Agamaglobulinemia Ligada ao X (Doença de Bruton) e Agamaglobulinemias Autossómicas

Defeitos congénitos do desenvolvimento precoce do linfócito B com ausência ou redução profunda de linfócitos B circulantes e de todas as classes de imunoglobulinas; deficiência de BTK como forma prototípica e formas autossómicas recessivas e dominantes clinicamente sobreponíveis.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A agamaglobulinemia ligada ao X é considerada o protótipo das deficiências predominantemente de anticorpos e um dos erros inatos da imunidade (EII) mais bem documentados [12]. O artigo fundador foi publicado em 1952 por Ogden C. Bruton, pediatra do Walter Reed Army Hospital, que descreveu um rapaz de 8 anos com infeções bacterianas recorrentes desde os 4 anos cujo soro, em eletroforese de proteínas, não tinha a fração gama [12, 13]. Bruton administrou por via subcutânea a fração II de Cohn, obtida de um conjunto de plasma de dadores saudáveis; a fração gama do doente subiu para 4,6% e as infeções recorrentes cessaram, observação que demonstrou que a fração gama, mais tarde identificada como imunoglobulina G (IgG), continha anticorpos protetores [12]. Embora a ataxia-telangiectasia, a síndrome de Wiskott-Aldrich e a neutropenia congénita grave tenham sido descritas antes, o trabalho de Bruton é tido como o primeiro diagnóstico laboratorial e o primeiro tratamento de um EII [12]. Bruton denominou a doença «agamaglobulinemia», apesar da presença de imunoglobulinas em concentração baixa, e o padrão de herança ligado ao X foi reconhecido pouco depois; nas décadas de 1950 a 1970 usaram-se também as designações de agamaglobulinemia congénita, hipogamaglobulinemia familiar e agamaglobulinemia infantil [1].

O gene foi identificado em 1993 por dois grupos independentes [12]. Tsukada e colaboradores descreveram uma tirosina-cinase citoplasmática, designada BPK (B cell progenitor kinase), expressa em todos os estádios da linhagem B e em células mieloides, cartografada a menos de 100 kb do polimorfismo mais estreitamente ligado à XLA e cuja expressão de ARN mensageiro, de proteína e de atividade de cinase estava reduzida ou ausente em linhas pré-B e B de doentes [14]. Vetrie e colaboradores, por clonagem posicional, isolaram um gene da família src das tirosina-cinases expresso em linfócitos B e com mutações em famílias afetadas, que denominaram ATK, a primeira demonstração de que mutações num gene relacionado com src causam doença humana [15]. A coincidência de localização (Xq21.3–Xq22), estrutura e função levou a renomear o gene como tirosina-cinase de Bruton (BTK) em homenagem ao autor da descrição original [12].

A história terapêutica acompanhou a da imunoglobulina: depois da administração subcutânea inicial, a via intramuscular predominou nos anos 1960, com dor e limitação de volume que mantinham níveis de IgG baixos; nos anos 1970 surgiram preparações intravenosas, que permitiram doses elevadas e melhor controlo das infeções, e no início dos anos 1990 a via subcutânea foi retomada na Escandinávia e no Reino Unido, generalizando-se nos anos 2000 [12]. O prognóstico melhorou de forma marcada graças ao diagnóstico mais precoce, ao uso liberal de antibióticos e a preparações que permitem concentrações normais de IgG; ainda assim, cerca de 10% dos doentes têm infeções significativas apesar de terapêutica adequada e muitos desenvolvem alterações pulmonares crónicas [1].

A partir de 1996 foram identificadas formas autossómicas, primeiro com defeitos da cadeia pesada μ em famílias com herança recessiva e em doentes presumidos portadores de XLA sem mutação em BTK [16], e depois com defeitos de outros componentes do recetor pré-B e da sua sinalização [17–21]. Estas formas são clinicamente e imunologicamente indistinguíveis da XLA nos testes de rotina [1, 22]. Mais recentemente descreveram-se formas dominantes (TCF3, SPI1, TOP2B) e recessivas com manifestações extra-imunológicas (SLC39A7, FNIP1) [23–27]. A introdução da quantificação de círculos de excisão da recombinação kappa (KREC, kappa-deleting recombination excision circles) no rastreio neonatal começou a alterar a idade de diagnóstico e revelou que algumas formas, como a deficiência de IGLL1, são mais frequentes e mais heterogéneas do que se julgava [10, 28]. Este artigo trata a XLA e as agamaglobulinemias autossómicas; a abordagem geral dos EII, incluindo o enquadramento de toda a imunoglobulinoterapia, surge apenas como contexto.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene BTK e a proteína

O gene BTK localiza-se em Xq22.1 e codifica a tirosina-cinase BTK, expressa nos progenitores hematopoiéticos, nas células mieloides, nas plaquetas e na linhagem B [1]. Embora expressa em vários tipos celulares, a BTK é sobretudo necessária para a sinalização a partir do recetor de antigénio da célula B (BCR); o seu substrato a jusante é a fosfolipase Cγ2 (PLCγ2), que, entre outros efeitos, ativa a via NF-κB, necessária à sobrevivência do linfócito B [1]. A curadoria do GeneGuidance acrescenta que, após o envolvimento do BCR, a BTK é recrutada para a membrana e, com o adaptador BLNK, fosforila a PLCG2, desencadeando mobilização de cálcio e ativação da proteína-cinase C, e que participa também na sinalização dos recetores do tipo Toll e na montagem do inflamassoma NLRP3 [3]. A perda de BTK detém a maturação B no estádio pré-B; a Tabela 3 da classificação da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS) regista na XLA números normais de células pró-B [3, 4]. O transcrito de referência MANE Select é NM_000061.3, que codifica NP_000052.1 [5].

2.2. Espetro de variantes

Foram descritas mais de 1 000 variantes patogénicas diferentes de BTK; dois terços são codões de terminação prematuros, defeitos de splicing ou variantes de desvio da grelha de leitura, que impedem o processamento do ARN mensageiro, de modo que não se identifica mensageiro BTK no citoplasma [1]. Em fevereiro de 2025 tinham sido submetidas mais de 2 400 variantes à Leiden Open Variation Database (LOVD); nas séries publicadas, as variantes missense representam 20–37%, as deleções 17–38%, as nonsense 12–23%, as de splicing 0–20% e as inserções 3–8%, sobretudo a jusante do exão 1 (que corresponde ao exão 2 da nomenclatura antiga), enquanto as variantes da região 5′ não traduzida (5′-UTR) a montante do exão 1 representam apenas 1% [12]. O mecanismo da doença é a perda de função [1].

As variantes não codificantes têm importância diagnóstica crescente [12]. A região promotora contém locais de ligação para PU.1 e Sp1: uma variante (5′-UTR-58G>A) altera a sequência nuclear do local PU.1 e reduz a atividade do promotor, uma deleção de quatro pares de bases (AAAG) na região PU.1 diminui a transcrição com expressão de BTK ainda detetável por citometria, e uma substituição c.-193A>G associou-se a neutropenia e fenótipo ligeiro, com linfócitos B a 1% e IgG de 300–450 mg/dL [12]. Variantes no exão −1 e no intrão −1 (por exemplo, c.-31G>A no local dador do exão −1, descrita nos Países Baixos) produzem produtos de splicing aberrantes ou alteram a regulação transcricional [12]. Foram descritas várias variantes intrónicas profundas, por exemplo c.840-272G>T, que cria um local dador e um splicing anómalo entre os exões 8 e 9, com expressão residual de BTK nos monócitos; estas variantes escapam à sequenciação de exoma [1, 12].

2.3. Deleções contíguas e síndrome de Mohr-Tranebjærg

Cerca de 3–5% dos indivíduos com variante patogénica de BTK têm uma deleção grande que se estende ao gene vizinho TIMM8A (também designado DDP) e por vezes a TAF7L e DRP2, resultando em XLA associada à síndrome de surdez-distonia-neuropatia ótica (DDON, síndrome de Mohr-Tranebjærg) [1]. TIMM8A situa-se 770 pb centromericamente a BTK; a maior deleção descrita, de BTK a DRP2, tem 196 kb; a síndrome contígua foi descrita numa família em 1996 e identificada desde então em mais de 20 doentes [12]. Num caso isolado, a XLA coexistiu com síndrome de Klinefelter, com os dois cromossomas X portadores da mesma variante materna, sugerindo não-disjunção na segunda divisão meiótica da oogénese [12]. O GeneGuidance associa ainda a BTK a entrada OMIM 307200 (agamaglobulinemia com défice isolado de hormona de crescimento), sem dados clínicos adicionais nas fontes consultadas [3].

