Agenesia do Corpo Caloso - Bases Genéticas e Abordagem

Anomalia da principal comissura inter-hemisférica, isolada ou integrada em mais de duzentas síndromes cromossómicas, monogénicas, metabólicas e teratogénicas; abordagem pré-natal e pós-natal, com caixas dedicadas à síndrome de Aicardi, à neuropatia sensitivo-motora hereditária com agenesia do corpo caloso (SLC12A6), ao espetro associado a DCC e à síndrome de Mowat-Wilson (ZEB2).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A agenesia do corpo caloso (ACC) é um achado anatómico e não uma doença única; a abordagem do achado e as quatro entidades tratadas em caixa resumem-se separadamente.

Tabela 0.1 — Agenesia e disgenesia do corpo caloso como achado

Tabela 0.2 — Entidades tratadas em caixa

1. Introdução

1.1. O corpo caloso: função e desenvolvimento

O corpo caloso é o maior feixe de fibras do cérebro humano. Liga os dois hemisférios cerebrais, integra a informação motora e sensitiva de ambos os lados e participa em funções cognitivas de ordem superior, como a função executiva, a interação social e a linguagem [37]. A falha no desenvolvimento deste feixe tornou-se um modelo para estudar a conectividade cerebral, com investigações neuropsicológicas, eletroencefalográficas e de ressonância magnética funcional dirigidas aos défices emocionais, sociais e de cognição de ordem superior que acompanham a agenesia, e com interesse como modelo para a esquizofrenia e o autismo [15].

O desenvolvimento das comissuras cerebrais começa por volta das 6 semanas de gestação, quando os axónios destinados à comissura anterior crescem medialmente; as fibras mais importantes cruzam a linha média na lamina terminalis. Às 10 semanas cruzam as primeiras fibras da comissura anterior, e as fibras do corpo caloso começam a cruzar a partir das 11 semanas, com crescimento rápido nas semanas seguintes. O crescimento do corpo caloso adelgaça localmente a lamina terminalis, que vai formar o septo pelúcido; esta origem comum explica que a ausência do cavum do septo pelúcido (CSP) seja o principal sinal indireto de agenesia nos planos axiais de rastreio. Às 18–20 semanas o corpo caloso já tem a forma adulta e continua a espessar e a crescer em sentido caudal durante vários meses [3]. A Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) considera que todos os segmentos do CC estão desenvolvidos às 20 semanas [1]. Por via transvaginal de alta frequência podem ver-se, entre as 14 e as 17 semanas, o CSP inicial e as porções anteriores do CC [38].

A formação do CC depende de ligandos de orientação axonal (netrinas, efrinas, semaforinas e proteínas Slit) e dos respetivos recetores [31], e de um processo de remodelação da fissura inter-hemisférica que, em modelos murinos, precede o cruzamento dos axónios calosos [39]; a perturbação de qualquer destes passos pode terminar na ausência total ou parcial da comissura.

1.2. Definições e nomenclatura

A agenesia do corpo caloso é a ausência completa ou parcial dos principais feixes comissurais que unem os hemisférios; na forma parcial faltam habitualmente os segmentos posteriores. O conjunto das anomalias do CC inclui a agenesia completa ou parcial, a disgenesia (forma anormal) e a hipoplasia (espessura diminuída) [1]. O consenso internacional Delphi de 2025 definiu a agenesia parcial como a ausência de um segmento do CC e considerou que um CC demasiado curto com heterogeneidade, espessura anormal ou ausência parcial sugere disgenesia (78,0% de concordância), que um CC demasiado espesso ou de forma anormal sugere disgenesia (100%), que um CC curto com ecogenicidade, morfologia e restante cérebro normais deve ser considerado uma variante do desenvolvimento normal (78,0%) e que um CC excessivamente longo não se associa a patologia (96,6%) [2].

As anomalias da linha média formam um grupo heterogéneo, resultante de um processo anormal de indução ventral depois da neurulação primária; a ecografia é a técnica primária e a RM confirma e deteta anomalias corticais adicionais [40]. Distingue-se ACC isolada, sem outras anomalias, de ACC complexa, quando coexiste com outras anomalias cerebrais ou extracerebrais [41]. A classificação é dinâmica: uma proporção dos casos considerados isolados na ecografia revela anomalias adicionais na RM fetal, na RM pós-natal, no exame físico ou na evolução, e esse reclassificar é um dos determinantes do prognóstico (secções 5 e 11).

A heterogeneidade de nomenclatura é maior na literatura pré-natal do que na pós-natal. Uma revisão sistemática de 24 estudos com 1135 casos de anomalias calosas fetais encontrou agenesia completa em 49%, e os restantes casos foram designados como «agenesia parcial» ou por nove outros termos, cinco dos quais com mais de uma definição; os autores propuseram uma categorização simplificada alinhada com a classificação pós-natal [42]. Na idade pediátrica, a análise da RM sagital mediana de 30 doentes de 19 famílias consanguíneas com mais de um afetado (validada em 10 casos esporádicos) definiu três classes: hipoplasia, hipoplasia com displasia e agenesia completa. Os afetados de uma mesma família apresentavam a mesma classe, ou agenesia completa, o que sugere que a agenesia completa é um fenótipo final comum a várias vias de desenvolvimento [43].

1.3. Marcos históricos e moleculares

As fontes consultadas não identificam o primeiro relato anatómico da agenesia calosa. As anomalias calosas fetais estão descritas na literatura de imagem pré-natal desde 1985 [42]. Em 1965, Jean Aicardi descreveu a associação de espasmos em flexão, agenesia calosa e anomalias oculares que viria a ter o seu nome; outros sinais foram sendo acrescentados como critérios major por serem frequentes ou específicos [35]. Em 1979, Schinzel descreveu a síndrome acrocalosa [44]. Na região de Charlevoix e Saguenay–Lac-Saint-Jean, no Quebeque, a neuropatia sensitivo-motora grave com agenesia do CC foi caracterizada em séries clínicas franco-canadianas dos anos 1980 e 1990, incluindo a série de 64 doentes de Mathieu (1990) [21], e em 2002 Howard e colaboradores identificaram variantes no gene do cotransportador potássio-cloro KCC3, SLC12A6 [45]. Os critérios clínicos da síndrome de Aicardi, adaptados por Sutton em 2005 a partir de Aicardi (1999), continuam a ser a base do diagnóstico, porque o gene permanece desconhecido [20].

A década de 2010 trouxe a primeira classificação abrangente das síndromes clínicas e genéticas associadas à agenesia calosa, que combinou variações do número de cópias (CNV), genes únicos, modelos murinos e neuroimagem [37]. Em 2011, KIF7 foi associado às síndromes hidroletal e acrocalosa [46]. Em 2017, dois trabalhos publicados lado a lado estabeleceram DCC como a primeira causa genética de ACC isolada, com herança dominante e penetrância incompleta, e as variantes bialélicas de perda de função do mesmo gene como causa da síndrome de «split-brain» do desenvolvimento [31, 33]. Em 2025, uma coorte francesa de 352 fetos submetidos a exoma pré-natal confirmou DCC como a etiologia monogénica mais frequente na agenesia fetal [5]. Em 2026 foram descritos BHLHE22, com herança dominante e recessiva e agenesia do CC em 12 de 15 portadores [47], e o adelgaçamento do CC na síndrome ReNU, causada por variantes no gene não codificante RNU4-2, que não é captado pelo exoma convencional [48].

1.4. Entidades incluídas e remissões

Este artigo trata a agenesia do corpo caloso como achado, com a classificação, as causas cromossómicas e monogénicas, o diagnóstico pré-natal e o prognóstico da forma isolada. Recebem caixa própria quatro entidades em que a ACC é cardinal ou em que o gene foi descrito a partir da ACC: a síndrome de Aicardi, a neuropatia sensitivo-motora hereditária com agenesia do corpo caloso (HMSN/ACC, SLC12A6), o espetro DCC (ACC isolada autossómica dominante, movimentos em espelho congénitos e síndrome de «split-brain» autossómica recessiva) e a síndrome de Mowat-Wilson (ZEB2). As paraplegias espásticas com corpo caloso fino (SPG11, SPG15), a paraparesia associada a BHLHE22, a lisencefalia ligada ao X com genitália anómala e as restantes encefalopatias associadas a ARX e a síndrome L1 (L1CAM) entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Mecanismos de formação da comissura e consequências anatómicas

Os axónios calosos cruzam a linha média guiados por sinais de atração e repulsão. O recetor transmembranar DCC liga a netrina-1 (NTN1) e orienta os axónios através da linha média; a sua perda provoca simultaneamente a decussação anómala do feixe corticoespinhal, com um trato ipsilateral que explica os movimentos em espelho, e a falha de formação do CC [6]. A perda bialélica de DCC desorganiza os tratos de substância branca em todo o sistema nervoso central e suprime todas as comissuras em vários níveis do neuroeixo, o que fez de DCC um regulador mestre do cruzamento da linha média [33]. Num trabalho pré-clínico publicado em novembro de 2025, a inativação condicional de Tcf4 em neurónios-guia do ratinho perturbou a função da astroglia e impediu o fecho e a remodelação da fissura inter-hemisférica, sem a qual os axónios calosos não conseguem cruzar; a semaforina 7A surgiu como mediadora da comunicação entre neurónios e astroglia [39]. O gene humano correspondente, TCF4, causa a síndrome de Pitt-Hopkins, que inclui aplasia ou hipoplasia do CC [49].

Quando os axónios não cruzam, acumulam-se paralelos à linha média, formando os feixes longitudinais de Probst, que comprimem medialmente os cornos frontais e lhes dão o aspeto pontiagudo ou em fenda. A redução da substância branca posterior dilata desproporcionadamente os cornos occipitais (colpocefalia), e os ventrículos laterais ficam paralelos entre si e à linha média; o teto do terceiro ventrículo pode elevar-se até ao espaço inter-hemisférico [1]. A dilatação ventricular da ACC resulta assim da configuração, e não de hidrocefalia, e entra no grupo das ventriculomegalias não obstrutivas [50]. A displasia meníngea associada pode originar lipomas ecogénicos da linha média ou quistos inter-hemisféricos [1]. Na autópsia de doentes com HMSN/ACC encontram-se CC normal, agenesia parcial ou completa com os feixes de Probst preservados [21].

2.2. Arquitetura etiológica

A ACC foi descrita em mais de 200 síndromes genéticas e anomalias cromossómicas [1]. Os fatores genéticos contribuem na grande maioria dos casos, enquanto as infeções pré-natais, as lesões vasculares e os tóxicos são causas menos frequentes; na ACC isolada sem causa identificada admite-se a interação de genes modificadores com fatores ambientais [4]. As anomalias cromossómicas foram encontradas em 17% dos casos de ACC numa revisão clínica e em 18% numa meta-análise de fetos que juntou formas isoladas e complexas [1, 41]. Numa revisão clínica, entre 20% e 35% das ACC tinham uma causa monogénica identificável, agrupada em seis conjuntos de síndromes: com dismorfismo craniofacial, com achados neuroanatómicos ou neurológicos, com fenótipo ocular, metabólicas, ciliopatias e outras [32]. No exoma pré-natal de 352 fetos franceses com anomalias calosas, as variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas (P/LP) distribuíram-se por 49 genes diferentes, na maioria associados a perturbações do desenvolvimento intelectual [5]; numa meta-análise de 288 casos pré-natais estudados por exoma depois de CMA normal, foram descritas 116 variantes em 83 genes [16].

2.3. Alterações cromossómicas e variações do número de cópias

As aneuploidias mais associadas à ACC isolada pré-natal são as trissomias 18 e 13 e a trissomia 8 em mosaico [1]. Na trissomia 13 a ACC está entre as anomalias presentes em menos de metade dos casos, e na trissomia 18 o defeito do CC ocorre em menos de 10% [51, 52]. A trissomia 8 em mosaico associa contraturas dos dedos (70%), deformidade vertebral (65%), cardiopatia (25%), anomalias renais, pregas palmares e plantares profundas (75%), rótulas pequenas e agenesia ou hipoplasia do CC; a deteção em vilosidades coriónicas é problemática, porque a maioria dos mosaicismos aí encontrados é confinada à placenta, e o diagnóstico pós-natal pode exigir esfregaço bucal ou biópsia de pele [7, 53]. Na monossomia X descreve-se redução do joelho do CC em estudos de imagem e ACC em dois casos [54, 55]. Outras alterações com anomalias do CC são a tetrassomia 12p em mosaico (Pallister-Killian), com anomalias estruturais cerebrais em 77%, a microdeleção 9q34.3 (Kleefstra), com defeitos do sistema nervoso central em 50–61%, as microdeleções 2q31.1 e 15q24, a deleção 11q, a deleção 22q11.2 e a duplicação Xq28 que inclui MECP2, em que a frequência da hipoplasia calosa depende da posição do ponto de quebra distal [56–61]. Na síndrome de Cri du chat, por perda de parte do braço curto do cromossoma 5 (incidência estimada de 1:15 000 a 1:50 000 nascidos vivos; deleções intersticiais em 3–5%, mosaicismo em 1,4%, inversões e cromossomas em anel em 0,5% cada), a hipoplasia ou agenesia do CC figura entre as manifestações neurológicas, a par do choro semelhante ao miado de um gato, da DI, da leucomalácia periventricular, da atrofia cerebral ou cerebelar, da hidrocefalia e das anomalias da mielinização; o primeiro teste é o cariótipo, seguido de CGH-array, FISH ou PCR se este for normal [62].

Numa série pós-natal de 149 doentes com anomalia do CC e DI estudados com arrays de polimorfismos de nucleótido único (SNP), pelo menos uma CNV provavelmente contributiva foi encontrada em 20 (13%), com 66 variantes de significado incerto (VUS) em 57 doentes. O rearranjo mais frequente foi a duplicação invertida com deleção terminal de 8p (3,2%); repetiram-se as deleções 6qter, 18q21 (incluindo TCF4), 1q43q44, 17p13.3, 14q12, 3q13, 3p26 e 3q26 (incluindo SOX2); foram refinadas as regiões críticas da deleção 8q21.1 e da duplicação 19p13.1 e descritas uma deleção 10p12 que inclui ZEB1, com anomalia calosa e distrofia da córnea, e uma duplicação 7q36 que inclui SHH. Os autores concluíram pelo microarray como teste de primeira linha [63]. Nas séries pré-natais chinesas surgiram deleções 1p36, microdeleções 2q31.2, 2p16.3, 13q32.2q34, 18q21.2q21.31, 16p13.3 e 16p12.2, microduplicação 17q12, microdeleção Xq26.3q27.1 e cromossomas derivados de translocações desequilibradas [18, 64, 65]. Numa série de 16 fetos com ACC isolada estudados com CytoScan HD, foram encontradas CNV patogénicas em 2 (12,5%) e VUS em 3 (18,75%); os genes candidatos sugeridos para uma das CNV resultam de inferência bioinformática e não de demonstração funcional [66]. A deleção 1p36 de 11 Mb pode reproduzir o fenótipo de Aicardi sem lacunas coriorretinianas [20].

2.4. DCC: agenesia isolada dominante, movimentos em espelho e «split-brain»

DCC (18q21.2) codifica o recetor transmembranar da netrina-1 necessário à orientação dos axónios comissurais [6, 24]. As variantes monoalélicas, missense ou de perda de função prevista, causam movimentos em espelho congénitos, ACC isolada ou ambos; as variantes bialélicas de perda de função causam a síndrome de «split-brain» do desenvolvimento (DSBS). Em 2018 estavam descritas 26 variantes associadas a desenvolvimento anormal do sistema nervoso central (14 missense e 12 de perda de função prevista), depositadas numa base de dados específica do locus [24, 67]. O mecanismo comum é a redução ou perturbação da sinalização pela netrina-1 [24].

