Von Hippel-Lindau e Síndromes Hereditárias de Paraganglioma-Feocromocitoma

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026; integração do PNDS francês de PGL/FEO: 2 de novembro de 2026.

Síndrome de von Hippel-Lindau (tipos 1, 2A, 2B e 2C; hemangioblastomas, carcinoma de células renais de células claras, quistos renais e pancreáticos, feocromocitoma) e síndromes hereditárias de paraganglioma-feocromocitoma associadas a SDHB, SDHD, SDHC, SDHA, SDHAF2, TMEM127, MAX e FH — o eixo da pseudo-hipóxia na oncogenética

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de von Hippel-Lindau e as síndromes hereditárias de paraganglioma-feocromocitoma partilham um denominador biológico: a falência do sistema celular que deteta o oxigénio e a consequente ativação constitutiva dos fatores induzíveis por hipóxia (HIF, do inglês hypoxia-inducible factors), um estado que a literatura designa por pseudo-hipóxia. Na VHL, a perda da proteína pVHL impede a degradação das subunidades alfa do HIF; nas síndromes associadas aos genes da succinato desidrogenase (SDHx) e ao gene FH, a acumulação de succinato ou de fumarato inibe as hidroxilases que marcam o HIF para destruição [3, 6]. Esta convergência explica a sobreposição clínica entre as duas famílias de doenças — o feocromocitoma e o paraganglioma surgem em ambas, e o carcinoma de células renais (CCR) também — e justifica que sejam estudadas no mesmo artigo, cada uma com as suas regras de diagnóstico, vigilância e aconselhamento.

A história da VHL começa na oftalmologia. Em 1904, o oftalmologista alemão Eugen von Hippel descreveu a «angiomatose da retina», lesões vasculares retinianas familiares que hoje se reconhecem como hemangioblastomas retinianos. Em 1926, o patologista sueco Arvid Lindau demonstrou que estas lesões se associavam a hemangioblastomas do cerebelo e a quistos e tumores viscerais, compondo uma entidade sistémica. Em 1964, Melmon e Rosen reviram a literatura e estudaram uma grande família, consolidando o epónimo «doença de von Hippel-Lindau» e os seus critérios clínicos [2, 29]. Em 1990, Maher e colaboradores publicaram a história natural da doença numa coorte britânica, com as probabilidades cumulativas de cada manifestação que ainda hoje servem de referência [30], e em 1991 calcularam a incidência ao nascimento (1/36 000) e a taxa de mutação [9]. O gene VHL foi identificado por clonagem posicional em 3p25 por Latif e colaboradores em 1993 [31]. A elucidação do papel da pVHL na degradação do HIF dependente do oxigénio valeu o Prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina de 2019 a William Kaelin, Peter Ratcliffe e Gregg Semenza [1] e conduziu, em menos de três décadas, à primeira terapêutica sistémica dirigida ao mecanismo da doença, o belzutifan, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana em agosto de 2021 com base no ensaio LITESPARK-004 [22, 32].

A história dos paragangliomas hereditários seguiu outro percurso. Tumores do corpo carotídeo e do glomo jugular («tumores glómicos» ou quemodectomas) eram conhecidos como familiares, mas a sua transmissão parecia desafiar as regras mendelianas. Em 1989, van der Mey e colaboradores analisaram 15 genealogias neerlandesas e verificaram que os tumores glómicos familiares eram transmitidos quase exclusivamente pela linha paterna, propondo a hipótese do imprinting genómico [33]. Em 2000, Baysal e colaboradores identificaram SDHD, que codifica uma subunidade do complexo II mitocondrial, como gene do paraganglioma hereditário [34]; no mesmo ano, Niemann e Müller descreveram variantes em SDHC [35] e, em 2001, Astuti e colaboradores associaram SDHB ao feocromocitoma e ao paraganglioma familiares [36]. Em 2002, Neumann e colaboradores demonstraram que 24% (66/271) dos doentes com feocromocitoma não sindrómico e sem história familiar eram portadores de variantes germinativas em RET, VHL, SDHD ou SDHB — um estudo que um editorial do mesmo número do New England Journal of Medicine intitulou «a morte de um axioma», o da regra dos 10% hereditários [8, 37]. Seguiram-se SDHAF2 (2009) [38], SDHA (2010) [39], TMEM127 (2010) [40], MAX (2011) [41] e FH como gene de suscetibilidade a PGL/FEO metastático (2014) [42]. Hoje, estima-se que pelo menos 40% de todos os feocromocitomas e paragangliomas e cerca de 30% dos casos aparentemente esporádicos tenham uma variante germinativa [8], e as diretrizes da Endocrine Society, do American College of Medical Genetics and Genomics e da North American Neuroendocrine Tumor Society recomendam teste genético a todos os doentes com PGL/FEO [3, 16, 43].

Este artigo trata a VHL como síndrome multissistémica, a VHL vista a partir dos seus quistos renais e pancreáticos — uma porta de entrada frequente no diagnóstico — e as síndromes hereditárias de paraganglioma-feocromocitoma, descritas gene a gene, incluindo FH. As entidades alélicas e diferenciais com o mesmo eixo biológico (eritrocitose familiar por VHL bialélico, espectro de ganho de função em mosaico de EPAS1, deficiência do complexo II mitocondrial, leiomiomatose hereditária e CCR por FH) são tratadas onde a distinção é clinicamente relevante.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O sensor de oxigénio: pVHL, prolil-hidroxilases e HIF

Em condições de normoxia, as subunidades HIF-1α e HIF-2α (esta codificada por EPAS1) são hidroxiladas em resíduos de prolina por prolil-hidroxilases dependentes de oxigénio, de ferro e de 2-oxoglutarato (as enzimas PHD, codificadas pelos genes EGLN). A pVHL é a subunidade de reconhecimento do substrato de um complexo ubiquitina-ligase E3 (com as elonginas B e C e a culina 2): liga-se ao HIF-α hidroxilado e encaminha-o para degradação no proteassoma. Na hipóxia, a hidroxilação não ocorre, o HIF-α acumula-se, dimeriza com HIF-1β e ativa genes de resposta à hipóxia — fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), eritropoetina, transportadores de glicose e fatores de crescimento derivados de plaquetas [1, 6]. Quando a pVHL falta, a célula comporta-se como se estivesse permanentemente em hipóxia, mesmo com oxigénio disponível. Os tumores resultantes — hemangioblastoma e CCR de células claras — são hipervascularizados e, no caso do CCR, ricos em lípidos e glicogénio, o que lhes dá o aspeto de células claras. A pVHL tem ainda funções independentes do HIF: repressão transcricional com desacetilases de histonas, ubiquitinação do recetor adrenérgico β2 dependente de oxigénio, regulação negativa do mTORC1 através da degradação de RPTOR e contributos para a formação de cílios, senescência e matriz extracelular [1]. Variantes patogénicas em VHL afetam também a ramificação e a maturação vascular através da via Notch [1].

2.2 Modelo dos dois acontecimentos e mosaicismo

A VHL resulta de uma variante germinativa de perda de função associada a uma segunda variante somática que inativa o alelo normal, em conformidade com a hipótese de Knudson [1, 7]. O mesmo mecanismo explica o CCR esporádico: a maioria dos CCR de células claras esporádicos tem inativação bialélica somática de VHL por mutação, perda alélica ou metilação [7]. No projeto The Cancer Genome Atlas (TCGA), que analisou 843 CCR, a perda do braço curto do cromossoma 3 foi observada em 91% dos CCR de células claras, envolvendo genes também frequentemente mutados (VHL, PBRM1, BAP1, SETD2); a perda de 14q, associada à perda de HIF1A, em 45%; e ganhos de 5q em 67% [44]. Por esta razão, uma variante de VHL detetada apenas no tumor tem baixa probabilidade de origem germinativa (cerca de 1,5% dos casos), e o ESMO não recomenda teste germinativo confirmatório nessa situação na ausência de outras características clínicas [44]. Os cistadenomas papilares do epidídimo e do ligamento largo, ambos de origem mesonéfrica, são provavelmente um resto de desenvolvimento da perda somática de VHL [1]. Estima-se que cerca de 5% das pessoas com VHL tenham mosaicismo somático e que, nos casos simplex, a frequência de mosaicismo parental ronde os 5% [1].

2.3 Espectro de variantes em VHL

A maioria das variantes germinativas é inativadora (frameshift, sem sentido e deleções de um ou mais exões); cerca de 30% são missense [6]. A sequenciação da região codificante, do intrão 1 e das regiões flanqueadoras deteta cerca de 85% das variantes patogénicas, e a análise dirigida de deleções e duplicações cerca de 10%; em cerca de 5% das pessoas com diagnóstico clínico não se identifica variante [1]. Variantes no intrão 1 podem incluir um exão críptico (designado E1′) e devem ser procuradas nos probandos sem variante na região codificante [1]. A interpretação segue as especificações do painel de peritos ClinGen para VHL (versão 1.1.0) das regras ACMG/AMP de classificação em cinco classes; uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Numa série brasileira de 97 doentes com variante confirmada, 52,6% tinham variantes missense, 22,7% grandes deleções, 10,3% frameshift, 7,2% de splicing, 4,1% sem sentido e 3,1% deleções in-frame [45].

2.4 Correlações genótipo-fenótipo na VHL

As correlações baseiam-se sobretudo na presença ou ausência de feocromocitoma, porque a etiologia molecular do feocromocitoma parece distinta da das restantes lesões [1]. Variantes truncantes ou missense que comprometem gravemente o enrolamento da pVHL (instabilizando o empacotamento das hélices alfa, a interface entre os domínios alfa e beta, a ligação à elongina C e ao HIF-1α ou os resíduos do núcleo hidrofóbico) perdem a regulação do HIF e associam-se ao tipo 1. Variantes missense que preservam parcialmente a regulação do HIF associam-se ao tipo 2; as variantes do tipo 2A e 2C codificam uma pVHL que mantém maior capacidade de ubiquitinar o HIF-1α na presença de oxigénio do que as do tipo 2B [1]. Uma hipótese complementar propõe que a pVHL mutada predisponha ao feocromocitoma alterando o equilíbrio de proteínas que controlam a apoptose dos precursores simpatoadrenais durante o desenvolvimento [1]. Deleções completas ou parciais de VHL que se estendem para 5′ e incluem BRK1 (antes C3orf10) associam-se a risco reduzido de CCR e de feocromocitoma, um fenótipo por vezes designado tipo 1B [1]; na série brasileira de Gomy e colaboradores, duas famílias do tipo 1 com grandes deleções que incluíam FANCD2/C3orf10 não tinham lesões renais [46]. Variantes truncantes associam-se a maior incidência, por idade, de hemangioblastomas retinianos e do sistema nervoso central (SNC), CCR e tumores neuroendócrinos pancreáticos do que variantes missense ou deleções in-frame de um aminoácido [1]. As variantes missense parecem associar-se a crescimento renal mais rápido, a maior risco metastático de tumores neuroendócrinos pancreáticos entre 1,2 e 3,0 cm e, quando classificadas como de alta patogenicidade por modelos computacionais, a progressão das lesões pancreáticas; as deleções intragénicas associam-se a crescimento mais rápido dos hemangioblastomas [1]. Ainda assim, o GeneReviews sublinha que estes padrões não são nítidos e que as correlações genótipo-fenótipo não têm, por agora, valor diagnóstico ou terapêutico individual [1]. Na Floresta Negra, na Alemanha, 14 famílias aparentemente não aparentadas com VHL tipo 2A partilham a variante missense NM_000551.4:c.292T>C (p.Tyr98His) — descrita no artigo original, segundo a numeração histórica do ADNc, como substituição T>C no nucleótido 505 e Tyr169His no codão 169 — num haplótipo comum, também identificada em duas famílias da Pensilvânia, o que demonstra um efeito fundador associado ao fenótipo com feocromocitoma [47].

2.5 Fenótipos alélicos de VHL

A eritrocitose familiar tipo 2 (OMIM #263400) é causada por variantes bialélicas em VHL e caracteriza-se por aumento da massa eritrocitária, eritropoetina sérica elevada e afinidade normal da hemoglobina para o oxigénio; nem os doentes nem os seus familiares heterozigóticos desenvolveram tumores associados à VHL [1]. O exemplo paradigmático é a policitemia de Chuvash, autossómica recessiva e endémica na região do médio Volga (Rússia), causada pela variante homozigótica NM_000551.4:c.598C>T (p.Arg200Trp), que compromete a interação da pVHL com o HIF-1α, reduz a sua degradação e aumenta a expressão de genes-alvo como os da eritropoetina, do transportador de glicose GLUT1, da transferrina, do recetor da transferrina e do VEGF [48]. Algumas variantes do intrão 1 que levam à retenção do exão críptico também causam esta forma de eritrocitose [1]. No ClinVar, c.598C>T tem classificações discordantes (VCV000002232), o que ilustra que a patogenicidade se avalia por condição e por modelo de herança: a variante é causal de eritrocitose em homozigotia, e a sua presença em heterozigotia não deve ser reportada como diagnóstico de síndrome de von Hippel-Lindau [48, 49].

2.6 O complexo II mitocondrial e as síndromes SDHx

A succinato desidrogenase (SDH) é o único complexo da cadeia respiratória cujas quatro subunidades são codificadas no núcleo e participa simultaneamente no ciclo dos ácidos tricarboxílicos e na cadeia de transporte de eletrões [50]. A flavoproteína SDHA catalisa a oxidação do succinato a fumarato; a proteína ferro-enxofre SDHB transfere os eletrões para o conjunto de ubiquinona; SDHC e SDHD são subunidades de ancoragem à membrana interna mitocondrial; os fatores de montagem SDHAF1 e SDHAF2 são necessários à montagem correta, e o SDHAF2 é indispensável à flavinação da SDHA [3, 50]. Os cinco genes SDHA, SDHB, SDHC, SDHD e SDHAF2 (coletivamente SDHx) são genes supressores tumorais: a segunda alteração somática no tumor pode ser um rearranjo cromossómico, recombinação, variante de nucleótido único ou alteração epigenética [3]. A inativação do complexo leva à acumulação de succinato, que inibe competitivamente dioxigenases dependentes de 2-oxoglutarato — as prolil-hidroxilases do HIF e as desmetilases de histonas e de ADN — produzindo pseudo-hipóxia e um fenótipo de hipermetilação [3]. Em termos práticos, quando qualquer componente do complexo II é inativado por completo, o complexo destabiliza-se e a subunidade SDHB é degradada; daí que a perda de expressão imuno-histoquímica de SDHB no tumor indique deficiência de SDH, qualquer que seja o gene SDHx afetado, e que a perda adicional de SDHA aponte para SDHA [3].