2.4. Correlação genótipo-fenótipo e expressividade

Não há correlação forte entre a variante e a gravidade; contudo, substituições de aminoácidos ou defeitos de splicing em posições conservadas (mas não invariantes) associam-se a diagnóstico mais tardio, IgM mais elevada e ligeiramente mais linfócitos B [1]. Cerca de 10% dos homens hemizigóticos não são reconhecidos antes dos 10 anos e alguns só na idade adulta; podem ter imunoglobulinas mais altas do que o esperado, mas todos têm números muito baixos de linfócitos B [1]. O parâmetro americano de 2015 refere fenótipos discordantes entre irmãos com a mesma variante e casos com níveis de imunoglobulinas sugestivos de imunodeficiência comum variável (CVID) ou de deficiência específica de anticorpos [29].

2.5. Mulheres heterozigóticas

As mulheres heterozigóticas são quase sempre não afetadas; foram descritas duas mulheres com XLA, ambas com uso preferencial do cromossoma X portador da variante, isto é, inativação do X extremamente enviesada [1]. Na prática, uma heterozigótica com o fenótipo justifica a procura de inativação enviesada, mas uma mulher com agamaglobulinemia deve primeiro fazer suspeitar de uma forma autossómica [1].

2.6. Agamaglobulinemias autossómicas: genes e mecanismos

As formas não ligadas ao X resultam de defeitos noutros genes necessários ao desenvolvimento B normal [1, 22]. O recetor pré-B é composto por uma cadeia pesada μ rearranjada, por uma cadeia leve substituta formada por λ5 (codificada por IGLL1) e VpreB, e pelas cadeias transdutoras Igα e Igβ (CD79A, CD79B); o adaptador BLNK acopla este recetor à sinalização a jusante [3, 17]. A Tabela 1 resume os genes, a herança, a validade da associação segundo a curadoria do ClinGen e os dados distintivos.

Tabela 1. Genes das agamaglobulinemias não ligadas ao X. ClinGen: classificação do painel de deficiências de anticorpos [31]. AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante.

Antes da identificação de PIK3R1, TCF3 e dos genes mais recentes, as mutações em BTK, na cadeia μ, na cadeia leve substituta, em Igα e em BLNK explicavam 85–90% dos doentes com agamaglobulinemia [18, 20], e cerca de 90% dos doentes com agamaglobulinemia isolada tinham defeitos em genes da sinalização do recetor pré-B e do BCR [23]. O defeito subjacente continua desconhecido numa pequena percentagem de doentes [1]. A curadoria do ClinGen de 2025, que avaliou 65 genes de deficiências de anticorpos e 74 relações gene-doença, reclassificou SPI1 e FNIP1 de fortes para definitivas, o que interessa à interpretação de painéis [31].

2.7. Fisiopatologia e consequências

O bloqueio do desenvolvimento B impede a formação de plasmócitos e, por isso, a produção de anticorpos de todos os isótipos, incluindo a IgA secretora das mucosas; a imunidade celular está preservada [1, 3]. A substituição de imunoglobulina repõe apenas IgG; a deficiência de IgA mucosa, que não é corrigida, compromete a defesa intestinal e permite a disseminação de microrganismos entéricos como Helicobacter não-pylori [35]. A BTK é também expressa em células da imunidade inata, incluindo a micróglia, e regula o inflamassoma NLRP3 e a ativação das células NK; estas funções foram invocadas para explicar a suscetibilidade a enterovírus, a neurodegeneração e certas manifestações inflamatórias, embora os dados sejam controversos [12, 36]. A cura da norovirose crónica após transplante, antes da reconstituição humoral, sugere um componente de imunodeficiência não humoral [37].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. História natural e apresentação

Os rapazes com XLA estão habitualmente bem nos primeiros meses de vida, protegidos pela IgG materna transplacentária; desenvolvem infeções bacterianas recorrentes nos primeiros dois anos e são reconhecidos como imunodeficientes antes dos cinco anos [1, 22]. A otite recorrente é a infeção mais frequente antes do diagnóstico; conjuntivite, infeções sinopulmonares, diarreia e infeções cutâneas são também comuns [1]. Cerca de 60% só são identificados quando surge uma infeção grave com risco de vida, como pneumonia, empiema, meningite, sépsis, celulite ou artrite séptica [1]. Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae predominam antes do diagnóstico e podem continuar a causar sinusite e otite depois do início da substituição de imunoglobulina [1, 6]. Alguns doentes só são reconhecidos depois dos cinco anos, e cerca de 10% depois dos dez anos [1, 6].

No registo americano de 201 doentes (2006), a infeção foi a apresentação inicial em 85%, a história familiar positiva em 41% e a neutropenia em 11%; a idade média ao diagnóstico foi 2,59 anos com história familiar e 5,37 anos sem ela, e só 34,5% dos doentes com história familiar conhecida ao nascimento foram diagnosticados antes dos sintomas [38]. A proporção de doentes com pelo menos um episódio foi de 70% para otite, 62% para pneumonia, 60% para sinusite, 23% para diarreia crónica ou recorrente, 21% para conjuntivite, 18% para pioderma ou celulite, 11% para meningite ou encefalite, 10% para sépsis, 8% para artrite séptica, 6% para hepatite e 3% para osteomielite [38]. No registo USIDNET mais recente (240 doentes nascidos entre 1945 e 2017), a mediana de idade de início foi 0,8 anos e a de diagnóstico 2 anos; 92,5% registaram infeções, com pneumonia em 56,2%, sinusite em 54,6% e otite média em 54,2%; meningite e bacteriemia/sépsis foram as únicas infeções cuja prevalência diminuiu após o diagnóstico [39].

3.2. Manifestações por sistema

Tabela 2. Manifestações por sistema na XLA. WAO, World Allergy Organization.

3.3. Infeções características

Os doentes com XLA não são vulneráveis à maioria das infeções virais, mas são suscetíveis a infeções enterovirais graves e crónicas, que se manifestam frequentemente como dermatomiosite ou meningoencefalite crónica [1]. A incidência de infeção enteroviral crónica diminuiu desde meados dos anos 1980 com a substituição por imunoglobulina, mas ainda ocorrem encefalites enterovirais e deterioração neurológica de causa desconhecida [1]. O risco é hoje menor do que na era da imunoglobulina intramuscular ou sem substituição, mas não diminuiu significativamente na era da imunoglobulina intravenosa; a deteção no líquido cefalorraquidiano é pouco sensível e a relutância em realizar biópsia cerebral atrasa o diagnóstico [42]. Como em todas as deficiências de anticorpos, há suscetibilidade elevada a Giardia, infeções persistentes por micoplasma e infeções por microrganismos invulgares, como Flexispira ou Helicobacter cinaedi [1]. As espécies de Helicobacter não-pylori (H. cinaedi, H. fennelliae, H. canis, H. bilis) causam celulite, pioderma gangrenoso, bacteriemia e osteomielite; a substituição de imunoglobulina isolada não as previne, o isolamento exige hemoculturas prolongadas e técnicas moleculares (PCR para ARN ribossómico 16S, espectrometria de massa) e as infeções cutâneas requerem pelo menos seis semanas de antibioterapia [12]. Raramente surgem pneumonia por Pneumocystis ou infeção por estirpe vacinal de poliovírus [6]. Num caso descrito, um doente com XLA contraiu encefalite transmitida por carraças com doença grave, que a vacinação prévia talvez tivesse evitado [1].

3.4. Complicações não infeciosas

A neurodegeneração progressiva sem infeção identificável foi descrita em 15 doentes, com média de idade de diagnóstico de XLA de 3,25 anos e de início neurológico de 10,15 anos; 13 recebiam imunoglobulina antes dos sintomas e o desfecho foi fatal em 10 de 13 [12]. No registo USIDNET de 2023, a condição neurológica foi a comorbilidade subjacente mais frequente entre os doentes que morreram [39]. A nefrite associada à XLA divide-se em glomerulonefrite crónica (com proliferação mesangial e depósitos de imunocomplexos, em doentes com perfil atípico ou ligeiro e boa resposta a corticoides e imunossupressores) e nefrite tubulointersticial (em doentes com XLA clássica, frequentemente após mais de 10 anos de IgIV, com infiltração CD8+ e prognóstico menos favorável); foi proposto que picos de IgG após IgIV possam contribuir para imunocomplexos e que a via SC os evite, mas faltam dados sobre o efeito preventivo [12].