Na série fundadora, as variantes em DCC foram encontradas em quatro famílias e cinco indivíduos esporádicos com ACC isolada sem DI [31]. Reunindo 88 portadores da literatura e do estudo, com exclusão dos casos-índice, a penetrância estimada foi de 42% para os movimentos em espelho e de 26% para a ACC (19 de 39 portadores com imagem tinham ACC). Os movimentos em espelho foram mais frequentes em homens (31 contra 19; razão 1,8; p=0,0027), e, entre os portadores de variantes truncantes, a ACC foi mais frequente em mulheres (7 contra 1). Em células estaminais neurais humanas, a testosterona (10 e 100 nM) aumentou de forma dependente da dose a expressão de DCC, o que levou os autores a propor uma modificação do fenótipo pelo sexo. As variantes truncantes atuam por haploinsuficiência, e a ACC surgiria quando a quantidade de DCC desce abaixo de um limiar; as variantes missense na interface DCC/netrina-1, como p.(Val793Gly) e p.(Gly805Glu), foram previstas como as mais disruptivas [31]. Variantes nessa interface podem predispor a anomalias do CC com ou sem movimentos em espelho; NTN1 e RAD51, as outras causas de movimentos em espelho congénitos, não têm anomalias do CC descritas [6].

As variantes das famílias fundadoras foram publicadas sobre NM_005215.3; o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) atual é NM_005215.4, com a mesma numeração c., e a normalização foi feita com o VariantValidator sobre GRCh38 [31, 68].

Tabela 2.1 — Variantes de DCC das famílias fundadoras, normalizadas para o transcrito MANE Select

Fonte: [31, 68]. A presença de p.Val754Met em 19 alelos de uma base populacional ilustra a dificuldade de interpretar variantes missense num gene com penetrância incompleta.

A forma bialélica (OMIM 617542, paralisia horizontal do olhar familiar com escoliose progressiva e DI) traduz-se em ausência de comissuras entre os hemisférios, DI, paralisia do olhar horizontal e escoliose; a RM e a tractografia mostram desorganização ampla da substância branca e perda de todos os tratos comissurais [6, 33]. As variantes somáticas de DCC em tumores esporádicos (colorretal, esófago) não têm relação com a doença hereditária [6].

2.5. SLC12A6 e KCC3

SLC12A6 (15q14) codifica o cotransportador potássio-cloro KCC3, com 12 hélices transmembranares e uma ansa extracelular entre os segmentos 7 e 8 com cinco locais de N-glicosilação. A proteína regula o volume axonal e participa na propagação paranodal do potencial de ação; a perda de função conduz à degeneração neuronal [21]. No ratinho Slc12a6−/− há défice locomotor, neuropatia e défice de controlo sensoriomotor [45], mas o CC tem aspeto normal [21]. O mecanismo da HMSN/ACC é a perda de função bialélica [21].

A variante fundadora franco-canadiana foi publicada em 2002 como «2436delG, Thr813fsX813»; a proteína truncada é glicosilada e chega à membrana, mas não transporta, o que indica um defeito de função e não de tráfego [45, 69]. No GeneReviews a variante aparece como NM_133647.1:c.2436+1delG, com a designação alternativa c.2436delG [21]. A normalização no VariantValidator mostra que a deleção de G, aplicada a regra de alinhamento 3′, corresponde a NM_133647.1:c.2436+1del, uma variante do dador de splicing do intrão; no transcrito MANE Select escreve-se NM_001365088.1:c.2436+1del, NP_001352017.1:p.?, NC_000015.10:g.34240661del. A notação proteica histórica p.Thr813fs descreve o efeito funcional relatado e não a HGVS atual [68]. Mais de 99% dos doentes franco-canadianos têm esta variante [21].

A secção de doenças alélicas do GeneReviews de 2020 refere que não há outros fenótipos, mas a própria secção de patogénese menciona que o ganho de função de KCC3 causa neuropatia periférica sem anomalias do CC [21]. Em 2020 foram descritas as variantes missense heterozigóticas de novo NM_001365088.1:c.620G>A p.(Arg207His) e NM_001365088.1:c.2036A>G p.(Tyr679Cys) em três doentes não aparentados com Charcot-Marie-Tooth (CMT) intermédia de início precoce, axonal e desmielinizante, com espasticidade num deles, cognição e RM cerebral normais e redução do influxo de potássio em oócitos de Xenopus [23, 69]. O gene associa-se, assim, a uma doença recessiva com ACC e a uma doença dominante de novo sem ACC. Os dados publicados são insuficientes para correlações genótipo-fenótipo na HMSN/ACC [21].

2.6. ZEB2 e síndrome de Mowat-Wilson

A síndrome de Mowat-Wilson (MWS) clássica resulta de haploinsuficiência de ZEB2 (2q22.3) [70]: uma variante patogénica intragénica em cerca de 84% dos doentes, uma deleção heterozigótica de 2q22.3 que inclui ZEB2 em cerca de 15% e um rearranjo cromossómico que interrompe o gene em cerca de 1% [22]. Num doente, a causa foi uma inserção Alu de novo no exão 8, detetada por sequenciação de genoma de leituras longas [22]. As variantes missense, de splicing ou em grelha representam menos de 2% dos casos de MWS clássica e associam-se frequentemente a fenótipos mais ligeiros ou diferentes [22]. Numa coorte de 87 doentes, a gravidade correlacionou-se com o tipo de variante: as deleções do locus acompanharam fenótipos graves, e as variantes intragénicas raras, não missense, que preservam alguma função, apresentações mais ligeiras [71]. Na série de RM de 54 doentes, as variantes que levam à síntese de uma proteína defeituosa associaram-se a melhor desenvolvimento psicomotor, mas também a agenesia do CC [34]. Foi descrita uma episinatura de metilação de ZEB2 [72].

2.7. Síndrome de Aicardi: um gene por identificar

A síndrome de Aicardi não tem gene conhecido; a hipótese dominante é a de variantes de novo num gene do X sujeito a inativação, com letalidade no sexo masculino. Pelo menos seis pares de gémeos discordantes (cinco dizigóticos confirmados) afastam um tóxico pré-natal ou uma disrupção como causa. Num estudo de 35 doentes, a inativação do X foi não aleatória em 11 de 33 informativas e extremamente enviesada em 6 (18%). A síndrome não é alélica da microftalmia com defeitos cutâneos lineares nem da síndrome de Goltz. Arrays, exomas e sequenciação do cromossoma X por pelo menos três grupos não identificaram o gene [20].

O protocolo nacional francês (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS), de 2019, admite como hipótese um evento fora das regiões codificantes, o que explicaria a negatividade dos exomas e dos genomas analisados até agora. Estão descritos menos de dez rapazes afetados, todos com síndrome de Klinefelter (47,XXY), o que é compatível com a hipótese de um gene do X letal no hemizigoto. As microftalmias com ACC associadas a deleções intersticiais de Xp22.3 foram consideradas, durante algum tempo, candidatas à localização do gene; como nenhuma deleção deste locus foi encontrada na síndrome de Aicardi e as encefalopatias associadas não reuniam todos os sinais, são hoje tratadas como diagnósticos diferenciais [35].

2.8. Outros genes com anomalias do corpo caloso

A Tabela 2.2 reúne os genes com relevo diagnóstico não tratados em caixa (AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva); o diagnóstico diferencial clínico encontra-se na secção 6.

Tabela 2.2 — Outros genes associados a anomalias do corpo caloso

A tabela mostra uma característica central da arquitetura genética: o mesmo achado calosal resulta de defeitos na orientação axonal (DCC, L1CAM), na migração e no citoesqueleto neuronal (tubulinas, ARX), na regulação transcricional e da cromatina (ZEB2, FOXG1, TCF4, complexo SWI/SNF), no cílio primário (KIF7), no tráfego celular (EPG5, SNAP29) e no metabolismo energético.

2.9. Erros inatos do metabolismo

A agenesia ou hipoplasia do CC ocorre em muitas doenças metabólicas: hiperglicinemia não cetótica (NKH), défice do complexo da piruvato desidrogenase (PDHC), defeitos da cadeia respiratória, defeitos de síntese de moléculas complexas e a maioria das doenças do tráfego celular; um CC espesso aponta, pelo contrário, para neurofibromatose, para as síndromes com hiperativação da via PI3K/AKT3/mTOR ou para MAST1 [97]. Duas regras práticas acompanham a tabela de malformações do Saudubray: todos os defeitos de síntese de aminoácidos podem apresentar hipoplasia do CC, e qualquer doença com hipomielinização ou alteração da substância branca pode tê-la [97].

No défice de PDHC, quase sempre ligado ao X (PDHA1), os rapazes hemizigóticos apresentam acidose láctica neonatal (frequentemente com disgenesia cerebral, como a ACC), encefalopatia de Leigh ou ataxia intermitente; nas raparigas, quase todas com convulsões nos primeiros seis meses, a RM mostra com frequência atrofia cortical e subcortical grave, ventrículos dilatados e agenesia parcial a completa do CC [98, 99]. No grupo com acidose neonatal, alguns doentes tinham quistos corticais na autópsia e vários tinham ACC [100], e o défice da proteína X (E3BP) pode associar acidose láctica grave e ausência do CC [101]. ECHS1, HIBCH e FBXL4 produzem fenocópias com disgenesia ou agenesia do CC [99].

A relação entre NKH e ACC é discordante entre fontes. Em 1989, Dobyns descreveu um lactente de duas semanas com encefalopatia mioclónica e agenesia do CC na tomografia computorizada e, revendo 15 doentes publicados, encontrou ACC em 6/15, malformação giral em 6/14, ventriculomegalia em 5/15 e hipoplasia cerebelosa em 2/16 [102]; o Oxford Desk Reference e o Atlas de Nyhan mantêm a ACC entre as manifestações da NKH [103, 104]. O GeneReviews de 2019, pelo contrário, afirma que o CC pode ser fino e curto, mas não está ausente, e que as malformações girais e a verdadeira ausência do CC não fazem parte da NKH, tendo sido observadas em formas variantes e em doenças do piridoxal-fosfato [105]. Numa série de RM citada por Nyhan, o CC era anormalmente fino em todos os doentes com NKH, com atrofia progressiva e mielinização atrasada [106, 107]. A diferença explica-se pela época, pela técnica de imagem (tomografia de 1989 contra RM) e pela definição; na prática atual, um CC curto e fino com crescimento deficiente é o achado esperado na NKH clássica grave, e uma ausência verdadeira deve fazer considerar um diagnóstico alternativo ou associado [105, 108].

Outras doenças metabólicas com ACC ou CC fino incluem a acidúria D-2-hidroxiglutárica (ausência do CC em pelo menos três doentes publicados, um deles com hemorragias intracranianas neonatais e outro com hipoplasia do nervo ótico) [109, 110], o défice de asparagina sintetase e o défice do transportador de serina SLC1A4 (CC fino) [111], o défice de AMPD2 com hipoplasia pontocerebelosa tipo 9 (hipoplasia ou agenesia calosa) [112], o espetro de Zellweger (CC hipoplásico) [113], o défice de fumarase, a acidúria glutárica tipo II, MOCS2, EPG5, CDK5RAP2 e as distroglicanopatias [97]. Como o reconhecimento óptico de caracteres da tabela original fundiu as colunas de anomalias da giração e de hipoplasia ou agenesia do CC, esta lista não atribui cada doença a um dos dois achados.

2.10. Teratogénios, infeções e causas adquiridas

A exposição pré-natal ao álcool produz anomalias do CC na neuropatologia e na RM quantitativa, mais frequentes e mais graves quando há dismorfia facial; a agenesia parcial ou completa do CC está entre os critérios estruturais de sistema nervoso central da perturbação do espetro alcoólico fetal, e o período crítico abrange toda a gravidez [114–116]. A varfarina entre as 14 e as 20 semanas, o micofenolato e a infeção congénita pelo vírus Zika, com agenesia ou disgenesia e adelgaçamento marcado do CC, completam o grupo [117–120]. O citomegalovírus e o toxoplasma podem causar alterações calosas subtis, em particular um CC heterogéneo [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Agenesia isolada: um espetro que vai do achado incidental às dificuldades de aprendizagem

A ACC é um achado muito menos específico do que habitualmente se pensa e é, por vezes, encontrada por acaso em crianças com desenvolvimento normal [3]. Nas famílias com variantes em DCC, por exemplo, a agenesia da probando e da irmã foi descoberta numa RM pedida por cefaleias, e outras portadoras tinham inteligência normal com dificuldades de aprendizagem ligeiras na linguagem e na matemática [31]. No outro extremo, as séries de base populacional e as coortes prospetivas mostram que uma minoria das crianças com ACC aparentemente isolada tem DI grave, frequentemente por uma síndrome diagnosticada só depois do nascimento (secção 11).

A história natural da forma isolada caracteriza-se por défices que se tornam mais visíveis com a idade. A SMFM resume-os como epilepsia em 7–16%, controlo motor fino e grosseiro anormal em cerca de 10% e défices de linguagem de ordem superior, de processamento de informação complexa, de funcionamento social e dificuldades de aprendizagem que surgem sobretudo em idade escolar [1]. Numa meta-análise, a epilepsia ocorreu em 6,8% das cACC isoladas e em 16,1% das pACC isoladas, e a motricidade fina esteve alterada em 10,98% e 11,74%, respetivamente [121]. Numa coorte italiana de 38 crianças em idade escolar com cACC isolada na RM fetal, os défices motores atingiram 58%, os executivos 37%, os de linguagem 61%, os de memória 58% e os de desempenho académico 53%, com dificuldades comportamentais em 21%; os défices eram mais evidentes na segunda década [14]. Os estudos neuropsicológicos descrevem ainda défices de funcionamento emocional e social e de cognição de ordem superior mesmo com inteligência normal [4, 15].

No primeiro ano de vida, um estudo prospetivo norte-americano com a escala de comportamento adaptativo Vineland comparou lactentes com ACC isolada com crianças com X frágil, síndrome de Down, irmãos de alto risco de perturbação do espetro do autismo (PEA) e desenvolvimento típico. A comunicação estava afetada desde os 6 meses, a motricidade aos 12 e as atividades da vida diária aos 18 meses, enquanto a socialização era equivalente à das crianças típicas; aos 24 meses, 29% das crianças com ACC estavam atrasadas em pelo menos um domínio. A amostra foi de conveniência, recrutada por redes sociais e associações de famílias, com confirmação do diagnóstico nos registos clínicos apenas em parte [122]. As perturbações do sono são frequentes, sobretudo no início da vida, e têm uma base plausível, porque o CC participa na sincronização inter-hemisférica das ondas lentas do sono; a evidência vem de uma revisão narrativa [123]. Três de 34 crianças de uma coorte francesa com ACC pré-natal «isolada» tinham hipopituitarismo, todas com anomalias adicionais na RM pós-natal [124].

3.2. Formas complexas e sindrómicas

As formas complexas têm pior prognóstico. Numa coorte retrospetiva de 20 anos com 161 crianças norte-americanas com ACC confirmada por RM pós-natal, as formas complexas associaram mais atraso motor, uso de dispositivos de apoio, paralisia cerebral, derivação ventriculoperitoneal, epilepsia e atraso de linguagem e cognitivo; cerca de metade tinha variantes genéticas associadas a perturbações do neurodesenvolvimento, e mais de metade dos atrasos e mais de 60% das crianças com dispositivos de apoio ou paralisia cerebral tinham anomalias genéticas [125]. No registo da Califórnia, as anomalias calosas acompanharam-se de doença cromossómica em 17,3%, malformações musculoesqueléticas em 33,5%, cardíacas em 27,6% e outras malformações do sistema nervoso central em 49,5% [11]. Na série húngara de 38 doentes, a ACC foi isolada em 18, associada a outras malformações do sistema nervoso central em 5, a malformações do sistema nervoso central e extracerebrais em 7 e só a anomalias somáticas em 8; 5 dos 18 isolados eram assintomáticos, todos os doentes com formas combinadas menos um tinham atraso, DI ou epilepsia, e 5 doentes com malformações múltiplas morreram [12]. Em fetos, as anomalias extracerebrais acompanham a ACC em cerca de 60% (sobretudo cardíacas e geniturinárias), e as anomalias cerebrais coexistentes em 46% — síndrome de Dandy-Walker, disgenesia do vérmis, perturbações da migração, polimicrogiria e heterotopia de substância cinzenta [1, 41].

A Tabela 3.1 reúne as frequências de anomalias calosas registadas nas síndromes mais relevantes; os denominadores provêm de séries publicadas e não estão indicados nas fontes de base.