Variantes bialélicas nos mesmos genes causam uma doença completamente diferente, a deficiência isolada do complexo II, de herança autossómica recessiva. O quadro é heterogéneo: regressão do desenvolvimento após doença intercorrente, hipotonia inicial e espasticidade, miocardiopatia dilatada ou hipertrófica, oftalmoplegia, retinopatia, nistagmo, atrofia ótica e leucoencefalopatia de início precoce; padrões específicos de ressonância magnética (RM) do tálamo e do tronco cerebral e acumulação de succinato na substância branca em espectroscopia apoiam o diagnóstico, que se confirma pela atividade do complexo II por espectrofotometria [50]. SDHA é a causa mais frequente, seguida de SDHAF1; SDHB e SDHD foram descritos em dez e dois doentes, respetivamente. Como a SDHA é uma flavoproteína, a riboflavina foi testada em alguns doentes, com melhoria neurológica em poucos [50]. Estão também descritas a miocardiopatia dilatada em 15 homozigóticos de ascendência beduína para SDHA, a síndrome de Leigh por deficiência do complexo II e a neurodegenerescência com ataxia e atrofia ótica de início tardio (autossómica dominante, SDHA) [3]. O conhecimento destes fenótipos importa no aconselhamento: um casal de portadores heterozigóticos de SDHA tem risco de 25% de descendência com doença mitocondrial recessiva, para além do risco tumoral próprio de cada um.

2.7 Efeito de origem parental: SDHD, SDHAF2 e MAX

SDHD e SDHAF2 localizam-se no cromossoma 11. A explicação mais aceite para a expressão quase exclusiva após transmissão paterna não é um imprinting clássico do próprio gene, mas a perda somática, no tumor, de todo o cromossoma 11 materno: quando a variante é herdada do pai, a perda do cromossoma 11 materno elimina simultaneamente o alelo SDHD normal e genes supressores tumorais com expressão materna exclusiva situados em 11p15, oferecendo uma vantagem seletiva; quando a variante é materna, essa combinação exigiria mais acontecimentos somáticos [51, 52]. A perda do cromossoma 11 materno é um acontecimento característico dos paragangliomas associados a SDHAF2, SDHD e VHL, e menos relevante nos associados a SDHB [53]. O modelo explica também as exceções: foram descritos tumores após transmissão materna de SDHD, como uma mulher de 26 anos com feocromocitoma e tumor do glomo jugular cuja variante fora herdada da mãe [52, 54]. Em MAX, o número de portadores conhecidos é limitado, mas até agora não se observou formação tumoral após herança materna [3].

2.8 TMEM127, MAX, FH e EPAS1

TMEM127 codifica uma proteína transmembranar com quatro domínios, localizada em endossomas precoces, no complexo de Golgi e em lisossomas, que regula negativamente a sinalização mTORC1; a perda germinativa de função retira esse travão no tecido cromafim [3, 40]. MAX codifica o parceiro obrigatório de dimerização da rede MYC: os heterodímeros MAX:MYC ativam a transcrição em sequências E-box, enquanto os dímeros MAX:MAD a reprimem; a perda de MAX desregula esta rede [3, 41]. Cerca de 10% das variantes de MAX só são detetadas por análise de deleções e duplicações [3]. Uma variante de novo recorrente, p.Arg60Gln, causa um fenótipo completamente distinto, a síndrome de polidactilia-macrocefalia (OMIM #620712), uma doença de sobrecrescimento com macrocefalia progressiva, polidactilia pós-axial, anomalias oculares, atraso global do desenvolvimento e traços autistas, mediada por expressão diferencial de alvos de c-Myc [55]. O gene FH codifica a fumarato hidratase; a perda bialélica no tumor acumula fumarato, que também inibe dioxigenases dependentes de 2-oxoglutarato [56]. Por fim, o espectro de ganho de função em mosaico de EPAS1 mostra o mesmo eixo a partir do lado oposto: variantes ativadoras no domínio de degradação dependente de oxigénio do HIF-2α, tipicamente perto da prolina 531, impedem a hidroxilação e causam policitemia, paragangliomas e somatostatinomas [57, 58].

2.9 Fisiopatologia tecidual dos tumores cromafins

As células cromafins derivam da crista neural. A medula suprarrenal e os gânglios do sistema nervoso simpático sintetizam e segregam catecolaminas; os paragangliomas parassimpáticos, junto ao arco aórtico, no pescoço e na base do crânio, raramente as segregam [8]. O perfil bioquímico orienta o diagnóstico etiológico: os tumores associados a SDHB, SDHC e SDHD produzem sobretudo noradrenalina e normetanefrina (e os associados a SDHB e SDHD são com frequência não secretores), tal como os feocromocitomas da VHL; os associados a MAX, TMEM127 e SDHA têm perfil misto; a secreção de adrenalina com pouco excesso de noradrenalina sugere um feocromocitoma suprarrenal associado à MEN2 [3]. O espectro de EPAS1 produz um perfil noradrenérgico com metanefrina muito baixa [58].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Síndrome de von Hippel-Lindau: visão de conjunto

A VHL predispõe a uma grande variedade de tumores, sobretudo hemangioblastomas do cerebelo e da medula espinhal, hemangioblastomas retinianos (tradicionalmente chamados angiomas da retina), CCR, feocromocitomas e quistos renais, pancreáticos e do epidídimo [6]. As manifestações iniciais mais frequentes são a angiomatose retiniana, seguida do hemangioblastoma cerebeloso, do CCR e do feocromocitoma; as causas de morte mais frequentes são o CCR e os hemangioblastomas do SNC [6]. A idade média do primeiro diagnóstico ronda os 25 anos [6]; numa coorte brasileira de 142 doentes de 62 famílias, a idade média de início foi de 28,8 anos [45]. A expressão é variável entre famílias e dentro da mesma família, mesmo com a mesma variante [1, 6]. Num estudo dinamarquês, os homens adultos tinham mais manifestações do que as mulheres, o risco de novas manifestações variava ao longo da vida e a idade era o único preditor do número de órgãos envolvidos [1].

Na coorte brasileira, o hemangioblastoma do SNC foi a manifestação mais frequente (71%), seguido de quistos pancreáticos e renais múltiplos (48,4%), hemangioblastoma retiniano (39,8%), CCR (28,9%), feocromocitoma (12,5%) e neoplasia neuroendócrina pancreática (7,8%) [45].

3.2 Hemangioblastomas do sistema nervoso central

O hemangioblastoma do SNC é a lesão prototípica da VHL. Cerca de 80% desenvolvem-se no encéfalo e 20% na medula espinhal; são frequentes os tumores múltiplos, síncronos ou metácronos, e alguns são assintomáticos e descobertos apenas por imagem [1]. No encéfalo, a grande maioria é infratentorial, sobretudo nos hemisférios cerebelosos; a haste hipofisária é o local supratentorial mais frequente [1]. Os tumores infratentoriais causam cefaleias, vómitos, alterações da marcha ou ataxia; os supratentoriais dão sintomas conforme a localização [1]. Os hemangioblastomas espinhais são geralmente intradurais, cervicais ou torácicos, podem envolver toda a medula e, quando sintomáticos, associam-se a quistos ou siringomielia; apresentam-se com dor e, com a compressão medular, défices sensitivos e motores [1]. Hemangiomas de nervos periféricos são uma manifestação rara [1]. Histologicamente benignos, são uma causa major de morbilidade e continuam a ser a principal causa de morte, embora a sobrevida tenha melhorado [1, 6]. O crescimento é saltatório em 72% (períodos de crescimento intercalados com períodos de quiescência), linear em 6% e exponencial em 22%; o crescimento mais rápido associa-se ao sexo masculino, a tumores sintomáticos, a quistos associados e a deleções intragénicas germinativas [1]. Cerca de 30% de todos os hemangioblastomas cerebelosos ocorrem no contexto de VHL, e quanto mais jovem o doente maior a probabilidade de síndrome [6].

3.3 Hemangioblastomas retinianos

Os hemangioblastomas retinianos são histologicamente idênticos aos do SNC, podem ser a manifestação inicial da VHL e podem surgir na infância [1]. Localizam-se sobretudo na periferia temporal da retina, com vasos nutridores e de drenagem dirigidos ao disco ótico; menos frequentemente surgem no polo posterior (1%) ou no disco ótico (8%) [1]. Podem ser assintomáticos ou manifestar-se por defeito de campo visual ou perda de acuidade por descolamento da retina, exsudação ou hemorragia; testes de função retiniana podem estar alterados mesmo com lesões quiescentes. O número de lesões não parece aumentar com a idade, mas a probabilidade de perda de visão aumenta [1]. Quase todos os doentes com hemangioblastomas retinianos múltiplos têm VHL, e o angioma retiniano solitário pode ser esporádico [6]. Uma ilustração clínica e angiográfica de hemangioblastomas retinianos numa doente com VHL pode ser consultada em Figura 1 de Alcoreza et al., 2026 [59].

3.4 Rins: quistos e carcinoma de células renais de células claras

Os quistos renais múltiplos e bilaterais são frequentes e podem ser detetados a partir da segunda década [1, 6]. Ao contrário da doença renal poliquística autossómica dominante, os rins não costumam estar aumentados de volume, e pode haver quistos pancreáticos associados [60]. O CCR, especificamente do subtipo de células claras, desenvolve-se dentro de um quisto ou no parênquima envolvente, ocorre em cerca de 70% dos doentes até aos 60 anos e é uma das principais causas de mortalidade [1]. O CCR na VHL é frequentemente multifocal e bilateral, de início precoce (já detetado aos 16 anos) e associa-se muitas vezes, mas não sempre, a quistos; o espectro inclui lesões quísticas complexas com componente sólido [6, 7]. A VHL é a causa mais frequente de CCR hereditário [1]. A sobrevida global do CCR na VHL associa-se ao tamanho do tumor e à idade [1]. Para enquadramento, o CCR esporádico predomina no sexo masculino (2:1), surge tipicamente na sexta e sétima décadas (mediana cerca de 60 anos), é de células claras em 70–80% dos casos e só cerca de 3% dos doentes têm história familiar [7]. A classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022 introduziu uma subclassificação molecular do CCR com 11 subgrupos, incluindo o CCR deficiente em SDH e o CCR deficiente em FH, com implicações prognósticas e terapêuticas [44].

3.5 Pâncreas: quistos, cistadenomas serosos e tumores neuroendócrinos

A maioria das lesões pancreáticas são quistos simples sem potencial maligno. Podem ser numerosos, mas raramente causam insuficiência endócrina ou exócrina; ocasionalmente, quistos da cabeça do pâncreas causam obstrução biliar [1]. Quistos renais e pancreáticos múltiplos fornecem uma pista diagnóstica, mas raramente causam morbilidade significativa [6]. Os tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNEp) ocorrem em 5–17% dos doentes; em geral não são hormonalmente ativos e crescem devagar, mas há comportamento maligno, sobretudo em tumores com mais de 2,7 cm, e foram descritos a partir da segunda década [1]. Os TNEp têm de ser distinguidos dos quistos e dos cistadenomas serosos [1].

3.6 Feocromocitoma e paraganglioma na VHL

O feocromocitoma da VHL pode ser assintomático ou causar hipertensão mantida ou episódica. Com a vigilância, é identificado em idades mais jovens e de forma incidental em pessoas normotensas; pode ser unilateral ou bilateral, é muitas vezes pequeno e multifocal, e é geralmente benigno, embora haja descrição de comportamento maligno [1]. Os paragangliomas simpáticos abdominais ou torácicos também ocorrem e são muitas vezes não funcionantes [1]. Numa meta-análise de 80 estudos (4263 doentes), feita por autores portugueses, a frequência agregada de PGL/FEO na VHL foi de 19,4% (IC 95% 15,9–23,6%), de 60,0% no tipo 2 e, por subtipo, de 58,2% no 2A, 49,8% no 2B e 84,1% no 2C, com heterogeneidade elevada e risco de viés em todos os estudos incluídos; estas frequências aplicam-se a doentes com cada tipo clínico e não devem ser transferidas para portadores de uma variante concreta [61]. A frequência de feocromocitoma varia muito entre famílias e define a classificação clínica: tipo 1 sem feocromocitoma; tipo 2 com feocromocitoma — 2A com risco baixo de CCR, 2B com risco alto de CCR e 2C com feocromocitoma isolado [1, 6]. Em algumas famílias aparentemente do tipo 2C surgiram hemangioblastomas [1].

Fontes: [1, 6, 47]

3.7 Tumores do saco endolinfático

Os tumores do saco endolinfático (TSE) são neoplasias neuroectodérmicas raras do rochedo do osso temporal, com origem em estruturas do ouvido interno, observadas em cerca de 10–16% das pessoas com VHL [1, 6]. A hipoacusia, uni ou bilateral, pode ser a manifestação inicial da síndrome; tem início tipicamente súbito e é muitas vezes grave ou profunda; vertigem ou acufenos podem ser os primeiros sintomas. Os TSE de grande volume podem envolver outros nervos cranianos, raramente são malignos, e os TSE não associados à VHL apresentam-se com maior perda auditiva e maior volume do que os associados [1]. São frequentemente confundidos com doença de Ménière [1].

3.8 Cistadenomas do epidídimo e do ligamento largo

Os cistadenomas papilares do epidídimo são relativamente frequentes nos homens com VHL; raramente causam problemas, exceto quando bilaterais, situação em que podem causar infertilidade. A lesão equivalente na mulher, o cistadenoma papilar do ligamento largo, é muito menos frequente [1].

3.9 Síndromes hereditárias de paraganglioma-feocromocitoma: apresentação geral

Os paragangliomas originam-se em paragânglios, agregados de células da crista neural distribuídos ao longo do eixo paravertebral, da base do crânio à pelve, e em algumas localizações viscerais; o feocromocitoma é o paraganglioma confinado à medula suprarrenal [3]. A classificação da OMS de 2022 dos tumores endócrinos divide-os por localização e, direta ou indiretamente, por estado secretor: paraganglioma suprarrenal (feocromocitoma), paraganglioma simpático abdominal, paraganglioma simpático da cabeça e pescoço e paraganglioma parassimpático [3]. Desde 2017, a OMS substituiu «feocromocitoma maligno» por «feocromocitoma metastático»: os PGL/FEO classificam-se como localizados ou metastáticos, não como benignos ou malignos [3].

Os paragangliomas da cabeça e pescoço (PGLCP) e do mediastino superior associam-se ao sistema parassimpático e cerca de 95% não segregam catecolaminas; as raras exceções secretoras são um subgrupo de tumores do corpo carotídeo ou originam-se na cadeia simpática cervical [3]. A maioria não metastiza e as complicações resultam do efeito de massa [3]. Os paragangliomas do corpo carotídeo apresentam-se como massas cervicais laterais indolores, fixas verticalmente mas móveis horizontalmente, por vezes com sopro ou frémito, e podem comprimir nervos cranianos e a cadeia simpática (rouquidão, síndrome de Horner); os vagais têm apresentação semelhante, com sensação de plenitude faríngea, disfagia, disfonia, dor, tosse e aspiração; os jugulotimpânicos causam acufeno pulsátil, hipoacusia e alterações de nervos cranianos baixos, com massa azulada e pulsátil visível por trás da membrana timpânica; os jugulares podem causar disfagia, rouquidão, tonturas, hipoacusia, paralisia facial ou dor [3].

