Acidúria Glutárica Tipo II — Deficiência Múltipla de Acil-CoA Desidrogenases (MADD)

Defeitos da flavoproteína de transferência de eletrões (ETF) e da ETF-ubiquinona oxidorredutase (ETFDH), relacionados com ETFA, ETFB e ETFDH, e fenocópias por defeitos do transporte e metabolismo da riboflavina e do FAD.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases ocupa uma posição de fronteira entre as acidúrias orgânicas, os defeitos da oxidação mitocondrial dos ácidos gordos e as doenças da cadeia respiratória. O que falha não é uma desidrogenase específica, mas o sistema que recebe os eletrões de todas elas: a flavoproteína de transferência de eletrões, uma proteína da matriz mitocondrial, e a sua desidrogenase, a ETF-ubiquinona oxidorredutase, uma flavoproteína ferro-enxofre da membrana interna que entrega os eletrões à coenzima Q [1, 5]. Por esta razão, a mesma lesão bioquímica produz, em simultâneo, o perfil de um defeito da β-oxidação de cadeia curta, média e longa, de várias acidúrias orgânicas de aminoácidos ramificados e de um defeito do catabolismo da lisina.

A história da entidade começa em 1976, quando Przyrembel e colaboradores descreveram um recém-nascido com acidose neonatal fatal, hipoglicemia e um odor intenso «a pés suados», com excreção maciça de ácidos glutárico e láctico e aumento dos ácidos isobutírico, isovalérico e α-metilbutírico, entre muitos outros; a degradação de glutarato marcado e de aminoácidos ramificados em fibroblastos estava diminuída, e os autores propuseram o nome «acidúria glutárica tipo II» [10]. O qualificativo «tipo II» serviu para a distinguir da acidúria glutárica por défice de glutaril-CoA desidrogenase, descrita por Goodman e colaboradores um ano antes e hoje designada tipo I [1, 2]. O próprio Saudubray sublinha que a designação histórica persiste, embora a acidúria glutárica seja um epifenómeno bioquímico e não a explicação do mecanismo [11].

Em 1979, Mantagos e colaboradores descreveram uma criança com vómitos episódicos, hipoglicemia e acidose desde as sete semanas de vida e excreção predominante de ácidos etilmalónico e adípico, e Dusheiko e colaboradores relataram uma apresentação inicial aos 19 anos em coma hipoglicémico; estes doentes inauguraram as formas tardias, que receberam o nome de «acidúria etilmalónica-adípica» [1]. Os estudos em fibroblastos de Frerman e Goodman, nos anos 80, demonstraram que o défice podia residir na ETF ou na ETF-QO, e que pelo menos nove desidrogenases ficavam secundariamente comprometidas; daí o termo «deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases», mais descritivo [1]. Classificações sucessivas dividiram a doença em formas grave (MAD:S) e ligeira (MAD:M), ou nos subtipos IIA, IIB e IIC conforme o defeito afetasse a subunidade α, a subunidade β ou a ETF-QO [1].

Em 2003, Olsen e colaboradores mostraram que os três tipos clínicos — neonatal com anomalias congénitas (tipo I), neonatal sem anomalias (tipo II) e tardio (tipo III) — correspondem a níveis decrescentes de gravidade das variantes e, portanto, a níveis crescentes de atividade residual [4]. Em 2007, a mesma equipa demonstrou que as variantes em ETFDH são a causa principal da MADD responsiva à riboflavina [12], e Gempel e colaboradores provaram que a forma miopática do défice de coenzima Q10 é alélica da forma tardia da MADD [13]. A década seguinte trouxe dois alargamentos: a descoberta de fenocópias causadas por defeitos do transporte e do metabolismo da riboflavina e do FAD [14–17], e, mais recentemente, a descrição de quadros MADD-símile de início adulto sem variantes bialélicas, associados a fatores ambientais como a sertralina [8, 18].

Este artigo trata a MADD primária por défice de ETF/ETF-QO e inclui, em secções próprias, as formas por defeitos da riboflavina e do FAD, que o Saudubray integra no mesmo capítulo e que a GeneReviews considera o diagnóstico diferencial primário [2, 5]. A acidúria glutárica tipo I, os defeitos da β-oxidação de cadeia longa e a deficiência de MCAD entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O sistema ETF/ETF-QO e as vias afetadas

A oxidação mitocondrial dos ácidos gordos decorre em três etapas: entrada dos ácidos gordos na mitocôndria, ciclos de β-oxidação com duas desidrogenações (uma ligada ao FAD e outra ao NAD) e transferência de eletrões para a cadeia respiratória. Os eletrões das desidrogenações ligadas ao FAD passam para a ubiquinona por duas proteínas de transferência, a ETF e a ETF-QO [5]. Cada acil-CoA desidrogenase contém uma molécula de FAD e catalisa a formação do enoil-CoA correspondente; a sarcosina e a dimetilglicina, intermediários do catabolismo da colina, são oxidadas por N-metil-desidrogenases com FAD ligado covalentemente e que também entregam eletrões à ETF, o que explica a acumulação de sarcosina em alguns doentes [1].

A ETF é um heterodímero da matriz mitocondrial com uma subunidade α de 30 kDa e uma β de 28 kDa, que contém um FAD não covalente e uma molécula de AMP e aceita os hidrogénios de todas as acil-CoA desidrogenases; a ETF-QO é um monómero de 64 kDa, flavoproteína com um centro ferro-enxofre (4Fe-4S), que transmite os eletrões à coenzima Q [1]. A subunidade α e a ETF-QO têm sequências N-terminais de importação mitocondrial, ao contrário da subunidade β [1]. As enzimas indiretamente comprometidas, segundo a GeneReviews, são as seguintes [2]:

A tabela resume a lista de enzimas afetadas da GeneReviews e o padrão de metabolitos descrito no Atlas e no Saudubray [1, 2, 5].

Do ponto de vista fisiológico, a consequência principal é a incapacidade de obter energia dos ácidos gordos durante o jejum, a febre ou o exercício prolongado. A hipoglicemia dos defeitos da oxidação dos ácidos gordos resulta sobretudo do aumento do consumo periférico de glicose e é hipocetótica; a hiperamonemia, com glutamina normal ou baixa, atribui-se à menor produção de acetil-CoA e, por isso, de N-acetilglutamato, o ativador da carbamoil-fosfato sintetase 1 [5]. Na MADD por variantes em ETFDH demonstrou-se disfunção secundária da cadeia respiratória, sobretudo dos complexos dependentes de flavinas [5, 12]. O PNDS francês acrescenta que a acumulação de acil-CoA e acilcarnitinas de cadeia longa agrava o défice energético e inibe a primeira etapa do ciclo da ureia [7].

2.2. A riboflavina, o FAD e a resposta terapêutica

A riboflavina (vitamina B2) é o precursor do mononucleotídeo de flavina (FMN) e do dinucleotídeo de flavina e adenina (FAD). Três transportadores medeiam a entrada celular: RFVT1 (SLC52A1) e RFVT3 (SLC52A3) na absorção intestinal e RFVT2 (SLC52A2) no transporte tecidular, sobretudo cerebral. No interior da célula, a riboflavina cinase forma FMN, que a FAD sintase (FLAD1, com isoformas mitocondrial e citoplasmática) converte em FAD; o FAD entra na mitocôndria pelo transportador de folato/FAD (SLC25A32) [2, 5]. Qualquer falha nesta cadeia reduz o FAD disponível para a ETF e a ETF-QO e reproduz, clínica e bioquimicamente, a MADD [2].

A riboflavina em dose farmacológica aumenta o FAD intracelular, estabiliza a ETF-QO mutada e aumenta a sua atividade nas formas tardias [2]. A demonstração experimental remonta aos estudos de Gregersen em fibroblastos: a oxidação defeituosa de substratos marcados normalizou quando as células cresceram em meio suplementado com riboflavina, e em meio depletado a atividade da ETF caiu para 59% da do controlo [1]. A resposta pressupõe proteína residual; por isso, o PNDS afirma que os tipos I e II são não responsivos e que a maioria dos tipos III responde [7].

O efeito de fatores ambientais também tem base molecular. A variante ETFB p.Asp128Asn, identificada num doente com doença tardia, recuperava até 59% da atividade normal quando expressa em E. coli a baixa temperatura e era menos resistente à inativação térmica, o que levou os autores a propor que a febre pode reduzir ainda mais a ETF ativa [4]. No texto do Atlas esta variante aparece também atribuída à subunidade α num parágrafo; a publicação original identifica-a em ETFB [1, 4].

2.3. Coenzima Q10, stress oxidativo e cadeia respiratória

A ETF-QO entrega os eletrões à coenzima Q10. Gempel e colaboradores estudaram sete doentes de cinco famílias com a forma miopática isolada de défice de CoQ10 — intolerância ao exercício, fadiga, miopatia proximal e creatina cinase (CK) elevada, com acumulação lipídica e défice dos complexos I e II+III — e todos tinham variantes bialélicas em ETFDH; concluíram que a forma tardia da MADD e a forma miopática do défice de CoQ10 são doenças alélicas e sugeriram suplementar CoQ10 e riboflavina [13]. Em fibroblastos de seis doentes com MADD responsiva à riboflavina, a CoQ10 estava moderadamente diminuída e associada a aumento de espécies reativas de oxigénio mitocondriais; o tratamento com CoQ10, mas não com riboflavina, normalizou a CoQ10 e reduziu as espécies reativas [19]. Estas observações sustentam a recomendação de CoQ10 da GeneReviews, embora a evidência seja celular e de séries clínicas [2].

2.4. Genes, classes de variantes e correlação genótipo-fenótipo

As proporções referem-se apenas à forma tardia, segundo a revisão de 350 doentes de Grünert (228/245 com variantes em ETFDH, 11/245 em ETFA e 6/245 em ETFB) adotada pela GeneReviews; em séries que incluíam todas as formas, ETFDH explicava cerca de metade dos casos e ETFA e ETFB a outra metade, em partes quase iguais [2, 20]. Os transcritos MANE foram confirmados no VariantValidator [21].

O mecanismo é a perda de função. Variantes nulas bialélicas, ou variantes que comprometem gravemente a expressão ou a estabilidade do ARN mensageiro, resultam em ausência de proteína e causam o tipo I; variantes do sítio ativo e variantes de splicing com atividade residual muito baixa causam habitualmente o tipo II; pelo menos uma variante missense que não afeta o sítio ativo nem a expressão permite atividade residual relativamente elevada e associa-se ao tipo III [2, 4]. Olsen e colaboradores sugeriram que quantidades mínimas de atividade residual bastam para evitar as anomalias congénitas [4]. Nas linhas celulares, a quantidade de ETF e ETF-QO correlacionou-se com a gravidade em alguns estudos e não noutros; a ETF-QO estava quase ausente nos doentes com rins quísticos e era menos deficiente nas formas tardias [1].

Variantes e contexto segundo a GeneReviews, o Atlas e as séries chinesas; a notação e as coordenadas foram confirmadas no VariantValidator, que assinalou que a GeneReviews usa a versão NM_000126.3, já substituída por NM_000126.4 sem alteração da descrição, e as classificações foram consultadas no ClinVar em 7 de outubro de 2026 [1, 2, 6, 21–23].

