Adrenoleucodistrofia Ligada ao X

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Doença peroxissomal por variantes patogénicas em ABCD1: ALD cerebral, adrenomieloneuropatia, insuficiência suprarrenal primária e doença nas mulheres heterozigotas

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A adrenoleucodistrofia ligada ao X é a doença peroxissomal mais frequente e um dos paradigmas da genética médica contemporânea: uma única deficiência de transporte membranar produz, de forma imprevisível, uma leucodistrofia inflamatória fulminante na criança, uma mielopatia axonal lentamente progressiva no adulto e uma insuficiência suprarrenal primária potencialmente letal, por vezes no mesmo agregado familiar e com a mesma variante [1, 5]. O interesse clínico atual reside no facto de as duas complicações que matam precocemente — a crise suprarrenal e a ALD cerebral — serem detetáveis antes dos sintomas e tratáveis numa janela estreita, o que fundamentou a introdução do rastreio neonatal e de protocolos de vigilância estruturada [12, 13].

A história da doença começa em 1910, com a descrição por Haberfeld e Spieler de uma esclerose cerebral difusa na infância; Schilder descreveu os achados neuropatológicos e, em 1923, Siemerling e Creutzfeldt reuniram pela primeira vez a doença suprarrenal e a cerebral, sob a designação de «doença bronzeada com esclerose e encefalomielite», origem do termo «Schilder bronzeada» [3, 25]. Apesar da hiperpigmentação, que pode ser o sinal de alerta, a maioria dos doentes progride na doença cerebral sem quadro clínico evidente de insuficiência suprarrenal [3]. Fanconi e colaboradores reconheceram a transmissão ligada ao X em 1963; Schaumburg e colaboradores identificaram as inclusões lipídicas suprarrenais, compostas por ésteres de colesterol ricos em VLCFA; Blaw introduziu o termo «adrenoleucodistrofia» em 1970; e, em 1976–1977, Budka e Griffin descreveram a forma do adulto, com paraparesia espástica, designada adrenomieloneuropatia, reconhecendo-se depois a coexistência dos dois fenótipos em irmãos [3].

A viragem diagnóstica deu-se quando Moser e colaboradores demonstraram, em 1980–1981, a elevação de VLCFA em fibroblastos e no plasma, método que se tornou o padrão bioquímico [3]. Em 1993, Mosser e colaboradores isolaram por clonagem posicional em Xq28 o gene responsável, inesperadamente homólogo dos transportadores ABC, hoje designado ABCD1 [26]. A terapêutica conheceu três marcos: a demonstração, em 1990, de reversão de manifestações neurológicas e imagiológicas precoces com transplante de medula óssea [27]; a terapia génica ex vivo com vetor lentiviral, iniciada em 2009 [28] e que conduziu ao elivaldogene autotemcel [29, 30]; e a adição da X-ALD ao painel uniforme de rastreio neonatal dos Estados Unidos em 2016 [13]. Em 2026, o panorama regulatório inclui a autorização europeia da leriglitazona para crianças com doença cerebral sem captação de gadolínio [19] e o reforço, no rótulo norte-americano do Skysona®, da advertência sobre neoplasias hematológicas associadas à integração do vetor, com restrição da indicação, desde agosto de 2025, aos doentes sem dador HLA-compatível [18, 20].

A distinção nosológica com a «adrenoleucodistrofia neonatal» é obrigatória: esta é uma doença da biogénese dos peroxissomas (espetro de Zellweger), autossómica recessiva e com fenótipo diferente, que partilha apenas a elevação de VLCFA [3, 5]. O consenso internacional recomenda ainda abandonar os termos «portadora» e «heterozigota» como descritores clínicos e classificar as mulheres como «assintomáticas/pré-sintomáticas» ou «sintomáticas com ALD», dada a elevada penetrância da mielopatia na idade adulta [12].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Gene, proteína e espetro de variantes

O gene ABCD1 localiza-se em Xq28, tem dez exões e cerca de 21 kb, e codifica a ALDP, um semitransportador ABC da membrana peroxissomal com semelhança estrutural à proteína peroxissomal de 70 kDa (PMP70, ABCD3) [1, 3]. A ALDP transporta acil-CoA de VLCFA do citosol para o lúmen peroxissomal, onde decorre a β-oxidação [5]. A base de dados de variantes de ABCD1 reunia, em 2022, 940 variantes patogénicas e cerca de 3 400 casos; a maioria das famílias tem variantes privadas, metade aproximadamente de sentido trocado (missense), com agrupamento nos domínios transmembranares e de ligação a nucleótidos e um ponto quente no exão 5 [3, 31]. Numa série de 112 doentes com AMN, todos os probandos tinham variante identificável, distribuída ao longo do gene, e 64% das variantes missense situavam-se em dinucleótidos CpG [3]. A análise de sequência deteta cerca de 97,5% das variantes patogénicas e a análise de deleções/duplicações os restantes 2,5% [1].

A sequenciação de ABCD1 exige cuidado técnico: existem cinco parálogos ou pseudogenes autossómicos (ABCD1P1 em 2p11.1, ABCD1P2 em 10p11, ABCD1P3 em 16p11, ABCD1P4 em 22q11 e um quinto em 2p11.2), com 9,7 kb e homologia de 92–96% com os exões 7 a 10, pelo que variantes dos pseudogenes podem ser erradamente atribuídas ao gene funcional; usam-se iniciadores específicos ou sondas de captura dedicadas [1]. A variante p.Asn13Thr é um polimorfismo com troca de aminoácido sem efeito funcional [3].

2.2 Ausência de correlação genótipo-fenótipo

O fenótipo não é previsível pela variante, pela concentração plasmática de VLCFA nem pela história familiar; a mesma variante associa-se a todos os fenótipos conhecidos, e o mesmo fenótipo ocorre com deleções completas (sem proteína) e com variantes missense que mantêm proteína imunorreativa abundante [1, 2]. Esta dissociação sugere a intervenção de fatores modificadores ainda não identificados e é a razão pela qual toda a vigilância é feita por idade e não por genótipo [12]. O traumatismo craniano significativo associa-se à ativação de doença cerebral, documentado num relato de agravamento dramático de ALD do adulto após traumatismo, e foram relatados de forma anedótica como desencadeantes o coma por crise suprarrenal e procedimentos neurocirúrgicos [1, 32].

2.3 Variantes estruturais contíguas e alelismo

Não se conhecem outros fenótipos associados a variantes germinativas de ABCD1 [1]. Deleções contíguas que abrangem a extremidade 5′ de ABCD1 e o gene vizinho BCAP31 (DXS1357E), dispostos «cabeça com cabeça» em Xq28, causam a síndrome CADDS (contiguous ABCD1/DXS1357E deletion syndrome, OMIM 300475): rapazes com colestase neonatal, hipotonia profunda, atraso do desenvolvimento, distonia, surdez neurossensorial e alterações da substância branca, VLCFA elevados mas biogénese peroxissomal normal, e morte antes de um ano de idade; o quadro é atribuído sobretudo à perda de BCAP31 [1, 5]. Deleções maiores podem incluir SLC6A8, acrescentando deficiência do transportador de creatina [3, 5]. Foi também descrita a fusão de uma deleção dos exões 3–10 com o gene vizinho PLXNB3 num rapaz japonês de três anos [3].

2.4 Bioquímica

A deficiência de ALDP impede a importação peroxissomal de VLCFA-CoA; o substrato acumulado no citosol é alongado e incorporado em ésteres de colesterol, fosfolípidos e esfingolípidos, pelo que os VLCFA se acumulam em praticamente todos os tecidos, incluindo eritrócitos, leucócitos e plasma [5]. Os ácidos gordos acumulados são saturados ou monoinsaturados, com 24 a 30 carbonos, sobretudo o ácido hexacosanoico (C26:0, ácido cerótico); C24:0 (lignocérico), C25:0 e C26:0 estão elevados e C20:0 e C22:0 normais, com razões C26:C22 nos hemizigóticos cerca de cinco vezes superiores às dos controlos [3]. Em fibroblastos, a oxidação de C26:0 é cerca de 14% e a de C24:0 cerca de 8% do controlo; a razão C26/C22 era 0,76 em doentes clínicos e 0,06 em controlos [3]. A atividade de acil-CoA sintetase de VLCFA (lignoceroil-CoA ligase) está reduzida, embora a ALDP não seja uma sintetase; o defeito da ativação é secundário ao defeito de transporte [3]. Uma parte substancial do C26:0 cerebral é de origem alimentar, e os fibroblastos dos doentes sintetizam C26:0 a partir de ácido esteárico, observações que motivaram as tentativas dietéticas [3].

2.5 Fisiopatologia tecidular

A X-ALD combina dois processos patológicos distintos: uma axonopatia distal, não inflamatória, da medula espinhal (colunas dorsais e feixes corticospinhais) e dos nervos periféricos, responsável pela AMN; e uma desmielinização cerebral inflamatória, com infiltrados linfocitários perivasculares e rutura da barreira hematoencefálica, responsável pela ALD cerebral [2, 3, 5]. Na doença cerebral, a desmielinização predomina nas regiões occipitais e parietais posteriores, progride em sentido caudo-rostral, acompanha-se de perda axonal secundária e gliose e, tardiamente, de cavitação e calcificação; a captação de contraste logo atrás do bordo de avanço da lesão traduz a atividade inflamatória [3, 5, 12]. A ultraestrutura patognomónica são inclusões citoplasmáticas lamelares em forma de lâmina curva («cimitarra»), com espaço central eletrolúcido, em macrófagos e células gliais, células do córtex suprarrenal, células de Schwann e células de Leydig; as inclusões no SNC são PAS-positivas e Oil Red O-positivas [3]. No córtex suprarrenal encontram-se células balonizadas com estriações características, e o testículo mostra lesões lamelares idênticas nas células de Leydig [3].

A acumulação de VLCFA na substância branca precede a desmielinização e correlaciona-se com o fenótipo, embora o mecanismo exato pelo qual os VLCFA conduzem à disfunção neurológica e suprarrenal não esteja esclarecido [1, 3]. Nas mulheres, a clonagem de fibroblastos demonstra duas populações (normal e mutante), confirmando a inativação do X; há mais clones mutantes do que normais, sugerindo vantagem seletiva do alelo mutante, ao contrário do que sucede na doença de Lesch-Nyhan [3]. A série neerlandesa de mulheres não encontrou associação entre o padrão de inativação do X e o estado sintomático [2, 11].

O protocolo francês resume os mecanismos propostos para cada síndrome, sublinhando que a acumulação de VLCFA é necessária mas não suficiente para a desmielinização inflamatória e que os seus níveis plasmáticos não predizem a evolução [10]. A ALDP exprime-se sobretudo nas células gliais (astrócitos, oligodendrócitos e microglia); na AMN, a axonopatia associa-se a alteração do metabolismo energético mitocondrial glial e a neuroinflamação [10]. Na ALD cerebral, a iniciação poderá depender do conteúdo de VLCFA nos lípidos complexos dos oligodendrócitos, que desestabiliza progressivamente a mielina, hipótese apoiada pela maior quantidade de VLCFA na substância branca de doentes com ALD cerebral do que na de doentes com AMN [10]. Os macrófagos dos doentes tendem para o perfil pró-inflamatório (M1) e têm capacidade reduzida de adotar o perfil anti-inflamatório (M2) durante a fagocitose da mielina, o que pode explicar a ausência de resolução espontânea da inflamação; a infiltração por linfócitos T, sobretudo citotóxicos, e, menos vezes, por linfócitos B, para além do bordo ativo da lesão, traduz rutura da barreira hematoencefálica, e a observação de conversões para doença inflamatória após traumatismo craniano reforça o papel desta barreira [10]. O benefício do TCH é atribuído à substituição progressiva dos macrófagos perivasculares e da microglia deficientes por células derivadas do dador que exprimem ALDP funcional [10].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

O consenso atual descreve a X-ALD como uma doença neurodegenerativa progressiva com três síndromes nucleares — mieloneuropatia lentamente progressiva, leucodistrofia inflamatória rapidamente progressiva (ALD cerebral) e insuficiência suprarrenal primária — que não estão presentes em todos os indivíduos, surgem de forma independente e não se relacionam com o genótipo [5, 12]. O Oxford Desk Reference reconhece pelo menos seis variantes fenotípicas, com a cCALD e a AMN a representarem 80% dos casos [2]. As frequências relativas diferem consoante a fonte e o modo de verificação: a GeneReviews atribui 30–35% à cCALD, o Atlas cerca de 40%, e o Saudubray estima uma prevalência cumulativa de doença cerebral de cerca de 60% nos homens, com cerca de 40% antes dos 18 anos [1, 3, 5].

Tabela 1. Fenótipos da X-ALD

Fontes: GeneReviews [1]; Oxford Desk Reference [2]; Saudubray [5].

O protocolo francês (PNDS) usa uma nomenclatura de seis fenótipos — ALD cerebral da criança (C-CALD), do adolescente (Ado-CALD) e do adulto (A-CALD), AMN (homens e mulheres), ALD limitada a insuficiência suprarrenal (ALD-ISRN) e ALD pré-sintomática — e exprime as frequências como probabilidade de cada manifestação ao longo da vida, e não como proporção de fenótipos numa série [10]. Segundo esta tabela, a C-CALD atinge 35–40% dos rapazes, entre os 4 e os 10 anos (pico aos 6–7 anos), com evolução rapidamente progressiva em 85–90% e paragem espontânea em 10–15%; a Ado-CALD atinge 4–7% dos rapazes, entre os 11 e os 21 anos; a A-CALD ocorre em 20–50% dos homens num período de 10 anos (menos de 1% das mulheres); a AMN atinge todos os homens depois dos 21 anos e, nas mulheres, assume forma grave em 30–35%, moderada em 30–35% e ausente ou mínima em 30%; e a insuficiência suprarrenal atinge mais de 80% dos homens (menos de 1% das mulheres), com alterações bioquímicas possíveis desde as 4–6 semanas de vida e incidência máxima entre os 3 e os 10 anos [10]. As duas leituras não se contradizem: a mesma pessoa pode somar insuficiência suprarrenal, AMN e conversão cerebral, pelo que as probabilidades por manifestação ultrapassam 100% quando somadas, ao passo que as percentagens da Tabela 1 classificam cada doente pelo fenótipo dominante.