As neoplasias foram documentadas em 3,7% da coorte italiana e em 1,25% do registo USIDNET (linfoma B, angiossarcoma e craniofaringioma) [39, 40]. Mais de metade dos tumores sólidos descritos são adenocarcinomas gástricos e colorretais, diagnosticados em idade jovem (13 de 15 doentes com cancro gástrico ou colorretal tinham menos de 40 anos), atribuídos à inflamação crónica por Giardia, Campylobacter jejuni e H. pylori [12]. A pesquisa de H. pylori deve fazer-se por cultura e PCR, porque a serologia é falsamente negativa [12]. Há também leucemias agudas (linfoblástica B, mieloide, megacariocítica) com prevalência superior à da população geral, com alterações somáticas de CDKN2A, TP53 e monossomia 7, interpretadas segundo um modelo de dois eventos em que a variante germinativa de BTK é o primeiro [12]. Na série da WAO, complicações individualmente invulgares (doença inflamatória intestinal, doença de linfócitos grandes granulares, entre outras) ocorreram no conjunto em 20,3% dos doentes [36]. As manifestações alérgicas (rinite, eczema, urticária) foram registadas em 28% dos doentes do USIDNET [39].

3.5. Particularidades das formas autossómicas

Os doentes com défice de cadeia μ tendem a apresentar-se mais cedo e a ter mais infeções com risco de vida do que os doentes com XLA, embora a sobreposição clínica seja considerável [1, 30]. A deficiência de SLC39A7 associa dermatose bolhosa com clivagem na junção dermoepidérmica, atraso de crescimento e trombocitopenia nos casos mais graves, e enteropatia, disfunção hepática ou dermatite seborreica noutros [3, 26]. A deficiência de FNIP1 acompanha-se de miocardiopatia hipertrófica de início precoce, pré-excitação ventricular e neutropenia [3, 27]. Na deficiência de PU.1 há também défice de células dendríticas convencionais e plasmocitoides, o curso clínico aproxima-se da XLA e, num grupo de doentes, o início foi tardio, por vezes na idade adulta [33]. A haploinsuficiência de TCF3 produz um quadro mais ligeiro, com infeções recorrentes não graves e penetrância incompleta [32]. A deficiência de IGLL1 revelou-se, nos programas de rastreio neonatal, um espetro que vai da agamaglobulinemia à hipogamaglobulinemia transitória [28]. A deficiência de p85α associou-se a colite [21], e a síndrome de Hoffman (TOP2B) a dismorfia facial e anomalias dos membros [4].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A suspeita de XLA deve surgir perante otites, pneumonias, sinusites e conjuntivites recorrentes com início antes dos cinco anos, uma infeção bacteriana grave (sépsis, meningite, celulite, empiema), escassez de tecido linfoide (adenoides, amígdalas e gânglios pequenos) e história familiar compatível com herança ligada ao X, sem transmissão de homem para homem [1]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico: metade dos rapazes com diagnóstico novo de XLA não tem história familiar [1, 22]. A ausência de gânglios e amígdalas distingue a agamaglobulinemia de outras deficiências de anticorpos, embora amígdalas pequenas ou ausentes também ocorram em algumas imunodeficiências combinadas [6, 29].

Tabela 3. Sinais de alerta para agamaglobulinemia congénita.

O atraso diagnóstico tem consequências mensuráveis. No registo USIDNET, a idade ao diagnóstico foi menor nos doentes sem infeção respiratória inferior (mediana 1,5 vs 3,0 anos) e nos vivos em comparação com os falecidos (1,8 vs 2,7 anos); por cada ano de atraso no início da terapêutica, a probabilidade de infeção respiratória inferior aumentou (OR 1,216; IC 95% 1,048–1,411) [43]. Na série mundial da WAO, 34% dos centros relataram atrasos superiores a 24 meses entre o primeiro sintoma e o diagnóstico, e 39% não dispunham de estudo genético [36]. Num inquérito internacional a 88 adultos e 65 crianças com agamaglobulinemia, os doentes com diagnóstico precoce relataram menos infeções graves e internamentos e qualidade de vida semelhante à da população geral, enquanto o diagnóstico tardio se associou a pior qualidade de vida [44].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

O parâmetro americano de 2025 recomenda o diagnóstico de agamaglobulinemia em doentes com imunoglobulinas séricas baixas ou indetetáveis, linfócitos B circulantes baixos ou indetetáveis e número normal de linfócitos T CD3+ (recomendação forte, certeza alta) [6]. A agamaglobulinemia caracteriza-se por IgG habitualmente inferior a 100 mg/dL, IgM e IgA baixas ou indetetáveis e linfócitos B CD19+ inferiores a 2%; a medição de títulos de anticorpos específicos não é necessária com IgG inferior a 150 mg/dL [6]. O parâmetro de 2015 especificava IgM inferior a 20 mg/dL e IgA inferior a 10 mg/dL [29]. O GeneReviews descreve IgG tipicamente inferior a 200 mg/dL (2 g/L), com a maioria entre 100 e 200 mg/dL e cerca de 10% acima de 200 mg/dL, IgM e IgA tipicamente inferiores a 20 mg/dL e linfócitos CD19+ inferiores a 1% [1]. A IgM merece atenção: IgG e IgA baixas ocorrem no atraso constitucional da produção de imunoglobulinas, mas IgM baixa com IgA e IgG reduzidas associa-se quase sempre a imunodeficiência [1].

Os critérios de trabalho do registo da Sociedade Europeia de Imunodeficiências (ESID) para diagnóstico clínico provável de agamaglobulinemia exigem menos de 2% de linfócitos B circulantes (CD19 e CD20), de preferência em duas determinações, com número normal de linfócitos T (CD3, CD4, CD8); e IgG sérica inferior a 200 mg/dL em lactentes com menos de 12 meses ou inferior a 500 mg/dL acima dos 12 meses, ou IgG normal com IgA e IgM abaixo de 2 desvios-padrão; e início de infeções recorrentes antes dos 5 anos ou história familiar materna de agamaglobulinemia [45]. Para doentes com linfócitos B normais e agamaglobulinemia, o ESID sugere a categoria de deficiência de anticorpos não classificada [45].

Tabela 4. Critérios e limiares laboratoriais de agamaglobulinemia segundo diferentes fontes.

O diagnóstico de XLA estabelece-se num probando masculino com achados sugestivos e variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em BTK, e numa probanda com achados sugestivos e variante heterozigótica em BTK [1]. Uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Os doentes com XLA não produzem anticorpos contra antigénios vacinais (tétano, H. influenzae, pneumococo) nem anticorpos específicos após vacinação contra SARS-CoV-2, mas mantêm respostas celulares normais [1]. Num recém-nascido ou lactente, as imunoglobulinas séricas não são úteis por causa da IgG materna; a percentagem de linfócitos B e o teste molecular são os exames informativos [1].

5.2. Proteína BTK

A ausência de proteína BTK em monócitos ou plaquetas pode demonstrar-se por Western blot ou citometria de fluxo [6, 29]. A sequenciação direta pode ser necessária quando variantes missense permitem expressão normal de proteína não funcional [29]. Um ensaio de citometria de BTK intracelular em monócitos, validado contra 40 doentes com variante patogénica, detetou expressão anómala em 38 (sensibilidade de 95% e especificidade de 100% no ponto de corte escolhido) e foi proposto como apoio rápido quando o resultado genético está pendente ou é inconclusivo e para avaliação de portadoras [46]. Uma BTK normal num rapaz com agamaglobulinemia aumenta a probabilidade de forma autossómica sem a provar [3].

5.3. Testes genéticos e seus limites

O GeneReviews propõe duas abordagens: teste dirigido (sequenciação de BTK seguida de análise de deleções e duplicações dirigida ao gene, ou painel multigénico) ou teste genómico abrangente (exoma ou genoma) [1]. A Tabela 5 resume o rendimento dos métodos para as variantes patogénicas de BTK.

Tabela 5. Rendimento e limites dos testes moleculares de BTK.

