Abetalipoproteinemia, Hipobetalipoproteinemias Familiares e Doença de Refsum do Adulto

Duas famílias de doenças lipídicas hereditárias sem relação genética entre si, reunidas por um mesmo princípio clínico: a retinopatia pigmentar e a neuropatia que as caracterizam são evitáveis por uma intervenção nutricional dirigida, iniciada antes da lesão estabelecida — vitaminas lipossolúveis em dose alta com restrição de gordura nas hipobetalipoproteinemias de defeito de secreção, e restrição de ácido fitânico com prevenção do catabolismo na doença de Refsum do adulto.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A hipocolesterolemia por perda de função de PCSK9 (FHBL-EC2; gene PCSK9, OMIM 607786, incluída no OMIM 603776 como locus quantitativo do colesterol LDL; ORPHA:727932) e a hipolipidemia combinada familiar por ANGPTL3 (FHBL-EC1; OMIM 605019; ORPHA:727925), que não causam má absorção nem défice vitamínico, são tratadas como diagnóstico diferencial e como parte da classificação [11, 27–31]. A doença de Refsum infantil pertence ao espetro de Zellweger; a condrodisplasia punctata rizomélica tipo 1 por PEX7 pertence ao grupo das condrodisplasias punctatas.

1. Introdução

1.1. Duas famílias de doenças, um princípio terapêutico

A abetalipoproteinemia, as hipobetalipoproteinemias aparentadas e a doença de Refsum do adulto não partilham genes nem vias metabólicas. As primeiras resultam de defeitos na montagem ou na secreção das lipoproteínas que contêm apolipoproteína B (apoB), os quilomícrons formados no intestino e as lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) formadas no fígado; a consequência clínica principal é a incapacidade de absorver e transportar as vitaminas lipossolúveis, sobretudo a vitamina E [2, 11]. A doença de Refsum do adulto resulta de um bloqueio da α-oxidação peroxissomal do ácido fitânico, um ácido gordo ramificado de origem exclusivamente alimentar que se acumula na retina, na mielina, no tecido adiposo e noutros órgãos [7, 25]. O denominador comum é clínico: em ambos os grupos a retinopatia pigmentar e a neuropatia periférica são evitáveis, ou pelo menos estabilizáveis, por uma intervenção nutricional dirigida, e em ambos o atraso diagnóstico se paga com perda funcional que o tratamento já não recupera [2, 25].

1.2. Abetalipoproteinemia e hipobetalipoproteinemias: da descrição clínica à classificação mecanística

Em 1950, Bassen e Kornzweig descreveram, numa doente com retinite pigmentar atípica, uma malformação dos eritrócitos que viria a ser designada acantocitose (do grego acantha, espinho) [32, 33]. Em 1958, Jampel e Falls registaram colesterol sérico baixo nestes doentes, e em 1960 Salt e colaboradores documentaram a ausência de β-lipoproteínas no plasma de uma criança com acantocitose e esteatorreia, o que deu nome à síndrome [11, 34]. O OMIM assinala que o doente de Salt tinha, na realidade, hipobetalipoproteinemia familiar, porque os pais tinham colesterol plasmático acentuadamente baixo, um pormenor que antecipa a principal dificuldade diferencial desta família de doenças [4]. Em 1992, Wetterau e colaboradores mostraram que a atividade da proteína microssomal de transferência de triglicéridos (MTP) e o seu componente de 88 kDa estavam presentes em biópsias intestinais de oito controlos e ausentes em quatro doentes com abetalipoproteinemia [35]; em 1993, Sharp e colaboradores clonaram o cDNA da subunidade grande da MTP e identificaram uma variante de alteração da grelha de leitura e uma variante sem sentido em homozigotia em dois doentes [36]. Em 2003, Jones e colaboradores identificaram oito variantes no gene da GTPase Sar1b (então SARA2) em doentes com doença de retenção de quilomícrons, doença de Anderson e síndrome de Marinesco-Sjögren com retenção de quilomícrons, demonstrando que os quilomícrons, muito maiores do que as vesículas habituais, são recrutados pela maquinaria das vesículas revestidas por COPII [37]; a genotipagem mostrou que doença de Anderson e doença de retenção de quilomícrons eram a mesma entidade [24].

A terminologia tradicional distinguia abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia familiar homozigótica e heterozigótica e doença de retenção de quilomícrons. Em 2021, o painel médico da Abetalipoproteinemia and Related Disorders Foundation (ABLRDF) propôs uma nomenclatura mecanística, desenvolvida no guia de 2022: a classe I reúne as hipobetalipoproteinemias familiares por defeito de montagem e secreção (familial hypobetalipoproteinemia due to secretion defects, FHBL-SD), com FHBL-SD1 para a abetalipoproteinemia (MTTP), FHBL-SD2 para a forma ligada a APOB (bialélica ou monoalélica) e FHBL-SD3 para a doença de retenção de quilomícrons (SAR1B); a classe II reúne as formas por catabolismo aumentado (enhanced catabolism, FHBL-EC), com FHBL-EC1 para a hipolipidemia combinada familiar por ANGPTL3 e FHBL-EC2 para a perda de função de PCSK9 [11, 38]. A classe I causa má absorção, défice vitamínico e lesão neurológica e retiniana e exige tratamento e vigilância vitalícios; a classe II não causa doença e confere proteção cardiovascular [11]. A classificação admite novos membros, como uma variante do LDLR com truncagem da região 3′ não traduzida associada a lípidos baixos, ou uma classe para defeitos de absorção intestinal de colesterol se o papel do LIMA1 se confirmar [11].

1.3. Doença de Refsum do adulto: da tétrade clínica ao ácido fitânico

Sigvald Refsum, neurologista norueguês (1907–1991), descreveu em 1946 uma entidade neurológica autossómica recessiva a que chamou heredopathia atactica polyneuritiformis [7, 8]. A tétrade clássica — retinite pigmentar, neuropatia periférica, ataxia cerebelosa e proteínas do líquido cefalorraquidiano (LCR) elevadas sem pleocitose — raramente se apresenta completa num único doente [8, 39]. Em 1963, Klenk e Kahlke descobriram que os doentes com ataxia hereditária e polinevrite de tipo Refsum acumulam ácido fitânico (ácido 3,7,11,15-tetrametil-hexadecanoico), um ácido gordo de cadeia ramificada invulgar, nos tecidos e nos líquidos orgânicos, achado comum a todos os doentes [8]. Em 1966, Eldjarn e colaboradores mostraram que uma dieta pobre em fitol e ácido fitânico reduzia o fitanato sérico e melhorava a clínica, e a plasmaférese foi introduzida nas décadas seguintes [8]. Em 1997, dois grupos identificaram o gene da fitanoil-CoA hidroxilase (PHYH, também designado PAHX): Jansen e colaboradores purificaram a enzima de peroxissomas de fígado de rato, descreveram uma proteína de 338 aminoácidos com sinal de endereçamento peroxissomal tipo 2 (PTS2) e encontraram variantes em cinco doentes, e Mihalik e colaboradores mostraram que a enzima é uma dioxigenase dependente de ferro e de 2-oxoglutarato, endereçada pelo recetor PEX7 e codificada numa região de 10p13 previamente apontada por mapeamento de homozigotia [40, 41]. Em 2003, van den Brink e colaboradores demonstraram que doentes com diagnóstico clínico de doença de Refsum sem variantes em PHYH tinham variantes em PEX7, o gene habitualmente associado à condrodisplasia punctata rizomélica tipo 1 [42]; a doença ficou assim definida como geneticamente heterogénea, com dois genes conhecidos [43].

A designação «doença de Refsum infantil» foi aplicada a uma doença congénita com acumulação de fitanato que se revelou uma doença da biogénese peroxissomal do espetro de Zellweger; o único traço partilhado com a doença do adulto é a acumulação de fitanato, e o GeneReviews e o OMIM recomendam abandonar o termo, preferindo «doença de Refsum do adulto» ou «doença de Refsum clássica» para a entidade descrita por Refsum [7, 8]. Em 2026, o comité médico e científico da Global DARE Foundation publicou a primeira diretriz dedicada ao diagnóstico e à gestão metabólica da doença de Refsum do adulto, alinhada com o sistema GRADE [25].

1.4. Definições das entidades do artigo

A abetalipoproteinemia (FHBL-SD1) define-se por colesterol LDL, triglicéridos e apoB ausentes ou extremamente baixos com variantes bialélicas patogénicas em MTTP [2]. A hipobetalipoproteinemia familiar ligada a APOB (FHBL-SD2) define-se, na forma bialélica, por hipocolesterolemia, colesterol LDL e apoB baixos com manifestações clínicas em doentes não tratados e variantes bialélicas que comprometem a integridade estrutural da apoB, e, na forma monoalélica, por esteatose hepática habitualmente assintomática com uma variante heterozigótica, em geral truncante [3]. A doença de retenção de quilomícrons (FHBL-SD3) define-se pela incapacidade de secretar quilomícrons após ingestão de gordura, com variantes bialélicas em SAR1B [5]. A doença de Refsum do adulto define-se pela acumulação de ácido fitânico com retinite pigmentar de início na infância tardia ou mais tarde e combinações variáveis de anosmia, polineuropatia, surdez, ataxia e ictiose, por variantes bialélicas em PHYH ou, numa minoria, em PEX7 [7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Montagem e secreção das lipoproteínas com apoB

Existe um único gene APOB. No fígado é traduzido em apoB100, um polipéptido de cerca de 4560 aminoácidos; no intestino, a edição pós-transcricional C→U do mRNA cria um codão de terminação e origina a apoB48, que corresponde aos 48 % aminoterminais da apoB100 [11]. A montagem das partículas começa no retículo endoplasmático e depende de duas proteínas: a apoB, que serve de esqueleto estrutural, e a MTP, uma chaperona que transfere triglicéridos, ésteres de colesterol e fosfolípidos para a apoB nascente [2, 11]. As partículas seguem para o aparelho de Golgi em vesículas de transporte especializadas, num passo que depende da GTPase SAR1B, e são depois secretadas por exocitose [11]. Os quilomícrons são constituídos em 80–95 % por triglicéridos, têm a apoB48 como proteína estrutural e são secretados para a linfa; na circulação são hidrolisados pela lipoproteína lipase, ancorada ao endotélio pela GPIHBP1, e os remanescentes são captados pelo fígado [44]. Em jejum, o fígado monta VLDL com apoB100, que dão origem às IDL e às LDL; as LDL transportam mais de 75 % do colesterol plasmático [44]. A lipólise é inibida pela apoC-III e pelas proteínas semelhantes à angiopoietina 3 e 4 (ANGPTL3, ANGPTL4), e a PCSK9 liga-se ao recetor de LDL e promove a sua degradação lisossómica [11].

A vitamina E não tem proteína transportadora plasmática específica e depende quase totalmente das lipoproteínas com apoB para a absorção intestinal e para o transporte aos tecidos; o mesmo acontece com o β-caroteno, ao passo que as vitaminas A, D e K dependem destas partículas apenas parcialmente [11, 33]. Esta diferença explica a hierarquia dos défices: a vitamina E é a mais afetada, permanece baixa no plasma mesmo com suplementação e é a principal responsável pela lesão neurológica e retiniana [2, 24].

2.2. MTTP e abetalipoproteinemia (FHBL-SD1)

A MTP ativa é um heterodímero formado pela subunidade grande, de 97 kDa e 894 aminoácidos, codificada por MTTP, e pela proteína dissulfureto-isomerase (PDI) de 55 kDa, codificada por P4HB, que mantém o complexo solúvel [2, 33, 45]. A subunidade grande tem um péptido-sinal de 18 resíduos e três domínios: um β-barril aminoterminal (aminoácidos 22–297), que interage com a extremidade aminoterminal da apoB; uma região central α-helicoidal (298–603), que interage com a apoB e com a PDI e é necessária à atividade de transferência; e um domínio carboxiterminal (604–894), que medeia a ligação e a transferência de lípidos [2, 33]. O transcrito MANE Select é o NM_001386140.1; a numeração c. das variantes descritas coincide com a do NM_000253.3 usado no GeneReviews [10]. Sem MTP, a apoB não é lipidada e é degradada, as lipoproteínas com apoB praticamente desaparecem do plasma e os lípidos acumulam-se nos enterócitos e nos hepatócitos [2, 33]. A MTTP expressa-se também nos cardiomiócitos, o que é proposto como explicação para as arritmias e a insuficiência cardíaca descritas nalguns doentes; em cardiomiócitos e hepatócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) de um doente homozigótico para NM_001386140.1:c.136C>G p.(Arg46Gly), ambas as linhagens reproduziram o defeito — ausência de secreção de apoB, acumulação intracelular de lípidos e hipersensibilidade ao stress metabólico com aumento da morte celular —, que reverteu com a correção da variante por edição CRISPR/Cas9 (modelo pré-clínico) [10, 46].

Estão descritas mais de 60 (GeneReviews) a 74 (Takahashi) variantes patogénicas, dispersas por todo o gene e sem concentração num grupo étnico, na sua maioria inativantes (sem sentido, de splicing e pequenas inserções ou deleções) [2, 33, 47]. Entre as variantes de sentido trocado estudadas funcionalmente, p.(Arg540His) impede a interação com a PDI e deixa a MTTP como agregado insolúvel; p.(Leu435His) e p.(Ser590Ile) têm atividade de transferência negligenciável; p.(Gly746Glu) e p.(Asn780Tyr) interagem com a PDI mas não transferem lípidos [2]. Cerca de um terço dos doentes descende de casamentos consanguíneos [33]. A homozigotia pode resultar de dissomia uniparental, como num doente japonês homozigótico para NM_001386140.1:c.1237-1G>A [10, 33]. Os dados de correlação genótipo-fenótipo são insuficientes; a penetrância bioquímica é completa nos homozigóticos e heterozigóticos compostos, mas a penetrância clínica é variável, aumenta com a idade e pode ser incompleta, como mostra o caso de dois primos, um típico e outro atípico [2]. Há formas atípicas sem má absorção, como a de um homem japonês de 27 anos homozigótico para p.(Asn780Tyr) apenas com esteatose ligeira e acantocitose, ou a de um homem de 25 anos homozigótico para a deleção em grelha p.(Ser615del), sem sinais de má absorção nem neurológicos [33, 48]. Os heterozigóticos têm perfil lipídico normal e não desenvolvem a doença, embora tenha sido descrita esteatose em portadores de uma única variante [2, 11]. Não se conhecem doenças alélicas de MTTP [2]. O protocolo francês descreve o gene com 18 exões, expresso sobretudo no enterócito e no hepatócito e, em menor grau, no rim e no cardiomiócito, e contabiliza mais de 50 variantes, na maioria conducentes a proteína truncada; foram também descritos grandes rearranjos (variações do número de cópias) em MTTP, tal como em APOB e SAR1B [23].

