Xantomatose Cerebrotendinosa

Erro inato da síntese dos ácidos biliares por défice da esterol 27-hidroxilase mitocondrial (CYP27A1), com acumulação de colestanol e de álcoois biliares nos tecidos, que se manifesta por colestase neonatal, diarreia crónica, catarata juvenil, xantomas tendinosos e doença neurológica progressiva do adulto, e que responde à reposição de ácido quenodesoxicólico quando esta é iniciada cedo.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A xantomatose cerebrotendinosa (CTX) é uma doença de depósito de esteróis causada pelo défice da esterol 27-hidroxilase, enzima mitocondrial do citocromo P450 codificada pelo gene CYP27A1, que catalisa o primeiro passo da oxidação da cadeia lateral do colesterol na síntese dos ácidos biliares primários [5, 10]. A interrupção desta via reduz a produção de ácido quenodesoxicólico (CDCA), desfaz a retroação negativa sobre a colesterol 7α-hidroxilase e desvia os precursores para a formação de colestanol e de álcoois biliares, que se depositam no cristalino, nos tendões, na parede arterial, no osso e no sistema nervoso [10, 13]. O interesse clínico da entidade resulta da conjugação de três factos: as primeiras manifestações surgem na infância, o diagnóstico é habitualmente feito na idade adulta, e a reposição de CDCA trava a progressão e pode reverter parte das lesões quando é iniciada antes de se instalar dano neurológico estrutural [9, 11, 17].

1.1 Descrição original e caracterização bioquímica

Ludo van Bogaert, Hans Scherer e Emile Epstein descreveram em 1937 dois primos com início dos sintomas aos 12 ou 13 anos que, na quarta década, apresentavam sinais cerebelopiramidais, mioclonia do palato, debilidade mental, cataratas, xantelasmas e xantomas tendinosos; na autópsia encontraram depósitos lipídicos na substância branca do cerebelo e nos pedúnculos cerebrais, e chamaram ao quadro «forma cerebral da colesterinose generalizada» [2]. Philippart e van Bogaert acompanharam em 1969 um membro da família original e propuseram o termo «colestanolose», que realçava a natureza do esterol acumulado [3]. Em 1968, Menkes, Schimschock e Swanson demonstraram que o lípido depositado no sistema nervoso era o colestanol, derivado 5α-saturado do colesterol, em dois irmãos de 60 e 57 anos com ataxia progressiva, cataratas operadas na juventude, tendões de Aquiles aumentados e colesterol sérico normal [2, 18]. No mesmo ano, Harlan e Still descreveram uma «xantomatose normolipémica» com xantomas tendinosos e tuberosos e envolvimento pulmonar em dois irmãos, que Swanson identificou como a mesma entidade [2].

A natureza do defeito foi estabelecida na década de 1970. Salen propôs em 1971 um mecanismo para a deposição de colestanol [19]; Setoguchi, Salen, Tint e Mosbach mostraram em 1974 que a produção de ácidos biliares era subnormal apesar de a atividade da colesterol 7α-hidroxilase estar aumentada, com degradação incompleta da cadeia lateral do colesterol [20]; e Oftebro e colaboradores demonstraram em 1980 que as mitocôndrias hepáticas de um doente não tinham atividade de 26-hidroxilação (hoje designada 27-hidroxilação) [2]. Em 1987, Salen e colaboradores descreveram o aumento de cerca de 100 vezes da apolipoproteína B e de 3,5 vezes da albumina no líquido cefalorraquidiano (LCR) de doentes não tratados, interpretado como defeito da barreira hematoencefálica, e a sua correção pelo CDCA [21].

1.2 Tratamento e descoberta molecular

Berginer, Salen e Shefer publicaram em 1984 o primeiro estudo de longa duração com CDCA em 17 doentes sintomáticos tratados com 750 mg por dia durante pelo menos um ano: a demência desapareceu em 10, os sinais piramidais e cerebelosos desapareceram em 5 e melhoraram em 8, e o colestanol plasmático médio diminuiu três vezes [22]. Em 1981, Berginer e Abeliovich tinham estimado uma frequência génica de 1 em 108 em judeus sefarditas de origem marroquina, demonstrando a transmissão autossómica recessiva [23]. Em 1991, Cali e Russell clonaram o cDNA da esterol 27-hidroxilase humana e, com Hsieh e Francke, identificaram as primeiras mutações pontuais em dois doentes não aparentados, localizaram o gene em 2q33-qter e mostraram que as proteínas mutantes tinham atividade muito reduzida em células transfetadas [5, 24]. Leitersdorf e colaboradores descreveram em 1993 a estrutura do gene (9 exões e 8 intrões) e as primeiras variantes de enquadramento e de splicing em judeus de origem marroquina [25]. Cruysberg e colaboradores sugeriram em 1991 que a catarata juvenil bilateral associada a diarreia crónica era a manifestação mais precoce; Verrips e colaboradores descreveram em 1999 uma forma predominantemente medular («xantomatose espinal»); e Clayton e colaboradores relataram em 2002 que a colestase neonatal prolongada é frequente e pode autolimitar-se antes do aparecimento das manifestações clássicas [2, 26].

1.3 Nomenclatura e definição

O GeneReviews considera fora de uso as designações colesterinose cerebral, colesterose cerebrotendinosa e síndrome de van Bogaert-Scherer-Epstein [1]. O nome atual mantém-se apesar de os xantomas tendinosos poderem faltar: em séries francesas apenas 3 de 13 doentes tinham xantomas clinicamente evidentes, e na literatura latino-americana estavam presentes em 61,8% [9, 27]. A definição operacional adotada pelo consenso Delphi de 2021 e pelo GeneReviews assenta na presença de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em CYP27A1 num doente com achados sugestivos, sendo o colestanol plasmático elevado o marcador bioquímico de escolha [1, 11]. A Orphanet define a CTX como anomalia da síntese dos ácidos biliares caracterizada por colestase neonatal, catarata de início na infância, xantomas tendinosos da adolescência ou do adulto jovem e xantomas cerebrais com disfunção neurológica do adulto [6]. Não se conhecem fenótipos alélicos distintos causados por variantes germinativas em CYP27A1 [1]. A forma espinal e as formas sem envolvimento neurológico são variantes clínicas do mesmo espetro e não entidades separadas [1, 28].

A CTX integra o grupo dos defeitos da síntese dos ácidos biliares tratado no capítulo 38 do Inborn Metabolic Diseases de Saudubray, ao lado dos défices de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide desidrogenase, de Δ4-3-oxoesteroide 5β-redutase, de oxisterol 7α-hidroxilase (SPG5), de colesterol 7α-hidroxilase, de α-metilacil-CoA racemase e dos defeitos de amidação; com a AMACR e a SPG5 pertence a um subgrupo de doenças que podem cursar com colestase neonatal transitória seguida, anos depois, de doença neurodegenerativa [10].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene CYP27A1 e a proteína

O gene CYP27A1 situa-se em 2q35, ocupa cerca de 33 kb (GRCh38, 2:218 781 749–218 815 293) e tem 9 exões e 8 intrões; o cDNA tem 1596 nucleótidos e codifica uma proteína de 532 aminoácidos (NM_000784.4, transcrito MANE Select; NP_000775.1) [1, 4]. Cali e Russell mostraram que a proteína inclui uma sequência-sinal mitocondrial de 33 aminoácidos seguida de uma proteína madura de 498 aminoácidos [5]. A esterol 27-hidroxilase é uma monoxigenase do citocromo P450 da membrana interna mitocondrial que funciona com dois cofatores, a adrenodoxina e a adrenodoxina-redutase, e hidroxila vários esteróis na posição C27 em três passos sucessivos (álcool, aldeído e ácido em C27) [5, 7]. Além do papel hepático na síntese dos ácidos biliares, a enzima é ativa nos tecidos extra-hepáticos, onde converte o colesterol em 27-hidroxicolesterol, forma que pode ser metabolizada e eliminada das células: trata-se de uma via de remoção de colesterol alternativa ao transporte reverso mediado pelas lipoproteínas de alta densidade (HDL) [10]. A mesma fração mitocondrial que hidroxila os esteróis C27 catalisa a 25-hidroxilação da vitamina D3 in vitro, ainda que a CYP2R1 seja a principal 25-hidroxilase fisiológica da vitamina D [2, 5].

2.2 Vias de síntese dos ácidos biliares e consequências do défice

Os ácidos biliares são sintetizados a partir do colesterol por modificações do núcleo esteroide e oxidação da cadeia lateral. No adulto predomina a via «neutra» ou clássica, iniciada pela colesterol 7α-hidroxilase (CYP7A1), enzima limitante regulada por retroação negativa dos ácidos biliares através de inibição direta, ativação do recetor farnesoide X (FXR) hepático e ativação do FXR intestinal com libertação do fator de crescimento de fibroblastos 19 (FGF19), que reprime a CYP7A1 no fígado [10]. No lactente tem maior peso a via «ácida» ou alternativa, iniciada precisamente pela conversão do colesterol em 27-hidroxicolesterol pela CYP27A1, seguida da 7α-hidroxilação pela oxisterol 7α-hidroxilase (CYP7B1) [10, 29]. Esta diferença ontogénica explica que a CTX, o défice de AMACR e o défice de CYP7B1 possam manifestar-se por colestase neonatal transitória, que regride quando a via clássica amadurece, antes de um intervalo livre e de doença neurológica tardia [10, 30].

No défice de 27-hidroxilase, o 5β-colestano-3α,7α,12α-triol não é hidroxilado em C27 e acumula-se no fígado; é então metabolizado por uma via microssomal alternativa iniciada pela hidroxilação em C25, seguida de hidroxilações em C22 ou C23, que produzem os álcoois biliares característicos, excretados na urina sob a forma de glucuronídeos (sobretudo 5β-colestano-3α,7α,12α,23,25-pentol e 3α,7α,12α,22,25-pentol no adulto) [2, 10]. Acumulam-se também outros precursores, entre os quais a 7α-hidroxi-colest-4-en-3-ona (7αC4), parcialmente convertida em colestanol por uma via que envolve 7α-desidroxilação [10]. Como o pool de ácidos biliares fica muito deficiente em CDCA, embora relativamente enriquecido em ácido cólico formado por via microssomal, perde-se a inibição por retroação da CYP7A1 e da HMG-CoA redutase, e a produção de álcoois biliares e de colestanol aumenta ainda mais [10, 13]. A atividade da colesterol 7α-hidroxilase está aumentada nos doentes, em alguns casos até 20 vezes [20, 31].

As manifestações clínicas resultam, em parte, da acumulação de colestanol e de colesterol em praticamente todos os tecidos, em particular no sistema nervoso, nas placas ateroscleróticas, no cristalino e nos xantomas tendinosos [1, 10]. A 7αC4 atravessa a barreira hematoencefálica e é convertida em colestanol no cérebro, o que contribui para a deposição central independentemente do colestanol circulante [31]. A barreira hematoencefálica está alterada nos doentes não tratados, com apolipoproteína B e albumina aumentadas no LCR, alterações revertidas pelo CDCA [21]. A falta de ácido 3β,7α-di-hidroxi-5-colestenoico, oxisterol que regula a sobrevivência do neurónio motor através dos recetores X hepáticos, pode contribuir para a lesão do feixe corticoespinal [10]. A perda da via extra-hepática de eliminação do colesterol pelo 27-hidroxicolesterol explica a acumulação tecidular de colesterol na presença de colesterolemia normal ou baixa, e foram descritas HDL com baixo conteúdo em colesterol [2, 10]. O CDCA exógeno atua por reposição: restaura a ativação do FXR, infrarregula a CYP7A1 e a HMG-CoA redutase e reduz a produção de colestanol, de álcoois biliares e de ácidos biliares atípicos; o ácido ursodesoxicólico, que não inibe a CYP7A1, é ineficaz [10, 13, 14].

