Albinismo Oculocutâneo e Ocular

Grupo de doenças da síntese e do transporte da melanina, de herança autossómica recessiva (albinismo oculocutâneo tipos 1 a 8) ou ligada ao X (albinismo ocular tipo 1, GPR143), definido pela associação de hipopigmentação variável da pele, do cabelo e dos olhos com um fenótipo visual de desenvolvimento: nistagmo infantil, hipoplasia foveal, cruzamento quiasmático anómalo das fibras óticas e acuidade visual reduzida e estável.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

O albinismo é um grupo geneticamente heterogéneo de doenças hipopigmentares em que a redução ou a ausência de síntese ou de transporte da melanina na pele, no cabelo e nos olhos se acompanha de alterações características do desenvolvimento do sistema visual. No albinismo oculocutâneo (OCA) a deficiência de melanina é generalizada e afeta pele, cabelo e olhos; no albinismo ocular (OA) só a via visual é clinicamente afetada, embora a pele possa ser ligeiramente mais clara do que a dos familiares [1]. O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados (PNDS, Protocole National de Diagnostic et de Soins) e a sua versão publicada em inglês descrevem o albinismo como um contínuo fenotípico em que a distinção entre formas oculocutâneas, oculares e sindrómicas se torna artificial, e sugerem usar o termo «albinismo» como entidade global, reservando a designação do subtipo para o gene causal [3, 31]. Em 2021 estavam identificados pelo menos 20 genes; uma revisão de 2026 contava pelo menos 23 genes associados quando se incluem as formas sindrómicas [31, 42].

O âmbito do artigo inclui os oito tipos de OCA não sindrómico de herança autossómica recessiva e o OA1 ligado ao X, tratado como subsecção própria onde difere. A síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS), a síndrome de Chediak-Higashi (CHS) e a síndrome de Griscelli, formas sindrómicas de hipopigmentação, são tratadas como diagnóstico diferencial com o pormenor necessário para que não passem despercebidas numa pessoa com albinismo. A hipoplasia foveal com defeitos de decussação do nervo ótico e disgenesia do segmento anterior (FHONDA, SLC38A8), que reproduz o fenótipo visual do albinismo sem hipopigmentação, é discutida no diagnóstico diferencial. As síndromes de Waardenburg, com hipopigmentação por defeito de migração dos melanoblastos, entram no diferencial. A síndrome de Hermansky-Pudlak entra igualmente no diferencial.

1.2. Definição de cada entidade

1.3. Marcos da descoberta molecular

A clonagem do cDNA da tirosinase humana por Kwon e colaboradores, em 1987, mostrou um mRNA de cerca de 2,4 kb expresso preferencialmente em melanócitos, uma proteína de 548 aminoácidos com locais de glicosilação e regiões ricas em histidina de ligação ao cobre, e a correspondência com o locus c-albino do ratinho [49]. Em 1989, Tomita e colaboradores descreveram a primeira variante patogénica de TYR num doente com OCA «tirosinase-negativo»: a inserção de uma base no exão 2 desviava a grelha de leitura e produzia uma tirosinase truncada após o resíduo 298, sem uma das regiões de ligação ao cobre [50]. Em 1993, Rinchik e colaboradores identificaram o homólogo humano do gene pink-eyed dilution do ratinho (gene P, atual OCA2) em 15q11–q13, na região deletada nas síndromes de Prader-Willi e de Angelman, e encontraram variantes nas duas cópias num caso de OCA «tirosinase-positivo» ou tipo II [51].

O gene do albinismo ocular ligado ao X foi clonado por Bassi e colaboradores em 1995, na região Xp22.3–22.2: codificava uma proteína de 424 aminoácidos com domínios transmembranares, expressa na retina, no epitélio pigmentado da retina (EPR) e no melanoma, e cinco deleções intragénicas e uma inserção de 2 pb foram encontradas em doentes [52]. No mesmo ano, a análise do gene (cerca de 40 kb, 9 exões) só encontrou variantes pontuais em 21 de 60 doentes, um terço do total, com duas variantes recorrentes em famílias aparentemente não relacionadas [53]. Em 2001 a proteína foi caracterizada como glicoproteína da membrana do melanossoma com estrutura de recetor acoplado a proteína G [54].

Em 1996, Boissy e colaboradores estudaram um afro-americano com «OCA castanho» e o seu gémeo dizigótico não afetado: os melanócitos do doente produziam 7% da melanina insolúvel do irmão, não expressavam TRP-1 (TYRP1) e eram homozigóticos para uma deleção de 1 pb no codão 368; os autores designaram esta forma por «OCA3» [55]. Em 1997, Manga e colaboradores ligaram o OCA «ruivo» dos negros da África austral a TYRP1 e propuseram a mesma designação [43]. Em 2001, Newton e colaboradores identificaram o ortólogo humano do gene underwhite do ratinho, MATP (atual SLC45A2), como causa de uma nova forma, OCA4 [56].

A sequenciação de nova geração acelerou a descoberta dos tipos raros. Em 2013 foram descritos o locus OCA5 em 4q24 numa família paquistanesa, sem gene identificado [14]; SLC24A5 como gene de OCA6, por sequenciação do exoma de um doente heterozigótico composto com melanossomas imaturos e grânulos densos plaquetários normais [45]; e C10orf11 (atual LRMDA) como gene de OCA7, por mapeamento de homozigotia numa família consanguínea das Ilhas Faroé [15]. Uma revisão de consenso de 2014, assinada pelos laboratórios que descreveram os novos genes, uniformizou a nomenclatura destes tipos [44]. Em 2021, Pennamen e colaboradores identificaram variantes bialélicas de DCT em dois doentes de uma série de 230 sem diagnóstico, com reprodução do fenótipo em ratinho e peixe-zebra, e a designação OCA8 foi proposta em comentário conjunto com a de HPS11 (BLOC1S5) [47, 57].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

As classificações fenotípicas antigas, baseadas na cor da pele e dos olhos, no teste de incubação do bulbo piloso com tirosina («tirosinase-positivo» ou «negativo») ou no padrão de herança, foram abandonadas porque as mesmas variantes produzem fenótipos diferentes em grupos étnicos distintos [1]. O «OCA castanho» descrito na Nigéria e no Gana pertence ao contínuo fenotípico do OCA2, e também foi descrito com variantes de TYRP1 [1, 55]. O «albinismo ocular autossómico recessivo» corresponde, na maioria dos casos, a variantes hipomórficas de TYR, OCA2 ou TYRP1 em pessoas com pele e cabelo quase normais [1]. O PNDS considera preferível não distinguir OCA1A e OCA1B, que se situam num contínuo determinado pela combinação de variantes de TYR [3]. Uma obra de referência de 2017 escreve que as designações «tirosinase-positivo» e «tirosinase-negativo» foram substituídas por OCA1A e OCA1B, «respetivamente» [58]; a correspondência histórica é a inversa, porque o albinismo «tirosinase-negativo» corresponde ao OCA1A e o «tirosinase-positivo» incluía o OCA2 e outras formas com pigmento [8, 51]. A mesma obra indica citobandas antigas (TYR 11q14–q21; OCA2 15q11–q12; gene do OA1 em Xp22.32; HPS1 em 10q23), substituídas pelas atuais 11q14.3, 15q12–q13.1, Xp22.2 e 10q24.2 [7, 8, 13, 16, 58, 59]. Em 2024, a equipa neerlandesa de Kruijt propôs renomear o OCA7 como «albinismo ocular tipo 2», por o fenótipo ser restrito aos olhos; trata-se de uma proposta e não de nomenclatura oficial [46]. O GeneReviews recomenda a designação diádica (por exemplo, «albinismo oculocutâneo relacionado com SLC45A2») [2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Melanossoma, melanogénese e mecanismo geral

A melanina é sintetizada e armazenada nos melanossomas, organelos aparentados com os lisossomas que os melanócitos transferem para os queratinócitos vizinhos; a sua estrutura molecular absorve a radiação ultravioleta (UV) e visível e protege a pele da radiação solar [31]. A pigmentação normal depende da síntese eficiente da melanina, da maturação dos melanossomas, da sua transferência e da sua degradação, e a perturbação de qualquer destes passos altera a pigmentação [31]. Os genes do OCA não sindrómico codificam enzimas da via de síntese (tirosinase, TYRP1, dopacromo-tautomerase), proteínas que regulam o ambiente iónico e o pH do melanossoma (OCA2, SLC45A2, SLC24A5) ou proteínas do tráfego membranar e da biogénese do organelo (LRMDA, GPR143); os genes das formas sindrómicas atuam na biogénese de todos os organelos relacionados com lisossomas, o que explica a associação com doença plaquetária, pulmonar e imunitária [3, 16]. O mecanismo das formas autossómicas recessivas é a perda de função [2, 16].

A ligação entre pigmento e visão explica o fenótipo ocular comum a todas as formas. A melanina é necessária ao desenvolvimento normal da fóvea e do quiasma ótico [7]. A versão publicada das recomendações francesas acrescenta que as anomalias oftalmológicas resultam não só da falta de melanina, mas também da falta de L-DOPA, metabolito precoce da via, que em modelos murinos é suficiente para permitir o desenvolvimento normal da retina e da via visual [31]. O recetor GPR143, codificado pelo gene do OA1, responde precisamente à L-DOPA, à tirosina e à dopamina [13]. Dois achados limitam a explicação puramente pigmentar. Três doentes neerlandeses com OCA4 e hipopigmentação grave de pele, cabelo e íris tinham acuidade visual normal, sem nistagmo, sem hipoplasia foveal e sem cruzamento anómalo, o que mostra que a falta de melanina não leva invariavelmente a estas alterações [60]. Inversamente, os doentes com FHONDA têm nistagmo, hipoplasia foveal de grau 4 e cruzamento anómalo sem qualquer hipopigmentação, o que indica que estes achados não dependem apenas da melanina [61]. No plano celular, a retina de um adulto de 35 anos com OCA1 estudada por microscopia ótica e eletrónica era globalmente normal, exceto as fitas sinápticas dos fotorrecetores, pequenas e fragmentadas como no ratinho albino, sem alteração do gene RIBEYE/CtBP2, interpretadas como consequência indireta do défice de melanina [62]. Num estudo de sete pessoas com OCA, a densidade máxima de cones era inferior à média em todas e correlacionava-se com as amplitudes periféricas do eletrorretinograma multifocal (r² = 0,73) mas não com as centrais, o que os autores interpretam como circuitos pós-recetores maculares aberrantes, de tipo fetal, capazes de explicar por que motivo a acuidade normal raramente é atingida mesmo com hipoplasia foveal ligeira [63].

2.2. Genes do albinismo oculocutâneo e ocular

TYR (OCA1). O gene situa-se em 11q14.3 (OMIM 606933) e o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_000372.5 (NP_000363.1) [7]. A tirosinase é uma oxidase cuprodependente da membrana do melanossoma que catalisa o passo inicial e limitante da melanogénese: hidroxila a tirosina em DOPA, oxida a DOPA em DOPA-quinona e provavelmente o di-hidroxi-indol (DHI) em indol-5,6-quinona [7]. As variantes que anulam a atividade produzem OCA1A; as variantes hipomórficas, que reduzem a atividade, produzem OCA1B com pigmentação variável [1]. Na forma sensível à temperatura, a enzima perde atividade acima de 35–37 °C, pelo que o cabelo é branco nas áreas quentes (couro cabeludo, axilas) e progressivamente mais escuro nas áreas frias (extremidades) [7]. Estão descritas deleções de TYR, o que justifica a análise de CNV [7]. O PNDS contava 303 variantes patogénicas de TYR em 2019 [3].

OCA2 (OCA2). O gene situa-se em 15q12–q13.1 (OMIM 611409; transcrito MANE NM_000275.3) [8]. A proteína OCA2 é uma proteína transmembranar do melanossoma que conduz uma corrente aniónica de cloreto, fixa o pH em que a tirosinase funciona, permite a maturação do melanossoma e parece regular o processamento pós-traducional da tirosinase [8]. A perda de função reduz sem abolir a melanina, pelo que o pigmento pode acumular-se com a idade; por ser uma forma «tirosinase-positiva», o antigo teste do bulbo piloso não a identificava [8]. O gene é rico em sequências repetidas e particularmente sujeito a rearranjos [3]. Em humanos, o OCA2 é transcrito em dois mRNA codificantes, o principal e um minoritário que salta o exão 10 em fase; o polimorfismo exónico mais frequente do gene, rs1800404-T (NM_000275.3:c.1065G>A, p.(Ala355=)), promove esse salto, tem efeito aditivo em cis com outras variantes de splicing e associa-se a pele e cabelo mais claros numa população europeia; modelos estruturais sugerem um efeito dominante-negativo da proteína sem exão 10, com uma resposta de hipopigmentação dependente da dose [64].

TYRP1 (OCA3). O gene situa-se em 9p23 (OMIM 115501; transcrito MANE NM_000550.3) [9]. A TYRP1 é uma enzima cuprodependente da família da tirosinase que oxida o ácido di-hidroxi-indol-carboxílico (DHICA) e modula a quantidade e o tipo de melanina; estudos em melanócitos de ratinho mostraram que estabiliza a tirosinase, e as variantes patogénicas causam atraso de maturação e degradação precoce desta [9, 31]. Como a tirosinase está preservada, a redução do pigmento é moderada [9].

SLC45A2 (OCA4). O gene situa-se em 5p13.2 (OMIM 606202; transcrito MANE NM_016180.5, NP_057264.4) e codifica a MATP (membrane-associated transporter protein), expressa apenas em melanócitos [2]. É um transportador de açúcares associado a protões que, numa fase tardia da maturação do melanossoma, eleva o pH luminal e mantém a neutralização iniciada pela OCA2, permitindo a função da tirosinase; influencia ainda o processamento e o tráfego da tirosinase para o melanossoma [2, 10]. Em melanócitos de ratinho homozigóticos para variantes de Slc45a2, a tirosinase está mal localizada, fenótipo partilhado com variantes de OCA2 [2]. A maioria das variantes é codificante ou de junção exão-intrão, mas há variantes não codificantes, incluindo no promotor [2].

Locus OCA5. O locus foi mapeado em 4q24 numa família paquistanesa consanguínea em 2013: a análise de ligação identificou um intervalo de homozigotia de cerca de 3,84 Mb com 14 genes, sem variante causal identificada [14, 65]. O PNDS de 2019 e as recomendações de 2021 continuam a descrevê-lo como locus sem gene identificado, e uma pesquisa bibliográfica de 2014 a 2026 não identificou o gene responsável [3, 31].

SLC24A5 (OCA6). O gene situa-se em 15q21.1 (OMIM 609802) e codifica o NCKX5, principal permutador sódio/cálcio dependente de potássio dos melanócitos, necessário à maturação dos melanossomas; a inativação em células de melanoma pigmentadas reduz muito a eumelanina, e um mutante sem atividade de transporte não resgata o fenótipo [11]. O doente índice era heterozigótico composto (c.591G>A e c.1361insT, designações publicadas; a primeira corresponde a NM_205850.3:c.591G>A p.(Trp197Ter) no transcrito MANE, e a segunda não está em sintaxe HGVS válida), com excesso de melanossomas imaturos e grânulos densos plaquetários normais, o que excluía uma HPS típica; a expressão de SLC24A5 estava reduzida em ratinhos HPS com défice dos complexos BLOC-1 e BLOC-2 [45].

LRMDA (OCA7). O gene foi identificado como C10orf11 nas Ilhas Faroé: cinco de oito doentes não aparentados do arquipélago tinham a mesma variante nonsense, o que indica efeito fundador; 3 de 92 controlos faroeses eram portadores (frequência de portadores de 3,3%), e um doente de origem lituana tinha uma duplicação homozigótica de 1 pb; o gene expressa-se em melanoblastos e melanócitos fetais mas não no EPR, e a inativação no peixe-zebra produziu hipopigmentação resgatada pelo gene normal [15, 66]. Em 2025, o mecanismo foi esclarecido: a LRMDA liga-se ao complexo endossómico Commander e à RAB32 ativa, formando um complexo RAB32-LRMDA-Commander distinto do SNX17-Commander, e as variantes causadoras de OCA7 desacoplam a ligação entre a RAB32 e o Commander [67].