2.5. Heterozigotia isolada e interação genótipo-ambiente

Uma fração dos doentes com MADD tardia tem apenas uma variante identificada em ETFDH. Numa revisão sistemática com meta-análise de 30 estudos, 62 de 560 doentes com variantes em ETFDH (cerca de 11%) eram heterozigóticos isolados; neste grupo, as variantes nulas eram relativamente mais frequentes (34% contra 21%) e as missense tinham previsões de patogenicidade mais fortes, enquanto os doentes bialélicos tinham início mais precoce e CK mais elevada ao diagnóstico [24]. Em 2026, a mesma equipa mostrou que fibroblastos de um doente heterozigótico e do pai assintomático com a mesma variante tinham fenótipos celulares sobreponíveis, que a carência grave de riboflavina induzia um fenótipo MADD-símile em células heterozigóticas e homozigóticas, e que ratinhos heterozigóticos para Etfdh c.250G>A desenvolviam o fenótipo quando submetidos a carência de riboflavina associada a dieta rica em gordura [25]. Estes dados são de investigação e não alteram a classificação da doença como autossómica recessiva; servem para explicar por que um resultado molecular monoalélico não exclui nem confirma o diagnóstico e por que fatores como a dieta, a febre ou fármacos podem precipitar a expressão clínica [2, 25].

Uma série australiana reforça este ponto: entre 26 doentes com diagnóstico clínico e bioquímico de GA2 estudados por sequenciação do genoma, nenhum tinha variantes bialélicas nos genes candidatos, nove (34,6%) tinham uma variante patogénica ou provavelmente patogénica monoalélica, e 16 (61,5%) não tinham nenhuma; 10 dos 18 adultos tomavam sertralina [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto

A MADD é um contínuo clínico. Num extremo estão recém-nascidos que descompensam nas primeiras horas de vida, muitas vezes antes da colheita ou do resultado do rastreio neonatal; no outro, adultos com miopatia flutuante, intolerância ao exercício ou episódios de vómitos e hipoglicemia desencadeados por infeção, jejum ou gravidez [2, 5]. O rastreio neonatal identificou também lactentes assintomáticos com formas tardias [2]. A tabela seguinte sintetiza os três tipos.

Fontes: GeneReviews, Orphanet, PNDS e revisão de Grünert [2, 3, 7, 20].

3.2. Forma neonatal com anomalias congénitas (tipo I)

Os recém-nascidos desenvolvem taquipneia ou dispneia poucas horas após o nascimento, com acidose metabólica profunda e hipoglicemia; apesar de glicose e bicarbonato intravenosos, a glicemia e o pH podem continuar a descer, segue-se paragem cardíaca e a evolução é inexorável [1]. Os três doentes estudados pelos autores do Atlas morreram antes das 90 horas de vida, e a maioria dos casos publicados morreu na primeira semana [1]. O odor resulta da acumulação de ácidos voláteis de cadeia curta; no primeiro doente do grupo do Atlas, a concentração de ácido isovalérico foi de 0,76 mmol/L [1]. Descreveram-se palidez, anemia macrocítica (hemoglobina de 9,1 g/dL num doente), convulsões proporcionais à hipoglicemia, hiperamonemia constante e infiltração gorda do fígado na autópsia [1]. O Orphanet acrescenta que estes recém-nascidos são frequentemente prematuros [3].

A dismorfia inclui fronte alta ou implantação anterior alta do cabelo, raiz nasal deprimida ou larga, nariz curto com narinas antevertidas, filtro longo, lábio superior em tenda, retrusão do terço médio da face e orelhas de implantação baixa, malrodadas e malformadas; foram descritos defeitos musculares da parede abdominal, hipospádias e chordee, macrocefalia, prega palmar única, pé em mata-borrão, comunicação interventricular e três vasos umbilicais [1, 2]. A malformação major é renal: rins policísticos, por vezes enormes e palpáveis, que podem existir sem dismorfia e ser identificados apenas na autópsia; o oligoâmnio pode originar uma sequência de Potter com hipoplasia pulmonar [1, 2]. A anatomia patológica mostrou gliose e heterotopias com aspeto verrucoso displásico do córtex, corpos densos membranares no cérebro e no rim, alterações da membrana basal glomerular, necrose periportal, esteatose microvesicular e hipoplasia dos ductos pancreáticos [1]. O Saudubray nota que as malformações se assemelham às do défice de CPT II e da síndrome de Zellweger, que as heterotopias podem ser detetadas por ressonância magnética fetal e que a patogénese é desconhecida [5].

3.3. Forma neonatal sem anomalias (tipo II)

A descompensação surge nos primeiros dias, com o mesmo quadro metabólico. Muitos doentes têm hepatomegalia; alguns sobrevivem ao episódio inicial e morrem meses depois, frequentemente com miocardiopatia hipertrófica, e um pequeno número tem episódios recorrentes semelhantes à síndrome de Reye [1, 2]. Angle e Burton descreveram três lactentes que, apesar de diagnosticados e tratados no período neonatal, tiveram morte súbita inesperada ou um evento agudo potencialmente fatal no primeiro ano de vida; num deles foi documentada arritmia [1, 26]. A série de New England, discutida na secção 9, documenta que quatro de sete casos confirmados por rastreio tinham a forma grave e morreram antes de uma semana de vida [27].

3.4. Forma tardia (tipo III)

A revisão de Grünert reuniu 350 doentes publicados com MADD tardia. A idade média de início foi de 19,2 anos (n = 273; intervalo 0,13-68 anos) e a idade média ao diagnóstico dos doentes sintomáticos de 17,6 anos (n = 111; mediana 14 anos; intervalo 0,13-69 anos), com atraso diagnóstico médio de 3,9 anos (até 29 anos), não menor nos doentes com descompensações agudas [20]. Tinham sintomas agudos 33,1% (111/335), sintomas crónicos 85,3% (291/341) e ambos 20,4% (68/333); 5,2% (18/349) tinham morrido, com idade média de 5,8 anos (0,2-20 anos), e 2,6% (9/349) permaneciam assintomáticos até uma idade média de 6,15 anos [20]. Estes números descrevem uma série de casos publicados, sujeita a viés de publicação, e não uma coorte populacional.

Músculo. A apresentação mais comum é a miopatia proximal progressiva ou flutuante, com fadiga, mialgias e intolerância ao exercício; a fraqueza dos músculos cervicais e do masséter é frequente [2, 22]. O PNDS descreve o envolvimento axial do pescoço e do tronco como uma síndrome da «cabeça caída» [7]. A fraqueza pode atingir os músculos respiratórios e causar insuficiência respiratória aguda ou subaguda, e uma miopatia proximal rapidamente progressiva com insuficiência respiratória pode simular a síndrome de Guillain-Barré [2]. Foram descritos casos de bent spine (flexão anterior progressiva do tronco por envolvimento seletivo dos paravertebrais) e rabdomiólise durante as descompensações [2]. O Saudubray salienta que, em adolescentes e adultos, a fraqueza é a apresentação mais comum, pode levar a escoliose, hipoventilação ou incapacidade de levantar o queixo do peito, agrava-se durante infeções ou gravidez, e que a mioglobinúria é rara [5]. Na série de Wen, 19 doentes chineses consecutivos com miopatia de depósito lipídico dramaticamente responsiva à riboflavina tinham fraqueza proximal, intolerância ao exercício e CK elevada sem encefalopatia episódica; 18 tinham variantes em ETFDH [28].

Metabolismo e fígado. As descompensações cursam com vómitos, hipoglicemia não cetótica, acidose metabólica e disfunção hepática (elevação de enzimas, hiperbilirrubinemia e coagulopatia), habitualmente reversível e precipitada por infeção ou jejum [2]. Na introdução do Atlas aos defeitos da oxidação dos ácidos gordos, a insuficiência hepática verdadeira, observada em 11% de uma série, só ocorreu no défice de translocase e na MADD [29]. Um adulto da série do Atlas tinha episódios de hipoglicemia, disfunção hepática e duas irmãs falecidas na infância com a mesma doença [1].

Sistema nervoso. A neuropatia sensitiva axonal grave, com dormência distal e ataxia sensitiva, é rara e não reverte com riboflavina [2]; Wang e colaboradores descreveram seis doentes com fraqueza proximal e perda de sensibilidade distal, com neuropatia sensitiva axonal confirmada por estudos de condução e biópsia do nervo sural, todos com variantes em ETFDH [30]. O Atlas relata doença extrapiramidal progressiva, um rapaz com ataxia espástica progressiva e leucodistrofia sem crises metabólicas, um adulto com vómitos cíclicos diagnosticado inicialmente como síndrome de vómitos cíclicos, e um adolescente cuja primeira manifestação foi depressão com náuseas intermitentes e lesões da substância branca periventricular e do esplénio do corpo caloso [1]. A ressonância pode mostrar hipersinal em T2 da substância branca periventricular, gânglios da base e corpo caloso, hipomielinização ou hipoplasia temporal [1, 2]. O Saudubray inclui o estridor e a leucodistrofia entre os problemas mais raros [5].

Coração. A miocardiopatia hipertrófica é típica das formas neonatais; nas formas tardias podem ocorrer arritmias e disfunção diastólica durante as descompensações, potencialmente fatais [2]. O capítulo de cardiomiopatias metabólicas do Clinical Cardiogenetics refere que os defeitos da oxidação dos ácidos gordos causam cerca de 25% das miocardiopatias hipertróficas e dilatadas pediátricas e que a VLCAD e a MADD causam predominantemente miocardiopatia hipertrófica [31].

Pâncreas e tubo digestivo. A pancreatite recorrente pode ocorrer nas formas ligeiras e deve ser procurada perante sintomas abdominais inexplicados; uma mulher de 27 anos de Taiwan com intolerância ao exercício desde a infância teve episódios de pancreatite, CK elevada e gotículas lipídicas na biópsia muscular, e respondeu à riboflavina e à carnitina [1]. O PNDS refere dor abdominal crónica, vómitos recorrentes e esteatose hepática como sintomas crónicos frequentes, por vezes predominantes, e envolvimento renal, cardíaco e pancreático em alguns doentes [7].

3.5. Formas por defeitos da riboflavina e do FAD

Estas entidades reproduzem a MADD e são tratadas como fenocópias ou subtipos no Saudubray e na GeneReviews [2, 5]. O quadro clínico é distinto o suficiente para orientar o estudo genético.

Fontes: Tabela 12.3 e secção 12.2 do Saudubray, Tabela 2 da GeneReviews e publicações originais [2, 5, 14–16].

A deficiência de RFVT2 e RFVT3 corresponde à antiga síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere; os casos sem surdez eram designados síndrome de Fazio-Londe e têm as mesmas causas [5]. A GeneReviews dedicada estima uma frequência de 1 em 1 000 000, provavelmente subestimada, e descreve uma variante fundadora libanesa em SLC52A2, c.916G>A, p.(Gly306Arg); sem tratamento, a maioria dos lactentes torna-se dependente de ventilação e morre na primeira década [32]. Bosch e colaboradores, citados pelo Atlas, descreveram três doentes com fraqueza progressiva e paralisia diafragmática cujos perfis sugeriam MADD atenuada e que tinham défice de riboflavina, FMN e FAD; os sintomas melhoraram com riboflavina e as variantes estavam em C20orf54 (atual SLC52A3) [1].

A FAD sintase foi identificada como causa de MADD com défice combinado da cadeia respiratória em nove doentes de seis países; a maioria tinha variantes frameshift bialélicas no domínio de ligação à molibdopterina, compatíveis com atividade residual graças a isoformas que codificam apenas o domínio FADS, e um grupo com fenótipo mais ligeiro e responsivo à riboflavina tinha substituições de aminoácidos nesse domínio, uma das quais estabilizada pelo FAD, num efeito semelhante a uma chaperona [15]. O Saudubray contabiliza doentes de 12 genealogias, alguns não responsivos e vários falecidos na infância [5]. O transportador mitocondrial de FAD foi implicado por Schiff e colaboradores numa intolerância ao exercício responsiva à riboflavina [16]; variantes bialélicas em SLC25A32 foram também encontradas num feto anencefálico, e a inativação do gene no ratinho causa defeitos do tubo neural, possivelmente pelo papel do transportador no folato [5].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende de duas circunstâncias muito diferentes. No recém-nascido, a combinação de acidose metabólica grave nas primeiras horas, hipoglicemia hipocetótica, hiperamonemia e odor a pés suados, sobretudo se houver rins grandes quísticos ou dismorfia, deve levar a colher imediatamente amostras para acilcarnitinas e ácidos orgânicos e a iniciar tratamento sem esperar resultados [1, 2]. No adolescente e no adulto, a doença esconde-se em quadros neuromusculares e digestivos e o atraso diagnóstico médio é de quase quatro anos [20]. Grünert recomenda o perfil de acilcarnitinas e os ácidos orgânicos urinários como investigação de primeira linha, com baixo limiar de suspeita, em qualquer acidose de causa desconhecida e em sintomas musculares sugestivos, para evitar biópsias desnecessárias e descompensações fatais [20].