2.3. APOB e hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL-SD2)

A maioria das variantes que causam FHBL-SD2 são de alteração da grelha de leitura, sem sentido ou de splicing e originam apoB truncada, designada pela percentagem do comprimento da apoB100 [3]. A gravidade é inversamente proporcional ao comprimento do péptido: truncagens de 30 % ou menos causam doença mais grave do que as de 32 % ou mais; as proteínas menores que a apoB30 não são detetáveis no plasma por Western blot, e as truncagens mais curtas do que a apoB48 afetam também os quilomícrons, aproximando o fenótipo do da abetalipoproteinemia [3, 11]. As truncagens maiores conservam alguma capacidade de ligar lípidos e formar lipoproteínas, mas estas são removidas rapidamente da circulação [3, 11]. Raramente, variantes de sentido trocado produzem péptidos menores do que a apoB48 [11]. O mecanismo é de perda de função [3]. O protocolo francês contabiliza mais de 120 variantes deletérias e resume a correlação pelo comprimento do péptido: abaixo de 48 % do comprimento normal fica comprometida a secreção de quilomícrons e de VLDL, com má absorção de gordura e esteatose; entre 48 % e 100 % só a secreção de VLDL diminui, e as consequências são sobretudo hepáticas [23].

A herança é descrita de duas formas, ambas corretas consoante o fenótipo considerado. O GeneReviews e o OMIM classificam a FHBL clinicamente manifesta como autossómica recessiva, porque os sintomas exigem duas variantes [3, 4]; a ABLRDF e Lee e Hegele descrevem-na como semidominante ou codominante, porque os heterozigóticos têm um fenótipo bioquímico intermédio, com apoB100 e colesterol LDL em cerca de 24 % do normal, e os pais de um doente bialélico têm cerca de metade dos níveis normais de lipoproteínas com apoB [11, 12]. O SAUD classifica-a como autossómica dominante [19]. As variantes de APOB que causam hipercolesterolemia familiar são, pelo contrário, de sentido trocado, concentradas no exão 26 e no domínio de ligação ao recetor de LDL (região do codão 3527, como NM_000384.3:c.10580G>A p.(Arg3527Gln)), e elevam o colesterol LDL [3, 10, 49]. A forma monoalélica confere proteção cardiovascular: em 12 estudos caso-controlo com 57 973 indivíduos, uma truncagem da apoB associou-se a uma redução de 72 % da doença coronária (razão de probabilidades 0,28; IC 95 % 0,12–0,64) [50].

2.4. SAR1B e doença de retenção de quilomícrons (FHBL-SD3)

A SAR1B é uma pequena GTPase da família Sar1-ARF que, na forma ligada a GTP, forma o revestimento COPII com os heterodímeros Sec23/24 e Sec13/31, inicia a gemulação das vesículas e captura a carga a exportar do retículo endoplasmático para o Golgi; a doença de retenção de quilomícrons é por isso classificada entre as doenças do tráfego vesicular celular [5, 24, 51]. Sem SAR1B funcional, as vesículas de transporte de pré-quilomícrons não se fundem com o Golgi e acumulam-se no citoplasma do enterócito; os quilomícrons estão seletivamente ausentes do plasma, enquanto a secreção hepática de lipoproteínas ricas em triglicéridos fica relativamente preservada, o que explica os triglicéridos plasmáticos normais [5, 24]. A SAR1B expressa-se também no fígado, no músculo, no cérebro e no miocárdio, que secreta lipoproteínas com apoB; esta distribuição é a hipótese proposta para a esteatose, a elevação da CK e a cardiomiopatia descritas na doença [24]. O transcrito MANE Select é o NM_016103.4, cuja numeração coincide com a do NM_001033503.3 do GeneReviews [10]. Até 2010 estavam descritas 14 variantes em cerca de 30 doentes, na maioria de sentido trocado; a variante com maior impacto nos lípidos e no crescimento na coorte franco-canadiana foi uma variante de sentido trocado, NM_016103.4:c.409G>A p.(Asp137Asn), e a descrição de uma mãe homozigótica assintomática sugere a existência de genes modificadores [5, 24]. O GeneReviews não identifica correlações genótipo-fenótipo nem doenças alélicas germinativas [5].

2.5. Classe II: ANGPTL3 e PCSK9

Na FHBL-EC1, as variantes de perda de função de ANGPTL3 (1p31.3) deixam de inibir a lipoproteína lipase, aumentando a lipólise dos quilomícrons e das VLDL e a remoção dos remanescentes; há efeito de dosagem génica, com redução de colesterol LDL, triglicéridos, colesterol HDL, apoB e apoA-I mais marcada nos bialélicos [11, 29]. Na FHBL-EC2, a perda de função de PCSK9 aumenta a reciclagem do recetor de LDL e reduz o colesterol LDL em 21–40 % [11]. Nenhuma das duas afeta a absorção de gordura ou de vitaminas, e ambas inspiraram fármacos hipolipemiantes [11]. O protocolo francês quantifica o efeito protetor com dois estudos de população. No estudo ARIC, os 2,6 % de 3363 participantes negros com variantes nonsense de PCSK9 tinham colesterol LDL médio 28 % mais baixo e menos 88 % de doença coronária em 15 anos (razão de riscos 0,11; IC 95 % 0,02–0,81), ao passo que nos 9524 participantes brancos a variante de PCSK9 encontrada em 3,2 % reduzia o LDL em 15 % e o risco coronário em 47 % (razão de riscos 0,50; IC 95 % 0,32–0,79); o protocolo apresenta os valores do primeiro grupo como gerais para os heterozigóticos [23, 52]. Os heterozigóticos para variantes de perda de função de ANGPTL3 (cerca de 1 em 309 pessoas; 21 980 casos de doença coronária e 158 200 controlos) tinham triglicéridos 17 % e LDL 12 % mais baixos e menor risco coronário (razão de probabilidades 0,66; IC 95 % 0,44–0,98; p = 0,04; o protocolo francês dá o limite superior como 0,9) [23, 53]. No protocolo francês, o conteúdo hepático de triglicéridos e a prevalência de esteatose não aumentam nos portadores destas variantes, embora tenham sido descritos casos de esteatose em doentes com outros fatores de risco [23]. O mesmo protocolo adverte que foram descritos eventos cardiovasculares isquémicos em doentes com FHBL-SD2 monoalélica e bialélica, pelo que um colesterol LDL baixo não basta para proteger da aterosclerose quando coexistem diabetes, obesidade ou colesterol HDL baixo [23].

2.6. α-oxidação peroxissomal e PHYH

O ácido fitânico deriva apenas da dieta, sobretudo de laticínios, gordura de ruminantes e certos peixes, a partir do fitanato ou do fitol esterificado em ésteres de fitilo; o fitol livre da clorofila dos vegetais verdes não é libertado no ser humano [7, 25, 39]. O metilo na posição 3 impede a β-oxidação direta; a α-oxidação peroxissomal remove o carboxilo terminal como CO2 e produz ácido pristânico (ácido 2,4,6,10-tetrametilpentadecanoico), que segue depois para a β-oxidação [7, 39]. O sistema envolve a fitanoil-CoA 2-hidroxilase (PHYH), a 2-hidroxiacil-CoA liase 1 (HACL1) e uma pristanal desidrogenase; de entre as enzimas da via, apenas o défice de PHYH foi associado a doença humana [39]. A PHYH catalisa a hidroxilação do fitanoil-CoA em 2-hidroxifitanoil-CoA, é uma dioxigenase dependente de Fe(II) e de 2-oxoglutarato e possui um PTS2 [7, 41, 54]. O transcrito MANE Select é o NM_006214.4 [10]. O bloqueio leva à acumulação de fitanato até concentrações tóxicas; a maior parte fica armazenada no tecido adiposo, mas existe um compartimento rapidamente mobilizável, e as descompensações correlacionam-se com o fitanato circulante [7, 25]. O mecanismo exato da toxicidade não está esclarecido [25]. Uma via alternativa de ω-oxidação hepática, dependente de citocromos P450, metaboliza cerca de 6,9 mg/dia de fitanato (estimativas até 30 mg/dia), quantidade muito inferior à libertada por uma perda de peso rápida: o fitanato representa 0,2–1,5 % da gordura abdominal, pelo que cada quilograma de gordura perdida pode libertar 200–1500 mg [25].

O GeneReviews não identifica correlações genótipo-fenótipo clinicamente relevantes; a variabilidade dentro da mesma família, comparável à observada entre famílias, foi atribuída à ingestão e acumulação de fitanato [7]. Estudos funcionais mostraram que variantes no resíduo Arg275 comprometem a ligação do 2-oxoglutarato e que outras desacoplam a conversão do 2-oxoglutarato da oxidação do fitanoil-CoA, pelo que o diagnóstico não deve assentar apenas nesses ensaios enzimáticos [55]. A variante NM_006214.4:c.678+5G>T, com interpretações conflituosas no ClinVar e frequência alélica de cerca de 1/1000 na população geral (mais de 4/1000 em sul-asiáticos e judeus asquenazes), provoca salto em grelha dos exões 5 e 6 em 31–88 % dos transcritos e associa-se a doença atenuada, por vezes com retinite pigmentar isolada e fitanato normal [56]. O estudo de 2024 conclui que a variante é patogénica e que qualquer genótipo bialélico que a inclua justifica a medição do fitanato [56].

2.7. PEX7 e o espetro de doenças do recetor PTS2

O recetor PEX7, estabilizado pela isoforma longa do PEX5 (PEX5L), importa para o peroxissoma as proteínas com PTS2, entre as quais a alquil-di-hidroxiacetona-fosfato sintase (AGPS), necessária à síntese de plasmalogénios, e a PHYH [18, 39, 57]. A perda grave de função de PEX7 causa o défice combinado de plasmalogénios e de α-oxidação típico da condrodisplasia punctata rizomélica tipo 1, ao passo que variantes hipomórficas — de sentido trocado à superfície da proteína, como p.(His285Arg), p.(Ser25Phe), p.(Thr14Pro), p.(Ile245Phe), p.(Ser116Ile), p.(Tyr40Cys) e p.(Asp177Glu), ou alelos que permitem produção residual de proteína, como NM_000288.4:c.-45C>T e NM_000288.4:c.340-10A>G — causam formas ligeiras de condrodisplasia ou um fenótipo de doença de Refsum do adulto [18]. As variantes de PEX7 que causam doença de Refsum do adulto têm efeito mínimo na biossíntese de plasmalogénios [25]; os doentes de van den Brink tinham fitanato entre 142 e 1950 µmol/L, β-oxidação do pristanato normal e síntese de plasmalogénios deficiente [9]. O GeneReviews antecipa um contínuo de fenótipos PEX7, da forma rizomélica grave à doença de tipo Refsum [18]. A variante p.(His285Arg) é proposta como fundadora de origem neerlandesa e é a variante hipomórfica mais frequente nas formas ligeiras [18].

2.8. Variantes normalizadas citadas no artigo

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Abetalipoproteinemia: história natural sem tratamento

A abetalipoproteinemia manifesta-se habitualmente no lactente, depois do início da amamentação, com má progressão ponderal, diarreia, vómitos, distensão e dor abdominal e esteatorreia, cuja intensidade acompanha o teor de gordura da dieta, incluindo o leite materno [2, 11, 33]. Com a idade, os doentes aprendem a evitar a gordura e a esteatorreia atenua-se; adultos de regiões com ingestão baixa de gordura podem ter escapado à diarreia grave na infância [2, 11]. A endoscopia com dieta não restrita mostra uma mucosa duodenal esbranquiçada (gelée blanche), e a biópsia mostra enterócitos carregados de lípidos [2]. O fígado tem habitualmente hepatomegalia e esteatose com aminotransferases 1–1,5 vezes o limite superior, estáveis durante anos; raramente surgem esteato-hepatite, fibrose ou cirrose, que motivaram transplante hepático em poucos doentes [2, 11]. A suplementação com triglicéridos de cadeia média (TCM) foi associada a fibrose, pelo que a causalidade da doença hepática deve ser avaliada com cuidado [33].

As manifestações extraintestinais decorrem do défice de vitaminas lipossolúveis. Sem tratamento, a doença neuromuscular começa na primeira ou segunda década por axonopatia progressiva dos cordões posteriores, dos feixes espinocerebelosos e dos nervos periféricos: a redução e depois a abolição dos reflexos osteotendinosos é muitas vezes o primeiro sinal, seguida de perda da sensibilidade vibratória e propriocetiva, sinal de Romberg, dismetria, disartria, marcha de base alargada e, no adulto jovem, uma ataxia de tipo Friedreich [2, 11, 33]. Podem surgir tremor, parestesias, fraqueza com componente miopático, pés cavos, cifoescoliose e, nos casos não tratados, perda da marcha [11, 33]. Alterações eletrofisiológicas foram detetadas desde os 7 meses [11]. O SAUD destaca, entre os sinais de alerta pediátricos, alterações progressivas do olhar com um padrão característico de nistagmo dissociado [59]. Foi descrito défice intelectual nalguns doentes, sem causalidade demonstrada [33].

A manifestação ocular cardinal é uma degenerescência pigmentar atípica da retina, atribuída aos défices de vitaminas E e A; a cegueira noturna precede a perda da visão cromática e periférica, com escotomas anulares e poupança macular, e a maioria dos doentes não tratados atinge a cegueira legal por volta dos 40 anos [2, 11, 33]. Raramente surgem ptose, oftalmoplegia (incluindo oftalmoplegia internuclear posterior), anisocoria, estrabismo e úlceras da córnea, estas últimas ligadas ao défice de vitamina A [2, 11, 33].

No sangue, a acantocitose atinge 50 % ou mais dos eritrócitos e resulta da alteração da composição lipídica da membrana; a velocidade de sedimentação é baixa porque os eritrócitos não formam rouleaux; há anemia (ligeira, com hemólise e reticulocitose, por vezes agravada por défice de ferro, folato ou vitamina B12) e hiperbilirrubinemia [2, 11, 33]. O défice de vitamina K reduz os fatores II, VII, IX e X, prolonga o tempo de protrombina e pode causar hemorragias, incluindo digestivas [11, 33]. Raramente surgem cardiomegalia e cardiomiopatia, por vezes fatais, e hipotiroidismo subclínico ou franco de causa não esclarecida [2, 11]. No passado, sem vitaminas em dose alta, os doentes raramente ultrapassavam a terceira década, morrendo com neuromiopatia grave e insuficiência respiratória [2, 33].

O protocolo francês acrescenta pormenores sobre as complicações extraintestinais. As complicações neurológicas graves começam antes dos 20 anos, e na experiência pediátrica as formas mais graves surgem nos doentes com vitamina E mais baixa ao diagnóstico [23]. Foram descritos raros casos de miocardiopatia não obstrutiva grave, com mortes antes dos 50 anos [23]. No osso, o défice de vitamina D favorece a hipocalcemia e o aumento da paratormona, com reabsorção óssea, osteoporose na criança e osteomalacia no adulto; a dieta pobre em gordura é muitas vezes também pobre em cálcio, e a vitamina K participa na mineralização, mas não existe estudo sistemático de densitometria que demonstre aumento do risco de fratura [23]. Na esfera endócrina, dois doentes tinham produção basal de corticosteroides normal mas resposta diminuída a uma estimulação prolongada com corticotrofina (ACTH), foram descritos atrasos pubertários, e a falta de LDL associa-se a uma produção máxima de progesterona pelo corpo lúteo diminuída [23]. Não há dados objetivos sobre o efeito das formas graves (abetalipoproteinemia e FHBL-SD2 bialélica) no desempenho intelectual e cognitivo [23].