Os paragangliomas do mediastino inferior, do abdómen e da pelve associam-se ao sistema simpático e geralmente segregam catecolaminas; os paragangliomas simpáticos extrassuprarrenais têm maior risco de metastizar. Os locais mais comuns são junto aos vasos renais e no órgão de Zuckerkandl (tecido cromafim junto à origem da artéria mesentérica inferior e à bifurcação aórtica); um local menos comum é a parede da bexiga, onde podem causar hematúria indolor e paroxismos durante a micção [3]. Os feocromocitomas segregam catecolaminas e metastizam com menor frequência [3].

Os sintomas do excesso de catecolaminas são semelhantes nas formas hereditárias e esporádicas: hipertensão mantida ou paroxística, cefaleia, palpitações, arritmias, sudação profusa, palidez, apreensão ou ansiedade, náuseas, vómitos, fadiga, alteração súbita do controlo glicémico e perda de peso; os paroxismos podem ser desencadeados por mudanças de posição, aumento da pressão intra-abdominal, fármacos (ex.: metoclopramida), indução anestésica, exercício ou micção [3, 8]. Os doentes chegam à consulta em quatro cenários: sintomas de excesso de catecolaminas, efeito de massa, massa incidental em TC ou RM e rastreio de familiares em risco [3]. Os locais mais comuns de metástases são o osso, o pulmão, o fígado e os gânglios linfáticos; uma vez instaladas, não há cura, com sobrevida aos cinco anos de 50–69%, embora alguns doentes vivam mais de 20 anos com tratamento sequencial dirigido [3].

Os dados reunidos pelo PNDS francês de 2021 quantificam este quadro [12]. Os feocromocitomas e os paragangliomas torácicos, abdominais e pélvicos são funcionantes em cerca de 85% dos casos, contra cerca de 10% dos paragangliomas cervicais. A hipertensão arterial está presente em mais de 80% dos doentes — mantida em 50–60% e paroxística em cerca de 35% —, habitualmente com taquicardia sinusal; a hipotensão mantida ou ortostática sugere um tumor secretor de dopamina, e a pressão pode ser normal quando a secreção é escassa. Nos paroxismos, a cefaleia ocorre em 60–90%, a sudação em 55–75% e as palpitações em 50–70%; a tríade tem sensibilidade de 91% e especificidade de 94% para PGL/FEO funcionante, e a palidez por vasoconstrição acompanha habitualmente as crises [12]. Uma pontuação clínica proposta por Geroula e colaboradores atribui um ponto a cada um dos seguintes achados — índice de massa corporal inferior a 25 kg/m², frequência cardíaca superior a 85 por minuto, palidez, sudação, palpitações, tremor e náuseas — e retira um ponto à obesidade; com 3 ou mais pontos, a probabilidade de PGL/FEO funcionante é 5 a 6 vezes maior [12]. A diabetes não tipo 1 numa pessoa com menos de 50 anos e índice de massa corporal inferior a 25 kg/m² deve levar a procurar o tumor, sobretudo se houver sinais adrenérgicos. O intervalo médio entre os primeiros sintomas e o diagnóstico é de pelo menos 3 anos. Outros achados são emagrecimento, obstipação (cerca de 6%), náuseas, vómitos, ansiedade e labilidade emocional; a secreção ectópica de ACTH, rara, causa hipercortisolismo dependente de ACTH, e alguns doentes com hipersecreção ligeira a moderada são assintomáticos [12].

Em 10–15% dos doentes, a primeira manifestação é uma complicação cardiovascular aguda: sobretudo a cardiomiopatia adrenérgica de tipo Takotsubo, com insuficiência cardíaca aguda ou choque cardiogénico e coronárias normais; mais raramente hipertensão maligna, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, isquemia miocárdica, arritmias ventriculares ou supraventriculares, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral isquémico ou hemorrágico, paragem cardíaca ou morte súbita [12]. Descrevem-se também pseudo-obstrução cólica (síndrome de Ogilvie) com dilatação cecal e risco de perfuração, crises epiléticas e, excecionalmente, choque com falência multiorgânica e hipertermia; traumatismos, anestesia, stress agudo e certos fármacos favorecem estas complicações [12]. Cerca de 5% dos incidentalomas suprarrenais (lesões de mais de 10 mm descobertas por acaso) são feocromocitomas, proporção que desce para cerca de 2 por 1000 quando a densidade espontânea na TC é inferior a 10 UH [12]. Metástases, recidiva locorregional ou novo tumor surgem em cerca de 15% dos doentes, sobretudo quando há predisposição genética, e a histologia do tumor primário não permite afirmar benignidade, o que fundamenta o seguimento vitalício [12].

3.10 Outros tumores nas síndromes SDHx

Os GIST associados às síndromes PGL/FEO ocorrem sobretudo em portadores de variantes em SDHA ou SDHC, mas também em SDHB e SDHD; localizam-se em geral no estômago, são multifocais em mais de 40% e não têm variantes em KIT ou PDGFRA (GIST «de tipo selvagem») [3]. O GIST familiar por KIT e PDGFRA entra no diferencial. Uma criança com GIST tem maior probabilidade do que um adulto de ser portadora de uma variante germinativa num gene de suscetibilidade a PGL/FEO [3]. A díade GIST-paraganglioma (síndrome de Carney-Stratakis) e a tríade de Carney são hoje termos sobretudo históricos, a reservar para doentes com o fenótipo mas sem variante germinativa SDHx [3]. Foram descritos condromas pulmonares em portadores de SDHx [3]. O CCR de células claras é mais frequente em portadores de SDHB ou SDHD [62]. O risco vitalício de CCR em portadores de SDHB foi estimado em 4,7% (contra 1,7% na população geral) num estudo britânico com correção do viés de averiguação [3, 13]; o Oxford Desk Reference refere um risco vitalício de cerca de 15%, valor derivado de séries mais antigas centradas em probandos [7, 8]. Cerca de 5% dos doentes com características sugestivas de CCR hereditário têm uma variante germinativa em SDHB, que pode apresentar-se como CCR familiar não sindrómico sem PGL/FEO [7]. Carcinoma papilar da tiroide, adenomas hipofisários e outros tumores neuroendócrinos foram descritos em portadores de SDHx, mas não está estabelecido que o risco esteja aumentado [3].

3.11 Distinção gene a gene

Fonte: GeneReviews, tabelas 1 e 2 (regras gerais com exceções) [3]. AD: autossómica dominante; FEO: feocromocitoma; PGL: paraganglioma.

SDHB. As variantes germinativas em SDHB associam-se a maior morbilidade e mortalidade do que as dos restantes genes da SDH. Associam-se fortemente a paragangliomas simpáticos extrassuprarrenais com risco aumentado de metástases e, com menor frequência, a feocromocitomas e paragangliomas parassimpáticos [3, 13]. Até 45% das pessoas com paraganglioma extrassuprarrenal metastático têm variante germinativa em SDHB [3]. Uma variante em SDHB é identificada em 24–44% das pessoas com PGL/FEO torácico, abdominal ou pélvico e em 12–20% das pessoas com PGLCP [3]. O Oxford Desk Reference refere uma frequência de malignidade de cerca de 30% [8]. A penetrância aos 60 anos é de 21,8–26,4% em não probandos e de 23,9–57,6% quando se incluem probandos [3, 13]. Pode não haver diferença de potencial metastático entre os PGLCP associados a SDHB e os esporádicos [3].

SDHD. Associa-se sobretudo a PGLCP, embora ocorram paragangliomas extrassuprarrenais e feocromocitomas; 75% dos portadores têm paraganglioma primário multifocal [3, 19]. Uma variante em SDHD é identificada em 40–50% das pessoas com PGLCP e em cerca de 15% das pessoas com PGL/FEO torácico, abdominal ou pélvico [3]. A penetrância aos 60 anos em não probandos (transmissão paterna) é de 43,2% [3]. Não há correlações genótipo-fenótipo consistentes [3]. Numa família chinesa com a variante sem sentido p.Arg22Ter, o probando, o pai e duas irmãs tinham tumores do corpo carotídeo, um deles bilateral, e o estudo da terceira geração identificou uma única criança portadora [63].

SDHC. Associa-se sobretudo a PGLCP; até cerca de 10% dos tumores localizam-se na cavidade torácica [3]. A penetrância estimada aos 60 anos é de 25%, valor que os autores do GeneReviews consideram superior ao observado na prática clínica [3, 13].

SDHA. Identificado em feocromocitomas e paragangliomas simpáticos e parassimpáticos [3, 39]. Os tumores são habitualmente únicos e o risco metastático é baixo. A penetrância é de 10% aos 70 anos em não probandos e de 50% quando se incluem probandos [14]. SDHA tem pelo menos quatro pseudogenes, o que dificulta a interpretação da sequenciação; muitos laboratórios não fazem análise de deleções e duplicações deste gene [3].

SDHAF2. Identificado em famílias com PGLCP; o fenótipo está pouco caracterizado porque foram descritas poucas famílias. Os tumores são múltiplos em cerca de 90%, o risco metastático é baixo e a transmissão é paterna [3, 38]. A variante c.232G>A (p.Gly78Arg) é fundadora na população neerlandesa [3].

TMEM127. Associa-se sobretudo a feocromocitoma (bilateral em cerca de 25%), mas também a PGLCP e paragangliomas extrassuprarrenais; foi descrita associação a CCR de células claras [3, 40]. Não há dados fiáveis de penetrância [3].

MAX. Todas as pessoas descritas com PGL/FEO associado a MAX se apresentaram inicialmente com feocromocitoma, e algumas desenvolveram depois paragangliomas [3]. Os tumores são bilaterais em cerca de 60%, e o risco metastático é de cerca de 25% [3]. No estudo que definiu o fenótipo, variantes germinativas em MAX foram encontradas em 1,12% de 1694 doentes com PGL/FEO sem variante noutros genes de suscetibilidade, a idade ao diagnóstico foi mais jovem do que nos casos sem variante e 10,5% dos casos índice desenvolveram metástases [64]. Não há dados fiáveis de penetrância [3].

FH. As variantes germinativas heterozigóticas em FH causam a síndrome de predisposição tumoral FH, historicamente designada leiomiomatose hereditária e CCR (HLRCC, síndrome de Reed): leiomiomas cutâneos (pápulas ou nódulos cor de pele a castanho-claros, por vezes dolorosos, a partir da segunda à quarta década), leiomiomas uterinos numerosos e volumosos (idade média ao diagnóstico de cerca de 30 anos) e tumores renais habitualmente unilaterais, solitários e agressivos, com mediana de deteção de cerca de 40 anos [7, 56]. O CCR do HLRCC é tipicamente papilar de tipo 2 ou de ductos coletores, pode surgir cedo (idade mínima descrita de 11 anos) e metastiza mesmo com tumores primários pequenos [7, 56]. Feocromocitomas e paragangliomas foram descritos num pequeno número de famílias com variantes específicas, sobretudo missense — c.157G>A (p.Glu53Lys), c.220A>T (p.Arg74Ser), c.268-2A>G, c.349G>C (p.Ala117Pro), c.580G>A (p.Ala194Thr), c.700A>G (p.Thr234Ala), c.816_836del21, c.908T>C (p.Leu303Ser), c.986A>G (p.Asn329Ser), c.1142C>T (p.Thr381Ile) e c.1301G>A (p.Cys434Tyr) —, cujos portadores têm menor probabilidade de HLRCC [56]. Castro-Vega e colaboradores demonstraram que variantes germinativas em FH conferem predisposição a PGL/FEO, com perfil de metástases [42]. A frequência populacional de heterozigóticos para variantes patogénicas de FH foi estimada entre 1/2563 e 1/3247 (bases BRAVO e gnomAD), o que sugere subdiagnóstico [56]. As variantes bialélicas causam deficiência de fumarato hidratase (acidúria fumárica), uma encefalopatia neonatal grave [56].

3.12 Gravidez

Na VHL, o Grupo de Estudo Francês observou uma taxa significativamente maior de complicações de hemangioblastomas em mulheres com pelo menos uma gravidez, e outro estudo concluiu que a gravidez influencia o crescimento dos hemangioblastomas cerebelosos, com taxa global de complicações de 17%; em contrapartida, um estudo dinamarquês observou diminuição de novas manifestações durante a gravidez e outro não encontrou relação entre gravidez e novos hemangioblastomas ou crescimento de tumores e quistos [1]. Nas síndromes PGL/FEO, um tumor secretor pode simular pré-eclâmpsia, mas manifesta-se em qualquer altura da gestação (a pré-eclâmpsia é mais frequente no segundo e terceiro trimestres), sem aumento de peso, edema, proteinúria ou trombocitopenia, e com palpitações, sudação, palidez, hipotensão ortostática, glicosúria e hipertensão episódica [3].

Segundo o PNDS francês, o PGL/FEO complica 1 em 15 000 a 54 000 gravidezes; em cerca de 70% trata-se de feocromocitoma, 95% das doentes têm hipersecreção e metade tem metanefrinas acima de 10 vezes o limite superior do intervalo de referência [12]. A hipertensão está presente em 93%, as palpitações em 57%, a cefaleia em 50% e a sudação em 40%, com agravamento à medida que a gravidez avança, por efeito do volume uterino, dos movimentos fetais, das contrações e da palpação abdominal. Apontam para tumor a hipertensão paroxística, a hipotensão ortostática associada, o início precoce na gestação, a sudação e a taquicardia; apontam para hipertensão gestacional o início após as 20 semanas de amenorreia, a proteinúria, os edemas e a síndrome HELLP, embora a proteinúria não exclua o tumor [12]. Como a hipertensão gestacional e a pré-eclâmpsia afetam 3–5% das gravidezes, o diagnóstico atrasa-se ou falha com frequência: é feito durante a gravidez em cerca de metade dos casos (mediana às 24 semanas; intervalo de 2 a 38), no ano seguinte ao parto em 30% (mediana de 6 semanas) e já era conhecido antes da gravidez em 15% [12]. As complicações maternofetais ocorrem em cerca de 15% das gravidezes e decorrem todas do excesso de catecolaminas: as catecolaminas atravessam pouco a placenta, mas as descargas maternas causam vasoconstrição placentar intermitente, hipoxia, restrição do crescimento e morte fetal. O principal fator de risco é o diagnóstico só depois do parto, seguido da localização abdominopélvica, de metanefrinas acima de 10 vezes o normal, das formas não hereditárias e da ausência de bloqueio alfa [12]. As complicações maternas graves (enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda ou edema pulmonar, acidente vascular cerebral, crise hipertensiva, hipotensão pós-operatória, paragem cardíaca, obstipação grave) descem de até 20% sem diagnóstico para cerca de 6% com diagnóstico pré-natal, a mortalidade materna de até 30% para 0,5–1%, e o aborto ou morte fetal in utero de 13% para cerca de 5% (mediana às 18 semanas); o parto é prematuro em 25% (entre as 20 e as 35 semanas), com risco de mortalidade neonatal [12]. Estas proporções provêm de séries e revisões retrospetivas, sujeitas a viés de publicação dos casos graves.