Fontes: GeneReviews, PNDS, Saudubray, ACT Sheet ACMG e série pré-natal de Luke e colaboradores [2, 5, 7, 9, 33].

Os achados laboratoriais de suspeita incluem hipoglicemia não cetótica ou hipocetótica, frequentemente inferior a 45 mg/dL, ausência de cetonúria na presença de hipoglicemia, acidose metabólica, amónia superior a 200 µmol/L no recém-nascido ou superior a 100 µmol/L depois do período neonatal, transaminases elevadas e CK elevada; uma CK superior a cinco vezes o limite superior (intervalo descrito de 1 000-100 000 UI/L) sugere rabdomiólise, e valores superiores a 15 000 UI/L aumentam o risco de lesão renal aguda [2]. O Saudubray lembra, para todos os defeitos da oxidação dos ácidos gordos, que a hipoglicemia é um acontecimento tardio e que o tratamento deve começar sem demora qualquer que seja a glicemia; o PNDS insiste igualmente na perfusão de glicose em dose elevada perante a suspeita [5, 7].

O padrão de rastreio adulto merece atenção particular. No caso apresentado por Hong e colaboradores (secção 10), a diferença entre as provas eletrofisiológicas e o líquor esperados num Guillain-Barré e os resultados obtidos, associada à hiperCKemia, orientou o diagnóstico [34]. O PNDS acrescenta que, no adulto, a descompensação aguda pode evocar miastenia, Guillain-Barré ou rabdomiólise e é frequentemente precipitada por febre, desnutrição ou alcoolismo [7].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos formais. A GeneReviews considera o diagnóstico estabelecido num probando com elevação de várias espécies de acilcarnitinas no sangue, associada a excreção urinária aumentada de múltiplos ácidos orgânicos, e/ou com identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em ETFA, ETFB ou ETFDH [2]. Esta formulação é pragmática, mas tem limites que se tornaram mais evidentes depois de 2020: o perfil bioquímico não distingue a MADD primária dos defeitos da riboflavina ou do FAD, da carência nutricional de riboflavina nem dos quadros associados à sertralina, e a resposta à riboflavina também não serve para essa distinção [2, 8, 35]. Por isso, um diagnóstico apenas bioquímico deve ser descrito como «perfil MADD» ou «MADD bioquímica», com a etiologia ainda em aberto.

5.2. Metabolitos

Compilado da GeneReviews, do Saudubray (Tabela 12.2) e do Atlas [1, 2, 5]. A Tabela 3.2 do Saudubray indica que um ácido etilmalónico superior a 100 µmol/mmol de creatinina acompanhado de isobutiril-, butiril-, 2-metilbutiril-, isovaleril-, hexanoil- e suberilglicina, ácido 2-hidroxiglutárico, ácidos dicarboxílicos e glutárico orienta para GA2, enquanto valores entre 20 e 100 µmol/mmol de creatinina com butirilglicina orientam para défice de SCAD [36]. O PNDS acrescenta que, nos defeitos do metabolismo da riboflavina, uma elevação de C8 acompanha-se de razão C8/C10 normal, ao contrário do défice de MCAD [7].

A sensibilidade das análises fora de crise é limitada. Na revisão de Grünert, um padrão típico de ácidos orgânicos foi detetado pelo menos uma vez em 91,5% (236/258) dos doentes tardios e só resultados normais foram relatados em 8,5%; o perfil de acilcarnitinas foi pelo menos intermitentemente característico em 93,9% (201/214) e sempre normal em 6,1% (13/214), alguns doentes só mostrando alterações em descompensação ou após prova de esforço prolongada [20]. Outros fatores podem simular partes do perfil: óleo MCT, ácido valproico, antibióticos com pivalato e, sobretudo, as variantes comuns de ACADS, presentes em cerca de 14% da população, que podem elevar o ácido etilmalónico ou o C4 [20]. O Saudubray chama a atenção para as amostras terminais ou post mortem, que frequentemente mostram múltiplas acilcarnitinas elevadas e simulam MADD [5].

O PNDS francês estabelece regras de colheita para todos os defeitos da β-oxidação. Sangue e urina devem ser colhidos na fase aguda, o sangue antes da correção da hipoglicemia e a urina o mais perto possível da crise; na impossibilidade, colhem-se após um jejum fisiológico adequado à idade, e no recém-nascido imediatamente antes de uma mamada. A prova de jejum é contraindicada e só se admite como último recurso em meio especializado. Em urgência, a glicemia capilar confirma-se em sangue venoso e pesquisam-se os corpos cetónicos no sangue ou na urina, para evidenciar a discordância entre a duração do jejum e a cetose escassa; completam o estudo a CK, as transaminases, o lactato, a amónia, o ionograma com bicarbonato, a ureia, a creatinina, o tempo de protrombina e o fator V. Os ácidos gordos livres e os corpos cetónicos (3-hidroxibutirato e acetoacetato), com a razão ácidos gordos livres/3-hidroxibutirato, documentam a lipólise sem cetogénese adequada. Um perfil normal de acilcarnitinas ou de ácidos orgânicos não exclui o defeito, sobretudo nas formas moderadas ou fora do jejum, e o PNDS manda repetir as colheitas, em particular durante uma descompensação, quando a suspeita clínica é forte [7]. O anexo 2 do mesmo protocolo lista as interferências analíticas no perfil de acilcarnitinas: hemólise (elevação de C16 e C18:1), perfil de jejum, citólise hepática, insuficiência renal ou diálise (dicarboxilcarnitinas C3DC a C7DC e espécies de cadeia curta e média), lise celular em amostras terminais, suplementos de L-carnitina (C0 elevada), alimentação com MCT (C6, C8 e C10, com C10 > C8 > C6), trieptanoína (C7, com aumento de C5 e C3), antibióticos com pivalato e cremes de mamilo com neopentanoato (pico em C5 e descida de C0), valproato (contaminação de C8 e C8DC e descida de C0), benzoato e fenilbutirato de sódio, salicilatos, cefotaxima (pico em C16:1-OH), anestésico lidocaína-prilocaína aplicado antes da colheita em papel e tubos de EDTA [7].

5.3. Estudos funcionais e tecidulares

O ensaio de sonda in vitro incuba fibroblastos com ácido palmítico durante 96 horas: nas formas graves acumula-se C16 sem aumento de C14, C12, C10 e C8; nas formas ligeiras estas espécies estão aumentadas e o C16 é relativamente mais baixo [2]. Poucos laboratórios doseiam a ETF ou a ETF-QO, e os defeitos são em regra confirmados por análise molecular [5]. A ressonância muscular mostra infiltração gorda e edema; a biópsia fora de rabdomiólise mostra miopatia de depósito lipídico, por vezes com défice de CoQ10 e diminuição da atividade dos complexos da cadeia respiratória; nenhum destes exames é necessário para o diagnóstico [2]. No Atlas, a oxidação de substratos marcados com 14C e a libertação de trítio de palmitato marcado em fibroblastos serviram historicamente para o diagnóstico, para estudos de complementação e para demonstrar a resposta à riboflavina [1].

O PNDS descreve as explorações funcionais in vitro (oxidação de um ácido gordo de cadeia longa com marcação estável em fibroblastos cultivados ou linfócitos, com acumulação de acilcarnitinas marcadas incompletamente encurtadas) como o equivalente celular de uma prova de jejum, sem o risco para o doente, e define as suas indicações: antes do estudo genético, se o perfil de acilcarnitinas for atípico ou se houver forte suspeita clínica com estudo metabólico repetidamente pouco contributivo; depois do estudo genético, se forem identificadas variantes de significado incerto ou uma só variante heterozigótica. Estas explorações decidem-se em concertação clínico-laboratorial, e a lista de laboratórios franceses que as executam está no sítio da fileira G2M [7].

5.4. Rastreio neonatal

O rastreio por espectrometria de massa em tandem baseia-se sobretudo nos analitos C4, C5 e C8, com ou sem acilcarnitinas mais longas; valores acima dos limiares exigem acilcarnitinas plasmáticas e ácidos orgânicos urinários, e o tratamento deve começar logo que o resultado é recebido [2]. Nos Estados Unidos, a GA2 é uma condição secundária do Recommended Uniform Screening Panel (lista de condições secundárias em vigor desde janeiro de 2023) [37]. A ACT Sheet do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) para «C4 e C5 elevados ± outras acilcarnitinas» manda contactar a família de imediato, avaliar o estado clínico (má progressão alimentar, vómitos, letargia, odor a pés suados, dismorfia), consultar um especialista metabólico, iniciar tratamento de urgência se o lactente estiver doente, pedir acilcarnitinas plasmáticas, ácidos orgânicos e acilglicinas urinários e educar a família; inclui a encefalopatia etilmalónica (ETHE1) no diferencial [9]. A versão revista em 2024 pelo programa do Texas acrescenta o defeito do transportador de riboflavina ao diferencial e regista que a Society for Inherited Metabolic Disorders considera estas condições críticas [38].

O desempenho tem limites conhecidos. A forma neonatal mais grave pode manifestar-se antes do resultado [2]; o rastreio pode falhar formas ligeiras, como o Atlas e o Saudubray assinalam [1, 5]. No programa de New England, entre fevereiro de 1999 e dezembro de 2012, 1,5 milhões de recém-nascidos foram rastreados; 82 tiveram resultado positivo (61 com peso ≤1,5 kg), sete foram confirmados (quatro formas graves falecidas antes de uma semana e três formas ligeiras), dois eram portadores e os restantes foram classificados como falsos positivos, admitindo os autores que alguns poderiam ser formas ligeiras [27]. O Saudubray recorda que a carnitina livre muito baixa, a perfusão de glicose e o tratamento dietético podem mascarar as anomalias [5]. Em França, onde o rastreio neonatal sistemático visa o défice de MCAD (octanoilcarnitina, C8) desde 1 de dezembro de 2020, o PNDS lembra que a consulta de confirmação após um resultado positivo pode revelar diagnósticos secundários de outro defeito da β-oxidação, nomeadamente o défice de MAD, pelo que o perfil de acilcarnitinas de controlo e os ácidos orgânicos urinários devem ser interpretados com esta hipótese em mente [7].

5.5. Estratégia molecular e limites dos testes

Perante resultado bioquímico sugestivo, a GeneReviews propõe sequenciação seriada (primeiro ETFDH, depois ETFA ou ETFB e por fim o gene restante), com pesquisa de deleções/duplicações quando só se encontra uma variante, ou, preferencialmente, um painel multigénico que inclua os genes do diagnóstico diferencial; quando a MADD não foi considerada, o exoma ou o genoma são opções [2]. Grünert recomenda, em doentes com miopatia lipídica e metabolitos normais, sequenciar primeiro ETFDH e depois ETFA e ETFB [20].