3.1 ALD cerebral infantil

A desmielinização inflamatória pode surgir em quase qualquer idade, mas é sobretudo uma apresentação da infância, entre os 4 e os 8 anos, com pico aos 7 anos; a meta-análise de 1 285 doentes situou a idade média de diagnóstico de cCALD em 7,91 anos e a mediana em 7,0 anos (intervalo interquartil 6,0–9,5), com 90% dos diagnósticos entre os 3 e os 12 anos [1, 16]. As lesões na RM aparecem muito antes dos sintomas [5]. A apresentação inicial é comportamental: hiperatividade, isolamento, agressividade em explosões bizarras, desatenção e queda do rendimento escolar, frequentemente diagnosticadas como perturbação de hiperatividade e défice de atenção e tratadas com estimulantes, por vezes com resposta inicial [1, 3]. Seguem-se sinais de doença mais grave: «ausências» na aula, deterioração da caligrafia, dificuldade em compreender a fala com audição normal (agnosia auditiva, sinal frequente e muitas vezes ignorado), dificuldade de leitura, de orientação espacial e de compreensão da escrita, desajeitamento, alterações visuais e por vezes diplopia [1, 5]. A dificuldade em compreender a fala num ambiente ruidoso ou ao telefone pode ser um sinal precoce de défice de discriminação auditiva [3].

As alterações visuais são frequentes e precoces: hemianopsia homónima, agnosia visual de objetos, nistagmo horizontal transitório, estrabismo; quase todos os doentes acabam por perder a visão, com atrofia ótica geralmente tardia e reflexo fotomotor preservado até fases avançadas [3]. A marcha torna-se rígida e instável, com hiperreflexia; achados assimétricos precoces, como hemiparesia, podem confundir o diagnóstico, mas todos evoluem para tetraparesia espástica; astereognosia, agrafestesia, apraxia, disartria e disfagia são habituais [3]. As convulsões são frequentes em fases tardias, podendo ser a primeira manifestação [1, 3]. Uma vez instaladas as manifestações neurológicas, a progressão é rápida, com incapacidade total em seis meses a dois anos e evolução para estado de descorticação, cego e surdo; numa série de 167 doentes, a duração entre o início neurológico e a morte foi de 1,9 ± 2 anos (0,5–10,5) [1, 3]. O Saudubray indica tetraplegia com necessidade de cuidados totais e alimentação por sonda em média 2–3 anos após os sintomas, e o Oxford Desk Reference morte da maioria dos rapazes 3–5 anos após o início [2, 5]. A maioria dos doentes tem já função suprarrenal comprometida quando surgem as perturbações neurológicas [1].

O PNDS situa o início da C-CALD entre os 2,5 e os 10 anos, sem casos descritos antes dos 2–2,5 anos, e faz notar que o pico de frequência coincide com a entrada no primeiro ano de escolaridade, o que favorece a atribuição dos primeiros sinais a perturbação de hiperatividade e défice de atenção ou a dispraxia; a mielinização e o desenvolvimento psicomotor são normais até ao início da regressão [10]. As convulsões ocorrem em cerca de 20% dos casos e por vezes revelam a doença [10]. A morte ocorre habitualmente 2 a 5 anos após a fase de degradação rápida, mas o controlo das complicações e dos cuidados de conforto prolonga muitas vezes a sobrevivência [10]. O protocolo descreve a ALD cerebral em três fases — latente (lesões sem sinais clínicos evidentes ou com sinais mínimos), ativa (lesões inflamatórias em expansão e primeiros sinais motores, cognitivos ou comportamentais francos) e avançada (degradação muito rápida das funções motoras, cognitivas e neurossensoriais) —, com sintomas que podem instalar-se de forma progressiva, sequencial ou abrupta [10].

3.2 ALD cerebral do adolescente e do adulto

A forma do adolescente (11–21 anos) é semelhante à infantil [1, 2]. A forma do adulto apresenta-se com demência, perturbações do comportamento e défices focais, por vezes com sintomas psiquiátricos predominantes e deterioração da memória; há doentes inicialmente diagnosticados como esquizofrenia ou síndrome de Klüver-Bucy, e sintomas psicóticos num doente com doença de Addison devem levantar a suspeita, embora a função suprarrenal possa ser normal [2, 3, 33]. Em 56 adultos com alterações da substância branca, 42 tinham doença corticospinhal e metade destes progrediu em 3–5 anos, embora mais lentamente do que nas crianças [3]. A doença cerebral pode surgir sobre uma AMN pré-existente: 13 de 68 homens (19%) com AMN inicialmente sem envolvimento cerebral desenvolveram desmielinização cerebral, e a GeneReviews refere progressão cerebral grave em 20–63% dos indivíduos com AMN [1, 2]. Numa série neerlandesa publicada em 2014, 17 de 27 homens com AMN seguidos em média 10 anos desenvolveram desmielinização cerebral, 13 dos quais (48%) com A-CALD, entre os 25 e os 66 anos, e a sobrevivência média destes foi de 3,4 anos, prognóstico semelhante ao da forma infantil; o PNDS considera, por isso, impossível estimar com precisão a proporção de homens em risco, intervalo que fixa entre 20 e 50% em 10 anos [10]. A A-CALD pode surgir num homem sem sinais neurológicos, frequentemente já com insuficiência suprarrenal, ou sobre uma AMN, manifestando-se então como agravamento motor ou deterioração psiquiátrica ou cognitiva; a progressão das lesões pode ser menos rápida do que na criança e a captação de contraste é menos frequente [10]. É frequente o diagnóstico inicial errado de doença inflamatória ou tumoral do sistema nervoso [10].

ALD cerebral parada. O PNDS define a forma cerebral parada (arrested CALD, aCALD) por lesões com pontuação de Loes ≥0,5, estáveis em pelo menos duas RM consecutivas com 6 meses de intervalo e sem captação de gadolínio [10]. Nos rapazes que desenvolvem doença cerebral, 85–90% têm forma inflamatória evolutiva e 10–15% forma parada; esta não é definitiva, porque uma reativação inflamatória pode surgir a qualquer momento, com risco tanto maior quanto mais nova for a criança no aparecimento das lesões, o que justifica vigilância clínica e imagiológica mais apertada [10]. O destino das formas paradas do adulto é desconhecido, e o protocolo recomenda também vigilância estrita [10].

3.3 Adrenomieloneuropatia

A apresentação típica é a de um homem adulto, nos seus 20 a 40 anos, com rigidez e fraqueza progressivas dos membros inferiores por paraparesia espástica, alteração do controlo vesical e intestinal, alteração da sensibilidade (sobretudo vibratória), ataxia sensitiva e disfunção sexual, todos progressivos ao longo de décadas [1, 5]. A doença neurológica progride habitualmente em 5 a 15 anos até à dependência de cadeira de rodas; os potenciais evocados somatossensitivos e auditivos do tronco cerebral são anormais, a velocidade de condução nervosa pode estar reduzida e a função cognitiva está alterada em cerca de metade dos doentes [3]. A neuropatia periférica (axonal, desmielinizante ou mista) é comum mas raramente a manifestação inicial, e a neuropatia isolada deve fazer procurar outras causas [12, 33]. Cerca de 70% dos homens com AMN têm função suprarrenal comprometida quando surgem as manifestações neurológicas [1]. Todos os homens adultos acabam por desenvolver doença medular, e as manifestações neurológicas estão presentes em quase todos os homens na idade adulta [1, 5]. O PNDS indica uma idade mediana de início de 28 anos nos homens e admite início desde os 20 anos em ambos os sexos; descreve a AMN como síndrome espástica com perturbação propriocetiva, por vezes com défice muscular ou dor dos membros inferiores, perturbações vesicoesfincterianas frequentes e alterações disexecutivas comuns no adulto, mesmo sem doença cerebral [10].

Foram descritas variantes raras com predomínio cerebeloso ou do tronco cerebral, simulando atrofia olivopontocerebelosa, sobretudo em adultos japoneses, e um caso infantil de ataxia cerebelosa progressiva com atrofia cerebelosa e pôntica [3].

3.4 Insuficiência suprarrenal primária

Os rapazes podem apresentar insuficiência suprarrenal em qualquer idade, habitualmente até aos 7,5 anos, com vómitos inexplicados, fraqueza ou coma; a hiperpigmentação cutânea por excesso de ACTH (hormona adrenocorticotrófica) é variável [1]. O início é insidioso, com fadiga, vómitos intermitentes e internamentos repetidos por desidratação após doenças banais; hiperpigmentação, crise addisoniana com hipotensão e hipoglicemia aparecem mais tarde [3, 5]. A pigmentação acastanhada predomina em áreas não expostas ao sol — pregas cutâneas, regiões inguinais, aréolas e mucosa jugal [3]. A prevalência cumulativa de insuficiência suprarrenal atinge 80% nos homens, e a função adrenocortical é anormal em 90% dos rapazes neurologicamente sintomáticos e em 70% dos homens com AMN [1, 5]. O estudo retrospetivo de Huffnagel e colaboradores (159 homens seguidos em dois centros terciários internacionais de referência entre 2002 e 2016) descreveu esta história natural por análise de sobrevivência: o tempo mediano até à insuficiência suprarrenal foi de 14 anos (IC 95% 9,7–18,3), e a proporção cumulativa de novos casos dependeu da idade — 46,8% entre os 0 e os 10 anos, 28,6% entre os 11 e os 40 anos e 5,6% acima dos 40 anos —, sem associação com as razões C26:0/C22:0 ou C24:0/C22:0 [34]. Os autores estimaram uma prevalência vitalícia de cerca de 80% e propuseram testes pelo menos de 4 em 4 a 6 em 6 meses até aos 10 anos, anuais dos 11 aos 40 anos e apenas perante sintomas acima dos 40 anos; trata-se de uma coorte de centros terciários, anterior ao rastreio neonatal, e a proposta de suspender a vigilância programada após os 40 anos difere da do consenso de 2022, que recomenda vigilância anual sem limite de idade (Tabela 8) [12, 34]. Ao contrário da doença de Addison autoimune, a insuficiência na X-ALD é muitas vezes apenas glucocorticoide, embora alguns doentes desenvolvam também défice mineralocorticoide; os eletrólitos séricos são frequentemente normais e a ACTH plasmática pode estar elevada [3, 5, 12]. A maioria dos homens inicialmente diagnosticados com insuficiência suprarrenal isolada desenvolve manifestações neurológicas, por vezes décadas depois: um homem com doença de Addison aos 5 anos só foi diagnosticado com X-ALD aos 34 anos, quando a AMN foi reconhecida [1, 2]. Nas regiões onde a tuberculose suprarrenal é rara, a X-ALD pode representar uma proporção significativa dos casos de doença de Addison masculina [3]. O PNDS considera a X-ALD a primeira causa de insuficiência suprarrenal primária no rapaz, reproduz a distribuição etária de Huffnagel (cerca de metade entre 1 mês e 10 anos, 29% entre os 10 e os 40 anos e 5% depois) e acrescenta que a crise suprarrenal aguda é a forma de revelação em 8% dos casos; os sinais crónicos — melanodermia, astenia, desaceleração do crescimento estatural e ponderal, náuseas, dor abdominal, perda de apetite, hipoglicemias e hipotensão — são pouco específicos, e a anamnese encontra muitas vezes episódios agudos não reconhecidos [10]. O défice glucocorticoide precede o mineralocorticoide, e cerca de metade dos doentes tem ACTH elevada, por vezes com cortisol baixo, antes de qualquer sintoma, o que fundamenta a vigilância bioquímica de todos os rapazes e homens [10].

3.5 Função gonadal

A disfunção erétil é comum, e a insuficiência gonadal é frequente a longo prazo, podendo refletir lesão primária das células de Leydig ou doença medular [3, 12]. O consenso não recomenda rastreio sistemático; a puberdade atrasada (volume testicular <4 mL ou ausência de sinais pubertários aos 14 anos) ou sintomas justificam testosterona, LH e FSH matinais [12]. A frequência de insuficiência testicular sintomática varia entre 2,5 e 77% consoante a coorte; as manifestações incluem testículos não descidos ao nascimento, atrofia testicular com ginecomastia, pilosidade escassa, diminuição da líbido e disfunção erétil, e contribuem para o aspeto de cabelo fino e rarefeito com calvície precoce frequente na AMN [10]. A testosterona pode estar baixa com gonadotrofinas elevadas; não há dados sobre a inibina B e só existem relatos isolados de espermograma ou de paternidade; em 2020 foram descritas inclusões testiculares em dois adultos com X-ALD, razão pela qual o PNDS admite propor ecografia testicular [10]. Ao contrário do consenso, o protocolo francês propõe, perante hipogonadismo na anamnese, exame clínico e avaliação anual a partir da puberdade (testosterona, FSH, LH, inibina B e densitometria óssea), e substituição com testosterona intramuscular perante sinais clínicos, incómodo funcional ou osteoporose [10].

3.6 Mulheres com ALD

As mulheres são assintomáticas na infância e na adolescência [1, 12]. Na idade adulta desenvolvem uma mielopatia tipo AMN, com paraparesia espástica ligeira a moderada e queixas vesicais e intestinais, de início subtil e facilmente ignorado se não for procurado ativamente, correlacionado com a idade e de progressão mais lenta do que nos homens [1, 35]. Na série transversal de 46 mulheres de Engelen, 63% tinham sinais ou sintomas de mielopatia e 57% de neuropatia periférica; a incontinência fecal ocorreu em 28%, e a proporção de mulheres sintomáticas subiu de 18% abaixo dos 40 anos para 88% acima dos 60 anos [2, 11]. O Saudubray refere cerca de 90% de mulheres com sintomas ou sinais de doença medular aos 60 anos e início raramente antes dos 40 [5]. Algumas mulheres são inicialmente diagnosticadas com esclerose múltipla quando não há história familiar de homens afetados, e algumas só são diagnosticadas após o nascimento de um filho afetado [3]. A insuficiência suprarrenal é muito rara (<1%) e a ALD cerebral ocorre apenas excecionalmente, em geral associada a rearranjos cromossómicos (por exemplo, deleção Xq27-qter) ou a inativação enviesada do X; perante doença cerebral ou insuficiência suprarrenal numa mulher, devem procurar-se outras causas [1, 5, 12]. O PNDS descreve uma distribuição aproximadamente em terços — um terço com quadro semelhante ao dos homens, um terço com atingimento mais ligeiro e mais tardio e um terço assintomático ou com sinais mínimos —, com início típico entre os 40 e os 60 anos, muitas vezes por altura da menopausa; no conjunto, cerca de dois terços desenvolvem sinais de mielopatia e mais de metade neuropatia periférica [10]. A dor neuropática com disestesias é mais frequente do que nos homens e aumenta com a idade, de cerca de 20% antes dos 40 anos para cerca de 90% depois dos 60 anos [10]. As formas cerebrais femininas, abaixo de 1%, explicam-se em geral por duas variantes de ABCD1 (uma em cada X) ou por enviesamento completo da inativação do X; não se recomenda RM cerebral sistemática nas mulheres, mas esta está indicada perante evolução neurológica invulgar para uma AMN [10].

3.7 Manifestações por sistema

Tabela 2. Manifestações por sistema

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A suspeita de X-ALD surge em três cenários: um resultado positivo no rastreio neonatal, um probando sintomático (masculino ou feminino) com achados clínicos e imagiológicos sugestivos e história familiar compatível com hereditariedade ligada ao X (sem transmissão de pai para filho), e um homem assintomático identificado por rastreio familiar [1]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [1].