2.3 Padrão de herança

A CTX transmite-se de forma autossómica recessiva por variantes bialélicas em CYP27A1, em homozigotia ou em heterozigotia composta [1, 10]. Não estão descritos padrões alternativos de herança. Os heterozigotos são em geral assintomáticos; os autores do GeneReviews referem, por observação pessoal não publicada, maior frequência de doença cardiovascular e de litíase biliar em portadores, dado que não foi validado em estudos controlados [1]. Num caso descrito por Sugama e colaboradores, uma mulher de 44 anos com demência frontal, paraparesia espástica e colestanol elevado tinha apenas uma variante identificada em heterozigotia, o que ilustra a necessidade de pesquisar deleções e duplicações quando só se deteta um alelo [1, 2].

2.4 Espetro de variantes e nomenclatura

Foram descritas mais de 200 variantes patogénicas, distribuídas por todos os exões [4]. Em 2026, o ClinVar listava 151 variantes de perda de função (66 de enquadramento, 49 sem sentido e 36 de splicing canónico) e 25 variantes missense classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas; a literatura descreve 54 missense causais, parte delas ausentes do ClinVar ou registadas como variantes de significado incerto (VUS) [4]. Muitas variantes atingem locais de splicing, com instabilidade do mRNA ou produtos sem região de ligação à adrenodoxina ou ao heme, e outras truncam a proteína; o mecanismo é a perda de função [1]. As variantes de enquadramento e sem sentido localizadas nos últimos dez aminoácidos não são presumidas de perda de função [4]. A sequenciação deteta cerca de 99% e a análise dirigida de deleções e duplicações cerca de 1% das variantes patogénicas conhecidas, proporções que descrevem o espetro mutacional e não a sensibilidade clínica do teste [1].

A numeração das variantes mudou com as versões do transcrito de referência e com a passagem da numeração da proteína madura para a do precursor. As duas primeiras variantes publicadas em 1991, Arg362Cys e Arg446Cys, correspondem hoje a NM_000784.4:c.1183C>T p.(Arg395Cys) e NM_000784.4:c.1435C>T p.(Arg479Cys) [4, 5]; o ClinVar regista «R362C» como sinónimo de NM_000784.4:c.1183C>T (p.Arg395Cys), classificada como patogénica ou provavelmente patogénica por vários submissores sem conflito (avaliação de 13/09/2026) [32]. A designação R362C ainda aparece em estudos de prevalência antigos, como o de Lorincz e colaboradores [33]. A Tabela 2.1 resume variantes com relevância clínica ou populacional, normalizadas no VariantValidator.

Tabela 2.1 — Variantes de CYP27A1 com relevância clínica ou populacional (NM_000784.4 / NP_000775.1, GRCh38)

A variante NM_000784.4:c.1151C>T p.(Pro384Leu), descrita em três famílias, tem frequência igual ou superior a 1% em europeus, latinos e asiáticos e submissões benignas no ClinVar; as estimativas de incidência foram calculadas com e sem ela, ou assumindo que só causa CTX em trans com um alelo nulo [8, 36]. Numa mulher de 49 anos de ascendência portuguesa e cabo-verdiana, com défice intelectual ligeiro e xantomas de Aquiles desde a adolescência, foi descrita heterozigotia composta para Gly112Glu (nomenclatura histórica; NM_000784.4:c.434G>A p.(Gly145Glu), registada no ClinVar como patogénica com o sinónimo G112E) e para uma deleção de 5 nucleótidos no exão 5 com codão de terminação prematuro [5, 32, 37]. Nos casos em que só se identifica uma variante, o GeneReviews recomenda procurar deleções e duplicações, e numa homozigotia aparente considerar uma deleção não detetada ou isodissomia uniparental; uma deleção homozigótica de 1,9 kb com perda dos exões 7 a 9 está documentada no caso clínico da secção 10 [1, 30].

2.5 Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Durante décadas não se identificaram correlações genótipo-fenótipo: o GeneReviews e as séries espanhola e brasileira não encontraram associação entre variantes e quadro clínico ou prognóstico [1, 28, 38]. A variabilidade intrafamiliar descrita é considerável: um irmão com as mesmas variantes pode ter início neurológico mais tardio e quadro mais ligeiro e não desenvolver xantomas [1]. Hanson e Bonnen propuseram uma abordagem funcional: numa análise de teoria da informação de 218 doentes e 12 traços clínicos, o fenótipo foi consistente dentro das famílias (variabilidade notável em apenas 4 de 83 famílias) quando os traços foram comparados por década de idade, e os doentes com dois alelos de perda de função tinham maior carga clínica do que os portadores de duas variantes missense hipomórficas com atividade residual (p = 0,0001) [4]. Dez doentes descritos com colestanol normal ou no limite superior sem tratamento tinham todos xantomas tendinosos e nenhum tinha genótipo de perda de função; três eram homozigóticos para alelos hipomórficos [4]. A penetrância bioquímica dos genótipos bialélicos é considerada completa no consenso Delphi, que afirma que todos os doentes têm colestanol elevado ao diagnóstico, mas casos atípicos com colestanol normal foram publicados, incluindo uma forma sem manifestações neurológicas em 2026 [11, 39].

2.6 Doenças alélicas e modificadores

Não se conhecem fenótipos distintos da CTX associados a variantes germinativas em CYP27A1 [1]. O uso de fármacos que inibem a CYP27A1 ou aumentam a HMG-CoA redutase (ciclosporina, sirolímus, fenobarbital) e de contracetivos orais, que reduzem o pool de CDCA, pode agravar o desequilíbrio metabólico durante o tratamento [13]. Foi descrito um doente com CTX e sitosterolemia coexistentes [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Sequência temporal e história natural

A CTX é uma doença multissistémica de início pediátrico em que as manifestações sistémicas precedem em anos as neurológicas [1, 9]. Na coorte de 13 doentes seguidos na Pitié-Salpêtrière e diagnosticados na adolescência ou na idade adulta, a diarreia crónica começou no período neonatal em 10, as dificuldades escolares surgiram em 11 com mediana de 10 anos (5–15), a catarata em 11 com cirurgia em idade mediana de 13 anos (5–54), os sintomas psiquiátricos em 6 com mediana de 15,5 anos e as dificuldades de marcha em 11 com mediana de 20 anos (12–50); a idade ao diagnóstico teve média de 30,4 ± 14,9 e mediana de 24,5 anos (14–55), e a duração da doença ao diagnóstico teve média de 26,2 ± 11,6 anos [9]. O capítulo de Saudubray resume a mesma publicação como idade média ao diagnóstico de 35 anos com atraso de 16 anos; os valores do artigo original são os indicados acima [9, 10]. O consenso Delphi refere um atraso diagnóstico de cerca de 20 a 25 anos, a série espanhola de 19 anos e a revisão latino-americana de 31,6 ± 14,8 anos [11, 27, 28].

A Tabela 3.1 reúne a frequência das manifestações em séries com metodologias diferentes. As frequências do GeneReviews derivam da análise agrupada de Mignarri e colaboradores e incluem sobretudo doentes adultos não tratados; as das séries francesa, latino-americana e brasileira dependem da idade ao diagnóstico e do modo de verificação, pelo que não são comparáveis diretamente [1, 9, 27, 38].

Tabela 3.1 — Frequência das manifestações em séries de CTX

3.2 Período neonatal e aparelho digestivo

A colestase neonatal pode ser a primeira manifestação e regride habitualmente de forma espontânea [10, 26]. Clayton e colaboradores encontraram icterícia colestática neonatal prolongada frequente na história de doentes com CTX e mortes fetais e neonatais entre irmãos, e descreveram um lactente com hepatite da infância que, aos 11 anos, tinha perfil de colanóides típico [26]. Numa série chinesa, a colestase foi o sintoma dominante em 17 lactentes, e estão publicados casos de colestase fatal e de hepatite infantil [1]. Ao contrário de muitas colestases do lactente, a γ-glutamiltransferase (γ-GT) é normal, tal como na deficiência de 3β-desidrogenase e de 5β-redutase, enquanto no défice de AMACR está elevada [10]. A diarreia crónica desde o período neonatal é frequente e muitas vezes não motiva consulta por não se acompanhar de atraso de crescimento [1, 9]. Wevers e colaboradores descreveram quatro doentes neerlandeses com diarreia persistente desde a primeira infância [10]. A excreção de glucuronídeos de álcoois biliares foi implicada na diarreia [31]. A litíase biliar é descrita ocasionalmente [1].

3.3 Olho

A catarata é o primeiro achado em cerca de 75% dos doentes, geralmente na primeira década; em 25% surge depois dos 40 anos [1]. Pode ser visível já aos 5 anos e apresenta-se como opacidades corticais irregulares, polares anteriores ou subcapsulares posteriores densas; Khan e colaboradores descreveram opacidades lenticulares punctiformes («fleck») com opacidades capsulares em três irmãos, e Ceylan e colaboradores cataratas cerúleas em dois doentes turcos [1, 10, 41]. Outros achados incluem xantelasmas palpebrais, atrofia ótica, palidez do disco, proptose, senescência retiniana precoce com esclerose vascular, depósitos semelhantes a colesterol ao longo das arcadas vasculares e fibras nervosas mielinizadas [1]. A extração de catarata é em regra necessária em pelo menos um olho até aos 50 anos [1].

3.4 Tendões, pele e outros xantomas

Os xantomas tendinosos são detetáveis na segunda década, mas surgem habitualmente na terceira ou quarta, com localização preferencial no tendão de Aquiles e também nas tuberosidades tibiais, tendões extensores dos dedos e do cotovelo, tríceps, tendão rotuliano e tendões cervicais [1, 10]. Estão descritos xantomas no pulmão, no osso e no sistema nervoso central, incluindo xantomas cerebrais em crescimento [1]. O consenso Delphi estimou que menos de 25% das crianças têm xantomas antes do diagnóstico, e a ausência de xantomas não deve atrasar a investigação [9, 11]. Nos doentes latino-americanos estão descritos aumento ou edema do tendão de Aquiles em 26,5%, esmalte dentário acastanhado, hiperlordose e incontinência urinária [27].

3.5 Sistema nervoso

O défice intelectual pode estar presente desde a infância, mas a maioria dos doentes tem inteligência normal ou pouco afetada até à puberdade; a demência por deterioração lenta surge na terceira década em mais de metade [1]. Na coorte francesa de 9 crianças e 18 adultos, o défice cognitivo foi encontrado em 44% e 78%, com atingimento executivo, atencional, linguístico e visuoespacial; 3 adultos (16%) desenvolveram demência depois dos 50 anos, todos com tratamento tardio e atrofia cerebral, enquanto nos restantes o Mini-Mental State se manteve estável, sugerindo um défice sobretudo do neurodesenvolvimento [40]. O consenso Delphi estimou que 25–49% dos adultos têm demência precoce antes do diagnóstico [11].

As perturbações neuropsiquiátricas incluem alterações do comportamento, alucinações, agitação, agressividade, depressão e tentativas de suicídio; alguns doentes têm sintomas psiquiátricos isolados durante anos, que podem simular esquizofrenia, e episódios de psicose aguda surgem sobretudo no adulto [1, 42, 43]. Estão descritos quadros de início semelhante a demência frontotemporal no adulto, e a perturbação do espetro do autismo e as dificuldades de aprendizagem figuram entre os sinais pediátricos que devem levar a doseamento do colestanol [2, 44].