Valores da Tabela 1 da GeneReviews; a proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste para o fenótipo [2]. A sequenciação de rotina não deteta variantes intrónicas profundas nem do promotor, e a deteção frequente de uma única variante sugere alterações nessas regiões [2]. O Saudubray acrescenta que a patogenicidade das variantes é por vezes difícil de avaliar e que grandes deleções e variantes intrónicas de splicing podem escapar à sequenciação padrão [5].

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000126.4, NM_001985.3, NM_004453.4), a nomenclatura HGVS em ADN e proteína, a zigosidade e a fase, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações do método [21, 39]. Uma variante de significado incerto não passa a patogénica porque o doente responde à riboflavina ou porque segrega parcialmente na família; o estudo dos pais para estabelecer a fase é recomendado, e a GeneReviews lembra que, embora nenhuma variante de novo tenha sido descrita na MADD, estas podem ocorrer em doenças recessivas [2]. Em doentes adultos sem variantes bialélicas, a interpretação deve considerar as causas adquiridas descritas na secção 6 [8, 18].

5.6. Algoritmo

Algoritmo construído a partir da GeneReviews, do PNDS, do Saudubray e das séries recentes; os passos 4 a 6 integram fontes posteriores à GeneReviews de 2020 [2, 5, 7, 8, 32, 40].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Defeitos da riboflavina e do FAD

A GeneReviews coloca os defeitos do metabolismo da riboflavina como diagnóstico diferencial primário e admite que muitos doentes com MADD sem causa genética identificada venham a ter uma alteração nestas vias [2]. Grünert recomenda investigá-las em todos os doentes sem variantes em ETFDH, ETFA e ETFB [20]. Os elementos clínicos que os distinguem estão na tabela da secção 3.5. Na deficiência de RFVT1, o problema é materno: Chiong e colaboradores descreveram uma recém-nascida com quadro MADD que corrigiu com riboflavina, com fibroblastos e genes ETF/ETFDH normais e mãe persistentemente carente de riboflavina, que tinha ela própria perfil MADD dois anos depois [41]; Ho e colaboradores identificaram na mãe uma deleção de novo dos exões 2 e 3 do gene do RFVT1 (então GPR172B) e propuseram que a haploinsuficiência, somada à carência nutricional na gravidez, explica a doença transitória do filho [14]. Um segundo caso, por uma variante intrónica heterozigótica c.1134+11G>A que provoca skipping do exão 4, foi publicado em 2017 [42]. O Saudubray relata ter observado quadros transitórios semelhantes em recém-nascidos cujas mães não tinham variantes em SLC52A1, algumas com carência de riboflavina [5].

6.2. Causas adquiridas

A carência de riboflavina reproduz o quadro: em ratos carenciados, a oxidação dos ácidos gordos fica comprometida e excretam-se ácidos dicarboxílicos e acilglicinas semelhantes aos da MADD [5]. Em 2025, foi descrita uma prematura dependente de nutrição parentérica com aporte insuficiente de riboflavina, quadro clínico e bioquímico de MADD e estudo molecular sem variantes patogénicas em genes de MADD ou transportadores, cujas alterações resolveram numa semana com riboflavina, L-carnitina e multivitaminas [40].

A sertralina emergiu como causa de quadros MADD-símile. Ingoglia e colaboradores descreveram duas mulheres (22 e 61 anos) com perfil de acilcarnitinas MADD-símile, ácidos orgânicos normais e estudo genético negativo; na primeira, o perfil normalizou após suspensão da sertralina e voltou a alterar-se quando foi retomada; na segunda, com disfagia, acidose e rabdomiólise ligeira, a biópsia mostrava lípidos e défice do complexo II, que normalizaram após suspensão [35]. Numa série da Escócia Ocidental de 19 doentes com diagnóstico de trabalho de MADD tardia, a mediana de idade de início foi 52 anos, 16 tomavam sertralina, todos tinham perfis MADD-símile e biópsias anormais, quatro eram heterozigóticos para variantes provavelmente patogénicas em ETFDH sem segunda variante, e todos melhoraram com riboflavina, aconselhamento nutricional e suspensão da sertralina; os autores sugerem que esta miopatia MADD-símile é mais frequente do que a MADD genética primária na sua coorte [18]. Na série australiana já referida, alguns doentes sob antidepressivos tiveram resposta inicial à riboflavina que depois se desvaneceu [8]. Em 2026, um relato espanhol designou o quadro como «MADD adquirida provocada pela sertralina» [43]. Estes dados provêm de séries e relatos; não existe estimativa de risco por exposição.

6.3. Diferencial neonatal

Fontes: Tabela 3 da GeneReviews, Orphanet, ACT Sheet, Saudubray, Atlas e PNDS (4.4.5) [1–3, 7, 9, 44].

6.4. Diferencial da forma tardia

Fontes: Tabelas 4 e 5 da GeneReviews, PNDS, Saudubray e caso de Hong [2, 5, 7, 34, 44, 45].

A GeneReviews sublinha que a forma tardia é frequentemente diagnosticada após biópsia muscular com miopatia lipídica, cujo diferencial inclui a MADD, o défice primário de carnitina e as doenças de depósito de lípidos neutros [2]. O Saudubray inclui as deficiências de ETF, ETF-desidrogenase, FAD sintase e transportador mitocondrial de FAD entre as miopatias metabólicas com tratamento específico [44, 46].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e qualidade da evidência

O tratamento deve começar assim que a MADD é suspeitada — após um rastreio neonatal positivo com perfil confirmatório ou durante a avaliação de fraqueza ou intolerância ao exercício num adulto — e requer uma equipa multidisciplinar coordenada por um centro de doenças metabólicas [2]. Os pilares são evitar o jejum, ajustar a dieta à gravidade, suplementar riboflavina, corrigir o défice de carnitina, considerar a CoQ10 e dispor de um protocolo escrito de urgência [2, 7]. Não existe ensaio aleatorizado de nenhuma intervenção na MADD; a GeneReviews é uma revisão de autor e o PNDS francês é um consenso de peritos com método da Haute Autorité de Santé, que assume que a maioria das suas recomendações se baseia na experiência dos especialistas [2, 7]. Nas pesquisas efetuadas não se identificou uma diretriz específica de uma sociedade americana ou europeia de genética ou metabolismo dedicada à MADD; o PNDS de 2021, que abrange todos os defeitos da β-oxidação mitocondrial, incluindo a MAD, é a diretriz nacional europeia disponível [7].

7.2. Tratamento de manutenção

Fontes: GeneReviews (Tabela 8), PNDS (5.2.4, 5.3, Tabela 3), Saudubray (12.1.5, Tabela 45.1), Atlas, Orphanet e Grünert [1–3, 5, 7, 20, 45].

Riboflavina. É a decisão terapêutica mais importante na forma tardia. Na revisão de Grünert, 256 de 260 doentes tardios com dados (98,4%) foram responsivos, definindo resposta como melhoria clínica e não apenas bioquímica; dois tiveram resposta parcial, um morreu apesar de a riboflavina ter sido iniciada em descompensação grave e apenas um foi não responsivo [20]. O Saudubray descreve benefício em crianças que se apresentaram com hipoglicemia e em adultos com fraqueza, com resolução completa ou fraqueza residual [5]. A taxa de 98% refere-se a doentes tardios, maioritariamente com ETFDH, numa revisão de casos publicados; não se aplica às formas neonatais, que o PNDS considera não responsivas, e na série turca de Yıldız os doentes não responsivos apresentaram-se mais cedo e com mais dificuldade respiratória e depressão da consciência, sem diferenças nos perfis metabólicos [7, 49]. A neuropatia sensitiva habitualmente não responde [2]. O Atlas indica que a resposta é mais bem avaliada pela alteração da acidúria dicarboxílica [1]. Num dos casos de Hong, a fraqueza melhorou numa semana e quase recuperou em quatro semanas, mas as parestesias exigiram tratamento prolongado [34].

L-carnitina. A depleção de carnitina é uma consequência da MADD, mesmo em formas ligeiras, por perda urinária de ésteres [1]. O rótulo americano do Carnitor® (levocarnitina; comprimidos de 330 mg, solução oral e injetável) inclui o tratamento agudo e crónico de doentes com erro inato do metabolismo que cause défice secundário de carnitina; para comprimidos, a dose de adultos é 990 mg duas ou três vezes por dia e a de lactentes e crianças 50-100 mg/kg/dia em doses divididas, começando por 50 mg/kg/dia, com máximo de 3 g/dia; não há contraindicações conhecidas; descrevem-se náuseas, vómitos, cólicas, diarreia, odor corporal e convulsões em doentes com ou sem epilepsia prévia [47]. Para comparação, o RCM português da solução oral (Disocor®, aprovado pelo INFARMED em 29-12-2023), com a mesma indicação de défice primário e secundário por defeitos congénitos, recomenda doses diárias mais altas nos mais novos: 150 mg/kg dos 0 aos 2 anos, 100 mg/kg dos 2 aos 6, 75 mg/kg dos 6 aos 12 e 2 a 4 g acima dos 12 anos e em adultos, sem dose máxima em mg/kg, com precaução no compromisso renal grave e risco de hipoglicemia em diabéticos tratados [48]. A dose recomendada continua a ser a das diretrizes; a de 10-50 mg/kg/dia do PNDS é inferior às de ambos os rótulos e fica, por isso, fora das condições do rótulo [7]. Na formulação injetável, a dose recomendada nos distúrbios metabólicos é 50 mg/kg em bólus lento de 2-3 minutos ou perfusão, frequentemente com dose de carga em crise metabólica grave seguida de dose equivalente nas 24 horas seguintes, administrada a cada 3-4 horas e nunca com intervalo superior a 6 horas; a dose máxima administrada foi 300 mg/kg e recomenda-se manter a carnitina livre plasmática entre 35 e 60 µmol/L [47]. A GeneReviews prefere iniciar a carnitina oral só depois da estabilização em défices menos graves, pela preocupação com arritmias associadas à acumulação de acilcarnitinas de cadeia longa durante a crise [2]; o Saudubray partilha esta reserva [5].

Outras medidas de manutenção no PNDS. O aporte energético é o normal para a idade, com pelo menos 50-55% da energia em hidratos de carbono, de preferência complexos; na MAD, a gordura total é mais restringida do que nos restantes defeitos (no máximo 10% da energia em ácidos gordos de cadeia longa), com alívio possível nas formas tardias, moderadas ou responsivas à riboflavina. As necessidades de ácidos gordos essenciais (linoleico e α-linolénico) cobrem-se com óleo de noz ou de soja, uma mistura de girassol e colza, ou ácido docosa-hexaenoico (DHA); a carência de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e eventualmente K) induzida pela dieta compensa-se com suplementos orais, e as restantes vitaminas, minerais e oligoelementos seguem as referências nutricionais para a idade. O amido de milho cru pode substituir a alimentação entérica noturna ou alargar o intervalo de jejum diurno a partir dos 12-24 meses, se a tolerância digestiva e a gravidade o permitirem, mas a sua introdução avalia-se em internamento com ácidos gordos livres, lactato e acilcarnitinas, sem se contentar com a ausência de hipoglicemia. A creatina oral (3 a 20 g/dia) é por vezes usada para os sintomas musculares, sem eficácia demonstrada. A atividade física regular é recomendada, sobretudo nas formas musculares tardias, desde que não se inicie em jejum (hidratos de carbono complexos antes do esforço e bebidas açucaradas durante esforços prolongados); os esforços excessivos proíbem-se nos doentes com miopatia grave, e o álcool e o tabaco devem ser evitados. A febre trata-se ativamente, e em infeção reduz-se o intervalo de jejum. Uma dieta de emagrecimento ou uma cirurgia bariátrica só se decide com o centro especializado [7].

7.3. Tratamento de urgência

Fontes: GeneReviews (Tabelas 9-11), PNDS (4.6), Saudubray (12.1.5.1) [2, 5, 7].