3.13 PGL/FEO em idade pediátrica

Entre 10 e 20% dos PGL/FEO são diagnosticados antes dos 18 anos, com incidência de 0,2–0,5 por milhão nesta faixa etária [12]. A predisposição hereditária é a regra: consoante a dimensão da série e o teste usado, 50–80% das crianças têm variante germinativa; num estudo europeu de 177 crianças, a proporção foi de 56% abaixo dos 18 anos e de 70% quando a doença se manifestou antes dos 10 anos, e na série francesa (77 crianças, 68 testadas) foi de 77% [12]. A VHL é a primeira causa de feocromocitoma na criança, e 10–20% das crianças com VHL têm PGL/FEO; os tumores podem surgir antes dos 10 anos, sobretudo com variantes em VHL ou SDHB, mas a idade média ao diagnóstico em 605 casos pediátricos publicados foi de 13 anos [12]. A frequência de metástases varia entre 10 e 47% conforme as séries, com predomínio de SDHB, e na série francesa 92% das crianças com nova localização durante o seguimento eram portadoras de uma variante [12]. A hipertensão infantil deve-se a PGL/FEO em 0,5–2% dos casos, e a hipertensão está presente em 60–90% dos PGL/FEO pediátricos; a cefaleia acompanha-a em quase 70%, e palpitações, sudação, palidez e náuseas surgem em cerca de metade. Foram descritos perda de peso, desaceleração do crescimento estatural, perturbações visuais e quadros de défice de atenção com hiperatividade [12]. Os tumores pediátricos são com frequência multifocais, bilaterais e recidivantes, podem ter metástases ao diagnóstico, e a hipertensão essencial é rara nesta idade; por isso, toda a criança hipertensa faz estudo etiológico que inclui o doseamento de metanefrinas [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar de VHL

A VHL deve ser considerada, com ou sem história familiar, perante [1]: hemangioblastoma retiniano, sobretudo em pessoa jovem; hemangioblastomas cerebelosos ou espinhais múltiplos, ou um hemangioblastoma único diagnosticado até aos 50 anos; feocromocitoma suprarrenal ou extrassuprarrenal; CCR diagnosticado até aos 40 anos; quistos renais e pancreáticos múltiplos; TNEp múltiplos; tumor do saco endolinfático; e, menos frequentemente, cistadenomas papilares múltiplos do epidídimo ou do ligamento largo. Cerca de 30% dos hemangioblastomas cerebelosos fazem parte da VHL, pelo que todos os doentes com hemangioblastoma cerebeloso aparentemente esporádico devem fazer avaliação clínica completa e estudo molecular [6]. Hemangioblastomas retinianos múltiplos são praticamente diagnósticos de VHL [6]. A hipoacusia neurossensorial súbita unilateral atribuída a doença de Ménière merece revisão por RM do canal auditivo interno quando há outros indícios [1].

4.2 Pistas a partir dos quistos renais e pancreáticos

A combinação de quistos renais e pancreáticos múltiplos é um critério de suspeita e, nos critérios neerlandeses, conta como manifestação relacionada com a VHL [1]. Os quistos renais da VHL surgem a partir da segunda década, coexistem com rins de volume habitualmente normal e com CCR intraquístico ou parenquimatoso; quistos pancreáticos numerosos num adulto jovem sem pancreatite, quistos renais com componente sólido realçado após contraste e quistos do epidídimo bilaterais num homem com infertilidade são achados que justificam a avaliação dirigida [1, 6, 60]. Num doente com feocromocitoma, a RM abdominal feita para o diagnóstico permite identificar quistos pancreáticos e CCR [8].

4.3 Quando suspeitar de síndrome hereditária de PGL/FEO

A síndrome hereditária deve ser suspeitada em qualquer pessoa com PGL/FEO, em particular com [3, 16]: tumores múltiplos (incluindo feocromocitoma suprarrenal bilateral), multifocais (síncronos ou metácronos), recorrentes, de início precoce (antes dos 45 anos), extrassuprarrenais ou metastáticos; e história familiar de PGL/FEO ou de familiares com morte súbita não explicada. Muitas pessoas com síndrome hereditária apresentam-se com um tumor solitário e sem história familiar [3]. Outros sinais de alerta são uma massa cervical em crescimento, compromisso dos nervos cranianos VII, IX, X e XI, síndrome de Horner, acufeno pulsátil, uma massa abdominal palpável e sintomas desencadeados pela micção (paraganglioma vesical) [3]. Um GIST gástrico de tipo selvagem, sobretudo numa criança, e um CCR com perda de expressão de SDHB são pistas fora do eixo cromafim [3, 44].

O PNDS francês, apoiado nas recomendações internacionais, enumera as situações em que se deve procurar um PGL/FEO funcionante: hipertensão com sinais adrenérgicos; hipertensão diagnosticada antes dos 40 anos; hipertensão resistente (pressão clínica ≥140 mmHg sistólica ou ≥90 mmHg diastólica apesar de tripla terapêutica em dose eficaz com bloqueador do sistema renina-angiotensina, antagonista do cálcio e diurético tiazídico); hipertensão com diabetes não tipo 1 antes dos 50 anos e índice de massa corporal inferior a 25 kg/m²; labilidade tensional na monitorização ambulatória da pressão arterial; antecedente de cardiomiopatia de Takotsubo; crise hipertensiva ou instabilidade hemodinâmica durante uma anestesia geral ou após um fármaco libertador de catecolaminas; doença genética predisponente; e incidentaloma suprarrenal de 10 mm ou mais, com ou sem hipertensão [12]. São fatores de risco de metástases ou de tumores múltiplos a idade inferior a 40 anos ao diagnóstico, a localização extrassuprarrenal, um tumor de mais de 5 cm, uma variante num gene SDHx, o predomínio de normetanefrina e, possivelmente, a elevação de 3-metoxitiramina; em qualquer destas situações recomenda-se imagem funcional de corpo inteiro [12]. Entre os doentes com PGL/FEO, o PNDS estima que as síndromes SDHx representem cerca de 20%, a VHL 7%, a MEN2 6% e a NF1 3%, o que justifica procurar ativamente as lesões associadas de cada forma sindrómica [12].

4.4 Exame físico orientado

Na avaliação de um doente com feocromocitoma, o exame procura pistas de síndromes alternativas: hábito marfanoide e neuromas mucosos (MEN2B), massa tiroideia (MEN2), tumor do corpo carotídeo (paraganglioma familiar), manchas café-com-leite, sardas axilares e neurofibromas dérmicos (NF1), leiomiomas cutâneos (FH) e sinais cerebelosos — marcha, nistagmo, dismetria e disdiadococinesia — secundários a hemangioblastoma cerebeloso (VHL) [8]. Na suspeita de VHL, mede-se a pressão arterial, faz-se exame neurológico cuidadoso, sobretudo cerebeloso, e fundoscopia [6]. Na suspeita de CCR hereditário, examina-se a pele à procura de fibrofoliculomas (síndrome de Birt-Hogg-Dubé) ou leiomiomas (HLRCC) [7].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos da VHL

O diagnóstico clínico estabelece-se num probando que cumpra os critérios neerlandeses ou dinamarqueses; a identificação de uma variante germinativa heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em VHL estabelece o diagnóstico molecular quando o quadro clínico é inconclusivo [1]. As duas propostas diferem ligeiramente e foram sistematizadas por Wolters e colaboradores na primeira via clínica integrada multidisciplinar para a VHL, publicada nos Países Baixos em 2022 [15, 65].

Fonte: GeneReviews, tabela 1, adaptada de Wolters et al. [1, 65]

A diretriz dinamarquesa de 2022 — construída a partir da literatura internacional, da investigação na coorte nacional dinamarquesa e das preferências dos doentes — reafirma que a VHL pode ser diagnosticada apenas por critérios clínicos, que a vigilância deve começar na infância e incluir retina, SNC, ouvido interno, rins, glândulas neuroendócrinas e pâncreas, e que o tratamento deve ser planeado para maximizar a probabilidade de cura sem sequelas desnecessárias, por equipas multidisciplinares com registo sistemático e colaboração com associações de doentes [15]. A coorte dinamarquesa mostrou que cerca de 25% das pessoas com VHL tinham diagnóstico tardio ou omisso apesar de cumprirem critérios internacionais [10].

5.2 Testes moleculares na VHL

As opções incluem teste de um único gene, painel multigénico e testes genómicos abrangentes (exoma ou genoma) [1]. No teste de gene único, a sequenciação da região codificante, do intrão 1 e das regiões flanqueadoras é feita primeiro; se não houver variante, segue-se a análise dirigida de deleções e duplicações (PCR quantitativa, PCR de longo alcance, MLPA — amplificação de sondas dependente de ligação multiplex — ou microarray dirigido) [1]. Um painel que inclua VHL e os genes do diagnóstico diferencial permite identificar a causa limitando os achados fora do fenótipo [1]. A sensibilidade combinada ronda os 95% [1]. O Oxford Desk Reference propõe, perante a suspeita, colheita de ADN (EDTA) para estudo de VHL, observação oftalmológica com fundoscopia direta e indireta, RM cerebral e abdominal e doseamento urinário de 24 horas de ácido vanilmandélico ou de metanefrinas plasmáticas [6]. O mosaicismo somático (cerca de 5%) deve ser considerado em doentes com fenótipo sugestivo e teste negativo em sangue [1].

Perante um hemangioblastoma isolado, um angioma retiniano isolado ou um CCR de células claras isolado sem variante germinativa detetável, a sensibilidade do teste permite excluir a VHL com elevado grau de certeza, ressalvando o mosaicismo; uma pessoa mais jovem, sobretudo com lesões múltiplas, tem maior probabilidade de variante germinativa do que uma pessoa mais velha com lesão única [1]. No CCR, o ESMO recomenda teste germinativo quando o diagnóstico ocorre até aos 46 anos, com tumores bilaterais ou multifocais, com um ou mais familiares de 1.º ou 2.º grau com CCR, com manifestações de síndrome predisponente conhecida ou quando se esgotaram as opções terapêuticas padrão; os painéis devem incluir BAP1, FH, FLCN, MET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, PTEN e VHL, com TSC1/TSC2 conforme a história [44]. No CCR não sindrómico, o Oxford Desk Reference recomenda painéis (VHL, MET, FLCN, SDHB, FH, BAP1) e cariótipo para excluir translocações constitucionais do cromossoma 3 [7].

5.3 Diagnóstico bioquímico e imagiológico do PGL/FEO

O doseamento de metanefrinas fracionadas no plasma (metanefrinas livres) ou na urina de 24 horas é preferível ao das catecolaminas, por ser mais sensível [3, 16]. Os falsos positivos podem reduzir-se repetindo o doseamento na urina de 24 horas quando a normetanefrina plasmática está elevada menos de duas vezes acima do intervalo de referência [3]. O doseamento de dopamina ou do seu metabolito 3-metoxitiramina é opcional [3]. A cromogranina A plasmática não é recomendada, porque se eleva em muitas outras situações (doença hepática ou renal, gastrite atrófica, síndrome do intestino irritável, cancro do cólon, outros tumores neuroendócrinos) e com inibidores da bomba de protões [3]. Fatores pré-analíticos causam falsos positivos e falsos negativos, e todos os resultados positivos exigem confirmação [16]. Um resultado normal exclui um tumor funcionante naquele momento, mas não exclui um PGLCP não secretor nem o estado de portador [3].

Bioquímica segundo o PNDS francês. O PNDS recomenda exclusivamente as metanefrinas (metanefrina e normetanefrina, livres ou totais), de preferência por cromatografia líquida com espetrometria de massa em tandem (LC-MS/MS), e o abandono das catecolaminas e do ácido vanilmandélico no diagnóstico e no seguimento [12]. As metanefrinas livres plasmáticas têm sensibilidade próxima de 100% e especificidade de cerca de 95%; a colheita não tem de coincidir com uma crise, porque a produção tumoral é contínua. As condições ideais são decúbito durante pelo menos 30 minutos, jejum de 12 horas e abstenção de cafeína e tabaco — da posição deitada para a sentada, a metanefrina pode subir até 30% e a normetanefrina até 27% —; como estas condições são difíceis de cumprir, aceita-se uma primeira colheita sem preparação, repetida em condições padronizadas se o valor estiver elevado [12]. Na urina, mede-se a fração livre ou a total em urina de 24 horas, com creatinina urinária para comprovar que a colheita está completa; se esta não for fiável, usa-se a primeira micção da manhã expressa em razão com a creatinina. Não se acrescenta conservante nem se acidifica (a acidificação é proscrita para a fração livre), e não é preciso repetir a colheita em vários dias [12]. Um valor dentro do intervalo de referência exclui um tumor secretor; um valor superior a 4 vezes o limite superior tem valor preditivo positivo elevado; entre 1 e 4 vezes, interpretam-se os fatores fisiológicos, patológicos, farmacológicos e analíticos e repete-se a colheita plasmática padronizada ou faz-se urina de 24 horas. Não é necessária dieta, exceto para a 3-metoxitiramina, que sobe com alimentos ricos em catecolaminas (banana, abacate, ananás, avelãs, cereais) [12].

Fonte: PNDS da HAS, tabela 4 (valores indicativos em adultos; cada laboratório define os seus) [12]. Conversão: 1 ng/mL corresponde a 5,07 nmol/L de metanefrina, 5,46 nmol/L de normetanefrina e 5,98 nmol/L de 3-metoxitiramina.