Os sinais piramidais e cerebelosos tornam-se quase invariavelmente evidentes entre os 20 e os 30 anos, com espasticidade, ataxia, disartria e paralisia pseudobulbar nas fases avançadas [1, 10]. A disfunção motora (paresia espástica, ataxia, disfasia expressiva) desenvolve-se em cerca de 60% dos doentes na segunda ou terceira década [10]. Na série francesa, a apresentação motora foi cerebelopiramidal em 6 de 13, neuropática em 3, cerebelosa e piramidal isolada em 1 cada, com perseguição sacádica em 8 e propriocepção diminuída nos membros inferiores em 10 de 11 [9]. Na série brasileira, a idade mediana de perda da marcha correlacionou-se com a idade de início dos sintomas neurológicos, com intervalo médio de 10 anos (intervalo interquartil 6,9–11) [38].

A forma espinal, caracterizada por mielopatia crónica com paraparesia espástica e intelecto quase sempre preservado, é facilmente confundida com uma paraplegia espástica hereditária e tem prognóstico menos grave do que a forma clássica na série espanhola [1, 28, 45].

As doenças do movimento são consideradas manifestações tardias: numa revisão de 79 doentes, a idade média de início foi de 40 ± 12 anos (13–62), o parkinsonismo foi o mais frequente, seguido de distonia, mioclonia e tremor postural, as formas mistas ocorreram em 23% e a doença do movimento foi a manifestação inicial em 18% [1, 46]. O parkinsonismo responde mal à levodopa e ao CDCA [1, 17]. Na série francesa, 7 de 13 doentes tinham mioclonias posturais com distonia [9], e a mioclonia do palato estava presente na família original [2]. O consenso Delphi recomenda incluir a CTX no diagnóstico diferencial das doenças do movimento de início precoce, sobretudo quando se associam outros sinais neurológicos ou sistémicos [11].

A epilepsia é descrita em cerca de metade dos doentes em algumas séries e em 33% na análise agrupada; um caso brasileiro apresentou epilepsia de início precoce como manifestação neurológica principal [1, 47]. A neuropatia periférica, demonstrada por eletrofisiologia em até 70%, pode ser axonal, desmielinizante ou mista, e manifesta-se por atrofia distal e pé cavo, com sintomas sensitivos pouco referidos [1, 9, 42].

3.6 Sistema cardiovascular, osso e outros órgãos

Estão descritas aterosclerose prematura e doença coronária, que pode causar morte por enfarte, e hipertrofia lipomatosa do septo interauricular [1, 10]. O envolvimento ósseo inclui osteoporose com fraturas patológicas, lesões granulomatosas vertebrais e femorais, cifose torácica e diminuição da absorção de radiocálcio, com 25-hidroxi e 24,25-di-hidroxivitamina D baixas; a densidade mineral óssea melhora com o CDCA [1, 10, 13]. Foi descrita insuficiência respiratória [10]. A associação de catarata precoce, osteopenia com fraturas e perda dentária, aterosclerose e defeito neurológico levou a interpretar a CTX como processo de envelhecimento prematuro [1].

3.7 História natural sem tratamento e com tratamento

Sem tratamento, os doentes morrem habitualmente entre os 30 e os 60 anos por disfunção neurológica progressiva ou enfarte do miocárdio [10]. Na série espanhola, 5 de 25 doentes morreram 1 a 4 anos após o diagnóstico apesar do tratamento, num contexto de atraso diagnóstico médio de 19 anos [28]. Com CDCA iniciado precocemente, as séries neerlandesa, francesa e turca descrevem desaparecimento ou ausência de aparecimento de sintomas neurológicos, enquanto o tratamento tardio estabiliza parte dos doentes e não impede a progressão noutros; estes dados estão detalhados nas secções 7 e 11 [17, 44, 48]. Formas sem envolvimento neurológico, com xantomas tendinosos como achado principal, foram identificadas em adultos, incluindo irmãos de uma família sul-africana com fenótipo ligeiro e um caso publicado em 2026 com colestanol normal [1, 8, 39].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar, por idade

No período neonatal e no lactente, a CTX deve ser considerada perante colestase prolongada sem causa estabelecida, sobretudo com γ-GT e ácidos biliares séricos normais e fezes coradas, mesmo quando a icterícia regride espontaneamente [10, 11, 30]. O consenso Delphi sublinha que a icterícia neonatal prolongada e sem diagnóstico deve levantar a suspeita, porque pode causar lesão hepática [11]. Na infância, os sinais de alerta são a diarreia crónica desde os primeiros meses, a catarata bilateral juvenil sem causa e as dificuldades de aprendizagem ou o défice intelectual; foram estes os três sintomas pré-diagnóstico que reuniram consenso para doentes com menos de 18 anos (90%, 90% e 100% de concordância) [11]. Degos e colaboradores recomendam que os gastrenterologistas pediátricos pesquisem a CTX numa diarreia de início precoce, sobretudo com antecedente de disfunção hepática do lactente, e que a catarata numa criança ou adolescente leve ao doseamento do colestanol [9]. A perturbação do espetro do autismo e a epilepsia de início precoce figuram também entre as apresentações pediátricas [44, 47].

No adolescente e no adulto, a suspeita deve surgir perante xantomas tendinosos com colesterol plasmático normal ou baixo, paraparesia espástica (incluindo quadros sugestivos de paraplegia espástica hereditária), ataxia cerebelosa, neuropatia periférica, epilepsia, declínio cognitivo, sintomas psiquiátricos de início no adolescente ou adulto jovem e parkinsonismo ou distonia de início precoce, sobretudo quando coexistem com antecedentes de catarata juvenil ou diarreia crónica [1, 11, 42]. O Oxford Desk Reference inclui a CTX na abordagem do adulto com ataxia (sinais piramidais ou extrapiramidais, convulsões, demência, catarata juvenil e xantomas tendinosos, com início habitual antes dos 20 anos mas formas tardias possíveis), da criança com catarata (perguntar por icterícia neonatal e procurar xantomas e xantelasmas) e das calcificações intracranianas [49–51]. No capítulo de Saudubray sobre doenças metabólicas do adulto, os xantomas do tendão de Aquiles e a catarata são listados como sinais de elevado valor diagnóstico, e uma história de icterícia neonatal prolongada é considerada sugestiva de uma doença do metabolismo dos esteróis [42].

4.2 Combinações de alto valor e índice de suspeição

O GeneGuidance destaca a tríade catarata juvenil, diarreia crónica de início infantil e xantoma do tendão de Aquiles, e considera a catarata bilateral juvenil idiopática isolada razão suficiente para testar [7]. Mignarri e colaboradores propuseram um índice de suspeição ponderado: são indicadores muito fortes (100 pontos) os xantomas tendinosos e um irmão afetado; são fortes (50 pontos) a catarata, a diarreia crónica, a icterícia colestática neonatal, o défice intelectual, as perturbações psiquiátricas, a ataxia, a paraparesia espástica e as alterações dos núcleos dentados na ressonância magnética (RM); os indicadores moderados valem 25 pontos [52]. Uma pontuação igual ou superior a 100 justifica o doseamento do colestanol sérico, e um colestanol elevado ou uma pontuação igual ou superior a 200 (com um indicador muito forte ou quatro fortes) justifica a análise de CYP27A1; aplicado retrospetivamente à série dos autores, o índice reduziria a idade ao diagnóstico de 35,5 ± 11,8 para 10,6 ± 9,8 anos [52]. No estudo turco de 452 doentes com catarata juvenil, cinco dos sete doentes com CTX tinham índice igual ou superior a 100, mas os outros dois tinham pontuação inferior, o que mostra que o índice não exclui a doença na criança com catarata isolada [53].

4.3 Rastreio dirigido de populações de risco

Os estudos de rastreio em doentes com catarata juvenil idiopática encontraram CTX em 1,8% de 170 doentes nos EUA (catarata diagnosticada entre os 2 e os 21 anos; colestanol igual ou superior a 0,4 mg/dL ou álcoois biliares urinários positivos como critério para genética), em 1,55% de 452 doentes na Turquia (colestanol igual ou superior a 3,75 µg/mL) e em 1,5% (IC 95% 0,2–5,4) de 128 doentes num centro de Istambul por sequenciação dirigida de CYP27A1 [41, 53, 54]. No estudo americano, a idade média ao diagnóstico da catarata nos doentes com CTX foi de 12 anos (8–16) e os três tinham alterações da marcha ou do equilíbrio, dois dificuldades de aprendizagem, dois declínio cognitivo, dois convulsões e dois fraturas frequentes [54]. Em contraste, numa clínica terciária de ataxia do adulto nos EUA, nenhuma de 50 amostras teve 7α,12α-di-hidroxi-4-colesten-3-ona elevada, o que indica um rendimento baixo do rastreio da CTX na ataxia idiopática do adulto sem outros sinais [55]. Na série de 57 ataxias recessivas do Ceará, uma região do Nordeste do Brasil com consanguinidade elevada, a CTX representou 10,5% dos diagnósticos [56].

4.4 Rastreio neonatal

Não existe ainda rastreio neonatal nacional implementado para a CTX [11]. A metodologia foi validada em estudos de investigação: Hong e colaboradores analisaram 32 737 gotas de sangue seco de recém-nascidos por cromatografia líquida de ultra-eficiência acoplada a espetrometria de massa em tandem (UPLC-MS/MS), abandonaram a 7α,12α-di-hidroxi-4-colesten-3-ona por interferências isobáricas e definiram como positivos os recém-nascidos com glucuronídeo de 5β-colestano-3α,7α,12α,25-tetrol (GlcA-tetrol) e razão GlcA-tetrol/ácido tauroquenodesoxicólico (t-CDCA) elevados, usando a razão ácido taurotri-hidroxicolestanoico (t-THCA)/GlcA-tetrol para distinguir as doenças do espetro de Zellweger; identificaram um recém-nascido com perfil típico e duas variantes patogénicas e obtiveram especificidade de 100% [57]. Vaz e colaboradores aplicaram as mesmas razões a 20 076 gotas de sangue neerlandesas com análise por injeção em fluxo (FIA-MS/MS) e UPLC-MS/MS, equipamentos comuns nos laboratórios de rastreio, sem sobreposição com os valores de doentes e sem falsos positivos [12]. O consenso Delphi considerou a gota de sangue seco o método ótimo de rastreio e o início do tratamento ao nascer, após rastreio positivo, a estratégia mais benéfica [11]. Os programas americanos de rastreio neonatal alargado ScreenPlus (100 000 recém-nascidos previstos até 2029) e Early Check (30 000) mencionam a CTX nos seus registos [58].

4.5 Situações de urgência

A CTX raramente se apresenta como urgência. As situações que exigem atuação rápida são a colestase grave do lactente, em que se ponderou transplante hepático num caso turco que recuperou totalmente com CDCA, a colestase fatal descrita em casos isolados, e a gravidez em mulher não diagnosticada ou não tratada, com perdas fetais descritas [1, 13, 48, 59].