3.2. Abetalipoproteinemia tratada

Com suplementação oral vitalícia em dose alta foram descritas sobrevivências até à sétima e oitava décadas com sintomas relativamente mínimos [2, 33]. Dois doentes canadianos tratados desde a infância chegaram à quinta década com a neuropatia aparentemente estabilizada [60]. A suplementação combinada de vitaminas A e E iniciada antes dos 2 anos atenua acentuadamente a degenerescência retiniana [61, 62]. O tratamento não restaura totalmente a função: o potencial de crescimento pode não ser atingido, alterações retinianas podem surgir apesar de tratamento precoce, com alterações pigmentares e amplitudes subnormais do eletrorretinograma (ERG) cone-bastonete em seguimento longo, e os doentes que iniciam vitaminas já com alterações eletrofisiológicas tendem a estabilizar, não a recuperar [2, 11, 33]. O protocolo francês é mais reservado quanto à retina: refere atingimento oftalmológico, sobretudo retinite pigmentar, em 60 % dos doentes com abetalipoproteinemia, possível desde a infância e com evolução até à cegueira por volta dos 40 anos mesmo com vitaminas em dose alta, e associa à proteção retiniana, além das vitaminas A e E, o ácido eicosapentaenoico (EPA), o ácido docosa-hexaenoico (DHA) e outros antioxidantes lipossolúveis [23]. Esta formulação contrasta com a atenuação acentuada da degenerescência retiniana descrita quando as vitaminas A e E começam antes dos 2 anos, e o protocolo não separa os doentes pela idade de início do tratamento [23, 62].

3.3. Hipobetalipoproteinemia familiar ligada a APOB

A forma bialélica pode apresentar-se do lactente ao adulto e, embora possa ser clinicamente indistinguível da abetalipoproteinemia, é em média mais ligeira: a idade média ao diagnóstico foi de 21 anos, contra 3,8 anos na abetalipoproteinemia [3]. Quase todos os doentes têm hepatomegalia, esteatose, défice de vitaminas lipossolúveis e acantocitose (presente desde o nascimento); são comuns a esteato-hepatite ou fibrose, a esteatorreia, a má progressão, o compromisso oftalmológico e a neuropatia periférica; a cirrose é infrequente e o carcinoma hepatocelular excecional [3]. Sem intervenção, a altura e o peso ficam habitualmente abaixo do percentil 10, há diminuição da densidade mineral óssea e equimoses ou hemorragias por défice de vitamina K [3]. As manifestações oculares e neuromusculares — perda de reflexos e de sensibilidade profunda, dor ou fraqueza muscular, disartria, ataxia de base alargada e tremor — podem ser travadas mas não revertidas pelas vitaminas, e evitadas com diagnóstico precoce [3].

A forma monoalélica é habitualmente assintomática, com transaminases ligeiramente elevadas e conteúdo hepático de gordura 3 a 5 vezes superior ao da população geral; num estudo, 54 % dos heterozigóticos tinham esteatose, que demora anos a instalar-se, e cerca de 5–10 % desenvolvem esteato-hepatite não alcoólica com necessidade de cuidados, raramente com progressão para cirrose, sobretudo com álcool, excesso calórico ou outra lesão hepática [3]. Famílias com truncagens curtas desenvolveram esteatose e cirrose criptogénica [11]. Intolerância oral à gordura e má absorção intestinal são infrequentes [3]; o SAUD descreve nos heterozigóticos uma má absorção parcial de gordura na criança e no adulto e litíase biliar no adulto [19]. Os heterozigóticos não têm défices vitamínicos clinicamente relevantes [11], mas o SAUD sugere vitamina E para prevenir uma neuropatia de início no adulto [19]. Num estudo de mais de 800 adultos internados em psiquiatria, perfis lipídicos compatíveis com heterozigotia foram mais frequentes do que o esperado, com associações estatísticas entre colesterol LDL baixo e esquizofrenia, heteroagressividade e perturbações do desenvolvimento, sem teste genético nem demonstração de causalidade [3]; segundo o protocolo francês, trata-se do estudo retrospetivo HYPOPSY, com 839 adultos, em que a prevalência de colesterol LDL inferior a 0,5 g/L foi 4 vezes superior à da população de controlo, e as perturbações do desenvolvimento incluíam o autismo [23].

O protocolo francês acrescenta três dados sobre a forma monoalélica. Não foram descritas complicações neurológicas major, mas alguns doentes referem parestesias ou disestesias dos pés e das mãos atribuídas a hipovitaminose E moderada, aliviadas pela suplementação [23]. Foram publicados casos de esteato-hepatite com fibrose ou cirrose com necessidade de transplante hepático em portadores de variantes deletérias de APOB, incluindo heterozigóticos sem fator de risco adicional; o risco aumenta com a lipogénese e o stress oxidativo da diabetes tipo 2 e da síndrome metabólica [23]. Numa coorte retrospetiva de 740 crianças seguidas por esteatose hepática não alcoólica, 58 (8 %) tinham hipobetalipoproteinemia; o protocolo apresenta este número como proporção de FHBL-SD2, mas o estudo de Cincinnati (2010–2017) definiu o grupo apenas pelo colesterol LDL inferior a 50 mg/dL, sem teste genético, e não encontrou diferença de inflamação ou fibrose em relação às crianças com LDL normal ou elevado, apesar de um fenótipo mais magro [23, 63]. A forma monoalélica, e por vezes a bialélica, é diagnosticada de modo fortuito num perfil lipídico ou na investigação de uma esteato-hepatite, e o diagnóstico justifica-se para vigiar o fígado e rastrear os familiares [23].

3.4. Doença de retenção de quilomícrons

A doença manifesta-se entre o 1.º e o 6.º mês com diarreia crónica de má absorção, presente em todos os doentes da coorte de Lyon e Montreal (16 doentes com diagnóstico molecular, medianas de seguimento de 5 e 10 anos), má progressão em 80 %, distensão abdominal em 65 % e vómitos em 60 % [24]. A consanguinidade é frequente e não há restrição de crescimento intrauterino [24]. Os sintomas digestivos melhoram em dias a semanas com dieta pobre em gordura, mas a diarreia recomeça quando a gordura é reintroduzida, mesmo no adulto, e a esteatorreia não melhora ao longo do seguimento, o que não sustenta a hipótese de adaptação intestinal [24]. Hepatomegalia ocorre em cerca de 20 % e a esteatose macrovesicular moderada é comum, sem casos de cirrose descritos; as enzimas hepáticas não se correlacionam com a esteatose [5, 11, 24]. A mineralização e a maturação ósseas estão diminuídas [5].

O compromisso neurológico é mais tardio e menos grave do que na abetalipoproteinemia: a arreflexia e as alterações propriocetivas surgem em crianças mais velhas e adolescentes, com idade média de 12 anos nas crianças com manifestações contra 4 anos nas assintomáticas; quatro dos 16 doentes da coorte tinham alterações eletromiográficas, a mais nova com 6,5 anos, e os mais afetados eram os que tinham a vitamina E mais baixa ao diagnóstico [24]. Ataxia, miopatia e neuropatia sensitiva foram descritas em adultos de 21 e 55 anos [24]. A oftalmologia é em geral ligeira — micronistagmo, défice ligeiro no eixo azul-amarelo, adaptação ao escuro lenta, potenciais evocados visuais e ERG escotópico anormais — e a ausência de retinopatia pigmentar e de compromisso neurológico grave numa criança é compatível com o diagnóstico [5, 24]. Foi descrita cardiomiopatia com fração de ejeção de 40 % em adultos, de prevalência desconhecida; na coorte canadiana não houve cardiomiopatia antes dos 23,5 anos [5, 24]. Mialgias e cãibras são raras [24]. O protocolo francês situa a elevação habitual da CK em cerca de 5 vezes o normal, refere um doente com CK 10 vezes o normal e fração de ejeção do ventrículo esquerdo diminuída, sublinha que os valores da CK não se correlacionam com o atingimento muscular e que, numa coorte de doentes com menos de 25 anos, a ecocardiografia era normal; no fígado, descreve hepatomegalia em 20 %, aminotransferases de 1,5 a 3 vezes o normal sem correlação com a esteatose e três casos publicados de esteato-hepatite, sem cirrose [23]. Com diagnóstico precoce e suplementação vitalícia, o prognóstico a longo prazo é favorável [5].

3.5. Doença de Refsum do adulto

Os doentes são assintomáticos ao nascer e crescem e desenvolvem-se normalmente [39]. O início vai dos 7 meses a mais de 50 anos, com a maioria dos primeiros sintomas entre os 10 e os 20 anos, de forma insidiosa [7]. No inquérito do registo CoRDS–Global DARE, a idade média ao diagnóstico de retinite pigmentar foi de 22,8 anos e a do diagnóstico de doença de Refsum de 35,5 anos [64]. A tabela seguinte reúne as frequências das principais séries.

A retinite pigmentar está presente em todos os doentes com bioquímica de doença de Refsum e começa com cegueira noturna, muitas vezes na infância, anos antes da constrição dos campos visuais e da perda de acuidade central; a função visual mantém-se até tarde, com campos concentricamente muito reduzidos [7]. Numa série de 23 doentes, o atraso entre a primeira consulta de oftalmologia e o diagnóstico foi de 1 a 28 anos (média de 11) [7, 25]; no registo, 50 % tinham diagnóstico de retinite pigmentar aos 20 anos e apenas 9 % de doença de Refsum [25]. As cataratas surgem mais cedo, são subcapsulares posteriores além de corticonucleares, e a cirurgia é dificultada pela má dilatação pupilar (miose com reflexo lento) e pela fragilidade zonular; estão também descritos glaucoma agudo de ângulo fechado e, em 2026, distrofia macular associada a duas variantes novas de PHYH [7, 25, 65].

A polineuropatia flutua no início e depois atinge a parte distal dos membros inferiores com atrofia e fraqueza, podendo generalizar-se ao tronco; quase todos os doentes têm alteração da sensibilidade profunda distal [7, 39]. Os estudos de condução mostram alterações da condução sensitiva com velocidade motora normal ou pouco reduzida, e a biópsia do nervo sural mostra redução de fibras mielinizadas sem bolbos de cebola [25]. O OXF sublinha que a doença pode imitar outras neuropatias desmielinizantes hereditárias (HMSN2 e HMSN3), distinguindo-se pela cegueira noturna e pela retinopatia pigmentar [66]. A surdez é bilateral e simétrica, ligeira a profunda, e a neuropatia auditiva pode causar dificuldade de audição com audiograma normal [7]. Os metatarsos curtos causam caracteristicamente um deslocamento dorsal do 4.º dedo do pé; a falange distal do polegar curta e cónica esteve presente em todos os doentes com alterações esqueléticas de uma série radiográfica, e há alterações condrodisplásicas epifisárias no joelho e no cotovelo, variáveis dentro da mesma família [7, 25]. As proteínas do LCR estão muito elevadas (101 mg/dL numa família árabe, normal 15–50 mg/dL) e 20 % dos doentes com PHYH têm ácido pipecólico ligeiramente elevado [7]. O rim pode mostrar redução da taxa de filtração glomerular e tubulopatia com hipocaliemia, caliúria, aminoacidúria e proteinúria, sobretudo nas descompensações [25].

O GeneReviews e o guia Global DARE distinguem uma forma crónica, em que a retinite pigmentar domina e os outros sinais são subtis, das descompensações agudas [7, 25]. Estas manifestam-se por polineuropatia sensitivo-motora rápida com traços desmielinizantes, fraqueza proximal e distal, agravamento da ataxia dos quatro membros e do tronco, dor neuropática, deterioração visual e auditiva súbita, ictiose generalizada, tubulopatia, CK, aminotransferases e bilirrubina elevadas, arritmias e insuficiência cardíaca, com morte súbita descrita [7, 25]. Constam do diagnóstico diferencial da síndrome de Guillain-Barré [25, 67]. São desencadeadas por perda de peso, jejum, doença intercorrente, stress e traumatismo, e associam-se habitualmente a fitanato superior a 500 µmol/L e muitas vezes a 1000 µmol/L [7, 25]. Na série britânica de 25 doentes, seis tiveram disritmia ventricular significativa na apresentação aguda, todos com fitanato acima de 1500 µmol/L [25]. A cardiomiopatia, hipertrófica ou dilatada, surge sobretudo em fases avançadas e pode ser letal sem transplante cardíaco [39, 68]. Um homem marroquino de 38 anos foi diagnosticado a partir de uma insuficiência cardíaca descompensada com cardiomiopatia dilatada e fração de ejeção de 15 %, bradicardia com bloqueio completo de ramo direito, trombo apical e fitanato de 324 µmol/L, num contexto de cegueira por retinite pigmentar, hipoacusia, anosmia, amiotrofia e ataxia não investigadas desde os 20 anos [69].

A doença de Refsum por PEX7 tem um fenótipo sobreponível, por vezes mais ligeiro; um norueguês de 55 anos diagnosticado pelo próprio Refsum, com retinite pigmentar, polineuropatia, ictiose e hipoacusia, desenvolveu cardiomiopatia aos 53 anos e só mais tarde se demonstrou ter um defeito de PEX7 [7, 9]. A sobreposição com as formas ligeiras de condrodisplasia punctata rizomélica (cataratas, alterações epifisárias, dificuldades de aprendizagem em 87 %, convulsões em 43 % e defeitos cardíacos em 31 % numa série de 16 doentes) define um contínuo clínico [18, 39]. Na doença tratada, a frequência e a gravidade das agudizações diminuem com o tempo, a neuropatia, os sintomas cardíacos e a pele melhoram, a progressão ocular e auditiva pode abrandar e não há melhoria das alterações ósseas nem, de forma relevante, do olfato [25]. Sintomas depressivos foram referidos por 86,2 % dos respondentes do registo [64].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Lactente e criança pequena

Uma diarreia crónica com esteatorreia e má progressão ponderal nos primeiros meses, sobretudo quando agravada pelo leite materno ou por fórmulas ricas em triglicéridos de cadeia longa, obriga a pedir um perfil lipídico em jejum com apoB; a hipocolesterolemia acompanhada de diarreia é inespecífica e facilmente atribuída à desnutrição, o que atrasa o diagnóstico [11, 24]. O padrão lipídico orienta: lípidos e apoB quase indetetáveis com triglicéridos muito baixos sugerem abetalipoproteinemia ou FHBL bialélica, ao passo que colesterol total, LDL e HDL reduzidos para cerca de metade com triglicéridos normais e CK elevada sugerem doença de retenção de quilomícrons [11, 24]. A acantocitose num esfregaço de sangue periférico, uma velocidade de sedimentação muito baixa, um tempo de protrombina prolongado ou uma hemorragia por défice de vitamina K num lactente com má absorção são sinais de alerta adicionais [2, 33]. Na tabela de sinais digestivos do SAUD, a combinação de distensão abdominal, ataxia, acantocitose, neuropatia e retinite pigmentar aponta para abetalipoproteinemia, e a de cardiomiopatia, retinopatia e micronistagmo no lactente sem esplenomegalia para doença de retenção de quilomícrons [59]. Segundo o protocolo francês, mais de 80 % dos doentes com abetalipoproteinemia ou doença de retenção de quilomícrons têm sinais antes de 1 ano, mas o diagnóstico é tardio em 60 %, com idade média de 4 anos na abetalipoproteinemia e de 6 anos na doença de retenção de quilomícrons; os primeiros diagnósticos atribuídos são muitas vezes alergia às proteínas do leite de vaca ou doença celíaca, e a hipocolesterolemia é atribuída à desnutrição [23]. O mesmo documento manda suspeitar destas doenças, desde os primeiros meses, perante diarreia crónica ou vómitos, dor abdominal por vezes intensa, distensão, má absorção de gordura, evicção espontânea dos alimentos gordos e atraso de crescimento, sem restrição de crescimento intrauterino [23].