Estas percentagens descrevem a distribuição das variantes patogénicas identificáveis por cada técnica e não equivalem à sensibilidade clínica do teste num doente com fenótipo sugestivo. O parâmetro de 2025 recomenda a sequenciação de um gene único quando há familiar afetado com defeito conhecido ou quando o gene pode não ser analisado de forma fiável por sequenciação maciça paralela, painel ou exoma como primeiro passo nos restantes casos, genoma em doentes com traços não imunológicos ou suspeita de defeito não codificante, pesquisa de variantes de número de cópias (CNV) quando se suspeita de deleção, e a classificação das variantes pelas normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [6]. O mesmo documento sublinha o raciocínio de probabilidade pré-teste: num lactente do sexo masculino com agamaglobulinemia e ausência de linfócitos B, uma variante de BTK mantém probabilidade pós-teste elevada mesmo se classificada como VUS, ao passo que uma variante benigna ou provavelmente benigna não explica a doença [6]. Esta leitura apoia investigação complementar (proteína BTK, estudo familiar), mas não converte uma VUS em variante patogénica. O GeneGuidance sublinha dois escolhos próprios das formas autossómicas: no IGHM, as deleções grandes são frequentes e a sequenciação isolada pode falhar o diagnóstico; no IGLL1, a vizinhança do pseudogene IGLL3P pode confundir a chamada de variantes por leituras curtas, e alelos derivados do pseudogene são patogénicos reais [3, 17]. Na deficiência de FNIP1, a estratégia deve incluir CNV e dissomia uniparental [27]. Em BLNK foram necessárias análises de ARN para interpretar variantes sinónimas e de splicing [3]. Uma variante SPI1 nonsense não detetada por painel dirigido só foi encontrada por exoma, o que reforça que um painel negativo não exclui as formas raras [3].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para BTK, NM_000061.3), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade (hemizigótica, heterozigótica, homozigótica ou heterozigótica composta), a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas (CNV, regiões intrónicas, mosaicismo). Por exemplo, NM_000061.3:c.46C>T p.(Gln16Ter), variante do caso descrito na secção 10, foi confirmada no VariantValidator como NC_000023.11:g.101375239G>A (GRCh38) e está registada no ClinVar como patogénica (VCV000523855) [5, 47]; NM_000061.3:c.1573C>T p.(Arg525Ter), detetada num doente do estudo neerlandês de rastreio, corresponde a NC_000023.11:g.101354688G>A e é patogénica no ClinVar (VCV000279714) [5, 8, 47].

5.4. Algoritmo diagnóstico

1. Suspeita clínica (Tabela 3) → hemograma com contagem diferencial, IgG, IgA, IgM e imunofenotipagem de linfócitos (CD3, CD4, CD8, CD19/CD20, CD16/56), com exclusão de causas secundárias [6, 22].
2. Imunoglobulinas no intervalo agamaglobulinémico + CD19+ <2% + linfócitos T normais → diagnóstico de agamaglobulinemia [6, 45].
3. Rapaz: proteína BTK por citometria (se disponível) e sequenciação de BTK com análise de deleções/duplicações; se hipoacusia, CMA primeiro [1, 6].
4. BTK negativo, sexo feminino ou consanguinidade: painel de EII ou exoma com genes da Tabela 1, incluindo CNV; se negativo e suspeita mantida, genoma ou ARN [1, 6, 12].
5. Iniciar imunoglobulina sem esperar pelo resultado genético quando o fenótipo imunológico está estabelecido; colher previamente as imunoglobulinas basais e títulos vacinais [1, 3].
6. Avaliação inicial após o diagnóstico: hemograma, proteína C-reativa, imunoglobulinas e títulos basais, radiografia de tórax e seios perinasais e provas de função respiratória se a criança colaborar, e aconselhamento genético [1].

5.5. Rastreio neonatal por KREC

Os KREC são círculos epissómicos de ADN formados durante a recombinação V(D)J do locus IGK; não se replicam e funcionam como marcador indireto da produção medular de linfócitos B, pelo que a XLA e outras agamaglobulinemias com ausência de linfócitos B periféricos podem ser identificadas por KREC baixos ou ausentes em sangue seco [8]. Medem-se em simultâneo com os círculos de excisão do recetor T (TREC) usados no rastreio da imunodeficiência combinada grave, a custo baixo [8]. O parâmetro americano de 2025 recomenda o rastreio por TREC (recomendação forte) e refere, no texto, que a quantificação de KREC «pode ser adotada» pelos programas para identificar outros EII, sem a formular como recomendação [6].

Tabela 6. Experiência de rastreio neonatal com KREC para agamaglobulinemia.

Os falsos positivos têm causas conhecidas: prematuridade, imunossupressão materna durante a gravidez, transfusão, síndromes como Jacobsen, Wiskott-Aldrich ou disqueratose congénita, e linfopenia B transitória [8, 48]. Numa série italiana de 18 recém-nascidos de termo com KREC baixos isolados e linfopenia B confirmada (CD19+ ≤2%), a repetição em sangue seco já mostrava KREC acima do limiar em 78%, e todos normalizaram os linfócitos B por volta dos 50 dias, sem complicações em 39,5 pessoas-ano; os autores propõem repetir o KREC antes de referenciar [50]. Na Rússia, uma análise de 66 doentes com agamaglobulinemia confirmada e 534 falsos positivos propôs um algoritmo em três passos com limiares de 100, 250 e 850 cópias por 10⁵ células para melhorar a deteção de XLA clássica e atípica sem aumentar as referenciações desnecessárias [51]. O rastreio tem limites intrínsecos: variantes hipomórficas de BTK com KREC detetáveis podem passar despercebidas, e a NGS em exões não deteta variantes intrónicas profundas, CNV e estruturais, razão pela qual os autores neerlandeses propõem uma «rede de segurança» com imunofenotipagem dos recém-nascidos com os KREC mais baixos [8, 10]. Uma análise económica de 2026 concluiu que acrescentar KREC aos programas existentes é provavelmente custo-efetivo [52], e a primeira reunião do consórcio internacional KREC (Tampa, fevereiro de 2026) definiu como prioridades a harmonização de métodos e relatórios, a redução de falsos positivos e os circuitos de seguimento [53].

6. Diagnóstico Diferencial

A XLA é a causa mais comum de agamaglobulinemia, responsável por cerca de 85% dos doentes com infeções precoces, pan-hipogamaglobulinemia e linfócitos B CD19+ inferiores a 2% [1]. As formas autossómicas não se distinguem da XLA por testes clínicos ou laboratoriais de rotina e devem ser consideradas em raparigas com fenótipo de XLA, em rapazes sem variante de BTK e em famílias consanguíneas [1]. A CVID grave pode ter imunoglobulinas e linfócitos B no intervalo agamaglobulinémico e pode ser difícil distingui-la sem estudo molecular [6, 29].

Tabela 7. Diagnóstico diferencial das agamaglobulinemias.

Também a hipoacusia exige diferenciação: numa criança com XLA, a perda auditiva pode resultar de otites recorrentes, mas a surdez neurossensorial progressiva com distonia aponta para síndrome de Mohr-Tranebjærg por deleção contígua [1, 12].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

O GeneReviews nota que não existem diretrizes de prática clínica específicas para a XLA e que as suas recomendações se baseiam na experiência dos autores [1]; o enquadramento normativo vem das diretrizes gerais de EII e de imunoglobulinoterapia, americanas (parâmetro AAAAI/ACAAI/CIS de 2025) e britânicas (consenso BSI/UKPIN de 2022), e dos rótulos de cada produto [6, 54]. O parâmetro de 2015 resumia a gestão em três eixos: antimicrobianos, substituição de IgG e atenção ao estado pulmonar [29]. As formas autossómicas são tratadas da mesma forma, por extrapolação do fenótipo imunológico e não por evidência específica de cada gene, com acréscimos dirigidos às manifestações extra-imunológicas [3].

7.2. Substituição de imunoglobulina

A substituição de imunoglobulina é a base do tratamento, administrada por via intravenosa a cada 2–4 semanas ou por via subcutânea semanal [1]. O parâmetro de 2025 recomenda-a para EII com deficiência de anticorpos IgG (recomendação forte, certeza alta), como terapêutica contínua (forte, certeza baixa), com dose inicial de 400–600 mg/kg por mês (forte, moderada) seguida de ajuste à eficácia clínica e a variações de peso superiores a 5%, com manutenção da IgG sérica acima de 800 mg/dL (forte, alta) e escolha da via segundo a tolerância e a preferência do doente (condicional, moderada) [6]. A IgA baixa ou ausente não contraindica a substituição [6]. Nos Estados Unidos, a maioria dos doentes com XLA recebe cerca de 400 mg/kg a cada quatro semanas; ambas as vias atingem níveis terapêuticos, nenhuma marca se mostrou superior em eficácia ou efeitos adversos e, num doente estável, não é necessário medir a IgG a cada perfusão [1].