Na colestase do recém-nascido, qualquer que seja a causa, o PNDS francês dos défices de síntese dos ácidos biliares estabelece que um recém-nascido que continue ou passe a estar ictérico aos 14 dias de vida ou depois deve ter exame clínico com observação da cor das fezes, doseamento da bilirrubina total e conjugada e ecografia abdominal; a colestase biológica define-se por bilirrubina conjugada acima de 17 µmol/L (10 mg/L) ou acima de 20% da bilirrubina total [60]. Confirmada a colestase, a criança é referenciada com urgência a um centro especializado, porque a atresia biliar, responsável por cerca de 45% dos casos nessa idade, tem de ser excluída em primeiro lugar, e recebe logo que possível uma injeção parentérica de vitamina K, de 10 mg no texto do PNDS, para prevenir hemorragias por coagulopatia [60]. O RCM português do Kanakion MM Pediátrico (fitomenadiona 2 mg/0,2 mL) indica doses menores: nos recém-nascidos com fatores de risco, entre os quais a icterícia obstrutiva, 1 mg por via intramuscular ou intravenosa, com doses adicionais guiadas pelos parâmetros de coagulação; nos pré-termo com menos de 36 semanas e menos de 2,5 kg, 0,4 mg/kg, dose parentérica que não deve ser excedida; no tratamento da hemorragia, 1 mg por via intravenosa como dose inicial. O mesmo RCM adverte que a profilaxia oral é insuficiente na doença hepática colestática com malabsorção [61]. A diretriz conjunta NASPGHAN/ESPGHAN de 2017 refere a administração parentérica de vitamina K sem fixar dose e assinala que uma coagulopatia grave que não corrige com ela, desproporcionada à lesão hepática, sugere doença hepática aloimune gestacional, doença metabólica ou sépsis [62]. A CTX entra nesta avaliação como causa rara, orientada pela γ-GT normal, e o perfil urinário de ácidos e álcoois biliares por espetrometria de massa integra os exames especializados [10, 60].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos formais validados. O GeneReviews define o diagnóstico pela presença de achados sugestivos e de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em CYP27A1; variantes bialélicas de significado incerto, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1]. No consenso Delphi, a presença de variantes patogénicas em CYP27A1 foi o indicador de maior valor diagnóstico (80% dos painelistas), o teste genético foi colocado em primeiro lugar para confirmar o diagnóstico (90%) e o colestanol sérico em segundo (80%); todos os painelistas concordaram que o colestanol sérico é o marcador diagnóstico de escolha e que está elevado em todos os doentes ao diagnóstico [11]. Os mesmos autores reconhecem a existência de casos atípicos com colestanol normal e de elevações de colestanol fora da CTX, na cirrose biliar primária, na doença de Niemann-Pick tipo C e, muito raramente, na colestase intra-hepática familiar progressiva tipo 3 [11]. A revisão genética de 2026 considera o doseamento bioquímico o padrão de referência para um erro inato do metabolismo e refere marcadores novos mais sensíveis do que o colestanol, cuja utilização revelou doentes com colestanol normal ou pouco elevado e evolução mais ligeira [4].

5.2 Biomarcadores

Tabela 5.1 — Biomarcadores da CTX

A Tabela 1 do GeneReviews indica o colestanol como «até 5–10 vezes o normal» mas apresenta como valor normal «330 ± 30 µg/dL», número incompatível com os intervalos de referência dos restantes laboratórios (2–16 µmol/L, aproximadamente 0,08–0,6 mg/dL); esse valor não deve ser usado como referência [1, 10]. Os resultados devem ser interpretados com o intervalo de referência e a unidade do laboratório que os produziu. Num estudo publicado em 2026 com 14 doentes, 6 portadores e 24 controlos, o 27-hidroxicolesterol baixo (área sob a curva 1,000) e o 7α-hidroxicolesterol elevado (0,991) superaram o colestanol (0,903) na distinção entre doentes e controlos; trata-se de uma série pequena que ainda não foi replicada [63]. A excreção urinária de álcoois biliares após administração de colestiramina foi usada historicamente para identificar portadores [2, 10].

5.3 Imagem e neurofisiologia

A RM cerebral mostra hiperintensidade bilateral em T2 dos núcleos dentados e da substância branca cerebelosa e cerebral, atrofia cerebral e cerebelosa difusa e lesões cerebelosas focais [1, 10]. Na série de 38 doentes de Siena, as alterações incluíam hipersinal T2/FLAIR subcortical, periventricular, cerebeloso, do tronco cerebral e dos núcleos dentados; o hipossinal T1/FLAIR dos núcleos dentados correspondia a vacuolização cerebelosa e o hipossinal em T1, FLAIR e sequências de suscetibilidade a calcificação [65]. Na série francesa, a hiperintensidade dos núcleos dentados estava presente em 12 de 13 doentes, as hiperintensidades periventriculares em 10 e o pico de colina aumentado na espetroscopia em todos [9]. Estão descritas leucoencefalopatia posterior, hiperintensidades medulares e calcificações intracranianas [27, 51, 66]. O consenso Delphi recomenda RM ao diagnóstico, para apoiar o diagnóstico e excluir outras causas (70% de concordância) [11]. A eletromiografia com estudo de condução nervosa documenta neuropatia axonal, desmielinizante ou mista, e os potenciais evocados somatossensitivos, motores, auditivos do tronco cerebral e visuais podem estar alterados [1, 9].

5.4 Testes moleculares

O GeneReviews propõe duas abordagens [1]. Perante um quadro sugestivo, a sequenciação de CYP27A1 (exões e fronteiras exão-intrão) deteta variantes missense, sem sentido, de splicing e pequenas deleções ou inserções; se for encontrada uma variante ou nenhuma, segue-se a análise dirigida de deleções e duplicações (PCR quantitativa, PCR longa, MLPA ou microarray dirigido). Em alternativa, pode usar-se um painel multigénico que inclua CYP27A1 e os genes do diagnóstico diferencial (paraplegias espásticas, ataxias, leucodistrofias, colestases). Quando a CTX não foi considerada, o diagnóstico surge muitas vezes por sequenciação do exoma ou do genoma [1, 45]. Os limites a ter em conta são: a sequenciação não deteta habitualmente deleções de um ou mais exões, que representam cerca de 1% das variantes; a homozigotia aparente pode esconder uma deleção hemizigótica ou isodissomia uniparental; um teste negativo num doente com colestanol e álcoois biliares típicos não exclui o diagnóstico, como mostram dois irmãos franceses com colestanol muito elevado nos quais o segundo alelo não foi encontrado; e a classificação das variantes missense é limitada, com muitas VUS e quase nenhuma variante de perda de função de significado incerto [1, 4, 9]. A variante c.1151C>T p.(Pro384Leu), relativamente frequente na população, exige interpretação cuidadosa [8, 36].

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_000784.4), a nomenclatura HGVS de cada variante ao nível do cDNA e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, quando aplicável, a recomendação de estudo dos pais para confirmar a fase das variantes [1]. Perante VUS, a correlação com o perfil bioquímico (colestanol, álcoois biliares, 27-hidroxicolesterol) e a segregação familiar permitem reavaliar a classificação [1, 4].

5.5 Algoritmo diagnóstico

1. Suspeita clínica (secção 4) ou índice de suspeição igual ou superior a 100 → colestanol plasmático com colesterol e, se disponível, álcoois biliares urinários ou plasmáticos [11, 52].
2. Colestanol elevado, ou índice igual ou superior a 200, ou quadro muito sugestivo com colestanol normal → sequenciação de CYP27A1 com análise de deleções/duplicações, ou painel/exoma conforme o contexto [1, 52].
3. Variantes bialélicas patogénicas → diagnóstico confirmado; estudo dos pais e teste em cascata dos irmãos [1].
4. Uma variante ou VUS com bioquímica típica → pesquisa de deleções, estudo de RNA ou de fibroblastos, segregação; considerar marcadores adicionais (27-hidroxicolesterol, 7α-hidroxicolesterol, 7αC4) [1, 63].
5. Colestanol normal e quadro sugestivo com xantomas → não excluir: estão descritas formas hipomórficas com colestanol normal [4, 39].
6. Avaliação de extensão após o diagnóstico (secção 11) [1].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificadas as duas variantes patogénicas na família, o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. As considerações éticas e de aconselhamento estão descritas na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial depende da fase da doença e do sinal que motiva a consulta: colestase neonatal, diarreia crónica, catarata juvenil, xantomas, paraparesia espástica, ataxia, doença do movimento, leucoencefalopatia ou psicose [1, 42]. O marcador que separa a CTX da maioria das alternativas é a combinação de colestanol elevado com colesterol normal ou baixo e álcoois biliares aumentados [1].

Tabela 6.1 — Diagnóstico diferencial da xantomatose cerebrotendinosa

6.1 Diferenciais principais

Os xantomas tendinosos com colesterol normal reduzem o diferencial à sitosterolemia e à CTX: na sitosterolemia os xantomas surgem na infância, em locais incomuns, sem catarata nem envolvimento neurológico, e o doseamento dos esteróis vegetais é diagnóstico [1, 67]. Na hipercolesterolemia familiar os xantomas acompanham-se de LDL-C muito elevado e pontuam nos critérios da Dutch Lipid Clinic Network, e o colestanol não está aumentado [67]. A hipercolesterolemia autossómica recessiva por variantes de LDLRAP1 partilha com a CTX a transmissão recessiva e os xantomas volumosos, mas reproduz o fenótipo da hipercolesterolemia familiar homozigótica, com LDL-C muito elevado; perante um quadro deste tipo, a avaliação dos familiares de primeiro grau orienta para uma doença recessiva, e o diagnóstico faz-se por teste genético [67]. Os xantomas da CTX podem faltar, e a sua ausência não exclui o diagnóstico [9].

Perante uma paraparesia espástica do adulto, a forma espinal da CTX é um mimetizador tratável das paraplegias espásticas hereditárias, identificado por vezes apenas por sequenciação de nova geração [1, 45]. O diferencial bioquímico mais próximo é a SPG5A, também um defeito da síntese de ácidos biliares, em que o 27-hidroxicolesterol está elevado, ao contrário da CTX, em que está baixo; o capítulo de Saudubray refere que a atorvastatina 40 mg/dia durante 9 semanas baixou o 27-hidroxicolesterol em 14 doentes com SPG5, sem dados de eficácia clínica [10, 63]. Na colestase do lactente, a γ-GT normal aproxima a CTX dos défices de 3β-desidrogenase e de 5β-redutase e afasta-a do défice de AMACR e da maioria das colestases obstrutivas; o perfil de ácidos biliares e álcoois biliares urinários por espetrometria de massa diferencia estas entidades [10, 30]. A doença de Niemann-Pick tipo C partilha a icterícia neonatal transitória, a ataxia e a psicose, e pode cursar com colestanol aumentado, pelo que a interpretação deve integrar os oxisteróis e a genética [11, 43]. Na criança com catarata bilateral, o Oxford Desk Reference recomenda incluir a análise de esteróis no estudo metabólico, a par das causas genéticas e metabólicas habituais [50].