4.2. Criança mais velha, adolescente e adulto

Nas hipobetalipoproteinemias, os sinais de alerta são uma ataxia progressiva com arreflexia e perda da sensibilidade profunda, uma retinopatia pigmentar atípica, um colesterol LDL inferior a 15 mg/dL ou uma apoB inferior a 15 mg/dL numa análise de rotina, ou esteatose hepática com hipocolesterolemia num adulto assintomático e nos seus familiares [3, 33, 70]. O OXF inclui a hipobetalipoproteinemia e a abetalipoproteinemia entre os erros inatos a excluir na criança atáxica, recomendando medir vitamina E, colesterol e apoB e procurar retinopatia no fundo do olho [70]. A ataxia com défice isolado de vitamina E (AVED) deve ser excluída pela medição da vitamina E quando o teste da ataxia de Friedreich é negativo [70, 71]. No adulto sem tratamento adequado, o protocolo francês descreve como modos de revelação a instalação progressiva de ataxia, disartria, fraqueza muscular ou perda visual primeiro noturna e depois diurna, habitualmente já com arreflexia e diminuição da sensibilidade vibratória, e a descoberta de hepatomegalia com ou sem esplenomegalia, de citólise com colestase ou de cirrose [23]. A descoberta de uma abetalipoproteinemia ou de uma doença de retenção de quilomícrons num adulto até então assintomático é rara, e a anamnese revela muitas vezes diarreia ou sinais neurológicos negligenciados desde a infância [23].

Na doença de Refsum, o sinal de alerta principal é uma retinite pigmentar, sobretudo quando acompanhada de anosmia, hipoacusia, polineuropatia, ataxia, ictiose ou metacarpos e metatarsos curtos [7, 25]. O OXF recomenda medir o fitanato em todos os casos simples e de herança recessiva de distrofia retiniana e procurar anomalias esqueléticas, porque os sinais oculares precedem os neurológicos e o conselho dietético precoce muda o prognóstico [61]. Uma neuropatia desmielinizante esporádica com retinopatia pigmentar ou cegueira noturna, uma polineuropatia aguda de tipo Guillain-Barré, uma cardiomiopatia ou um bloqueio de condução inexplicados num adulto com perda visual e surdez, ou uma ictiose de início na adolescência com sinais neurológicos, devem também levantar a suspeita [59, 66, 67, 69].

4.3. Sinais de urgência

Nas hipobetalipoproteinemias de classe I, constituem urgência as hemorragias por défice de vitamina K (incluindo a hemorragia intracraniana neonatal e a hemorragia pós-parto) e a desnutrição grave do lactente [11]. Na doença de Refsum, a urgência é a descompensação aguda: fraqueza rapidamente progressiva, ataxia aguda, arritmias, insuficiência cardíaca ou tubulopatia com hipocaliemia, sobretudo após jejum, perda de peso, cirurgia ou doença intercorrente; nestes casos é necessário medir o fitanato, monitorizar o ritmo cardíaco, garantir aporte calórico e ponderar plasmaférese [7, 25].

4.4. Rastreio neonatal e rastreio em populações fundadoras

Nenhuma destas doenças integra os painéis de rastreio neonatal, incluindo o francês [23]. O guia Global DARE não recomenda o rastreio neonatal bioquímico de rotina da doença de Refsum, porque o fitanato, de origem exógena, não está elevado ao nascer num recém-nascido amamentado por mãe não afetada (qualidade de evidência alta; recomendação muito forte), mas recomenda teste genético dos recém-nascidos em risco (irmãos de doentes ou história familiar sugestiva) e de qualquer criança com braquimetatarsia ou braquimetacarpia compatível (qualidade baixa; recomendação muito forte) [25]. Na população franco-canadiana de Saguenay-Lac-Saint-Jean, com frequência de portadores da variante MTTP c.419dup estimada em 1/203, os autores propõem considerar o rastreio de portadores ou o rastreio neonatal da abetalipoproteinemia [21]. O critério de entrada dos critérios japoneses (colesterol LDL e/ou apoB inferiores a 15 mg/dL) foi proposto como instrumento de rastreio oportunista em análises de rotina [33].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Perfil lipídico e biomarcadores das hipobetalipoproteinemias

A hipobetalipoproteinemia define-se por apoB, colesterol total e colesterol LDL permanentemente abaixo do percentil 5 para o sexo e a idade; antes de a atribuir a uma causa genética devem excluir-se causas secundárias, como dieta vegetariana estrita, má absorção intestinal, pancreatite crónica, doença hepática grave, desnutrição e hipertiroidismo [29, 33]. A tabela seguinte resume os valores típicos de cada entidade.

Os valores da ABLRDF são médias ou medianas de estudos publicados; para converter o colesterol de mmol/L em mg/dL multiplica-se por 38,67 e os triglicéridos por 88,57 [11]. A vitamina E plasmática fica tão baixa na abetalipoproteinemia (menos de 1/100 do normal antes do tratamento) que serve sobretudo para avaliar a adesão e não para ajustar doses [2, 11].

O protocolo francês fixa o percentil 5 do colesterol LDL com dados pediátricos franceses e dados de adultos neerlandeses. Os valores mais claros da sua tabela são os seguintes (para converter em g/L multiplica-se por 0,387).

Fonte: [23]. Nos restantes grupos etários adultos, o percentil 5 situa-se entre 1,6 e 2,5 mmol/L e sobe com a idade; a tabela original tem linhas sobrepostas nas faixas dos 50 aos 74 anos.

O mesmo protocolo dá limiares práticos: nas formas com sintomas intestinais, colesterol total inferior a 2 mmol/L, colesterol LDL e triglicéridos inferiores a 0,1 mmol/L e apoB inferior a 0,1 g/L em mais de 90 % dos doentes com abetalipoproteinemia ou FHBL-SD2 bialélica; na doença de retenção de quilomícrons, colesterol total inferior a 2 mmol/L em apenas 60 %, com LDL e HDL diminuídos e triglicéridos normais; e um perfil lipídico normal nos dois pais orienta para abetalipoproteinemia ou doença de retenção de quilomícrons [23]. Os valores de referência por entidade divergem entre o protocolo e a ABLRDF, porque provêm de séries diferentes: na doença de retenção de quilomícrons o protocolo dá colesterol total 1,81 mmol/L (1,11–2,82), LDL 0,88, HDL 0,50, triglicéridos 0,92 mmol/L e apoB 0,49 g/L; na FHBL-EC1 bialélica, colesterol total 1,9 ± 0,5, LDL 1,1 ± 0,4, HDL 0,6 ± 0,2 e triglicéridos 0,4 ± 0,2 mmol/L, com apoB 0,6 ± 0,2 g/L; e na FHBL-EC2, colesterol total 3,63 ± 0,62, LDL 1,63 ± 0,6, HDL 1,55 ± 0,54 e triglicéridos 0,93 ± 0,45 mmol/L, valores mais baixos do que os da ABLRDF [11, 23].

Os exames complementares de primeira linha propostos pelo protocolo francês são o perfil lipídico com apoB do probando e dos pais, a quantificação da esteatorreia em 3 dias, a pesquisa de acantócitos, as vitaminas A, D, E e K, o ionograma com estudo fosfocálcico, o tempo de protrombina e, eventualmente, a prova de sobrecarga lipídica [23]. A esteatorreia define-se por mais de 3 g/dia de gordura fecal na criança e mais de 5 g/dia no adulto, mas depende da gordura ingerida; um coeficiente de absorção de gordura inferior a 85 %, medido com dieta normal, indica má absorção, presente em mais de 80 % dos doentes com abetalipoproteinemia ou doença de retenção de quilomícrons e nos bialélicos com apoB inferior a 30 % do comprimento normal, e ausente nos heterozigóticos para APOB [23]. A apoB48 pode ser doseada por ELISA, e um valor abaixo do limite de quantificação orienta para abetalipoproteinemia ou doença de retenção de quilomícrons; uma vitamina E abaixo do limite de quantificação orienta para estas duas doenças ou para FHBL-SD2 bialélica com apoB curta [23]. A acantocitose define-se por mais de 5 % de acantócitos; é frequente na abetalipoproteinemia, onde pode ultrapassar 50 % dos eritrócitos, e mais rara na FHBL-SD2 bialélica e na doença de retenção de quilomícrons, com hemólise moderada e reticulocitose [23].

5.2. Critérios diagnósticos da abetalipoproteinemia

O GeneReviews não reconhece critérios clínicos formais e estabelece o diagnóstico pelo perfil bioquímico com variantes bialélicas em MTTP [2]. A ABLRDF enumera cinco critérios: lípidos plasmáticos extremamente baixos, ausência de lipoproteínas com apoB, vitaminas E, A, K, D e carotenoides baixos, acantocitose e variantes bialélicas em MTTP [11]. O grupo de investigação japonês propôs critérios operacionais, usados para o acesso a apoio financeiro público no Japão [33].

Fonte: [33].

5.3. Diagnóstico da doença de retenção de quilomícrons

A diretriz de Peretti e colaboradores, baseada na revisão da literatura e na experiência de dois centros pediátricos, resume o diagnóstico em quatro passos: diarreia crónica num lactente com menos de 6 meses e triglicéridos normais com colesterol total, LDL e HDL diminuídos; má progressão; mucosa duodenal branca na endoscopia, que sugere hipocolesterolemia genética; e variante em SAR1B, que confirma o diagnóstico [24]. O colesterol HDL baixo e os triglicéridos normais são os traços mais discriminativos; a CK elevada é discriminativa mas inconstante (60 % na coorte); a ausência de acantocitose é mais frequente do que na abetalipoproteinemia; a citólise hepática (1,5–3 vezes o normal) acompanha-se de GGT, bilirrubina e fosfatase alcalina normais; e o perfil de ácidos gordos mostra défice de ácido linoleico (ómega-6) com ómega-3 normal e razão 20:3n-9/20:4n-6 elevada [24]. A prova oral de sobrecarga lipídica (jejum de 12 horas, 50 g de gordura por 1,73 m² de superfície corporal, sob a forma de natas, com doseamentos às 2, 3 e 5 horas) mostra ausência de subida dos triglicéridos e de quilomícrons, mas não distingue a doença das outras hipocolesterolemias genéticas [24]. A esteatorreia pode ser falsamente negativa sob dieta restrita, pelo que a percentagem de absorção de gordura deve medir-se com dieta normal [24]. Uma dieta rica em triglicéridos nos 3 dias anteriores aumenta a sensibilidade da endoscopia, mas esta não é obrigatória; a histologia mostra enterócitos multivacuolizados no terço superior de vilosidades de arquitetura normal, por vezes com atrofia ligeira que pode ser confundida com doença celíaca [5, 24]. O protocolo francês descreve a prova de sobrecarga com 50 g de gordura por m² de superfície corporal após 12 horas de jejum (Peretti: 50 g por 1,73 m²), considera-a praticamente abandonada a favor do estudo genético e reserva-a para formas atípicas; lembra que a endoscopia, outrora indispensável ao diagnóstico das formas intestinais, mostra uma mucosa «em neve» ou «geada branca», e que a dieta rica em gordura nos 3 dias anteriores deve ser evitada nos doentes mais sensíveis, em quem pode provocar diarreia importante [23, 24].

5.4. Diagnóstico da doença de Refsum do adulto

O diagnóstico bioquímico assenta no ácido fitânico plasmático, medido por cromatografia gasosa: valores acima de 20 vezes o limite superior são altamente sugestivos, com concentrações habitualmente superiores a 200 µmol/L (normal inferior a 10 µmol/L) e por vezes acima de 1000 µmol/L, ácido pristânico baixo (inferior a 2 µmol/L) e razão fitânico/pristânico elevada [7, 39]. Os ácidos gordos de cadeia muito longa (VLCFA) e os ácidos di- e tri-hidroxicolestanoicos são normais; os plasmalogénios eritrocitários são normais na forma por PHYH e reduzidos a normais na forma por PEX7 [7].

Fonte: [7].

O SAUD considera o fitanato um biomarcador robusto, sem falsos negativos descritos [39], mas o GeneReviews adverte que o valor depende da dieta local e pode ser enganadoramente baixo em populações com menor ingestão de gorduras saturadas [7], e o guia Global DARE descreve doentes geneticamente confirmados com fitanato normal ou apenas ligeiramente elevado: dois doentes com retinite pigmentar há mais de 10 anos tinham fitanato inferior a 20 µmol/L (referência inferior a 15 µmol/L), que normalizou rapidamente com dieta [25]. Na série de Daich Varela, dois de quatro doentes com a variante hipomórfica c.678+5G>T tinham fitanato normal [56]. Por isso, o guia recomenda o teste genético como primeira linha: todos os doentes com retinite pigmentar, ou em que a doença de Refsum seja diferencial, devem ser testados para PHYH e PEX7, num painel que inclua as outras causas de fitanato elevado e as fenocópias (qualidade moderada; recomendação muito forte) [25]. Os ácidos fitânico e pristânico devem medir-se quando há sinais oculares ou extraoculares sugestivos, sobretudo se o teste genético for recusado ou indisponível ou se o painel não incluir PHYH e PEX7 (moderada; muito forte) [25]. Perante uma variante de significado incerto em PHYH sem bioquímica clara, os ensaios funcionais em fibroblastos (α-oxidação e β-oxidação peroxissomal) podem confirmar ou excluir o diagnóstico (qualidade baixa; recomendação forte) [25]; o GeneReviews nota, porém, que a medição da atividade da fitanoil-CoA hidroxilase em fibroblastos já não está disponível clinicamente e que a α-oxidação celular não distingue PHYH de PEX7 [7]. Os heterozigóticos têm fitanato quase normal, pelo que o teste bioquímico não serve para identificar portadores [7].