A GeneReviews propõe uma carta de urgência que manda iniciar soro com 10% de dextrose a 1,5 vezes a manutenção mesmo sem desidratação, sem esperar pelos resultados, e lista as análises urgentes (gasometria, amónia, lactato, glicose, transaminases, eletrólitos com bicarbonato, ureia, creatinina, CK e hemograma) e as complementares (carnitina livre e total, acilcarnitinas, ácidos orgânicos) [2]. As cartas devem ser entregues aos pais, ao médico assistente, à escola, e convém contactar um centro perto do destino antes de viagens [2]. No recém-nascido com a forma grave, o tratamento é de suporte, com correção da acidose, da hipoglicemia e da desidratação com grandes volumes; a maioria dos doentes com rins policísticos morre rapidamente [1].

O PNDS acrescenta, na avaliação inicial, ecocardiograma e eletrocardiograma urgentes nas formas graves, porque a falência multiorgânica neonatal é sobretudo cardiovascular; em insuficiência cardíaca, as soluções de glicose concentradas por via central permitem limitar o volume. A insuficiência hepatocelular é secundária, em regra rapidamente reversível, e trata-se com plasma fresco congelado ou albumina, sem indicação habitual de transplante. O doente deve ter sempre consigo um protocolo de urgência escrito com os contactos do centro de seguimento; a fileira G2M disponibiliza um certificado de urgência comum aos défices de VLCAD, LCHAD, CPT II, CACT, MTP e MAD [7]. As divergências com a GeneReviews são de grau: o PNDS fixa bólus de glicose por idade, um limiar de amónia para a escalada e doses de depuradores retiradas do protocolo do ciclo da ureia, enquanto a GeneReviews considera duvidosa a utilidade do benzoato/fenilacetato e privilegia o anabolismo e a depuração extracorporal; para a carnitina em crise, o PNDS indica doses inferiores (10-50 mg/kg/dia) às da GeneReviews (50-100 mg/kg/dia) [2, 7].

7.4. Agentes e situações a evitar; anestesia

A GeneReviews manda evitar o jejum, incluindo o pré e pós-operatório, aportes calóricos insuficientes em situações de stress, incluindo após vacinação (a vacinação é segura), a desidratação, as dietas ricas em gordura e proteína ou cetogénicas (por exemplo para emagrecer), os anestésicos voláteis e os que contêm doses elevadas de ácidos gordos de cadeia longa, como o propofol e o etomidato, e o Intralipid em crise; descreve, porém, o uso bem-sucedido de propofol em dose baixa com fentanilo e protóxido de azoto numa criança [2]. O PNDS, que se aplica a todos os defeitos da β-oxidação, recomenda perfusão contínua de glicose durante o jejum perioperatório (6-8 mg/kg/min na criança, 2,2 mg/kg/min no adulto; G10% a 100-150 mL/kg/dia do nascimento aos 6 anos), evitar o propofol ou usá-lo apenas em bólus na indução, evitar o etomidato e a cetamina em dose anestésica e considera que os gases halogenados, o tiopental, o midazolam e os opiáceos podem ser usados com segurança [7]. Para as idades seguintes, o mesmo protocolo propõe G10% com eletrólitos a 80-120 mL/kg/dia na criança e 2,5-4 L/dia no adolescente e adulto (ou 1-1,5 L/dia de G30% no adulto), passando à via oral logo que possível, e prefere associar insulina a reduzir o débito de glicose se surgir hiperglicemia. Os curares despolarizantes podem elevar a CK, que é também um marcador de descompensação pós-operatória; os não despolarizantes usam-se com monitorização da curarização. Não há complicações específicas descritas com opiáceos, anti-inflamatórios não esteroides, paracetamol nem anestesia local ou locorregional, e a pré-medicação, a prevenção da hipotermia e a analgesia multimodal reduzem o stress perioperatório. A anestesia geral deve ser preparada em conjunto pela equipa de anestesia e pelo centro especializado [7]. Esta divergência sobre os voláteis entre as duas fontes não está resolvida por dados comparativos; a decisão deve ser tomada pelo anestesista com o centro de referência. Os fármacos que podem induzir um quadro MADD-símile, como a sertralina, merecem revisão em doentes com MADD [18, 35]. Um relato de 2025 descreveu um homem de 34 anos com MADD e diabetes tipo 2 que, após passar do semaglutido injetável para o oral, teve sintomas de hipoglicemia e descida da carnitina livre, com deteção urinária de um complexo entre a carnitina e o excipiente salcaprozato de sódio (SNAC); os autores recomendam vigiar a carnitina quando se usam medicamentos com SNAC em doentes de risco [54].

7.5. Terapêuticas para formas graves e em investigação

D,L-3-hidroxibutirato de sódio. Van Hove e colaboradores descreveram, em 2003, uma criança de 2 anos com leucodistrofia rapidamente progressiva e paralisia completa em 4 meses que melhorou na primeira semana de tratamento e voltou a andar autonomamente após 2 anos, e dois lactentes com miocardiopatia refratária cuja contractilidade melhorou de forma sustentada [55]. A coorte internacional retrospetiva de van Rijt (2020) reuniu 23 doentes com MADD ou MADD-símile (14 novos): mediana de início aos 2 meses, início do tratamento aos 7 meses, doses de 100 a 2 600 mg/kg/dia, melhoria em 16 doentes (70%) da miocardiopatia, leucodistrofia, fígado, músculo ou insuficiência respiratória, sem efeito na neuropatia, primeira melhoria em mediana de 1 mês (até 6 meses), sobrevivência aparentemente mais longa do que em controlos históricos, efeitos adversos gastrointestinais (dor abdominal, obstipação, diarreia, náuseas e vómitos) e desidratação, e suspensão em 12 doentes (52%) [56]. O Saudubray indica 300-2 000 mg/kg/dia, geralmente em 4 tomas, e refere que o benefício pode demorar semanas ou meses e que os ésteres de cetonas fornecem 3-hidroxibutirato sem carga de sódio [5, 45]; o PNDS indica 300-1 000 mg/kg/dia (máximo 2 600) em 4-6 tomas e esclarece que não existe forma farmacêutica comercializada, sendo possível uma preparação magistral [7]. Em 2026, Furuta e colaboradores relataram um lactente com MADD clínica e bioquímica, sem variante causal no genoma mas com transcritos e proteína ETFB muito reduzidos, com melhoria da disfunção cardíaca grave e função quase normal mantida durante 3,5 anos com suplementação de cetonas [57]. Em 2025 foram publicadas reflexões sobre os desafios práticos e éticos de tratar a MADD precoce com cetonas exógenas [58]. Trata-se de uso fora de indicação de uma preparação não autorizada, sustentado por relatos e por uma coorte retrospetiva.

Bezafibrato. Agonista dos recetores ativados por proliferadores de peroxissomas que aumenta a expressão de enzimas da oxidação mitocondrial; melhorou o perfil de acilcarnitinas num doente e em fibroblastos de 12 doentes [2]. Grünert refere uma criança de 2 anos, nunca tratada com riboflavina, com melhoria motora e cognitiva e redução de C4, C8, C10 e C12 [20]. Não há ensaios controlados na MADD. O PNDS considera o benefício do bezafibrato controverso mesmo nas formas miopáticas de VLCAD e CPT II do adulto e não demonstrado nos restantes defeitos da β-oxidação, e recorda que o mecanismo pressupõe atividade enzimática residual significativa [7].

Ensaios e registos. Na pesquisa de 7 de outubro de 2026, o único estudo identificado no ClinicalTrials.gov dedicado à MADD é um registo observacional prospetivo de história natural (NCT07734090; Icahn School of Medicine at Mount Sinai, com o Children's Hospital Colorado), registado em julho de 2026, a recrutar, com 50 participantes previstos, seguimento anual (semestral abaixo dos 2 anos) durante 5 anos e objetivos de caracterizar a progressão, identificar biomarcadores e validar resultados reportados pelo doente (PROMIS 10, escala de Vineland) [59]. Não foi identificado ensaio de intervenção ativo. A pesquisa negativa não exclui estudos não registados ou registados noutras plataformas.

7.6. Situação regulamentar

Fontes: openFDA/Drugs@FDA (consulta de 7 de outubro de 2026), base de medicamentos e de designações órfãs da EMA (mesma data), PNDS e Saudubray [5, 7, 47, 60]. Uma autorização não garante comercialização nem comparticipação; em Portugal, a pesquisa no Infomed (26 de outubro de 2026) identificou a levocarnitina (Disocor®) e não identificou nenhum medicamento de riboflavina isolada [48]; o acesso no Brasil (ANVISA) não foi verificado nas fontes consultadas.

7.7. Populações especiais

Crianças. A GeneReviews recomenda terapia alimentar e gastrostomia em dificuldades persistentes, avaliação precoce da deglutição, intervenção no desenvolvimento e tratamento cardiológico e neurológico padrão [2].

Escola, trabalho e apoio social (França). A criança frequenta a escola da área de residência; os cuidados no horário escolar, a dieta (por vezes com refeição ou suplementos fornecidos pelos pais) e as adaptações motoras ou cognitivas organizam-se num projeto de acolhimento individualizado (PAI) ou num projeto personalizado de escolarização (PPS), este com a Maison départementale des personnes handicapées (MDPH); não há contraindicação obrigatória ao desporto escolar. No trabalho podem ser necessárias adaptações nos doentes com fraqueza muscular crónica. Os defeitos da β-oxidação estão abrangidos pela ALD 17, com isenção do copagamento (cobertura a 100% das despesas ligadas à doença), e podem ter apoios complementares da Caisse d'allocations familiales (CAF) e da MDPH, com orientação por assistente social [7].

Gravidez e aleitamento. A GeneReviews cita uma gravidez bem-sucedida com dieta pobre em gordura e rica em hidratos de carbono numa mulher com MADD tardia, com aumento da proteína no segundo e terceiro trimestres, dose maior de levocarnitina e manutenção da riboflavina pré-concecional; não há evidência de efeitos fetais adversos da carnitina, e o excesso de riboflavina é eliminado pelas fezes e urina [2]. Em 2025, Shear e colaboradores descreveram a gestão de outra gravidez numa doente com MADD tipo III, com considerações pré-concecionais, pré-parto, intraparto e pós-parto [61]. O PNDS considera a gravidez possível mas com risco de descompensação, sobretudo no primeiro trimestre (náuseas e vómitos) e no parto e pós-parto imediato (rabdomiólise), justificando glicose intravenosa contínua durante o parto e manutenção de aporte calórico elevado no aleitamento [7]. O rótulo do Carnitor® refere estudos animais sem dano fetal e ausência de estudos controlados em grávidas [47]. Para as mulheres com deficiência de RFVT2/RFVT3, a GeneReviews dedicada recomenda riboflavina antes e durante a gravidez e no aleitamento (10 mg/kg/dia) e dieta rica em riboflavina para as heterozigóticas [32].

Transição e adultos. O PNDS recomenda antecipar a transição para serviços de adultos e organizá-la cedo, promovendo a autonomia do adolescente; como os especialistas de adultos nestas doenças são poucos, o doente pode ter de se deslocar, e as recomendações de boas práticas da fileira G2M servem de guia [7]. Grünert sublinha que doentes com sintomas crónicos na idade adulta continuam expostos a crises e que já houve mortes na adolescência e idade adulta [20].