As metanefrinas aumentam com a idade; no homem, a metanefrina e a 3-metoxitiramina são cerca de 29% e 14% mais altas, diferença com pouca relevância clínica. Na criança, são indispensáveis intervalos de referência por faixa etária, no plasma e na urina, e a urina exprime-se em razão com a creatinina. A gravidez não altera o metabolismo das catecolaminas nem o desempenho do teste. Na hipertensão, a normetanefrina plasmática é cerca de 17% mais alta. Na doença renal crónica, prefere-se o plasma — com subidas de até 45% da normetanefrina no estádio 3 e de até 100% da normetanefrina e da 3-metoxitiramina e 61% da metanefrina em hemodiálise — e a urina não deve ser usada [12]. Um valor elevado em contexto de stress agudo, de internamento em cuidados intensivos ou após administração de catecolaminas repete-se pelo menos 10 dias depois, podendo avançar-se logo para a imagem se a suspeita for forte [12]. Os anti-hipertensores interferem pouco e não precisam de ser suspensos. Elevam as metanefrinas, por mecanismo farmacodinâmico e qualquer que seja o método, os inibidores da monoamina oxidase, os antidepressivos tricíclicos, os inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina, a fenoxibenzamina, os simpaticomiméticos e a cocaína, enquanto a levodopa e a dieta rica em catecolaminas elevam a 3-metoxitiramina. Com deteção eletroquímica (LC-ECD), o paracetamol, a sulfassalazina, a midodrina, o labetalol, o sotalol, a buspirona e a levodopa causam interferência analítica; com LC-MS/MS, persistem as interferências do ecstasy (MDMA) e da metildopa [12]. A 3-metoxitiramina é útil nos raros tumores secretores de dopamina, nos paragangliomas cervicais, que podem segregá-la isoladamente, e como marcador de risco de metástases. Ao contrário do GeneReviews, o PNDS considera a cromogranina A o marcador neuroendócrino mais sensível e específico e útil no diagnóstico e no seguimento das formas não secretoras, lembrando os falsos aumentos na insuficiência renal e sob inibidores da bomba de protões [3, 12]. A prova de supressão com clonidina deixou de ser feita [12].

A TC é muitas vezes a modalidade de escolha num doente sintomático com bioquímica sugestiva, pela resolução espacial no tórax, abdómen e pelve; a RM é preferível quando é preciso limitar a radiação (grávidas, crianças) e na vigilância vitalícia de portadores assintomáticos [3, 16]. Os PGLCP caracterizam-se melhor por RM, os paragangliomas torácicos por TC e os abdominais por qualquer das duas [3]. Na RM, os PGL/FEO têm sinal elevado em T2 e não perdem sinal na sequência em fase e fora de fase, o que os distingue dos adenomas corticais; na TC, são heterogéneos, com áreas quísticas, densidade sem contraste superior a 10 unidades Hounsfield, realce intenso e lavagem lenta [3]. A angiografia de subtração digital deteta pequenos paragangliomas e é indispensável antes de embolização pré-operatória ou de oclusão carotídea [3]. Para caracterizar uma lesão ou estadiar doença metastática, a PET-TC com ⁶⁸Ga-DOTATATE é a modalidade mais sensível para doença com recetores da somatostatina; a cintigrafia com ¹²³I-MIBG (metaiodobenzilguanidina) é mais específica do que a TC e a RM, mas muito menos sensível, e usa-se sobretudo para decidir se a doença metastática é tratável com ¹³¹I-MIBG; a cintigrafia com octreótido foi substituída pelo ⁶⁸Ga-DOTATATE; a PET com ¹⁸F-FDG também ajuda a detetar metástases [3]. A biópsia de PGL/FEO está contraindicada, pelo risco de crise hipertensiva, hemorragia e disseminação tumoral, e não há critérios anatomopatológicos fiáveis para prever metástases [3].

Imagem segundo o PNDS francês. A TC é o exame morfológico de primeira linha nos tumores torácicos, abdominais e pélvicos, com sensibilidade de cerca de 90% e especificidade de cerca de 75%. O protocolo tem três tempos — abdominal sem contraste (densidade espontânea), arterial dos ápices pulmonares à pelve e portal abdominopélvico —, com dose de 15–20 mSv, e o contraste iodado não iónico não está contraindicado [12]. Pode começar-se pelo abdómen e pelve e completar com o tórax se nada for encontrado. O tumor típico mede 3–5 cm (mediana), tem densidade espontânea superior a 10 UH e realce arterial intenso; a RM não é necessária só para o diagnóstico, mas pode sê-lo num paraganglioma intra ou justacardíaco (RM cardíaca no pré-operatório) [12]. A RM substitui a TC quando há contraindicação ao contraste iodado, insuficiência renal, gravidez ou idade pediátrica, com aquisição torácica e pélvica se se suspeita de paraganglioma; o protocolo inclui difusão, T2, T1 e T1 após gadolínio, e as sequências em fase e oposição de fase ajudam no diferencial suprarrenal [12]. Nos paragangliomas da cabeça e pescoço, a RM é a referência: a angio-RM tridimensional em tempo arterial tem sensibilidade de 100% e especificidade de 94%, o aspeto «sal e pimenta» em T2 traduz vasos de fluxo rápido, e a TC do rochedo em cortes submilimétricos avalia a invasão óssea dos tumores timpânicos [12]. Se nenhuma lesão for vista em imagem convencional e funcional apesar de metanefrinas elevadas, o diagnóstico de PGL/FEO fica excluído e procura-se um falso positivo [12]. Nos portadores de predisposição genética, a RM é a modalidade de vigilância, para limitar a radiação cumulativa e o risco de cancro radioinduzido, reservando-se a TC para o pulmão ou quando é necessária maior resolução espacial [12].

A imagem funcional é necessária num feocromocitoma volumoso ou com contexto familiar, numa hipersecreção predominante ou exclusiva de normetanefrina, num tumor sugestivo sem elevação das metanefrinas e sempre que existam fatores de risco de metástases ou de multifocalidade; não está indicada perante sintomas com metanefrinas normais, situação que remete para o diagnóstico diferencial [12]. Nos paragangliomas da cabeça e pescoço, revela formas multifocais, presentes em mais de 40% das formas SDHx. A escolha do radiofármaco depende da localização e do genótipo:

Fonte: PNDS da HAS, figura 3 (indicativa) [12].

A ¹⁸F-FDOPA tem baixa captação suprarrenal fisiológica e não sofre interferências medicamentosas, o que a favorece nas formas com atingimento suprarrenal bilateral (RET, VHL, NF1, MAX) e nas lesões suprarrenais pequenas com secreção escassa; falha mais nos paragangliomas retroperitoneais (exceto na VHL) e nas metástases de SDHB, em que o ¹⁸F-FDG e os análogos da somatostatina são superiores [12]. Uma captação intensa de ¹⁸F-FDG não prediz metástases, mas sugere SDHx. Esta orientação difere da do GeneReviews, que apresenta o ⁶⁸Ga-DOTATATE como a modalidade mais sensível sem distinguir o genótipo: na VHL e no EPAS1, o PNDS dá preferência à ¹⁸F-FDOPA [3, 12]. Em França, só o ⁶⁸Ga-DOTATOC tinha autorização de introdução no mercado em 2021. A dose efetiva da PET-TC é a da TC associada (5–20 mSv) mais 0,019 mSv/MBq (¹⁸F-FDG), 0,026 mSv/MBq (¹⁸F-FDOPA) ou 0,023 mSv/MBq (⁶⁸Ga-DOTATOC), com 2–3 MBq/kg [12]. Quanto à biópsia, o PNDS evita-a pelo risco de descarga de catecolaminas e de hemorragia, mas admite microbiópsia guiada por imagem ou por ecoendoscopia, por radiologista experiente e com a metodologia dos sarcomas retroperitoneais, em metástases síncronas ou tumor irressecável, com fins diagnósticos e teranósticos; perante uma lesão suprarrenal atípica, o PGL/FEO tem de ser excluído antes de qualquer biópsia [12].

5.4 Teste genético nas síndromes PGL/FEO

O diagnóstico estabelece-se num probando com história pessoal ou familiar de PGL/FEO e uma variante germinativa heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em MAX, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD ou TMEM127 [3]. O teste de eleição é um painel multigénico com análise de deleções e duplicações; o teste de gene único reserva-se para situações específicas — SDHB num feocromocitoma ou paraganglioma metastático; SDHD em PGLCP [3]. FH e MDH2 são genes de suscetibilidade prováveis, e EGLN1, EGLN2, EPAS1, KIF1B e KMT2D foram associados a PGL/FEO com significado clínico ainda incerto; o painel deve abranger também os genes do diagnóstico diferencial, como RET, VHL e NF1 [3, 8]. Os pseudogenes de SDHA (pelo menos quatro), SDHC (pelo menos cinco) e SDHD (pelo menos sete) podem interferir com a interpretação da sequenciação [3]. Algumas famílias com vários afetados não têm variante identificável, o que sugere variantes em regiões reguladoras ou genes ainda desconhecidos; nesses casos, recomenda-se armazenar ADN do probando [3].

O PNDS francês recomenda propor o teste a todos os doentes com PGL/FEO, qualquer que seja a idade ou a história pessoal e familiar, e iniciá-lo logo no diagnóstico, sem atrasar o tratamento, porque o resultado pode demorar meses [12]. Segue o consenso do grupo NGSnPPGL, que exige no mínimo dez genes (VHL, SDHB, SDHD, SDHC, SDHA, RET, NF1, FH, MAX e TMEM127) por sequenciação de nova geração em laboratório acreditado [12]. Num estudo francês, conhecer o resultado no primeiro ano de seguimento melhorou significativamente a gestão e a evolução clínica dos portadores de SDHx e de VHL [12]. As frequências de variantes germinativas entre doentes com PGL/FEO e os perfis de predisposição apresentados pelo PNDS são:

Fonte: PNDS da HAS, tabela 2 [12]. Cerca de 40% dos doentes têm variante germinativa, e mais de 30% dos tumores aparentemente esporádicos têm variante somática nos mesmos genes [12]. Estas frequências referem-se a todos os doentes com PGL/FEO e não às proporções de cada gene entre as formas hereditárias apresentadas na tabela da secção 3.11.

A imuno-histoquímica tumoral para SDHB sugere uma variante germinativa quando o teste germinativo não está acessível: a perda de SDHB ocorre quando uma variante germinativa em SDHA, SDHB, SDHC ou SDHD se acompanha de inativação do alelo normal, e a perda adicional de SDHA aponta para SDHA [3]. Contudo, a evidência é insuficiente para a recomendar por rotina na orientação do teste molecular: há casos discordantes, as variantes de VHL dificultam a interpretação e o exame não está amplamente disponível [3]. A perda de SDHB não foi validada para SDHAF2 [3]. No GIST de tipo selvagem, o estudo de SDHA, SDHB, SDHC e SDHD deve fazer-se por imuno-histoquímica tumoral ou teste germinativo [3].

O PNDS detalha a leitura anatomopatológica [12]. A cromogranina A, o INSM1 e a sinaptofisina confirmam a natureza neuroendócrina; a rarefação da rede de células sustentaculares (S100, SOX10) é critério de agressividade; a ausência de citoqueratinas distingue o PGL/FEO dos tumores neuroendócrinos epiteliais. A perda do padrão granular citoplasmático (mitocondrial) de SDHB indica variante SDHx, a perda dupla de SDHA e SDHB indica SDHA, e um marcador SDHB fraco e difuso, não granular, visto sobretudo em tumores SDHD, conta como negativo; em casos difíceis, o anticorpo anti-SDHD dá um resultado em espelho (positivo nos tumores SDHx). Na VHL, uma ou mais células com marcação membranar da anidrase carbónica IX, por vezes com SDHB mais fraco, células claras, vascularização capsular ou vasos intratumorais de parede própria, sugerem a variante; a perda de FH indica FH. Estas marcações podem ser revistas nos centros de revisão da rede ENDOCAN [12]. Segundo a OMS de 2016, não há critérios histológicos validados de malignidade no tumor primário, e o PGL/FEO metastático define-se por metástases em tecido não cromafim; as pontuações PASS (inferior a 4) e GAPP (inferior a 3) tiveram valor preditivo negativo de 100% para metástases numa meta-análise, mas nenhuma reúne consenso [12]. O relatório deve indicar invasão vascular ou capsular, necrose, mitoses, qualidade da exérese e índice Ki-67 nas zonas de maior proliferação; a variante em SDHB, ou a perda de SDHB na imuno-histoquímica, é o principal fator de risco metastático, e recomenda-se criopreservar tecido tumoral da peça operatória [12]. Os paragangliomas cervicais representam cerca de 20% dos paragangliomas, derivam sobretudo de paragânglios parassimpáticos, expressam pouco a cromogranina A e metastizam em 4–6% (contra 2–50% dos abdominopélvicos); os timpânicos são sempre benignos, e a classificação TNM não se lhes aplica [12].

5.5 Algoritmo prático

Fontes: [1, 3, 7, 44]

5.6 Avaliação após o diagnóstico

Na VHL, recomenda-se, se ainda não realizados: história e exame neurológicos com RM cerebral e de toda a coluna; avaliação oftalmológica; ecografia abdominal a partir dos 16 anos, com caracterização de lesões suspeitas do rim, suprarrenal ou pâncreas por TC ou RM; pressão arterial e metanefrinas fracionadas plasmáticas ou urinárias a partir dos 5 anos; avaliação audiológica; RM dos canais auditivos internos entre os 15 e os 20 anos ou mais cedo se houver hipoacusia, acufeno ou vertigem; avaliação psicossocial; e aconselhamento genético [1]. Nas síndromes PGL/FEO, recomenda-se referenciação a um especialista com experiência; imagem transversal e funcional nos doentes com sintomas ou bioquímica alterada; avaliação clínica, incluindo endoscopia digestiva alta, em crianças, adolescentes e adultos jovens com sintomas gastrointestinais inexplicados, obstrução intestinal ou anemia; controlo da hipertensão e taquicardia antes de qualquer terapêutica; e aconselhamento genético [3].

5.7 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

O que um teste não cobre não pode excluir. Na VHL, a sequenciação da região codificante deixa por detetar as deleções de um ou mais exões ou de todo o gene (cerca de 10% das variantes), as variantes do intrão 1 que incluem o exão críptico E1′ e o mosaicismo somático (cerca de 5%), que pode exigir o estudo de tecido tumoral ou de mais do que um tumor [1]. Nas síndromes PGL/FEO, os pseudogenes de SDHA, SDHC e SDHD podem gerar falsos positivos e falsos negativos na sequenciação de leitura curta; muitos laboratórios não fazem análise de número de cópias de SDHA; cerca de 10% das variantes de MAX são deleções ou duplicações; e a deleção do exão 1 de SDHB, fundadora na Península Ibérica e frequente no Brasil, só se deteta com MLPA ou análise de número de cópias [3, 66, 67]. As variantes de EPAS1 do espetro de Pacak-Zhuang são, na maioria, pós-zigóticas e podem estar ausentes do sangue, pelo que se procuram no tumor [58]. Um painel negativo não exclui a doença num doente com critérios clínicos de VHL ou com uma família com vários afetados, situação em que se recomenda guardar ADN [1, 3]. Inversamente, uma variante encontrada apenas no tumor — muito frequente em VHL no CCR esporádico — tem baixa probabilidade de origem germinativa e não estabelece por si a síndrome [44], e a perda de SDHB na imuno-histoquímica sugere deficiência de SDH, mas não substitui o teste germinativo [3].