A avaliação inicial recomendada inclui exame oftalmológico com perimetria, ERG, autofluorescência e tomografia de coerência ótica, teste olfativo padronizado (University of Pennsylvania Smell Identification Test, UPSIT), avaliação neurológica com eletrofisiologia e ressonância magnética cerebral basal, audiometria tonal com otoemissões e potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, radiografias de mãos, pés e joelhos, ecocardiograma e Holter de 24 horas, função renal com eletrólitos urinários e painel de proteínas urinárias, e aconselhamento genético [7, 25].

5.5. Teste molecular, limites e relatório

Estes números são proporções de variantes detetáveis por cada método em doentes já diagnosticados, não sensibilidades clínicas de um painel em doentes não selecionados [2, 7]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico: a sequenciação pode falhar deleções de um ou mais exões, variantes intrónicas profundas e regiões reguladoras; uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção não detetada no outro alelo ou a dissomia uniparental, pelo que se recomenda estudar os pais [3, 5, 33]. A identificação de duas variantes de significado incerto, ou de uma patogénica e uma de significado incerto, não estabelece nem exclui o diagnóstico [2, 7]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência o MANE Select), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a fase das variantes quando conhecida e a classe de patogenicidade segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [2, 10]. Na doença de retenção de quilomícrons e nas variantes hipomórficas de PHYH, a segregação familiar e, quando necessário, o estudo de RNA (como na demonstração do salto em grelha de NM_006214.4:c.678+5G>T) ajudam a reclassificar variantes [56]. O protocolo francês exige que a técnica detete variantes de nucleótido único e variações do número de cópias, porque estão descritos grandes rearranjos em APOB, MTTP e SAR1B; o teste faz-se após aconselhamento genético e consentimento informado, com assinatura dos representantes legais no caso de menores ou adultos sob tutela, e a lista de laboratórios de referência está disponível no Orphanet [23]. Uma variante deletéria única em APOB, ANGPTL3 ou PCSK9 confirma a forma heterozigótica correspondente, e duas variantes em ANGPTL3, herdadas de cada um dos pais, confirmam a forma bialélica de FHBL-EC1 [23].

5.6. Algoritmo prático

Perante uma suspeita de hipobetalipoproteinemia, o percurso proposto pelas fontes é: (1) perfil lipídico em jejum com apoB e apoA-I, esfregaço para acantócitos, vitaminas A, D, E, 25-hidroxivitamina D, INR, CK e aminotransferases, excluindo causas secundárias; (2) perfil lipídico dos pais — normal na abetalipoproteinemia e na doença de retenção de quilomícrons, com cerca de metade dos valores na FHBL-SD2; (3) padrão do probando — triglicéridos muito baixos e apoB quase ausente (abetalipoproteinemia ou FHBL-SD2 bialélica) versus triglicéridos normais com HDL baixo e CK elevada (doença de retenção de quilomícrons) versus redução moderada sem sintomas (FHBL-SD2 monoalélica ou classe II); (4) painel de hipocolesterolemia com MTTP, APOB, SAR1B, ANGPTL3 e PCSK9 [3, 5, 11, 24]. Perante uma retinite pigmentar com ou sem sinais extraoculares, o percurso é o painel de distrofias retinianas ou genoma com PHYH e PEX7, seguido de ácidos fitânico e pristânico e, se necessário, plasmalogénios eritrocitários e estudos em fibroblastos [7, 25].

O protocolo francês organiza o percurso das hipobetalipoproteinemias em dois algoritmos [23]:

• Criança com diarreia crónica e hipocolesterolemia, depois de excluídas as causas secundárias: com colesterol LDL colapsado (inferior a 0,4 mmol/L, ou 0,15 g/L), pais com perfil lipídico normal sugerem abetalipoproteinemia, um progenitor com hipobetalipoproteinemia sugere FHBL-SD2 e os dois progenitores com hipobetalipoproteinemia sugerem FHBL-SD2 bialélica; com colesterol LDL apenas diminuído, os pais com hipobetalipoproteinemia orientam da mesma forma, e pais normais sugerem doença de retenção de quilomícrons ou abetalipoproteinemia atípica. Em paralelo, avaliam-se a má absorção (esteatorreia, vitaminas) e as repercussões hepática, neurológica, oftalmológica, cardíaca, muscular (CK) e hematológica (acantócitos).
• Hipobetalipoproteinemia de descoberta fortuita ou com esteatose, sem sinais digestivos: confirmar a persistência num segundo perfil lipídico ao fim de 1 a 3 meses quando o défice é moderado (avaliação completa imediata se for grave) e excluir desnutrição, síndrome inflamatória, insuficiência hepatocelular e síndrome de Smith-Lemli-Opitz; depois, colesterol HDL inferior a 1 mmol/L (0,39 g/L) sugere forma bialélica de ANGPTL3, HDL normal com triglicéridos normais sugere forma heterozigótica de ANGPTL3 ou perda de função de PCSK9, e HDL normal com triglicéridos diminuídos sugere FHBL-SD2 heterozigótica.

As figuras do protocolo atribuem o ramo do HDL baixo à «FHBL-EC2», em contradição com a sua própria lista de abreviaturas (FHBL-EC1 = ANGPTL3; FHBL-EC2 = PCSK9) e com os valores lipídicos que apresenta (HDL diminuído apenas na forma bialélica de ANGPTL3); a atribuição coerente com a biologia é a da ABLRDF [11, 23].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificadas as variantes patogénicas familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis para todas as entidades autossómicas recessivas deste artigo [2, 3, 5, 7]. Não existem marcadores bioquímicos pré-natais úteis: na doença de Refsum, o fitanato ao nascer é normal ou apenas ligeiramente elevado (inferior a 30 µmol/L em dois recém-nascidos afetados de mãe doente, provavelmente por transferência placentar) [25].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferencial dentro das hipobetalipoproteinemias

A distinção entre abetalipoproteinemia e FHBL-SD2 bialélica não é possível pela clínica nem pelo laboratório do probando: o único traço distintivo é o perfil lipídico dos pais heterozigóticos obrigatórios, normal na abetalipoproteinemia e com colesterol LDL e apoB inferiores a 50 % do normal na FHBL, e a confirmação exige a sequenciação de MTTP e APOB [2, 11, 33]. A doença de retenção de quilomícrons distingue-se pelos triglicéridos normais, pela redução de cerca de 50 % (e não ausência) do colesterol total, LDL e HDL, pela CK elevada e pela raridade de acantocitose e retinopatia pigmentar; a secreção hepática de VLDL está preservada [24, 33]. O grau de elevação da CK difere entre os dois GeneReviews dos mesmos autores: 1,5 a 4 vezes o limite superior no da doença de retenção de quilomícrons e 1,5 a 5 vezes no da abetalipoproteinemia, com valores até 10 vezes descritos na coorte de Peretti [2, 5, 24]. As formas de classe II não causam má absorção nem sintomas, e o seu reconhecimento evita restrições dietéticas e suplementos desnecessários [5, 11]. A acantocitose aparece também na doença hepática avançada, na AVED, na síndrome de McLeod, na neurodegenerescência associada à pantotenato-cinase (variante HARP), no défice de cobalamina C e na doença de Wolman [24, 59]. A variante HARP (hipoprebetalipoproteinemia, acantocitose, retinite pigmentar e degenerescência palidal) reúne três traços da abetalipoproteinemia, mas distingue-se pela distonia de início na infância e pelo sinal do «olho de tigre» no globo pálido na ressonância magnética [74].

6.3. Diferencial da doença de Refsum do adulto

O diagnóstico diferencial principal é o das retinites pigmentares sindrómicas, e a sua consequência prática é que o fitanato, ou o teste de PHYH e PEX7, deve fazer parte da avaliação de qualquer retinite pigmentar, sobretudo com anosmia, hipoacusia, polineuropatia ou dedos curtos [7, 25, 61]. Nas doenças com fitanato elevado, o défice de AMACR distingue-se pela elevação do pristanato e dos intermediários dos ácidos biliares, o espetro de Zellweger pelas alterações múltiplas (VLCFA, plasmalogénios, ácido pipecólico, ácidos biliares) e pelo início precoce, e a condrodisplasia punctata rizomélica ligeira pela redução marcada dos plasmalogénios [7, 18, 25, 73]. A síndrome PHARC é a principal fenocópia com fitanato normal [25]. Na neuropatia, a doença pode assemelhar-se a outras neuropatias desmielinizantes hereditárias e, nas descompensações, à síndrome de Guillain-Barré [25, 66]. As tabelas de doenças metabólicas do adulto do SAUD situam a doença de Refsum entre as causas tratáveis de neuropatia periférica, ataxia cerebelosa crónica, surdez com retinite e ictiose, ao lado da xantomatose cerebrotendinosa, da doença de Niemann-Pick tipo C e da AVED [59, 67].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Hipobetalipoproteinemias de classe I: princípios

Não existem ensaios aleatorizados nem meta-análises que orientem o tratamento das hipobetalipoproteinemias de classe I; as recomendações assentam em séries de casos, em estudos farmacocinéticos pequenos e na experiência de painéis de peritos, e a sua força deve ser lida nesse contexto [11, 24, 78]. O tratamento tem três componentes: restrição da gordura alimentar para reduzir a esteatose dos enterócitos e a esteatorreia; vitaminas lipossolúveis em doses terapêuticas, sobretudo vitamina E em dose muito alta; e aporte adequado de energia, ácidos gordos essenciais (AGE) e micronutrientes, com apoio de um dietista com experiência nestas doenças [11]. O objetivo é preventivo: as complicações neurológicas e retinianas podem ser travadas, mas não revertidas, e são evitáveis com diagnóstico e tratamento precoces [3, 5]. A FHBL-SD2 monoalélica não exige tratamento nem restrição alimentar, e as formas de classe II não exigem tratamento nem vigilância [3, 11]. Para a ABLRDF, as vitaminas lipossolúveis devem ser consideradas terapêutica e não suplementos, porque os doentes sem cobertura adequada evoluem para morbilidade irreversível [11].

7.2. Dieta

Fontes: [2, 3, 5, 11, 23, 24, 33].

A divergência sobre a percentagem de gordura reflete populações e épocas diferentes: os valores mais restritivos da ABLRDF aplicam-se sobretudo à abetalipoproteinemia e à FHBL-SD2 bialélica, enquanto o limite de 30 % provém da doença de retenção de quilomícrons e da FHBL, em que a secreção de VLDL está preservada ou parcial [11, 24]. Em todas as fontes o princípio é o mesmo: a quantidade de gordura ajusta-se à tolerância digestiva e ao crescimento, distribuída ao longo do dia, com alimentos densos em nutrientes, e o leite materno e as fórmulas ricas em triglicéridos de cadeia longa não são recomendados no lactente com abetalipoproteinemia, preferindo-se fórmula com TCM ou leite materno desnatado e fortificado [11]. Uma restrição de gordura demasiado rigorosa agrava o défice de AGE, que é particularmente intenso no início da vida e que nem a suplementação oral nem a intravenosa normalizaram na coorte de Peretti; nessa série, a coorte canadiana, com menos suplementação e piores níveis plasmáticos, teve menos complicações [24]. A esteatorreia pode favorecer litíase de oxalato, prevenível com cálcio dietético suficiente, hidratação e redução do oxalato [33]. O apoio psicossocial deve atender ao risco de perturbações do comportamento alimentar [11]. No lactente com abetalipoproteinemia, a ABLRDF estima que o óleo TCM fornece 8,3 kcal/g (uma colher de sopa, 14,25 g, corresponde a cerca de 115 kcal) [11].

O protocolo francês tem uma divergência interna: o texto fixa a gordura em menos de 30 % das calorias, com desaparecimento dos sintomas digestivos em poucos dias e reaparecimento, com novo abrandamento do crescimento, quando a dieta não é seguida, e a tabela de tratamento fixa-a em menos de 15 % do aporte energético, com 5–20 g/dia na criança; o valor da tabela aproxima-se do da ABLRDF e o do texto do de Peretti e de Takahashi [11, 23, 24, 33]. O mesmo documento justifica os TCM por serem absorvidos diretamente para a circulação portal, sem passar pelos linfáticos, o que permite aumentar a densidade calórica no lactente e na criança pequena sem sintomas digestivos; pede vigilância dos AGE, sobretudo dos ómega-3 precursores do DHA, e vigilância e suplementação, se necessário, de ferro, cálcio, cobre, zinco e selénio [23]. Reconhece ainda que faltam estudos sobre o impacto a longo prazo dos défices de AGE e sobre as doses ótimas de suplementação [23].

7.3. Vitaminas lipossolúveis: doses de referência e comparação com o rótulo

As doses de referência são as das diretrizes e dos capítulos de peritos; nenhuma destas vitaminas tem indicação aprovada específica para estas doenças nos Estados Unidos ou na União Europeia, pelo que o seu uso nestas doses corresponde a prescrição fora das condições de rotulagem dos produtos disponíveis.

Fontes: [2, 3, 5, 11, 23, 24, 33, 79, 80].

As diretrizes não fixam uma dose máxima diária absoluta para estas vitaminas: o limite superior de cada intervalo (vitamina E 300 UI/kg/dia, vitamina A 400 UI/kg/dia, vitamina D 1200 UI/dia, vitamina K 35 mg/semana) funciona como teto da recomendação, a única dose diária total publicada para o adulto é a de Takahashi para a vitamina E (até 10 000 mg/dia), e na vitamina A o limite prático é o retinol plasmático, que deve ficar no limite inferior do normal [2, 11, 33].

A dose de vitamina E de 100–300 UI/kg/dia, muito superior à ingestão recomendada de 5–30 UI/dia em pessoas saudáveis, baseia-se na observação, com mais de quatro décadas, de que doses diárias altas previnem as complicações retinianas e neurológicas [11]; o tratamento precoce pode atrasar ou prevenir a disfunção neurológica, a oftalmoplegia e a ptose, e a vitamina A pode prevenir as úlceras da córnea e travar a progressão visual [2]. Mesmo com estas doses, a vitamina E plasmática não ultrapassa cerca de 30 % do limite inferior na abetalipoproteinemia e 50–67 % do normal na doença de retenção de quilomícrons, independentemente da dose (20, 40 ou 100 UI/kg/dia), e não se correlaciona com o teor tecidular; o tecido adiposo atinge níveis normais mesmo com plasma baixo [24, 33]. Por isso, a ABLRDF desaconselha a monitorização seriada da vitamina E plasmática e prefere o tocoferol eritrocitário (método espectrofotométrico reprodutível na abetalipoproteinemia) ou do tecido adiposo, quando disponível, e o ajuste pela evolução oftalmológica e neurológica [11]. As vitaminas A, D e K ajustam-se ao retinol e β-caroteno, à 25-hidroxivitamina D e ao INR [11]. A toxicidade da vitamina A foi descrita num doente com retinol normal que iniciou suplementação, e o alvo deve ser o limite inferior do normal para evitar hepatotoxicidade [2, 33]. A vitamina E em dose alta pode induzir ou agravar o défice de vitamina K e aumentar a tendência hemorrágica, pelo que se vigia o INR [33, 79]. A via oral é preferida à intravenosa e à intramuscular por ser viável a vida inteira, não ser inferior nos níveis tecidulares e não ter toxicidade aparente; outras vias foram associadas a esteatose [33]. Doses de vitamina E de 2000–3200 UI/dia foram bem toleradas a curto prazo em estudos duplamente cegos [24].