7.8. Tratamento das fenocópias

Fontes: GeneReviews de deficiência de transportador de riboflavina, Saudubray 12.2 e relatos citados [5, 8, 15, 18, 32, 40].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A MADD por variantes em ETFA, ETFB ou ETFDH é autossómica recessiva. Os pais de uma criança afetada são heterozigotos obrigatórios, e o estudo molecular parental é recomendado para confirmar a heterozigotia e a fase das variantes; os heterozigotos são assintomáticos e não estão em risco de desenvolver a doença [2]. Em cada conceção de um casal de heterozigotos, o risco é de 25% de filho afetado, 50% de portador assintomático e 25% de não portador; os filhos de um doente são portadores obrigatórios, a não ser que o parceiro seja também portador ou afetado, e cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser portador [2]. O Atlas regista atividades enzimáticas intermédias nos pais de doentes [1]. Os dados de 2025-2026 sobre heterozigotos isolados em ETFDH com fenótipo desencadeado por fatores ambientais são de investigação e não alteram este cálculo de risco; justificam, porém, que um familiar heterozigótico seja informado sobre a evidência ainda limitada e sobre a importância de um aporte adequado de riboflavina [24, 25].

A deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares; o estudo bioquímico não é útil para esse fim [2]. O momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, e deve ser oferecido aos adultos jovens afetados, portadores ou em risco; quando o diagnóstico molecular não foi confirmado, deve considerar-se o armazenamento de ADN do probando [2]. Com as variantes conhecidas, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [2]. Historicamente, o diagnóstico pré-natal foi feito pela demonstração de grandes quantidades de ácido glutárico no líquido amniótico, por estudos de oxidação de substratos e por imunoquímica em amniócitos [1], e o Saudubray refere que as enzimas da oxidação dos ácidos gordos se expressam nas vilosidades coriónicas e nos amniócitos [5]; a GeneReviews considera atualmente que o teste bioquímico pré-natal não é fiável e privilegia o molecular [2]. Na série indiana de 2026, quatro de 32 fetos com anomalias renais detetadas pré-natalmente e estudo genético tinham achados relacionados com MADD, e o diagnóstico permitiu a um casal o diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte [33].

Os irmãos em risco devem ser estudados em qualquer idade; nos recém-nascidos em risco sem diagnóstico pré-natal, deve testar-se a variante familiar ou fazer acilcarnitinas plasmáticas, carnitina livre e total e ácidos orgânicos urinários em paralelo com o rastreio neonatal, repetindo as acilcarnitinas após suplementação se a carnitina livre estiver baixa [2].

As fenocópias exigem aconselhamento próprio. Na deficiência materna de RFVT1, a criança tem uma doença transitória e o risco em gravidezes futuras depende do estado de riboflavina da mãe, que deve ser avaliado e corrigido [14, 41]. As deficiências de RFVT2, RFVT3, FAD sintase e transportador mitocondrial de FAD são autossómicas recessivas; na deficiência de transportadores, a GeneReviews recomenda testar irmãos mais velhos e mais novos e, se as variantes forem desconhecidas, administrar riboflavina com intenção diagnóstica e terapêutica a um irmão mais novo com sinais típicos [5, 32]. Nos quadros adquiridos associados à sertralina ou à carência de riboflavina, não há risco de recorrência genética demonstrado, mas o aconselhamento deve aguardar a exclusão de causas monogénicas [8, 18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e limites das estimativas

Fontes: GeneReviews, Atlas, Orphanet, Orphadata (versão de 23 de junho de 2026), Sahai e Wang [1–3, 6, 27, 62, 63]. Os valores do Orphadata estão expressos por 100 000, como é convenção da base; leituras por milhão subestimam-nos dez vezes. As estimativas por rastreio subestimam as formas tardias que o rastreio falha, e as séries hospitalares não equivalem a prevalência populacional.

9.2. Populações fundadoras e diferenças geográficas

A MADD é mais frequente na China, onde é a causa mais comum de miopatia de depósito lipídico [2, 22]. Numa coorte de 56 doentes de 51 famílias do sul da China, ETFDH explicava 94,1% das famílias e c.250G>A representava 83,3% dos alelos; na coorte de 90 doentes de Xi, as variantes c.250G>A (mais frequente no sul) e c.770A>G e c.1227A>C (frequentes no sul e no norte) tinham haplótipos sugestivos de efeito fundador para c.250G>A e c.770A>G [6, 22]. A variante p.Ala84Thr foi também encontrada em quatro famílias de Taiwan [1]. A Turquia tem uma frequência estimada mais elevada do que a europeia [1], e a série turca de Yıldız (25 doentes com variantes bialélicas) documentou um atraso diagnóstico mediano de dois anos nos doentes responsivos contra 30 dias nos não responsivos [49]. Nas formas neonatais, ETFA c.797C>T, p.(Thr266Met) é a variante apontada como mais frequente pelo Atlas e pela GeneReviews [1, 2].

Nos Estados Unidos, a GA2 é condição secundária do painel uniforme de rastreio neonatal, e o programa de New England (1999-2012) documentou sete casos confirmados entre 1,5 milhões de recém-nascidos, além de dois portadores identificados [27, 37]. Na Europa, o texto de 2014 do Orphanet indica programas de rastreio neonatal para MADD na Áustria, Bélgica, Hungria, Islândia, Portugal e Espanha; trata-se de uma informação datada, que não foi atualizada para 2026 nas fontes consultadas [3]. Em França, o rastreio neonatal sistemático incluía o défice de MCAD desde dezembro de 2020, com extensão recomendada ao défice de LCHAD e ao défice primário de carnitina, sem inclusão da MADD à data do PNDS [7]. Grünert assinalava, em 2014, que a MADD era alvo oficial de rastreio apenas em poucos países, como os Estados Unidos [20]. Não foram encontrados dados de frequência para o Brasil nas fontes consultadas; isto não demonstra a ausência de dados publicados.

9.3. Quadros MADD-símile no adulto

As séries de 2024-2025 do Reino Unido e da Austrália sugerem que, em neuromusculares de adultos, uma parte substancial dos diagnósticos de trabalho de «MADD tardia» corresponde a quadros sem variantes bialélicas, com predomínio feminino e idade mediana de início de 52 anos na série escocesa, e associação frequente a sertralina [8, 18]. Em 2025 foi também publicada uma carta sobre a experiência da Irlanda do Norte com este quadro MADD-símile de início tardio [64]. Estes dados não permitem estimar frequências populacionais, mas alteram a probabilidade pré-teste de uma causa monogénica num adulto com perfil MADD sem variantes identificadas.

9.4. Redes europeias, recursos e associações

Na Europa, a rede europeia de referência pertinente para as doenças hereditárias do metabolismo é a MetabERN, e as formas tardias miopáticas enquadram-se também na ERN EURO-NMD, a rede das doenças neuromusculares [65, 66]. Em França, a fileira G2M (Filière de santé des maladies héréditaires du métabolisme, sediada no Hospital Necker, Paris) produziu o PNDS e disponibiliza no seu sítio os certificados de urgência e a lista de laboratórios de exploração funcional; o seguimento faz-se em centros de referência ou de competência das doenças hereditárias do metabolismo, em articulação com o médico assistente, que verifica a compreensão da doença, a posse do protocolo de urgência escrito, a adesão, o crescimento, o desenvolvimento e a vacinação. Não existe em França uma associação de doentes específica dos defeitos da β-oxidação; o PNDS indica a associação No myolyse e a Alliance Maladies Rares [3, 7]. A GeneReviews lista como recursos para doentes o FOD Family Support Group (grupo de apoio às doenças da oxidação dos ácidos gordos), a United Mitochondrial Disease Foundation e os recursos de rastreio neonatal da Health Resources and Services Administration [2]. O Orphanet mantém listas de centros especializados, registos e associações de doentes para a MADD [3].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. MADD tardia aguda simulando síndrome de Guillain-Barré

Hong e colaboradores publicaram, em 2018, dois homens de etnia Han, de famílias não consanguíneas, inicialmente diagnosticados como síndrome de Guillain-Barré [34]. O primeiro, de 22 anos, teve gripe dez dias antes e, cinco dias antes da admissão, fraqueza e dormência progressivas dos membros com dor nas pernas, até ficar praticamente acamado. Apresentava hipostesia distal de todas as modalidades abaixo dos joelhos e punhos, força de 2−/5 proximal nos membros inferiores, 4/5 distal, 4−/5 nos superiores e 3/5 na flexão do pescoço, com reflexos abolidos e pares cranianos normais. A CK era de 5 809 UI/L (normal 1-171), os anticorpos antigangliósido e o líquor ao sexto dia eram normais, o perfil de acilcarnitinas mostrava elevação combinada de espécies de cadeia curta, média e longa e os ácidos orgânicos urinários estavam aumentados [34]. O segundo, de 55 anos, teve fraqueza súbita dos membros inferiores com dormência distal, ascensão aos superiores em dois dias e disfagia ao terceiro, com sensação de aperto abdominal, arreflexia, CK de 334 UI/L, líquor e ressonância medular normais, perfil de acilcarnitinas com múltiplas elevações e aumento dos ácidos 2-hidroxiglutárico e 2-hidroxiadípico; os estudos de condução mostraram alterações sensitivas marcadas, com latências das ondas F e reflexos H normais em ambos [34].

A biópsia do bicípite mostrou, nos dois doentes, vacúolos na maioria das fibras com acumulação de gotículas lipídicas, sobretudo em fibras tipo I, partículas escuras na coloração NADH-TR e algumas fibras negativas para citocromo c oxidase, sem padrão neurogénico (Figura 1). A sequenciação de painel identificou variantes heterozigóticas compostas em ETFDH, com segregação parental confirmada, classificadas pelos autores como patogénicas ou provavelmente patogénicas segundo os critérios ACMG (Figura 2); os painéis incluíam ETFA, ETFB, FLAD1 e SLC25A32, sem outras variantes causais [34]. No texto, o primeiro doente tem c.265_266delCA, p.(Gln89Valfs*5), e c.1211T>C, p.(Met404Thr), e o segundo c.34G>C, p.(Ala12Pro), e c.736G>A, p.(Glu246Lys); a legenda da Figura 2 atribui as variantes de outra forma e não indica o transcrito, pelo que estas descrições não foram normalizadas neste artigo [34]. Ambos foram tratados com riboflavina 150 mg/dia, L-carnitina 2 g/dia e CoQ10 150 mg/dia: a fraqueza melhorou uma semana depois e a força quase recuperou em quatro semanas, com normalização da CK, mas as perturbações sensitivas não melhoraram nessa fase; após 12 meses de riboflavina 30 mg/dia, CoQ10 100 mg/dia e cobalamina 500 µg/dia, os doentes referiram melhoria significativa das parestesias [34].

O caso ilustra três pontos: a MADD tardia deve entrar no diferencial de uma tetraparésia aguda com arreflexia; a hiperCKemia, a ausência de alterações das raízes e o líquor normal são sinais contra Guillain-Barré; e a neuropatia sensitiva da MADD responde menos e mais lentamente do que a miopatia, em concordância com a GeneReviews [2, 34]. As doses usadas neste relato não constituem recomendação; a dose de manutenção de 30 mg/dia é inferior às indicadas pelas fontes de referência (secção 7.2) [2, 7].