O PNDS francês dos défices de síntese dos ácidos biliares primários enumera dez défices enzimáticos caracterizados, distribuídos pelas etapas de modificação do núcleo esteroide, de modificação da cadeia lateral e de conjugação, e coloca a CTX no segundo grupo, com colestase neonatal possível [60]. Segundo o mesmo documento, os défices do núcleo esteroide manifestam-se sobretudo por doença hepática grave e isolada, ao passo que os da cadeia lateral (esterol 27-hidroxilase, AMACR e proteína D-bifuncional) se manifestam classicamente por doença neurológica e malabsorção de gorduras e de vitaminas lipossolúveis, com atingimento hepático secundário, porque persiste uma síntese residual de ácidos biliares primários [60]. No conjunto, os defeitos de síntese representam cerca de 1–2% das colestases da criança [60]. Nos défices de 3β-desidrogenase e de 5β-redutase, a colestase não se acompanha de prurido, a γ-GT é normal, os ácidos biliares séricos totais estão normais ou baixos apesar da clínica de colestase e as vias biliares não estão dilatadas na ecografia; uma concentração elevada de ácidos biliares séricos afasta estes défices e orienta para as colestases intra-hepáticas familiares progressivas [60]. O défice de 5β-redutase surge mais cedo (por volta dos 3 meses), é mais grave e evolui mais depressa para insuficiência hepática; o seu perfil urinário não é patognomónico, porque a atividade da enzima diminui em qualquer doença hepática avançada (por exemplo, na hemocromatose neonatal), e a confirmação exige o estudo de AKR1D1 [60]. A prevalência mínima conjunta destes dois défices foi estimada em 1,13 por 10 milhões num inquérito internacional e em 4,02 por 10 milhões em França, valor influenciado pela referenciação de doentes de origem estrangeira, com subdiagnóstico provável [60]. Nestes défices, que respondem ao ácido cólico, as manifestações neurológicas, quando existem, decorrem da carência de vitamina E; na CTX, a colestase neonatal autolimitada precede uma doença neurológica e lipídica tardia, e o colestanol e os álcoois biliares urinários são os marcadores que a distinguem [1, 10, 60].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e recomendações de consenso

O tratamento da CTX é a reposição vitalícia de ácido quenodesoxicólico, que restaura a retroação negativa sobre a síntese dos ácidos biliares e reduz a produção de colestanol e de álcoois biliares [11, 13]. No consenso Delphi de 2021, todos os painelistas concordaram que o CDCA é uma terapêutica de substituição para toda a vida, que pode reverter o processo fisiopatológico sobretudo quando iniciado cedo, e que o CDCA isolado melhora ou estabiliza o prognóstico na maioria dos doentes; o CDCA isolado foi classificado em primeiro lugar quanto à eficácia bioquímica (80%), a associação de CDCA com inibidor da HMG-CoA redutase em segundo (71%) e a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) em último (71%), e o CDCA isolado foi preferido à associação como primeira linha (78%) [11]. Não houve consenso sobre o ácido cólico isolado (33% de concordância, 50% de desacordo) nem associado a estatina [11]. O momento de início foi considerado o fator com maior impacto no resultado (90%), à frente da extensão da deterioração neurológica (80%), e o colestanol ao diagnóstico foi considerado o fator de menor impacto (89%); o início ao nascer após rastreio neonatal positivo foi a opção preferida (90%), seguida do início ao diagnóstico com ou sem sintomas (80%) [11]. O painel concordou ainda que o apoio e a educação intensiva melhoram a adesão (90%) e que neurologistas e pediatras ou especialistas metabólicos devem participar no diagnóstico, na prescrição e no seguimento [11]. O consenso não indica doses, e foi financiado pelo titular de uma autorização de introdução no mercado de CDCA, com painelistas não remunerados pela participação [11].

O GeneReviews classifica o CDCA como terapêutica dirigida, recomenda iniciá-lo cedo porque o efeito depende da extensão da lesão axonal irreversível, e refere que o tratamento precoce de doentes pré-sintomáticos parece prevenir as manifestações clínicas [1]. O Oxford Desk Reference afirma que os ácidos biliares e as estatinas podem travar, mas provavelmente não reverter, os sintomas; esta formulação diverge dos estudos de coorte posteriores, que documentam reversão de sintomas neurológicos nos doentes tratados antes dos 24–28 anos [17, 48, 50].

7.2 Ácido quenodesoxicólico (CDCA)

Denominação e apresentações. Ácido quenodesoxicólico (DCI usada pelo INFARMED; chenodiol nos EUA). Na UE e em Portugal: Ácido quenodesoxicólico Leadiant® (Chenodeoxycholic acid Leadiant®, anteriormente Chenodeoxycholic acid sigma-tau), cápsulas de 250 mg, Leadiant Biosciences Ireland Limited [13, 71]. Nos EUA: Ctexli® (chenodiol), comprimidos revestidos de 250 mg, Mirum Pharmaceuticals [14]. No Infomed, o Ácido quenodesoxicólico Leadiant® está autorizado sem apresentações comercializadas; o Xebyl® (125 e 250 mg, Laboratórios Basi) está autorizado sem comercialização, e o Chendol® está caducado [71]. Na base de dados aberta da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não há registo de ácido quenodesoxicólico nem de ácido cólico isolado, pelo que não existe bula brasileira [72].

Mecanismo. O CDCA exógeno repõe o ácido biliar em falta no pool entero-hepático, ativa o FXR, inibe a CYP7A1 e a HMG-CoA redutase e reduz a produção de colesterol, colestanol, álcoois biliares e ácidos biliares atípicos [13, 14]. O ácido ursodesoxicólico não inibe a colesterol 7α-hidroxilase e é ineficaz na CTX [10, 11].

Dose de referência e comparação com os rótulos. No adulto, todas as fontes coincidem numa dose de 750 mg/dia em três tomas; o GeneReviews e o capítulo de Saudubray indicam 750 mg/dia, o RCM europeu indica 750 mg/dia como dose inicial com aumento em incrementos de 250 mg até ao máximo de 1000 mg/dia se o colestanol ou os álcoois biliares se mantiverem elevados, e o rótulo da FDA indica 250 mg três vezes por dia [1, 10, 13, 14]. Na criança, as fontes divergem: o GeneReviews indica 10–20 mg/kg/dia, sem dose máxima diária absoluta definida na fonte [1]; o capítulo de medicamentos de Saudubray indica 5 mg/kg/dia e o capítulo de doenças da síntese de ácidos biliares 5–15 mg/kg/dia [10, 73]; o RCM europeu, aprovado de 1 mês a 18 anos, indica uma dose inicial de 5 mg/kg/dia em três tomas, com escolha da dose múltipla de 250 mg mais próxima abaixo do máximo de 15 mg/kg/dia, desde que normalize o colestanol ou os álcoois biliares [13]. A dose de referência adotada é a do GeneReviews, a fonte de orientação clínica que indica dose pediátrica, e o limite superior de 20 mg/kg/dia excede o máximo de 15 mg/kg/dia do RCM, ficando fora das condições aprovadas na UE; o rótulo da FDA não inclui crianças [1, 13, 14]. Nos estudos retrospetivos que sustentaram a autorização europeia, as crianças receberam 5–15 mg/kg/dia, todas com 15 mg/kg/dia como dose inicial, e no único lactente incluído a dose foi reduzida para 5 mg/kg/dia após elevação das provas hepáticas [13]. No caso clínico da secção 10, a dose foi de 10 mg/kg/dia aumentada até 15 mg/kg/dia a partir dos 8 meses [30]. A dose deve ser ajustada à menor dose que normalize o colestanol sérico ou os álcoois biliares urinários [13].

Tabela 7.1 — Posologia do ácido quenodesoxicólico na CTX

Monitorização. O RCM europeu recomenda doseamento do colestanol sérico e/ou dos álcoois biliares urinários de 3 em 3 meses durante a iniciação e o ajuste de dose até ao controlo metabólico, depois anualmente, com determinação anual mínima de colestanol, álcoois biliares e função hepática, e controlos adicionais em períodos de crescimento rápido, doença intercorrente e gravidez; a elevação concomitante das enzimas hepáticas pode indicar sobredosagem [13]. O rótulo da FDA exige transaminases (ALT, AST) e bilirrubina total antes do início e anualmente, com interrupção se a ALT ou a AST excederem 3 vezes o limite superior do normal ou a bilirrubina total exceder 2 vezes, até regressarem ao valor basal, e ponderação da suspensão definitiva se as alterações persistirem ou recidivarem [14]. Uma dose esquecida não deve ser compensada com dose dupla [13, 14].

Efeitos adversos. No RCM europeu, as reações adversas são ligeiras a moderadas e de frequência desconhecida: obstipação, aumento das transaminases e icterícia; nos estudos não intervencionais houve três reações em 63 doentes (duas obstipações e uma reação hepática num lactente de duas semanas com infeção por parechovírus, aciclovir, fenobarbital e hiperbilirrubinemia ao nascer, que normalizou com a suspensão e não recidivou com 5 mg/kg/dia) [13]. No ensaio que sustentou o rótulo americano (14 doentes de 16 a 55 anos, exposição média de 139 dias), as reações mais frequentes foram diarreia (36%), cefaleia (21%), dor abdominal, obstipação, hipertensão, fraqueza muscular e infeção respiratória alta (14% cada); um doente (7%) teve ALT acima de 3 vezes o normal com interrupção do tratamento; após a comercialização foram notificadas hepatotoxicidade e reações de hipersensibilidade (edema facial, prurido, exantema, urticária) [14]. A FDA refere maior risco de hepatotoxicidade em doentes com doença hepática ou anomalias das vias biliares preexistentes e em maus sulfatadores do ácido litocólico, metabolito bacteriano do CDCA [14]. Numa série de 43 doentes citada numa revisão, 9% tiveram elevação moderada das enzimas hepáticas que obrigou a redução ou suspensão [31]. Na coorte neerlandesa tratada com cápsulas manipuladas, 45% dos 55 doentes referiram algum evento adverso, sobretudo diarreia (16%), obstipação (7%) e fadiga (7%), sendo a diarreia difícil de distinguir de um sintoma da doença [29]. A sobredosagem tem potencial de dano considerado muito baixo no RCM; doses intencionais de 3–4,5 g e 30 g causaram náuseas, tonturas e diarreia [13, 14].

Interações. Os sequestrantes de ácidos biliares e os antiácidos com alumínio reduzem a absorção: o RCM europeu recomenda tomar o colestipol ou os antiácidos com hidróxido de alumínio ou esmectite 2 horas antes ou depois do CDCA, e o CDCA 1 hora antes ou 4–6 horas depois da colestiramina; o rótulo da FDA recomenda evitar a associação [13, 14]. A ciclosporina e o sirolímus inibem a CYP27A1 e aumentam a HMG-CoA redutase, e o fenobarbital aumenta a HMG-CoA redutase; a associação não é recomendada e, se for necessária, os álcoois biliares devem ser vigiados e a dose ajustada [13]. Os contracetivos orais reduzem o pool de CDCA e não são recomendados; deve usar-se outro método contracetivo eficaz [13]. Com cumarínicos, a FDA recomenda vigiar o tempo de protrombina [14].

Resposta clínica esperada. Os efeitos documentados incluem normalização do colestanol plasmático e no LCR em poucos meses, supressão dos álcoois biliares urinários, normalização das velocidades de condução nervosa e melhoria lenta dos potenciais evocados, melhoria da densidade mineral óssea e resolução da diarreia; o parkinsonismo e a mioclonia respondem mal e a psicose é a manifestação psiquiátrica mais refratária [1, 13, 44, 48]. A resposta bioquímica nem sempre se correlaciona com a evolução clínica [48].

7.3 Ácido cólico

O ácido cólico reduz a síntese de ácidos biliares por retroação e foi proposto como tratamento por Koopman e colaboradores em 1985 [2]. O capítulo de Saudubray descreve um estudo de 12 adultos (Mandia e colaboradores, 2019) em que o ácido cólico reduziu o colestanol nos doentes não tratados e manteve-o baixo nos que mudaram de CDCA, com 10 doentes estáveis ou melhores e 2 em deterioração, e conclui que o CDCA continua a ser o ácido biliar de escolha para as manifestações neurológicas [10]. O GeneReviews considera-o útil nos doentes com efeitos adversos do CDCA, e o consenso Delphi não chegou a consenso sobre a sua eficácia [1, 11]. Uma revisão de 2025, financiada por uma empresa com direitos sobre o ácido cólico comercializado nos EUA, defende resultados equivalentes aos do CDCA com menos efeitos adversos, apoiando-se num ensaio aberto de 54 crianças com defeitos enzimáticos únicos (5 com CTX) em que os álcoois biliares urinários desceram de 72,1% para 14% (p < 0,0001); a eficácia neurológica na CTX não pode ser calculada a partir da literatura disponível [31]. O ácido cólico tem vantagem teórica menor do que o CDCA porque o ácido cólico não está deficitário na CTX e porque o CDCA também inibe a HMG-CoA redutase [13, 30].