A formulação de vitamina E diverge entre fontes. O GeneReviews da doença de retenção de quilomícrons, seguindo Peretti, recomenda a forma hidrossolúvel, e a GeneGuidance aponta o estudo cruzado de Cuerq como fundamento [5, 81]. Nesse estudo, com três doentes com abetalipoproteinemia e quatro com doença de retenção de quilomícrons, a biodisponibilidade de uma carga única foi de 2,8 % para o tocofersolan e de 3,1 % para o acetato de α-tocoferol na abetalipoproteinemia, e de 24,7 % e 11,4 % na doença de retenção de quilomícrons, mas o α-tocoferol plasmático aos 4 meses não diferiu entre formulações em nenhuma das doenças [82]. A ABLRDF conclui, por isso, que não há evidência para preferir uma formulação [11]. O tocofersolan (succinato de d-α-tocoferil polietilenoglicol) inibe a glicoproteína P e pode aumentar a absorção de outras vitaminas lipossolúveis e de fármacos lipofílicos como a ciclosporina e o tacrolímus; está contraindicado em prematuros, contém parabenos e sódio, e o efeito adverso mais frequente é a diarreia [79]. A carga diária de comprimidos é grande no adulto e o custo, não comparticipado em muitos sistemas, chegou a 800 USD por mês nos Estados Unidos, o que leva doentes a adotar regimes diferentes conforme a capacidade financeira [11].

O protocolo francês converge com as outras diretrizes no princípio e diverge em quatro pontos. Primeiro, exprime a vitamina E da criança em mg/kg/dia de forma hidrossolúvel e não em UI/kg/dia; como o tocofersolan é doseado em mg de d-α-tocoferol, a que corresponde cerca de 1,49 UI por mg, 100–200 mg/kg/dia equivalem a cerca de 150–300 UI/kg/dia, dentro do intervalo do GeneReviews e da ABLRDF, mas o próprio documento dá 100–300 mg/kg/dia no texto e 100–200 mg/kg/dia na tabela [11, 23, 79]. Segundo, para o adulto indica acetato de tocoferol em 100–400 UI/kg/dia, acima do teto de 300 UI/kg/dia das outras fontes, e reconhece que a adesão é difícil pelo número de cápsulas [23]. Terceiro, prefere a forma hidrossolúvel na criança por ser líquida e, na doença de retenção de quilomícrons, pela melhor absorção (25 % contra 11 % do acetato; 3 % para ambas na abetalipoproteinemia), ao passo que a ABLRDF não encontra evidência para preferir uma formulação, porque os níveis aos 4 meses não diferiram [11, 23, 82]. Quarto, prevê vias intramuscular e intravenosa mensal em situações definidas, que as outras fontes consideram em geral desnecessárias [2, 23]. Segundo o protocolo, a sobredosagem só é um risco real com as vitaminas A e D, que exigem doseamentos plasmáticos, e a via intravenosa só se justifica nos raros doentes com diagnóstico tardio e complicações neurológicas, em quem se procura atingir depressa níveis plasmáticos e tecidulares máximos [23]. As formulações citadas em França são o A 313® (vitamina A), o Uvedose® 100 000 UI em ampola (colecalciferol), o Toco 500® (500 mg por cápsula) e o Vedrop® 50 mg/mL (vitamina E) e a Vitamine K1 Roche® 10 mg/mL em ampola de 1 mL (vitamina K) [23]. As doses de referência são as da ABLRDF, do GeneReviews e de Peretti, que concordam entre si nas unidades; as do protocolo francês são a alternativa de uma diretriz nacional, com as incoerências de unidades assinaladas na tabela.

7.4. Outras medidas nas hipobetalipoproteinemias de classe I

A anemia ligeira geralmente não exige tratamento, mas pode justificar ferro, folato ou vitamina B12 quando há défice associado; na FHBL bialélica o ferro não melhora a anemia própria da doença [2, 3, 33]. A ataxia beneficia de reabilitação coordenativa, auxiliares de marcha, adaptação do domicílio, utensílios com peso e controlo do peso; a disartria, de terapia da fala (rara com vitamina E precoce); a perda visual, de ajudas de baixa visão; e o hipotiroidismo trata-se com levotiroxina [2, 3]. A esteatose sem fibrose trata-se com restrição de gordura, sem anti-inflamatórios; a fibrose e a cirrose, raras com diagnóstico precoce, podem justificar transplante hepático [2, 3]. A cardiomiopatia da doença de retenção de quilomícrons trata-se segundo as normas cardiológicas e a diminuição da densidade mineral óssea com vitamina D [5]. Devem evitar-se os alimentos gordos, sobretudo os ricos em ácidos gordos de cadeia longa [2, 5]. Os inibidores da MTP, como a lomitapida, reproduzem farmacologicamente a abetalipoproteinemia e não têm qualquer papel nestas doenças [19, 83]. Para a FHBL-SD2 heterozigótica, o protocolo francês não prevê dieta nem vitaminas, porque não há má absorção clinicamente relevante; se for detetado défice de vitamina E pode propor-se suplementação, de interesse incerto a longo prazo nos doentes sem esteato-hepatite [23]. Em todas as formas com risco hepático, incluindo os heterozigóticos assintomáticos, recomenda controlo do peso, atividade física, bom controlo glicémico na diabetes e limitação do álcool, por serem fatores que agravam a esteatose e a fibrose [23]. Não há contraindicações ao tratamento, mas deve confirmar-se que o aporte calórico permite um crescimento ótimo [23].

7.5. Gravidez, lactação e período periparto nas hipobetalipoproteinemias

Homens e mulheres com abetalipoproteinemia podem ser férteis e foram descritas gravidezes bem-sucedidas [11, 33]. Os quatro GeneReviews e Takahashi recomendam reduzir a dose de vitamina A em 50 % na gravidez ou quando esta é planeada, vigiar o retinol e o β-caroteno e não suspender a vitamina A, cujo défice causa morbilidade materna; a ABLRDF formula a redução de 50 % como hipótese a considerar e lembra que a vitamina A materna baixa se associou a colobomas oculares bilaterais no lactente [2, 3, 5, 11, 33]. A ABLRDF recomenda ainda normalizar a vitamina K e o INR antes da conceção e vigiá-los durante a gravidez, porque a hemorragia pós-parto por défice de vitamina K é causa significativa de morbilidade materna e o défice fetal pode causar hemorragia neonatal e intracraniana; manter a vitamina E, cujo défice aumenta os abortamentos; corrigir a vitamina D (hipocalcemia fetal, mineralização deficiente, defeitos do esmalte); monitorizar a progesterona, que está subnormal na fase lútea e cuja síntese placentária pode ser insuficiente, e considerar progesterona exógena; administrar ácido fólico 400–800 µg/dia; e usar TCM (4–6 colheres de sopa por dia, 385–765 kcal, toleradas noutras doenças) e DHA 1–3 g/dia para cobrir as necessidades calóricas e de ómega-3 [11]. O acompanhamento deve juntar um lipidologista e um dietista [11]. O protocolo francês acrescenta que o ciclo menstrual é normal nas mulheres com abetalipoproteinemia, que a avaliação e o aconselhamento antes da conceção servem para obter níveis plasmáticos ótimos das vitaminas, e que as doses se mantêm na gravidez, exceto a da vitamina A, a reduzir para metade ou mais, com retinol plasmático de 3 em 3 meses [23]. Associa o défice materno de vitamina A a prematuridade, restrição de crescimento intrauterino, perda visual congénita e coloboma, e o excesso a defeitos de fecho do tubo neural, malformações cardíacas e urológicas e dismorfia, sublinhando que o risco teratogénico só é real com doses elevadas, situação muito rara nesta população com má absorção; o défice de vitamina K, a hemorragia do parto e a hemorragia neonatal; e o défice de vitamina D, a hipocalcemia neonatal, a desmineralização óssea e as alterações do esmalte dentário da criança [23]. As necessidades de progesterona antes e durante a gravidez nas mulheres com hipocolesterolemia grave continuam por definir [23].

7.6. Doença de Refsum do adulto: tratamento crónico

O objetivo é manter baixo o ácido fitânico circulante, e a dieta é a base do tratamento [7, 25, 39]. O grupo de trabalho de acionabilidade do ClinGen classificou a doença de Refsum como de acionabilidade moderada, por consenso, nos contextos adulto e pediátrico [84]. O guia Global DARE recomenda restringir a ingestão de fitanato a menos de 10 mg/dia e evitar suplementos nutricionais que o contenham durante qualquer suporte nutricional oral, entérico ou parentérico (qualidade moderada; recomendação muito forte) [25]. Devem evitar-se os laticínios, a carne de ruminantes (vaca, ovelha, cabra), alguns peixes e mariscos (incluindo o bacalhau) e as nozes, que contêm fitanato e fitol; as amêndoas, o coco e os amendoins testados não continham estes compostos [7, 25]. Os vegetais verdes não precisam de restrição, porque o fitol da clorofila não é libertado no ser humano [39]. Quando o apoio dietético é limitado, uma dieta vegetariana sem laticínios, com ovo, frango e peru, é uma opção aceitável; o guia alimentar da Global DARE é atualizado com novas análises de alimentos [25, 85]. As fontes de ómega-3 (peixe gordo, óleos de peixe, algas) têm teor elevado de fitanato, o que obriga a vigiar os AGE e a suplementá-los quando necessário [58].

A eficácia da dieta está documentada em séries de casos. Em 13 doentes seguidos num centro britânico durante 11 a 28 anos (237 doentes-ano), o fitanato mediano desceu de 1631 µmol/L (370–2911) para 85 µmol/L (10–1325), uma redução média de 89 % ± 11 %; normalizou (inferior a 30 µmol/L) em 30 %, normalizou parcialmente (30–300 µmol/L) em 50 % e ficou acima de 300 µmol/L em 15 %; o tempo para reduzir para metade foi de 44,2 ± 15,9 meses nos doentes aderentes e nenhum precisou de internamento ou aférese, apesar de picos associados a doença intercorrente, cirurgia, perda de peso súbita ou doença psicológica [86]. Com as recomendações dietéticas atualizadas, a descida pode ser mais rápida: dois doentes recém-diagnosticados reduziram o fitanato em 65 % em 27 e 5 meses [58]. O GeneReviews e o SAUD indicam que a descida resolve a ictiose, a neuropatia sensitiva e a ataxia, aproximadamente por esta ordem, e estabiliza as alterações cardíacas, ao passo que a retinite pigmentar, a surdez e a anosmia são mais refratárias e a retinopatia progride lentamente mesmo com dieta estrita [7, 39]. A melhoria neurológica e cutânea é mais nítida quando o fitanato desce abaixo de 500 µmol/L [25].

A dieta tem de ser hipercalórica, ou pelo menos isocalórica, porque o défice energético mobiliza o fitanato armazenado [7, 25]. Na série de Firman, quatro doentes em dieta há mais de 10 anos tiveram subidas rápidas do fitanato — de 200–300 para 557 µmol/L após perda de 5 kg por dor, de 340 para 1078 µmol/L após perda de 3,7 kg com exercício e dieta pobre em hidratos de carbono, até 1363 µmol/L com perda de 4 kg, e de 124 para 891 µmol/L apenas por redução dos hidratos de carbono para controlar a glicemia — e reduções de 47–84 % em 1,6–5 meses ao restabelecer refeições regulares com hidratos de carbono e estabilizar o peso, sem internamento nem plasmaférese [58]. O guia recomenda minimizar a perda de peso (moderada; muito forte), evitar perda de peso intencional com fitanato acima de 200 µmol/L, limitar a perda pós-parto a 0,5 kg por semana e evitar o jejum prolongado (moderada; muito forte); o fitanato duplica em cerca de 29 horas de jejum, mas o jejum noturno é aceitável se a ingestão diurna for adequada [25]. Recomenda também uma refeição ou lanche com hidratos de carbono antes de exercício moderado ou intenso e durante exercício de mais de 45 minutos (baixa; forte), e evitar o excesso de cafeína e de estimulantes adrenérgicos (baixa; fraca) [25].

A dieta pobre em fitanato é considerada adequada em micronutrientes, mas num estudo de 11 doentes todos tinham ingestão elevada de sódio (1873–4828 mg/dia), houve insuficiências não coincidentes de vitamina A (2), D (6), E (3) e K (10) e suspeita de insuficiência metabólica de vitamina B12 em 4, com ingestões baixas de cobre e selénio mas níveis plasmáticos adequados; os autores concluíram que a dieta é segura sem suplementação de rotina, com rastreio periódico [87]. O guia recomenda monitorizar as vitaminas K, D, E, A e B12 e os micronutrientes (baixa; forte) [25].

7.7. Doença de Refsum do adulto: doença intercorrente, cirurgia e descompensação aguda

Perante doença intercorrente com incapacidade de comer ou beber normalmente, o doente deve iniciar um regime oral de emergência com polímeros de glicose, extrapolado das doenças da oxidação dos ácidos gordos; se não o tolerar ou não melhorar em 24–48 horas, deve recorrer à urgência e contactar a equipa metabólica para glicose intravenosa, monitorização cardíaca e eventual plasmaférese (qualidade baixa; recomendação muito forte) [25]. Os doentes diabéticos precisam de monitorização glicémica frequente e de um regime adaptado [25].

Antes de qualquer procedimento com jejum, a equipa cirúrgica deve contactar a equipa metabólica com antecedência. No adulto, o guia recomenda glicose intravenosa a 200 mg/kg/h — glicose a 10 % a 2 mL/kg/h ou, com restrição hídrica, glicose a 20 % a 1 mL/kg/h ou a 50 % a 0,4 mL/kg/h — desde o início do jejum até à retoma da alimentação; na criança, o débito segue os regimes intravenosos das doenças dos ácidos gordos de cadeia longa; se a glicemia se mantiver acima de 10 mmol/L (180 mg/dL), associa-se insulina em vez de reduzir a glicose, o que também inibe a lipólise; e, se a ingestão for inadequada durante mais de 48 horas, deve iniciar-se nutrição entérica ou parentérica completa pobre em fitanato (baixa; muito forte) [25]. O GeneReviews acrescenta que as emulsões lipídicas de óleo de soja e fosfolípidos de gema de ovo (Intralipid® a 10, 20 ou 30 %) não contêm fitanato e podem ser usadas [7].