10.2. Forma neonatal com anomalias congénitas (Atlas)

O Atlas documenta, com fotografias de autópsia, três recém-nascidos com a forma grave [1]. O «Baby M» morreu no primeiro dia de vida; tinha orelhas baixas, incompletamente rodadas, com anti-hélix reduzido, pregas semilunares infraorbitárias, três vasos umbilicais e, na autópsia, rins policísticos grandes e comunicação interventricular (Figura 45.3), além de mão curta e larga com prega palmar única (Figura 45.4). O «Baby K» morreu de acidose intratável ao terceiro dia, com fronte alta, raiz nasal deprimida, nariz curto com narinas antevertidas, filtro longo, micrognatia e orelhas baixas (Figuras 45.5 e 45.6). A «Baby girl N», sem dismorfia marcada (narinas antevertidas, boca triangular, orelhas aparentemente baixas), morreu de acidose intratável na primeira semana e tinha rins policísticos enormes (Figuras 45.7 e 45.8) [1]. Estas figuras foram consultadas no livro local; não têm ligação pública citável. O conjunto mostra que os rins quísticos podem existir sem dismorfia evidente e que a doença deve ser procurada na autópsia de recém-nascidos com acidose fatal [1, 2].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

As formas neonatais de MADD, como as de CACT, CPT II e proteína trifuncional, apresentam-se frequentemente antes do resultado do rastreio e são em regra fatais em dias ou meses; o Orphanet descreve a forma grave como invariavelmente fatal [3, 5]. A sobrevivência de alguns doentes com miocardiopatia ou leucodistrofia sob 3-hidroxibutirato altera este quadro em casos selecionados, sem dados comparativos [56]. Mesmo com diagnóstico neonatal, ocorreram morte súbita e eventos agudos potencialmente fatais no primeiro ano [26]. O PNDS agrupa a MAD com os defeitos de cadeia longa: as formas graves revelam-se antes dos 2 anos, com mortalidade e morbilidade elevadas apesar de tratamento adequado, e as descompensações cardíacas, hepáticas ou musculares podem deixar insuficiência crónica desses órgãos; a longo prazo descreve miocardiopatia hipertrófica ou dilatada com evolução para insuficiência cardíaca e arritmias, e fraqueza muscular crónica que pode complicar-se de insuficiência respiratória crónica, complicações favorecidas pela gravidade, pelo mau equilíbrio metabólico e pela fraca adesão; as formas mais moderadas evoluem frequentemente para um quadro miopático com fadiga e episódios de rabdomiólise [7].

Para as formas responsivas à riboflavina, o Saudubray considera o prognóstico após o diagnóstico excelente [5]. Na revisão de Grünert, 5,2% dos doentes tardios tinham morrido, sobretudo em descompensações e na infância, mas com mortes descritas na adolescência e idade adulta; em 5 de 11 mortes com dados, o diagnóstico já era conhecido [20]. A neuropatia sensitiva tende a persistir [2]. Na série do rastreio de New England, das três crianças com forma ligeira, duas com mais de 5 anos tinham gastrostomia, internamentos múltiplos e hipotonia ligeira, e uma estava assintomática aos 9 meses [27].

11.2. Vigilância

Fontes: GeneReviews (Tabela 12) e PNDS (anexo 4) [2, 7]. A GeneReviews sublinha que não existem diretrizes publicadas de vigilância específicas da MADD [2]. O Saudubray acrescenta que as transaminases e a CK refletem o estado metabólico recente, que a carnitina livre é marcador em doentes não suplementados e que os ácidos gordos essenciais e as vitaminas lipossolúveis devem ser monitorizados nas dietas modificadas [5]. Na deficiência de transportadores de riboflavina, a GeneReviews dedicada recomenda reavaliação clínica, flavinas sanguíneas e acilcarnitinas aos 3 e 6 meses após o início da riboflavina [32].

11.3. Educação e transição

O PNDS pede que o anúncio do diagnóstico se faça numa consulta dedicada, por um médico que conheça bem a doença, se possível com ambos os pais e com psicólogo e dietista, em dois tempos (primeiro o diagnóstico suspeito e o risco vital, depois, confirmada a doença, as complicações, o plano de seguimento e as opções terapêuticas), incluindo aconselhamento genético para gravidezes futuras e estudo familiar. A educação terapêutica, em sessões individuais e coletivas conduzidas por equipas hospitalares de doenças hereditárias do metabolismo, dirige-se primeiro aos pais e inclui progressivamente a criança, reforçando a adesão na adolescência e abordando a preparação de uma gravidez e o apoio psicossocial [7]. A educação dos pais e cuidadores para reconhecer e tratar precocemente a doença intercorrente é, segundo a GeneReviews, um dos componentes mais importantes da prevenção de complicações secundárias, com protocolos escritos para a família, o médico assistente e a escola [2]. O registo de história natural NCT07734090 pretende validar instrumentos de resultados reportados pelo doente e biomarcadores, o que poderá fundamentar futuros ensaios [59].

12. Resumo e Considerações Finais

A MADD resulta da falha do sistema ETF/ETF-QO, que recolhe os eletrões de pelo menos nove desidrogenases dependentes de FAD e os entrega à coenzima Q. A gravidade segue a atividade residual: variantes nulas bialélicas causam a forma neonatal com rins quísticos e dismorfia, quase sempre fatal; variantes com atividade mínima causam a forma neonatal sem anomalias; variantes missense com atividade residual, sobretudo em ETFDH, causam a forma tardia, a mais frequente, dominada por miopatia proximal flutuante, intolerância ao exercício, descompensações com hipoglicemia hipocetótica e, por vezes, insuficiência respiratória ou quadros que simulam Guillain-Barré [2, 4, 20].

O diagnóstico assenta no perfil de múltiplas acilcarnitinas e ácidos orgânicos, cuja sensibilidade fora de crise é limitada e que pode ser mascarado por carnitina baixa, e na confirmação molecular, que tem de incluir os genes da riboflavina e do FAD e considerar as causas adquiridas — carência de riboflavina, nutrição parentérica e antidepressivos como a sertralina — sobretudo em adultos com uma única variante ou nenhuma [2, 8, 18, 20]. A resposta à riboflavina não estabelece a etiologia.

O tratamento, sustentado por consenso e séries de casos, combina evitar o jejum, dieta pobre em gordura e proteína ajustada à gravidade, riboflavina em dose elevada em todos os doentes, carnitina se houver défice, CoQ10 e protocolos escritos de urgência com glicose intravenosa em dose elevada; os MCT e a trieptanoína estão contraindicados, e as fontes divergem nas doses de riboflavina e carnitina e nos anestésicos voláteis [2, 5, 7]. O 3-hidroxibutirato de sódio é a opção mais estudada nas formas graves, com 70% de melhoria numa coorte retrospetiva de 23 doentes, mas continua a ser uma preparação não autorizada [7, 56]. Nos últimos doze meses não surgiram autorizações nem ensaios de intervenção; as novidades foram a consolidação dos quadros MADD-símile adquiridos, os estudos sobre heterozigotia isolada em ETFDH, relatos de cetonas em lactentes e de gestão da gravidez, e o início de um registo prospetivo de história natural [25, 43, 57, 59, 61].