O alvo de vale difere entre fontes, e a diferença tem razão de ser. O consenso BSI/UKPIN inclui expressamente a XLA e a agamaglobulinemia autossómica recessiva entre as indicações confirmadas, fixa um alvo de pelo menos 8 g/L (vale na via IV, qualquer momento na SC) para a maioria das imunodeficiências primárias e admite que na XLA possa ser necessário manter IgG de pelo menos 10 g/L para minimizar infeções ou lesão de órgão progressiva [54]. Os resumos das características do medicamento (RCM) europeus definem como objetivo um vale de pelo menos 6 g/L ou dentro do intervalo de referência para a idade, com aumento da dose se persistirem infeções [55, 56]. O parâmetro de 2025 apoia o conceito de «vale biológico» individual: num estudo com doses de 200 a 1 200 mg/kg/mês, os doentes com XLA precisaram de vales de 800 a 1 300 mg/dL para ficar livres de infeções; uma meta-análise de estudos de IgIV mostrou que a incidência de pneumonia diminuía 27% por cada aumento de 100 mg/dL no vale e era cinco vezes maior com vale de 500 mg/dL do que com 1 000 mg/dL (0,113 contra 0,023 casos por doente-ano), sem benefício acima de 1 000 mg/dL [6]. Numa coorte francesa de 31 crianças tratadas precocemente com IgIV, com vales medianos de 700 mg/dL, as infeções bacterianas com internamento caíram de 0,40 para 0,06 por doente-ano, mas surgiram meningoencefalites enterovirais (uma fatal), bronquiectasias em 6 de 23 avaliados e sinusite crónica em 20 de 23 [57]. Num estudo multicêntrico europeu e americano de 81 doentes com XLA e COVID-19, as bronquiectasias prévias e vales de IgG inferiores a 8 g/L associaram-se a internamento [58].

Tabela 8. Doses e alvos da substituição de imunoglobulina.

Na conversão de IV para SC, os rótulos americanos usam um fator de ajuste: dose semanal = dose IV anterior (g) ÷ número de semanas entre doses × 1,37 para Hizentra e Gammagard Liquid SC, e × 1,30 para Cuvitru [59–61]; o parâmetro de 2025 refere recomendações de 1,35 a 1,53 vezes a dose IV [6]. Na via SC, o pico surge 3–5 dias após a perfusão e o estado estacionário é atingido após 4–6 meses [6]. A forma «facilitada» com hialuronidase humana recombinante (HyQvia®) permite infundir volumes até quatro vezes maiores por local e reduzir a frequência para cada 3–4 semanas [6, 62]. A via SC pode ser preferível em crianças, grávidas e doentes com acesso venoso difícil, associa-se a menos efeitos sistémicos e a melhor qualidade de vida pela administração domiciliária, mas exige autonomia, adesão e mais punções [6]. Os cateteres venosos centrais destinados apenas à IgIV não são recomendados [6]. O consenso BSI/UKPIN estabelece que, com diagnóstico definitivo de XLA ou agamaglobulinemia autossómica recessiva, a substituição não deve normalmente ser suspensa nem sujeita à revisão anual de necessidade [54]; a exceção documentada nas formas autossómicas é a deficiência de IGLL1, na qual dois doentes suspenderam a substituição sem infeções e mantendo imunoglobulinas, observação de série de casos que exige vigilância e não pode generalizar-se [28].

7.3. Produtos de imunoglobulina: rótulos dos Estados Unidos e da União Europeia

Nos Estados Unidos, as indicações são formuladas por classe («imunodeficiência humoral primária»), com texto que inclui, sem se limitar a, a agamaglobulinemia congénita e a XLA; o uso numa agamaglobulinemia autossómica com défice humoral demonstrado cabe, assim, na indicação aprovada [59, 60, 63]. Na UE, os RCM centralizados indicam a substituição em «síndromes de imunodeficiência primária com produção de anticorpos comprometida» em adultos, crianças e adolescentes dos 0 aos 18 anos [55, 56, 64].

Tabela 9. Exemplos de produtos de imunoglobulina com indicação em imunodeficiência primária. Lista não exaustiva; vários produtos europeus têm autorização nacional. A autorização não garante comparticipação nem disponibilidade em Portugal ou no Brasil, que não foram verificadas.

A agamaglobulinemia por défice de cadeia μ e outras formas autossómicas manifestam-se muitas vezes antes dos dois anos; nos EUA, a utilização de Gammagard Liquid, Hizentra, HyQvia ou Cuvitru abaixo dos dois anos está fora da faixa etária estudada nos rótulos e constitui uso fora de indicação etária, decisão de especialista, enquanto os RCM europeus consultados abrangem a idade pediátrica desde o nascimento [3, 55, 59, 60].

Tabela 10. Ensaios de registo de imunoglobulina em imunodeficiência primária.

Estes ensaios são abertos, sem controlo, com populações mistas (predominantemente CVID) e com o objetivo regulamentar de demonstrar menos de uma infeção bacteriana grave por doente-ano; não permitem comparar produtos entre si nem estimar a eficácia específica na XLA, e as diferenças numéricas entre taxas refletem desenhos, populações e períodos distintos [61–63]. A evidência de que a substituição melhora a sobrevivência vem de registos: no USIDNET, os doentes que receberam IgG tiveram mediana de sobrevivência de 51 anos contra 16 anos nos 11 sem registo de terapêutica (razão de riscos de morte 0,11), comparação observacional sujeita a enviesamentos de época e de seleção [39].

7.4. Efeitos adversos da imunoglobulina e sua gestão

Os efeitos durante a perfusão (febre, arrepios, cefaleia, mialgias, lombalgia, rubor, náuseas, alterações tensionais, taquicardia, sobrecarga de volume e, na via SC, reação local) ocorrem em 5–15% das perfusões IV, são geralmente ligeiros e dependentes do débito; reduzir ou interromper a perfusão durante 15 a 30 minutos reverte muitos deles, e 34% das reações registadas num inquérito da Immune Deficiency Foundation ocorreram na primeira perfusão de um produto [6]. Na XLA, as reações (cefaleia, arrepios, lombalgia, náuseas) são mais prováveis com infeção viral intercorrente ou mudança de marca e podem desaparecer com o tempo [1]. A pré-medicação (ibuprofeno ou paracetamol, anti-histamínico e/ou hidrocortisona uma hora antes) e a hidratação podem prevenir reações após um primeiro episódio [6]; o consenso Delphi espanhol de 2026 recomendou pré-medicação apenas em doentes selecionados de alto risco e considerou limitada a utilidade da pesquisa seriada de anticorpos anti-IgA [67]. Os efeitos graves, raros, incluem lesão renal (mais frequente com produtos com sacarose, já não comercializados nos EUA), trombose, meningite assética, anemia hemolítica (mais frequente nos grupos A e AB), arritmia e lesão pulmonar aguda associada a transfusão [6]. Todos os rótulos americanos de imunoglobulina têm aviso em caixa sobre trombose e, nos produtos IV, sobre disfunção renal [59, 63]. No registo USIDNET, a cefaleia foi a reação mais frequente, com anafilaxia em dois doentes e trombose, disfunção renal e meningite assética num doente cada [39]. Os produtos não são intercambiáveis e a mudança deve envolver o prescritor, embora numa análise de 802 trocas por escassez em 2017–2018 apenas 12 tenham causado reações, nenhuma com internamento [6]. Privigen e Hizentra contêm L-prolina e estão contraindicados na hiperprolinemia [59, 63].

7.5. Tratamento e prevenção de infeções

As infeções agudas devem tratar-se sem demora e durante pelo menos o dobro do tempo usado em pessoas saudáveis [1]; o parâmetro de 2025 sugere testes diagnósticos imediatos e regimes antimicrobianos mais longos do que nos imunocompetentes (condicional, certeza baixa) [6]. Alguns centros usam profilaxia antibiótica: o GeneReviews refere amoxicilina-ácido clavulânico, cotrimoxazol (sulfametoxazol-trimetoprim) ou, como terceira opção, ciprofloxacina, sem indicar doses [1]. O parâmetro de 2025 recomenda considerar profilaxia quando persistem infeções bacterianas apesar de dose otimizada de imunoglobulina, com azitromicina como fármaco de escolha na doença pulmonar crónica, depois de excluída infeção por micobactérias não tuberculosas [6]. A Tabela 9A desse documento indica azitromicina 5 mg/kg/dia (máximo 250 mg/dia) ou 500 mg três dias por semana, com amoxicilina ou cotrimoxazol como alternativas (recomendação condicional, certeza baixa); no ensaio aleatorizado em adultos com deficiência primária de anticorpos e doença pulmonar crónica a dose foi 250 mg três dias por semana [6]. Estas profilaxias são uso fora de indicação de rótulo, sustentado pela diretriz citada, e a azitromicina exige vigilância do intervalo QTc [6]. Na XLA, a azitromicina cobre também algumas espécies de Campylobacter, Helicobacter e Mycoplasma responsáveis por infeções disseminadas [6]. As infeções cutâneas por Helicobacter não-pylori exigem pelo menos seis semanas de antibioterapia guiada por testes de suscetibilidade [12]. No registo USIDNET, 24% dos doentes faziam profilaxia, sem associação demonstrada com menos infeções [39]. O consumo de água segura, a evicção de água de ribeiros e lagos e a higiene das mãos reduzem o risco de giardíase e de infeções por Campylobacter [6]. Os doentes com deficiências isoladas de anticorpos não necessitam habitualmente de profilaxia antibiótica para procedimentos dentários invasivos [6].