Tabela 3.1 — Frequência de anomalias do corpo caloso em síndromes selecionadas

As três frequências para a MWS não se contradizem: medem coisas diferentes em séries de épocas diferentes. O valor de 35% provém de uma série de 2003 e refere-se à agenesia; os 79,6% de 2017 resultam da RM sistemática e incluem hipoplasia e agenesia parcial; e o GeneReviews resume que cerca de metade dos doentes com imagem tem anomalias do sistema nervoso central, sendo as do CC as mais comuns [22, 34, 128].

3.3. Caixa — Síndrome de Aicardi

A síndrome de Aicardi é uma perturbação do neurodesenvolvimento quase exclusiva do sexo feminino, definida pela tríade agenesia do CC, lacunas coriorretinianas centrais e espasmos infantis; nem todas as doentes têm a tríade completa [20].

Tabela 3.2 — Frequência das manifestações na síndrome de Aicardi

Fonte: GeneReviews, a partir de Wong e Sutton (2018) [20].

As convulsões começam antes dos 3 meses em muitas doentes e antes de 1 ano na maioria, evoluem para epilepsia refratária com vários tipos de crise, e o eletroencefalograma (EEG) mostra atividade multifocal assíncrona com surto-supressão e dissociação inter-hemisférica [20]. Ao exame encontram-se microcefalia, hipotonia axial e hipertonia apendicular ou espasticidade, frequentemente unilateral, com hemiparesia. O atraso moderado a grave é típico, mas há doentes com dificuldades de aprendizagem ligeiras ou desenvolvimento normal. Na RM, a disgenesia do CC é geralmente completa e por vezes parcial; associa polimicrogiria ou paquigiria frontal e perisílvica com suboperculização, heterotopia periventricular e intracortical muito comum, assimetria cerebral, papilomas do plexo coroide, ventriculomegalia, quistos intracerebrais (à volta do terceiro ventrículo e do plexo coroide) e, cada vez mais reconhecidas, anomalias da fossa posterior e do cerebelo [20].

As lacunas são áreas redondas bem delimitadas, brancas ou branco-amareladas, com despigmentação do epitélio pigmentar da retina e da coroide e bordos pigmentados, agrupadas no polo posterior à volta do nervo ótico. Numa série de 40 doentes com 75 olhos avaliáveis, as lacunas estavam presentes em todas, os colobomas em 39% dos olhos, a proliferação glial em 19%, a displasia grave em 17% e a proliferação pseudoadenomatosa do epitélio pigmentar em 14% [20]. A face pode mostrar filtro curto, pré-maxila proeminente, ponta nasal arrebitada, orelhas grandes e sobrancelhas laterais esparsas, e há plagiocefalia e, em 3%, fenda labiopalatina. A escoliose marcada atinge até um terço das doentes, e há displasia da anca. Os problemas gastrointestinais (obstipação, refluxo gastroesofágico, diarreia e dificuldades alimentares) são, segundo os pais, o segundo problema mais difícil depois das convulsões. Descrevem-se malformações vasculares, lesões pigmentares e tumores: papilomas do plexo coroide e lipomas e, entre os malignos, angiossarcoma, hepatoblastoma, meduloblastoma, carcinoma embrionário e teratoma. O crescimento é normal até cerca dos 7 anos para a altura e dos 9 anos para o peso e depois fica abaixo da população geral, existindo curvas próprias; a puberdade pode ser precoce ou atrasada [20].

O PNDS francês acrescenta dados de séries publicadas e da experiência do centro de referência coordenador (Hospital Necker, Paris). O perímetro cefálico é habitualmente normal ao nascer e evolui para uma microcefalia secundária moderada nos primeiros anos; a hemiparesia espástica atinge com frequência o mesmo lado dos espasmos assimétricos e o lado oposto ao das anomalias do EEG. Na RM, a agenesia é completa em 81% dos casos descritos e parcial em 18,9%, sobretudo posterior; os quistos do plexo coroide (mais de 50%) variam de milímetros a vários centímetros e os quistos intracranianos situam-se de preferência na fissura inter-hemisférica e na região do terceiro ventrículo e da pineal, por vezes volumosos e compressivos, mas raramente com hidrocefalia que exija derivação. A histologia das lacunas mostra adelgaçamento da coroide e da esclera, epitélio pigmentar hipopigmentado, degenerescência de cones e bastonetes e degenerescência microquística das camadas nuclear externa e plexiforme interna, sem componente inflamatório; as lacunas não mudam de tamanho com a idade, embora os depósitos pigmentares possam aumentar. Foram ainda descritas persistência da vasculatura fetal, membrana pupilar persistente, aplasia ou hipoplasia do nervo ótico, aniridia parcial e coloboma da íris homolateral à microftalmia. Num inquérito às famílias, um terço das raparigas tinha cegueira unilateral, e numa série de 14 crianças avaliadas com testes de preferência visual e potenciais evocados visuais a função visual correlacionou-se com o aspeto da mácula, estando preservada quando a fóvea não tinha lacunas [35].

Entre as manifestações sistémicas, o PNDS sublinha as deformações ortopédicas (40–55%), mais frequentes do que noutras formas de multideficiência pela assimetria do tónus e pelas malformações vertebrais; a escoliose (ângulo de Cobb superior a 10°) é precoce, de grande raio e pode incluir a bacia. Entre os tumores, além dos papilomas do plexo coroide, cuja gestão depende da evolução e da hidrocefalia, foram descritos polipose intestinal, carcinoma embrionário, hepatoblastoma, lipomas, angiossarcoma e um meduloblastoma de grandes células; um teratoma sacrococcígeo maligno metastático respondeu a quimioterapia de alta dose com autotransplante de células estaminais. Os problemas orais (cáries, gengivite, desgaste por bruxismo, atraso da queda dos dentes decíduos e da erupção definitiva, má oclusão) e a dor (expressa sobretudo por mímica e vocalizações, com origem gastrointestinal predominante) são extrapolados da multideficiência, sem estudos próprios. As perturbações do sono são frequentes na experiência do centro, enquanto as perturbações do comportamento são raras e devem fazer procurar uma dor dentária, óssea ou digestiva. Não existem escalas motoras ou comportamentais validadas para esta síndrome, nem estudos de qualidade de vida; os cuidadores apontam o stress emocional, a dependência e a alteração da dinâmica familiar como principais fontes de sobrecarga [35].

Tabela 3.3 — Dados quantitativos da síndrome de Aicardi reunidos no PNDS francês (2019)

Fonte: [35].

3.4. Caixa — Neuropatia sensitivo-motora hereditária com agenesia do corpo caloso

A HMSN/ACC, também chamada síndrome de Andermann ou doença de Charlevoix, é simultaneamente uma doença do neurodesenvolvimento e neurodegenerativa: associa uma neuropatia sensitivo-motora grave e progressiva (hipotonia, arreflexia e amiotrofia), graus variáveis de disgenesia do CC, DI ligeira a grave e episódios psicóticos a partir da adolescência [21]. A posição sentada é adquirida, em média, aos 2,1 anos, a posição de pé depois dos 2 anos, a marcha aos 3,8 anos; a marcha perde-se, em média, aos 13,8 anos e a morte ocorre, em média, aos 33 anos, geralmente por insuficiência respiratória [21]. Na RM, a agenesia do CC é completa em 60%, parcial em 10% e o CC é normal em 30%, com atrofia cortical ou cerebelosa ligeira mais tarde [21].

Tabela 3.4 — Manifestações da HMSN/ACC em 64 doentes franco-canadianos (2–34 anos)

Fonte: GeneReviews, a partir de Mathieu (1990) e de séries posteriores [21].

Na classificação de Taft usada nestas séries, um quociente de inteligência (QI) superior a 75 é normal, 50–75 corresponde a DI ligeira (com 5–6 anos de escolaridade primária e vida independente), 25–50 a DI moderada e menos de 25 a DI grave. Os episódios psicóticos incluem delírios paranoides, estados depressivos, alucinações visuais e auditivas e traços de tipo autista. As proteínas do líquido cefalorraquidiano (LCR) estão ligeiramente elevadas, e a biópsia do nervo sural, hoje desnecessária perante o teste molecular, mostra quase ausência de fibras mielinizadas grandes, perda axonal e axónios aumentados com menor densidade de neurofilamentos. A autópsia revela axónios tumefactos em nervos cranianos (III e VII) e raízes [21].

3.5. Caixa — Espetro DCC

Nos portadores heterozigóticos de DCC, os fenótipos variam dentro da mesma família. Numa família norte-africana, cinco mulheres tinham agenesia completa (três) ou parcial (duas), uma delas com movimentos em espelho, e a ACC foi detetada em fetos femininos por ecografia; numa família australiana de ascendência europeia, a mãe e três de quatro filhos tinham cACC isolada e movimentos em espelho, com funcionamento intelectual médio-baixo a limítrofe e escolaridade regular; numa terceira família, cinco membros tinham movimentos em espelho, a índice tinha pACC com movimentos ligeiros, uma mulher tinha cACC sem movimentos e um homem portador tinha apenas rostro fino [31]. Num estudo de 12 portadores de três famílias, com 8 a 50 anos, cinco tinham ACC e movimentos em espelho, dois só movimentos em espelho, três só ACC e dois nenhum dos dois; o desempenho neuropsicológico variou de extremamente baixo a médio, foi pior na presença de movimentos em espelho e/ou ACC e foi melhor nos portadores sem nenhum dos dois, o que mostra que a variante, isoladamente, não explica a incapacidade [135].

Os movimentos em espelho são movimentos involuntários de um lado do corpo que reproduzem os movimentos voluntários do lado oposto. Movimentos em espelho ligeiros são fisiológicos em crianças pequenas e desaparecem habitualmente antes dos 7 anos, e a sua persistência e intensidade depois dessa idade distinguem a forma patológica [6]; a curadoria do GeneGuidance refere cerca dos 10 anos como limite [136]. Na forma congénita, os movimentos começam cedo, persistem por toda a vida sem agravamento nem melhoria e não se acompanham, em regra, de outras manifestações neurológicas; um subgrupo de portadores de DCC, sobretudo com anomalias do CC, tem problemas cognitivos ou neuropsiquiátricos [6]. A síndrome de «split-brain» do desenvolvimento, por variantes bialélicas, associa paralisia do olhar horizontal, escoliose progressiva e DI [33].

3.6. Caixa — Síndrome de Mowat-Wilson

A MWS clássica caracteriza-se por face distintiva (olhos afastados, sobrancelhas largas com abertura medial, columela baixa, queixo proeminente ou pontiagudo, boca aberta e lóbulos auriculares elevados com depressão central), cardiopatia congénita com predileção pelas artérias e válvulas pulmonares, doença de Hirschsprung ou obstipação crónica, DI moderada a grave, epilepsia e anomalias geniturinárias [7, 22, 34].

Tabela 3.5 — Frequência de manifestações selecionadas na síndrome de Mowat-Wilson clássica

Fonte: GeneReviews [22].

A epilepsia começa, em média, por volta dos 3 anos (de 1 mês a 11 anos); as crises mais frequentes são focais e ausências atípicas, e a primeira é muitas vezes uma crise focal com febre. Até 25% dos doentes têm crises difíceis de controlar, mais na infância do que na adolescência ou na idade adulta. O EEG inicial é muitas vezes normal ou mostra apenas lentificação, e estudos repetidos revelam descargas de ponta-onda difusas de predomínio frontal; num estudo de 36 doentes com epilepsia, 14 (39%) tinham estado de mal elétrico durante o sono. A atividade epilética não se correlaciona com as anomalias estruturais cerebrais [22]. Numa coorte de 87 doentes, a epilepsia atingiu cerca de 79%, a microcefalia 78%, as hipospádias 60% dos rapazes, a cardiopatia 58% e a doença de Hirschsprung 44% [71, 72]. O caso clínico da secção 10 ilustra a apresentação pré-natal como ACC aparentemente isolada.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. No período pré-natal

A ACC completa é suspeitada habitualmente no segundo trimestre quando o CSP não é visualizado no plano axial, porque o septo pelúcido e o CC partilham a mesma origem embriológica [1]. A diretriz da International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) estabelece que, por via transabdominal, o CSP deve ser sempre demonstrável entre as 17–20 e as 37 semanas, ou com diâmetro biparietal entre 44 e 88 mm; não o ver antes das 16 ou depois das 37 semanas é normal. A não visualização ou o aspeto anormal do CSP é o sinal indireto de agenesia calosa nos planos de rastreio, habitualmente acompanhado de ventrículos em forma de lágrima, e a forma anormal do CSP é descrita como um marcador relativamente fiável da agenesia parcial [137]. A falta das membranas do septo levanta a suspeita de malformações graves, como holoprosencefalia, hidrocefalia grave ou displasia septo-ótica [137].

Na síndrome de Aicardi, o PNDS francês descreve um padrão de RM fetal no terceiro trimestre que algumas equipas usam para levantar a suspeita: ACC completa ou parcial, polimicrogiria geralmente assimétrica, heterotopias periventriculares e subcorticais e quistos à volta do terceiro ventrículo ou do plexo coroide. A associação de quistos do plexo coroide e supratentoriais com ACC, a assimetria inter-hemisférica e as anomalias da fossa posterior são os sinais mais sugestivos, mas o diagnóstico só se confirma depois do nascimento, porque as lacunas coriorretinianas não são visíveis na ecografia nem na RM fetal [35].

Os restantes sinais indiretos são a colpocefalia, as paredes ventriculares paralelas entre si e à linha média, o alargamento da fissura inter-hemisférica, o terceiro ventrículo elevado e dilatado e os cornos anteriores em vírgula ou em fenda; nem todos têm de estar presentes [1]. Na agenesia parcial, o CSP pode parecer normal, dismórfico ou curto e largo, e foi proposta uma razão comprimento/largura do CSP inferior a 1,5 como marcador de rastreio [1]. Numa série chinesa de 118 fetos com pACC, o CSP era anormal em 86,4%, a fissura inter-hemisférica estava distendida em 77,1%, o terceiro ventrículo estava dilatado e elevado em 47,4% e havia ventriculomegalia em 35,6%; entre os fetos com terceiro ventrículo dilatado, 67,8% tinham uma massa quística mediana deslocada posteriormente e em comunicação com o terceiro ventrículo, proposta como novo sinal indireto [138]. Numa série chilena e espanhola de 22 fetos com pACC, a avaliação do complexo posterior nos planos axiais básicos mostrou alargamento posterior da fissura inter-hemisférica em 20 e ausência do sulco caloso em 19, com concordância interobservador de 95–100% [139].

A ventriculomegalia não é necessária para suspeitar de ACC: a largura do átrio é habitualmente inferior a 10 mm antes das 24 semanas, e a dilatação torna-se mais comum com a idade gestacional [1]. Quando existe ventriculomegalia, mais de 60% dos fetos têm outra anomalia ecográfica, e na ventriculomegalia grave cerca de dois terços dessas anomalias são intracranianas, em particular a ACC [50, 140]. O átrio mantém-se constante desde as 14 semanas, com média de 7,6 ± 0,6 mm; a ventriculomegalia classifica-se como ligeira (10–12 mm), moderada (12,1–15 mm) ou grave (>15 mm), e, em dados agregados de ventriculomegalia isolada, o desfecho foi normal em 94%, 76% e 28%, respetivamente, com um grupo grave pequeno por muitas interrupções. Estes valores referem-se à ventriculomegalia isolada e não se aplicam à ventriculomegalia por configuração da ACC [50, 141].

Tabela 4.1 — Indicações de neurossonografia dirigida (ISUOG)

Fonte: [137].

4.2. Depois do nascimento, por idade e contexto

No recém-nascido, a ACC surge na investigação de neurologia anómala ou de convulsões, e é facilmente visível na ecografia transfontanelar [3]. Na encefalopatia neonatal, a RM pode revelar diagnósticos alternativos à encefalopatia hipóxico-isquémica, como a NKH [103], e na hipoglicemia neonatal a imagem cerebral procura o pan-hipopituitarismo e a ACC [142]. Num lactente do sexo masculino com ACC e convulsões deve considerar-se a adrenoleucodistrofia neonatal (doseamento de ácidos gordos de cadeia muito longa) [3], e num rapaz com lisencefalia, ACC, epilepsia de início neonatal e genitália ambígua ou subdesenvolvida, ARX [76].