O relatório deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão, a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP — na VHL, segundo as especificações do painel de peritos do ClinGen [1] —, o método (sequenciação, número de cópias, intrões analisados, profundidade de leitura) e as limitações. Os transcritos MANE Select a usar são: VHL NM_000551.4; SDHB NM_003000.3; SDHD NM_003002.4; SDHC NM_003001.5; SDHA NM_004168.4; SDHAF2 NM_017841.4; TMEM127 NM_017849.4; MAX NM_002382.5; FH NM_000143.4; EPAS1 NM_001430.5 [68]. A literatura antiga de VHL usa uma numeração do ADNc deslocada de 213 nucleótidos e de 71 codões em relação à atual: a variante fundadora da Floresta Negra, publicada como «T>C no nucleótido 505, Tyr169His», é hoje NM_000551.4:c.292T>C, p.(Tyr98His), classificada como patogénica no ClinVar (VCV000002223) [47, 49]. Do mesmo modo, a variante da família chinesa descrita em 10.2 normaliza-se como NM_003002.4(SDHD):c.64C>T, p.(Arg22Ter) (VCV000006903), e a variante fundadora neerlandesa de SDHAF2 como NM_017841.4:c.232G>A, p.(Gly78Arg) (VCV000000401), ambas patogénicas com várias submissões concordantes [49]. Quando o artigo usa notação histórica, convém registar as duas formas, para que a variante possa ser procurada nas bases de dados e testada nos familiares sem ambiguidade.

Uma variante de significado incerto não se torna patogénica por o tumor responder ao belzutifan — a resposta reflete a dependência do HIF-2α, presente também em tumores esporádicos — nem por ser encontrada num ou dois familiares afetados; nas síndromes PGL/FEO, em que a penetrância é incompleta e o efeito de origem parental pode ocultar portadores, a segregação parcial é ainda menos informativa. O estudo familiar de uma VUS é investigação e entra na classificação apenas com o peso que os critérios ACMG/AMP lhe atribuem; a vigilância dos familiares não deve ser decidida com base numa VUS [1, 3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Diferencial da VHL

6.2 Diferencial das síndromes PGL/FEO

O feocromocitoma tem incidência de cerca de 0,6/100 000/ano, e cerca de 75% são esporádicos; o paraganglioma esporádico tem incidência desconhecida, menor do que a do feocromocitoma, mas a associação a predisposição hereditária é maior [3, 11].

A síndrome de Pacak-Zhuang foi descrita em cerca de 30 pessoas: policitemia e PGL/FEO em 100%, défice de ferro com ferritina muito baixa e malformações vasculares em 90–100%, anomalias oculares em cerca de 90%, anomalias de segmentação vertebral em cerca de metade e somatostatinoma em cerca de 30% [58]. A forma germinativa autossómica dominante de ganho de função de EPAS1 causa eritrocitose familiar tipo 4 sem risco tumoral acrescido [58].

Perante sintomas paroxísticos sugestivos, o PNDS lista como principais diagnósticos alternativos a perturbação de pânico ou a ansiedade generalizada; a síndrome carcinoide (rubor com flush, por oposição à palidez do PGL/FEO, e diarreia, com doseamento do ácido 5-hidroxi-indolacético na urina de 24 horas em caso de dúvida); a insuficiência ovárica ou testicular (idade, cirurgia, castração química); fármacos que causam rubor (corticoides, contraste iodado, alguns antidepressivos, vasodilatadores, ácido nicotínico); cocaína, anfetaminas e LSD; e ainda doenças do SNC, mastocitose, carcinoma medular da tiroide, hipertiroidismo e consumo de álcool [12]. Uma massa cervical lateral faz considerar bócio, adenopatia infecciosa, inflamatória ou metastática (cancro da cabeça e pescoço, da tiroide, melanoma), linfoma, schwannoma, neurofibroma, ganglioneuroma, meningioma, aneurisma carotídeo e linfangioma quístico [12]. No retroperitoneu extrarrenal do adulto, o diferencial imagiológico inclui lesões benignas (schwannoma, ganglioneuroma, neurofibroma, linfangioma, hemangioma, angiomiolipoma, lipoma, mielolipoma, adenoma suprarrenal, hemangiopericitoma, leiomioma, tumor desmoide, teratoma, doença de Castleman, hematoma, abcesso) e malignas (sarcomas, adenopatias metastáticas, sobretudo de carcinoma renal, carcinoma corticossuprarrenal, linfoma, tumor maligno da bainha de nervo periférico, outros tumores neuroendócrinos, GIST, carcinomatose retroperitoneal, ganglioneuroblastoma) [12].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe tratamento que cure a VHL ou que, comprovadamente, previna o aparecimento de tumores. A gestão assenta em três pilares: vigilância vitalícia num centro multidisciplinar com experiência, intervenção dirigida a cada lesão no momento que maximiza o benefício e minimiza a perda de função, e terapêutica sistémica dirigida ao HIF-2α nas situações aprovadas [1, 15, 65]. O GeneReviews sublinha que não existem diretrizes para a gestão de cada lesão da VHL, pelo que os limiares cirúrgicos adiante descritos derivam de coortes e da prática de centros de referência [1]. A melhoria da vigilância aumentou a esperança de vida das pessoas com VHL em mais de 16 anos desde 1990 [1, 70]. Nas síndromes PGL/FEO, a gestão dos tumores assemelha-se à dos esporádicos, mas os portadores têm maior probabilidade de tumores múltiplos, multifocais ou metastáticos [3].

7.2 Belzutifan (Welireg®)

Mecanismo e apresentação. O belzutifan é um inibidor oral do HIF-2α: liga-se ao HIF-2α e, em hipoxia ou com pVHL disfuncional, bloqueia a interação HIF-2α–HIF-1β, reduzindo a transcrição de genes associados à proliferação celular, à angiogénese e ao crescimento tumoral; atua, assim, especificamente na biologia das células sem pVHL funcional [1, 22]. Apresenta-se em comprimidos revestidos por película de 40 mg [22].

Estado regulamentar. A FDA aprovou o belzutifan em 13 de agosto de 2021 para adultos com VHL que necessitam de terapêutica para CCR, hemangioblastomas do SNC ou TNEp associados, sem necessidade de cirurgia imediata [22, 71]. O rótulo atual (revisão de setembro de 2026) inclui também o CCR de células claras avançado após inibidor de PD-1/PD-L1 e inibidor de tirosina-cinase do VEGF, o tratamento adjuvante do CCR com componente de células claras de risco intermédio-alto ou alto em associação com pembrolizumab (aprovado em junho de 2026, ensaio LITESPARK-022) e, desde maio de 2025, o PPGL localmente avançado, irressecável ou metastático em adultos e em doentes pediátricos com 12 ou mais anos [22, 71]. Em 24 de setembro de 2026, a FDA aprovou ainda a associação com lenvatinib no CCR avançado com componente de células claras após inibidor de PD-1/PD-L1 (ensaio LITESPARK-011), o que acrescentou ao rótulo uma advertência de disfunção cardíaca com essa associação; a indicação, a dose e as regras de ajuste na VHL não mudaram [22, 72]. Na União Europeia, a Comissão Europeia concedeu autorização de introdução no mercado condicional em 12 de fevereiro de 2025 para o CCR de células claras avançado e para adultos com VHL que necessitam de tratamento para CCR localizado, hemangioblastomas do SNC ou TNEp associados e que não podem ser submetidos a cirurgia ou a outros tratamentos locais; a página do Relatório Público Europeu de Avaliação (EPAR) consultada em outubro de 2026 não inclui indicação em PPGL [23]. O medicamento está sujeito a monitorização adicional na União Europeia [23]. A revisão publicada pelos avaliadores da EMA explica a natureza condicional da autorização: por se basear num ensaio de braço único sem desfechos de tempo até ao acontecimento, o titular ficou obrigado a submeter os resultados finais do LITESPARK-004 e dados de eficácia e segurança de pelo menos 64 doentes com VHL seguidos durante 24 meses ou mais numa subcoorte do estudo MK-6482-015 (NCT04924075) [73]. Segundo o relatório trimestral do titular à SEC de agosto de 2026, os pedidos em avaliação na União Europeia referem-se ao CCR (adjuvante e associação com lenvatinib), não ao PPGL [74]. Uma autorização condicional europeia não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada Estado-Membro — o próprio titular indica que a disponibilidade depende dos procedimentos nacionais de comparticipação, em Portugal a cargo do INFARMED —, e uma autorização da FDA ou da EMA não implica registo na ANVISA nem incorporação no SUS pela CONITEC [75].

Eficácia na VHL. O ensaio de fase 2, aberto e de braço único, LITESPARK-004 (NCT03401788) incluiu 61 adultos com variante germinativa em VHL e pelo menos um CCR mensurável, excluindo doença metastática; a idade mediana era de 41 anos, 84% tinham VHL tipo 1 e 77% tinham cirurgia renal prévia [22, 32]. A taxa de resposta objetiva do CCR foi de 49% (todas respostas parciais), com 56% das respostas a durarem pelo menos 12 meses e tempo mediano até à resposta de 8 meses [22]. Nos doentes com lesões sólidas mensuráveis, a resposta foi de 63% nos hemangioblastomas do SNC (n=24; uma resposta completa) e de 83% nos TNEp (n=12; duas respostas completas), com redução de quistos e siringes peritumorais [22]. Considerando todas as lesões, a publicação original e a atualização com cerca de 2,5 anos de seguimento referem resposta de 77% nas lesões pancreáticas e de 30% nos hemangioblastomas do SNC, taxa de controlo da doença renal de 98,4% após 21,8 meses, melhoria em todos os 16 olhos avaliáveis com hemangioblastoma retiniano e redução acentuada do número de cirurgias necessárias [1, 32]. Desconhece-se se o belzutifan previne novos tumores [1]. O nível de evidência é o de um estudo de fase 2 de braço único, não de uma comparação aleatorizada [32]. Com seguimento mais longo, as publicações do mesmo ensaio atualizaram estes números: aos cerca de 50 meses, a resposta objetiva do CCR por revisão independente foi de 67% (IC 95% 54–79%; 11% de respostas completas), com 59% dos doentes ainda em tratamento à data de corte [77]; nos 50 doentes com hemangioblastomas do SNC avaliáveis (seguimento mediano de 38 meses), a resposta foi de 44% (IC 95% 30–59%) quando se contaram todas as lesões, incluindo o componente quístico, e de 76% (IC 95% 55–91%) quando se contaram apenas os 25 doentes com componente sólido mensurável [78]; e nas lesões pancreáticas a resposta foi de 84% (17 respostas completas), e de 91% (20 de 22) nos TNEp [79]. Uma análise com braço de controlo externo, construído a partir de 244 doentes com CCR associado à VHL em vigilância ativa num estudo de história natural e ajustado por pontuação de propensão, estimou uma resposta do CCR de 63,9% com belzutifan contra 1,5% sem tratamento, e uma mediana de tempo até à cirurgia de 51,3 meses no controlo, não atingida com o fármaco; os autores reconhecem que é possível confusão residual, e a análise, feita a posteriori, não equivale a um ensaio aleatorizado [80].

Efeitos adversos e gestão. No LITESPARK-004, a descida da hemoglobina ocorreu em 93% (grau 3 em 7%), com início mediano aos 31 dias; as reações mais comuns (≥25%) foram descida da hemoglobina, fadiga, aumento da creatinina, cefaleia, tonturas, hiperglicemia e náuseas; houve reações graves em 15% (anemia, hipoxia, reação anafilática, descolamento da retina e oclusão da veia central da retina, um doente cada), suspensão definitiva em 3,3%, interrupção em 39% e redução de dose em 13% (sobretudo por fadiga) [22]. A anemia relaciona-se com a supressão da eritropoetina, cujo nível plasmático desce em média cerca de 60% após duas semanas de tratamento e regressa gradualmente aos valores basais ao fim de 12 semanas; a anemia de grau 3 é mais frequente com maior exposição em doentes com hemoglobina basal inferior a 12 g/dL. Vigia-se a hemoglobina antes e periodicamente, transfunde-se quando indicado e a segurança dos agentes estimuladores da eritropoiese na VHL tratada com belzutifan não está estabelecida [22]. A saturação de oxigénio deve ser medida antes e durante o tratamento [22]. No GeneReviews, 33% dos doentes tiveram efeitos adversos de grau ≥3 e 11,5% suspenderam o tratamento ao fim de cerca de 2,5 anos [1]. Na prática clínica foram publicados um caso de regressão de hemangioblastomas retinianos com redução da dose para 80 mg por elevação das transaminases [59] e um caso de hemorragia intracraniana fatal num doente com hemangioblastoma tratado com belzutifan [81].

Eficácia no PPGL. O LITESPARK-015 (NCT04924075), de fase 2, internacional e de braço único, incluiu 72 doentes com PPGL localmente avançado ou metastático não passível de cirurgia ou tratamento curativo, com pressão arterial controlada; nenhum tinha VHL [22, 24]. Com seguimento mediano de 30,2 meses, a taxa de resposta objetiva confirmada foi de 26% (todas parciais), o controlo da doença de 85%, a duração mediana da resposta de 20,4 meses, a sobrevida livre de progressão mediana de 22,3 meses e a sobrevida global aos 24 meses de 76%; 32% dos doentes sob anti-hipertensores reduziram em pelo menos 50% a dose de pelo menos um fármaco durante seis ou mais meses [24]. A anemia ocorreu em 96% (grau 3 em 22%), com reações graves em 36% e suspensão definitiva em 2,8% [22]. A indicação é definida pelo tipo de tumor, estadio e idade, e não exige genótipo específico [22].

7.3 Outros fármacos sistémicos na VHL (fora de indicação)

O pazopanib, inibidor de tirosina-cinase aprovado para o CCR avançado, não tem indicação aprovada na VHL. Num ensaio de fase 2 de braço único em 31 pessoas com VHL tratadas com 800 mg por via oral, uma vez por dia, durante 24 semanas, 42% responderam segundo os critérios RECIST, incluindo 52% dos CCR (dois com resposta completa) e 52% das lesões pancreáticas, mas apenas 2 de 49 hemangioblastomas; um doente morreu por hemorragia de um hemangioblastoma do SNC, e as respostas limitaram-se aos portadores de variante germinativa [1, 82]. O pazopanib pode ser considerado em pessoas com variante germinativa e sem hemangioblastoma do SNC que exija intervenção [1]. O sunitinib mostrou atividade no CCR, mas não nos hemangioblastomas, e não há evidência que apoie o seu uso em hemangioblastomas retinianos [1]. O dovitinib foi suspenso num estudo-piloto por efeitos adversos em todos os seis participantes [1]. Ranibizumab e bevacizumab intravítreos, octreótido de libertação prolongada num hemangioblastoma suprasselar irressecável, propranolol, talidomida, inibidores de pontos de controlo imunitário e ataluren (em variantes sem sentido) permanecem experimentais [1].