Na colestase do lactente que não se resolve espontaneamente, o capítulo de Saudubray considera o ácido cólico provavelmente preferível ao CDCA, embora a série turca descreva uma criança colestática em que se ponderava transplante hepático e que recuperou totalmente com CDCA [10, 48]. O PNDS francês dos défices de 3β-desidrogenase e de 5β-redutase fundamenta a preferência pelo ácido cólico nessas doenças hepáticas com argumentos que ajudam a pesar o risco do CDCA no lactente colestático: o ácido cólico corresponde a dois terços da produção fisiológica de ácidos biliares primários; o CDCA é mais detergente e o seu metabolito, o ácido litocólico, é hepatotóxico em sobredosagem, pelo que o CDCA pode ser hepatotóxico em doses elevadas e na insuficiência hepática grave; o ácido litocólico foi apontado como possível carcinogénico do cólon; e o CDCA não tem autorização de introdução no mercado nessas indicações em nenhum país [60]. Na CTX, em que o ácido biliar deficitário é o CDCA, estes argumentos não alteram a primeira linha definida pelo consenso, mas reforçam a vigilância hepática prevista no RCM europeu e no rótulo da FDA, sobretudo na colestase do lactente [11, 13, 14].

Situação regulamentar: nos EUA, o Cholbam® (Mirum; aprovação inicial em 17/03/2015) está indicado nos defeitos de síntese dos ácidos biliares por defeitos enzimáticos únicos, na dose de 10–15 mg/kg/dia numa toma ou em duas, em crianças a partir das 3 semanas e adultos, com vigilância mensal da função hepática nos primeiros 3 meses, trimestral nos 9 meses seguintes, semestral durante 3 anos e depois anual; o rótulo limita a eficácia demonstrada às manifestações hepáticas, e o consenso Delphi considera que esta indicação abrange a CTX [11, 74]. Esta dose corresponde à da indicação aprovada para defeitos enzimáticos únicos, e a sua aplicação às manifestações neurológicas da CTX é uma extrapolação. Na UE, o Kolbam® tinha indicação que incluía o défice de esterol 27-hidroxilase e foi retirado em 2020; o Orphacol® está indicado apenas nos défices de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxirredutase e de Δ4-3-oxoesteroide 5β-redutase, pelo que o uso de ácido cólico na CTX é, na UE, fora de indicação [75]. Em Inglaterra, segundo o consenso Delphi, o ácido cólico é recomendado como segunda linha quando o CDCA não é tolerado ou é ineficaz [11]. O capítulo de Saudubray indica 6–8 mg/kg/dia nos défices de 3β-desidrogenase e de 5β-redutase, dose de condição análoga [73]. A posologia do Orphacol® descrita no PNDS francês para estes dois défices, aprovada em França e na UE desde 2013, é de 5–15 mg/kg/dia por via oral em lactentes (a partir de 1 mês), crianças, adolescentes e adultos, com dose mínima de 50 mg e ajustes por patamares de 50 mg, sem exceder 500 mg/dia no adulto (quantidade próxima da síntese fisiológica do adulto), dividida em duas tomas quando inclui mais de uma cápsula; a dose escolhida é a mais baixa que reduz os metabolitos atípicos para valores tão próximos de zero quanto possível, com doseamento dos ácidos biliares urinários e/ou séricos por cromatografia acoplada a espetrometria de massa pelo menos de 3 em 3 meses no primeiro ano e de 6 em 6 meses no segundo [60]. A sobredosagem suspeita-se perante prurido, diarreia ou elevação simultânea da γ-GT e das transaminases, e confirma-se por ácidos biliares séricos totais elevados [60]. Na CTX, estas doses são uma extrapolação de condição análoga, fora de indicação na UE, e a dose do PNDS difere da do rótulo americano (10–15 mg/kg/dia) e da do capítulo de Saudubray (6–8 mg/kg/dia) [60, 73, 74].

7.4 Inibidores da HMG-CoA redutase, aférese e outras medidas

As estatinas (sinvastatina, pravastatina, lovastatina) reduzem o colestanol isoladamente ou associadas ao CDCA, mas o GeneReviews recomenda cautela pelo risco de lesão muscular e de rabdomiólise, e um estudo considerou a lovastatina ineficaz [1, 10]. O consenso Delphi aceita a associação de CDCA com estatina como eficaz, mas prefere o CDCA isolado como primeira linha [11]. A aférese de LDL foi usada em casos isolados e foi considerada pelo consenso a opção menos eficaz, sem benefício prognóstico [10, 11]. A suplementação de vitaminas lipossolúveis faz parte da abordagem da colestase do lactente [30]. O PNDS francês dos défices de síntese prevê, na fase de diagnóstico, suplementação de vitaminas A, D, E e K por via oral ou, se necessário, parentérica, a suspender quando os níveis séricos normalizam sob ácido biliar, para evitar sobredosagem [60].

7.5 Tratamento sintomático e cirúrgico

A catarata exige extração cirúrgica, em regra em pelo menos um olho até aos 50 anos [1]. A epilepsia, a espasticidade e as perturbações psiquiátricas tratam-se com as terapêuticas sintomáticas habituais; o parkinsonismo responde pouco à levodopa [1]. A osteoporose melhora com o CDCA, que aumenta a densidade mineral óssea lombar e da anca [1, 13]. O consenso Delphi recomenda que o seguimento inclua neurologista, pediatra ou especialista metabólico e oftalmologista, com avaliação neuropsicológica quando necessária; o défice cognitivo da maioria dos doentes tem perfil do neurodesenvolvimento e envolve funções executivas, atenção, linguagem e capacidades visuoespaciais [11, 40].

7.6 Situação regulamentar

Tabela 7.2 — Situação regulamentar dos ácidos biliares na CTX

A autorização europeia do CDCA como medicamento órfão em 2017 foi seguida, segundo os autores neerlandeses, de um aumento acentuado do preço; as seguradoras dos Países Baixos deixaram de o reembolsar e a farmácia hospitalar do Amsterdam UMC passou a produzir cápsulas manipuladas (35–250 mg) com matéria-prima conforme a Farmacopeia Europeia [29]. Num estudo retrospetivo de 55 doentes (6 a 73 anos, média de 40,2) seguidos em média 1460 dias entre 2020 e 2024, o colestanol e os álcoois biliares mantiveram-se suprimidos após a troca da formulação autorizada para a manipulada (n = 25) e normalizaram em quatro doentes que iniciaram tratamento com as cápsulas manipuladas [29]. Trata-se de dados observacionais de um único centro, sem grupo de comparação.

7.7 Evidência dos ensaios e das coortes

Tabela 7.3 — Estudos de tratamento com CDCA na CTX

Os estudos disponíveis têm limites que condicionam a leitura. O único ensaio aleatorizado, o RESTORE, é um ensaio de retirada em adultos já tratados, com desfechos bioquímicos de curta duração (4 semanas por período) e sem desfecho clínico; a resposta clínica e o benefício neurológico continuam a assentar em séries abertas e coortes retrospetivas sem grupo de controlo, em que a idade ao início do tratamento se confunde com a gravidade e com a duração da doença [7, 14, 64]. Os limiares de idade de 24, 25 e 28 anos provêm de coortes diferentes e de análises exploratórias, e não devem ser lidos como fronteiras de eficácia, sobretudo porque a coorte turca documentou benefício também em doentes diagnosticados tarde [17, 44, 48]. Uma revisão aponta que, num dos estudos retrospetivos, as pontuações médias de Rankin e EDSS agravaram-se significativamente em doentes com doença avançada, o que mostra que estabilização em parte dos doentes não exclui progressão média do grupo [13, 31]. Não existem comparações diretas entre CDCA e ácido cólico. Um ensaio de fase 3 do titular europeu em doentes recém-diagnosticados (NCT06260748, desfecho diarreia) foi retirado por falta de exequibilidade antes de incluir doentes, e a coorte pediátrica aberta do RESTORE não tem resultados publicados nas fontes consultadas [58].

7.8 Novidades dos últimos 12 meses (novembro de 2025 a outubro de 2026)

O GeneReviews refere terapia génica por suplementação de CYP27A1 em estudo num modelo murino, ainda em fase pré-clínica [1]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov não identificou ensaios de terapêutica génica ou de novos fármacos em doentes com CTX em curso, o que não demonstra a sua inexistência [58].

7.9 Gravidez, lactação e contraceção

As fontes divergem. O GeneReviews recomenda não interromper o CDCA durante a gravidez [1]. O RCM europeu descreve desfechos adversos em grávidas com CTX e colestanol elevado (duas mortes intrauterinas numa mãe e dois prematuros com restrição de crescimento), considera os dados sobre CDCA na gravidez inexistentes ou limitados, refere toxicidade reprodutiva em animais e não recomenda o fármaco durante a gravidez nem em mulheres sem contraceção eficaz, desaconselhando os contracetivos orais [13]. O rótulo da FDA refere que décadas de relatos publicados não identificaram aumento de malformações major, abortos ou outros desfechos adversos, e que as lesões hepáticas, renais e suprarrenais observadas em fetos de macacos Rhesus (com 1 a 2 vezes a dose humana) e em babuínos neonatos não foram demonstradas no ser humano, possivelmente porque os primatas não humanos sulfatam menos o ácido litocólico [14]. No consenso Delphi, a afirmação de que o CDCA na gravidez protege contra lesão fetal e aborto não alcançou consenso (67% de concordância, nenhum desacordo) [11]. O PNDS francês dos défices de síntese dos ácidos biliares considera o CDCA contraindicado na gravidez por efeito teratogénico, sem apresentar dados de suporte, como um dos argumentos para preferir o ácido cólico nos défices de 3β-desidrogenase e de 5β-redutase; esta posição é mais restritiva do que a do RCM europeu (não recomendado) e contraria a do GeneReviews e a leitura dos dados humanos feita pela FDA [1, 13, 14, 60]. O mesmo documento descreve nove gravidezes em quatro doentes tratadas com ácido cólico, todas com evolução favorável e recém-nascidos saudáveis, dado de condição análoga a considerar quando o ácido cólico é a alternativa ponderada numa grávida com CTX [60]. O estudo multicêntrico turco de 2026 incluiu 19 gravidezes em 12 mulheres: 16 terminaram em nados-vivos e as 3 perdas ocorreram numa doente ainda não diagnosticada; nas 4 gravidezes tratadas com CDCA não houve deterioração neurológica materna nem malformações, enquanto o declínio neurológico materno, um caso de espinha bífida e défice cognitivo na descendência ocorreram em gravidezes não tratadas [59]. Na prática, a decisão deve ser individualizada e partilhada, com informação sobre o risco da doença não tratada e sobre a posição do RCM europeu; os dados humanos disponíveis, observacionais e em número reduzido, não identificaram teratogenicidade [13, 14, 59]. Não há dados sobre a passagem do CDCA para o leite humano; a decisão de amamentar pondera o benefício para a criança e a necessidade materna de tratamento [13, 14].

7.10 Populações especiais e transição

Nos lactentes com colestase, o tratamento com ácidos biliares foi eficaz quando a colestase não se resolveu espontaneamente, e o RCM europeu não estabelece a segurança antes de 1 mês de idade [10, 13]. Na insuficiência renal ou hepática não há dados e o RCM recomenda vigilância e titulação individual; nos idosos não é necessário ajuste [13]. A transição da pediatria para a medicina de adultos deve manter o seguimento em centro especializado (uma visita anual) e local (duas visitas anuais), como recomendado pelo consenso Delphi para crianças e adultos [11]. As fontes consultadas não descrevem recomendações perioperatórias específicas; a interação com a ciclosporina e o sirolímus é relevante em doentes transplantados [13].