O consenso internacional define quatro situações em que a X-ALD deve ser considerada: rapazes e homens com alterações da substância branca na RM com padrão sugestivo, com ou sem sintomas cognitivos e neurológicos; homens e mulheres adultos com sinais de mielopatia crónica (perturbação da marcha, paraparesia espástica, alterações esfincterianas) e RM normal; rapazes e homens com insuficiência suprarrenal primária sem anticorpos anti-21-hidroxilase ou outros autoanticorpos órgão-específicos; e todos os familiares em risco de um doente diagnosticado [12]. A recomendação de testar para X-ALD qualquer rapaz com doença de Addison idiopática decorre também de séries em que a insuficiência suprarrenal precedeu em décadas a doença neurológica [2, 3].

Tabela 3. Sinais de alerta

Na história clínica, o Oxford Desk Reference recomenda heredograma de três gerações com pergunta dirigida sobre doença de Addison, perturbações da marcha e mortes masculinas inexplicadas, e sobre diagnósticos neurológicos em homens e mulheres; a história de desenvolvimento deve explorar mudanças recentes no rendimento escolar, na personalidade e na concentração; e o exame deve procurar espasticidade dos membros inferiores (marcha, tónus, reflexos, clónus) [2]. Na avaliação de uma leucodistrofia, a hiperpigmentação cutânea e a deterioração escolar são pistas para X-ALD, e o predomínio posterior do envolvimento da substância branca contrasta com o predomínio anterior típico da doença de Alexander infantil [37]. Rapazes e homens identificados por rastreio familiar podem ser assintomáticos ou ter manifestações atribuídas a outras causas, como agravamento de dificuldades de aprendizagem ou perturbação do espetro do autismo [1].

A síntese do PNDS para o médico assistente agrupa os motivos de suspeita em cinco situações: sintomas de ALD cerebral de início insidioso numa pessoa até então saudável (atenção, rendimento escolar, cognição, comportamento, audição, visão, psiquiatria, marcha ou coordenação); lesões de substância branca confluentes, bilaterais e simétricas com captação de gadolínio; sintomas de AMN (mielopatia crónica, neuropatia periférica); insuficiência suprarrenal primária; e familiar com diagnóstico de X-ALD [10]. Os elementos de reforço são a história familiar de paraparesia espástica ou de doença neurodegenerativa com transmissão ligada ao X, episódios sugestivos de insuficiência suprarrenal e uma RM sugestiva; perante a suspeita, o doente deve ser referenciado rapidamente a um especialista, que confirma o diagnóstico por VLCFA plasmáticos e estudo de ABCD1 [10]. Os sinais neuropsicológicos e comportamentais são o primeiro alerta de conversão cerebral e são frequentemente interpretados como depressão, o que encurta a janela terapêutica [10].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

O diagnóstico estabelece-se num probando pela demonstração de VLCFA anormalmente elevados e de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica de ABCD1 num homem, ou heterozigótica numa mulher (com VLCFA ou C26:0-LPC elevados) [1]. Segundo as normas ACMG/AMP, variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são equivalentes para decisão clínica; uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico [1]. Como muitas variantes de ABCD1 são privadas e missense, a interpretação de VUS exige correlação com os biomarcadores e a clínica; o consenso considera uma variante nova (provavelmente) patogénica apenas em rapazes, homens e mulheres sintomáticas com biomarcadores elevados, e recomenda estudos funcionais em fibroblastos em homens assintomáticos com biomarcadores acima do intervalo de referência mas abaixo do intervalo de doença [1, 12]. A penetrância bioquímica (elevação de VLCFA) é de 100% nos homens, independentemente da idade [1].

5.2 Testes bioquímicos

Os VLCFA são doseados no soro ou plasma (idealmente em jejum) após hidrólise alcalina e ácida, por cromatografia gasosa ou cromatografia gasosa-espetrometria de massa, com C26:0 e as razões C24:0/C22:0 e C26:0/C22:0 [5, 12]. A interpretação deve usar os três parâmetros em conjunto e os intervalos do laboratório executor [2, 38]. A acumulação de VLCFA é idêntica na AMN e na forma cerebral, e os níveis não se correlacionam com a gravidade [3, 5]. Há falsos positivos por hemólise, dieta cetogénica e consumo de alimentos com amendoim, e o óleo de Lorenzo ou uma dieta rica em ácido erúcico podem normalizar os VLCFA e produzir falsos negativos [3, 5, 38]. A elevação de VLCFA não é específica e ocorre noutras doenças da β-oxidação peroxissomal e da biogénese dos peroxissomas, pelo que deve ser emparelhada com o estudo de ABCD1 [1]. O PNDS acrescenta que, na X-ALD, os restantes marcadores peroxissomais (ácidos fitânico e pristânico, plasmalogénios, precursores dos ácidos biliares) são normais, o que a distingue dos defeitos de biogénese e das deficiências isoladas de acil-CoA oxidase ou de proteína bifuncional; que a técnica habitual é a cromatografia gasosa acoplada a espetrometria de massa, por vezes a espetrometria de massa em tandem; que a sensibilidade analítica dos VLCFA é próxima de 100% nos rapazes e de 80–85% nas mulheres; que há elevações também na hipertrigliceridemia major e na hepatopatia grave; e que os valores pouco variam com o sexo e a idade, devendo uma elevação em amostra hemolisada ser confirmada noutra colheita [10].

Tabela 4. Intervalos de referência de VLCFA (Cambridge University Hospitals; interpretar com os intervalos do laboratório executor) [2]

A C26:0-LPC, medida por cromatografia líquida-espetrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) no plasma ou em gota de sangue seco, tem desempenho diagnóstico superior e identifica todos os homens e mulheres com ALD; é o analito do rastreio neonatal e, em alguns centros, de todo o diagnóstico [1, 5, 39]. Nas mulheres, a sensibilidade dos VLCFA é de 85% e a da C26:0-LPC superior a 99% [12]. Os VLCFA estão normais em 5–15% das mulheres segundo o Saudubray e em 15–20% segundo o Oxford Desk Reference; na série de 3 000 doentes peroxissomais e 29 000 controlos, apenas 85% das heterozigotas obrigatórias tinham VLCFA elevados, pelo que um resultado normal não exclui o estado heterozigótico [2, 5, 38]. A série neerlandesa de mulheres encontrou VLCFA elevados no plasma e/ou em fibroblastos em 98% [2, 11]. Por estas razões, a GeneReviews não recomenda VLCFA como método de rastreio de mulheres em risco [1]. Os VLCFA estão elevados no sangue do cordão na maioria dos rapazes afetados, mas existem homens excecionais com VLCFA plasmáticos normais e alteração apenas em fibroblastos, o que torna a análise molecular o padrão de referência no rastreio familiar [2].

Perante rastreio neonatal positivo com VUS ou variante benigna e bioquímica anormal, devem doser-se outros biomarcadores peroxissomais (plasmalogénios eritrocitários, ácidos fitânico e pristânico, intermediários dos ácidos biliares DHCA e THCA) para excluir espetro de Zellweger, deficiências de ACOX1 ou de proteína D-bifuncional (HSD17B4), CADDS, deficiência de ACBD5 e síndrome de Aicardi-Goutières [12].

5.3 Testes moleculares

No homem sintomático com forte suspeita, a bioquímica precede o teste genético; no homem assintomático e em todas as mulheres, o teste genético é de primeira linha [12]. A estratégia recomendada quando a suspeita é forte é o teste de gene único: sequenciação de ABCD1 e, se negativa, análise dirigida de deleções/duplicações (PCR quantitativa, PCR longa, MLPA ou microarray dirigido); os painéis de leucodistrofia e a sequenciação de exoma ou genoma são alternativas, com maior probabilidade de VUS [1]. A sequenciação de exoma em trio identifica atualmente uma parte dos doentes [5].

O PNDS descreve o gene com 10 exões e 19,9 kb, codificando uma ALDP de 745 aminoácidos, e atribui às variações de número de cópias, por vezes abrangendo vários genes, menos de 5% dos casos; perante ausência da variante na mãe de um caso índice, deve considerar-se mosaicismo germinativo ou somático [10]. Os estudos funcionais em fibroblastos de biópsia cutânea (atividades enzimáticas e vias metabólicas peroxissomais) servem para avaliar a patogenicidade de VUS; a imunomarcação de ALDP em leucócitos ou fibroblastos está praticamente abandonada no diagnóstico [10]. O algoritmo do anexo 5 do PNDS parte dos VLCFA plasmáticos (ou da C26:0-LPC) tanto no rapaz ou homem com suspeita como na mulher sintomática, com estudo de ABCD1 se o resultado for patológico e, na mulher, também perante VLCFA normais com suspeita forte; uma VUS conduz a estudos funcionais, e a ausência de variante com bioquímica patológica a outras doenças peroxissomais [10]. Esta sequência difere da do consenso internacional, que coloca o teste genético em primeira linha em todas as mulheres (secção 7.10) [12].

5.4 Avaliação suprarrenal

O rastreio da insuficiência suprarrenal faz-se com cortisol e ACTH matinais; a insuficiência caracteriza-se por cortisol baixo ou normal com ACTH elevada [12]. Em crise, basta um cortisol e uma ACTH aleatórios colhidos antes da administração de glucocorticoide; em resultados ambíguos, repete-se em jejum matinal, e a prova de estimulação com ACTH sintética (Synacthen®: cortisol basal matinal e aos 30 minutos) fica reservada para casos duvidosos [2, 12]. Todos os doentes rastreados ou com insuficiência confirmada devem ter também renina plasmática e eletrólitos para pesquisar défice mineralocorticoide [12]. O Atlas sublinha que a ausência de resposta à ACTH é mais informativa do que o cortisol basal, e que a prova da metirapona, nas fases iniciais, revela função hipofisária normal [3].

O PNDS fixa limiares de decisão distintos para a criança e para o adulto (Tabela 8A). Na criança, segue um algoritmo adaptado da orientação de Regelmann: abaixo dos 2 anos, ACTH e cortisol de 3 em 3 a 4 em 4 meses e, nos casos duvidosos, prova de estimulação com dose alta de cosintropina (15 µg/kg ou 125 µg); a partir dos 2 anos, ACTH e cortisol às 8 horas de 4 em 4 a 6 em 6 meses, com prova de 250 µg [10, 17]. No adulto, o diagnóstico de défice glucocorticoide assenta no cortisol sérico às 8–8h30, longe de qualquer toma de corticoide, com a ACTH às 8 horas como ajuda quando francamente elevada; nos valores intermédios, faz-se prova de Synacthen® e, em serviço de endocrinologia, prova de hipoglicemia insulínica ou prova curta da metirapona [10]. O défice mineralocorticoide pesquisa-se por ionograma e renina plasmática, de 6 em 6 meses após o início da substituição glucocorticoide [10].

Tabela 8A. Limiares de interpretação da função suprarrenal segundo o PNDS francês [10]

Conversões indicadas no protocolo: cortisol em µg/dL × 27,588 = nmol/L; ACTH em pg/mL × 0,2222 = pmol/L [10]. Os limiares de cortisol dependem do método de doseamento, e a diretriz da Endocrine Society aceita a colheita aos 30 ou aos 60 minutos, com pico inferior a 500 nmol/L (18 µg/dL) como critério de insuficiência (secção 7.10) [40].

5.5 Neuroimagem e pontuação de Loes

A RM é o padrão de referência para o diagnóstico de ALD cerebral; o conjunto mínimo de sequências inclui T1 (± gadolínio), T2 e FLAIR, com sedação quando necessária [12]. O padrão típico é de hiperintensidade T2 simétrica, confluente, periventricular parieto-occipital, iniciada habitualmente no esplénio do corpo caloso, com captação de gadolínio logo além do bordo de avanço; as lesões precoces são pequenas hiperintensidades T2 no esplénio ou no joelho do corpo caloso, menos vezes nos feixes corticospinhais ou na substância branca cerebelosa [1, 3, 5]. Na série original de Loes, um padrão posterior ocorreu em 80% e um padrão anterior em 15% dos doentes [41]. Como imagens normais podem ser confundidas com doença precoce, todos os achados devem ser confirmados por um neurorradiologista experiente em X-ALD [1]. O intervalo entre a injeção de gadolínio e a sequência T1 pós-contraste deve ser de pelo menos 5 minutos, para evitar falsos negativos [12].

A pontuação de Loes (MR severity score) quantifica a extensão das lesões numa escala de 0 (normal) a 34 (gravemente anormal), somando o envolvimento de regiões da substância branca, feixes de projeção, cerebelo e atrofia focal ou global [12, 41]. Na série original (175 exames em 83 rapazes), o seguimento seriado mostrou doença progressiva em 52%, progressão seguida de estabilização em 18%, doença estável em 24% e melhoria mínima em 6% [41]. A pontuação é o principal critério de elegibilidade terapêutica: o TCH não é recomendado com pontuação ≥9 e doentes com pontuação entre 4,5 e 9 sofrem declínio cognitivo considerável [5]. A espectroscopia de RM, a imagem por tensor de difusão e biomarcadores plasmáticos (neurofilamento leve, quitotriosidase, citocinas) não estão recomendados fora de investigação [1, 12]. A tomografia computorizada mostra lesões hipodensas confluentes, com captação de contraste e, em fases avançadas, calcificação [3].

O PNDS recomenda injeção de gadolínio, salvo contraindicação alérgica, sempre que se observam lesões pela primeira vez e sempre que estas evoluem entre duas RM sucessivas, porque a captação traduz atividade inflamatória; as lesões muito precoces podem ainda não captar [10]. Na criança, a progressão é centrífuga — do corpo caloso para a substância branca periventricular adjacente, os centros semiovais e, por fim, as fibras em U —, e o atingimento fascicular das cápsulas internas e das vias auditivas e óticas é muito característico [10]. Os padrões topográficos iniciais de Loes (2003) são cinco: substância branca parieto-occipital, substância branca frontal, vias piramidais, substância branca cerebelosa e envolvimento parieto-occipital e frontal simultâneo; os padrões 1, 2 e 5 evoluem mais depressa, e o padrão cerebeloso é muito raro na criança [10]. Num estudo de 47 rapazes assintomáticos no diagnóstico que vieram a desenvolver C-CALD, a distribuição das lesões iniciais por estes cinco padrões foi de 60%, 17%, 17%, 0% e 6% [10].