Na criança mais velha, a ACC aparece na investigação do atraso do desenvolvimento, da DI, da paralisia cerebral e da epilepsia [3, 143]. Alguns padrões apontam para entidades concretas: espasmos infantis numa menina com ACC sugerem a síndrome de Aicardi e obrigam à fundoscopia [20]; no período neonatal, sem sinais fetais, a síndrome raramente é reconhecida (as medidas ao nascer são normais na maioria e os espasmos surgem habitualmente depois dos 2 meses), mas a hipotonia, a assimetria do tónus, as dificuldades de alimentação, a microftalmia e uma dismorfia discreta (face redonda, fronte plana, epicanto, raiz nasal deprimida com narinas antevertidas, orelhas grandes) justificam fundoscopia e imagem [35]; hipotonia com arreflexia e potenciais sensitivos não registáveis numa criança franco-canadiana ou de família consanguínea sugerem HMSN/ACC [21, 45]; movimentos em espelho persistentes depois dos 7 anos, num portador ou familiar com ACC, apontam para DCC [6, 31]; doença de Hirschsprung ou obstipação grave com a face característica sugere MWS [22, 32]; perturbação do movimento com hipogénese do CC sugere FOXG1 [7]; polidactilia, macrocefalia e hipertelorismo sugerem a síndrome acrocalosa ou Greig [44]; e, na idade escolar, dificuldades de aprendizagem e paraplegia progressiva com CC fino orientam para SPG11 [144].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Tabela 4.2 — Sinais de alerta perante uma ACC

Não existe rastreio neonatal para a ACC nem para as entidades em caixa.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Imagem pós-natal

A ACC é visível na ecografia transfontanelar neonatal, na tomografia computorizada e na RM [3]. No corte sagital mediano da RM em T1, a ausência do CC acompanha-se da ausência do giro do cíngulo; no corte axial, os ventrículos laterais são paralelos, os cornos anteriores divergem e a parte posterior dos ventrículos laterais está dilatada (colpocefalia) [7]. A Figura 2.39 do Oxford Desk Reference compara uma RM sagital normal de uma menina de 2 anos com a ACC de uma menina de 6 anos com microcefalia e dificuldades de aprendizagem moderadas, e mostra a tomografia axial da mesma doente [7]. A RM deve ser revista à procura de outras anomalias da linha média (agenesia do septo pelúcido), de um defeito generalizado da migração (lisencefalia associada às tubulinas) ou de hidrocefalia (L1CAM) [3]. Na tubulinopatia, os gânglios da base dismórficos, com caudado e tálamos bulbosos e braço anterior da cápsula interna difuso ou ausente, e os cornos frontais arredondados são a chave do diagnóstico [73]. As três classes de Hanna (hipoplasia, hipoplasia com displasia e agenesia completa) organizam a descrição pós-natal [43].

5.2. Ecografia pré-natal: rastreio e neurossonografia

O CC é avaliável a partir das 18 semanas com ecografias seriadas; a ausência é geralmente detetável, enquanto a hipoplasia é mais difícil de determinar de forma fiável [13]. No plano mediano, o CC normal é uma estrutura anecogénica em forma de C com limites ecogénicos, com a artéria pericalosa logo acima. O diagnóstico definitivo faz-se no plano mediano bidimensional direto ou no plano mediano reconstruído de um volume tridimensional (3D) adquirido em axial. O Doppler a cores da artéria pericalosa, com frequência de repetição de impulsos muito baixa, apoia a afirmação de presença ou ausência, mas não se pode concluir só pelo trajeto anormal da artéria; a via transvaginal é útil quando o feto está em apresentação cefálica [1].

A ISUOG recomenda que, no plano transventricular, se avaliem e documentem o átrio distal e a presença do CSP (ponto de boa prática, GPP); que a largura do átrio seja medida de bordo interno a bordo interno, sendo normal abaixo de 10 mm durante toda a gravidez (grau C); que a ecografia transabdominal seja a técnica de rastreio em gravidezes de baixo risco (GPP); e que a suspeita de anomalia cerebral ou espinal no rastreio conduza a neurossonografia dirigida como exame diagnóstico (GPP). O rastreio ISUOG não inclui o plano sagital do CC [137]. Na neurossonografia dirigida, a via transvaginal é preferida; se for inviável (apresentação pélvica, gémeos), usa-se a via transabdominal com sondas lineares ou microconvexas de alta resolução. O plano mediossagital é o plano de referência para os órgãos da linha média. A biometria calosa deve ser usada com cautela para diagnosticar hipoplasia: um CC curto, fino ou espesso não é necessariamente anormal, e a avaliação qualitativa, que confirma que os quatro componentes (rostro, joelho, corpo e esplénio) são visíveis e ecograficamente normais, é mais importante do que a quantitativa (GPP). A ecografia tridimensional é recomendada na neurossonografia dirigida, sobretudo quando a imagem bidimensional é difícil, e o Doppler a cores tem um papel marginal na avaliação do CC [38].

O desempenho da ecografia depende do tipo de exame. Uma meta-análise de 12 estudos com 544 fetos com suspeita de anomalia do sistema nervoso central, 143 dos quais com ACC confirmada por autópsia ou imagem pós-natal, estimou para a ecografia pré-natal uma sensibilidade de 0,72 (intervalo de confiança a 95% [IC95%] 0,39–0,91), uma especificidade de 0,98 (0,79–1,00), uma razão de verosimilhança positiva de 43,73 (3,42–558,74), uma razão de verosimilhança negativa de 0,29 (0,11–0,74) e uma área sob a curva de 0,94; a neurossonografia superou o rastreio de rotina, com sensibilidade de 0,84 contra 0,57 e especificidade de 0,98 contra 0,89 [148]. A amplitude dos intervalos indica estudos pequenos e heterogéneos. Uma revisão de 2026 sobre a neurossonografia do primeiro trimestre descreve marcadores emergentes, como as razões plexo coroide/ventrículo e o Doppler da artéria pericalosa, para a identificação precoce da ventriculomegalia e da ACC, e lembra que as malformações corticais e do vérmis podem não ser detetáveis nessa fase [149].

5.3. Consenso Delphi internacional de 2025

O consenso Delphi foi construído em três rondas (dados de janeiro a outubro de 2024), com um grupo nuclear de nove peritos e 61 afirmações em cinco domínios; o consenso foi definido como concordância superior a 70%. Dos 65 convidados, 55 responderam à primeira ronda e 43 concluíram; o painel era maioritariamente europeu (74,5%), com quatro peritos da América do Norte, quatro da América do Sul (incluindo um do Brasil), quatro da Oceânia e um de África e da Ásia, e predominantemente de medicina materno-fetal (78,2%), com cinco radiologistas e dois neuropediatras [2].

Tabela 5.1 — Afirmações do consenso Delphi de 2025 na ronda final

Fonte: [2].

Se o plano mediossagital do CC não for obtido no exame diagnóstico, o exame deve ser reagendado mesmo que a avaliação indireta (CSP, plano transtalâmico) seja normal. O painel incluiu o plano sagital no rastreio, ao contrário da ISUOG, mas de forma flexível: em contextos com recursos ou experiência limitados deve tentar-se sem ser obrigatório; se obtido, a avaliação é qualitativa e sem medições; se não for obtido e os planos axiais forem normais, o CC pode ser considerado normal sem repetir o exame. A razão entre o comprimento do CC e a dimensão occipitofrontal interna do crânio no plano mediossagital é uma métrica potencial para o CC curto. Um CC completo, isolado e homogéneo, mas curto, pode ser uma variante benigna, e o seguimento longitudinal ajuda a decidir; quando a dúvida entre variante e disgenesia persiste, a RM dos progenitores pode revelar um padrão familiar. O estudo infeccioso fica reservado ao CC heterogéneo, porque o citomegalovírus e o toxoplasma podem causar alterações subtis, ao passo que o CC curto, fino ou espesso se liga mais a causas genéticas [2]. O próprio painel reconhece as limitações do consenso: ausência de referências e cortes biométricos acordados, com risco de sobrediagnóstico ou subdiagnóstico, poucos radiologistas, sub-representação de África e da Ásia, elaboração em contextos de recursos elevados e base em opinião de peritos e não em dados prospetivos [2].

5.4. Ressonância magnética fetal

A RM fetal reduz os falsos positivos, confirma a ACC, distingue a forma completa da parcial e deteta anomalias cerebrais coexistentes; cerca de 15% dos casos considerados isolados no pré-natal tinham anomalias associadas depois do nascimento [41]. A RM é melhor do que a ecografia para as anomalias do desenvolvimento caloso e giral, a hipoplasia cerebelosa, a porencefalia, os quistos do vérmis e os nódulos subependimários ou tuberes corticais; numa série, alterou o diagnóstico em 45 de 145 casos, com melhor desempenho em idades gestacionais mais avançadas [140].

O valor acrescentado da RM depende da qualidade da ecografia que a precede. No estudo britânico MERIDIAN, em que a ecografia não era necessariamente uma neurossonografia especializada e a RM foi feita até duas semanas depois, 79 fetos com falha de comissuração na ecografia (55 agenesias e 24 hipogenesias) tiveram uma exatidão diagnóstica de 34,2% na ecografia e de 94,9% na RM (diferença de 60,7%; IC95% 47,6–73,9); a informação prognóstica mudou em 45,6% dos casos e a gestão em 44,3%, e os autores recomendaram RM para todas as grávidas cujo feto tenha falha de comissuração como único achado intracraniano [150]. Numa meta-análise de 14 estudos com 798 fetos com ACC isolada na ecografia, a RM encontrou anomalias adicionais em 10,9% (IC95% 4,1–20,6) das cACC, e outras 4,3% (1,4–8,8) surgiram só depois do nascimento; quando a ecografia era uma neurossonografia dedicada, a RM acrescentou 5,7% (0,5–16,0), contra 18,5% (7,8–32,4) depois de uma avaliação axial padrão. Nas pACC, a RM acrescentou 13,4% (4,0–27,0), com 16,2% (5,9–30,3) de anomalias pós-natais. As anomalias mais falhadas pela ecografia foram as corticais e as da fossa posterior [151]. No estudo multinacional do grupo ENSO (14 centros de Itália, Reino Unido, Portugal, Canadá, Áustria e Espanha), com 269 fetos com anomalia calosa aparentemente isolada depois de neurossonografia multiplanar especializada e cariótipo normal, a RM feita até duas semanas depois encontrou anomalias adicionais do sistema nervoso central em 11,2% (30/269), sobretudo malformações do desenvolvimento cortical (11,6% nas cACC e 9,7% nas pACC); só o índice de massa corporal materno se associou de forma independente à deteção pela RM (odds ratio 1,07; IC95% 1,01–1,14), e 3,9% das anomalias escaparam a ambas as técnicas e só foram detetadas depois do parto ou na autópsia [152].

A ISUOG considera que a RM fetal deve ser indicada pelos achados do perito que faz a neurossonografia e não apenas pela suspeita do rastreio, porque os pedidos inadequados inflacionaram a taxa de malformações «só detetadas por RM» e há falsos positivos da RM; a RM é complementar à neurossonografia e pode substituí-la como avaliação de segunda linha quando esta não está disponível ou é inadequada [38, 137]. A SMFM considera a RM particularmente útil na ACC isolada na ecografia, porque anomalias subtis pioram muito o prognóstico [1].

5.5. Estudo genético pré-natal

A SMFM recomenda oferecer amniocentese com CMA quando se deteta ACC; consoante as políticas institucionais, é razoável começar por cariótipo ou hibridação in situ por fluorescência (FISH) com reflexo para CMA se forem normais. Se houver anomalias adicionais, consanguinidade ou história familiar específica, um painel de genes ou o exoma podem ser úteis, porque o CMA não deteta doenças mendelianas, com aconselhamento pré e pós-teste por um profissional com experiência em sequenciação genómica. O ADN fetal livre circulante é uma opção para quem recusa o diagnóstico invasivo, mas só deteta as aneuploidias comuns. A serologia para citomegalovírus ou Zika raramente é útil sem outros achados [1]. O consenso Delphi de 2025 é mais incisivo: amniocentese sistemática com microarray em qualquer anomalia do CC (92,0%) e amniocentese nas agenesias completa e parcial isoladas (82,0%) [2].

Tabela 5.2 — Rendimento diagnóstico do cariótipo, do CMA e da sequenciação

Estas séries não são diretamente comparáveis. Diferem na seleção (ACC isolada ou complexa, só agenesia ou todas as anomalias calosas), nos testes prévios (CMA negativo ou não), no desenho (trio ou probando), no período e na população, e algumas incluem séries selecionadas por suspeita de doença monogénica. A meta-análise de 2024 conclui pela consideração do exoma também na ACC isolada, mas reconhece estudos pequenos, heterogéneos e com seleção [16].

Uma revisão de 2025 sistematiza as doenças genéticas subjacentes às anomalias calosas fetais e as opções de teste pré-natal, com o CMA para aneuploidias e CNV e o exoma para as doenças monogénicas [156]. As tomadas de posição gerais sobre a sequenciação genómica pré-natal enquadram o exoma na ACC. A International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD), em 2022, cita um rendimento global de 31% em gravidezes com anomalias ecográficas e cariótipo e CMA normais, 15% em coortes não selecionadas e 42% em séries selecionadas; recomenda a sequenciação em trio, aconselhamento pré-teste individualizado de ambos os progenitores, consentimento separado de cada um para a sua amostra (a grávida consente sozinha o procedimento invasivo), política explícita do centro para achados secundários e incidentais, discussão da possível revelação de não paternidade ou consanguinidade, aconselhamento pós-teste para todos, incluindo os negativos, e reanálise perante um novo fenótipo pós-natal ou uma nova gravidez. As indicações incluem um feto com uma anomalia major ou anomalias de vários sistemas sem diagnóstico depois do CMA e com fenótipo sugestivo de causa genética, um padrão que sugira fortemente uma doença monogénica (com CMA antes ou em paralelo, porque o exoma pré-natal não está validado para todas as CNV) e a recorrência de anomalias semelhantes; o uso rotineiro em todas as gravidezes não é apoiado [157]. O American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) publicou em 2020 um documento de pontos a considerar sobre o exoma fetal, cujo texto integral não foi acessível [158]. Na Dinamarca, as diretrizes nacionais de 2026 incluíram as malformações do sistema nervoso central entre as indicações de sequenciação do genoma pré-natal por rotina no serviço público [159].

5.6. Avaliação etiológica pós-natal

O objetivo é um diagnóstico específico confirmado laboratorialmente, que é a base do aconselhamento [7]. A história inclui uma árvore genealógica de três gerações com pesquisa de consanguinidade, as convulsões e os marcos do desenvolvimento; o exame procura dismorfias e outras malformações, mede o perímetro cefálico, a altura e o peso e procura paralisia do olhar, sugestiva de tubulinopatia [3]. Nos lactentes do sexo masculino examinam-se os genitais, por causa de ARX [146].

As investigações recomendadas pelo Oxford Desk Reference são a análise genómica (array, painel, exoma ou genoma, conforme a disponibilidade); a observação oftalmológica, à procura de hipoplasia do nervo ótico ou de lacunas coriorretinianas (síndrome de Aicardi e KIF11); a revisão da RM; os aminoácidos e os ácidos orgânicos urinários; a glicina no LCR (NKH) e o lactato (défice de PDHC) quando há convulsões; os ácidos gordos de cadeia muito longa num lactente do sexo masculino; e a investigação completa do eixo hipotálamo-hipofisário quando há hipoplasia do nervo ótico ou ausência do septo pelúcido [3]. Na NKH, uma glicina no LCR superior a 230 μM, a hidrocefalia e um CC curto e fino indicam a forma clássica grave; uma razão glicina LCR/plasma inferior a 0,08, o início depois dos 4 meses, um CC de tamanho normal e a ausência de epilepsia indicam a forma atenuada [108]. Na espectroscopia por RM com tempo de eco longo, a NKH mostra um pico de glicina a 3,5 ppm [108].

O microarray continua a ser o teste de primeira linha na criança com anomalia calosa e DI, com rendimento de 13% numa série de 149 doentes [63], e o exoma ou o genoma seguem-se quando o CMA é normal [3, 154]. Numa série japonesa de 95 doentes com perturbação do neurodesenvolvimento e exoma negativo, o genoma identificou a variante recorrente de RNU4-2 NR_003137.3:n.64_65insT (genómico NC_000012.12:g.120291839_120291840insA, gene na cadeia negativa) em 5 (5,3%), todas de novo; os doentes tinham DI grave, microcefalia, baixa estatura, ventriculomegalia, adelgaçamento do CC e uma gestalt labial característica (lábio superior em tenda com arco de Cupido exagerado, lábio inferior evertido e filtro horizontal) [48, 68].