Convém distinguir extrapolação de evidência e uso fora de indicação, porque não coincidem. O uso fora de indicação define-se pelo texto do rótulo em cada jurisdição, pela idade e pelo tipo de lesão. O belzutifan está indicado na VHL apenas em adultos e apenas para CCR, hemangioblastomas do SNC e TNEp — nos Estados Unidos quando não exigem cirurgia imediata, na União Europeia quando os procedimentos locais não são adequados [22, 23]. São, por isso, uso fora de indicação: o tratamento de uma criança ou adolescente com VHL; o tratamento dirigido a hemangioblastomas retinianos, embora o LITESPARK-004 tenha documentado melhoria de todos os olhos avaliáveis como desfecho secundário [32, 83]; e, na União Europeia, o tratamento de um PPGL avançado, indicação que só existe no rótulo norte-americano (adultos e doentes com 12 ou mais anos) [22, 23]. Um feocromocitoma localizado associado à VHL não está incluído em nenhuma das indicações, e o PPGL metastático numa pessoa com VHL só é abrangido, nos Estados Unidos, pela indicação de PPGL — que se baseou num ensaio sem doentes com VHL, o que é extrapolação de evidência e não uso fora de indicação [22, 24]. Na gravidez, a advertência em caixa de toxicidade embriofetal torna o uso desaconselhado em qualquer jurisdição [22]. O uso de pazopanib ou de sunitinib dirigido às lesões da VHL e o de sunitinib ou de lutécio-177 dotatato no PPGL são fora de indicação nas duas jurisdições; um TNEp irressecável ou metastático numa pessoa com VHL cabe, pelo contrário, nas indicações gerais do sunitinib e do lutécio-177 dotatato para tumores neuroendócrinos pancreáticos, ainda que sem dados específicos nesta população [1, 3, 84, 85].

7.4 Tratamento dirigido às lesões da VHL

Hemangioblastomas do SNC. A maioria pode ser removida cirurgicamente de forma completa e segura [1, 6]. Como crescem em vários locais, surgem novas lesões e o crescimento é imprevisível, muitos centros adiam a ressecção até ao aparecimento de sintomas, para evitar cirurgias desnecessárias; outros removem precocemente lesões sintomáticas e assintomáticas [1, 6]. A videoangiografia, a ecografia e a fluoresceína intraoperatórias otimizam a ressecção e reduzem a hemorragia [1]. Nos hemangioblastomas espinhais, a embolização arterial pré-operatória pode estar indicada em tumores extensos, a abordagem minimamente invasiva é segura em casos selecionados e a monitorização neurofisiológica intraoperatória associa-se a melhores resultados neurológicos; a cirurgia medular deve ser feita em centro de referência [1]. Recomenda-se intervenção cirúrgica dos quistos e da siringe medulares [1]. A radiocirurgia estereotáxica (gamma knife) é útil em tumores sólidos pequenos ou inoperáveis; reduz o tumor sólido mas não parece prevenir a formação de quistos. Numa série, o controlo local foi de 96%, 92% e 92% a um, três e cinco anos, com melhoria sintomática em 13 de 16 tumores; noutra série de 186 doentes, 7% tiveram complicações (11 necessitaram de corticoterapia e um morreu de edema peritumoral refratário) [1].

Hemangioblastomas retinianos. A maioria dos oftalmologistas trata prospetivamente as lesões retinianas (mas não as do nervo ótico) para evitar a cegueira [1]. As modalidades incluem fotocoagulação laser, crioterapia, diatermia e xénon, com sucesso variável conforme a localização, o tamanho e o número; podem surgir novas lesões na mesma área anos depois [1]. A angiografia fluoresceínica de campo ultra-amplo deteta mais lesões do que a oftalmoscopia [1]. A cirurgia vitreorretiniana está indicada em complicações (membrana epirretiniana, hemorragia vítrea, descolamento tracional ou exsudativo, fibrose pré-retiniana, vitreorretinopatia proliferativa); a braquiterapia é opção para lesões periféricas maiores e a radioterapia externa para progressão refratária [1]. O consenso de vigilância ocular do International VHL Surveillance Guidelines Consortium, endossado pela VHL Alliance e pela American Academy of Ophthalmology, recomenda: rastreio ocular a iniciar nos primeiros 12 meses de vida e a manter por toda a vida, a cada 6–12 meses até aos 30 anos e depois pelo menos anualmente; rastreio antes de uma gravidez planeada e a cada 6–12 meses durante a gravidez; teste genético em familiares de 1.º grau e em qualquer doente com hemangioblastoma retiniano único ou multifocal; e tratamento imediato das lesões extramaculares ou extrapapilares [86].

Carcinoma de células renais. A estratégia clássica é a vigilância de tumores sólidos pequenos e a cirurgia poupadora de nefrónios (nefrectomia parcial limitada) quando o maior atinge 3 cm, repetindo o ciclo até um novo tumor atingir 3 cm; esta abordagem preserva a função renal na maioria, embora nefrectomias parciais repetidas possam levar a terapêutica de substituição renal [6, 7]. As técnicas guiadas por imagem — crioablação e radiofrequência — são hoje preferidas à ressecção para CCR pequenos, sobretudo abaixo de 3 cm, com resultados oncológicos favoráveis; a taxa de complicações major após radiofrequência laparoscópica e percutânea foi de 7,3% e 4,3%, respetivamente [1]. Na nefrectomia, a suprarrenal deve ser preservada, para prevenir ou atrasar insuficiência suprarrenal se surgir feocromocitoma contralateral [1]. O transplante renal após nefrectomia bilateral tem sucesso, mas qualquer dador vivo aparentado tem de ser estudado e excluído se for portador [1].

Feocromocitoma. Deve ser removido cirurgicamente, de preferência por laparoscopia; foi proposta vigilância ativa para feocromocitomas menores de 2 cm [1]. O bloqueio alfa-adrenérgico pré-operatório (com bloqueio beta opcional) durante 7–10 dias é recomendado mesmo em normotensos, embora tenha sido debatido após um estudo multicêntrico com mortalidade ligeiramente superior nos pré-tratados [1]. A cirurgia poupadora do córtex suprarrenal é a terapêutica de escolha nas crianças e deve ser considerada em todos: associa-se a recorrência baixa, ausência de metástases, dependência de corticoides rara e sobrevida não afetada; em dez doentes com 18 cirurgias, dois desenvolveram novo tumor na suprarrenal ipsilateral após uma mediana de 7,2 anos [1].

O PNDS francês acrescenta que a estratégia poupadora do córtex no feocromocitoma bilateral tende a generalizar-se na criança, sobretudo nas formas familiares, e que a criança com VHL e PGL/FEO deve ser tratada num centro de referência [12].

Pâncreas. Os quistos pancreáticos raramente afetam a função endócrina e não têm comportamento maligno, pelo que não exigem cirurgia [1]. A ressecção de um TNEp deve ser fortemente considerada quando há risco elevado de metástases: tamanho ≥2,5 cm ou tempo de duplicação inferior a 500 dias; portadores de variantes missense têm maior taxa de metástases com TNEp entre 1,2 e 3,0 cm [1]. O belzutifan é alternativa aprovada nos TNEp que não exigem cirurgia imediata [22].

Tumores do saco endolinfático. A decisão cirúrgica deve discutir o risco de surdez total; a intervenção precoce em tumores pequenos preserva a audição e a função vestibular [1]. Em 31 doentes com 33 TSE ressecados, a audição estabilizou ou melhorou em 97% e a ressecção foi completa em 91%; as complicações foram fístula de líquido cefalorraquidiano (6%) e paralisia transitória de nervos cranianos baixos (3%) [1].

Cistadenomas do epidídimo e do ligamento largo. Só necessitam de ressecção se sintomáticos ou se ameaçarem a fertilidade [1].

Apoio psicossocial. As diretrizes médicas não estruturam o apoio psicológico, mas a investigação mostra necessidade clara de apoio às pessoas com VHL, aos seus parceiros e familiares; recomenda-se avaliação das necessidades psicossociais em cada consulta [1].

7.5 Tratamento dos tumores nas síndromes PGL/FEO

Preparação pré-operatória dos tumores secretores. O tratamento visa conter os efeitos das catecolaminas com bloqueio adrenérgico antes da remoção cirúrgica [3, 16]. O bloqueio alfa-adrenérgico (prazosina ou doxazosina) inicia-se pelo menos 7–10 dias antes da cirurgia para normalizar a pressão arterial e permitir a expansão volémica, com ajuste da dose para uma pressão sistólica normal-baixa para a idade; os bloqueadores dos canais de cálcio (amlodipina, nicardipina) são segunda linha; recomenda-se dieta rica em sódio e ingestão hídrica liberal; o bloqueio beta só se inicia após bloqueio alfa adequado, para controlar a taquicardia reflexa, ajustando a dose a uma frequência cardíaca-alvo de 80 batimentos por minuto [3]. A diretriz da Endocrine Society tem um algoritmo de titulação [16]. Todo o doente com PGLCP deve ser avaliado para excesso de catecolaminas antes da cirurgia, porque a sua presença sugere um segundo tumor primário [3].

Protocolo pré-operatório do PNDS francês. O PNDS recomenda bloqueio alfa durante 7–14 dias antes da cirurgia, em titulação progressiva pela pressão arterial, e estende o raciocínio aos tumores normotensos, que também podem causar instabilidade intraoperatória [12]. Reconhece que não há ensaio aleatorizado contra placebo (seriam precisos mais de 2000 doentes), que os estudos retrospetivos são discordantes e que uma meta-análise de 4 estudos não mostrou diferença de acontecimentos cardiovasculares, provavelmente pela baixa frequência de acontecimentos em centros experientes; por isso, a decisão de introduzir bloqueio alfa cabe ao centro especializado [12]. Um ensaio aleatorizado não mostrou diferença entre doxazosina e fenoxibenzamina na duração da hipertensão intraoperatória, e 50–70% dos doentes têm, durante a cirurgia, pelo menos um pico de pressão sistólica acima de 160 mmHg. A mortalidade perioperatória desceu de cerca de 60% para menos de 10% em seis décadas, sobretudo pela melhor caracterização e preparação [12]. Em França, a fenoxibenzamina não é comercializada, e usam-se a prazosina e o urapidil (Eupressyl® em França):

Fonte: PNDS da HAS, tabela 9 (adultos) [12]; rótulo da FDA [87].

Os bloqueadores beta nunca se usam em primeira linha sem bloqueio alfa prévio, porque podem precipitar insuficiência cardíaca aguda; introduzem-se 3–5 dias depois do bloqueador alfa para controlar a taquicardia, e o labetalol, de efeito beta predominante, não é recomendado [12]. Se a hipertensão persistir, juntam-se antagonistas do cálcio ou bloqueadores do sistema renina-angiotensina; as recomendações internacionais admitem também os antagonistas do cálcio quando os sintomas são moderados ou quando o bloqueio alfa causa hipotensão ortostática grave. Suspendem-se os diuréticos sem indicação cardiológica, pelo risco de hipovolemia [12]. Acrescentam-se hidratação e dieta rica em sal e, habitualmente, 1–2 litros de soro fisiológico em 24 horas antes da cirurgia, de preferência antes do bloqueador alfa, com volume ajustado à função cardíaca; a avaliação cardiológica, anestésica e cirúrgica em centro especializado é obrigatória antes de operar um tumor funcionante [12]. Na criança e no adolescente, o PNDS aplica a mesma preparação com doses ajustadas ao peso e à idade, sem esquema numérico próprio; como o rótulo da prazosina não estabelece dose pediátrica, a titulação parte da dose mínima e segue a pressão arterial para a idade, em centro de referência pediátrico [12, 87].

Metirosina. A alfa-metil-paratirosina (metirosina; Demser® nos EUA) inibe a tirosina hidroxilase e reduz a síntese de catecolaminas, sem efeito antitumoral, mas controla os sintomas da hipersecreção (crises hipertensivas, obstipação) [12]. O PNDS indica, no adulto, 500–4000 mg/dia por via oral (máximo de 4000 mg/dia) em 1 a 4 tomas, ajustados às metanefrinas com o objetivo de as reduzir em 50%; o principal efeito adverso é a sonolência, a dose ajusta-se na insuficiência renal (eliminação urinária) e, com doses do adulto acima de 2 g/dia, aumenta o risco de litíase urinária, pelo que se recomenda ingestão hídrica superior a 2 litros por dia [12]. Em França, era dispensada em autorização temporária de utilização para feocromocitoma inoperável ou metastático com hipersecreção importante, podendo associar-se ao bloqueio alfa sob controlo tensional estrito; noutros países usa-se também na preparação pré-operatória, isolada ou com bloqueio alfa [12]. O rótulo da FDA, como comparação, indica para adultos e crianças com 12 ou mais anos 250 mg por via oral quatro vezes por dia, com aumentos de 250–500 mg por dia até ao máximo de 4 g/dia em tomas divididas, doses eficazes habituais de 2–3 g/dia, administração durante pelo menos 5–7 dias antes da cirurgia e, nos normotensos, titulação até redução de pelo menos 50% das metanefrinas urinárias; não estabelece dose abaixo dos 12 anos e exige manutenção do volume intravascular durante e após a cirurgia [88]. O PNDS contraindica a metirosina na gravidez, enquanto o rótulo apenas a reserva para necessidade clara, por falta de estudos [12, 88].

Crise hipertensiva, hipotensão ortostática e obstipação. Muitos doentes têm crises hipertensivas semanais ou várias vezes por semana, com taquicardia ou arritmias. O primeiro passo é o bloqueio alfa (urapidil intravenoso ou prazosina oral); seguem-se os antagonistas do cálcio, os bloqueadores beta como o esmolol ou o metoprolol em segunda linha e só depois de vários dias de bloqueio alfa, o nitroprussiato em terceira linha e os inibidores da enzima de conversão da angiotensina se a pressão se mantiver elevada [12]. A hipotensão ortostática corrige-se suspendendo diuréticos e outros hipotensores e reidratando; o doente aprende a evitar levantar-se depressa, o álcool, o calor, a desidratação e o ortostatismo prolongado e, quando surgem sintomas, a sentar-se, agachar-se ou inclinar-se para a frente, beber um copo grande de água ou apertar com força uma bola na mão; eleva-se a cabeceira da cama 10° e podem usar-se meias de contenção de classe 2. Raramente é necessário tratamento farmacológico, e a midodrina está contraindicada [12]. A obstipação trata-se com dieta rica em fibras, hidratação, três refeições por dia e laxantes estimulantes (docusato, bisacodilo, com prudência nas formas graves, por serem dolorosos) ou osmóticos (polietilenoglicol); a dilatação cecal importante pode exigir exsuflação cólica de recurso [12].