No adulto, a AMN mostra um hipersinal FLAIR difuso e pouco intenso da substância branca, por vezes mais marcado nos feixes corticospinhais, do braço posterior da cápsula interna ao tronco cerebral, sem captação de contraste, e atrofia medular progressiva [10]. A A-CALD pode começar no corpo caloso (joelho ou esplénio), na substância branca frontal ou parieto-occipital, nos feixes corticospinhais (sobretudo mesencefálicos) ou nos pedúnculos cerebelosos; observa-se geralmente uma frente de desmielinização hiperintensa na difusão, a captação é muito inconstante, a evolução é imprevisível e há formas paradas, estáveis durante anos, em que a captação, quando existia, pode persistir [10]. O protocolo de aquisição proposto pelo PNDS — T1 e FLAIR tridimensionais, sequência de suscetibilidade magnética, tensor de difusão (ou difusão simples), RM funcional de repouso se disponível e T2 axial e coronal — é mais extenso do que o conjunto mínimo do consenso (T1 com ou sem gadolínio, T2 e FLAIR) [10, 12].

O PNDS sublinha os limites da pontuação de Loes: é pouco sensível à carga lesional total, sobretudo no adulto, e pode permanecer estável enquanto as lesões crescem dentro de regiões já pontuadas [10]. A NFS, específica da ALD cerebral, tem 15 itens e varia entre 0 e 25; é usada no seguimento das crianças, na indicação de transplante e na avaliação terapêutica, mas pouco no adulto, em que os sinais de AMN a alteram mesmo sem doença cerebral, preferindo-se a escala EDSS (Expanded Disability Status Scale) [10]. As Tabelas 5A e 5B reproduzem a estrutura das duas escalas.

Tabela 5A. Pontuação de Loes: regiões avaliadas (0 = sem lesão; 0,5 = unilateral; 1 = bilateral; máximo 34) [10, 41]

Tabela 5B. Escala de função neurológica (NFS; máximo 25). Os itens assinalados com asterisco são as seis incapacidades funcionais major (MFD), associadas a progressão rápida e pior evolução [10]

5.6 Outros exames

Os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral podem mostrar assimetria e perda progressiva das ondas até restar apenas uma onda I prolongada; o eletroencefalograma é habitualmente anormal, com atividade lenta difusa ou ondas lentas posteriores de grande amplitude [3]. A biópsia (nervo sural, conjuntiva, pele) mostrava inclusões características, mas foi suplantada pelos métodos bioquímicos e moleculares [3]. A avaliação neuropsicológica não é recomendada como rastreio isolado de doença cerebral, embora as alterações possam preceder a RM; o consenso não alcançou acordo sobre o seu uso sistemático [1, 12]. O PNDS reconhece que o lugar da avaliação neuropsicológica não está estabelecido e que o benefício não foi demonstrado, mas considera razoável uma avaliação anual, atenta à dissociação dos índices da escala de Wechsler para adultos (descida da memória de trabalho ou da velocidade de processamento), porque uma alteração cognitiva ou psiquiátrica isolada pode ser o primeiro sinal de desmielinização cerebral [10].

A eletrofisiologia não faz parte do seguimento corrente da criança e reserva-se para confirmar atingimento auditivo (potenciais evocados auditivos) ou visual (potenciais evocados visuais, eletrorretinograma) ou, excecionalmente, neuropatia [10]. No adulto, os potenciais evocados mostram atrasos, primeiro no tronco cerebral e depois nos membros inferiores (motores e, a seguir, somatossensitivos); os visuais são normais ou com aumento moderado da latência da P100; a eletromiografia com velocidades de condução deteta polineuropatia axonal e/ou desmielinizante dos membros inferiores em cerca de 75% dos homens e 40% das mulheres com AMN, e a presença de neuropatia num doente com paraparesia espástica ajuda a distinguir a AMN das paraplegias espásticas hereditárias [10].

5.7 Algoritmo diagnóstico

Tabela 5. Algoritmo por cenário (adaptado de Engelen 2022 e GeneReviews) [1, 12]

5.8 Rastreio neonatal

O secretário do Departamento de Saúde dos EUA recomendou em fevereiro de 2016 a inclusão da X-ALD no painel uniforme de rastreio neonatal (RUSP, Recommended Uniform Screening Panel), com base nos dados de exatidão de Nova Iorque, então o único estado com rastreio, e na evidência de benefício do TCH precoce e da substituição hormonal; a decisão reconheceu que o rastreio identifica também doença de início tardio, que a fraca correlação genótipo-fenótipo dificulta a previsão e que os danos da identificação pré-sintomática estão pouco estudados [13]. Atualmente, mais de metade dos estados norte-americanos rastreia, medindo C26:0-LPC, por vezes com estudo molecular de segunda ou terceira linha [1, 42].

Os resultados dos programas confirmam frequências superiores às estimativas clínicas. No Minnesota, nos primeiros anos, os 14 positivos (9 rapazes e 5 raparigas) foram todos confirmados, sem falsos positivos, com prevalência ao nascimento de 1:4 845 e de 1:3 878 rapazes, levando ao diagnóstico de 17 homens e 24 mulheres na família alargada [8]. Na atualização de 5 anos do mesmo estado (fevereiro de 2017 a fevereiro de 2022), 32 rapazes e 11 raparigas foram confirmados; seis rapazes desenvolveram insuficiência suprarrenal entre os 2 e os 7 anos, dois desenvolveram cALD assintomática e foram transplantados, e todos os casos com variante patogénica tinham C26:0-LPC inicial superior a 0,3 µmol/L [43]. Na Califórnia, entre 2016 e 2020, foram rastreados 1 854 631 recém-nascidos: 355 positivos, dos quais 147 (41%) com VUS em ABCD1 e 95 rapazes com X-ALD, uma prevalência de 1:14 397 rapazes após ajuste dos pontos de corte, e 14 rapazes com sinais de envolvimento suprarrenal no seguimento [9]. Em Taiwan, um algoritmo de três níveis (C26:0-LPC em dois níveis e sequenciação de ABCD1) identificou, em 320 528 recém-nascidos, 12 rapazes e 10 raparigas com variantes de ABCD1 e 3 doentes com síndrome de Zellweger; 36,4% das variantes eram nulas, sem pontos quentes nem efeito fundador, e 2 dos 12 rapazes (16,7%) desenvolveram doença de Addison num seguimento mediano de 2,28 anos [15].

Na Europa, os Países Baixos adotaram um rastreio apenas para rapazes, desenvolvido no estudo-piloto SCAN, cujo algoritmo de quatro níveis integra um «contador de X» de segundo nível que determina o número de cromossomas X sem avaliar o Y, evitando achados não solicitados nas raparigas [14]. Um modelo económico neerlandês estimou um custo de 40 630 euros por caso detetado e uma razão custo-efetividade incremental de 34 084 euros por QALY ganho, provavelmente custo-efetiva para limiares de 50 000–80 000 euros por QALY [44]. O rastreio cria a categoria de «doente-em-espera», com vigilância prolongada, carga psicológica familiar e frequentes VUS, aspetos que devem ser discutidos antes da implementação [9, 13]. Em França, o PNDS de 2021 reconhece que a C26:0-LPC em gota de sangue seco torna o rastreio exequível, mas não o implementou, enumerando as questões em aberto: rastrear todos os recém-nascidos ou só os rapazes, quando iniciar a vigilância e o tratamento, como proceder perante uma C26:0-LPC elevada com VUS em ABCD1 e o que fazer com a deteção incidental de outras doenças peroxissomais sem tratamento [10].

5.9 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A cobertura do teste molecular deve ser lida no relatório antes de se aceitar um resultado negativo. A sequenciação deteta cerca de 97,5% das variantes patogénicas e a análise de deleções/duplicações os restantes 2,5% [1]; numa mulher, uma deleção heterozigótica de um ou mais exões (ou de todo o gene) não é visível por sequenciação, pelo que o estudo de uma familiar em risco sem variante familiar conhecida exige sequenciação seguida de análise de deleções/duplicações [1]. Nas deleções que se estendem a 5′ de ABCD1, o relatório deve indicar se BCAP31 (CADDS) ou SLC6A8 estão incluídos, o que requer métodos que definam os limites da deleção, como microarray dirigido [1, 3, 5]. Os cinco parálogos autossómicos com 92–96% de homologia nos exões 7 a 10 tornam a sequenciação de leituras curtas (painéis, exoma, genoma) vulnerável a mapeamento erróneo, com falsos positivos e falsos negativos nessa região; o laboratório deve declarar o método usado para os contornar (iniciadores específicos, sondas dedicadas ou confirmação ortogonal) [1]. O mosaicismo somático ou germinativo parental, documentado em menos de 1% dos progenitores, pode não ser detetado em ADN leucocitário, e um resultado materno negativo não anula o risco de recorrência [1, 6]. Os VLCFA, normais em 5–20% das mulheres consoante a fonte, não excluem o estado heterozigótico, e a C26:0-LPC é mais sensível, mas não substitui o estudo molecular nas familiares [1, 2, 5, 12].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select NM_000033.4), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade (hemizigotia no homem, heterozigotia na mulher), a classificação ACMG/AMP com os critérios aplicados e as limitações técnicas [4, 45]. A variante do caso publicado na secção 10.1 escreve-se NM_000033.4:c.796G>A p.(Gly266Arg), classificada como patogénica no ClinVar por vários submissores, sem conflitos [46, 47]; o polimorfismo p.(Asn13Thr) citado na literatura histórica é benigno e não deve ser comunicado como causal [3]. Numa doença com predomínio de variantes privadas e missense, uma VUS não se torna patogénica por resposta a um tratamento, pela presença isolada de VLCFA elevados num homem (que sustentam, mas não provam, a causalidade) nem por segregação parcial; os estudos funcionais em fibroblastos e a reavaliação periódica são o caminho para a reclassificação, e uma VUS não deve fundamentar diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [1, 12, 45]. No rastreio neonatal da Califórnia, 41% dos positivos tinham VUS em ABCD1, o que mostra a dimensão prática do problema [9]. O Grupo de Trabalho de Acionabilidade do ClinGen publicou, em 15/04/2024, relatórios para os contextos adulto e pediátrico (AC117) centrados na morbilidade e na mortalidade por ALD cerebral nos homens, o que fundamenta a comunicação da X-ALD como achado acionável [48].

6. Diagnóstico Diferencial

Tabela 6. Diagnóstico diferencial

A adrenoleucodistrofia neonatal, apesar do nome, pertence ao espetro de Zellweger e não à X-ALD [3, 5]. Numa mulher com paraparesia espástica, a GeneReviews remete para as causas genéticas e adquiridas de paraplegia espástica hereditária [1]. O PNDS recomenda doseamento sistemático de VLCFA em todo o homem com paraparesia espástica progressiva e RM normal ou apenas com atrofia inespecífica, inclui no diferencial da AMN a xantomatose cerebrotendinosa e a doença de Krabbe do adulto, e, nas mulheres, associa o estudo de ABCD1 sempre que a suspeita exista, porque os VLCFA podem ser normais [10]. Perante insuficiência suprarrenal primária num rapaz ou homem, a X-ALD deve ser procurada sistematicamente, ao lado das causas autoimune, hiperplasia suprarrenal congénita, infecciosas, tumorais e iatrogénicas [10].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Não existe cura para a X-ALD [1]. A gestão assenta em quatro eixos: deteção pré-sintomática e tratamento dirigido da ALD cerebral, vigilância e substituição suprarrenal, cuidados de suporte multidisciplinares para a mieloneuropatia e a doença cerebral avançada, e rastreio familiar [12]. O consenso recomenda um coordenador central (enfermeiro ou neurologista, endocrinologista ou especialista em doenças metabólicas) e, nos homens, a intervenção de neurologista, endocrinologista ou metabolista, pediatra e conselheiro genético; nas mulheres, neurologista, metabolista e conselheiro genético [12]. O PNDS francês confia a coordenação a um médico referente de um centro de referência ou de competência e alarga a equipa a urologia, medicina física e de reabilitação ou ortopedia, oftalmologia, gastrenterologia ou cirurgia digestiva, pneumologia e hematologia (se houver indicação de transplante), com assistente social, psicólogo, neuropsicólogo, conselheiro genético, dietista, fisioterapeuta, terapeuta da fala, terapeuta ocupacional e psicomotricista [10]. Os objetivos enunciados são tratar os sintomas, manter a autonomia e compensar as incapacidades, prevenir as complicações da imobilidade pela reabilitação, melhorar a qualidade de vida, informar o doente e a família e avaliar o impacto psicológico e socioprofissional [10].

7.1 Vigilância da ALD cerebral

Tabela 7. Vigilância por RM cerebral em rapazes e homens assintomáticos

Fontes: [1, 12, 16]. A divergência sobre o uso de gadolínio reflete as restrições da Agência Europeia de Medicamentos à administração repetida de contrastes de gadolínio [12]. O Oxford Desk Reference, anterior a estes consensos, propunha RM e avaliação neuropsicológica de 6 em 6 ou de 12 em 12 meses a partir dos 3 anos, com teste preditivo nos dois primeiros anos de vida para organizar a vigilância e uma eventual avaliação pré-transplante a partir dos 2,5 anos [2]. Numa coorte multicêntrica de 71 rapazes com lesão pré-sintomática (pontuação de Loes mediana 1,5), metade tinha captação de gadolínio no diagnóstico; nos restantes, o tempo mediano até à captação foi de 6,0 meses, e o tempo entre a captação e o tratamento de 3,8 meses, com 4,2% a desenvolverem sintomas antes do tratamento [49]. Recomenda-se informar os doentes sobre a possível associação entre traumatismo craniano grave e início de doença cerebral [12, 32]. Não se recomenda vigilância cerebral nas mulheres [12]. O PNDS francês recomenda RM cerebral de 6 em 6 meses na criança até aos 12 anos e anual a partir daí, no adolescente e no adulto, tanto nos assintomáticos como nos sintomáticos não transplantados, sem fixar a idade da primeira RM; as formas paradas exigem vigilância clínica e imagiológica mais apertada (secção 3.2) [10].

7.2 Transplante alogénico de células hematopoiéticas

O TCH alogénico é o tratamento de escolha da ALD cerebral e pode deter a sua progressão, mas apenas numa fase muito precoce: na prática, quando surgem lesões desmielinizantes na RM com nenhum ou mínimos sintomas [5, 12]. Os melhores resultados ocorrem em rapazes assintomáticos com alterações imagiológicas mínimas mas características [1, 50]. A elegibilidade deve ser determinada por um especialista em transplante na ALD; em geral, são elegíveis os rapazes com desmielinização e captação de gadolínio, pontuação de Loes ≤9 e pontuação de função neurológica (NFS, Neurologic Function Score, 15 domínios, máximo 25) de 0 ou 1, e os homens adultos com lesões captantes e ausência ou escassez de défice neurocognitivo [12, 18]. O TCH não é recomendado com disfunção neurológica e neuropsicológica grave (quociente de inteligência de realização <80) nem com pontuação de Loes >9 e/ou NFS >1; nos homens, doença medular grave (EDSS >6), dependência de cateter vesical e envolvimento bilateral da cápsula interna associam-se a mortalidade elevada [1, 5, 12]. Os doentes com doença avançada ou lesões progressivas sem captação só devem ser considerados após avaliação em centros experientes [12].