DCT (OCA8). O gene situa-se em 13q32.1 (OMIM 191275; transcrito MANE NM_001922.5) e codifica a dopacromo-tautomerase (TYRP2), que converte o L-dopacromo em DHICA a jusante da tirosinase, pelo que a sua perda desvia, em vez de abolir, a síntese de melanina [12]. Os dois doentes índice eram um heterozigótico composto para uma deleção de 14 pb no exão 9 e p.(Cys40Ser), e um homozigótico para p.(Cys61Trp) [47]. Uma família consanguínea turca com dois casos de nistagmo infantil isolado e um com sinais subtis de albinismo era homozigótica para NM_001922.5:c.176G>T p.(Gly59Val), e um doente com OCA era heterozigótico composto para duas variantes nonsense, o que alarga o espetro de DCT do nistagmo infantil isolado ao OCA [48].

GPR143 (OA1). O gene situa-se em Xp22.2 (OMIM 300808; transcrito MANE NM_000273.3) [13]. O GPR143 é um recetor acoplado a proteína G específico das células pigmentares, localizado na membrana do melanossoma e do lisossoma e não na membrana plasmática; responde à L-DOPA, à tirosina e à dopamina, sinaliza através da via Gq (aumento do cálcio intracelular e secreção de SERPINF1/PEDF) e controla a biogénese, a organização e o transporte dos melanossomas [13]. Sem GPR143 formam-se macromelanossomas, em número, tamanho e distribuição anómalos, e o EPR fica funcionalmente hipopigmentado, mas a síntese sistémica de melanina está preservada [13]. As deleções intragénicas grandes representam menos de 10% das famílias europeias e mais de 50% das norte-americanas, o que condiciona a estratégia laboratorial [54].

2.3. Herança, hipomorfismo e arquitetura oligogénica

Todos os OCA não sindrómicos são de herança autossómica recessiva e o OA1 é recessivo ligado ao X [1]. A identificação de duas variantes patogénicas em trans num gene de OCA, ou de uma variante hemizigótica em GPR143, define o diagnóstico molecular. Uma proporção relevante de doentes tem, contudo, uma única variante patogénica identificada: 12,12% dos 990 probandos de Bordéus [31], 29% dos 62 doentes dinamarqueses sequenciados [28] e, numa série francesa de 268 doentes com OCA1, 122 (45,5%) [68].

A explicação mais documentada envolve variantes comuns de TYR com efeito hipomórfico. Na série de Monfermé, 69 dos 268 doentes (25,7%) tinham a variante NM_000372.5:c.1205G>A p.(Arg402Gln) confirmada em trans por segregação, e os autores descreveram uma forma ligeira de OCA1 provavelmente subdiagnosticada [68]. Em 18 probandos britânicos com albinismo hipomórfico, os seis com uma única variante patogénica de TYR tinham também as variantes comuns p.(Ser192Tyr) e p.(Arg402Gln), configuração designada por genótipo trialélico [69]. Numa família Amish multigeracional, com estudos de atividade enzimática, o haplótipo p.(Ser192Tyr)/p.(Arg402Gln) em cis comportou-se como alelo patogénico quando em trans com uma variante patogénica, e a homozigotia para este haplótipo causou albinismo muito ligeiro mas totalmente penetrante; os autores estimam que incluir o haplótipo aumentaria em 25–50% os diagnósticos no grupo de doentes sem duas variantes classificadas como patogénicas, que representa 25–30% dos diagnósticos clínicos [70]. No 100 000 Genomes Project britânico e numa coorte de 1313 pessoas com albinismo, a variante do promotor c.-301C>T (rs4547091; NC_000011.10:g.89177653C>T) modulou a penetrância de p.(Arg402Gln), e a homozigotia para o haplótipo das três variantes comuns (rs4547091, p.(Ser192Tyr) e p.(Arg402Gln)) associou-se a uma probabilidade elevada de diagnóstico de albinismo (razão de probabilidades superior a 82) e, no UK Biobank, a acuidade reduzida e espessura retiniana central aumentada [71]. Em 164 participantes com visão normal, p.(Arg402Gln) e p.(Ser192Tyr) tiveram efeitos mensuráveis na morfologia foveal [72]. No ClinVar, ambas as variantes têm classificações conflitantes; o seu papel é o de alelos hipomórficos que só contribuem para doença em cis com outra variante ou em trans com uma variante patogénica, e não devem ser relatadas como patogénicas isoladas [70, 71].

A arquitetura pode ser oligogénica. Numa análise do 100 000 Genomes Project e de 1120 pessoas com albinismo de Bordéus, a dupla heterozigotia para TYR p.(Arg402Gln) e OCA2 NM_000275.3:c.1327G>A p.(Val443Ile), cada uma insuficiente em heterozigotia, aumentou a probabilidade de diagnóstico de albinismo (razão de probabilidades 12,8; intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 6,0–24,7), e no UK Biobank a combinação associou-se a alterações da acuidade e da espessura retiniana central [73]. No locus OCA2, a análise de 106 probandos norte-americanos com variantes bialélicas mostrou 41 haplótipos multialélicos distintos, 27 dos quais continham rs1800404-A e/ou rs12913832-G, cada um reduzindo em cerca de 20% o splicing correto ou a expressão de OCA2; os autores defendem a análise por haplótipo, além da classificação variante a variante [74]. A variante intrónica NM_000275.3:c.574-19A>G, frequente (frequência alélica 0,0087; 80 homozigóticos no gnomAD v4.1.0), causou salto dos exões 6 e 7 e deleção em fase de 78 aminoácidos em RNA de sangue, comportando-se como alelo hipomórfico patogénico em heterozigotia composta com uma variante missense rara [75].

A herança dominante é excecional. O GeneReviews refere duas famílias, japonesa e chinesa, com transmissão aparentemente dominante de OCA4 associada a NM_016180.5:c.208T>C p.(Tyr70His) [2, 4, 5]. Em 2026 foi descrita uma família coreana com três afetados e a variante heterozigótica SLC45A2 c.220T>C p.(Trp74Arg), ausente do gnomAD, sem outras variantes patogénicas no genoma; no peixe-zebra slc45a2 nulo, o gene normal resgatou o fenótipo e a variante não, e a variante suprimiu a pigmentação em heterozigóticos nulos mas não em animais selvagens, o que indica efeito dominante-negativo dependente da dose [6]. É um relato familiar único.

2.4. Variantes recorrentes, fundadoras e normalizadas

A tabela reúne as variantes com relevância clínica ou populacional, com a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) no transcrito MANE Select e a designação histórica. As conversões foram verificadas no VariantValidator e no ClinVar.

As variantes de GPR143 descritas na Dinamarca em 1998 (G35D, L39R, D78V, W133R, E233K, uma deleção com salto do exão 2 e uma variante de splicing do intrão 2) foram publicadas em nomenclatura proteica histórica sem a alteração nucleotídica; os resíduos de referência das cinco substituições coincidem com a proteína NP_000264.2 do transcrito MANE NM_000273.3, isto é, p.(Gly35Asp), p.(Leu39Arg), p.(Asp78Val), p.(Trp133Arg) e p.(Glu233Lys) [32]. O GeneReviews escreve a variante do promotor de SLC45A2 como «c.-492_489delAATG», forma tipograficamente incorreta; por se situar fora da sequência do transcrito, a descrição válida é a genómica [2]. O registo do ClinVar para a deleção de 2,7 kb do OCA2 representa a remoção do exão 7 sem os pontos de quebra exatos da deleção.

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

No OCA1, o PNDS associa a gravidade ao grau de atividade residual da tirosinase determinado pela combinação dos dois alelos [3]. No OCA4, em 30 doentes franceses com diagnóstico molecular, os 20 com variantes nonsense ou de grelha de leitura em homozigotia ou heterozigotia composta tinham fenótipo indistinguível do OCA1 clássico, e os 10 com pelo menos uma variante missense tinham fenótipo ligeiro a moderado: cabelo castanho-claro ou escuro, pele semelhante à da população geral, acuidade possivelmente subnormal, hipoplasia foveal de baixo grau ou fóvea normal e nistagmo por vezes ausente [2, 88]. No Japão, p.(Asp157Asn) e p.(Gly188Val) mantêm atividade residual mínima e produzem fenótipo grave em homozigotia ou heterozigotia composta, enquanto a variante do promotor rs984225803 se associa a fenótipo ligeiro [2, 86]. No OA1 dinamarquês, um doente com variante de splicing do intrão 2 tinha fenótipo mais ligeiro, sem transiluminação da íris [32]. Nas restantes formas, o PNDS e as recomendações de 2021 sublinham que a heterogeneidade fenotípica impede correlações fiáveis: variantes no mesmo gene produzem apresentações muito diferentes, e fenótipos semelhantes resultam de genes diferentes [3, 31].

2.6. Variação normal da pigmentação e genes modificadores

Vários genes de albinismo contêm variantes comuns que determinam a variação normal da pigmentação humana e não devem ser relatadas como doença. Cerca de 74% da variância da cor dos olhos mapeia no intervalo 15q que contém OCA2, e quase toda é explicada pela variante rs12913832 no intrão 86 de HERC2, num elemento regulador a cerca de 21 kb do promotor de OCA2 [8]. A variante p.(Ala111Thr) de SLC24A5, quase fixada em europeus, associa-se a pele mais clara [11]. Polimorfismos codificantes e do promotor de SLC45A2 contribuem para a pigmentação normal, e o OMIM regista como traço normal o cabelo louro melanésio associado a TYRP1 [9, 10]. Estes alelos não devem ser combinados com variantes raras para construir um genótipo bialélico, com a exceção documentada dos haplótipos hipomórficos de TYR e OCA2 descritos acima [10, 70, 74].

O MC1R é o primeiro gene modificador documentado do fenótipo OCA humano: em oito probandos com OCA2 clássico e cabelo ruivo ao nascer, as variantes de MC1R explicavam o cabelo ruivo, em vez de amarelo ou louro, nos seis que o mantiveram [89]. O fundo genético também modula o fenótipo: na África austral, irmãos heterozigóticos compostos para variantes de TYRP1 e heterozigóticos para a deleção de 2,7 kb do OCA2 tinham um fenótipo não classificável [43]. O fenótipo cutâneo depende ainda da pigmentação constitucional da família, sendo mais pigmentado em famílias de pele mais escura [89].

2.7. Doenças alélicas e entidades relacionadas

O nistagmo congénito ligado ao X tipo 6 (OMIM 300814) é alélico do OA1 e representa o extremo ligeiro do espetro de GPR143, com nistagmo, acuidade ligeiramente reduzida, estrabismo e astigmatismo [13]. Nas síndromes de Prader-Willi e de Angelman por deleção 15q11–q13, a perda de uma cópia de OCA2 explica a hipopigmentação, e uma variante de OCA2 no outro cromossoma 15 produz OCA2 completo [51, 58]. A haploinsuficiência de OCA2 tem expressão dependente do fundo pigmentar: os portadores africanos da deleção de 2,7 kb não são hipopigmentados, enquanto as pessoas de ascendência europeia com Prader-Willi ou Angelman por deleção o são com frequência [90]. DCT causa tanto OCA8 como nistagmo infantil isolado [48, 91]. Não estão descritos outros fenótipos germinativos associados a SLC45A2 além do OCA4 [2].

2.8. Validade gene-doença e acionabilidade

No ClinGen, a relação entre GPR143 e a hipoplasia foveal relacionada com GPR143 tem validade definitiva, com herança ligada ao X (avaliação de outubro de 2022) [13]. Não há asserções de acionabilidade do ClinGen para TYR, OCA2, TYRP1 ou GPR143, o que significa ausência de avaliação formal e não ausência de cuidados recomendados [7–9, 13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Sistema visual: achados e respetiva frequência

O envolvimento oftalmológico é constante e define o albinismo; o fenótipo ocular é semelhante em todos os tipos de OCA e no OA1, com diferenças de grau [2, 31]. A maior coorte fenotípica publicada, de 522 doentes neerlandeses avaliados retrospetivamente em três centros, mostrou que nenhum sinal está presente em todos os doentes: o nistagmo estava ausente em 7,7% (40/521), a transiluminação da íris não foi detetada em 8,9% (44/492), o fundo tinha pigmentação totalmente normal em 3,8% (19/496), a hipoplasia foveal faltava em 0,7% (3/455) e o cruzamento anómalo não foi demonstrado em 16,1% (49/304) [29]. O PNDS afirma que todos os doentes têm algum grau de hipoplasia foveal, afirmação que estes dados e os casos de OCA4 com fóvea normal contrariam [3, 29, 60].

A hipoplasia foveal gradua-se na OCT segundo Thomas e colaboradores (graus 1 a 4). Todos os graus têm incursão das camadas internas da retina; o grau 1 conserva uma fosseta foveal rasa (1a quase normal; 1b indentação rasa), com alargamento da camada nuclear externa e alongamento dos segmentos externos dos cones em relação à parafóvea; o grau 2 perde a fosseta; o grau 3 perde também o alongamento dos segmentos externos; o grau 4 perde ainda o alargamento da camada nuclear externa. A hipoplasia foveal «atípica», com fosseta rasa e rutura da zona elipsoide, não se observa no albinismo e é própria da acromatopsia [1, 94]. No OCA não sindrómico observam-se os quatro graus; no OA1 e na HPS observam-se apenas os graus 3 e 4 [1, 93]. A figura 1 do GeneReviews ilustra os graus (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK590568/) [1]. Inversamente, só 67% das pessoas com hipoplasia foveal têm albinismo [92]. A hipopigmentação do fundo gradua-se pela escala de Summers, de 1 a 3, em que o grau mais baixo é o mais grave, ou pela escala de Kruijt, de 0 (fundo normal) a 3 (vasos coroideus visíveis na região macular); a correlação com a acuidade é inconsistente entre estudos e o grau não depende do gene no OCA [92]. Os anéis maculares concêntricos, visíveis em retinografia de campo ultralargo com tecnologia de polarimetria, associam-se à hipoplasia foveal e a largura do anel mais externo correlaciona-se com o grau na OCT, o que oferece uma alternativa em crianças pequenas [92]. Cerca de 30% dos pais portadores de OCA têm hipoplasia foveal de grau 1 e zona avascular foveal reduzida [92]. Há discordância intrafamiliar: de dois irmãos com hipoplasia foveal e cruzamento anómalo, um tinha nistagmo, estrabismo e acuidade corrigida de 20/100, o outro 20/20 sem nistagmo nem estrabismo [96].

3.2. Nistagmo e postura da cabeça

O nistagmo é quase constante, habitualmente ausente ao nascer, e surge entre os 2 e os 4 meses, período crítico da maturação foveal; tende a diminuir de amplitude com a idade, agrava-se com o encandeamento e diminui com a correção ótica [3, 31]. No OCA4, alguns doentes têm nistagmo notado na sala de partos, mas muitos começam com movimentos oculares lentos e errantes e falta de atenção visual, a maioria desenvolve nistagmo aos 3–4 meses e o diagnóstico é muitas vezes considerado na consulta dos 4–6 meses; o nistagmo é rápido no início, abranda, mas persiste em quase todos ao longo da vida e acentua-se com cansaço, ansiedade ou raiva [2]. Segundo a revisão oftalmológica francesa de 2026, o nistagmo surge entre as 4 e as 12 semanas, é inicialmente pendular, lento e amplo na posição primária, com componente em ressalto no olhar lateral, e com a idade a componente pendular diminui e forma-se uma zona nula, excêntrica em cerca de 60% dos casos; a amplitude diminui frequentemente em convergência (amortecimento por convergência); o nistagmo periódico alternante assimétrico, com deslocação da zona nula e da postura ao longo do tempo, afeta cerca de 10% das pessoas com síndrome de nistagmo infantil e 30% a 37% das pessoas com albinismo [92]. O nistagmo do albinismo é conjugado e horizontal, com fase lenta acelerada e eventual pequena componente vertical; as formas em ressalto (jerk) são as mais frequentes, e o nistagmo periódico alternante é mais comum no albinismo do que noutras causas de nistagmo infantil, o que justifica observar o doente 5 a 7 minutos com fixação central quando a postura da cabeça alterna [1]. Muitos doentes adotam uma postura compensadora da cabeça que coloca os olhos na zona nula, onde o nistagmo diminui e a acuidade melhora; esta postura é mais frequente e mais acentuada no albinismo do que no nistagmo infantil idiopático [1, 31]. Em 50 doentes neerlandeses com registo oculomotor, o tipo de nistagmo e a percentagem de tempo a baixa velocidade correlacionaram-se com a acuidade (r = 0,70 e −0,56) e com o grau de hipoplasia foveal (r = 0,76 e −0,60); o nistagmo pendular associou-se a graus mais altos de hipoplasia, e 86% dos olhos com grau 4 tinham nistagmo pendular [97]. As posturas de bloqueio do nistagmo associam-se a dor dorsal e dos ombros [3, 31].

