecanismos equivalentes [3]. A educação terapêutica, incluindo a transição para os cuidados de adultos, e a ligação às associações de doentes completam o seguimento [3, 18].

12. Resumo e Considerações Finais

A alcaptonúria é uma doença autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de perda de função em HGD, que codifica a homogentisato 1,2-dioxigenase. A acumulação de ácido homogentísico, presente desde o nascimento, manifesta-se na infância apenas por urina que escurece e, a partir da adolescência tardia e sobretudo depois dos 30 anos, pela ocronose das escleras, das orelhas e da pele e por uma espondiloartropatia e artropatia das grandes articulações que conduzem a próteses por volta dos 50 a 55 anos, roturas tendinosas, fraturas de fragilidade, estenose aórtica calcificada, litíase renal e prostática e hipotiroidismo. A esperança de vida está em geral preservada, mas a lesão renal aguda pode desencadear hemólise e metemoglobinemia fatais.

O diagnóstico é bioquímico: o doseamento do HGA numa amostra ocasional de urina, por GC-MS ou LC-MS/MS, é patognomónico e suficiente, e o estudo molecular de HGD, com sequenciação e análise de deleções e duplicações sobre o transcrito NM_000187.4, serve sobretudo o aconselhamento familiar. A suspeita deve surgir perante urina escura, falsa proteinúria, artrose ou espondilopatia precoces com calcificações discais escalonadas, cartilagem negra numa cirurgia ou estenose aórtica sem fatores de risco, e o diferencial principal, a ocronose exógena por minociclina, hidroquinona ou quinacrina, exclui-se por um HGA urinário normal. A prevalência situa-se entre 1:250 000 e 1:1 000 000, com populações de frequência elevada na Eslováquia e na República Dominicana; as séries recentes de Portugal e do Brasil documentam o diagnóstico tardio e a heterogeneidade alélica.

A nitisinona, que inibe a HPPD e suprime a formação de HGA, é o único tratamento dirigido. O PNDS francês de 2026 recomenda 10 mg/dia a partir dos 16 anos, sempre com dieta hipoproteica controlada em fenilalanina e tirosina e alvos de tirosina de 400 a 800 µmol/L, admite o tratamento entre os 12 e os 16 anos após decisão multidisciplinar e não o recomenda antes dos 12 anos. Na UE, o rótulo prevê 10 mg/dia em adultos, e nos EUA, desde 2025, 2 mg/dia em adultos. Os ensaios reduziram o HGA em 88 a 99,7% e, com 10 mg/dia, abrandaram o índice clínico de gravidade em 4 anos, mas foram feitos em adultos com doença estabelecida e não mostraram efeito nas lesões articulares já constituídas, nas próteses ou nas fraturas. O efeito adverso principal é a queratopatia por hipertirosinemia, reversível com suspensão temporária e dieta, que exige vigilância oftalmológica regular. A nitisinona deve ser suspensa antes da conceção e durante a gravidez e não é recomendada no aleitamento.

O tratamento das complicações (analgesia, fisioterapia e exercício sem carga, artroplastia, cirurgia valvular e urológica, tratamento da osteoporose e do hipotiroidismo) e a vigilância programada, orientada pela tabela de seguimento do PNDS e pelo índice cAKUSSI 2.0, continuam indispensáveis. As questões em aberto são a idade ideal e a dose mínima eficaz para a prevenção, a segurança da hipertirosinemia prolongada nos adolescentes, o valor de HGA urinário que previne as complicações e a tradução clínica das abordagens de substituição génica hepática, ainda em fase pré-clínica.

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