As fontes de enxerto incluem dador irmão compatível (menor risco), dador não aparentado compatível e sangue do cordão umbilical, com regime de condicionamento e suporte pós-transplante [1]. Na coorte retrospetiva de Raymond (72 rapazes não tratados e 65 transplantados), a sobrevivência global aos 5 anos desde o diagnóstico foi de 55% sem tratamento e 78% com TCH; nos doentes com captação de gadolínio, NFS ≤1 e Loes 0,5–9, a sobrevivência livre de incapacidade funcional major aos 2 anos foi de 84% com TCH, contra 29% nos não tratados com lesões captantes [51]. A mortalidade pós-transplante foi de 8% aos 100 dias e 18% a 1 ano (progressão da doença 44% e infeção 31% das mortes); ocorreram infeção (29%), doença do enxerto contra o hospedeiro aguda de grau II–IV (31%) e crónica (7%) e falência do enxerto (18%) [51]. A GeneReviews resume a sobrevivência global após o transplante em 82% aos 2 anos e 74% aos 5 anos [1]. Os fatores favoráveis são dador irmão compatível, deteção precoce na imagem e ausência de sinais neurológicos; a captação de gadolínio é um forte preditor de progressão nos não tratados [1, 51]. As incapacidades funcionais major (MFD) definidas para avaliação de resultados são: perda de comunicação, cegueira cortical, alimentação por sonda, incontinência total, dependência de cadeira de rodas e perda completa do movimento voluntário [18, 51].

O Atlas regista a evolução histórica: os primeiros transplantes em doentes sintomáticos não melhoraram o estado neurológico; o seguimento de 5 a 10 anos de 12 doentes demonstrou benefício quando o transplante foi precoce, e alguns estabilizaram ou melhoraram [2, 3, 27]. O TCH não tem efeito demonstrado sobre a mieloneuropatia nem sobre a insuficiência suprarrenal, pelo que só se transplanta perante sinais radiológicos de doença cerebral [5, 12]. Em adolescentes sem dador alternativo foram descritos procedimentos de exceção, como o transplante de sangue do cordão expandido ex vivo [52].

Critérios e limites segundo o PNDS francês. Na criança, o protocolo recomenda o TCH com pontuação de Loes ≤9, NFS ≤1 e funções cognitivas preservadas, e reserva a avaliação dos casos sem captação de gadolínio para centros experientes, pela possibilidade de forma parada [10]. No adulto, os critérios estão menos estabelecidos; pelo menos três estudos internacionais identificaram como fatores de mau prognóstico EDSS >6, envolvimento das cápsulas internas, défice cognitivo e envolvimento cerebeloso; a idade-limite é incerta, a mieloablação não é exequível acima dos 45–50 anos e não está demonstrado que regimes mieloablativos sejam indispensáveis ao sucesso no adulto [10]. Um dador aparentado não pode ser portador da variante familiar; as células podem provir de medula óssea ou sangue periférico (dador aparentado ou não) ou de sangue do cordão umbilical, e um irmão HLA-compatível e não portador só existe em menos de 30% dos casos [10]. A atividade inflamatória (captação de gadolínio) é considerada favorável, porque a abertura da barreira hematoencefálica facilitará a entrada das células do dador [10].

O PNDS enumera os constrangimentos: efeito central diferido, em média 9 a 12 meses, durante os quais as lesões e os sinais podem progredir, o que explica a ineficácia nas formas avançadas e o possível agravamento nas semanas seguintes ao condicionamento quando o transplante é tardio; condicionamento mieloablativo, habitualmente bussulfano com fludarabina (a ciclofosfamida é mais tóxica no adulto), com aplasia de várias semanas, imunossupressão prolongada, risco de doença veno-oclusiva hepática e de toxicidade pulmonar do bussulfano e risco de esterilidade, que obriga, por lei francesa, a consulta de preservação da fertilidade em crianças, adolescentes e adultos em idade reprodutiva; e toxicidade do transplante dependente do dador, do enxerto e do condicionamento, com rejeição em 2–15%, doença do enxerto contra o hospedeiro aguda em 25–50% e crónica em 20–60%, riscos que descem abaixo de 20% quando a imunossupressão se prolonga para além de 6 meses [10]. São fatores de bom prognóstico na criança o tratamento em fase precoce (Loes ≤9, NFS ≤1), o enxerto rápido, o dador HLA-idêntico (10/10), sobretudo aparentado, e a ausência de complicações, nomeadamente falência do enxerto ou doença do enxerto contra o hospedeiro grave [10]. O TCH não tem efeito sobre a insuficiência suprarrenal e é improvável que altere a AMN, embora os dados sejam insuficientes [10].

Tabela 7A. Resultados a longo prazo do TCH na C-CALD, segundo a síntese do PNDS [10, 51]

Doença precoce: Loes ≤9 e NFS ≤1; doença avançada: Loes >9 e NFS >1. Os valores que o PNDS atribui ao estudo de Raymond não coincidem integralmente com os descritos acima a partir do artigo original (84% sem MFD aos 2 anos no subgrupo com captação, NFS ≤1 e Loes 0,5–9; DECH aguda de grau II–IV 31%; falência do enxerto 18%), e o protocolo não explica a diferença; para decisões individuais, prevalecem os números do artigo original [51].

7.3 Elivaldogene autotemcel (Skysona®)

O elivaldogene autotemcel (eli-cel; Skysona®) é uma terapia génica autóloga com células CD34+ do próprio doente transduzidas ex vivo com o vetor lentiviral autoinativante e incompetente para replicação Lenti-D, que contém o ADN complementar de ABCD1 [18, 30]. A prova de conceito com dois doentes, publicada em 2009, mostrou restituição policlonal de células hematopoiéticas e linfócitos T a expressar ALDP e cessação da desmielinização [3, 28].

Estado regulatório. Na União Europeia, recebeu autorização de introdução no mercado em 16/07/2021 para ALD cerebral precoce em doentes com menos de 18 anos sem dador irmão HLA-compatível, sendo a autorização retirada em 18/11/2021 a pedido do titular; não está disponível na UE [53, 54]. O PNDS francês, redigido em setembro de 2021, ainda previa a sua disponibilidade em França para crianças com menos de 18 anos com C-CALD precoce sem irmão HLA-idêntico não portador; essa previsão ficou sem efeito com a retirada [10, 53]. Nos Estados Unidos, foi aprovado em 16/09/2022 por via de aprovação acelerada [20, 55]. Depois de uma comunicação de segurança em novembro de 2024, a FDA exigiu, em 07/08/2025, alterações à advertência em caixa, às advertências, às reações adversas e à indicação: o número de neoplasias hematológicas nos participantes dos ensaios passou de 3 em 67 (4%) na aprovação inicial para 10 em 67 (15%) em julho de 2025, nove destes doentes receberam TCH alogénico para a neoplasia, houve uma morte relacionada com o tratamento da neoplasia e alguns doentes desenvolveram a neoplasia antes de o produto ter tido tempo para exercer benefício sobre a doença cerebral; a indicação foi restringida aos doentes sem dador HLA-compatível disponível [20]. A série publicada de Duncan e colaboradores, com dados até 2024, descreveu 7 neoplasias em 67 doentes (1 em 32 no ALD-102 e 6 em 35 no ALD-104), entre 14 e 92 meses após a infusão, com clones predominantes portadores de inserções do vetor em MECOM-EVI1 (5 doentes) ou PRDM16 (1 doente), mutações somáticas adicionais (KRAS, NRAS, WT1, CDKN2A/B ou RUNX1) em 6 dos 7 e monossomia 7 num doente [56]. O rótulo em vigor (julho de 2026, titular Genetix Biotherapeutics) restringe a indicação a rapazes dos 4 aos 17 anos com ALD cerebral precoce e ativa — assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos (NFS ≤1), com captação de gadolínio e pontuação de Loes 0,5–9 — sem dador HLA-compatível disponível para TCH alogénico; a manutenção da aprovação depende da confirmação do benefício clínico [18]. O rótulo enumera limitações de uso: não trata nem previne a insuficiência suprarrenal; uma resposta imune pode provocar perda rápida de eficácia em doentes com deleção completa de ABCD1; não foi estudado na ALD cerebral secundária a traumatismo craniano; e, dado o risco de neoplasia e a durabilidade incerta, o momento do tratamento deve ser ponderado, sobretudo na doença isolada do feixe piramidal, cujas manifestações costumam surgir apenas na idade adulta [18].

Advertência em caixa — neoplasias hematológicas. Ocorreram neoplasias hematológicas, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mieloide aguda potencialmente fatais, diagnosticadas entre 14 meses e 10 anos após a administração e aparentemente relacionadas com o tratamento [18]. Até julho de 2025, foram diagnosticadas em 10 dos 67 doentes dos ensaios (15%); todos tinham integrações predominantes no momento do diagnóstico, 7 em proto-oncogenes, das quais 6 em MECOM; todos os doentes tratados têm integrações em MECOM, sem que se saiba quais conduzem à transformação [18]. O rótulo exige vigilância durante toda a vida: hemograma com fórmula pelo menos de 3 em 3 meses e análise de locais de integração ou outro teste de expansão clonal pelo menos duas vezes no primeiro ano e depois anualmente, durante pelo menos 15 anos; recomenda avaliação hematológica de base (esfregaço, biópsia e aspirado medulares com citometria, cariótipo e painel de sequenciação de nova geração, e pesquisa de predisposição germinativa) e maior vigilância perante enxerto plaquetar atrasado (sem plaquetas ≥20 × 10⁹/L sem transfusão ao dia 60), citopenias novas ou prolongadas ou clone predominante (≥10%, sobretudo em MECOM) [18]. A periodicidade de hemograma semestral indicada na revisão de 2023 da GeneReviews foi substituída por esta exigência do rótulo [1, 18].

Administração. O doente é submetido a mobilização com G-CSF (mediana 10 µg/kg durante pelo menos 4 dias) e plerixafor (0,24 mg/kg até 3 dias) e a aférese, com colheita mínima de 12 × 10⁶ células CD34+/kg e colheita de reserva ≥1,5 × 10⁶ CD34+/kg (ou ≥1,0 × 10⁸ células nucleadas/kg por colheita medular) para resgate [18]. É obrigatório condicionamento mieloablativo e linfodepletor completo (nos ensaios, bussulfano em 4 dias, com ciclofosfamida ou fludarabina), com intervalo mínimo de 48 horas até à infusão intravenosa única; a dose mínima é de 5,0 × 10⁶ células CD34+/kg (mediana nos ensaios 12 × 10⁶/kg; intervalo 5–38,2) [18].

Eficácia. No estudo de fase 2–3 ALD-102 (32 rapazes), 29 completaram 24 meses sem incapacidades funcionais major, a sobrevivência global aos 24 meses foi de 94% e, com seguimento mediano de 6 anos, a NFS manteve-se estável em 94% e 81% não tinham MFD; um doente desenvolveu SMD com excesso de blastos ao mês 92 [29, 30]. No estudo de fase 3 ALD-104 (35 rapazes, condicionamento com bussulfano e fludarabina), os resultados depositados no registo de ensaios indicam que 85,7% (IC 95% 69,7–95,2) estavam vivos e sem MFD aos 24 meses e que todos obtiveram enxerto de neutrófilos até ao dia 42; trata-se de dados de registo, sem publicação revista por pares consultada [18, 57]. No subgrupo sintomático da análise do rótulo (n=11), a sobrevivência livre de MFD aos 24 meses desde o início dos sintomas foi de 72% (IC 95% 35–90%), contra 43% (10–73%) na história natural (n=7); não há dados suficientes para comparar a eficácia com o TCH alogénico, mas a sobrevivência global nos primeiros 9 meses foi superior à do TCH com dador HLA-incompatível [18].

Efeitos adversos. Para além das neoplasias, a maioria dos efeitos resulta da mobilização e do condicionamento: mucosite (92%), náuseas (84%), vómitos (76%), neutropenia febril (73%), alopécia (72%), anorexia (64%); reações adversas graves em 54%, incluindo convulsões (7%) e SMD (4%) como reação grave; infeções graves e potencialmente fatais, citopenias prolongadas (>1 ano), enxerto plaquetar tardio e risco de falência do enxerto de neutrófilos, que exige as células de reserva [18]. A gestão inclui profilaxia antimicrobiana, antibioterapia de largo espetro na neutropenia febril, suporte transfusional e monitorização até recuperação dos hemogramas [18]. O consenso de 2022 recomendava considerar a terapia génica em rapazes com opções de dador alogénico desfavoráveis [12].

7.4 Leriglitazona (Nezglyal®)

A leriglitazona é um agonista seletivo do recetor ativado por proliferadores de peroxissomas gama (PPARγ), detetado no líquido cefalorraquidiano em concentrações de cerca de 2% das plasmáticas, que inibe a sinalização inflamatória mediada por NF-κB, reduz a ativação microglial e o stress oxidativo, melhora a função mitocondrial e diminui a adesão de monócitos ao endotélio [19].

Estado regulatório. Um primeiro pedido europeu (rapazes com ≥2 anos com lesões cerebrais) recebeu parecer negativo do CHMP em maio de 2024 e recusa em 22/07/2024 [58]. Um novo pedido obteve parecer positivo em 23/07/2026 e autorização de introdução no mercado em 21/09/2026, em circunstâncias excecionais e com monitorização adicional, como medicamento órfão, para o tratamento da ALD cerebral em rapazes dos 2 aos 12 anos com lesões sem captação de gadolínio na RM e NFS 0 ou 1 [19]. À data de consulta (outubro de 2026) não existe aprovação nem pedido de autorização conhecido nos EUA; segundo comunicado do promotor de 09/09/2026, o ensaio de fase 3 CALYX (NCT05819866; aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, em homens adultos com cALD; desfecho primário: tempo até à morte ou à dependência permanente do leito com suporte ventilatório) completou o recrutamento com 41 doentes, com resultados previstos para o início de 2028, e destina-se a apoiar uma extensão da indicação na UE e um pedido de autorização nos EUA [59, 60]. Estas intenções são declarações do promotor e não decisões regulamentares.