3.3. Acuidade visual e evolução

A acuidade visual correlaciona-se com o grau de hipoplasia foveal e com a espessura dos fotorrecetores. Na coorte neerlandesa, o grau de hipoplasia foi o melhor correlato da acuidade (r = 0,69), enquanto a transiluminação da íris, a pigmentação do fundo e o cruzamento anómalo não a prediziam [29]; na série com registo de nistagmo, a correlação entre grau de hipoplasia e acuidade foi de 0,87 [97]. Em 42 crianças com nistagmo infantil (19 com albinismo) avaliadas com OCT portátil antes dos 36 meses e seguidas em média 44 meses, a graduação estrutural da fóvea foi o melhor preditor da acuidade futura (r = 0,80), superior às medidas quantitativas e ao olhar preferencial (r = 0,42) [98]. O PNDS descreve acuidades de 1/25–1/50 a 5–6/10, melhores de perto, o que permite a escolaridade em meio regular, com visão cromática habitualmente normal e sem defeito específico do campo visual; a densidade de cones é baixa, com espaçamento 3 a 4 vezes maior do que numa fóvea normal [3, 31]. A acuidade pode melhorar durante a primeira infância por maturação visual atrasada, e um estudo recente mostrou que continua a melhorar para além do período crítico dos 2 aos 8 anos [92]; estabiliza depois, e a doença ocular é de desenvolvimento e não degenerativa, e uma perda tardia de acuidade num adulto cuja visão estava estabilizada não deve ser atribuída ao albinismo [2, 7, 31]. O descolamento da retina é possível e difícil de detetar e de tratar por causa da hipopigmentação retiniana [3, 31]. Nas formas menos graves, a carta de condução pode ser obtida na idade adulta [3].

3.4. Erros refrativos, estrabismo e fotofobia

Os erros refrativos são frequentes: astigmatismo direto (à regra), hipermetropia moderada a forte que pode exceder +10 dioptrias e, mais raramente, miopia forte até −10 dioptrias [1, 3, 92]. As ametropias afetam 85% a 94% das pessoas com albinismo, o astigmatismo 86% a 100% e a hipermetropia 45% a 82%; a hipermetropia diminui com a idade, ao contrário da miopia, e a anisometropia atinge cerca de 20% [92]. O estrabismo afeta 46% a 72% (contra cerca de 5% na população geral), com predomínio da esotropia [92]. Apesar destes fatores ambliogénicos, a ambliopia é pouco frequente: numa série, 3,3% tinham diferença interocular superior a 0,2 logMAR e 18% superior a 0,1 logMAR [92]; o PNDS e o GeneReviews do OCA4 consideram baixo o risco de ambliopia estrábica, porque o estrabismo é habitualmente alternante [2, 3]. O ângulo lambda, formado pelo eixo pupilar e pela linha de visão e muitas vezes designado por ângulo kappa nas consultas de estrabismo, mede 3° a 5° na população geral; está positivo fora deste intervalo em cerca de 95% das pessoas com albinismo em pelo menos um olho (71% nos dois olhos), contra 33% no nistagmo idiopático, e outra série descreveu 99,5% [1, 92]. O deslocamento nasal do reflexo corneano dá um aspeto de pseudoexotropia ou mascara uma esotropia; numa série, a diferença média entre o método de Krimsky e o teste de oclusão alternada com prismas foi de 17 dioptrias prismáticas, pelo que o estrabismo deve ser medido pelo teste de oclusão [92]. Um ângulo lambda fora do intervalo pode existir sem nistagmo e deve fazer suspeitar de albinismo [92]. A estereopsia está reduzida [2]. A fotofobia é frequente, por vezes incapacitante, e o seu grau não é proporcional à hipopigmentação da íris ou da pele [2, 3]; num estudo, 78% das pessoas com albinismo referiam fotossensibilidade com pelo menos algum problema, correlacionada com o défice visual e com a hipopigmentação do fundo mas não com a transiluminação da íris, e quantificável pelo questionário VLSQ-8 [92]. Numa série turca de 50 doentes, a densidade ótica do pigmento macular correlacionou-se negativamente com a acuidade em logMAR, isto é, mais pigmento macular associou-se a melhor acuidade [99].

3.5. Pele, cabelo e anexos

A hipopigmentação cutânea e pilosa varia com a capacidade residual dos melanócitos e com o fototipo da família. Na ausência completa de melanina a pele é branca, o cabelo e as pestanas branco-platinados e os nevos acrómicos, independentemente do fototipo; nas formas incompletas o cabelo pode ser branco, amarelo, ruivo ou castanho-claro, a pele é branco-cremosa ao nascer e pode pigmentar depois, e os nevos podem ser pigmentados [31]. A hipopigmentação é fácil de reconhecer em pessoas de pele escura e difícil nas populações claras do norte da Europa, pelo que deve ser avaliada em relação à pigmentação dos familiares não afetados [1, 31]. Todas as pessoas com albinismo, qualquer que seja o tom de pele, têm risco aumentado de doença cutânea induzida pela radiação UV: queimaduras solares, efélides, nevos e lentigos com exposição inadequada, envelhecimento cutâneo acelerado, queratoses actínicas, carcinoma espinocelular (CEC), carcinoma basocelular (CBC), melanoma e, mais raramente, carcinoma de células de Merkel [1, 100]. Os CEC são mais agressivos do que na população geral, com maior risco de disseminação [3, 31]. O melanoma é amelanótico na maioria dos casos, o que torna inaplicáveis os critérios clínicos baseados na pigmentação [1]; foi descrito no OCA1, no OCA2 e em doentes japoneses com OCA4, incluindo um melanoma amelanótico detetado por dermatoscopia de luz violeta [2, 3, 101].

A frequência do cancro cutâneo depende da exposição solar e da proteção, e os dados disponíveis provêm sobretudo de séries hospitalares. A tabela distingue as fontes pela população e pelo desenho.

As diferenças entre séries refletem a latitude, a radiação UV, o vestuário, o acesso a protetores e o desenho de cada estudo. A revisão europeia de 2026 estima a prevalência de cancro cutâneo em pessoas com albinismo em 0,5% a 6% nas séries europeias, contra cerca de 25% a 26% no Brasil e na Tanzânia, e lista os casos europeus publicados: carcinomas basocelulares, um carcinoma de células de Merkel, um carcinoma triquilemal palpebral e vários melanomas, sobretudo amelanóticos e em doentes com OCA1, incluindo um melanoma névico amelanótico num lactente espanhol de 16 meses [108]. Muitas lesões são amelanóticas, os fenótipos subtis podem não ser reconhecidos, e a fotoproteção é frequentemente insuficiente mesmo em latitudes temperadas [108]. No norte dos Estados Unidos, o cancro cutâneo é muito raro em qualquer forma de OCA, o que o GeneReviews atribui ao uso de protetores, ao vestuário e à exposição solar limitada [2]. Uma perspetiva de 2025 de investigadores da Agência Internacional de Investigação do Cancro e de centros da Tanzânia propõe a hipótese de o papilomavírus humano cutâneo (β-HPV) atuar como cofator da radiação UV, sem dados de intervenção [109].

3.6. Particularidades por subtipo

OCA1A. Pele e cabelo brancos ao nascer e durante toda a vida, íris azul-rosada totalmente translúcida, nevos e efélides rosados, ausência de bronzeamento, nistagmo desde o nascimento ou nos primeiros 3–4 meses, estrabismo frequente, fotofobia grave e acuidade de 20/100 a 20/400 [3]. Na forma de pigmento mínimo, relacionada com TYR, nove doentes seguidos até 11 anos nasceram com cabelo e pele brancos, e em sete desenvolveu-se pigmento iridiano visível na transiluminação [96]. Sem fotoproteção, a pele torna-se espessa e áspera e surgem queratoses actínicas e carcinomas [31].

OCA1B. Cabelo branco ou amarelo muito claro ao nascer que escurece com a idade (louro ou castanho-claro), pestanas mais escuras do que o cabelo, bronzeamento ligeiro possível, nevos pigmentados, nistagmo em geral não antes dos 3–4 meses e por vezes pouco visível, transiluminação incompleta, hipoplasia foveal menos marcada e acuidade de 20/100 a 20/200 [3, 31]. A forma sensível à temperatura caracteriza-se por cabelo branco no couro cabeludo e nas axilas e mais escuro nas extremidades [7]. As formas por haplótipos hipomórficos situam-se no extremo ligeiro e podem ter pigmentação próxima da normal [68, 70].

OCA2. Os lactentes podem parecer quase despigmentados, mas a maioria adquire pigmento: o cabelo escurece até à adolescência e surgem nevos e efélides [8, 31]. O nistagmo surge antes dos 3–4 meses, e o estrabismo e a desatenção visual nos primeiros 6 meses; a acuidade adulta situa-se entre 20/60 e 20/100 [3]. Em pessoas de ascendência africana o cabelo é amarelo, a íris azul-acinzentada ou avelã, e surgem efélides grandes nas zonas expostas; o «OCA castanho» tem cabelo e pele castanho-claros e íris cinzenta [8, 31, 58]. Na África austral, entre 111 pessoas com OCA tirosinase-positivo, a presença de efélides pigmentadas nas zonas expostas, concordante dentro das famílias, associou-se a menor risco de cancro cutâneo [90].

OCA3. O fenótipo «ruivo» tem pele acobreada ou bronzeada, cabelo ruivo e íris azul ou castanha; o fenótipo castanho tem cabelo claro a castanho e pele clara a bronzeada; as manifestações são ligeiras a moderadas e o nistagmo é muitas vezes difícil de detetar [3, 31]. Em pele escura o diagnóstico pode não ser evidente, e o nistagmo e a transiluminação da íris são as pistas [58]. A fundoscopia pode mostrar algum pigmento retiniano, presente em 86% dos 23 doentes nigerianos descritos por King e colaboradores entre 79 pessoas com albinismo [58, 110]. Entre 19 doentes da África austral com OCA ruivo, cerca de 76% tinham nistagmo e só 14% estrabismo; a forma foi também descrita no noroeste de Porto Rico, num rapaz alemão com cabelo amarelo-dourado e fenótipo semelhante ao OCA1B ou OCA2, e num rapaz de origem indiana [110].

OCA4. O GeneReviews descreve os achados oculares de todas as formas de albinismo e uma pigmentação cutânea e pilosa de mínima a quase normal, em geral reconhecida antes do ano de idade [2]. O cabelo ao nascer tem algum pigmento (branco-prateado a amarelo-claro) e raramente é totalmente branco; pode escurecer, sem grande mudança da infância à idade adulta; segurar uma folha de papel branco junto ao cabelo ajuda a avaliar a cor [2]. A pele é em geral menos branca do que no OCA1A, porque os melanócitos produzem sobretudo feomelanina amarela [2]. A íris varia de azul a castanha; num doente diagnosticado ao nascer como OCA1 por transiluminação completa, o pigmento iridiano aumentou durante os primeiros 10 anos [2]. A acuidade varia de 20/30 a 20/400, habitualmente 20/100 a 20/200 [2]. Em doentes europeus a forma é grave, semelhante ao OCA1A, enquanto a hipopigmentação é menor nos doentes japoneses [31]. Dos nove doentes neerlandeses com OCA4, todos com hipopigmentação grave e transiluminação de 360°, três tinham acuidade normal, sem nistagmo, sem hipoplasia foveal e sem cruzamento anómalo, e seis tinham acuidade de 0,6 a 1,0 logMAR com o fenótipo ocular completo [60]. Na Alemanha, 5 de 176 doentes com albinismo tinham OCA4, com o fenótipo ocular clássico e sem aumento do pigmento com a idade nem capacidade de bronzear na maioria [111].

OCA5. Na única família descrita, consanguínea e paquistanesa, seis afetados tinham cabelo dourado, pele branca, nistagmo, fotofobia, hipoplasia foveal e acuidade reduzida, sem outras alterações clínicas ou hematológicas [14, 65]. A frequência estimada dos tipos 5 a 8 é inferior a 1/500 000 [31].

OCA6. Foram publicados poucos doentes; o cabelo varia de branco-platinado a castanho-claro, a pele é hipopigmentada com capacidade de bronzear em alguns, a fotossensibilidade é marcada e os achados oculares sobrepõem-se aos dos outros tipos [1, 31].

OCA7. Na série de Kruijt e colaboradores (3 doentes novos e 15 da literatura), todos tinham pele e cabelo substancialmente pigmentados, acuidade muito reduzida (0,4 a 1,3 logMAR), nistagmo, hipopigmentação ocular ligeira, hipoplasia foveal grave e cruzamento anómalo; nenhum dos três novos tinha transiluminação da íris [46].

OCA8. Os dois doentes índice tinham pele cremosa, cabelo castanho-claro, acuidade moderadamente reduzida, nistagmo, hipopigmentação retiniana, transiluminação da íris e hipoplasia foveal de baixo grau [31, 47]. Numa série posterior de três doentes, o fenótipo dermatológico era ligeiro, com nistagmo infantil, acuidade reduzida, hipoplasia foveal de grau 3, transiluminação de grau 3 e cruzamento anómalo marcado nos dois doentes testados por PEV [12, 112]. Os dois doentes índice eram uma rapariga francesa diagnosticada aos 3 anos, com acuidade de 20/40 aos 12 anos, e uma mulher de 36 anos de ascendência norte-africana, filha de pais consanguíneos; na família turca com p.(Gly59Val), os três afetados tinham pigmentação cutânea normal com menor bronzeamento do que os familiares e OCT normal [91].

OA1 (GPR143). Os homens afetados têm pele e cabelo normais ou ligeiramente menos pigmentados, nistagmo congénito e má fixação na infância, transiluminação da íris, hipopigmentação do fundo, hipoplasia foveal de grau 3 ou 4, cruzamento anómalo, erros refrativos, estrabismo e fotofobia, com acuidade reduzida e estável [13, 16, 93]. Em 75 probandos chineses com variantes de GPR143 foram descritos três padrões de pigmentação da íris e três graus de pigmentação do fundo; o padrão com hiperpigmentação peripupilar foi o mais prevalente (41,2%), cerca de 52,1% tinham alterações pigmentares atípicas e o fundo de grau 3, com despigmentação macular pronunciada, associou-se a pior acuidade; o pigmento do fundo aumentou com a idade na primeira infância [113]. As portadoras heterozigóticas são em geral assintomáticas, mas por inativação aleatória do X podem ter transiluminação da íris, fundo com mosaico de áreas hipopigmentadas e normais («salpicado de lama») e hipoplasia foveal [1, 3]. A biópsia cutânea mostra macromelanossomas [13, 59]. Um rapaz português de 9 anos com variante patogénica de GPR143 tinha manchas despigmentadas extensas e estáveis, envolvimento cutâneo raramente descrito no OA1 (caso detalhado na secção 10) [87]. Em doentes de ascendência africana ou japonesa, a íris é frequentemente castanha, com pouca ou nenhuma transiluminação, e o fundo pode ter pigmentação próxima da normal [114]. Na série dinamarquesa de 25 homens com variante de GPR143, todos tinham nistagmo congénito, todos menos um transiluminação da íris marcada, e a maioria hipermetropia [114]. Os macromelanossomas cutâneos estão presentes nos homens afetados e nas portadoras, mas faltavam numa família australiana com fenótipo ocular típico; numa família com variante de splicing hipomórfica, o pigmento da íris e do fundo e a acuidade aumentaram entre os 3 meses e os 4 anos [114]. Deleções grandes em Xp22.3 podem associar o OA1 a ictiose ligada ao X, condrodisplasia punctata, síndrome de Kallmann, baixa estatura e défice intelectual, como síndrome de genes contíguos [114].