5.7. Critérios e testes das entidades em caixa

Síndrome de Aicardi. Não há critérios de consenso; os critérios modificados de Sutton (2005) consideram diagnóstica a tríade clássica e fortemente sugestiva a presença de dois elementos da tríade com pelo menos duas características major ou de suporte. O diagnóstico é exclusivamente clínico [20]. A combinação de ACC, quistos que não comunicam com os ventrículos, heterotopia subependimária e polimicrogiria é relativamente específica [20].

Tabela 5.3 — Critérios modificados da síndrome de Aicardi

Fontes: [20, 35].

O PNDS confirma o diagnóstico pela conjugação de critérios oftalmológicos e neurorradiológicos e insiste em que a ACC, mesmo associada a epilepsia, não basta. As lacunas, consideradas patognomónicas, são zonas redondas ou em pétala, esbranquiçadas, rosadas ou acinzentadas, no plano da retina e sem desvio dos vasos, com 1/10 a várias vezes o diâmetro do disco ótico; os depósitos pigmentares em anel à volta de um disco colobomatoso podem lembrar a anomalia «morning glory». A avaliação deve ser feita por oftalmologista experiente; só uma criança de 8 meses foi estudada com angiografia fluoresceínica e tomografia de coerência ótica. Na classificação de Barkovich das ACC com quistos, os quistos tipo 1 são divertículos do terceiro ventrículo ou dos ventrículos laterais e os tipo 2 não comunicam com o sistema ventricular; os tipo 2b, com defeitos da foice, heterotopias subependimárias e polimicrogiria, correspondem à maioria dos casos de síndrome de Aicardi. O estudo genético não confirma o diagnóstico, mas é recomendado por análise pangenómica para afastar diferenciais antes do aconselhamento [35].

HMSN/ACC. Não há critérios de consenso. A suspeita assenta numa neuropatia sensitivo-motora grave e progressiva com arreflexia, em atraso do desenvolvimento ou DI ligeira a grave e nos estudos de condução: potenciais sensitivos não registáveis nos nervos mediano, cubital e sural mesmo no primeiro ano, potenciais motores de amplitude diminuída, velocidades de condução variáveis e sinais eletromiográficos ligeiros de desnervação ativa. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico. O diagnóstico estabelece-se com variantes bialélicas P/LP em SLC12A6; duas VUS, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico. Na opção dirigida, sequencia-se SLC12A6 e, se se encontrarem zero ou uma variante, pesquisam-se deleções e duplicações; nos franco-canadianos com fenótipo típico testa-se primeiro a variante fundadora. Na opção abrangente, usa-se o exoma ou o genoma, com array de exoma para CNV exónicas [21]. A sequenciação deteta mais de 90% das variantes patogénicas conhecidas, e apenas uma deleção ou duplicação génica foi publicada [21]; trata-se da proporção de variantes detetáveis pela técnica, e não da sensibilidade clínica do teste num doente com o fenótipo.

Espetro DCC. O diagnóstico molecular faz-se por painel de ACC ou de movimentos em espelho, ou por exoma, com estudo dos progenitores; o GeneReviews recomenda RM para avaliar o CC nos portadores de DCC [6]. Num doente com movimentos em espelho e dúvida diagnóstica, pode considerar-se RM cerebral e cervical [6].

Síndrome de Mowat-Wilson. Não há critérios formais publicados; o diagnóstico estabelece-se num doente com a face característica e atraso do desenvolvimento ou DI, ou pela identificação de uma variante heterozigótica P/LP em ZEB2 (cerca de 84%), de uma deleção 2q22.3 que inclui ZEB2 (cerca de 15%, que exige CMA) ou de um rearranjo cromossómico que interrompe o gene (cerca de 1%) [22]. Foi descrita uma episinatura de metilação associada a ZEB2 [72].

5.8. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Cada teste tem pontos cegos que um resultado negativo não elimina. O cariótipo e o FISH só detetam aneuploidias e rearranjos grandes; o CMA não deteta variantes de sequência nem doenças mendelianas [1]; o exoma não capta genes não codificantes como RNU4-2 [48], nem inserções de elementos móveis como a inserção Alu em ZEB2, só detetada por sequenciação de leituras longas [22], e não está validado para todas as CNV [157]. O ADN livre circulante só rastreia as aneuploidias comuns [1]. O mosaicismo é outra limitação: na trissomia 8 em mosaico, a deteção em vilosidades coriónicas é problemática pela frequência do mosaicismo confinado à placenta, e o diagnóstico pós-natal pode exigir tecido diferente do sangue [7, 53]; nos progenitores de crianças com MWS, a análise do ADN dos leucócitos pode não detetar todos os mosaicismos somáticos e não deteta os gonadais [22]. A síndrome de Aicardi não tem teste molecular, e os testes servem apenas para excluir diferenciais [20]. Por fim, a interpretação de variantes num gene com penetrância incompleta é delicada: uma variante missense em DCC presente em bases populacionais não exclui patogenicidade, e a presença da variante num progenitor assintomático é esperada [31].

O relatório de um teste molecular deve indicar o gene, o transcrito de referência com a versão (de preferência o MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classe segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e o método e as suas limitações [21, 22]. As VUS não estabelecem nem excluem o diagnóstico; o estudo de segregação nos progenitores e a reanálise perante novos dados clínicos ajudam a reclassificá-las [21, 157]. Na sequenciação pré-natal em trio, a herança é atribuída diretamente; se só o probando for sequenciado, a herança tem de ser validada por teste dirigido nos progenitores [157].

5.9. Depois de uma interrupção ou de uma perda fetal

Se a gravidez for interrompida, deve guardar-se ADN fetal (para painel, exoma ou genoma se a autópsia sugerir uma doença monogénica) e recomendar fortemente a autópsia não invasiva, incluindo RM cerebral, ou uma autópsia detalhada com neuropatologia, que exige consentimento específico e tempo para a fixação do cérebro; as aparências ecográficas podem não se confirmar na autópsia [140]. Esta amostra é decisiva para o diagnóstico pré-natal numa gravidez futura, como mostra o caso da secção 10, em que um irmão anterior com ACC tinha sido interrompido sem estudo genético nem autópsia [32].

5.10. Algoritmo prático

Tabela 5.4 — Sequência de avaliação perante uma anomalia do corpo caloso

5.11. Divergências entre diretrizes

Tabela 5.5 — Pontos de divergência entre as recomendações sobre anomalias calosas fetais

A divergência principal está no lugar do exoma: a SMFM reserva-o para contextos com sinais adicionais, enquanto a meta-análise de 2024 e a coorte francesa de 2025 mostram rendimentos de 23–43%, incluindo a forma isolada, e a Dinamarca já integra o genoma pré-natal nas malformações do sistema nervoso central [1, 5, 16, 159].

Na síndrome de Aicardi, as duas referências diagnósticas também divergem: o GeneReviews considera fortemente sugestiva a presença de dois elementos da tríade com pelo menos duas características major ou de suporte, enquanto o PNDS francês exige os três elementos e classifica os quadros incompletos como «variantes», sem consequência na abordagem terapêutica (Tabela 5.3) [20, 35].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial imagiológico

No feto, o diagnóstico definitivo só se faz no plano mediano. Os ventrículos colpocefálicos dilatados abrem o diferencial amplo da ventriculomegalia; o espaço inter-hemisférico alargado surge também na atrofia cerebral, que se acompanha de microcefalia; e pode ver-se um falso CSP por um quisto inter-hemisférico, por um espaço inter-hemisférico alargado com sulcação medial anormal ou pelas colunas do fórnix no plano axial [1]. A holoprosencefalia afeta com frequência as estruturas da linha média, incluindo o CC: a forma semilobar associa ausência do CC e fusão dos lobos frontais; cerca de metade dos casos é cromossómica, com a trissomia 13 como causa mais comum, e SHH é o gene mais frequente [140, 160, 161]. Também entram no diferencial a hidranencefalia e os quistos aracnoideus ou porencefálicos [140].

A displasia septo-ótica (síndrome de De Morsier) é o principal diferencial da linha média. Define-se por dois de três elementos: hipoplasia do nervo ótico, agenesia do septo pelúcido e disfunção hipotálamo-hipofisária; metade dos doentes tem septo pelúcido presente. Numa série, 80% tinham défice de hormona de crescimento (GH), 60% de corticotrofina (ACTH), 40% de gonadotrofinas e 35% diabetes insípida; as convulsões resultam com frequência de hipoglicemia, e cerca de metade dos doentes tem atraso moderado a grave. É sobretudo esporádica, com baixo risco de recorrência; HESX1 explica alguns casos, com fenótipos desde a displasia septo-ótica grave ao défice isolado de GH, e admite-se uma origem multigénica com interação ambiental [7, 145]. A agenesia ou hipoplasia do CC está incluída no espetro da sequência [162].

Os quistos aracnoideus situam-se na linha média em 40% dos casos, são quase sempre esporádicos e únicos, predominam no sexo masculino (mais de 2:1) e à esquerda e são em geral assintomáticos; sem sintomas, a gestão é conservadora com opinião neurocirúrgica. Os quistos aracnoideus temporais bilaterais devem fazer pesquisar a acidúria glutárica tipo 1 [145].

Algumas anomalias calosas raras têm significado próprio. Numa meta-análise de 33 estudos com 604 fetos, nenhum tinha cariótipo anormal, e o desenvolvimento foi anormal em 9,7% com CSP obliterado, 15,4% com agenesia septal isolada, 24,9% com CC hipoplásico, 33% com CC fino, 8,7% com CSP largo e 0% com lipoma pericaloso isolado ou CC espesso; os dados foram insuficientes para o CC fino e o CSP estreito [163]. O CC espesso deve, ainda assim, ser interpretado no contexto: o consenso Delphi considera que um CC demasiado espesso sugere disgenesia [2], e o espessamento associa-se a neurofibromatose tipo 1, à megalencefalia-malformação capilar (PIK3CA) e a outras síndromes com hiperativação da via PI3K/AKT/mTOR [97, 164, 165].

No doente com CC fino e não ausente, o diferencial inclui a NKH clássica grave (CC curto e fino que não cresce) [105, 108], as paraplegias espásticas complicadas SPG11 e SPG15, com dificuldades de aprendizagem e declínio cognitivo antes da paraplegia na segunda década [144], as leucodistrofias e hipomielinizações (RARS1, DDHD2/SPG54) [97], o défice de asparagina sintetase e de SLC1A4 [111] e a síndrome ReNU [48].

6.2. Síndromes e genes: tabela comparativa

Tabela 6.1 — Diagnóstico diferencial etiológico da ACC

A diferença entre a síndrome de Aicardi e os seus diferenciais é sobretudo oftalmológica: as lacunas da Aicardi são centrais e o nervo ótico está quase sempre envolvido, enquanto na microcefalia com linfedema e retinopatia (KIF11, autossómica dominante) a retinopatia é periférica e os nervos óticos normais. A heterotopia periventricular ligada a FLNA não tem anomalias oftalmológicas; PLK4, TUBGCP4 e TUBGCP6 (autossómicas recessivas) causam microcefalia com retinopatia coriorretiniana; PORCN causa a síndrome de Goltz; o complexo da esclerose tuberosa (TSC1, TSC2) associa espasmos, tuberes e manchas retinianas acrómicas; e foram descritas lacunas na síndrome orofaciodigital tipo IX [20]. O PNDS francês acrescenta que a microcefalia é em geral mais grave na microcefalia com linfedema e retinopatia do que na síndrome de Aicardi e que as perturbações da migração neuronal, frequentes na Aicardi, são quase ausentes naquela; que a síndrome oculocerebrocutânea (Delleman), sem causa molecular conhecida, tem uma malformação patognomónica com displasia do teto, ausência do vérmis, hemisférios cerebelosos pequenos e excesso de líquido na fossa posterior; e que, nas ACC (sobretudo parciais) com anomalias oftalmológicas independentes da síndrome de Aicardi, predominam a baixa acuidade, os erros de refração e o estrabismo, com atraso do desenvolvimento em 62% e epilepsia em 46% [35].

Na HMSN/ACC, o diferencial inclui as formas autossómicas recessivas de CMT tipo 4 (EGR2, FGD4, FIG4, GDAP1, MTMR2, NDRG1, PRX, SBF1, SBF2, SH3TC2), com neuropatia precoce grave sem DI nem disgenesia calosa; a distrofia neuroaxonal infantil (PLA2G6), com regressão entre os 6 meses e os 3 anos, tetraparesia espástica, atrofia ótica e, por vezes, ACC parcial; a leucodistrofia metacromática (ARSA), em regra sem ACC; a neuropatia axonal gigante (GAN), sem ACC mas com atrofia do CC em alguns doentes; SPG11, com hiper-reflexia dos membros superiores e espasticidade; e a doença de Krabbe (GALC), com CC fino em alguns doentes [21]. As variantes dominantes de novo em SLC12A6 causam CMT intermédia sem ACC nem DI [23]. Na mesma população fundadora do Quebeque, a ARSACS (SACS) associa ataxia espástica e neuropatia sensitivo-motora com início habitual entre os 12 e os 18 meses, e a RM mostra adelgaçamento da porção posterior do corpo do CC, sem agenesia.

Os movimentos em espelho congénitos podem também resultar de NTN1 e RAD51, sem anomalias calosas descritas [6], e surgem na síndrome de Kallmann associada a ANOS1 [6]. Movimentos em espelho de início precoce acompanham ainda a hemiplegia congénita e várias síndromes complexas, em que os achados associados dominam o quadro [6].

6.3. Lista de síndromes do apêndice do Smith

O apêndice de diagnóstico diferencial do Smith lista a ACC como achado frequente nas síndromes acrocalosa, cérebro-óculo-fácio-esquelética, Curry-Jones, FG, Fryns, Gómez-López-Hernández, Marden-Walker, Meckel-Gruber, microdeleções 2q31.1 e 15q24, microftalmia com defeitos cutâneos lineares, Miller-Dieker, Neu-Laxova, Pitt-Hopkins, sequência displasia septo-ótica, Toriello-Carey, Walker-Warburg, duplicação ou dissomia de Xq distal e Zellweger; e como achado ocasional nas síndromes de Apert, Baller-Gerold, Carpenter, cérebro-costo-mandibular, Coffin-Siris, complexo microgastria-redução de membros, Crouzon, deleção 11q, anemia de Fanconi, efeitos fetais do álcool e da varfarina, 45,X, displasia frontonasal, Gorlin, Greig, hidroletal, Laurin-Sandrow, Lenz-Majewski, microftalmia de Lenz, Marshall-Smith, nanismo primordial microcefálico, deleção 22q11.2, Mowat-Wilson, espetro óculo-aurículo-vertebral, Opitz G/BBB, orofaciodigital, Peters-plus, trombocitopenia com ausência do rádio e Rubinstein-Taybi [60]. Outras síndromes com anomalias do CC descritas no Smith são Smith-Lemli-Opitz (agenesia ou disgenesia, com holoprosencefalia em 5%), Curry-Jones (craniossinostose, polissindactilia, ACC, lesões cutâneas em placa, hemimegalencefalia e quisto porencefálico), a síndrome de microftalmia com defeitos cutâneos lineares (ACC e ausência do septo pelúcido), a trissomia 8 em mosaico (ACC ocasional) e a duplicação Xq28 (hipoplasia calosa) [172–176]; na síndrome de Cohen, pelo contrário, o CC pode estar aumentado [177], e na Baraitser-Winter o CC presente é curto e espesso [178]. A Figura 1 do capítulo da síndrome acrocalosa mostra um recém-nascido com fronte larga, hipertelorismo, nariz largo com narinas antevertidas, pavilhões auriculares anómalos, pele nucal redundante, polegares e háluces largos com duplicação parcial do polegar, hipoplasia ungueal e sindactilia dos pés [179]. No esquema de polimicrogiria do Oxford Desk Reference, a hipoplasia do CC associa-se às tubulinopatias e às síndromes de Goldberg-Shprintzen (KIAA1279/KIFBP), Joubert, SOX2, Zellweger e deleção 22q11 [180]. A lista do Atlas de Nyhan acrescenta, entre as causas metabólicas e endócrinas, o défice de ACTH, as doenças mitocondriais (sobretudo PDHC), a NKH, as doenças peroxissomais e a síndrome de Vici [104]. Walker-Warburg e a doença músculo-olho-cérebro (POMT1, POMGNT1) associam lisencefalia tipo II, anomalias oculares e distrofia muscular congénita [140, 181].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento que modifique a anomalia calosa, e não há fármacos aprovados nem ensaios terapêuticos dirigidos à ACC [18]. Uma consulta da base ClinicalTrials.gov a 10 de outubro de 2026, com 21 registos para «agenesis of corpus callosum», só devolveu estudos observacionais, diagnósticos ou relativos a outras condições; o registo europeu de ensaios não foi consultado, e uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos [17, 182]. A gestão dirige-se, por isso, à causa identificada e às manifestações: epilepsia, desenvolvimento e aprendizagem, sono, défices endócrinos associados aos defeitos da linha média, problemas ortopédicos e comorbilidades sistémicas das síndromes. Nenhuma das fontes de base formula recomendações terapêuticas próprias para a ACC isolada [1, 3].