A descompensação aguda trata-se com plasmaférese terapêutica (troca plasmática), dieta pobre em fitanato e energia suficiente para impedir ou reverter o catabolismo (qualidade moderada; recomendação muito forte) [25]. A troca plasmática é preferida em centros não especializados por ser mais disponível; a aférese de lipoproteínas é uma alternativa de eficácia equivalente nos centros que a têm, com menor perda de imunoglobulinas e fatores de coagulação e sem o risco alérgico do plasma, porque cerca de 35 % do fitanato circula nas LDL [25]. Cada sessão reduz o fitanato em 50–70 %, tipicamente para 100–300 µmol/L, mas há rebound em 24–48 horas por redistribuição, pelo que o painel usa 3–4 sessões com 24–48 horas de intervalo, com remoção de 1–1,5 L de volume plasmático e reposição com albumina ou plasma fresco congelado; três a quatro sessões removem, segundo um modelo, tanto fitanato como o ingerido com dieta restrita durante mais de um ano [7, 25]. Os limiares propostos para considerar a aférese em doentes com sintomas agudos situam-se entre 900 e 1500 µmol/L, sem evidência robusta; com deterioração neurológica, arritmias ou tubulopatia, a aférese pode iniciar-se e manter-se até à melhoria clínica, e as complicações agudas são raras abaixo de 200 µmol/L [25]. Não se deve jejuar antes da sessão [25]. As diretrizes da American Society for Apheresis (ASFA) classificam a aférese na doença de Refsum como categoria II (segunda linha), grau 2C, com base em menos de 100 doentes; a prática mais descrita é 1–2 sessões por semana durante semanas a meses [25, 88]. A aférese regular de manutenção fora de descompensação e com fitanato inferior a 1000 µmol/L não é recomendada (baixa; forte) [25]. A plasmaférese mensal como forma de liberalizar a dieta foi usada em décadas anteriores e a sua eficácia de manutenção assenta em séries de poucos doentes [8, 25, 89].

7.8. Doença de Refsum do adulto: fármacos, órgãos-alvo e gravidez

Não existe terapêutica farmacológica dirigida com benefício demonstrado; o orlistato reduziu o fitanato em 55 % e melhorou a neuropatia e a pele em dois doentes, possivelmente por melhor adesão a uma dieta pobre em gordura, mas não teve efeito em seis doentes já aderentes, e o guia não recomenda o seu uso por rotina (baixa; muito forte) [25]. Os fármacos a evitar ou a usar com precaução divergem entre fontes: o GeneReviews manda evitar o ibuprofeno, porque pode interferir com o metabolismo do fitanato, e a amiodarona, pelo risco de hipertiroidismo e de catabolismo [7]; o guia Global DARE recomenda precaução com os fármacos racemizados pela AMACR, como o naproxeno (sem casos de agravamento descritos), e com os que promovem lipólise, como os glucocorticoides e a amiodarona (baixa; fraca) [25]. As duas recomendações sobre anti-inflamatórios têm a mesma base: a AMACR, que converte o (2R)-pristanoil-CoA produzido pela α-oxidação no isómero S, participa também no metabolismo do ibuprofeno e de fármacos aparentados [73]. Na prática, a amiodarona é desaconselhada pelas duas fontes, e os anti-inflamatórios não esteroides de tipo propiónico exigem cautela.

As cataratas operam-se com ganchos de íris, porque a pupila dilata mal ou não dilata; a fragilidade zonular pode exigir lente de câmara anterior com fixação iridiana ou anéis de tensão capsular, e o cirurgião deve antecipar mais opacificação capsular posterior e edema macular cistoide [7, 25]. A ictiose trata-se com emolientes, a surdez com próteses auditivas ou implante coclear (bons resultados em dois doentes; cautela com a amplificação se os potenciais evocados auditivos estiverem ausentes), e a perda visual com ajudas de baixa visão e reabilitação [7, 25]. As arritmias e a cardiomiopatia exigem acompanhamento cardiológico, antiarrítmicos e suporte; as arritmias melhoram com plasmaférese, e o transplante cardíaco pode salvar a vida na cardiomiopatia refratária, com suporte nutricional hipercalórico durante e após a cirurgia (pelo menos dois doentes transplantados, um com sobrevivência superior a 10 anos) [7, 25]. A hipocaliemia crónica exigiu potássio em dois de 25 doentes [25].

A gravidez tende a induzir catabolismo, sobretudo no 3.º trimestre, com aumento da resistência à insulina; foi observada redução rápida dos campos visuais no 3.º trimestre, mas noutra família não houve eventos clínicos apesar da subida do fitanato [7, 25]. O guia recomenda informar a equipa metabólica logo que a gravidez seja conhecida, elaborar um plano metabólico do parto, manter a dieta com vitaminas e ómega-3, vigiar a ingestão calórica para evitar perda de peso, ter um limiar baixo para antieméticos e internamento em caso de hiperémese, minimizar o jejum na indução do parto com suplementos calóricos orais, usar glicose intravenosa durante o trabalho de parto, recorrer à aférese se houver descompensação e limitar a perda de peso pós-parto a 0,5 kg por semana (baixa; muito forte) [25]. O GeneReviews desaconselha a amamentação, para evitar a ingestão de fitanato pelo lactente e o catabolismo materno no pós-parto [7]. Os filhos não afetados de mães com a doença não têm problemas relacionados [7].

7.9. Estado regulamentar

Em França, as vitaminas lipossolúveis são comparticipadas, mas a suplementação com ómega-3 é prescrição fora da autorização de introdução no mercado, não comparticipada, com menção obrigatória na receita e fundamentação no processo clínico; os produtos não comparticipados podem ser cobertos a título derrogatório e temporário, após parecer da HAS e consulta da agência do medicamento (ANSM), quando não há alternativa e são indispensáveis, e o protocolo serve de base ao pedido de isenção de copagamento como doença de longa duração fora da lista (ALD «hors liste») [23].

7.10. Estudos que sustentam o tratamento

Nenhum destes estudos é aleatorizado ou tem grupo de controlo sem tratamento, e os números de doentes são muito pequenos; os resultados de biodisponibilidade não se traduzem diretamente em desfechos clínicos, as séries de Refsum medem um marcador substituto (o fitanato) e a comparação entre coortes de épocas e centros diferentes não permite inferir superioridade de um regime [25, 82, 86]. A ausência de ensaios reflete a raridade das doenças e o caráter preventivo do tratamento, cuja suspensão para fins de comparação não seria aceitável.

7.11. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Em maio de 2026 foi publicado o primeiro guia dedicado à doença de Refsum do adulto, da Global DARE Foundation, com 20 recomendações graduadas pelo sistema GRADE (publicação; nível de diretriz de consenso) [25]. No mesmo mês, uma série de casos britânica mostrou descidas do fitanato mais rápidas do que as descritas anteriormente com as recomendações dietéticas atualizadas e com a correção do défice calórico e de hidratos de carbono (publicação; série de casos) [58]. Foram descritas variantes novas de PHYH com distrofia macular (relato de caso) e uma abetalipoproteinemia com a deleção em grelha MTTP p.(Ser615del) sem má absorção (relato de caso) [48, 65]. Na pesquisa de 31 de outubro de 2026, o ClinicalTrials.gov não tinha ensaios intervencionais ativos para estas doenças; o estudo observacional CAROCHOL (carotenoides e pigmento macular em hipocolesterolemias, Lyon, 10 doentes) terminou em novembro de 2024 sem resultados localizados, e o registo CoRDS inclui doentes com doença de Refsum [92]. As estratégias em investigação para a doença de Refsum — substratos alternativos para o local de ligação do 2-oxoglutarato da PHYH, indução farmacológica da ω-oxidação hepática (com o 3-metiladipato urinário como possível biomarcador) e terapias génicas por mRNA, vetores AAV ou edição de PHYH e PEX7 — permanecem em fase pré-clínica ou de hipótese [25]. Para a abetalipoproteinemia, a terapia génica que corrija a MTP no fígado e no intestino é referida como candidata, sem ensaios em curso identificados [33, 92]; a reversão do fenótipo celular por edição CRISPR/Cas9 em hepatócitos e cardiomiócitos derivados de células iPS de um doente (secção 2.2) é uma prova de conceito pré-clínica [46]. Não foram identificados pedidos de autorização, pareceres ou decisões regulatórias para estas doenças no período; uma pesquisa negativa não prova a inexistência de programas não registados.

7.12. Transição e organização dos cuidados

Todas as entidades exigem seguimento vitalício por uma equipa multidisciplinar — lipidologia ou doenças metabólicas, dietética, neurologia, oftalmologia, gastrenterologia e hepatologia nas hipobetalipoproteinemias; oftalmologia, neurologia, cardiologia, otorrinolaringologia e audiologia, dietética, dermatologia e genética clínica na doença de Refsum — e a transição para os cuidados de adultos deve preservar o acompanhamento dietético, que é o determinante principal do prognóstico [7, 11, 25]. A ABLRDF identifica como lacunas a ausência de diretórios de peritos, a escassez de orientação dietética e a falta de reconhecimento, pelas seguradoras e pelos reguladores, da necessidade de vitaminas em dose alta [11].

Em França, o protocolo nacional atribui o seguimento das hipobetalipoproteinemias de classe I a um centro de referência de doenças raras digestivas ou de dislipidemias complexas, em coordenação com o médico assistente e com os centros de competência [23]. O coordenador é habitualmente um médico nutricionista — na criança, gastrenterologista pediátrico, nutricionista ou especialista em doenças metabólicas; no adulto, endocrinologista ou lipidologista — com um dietista, um neurologista, um oftalmologista, um hepatologista em caso de complicação hepática e, eventualmente, um cardiologista; o biologista ou lipidologista orienta o diagnóstico e o geneticista molecular confirma-o [23]. O ritmo proposto é de uma consulta de 3 em 3 meses no primeiro ano, depois seguimento de 6 em 6 meses alternando consulta e hospital de dia, e seguimento anual depois dos 10 anos; o médico coordenador vê a criança de 6 em 6 meses e o adulto anualmente, e o dietista de 6 a 12 meses na criança e de 1 a 3 anos no adulto, conforme o equilíbrio alimentar [23]. Cada consulta avalia a adesão ao tratamento e à dieta, os sintomas digestivos (dor, distensão, diarreia como sinal de transgressão), a visão diurna e noturna, as parestesias, a marcha, o equilíbrio e a fala, a dispneia e a dor torácica, a curva de crescimento, a palpação abdominal (hepatomegalia, esplenomegalia), o exame neurológico com reflexos e sensibilidade e a auscultação cardíaca [23].

O anúncio do diagnóstico deve ser feito com tempo, em local calmo, idealmente com os dois pais e com intervenção de um psicólogo na consulta ou pouco depois, e é um processo que pode exigir repetição nas consultas seguintes; o seguimento psicológico do doente, dos pais e da fratria é proposto desde o anúncio e ao longo do percurso, com atenção particular ao vínculo pais-bebé quando o diagnóstico é perinatal [23]. Na criança, o protocolo prevê avaliações das aquisições (terapia da fala, psicomotricidade, neuropsicologia, terapia ocupacional, fisioterapia) e apoio pelos serviços franceses de ação médico-social precoce (CAMPS), de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD), por acompanhantes escolares (AESH) e por um projeto de acolhimento individualizado (PAI) na escola; quando um dos pais tem de interromper a atividade profissional, o pediatra articula com o serviço social, sabendo que os pedidos de apoio podem demorar 6 a 12 meses [23].

A transição para os cuidados de adultos ocorre em geral no fim do crescimento, mas o processo começa no início da adolescência; a consulta de transição é organizada pela equipa do centro de referência, de preferência multidisciplinar, reavalia as complicações da doença e dos tratamentos e discute a manutenção da dieta e das vitaminas em dose alta; a autonomia constrói-se com sessões de educação terapêutica, consultas sem os pais e autogestão progressiva da medicação, abordando também a sexualidade e o estilo de vida [23].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A abetalipoproteinemia, a doença de retenção de quilomícrons e a doença de Refsum do adulto são autossómicas recessivas: os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios, assintomáticos e, na abetalipoproteinemia e na doença de retenção de quilomícrons, com perfil lipídico normal; cada irmão tem, à conceção, 25 % de probabilidade de ser afetado, 50 % de ser portador assintomático e 25 % de não herdar nenhuma variante; os filhos de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o parceiro for portador ou afetado; e os tios têm 50 % de probabilidade de serem portadores [2, 5, 7]. Recomenda-se confirmar molecularmente o estado dos pais, porque, se apenas um for portador, devem considerar-se uma variante de novo no probando, mosaicismo parental pós-zigótico ou dissomia uniparental (já documentada na abetalipoproteinemia), e, perante homozigotia aparente, uma grande deleção no outro alelo [5, 7, 33]. Na doença de Refsum, a expressão pode variar muito entre irmãos com as mesmas variantes [7].

Na FHBL-SD2, o cenário é diferente porque os heterozigóticos têm fenótipo bioquímico: um casal de heterozigóticos tem 25 % de risco de um filho com doença bialélica, 50 % de um filho heterozigótico (com hipocolesterolemia, esteatose ocasional e proteção cardiovascular) e 25 % de um filho sem variantes; um heterozigótico com parceiro sem variantes tem 50 % de filhos heterozigóticos, e os filhos de um doente bialélico são todos heterozigóticos [3]. Os heterozigóticos identificados devem ter vigilância lipídica e hepática [3].

8.2. Rastreio em cascata e de irmãos

Os irmãos de um doente devem ser avaliados o mais cedo possível, incluindo os mais velhos assintomáticos, porque o tratamento precoce previne as complicações: nas hipobetalipoproteinemias, com perfil lipídico completo com apoB (e apoA-I na doença de retenção de quilomícrons) ou com o teste das variantes familiares; na abetalipoproteinemia clássica, os irmãos afetados manifestam-se logo após o nascimento [2, 3, 5]. Na doença de Refsum, o guia Global DARE recomenda aconselhar e rastrear todos os familiares em risco — habitualmente todos os irmãos e, havendo consanguinidade, outros familiares biológicos — e testar geneticamente os recém-nascidos em risco, porque o fitanato ao nascer não exclui a doença (qualidade moderada e baixa; recomendações muito fortes) [25]. Quando as variantes familiares não são conhecidas, o fitanato plasmático serve para avaliar irmãos que já tenham dieta diversificada [7]. O teste bioquímico não identifica portadores de doença de Refsum, porque o fitanato é quase normal nos heterozigóticos [7]. No caso da secção 10, o diagnóstico da irmã foi feito em sangue do cordão às 3 semanas, permitindo tratamento desde o 4.º mês com desenvolvimento normal [47].