3.7. Audição, neurodesenvolvimento e dimensão psicossocial

Foram descritos graus diversos de défice auditivo em vários subtipos; a melanina liga o cálcio que entra nas células ciliadas cocleares, e nas formas frustes pode haver também cruzamento anómalo das vias auditivas [3, 31, 96]. A revisão europeia de 2026 considera, pelo contrário, que o albinismo não se associa habitualmente a surdez neurossensorial, que as síndromes com hipopigmentação e surdez (Waardenburg tipo 2A, Tietz) devem ser consideradas, e recomenda avaliação otorrinolaringológica quando há suspeita de problemas auditivos [108]. O PNDS refere estudos que sugerem maior prevalência de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), com causalidade controversa, e sublinha que a maioria das crianças tem desenvolvimento neurológico normal [3]. O atraso global do desenvolvimento não faz parte do OCA não sindrómico e deve orientar para outro diagnóstico [58]. A morbilidade psicossocial é maior em pessoas de pele de base escura, pelo contraste, e em certas comunidades africanas há isolamento social [1]. Na África austral, a investigação de 52 anos da Universidade do Witwatersrand descreveu atraso na vinculação mãe-filho após o nascimento de uma criança com albinismo, mitos e superstições, incluindo a crença de que partes do corpo dão «medicamentos» poderosos, e compreensão fraca das causas genéticas [83]. O Conselho de Direitos Humanos das Nações Unidas criou em 2015 o mandato de um Perito Independente sobre os direitos das pessoas com albinismo, prorrogado em 2024, cujos documentos incluem o Plano de Ação da União Africana contra ataques e discriminação de pessoas com albinismo (2021–2031) e um relatório sobre o direito à saúde no contexto do cancro cutâneo [115]. Em crianças francesas com albinismo, um estudo em curso investiga a serotonina periférica, com dados preliminares da equipa sobre tendência para anemia microcítica e défice de ferro ainda não publicados [116, 117].

3.8. História natural e doença tratada

Na história natural, o albinismo não sindrómico não compromete a esperança de vida, o desenvolvimento, a inteligência nem a fertilidade [3, 30]. O défice visual é estável depois da primeira infância, com melhoria possível durante a maturação visual e ganho dependente da correção ótica precoce [31]. A morbilidade e a mortalidade evitáveis decorrem do cancro cutâneo: sem fotoproteção, num estudo nigeriano citado pelo PNDS, todas as pessoas com albinismo que trabalhavam no exterior tinham lesões pré-malignas ou malignas [3], e o CEC metastático é causa de morte na África subsariana [118]. Com fotoproteção, educação e vigilância, as séries europeias e norte-americanas descrevem frequências de cancro muito inferiores [2, 31]. A comparação entre séries não isola o efeito da proteção, porque a latitude e a radiação UV diferem.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No recém-nascido, a suspeita surge perante cabelo branco, branco-prateado ou amarelo-claro e pele mais clara do que a dos pais e irmãos; em famílias de pigmentação constitucional escura a hipopigmentação é evidente ao nascer, enquanto em famílias de pele clara pode passar despercebida [2, 31]. Os pais podem chamar «branco» a um louro muito claro, e o cabelo curto ou os champôs dificultam a apreciação [2]. Entre os 2 e os 6 meses, o contexto mais frequente é o nistagmo infantil associado a fraca atenção visual, a movimentos oculares errantes ou a fotofobia; a consulta de rotina dos 4–6 meses é muitas vezes o momento do diagnóstico [1, 2]. Na criança pré-escolar e escolar, a apresentação pode ser a de acuidade reduzida com erro refrativo elevado, estrabismo, postura anómala da cabeça ou nistagmo ligeiro detetado num rastreio; nas formas hipomórficas, a hipoplasia foveal encontrada na OCT pode ser o primeiro achado, como no caso chileno de OCA1B diagnosticado aos 16 anos a partir da oftalmologia [31, 77]. Na Europa, o oftalmologista pode suspeitar de albinismo numa pessoa de fototipo I–II com olhos azuis, mesmo sem nistagmo, quando há transiluminação ligeira ou hipoplasia foveal, e por vezes o diagnóstico do irmão mais velho só é feito depois do exame de um irmão mais novo; o dermatologista reconhece facilmente o albinismo numa criança clara de pais de pele escura ou num recém-nascido de cabelo branco, mas muitos doentes do norte da Europa têm um fototipo semelhante ao da população geral, e variantes hipomórficas de TYR permitem o diagnóstico mesmo com cabelo castanho [108]. No adulto, o diagnóstico pode ser feito por um oftalmologista perante nistagmo e acuidade reduzida não explicados, ou por um dermatologista perante cancro cutâneo precoce em pele clara [92, 108]. Em pessoas de pele clara do norte da Europa, fenótipos ligeiros podem ser confundidos com albinismo ocular ou com défice visual isolado, o que contribui para a subestimação da prevalência na Europa [27, 108].

O ângulo kappa moderadamente positivo é um sinal de alerta, sobretudo quando o exame é atípico [3]. Numa família com padrão de transmissão sem passagem de homem para homem, com rapazes afetados e mães com défice visual ligeiro ou fundo «salpicado de lama», deve considerar-se o OA1 [1, 87].

4.2. Sinais de alerta de albinismo sindrómico

A gestão das formas sindrómicas difere e a sobreposição fenotípica torna a distinção difícil, pelo que a anamnese deve procurar ativamente sinais de doença sistémica em toda a pessoa com albinismo [1]. A tabela resume os sinais que obrigam a investigar uma forma sindrómica.

4.3. Situações urgentes

O albinismo não sindrómico não tem emergências próprias, mas três situações exigem atuação rápida. A primeira é a suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH), avaliada pelos mesmos critérios da HLH familiar, numa criança com albinismo parcial e infeções, que sugere CHS e obriga a referenciação imediata a hematologia; a HLH ocorre na maioria dos doentes com CHS não transplantados, em qualquer idade [119]. A segunda é a hemorragia grave ou a necessidade de cirurgia numa pessoa com HPS, cujo risco não é detetado pelos testes de coagulação habituais [16]. A terceira é a lesão cutânea que cresce rapidamente, ulcera ou sangra, sobretudo na face, nos lábios ou nas pálpebras, que deve ser biopsada sem demora [118].

4.4. Rastreio neonatal

Nenhuma das fontes consultadas descreve um programa de rastreio neonatal para o albinismo. As síndromes albinoides metabólicas incluídas nos programas de rastreio, como a fenilcetonúria, entram no diagnóstico diferencial da hipopigmentação [58].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

O diagnóstico de albinismo assenta no exame dermatológico e físico, na eletrofisiologia (PEV e eletrorretinograma) e na imagem (OCT e, no primeiro ano, ressonância magnética para o diagnóstico diferencial), e as anomalias oftalmológicas são indispensáveis ao diagnóstico [3, 31]. Pela sobreposição fenotípica entre subtipos e pela gravidade possível das formas sindrómicas, as recomendações francesas consideram obrigatória a confirmação molecular do subtipo [31]. Não existem critérios clínicos de consenso publicados para o OCA4, e o GeneReviews baseia o diagnóstico na associação de achados sugestivos com variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas [2].

5.2. Critérios clínicos propostos

A partir da coorte de 522 doentes, Kruijt e colaboradores propuseram critérios para populações brancas, sobretudo do norte e do oeste da Europa, que as recomendações francesas citam para distinguir o albinismo do nistagmo infantil idiopático, da FHONDA e da cegueira noturna estacionária congénita [29, 31].

Fonte: [29]. Os critérios são uma proposta de uma coorte e não foram validados noutras populações. Os casos de OCA4 com fóvea normal e sem cruzamento anómalo mostram que a confirmação molecular pode estabelecer o diagnóstico em doentes que não cumprem os critérios clínicos [60].

5.3. Exame oftalmológico e imagem

O primeiro exame é a biomicroscopia com lâmpada de fenda, que mostra a transiluminação da íris, graduada de 0 a 4 pelas classificações de Summers (1988) ou de Sjödell (1996), à qual esta acrescenta o número de quadrantes e a localização central ou periférica, ou pela de Käsmann-Kellner; um método de análise de imagem pelo componente vermelho propõe uma escala semiquantitativa de 0 a 8 [3, 92]. A transiluminação é um critério major mas correlaciona-se mal com a acuidade [92]. A OCT da íris mostra adelgaçamento do epitélio posterior [1, 3]. A fundoscopia mostra a hipopigmentação retiniana, também graduada em quatro estádios, cujo grau máximo corresponde a uma retina amarelada com vasos coroideus visíveis, a ausência do reflexo foveal e uma mácula mais vermelha do que a retina circundante [3]. A avaliação oftalmológica completa inclui refração sob cicloplegia (atropina ou ciclopentolato), medição do estrabismo pelo teste de oclusão com prismas e não pelo método de Krimsky, pela interferência do ângulo lambda, melhor acuidade corrigida, motilidade ocular, medição da postura anómala da cabeça, OCT da mácula e PEV quando necessário [1, 92]. Nos lactentes, a acuidade avalia-se pela fixação e seguimento, pela objeção à oclusão e pelo olhar preferencial com grelhas [1, 3].

A OCT é o exame paraclínico de primeira intenção e é hoje considerada o padrão de referência: confirma uma hipoplasia foveal clinicamente inaparente e permite graduá-la [3, 31]. Perante hipoplasia foveal típica com camadas externas preservadas, nistagmo, hipopigmentação retiniana e transiluminação, o PNDS considera o eletrorretinograma desnecessário [3]. O eletrorretinograma (ERG) é habitualmente normal no albinismo e serve para excluir distrofias retinianas [3, 59]. A OCT portátil permite a graduação em crianças pré-verbais, e a graduação estrutural antes dos 36 meses prediz a acuidade futura [98]. O registo dos movimentos oculares caracteriza a forma de onda e a zona nula e tem valor prognóstico [13, 97]. A ressonância magnética é útil no primeiro ano para o diagnóstico diferencial, e está indicada no nistagmo adquirido com início depois dos 6 meses para excluir doença quiasmática [31, 59].

5.4. Potenciais evocados visuais

Os PEV multicanal demonstram o cruzamento anómalo como uma assimetria inter-hemisférica da resposta à estimulação monocular, sinal bastante específico de albinismo e útil nas formas moderadas ou frustes de diagnóstico tardio, embora menos robusto do que a imagem [3, 31]. O PEV convencional de uma só derivação não demonstra o cruzamento anómalo, e é necessária uma técnica específica [2]. O GeneReviews do OCA4 considera os PEV desnecessários no diagnóstico de rotina, quando o estrabismo e a estereopsia reduzida já implicam o cruzamento anómalo, e úteis quando a pigmentação cutânea ou retiniana é moderada ou há hipoplasia foveal sem nistagmo evidente; um encaminhamento normal nos PEV indica que o diagnóstico não é OCA4 [2]. Esta última afirmação deve ser lida com a série neerlandesa de OCA4 com encaminhamento normal em três doentes [60] e com a sensibilidade imperfeita do exame: o cruzamento anómalo é detetado em 84% a 100% das pessoas com albinismo, e um PEV normal não exclui o diagnóstico [1, 8].

O estímulo ótimo depende da idade. Em 180 pessoas com albinismo e 187 controlos, o estudo de Kruijt e colaboradores recomendou PEV de flash de alta frequência com dispositivo portátil abaixo dos 3 anos, PEV de flash padrão entre os 3 e os 6 anos, e PEV de aparecimento de padrão com quadrados de 60′ a partir dos 6 anos; acima dos 6 anos com acuidade pior do que 0,3 logMAR, o PEV de flash teve desempenho quase igual [122]. Alguns doentes tinham cruzamento anómalo com estimulação de campo total mas encaminhamento central normal, porque a linha de decussação não está totalmente deslocada [122]. Em 47 doentes neerlandeses, os PEV de inversão de padrão com quadrados de 60′ foram reprodutíveis em 87%, mas apenas 17% dos doentes com má acuidade tinham amplitudes normais; o nistagmo afetou a amplitude e não a latência, e com quadrados de 15′ só um doente com má acuidade teve resposta reprodutível [123]. Um dispositivo portátil de PEV de flash detetou cruzamento anómalo em 27 de 27 doentes com suspeita de albinismo, com concordância de 97% com o exame padrão, numa série retrospetiva britânica sem validação externa [124].

5.5. Avaliação da pele e do cabelo

A pigmentação deve ser avaliada em relação à dos familiares não afetados, perguntando se a pessoa bronzeia ou queima, porque pode mudar com a idade [1, 3]. O GeneReviews apresenta escalas de pigmentação, raramente aplicadas em consultas com muitos doentes [1].

Fonte: escalas adaptadas pelo GeneReviews [1].

O teste da atividade da tirosinase no bulbo piloso fresco incubado com L-DOPA deixou de ser feito na rotina, pela baixa sensibilidade em crianças pequenas e pelas dificuldades de colheita e transporte; pertence à classificação fenotípica abandonada e nenhuma fonte atual o apresenta como teste confirmatório [7, 31]. A microscopia ótica e eletrónica do cabelo cortado a vários níveis, que analisa a presença, a distribuição (cortical ou medular) e a disposição do pigmento, dá informação útil quando o diagnóstico é incerto, na ausência de nistagmo ou em cabelo louro, e mostra depósitos de pigmento cortical em hastes sem pigmento na CHS; a pigmentação do cabelo não se correlaciona com o grau de défice visual [31].

5.6. Exame dos pais e das portadoras

Os pais heterozigóticos podem ter achados subclínicos, como transiluminação da íris de baixo grau, hipopigmentação do fundo e hipoplasia foveal, o que é útil quando a criança é pequena ou pouco colaborante [1]. Numa série francesa de 19 pessoas com hipoplasia foveal «idiopática» confirmada por OCT, duas (10%) eram heterozigóticas para variantes patogénicas de TYR ou de OCA2 e tinham menor espessura macular central, o que sugere uma contribuição genética parcial; a heterozigotia isolada não constitui diagnóstico de OCA [125]. Nas portadoras de GPR143, o fundo «salpicado de lama» é o sinal clínico mais útil, mas a confirmação exige a identificação da variante familiar [1, 13].

5.7. Estratégia molecular

O algoritmo francês da Associação Nacional dos Geneticistas Moleculares (ANPGM) recomenda um painel único com os exões de todos os genes de albinismo, que em 2019 eram 19 (TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2, SLC24A5, C10orf11/LRMDA, GPR143, LYST, HPS1, AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DTNBP1, BLOC1S3, BLOC1S6, AP3D1 e SLC38A8), seguido, se forem identificadas menos de duas variantes, de hibridação genómica comparativa em microarray (CGH-array) de alta resolução, com uma sonda a cada 200 pb, cobrindo exões, intrões e 20 kb flanqueantes; se for negativo, o diagnóstico deve ser reconsiderado [3]. As recomendações de 2021 incluem os 20 genes então conhecidos (OCA1–4, 6–8, OA1, HPS1–11, CHS1) e SLC38A8 [31]. O GeneReviews propõe como alternativas um painel multigénico com os genes das formas não sindrómicas e sindrómicas, complementado por microarray cromossómico pela frequência de deleções grandes recorrentes, ou o exoma e o genoma [1]. O teste de um só gene não é recomendado, mesmo no OCA4 [2]. A inclusão dos genes da HPS é essencial: em 28 famílias consanguíneas paquistanesas com OCA clínico, 5 (18%) tinham variantes patogénicas num gene da HPS, clinicamente indistinguíveis à apresentação [42].

O rendimento depende da população e da indicação, e não deve ser confundido com a sensibilidade analítica de cada técnica.

No SLC45A2, a sequenciação deteta 75% a 85% das variantes patogénicas conhecidas e a análise dirigida de deleções e duplicações cerca de 5%, segundo dados da Human Gene Mutation Database (HGMD); trata-se da proporção de variantes detetáveis e não da sensibilidade clínica [2].

5.8. Limites dos testes moleculares

Um resultado negativo ou com uma só variante não exclui o diagnóstico. As causas técnicas e biológicas conhecidas são as seguintes. Primeiro, as variações estruturais: os rearranjos representam 10,8% dos alelos patogénicos, o OCA2 é particularmente afetado, a deleção africana de 2,7 kb do exão 7 pode escapar à sequenciação isolada, e as deleções grandes de GPR143 estão presentes em mais de metade das famílias norte-americanas com OA1, contra menos de 10% das europeias [8, 33, 54]. Num estudo de 2026 com deteção dirigida de variantes estruturais em hipoplasia foveal, foram encontradas 11 variantes estruturais em 13 doentes, em SLC38A8, PAX6, OCA2, GPR143 e CACNA1F, e uma deleção de OCA2 tratada como nova revelou-se a variante fundadora africana conhecida há mais de 30 anos [128]. Segundo, as variantes intrónicas profundas e de splicing, como a primeira variante intrónica profunda de TYR com inclusão de pseudoexão demonstrada por minigene e uma variante intrónica profunda de OCA2 no Mali [42, 84]. Terceiro, as variantes do promotor e de elementos reguladores, como as de SLC45A2 e de TYR, que o exoma padrão pode falhar [2, 71]. Quarto, os alelos hipomórficos comuns e os haplótipos, que os pipelines de filtragem por frequência excluem [70, 74, 75]. Quinto, a homozigotia aparente, que pode resultar de uma deleção de um ou mais exões no outro alelo não detetada por sequenciação ou de isodissomia uniparental [1]. Sexto, genes ainda não identificados, como o do OCA5 [31]. O genoma e a sequenciação de RNA aumentam o rendimento nas variantes de splicing [2].