7.11 Agentes a evitar

O GeneReviews aconselha cautela com as estatinas pelo risco muscular [1]. O RCM europeu desaconselha a coadministração com ciclosporina, sirolímus, fenobarbital e contracetivos orais e recomenda separar no tempo a toma de sequestrantes de ácidos biliares e de antiácidos com alumínio ou esmectite [13]. O ácido ursodesoxicólico não substitui o CDCA [10]. O PNDS francês admite o ácido ursodesoxicólico apenas como medida temporária numa colestase do lactente enquanto se aguarda a confirmação de um defeito de síntese, e não em monoterapia, porque não exerce retroação sobre a colesterol 7α-hidroxilase nem reduz os metabolitos atípicos [60].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

A CTX transmite-se de forma autossómica recessiva [1]. Os pais de um doente são presumidos heterozigóticos, e o GeneReviews recomenda testar ambos para confirmar a fase das variantes e permitir uma estimativa fiável do risco de recorrência; se apenas um progenitor for portador e a paternidade e maternidade estiverem confirmadas, uma das variantes pode ter surgido de novo no doente ou num progenitor em mosaico, e numa homozigotia aparente deve considerar-se uma deleção não detetada ou isodissomia uniparental [1]. Quando ambos os pais são heterozigóticos, cada irmão do doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma das variantes familiares [1]. Os filhos de um doente são heterozigóticos obrigatórios; o risco de terem CTX depende do estado do parceiro, e é maior quando este pertence a uma população com variantes fundadoras, como os Drusos ou os judeus de origem marroquina [1]. Cada irmão dos pais do doente tem 50% de probabilidade de ser portador [1].

Tabela 8.1 — Riscos de recorrência por cenário

8.2 Teste em cascata e familiares assintomáticos

O GeneReviews recomenda esclarecer o estado genético de irmãos mais velhos e mais novos aparentemente assintomáticos, para iniciar o CDCA o mais cedo possível e organizar a vigilância: teste molecular se as variantes familiares forem conhecidas, ou colestanol plasmático se não o forem [1]. Esta recomendação tem natureza clínica e não apenas reprodutiva, porque o tratamento pré-sintomático parece prevenir as manifestações e porque um irmão afetado pode ser mais ligeiro, ter início mais tardio e não ter xantomas [1]. Na série francesa, o diagnóstico de um caso índice levou ao diagnóstico de um irmão em três de dez famílias [9]. O teste de menores assintomáticos com 25% de risco de serem afetados justifica-se neste contexto pelo benefício terapêutico direto [1, 11]. O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes familiares [1].

8.3 Populações de alto risco e rastreio de portadores

O consenso Delphi recomenda aconselhamento genético pré-matrimonial em populações de alto risco, como pessoas de origem israelita ou marroquina (75% de concordância), e os autores referem os judeus marroquinos e a comunidade drusa do Médio Oriente, ressalvando que a exequibilidade deve ser ponderada face à frequência elevada de outras doenças recessivas nessas populações [11]. Num programa de rastreio numa aldeia drusa do norte de Israel, 1425 residentes aceitaram o teste entre 2003 e 2007, a frequência de portadores de CTX foi de 1:11 e foram identificados 10 casais em risco para quatro doenças, a quem se ofereceu diagnóstico pré-natal [77]. Hanson e Bonnen concluíram que a frequência de portadores nos judeus asquenazes é comparável à de doenças incluídas nos painéis de rastreio de portadores dessa população e que judeus sefarditas e asquenazes poderiam beneficiar de rastreio neonatal e de portadores [35].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com ambas as variantes patogénicas identificadas, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. A discussão deve ocorrer idealmente antes da gravidez, e o GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento genético a jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [1]. A decisão é pessoal e deve considerar que a CTX tem tratamento eficaz quando iniciado cedo, o que pesa na avaliação feita pelas famílias e pelos profissionais [1, 11]. O teste do recém-nascido em risco, por colestanol ou álcoois biliares e pelas variantes familiares, permite iniciar o tratamento nos primeiros meses, estratégia considerada a mais benéfica no consenso Delphi [1, 11]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, o GeneReviews sugere considerar o armazenamento de ADN [1].

8.5 Mulheres com CTX que desejam engravidar

O aconselhamento pré-concecional deve abordar o risco para a descendência, a escolha de contraceção não oral durante o tratamento (recomendação do RCM europeu) e as posições divergentes sobre o CDCA na gravidez descritas na secção 7.9, incluindo os desfechos adversos descritos em grávidas não tratadas com colestanol elevado [1, 13, 59].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 O que medem as estimativas

As estimativas de frequência da CTX são de três tipos e não devem ser confundidas: o número de doentes descritos na literatura (mais de 400 no mundo em 2021, cerca de 70 na América Latina em 2026), as prevalências calculadas a partir de portadores numa amostra pequena (1/50 000 em brancos, a partir de um portador da variante R362C entre 115 controlos) e as prevalências genéticas calculadas pelo princípio de Hardy-Weinberg a partir da frequência das variantes patogénicas em bases de dados populacionais [8, 11, 27, 33]. Estas últimas dependem dos critérios de patogenicidade (por exemplo, inclusão de variantes missense previstas como patogénicas por algoritmos ou de variantes frequentes como NM_000784.4:c.1151C>T p.(Pro384Leu) ou c.1148T>A p.(Met383Lys), esta última classificada no ClinVar como de significado incerto), assumem penetrância completa e medem a frequência esperada de genótipos, não a prevalência de doença diagnosticada [4, 8, 32]. A distância entre as duas grandezas é interpretada pelos autores como indício de subdiagnóstico [8, 36].

Tabela 9.1 — Estimativas de frequência da CTX

9.2 Distribuição geográfica e populações fundadoras

Os grupos maiores de doentes foram descritos em Itália, Países Baixos, Alemanha, Japão, China, Turquia, Israel e Espanha [1]. Em Israel, a frequência elevada da doença foi reconhecida antes da clonagem do gene; as variantes c.819del e c.845-1G>A foram identificadas em judeus sefarditas marroquinos, c.1016C>T em judeus argelinos, marroquinos e tunisinos, e c.355del numa aldeia drusa com consanguinidade estimada em 47% [4, 35]. Nos judeus asquenazes, a análise do gnomAD identificou c.845-1G>A (26 em 29 606 alelos, contra 12 em 1 180 032 em europeus), c.1184G>A e c.1321C>T [35]. Em Espanha, a variante p.Arg395Cys predomina no Noroeste e p.Arg405Trp no Sul, sugerindo efeitos fundadores regionais [28]. Na Sardenha, a variante p.Arg479Cys foi encontrada em duas famílias com consanguinidade, sem dados que permitam concluir sobre a frequência na ilha [4]. A variante p.Arg395Cys é a mais frequente nos europeus e nos latino-americanos, p.Gly472Ala e c.1184+1G>A nos asiáticos e p.Arg127Trp nos africanos/afro-americanos, entre os quais não há doentes publicados com esta variante, o que sugere subdiagnóstico [4, 8].

9.3 Estados Unidos e Europa

Nos EUA, com cerca de 336 milhões de habitantes em 2024 e uma estimativa de 1/72 000 a 1/150 000, seriam esperados 2000 a 4000 doentes, número muito superior ao dos casos descritos [55]. O estudo multicêntrico americano de prevalência em cataratas juvenis (26 centros, 2015–2017, 442 participantes no registo final, 4 com teste genético positivo) e os programas de rastreio neonatal alargado em investigação são as principais iniciativas de deteção precoce [54, 58]. Na Europa, as maiores coortes de tratamento provêm dos Países Baixos (56 a 79 doentes acompanhados durante décadas), de Itália, de França e da Turquia (86 doentes num estudo nacional) [17, 48, 66, 76]. O estudo neerlandês de rastreio neonatal em 20 076 gotas de sangue demonstrou a exequibilidade técnica com equipamento corrente [12].

9.4 Portugal e Brasil

Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de prevalência ou séries de doentes em Portugal; está descrita uma doente de 49 anos de ascendência portuguesa e cabo-verdiana, seguida nos EUA, com heterozigotia composta para Gly112Glu, atualmente NM_000784.4:c.434G>A p.(Gly145Glu), e uma deleção de 5 nucleótidos [5, 32, 37]. Em Portugal, o Ácido quenodesoxicólico Leadiant® está autorizado mas sem apresentações comercializadas no Infomed [71]. No Brasil, a coorte multicêntrica de seis centros de referência (2020–2023) incluiu 38 doentes de 26 famílias de quatro regiões, com 13 variantes de CYP27A1 (3 novas); os sintomas iniciais mais frequentes foram catarata (27%), xantomas (24%), diarreia crónica (13,5%) e atraso do desenvolvimento (13,5%), e a marcha perdeu-se em média 10 anos após o início neurológico [38]. Onze doentes brasileiros com dados individuais publicados integram a revisão latino-americana, e no Ceará a CTX representou 10,5% das ataxias recessivas numa região de consanguinidade elevada [27, 56]. Centros brasileiros de Fortaleza, São Paulo e Porto Alegre participaram no ensaio RESTORE [64]. A ANVISA não tem registo de CDCA, e o acesso ao tratamento no Brasil não está documentado nas fontes consultadas [72]. A ausência de dados nestas fontes não demonstra ausência de publicações sobre doentes portugueses ou brasileiros.

9.5 América Latina

A revisão de 2026 reuniu 34 doentes latino-americanos (6 mexicanos inéditos e 28 publicados do Brasil, Argentina, Chile, Colômbia, Peru e Equador), com início dos sintomas aos 9,2 ± 8,1 anos, diagnóstico aos 41,7 ± 16,2 anos e atraso médio de 31,6 anos, mais precoce no início e mais tardio no diagnóstico do que noutras regiões; a variante c.1183_1184insT foi a mais frequente e o CDCA, usado em 13 doentes, associou-se a melhoria clínica em 9 [27].

9.6 Populações especiais

As crianças diagnosticadas por rastreio familiar ou por catarata, as grávidas e os doentes com doença hepática ou transplantados constituem grupos com necessidades próprias, descritas nas secções 7.9 e 7.10 [13, 59].

9.7 Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a MetabERN (doenças metabólicas hereditárias), cujos centros incluem serviços com experiência declarada em CTX, como o da Pitié-Salpêtrière em Paris [15]. As manifestações neurológicas (ataxia, paraparesia, leucoencefalopatia) enquadram-se também no âmbito da ERN-RND (doenças neurológicas raras), embora a pesquisa no seu sítio não tenha devolvido uma página específica de CTX [78]. Entre as associações de doentes contam-se a CTX Alliance, dedicada à educação, apoio, advocacia e investigação, que organizou uma reunião de desenvolvimento de medicamentos centrada no doente, a United Leukodystrophy Foundation, a Metabolic Support UK e a National Organization for Rare Disorders (NORD); o Myelin Disorders Bioregistry Project e o registo do consórcio STAIR (Sterol and Isoprenoid Research) da Rare Diseases Clinical Research Network recolhem dados de doentes [1, 16]. Em França, as colestases do lactente, incluindo as apresentações neonatais dos defeitos de síntese dos ácidos biliares, são orientadas pelo centro de referência coordenador da atresia das vias biliares e das colestases genéticas (Hospital Bicêtre, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre), integrado na filière de saúde FILFOIE (doenças raras do fígado da criança e do adulto), com centros de competência regionais e a associação de doentes Association maladies foie enfants (AMFE); o PNDS serve de base ao protocolo de cuidados para a isenção de comparticipação como afeção fora de lista [60].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Degrassi e colaboradores publicaram em 2020 o caso de uma menina caucasiana com CTX diagnosticada a partir de uma colestase neonatal e tratada desde os 8 meses, com 13 anos de seguimento [30]. A gravidez e o parto decorreram sem intercorrências, o peso ao nascer foi de 3,100 kg e os pais, não consanguíneos, não tinham doença oftalmológica, neurológica, cardíaca ou hepática. A criança, amamentada e com crescimento normal, foi referenciada aos 2 meses por icterícia; o exame mostrava icterícia acentuada e fígado ligeiramente firme, palpável a 2 cm do rebordo costal, sem dismorfias, sem esteatorreia, colúria ou acolia. Analiticamente, a bilirrubina total era de 13,56 mg/dL, a conjugada de 8,79 mg/dL, a AST de 473 UI/L e a ALT de 530 UI/L, com γ-GT, fosfatase alcalina, ácidos biliares séricos e INR normais; o exame oftalmoscópico e a ecografia abdominal eram normais. Iniciou suplementação com vitaminas A, D, E e K aos 2 meses. Excluídas as causas principais de colestase neonatal, a biópsia hepática percutânea mostrou colestase hepatocelular inespecífica, com desorganização lobular acentuada, células gigantes e pigmento biliar nos hepatócitos, sem proliferação ductular.