7.2. Gravidez e parto com diagnóstico fetal de ACC

A avaliação inicial inclui ecografia detalhada e neurossonografia, ecocardiograma fetal e RM fetal, com ecografia de seguimento no terceiro trimestre para anomalias cerebrais de manifestação tardia. A via e o local do parto seguem as indicações obstétricas habituais [1]. A secção da SMFM sobre a ACC não aborda especificamente a interrupção da gravidez [1]; numa coorte francesa, todos os casais com variante DCC fetal continuaram a gravidez, 73% dos casais com outro diagnóstico genético optaram pela interrupção e 17% sem diagnóstico genético fizeram o mesmo [5]. A informação sobre o prognóstico (secção 11) e a etiologia é, assim, o principal instrumento clínico da gestão pré-natal.

7.3. Intervenção precoce, reabilitação e escola

Os défices da ACC isolada aparecem cedo e acentuam-se em idade escolar. O estudo prospetivo norte-americano com a escala Vineland recomenda programas de intervenção multimodal desde o primeiro ano de vida, apoiados na relativa preservação das competências sociais, porque a comunicação está comprometida desde os 6 meses, a motricidade aos 12 e as atividades da vida diária aos 18 meses [122]. Na coorte italiana de cACC isolada, quase metade das crianças fez reabilitação [14]. Dada a ocorrência de défices neurológicos, sociais e de aprendizagem subtis mesmo com inteligência normal, a revisão de Palmer e Mowat recomenda seguimento neurocognitivo longitudinal de todas as crianças com ACC [4]. Para os portadores de DCC com movimentos em espelho, o GeneReviews recomenda adaptar a escola (tempo extra nos exames, limitação da escrita manual), educar pais e professores, tranquilizá-los quanto à ausência habitual de DI nos movimentos em espelho isolados, evitar a estigmatização e orientar para profissões que não exijam movimentos bimanuais complexos, movimentos manuais repetitivos ou mantidos, ou escrita extensa; perante défices do neurodesenvolvimento, o tratamento é o habitual, com referenciação a um especialista [6].

7.4. Epilepsia

A epilepsia segue os princípios gerais do tratamento das epilepsias genéticas. Nenhuma das fontes indica um fármaco antiepilético específico para a ACC isolada. Na síndrome de Aicardi, a epilepsia é tratada com fármacos antiepiléticos convencionais por um neurologista experiente, e a maioria das doentes precisa de vários fármacos [20]. Na HMSN/ACC, as convulsões tratam-se com os antiepiléticos habituais, sem fármaco de eficácia específica demonstrada; o GeneReviews refere que o valproato pode beneficiar também os problemas de comportamento, sem indicar dose [21]. Na MWS, até 25% dos doentes têm crises difíceis de controlar; a estimulação do nervo vago reduziu a frequência das crises em pelo menos dois doentes, e num doente os antiepiléticos foram suspensos na idade adulta sem recorrência [22]. O estado de mal elétrico durante o sono foi descrito em vários doentes com MWS estudados com EEG noturno; num estudo de 36 doentes com epilepsia, 14 (39%) tinham este padrão [22]. Em todos estes casos, as doses dos fármacos antiepiléticos convencionais são as das respetivas indicações gerais, e não foram descritas doses próprias das síndromes nas fontes consultadas.

Para a síndrome de Aicardi, o PNDS francês não formula um esquema próprio: a escolha depende do tipo de crises; nos espasmos, um estudo sugeriu benefício da vigabatrina em primeira intenção, e os corticoides e a corticotrofina (ACTH) são discutidos, pela falta de eficácia demonstrada nesta síndrome e pelos riscos num contexto de multideficiência; na criança mais velha com espasmos persistentes, nenhum estudo demonstra a necessidade de manter a vigabatrina. Se as crises persistirem depois da segunda linha, a escolha e o seguimento passam para um neuropediatra com experiência em epileptologia (ou um epileptologista depois dos 12 anos); a politerapia só se justifica com benefício significativo e duradouro, com atenção às interações e ao risco de osteopenia, maior em politerapia. A dieta cetogénica nunca teve eficácia publicada na síndrome, a estimulação do nervo vago não tem eficácia demonstrada específica, e a cirurgia paliativa tem resultados variáveis sem fatores preditivos: a calosotomia controlou as crises numa doente com agenesia parcial, a resseção da zona polimicrogírica falhou em duas doentes e a cirurgia dos quistos não alterou a epilepsia num caso. A avaliação pré-cirúrgica cabe a equipas de cirurgia das epilepsias raras e complexas da criança. A caracterização detalhada dos tipos de crise e do EEG serve sobretudo para evitar a escalada terapêutica [35]. As doses de referência estão na Tabela 7.3.

7.5. Canabidiol na síndrome de Aicardi: uso fora de indicação

O canabidiol (CBD) purificado (Epidiolex® nos Estados Unidos, Epidyolex® na União Europeia) é comercializado como solução oral. O GeneReviews da síndrome de Aicardi cita uma redução da mediana das crises até 50% com CBD [20]. O estudo de origem é um programa aberto de uso compassivo e de acesso alargado em 11 instituições norte-americanas (janeiro de 2014 a dezembro de 2016), com doentes de 1 a 30 anos com epilepsia grave refratária tratados durante pelo menos 10 semanas: défice de CDKL5 (n=20), síndrome de Aicardi (n=19), duplicação 15q (n=8) e síndrome de Doose (n=8). No grupo de eficácia (n=46), a redução percentual da mediana da frequência de crises convulsivas foi de 51,4% à semana 12 (n=35; intervalo interquartil 9–85%) e de 59,1% à semana 48 (n=27; intervalo interquartil 14–86%), valores agregados das quatro síndromes e não específicos da Aicardi. No grupo de segurança (n=55), 15 doentes (27%) saíram até à semana 144, 4 por efeitos adversos e 9 por ineficácia. Os autores classificaram a evidência como de classe III e recomendaram ensaios aleatorizados controlados [183].

Tabela 7.1 — Estudo de canabidiol que incluiu doentes com síndrome de Aicardi

Fonte: [183]. IIQ, intervalo interquartil.

Este estudo não tem grupo de controlo, mistura quatro síndromes, perde doentes ao longo do tempo (35 avaliados à semana 12 e 27 à semana 48, o que favorece a permanência dos respondedores) e não apresenta intervalos de confiança; a redução relativa da mediana não informa sobre a proporção de doentes livres de crises. Não há ensaio aleatorizado de CBD na síndrome de Aicardi, e o PNDS francês classifica este estudo como evidência de classe III [35]; e o uso nesta síndrome é fora de indicação nas duas jurisdições.

O rótulo norte-americano, na versão efetiva de 29 de maio de 2026, autoriza o Epidiolex® para as crises associadas às síndromes de Lennox-Gastaut (SLG) e de Dravet e ao complexo da esclerose tuberosa (CET) a partir de 1 ano de idade. Na SLG e na síndrome de Dravet, a dose inicial recomendada é de 2,5 mg/kg duas vezes por dia (5 mg/kg/dia); ao fim de uma semana pode subir-se para a dose de manutenção de 5 mg/kg duas vezes por dia (10 mg/kg/dia), até um máximo de 10 mg/kg duas vezes por dia (20 mg/kg/dia). No CET, a dose inicial é a mesma, com aumentos semanais de 2,5 mg/kg duas vezes por dia até à dose de manutenção de 12,5 mg/kg duas vezes por dia (25 mg/kg/dia). O rótulo exige o doseamento das transaminases (ALT e AST) e da bilirrubina total antes do início, pelo risco de lesão hepatocelular, e prevê ajuste da dose na insuficiência hepática moderada ou grave [36]. Estas doses são as das indicações aprovadas e não constituem uma recomendação validada para a síndrome de Aicardi.

Tabela 7.2 — Situação regulamentar do canabidiol

Fontes: [36, 184].

7.6. Endocrinologia e defeitos da linha média

Quando a ACC se associa a hipoplasia do nervo ótico ou a ausência do septo pelúcido, deve investigar-se todo o eixo hipotálamo-hipofisário, incluindo a neuro-hipófise, pelo risco de hipoglicemia por défice de GH e de ACTH e de diabetes insípida; a RM deve incluir o quiasma e a hipófise [3, 145]. Na coorte francesa de ACC pré-natal isolada, três crianças com hipopituitarismo tinham anomalias adicionais na RM pós-natal [124]. A substituição hormonal segue as regras de cada défice e não é abordada nas fontes de base desta linha.

7.7. Sono

As perturbações do sono são frequentes nas crianças com ACC, sobretudo no início da vida. Uma revisão narrativa de 2025 recomenda a avaliação sistemática do sono e a investigação de intervenções; não existem ensaios de tratamento [123].

7.8. Gestão das entidades em caixa

Síndrome de Aicardi. A avaliação inicial inclui biometria; avaliação neurológica com RM e EEG; avaliação do desenvolvimento; avaliação neuropsiquiátrica depois dos 12 meses (sono, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, ansiedade, PEA); radiografias da coluna (hemivértebras, vértebras em bloco, costelas); medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional; avaliação gastrointestinal e nutricional (disfagia, aspiração, necessidade de gastrostomia); oftalmologia; avaliação da puberdade; observação dermatológica das malformações vasculares e lesões pigmentares, pelo risco de transformação maligna; e aconselhamento genético, com testes para excluir diferenciais, sobretudo nas apresentações não clássicas. Não se recomenda rastreio regular de neoplasias, mas sim vigilância clínica atenta [20]. O tratamento inclui antiepiléticos convencionais, gastrostomia quando necessária, fisioterapia e terapia ocupacional, ortopedia, tratamento da obstipação (amolecedores das fezes, procinéticos, laxantes osmóticos e estimulantes), comunicação aumentativa e alternativa, intervenção comportamental e, se necessário, medicação para a perturbação de hiperatividade e défice de atenção [20].

O PNDS francês organiza a abordagem como a de uma multideficiência, coordenada por um neuropediatra (ou neurologista) de um centro de referência ou de competência, em articulação com o médico assistente. O diagnóstico deve ser comunicado numa consulta dedicada, pelo médico que o estabeleceu, de preferência com o psicólogo do serviço, incluindo o plano de seguimento, a equipa multidisciplinar e o contacto da associação de doentes. Vários fármacos são usados fora da autorização de introdução no mercado, o que, em França, exige informar a família, mencionar a prescrição fora de indicação na receita e fundamentá-la no processo [35].

• Reabilitação e ortóteses. Intervenção precoce com fisioterapia ativa e passiva, mudanças de postura, psicomotricidade, estimulação da comunicação não verbal, hidroterapia, equitação terapêutica e apoio psicológico aos pais, cuidadores e irmãos; o objetivo, na doente que não anda, é prevenir a luxação da anca e a escoliose e preservar a posição sentada confortável e a verticalização. As ortóteses (colete-assento, ortóteses antiequino, coletes para a escoliose, verticalizador, colchão moldado, ortóteses noturnas de extensão dos joelhos) são prescritas após avaliação ortopédica e revistas para detetar escaras e adaptar ao crescimento [35].
• Oralidade e comunicação. Texturas picadas ou moídas se a mastigação é fraca sem disfagia, trituradas e lisas se há disfagia ou ausência de mastigação; terapia da fala para a hipersensibilidade peribucal e as aspirações; avaliação da comunicação por terapia da fala e terapia ocupacional [35].
• Comportamento e sono. Procurar primeiro a dor e a sua causa (mudança do ambiente, perda sensorial, mudança de instalação); avaliação psicológica ou psiquiátrica, terapia comportamental, psicotrópicos na agitação major ou na ansiedade, relaxamento em ambiente multissensorial (Snoezelen). No sono, agenda, actimetria, pesquisa de crises noturnas e de síndrome obstrutiva e polissonografia se necessário; melatonina e neurolépticos são frequentemente necessários [35].
• Nutrição. Avaliação do crescimento, da oralidade e dos aportes pelo nutricionista ao diagnóstico e pelo menos anualmente, com objetivo de IMC no percentil 25; dieta hipercalórica se o crescimento abrandar, sempre enriquecida em cálcio. Pelos critérios da ESPGHAN para a criança com multideficiência, basta um critério para definir desnutrição: sinais físicos (escaras, má circulação periférica), peso para a idade inferior a −2 Z, prega tricipital ou perímetro braquial abaixo do percentil 10, ou perda de peso ou curva plana. A estatura estima-se pelo comprimento calcanhar-joelho na criança tetraplégica. A gastrostomia discute-se em reunião multidisciplinar perante desnutrição apesar da dieta hipercalórica, aspirações com pneumonias ou refeições excessivamente longas; reduz a duração das refeições e as pneumonias de aspiração. As dietas sem glúten ou sem lactose não melhoram o crescimento [35].
• Osso. Suplemento de vitamina D desde o diagnóstico e ao longo da vida, aporte de cálcio adaptado à idade e ao modo de alimentação, combate à imobilidade e puberdade de boa qualidade (os tratamentos para limitar os ciclos devem manter uma boa estrogenização). A densitometria só se interpreta a partir dos 5 anos: a coluna lombar (L1–L4) é a medida mais fiável, mas o colo do fémur prediz melhor as fraturas na tetraparesia espástica e serve na escoliose grave ou após artrodese; abaixo de −2 desvios-padrão interpreta-se com o estudo fosfocálcico (défice de vitamina D ou de cálcio, hiper-reabsorção). Fratura com densidade inferior a −2 desvios-padrão define osteoporose fraturária e leva a ponderar bisfosfonatos intravenosos, discutindo o benefício e o risco, sobretudo antes de cirurgia ortopédica [35].
• Refluxo gastroesofágico. Tratar desde os primeiros sinais diretos (regurgitações, vómitos, caretas ou desconforto à refeição) ou indiretos (bruxismo, choro ou desconforto noturno, perturbação do sono): inibidor da bomba de protões (omeprazol, lansoprazol) em primeira linha, associação a um anti-H2 se falhar e, no refluxo grave resistente, betanecol (farmácia hospitalar) com introdução progressiva, se não houver epilepsia nem asma instáveis; se falhar, endoscopia e eventual cirurgia antirrefluxo. A obstipação trata-se com laxantes, sobretudo polietilenoglicol [35]. O anti-H2 nomeado pelo protocolo, a ranitidina, foi suspenso na União Europeia em 2020 [185].
• Respiratório. Combate às aspirações alimentares e ao refluxo, vacinação contra a gripe sazonal e o pneumococo e deteção precoce das deformações vertebrais. Para as aspirações salivares, posicionamento da cabeça, adesivo de escopolamina e, em discussão, toxina botulínica nas glândulas salivares. Na congestão grave ou nas pneumonias de aspiração, suspensão da alimentação oral, gastrostomia e aspirador de secreções; anticolinérgicos inalados ou salbutamol (Ventolin®) e corticoides inalados na hiper-reatividade brônquica, sem eficácia demonstrada; antibioterapia contínua ou alternada (amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulânico, sulfametoxazol-trimetoprim ou macrólidos) nas infeções recorrentes; técnicas instrumentais de desobstrução ensinadas aos pais (Cough Assist®, Percussionnaire®); ventilação não invasiva noturna ou oxigénio discutidos caso a caso em reunião multidisciplinar, com a qualidade de vida no centro da decisão [35].
• Ortopedia. Diagnóstico e tratamento precoces; cirurgia quando a deformação progride apesar do tratamento ortopédico ou este é mal tolerado. Antes do pico pubertário, colete ou instrumentação sem enxerto com hastes extensíveis, para reduzir o número de intervenções; com maturidade óssea suficiente e deformação dolorosa ou com repercussão respiratória ou funcional, artrodese definitiva. A subluxação da anca (migração da cabeça femoral ≥30%) exige vigilância clínica e radiológica nas doentes mais novas, para prevenção precoce por ortóteses e fisioterapia [35].
• Educação terapêutica. Programas em construção, com um coordenador de cuidados associado à consulta de neuropediatria, diagnóstico educativo e seguimento por telefone ou correio eletrónico; sessões sobre alimentação e problemas digestivos, obstipação e dismotilidade, gestão das crises, cuidados diários, adaptação das instalações e transição para a idade adulta, e treino de gestos técnicos (aspiração de secreções, manobras de desobstrução, instalação) [35].