Perante uma única variante, o GeneReviews recomenda considerar outro diagnóstico ou uma segunda variante não detetada [2]. A presença de uma variante patogénica com p.(Ser192Tyr) e p.(Arg402Gln) de TYR exige a determinação da fase por estudo dos pais [70, 77]. Duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico; o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) tratam as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas como equivalentes para decisão clínica [2]. A reclassificação de VUS beneficia de ensaios funcionais: na China, ensaios multiplexados de efeito de variantes de TYR forneceram evidência funcional para 27 VUS identificadas em 1243 doentes, 25 das quais passaram a provavelmente patogénicas, e 19 de 20 doentes antes sem diagnóstico passaram a ter diagnóstico de OCA1 [129]; em França foi desenvolvido um ensaio de resgate em células melanocíticas MNT1 com o gene inativado [130]. A análise de RNA de sangue demonstrou o efeito de splicing de c.574-19A>G no OCA2 [75].

O relatório laboratorial deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_000372.5 para TYR, NM_000275.3 para OCA2, NM_016180.5 para SLC45A2, NM_000273.3 para GPR143), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase quando conhecida, a classe ACMG/AMP e os métodos e limites da análise, incluindo a cobertura de CNV e de regiões não codificantes. Os polimorfismos de pigmentação normal (rs12913832 de HERC2, p.(Ala111Thr) de SLC24A5, polimorfismos de SLC45A2) não devem ser relatados como causa de albinismo [8, 10, 11].

5.9. Testes para as formas sindrómicas

Na HPS, o diagnóstico clínico assenta na associação de OCA com ausência de grânulos densos (delta) plaquetários na microscopia eletrónica de plaquetas inteiras (whole mount), preferível aos cortes ultrafinos: as plaquetas normais têm 4 a 8 corpos densos e as da HPS não têm nenhum; a agregação plaquetária mostra ausência da resposta secundária, e o tempo de protrombina, o tempo de tromboplastina parcial ativada e a contagem de plaquetas são normais [16]. Alguns autores defendem o rastreio de todas as pessoas com albinismo por estudo dos corpos densos plaquetários [16]. Na CHS, os grânulos gigantes peroxidase-positivos nos neutrófilos e, em menor grau, nos linfócitos, são o critério mais fiável, estão sempre presentes na CHS e nunca na HPS, e podem passar despercebidos num hemograma automático sem revisão do esfregaço por hematologista experiente [16, 119].

5.10. Algoritmo prático

5.11. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares estão identificadas; as indicações e os limites são discutidos na secção 8 [3, 58].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Síndrome de Hermansky-Pudlak

A HPS é uma doença autossómica recessiva multissistémica em que o OCA se associa a diátese hemorrágica e, conforme o gene, a fibrose pulmonar, colite granulomatosa ou imunodeficiência [16]. Os 11 genes codificam subunidades de quatro complexos que mantêm os organelos relacionados com lisossomas: os melanossomas (pigmento), os grânulos densos plaquetários (hemorragia), os corpos lamelares dos pneumócitos tipo II (fibrose) e os grânulos citolíticos dos linfócitos T e natural killer (NK) (imunodeficiência) [16]. Até janeiro de 2023 estavam publicados cerca de 770 doentes; HPS1 explicava cerca de 55%, HPS3 15%, HPS6 10%, AP3B1, HPS4 e HPS5 cerca de 5% cada, e AP3D1, BLOC1S3, BLOC1S5, BLOC1S6 e DTNBP1 cerca de 1% cada [16]. As variantes fundadoras incluem HPS1 NM_000195.5:c.1472_1487dup p.(His497GlnfsTer90) no noroeste de Porto Rico, presente em homozigotia em cerca de 80% dos afetados porto-riquenhos e em cerca de 33% de todos os doentes HPS publicados; a deleção de 3,9 kb de HPS3 no centro de Porto Rico; HPS1 NM_000195.5:c.972dup p.(Met325HisfsTer128) (designação publicada c.972dupC) numa aldeia alpina suíça; HPS1 NM_000195.5:c.398+5G>A em japoneses e indianos; HPS3 NM_032383.5:c.1163+1G>A em judeus asquenazes; HPS4 NM_022081.6:c.2089_2093dup p.(Lys699SerfsTer5) em europeus; e HPS6 NM_024747.6:c.1065dup p.(Leu356AlafsTer11) em beduínos israelitas [16]. Na série japonesa de 290 famílias, HPS1 foi o terceiro subtipo mais frequente (12,1%) [34].

O fenótipo varia com o complexo afetado. As formas BLOC-3 (HPS1, HPS4) têm OCA e hemorragia graves e fibrose pulmonar potencialmente letal; a fibrose pulmonar restritiva surge em geral por volta dos 30 anos e é fatal numa década sem transplante, e foi demonstrada também nas formas AP3B1 [16]. As formas BLOC-2 (HPS3, HPS5, HPS6) são mais ligeiras, com hipopigmentação mínima, por vezes diagnosticadas como albinismo ocular, acuidade de cerca de 20/100 ou melhor e hemorragia ligeira, e o diagnóstico pode tardar décadas, como num homem de 92 anos com HPS5 [16]. As formas AP-3 (AP3B1, AP3D1) associam neutropenia congénita e défice de citotoxicidade NK, e as formas AP3D1 atraso do neurodesenvolvimento, convulsões ou surdez em alguns doentes [16]. As formas BLOC-1 têm cabelo prateado, louro ou dourado ao nascer e não têm doença pulmonar descrita; uma doente portuguesa com HPS por DTNBP1 teve infeções bacterianas recorrentes com desgranulação NK ligeiramente reduzida [16]. A colite granulomatosa, de tipo Crohn, tem início médio aos 17 anos e é grave em 15% [16]. A acuidade visual na HPS é em geral de 20/50 a 20/400, tipicamente 20/200 [16]. Num ensaio aleatorizado de pirfenidona contra placebo na fibrose pulmonar da HPS, com 35 doentes, o comité de monitorização interrompeu o estudo por futilidade numa análise interina [16, 136].

O GeneReviews recomenda considerar a HPS em qualquer pessoa com OCA ou OA, porque a diátese hemorrágica pode ser ligeira ou desvalorizada e porque estudos de sequenciação em coortes de albinismo encontraram variantes de genes HPS [16]. A revisão europeia de 2026 prefere o paracetamol aos AINE e salicilatos, recomenda escovas de dentes macias e avaliação respiratória com espirometria, volumes pulmonares, difusão e imagem torácica [108]. A gestão inclui pulseira de alerta médico, plano hemorrágico, evicção de anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e aspirina, desmopressina (DDAVP®) 0,3 µg/kg diluída em 50 mL de soro fisiológico, em perfusão intravenosa de 30 a 60 minutos imediatamente antes de procedimentos, depois de testada a resposta, porque nem todos respondem, transfusão de plaquetas (de dador único compatível no sistema de antigénios leucocitários humanos, HLA, em cirurgia eletiva com perda moderada ou maior), antifibrinolíticos (ácido tranexâmico, ácido aminocaproico), fator VII ativado recombinante e contraceção hormonal ou sistema intrauterino de levonorgestrel na menorragia; vacinação contra gripe, pneumococo e COVID-19; evicção de tabaco e de tóxicos pulmonares; e, na colite, corticosteroides, anti-inflamatórios ou infliximab (Remicade®) [16]. O rótulo francês da desmopressina injetável (Minirin®) indica a mesma dose de 0,3 µg/kg, em perfusão intravenosa lenta de 15 a 30 minutos diluída em 50 a 100 mL de soro fisiológico, reduzida para 0,2 µg/kg no idoso ou na doença cardiovascular e repetível 1 a 2 vezes a cada 12 a 24 horas com controlo laboratorial, dada a taquifilaxia; entre as indicações hemostáticas figura o tempo de hemorragia prolongado sem explicação [137]. O rótulo norte-americano fixa um máximo de 20 µg por administração [138]. Por via nasal (Octim®, 150 µg por pulverização), dá-se 150 µg abaixo de 50 kg e 300 µg a partir de 50 kg, no início da hemorragia ou 1 hora antes do procedimento, repetível a cada 12 horas; o spray está contraindicado abaixo dos 2 anos, exige prova terapêutica prévia e está autorizado na hemofilia A ligeira e na doença de von Willebrand, pelo que o seu uso na disfunção plaquetária da HPS é uma extrapolação [139]. A vigilância inclui exame oftalmológico e cutâneo anual, provas funcionais respiratórias anuais desde os 20 anos e tomografia de alta resolução desde os 30 anos nas formas HPS1, HPS4 e AP3B1 [16]. Na gravidez, o parto tem risco hemorrágico e a hematologia deve acompanhar a grávida desde a confirmação da gravidez [16].

6.3. Síndrome de Chediak-Higashi

A CHS, causada por variantes bialélicas de LYST, associa albinismo parcial, imunodeficiência, hemorragia ligeira e manifestações neurológicas da adolescência tardia ou da idade adulta (dificuldades de aprendizagem, neuropatia periférica, ataxia, parkinsonismo) [119, 140]. A forma clássica é diagnosticada na infância, com OCA ligeiro a moderado, infeções frequentes, graves ou invulgares e risco de HLH de cerca de 85%; a forma atípica apresenta-se na adolescência ou na idade adulta, com OCA ausente a ligeiro, infeções ligeiras e menor risco de HLH [119]. As variantes de perda de função associam-se à forma clássica e as missense e deleções em fase à atípica, com exceções [119]. A íris pode ser mais escura do que o azul-claro típico e a transiluminação ser evidente só no exame oftalmológico [119]. Foram publicados menos de 500 doentes [119]. O transplante de células progenitoras hematopoéticas é a única terapêutica dirigida: corrige as manifestações hematológicas e imunológicas, mas não protege das neurológicas, pelo que os irmãos devem ser avaliados o mais cedo possível para transplante antes da HLH [119]. Devem evitar-se as vacinas vivas e todos os AINE [119]. A revisão europeia de 2026 acrescenta a profilaxia antibiótica a considerar antes de procedimentos invasivos em doentes imunodeprimidos e a desmopressina antes desses procedimentos [108]. Um texto de referência de 2017 descreve a morte por infeção ou linfoma em geral até aos 10 anos [58]; esta descrição é anterior à caracterização do contínuo clássico-atípico e do efeito do transplante [119].

6.4. Síndrome de Griscelli

A síndrome de Griscelli associa hipopigmentação cutânea ligeira com cabelo cinzento-prateado característico e traços oculares variáveis; o tipo 1 (MYO5A) tem défices neurológicos sem imunodeficiência, o tipo 2 (RAB27A) imunodeficiência com possível fase acelerada e por vezes défices neurológicos, e o tipo 3 (MLPH) só o fenótipo pigmentar [1, 16]. A síndrome de Elejalde é considerada uma forma de Griscelli com envolvimento neurológico [16]. As recomendações francesas excluem-na do seu âmbito por não ter envolvimento ocular, e a revisão europeia de 2026 considera que não deve ser classificada como albinismo, porque o defeito primário está no transporte intracelular dos melanossomas e não na produção de melanina [31, 108].

6.5. FHONDA e outras causas de hipoplasia foveal com nistagmo

A FHONDA, por variantes bialélicas de SLC38A8, é o diferencial mais difícil nos doentes de pele clara sem hipopigmentação ocular evidente [31]. Em 28 doentes de quatro países, com 15 variantes de SLC38A8, a acuidade mediana foi 0,7 logMAR, todos tinham nistagmo, os 17 avaliados tinham hipoplasia foveal de grau 4 e os 9 testados tinham cruzamento anómalo, sem hipopigmentação de pele ou cabelo; em 133 doentes neerlandeses com OCA1, OCA2 ou OA1, a acuidade foi melhor (mediana 0,5 logMAR; p = 0,006), 14 de 132 não tinham nistagmo, a hipoplasia variou entre os graus 1 e 4 e o cruzamento anómalo faltou em 16 de 74 [61]. O espetro da FHONDA é, portanto, mais estreito e mais grave do que o do albinismo, e o painel de albinismo deve incluir SLC38A8 [31, 61]. A obra de referência de Oxford lista ainda, no diferencial do nistagmo infantil, a hipoplasia do nervo ótico, a síndrome de Joubert, a síndrome de Alström, as doenças peroxissomais, as lipofuscinoses ceroides neuronais, a apraxia oculomotora e a doença de Pelizaeus-Merzbacher; a fotofobia orienta para acromatopsia, aniridia ou albinismo [59]. A síndrome de Forsius-Eriksson, que associa cegueira noturna estacionária congénita ligada ao X a sinais de albinismo, pode cursar com miopia forte [31].

O PNDS propõe uma leitura combinada da ressonância magnética, dos PEV e do eletrorretinograma para orientar o diagnóstico do nistagmo infantil.

Fonte: [3].

6.6. Hipopigmentação generalizada sem fenótipo visual

O albinoidismo designa hipopigmentação generalizada sem as alterações oculares do albinismo, por vezes com traços de outras síndromes [58]. A síndrome de Waardenburg é uma síndrome auditivo-pigmentar com hipopigmentação variável; há debate sobre a sua classificação como OCA sindrómico, porque nem todos os traços oculares do OCA estão presentes [1]. A surdez ocorre em 53% dos doentes com o tipo 1, 57% com o tipo 3 e 84% com o tipo 4 [121]. Na criança com manchas despigmentadas, o vitiligo distingue-se por ser adquirido e progressivo, com distribuição periorificial, genital e acral, hiperpigmentação perifolicular, fenómeno de Koebner e autoimunidade associada, e o piebaldismo por leucodermia presente desde o nascimento e madeixa branca [87]. A deficiência do pool delta plaquetário pode confundir-se com a HPS de hipopigmentação ligeira, mas não tem defeitos visuais [16].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios, organização dos cuidados e diretrizes

Não existe tratamento específico nem curativo para o albinismo; os cuidados são de suporte e visam otimizar a visão, gerir o nistagmo e prevenir as complicações cutâneas [1, 3]. As recomendações francesas organizam os cuidados em quatro dimensões principais, oftalmológica, dermatológica, genética e social, com acompanhamento neurológico, psicológico e otorrinolaringológico conforme o doente, e atribuem ao dermatologista a coordenação da equipa multidisciplinar [31]. O PNDS nota que existem poucas recomendações a nível internacional [3], e o GeneReviews do OCA4 afirma que não há diretrizes clínicas publicadas para esta forma e que as suas recomendações se baseiam na experiência dos autores [2]. Não foi identificada nenhuma diretriz norte-americana nem internacional formal.

O número temático da Presse Médicale de setembro de 2026 inclui uma revisão oftalmológica francesa e uma revisão dermatológica europeia, que atualizam a gestão sem graus de recomendação; a revisão europeia propõe uma abordagem que inclui educação, fotoproteção, vigilância do metabolismo fosfocálcico, apoio psicomotor e, conforme o caso, avaliação otorrinolaringológica, hematológica ou neuropsiquiátrica [92, 108].