13. Referências Bibliográficas

1. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Multiple acyl CoA dehydrogenase deficiency/glutaric aciduria type II/ethylmalonic-adipic aciduria. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Capítulo 45, p. 331–40. Capítulo local.
2. Prasun P. Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicação inicial: 18 jun 2020 (sem revisão posterior, confirmado em 7 out 2026). PMID: 32550677. NBK558236.
3. Orphanet. Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (ORPHA:26791). Revisão clínica: Olpin S, fev 2014; página atualizada em 1 jul 2026 [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/26791.
4. Olsen RK, Andresen BS, Christensen E, Bross P, Skovby F, Gregersen N. Clear relationship between ETF/ETFDH genotype and phenotype in patients with multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Hum Mutat. 2003;22(1):12–23. doi:10.1002/humu.10226. PMID: 12815589.
5. Morris AAM, Spiekerkoetter U. Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation & Riboflavin Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 12, secções 12.1 e 12.2, Tabelas 12.1–12.3; p. 287–301. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_12.
6. Wang ZQ, Chen XJ, Murong SX, Wang N, Wu ZY. Molecular analysis of 51 unrelated pedigrees with late-onset multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency (MADD) in southern China confirmed the most common ETFDH mutation and high carrier frequency of c.250G>A. J Mol Med (Berl). 2011;89(6):569–76. doi:10.1007/s00109-011-0725-7. PMID: 21347544.
7. Filière de santé maladies rares G2M. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Déficit en MCAD et autres déficits de la β-oxydation mitochondriale des acides gras. Saint-Denis: Haute Autorité de Santé; junho 2021 [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-09/pnds_faod_texte_vf11-07-21.pdf. Página: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3289772.
8. Demetriou K, Nisbet J, Coman D, Ewing AD, Phillips L, Smith S, et al. Molecular genetic analysis of candidate genes for glutaric aciduria type II in a cohort of patients from Queensland, Australia. Mol Genet Metab. 2024;142(4):108516. doi:10.1016/j.ymgme.2024.108516. PMID: 38941880.
9. American College of Medical Genetics and Genomics. Newborn Screening ACT Sheet: Elevated C4 and C5 +/- Other Acylcarnitines — Glutaric Aciduria Type 2 (GA2). Bethesda: ACMG; 2012 [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://www.oklahoma.gov/content/dam/ok/en/health/health2/documents/glutaric-aciduria-type-2-act-sheet.pdf.
10. Przyrembel H, Wendel U, Becker K, Bremer HJ, Bruinvis L, Ketting D, et al. Glutaric aciduria type II: report on a previously undescribed metabolic disorder. Clin Chim Acta. 1976;66(2):227–39. doi:10.1016/0009-8981(76)90060-7. PMID: 1245071.
11. Kölker S, Hoffmann GF. Cerebral Organic Acid Disorders and Other Disorders of Lysine Catabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 22, secção 22.5. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_22.
12. Olsen RKJ, Olpin SE, Andresen BS, Miedzybrodzka ZH, Pourfarzam M, Merinero B, et al. ETFDH mutations as a major cause of riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Brain. 2007;130(Pt 8):2045–54. doi:10.1093/brain/awm135. PMID: 17584774.
13. Gempel K, Topaloglu H, Talim B, Schneiderat P, Schoser BGH, Hans VH, et al. The myopathic form of coenzyme Q10 deficiency is caused by mutations in the electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) gene. Brain. 2007;130(Pt 8):2037–44. doi:10.1093/brain/awm054. PMID: 17412732.
14. Ho G, Yonezawa A, Masuda S, Inui K, Sim KG, Carpenter K, et al. Maternal riboflavin deficiency, resulting in transient neonatal-onset glutaric aciduria Type 2, is caused by a microdeletion in the riboflavin transporter gene GPR172B. Hum Mutat. 2011;32(1):E1976–84. doi:10.1002/humu.21399. PMID: 21089064.
15. Olsen RKJ, Koňaříková E, Giancaspero TA, Mosegaard S, Boczonadi V, Mataković L, et al. Riboflavin-Responsive and -Non-responsive Mutations in FAD Synthase Cause Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase and Combined Respiratory-Chain Deficiency. Am J Hum Genet. 2016;98(6):1130–45. doi:10.1016/j.ajhg.2016.04.006. PMID: 27259049.
16. Schiff M, Veauville-Merllié A, Su CH, Tzagoloff A, Rak M, Ogier de Baulny H, et al. SLC25A32 Mutations and Riboflavin-Responsive Exercise Intolerance. N Engl J Med. 2016;374(8):795–7. doi:10.1056/NEJMc1513610. PMID: 26933868.
17. Mereis M, Wanders RJA, Schoonen M, Dercksen M, Smuts I, van der Westhuizen FH. Disorders of flavin adenine dinucleotide metabolism: MADD and related deficiencies. Int J Biochem Cell Biol. 2021;132:105899. doi:10.1016/j.biocel.2020.105899. PMID: 33279678.
18. Watson-Fargie T, Coomber A, Edwards R, Barr M, Brennan K, Fletcher E, et al. Late-onset multiple-acyl-CoA-dehydrogenase deficiency-like condition: a case series from the West of Scotland. Neuromuscul Disord. 2025;49:105343. doi:10.1016/j.nmd.2025.105343. PMID: 40157166.
19. Cornelius N, Byron C, Hargreaves I, Fernandez Guerra P, Furdek AK, Land J, et al. Secondary coenzyme Q10 deficiency and oxidative stress in cultured fibroblasts from patients with riboflavin responsive multiple Acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Hum Mol Genet. 2013;22(19):3819–27. doi:10.1093/hmg/ddt232. PMID: 23727839.
20. Grünert SC. Clinical and genetical heterogeneity of late-onset multiple acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:117. doi:10.1186/s13023-014-0117-5. PMID: 25200064.
21. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61–8. doi:10.1002/humu.23348. Consulta de NM_000126.4:c.797C>T, NM_004453.4:c.250G>A, c.770A>G e c.1227A>C (GRCh38; MANE Select) e de transcritos de ETFB em 7 out 2026. Disponível em: https://variantvalidator.org/.
22. Xi J, Wen B, Lin J, Zhu W, Luo S, Zhao C, et al. Clinical features and ETFDH mutation spectrum in a cohort of 90 Chinese patients with late-onset multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2014;37(3):399–404. doi:10.1007/s10545-013-9671-6. PMID: 24357026.
23. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: VCV000002594 (ETFA c.797C>T), VCV000012028 (ETFDH c.250G>A), VCV000666174 (ETFDH c.770A>G), VCV001069043 (ETFDH c.1227A>C) [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/.
24. Zhang H, Ma J, Su M, Zhao J, Duan W, Wang J, et al. The difference of variation types between late-onset multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency patients carrying biallelic and single heterozygous variations in ETFDH: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):310. doi:10.1186/s13023-025-03845-7. PMID: 40533849.
25. Ma J, Zhang H, Jiao J, Su M, Zhao J, Liu D, et al. Genotype-environment interaction drives the onset of riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency in carriers of single heterozygous ETFDH variants. Cell Commun Signal. 2026;24(1):431. doi:10.1186/s12964-026-02972-3. PMID: 42231330.
26. Angle B, Burton BK. Risk of sudden death and acute life-threatening events in patients with glutaric acidemia type II. Mol Genet Metab. 2008;93(1):36–9. doi:10.1016/j.ymgme.2007.09.015. PMID: 17977044.
27. Sahai I, Garganta CL, Bailey J, James P, Levy HL, Martin M, et al. Newborn Screening for Glutaric Aciduria-II: The New England Experience. JIMD Rep. 2014;13:1–14. doi:10.1007/8904_2013_262. PMID: 24190796.
28. Wen B, Dai T, Li W, Zhao Y, Liu S, Zhang C, et al. Riboflavin-responsive lipid-storage myopathy caused by ETFDH gene mutations. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81(2):231–6. doi:10.1136/jnnp.2009.176404. PMID: 19758981.
29. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Introduction to disorders of fatty acid oxidation. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Capítulo 34, p. 265–8. Capítulo local.
30. Wang Z, Hong D, Zhang W, Li W, Shi X, Zhao D, et al. Severe sensory neuropathy in patients with adult-onset multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuromuscul Disord. 2016;26(2):170–5. doi:10.1016/j.nmd.2015.12.002. PMID: 26821934.
31. Linhart A. Metabolic Cardiomyopathy. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 151–66 (secção 9.5, p. 154). doi:10.1007/978-3-030-45457-9_9.
32. Cali E, Dominik N, Manole A, Houlden H. Riboflavin Transporter Deficiency. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicação inicial: 11 jun 2015; atualização: 8 abr 2021. NBK299312.
33. Luke ND, James LS, Beck MM, Navaneethan PR, Aaron R, Danda S. Considering Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MADD) in Prenatal Genetic Assessment of Cystic Renal Anomalies. Prenat Diagn. 2026. Publicação antecipada em 26 set 2026. doi:10.1002/pd.70254. PMID: 42800710.
34. Hong D, Yu Y, Wang Y, Xu Y, Zhang J. Acute-onset multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency mimicking Guillain-Barré syndrome: two cases report. BMC Neurol. 2018;18(1):219. doi:10.1186/s12883-018-1221-2. PMID: 30587156. PMCID: PMC6306005.
35. Ingoglia F, Tanfous M, Ellezam B, Anderson KJ, Pasquali M, Botto LD. MADD-like pattern of acylcarnitines associated with sertraline use. Mol Genet Metab Rep. 2024;41:101142. doi:10.1016/j.ymgmr.2024.101142. PMID: 39318848.
36. Touati G, Mochel F, Artuch R. Diagnostic Procedures. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 3, Tabela 3.2. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_3.
37. Health Resources and Services Administration, Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborns and Children. Recommended Uniform Screening Panel — Secondary Conditions (as of January 2023) [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://www.hrsa.gov/advisory-committees/heritable-disorders/rusp.
38. Texas Department of State Health Services, Newborn Screening Program. Newborn Screening ACT Sheet: Elevated C4 and C5 +/- Other Acylcarnitines — Glutaric Aciduria Type 2 (GA2). Adaptado de ACMG. Revisto em 23 maio 2024 [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://www.dshs.texas.gov/sites/default/files/newborn/pdf/ActGa2.pdf.
39. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–24. doi:10.1038/gim.2015.30. PMID: 25741868.
40. Panichsillaphakit E, Laohathai P, Dhachpramuk D, Vatanavicharn N. Transient neonatal multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency due to riboflavin deficiency in an infant on total parenteral nutrition. BMJ Case Rep. 2025;18(5):e265089. doi:10.1136/bcr-2025-265089. PMID: 40324939.
41. Chiong MA, Sim KG, Carpenter K, Rhead W, Ho G, Olsen RK, et al. Transient multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency in a newborn female caused by maternal riboflavin deficiency. Mol Genet Metab. 2007;92(1-2):109–14. doi:10.1016/j.ymgme.2007.06.017. PMID: 17689999.
42. Mosegaard S, Bruun GH, Flyvbjerg KF, Bliksrud YT, Gregersen N, Dembic M, et al. An intronic variation in SLC52A1 causes exon skipping and transient riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Mol Genet Metab. 2017;122(4):182–8. doi:10.1016/j.ymgme.2017.10.014. PMID: 29122468.
43. Alungulese AL, Catalina Alvarez I, Millán Arredondo I, Ruiz Sala P, Arias F, Prieto Montalvo J, et al. Acquired multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD) provoked by sertraline: an emerging and treatable disorder. Pract Neurol. 2026;26(5):499–501. doi:10.1136/pn-2025-005016. PMID: 41633825.
44. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical Approach to Inborn Errors of Metabolism in Paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_1.
45. Morris AAM, Jones S. Medications Used in the Treatment of Inborn Errors of Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 45, Tabela 45.1; p. 861–72. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_45.
46. Mochel F, Sedel F. Inborn Errors of Metabolism in Adults: A Diagnostic Approach to Neurological and Psychiatric Presentations. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 2, Tabelas 2.6, 2.12 e 2.13. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_2.
47. U.S. Food and Drug Administration. CARNITOR® (levocarnitine) tablets and oral solution (NDA018948, rótulo efetivo em 30 out 2024; NDA019257, 23 jan 2024) e CARNITOR® injection (NDA020182, 20 nov 2023); datas de aprovação inicial em Drugs@FDA [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://open.fda.gov/apis/drug/label/ e https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/.
48. Laboratório Medinfar – Produtos Farmacêuticos, SA. Disocor 1000 mg/10 ml solução oral (levocarnitina): resumo das características do medicamento. Lisboa: INFARMED, I.P.; texto aprovado em 29 dez 2023 [acedido em 26 out 2026]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
49. Yıldız Y, Talim B, Haliloglu G, Topaloglu H, Akçören Z, Dursun A, et al. Determinants of Riboflavin Responsiveness in Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency. Pediatr Neurol. 2019;99:69–75. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.015. PMID: 31331668. Errata: Pediatr Neurol. 2020;103:91.
50. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Déficits du cycle de l’urée. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 jun 3. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3269570.
51. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Leucinose. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 [avril 2021; publicado 2021 mai 3]. Centre de Référence Maladies Héréditaires du Métabolisme; filière G2M. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3264496.
52. U.S. Food and Drug Administration. Sodium phenylacetate and sodium benzoate injection, 10%/10% (Ailex Pharmaceuticals; ANDA207096; genérico de Ammonul®): rótulo efetivo em 30 mar 2025 [acedido em 6 nov 2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=329655ae-c3c0-46b2-a925-e49777f2076b.
53. U.S. Food and Drug Administration. CARBAGLU® (carglumic acid) tablets for oral suspension (Recordati Rare Diseases; NDA022562): rótulo efetivo em 25 jan 2024 [acedido em 6 nov 2026]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=10175e73-5172-4dde-a508-8a88b7afc0a1.
54. Mikami-Saito Y, Maekawa M, Watanabe M, Hosaka S, Takahashi K, Totsune E, et al. Carnitine Deficiency Caused by Salcaprozic Acid Sodium Contained in Oral Semaglutide in a Patient with Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency. Int J Mol Sci. 2025;26(7):2962. doi:10.3390/ijms26072962. PMID: 40243535.
55. Van Hove JL, Grünewald S, Jaeken J, Demaerel P, Declercq PE, Bourdoux P, et al. D,L-3-hydroxybutyrate treatment of multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD). Lancet. 2003;361(9367):1433–5. doi:10.1016/S0140-6736(03)13105-4. PMID: 12727399.
56. van Rijt WJ, Jager EA, Allersma DP, Aktuğlu Zeybek AÇ, Bhattacharya K, Debray FG, et al. Efficacy and safety of D,L-3-hydroxybutyrate (D,L-3-HB) treatment in multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Genet Med. 2020;22(5):908–16. doi:10.1038/s41436-019-0739-z. PMID: 31904027.
57. Furuta Y, Bloom KN, Vockley J, Grochowsky AR, Agrawal NS, Strickler EW, et al. Response of an Infant With Presumed Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MADD) to Ketone Supplementation. Am J Med Genet A. 2026;200(9):2140–50. doi:10.1002/ajmg.a.70177. PMID: 42037170.
58. LoPiccolo MK, Van Hove JLK. Practical challenges and ethical considerations in treating early-onset MADD with exogenous ketones. Mol Genet Metab. 2025;146(1-2):109229. doi:10.1016/j.ymgme.2025.109229. PMID: 40897045.
59. Icahn School of Medicine at Mount Sinai. Natural History of Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MADD). ClinicalTrials.gov identifier: NCT07734090. Primeiro registo: 29 jul 2026; última atualização: 16 set 2026 [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07734090.
60. European Medicines Agency. Medicines output: medicines e orphan designations [consulta de levocarnitina, riboflavina, ubidecarenona, trieptanoína, 3-hidroxibutirato e designações para défices de acil-CoA desidrogenases em 7 out 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines.
61. Shear MA, LaTray A, Chang IJ, Post A, Gallagher RC. Management of Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MADD) in Pregnancy. Metabolites. 2025;15(7):432. doi:10.3390/metabo15070432. PMID: 40710532.
62. Orphanet. Orphadata: Epidemiological data — rare diseases with their associated prevalence (en_product9_prev.xml), versão de 23 jun 2026 [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://www.orphadata.com/data/xml/en_product9_prev.xml.
63. Schulze A, Lindner M, Kohlmüller D, Olgemöller K, Mayatepek E, Hoffmann GF. Expanded Newborn Screening for Inborn Errors of Metabolism by Electrospray Ionization-Tandem Mass Spectrometry: Results, Outcome, and Implications. Pediatrics. 2003;111(6):1399–406. doi:10.1542/peds.111.6.1399. PMID: 12777559.
64. McCarron EP. Late-onset multiple-acyl-CoA-dehydrogenase deficiency-like condition: the Northern Ireland experience. Neuromuscul Disord. 2025;51:105369. doi:10.1016/j.nmd.2025.105369. PMID: 40435675.
65. European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders (MetabERN) [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://metab.ern-net.eu/.
66. European Reference Network for Rare Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD) [acedido em 7 out 2026]. Disponível em: https://ern-euro-nmd.eu/.