Base de evidência. No ensaio ADVANCE (fase 2–3, aleatorizado, em dupla ocultação, 116 homens com AMN de 18–65 anos, 96 semanas), o objetivo primário não foi atingido: variação da distância na prova de marcha de 6 minutos de −27,7 m com leriglitazona e −30,3 m com placebo (diferença −1,2 m; p=0,91); a ALD cerebral clinicamente progressiva ocorreu em 6 doentes, todos no grupo placebo, e houve melhoria da amplitude de oscilação postural [1, 61]. A análise interina pré-especificada do NEXUS (MT-2-02; NCT04528706; fase 2–3, aberto, 96 semanas, rapazes de 2–12 anos com lesões da substância branca), publicada em 2025, avaliou 11 doentes à semana 24: todos cumpriram o critério de continuação (desaceleração do crescimento das lesões ou doença parada), 5 (45%; IC 95% 16,7–76,6) tinham doença parada, 5 cumpriram critérios de TCH do estudo por captação de gadolínio persistente sem crescimento lesional significativo e não houve efeitos adversos graves relacionados com o fármaco [62]. A autorização pediátrica baseia-se neste estudo aberto (23 rapazes de 2–12 anos com cALD, NFS 0–1, na análise do RCM): no grupo sem captação (n=9), 6 (66,7%; IC 95% 29,9–100%) cumpriram o critério de doença parada (NFS sem agravamento >5 pontos, sem MFD e sem progressão das lesões) à semana 96 ou na visita pré-TCH; a NFS mediana manteve-se em 0 e a pontuação de Loes mediana (2,0 no início) estável nos que continuaram o tratamento; três doentes evoluíram para lesões captantes e foram transplantados [19].

Apresentação, dose e administração (RCM). Suspensão oral de 13,7 mg/mL de leriglitazona (frasco de 100 mL), administrada uma vez por dia, de preferência após o pequeno-almoço, com seringa oral graduada, após agitar o frasco cerca de 30 segundos [19]. A dose, em mL, é definida em tabelas de altura e peso: dos 2 aos 5 anos varia entre 2 mL (81–92 cm, 9–10 kg) e 4,5 mL (114–131 cm, 33–41 kg); dos 6 aos 12 anos entre 3,5 mL (107–121 cm, 16–20 kg) e 8,5 mL (159–170 cm, 81–106 kg) [19]. A altura e o peso devem ser reavaliados de 6 em 6 meses para ajuste da dose; uma dose esquecida não deve ser duplicada; não há dados abaixo dos 2 anos nem na insuficiência hepática (uso não recomendado) e o uso não é recomendado com taxa de filtração glomerular <60 mL/min [19].

Contraindicações, precauções e efeitos adversos. Contraindicada na hipersensibilidade às tiazolidinedionas e na insuficiência cardíaca atual ou prévia (NYHA I–IV) [19]. As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início (não iniciar com AST ou ALT >2 vezes o limite superior do normal ou bilirrubina >1,5 vezes), trimestralmente nos primeiros 6 meses e depois semestralmente; se ALT >3 vezes o limite superior em duas medições com 3–5 dias de intervalo, suspender até normalização [19]. O tratamento deve ser interrompido pelo menos 5 dias antes do condicionamento para TCH [19]. Os efeitos adversos mais frequentes nas crianças foram edema (17,4%, sobretudo facial e palpebral, nas primeiras 24 semanas, ligeiro, que não regride com redução de dose; os diuréticos não são recomendados pelo risco de desequilíbrio eletrolítico em doentes sob substituição corticoide), aumento de peso (8,7%), leucopenia e neutropenia (8,7%), anemia (4,3%), cefaleias, suores noturnos e aumento do NT-proBNP [19]. Nos adultos do ADVANCE, aumento de peso (70% contra 23%) e edema periférico (64% contra 18%) foram os efeitos mais comuns [61]. Advertências de classe: risco de cancro da bexiga descrito com pioglitazona (vigiar hematúria macroscópica e sintomas urinários), fraturas, edema macular, hipoglicemia com antidiabéticos (associação desaconselhada); a associação com inibidores ou indutores moderados a fortes de CYP2C8 e CYP3A4 não é recomendada; contém sorbitol (contraindicado na intolerância hereditária à frutose) [19].

7.5 Insuficiência suprarrenal: vigilância e substituição

Tabela 8. Vigilância suprarrenal em rapazes e homens sem insuficiência conhecida (cortisol e ACTH matinais) [1, 12, 17]

Todos os doentes devem ter também renina e eletrólitos, e qualquer sintoma sugestivo exige avaliação imediata [12]. Confirmada a insuficiência, inicia-se substituição glucocorticoide por endocrinologista; a substituição mineralocorticoide não deve basear-se apenas em sintomas, mas na renina e nos eletrólitos [12]. A corticoterapia de substituição corrige a doença suprarrenal, pode salvar a vida nos homens, raramente é necessária nas mulheres e não tem efeito sobre o envolvimento neurológico [1, 3]. O consenso não recomenda densitometria óssea sistemática nos rapazes sob substituição [12].

Tabela 9. Corticoterapia de substituição — doses de rótulo e de diretriz

Os efeitos adversos da sobredosagem glucocorticoide incluem atraso de crescimento, síndrome de Cushing, perda de massa óssea, imunossupressão com risco infecioso, alterações psiquiátricas, retenção hídrica, intolerância à glicose e hipertensão; a subdosagem, a suspensão abrupta ou a troca de formulação podem precipitar crise suprarrenal e morte [63]. O rótulo recomenda monitorizar crescimento e peso e procurar sinais de Cushing de 6 em 6 meses [63]. Todos os doentes devem ser educados para as doses de stress, usar cartão de doente e dispor de glucocorticoide parentérico para emergência [40]. A doença suprarrenal é a causa de morte mais evitável na X-ALD [1, 17].

O PNDS insiste em que a prescrição de hidrocortisona deve ser «fácil», ainda que os critérios de início sejam discutidos [10]. As medidas de prevenção da crise suprarrenal são as das outras causas de insuficiência: duplicar ou triplicar a dose de hidrocortisona em caso de febre, stress ou cirurgia, distribuindo-a ao longo do dia, incluindo à noite; trazer consigo o cartão de insuficiência suprarrenal; aprender a injetar hidrocortisona por via subcutânea e ensinar este gesto aos familiares próximos [10]. Os doentes sob hidrocortisona devem conhecer os sinais clínicos (hipotensão) e bioquímicos (hiponatremia, hipercaliemia, renina elevada) de défice mineralocorticoide, e o adulto ainda sem insuficiência deve manter cortisol às 8 horas e ACTH anuais [10]. As doses do protocolo francês diferem ligeiramente das da diretriz da Endocrine Society (secção 7.10); as duas diretrizes são as referências de dose, o PNDS para a X-ALD e a Endocrine Society para a insuficiência suprarrenal primária em geral, e os rótulos servem de comparação.

7.6 Mieloneuropatia e cuidados de suporte

Não existe terapêutica modificadora da doença medular, em homens ou mulheres [5]. O tratamento é de suporte e dirige-se à dor neuropática (pregabalina ou gabapentina), à espasticidade (baclofeno e outros antiespásticos) e à manutenção da funcionalidade, com referenciação a medicina física e de reabilitação, especialistas de continência e de dor; não houve consenso sobre baclofeno intratecal, rizotomia dorsal seletiva ou tratamento da incontinência urinária [12]. O Saudubray refere que a 4-aminopiridina (fampridina) melhora a velocidade de marcha sem pausa em 70% dos homens e mulheres com doença medular; trata-se de uso fora da indicação aprovada, e a posologia deve seguir a decisão do neurologista [5]. A avaliação inicial da AMN inclui neurologia (cognição, marcha espástica, ataxia, fraqueza, síndrome das pernas inquietas, RM cerebral; a RM medular é habitualmente pouco útil), sono (clónus, dor), urologia (bexiga neurogénica, disfunção sexual) e gastrenterologia (obstipação, incontinência) [1]. A insuficiência gonadal sintomática pode ser tratada com testosterona transdérmica ou ésteres de longa ação, por endocrinologista [12].

Na cCALD avançada, sem indicação para terapêutica dirigida, os cuidados de suporte incluem antiepiléticos (sem contraindicação específica de classe), plano educativo individualizado, terapia da fala com meios alternativos de comunicação, fisioterapia e terapia ocupacional com prevenção de contraturas e quedas, ajudas de posicionamento e mobilidade, avaliação da deglutição e gastrostomia, apoio social, cuidados domiciliários e cuidados paliativos [1].

Cuidados sintomáticos na criança segundo o PNDS. Fora da vigilância suprarrenal e do eventual transplante, o tratamento da criança com C-CALD evolutiva é o de uma polideficiência neurodegenerativa, e o protocolo francês dá-lhe orientações detalhadas [10]. A dor é frequente e deve ser caracterizada (intensidade, padrão agudo, recorrente ou crónico) e atribuída à causa — espasticidade, distonia, dor neuropática, obstipação, dor dentária ou otorrinolaringológica, dor óssea ou ortopédica —, que se trata em primeiro lugar; os analgésicos seguem os patamares (paracetamol, tramadol e, na dor resistente, derivados morfínicos), em regime «se necessário» ou de fundo, e a dor neuropática trata-se com gabapentina, amitriptilina, baclofeno ou benzodiazepinas (clonazepam, diazepam), iniciados em dose baixa e aumentados por patamares de alguns dias (Tabela 9C) [10]. A espasticidade, constante na C-CALD evolutiva, exige fisioterapia desde o início, ortóteses (tornozelo, punho) e equipamento de posicionamento (colchão, assento moldado) para evitar deformações, quase sempre com baclofeno ou benzodiazepinas e analgesia associada; numa crise aguda de espasticidade ajudam manobras físicas suaves (massagem do membro na crise focal; flexão lenta da cabeça e depois do tronco na crise generalizada), doses suplementares de benzodiazepina e, se a crise durar mais de 10 minutos, midazolam por via bucal; a medicina física e de reabilitação e a ortopedia avaliam a toxina botulínica (tornozelos, adutores, membros superiores) e a tenotomia [10]. Os distúrbios da oralidade e da deglutição levam a estagnação ponderal, desnutrição e aspiração, e exigem desde o início acompanhamento dietético e de terapia da fala (refeições pastosas, água gelificada) e, na maioria dos casos, alimentação entérica por sonda nasogástrica ou gastrostomia; a escopolamina transdérmica pode reduzir o encharcamento salivar ou respiratório, com dose ajustada à obstipação e à retenção urinária [10]. As convulsões, frequentes com a progressão, tratam-se segundo o tipo de crise, sobretudo com valproato de sódio ou levetiracetam [10].

Durante a degradação rápida, o estado pode mudar em semanas, obrigando a adaptar tratamentos, ortóteses, ajudas de mobilidade e projeto de vida; segue-se uma fase de vários anos de polideficiência grave, com progressão mais lenta e complicações neurológicas, ortopédicas e respiratórias que ameaçam a vida [10]. O PNDS recomenda uma avaliação global em consulta multidisciplinar pelo menos anual — de 3 em 3 a 6 em 6 meses durante a degradação rápida —, coordenada com o médico assistente e as estruturas médico-sociais, que cubra a função neurológica (NFS, espasticidade, distonia, epilepsia), o estado ortopédico (retrações, escoliose, luxação da anca, osteopenia de imobilização e fraturas), o conforto (dor, sono, qualidade de vida), a nutrição, a obstipação e a deglutição, a visão e a audição (esta desde o diagnóstico de ALD cerebral), a função respiratória (encharcamento, aspiração, infeções de repetição, síndrome restritiva por escoliose, apneias, oxigenoterapia), o estado bucodentário, o comportamento e a situação psicológica, as necessidades escolares e sociais, e análises de desnutrição, carências, infeção e níveis de antiepiléticos; para os pormenores remete para o PNDS genérico da polideficiência (HAS, 2020) [10]. A equipa regional de cuidados paliativos pediátricos deve ser chamada o mais cedo possível quando se antecipa degradação irreversível, o que é a regra nas crianças sem acesso a transplante; as diretivas antecipadas permitem discutir com os pais a atitude perante eventos ameaçadores da vida e o limiar da obstinação terapêutica, e as decisões de limitação seguem, em França, a lei Claeys-Leonetti, com procedimento colegial e informação dos representantes legais [10].

Cuidados sintomáticos no adulto segundo o PNDS. Na AMN, o protocolo associa ao tratamento farmacológico a participação ativa do doente: alimentação equilibrada, manutenção do peso, sono e repouso suficientes, atividade física regular e autoalongamentos diários ensinados pelo fisioterapeuta [10]. A fisioterapia motora prolongada é o primeiro tratamento da espasticidade; os antiespásticos orais (baclofeno, benzodiazepinas) têm eficácia parcial e inconstante e tolerância variável; a toxina botulínica intramuscular reduz a espasticidade do músculo injetado, tem efeito analgésico, facilita os cuidados e melhora posturas (flexo do joelho, equinovaro), com risco de fraqueza generalizada em doses altas; e a bomba de baclofeno intratecal, a tenotomia e a neurotomia exigem avaliação conjunta de medicina física e de reabilitação, neurologia e neurocirurgia [10]. Na dor neuropática usam-se gabapentina ou pregabalina, amitriptilina e miorrelaxantes, reservando os opioides para a dor mista [10]. As perturbações vesicoesfincterianas avaliam-se com medicina física e de reabilitação especializada ou urologia, com estudo urodinâmico quando necessário e eletromiografia do esfíncter anal na incontinência anal (exame muito dependente do executante), e tratam-se com anticolinérgicos (cloreto de tróspio, fesoterodina), autoalgaliação ou injeção intradetrusor de toxina botulínica [10]. Na A-CALD sem possibilidade ou indicação de transplante, a abordagem é sintomática, com transição para cuidados paliativos logo que a evolução ameace a vida [10].

Enquadramento da prescrição. Vários dos fármacos citados no PNDS são usados em crianças fora das condições da autorização de introdução no mercado; em França, essa prescrição exige ausência de alternativa adequada, informação do doente sobre o caráter fora da autorização, menção na receita e justificação no processo, podendo a agência do medicamento basear-se no PNDS para uma recomendação temporária de utilização [10]. A Tabela 9C confronta as doses do PNDS, que são a referência quando existem, com os rótulos oficiais; quando o PNDS não indica dose, a dose do rótulo é extrapolada da indicação aprovada mais próxima, que se assinala.

Tabela 9C. Tratamento sintomático citado no PNDS: dose do protocolo e dose do rótulo

Os rótulos citados são norte-americanos; as marcas comercializadas em Portugal e no Brasil podem ter apresentações e textos diferentes. As divergências que importam para a prática são a contraindicação do tramadol abaixo dos 12 anos nos EUA, quando o RCM francês o autoriza a partir dos 3 anos [81], a ausência de indicação pediátrica da amitriptilina, do baclofeno oral abaixo dos 12 anos e da escopolamina transdérmica, e o uso do midazolam bucal fora da indicação aprovada (secção 7.10) [68, 69, 73, 75, 79].