7.2. Gestão oftalmológica

O primeiro passo na criança é o rastreio da ambliopia e dos fatores ambliogénicos, como o estrabismo e os erros refrativos [92]. A revisão francesa de 2026 organiza depois a gestão em três eixos: melhorar a acuidade com refração sob cicloplegia e prescrição da correção ótica total em óculos ou lentes de contacto; gerir a síndrome de nistagmo infantil, que por vezes beneficia de lentes de contacto, prismas ou cirurgia; e reabilitação visual com óculos de filtros espectrais e ajudas de baixa visão quando necessário [92]. A refração sob cicloplegia, com atropina ou ciclopentolato, é o primeiro passo, pela frequência das ametropias e pela sua variação com a idade, e a acuidade continua a melhorar para além dos 8 anos, o que justifica um seguimento prolongado [92]. Antes dos 6 anos, a armação deve ser de plástico, de forma arredondada, com ponte baixa e estreita revestida de silicone [92]. Nas ametropias elevadas, as lentes de contacto rígidas permeáveis aos gases parecem dar maior benefício de acuidade do que as lentes moles e os óculos, alargam o campo visual e acompanham o olho durante o nistagmo [92]. Quando há ambliopia, a oclusão continua a ser o tratamento de referência, com a penalização ótica ou farmacológica como alternativa [92].

O PNDS distingue uma ambliopia funcional, ligada à fotofobia e às ametropias, que melhora com medidas precoces, de uma ambliopia orgânica, ligada ao nistagmo, à hipoplasia foveal e às anomalias das vias óticas, que os óculos não corrigem [3, 31]. A correção ótica total deve ser prescrita cedo, porque a acuidade corrigida pode melhorar ao longo da primeira infância e a correção influencia a maturação visual e atenua o nistagmo e a postura da cabeça [31]. O GeneReviews recomenda corrigir prontamente os erros refrativos das crianças pelo risco de ambliopia anisometrópica e ametrópica e iniciar oclusão se a ambliopia persistir após 16 a 18 semanas de adaptação refrativa [1]. O GeneReviews do OCA4 nota que o estrabismo alternante não causa em geral ambliopia e que a correção ótica melhora a acuidade sem a normalizar [2]. As duas afirmações não se contradizem: a ambliopia por ametropia ou anisometropia é tratável, enquanto o estrabismo alternante tem baixo risco ambliogénico [3]. Perante uma ambliopia unilateral sobreposta, o PNDS recomenda a penalização do melhor olho, por oclusão ou ótica [3].

As lentes de contacto rígidas dão maior ganho de acuidade nas ametropias fortes e são preferidas em crianças e adolescentes para preservar a superfície ocular; as lentes moles dão menor ganho no astigmatismo forte, mas podem ter tinta que reduz a fotofobia [31]. Os óculos bifocais ou progressivos e as lupas facilitam a visão de perto na criança escolarizada [3, 31]. A OCT permite graduar a hipoplasia foveal; se a acuidade medida for inferior à esperada para o grau, devem investigar-se e tratar-se outras causas de baixa visão [1]. As ajudas de baixa visão incluem telescópios, lupas, teleampliadores e programas informáticos de ampliação, e devem ser prescritas depois da correção refrativa completa [1, 3, 141].

A fotofobia gere-se com chapéu ou boné com pala, que reduz o encandeamento e protege a face e é muitas vezes a medida mais eficaz, com óculos com filtro e proteção UV e com lentes de contacto com tinta [2, 31]. Os óculos escuros e as lentes fotocromáticas ajudam alguns doentes, mas muitos preferem lentes sem tinta pela perda de visão que causam [1]. As lentes de contacto opacas ou muito escuras não melhoram em geral a função visual, e os implantes cirúrgicos e as lentes modificadas só foram descritos em casos isolados, com sucesso limitado ou complicações, e não são recomendados [1, 2]. A proteção solar da retina com lentes coloridas e chapéu é recomendada pelo PNDS [3]. Os filtros espectrais podem melhorar a acuidade e a sensibilidade ao contraste e reduzir o encandeamento; a adaptação é individual, mas a maioria dos doentes prefere filtros verde-cinzentos ou cinzentos no exterior e cinzentos no interior [92]. Alguns estudos descrevem benefício subjetivo das lentes de contacto opacas com tinta na acuidade e na fotossensibilidade, o que diverge da posição do GeneReviews do OCA4 [2, 92]. As ajudas de baixa visão só estão indicadas em casos selecionados, dado o espetro de acuidades; as crianças parecem preferir as ajudas óticas e os adultos as eletrónicas, e os telescópios melhoram a acuidade sem melhorar a sensibilidade ao contraste nem a velocidade de leitura [92].

7.3. Nistagmo, postura da cabeça e cirurgia

Os tratamentos do nistagmo procuram reduzir a sua intensidade, prolongar os períodos de foveação na zona nula ou deslocar a zona nula para a posição primária do olhar [1]. A postura anómala da cabeça causa dor cervical, cefaleias, problemas estéticos e risco de ambliopia quando impede a criança de olhar através dos óculos [1]. A cirurgia de Anderson-Kestenbaum é a abordagem cirúrgica padrão da postura anómala e faz-se em geral depois dos 2 anos [1]. O PNDS precisa que a cirurgia desloca a posição de menor nistagmo para o olhar em frente e corrige o torcicolo, sem melhoria importante da visão nem eliminação do nistagmo; o grande recuo dos quatro músculos retos horizontais pode melhorar a acuidade, mas sem confirmação em ensaios aleatorizados; as técnicas são as mesmas que nos doentes sem albinismo e a indicação cabe a oftalmologistas especializados em estrabismo [3, 31]. A cirurgia de estrabismo raramente é necessária e pode considerar-se por razões estéticas quando o desvio é marcado ou fixo [2]. A avaliação ortóptica, idealmente por um ortoptista especializado em baixa visão e em crianças pequenas, e a psicomotricidade previnem as posturas viciosas e a dor [3, 31]. A evidência para as lentes de contacto no nistagmo é pouco clara [1]: num ensaio aleatorizado, as lentes de contacto melhoraram a acuidade e os parâmetros do nistagmo sem diferença entre lentes planas e corretoras, mas outros estudos tiveram resultados opostos [92]. Os prismas de base externa procuram aproveitar o amortecimento do nistagmo em convergência: foi proposto um prisma bilateral de 7 dioptrias prismáticas compensado por uma adição esférica de −1 dioptria, e um estudo mostrou benefício de prismas de 4 dioptrias face à correção simples [92]. As técnicas de Anderson e de Kestenbaum, descritas em 1953 (recuo dos músculos sinérgicos e, na de Kestenbaum, ressecção dos antagonistas, depois revista por Parks), exigem uma zona nula estável e estão contraindicadas no nistagmo periódico alternante assimétrico; a divergência artificial de Cüppers exige boa função binocular e não está indicada na maioria das pessoas com albinismo [92].

A gabapentina e a memantina foram testadas no nistagmo congénito. No ensaio aleatorizado, duplamente ocultado e controlado com placebo de McLean e colaboradores, com 48 doentes (16 com memantina, 16 com gabapentina e 15 com placebo) durante 56 dias, a acuidade, a intensidade do nistagmo e a foveação melhoraram com os dois fármacos face ao placebo, mas os doentes com defeitos visuais aferentes, incluindo o albinismo, tiveram menor melhoria da acuidade, sem significado estatístico nas formas secundárias; os questionários de função visual não diferiram entre grupos [1, 142]. Os participantes eram adultos com mais de 18 anos, 19 dos quais com albinismo (6, 7 e 6 nos três braços); a melhoria média da acuidade no nistagmo secundário foi de 0,05 logMAR com memantina, 0,04 com gabapentina e −0,03 com placebo, contra 0,15, 0,09 e 0,04 no nistagmo idiopático, embora a acuidade prevista a partir dos registos oculomotores tenha melhorado de forma semelhante nos dois grupos [142]. A memantina (cápsulas de 5 mg) foi titulada de 10 mg por dia, com aumentos de 5 mg a cada 5 dias, até 40 mg por dia ao dia 31, e a gabapentina (cápsulas de 300 mg) de 600 mg por dia, com aumentos de 300 mg a cada 5 dias, até 2400 mg por dia, em três tomas; a dose máxima foi mantida 21 dias [142]. A dose de memantina excedeu a dose máxima autorizada de 20 mg, e foi reduzida em 6 de 15 doentes com memantina e em 2 de 16 com gabapentina; os efeitos adversos foram ligeiros (tonturas, cansaço, insónia, náuseas, cefaleias), sem eventos graves [142]. O uso destes fármacos no nistagmo do albinismo é fora de indicação.

7.4. Fotoproteção e prevenção do cancro cutâneo

A fotoproteção cutânea e ocular começa na primeira infância e mantém-se toda a vida, adaptada à latitude, ao clima e ao nível de radiação UV [3, 31]. Inclui vestuário que cubra a pele (mangas e calças compridas, tecidos que limitem a passagem de UV, também no verão), chapéu de aba larga, evicção das horas de maior radiação e protetor solar nas zonas expostas, incluindo orelhas, lábios, pálpebras e pescoço [3, 31]. A educação terapêutica dos pais, das crianças e dos familiares deve começar cedo e ser reforçada na adolescência, explicando que os UVA atravessam o vidro [3, 31]. As crianças com albinismo, sobretudo quando os pais não têm albinismo, devem ser referenciadas cedo a dermatologia pediátrica para esta educação [1]. O manual africano resume as medidas no pacote SCHEGS (sombra, vestuário, chapéus, óculos e protetor solar, em inglês shade, clothing, hats, eyeglasses, sunscreen), desde o nascimento, e recomenda que os lactentes com menos de 12 meses não sejam expostos diretamente ao sol [118]. A melanina dissipa mais de 99,9% da radiação UV que absorve [118].

As recomendações sobre o fator de proteção solar (FPS) divergem.

As divergências refletem a ausência de estudos que comparem valores de FPS no albinismo. Na prática, as fontes concordam em que o protetor complementa e não substitui o vestuário e a sombra, e em que a quantidade aplicada e a regularidade pesam mais do que o valor nominal [2, 118]. O GeneReviews da visão geral atribui um «FPS» de pelo menos 15 ao vestuário fotoprotetor, mas o FPS é uma medida dos protetores tópicos; as fontes consultadas não indicam um fator de proteção UV mínimo para os tecidos [1]. As práticas de fotoproteção são frequentemente insuficientes na Europa [108], e em São Paulo 57,07% dos doentes referiam exposição solar sem proteção [105]. Na Tanzânia, o programa da Standing Voice com o centro de dermatologia de Moshi oferecia em 2019 consultas semestrais em 51 locais de 16 regiões a mais de 5500 pessoas, com rastreio, educação, crioterapia, chapéus e um protetor de FPS 30/50 produzido localmente [118].

7.5. Vitamina D

A fotoproteção e a evicção solar podem limitar a síntese cutânea de colecalciferol. As recomendações francesas indicam que em França todas as crianças recebem colecalciferol oral até aos 5 anos e que, a partir dessa idade, o défice de vitamina D deve ser detetado, prevenido e tratado nas pessoas com albinismo na Europa, com suplementação ao longo da vida; não há consenso sobre a dose preventiva [31]. A revisão europeia de 2026 recomenda igualmente a suplementação ao longo da vida, sem dose ótima definida, com níveis séricos alvo de 25-hidroxicolecalciferol geralmente entre 20 e 60 ng/mL [108]. Um estudo brasileiro de 2025 descreveu os níveis séricos de vitamina D em pessoas com albinismo [143].

7.6. Vigilância e tratamento das lesões cutâneas

A vigilância dermatológica regular por dermatologista com experiência é recomendada por todas as fontes, mas os intervalos variam: o PNDS recomenda exame anual, com vigilância clínica anual a partir da adolescência e a nota de que alguns autores recomendam pelo menos dois exames por ano no adulto; as recomendações de 2021 indicam exame anual ou semestral; a visão geral do GeneReviews recomenda exame anual a bienal na secção de vigilância e pelo menos anual na secção de gestão; o GeneReviews do OCA4 recomenda exame de 6 em 6 meses; e o manual africano estratifica pelo risco (anual no baixo risco, semestral no risco médio, trimestral no alto risco) [1–3, 31, 118]. A secção 11 reúne estes intervalos. A autovigilância é difícil, porque os CEC e os CBC têm o aspeto habitual mas o melanoma é amelanótico e escapa aos critérios baseados na cor; o limiar para biópsia deve ser baixo [1]. A dermatoscopia é um complemento útil, mas o seu desempenho é inferior ao obtido em lesões pigmentadas: as lesões melanocíticas no OCA mostram cor castanho-clara, padrão reticular, hipopigmentação central e estruturas vasculares proeminentes, e a interpretação deve apoiar-se sobretudo nos padrões vasculares e estruturais [108]. Em França, o tratamento das complicações cutâneas não difere do da população geral e segue as recomendações nacionais para o CEC e para o melanoma [3, 31].

O manual africano detalha a conduta para contextos com recursos limitados; os princípios que se seguem são os desse manual, e na Europa e na América do Norte as margens e as opções devem ser confrontadas com as diretrizes gerais de CEC, CBC e melanoma [118].

Na União Europeia, o imiquimod creme a 5% (Aldara®, autorização centralizada de 1998) está indicado no CBC superficial pequeno do adulto, com aplicação 5 vezes por semana durante 6 semanas, antes de dormir, durante cerca de 8 horas, cobrindo também 1 cm de pele em redor do tumor, e não foi avaliado a menos de 1 cm das pálpebras, do nariz, dos lábios ou da linha do cabelo; está também indicado nas queratoses actínicas da face e do couro cabeludo do adulto imunocompetente, 3 vezes por semana durante 4 semanas [144]. Em Portugal, o único creme de fluorouracilo com autorização de introdução no mercado no Infomed é o Efflurak® 40 mg/g (fluorouracilo a 4%), comercializado, cuja indicação se limita à queratose actínica não hiperqueratósica e não hipertrófica (graus I e II de Olsen) da face, das orelhas e do couro cabeludo do adulto, com uma aplicação diária durante 4 semanas, conforme tolerado; a reação inflamatória local tem pico às 4 semanas e resolve 2 a 4 semanas após o fim [145]. Não existe em Portugal creme de fluorouracilo a 5%, e o uso do fluorouracilo tópico no CBC superficial ou na doença de Bowen, como propõe o manual africano, é fora da indicação aprovada no país [118, 145]. Os doentes devem ser avisados da reação inflamatória esperada e seguidos para deteção de recorrência [118]. Após um CEC, o seguimento é pelo menos semestral durante 2 anos e depois anual; a recorrência do CBC ocorre sobretudo nos 2 primeiros anos e o doente deve vigiar a cicatriz [118].

7.7. Terapêuticas farmacológicas em investigação

Nitisinona. A nitisinona (Orfadin®, Nityr®, Harliku™ nos EUA) inibe uma enzima do catabolismo da tirosina e eleva a tirosina plasmática [31, 36]. A hipótese terapêutica no OCA1B é que a tirosina elevada estabilize a tirosinase hipomórfica: em ratinhos Tyr c-h/c-h, modelo de OCA1B, a nitisinona aumentou a pigmentação do pelo e da íris e o número de melanossomas pigmentados, sem efeito em ratinhos com alelo nulo (modelo de OCA1A), e a tirosina elevada melhorou a estabilidade da tirosinase em melanócitos de um doente com OCA1B [146]. No estudo piloto aberto do National Eye Institute (NCT01838655), cinco adultos com OCA1B receberam nitisinona oral 2 mg por dia durante 12 meses; o desfecho primário, a transiluminação da íris numa escala de 8 pontos, não se alterou (variação média de 1,0 ± 1,54 pontos); a acuidade melhorou aos 12 meses (mais 4,2 letras no olho direito, IC 95% 0,3–8,1; mais 5 letras no esquerdo, IC 95% 1,0–9,1), e a pigmentação da pele da face interna do braço (índice de melanina +1,72; IC 95% 0,03–3,41) e do cabelo (+17,3; IC 95% 4,4–30,2) aumentou [38, 147]. Não houve eventos adversos graves; todos os cinco participantes tiveram outros eventos adversos, cujo tipo não consta do registo, e foi exigida contraceção durante o estudo e nos 2 meses seguintes [147]. Com cinco doentes e sem grupo de controlo, o estudo tem valor de piloto, e o resultado não é transferível para outras formas de OCA [38]. A dose usada coincide com a dose aprovada para a alcaptonúria (2 mg uma vez por dia) [36]. Nos rótulos norte-americanos, as reações adversas mais frequentes incluem tirosina elevada, queratite e trombocitopenia, e as advertências incluem sintomas oculares e placas hiperqueratósicas por tirosinemia, leucopenia e trombocitopenia grave; os dados humanos na gravidez são insuficientes e, em animais, doses de 12 ou mais vezes a dose humana de 2 mg por dia causaram ossificação incompleta e menor sobrevivência das crias [36]. O uso no albinismo é experimental e não deve ocorrer fora de ensaio.