Tabela 7.3 — Doses na síndrome de Aicardi: protocolo francês e comparação com os rótulos

HMSN/ACC. A avaliação inicial inclui exame neurológico, EEG e RM; avaliação ortopédica e de reabilitação (contraturas do Aquiles, mobilidade, atividades da vida diária); avaliação basal ortopédica da escoliose e da função pulmonar, pelo risco de síndrome restritiva; oftalmologia (ptose, estrabismo, paralisia do olhar, nistagmo); avaliação do desenvolvimento; referenciação a psiquiatria se houver história de episódios psicóticos; aconselhamento genético; e apoio familiar [21]. O tratamento compreende fisioterapia regular, auxiliares de marcha e ortóteses; a escoliose exige em geral correção cirúrgica; perante psicose, avaliação psiquiátrica, podendo os neurolépticos em dose baixa ser úteis (sem fármaco nem dose indicados na fonte); e uma equipa multidisciplinar com pediatra ou neuropediatra, pediatra do desenvolvimento, psiquiatra, ortopedista, fisioterapeuta e terapeuta ocupacional [21]. A intervenção precoce é indicada dos 0 aos 3 anos, seguida de programas pré-escolares e de planos educativos individuais [21]. O GeneReviews não refere terapêuticas em investigação [21].

Espetro DCC. O tratamento é de suporte e educativo; não há ação clínica específica segundo a curadoria do GeneGuidance [136]. A toxina botulínica foi usada com êxito num doente com movimentos em espelho, mas não é habitualmente proposta, porque o risco de induzir défice motor supera, em geral, o benefício; a modulação não invasiva da comunicação inter-hemisférica é uma possibilidade futura [6]. Os movimentos bimanuais complexos e a atividade manual repetitiva ou mantida devem ser limitados para reduzir a dor e o desconforto nos membros superiores [6].

Síndrome de Mowat-Wilson. O tratamento é feito pelos especialistas de cada problema: anomalias dentárias, convulsões, anomalias oculares, cardiopatia, obstipação crónica e doença de Hirschsprung (tratamento cirúrgico), anomalias geniturinárias e deformidades torácicas ou dos pés, com intervenção educativa e avaliação precoce da linguagem e de meios alternativos de comunicação [22]. O caso da secção 10 ilustra a cirurgia neonatal da doença de Hirschsprung com ileostomia [32].

7.9. Agentes e circunstâncias a evitar

Na MWS, os estimulantes devem ser usados com cautela, porque num doente com birras e dificuldades de concentração a agressividade agravou-se com um estimulante [22, 72]. Nos portadores de DCC com movimentos em espelho, devem limitar-se as atividades bimanuais complexas e manuais repetitivas [6]. Na prevenção primária, a exposição pré-natal ao álcool em qualquer fase da gravidez, à varfarina entre as 14 e as 20 semanas e ao micofenolato está associada a anomalias do CC [116–118]. No uso fora de indicação de CBD, a função hepática deve ser avaliada antes do início, como exige o rótulo [36]. Na síndrome de Aicardi não há contraindicações medicamentosas próprias, mas a vulnerabilidade das doentes obriga a pesar o benefício e o risco de cada prescrição, com prudência particular nos depressores respiratórios (benzodiazepinas, opioides e derivados); os mucolíticos estão contraindicados nas complicações respiratórias [35].

7.10. Perioperatório, gravidez e transição

Na HMSN/ACC, a cirurgia da escoliose é frequente e deve ser precedida de avaliação da função pulmonar, pela síndrome restritiva associada à escoliose e à perda axonal dos músculos respiratórios [21]. Na síndrome de Aicardi, a disfagia, o risco de aspiração e a insuficiência respiratória são vigiados em cada consulta [20]. Segundo o PNDS francês, qualquer cirurgia deve decorrer em meio hospitalar articulado com a equipa do centro de referência: o risco anestésico é maior pelas complicações respiratórias, o limiar de dor elevado pode atrasar o reconhecimento de complicações pós-operatórias, a desnutrição atrasa a cicatrização e favorece infeções, e a cirurgia da escoliose e da anca e a gastrostomia percutânea devem ser feitas por equipas treinadas na multideficiência e na escoliose neurológica. O mesmo protocolo pede a antecipação das situações de urgência e de descompensação (crises graves ou prolongadas, sépsis, dor, choque, agitação), com um plano de cuidados razoável discutido em equipa e com a família [35]. As mulheres com síndrome de Aicardi têm, em teoria, um risco até 50% de transmissão à descendência, com fertilidade possivelmente reduzida [20]; os doentes com HMSN/ACC e com MWS não têm descendência conhecida [21, 22]. Nas portadoras de variantes DCC, a gravidez coloca sobretudo a questão do diagnóstico pré-natal (secção 8). A transição para a idade adulta é particularmente exigente na HMSN/ACC, em que a marcha se perde por volta dos 14 anos e os episódios psicóticos surgem depois dos 15 anos [21], e na síndrome de Aicardi, em que o risco de morte atinge o máximo por volta dos 16 anos [30]. O PNDS francês pede que a transição seja antecipada desde os primeiros sinais pubertários, abordada entre os 12 e os 14 anos e preparada com uma consulta de neurologia a partir dos 13 anos; na idade adulta mantêm-se o seguimento por equipa experiente em multideficiência, o seguimento gastroenterológico e pneumológico, a procura de uma estrutura de acolhimento adaptada e uma medida de proteção jurídica [35]. As fontes consultadas não descrevem recomendações específicas de lactação para estas entidades.

7.11. Estudos registados

Tabela 7.4 — Estudos registados sobre ACC (ClinicalTrials.gov, consulta a 10 de outubro de 2026)

Nenhum destes registos testa uma intervenção terapêutica, e nenhum tem resultados publicados no próprio registo. Os resumos dos registos citam valores de prognóstico (prognóstico favorável em 80% e DI em 20%; cerca de 70% de desfecho cognitivo favorável na forma isolada) que são afirmações dos promotores e não resultados dos estudos [194, 195].

7.12. Novidades dos últimos doze meses

Tabela 7.5 — Novidades de outubro de 2025 a outubro de 2026

Anteriores à janela, mas recentes, são a coorte de 20 anos que compara agenesia completa e parcial [125], o estudo do comportamento adaptativo no primeiro ano [122], a revisão prática para neuropediatras [196] e as séries de sinais ecográficos de pACC [138, 139]. Não foi identificado qualquer ensaio farmacológico, parecer regulamentar ou autorização para a ACC ou para as entidades em caixa nesse período.

7.13. Síntese das recomendações das diretrizes

As recomendações formais existentes são obstétricas e diagnósticas (ISUOG, SMFM, consenso Delphi, ISPD) e estão resumidas nas Tabelas 5.1 e 5.5; as divergências concentram-se no plano sagital do rastreio, na biometria, no estudo infeccioso e no lugar do exoma. Para o seguimento pós-natal, as recomendações vêm dos GeneReviews de cada entidade e de revisões clínicas, e as fontes consultadas não incluem uma diretriz de sociedade científica dedicada ao seguimento da ACC isolada [4, 196].

Para a síndrome de Aicardi, o PNDS francês de 2019 é a única diretriz nacional consultada dedicada à entidade; é um consenso de peritos sem graus de evidência, anterior às autorizações e retiradas mais recentes, e diverge do GeneReviews nos pontos resumidos na Tabela 7.6.

Tabela 7.6 — Divergências entre o PNDS francês da síndrome de Aicardi e as outras fontes

Fontes: [35].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. O diagnóstico específico como ponto de partida

O aconselhamento só é preciso quando existe um diagnóstico específico confirmado laboratorialmente; na ausência dele, a ACC isolada pode ser esporádica ou seguir herança autossómica dominante, autossómica recessiva ou ligada ao X [7]. As fontes consultadas não fornecem um risco empírico de recorrência para a ACC isolada sem causa identificada, e esse valor não deve ser extrapolado de outras malformações. A conservação de ADN do probando ou do feto e a autópsia permitem retomar o diagnóstico mais tarde; sem amostra do probando anterior, a ISPD propõe sequenciar ambos os progenitores à procura de portadores partilhados de doenças autossómicas recessivas, preferindo sempre tecido do feto ou do filho anterior quando existe [140, 157]. No caso clínico da secção 10, a ausência de estudo genético numa gravidez anterior com ACC impediu o diagnóstico pré-natal na gravidez seguinte [32].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

Tabela 8.1 — Riscos de recorrência para irmãos segundo a causa

8.3. Estudo dos familiares e portadores

Na HMSN/ACC, o teste de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares; o rastreio de portadores da variante fundadora é oferecido a pessoas com ligação genealógica às regiões de alta frequência do Quebeque [21]. Num gene com penetrância incompleta como DCC, o estudo dos progenitores é essencial à interpretação de uma variante encontrada num feto ou numa criança, e os progenitores portadores podem ser assintomáticos ou ter apenas movimentos em espelho [6, 31]. Na dúvida entre variante anatómica e disgenesia, a RM dos progenitores pode mostrar um padrão familiar de morfologia calosa [2]. Na MWS, recomenda-se testar os progenitores para a alteração do probando; a análise do ADN dos leucócitos pode não detetar o mosaicismo somático e não deteta o gonadal [22].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Uma vez identificada a variante ou as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis na HMSN/ACC, nas formas associadas a DCC e na MWS, onde se oferecem pela possibilidade de mosaicismo parental ou de rearranjo equilibrado [6, 21, 22]. Na síndrome de Aicardi, o diagnóstico pré-natal molecular é impossível; a ACC com quistos intracranianos num feto feminino pode levantar a suspeita, a RM fetal com ACC e anomalias da migração é sugestiva mas não diagnóstica, os defeitos costovertebrais e a microftalmia são difíceis de detetar, e não há relato de diagnóstico pré-natal definitivo numa gravidez de baixo risco: a confirmação faz-se depois do nascimento, pelas lacunas e pelas convulsões [20]. Numa gravidez seguinte, o PNDS francês propõe, em vez de diagnóstico molecular, vigilância ecográfica rigorosa num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [35].

Nas formas com penetrância incompleta, o resultado pré-natal tem de ser explicado com cuidado. Na coorte francesa de 2025, todos os casais com variante DCC fetal mantiveram a gravidez, enquanto 73% dos casais com outro diagnóstico genético e 17% dos casais sem diagnóstico genético optaram pela interrupção [5]. A ACC isolada pré-natal tem sido descrita como um paradigma de «clínica da incerteza» para casais e equipas, o que motivou um estudo registado sobre o processo de decisão [194].

8.5. Conteúdo do aconselhamento pré-natal

O aconselhamento perante uma ACC fetal deve abordar o que a imagem e a genética já excluíram e o que fica por excluir (anomalias que só a RM ou a evolução revelam, síndromes diagnosticáveis só depois do nascimento), a distribuição dos desfechos da forma isolada e os seus limites (secção 11), as opções de teste e os respetivos tempos de resposta (mediana de 21,5 dias para CMA e exoma trio numa série francesa) [155], a possibilidade de VUS e de achados secundários ou incidentais, e a reanálise futura [157]. A ISPD exige aconselhamento pré-teste individualizado de ambos os progenitores, por um profissional com formação genética, e aconselhamento pós-teste para todos os resultados, incluindo os negativos [157].

8.6. Menores

As fontes consultadas não contêm recomendações específicas sobre o teste de menores assintomáticos nestas entidades. Na prática, o teste de uma criança assintomática na família de um portador de DCC não altera a vigilância médica, e o teste de portadores das doenças recessivas (HMSN/ACC, BHLHE22, KIF7) tem sobretudo relevância reprodutiva, o que pesa na decisão de o realizar durante a infância; uma criança sintomática deve ser estudada como qualquer probando [6, 21].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas de frequência da ACC divergem por várias ordens de grandeza porque medem populações e definições diferentes, e não devem ser fundidas.

Tabela 9.1 — Estimativas de frequência da ACC e respetivo significado

Os dois estudos de base populacional, com diagnóstico no primeiro ano de vida e inclusão da hipoplasia, convergem para cerca de 2 por 10 000 nados-vivos. Os valores do Orphanet, atribuídos a estes mesmos estudos, são seis a treze vezes inferiores e estão classificados como ACC isolada; não coincidem com os valores principais publicados, possivelmente por se referirem apenas aos casos isolados, mas a ficha não explicita o cálculo, e não constituem uma medida independente [8, 11, 12]. Os valores de 3–7/1000 e de 0,3–0,7% vêm de séries de imagem em populações selecionadas (fetos referenciados, crianças com sintomas neurológicos) e não representam a prevalência na população geral [2, 3]. Um registo de nascimentos subestima os casos interrompidos e os não diagnosticados no primeiro ano; uma série de imagem sobrestima por referenciação. As fontes consultadas não incluem dados do EUROCAT.

9.2. Sexo, prematuridade e idade parental

No registo da Califórnia, 52% dos casos eram do sexo masculino; a prevalência de ACC foi quase quatro vezes maior em prematuros do que em nascidos com 37 ou mais semanas (risco relativo 3,7; IC95% 2,5–5,3); a idade materna ≥40 anos associou-se a ACC com doença cromossómica (risco relativo 5,9; IC95% 1,8–19,3) e, com menor precisão, a hipoplasia com doença cromossómica (3,5; 0,9–14,1), depois de ajustada para a idade paterna, que não teve associação independente [11]. Na série húngara, os rapazes foram 26 de 38 [12]. Nos portadores de DCC, o sexo modifica o fenótipo (movimentos em espelho mais frequentes em homens; ACC mais frequente em mulheres com variantes truncantes) [31]. A síndrome de Aicardi é típica do sexo feminino e foi descrita em homens 47,XXY e, muito raramente, 46,XY, possivelmente por mosaicismo [20].

9.3. Populações fundadoras e distribuição geográfica

A HMSN/ACC é o exemplo de efeito fundador: em Saguenay–Lac-Saint-Jean, no Quebeque, a incidência é de 1 em 2117 nados-vivos e a frequência de portadores de 1 em 23 habitantes; o Orphanet regista 47,0/100 000 nessa população e menos de 1/1 000 000 no mundo. Fora desta região a doença é extremamente rara, com três pares de irmãos de origem italiana, mexicana e turca confirmados molecularmente à data do GeneReviews [21, 26]. A síndrome hidroletal tem a maioria dos casos na Finlândia [167]. A variante frameshift homozigótica de BHLHE22 foi encontrada em famílias consanguíneas punjabi, caucasianas, sírias e turcas; o haplótipo não foi estudado, pelo que não se sabe se é fundadora ou recorrente [47]. As famílias fundadoras de DCC eram do Norte de África e da Austrália, de ascendência europeia [31].

A síndrome de Aicardi ocorre em todas as etnias, com incidência estimada de 1/105 000–1/167 000 nos EUA e de 1/93 000–1/99 000 em alguns países europeus, prevalência de pelo menos 853 casos nos EUA e mais de 4000 no mundo (estimativa) [20]. No estudo de 408 casos, a incidência foi de 1/105 000 nos EUA e de 1/93 000 nos Países Baixos [30]; o Orphanet regista prevalências ao nascer de 1,07/100 000 nos Países Baixos e de 0,95/100 000 nos EUA, a partir do mesmo estudo, e uma prevalência pontual mundial de 0,4/100 000 [25]. O PNDS francês reproduz as mesmas estimativas de incidência, mas indica no mesmo documento 853 e 800 casos nos EUA; em França, menos de cinco doentes adultos estavam recenseados em 2019 [35]. A MWS tem uma prevalência estimada de 1/50 000–70 000 nados-vivos [22].