8.3. Portadores na população e consanguinidade

Fora de populações fundadoras, um parceiro não aparentado raramente é portador; em populações confinadas a probabilidade é maior, como mostram as frequências de portadores de MTTP de 1/131 em judeus asquenazes e de 1/203 em Saguenay-Lac-Saint-Jean, e as variantes fundadoras de SAR1B em franco-canadianos [5, 20, 21]. Em casais consanguíneos com um filho afetado, deve oferecer-se o teste dos familiares em risco antes de novas gestações [25].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e planeamento familiar

Identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; o momento ideal para discutir estas opções é antes da gravidez, e é apropriado oferecer aconselhamento genético a jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [2, 3, 5, 7]. Como estas doenças são tratáveis e o prognóstico com tratamento precoce é bom, a decisão sobre o diagnóstico pré-natal é pessoal e a discussão deve incluir o peso diário do tratamento [2, 11]; o protocolo francês pede uma discussão ética com a família sobre as consequências práticas desse teste, dada a boa evolução quando o diagnóstico é precoce [23]. Deve considerar-se o banco de DNA dos probandos sem diagnóstico molecular confirmado [5, 7].

8.5. Gravidez da mulher afetada e teste de menores

A gravidez da mulher com abetalipoproteinemia exige ajuste das vitaminas A e K, manutenção da vitamina E e eventual progesterona (secção 7.5), e a da mulher com doença de Refsum exige prevenção do catabolismo, plano metabólico do parto e evicção da amamentação (secção 7.8) [7, 11, 25]. Numa doente com doença de Refsum casada com um primo portador de uma variante PHYH, oito gravidezes resultaram em seis nados-vivos, dois afetados; os afetados tinham fitanato apenas ligeiramente elevado ao nascer (inferior a 30 µmol/L), que normalizou com alimentação pobre em fitanato [25]. O teste de menores em risco justifica-se, porque há benefício médico imediato com o tratamento precoce em todas as entidades do artigo [2, 25].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números disponíveis

Nenhum destes valores é uma prevalência nacional medida por rastreio populacional dos doentes, exceto a frequência de truncagens da apoB na coorte de Framingham; as contagens de casos publicados subestimam a frequência real, e a concentração de doentes de Refsum no Reino Unido e na Noruega reflete, segundo o GeneReviews, a maior sensibilização nesses países e sugere que a prevalência mundial é superior à estimada [7]. A frequência relativamente alta de c.678+5G>T e a existência de formas com fitanato normal sugerem que parte dos doentes com variantes hipomórficas de PHYH permanece por diagnosticar entre as retinites pigmentares «isoladas» [25, 56].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

As variantes de MTTP distribuem-se por todo o gene e não se concentram num grupo étnico, mas há efeitos fundadores documentados em judeus asquenazes e em franco-canadianos do Quebeque; cerca de um terço dos doentes descende de uniões consanguíneas [2, 20, 21, 33]. Na doença de retenção de quilomícrons, a consanguinidade é frequente e a variante SAR1B p.(Asp137Asn) é fundadora em franco-canadianos [5, 19]. Foram descritos doentes japoneses com abetalipoproteinemia e cinco variantes próprias [33]. Na doença de Refsum, os doentes descritos provêm sobretudo do Reino Unido e da Noruega, e as séries incluem doentes de origem britânica, grega, indiana britânica, ucraniana, árabe e marroquina [7, 55, 58, 69]; a variante PEX7 p.(His285Arg) é proposta como fundadora neerlandesa [18]. As fontes consultadas não descrevem casos ou frequências portuguesas ou brasileiras destas doenças; esta ausência nas fontes não demonstra a inexistência de doentes nesses países.

9.3. Populações especiais

Os lactentes com abetalipoproteinemia exigem fórmula com TCM e restrição mais acentuada de gordura (5–10 % das calorias), com atenção ao crescimento e aos AGE [11]. Os adolescentes e adultos com doença de Refsum enfrentam riscos específicos de descompensação associados a dietas de emagrecimento, exercício intenso sem hidratos de carbono, doença intercorrente, cirurgia, gravidez e diabetes tratada com restrição de hidratos de carbono [25, 58]. Nas mulheres grávidas de ambos os grupos, as necessidades calóricas e vitamínicas mudam (secções 7.5 e 7.8). O custo das vitaminas e a falta de comparticipação condicionam a adesão, sobretudo em sistemas de saúde com cobertura limitada [11]. A depressão é muito frequente nos doentes com doença de Refsum que responderam ao inquérito do registo [64].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, estas doenças enquadram-se na Rede Europeia de Referência para Doenças Metabólicas Hereditárias (MetabERN), na subrede de doenças peroxissomais e relacionadas com lípidos (https://metab.ern-net.eu/) [26]. A Abetalipoproteinemia and Related Disorders Foundation (ABLRDF), fundada em 2019, reúne doentes com hipobetalipoproteinemias de classe I, cuidadores, investigadores e profissionais, e o seu painel publicou o guia de 2022 [11]. A Global DARE Foundation (Defeat Adult Refsum Everywhere) mantém um guia alimentar e um regime de emergência para a doença de Refsum (https://www.defeatadultrefsumeverywhere.org/diet-guide) e um registo de doentes na plataforma Coordination of Rare Diseases at Sanford (CoRDS) [7, 85]. O GeneReviews indica ainda a Metabolic Support UK, a Foundation for Ichthyosis and Related Skin Types (FIRST), a United Leukodystrophy Foundation e, para a abetalipoproteinemia, o Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) e a National Organization for Rare Disorders (NORD) [2, 7].

Em França, as hipobetalipoproteinemias de classe I dependem do centro de referência de doenças raras digestivas (MaRDi), sediado no Hospital Femme Mère Enfant dos Hospices Civils de Lyon, que coordenou o protocolo nacional de 2021, e da filière de saúde de doenças raras abdominotorácicas (FIMATHO), com os centros de competência regionais [23]. O protocolo regista que não existe associação de doentes para estas doenças em França, e aponta como apoios à investigação a rede pediátrica PEDSTART da F-CRIN e a participação de crianças e pais através da rede EYPAGnet/KIDS France [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Vlasschaert e colaboradores descreveram, em 2021, três irmãos canadianos de ascendência filipina e chinesa, filhos de pais não consanguíneos, com abetalipoproteinemia [47]. Dois gémeos idênticos tiveram má progressão ponderal e esteatorreia desde pouco depois do nascimento; o diagnóstico clínico foi feito aos 18 meses noutro centro, e foi instituída nutrição parentérica total sem restrição da alimentação oral [47]. Aos 3 anos, na clínica de lípidos, apresentavam baixo peso grave, falta de apetite, pouca energia, fadiga fácil, fraqueza muscular, atraso na maioria das aquisições do desenvolvimento, distensão abdominal persistente e esteatorreia diária abundante, sem sintomas visuais nem hemorragias; as vitaminas A e E eram indetetáveis, a vitamina D estava no limite inferior e o INR era de 1,1 [47]. A nutrição parentérica foi suspensa e substituída por uma dieta variada com gordura limitada a 20 % das calorias e vitaminas orais em dose alta — vitamina A 20 000 UI/dia, vitamina D 10 000 UI cinco dias por semana, vitamina E 2400 U/dia e vitamina K 5 mg/semana —, a que se juntou, aos 9 anos, um suplemento de EPA e DHA na proporção 1:2 (50 mg de DHA por dia) [47]. Em 2 meses os pais referiram crianças mais alerta e ativas, com menos distensão e menos dejeções; num ano frequentavam o ensino pré-escolar e depois o primário no nível da idade [47]. Ao fim de 8 anos de tratamento mantinham peso abaixo do percentil 3, mas tinham recuperado força, destreza e aquisições do desenvolvimento; as vitaminas A e E tornaram-se detetáveis, com vitamina E baixa mas estável (3 µmol/L; referência 18–29 µmol/L), doseada a cada 6 meses [47].

Uma irmã nasceu quando os gémeos tinham 7 anos e foi diagnosticada por análise molecular do sangue do cordão às 3 semanas. Foi amamentada exclusivamente durante o primeiro mês e transitou até aos 4 meses para uma dieta restrita em gordura com ácidos gordos de cadeia média em dose alta e vitaminas lipossolúveis; aos 4 anos tinha desenvolvimento normal, peso igual ou superior ao percentil 3, vitaminas A e D normais e vitamina E de 3 µmol/L, com vitamina A 10 000 UI/dia, vitamina D 1000 UI cinco dias por semana, vitamina E 1600 UI/dia e vitamina K 2,5 mg/semana [47]. Os três irmãos fazem anualmente exame neurológico, exame oftalmológico e ecografia abdominal, todos normais até à publicação [47]. Um painel de dislipidemias por sequenciação de nova geração, confirmado por Sanger, mostrou nos três a homozigotia para uma variante do aceitador de splicing do intrão 13 de MTTP, NM_001386140.1:c.1990-2A>G (MANE Select; mesma numeração em NM_000253.4), ausente das bases de dados populacionais; os pais, assintomáticos, eram heterozigóticos [10, 47].

As figuras do artigo, consultadas no texto integral do PubMed Central, mostram o papel da MTP na montagem das lipoproteínas (Figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8182224/figure/fig1-23247096211022484/), o heredograma da família e as curvas de crescimento dos três irmãos (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8182224/figure/fig2-23247096211022484/) e a sinopse das variantes de MTTP descritas por domínio (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8182224/figure/fig3-23247096211022484/) [47].

O caso ilustra três pontos. Primeiro, o contraste entre a reversão parcial nos gémeos, tratados a partir dos 3 anos, e a prevenção completa na irmã, tratada desde o primeiro mês, traduz o princípio de que o tratamento precoce previne mais do que repara [2, 47]. Segundo, a vitamina E plasmática manteve-se em cerca de um sexto do limite inferior apesar de evolução clínica favorável, o que confirma que o valor plasmático não serve como alvo terapêutico [11, 47]. Terceiro, a conduta difere das diretrizes em pormenores que não devem ser tomados como rotina: a gordura de 20 % das calorias está no limite superior do GeneReviews e acima dos 10–15 % da ABLRDF; a vitamina E foi prescrita em dose fixa e não por quilograma; a vitamina E eritrocitária, preferida pela ABLRDF, não foi usada; e a amamentação exclusiva no primeiro mês não corresponde à recomendação de evitar leite materno não desnatado [2, 11].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, a abetalipoproteinemia e a FHBL-SD2 bialélica evoluem para neuromiopatia grave, cegueira por volta dos 40 anos e morte habitualmente antes do fim da terceira década; com vitaminas em dose alta mantidas toda a vida, foram descritas sobrevivências até à sétima e oitava décadas com sintomas relativamente mínimos, mas o crescimento pode ficar aquém do potencial e as lesões retinianas e neurológicas instaladas apenas estabilizam [2, 3, 11, 33]. A FHBL-SD2 monoalélica tem esperança de vida normal, com risco cardiovascular reduzido e um risco pequeno de doença hepática progressiva, sobretudo com cofatores [3, 50]; a proteção cardiovascular não é absoluta, porque foram descritos eventos isquémicos em doentes com FHBL-SD2 e outros fatores de risco [23]. Faltam dados de seguimento muito prolongado de adultos, e as complicações mais graves foram descritas na abetalipoproteinemia e na FHBL-SD2 bialélica [23]. A doença de retenção de quilomícrons tem prognóstico favorável com diagnóstico precoce: na coorte canadiana, nove doentes tratados por via oral desde cedo ficaram livres de complicações neurológicas, dois deles com 22 anos, e a vitamina D precoce preveniu a osteopenia; os doentes com diagnóstico tardio não atingiram o potencial de crescimento [5, 24]. Na doença de Refsum do adulto, o início precoce não implica pior sobrevida; as arritmias e a insuficiência cardíaca são causas frequentes de morte, e a morte súbita ocorre sobretudo nas descompensações com fitanato muito elevado [7, 25]. Com dieta mantida, os internamentos diminuem e, numa série de 12 doentes, os eletrocardiogramas repetidos após mais de 5 anos de dieta não mostraram alterações significativas [25, 86]. O guia Global DARE conclui que a dieta iniciada antes de mais lesão de órgão-alvo oferece o melhor prognóstico [25].

11.2. Tabela de vigilância

O calendário do protocolo francês é mais denso do que o do GeneReviews e o da ABLRDF: vitaminas, hemograma, provas hepáticas, coagulação e CK de 6 em 6 meses na criança, contra uma avaliação anual; perfil lipídico anual, quando a ABLRDF desaconselha repeti-lo; densitometria anual a partir dos 10 anos, contra 3 a 5 anos; e exames oftalmológico e neurológico especializados de 3 em 3 anos a partir dos 10 anos, quando o GeneReviews propõe exame de 6 em 6 a 12 em 12 meses [2, 3, 11, 23, 33]. O protocolo admite que a vigilância clínica pode bastar para o sistema nervoso periférico, com exames complementares só perante anomalias, e que as provas hepáticas não chegam para detetar a evolução fibrosante, cujo diagnóstico não invasivo (testes séricos, elastografia) não foi validado nestas doenças [23]. Perante alterações hepáticas devem procurar-se outras causas de hepatopatia crónica (viral, autoimune, metabólica ou genética) e cofatores como o álcool, o excesso de peso e a síndrome metabólica [23].

12. Resumo e Considerações Finais

A abetalipoproteinemia, a hipobetalipoproteinemia familiar ligada a APOB e a doença de retenção de quilomícrons formam a classe I das hipobetalipoproteinemias, definida por um defeito de montagem ou secreção das lipoproteínas com apoB que impede a absorção das vitaminas lipossolúveis. As três manifestam-se no lactente por esteatorreia e má progressão, distinguem-se pelo perfil lipídico do doente e dos pais, pela CK e pela presença ou ausência de acantocitose e retinopatia, e confirmam-se pela sequenciação de MTTP, APOB e SAR1B. A vitamina E em dose muito alta, com as vitaminas A, D e K, uma dieta pobre em gordura de cadeia longa e o aporte de ácidos gordos essenciais, previne a ataxia e a retinopatia que antes matavam os doentes na terceira década; as divergências entre fontes quanto à percentagem de gordura e à formulação de vitamina E refletem a falta de ensaios e não alteram o princípio. A forma monoalélica da hipobetalipoproteinemia por APOB e as formas de classe II por ANGPTL3 e PCSK9 não exigem tratamento e protegem contra a doença cardiovascular.

A doença de Refsum do adulto, por variantes em PHYH ou, numa minoria, em PEX7, deve ser procurada em qualquer retinite pigmentar, sobretudo com anosmia, hipoacusia, polineuropatia ou dedos curtos, através de um painel genético que inclua estes genes e da medição dos ácidos fitânico e pristânico, lembrando que formas hipomórficas podem ter fitanato normal. O tratamento — menos de 10 mg/dia de fitanato, aporte calórico e de hidratos de carbono suficiente, evicção do jejum e da perda de peso rápida, protocolos de glicose intravenosa na cirurgia e na doença intercorrente e plasmaférese nas descompensações — resolve a ictiose, a neuropatia e a ataxia e reduz as arritmias, mas tem pouco efeito na retinopatia, na surdez e na anosmia já instaladas. Em todas as entidades do artigo, o determinante principal do prognóstico é o tempo que decorre entre os primeiros sinais e o início do tratamento.

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