7.7 Terapêuticas sem benefício demonstrado e investigação

O óleo de Lorenzo (mistura 4:1 de trioleato e trierucato de glicerilo, isto é, ácidos oleico C18:1 e erúcico C22:1) normaliza os VLCFA plasmáticos mas não trava a progressão neurológica; um ensaio de dois anos em 24 doentes com AMN não mostrou benefício clínico, e um estudo de 89 rapazes pré-sintomáticos tratados com óleo e restrição moderada de gordura (seguimento 6,9 ± 2,7 anos) registou 29% com alterações na RM e 11% com alterações neurológicas [2, 3]. Associa-se a trombocitopenia e exige vigilância de plaquetas e de ácidos gordos essenciais; os consensos atuais consideram a evidência insuficiente e o Saudubray recomenda que não seja prescrito [3, 5, 12]. A restrição isolada de VLCFA na dieta não alterou os níveis nem a evolução [3]. O butirato e o 4-fenilbutirato melhoraram a oxidação de VLCFA em células e num modelo murino, sem tradução clínica [3]. A terapia génica in vivo com vetores AAV9 foi explorada em modelos pré-clínicos e chegou a ensaios iniciais em humanos [1]: o ensaio de fase 1–2 do SBT101 (AAV9-ABCD1 intratecal em homens com AMN) foi terminado em 2025 por razões estratégicas do promotor, sem preocupações de segurança declaradas, depois de tratar 9 doentes em dois níveis de dose, e não há dados de eficácia publicados [86]. Estão em curso um ensaio de fase 2b–3 com fumarato de dimetilo na AMN (NCT06513533; desfecho primário: prova de oscilação postural), um ensaio de pramipexol na síndrome das pernas inquietas de mulheres com ALD e um estudo de células estromais mesenquimatosas como ponte para o TCH, este suspenso por falta de material [87–89]. A suplementação com ácido nervónico reduziu a C26:0-LPC plasmática e cerebral num modelo murino, sem dados humanos; trata-se de evidência pré-clínica [90].

7.8 Estudos pivotais e limites da comparação indireta

Tabela 9A. Estudos que sustentam as terapêuticas dirigidas e ensaios negativos

As comparações entre linhas desta tabela não são legítimas. O TCH foi avaliado numa coorte retrospetiva, sujeita a viés de seleção (os doentes transplantados tinham, por definição, dador e condições para o procedimento), enquanto os estudos de eli-cel e de leriglitazona pediátrica são de braço único e recorrem a controlos externos de história natural de pequena dimensão — 7 doentes na análise do rótulo do Skysona® [18]. Os desfechos também diferem: «sem MFD aos 24 meses após a infusão» não é o mesmo que «sem MFD 24 meses após o início dos sintomas» (análise post hoc do rótulo), e a «doença parada» do NEXUS é um composto clínico-imagiológico que inclui doentes que mantêm captação e acabam transplantados [18, 19, 62]. Os intervalos de confiança são largos (29,9–100% no subgrupo de 9 doentes), a eficácia em percentagem de doentes sem evento não informa sobre a magnitude absoluta do benefício por doente, e a comparação entre eli-cel e TCH com dador HLA-incompatível limita-se à sobrevivência precoce [18]. O ADVANCE é um ensaio negativo no seu desfecho primário; a ausência de cALD progressiva no braço ativo é um achado secundário e não deve ser lida como prova de prevenção da doença cerebral no adulto [59, 61]. Por fim, o perfil de risco do eli-cel alterou-se depois da aprovação, com a proporção de neoplasias a passar de 4% para 15% dos doentes tratados nos ensaios, o que muda a relação benefício-risco face ao TCH quando existe dador compatível [20].

7.9 Situação regulamentar comparada e hierarquia da evidência

A hierarquia da evidência deve ser explícita: um artigo revisto por pares, resultados depositados num registo de ensaios, um comunicado do promotor, um parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA e uma decisão de autorização (Comissão Europeia ou FDA) são patamares diferentes. Um parecer favorável não é autorização, e uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país — em Portugal dependem da comercialização e da avaliação de financiamento pelo INFARMED, e no Brasil do registo na ANVISA e da incorporação no SUS. A tabela resume a situação em 6 de outubro de 2026.

Tabela 9B. Medicamentos usados na X-ALD: Estados Unidos e União Europeia

O TCH alogénico é um procedimento e não um medicamento autorizado, pelo que a sua indicação decorre dos consensos e dos critérios dos centros de transplante [12]. Distinguir extrapolação de uso fora de indicação é essencial. A extrapolação é a transferência de evidência de uma população para outra próxima — por exemplo, aplicar aos homens adultos com cALD os critérios de elegibilidade para TCH derivados de coortes pediátricas, ou usar leriglitazona em adultos com cALD com base na análise secundária do ADVANCE e numa série aberta de 13 homens (19–67 anos) não elegíveis para TCH ou à espera dele, em que a doença estabilizou clínica e imagiologicamente em 10 com até 2 anos de seguimento, enquanto o CALYX não tiver resultados [12, 59, 61, 95]. O uso fora de indicação é definido pelo texto do rótulo, pela idade e pela jurisdição: a leriglitazona num rapaz de 13 anos ou com lesão captante, o eli-cel num rapaz com dador HLA-compatível nos EUA ou a fampridina na AMN são usos fora de indicação, ainda que exista evidência em populações vizinhas, e exigem decisão documentada e consentimento informado [18, 19, 93].

7.10 Divergências entre o PNDS francês e as outras recomendações

O PNDS de 2021 é anterior ao consenso internacional de 2022, à restrição do rótulo do eli-cel e à autorização da leriglitazona, e algumas das suas posições afastam-se das das outras fontes deste artigo. A Tabela 9D explicita essas divergências; onde as fontes divergem, apresentam-se ambas, porque nenhuma demonstrou superioridade em desfechos clínicos.

Tabela 9D. Divergências entre o PNDS e as restantes recomendações e rótulos

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A X-ALD transmite-se de forma ligada ao X [1]. O pai de um rapaz afetado não é portador e não requer avaliação [1]. A mãe de um rapaz afetado é heterozigota obrigatória se houver mais de um familiar afetado; num caso isolado, cerca de 95% dos probandos herdaram a variante de um progenitor, pelo menos 4,1% têm variante de novo e há evidência de mosaicismo somático/germinativo em menos de 1% dos progenitores [1, 6]. Bezman e colaboradores encontraram variantes novas em 5% dos probandos masculinos e 1,7% dos hemizigóticos; o Saudubray indica menos de 4%; e o estudo populacional norueguês encontrou 19% de variantes de novo nos probandos [2, 5, 96, 97]. O estudo molecular da mãe é o método preferido; se a variante não for detetada nos leucócitos maternos, o risco de recorrência para irmãos é ligeiramente superior ao da população, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [1].

Tabela 10. Riscos de transmissão

Fonte: [1].

A rapariga que herda a variante de um pai afetado será heterozigota, e as filhas de mulheres heterozigotas têm 50% de risco; tias, tios e primos maternos podem estar em risco consoante o estado dos progenitores [1]. O fenótipo de um irmão que herde a variante não pode ser previsto pela história familiar, pelos VLCFA nem pela natureza da variante [1].

Rastreio em cascata. O rastreio familiar alargado é recomendado a todos os doentes; no estudo de 616 heredogramas com 12 787 familiares em risco, os testes em 4 169 pessoas identificaram 594 hemizigóticos e 1 270 heterozigotas, dos quais 250 homens assintomáticos, o grupo com maior probabilidade de benefício terapêutico [12, 96]. Os familiares masculinos em risco devem ser testados por ABCD1 (se a variante familiar for conhecida) ou por VLCFA, em qualquer idade, para rastreio suprarrenal e vigilância de cCALD; as familiares femininas devem fazer estudo molecular (sequenciação seguida de deleções/duplicações se o caso índice não estiver disponível), não sendo os VLCFA adequados para determinar o seu estado [1, 2]. Alguns laboratórios aceitam amostras de mulheres em risco mesmo sem amostra do probando [2]. Uma recém-nascida com rastreio positivo não necessita de vigilância na infância, mas deve desencadear a identificação dos familiares masculinos em risco e, mais tarde, uma consulta de genética sobre opções reprodutivas [1].

Teste preditivo em menores. A possibilidade de TCH justifica o teste preditivo em rapazes em risco; como a cCALD raramente começa antes dos 3 anos, o teste pode ser feito nos primeiros 2 anos para planear a vigilância [2]. O consenso recomenda informar todos os doentes sobre o rastreio familiar e reconhece que o teste de familiares assintomáticos levanta questões éticas, nomeadamente perante VUS [12]. Em França, o diagnóstico pré-sintomático segue o enquadramento legal do teste genético (decreto n.º 2000-570): é feito em consulta individual por médico de uma equipa pluridisciplinar com geneticista, declarada à Agência da Biomedicina, com acompanhamento psicológico obrigatório; o PNDS defende-o nos rapazes menores, na medida da sua maturidade, porque abre a vigilância e o tratamento precoces, mas não nas raparigas menores, salvo quando se pondera um transplante em que uma irmã possa ser dadora de um irmão com C-CALD [10]. O doente diagnosticado tem o dever de informar os familiares em risco, com documentos redigidos pelo médico e pelo conselheiro genético (decreto n.º 2013-527), obrigação com valor médico-legal; o PNDS sublinha que um rapaz com insuficiência suprarrenal ou uma mulher com AMN devem desencadear a identificação rápida de todos os homens em risco da família [10].

Anúncio do diagnóstico. O PNDS recomenda uma consulta de anúncio dedicada, feita por médico experiente na doença, com acompanhante se o doente o desejar, que explique a doença, a sua evolução, a transmissão, as grandes linhas do acompanhamento médico, paramédico e social e a importância do aconselhamento genético familiar; na criança, os pais e a criança devem estar presentes no início, os pais podem ter um momento a sós, e a criança recebe uma explicação adaptada à idade [10]. Recomenda-se uma segunda consulta para retomar a informação e apoio psicológico ao doente e aos familiares [10]. A situação difere consoante a doença já seja conhecida na família, o doente seja criança ou adulto e haja ou não doença cerebral no momento do anúncio [10].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação. Com a variante familiar identificada, é possível diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas ou por amniocentese, e diagnóstico genético pré-implantação [1, 2]. O doseamento de VLCFA em vilosidades cultivadas originou falsos negativos, pelo que o estudo molecular é o método de referência; a C26:0-LPC por LC-MS/MS pode ser usada como complemento [3]. O consenso menciona também a determinação não invasiva do sexo fetal no plasma materno e a doação de ovócitos [12]. A decisão sobre diagnóstico pré-natal é pessoal, e o momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, devendo ser oferecido a jovens adultos afetados, heterozigotos ou em risco [1]. No circuito francês, o diagnóstico pré-natal só se propõe quando o feto é do sexo masculino: determina-se primeiro o sexo fetal numa colheita de sangue materno e faz-se depois biópsia das vilosidades coriónicas para pesquisa da variante familiar; o feto afetado não tem sinais ecográficos; os pedidos de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação são submetidos a um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [10].

Organizações de apoio e redes de referência. ALD Alliance, ALD Connect, United Leukodystrophy Foundation, Leukodystrophy Australia e ALD Family Support Trust (Reino Unido) [1, 2]; na Europa, a ELA (Association Européenne contre les Leucodystrophies) [24]. As Redes Europeias de Referência pertinentes são a ERN-RND (doenças neurológicas raras, com grupo de leucodistrofias), a MetabERN (grupo das doenças peroxissomais e relacionadas com lípidos) e a Endo-ERN (grupo temático das doenças suprarrenais), que permitem a discussão de casos complexos entre centros, nomeadamente a elegibilidade para TCH [21–23].

Organização dos cuidados em França. O PNDS foi elaborado pelo Centro de Referência das Leucodistrofias e Leucoencefalopatias Raras e pelo Centro de Referência das Doenças Hereditárias do Metabolismo, integrados respetivamente nas filières de doenças raras BRAIN-TEAM e G2M [10]. O primeiro (LEUKOFRANCE) tem 3 centros de referência — coordenador no Hospital Robert-Debré (Paris) e sítios no Hospital de Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre) e no CHU de Montpellier — e 8 centros de competência (Brest, Clermont-Ferrand, La Réunion, Lyon, Marselha, Paris-Pitié-Salpêtrière, Paris-Necker e Toulouse); o segundo tem 8 centros de referência, com coordenação em Marselha, e 20 centros de competência [10]. A doença é reconhecida como afeção de longa duração (ALD 30), com cobertura a 100% de cuidados, medicamentos, equipamentos e transportes, e o protocolo descreve as prestações médico-sociais aplicáveis: apoio domiciliário e equipamentos técnicos, reabilitação, licenças de cuidador e de presença parental, prestação de compensação da deficiência, cartão de mobilidade, abono de educação da criança com deficiência, serviços de educação especial e cuidados domiciliários, institutos médico-educativos, planos de escolaridade adaptada, abono de adulto com deficiência, reconhecimento de trabalhador com deficiência, pensão de invalidez, abono de autonomia acima dos 60 anos e residências especializadas, com pedido instruído na casa departamental das pessoas com deficiência a partir de certificado médico detalhado, de preferência preenchido pelo centro de referência na primeira vez [10]. O médico assistente trata das formalidades, promove a adesão ao seguimento multidisciplinar, coordena os cuidados domiciliários, vigia as precauções medicamentosas e a informação dos familiares e contacta o centro de referência perante qualquer problema agudo [10]. As associações de doentes indicadas são a ELA e a EURORDIS [10, 24].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A X-ALD ocorre em todas as populações, sem variante fundadora conhecida e com predomínio de variantes privadas [15, 31]. A estimativa clássica de prevalência é de 1:14 000 a 1:17 000 nascimentos masculinos; o Saudubray indica 1:17 000 para homens e mulheres combinados [1, 5]. Nos Estados Unidos, os dados laboratoriais de 1981–1998 apontavam uma frequência mínima de 1:42 000 hemizigóticos e de 1:16 800 para hemizigóticos e heterozigotas [96]. O rastreio neonatal revelou frequências superiores: 1:3 878 rapazes no Minnesota e 1:14 397 rapazes na Califórnia [8, 9]. O Orphanet regista uma prevalência ao nascimento nos EUA de 2,06 por 10 000 e uma prevalência pontual na Noruega de 0,8 por 100 000 [7]. Na Noruega, a incidência ao nascimento em 1956–1995 foi de 1,6 por 100 000 habitantes, com 19% de variantes de novo, penetrância dependente da idade em ambos os sexos, apenas 5% dos homens falecidos sem leucodistrofia cerebral e nenhuma mulher com mais de 50 anos neurologicamente intacta [97]. Em Taiwan, o rastreio de 320 528 recém-nascidos identificou 22 indivíduos com variantes de ABCD1, com 36,4% de variantes nulas e sem efeito fundador [15]. Para França, o PNDS de 2021 refere que as estimativas dos anos 1990 eram de 0,5 a 1,6 por 100 000 rapazes ao nascimento (1 por 100 000 em França), muito provavelmente subestimadas por desconhecimento das formas pouco sintomáticas e tardias; adota a estimativa atual de cerca de 1 por 17 000 nascimentos (ambos os sexos) e 1 por 21 000 homens nos EUA, com frequências semelhantes na maioria dos países e em todos os grupos étnicos, e uma prevalência mundial de 1 por 20 000 a 1 por 50 000; não houve estudo epidemiológico francês recente [10]. O rastreio neonatal norte-americano sugere que mesmo estes valores subestimam a frequência real [8, 10].