Levodopa. A L-DOPA tem papel no desenvolvimento retiniano demonstrado em ratinhos albinos transgénicos que expressam a tirosina-hidroxilase [31]. Num ensaio aleatorizado, duplamente ocultado e controlado com placebo da Universidade do Minnesota (NCT01176435), 45 pessoas com albinismo e pelo menos uma variante num gene de albinismo (idade média 14,5 anos, 3,5 a 57,8 anos) receberam levodopa oral 0,76 mg/kg ou 0,51 mg/kg, ambas com carbidopa a 25%, ou placebo, três vezes por dia durante 20 semanas; nenhuma dose melhorou de forma estatisticamente significativa a acuidade melhor corrigida, o seguimento foi completo e só ocorreram efeitos adversos menores (11 de 15, 7 de 15 e 5 de 15 participantes nos três braços) [148, 149]. Um ensaio aberto de braço único da Universidade do Wisconsin (NCT01663935), com levodopa/carbidopa 4 mg/kg por dia em três tomas em 20 doentes a partir dos 3 anos, foi terminado por falta de financiamento e não tem grupo de comparação [150]. A levodopa não é recomendada no albinismo fora de ensaio.

Luteína e zeaxantina. O ensaio LUVIA (NCT02200263) comparou luteína 20 mg e zeaxantina 20 mg por dia com placebo durante 12 meses em 10 pessoas com OA ou OCA a partir dos 12 anos, com a densidade ótica do pigmento macular como desfecho primário; terminou em 2018 sem resultados no registo, e a pesquisa bibliográfica não encontrou publicação [151]. A correlação entre pigmento macular e acuidade observada numa série turca levou os autores a sugerir a suplementação como hipótese, não testada [99].

Terapia génica. O PNDS e as recomendações de 2021 referem que a transferência génica com vírus adeno-associado (AAV) aumentou os melanossomas e melhorou o desenvolvimento retiniano em modelos animais [3, 31]. Em 2025, um estudo chinês testou três vetores AAV8 dirigidos ao EPR em ratinhos albinos: o vetor AAV8.hRPE65p.hTYRco, com tirosinase humana de codões otimizados sob promotor de RPE65, teve o melhor efeito a 1×10⁹ cópias de genoma por olho, restaurou tirosinase funcional e melanina no EPR e manteve a estrutura e a função retinianas quase normais até 12 meses sem toxicidade evidente; em ratos Wistar, a administração supracoroideia teve efeito durante pelo menos 12 meses [152]. Um co-autor é empregado de uma empresa que detém a patente [152].

7.8. Estado regulamentar

Não há nenhum medicamento com indicação aprovada para o albinismo oculocutâneo ou ocular na FDA nem na EMA; a pesquisa por «albinism» nos medicamentos da EMA não deu resultados, e os rótulos da nitisinona não mencionam o albinismo [36, 37].

7.9. Ensaios clínicos

Os ensaios no albinismo são poucos, pequenos e de curta duração, e usaram desfechos diferentes (acuidade, transiluminação, pigmento macular), o que impede qualquer comparação indireta entre eles. Os dois ensaios aleatorizados com levodopa e o estudo da pirfenidona na HPS foram negativos ou interrompidos, e o estudo positivo da nitisinona tem cinco doentes sem controlo, com um efeito absoluto de 4 a 5 letras de acuidade cujo significado funcional é incerto. A acuidade no albinismo está limitada pela hipoplasia foveal e pelas anomalias das vias visuais, componente orgânica que óculos e lentes não corrigem [31]. A ausência de ensaios de fase 2 ou 3 ativos no ClinicalTrials.gov não exclui ensaios noutros registos (ChiCTR, CTIS europeu), que não foram consultados.

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não houve nenhuma autorização regulamentar nem nenhum parecer de agência para o albinismo. Ao nível do ensaio clínico, o primeiro ensaio humano de terapia génica no OCA foi registado em janeiro de 2026 (NCT07313618): uma única injeção supracoroideia do produto JWK010, um AAV com a sequência codificante da tirosinase, num olho de crianças de 5 a 12 anos com OCA1A, promovida pelo West China Hospital [39]. Ao nível de comunicado de imprensa, uma notícia setorial chinesa de 22 de abril de 2026 anunciou a administração ao primeiro participante, sem dados de eficácia nem menção de autorização de investigação pela agência chinesa [154]. A correspondência entre o JWK010 e o vetor pré-clínico de 2025, da mesma instituição e com a mesma via, é provável mas não está declarada nas fontes [39, 152].

Ao nível pré-clínico, foram publicados um modelo porcino de OCA1 obtido por edição genómica, com perda completa de melanina, adelgaçamento retiniano, pressão intraocular elevada e défice seletivo da via bipolar dos bastonetes no ERG [155]; a quantificação da função visual num ratinho OCA1, com menor tolerância à luz intensa e défices de processamento espacial [156]; uma linha de células estaminais pluripotentes induzidas homozigótica para TYR c.1205G>A e a sua correção por CRISPR-Cas9 [157]; e o mecanismo do OCA7 pelo complexo RAB32-LRMDA-Commander [67]. Na Índia, a predominância de p.(Arg278Ter) em 64,3% dos alelos TYR levou os autores a sugerir terapêuticas de leitura através de codões de terminação, hipótese sem dados em doentes [78].

No diagnóstico, os avanços do período incluem a demonstração de um mecanismo dominante-negativo de SLC45A2 [6], a análise por haplótipo do OCA2 [74], a patogenicidade da variante intrónica comum c.574-19A>G do OCA2 [75], a primeira variante intrónica profunda de TYR com pseudoexão [42], o rendimento do genoma no 100 000 Genomes Project [127], a deteção de variantes estruturais na hipoplasia foveal [128], os ensaios multiplexados de TYR [129], o ensaio de resgate em células MNT1 [130] e um PEV portátil para o cruzamento anómalo [124]. O GeneReviews do OCA4 foi atualizado em fevereiro de 2026 [2], e a Presse Médicale publicou em 2026 revisões europeias de dermatologia e oftalmologia [92, 108].

7.11. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se a exposição solar prolongada sem proteção, as atividades ao sol sem proteção ocular adequada, os solários e as fontes artificiais de UV [1, 2]. Nas formas sindrómicas, a HPS e a CHS contraindicam os AINE, incluindo a aspirina, e a HPS os anticoagulantes não indicados, os desportos de impacto, o tabaco e os tóxicos pulmonares; a CHS contraindica as vacinas vivas [16, 119]. A nitisinona e a levodopa não devem ser usadas fora de ensaio [38, 148].

7.12. Gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem riscos específicos da gravidez nem do período perioperatório no OCA não sindrómico e no OA1. Na HPS, a gravidez decorre em geral normalmente, mas o parto tem risco hemorrágico e exige acompanhamento hematológico desde a confirmação da gravidez; os procedimentos cirúrgicos e dentários exigem plano hemorrágico, teste prévio da resposta à desmopressina e eventual transfusão de plaquetas [16]. Na CHS, os dados na gravidez são limitados, sem intercorrências relatadas, e recomenda-se um plano para a hemorragia no parto e no pós-parto [119]. A cirurgia de descolamento de retina é mais difícil pela hipopigmentação retiniana [3].

Na adolescência, a educação em fotoproteção deve ser reforçada e a vigilância dermatológica anual instituída [3]. Nos EUA, o plano educativo individualizado deve incluir um plano de transição, com serviços escolares até aos 21 anos [1]. No adulto, o seguimento oftalmológico e de baixa visão é feito conforme a necessidade e o dermatológico mantém-se toda a vida [1, 3]. A obtenção da carta de condução é possível nas formas menos graves [3]; a revisão oftalmológica francesa recomenda discuti-la caso a caso, segundo a lei nacional, desaconselhá-la nos fenótipos graves e recorrer, em situações específicas, a simuladores de condução [92].

7.13. Educação, apoio social e qualidade de vida

Na escola, o aluno deve sentar-se perto do quadro ou dispor de um computador com câmara e ampliação; os manuais e os testes devem ser adaptados no contraste e no formato, com letra sem serifa e tamanho decidido com o aluno (a ampliação global não é adequada), e os tablets permitem ampliar textos; é útil um educador especializado e um horário adaptado [3, 31]. Nos EUA, o GeneReviews recomenda intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, avaliação das necessidades de baixa visão e do desenvolvimento antes da entrada na escola, plano educativo individualizado revisto anualmente com consultores de visão, plano de adaptações (lugar à frente, lupas, tempo extra, texto ampliado) e apoio pelos serviços de deficiência e de rendimento suplementar [1]. Em França, a Lei n.º 2005-102 criou as casas departamentais das pessoas com deficiência, que dão acesso às prestações e adaptações [31]. As fontes consultadas não descrevem os dispositivos equivalentes em Portugal nem no Brasil. Estão validados um questionário de qualidade de vida ligada à visão (NEI-VFQ-39) e um questionário de sobrecarga do albinismo de 20 itens, em francês e inglês, com quatro dimensões («viver com», vida diária, resignação e medo do futuro) [3, 31]. O apoio psicológico é importante perante a troça e o assédio [3].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Formas autossómicas recessivas (OCA1–OCA8, HPS, CHS)

Os pais de um probando são presumivelmente heterozigóticos, e devem ser testados quando o diagnóstico molecular do probando está estabelecido [1]. Se só um dos progenitores for portador, com paternidade e maternidade confirmadas, a segunda variante pode ter surgido de novo no probando ou provir de mosaicismo pós-zigótico parental [1]. Uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção de um ou mais exões não detetada no outro alelo ou a isodissomia uniparental, o que justifica estudar os pais antes de concluir [1]. Cada irmão de um probando tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador; o risco é igual para os dois sexos [1, 3]. Os filhos de uma pessoa afetada são heterozigóticos obrigatórios, salvo se o outro progenitor for afetado ou portador [2]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [1].

Os portadores heterozigóticos não desenvolvem a doença, mas alguns portadores de OCA1 e de OCA4 são mais claros do que os familiares, o estrabismo pode ser mais frequente nos portadores, e podem ter transiluminação da íris de baixo grau, hipopigmentação do fundo ou hipoplasia foveal subclínica [1, 2, 58]. A heterozigotia isolada não deve ser interpretada como diagnóstico de albinismo [125].

A arquitetura alélica de TYR e de OCA2 torna o aconselhamento mais complexo. A frequência populacional dos alelos hipomórficos p.(Ser192Tyr) e p.(Arg402Gln) significa que um casal em que um membro é portador de uma variante patogénica de TYR e o outro tem o haplótipo hipomórfico em cis pode ter filhos com OCA1B ligeiro, e a análise combinada de variantes raras e comuns informa este aconselhamento [70, 71]. A dupla heterozigotia TYR/OCA2 aumenta a probabilidade de albinismo sem configurar uma herança mendeliana simples [73]. Nas raras famílias com variantes dominantes de SLC45A2, o risco de transmissão é de 50% [2, 6].

A deteção de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. Nas populações com variantes fundadoras e frequências de portadores elevadas, como os Navajo (cerca de 4,5% de portadores), os Tonga do vale do Zambeze (1/16) ou a África austral (cerca de 1/33 para o OCA2), o teste dirigido da variante fundadora tem maior rendimento [43, 82, 85]. Na África austral, a investigação de cinco décadas da Universidade do Witwatersrand concluiu que o aconselhamento genético é essencial perante a compreensão limitada das causas genéticas e os mitos associados ao albinismo [83].

8.2. Albinismo ocular ligado ao X (OA1)

O pai de um homem afetado não tem a doença nem a variante [1]. Uma mulher com mais de um filho afetado é heterozigótica obrigatória; se a variante não for detetada nos seus leucócitos e não houver outros afetados na família, é provável o mosaicismo germinativo [1]. Num caso isolado, a mãe pode ser heterozigótica, a variante pode ser de novo no probando, ou pode existir mosaicismo somático ou germinativo materno; a mãe deve ser testada [1]. Uma mãe portadora transmite a variante em cada gravidez com probabilidade de 50%: os filhos que a herdam são afetados e as filhas são portadoras, habitualmente não afetadas, embora possam ter transiluminação da íris, fundo «salpicado de lama» e hipoplasia foveal [1, 3]. Se a variante não for detetada nos leucócitos da mãe, o risco de recorrência é baixo, mas superior ao da população, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [1]. Um homem afetado transmite a variante a todas as filhas, que serão portadoras, e a nenhum filho [1]. As tias e primas maternas do probando podem ser portadoras [1]. O fundo «salpicado de lama» é o sinal clínico mais útil, mas a confirmação do estado de portadora exige o teste da variante familiar [13]. As portadoras são em geral assintomáticas [3, 31].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível por biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação também, desde que as variantes familiares estejam identificadas [1, 58]. Em França, o diagnóstico pré-natal pode ser pedido pelos pais conforme a gravidade, com o acordo de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal; é raro na prática e mais justificado nas formas graves de HPS e na CHS [3, 31]. Num estudo israelita citado pelo PNDS, o diagnóstico pré-natal foi oferecido a famílias com uma criança com défice visual grave [3]. Os pontos de vista dos profissionais e das famílias sobre estes testes podem divergir, sobretudo numa doença que não compromete o prognóstico vital nem o desenvolvimento intelectual [1, 3].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O planeamento familiar deve ser discutido antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. O ADN dos probandos sem diagnóstico molecular deve ser guardado, porque os métodos de deteção de variantes não codificantes e estruturais continuam a melhorar [1]. As mensagens essenciais incluem que o albinismo não é contagioso, que a inteligência é normal e que, quando ambos os pais são portadores, o risco de recorrência é de 25% em cada gravidez [118]. Nas formas não sindrómicas, o fenótipo de um irmão afetado é detetável pelo exame oftalmológico, e as fontes consultadas não tratam especificamente o teste do estado de portador em menores. Nas famílias com HPS ou CHS, os irmãos assintomáticos devem ser esclarecidos cedo, por teste molecular ou por microscopia eletrónica de plaquetas, porque o diagnóstico altera a gestão, e na CHS permite o transplante antes da HLH [16, 119].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não é possível propor uma prevalência mundial única. Uma revisão sistemática de 2023 encontrou apenas 34 estudos com dados originais, só 6 (18%) publicados depois de 2010, e números de prevalência para apenas 26 dos 193 países (13%); os autores consideram úteis as taxas continentais para África e para a Europa, mas não um valor mundial generalizável [27]. O valor de 1/17 000, muito citado, é uma estimativa histórica de 2007, da qual decorre uma frequência de portadores de cerca de 1/70 [30]; as recomendações francesas e duas publicações de 2026 retomam-no como prevalência global estimada [31, 35, 79].

Os valores do Orphanet para o OA1 citam o estudo dinamarquês com um valor diferente (0,84/100 000) e, para os EUA, o capítulo retirado do GeneReviews, pelo que não se utilizam [26, 32]. Por se tratar de uma doença ligada ao X, a prevalência do OA1 em homens é aproximadamente o dobro da prevalência populacional [32]. A revisão europeia de 2026 considera provável a subestimação na Europa, porque os fenótipos ligeiros em populações de pele clara passam despercebidos e os dados europeus assentam mais em observações clínicas do que em registos populacionais, e propõe para os países europeus um intervalo de 1/12 000 a 1/15 000 em vez de 1/17 000 [108]. O albinismo seria responsável por até 5% do défice visual no mundo, segundo as recomendações francesas, sem estudo primário citado nas fontes consultadas [31].

9.2. Distribuição por gene e por região

A distribuição dos genes depende da população. Na série francesa de 990 probandos, de origem predominantemente europeia, TYR explicou 42% e OCA2 28% [1, 33]. Em Itália, uma série consecutiva atribuiu 44% dos casos ao OCA1, 17% ao OCA2 e 7% ao SLC45A2 [108]. Na Dinamarca, entre 62 doentes sequenciados, TYR explicou 26%, OCA2 15%, SLC45A2 3% e TYRP1 nenhum [28]. No Japão, em 290 famílias, OCA4 foi o subtipo mais frequente (67 doentes; 23,1%), seguido de OCA1 (19,7%), HPS1 (12,1%) e OCA2 (10,3%) [34]; numa análise anterior, OCA4 representava 30% (67/220) dos doentes japoneses com diagnóstico molecular [2]. Na Índia, entre 164 doentes não aparentados, TYR explicou 84,7% e a variante p.(Arg278Ter) representou 64,3% dos alelos TYR [78]. Na Rússia, as variantes TYR c.650G>A e c.1037-7T>A são particularmente frequentes [81]. Na África subsariana, OCA2 e TYRP1 são as causas mais comuns [1]; na África austral, a prevalência local é de 1/3900, o OCA2 é o tipo mais frequente e a deleção de 2,7 kb a variante mais comum, seguido do OCA3 «ruivo» (cerca de 1/8500) [43, 83]. No Mali, entre 23 doentes, 17 tinham OCA2, 4 OCA1 e 2 OCA4, a variante mais frequente foi c.819_822delinsGGTC e a deleção do exão 7 estava ausente, primeira descrição do espetro de um país da África ocidental [84]. Uma obra de referência de 2017 estima que o OCA2 represente cerca de 50% e o OCA1 cerca de 40% do OCA mundial, valores de 2001 sem denominador [56, 58].