A meningoencefalite enteroviral tem sido tratada com imunoglobulina IV em doses elevadas (vales superiores a 1 000 mg/dL), preferindo lotes com títulos altos contra o vírus em causa, e foi descrita uma cura com imunoglobulina intraventricular [29]; os insucessos continuam frequentes e estão em desenvolvimento fármacos antienterovirais [42]. Na doença pulmonar terminal, o transplante pulmonar foi realizado com sucesso inicial em poucos doentes, experiência demasiado limitada para generalizar [29]; no USIDNET registaram-se ainda dois transplantes hepáticos, por cirrose e hipertensão portal [39].

7.6. Vacinação

As vacinas vivas estão contraindicadas nas deficiências de anticorpos: todas as vacinas virais vivas, a vacina viva atenuada da gripe, a vacina do dengue e as bacterianas vivas (BCG, febre tifoide oral) [6]. A vacina oral contra a poliomielite deve ser evitada no doente e nos irmãos e contactos domiciliários, que devem receber a vacina inativada [1, 6]. Os contactos podem receber as restantes vacinas vivas do calendário, com exceção da vacina oral da poliomielite e da vacina ACAM2000 (mpox/varíola); após vacinação oral contra rotavírus de um lactente da casa, recomenda-se lavagem das mãos durante um mês após a muda de fraldas [6]. As vacinas não vivas são recomendadas: não geram anticorpos protetores, mas provavelmente geram respostas celulares [1]. O parâmetro de 2025 recomenda a vacinação contra COVID-19 com reforços nos doentes sob substituição, a vacinação contra o vírus do papiloma humano dos 9 aos 45 anos (três doses) e a vacina recombinante de subunidades contra o zóster nos adultos com EII que mantenham função T CD4+ [6]. Os doentes sob IgIV estão provavelmente protegidos contra a varicela se a perfusão ocorreu nas três semanas anteriores à exposição [6]. O RCM europeu de Privigen prevê, perante exposição ao sarampo num doente com imunodeficiência primária sob IgIV regular, uma dose adicional de 0,4 g/kg nos 6 dias seguintes, e, se houver risco futuro de exposição e a dose de manutenção for inferior a 0,53 g/kg cada 3–4 semanas, um aumento único para 0,53 g/kg [55]. A serologia não serve para avaliar imunidade nem infeção prévia nestes doentes [3].

7.7. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O GeneReviews considera que o transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) não é tratamento padrão da XLA pelos seus riscos [1]. Num inquérito internacional de 22 doentes transplantados (16 por infeções recorrentes ou com risco de vida, 3 por neoplasia e 3 por outras complicações), com condicionamento mieloablativo (4), mieloablativo de toxicidade reduzida (10) ou de intensidade reduzida (8), a enxertia ocorreu em 95%, a sobrevivência global e a sobrevivência livre de eventos aos 2 anos foram de 86% e 77%, 95% obtiveram quimerismo completo ou misto estável e 89% suspenderam a imunoglobulina um ano após o TCPH [7]. A revisão de 2025 recomenda regimes de intensidade reduzida (por exemplo, baseados em fludarabina), considera o TCPH terapêutica de recurso para infeções graves, neoplasias hematológicas ou outras complicações letais e indicação relativa quando a substituição é difícil de manter [12]. Uma análise de custo-utilidade norte-americana estimou um custo vitalício da imunoglobulina de 1 512 946 dólares contra 563 776 (dador irmão compatível) e 637 036 (dador não relacionado), com anos de vida ajustados à qualidade semelhantes, mas a imunoglobulina evitou pelo menos 2 488 mortes prematuras por 10 000 microssimulações; com preço anual inferior a 29 469 dólares, a imunoglobulina passaria a ser a estratégia custo-efetiva [68]. Relatos recentes descrevem TCPH bem-sucedido em norovirose crónica com falência intestinal [37], em enteropatia refratária com Campylobacter e norovírus num adulto [69] e em infeção disseminada por Helicobacter bilis [35]. Para as formas autossómicas há dados escassos: na deficiência de SLC39A7, os dois doentes mais graves foram transplantados com cura das alterações imunológicas e melhoria da dermatose [3].

7.8. Terapias em investigação e novidades dos últimos 12 meses

Não existe terapêutica génica aprovada para a XLA. Em 2025 foi publicado um modelo pré-clínico de edição génica dirigida (CRISPR-Cas9 com vetor AAV6 recombinante) que insere o ADN complementar de BTK no próprio locus endógeno; os ratinhos transplantados com progenitores corrigidos tiveram enxertia elevada, aumento de linfócitos B e de imunoglobulinas, maior diversidade do BCR e produção de anticorpos específicos após imunização [70]. No mesmo ano, oligonucleótidos de modulação do splicing conjugados com péptidos de penetração celular, dirigidos a um pseudoexão de BTK, restauraram parcialmente a linhagem B num modelo murino [71]. Na deficiência de BLNK, a correção ex vivo de progenitores de um doente transplantados em ratinhos imunodeficientes restaurou a diferenciação B, prova de conceito sem ensaio humano identificado [3]. Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov a 6 de outubro de 2026 (condição «agammaglobulinemia» e termos «X-linked agammaglobulinemia» e «BTK gene therapy») não identificou ensaios de terapêutica génica ou edição génica em XLA; os ensaios registados com esta condição eram sobretudo estudos de produtos de imunoglobulina, incluindo um ensaio pediátrico de fase 3 de IgIV a 10% da Kedrion em curso sem recrutamento (NCT04944979) [72]. Esta pesquisa negativa não demonstra a inexistência de programas não registados.

Tabela 11. Terapias em investigação e novidades recentes.

7.9. Particularidades das formas autossómicas

A gestão é a da agamaglobulinemia congénita, com imunoglobulina, tratamento precoce das infeções e evicção de vacinas vivas [3, 29]. Acrescentam-se: avaliação e seguimento cardiológico (miocardiopatia hipertrófica e pré-excitação) e vigilância de neutropenia na deficiência de FNIP1 [3, 27]; tratamento dermatológico e nutricional e consideração de TCPH na deficiência de SLC39A7 grave, sem suplementação de zinco, porque o defeito é da redistribuição intracelular e nenhuma fonte a apoia [3]; avaliação ortopédica, urológica e craniofacial na síndrome de Hoffman [3]; e decisão de iniciar substituição na haploinsuficiência de TCF3 com base no quadro clínico e imunológico e não apenas no genótipo, dada a penetrância incompleta [3, 32].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. XLA: riscos para os familiares

Por definição, a XLA transmite-se de forma ligada ao X [1]. O pai de um rapaz afetado não é afetado nem hemizigótico e não precisa de estudo [1]. Numa família com mais de um afetado, a mãe é heterozigótica obrigatória; se uma mulher tem mais do que um filho afetado, sem outros familiares afetados, e a variante não é detetada no ADN leucocitário, o mais provável é mosaicismo gonadal [1]. Cerca de 50% dos rapazes afetados são casos isolados (simplex); nesses casos, a mãe pode ser heterozigótica, a variante pode ser de novo no probando ou a mãe pode ter mosaicismo somático ou gonadal [1]. Em cerca de 80–85% das famílias a mãe é heterozigótica e cerca de 15–20% dos afetados têm variante de novo; o Oxford Desk Reference acrescenta que a maioria das mutações novas surge no avô materno, que as avós maternas são portadoras em menos de 20% dos casos isolados e que, por isso, o risco de ser portadora de uma mulher cuja irmã tem um filho com XLA, sem outra história familiar, é inferior a 10% [1, 22]. O estudo molecular da mãe é recomendado [1].

Tabela 12. Riscos de recorrência na XLA.

A deteção de portadoras exige a variante familiar conhecida ou, se o afetado não estiver disponível, sequenciação seguida de análise de deleções e duplicações [1]. O mosaicismo gonadal materno foi documentado, o que justifica o risco residual mesmo quando a variante não é detetada no sangue da mãe [1]. A citometria de BTK foi proposta como apoio na avaliação de portadoras [46].