No Brasil, um estudo do Rio Grande do Sul (1993–2007) avaliou 51 homens afetados de 30 famílias: 54% com forma cerebral, 22% com AMN, 10% com doença de Addison isolada e 16% assintomáticos, com incidência mínima de 1:35 000 rapazes; 7 doentes foram transplantados, 5 com boa evolução [98]. Uma série de Curitiba com 24 doentes registou 79% de formas cerebrais, início aos 6–7 anos e atraso diagnóstico médio de 11 meses, a maioria tarde demais para TCH [99]. A maior coorte brasileira (275 doentes diagnosticados entre 1992 e 2026 num centro de referência de Porto Alegre) encontrou história familiar em 43,3% e atraso diagnóstico médio de 2,4 anos na cCALD e de 7,7 anos na AMN [100]. Estes dados refletem verificação hospitalar e sobrerrepresentam as formas cerebrais.

Não foram encontrados nas fontes consultadas — o que não demonstra a sua inexistência — dados populacionais de prevalência para Portugal, para a maioria dos países da América Latina, para África e para o Médio Oriente, nem programas nacionais de rastreio neonatal de X-ALD em Portugal ou no Brasil à data de consulta; as frequências destas regiões não devem ser extrapoladas das norte-americanas. Na Europa, os Países Baixos são o exemplo de rastreio neonatal implementado, limitado aos rapazes por razões éticas [14]. O acesso às terapêuticas dirigidas é desigual: o elivaldogene autotemcel não está disponível na UE desde 2021, a leriglitazona só foi autorizada na UE em setembro de 2026 e o TCH depende da disponibilidade de dadores e de centros com experiência [12, 19, 53]. A população feminina constitui um grupo especial: a maioria desenvolve mielopatia, mas a vigilância cerebral e suprarrenal não está indicada [12]. Os ensaios de terapia génica incluíram doentes maioritariamente caucasianos ou hispânicos (no estudo 1, 47% caucasianos e 38% hispânicos; no estudo 2, 60% e 14%) [18].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado

Rajakumar e colaboradores descreveram um rapaz indiano de 10 anos admitido no serviço de urgência por convulsão, com hemiparesia direita espástica progressiva, coreoatetose e perda visual bilateral com duas semanas de evolução [46]. Apresentava Glasgow 9, hipotensão (90/58 mmHg), taquicardia, hiponatremia (115 mmol/L) e hipercaliemia (7,0 mmol/L); a tomografia mostrou hipodensidades frontais, parietais e occipitais com captação de contraste na substância branca [46]. A anamnese revelou dificuldades de fala com um ano de evolução, incontinência urinária e fecal recente, convulsões febris recorrentes desde os 18 meses, atraso do desenvolvimento não investigado, um aborto materno e um tio materno falecido ao terceiro dia de vida [46]. O exame mostrou hiperpigmentação dos lábios e do tronco, e a ACTH matinal estava elevada (86 pg/mL), configurando insuficiência suprarrenal [46]. A RM mostrou hiperintensidades T2/FLAIR parieto-occipitais periventriculares com espaços quísticos, envolvimento do esplénio e, em menor grau, do joelho do corpo caloso e dos núcleos dentados, captação linear focal de gadolínio e pontuação de Loes de 18 — muito acima do limiar de elegibilidade para TCH [46]. Os VLCFA estavam elevados (C26:0 3,126 µmol/L e C24:0 60,572 µmol/L, com C22:0 normal), e a sequenciação do exoma identificou a variante hemizigótica NM_000033.4:c.796G>A p.(Gly266Arg), classificada como patogénica no ClinVar [46, 47]. Iniciou-se hidrocortisona e fludrocortisona, além de restrição de VLCFA e óleo de coco na alimentação (medidas dietéticas sem eficácia demonstrada); a doença progrediu e o rapaz morreu de insuficiência respiratória seis meses após a alta, e os autores defendem o rastreio neonatal em países onde não existe [46]. As imagens de RM estão disponíveis no artigo original de acesso aberto (Figuras 1 a 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11192191/), que não são reproduzidas aqui. O caso reúne os elementos de diagnóstico tardio: sinais comportamentais e de linguagem ignorados, crise suprarrenal não reconhecida e doença cerebral já fora da janela terapêutica.

10.3 Casos ilustrativos do PNDS francês (imagem)

Os anexos 3 e 4 do PNDS apresentam seis casos com imagens de RM, que mostram como a deteção pela vigilância determina a elegibilidade terapêutica (figuras nas p. 66–67 do documento: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-10/pnds_ald_vf.pdf) [10]. Um rapaz de 6 anos, vigiado por RM após rastreio familiar, tinha uma lesão inicial em hipersinal T2 no esplénio do corpo caloso, sem captação; seis meses depois a lesão aumentara, ainda limitada ao esplénio, com captação em «óculos» característica e pontuação de Loes de 1; sem dador geno-idêntico, foi incluído no protocolo de terapia génica ex vivo [10]. Um rapaz de 9 anos e meio, com X-ALD descoberta por insuficiência suprarrenal, apresentou lesões dos feixes corticospinhais com captação ténue e das vias auditivas do tronco, com captação à esquerda (Loes 3), e teve o mesmo percurso [10]. Pelo contrário, uma C-CALD frontal revelada por estado de mal convulsivo, após 2 anos de perturbação da atenção, com lesões assimétricas do joelho do corpo caloso estendidas à substância branca frontal, progrediu tão depressa que o transplante deixou de ser possível; e uma criança de 8 anos com regressão, cegueira cortical, surdez e perturbação da marcha tinha lesões difusas, bilaterais e simétricas, com captação periférica, sem indicação para transplante e com evolução para dependência total em poucos meses [10]. Nos adultos, um homem de 21 anos assintomático com Loes 5/34 (hipersinal FLAIR dos feixes corticospinhais da ponte e do mesencéfalo e da substância branca das radiações óticas direitas, com captação periventricular) foi transplantado e estava estável clínica e imagiologicamente 12 meses depois; um homem de 32 anos com perturbação psicótica, síndrome tetrapiramidal, sinais cerebelosos e défice auditivo central de evolução rápida, com Loes 9,5/34 e captação das radiações óticas, não foi considerado candidato pela progressão rápida [10].

10.2 Caso ilustrativo (didático, composto a partir das séries publicadas)

Um rapaz de 7 anos é referenciado por queda do rendimento escolar e desatenção com seis meses de evolução, inicialmente interpretadas como perturbação de hiperatividade e défice de atenção e tratadas com metilfenidato com resposta parcial. Os pais notam que pede repetidamente para lhe repetirem as instruções e que a caligrafia piorou. O exame neurológico é normal, salvo reflexos osteotendinosos vivos nos membros inferiores; nota-se pigmentação acastanhada das pregas palmares e da mucosa jugal. A história familiar revela um tio materno que morreu aos 9 anos de «doença degenerativa do cérebro» e um avô materno com paraparesia espástica progressiva diagnosticada como «esclerose múltipla», quadro compatível com AMN e transmitido obrigatoriamente à filha, mãe do doente. A RM mostra hiperintensidade T2/FLAIR simétrica no esplénio do corpo caloso e na substância branca parieto-occipital, com captação de gadolínio no bordo de avanço; a pontuação de Loes é 6 e a NFS é 1. A C26:0-LPC e a razão C26:0/C22:0 estão elevadas; a sequenciação de ABCD1 identifica uma variante missense hemizigótica previamente classificada como patogénica. O cortisol matinal é de 4 µg/dL com ACTH de 480 pg/mL, a renina está elevada e o sódio é normal.

A equipa inicia hidrocortisona em dose de substituição de 8–10 mg/m²/dia repartida em três tomas, com plano escrito de doses de stress, cartão de doente e hidrocortisona injetável de emergência, e, perante a renina elevada, fludrocortisona na dose habitual do rótulo (0,1 mg/dia), ajustada pela renina, pelos eletrólitos e pela pressão arterial [12, 63, 64]. O caso é discutido num centro de transplante: com captação de gadolínio, Loes ≤9 e NFS ≤1, o doente é elegível para TCH alogénico [12, 51]. O irmão de 4 anos, assintomático, tem a variante; a sua RM é normal e entra em vigilância semestral com contraste e avaliação suprarrenal periódica [16, 17]. A mãe é heterozigota e é informada sobre o risco de mielopatia na idade adulta; a irmã de 12 anos não precisa de vigilância na infância, mas receberá aconselhamento quando adulta [1, 12]. O irmão de 4 anos, hemizigótico, não pode ser dador; a procura identifica um dador não aparentado HLA-compatível e o transplante é efetuado; caso não houvesse dador compatível, a discussão incluiria, nos EUA, o elivaldogene autotemcel, ponderando a advertência sobre neoplasias hematológicas [12, 18]. Dois anos após o transplante, as lesões estão estáveis e sem captação, e o rapaz mantém NFS 1 e plano educativo adaptado; a substituição suprarrenal mantém-se, pois o transplante não corrige a insuficiência suprarrenal [5, 12].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende do fenótipo e do momento do diagnóstico. A cCALD não tratada tem sobrevivência global de 55% aos 5 anos após o diagnóstico; uma vez sintomática, a doença evolui para incapacidade total em 6 meses a 2 anos e para morte em média 2–3 anos depois [1, 5, 51]. Quando o diagnóstico surge já com doença cerebral sintomática e sem história familiar, o TCH deixa habitualmente de ser opção [5]. Com TCH em fase precoce, a sobrevivência livre de incapacidade funcional major aos 2 anos atinge 84% [51]; com eli-cel, 81% dos doentes não tinham MFD num seguimento mediano de 6 anos, ao custo de 15% de neoplasias hematológicas na população dos ensaios [18, 30]. A AMN progride ao longo de décadas, com dependência de cadeira de rodas em 5–15 anos em muitos doentes, e o risco de conversão cerebral persiste na idade adulta [2, 3]. Nas mulheres, a progressão é lenta [35]. A insuficiência suprarrenal, se reconhecida e tratada, tem prognóstico equivalente ao de outras formas de doença de Addison; não reconhecida, é a causa de morte mais evitável [1].

Tabela 11. Seguimento a longo prazo

Recomenda-se o seguimento anual de homens e mulheres com mieloneuropatia, coordenando a consulta com a RM anual nos homens, e o aconselhamento detalhado no diagnóstico para evitar a atribuição incorreta de sintomas não relacionados à ALD [12]. A transição da pediatria para os cuidados de adultos deve manter a vigilância cerebral e suprarrenal, dado que uma parte dos homens converte para doença cerebral na idade adulta [1, 12]. O PNDS trata a transição como um risco de rutura que deve ser antecipado e feito de forma progressiva, idealmente num programa dedicado, e que abrange os rapazes sem doença cerebral, os sobreviventes de C-CALD ou Ado-CALD e os transplantados [10].

O PNDS organiza o seguimento em quatro eixos — prevenção da ALD cerebral pela vigilância padronizada dos indivíduos pré-sintomáticos, dos doentes com insuficiência suprarrenal isolada e dos doentes com AMN; tratamento dos sintomas da AMN; seguimento endócrino; e acompanhamento médico-social e psicológico — e considera indispensável um programa de educação terapêutica, então em preparação, que permita ao doente e aos familiares reconhecer os sinais de alerta [10]. O exemplo dado é o das alterações neuropsicológicas ou do comportamento, primeiro sinal de doença cerebral, frequentemente atribuídas a depressão pelos cuidadores; o protocolo admite recursos digitais de informação e alerta para o doente, a família e o centro de referência [10].

12. Resumo e Considerações Finais

A adrenoleucodistrofia ligada ao X resulta da perda de função do transportador peroxissomal ALDP, codificado por ABCD1 em Xq28, com acumulação de VLCFA saturados e de C26:0-LPC em todos os tecidos. A mesma variante pode produzir, sem correlação genótipo-fenótipo, ALD cerebral inflamatória na infância, na adolescência ou na idade adulta, adrenomieloneuropatia, insuficiência suprarrenal primária isolada ou doença assintomática prolongada; todos os homens acabam por ter manifestações neurológicas, e a maioria das mulheres desenvolve mielopatia na idade adulta, sem risco relevante de doença cerebral ou suprarrenal. O diagnóstico combina a bioquímica (C26:0-LPC preferível, sobretudo nas mulheres) com o estudo molecular de ABCD1, atento aos pseudogenes e à frequência de VUS.

As duas complicações fatais da infância são detetáveis antes dos sintomas: a insuficiência suprarrenal, por doseamento seriado de cortisol e ACTH, e a ALD cerebral, por RM seriada interpretada com a pontuação de Loes. O rastreio neonatal por C26:0-LPC, generalizado nos EUA e implementado nos Países Baixos, deslocou o diagnóstico para o período pré-sintomático e mostrou frequências superiores às estimativas clínicas. O TCH alogénico em fase precoce (lesão captante, Loes ≤9, NFS ≤1) continua a ser o tratamento de referência da doença cerebral; o elivaldogene autotemcel é uma alternativa nos EUA para rapazes de 4 a 17 anos sem dador HLA-compatível, condicionada por uma advertência em caixa de neoplasias hematológicas por mutagénese de inserção (15% dos doentes tratados nos ensaios); e a leriglitazona foi autorizada na UE em setembro de 2026, em circunstâncias excecionais, para rapazes de 2 a 12 anos com lesões cerebrais sem captação, com o ensaio CALYX em adultos a ler resultados apenas em 2028. Desde agosto de 2025, o rótulo norte-americano do eli-cel reserva-o para doentes sem dador HLA-compatível, refletindo o aumento das neoplasias hematológicas observadas no seguimento. A substituição glucocorticoide, com doses de stress, previne a causa de morte mais evitável, mas não altera a doença neurológica. A mieloneuropatia continua sem terapêutica modificadora. O aconselhamento genético e o rastreio em cascata da família alargada são componentes obrigatórios da gestão. O protocolo nacional francês acrescenta um calendário explícito de seguimento após o transplante, limiares hormonais de decisão, orientações de cuidados sintomáticos e paliativos para a polideficiência da C-CALD e para a AMN e a organização em centros de referência, mas é anterior ao consenso de 2022 e à retirada europeia do eli-cel, e diverge das outras fontes em pontos como a sequência diagnóstica na mulher, a prova de Synacthen® e as doses de hidrocortisona do adulto.

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