9.3. Populações fundadoras e isolados

9.4. Brasil e Portugal

No Brasil foram identificados 18 aglomerados de OCA, 13 confirmados por estudos científicos: 7 no Nordeste, em populações de ascendência africana predominante, e 7 em comunidades indígenas, sobretudo Kaingang no Sul, associados a isolamento, endogamia e efeito fundador, com estudos moleculares e classificação clínica limitados [160]. No povo Kaingang, a variante fundadora TYR p.(Tyr235Cys) foi identificada por painel, exoma e PCR quantitativa (qPCR) [79]. Em São Paulo, o programa Pró-Albino da Santa Casa acompanhou 191 doentes entre 2010 e 2017, com consanguinidade parental em 26% e cancro cutâneo em 26% dos 146 com informação [105]. Num ambulatório de dermatologia, 43% de 74 doentes tinham queratoses actínicas [106]. Numa coorte pediátrica de 8 crianças, o exoma identificou 6 variantes de TYR e 2 de SLC45A2, e o seguimento de 2 anos mostrou aparecimento de estrabismo e alterações da refração, sem lesões pré-neoplásicas, apesar de metade das famílias referir conhecimento insuficiente sobre cuidados cutâneos [161]. A meta-análise de 2026 sobre cancro cutâneo foi conduzida por autores brasileiros [35]. Em Portugal, as fontes consultadas incluem um caso de OA1 com despigmentação cutânea descrito na secção 10 [87] e uma doente portuguesa com HPS por DTNBP1 [16]. As fontes consultadas não incluem estudos de prevalência em Portugal nem no Brasil, o que não demonstra a sua inexistência.

9.5. Populações especiais

Na África subsariana, a combinação de radiação UV elevada, trabalho ao ar livre, vestuário e acesso limitado a protetores torna o cancro cutâneo frequente e o CEC metastático uma causa de morte, e o prognóstico é pior pela apresentação tardia e pelo abandono do tratamento por razões económicas [2, 109, 118]. Alguns países da África oriental e austral, com radiação UV elevada, têm das maiores prevalências nacionais de OCA [109]. As pessoas com albinismo nestas regiões estão ainda expostas a discriminação e a ataques ligados a crenças de feitiçaria, motivo do mandato do Perito Independente das Nações Unidas e do Plano de Ação da União Africana [83, 115]. O Dia Internacional de Sensibilização para o Albinismo é a 13 de junho; o tema de 2026 foi a discriminação baseada na cor da pele [162]. Nas pessoas de pele de base escura, a morbilidade psicossocial é maior pelo contraste [1]. Nas populações claras do norte da Europa, o risco principal é o subdiagnóstico [27, 108].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, o albinismo é tratado pela ERN-Skin, no grupo temático DNA (doenças cutâneas relacionadas com a reparação do ADN e fotossensibilidade), cuja página lista as recomendações francesas sobre albinismo; a ERN-EYE cobre as doenças oculares raras, sem grupo de trabalho específico de albinismo identificado [40, 41]. Em França, os centros de referência MAGEC, OPHTARA e de Bordéus elaboraram o PNDS [3]. As associações de doentes incluem a NOAH (National Organization for Albinism and Hypopigmentation, EUA; https://www.albinism.org/), a Albinism Fellowship (Reino Unido; https://www.albinism.org.uk/), a Genespoir (França; https://www.genespoir.org/), a ALBA (Espanha; https://albinismo.es/), a Global Albinism Alliance, a American Nystagmus Network, a Nystagmus Network (Reino Unido), a Under The Same Sun (direitos humanos, África; https://underthesamesun.com/) e a Standing Voice (Tanzânia, Malawi, Quénia; https://www.standingvoice.org/) [1, 31, 59, 118]. O GeneReviews lista também o programa eyeGENE do National Eye Institute (https://eyegene.nih.gov) [1]. As fontes consultadas não identificaram associações portuguesas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Albinismo ocular tipo 1 com despigmentação cutânea (Portugal)

Monteiro e colaboradores, do Serviço de Dermatologia de uma unidade local de saúde de Vila Nova de Gaia e Espinho e do i3S do Porto, descreveram em 2025 um rapaz de 9 anos com diagnóstico clínico de albinismo ocular, com nistagmo horizontal e acuidade visual reduzida desde a primeira infância [87]. Foi referenciado à dermatologia por lesões cutâneas notadas por volta dos 6 anos, estáveis desde então e sem lesões novas. O exame mostrou múltiplas máculas e manchas despigmentadas bem delimitadas no tronco, na raiz dos membros e na face (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12714401/figure/FIG1/). A lesão maior ocupava quase toda a face anterior e lateral da coxa esquerda, com relativa preservação da face posterior, e continuava lateralmente em manchas ovais para a nádega e a região lombar; a coxa direita tinha hipopigmentação de limites mal definidos (figuras 2 e 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12714401/figure/FIG2/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12714401/figure/FIG3/). Não havia inflamação, descamação, atrofia nem manchas café com leite, e a lâmpada de Wood confirmou a despigmentação, com acentuação branco-mate [87].

A história familiar incluía um primo materno com lesões cutâneas hipopigmentadas semelhantes e uma mãe com défice visual documentado, o que sugeria herança ligada ao X; a irmã mais nova não tinha manifestações oculares nem cutâneas [87]. Um painel multigénico de albinismo baseado no exoma, com 27 genes, identificou a variante nonsense hemizigótica patogénica GPR143 NM_000273.3:c.733C>T p.(Arg245Ter), no exão 6, já descrita como causal de OA1 (figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12714401/figure/FIG4/) [87]. A variante tem classificação patogénica no ClinVar, por múltiplos submissores sem conflito. A biópsia cutânea, que poderia mostrar melanócitos presentes e macromelanossomas, não foi feita, por ser um procedimento invasivo numa criança com diagnóstico molecular definitivo [87].

O diagnóstico diferencial incluiu o vitiligo, excluído pela ausência de progressão, de distribuição periorificial, genital ou acral, de hiperpigmentação perifolicular, de fenómeno de Koebner e de autoimunidade, e o piebaldismo, excluído pela ausência de leucodermia desde o nascimento e de madeixa branca e pela ausência de variantes de KIT ou SNAI2 [87]. A família foi referenciada à Genética Médica para aconselhamento, foi recomendada fotoproteção com ênfase nas áreas despigmentadas, e aos 6 meses de seguimento as lesões estavam estáveis, sem áreas novas; o doente mantém seguimento em dermatologia e oftalmologia [87].

O caso tem três ensinamentos. Primeiro, o OA1 é classicamente descrito com pele e cabelo normais, e a despigmentação cutânea extensa é rara: os autores citam um único caso anterior, de um homem de 22 anos com manchas despigmentadas nos cotovelos e na coxa [87]. A presença de lesões cutâneas não deve, portanto, afastar o diagnóstico de OA1 num rapaz com fenótipo ocular de albinismo e história familiar compatível com herança ligada ao X. Segundo, a mãe com défice visual e o primo materno afetado ilustram a segregação ligada ao X e a necessidade de oferecer teste às mulheres da linha materna, que podem ser portadoras com expressão ocular [1]. Terceiro, o artigo não descreve o exame oftalmológico detalhado (OCT, graduação da transiluminação, PEV) nem o estudo da mãe, e o mecanismo da despigmentação permanece hipotético; os autores sugerem fatores modificadores ainda não identificados, uma vez que a maquinaria de síntese de melanina está intacta no OA1 [87]. A fotoproteção recomendada coincide com as recomendações gerais, e a abstenção da biópsia é uma decisão do caso, não uma regra [3].

10.2. OCA1B ligeiro com genótipo trialélico (Chile)

Montané e colaboradores descreveram em 2026 uma rapariga chilena de 16 anos, filha de pais não consanguíneos de fototipo IV de Fitzpatrick, sem história familiar de albinismo e com desenvolvimento psicomotor normal [77]. Usava lentes corretoras desde os 8 anos por diminuição da acuidade ao longe, com fadiga visual e cefaleias; a acuidade era de 20/100 sem correção e de 20/50 a 20/60 com correção, os discos óticos pálidos e os vasos coroideus visíveis na periferia, e aos 14 anos a OCT mostrou ausência de depressão foveal, o que motivou a referenciação à genética [77]. Um painel comercial de OCA identificou, em heterozigotia, a variante provavelmente patogénica TYR c.140G>A p.(Gly47Asp) e as variantes hipomórficas c.575C>A p.(Ser192Tyr) e c.1205G>A p.(Arg402Gln) (o laboratório usou o transcrito NM_000372.4) [77]. O exame dermatológico mostrou fototipo II com hipopigmentação difusa e íris cinzento-esverdeadas com pigmento reduzido, sem lesões melanocíticas suspeitas nem dano actínico (figuras: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13135772/figure/FIG1/ ; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13135772/figure/FIG2/ ; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13135772/figure/FIG3/), e o plano incluiu fotoproteção e vigilância [77]. O diagnóstico de OCA1B assumiu que o haplótipo hipomórfico estava em trans com a variante p.(Gly47Asp), configuração descrita como patogénica [69, 70]; a segregação parental não foi feita, e sem ela a fase permanece desconhecida, o que se afasta da recomendação de determinar a fase antes de concluir [70]. O caso mostra que o diagnóstico pode partir da oftalmologia e que, numa família de fototipo escuro, a hipopigmentação só é evidente na comparação com os familiares [3, 77].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O albinismo não sindrómico não compromete a esperança de vida, o desenvolvimento, a inteligência nem a fertilidade, e a morbilidade evitável decorre sobretudo do cancro cutâneo [3, 30, 118]. O prognóstico visual depende do grau de hipoplasia foveal: a acuidade varia de −0,10 a 1,60 logMAR, com mediana de cerca de 0,60 logMAR (20/80) [1, 93]; o grau de hipoplasia foveal tem a melhor correlação com a acuidade final, e a graduação por OCT antes dos 3 anos prediz a acuidade futura [29, 98]. A acuidade desenvolve-se até aos 6–8 anos, por vezes com atraso, e é estável depois; a correção ótica precoce melhora o resultado [31]. A visão de perto é melhor do que a de longe e permite em geral a escolaridade em meio regular, e nas formas menos graves a carta de condução pode ser obtida [3]. Por subtipo, a acuidade adulta é de 20/100 a 20/400 no OCA1A, 20/100 a 20/200 no OCA1B, 20/60 a 20/100 no OCA2 e 20/30 a 20/400 no OCA4 [2, 3]; no OCA7 é muito reduzida (0,4 a 1,3 logMAR) [46].

O prognóstico cutâneo depende da exposição UV e da proteção. Numa meta-análise de 1747 pessoas, a prevalência de cancro cutâneo foi de 19% e a de queratose actínica de 38%, com dados predominantemente africanos e transversais [35]; em São Paulo, 26% dos doentes com informação tinham tido cancro cutâneo, com idade média de 47,4 anos [105]; em França, 4,7% de 64 doentes [31]. No KwaZulu-Natal, 59,7% dos doentes com cancro cutâneo apresentaram-se antes dos 40 anos [103]. Os CEC são mais agressivos do que na população geral [31]. Nas formas sindrómicas, o prognóstico é determinado pela fibrose pulmonar (HPS1, HPS4, AP3B1) e pela HLH e doença neurológica (CHS) [16, 119].

11.2. Vigilância

A divergência entre os intervalos de vigilância cutânea reflete a ausência de estudos que os comparem e as diferenças de exposição UV entre contextos. A estratificação pelo risco do manual africano é a única que liga o intervalo ao estado da pele; na Europa, as fontes convergem num exame pelo menos anual, encurtado para semestral no adulto com dano actínico ou cancro prévio [3, 31, 118]. No OA1 com pele normal, a vigilância cutânea do OCA não se aplica da mesma forma, embora a fotoproteção das áreas despigmentadas seja recomendada quando existem [13, 87].

12. Resumo e Considerações Finais

O albinismo reúne doenças da síntese, da regulação e do transporte da melanina em que a hipopigmentação, de expressão muito variável, se associa a um fenótipo visual de desenvolvimento comum: transiluminação da íris, hipopigmentação do fundo, hipoplasia foveal, cruzamento quiasmático anómalo, nistagmo de início entre os 2 e os 4 meses, erros refrativos, estrabismo e fotofobia. Os oito tipos de albinismo oculocutâneo são autossómicos recessivos e o albinismo ocular tipo 1, causado por GPR143, é ligado ao X. A classificação faz-se hoje pelo gene, e as designações fenotípicas antigas, incluindo a distinção baseada no teste do bulbo piloso, foram abandonadas.

A distribuição dos genes varia com a população: TYR e OCA2 predominam na Europa, OCA2 e TYRP1 na África subsariana e SLC45A2 no Japão, e as variantes fundadoras explicam as prevalências elevadas em isolados como os Navajo, os Tonga do Zambeze, as Ilhas Faroé, Porto Rico ou o povo Kaingang no Brasil. Não existe uma prevalência mundial validada; na Europa, a média de três países é de 1/12 000, provavelmente subestimada pelo subdiagnóstico dos fenótipos ligeiros em pele clara, e em África de 1/4264.

O diagnóstico assenta no exame oftalmológico, com a OCT como exame de primeira intenção e os PEV multicanal quando o quadro é incompleto, e na confirmação molecular, que as recomendações francesas consideram obrigatória. O painel deve incluir os genes das formas sindrómicas, porque a síndrome de Hermansky-Pudlak pode apresentar-se como albinismo isolado, e SLC38A8, responsável pela FHONDA. O rendimento molecular situa-se entre cerca de 40% e 72% nas séries clínicas, e uma única variante identificada é frequente. As causas conhecidas da hereditariedade em falta incluem rearranjos (10,8% dos alelos), variantes intrónicas profundas e do promotor, e haplótipos hipomórficos comuns de TYR e OCA2 que só contribuem para doença em determinadas combinações, o que exige determinação da fase e análise por haplótipo. Perante sinais de diátese hemorrágica, infeções recorrentes, cabelo prateado ou doença neurológica, a microscopia eletrónica de plaquetas e o esfregaço de sangue periférico distinguem a HPS e a síndrome de Chediak-Higashi, cuja gestão inclui a prevenção hemorrágica e, na CHS, o transplante de células progenitoras hematopoéticas antes da linfo-histiocitose hemofagocítica.

Não há tratamento aprovado. A gestão oftalmológica, com rastreio da ambliopia, correção ótica total precoce, filtros, ajudas de baixa visão e cirurgia da postura anómala da cabeça em casos selecionados, otimiza uma acuidade que se desenvolve até aos 6–8 anos e é estável depois. A fotoproteção desde o nascimento e a vigilância dermatológica pelo menos anual, encurtada no adulto com dano actínico, previnem o carcinoma espinocelular, mais agressivo do que na população geral e causa de morte em contextos sem proteção, e permitem detetar o melanoma amelanótico. As recomendações sobre o fator de proteção solar e sobre os intervalos de vigilância divergem entre fontes, sem estudos comparativos. Os ensaios com levodopa foram negativos, a nitisinona aumentou a pigmentação de pele e cabelo mas não da íris em cinco adultos com OCA1B, e em 2026 começou na China o primeiro ensaio de terapia génica supracoroideia com tirosinase em crianças com OCA1A, ainda sem resultados. O aconselhamento genético explica o risco de recorrência de 25% nas formas recessivas e de 50% para os filhos rapazes de portadoras de OA1, e aborda as dimensões psicossociais, escolares e de direitos humanos, que em várias regiões de África acompanham as questões médicas.

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