8.2. Formas autossómicas

Nas formas recessivas (IGHM, IGLL1, CD79A, CD79B, BLNK, PIK3R1, SLC39A7, FNIP1), cada irmão de um afetado tem 25% de risco de ser afetado, e a consanguinidade torna estas formas mais prováveis do que a XLA [1]. Os heterozigóticos de SLC39A7 tinham função imunitária normal e não necessitam de seguimento imunológico [3]. Nas formas dominantes, o aconselhamento depende do mecanismo: a variante p.Glu555Lys de TCF3 foi de novo nos quatro doentes descritos [23]; na haploinsuficiência de TCF3 e na deficiência de PU.1 há penetrância incompleta (81,8% estimada para SPI1) e expressividade variável, incluindo início na idade adulta [32, 33]. A identificação do gene muda a família que deve ser estudada e o risco de recorrência, o que torna o diagnóstico molecular necessário mesmo quando não altera o tratamento imediato [3].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; o momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, devendo ser oferecido a jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o ser [1]. A análise mutacional é geralmente possível em vilosidades coriónicas se a variante do probando for conhecida; quando o diagnóstico é seguro mas a variante não está definida, o diagnóstico pré-natal por análise de ligação pode ser possível [22]. As perspetivas sobre o uso destes testes variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1]. Numa coorte multicêntrica italiana de 53 adultos com XLA, 52 mães e 33 irmãs, todas as irmãs receberam aconselhamento genético, 40% optaram por determinar o estado de portadora e 60% destas fizeram diagnóstico pré-natal invasivo; houve 9 diagnósticos de XLA no total, incluindo 6 nados-vivos, e várias portadoras prosseguiram a gravidez após diagnóstico de feto afetado ou recusa do teste [73].

8.4. Familiares em risco e recém-nascidos

O estado genético dos familiares do sexo masculino em risco deve ser esclarecido o mais cedo possível após o nascimento, para iniciar a imunoglobulina e evitar vacinas vivas; podem acrescentar-se a percentagem de linfócitos B e o exame do tecido linfoide, mas não as imunoglobulinas séricas, por causa da IgG materna [1]. No registo americano de 2006, apenas 34,5% dos doentes com história familiar conhecida ao nascer foram diagnosticados antes dos sintomas [38]. Em gravidezes sem diagnóstico pré-natal, o sangue do cordão deve ser enviado para imunofenotipagem, de preferência com planeamento prévio com a obstetrícia e o laboratório de imunologia [22]. Para os irmãos de uma criança afetada, a vacina da poliomielite deve ser a inativada [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

O GeneReviews estima a prevalência da XLA em cerca de 3–6 por 1 000 000 de indivíduos do sexo masculino em todos os grupos raciais e étnicos [1]. O Orphanet regista para a XLA (ORPHA:47) uma prevalência pontual mundial validada de 0,22/100 000 e valores nacionais europeus validados entre 0,03/100 000 (Alemanha, Roménia) e 0,25/100 000 (Macedónia do Norte), com 0,21 em Itália, 0,18 em França, 0,08 no Reino Unido e 0,06 em Espanha; nos Estados Unidos, uma prevalência ao nascimento de 0,26/100 000 e uma prevalência pontual de 0,07/100 000 [2]. Estes valores europeus provêm de registos e medem doentes diagnosticados, não a incidência real. O registo americano de 2006 estimou uma taxa de nascimento de 1/379 000 entre 1988 e 1997 [38]. Os programas de rastreio neonatal, que contam doentes antes de qualquer seleção clínica, encontraram valores mais altos: XLA em 1/146 804 nados-vivos na Rússia (0,68/100 000; IC 95% 0,39–1,11) e agamaglobulinemias no seu conjunto em 1/86 290 no Japão; o piloto checo multiplicou por seis a incidência estimada de agamaglobulinemia [9, 10, 49]. A curadoria do GeneGuidance para IGHM exprime a prevalência mundial do Orphanet como 0,22 por 1 000 000; a unidade correta do campo do Orphanet é por 100 000 (classe 1–9/1 000 000), e o próprio GeneGuidance usa-a corretamente noutras entradas [2, 3].

Para as formas autossómicas, o Orphanet regista cerca de 100 casos publicados de agamaglobulinemia autossómica não sindrómica, com classe de prevalência europeia inferior a 1/1 000 000 ainda não validada [2]. O rastreio por KREC alterou esta perceção para IGLL1: incidência agregada de genótipos bialélicos de 1,3/100 000 na Áustria, Chéquia e Suíça, quase o dobro da XLA, e 1,32/100 000 na Rússia, com muitos casos ligeiros ou transitórios [10, 28]. Estes valores medem genótipos em recém-nascidos rastreados e não doença clinicamente significativa.

9.2. Diferenças regionais e populacionais

No inquérito da WAO a 40 centros de 32 países (783 doentes), a sobrevivência para além dos 20 anos foi superior a 75% na Austrália e na Europa, de 75% na América do Norte, de 72% na América do Sul, de 39% na Ásia e de 22% em África [36]. A poliomielite paralítica vacinal (12 casos) só ocorreu em países que usavam vacina oral, com um caso europeu e nenhum norte-americano; a meningoencefalite enteroviral foi registada em 10,7% dos doentes sul-americanos, 0,54% dos europeus e 0% dos norte-americanos; a artrite foi mais frequente na Europa (17,2%), com enriquecimento na Rússia; e as infeções micobacterianas foram referidas na Argentina e na Índia [36]. O acesso a imunoglobulina foi o principal problema referido pelos centros (16% das respostas), e apenas 61% tinham acesso a imunoglobulina SC [36]. No registo USIDNET, 72,5% dos doentes eram brancos, 11,2% negros e 9,8% hispânicos, proporções diferentes das do recenseamento americano; não se detetaram diferenças de idade de diagnóstico, de início da terapêutica ou de sobrevivência entre brancos e não brancos nos dados disponíveis [39].

Portugal participou no inquérito da WAO com um centro de Lisboa, e a análise das séries publicadas inclui uma série portuguesa de 9 doentes com idade mediana de apresentação de 13 meses e de diagnóstico de 3,4 anos, infeção como apresentação em 89%, Giardia em 33%, neutropenia em 33%, artrite séptica em 22%, doença pulmonar crónica em 22% e sem mortes [36]. O Brasil participou com dois centros [36]; uma revisão sistemática de 2026 sobre a sequenciação de nova geração em EII no Brasil identificou SCID e XLA como os diagnósticos mais frequentemente relatados, com estudos concentrados no Sudeste, Nordeste e Sul e ausência de estudos da região Norte [74]. Uma coorte colombiana de 38 doentes (2026), com diagnóstico mediano aos 16 meses, 53% de variantes novas, bronquiectasias em 34,2% e sobrevivência aos oito anos de 71,1%, ilustra a carga de sequelas estruturais na América Latina [41]. Estas séries hospitalares não permitem estimar prevalências nacionais. Não foram identificados efeitos fundadores para BTK nas fontes consultadas; para IGHM, a variante recorrente do local de splicing alternativo surgiu em pelo menos três haplótipos, o que indica ponto quente mutacional e não efeito fundador [30]. Na deficiência de SLC39A7, a etnia dos doentes coincidia com a população em que cada variante fora descrita [3].

9.3. Populações especiais

Nas mulheres com o fenótipo, as formas autossómicas são mais prováveis do que a XLA por inativação enviesada do X [1]. Na gravidez de uma doente com agamaglobulinemia autossómica sob substituição, o parâmetro de 2025 recomenda monitorização mais frequente (mensal) da IgG e menciona a via SC como opção preferível em grávidas [6]; o rótulo americano de Privigen refere ausência de dados humanos de risco fetal e passagem placentária crescente das imunoglobulinas após as 30 semanas [63]. A transição para a medicina de adultos foi apontada pelos centros da WAO como um desafio [36].

9.4. Redes e associações

Na Europa, a rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA (European Reference Network on Rare Immunological Disorders) [11]. O registo da ESID e o registo norte-americano USIDNET recolhem dados de doentes, e o GeneReviews lista como recursos a ImmUnity Canada, a Jeffrey Modell Foundation/National Primary Immunodeficiency Resource Center, o registo da ESID e o USIDNET [1]. O Oxford Desk Reference refere a PID UK como grupo de apoio no Reino Unido [22]. A organização internacional de doentes IPOPI e a Immune Deficiency Foundation, que apoia o USIDNET, têm atividade nesta área [39, 75]. Nas fontes consultadas não se identificaram associações específicas em Portugal ou no Brasil, o que não demonstra a sua inexistência.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Lee e colaboradores, do National Institutes of Health dos Estados Unidos, publicaram em 2026 dois casos de infeção disseminada por Helicobacter não-pylori na XLA; o primeiro ilustra a história natural tratada da doença e o lugar atual do TCPH [35]. Um jovem norte-americano com XLA por variante BTK c.46C>T p.(Gln16Ter) (NM_000061.3; classificada como patogénica no ClinVar, VCV000523855) foi diagnosticado com um ano de idade e mantido sob substituição de imunoglobulina; tinha infeções sinopulmonares recorrentes e hiperplasia nodular regenerativa hepática comprovada por biópsia [5, 35, 47]. Aos 14 anos surgiu uma placa eritematosa na perna direita e, no ano seguinte, na perna contralateral; aos 16 anos agravaram-se o eritema, o edema e a dor, sobretudo no tornozelo esquerdo, com febre após metotrexato prescrito por suspeita de esclerodermia localizada [35]. Aos 17 anos, a ressonância magnética mostrou edema dos tecidos moles; a revisão da biópsia cutânea com coloração de Steiner revelou bactérias filamentosas no tecido subcutâneo, a sequenciação de ADN livre no plasma detetou Helicobacter e as hemoculturas confirmaram Helicobacter bilis [35].