As coortes clínicas e de imagem citadas neste artigo provêm dos EUA (Califórnia e outros centros), de França (Lyon e coorte nacional), de Itália, dos Países Baixos, do Reino Unido, da Áustria, de Espanha e do Chile, da China e do Japão [5, 11, 14, 48, 124, 125, 139, 147, 150, 153, 154, 197].

9.4. Portugal e Brasil

O estudo multinacional do grupo ENSO sobre o papel da RM fetal nas anomalias calosas isoladas incluiu centros portugueses entre os 14 participantes [152]. Uma revisão sistemática de autores portugueses, publicada em 2021, reuniu 8 estudos com 217 fetos com ACC isolada [198]. O painel do consenso Delphi de 2025 incluiu um perito brasileiro (Universidade do Estado do Rio de Janeiro) [2]. As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência da ACC em Portugal ou no Brasil, o que não demonstra a inexistência de dados publicados.

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às síndromes malformativas raras, à DI e a outras perturbações do neurodesenvolvimento [19]. Entre as associações, a National Organization for Disorders of the Corpus Callosum (NODCC), nos EUA, agrega famílias e divulga estudos de investigação [21, 199]; a Corpal, no Reino Unido, apoia as pessoas afetadas por ACC e síndrome de Aicardi [200]; a Aicardi Syndrome Foundation e o Aicardi Syndrome International Registry dirigem-se à síndrome de Aicardi [20]; a Hereditary Neuropathy Foundation e a Muscular Dystrophy Canada apoiam as famílias com HMSN/ACC [21]; a FOCUS Families dirige-se à hipoplasia do nervo ótico e à displasia septo-ótica [145]; e, no contexto pré-natal britânico, a Antenatal Results and Choices (ARC) apoia os casais perante anomalias fetais e a Shine as famílias com hidrocefalia [141].

Em França, a síndrome de Aicardi é acompanhada pelo centro de referência das deficiências intelectuais de causas raras e multideficiência (promotor do PNDS, Hospital Necker, Paris), pelo centro de referência das doenças raras em oftalmologia (Ophtara) e pelos centros de referência das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas, articulados nas fileiras de saúde DéfiScience, SensGene e AnDDI-Rares; o grupo de trabalho incluiu o coordenador da ERN EpiCARE. O PNDS serve de base ao protocolo de cuidados para a isenção do «ticket modérateur» como afeção fora da lista das doenças de longa duração e para os pedidos de prestações à Maison départementale des personnes handicapées (MDPH); as estruturas médico-sociais (CAMSP, SESSAD, IME, MAS, FAM) asseguram a intervenção precoce e o acolhimento. A Association syndrome Aicardi é a associação nacional de doentes, e o protocolo considera indispensável o registo das doentes num registo europeu para conhecer a história natural [35].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso foi publicado por Şenbil e colaboradores em 2021 e descreve uma síndrome de Mowat-Wilson que se apresentou no pré-natal como ACC isolada [32].

Antecedentes. O probando, um rapaz, era o terceiro filho vivo de uma mãe de 35 anos, na quarta gravidez. Na segunda gravidez, um feto masculino tinha ACC, cardiopatia congénita e ausência do osso nasal às 24 semanas, e a gravidez foi interrompida sem teste genético nem autópsia [32].

Gravidez e período neonatal. Na gravidez do probando, a ecografia das 18 semanas mostrou ACC isolada. Não foi feita RM fetal, e a amniocentese limitou-se ao cariótipo, que foi 46,XY. O parto foi por cesariana às 38 semanas, com 3820 g. O recém-nascido não teve dejeções nos três primeiros dias; a laparotomia com biópsias confirmou doença de Hirschsprung, e foi feita uma ileostomia [32].

Avaliação aos 12 meses. Numa observação por febre, o peso era de 8,4 kg (percentil 3), a estatura de 74 cm (percentil 3) e o perímetro cefálico de 46 cm (percentil 25). Apresentava hipertelorismo, lóbulos auriculares elevados com depressão central, bossa frontal, telecanto, olhos encovados, sobrancelhas largas com abertura medial, ponta nasal arredondada e proeminente, columela baixa, boca aberta, lábio superior fino em «M», queixo proeminente, pescoço curto, mamilos afastados, dedos dos pés sobrepostos e pé plano. Tinha contacto visual e sorriso social, movimentos estereotipados das mãos e três palavras pouco claras; estava hipotónico, não se sentava sem apoio, tinha reflexos plantares em extensão bilateral e clónus aquiliano mantido. Teve uma pielonefrite aguda, e a ecografia e a cistouretrografia mostraram hidronefrose de grau 3 à direita. A RM cerebral revelou aumento dos ventrículos laterais e do terceiro ventrículo, com cornos occipitais e temporais aumentados, inversão hipocampal incompleta bilateral, aumento do tálamo e do núcleo caudado e agenesia completa do CC [32].

Diagnóstico molecular. Foi identificada uma variante heterozigótica nova em ZEB2, publicada como c.646dupT p.(Cys216LeufsTer23), no exão 6, no domínio de dedo de zinco C2H2-1. A normalização no VariantValidator confirma NM_014795.4(ZEB2, MANE Select):c.646dup, NP_055610.1:p.(Cys216LeufsTer23), NC_000002.12:g.144404077dup [32, 68].

Evolução. Aos 16 meses, durante uma pneumonia febril, teve uma convulsão generalizada de 5 minutos; o EEG não mostrou descargas e revelou um ritmo parieto-occipital imaturo, e foi iniciado ácido valproico, conduta do relato que não corresponde a um protocolo validado para a MWS. A criança mantinha seguimento por atraso do desenvolvimento e por problemas renais e gastrointestinais [32].

Figuras. O artigo, de acesso aberto, inclui a Figura 1 (lóbulos auriculares elevados, bossa frontal, pescoço curto; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8072816/figure/fig1-2329048X211006511/), a Figura 2 (hipertelorismo, telecanto, ponta nasal; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8072816/figure/fig2-2329048X211006511/), a Figura 3 (dedos dos pés sobrepostos; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8072816/figure/fig3-2329048X211006511/), a Figura 4 (agenesia completa do CC em T2 3D sagital; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8072816/figure/fig4-2329048X211006511/), a Figura 5 (inversão hipocampal incompleta bilateral em T2 coronal; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8072816/figure/fig5-2329048X211006511/) e a Figura 6 (cornos occipitais aumentados em T2 axial; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8072816/figure/fig6-2329048X211006511/) [32].

Ensinamentos. O percurso pré-natal deste caso diverge das recomendações atuais: não houve neurossonografia dirigida, RM fetal nem CMA, que a SMFM e o consenso Delphi recomendam perante uma ACC [1, 2], e a gravidez anterior com ACC não deixou amostra para estudo. Os autores defendem que a RM fetal teria mostrado a anomalia hipocampal, que o CMA e, se normal, o exoma devem ser oferecidos na ACC isolada e que a confirmação molecular no probando é essencial para o diagnóstico pré-natal numa gravidez futura [32]. O caso reproduz o que as coortes prospetivas mostram: entre os poucos casos de DI grave na ACC pré-natal «isolada» das séries francesa e italiana figuram crianças com MWS e com síndrome de Vici diagnosticadas só depois do nascimento [124, 197]. A variante, truncante, enquadra-se no mecanismo de haploinsuficiência da MWS. O risco habitual de recorrência para irmãos de um probando com variante de novo é de cerca de 2%, pelo mosaicismo gonadal possível [22]; nesta família, porém, o feto anterior com ACC e cardiopatia levanta a hipótese de uma recorrência, que os autores discutem e que é compatível com o mosaicismo parental descrito na MWS, mas que a falta de amostra não permite confirmar [22, 32].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. ACC isolada: revisões sistemáticas

O prognóstico da ACC depende sobretudo das anomalias associadas e da causa. A SMFM resume que as agenesias completas e parciais com anomalias cerebrais coexistentes ou síndromes genéticas tendem a ter mau desfecho, enquanto as formas isoladas têm melhor prognóstico e desfechos semelhantes entre si, que não são previsíveis pelo perfil neuroanatómico; nos casos isolados, o atraso limítrofe a moderado atinge 14,9–16,0% e o grave 8,2–12,5% [1].

Tabela 11.1 — Revisões sistemáticas sobre o neurodesenvolvimento na ACC isolada

11.2. Coortes de seguimento

Tabela 11.2 — Coortes de seguimento da ACC pré-natal ou isolada

As coortes chinesas têm seguimentos curtos e elevadas taxas de interrupção, o que limita a interpretação; as séries europeias com seguimento até à idade escolar (França e Itália) mostram a distribuição mais informativa para o aconselhamento. Em conjunto, as fontes apontam para cerca de dois terços a três quartos de crianças com desenvolvimento normal, 6–15% com défice grave e um grupo intermédio com dificuldades de aprendizagem ou funcionamento limítrofe, que se tornam mais visíveis na idade escolar e na segunda década [14, 124, 197, 201]. A ausência de défice aos 2–3 anos não exclui dificuldades posteriores, e a ausência de eventos graves nas séries pequenas não equivale a risco nulo.

11.3. Agenesia completa contra parcial

As formas isoladas completa e parcial têm desfechos globais semelhantes [1], mas a epilepsia e a cognição afetada foram numericamente mais frequentes na pACC isolada na meta-análise de 2016, com intervalos muito largos [121]. A pACC revela anomalias adicionais só depois do nascimento com maior frequência (16,2%) do que a cACC (4,3%) [151]. Na coorte norte-americana de 161 crianças, a cACC foi mais frequentemente diagnosticada no pré-natal e associou-se a menos paralisia cerebral [125].

11.4. Previsão pela RM fetal

Uma pontuação anatómica de RM fetal desenvolvida em Viena avalia sete categorias (giração, operculização, simetria do lobo temporal, laminação, posição do hipocampo, gânglios da base e tamanho ventricular), num total de 0 a 11 pontos. Em 21 crianças com ACC isolada (37 RM, idade gestacional média de 28,3 semanas), a pontuação correlacionou-se negativamente com o desenvolvimento cognitivo (ρ=−0,559), motor (ρ=−0,414) e da linguagem (ρ=−0,565), avaliado aos 2,6 anos em média; um corte de ≤3 (bom prognóstico) contra ≥4 (alto risco) previu corretamente o prognóstico em 20/21 (95,2%; IC95% 77,3–99,2), com concordância interobservador de 0,959 [147]. Na validação em 137 casos consecutivos (74 isolados), a pontuação foi maior nas formas associadas e não diferiu entre completas e parciais, e previu corretamente o desfecho em 90,7% dos isolados com seguimento (42 isolados, idade média de 3,1 anos) [202]. Trata-se de dados de um único centro, com amostras pequenas e seguimento curto.

11.5. Prognóstico das entidades em caixa

Na síndrome de Aicardi, um inquérito de 2007 encontrou uma idade média à morte de 8,3 anos e uma idade mediana de 18,5 anos (de menos de 1 ano a mais de 23 anos; a sobrevivente mais velha tinha 32 anos) [20]. No estudo de 408 casos, 45 doentes tinham morrido (entre 1 mês e 33 anos), o risco de morte atingia o máximo aos 16 anos e a probabilidade de sobrevivência aos 27 anos era de 0,62 (IC95% 0,47–0,77) [30]. A evolução na idade adulta é mal conhecida: as séries pediátricas incluem algumas doentes de 27 a 33 anos e, em França, as menos de cinco adultas recenseadas não tinham regressão psicomotora. Uma dezena de casos publicados corresponde a «formas moderadas», com marcha, frases curtas e epilepsia controlada; na adolescência podem surgir complicações ortopédicas graves (luxação da anca, escoliose) e perda da posição sentada ou da marcha. Quanto à escoliose, uma curva superior a 25° antes dos 10 anos sem marcha autónoma prediz escoliose grave (mais de 60° depois dos 16 anos), enquanto a marcha autónoma aos 10 anos com escoliose mínima ou ausente prediz risco baixo [35]. Na HMSN/ACC, a marcha perde-se em média aos 13,8 anos e a morte ocorre em média aos 33 anos, geralmente por insuficiência respiratória [21]. Nos portadores de DCC, o prognóstico do desenvolvimento é favorável, com inteligência normal a limítrofe e escolaridade regular na maioria [31, 135], e na coorte francesa a etiologia DCC associou-se a prognóstico neurodesenvolvimental favorável [5]. Na MWS, a gravidade depende do tipo de alteração de ZEB2 (secção 2.6), as crises tornam-se mais fáceis de controlar na adolescência e na idade adulta, e os doentes não têm descendência conhecida [22, 71].

11.6. Vigilância

Tabela 11.3 — Vigilância recomendada

12. Resumo e Considerações Finais

A agenesia do corpo caloso é um achado anatómico frequente nas séries de imagem e relativamente raro na população geral, onde os registos de base populacional apontam para cerca de 2 casos por 10 000 nados-vivos quando se incluem a agenesia e a hipoplasia diagnosticadas no primeiro ano. Os números muito superiores das séries de imagem refletem populações selecionadas, e os valores do Orphanet para a forma isolada não coincidem com os estudos que citam; cada estimativa deve ser apresentada com a população e a definição que mede.

A etiologia é heterogénea: mais de 200 síndromes cromossómicas e monogénicas, erros inatos do metabolismo, teratogénios e infeções podem produzir o mesmo fenótipo calosal, que funciona como uma via final comum de defeitos na orientação axonal, na migração neuronal, na regulação transcricional, no cílio primário, no tráfego celular e no metabolismo energético. DCC tornou-se o paradigma da agenesia isolada de causa monogénica, com herança dominante, penetrância incompleta, modificação pelo sexo e prognóstico favorável, e com uma forma bialélica, a síndrome de «split-brain» do desenvolvimento, que suprime todas as comissuras. A síndrome de Aicardi continua sem gene e é diagnosticada pela tríade de agenesia calosa, lacunas coriorretinianas e espasmos infantis. A neuropatia sensitivo-motora com agenesia do corpo caloso ilustra o efeito fundador no Quebeque e a existência de uma doença alélica dominante sem agenesia. A síndrome de Mowat-Wilson lembra que uma agenesia pré-natal aparentemente isolada pode corresponder a uma síndrome com Hirschsprung, cardiopatia e DI grave.

No período pré-natal, a abordagem atual combina neurossonografia dirigida com plano mediano, RM fetal e amniocentese com microarray, e o exoma em trio depois de um microarray normal tem rendimentos de 23–43%, com cerca de um terço mesmo na forma isolada. As diretrizes divergem no plano sagital do rastreio, na biometria calosa, no estudo infeccioso e no lugar do exoma, e o consenso Delphi de 2025 reconhece que as suas recomendações assentam em opinião de peritos. Depois do nascimento, a RM, o exame dismorfológico e oftalmológico, o microarray, o exoma ou o genoma e um estudo metabólico e endócrino dirigido completam a avaliação, sem esquecer que cada teste tem limites e que um resultado negativo não exclui uma causa genética.

O prognóstico da forma isolada é favorável na maioria das crianças, com cerca de dois terços a três quartos de desenvolvimento normal, mas uma minoria tem défice grave, muitas vezes por uma síndrome reconhecida só depois do nascimento, e um grupo intermédio desenvolve dificuldades de linguagem, de função executiva, de aprendizagem e de cognição social que se tornam visíveis na idade escolar. Não existe tratamento dirigido; a intervenção precoce desde o primeiro ano, o seguimento neurocognitivo longitudinal, o tratamento da epilepsia e dos défices endócrinos e a gestão específica de cada síndrome constituem a base dos cuidados. O canabidiol na síndrome de Aicardi permanece um uso fora de indicação, apoiado apenas por um estudo aberto sem controlo. O aconselhamento depende de um diagnóstico específico, e, na sua ausência, a conservação de ADN e a autópsia em caso de interrupção são o investimento que permite responder às perguntas da família numa gravidez futura.

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