Aos 3 meses iniciou ácido ursodesoxicólico (15 mg/kg); a icterícia desapareceu lentamente, com bilirrubina normal aos 6 meses e transaminases normais aos 8 meses [30]. Aos 7 meses, a combinação de colestase intra-hepática com fezes coradas, ausência de prurido e γ-GT e ácidos biliares séricos normais levou à suspeita de um defeito da síntese dos ácidos biliares: o perfil urinário mostrou glucuronídeo de colestanopentol de 38,4 (razão por mM de creatinina; normal 0,86) e o colestanol sérico foi de 3140 ± 55, para um valor de controlo de 470, na unidade publicada pelos autores (µg/dL) [30]. A análise de CYP27A1 revelou homozigotia para uma deleção de 1,9 kb com perda dos exões 7, 8 e 9; os autores não apresentam a nomenclatura HGVS da deleção [30].

O ácido ursodesoxicólico foi suspenso e o CDCA iniciado aos 8 meses na dose de 10 mg/kg/dia, aumentada até 15 mg/kg/dia; o colestanol plasmático desceu de forma constante, de 3140 para 600 após 14 meses de tratamento [30]. A Figura 2 do artigo representa a evolução do colestanol e dos colestanopentóis urinários ao longo do seguimento (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7381104/figure/F2/). Durante 13 anos, os valores mantiveram-se normais com ajustes de dose guiados pelo colestanol plasmático e pelos colestanopentóis urinários; as provas hepáticas foram sempre normais, as ecografias abdominais normais e a elastografia transitória aos 11 anos mostrou rigidez hepática normal (4,1 kPa). Os eletroencefalogramas, os exames neurológicos e a oftalmoscopia anuais e uma RM cerebral aos 8 anos não mostraram alterações, não surgiram xantomas e a criança teve crescimento, desenvolvimento cognitivo, resultados escolares e desempenho físico normais, sem efeitos adversos do tratamento [30].

O caso ilustra a fase hepática da CTX, a γ-GT normal como pista diagnóstica e a regressão espontânea da colestase que pode adiar o diagnóstico [10, 30]. Ilustra também o objetivo do tratamento precoce, coerente com o consenso Delphi, que considera o início ao nascer ou ao diagnóstico pré-sintomático a opção mais benéfica [11]. Alguns aspetos não devem ser tomados como rotina: o ácido ursodesoxicólico usado inicialmente não tem eficácia na CTX; a dose de CDCA (10 a 15 mg/kg/dia desde os 8 meses) está dentro do intervalo do GeneReviews mas acima da dose inicial de 5 mg/kg/dia do RCM europeu, que recomenda titular até ao máximo de 15 mg/kg/dia; e o colestanol de 600 aos 22 meses ainda superava o valor de controlo indicado pelos autores [1, 10, 13, 30]. A ausência de manifestações aos 13 anos é um resultado individual e não estabelece a eficácia preventiva, que assenta nas coortes descritas na secção 7 [17, 48].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Sem tratamento, a CTX evolui para incapacidade neurológica progressiva, e a morte ocorre habitualmente entre os 30 e os 60 anos por disfunção neurológica ou enfarte do miocárdio [10]. Na série brasileira, a perda da marcha ocorreu em média 10 anos após o início dos sintomas neurológicos [38]. O prognóstico com tratamento depende sobretudo da idade e da extensão da lesão neurológica ao início do CDCA, fatores colocados em primeiro e segundo lugar no consenso Delphi [11]. Na coorte neerlandesa de 56 doentes, todos os doentes com boa adesão tratados antes dos 24 anos ficaram sem sintomas neurológicos ou não os desenvolveram, enquanto 61% dos tratados depois dessa idade deterioraram [17]. Na coorte francesa, houve melhoria em doentes até aos 25 anos tratados menos de 15 anos após o início neurológico e deterioração quando o tratamento começou mais de 25 anos depois [44]. No estudo turco de 86 doentes, todos os diagnosticados antes dos 28 anos estabilizaram ou melhoraram, e o tratamento foi benéfico também em doentes diagnosticados mais tarde; o maior atraso diagnóstico, a ansiedade e os sinais piramidais e cerebelosos associaram-se a pior evolução [48]. Na série espanhola, a forma espinal teve prognóstico menos grave e cinco doentes morreram 1 a 4 anos após o diagnóstico apesar do tratamento [28].

A RM fornece marcadores prognósticos: a vacuolização cerebelosa associou-se a agravamento e a pior resposta, a ausência de alteração dos núcleos dentados a melhor prognóstico, e o aumento da atrofia ou das alterações de sinal acompanha a deterioração clínica [11, 65]. No seguimento de 7 a 27 anos de 12 doentes neerlandeses, as alterações progrediram nos 7 diagnosticados com 24 anos ou mais e em apenas 1 de 5 diagnosticados mais cedo; nos restantes, a RM normal ao diagnóstico manteve-se normal mais de 25 anos [66]. Na coorte francesa de défice cognitivo, a demência depois dos 50 anos ocorreu apenas em doentes com tratamento tardio e atrofia cerebral acentuada [40]. O colestanol ao diagnóstico não prediz o resultado, e a resposta bioquímica nem sempre se acompanha de melhoria clínica [11, 28, 48].

11.2 Avaliação inicial

Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda: perfil lipídico com colestanol plasmático; eletromiografia e estudo de condução nervosa de base; avaliação cardiológica com eletrocardiograma e ecocardiograma; densitometria óssea; observação oftalmológica; avaliação neurológica e neuropsiquiátrica de base; aconselhamento genético; e avaliação das necessidades de apoio familiar e social [1]. O consenso Delphi acrescenta a RM cerebral ao diagnóstico e inclui as provas de função hepática na vigilância, e o rótulo da FDA exige transaminases e bilirrubina antes de iniciar o CDCA [11, 14].

11.3 Vigilância

As recomendações de vigilância diferem entre fontes. O consenso Delphi, a única fonte com consenso formal, recomenda para crianças colestanol plasmático e provas hepáticas 1 a 2 vezes por ano e avaliação neurológica (e neuropsicológica se necessária) 2 vezes por ano, e para adultos colestanol, provas hepáticas e avaliação neurológica uma vez por ano; nas fases iniciais do tratamento, recomenda avaliar 1 a 2 vezes por ano, nas crianças, os sistemas nervoso, ocular e entero-hepático e o desempenho cognitivo, e uma vez por ano, nos adultos, também os sistemas cardiovascular e esquelético; a RM anual e os álcoois biliares urinários anuais não obtiveram consenso [11]. O GeneReviews propõe vigilância anual com colestanol, avaliação neurológica e neuropsicológica, RM cerebral, ecocardiograma e densitometria [1]. O RCM europeu exige colestanol e/ou álcoois biliares de 3 em 3 meses até ao controlo metabólico e, depois, colestanol, álcoois biliares e função hepática pelo menos uma vez por ano, com controlos mais frequentes no crescimento rápido, na doença intercorrente e na gravidez [13]. O rótulo da FDA exige transaminases e bilirrubina anuais [14]. Nos doentes tratados com ácido cólico, o rótulo do Cholbam® prevê provas hepáticas mensais nos primeiros 3 meses, trimestrais nos 9 meses seguintes, semestrais durante 3 anos e depois anuais [74]. O consenso recomenda ainda uma visita anual a um centro especializado e duas visitas anuais a um centro local [11].

Tabela 11.1 — Vigilância na CTX

12. Resumo e Considerações Finais

A xantomatose cerebrotendinosa é um erro inato da síntese dos ácidos biliares, de transmissão autossómica recessiva, causado por variantes bialélicas em CYP27A1 que anulam ou reduzem a atividade da esterol 27-hidroxilase mitocondrial. A falta de ácido quenodesoxicólico desfaz a retroação sobre a colesterol 7α-hidroxilase e desvia os precursores para a formação de colestanol e de álcoois biliares, que se depositam no cristalino, nos tendões, nas artérias, no osso e no sistema nervoso. A doença começa na infância, com colestase neonatal transitória, diarreia crónica, catarata bilateral juvenil e dificuldades de aprendizagem, e progride, na ausência de tratamento, para xantomas tendinosos, paraparesia espástica, ataxia, neuropatia, epilepsia, declínio cognitivo, perturbações psiquiátricas e parkinsonismo tardio, com morte entre os 30 e os 60 anos. O diagnóstico é feito em média duas a três décadas depois dos primeiros sintomas, e os xantomas, que dão nome à doença, faltam em muitos doentes.

O colestanol plasmático elevado com colesterol normal ou baixo e os álcoois biliares urinários aumentados orientam o diagnóstico, que é confirmado pela sequenciação de CYP27A1 com pesquisa de deleções; existem formas hipomórficas com colestanol normal, e os oxisteróis surgem como marcadores complementares. A catarata juvenil idiopática revela CTX em cerca de 1,5% a 1,8% dos casos estudados, e o rastreio neonatal por glucuronídeo de colestanotetrol em gota de sangue seco mostrou exequibilidade em estudos de investigação nos EUA e nos Países Baixos, sem programa nacional implementado.

O ácido quenodesoxicólico, 750 mg por dia no adulto e 5 a 15 mg/kg/dia na criança segundo o RCM europeu (10 a 20 mg/kg/dia segundo o GeneReviews), é o tratamento de primeira linha e deve ser mantido toda a vida. As coortes neerlandesa, francesa e turca mostram que o tratamento iniciado antes da instalação de dano neurológico, em regra antes dos 24 a 28 anos, estabiliza ou reverte os sintomas e previne o aparecimento de novos, enquanto o tratamento tardio estabiliza apenas parte dos doentes; o único ensaio aleatorizado demonstrou a dependência bioquímica do CDCA em adultos. O fármaco está autorizado na UE desde 2017 para todas as idades a partir de 1 mês e nos EUA desde 2025 para adultos; em Portugal está autorizado sem comercialização e no Brasil não tem registo, e o preço levou nos Países Baixos à produção hospitalar de cápsulas manipuladas. O ácido cólico e as estatinas são alternativas com evidência limitada, e a gravidez é um ponto de divergência entre o RCM europeu e as restantes fontes, com dados observacionais recentes favoráveis à manutenção do tratamento.

A vigilância assenta no colestanol plasmático, nas provas hepáticas e na avaliação neurológica, com periodicidade semestral a anual, e no seguimento por equipas com neurologia, metabolismo e oftalmologia. O teste dos irmãos assintomáticos e o aconselhamento das populações com variantes fundadoras permitem identificar doentes na fase em que o tratamento tem maior efeito.

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