Apesar de mais de 40 dias de doxiciclina e levofloxacina, com concentrações inibitórias mínimas baixas, as hemoculturas mantiveram-se positivas (crescimento ao 12.º dia), as coproculturas também isolaram H. bilis e as concentrações inibitórias mínimas aumentaram [35]. Seguiu-se tratamento com meropenem e doxiciclina e depois tinidazol, com melhoria; a suspensão do meropenem ao fim de um ano provocou recidiva com osteomielite em seis semanas; aos 20 anos surgiram novos focos de osteomielite e, após a troca de meropenem por ertapenem, bacteriemia recorrente e osteomielite tibial direita; a gentamicina acrescentada causou ototoxicidade [35]. Um regime oral de ciprofloxacina, tinidazol, nitazoxanida, rifampicina e depois omadaciclina negativou as hemoculturas [35]. A Figura 1A do artigo (figura no PubMed Central; imagem) apresenta a cronologia por idade, as fotografias das placas eritemato-violáceas das pernas, imagens de ressonância magnética com hipersinal em STIR e as barras dos antimicrobianos sucessivos, desde o início das lesões (14–16 anos) até ao TCPH (23 anos e 3 meses), à suspensão de todos os antimicrobianos (24 anos e 5 meses) e à cura clínica mantida aos 25 anos; as concentrações inibitórias mínimas constam da Tabela 1 [35].

Aos 23 anos, perante infeção refratária a terapêutica prolongada com múltiplos fármacos, foi submetido a TCPH alogénico de medula óssea de irmã HLA-idêntica não portadora, com condicionamento de intensidade reduzida, mantendo quatro antimicrobianos durante o transplante (a rifampicina foi suspensa por interações) [35]. Não houve agudização da infeção; a imunoglobulina mensal foi suspensa um ano após o TCPH, os linfócitos CD19+ normalizaram com aparecimento de linfócitos B de memória com mudança de classe, e todos os antibióticos foram suspensos aos 14 meses, após sete anos consecutivos de antibioterapia; aos 21 meses pós-transplante permanecia sem infeção [35]. O segundo doente, com Helicobacter cinaedi disseminado e a variante c.1844_1851del p.(Arg615GlnfsTer19), respondeu a meropenem, ciprofloxacina e doxiciclina e estava em avaliação para TCPH [35].

O caso ensina que a substituição de imunoglobulina, ao repor apenas IgG, não corrige a defesa mucosa nem previne as infeções por Helicobacter não-pylori; que lesões cutâneas crónicas num doente com XLA exigem pesquisa dirigida (hemoculturas prolongadas, coloração de prata, métodos moleculares) antes de serem atribuídas a doença inflamatória; e que o TCPH pode ser considerado em infeção refratária [12, 35]. As condutas descritas são de um centro de referência em dois doentes e não constituem recomendação de rotina; a revisão de 2025 continua a considerar a substituição de imunoglobulina o padrão de tratamento e o TCPH uma terapêutica de recurso [12].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevivência e morbilidade

O prognóstico melhorou de forma marcada nas últimas décadas; a maioria dos doentes leva uma vida normal, mas cerca de 10% tem infeções significativas apesar de terapêutica adequada e muitos desenvolvem alterações pulmonares crónicas [1]. Nas deficiências primárias de anticorpos, o prognóstico a longo prazo deve ser bom desde que o diagnóstico não seja tardio e a terapêutica e a vigilância sejam ótimas; a doença pulmonar crónica com bronquiectasias continua a surgir quando o diagnóstico é tardio, a substituição é inadequada ou as infeções intercorrentes não são tratadas de forma agressiva [22]. A meningoencefalite enteroviral tornou-se menos frequente com doses mais altas de imunoglobulina [22].

Tabela 13. Desfechos de longo prazo em coortes de XLA.

Na coorte italiana, a substituição regular reduziu as infeções invasivas mas não pareceu influenciar o desenvolvimento de doença pulmonar crónica [40]. A qualidade de vida aproxima-se da população geral na ausência de bronquiectasias: num estudo britânico, as pontuações PedsQL e o componente físico do SF-36v2 não diferiram das normas do Reino Unido, mas os doentes com bronquiectasias tinham componente físico significativamente pior (47,88 contra 55,14) [76]. Num inquérito de 2006, 36 de 41 adultos trabalhavam ou estudavam a tempo inteiro e tinham qualidade de vida equivalente à da população masculina americana, embora 13 referissem doença pulmonar crónica [77]. O parâmetro de 2025 recomenda medir a qualidade de vida com instrumentos validados, incluindo instrumentos específicos de doença, e avaliar a fadiga e a saúde percebida em cada consulta [6].

11.2. Seguimento

Tabela 14. Vigilância recomendada na XLA e nas agamaglobulinemias.

Os doentes devem ser seguidos num centro com experiência na doença e por um imunologista clínico [1, 22]. O parâmetro de 2025 sugere consulta com especialista em imunologia clínica e cuidados multidisciplinares, e recomenda hemograma com contagem diferencial e avaliação de órgãos, rastreio de neoplasias e de perturbações de saúde mental nos EII [6].

12. Resumo e Considerações Finais

A agamaglobulinemia ligada ao X, descrita por Bruton em 1952 e atribuída ao gene BTK em 1993, resulta da perda de função da tirosina-cinase de Bruton e do bloqueio do desenvolvimento B entre os estádios pró-B e pré-B, com ausência de linfócitos B periféricos e de todas as classes de imunoglobulinas [1, 13–15]. Responde por cerca de 85% das agamaglobulinemias congénitas; as restantes formas, recessivas (IGHM, IGLL1, CD79A, CD79B, BLNK, PIK3R1, PIK3CD, SLC39A7, FNIP1) ou dominantes (TCF3, SPI1, TOP2B), não se distinguem por testes de rotina e exigem diagnóstico molecular, que define o risco de recorrência [1, 4, 31]. O diagnóstico assenta em imunoglobulinas no intervalo agamaglobulinémico, linfócitos B inferiores a 2% e linfócitos T normais, com confirmação por proteína BTK e estudo de BTK que inclua deleções e, quando necessário, ARN ou genoma, porque a sequenciação deteta 92% das variantes patogénicas e o exoma não deteta variantes intrónicas profundas [1, 6, 45]. O rastreio neonatal por KREC, já integrado em programas nacionais, antecipa o diagnóstico e revelou a frequência da deficiência de IGLL1, ao preço de falsos positivos por prematuridade, imunossupressão materna e linfopenia B transitória e com o limite de poder falhar variantes hipomórficas [8, 10, 48, 50].

O tratamento é a substituição vitalícia e contínua de imunoglobulina, iniciada em 400–600 mg/kg/mês e ajustada ao vale biológico, com alvos que variam entre o mínimo regulamentar europeu de 6 g/L, os 800 mg/dL do parâmetro americano e os 10 g/L admitidos pelo consenso britânico para a XLA [6, 54, 55]. Completam-no a antibioterapia precoce e prolongada, a profilaxia antibiótica selecionada (uso fora de indicação de rótulo), a evicção de vacinas vivas no doente e da vacina oral da poliomielite nos contactos e a vigilância pulmonar, gastrointestinal e neurológica [1, 6]. Apesar da melhoria da sobrevivência, persistem doença pulmonar crónica, infeções enterovirais e por Helicobacter, neurodegeneração, nefrite e neoplasias gastrointestinais e hematológicas [12, 40]. O TCPH alogénico, com sobrevivência aos dois anos de 86% numa série internacional e suspensão da imunoglobulina em 89%, é hoje opção de recurso em complicações graves, e a edição génica permanece pré-clínica, sem ensaio humano registado identificado em outubro de 2026 [7, 70, 72].

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