Urgência. Um doente com PGL/FEO e complicação cardiovascular aguda trata-se em cuidados intensivos, sem cirurgia urgente, pelo risco de morbimortalidade elevada; estabiliza-se primeiro com bloqueio alfa [12]. Na hipotensão grave ou no choque, faz-se reposição volémica adequada e evitam-se as aminas vasoativas, porque as catecolaminas circulantes já estão elevadas; a assistência circulatória mecânica, o balão de contrapulsação intra-aórtico ou a circulação extracorporal são alternativas, e a exérese considera-se só após estabilização [12].

Anestesia. A consulta pré-anestésica verifica o controlo da pressão e do ritmo, a correção da depleção volémica crónica, a função cardíaca, a glicemia e os eletrólitos; pede, no mínimo, hemograma, tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, fibrinogénio, ionograma, creatinina, ureia e eletrocardiograma, e ecocardiograma para procurar miocardiopatia, com consulta de cardiologia se houver antecedentes ou alterações [12]. Não há indicação para pré-medicação ansiolítica sistemática, e os doentes diabéticos são avisados de que o tratamento hipoglicemiante será reduzido logo após a cirurgia. São fatores de risco de instabilidade hemodinâmica as metanefrinas elevadas na indução, um tumor grande, uma pressão arterial média acima de 100 mmHg na indução e uma queda postural mais profunda após bloqueio alfa [12]. Evitam-se os fármacos que libertam catecolaminas — o droperidol (bloqueio dopaminérgico), a morfina e o atracúrio (libertação de histamina), a efedrina e a cetamina (estimulação simpática), a atropina e o desflurano — e a succinilcolina não é recomendada; prefere-se rocurónio e anestesia total intravenosa com propofol e remifentanil em alvo de concentração. O sulfato de magnésio e a dexmedetomidina têm descrições favoráveis, mas pouco documentadas [12]. Na hipertensão, usam-se vasodilatadores de ação rápida e semivida curta — nicardipina ou clevidipina, esta com semivida de cerca de 1 minuto —; nas taquiarritmias, esmolol ou landiolol; na hipotensão após desvascularização, noradrenalina em baixa concentração (por exemplo, 10 µg/mL) e, se refratária, vasopressina [12]. O cateter arterial coloca-se sob anestesia local antes da indução, pode monitorizar-se o débito cardíaco (por exemplo, por Doppler esofágico) e a glicemia vigia-se de perto, pelo risco de hipoglicemia grave após a desvascularização [12]. No pós-operatório, uma vigilância de 3 horas na unidade de cuidados pós-anestésicos basta na maioria dos casos, reservando-se os cuidados intensivos para instabilidade grave, complicação intraoperatória ou desmame ventilatório difícil; vigiam-se a analgesia, os eletrólitos, a pressão e a glicemia, suspendem-se os bloqueadores alfa, reduzem-se ou suspendem-se os antidiabéticos e, após adrenalectomia bilateral, inicia-se hidrocortisona e fludrocortisona [12].

Técnica cirúrgica. A cirurgia nunca se faz em urgência [12]. A adrenalectomia laparoscópica é a técnica de referência, por via transperitoneal em decúbito lateral (a mais usada) ou retroperitoneal (alternativa para tumores pequenos, cirurgia abdominal prévia extensa ou adrenalectomia bilateral sem reposicionar o doente), sem diferenças demonstradas entre as duas vias; em equipas com pelo menos cerca de 15 adrenalectomias por ano, a mortalidade é quase nula, a morbilidade de 10–15% (sobretudo minor) e a conversão inferior a 3% [12]. Tumores volumosos ou com sinais de malignidade operam-se por laparotomia, para exérese R0 sem rutura capsular, com linfadenectomia orientada pela imagem e não sistemática. Laqueia-se cedo a veia suprarrenal principal, extrai-se a peça em saco e não se faz nefrectomia salvo invasão renal; as descargas adrenérgicas podem ocorrer até à remoção completa da peça, seguidas de queda tensional, o que exige comunicação contínua entre cirurgião e anestesista [12]. Nos tumores bilaterais ou com predisposição a lesões múltiplas ou recidivantes, a adrenalectomia parcial considera-se caso a caso, informando o doente de que não garante secreção suficiente de cortisol; após adrenalectomia bilateral, ou parcial com adrenalectomia contralateral prévia, dá-se hidrocortisona e fludrocortisona perioperatórias e avalia-se a função corticossuprarrenal no pós-operatório imediato e mais tarde; após adrenalectomia unilateral, não há suplementação sistemática [12]. Nos paragangliomas abdominopélvicos, a via depende do tamanho, da localização, das relações vasculares e da experiência, preferindo-se a laparotomia à menor dúvida, pelo maior risco de malignidade; os torácicos discutem-se em centro especializado com cirurgiões torácicos ou cardíacos [12].

Cirurgia. A ressecção, de preferência laparoscópica, é o tratamento de escolha do feocromocitoma e pode ser curativa nos PGL/FEO não metastáticos [3]. Nos tumores associados a SDHB, recomenda-se ressecção pelo risco metastático, com urgência acrescida nos paragangliomas simpáticos extrassuprarrenais [3]. Dois a oito semanas após a cirurgia, doseiam-se as metanefrinas: valores normais indicam ressecção completa; valores elevados sugerem segundo tumor ou metástases ocultas [3]. Nos tumores bilaterais (MAX, TMEM127, VHL), a cirurgia poupadora do córtex reduz o risco de insuficiência suprarrenal [1, 3].

Paragangliomas da cabeça e pescoço. As opções são vigilância ativa, ressecção cirúrgica ou radioterapia; a vigilância ativa e a radioterapia são muitas vezes tão ou mais vantajosas do que a cirurgia, e não há evidência de aumento de neoplasias secundárias à radioterapia nesta população [3]. A escolha depende da extensão (os tumores do corpo carotídeo Shamblin I e II são bons candidatos cirúrgicos), dos riscos (a ressecção de um paraganglioma vagal causa quase sempre perda do nervo vago e do laríngeo recorrente ipsilaterais) e do potencial metastático presumido (tumores associados a SDHB podem justificar abordagem mais agressiva) [3]. Nos paragangliomas jugulares, os tumores pequenos podem ser removidos sem complicações, mas a ressecção de tumores grandes associa-se a fístula de líquido cefalorraquidiano, meningite, acidente vascular cerebral, hipoacusia, paralisia de nervos cranianos ou morte; a vigilância com cirurgia guiada por sintomas ou a radiocirurgia estereotáxica são alternativas [3]. O consenso específico para SDHD aborda a gestão destes tumores multifocais [19].

O PNDS organiza a decisão cirúrgica cervical pelas classificações de Shamblin para o corpo carotídeo (I: tumor pequeno e pouco aderente, fácil de ressecar; II: adere ou envolve parcialmente a carótida, ressecável sem lesão vascular; III: envolve completamente pelo menos uma artéria e exige resseção do eixo carotídeo) e de Fisch para o osso temporal (A: origem no plexo timpânico do promontório, limitado ao ouvido médio; B: canal timpânico com invasão do hipotímpano e da mastoide; C1–C4: golfo jugular com erosão progressiva do canal carotídeo, até ao seio cavernoso em C4; De1–De2: extensão intracraniana extradural inferior ou superior a 2 cm; Di1–Di3: extensão intradural, sendo Di3 inoperável) [12]. Estão em risco os nervos VII a XII e a cadeia simpática cervical nos tumores jugulotimpânicos e os nervos IX a XII e a cadeia simpática nos vagais e carotídeos, com paralisia facial periférica, hipoacusia neurossensorial, acufeno e vertigem, disfagia, disfonia, sinal da cortina, queda do ombro com amiotrofia do trapézio, desvio da língua e síndrome de Horner [12]. A preservação vagal é improvável mesmo em tumores vagais pequenos. Algumas equipas reservam a cirurgia para os carotídeos Shamblin I–II e os timpânicos Fisch A–B e propõem radioterapia exclusiva nos vagais evolutivos e nos temporais C–D, sobretudo com défice incipiente de VII ou X, que a irradiação pode por vezes recuperar; os raros paragangliomas cervicais secretores operam-se [12].

Radioterapia segundo o PNDS. A radioterapia externa indica-se nas contraindicações à cirurgia: tumor inextirpável (jugular ou carotídeo Shamblin III), risco previsível de lesão de nervos mistos ou de gesto vascular, resíduo macroscópico previsível ou evolutivo, progressão significativa sob vigilância, tumores cervicais bilaterais, idade avançada ou comorbilidades, ou recusa da cirurgia [12]. Em fracionamento convencional, administram-se 1,8–2 Gy por sessão até 45–50,4 Gy em 25–28 sessões (5–6 semanas), com intensidade modulada e margem de 5 mm sobre o volume macroscópico; a irradiação estereotáxica hipofracionada (1 a 5 sessões; 12–20 Gy, mais frequentemente 14 Gy, margem de 1–3 mm) reserva-se a tumores do foramen jugular até 3 cm sem efeito de massa no tronco cerebral; a protonterapia, com doses equivalentes, pode beneficiar portadores de tumores multifocais que venham a precisar de várias irradiações, mas tem acesso limitado e seguimento mais curto [12]. O controlo local (redução, estabilização ou crescimento inferior a 3 mm) excede 95%, próximo de 100% aos 5 anos, independentemente da localização, do tamanho e da técnica; a estabilização ou melhoria clínica ronda também 95%, mas a recuperação dos défices neurológicos é incerta (0–60% nos jugulotimpânicos), e nenhum ensaio aleatorizado comparou a radioterapia com a cirurgia ou com a vigilância [12]. Os efeitos agudos (mucosite com disfagia, epitelite, alopecia local, hipoacusia, desequilíbrio transitório, agravamento transitório dos défices de nervos cranianos) são reversíveis; os tardios incluem xerostomia, esclerose subcutânea e hipoacusia, a osteorradionecrose mandibular deixou de ser descrita com as técnicas atuais, e o risco de tumor radioinduzido (meningioma ou cancro) é de cerca de 0,28%, a pesar mais num doente jovem com alternativa cirúrgica aceitável [12]. Nas formas assintomáticas e não secretoras, a cirurgia, a radioterapia, a vigilância ativa e a radioterapia interna vetorizada discutem-se em reunião multidisciplinar; cerca de metade dos paragangliomas evolui pouco, o que torna aceitável a vigilância dos tumores pequenos e assintomáticos [12].

Doença metastática ou irressecável. As opções incluem controlo tensional com bloqueio alfa, debulking cirúrgico, vigilância ativa da doença não progressiva e não secretora, radioterapia (sobretudo de lesões ósseas), terapêutica dirigida ao fígado, quimioterapia sistémica (ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina) e radionuclídeos [3, 43]. A terapêutica com ¹³¹I-MIBG reserva-se a doentes com captação nas lesões em cintigrafia com MIBG; o produto de alta atividade específica aprovado pela FDA para PPGL (Azedra®, iobenguano I-131) consta no registo Drugs@FDA como descontinuado, pelo que a disponibilidade local tem de ser verificada [3, 71]. A terapêutica com radionuclídeos dirigida a recetores peptídicos com lutécio-177 dotatato (Lutathera®) mostrou respostas clínicas e bioquímicas, mas o rótulo da FDA limita-se aos tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos com recetores da somatostatina em adultos e doentes com 12 ou mais anos, pelo que o seu uso em PGL/FEO é fora de indicação [3, 84]. O belzutifan está aprovado nos EUA para PPGL avançado (secção 7.2) [22]. O sunitinib mostrou aumento modesto da sobrevida livre de progressão; o cabozantinib e novos radiofármacos emissores alfa estão em investigação [3].

Em França, segundo o PNDS de 2021, a ¹³¹I-MIBG convencional tinha autorização de introdução no mercado mas deixara de ser comparticipada, a MIBG de alta atividade específica não estava autorizada, e o lutécio-177 dotatato podia usar-se fora de indicação após reunião multidisciplinar, com elegibilidade determinada por PET com ⁶⁸Ga-DOTATOC [12]. Os análogos da somatostatina marcados com ¹⁷⁷Lu ou ⁹⁰Y foram avaliados em mais de 200 doentes, com estabilização ou resposta parcial em mais de 80% e benefício sintomático, e as terapêuticas radiometabólicas exigem vigilância hematológica prolongada, pelo risco de síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda de 1,5–4% nas séries de tumores neuroendócrinos digestivos [12]. A gestão da doença metastática remete-se, em França, para o referencial do centro especializado nacional dos cancros raros da suprarrenal (ENDOCAN-COMETE) [12].

Outros tumores. O GIST localizado trata-se por ressecção, sobretudo se sangra, obstrui, mede mais de 2 cm ou cresce; os inibidores de tirosina-cinase usam-se como adjuvantes ou na doença metastática, mas os GIST deficientes em SDH são em grande parte resistentes [3]. Os condromas pulmonares são vigiados, salvo compressão brônquica [3]. O CCR de células claras trata-se por cirurgia precoce, com nefrectomia parcial em tumor solitário em estadio inicial [3]. No CCR associado a FH, pelo contrário, a vigilância ativa, a crioablação e a radiofrequência não são apropriadas: recomenda-se ressecção imediata com margens amplas, qualquer que seja o tamanho, por cirurgião urológico com experiência na síndrome [7, 56].

7.6 Vigilância na VHL

O protocolo da VHL Alliance, aceite internacionalmente, foi reproduzido pelo GeneReviews e aplica-se às pessoas com VHL e aos familiares de 1.º grau sem teste genético [1]. Em 2023, o International VHL Surveillance Guidelines Consortium e a VHL Alliance publicaram uma declaração de consenso atualizada [17], e a Dinamarca e os Países Baixos têm diretrizes nacionais [15, 65].

Fontes: GeneReviews, tabela 5 [1]; consenso ocular [86]

O PNDS francês de PGL/FEO (2021) propõe para a VHL um calendário próprio, com início da vigilância aos 5 anos, fundoscopia e ecografia abdominal anuais na infância e ecografia e RM abdominais alternadas no adulto; o calendário e as divergências estão nas secções 11.3 e 7.12 [12].

O TSE apresenta-se como massa na parede posterior da porção petrosa do temporal e pode passar despercebido na RM convencional; a melhor forma de o detetar não é conhecida [1]. O protocolo mais antigo descrito no Oxford Desk Reference — pressão arterial anual e oftalmoscopia anual desde os 5 anos, imagem renal anual (RM ou ecografia) desde os 16 anos, ácido vanilmandélico urinário ou metanefrinas plasmáticas anuais desde os 11 anos e RM cerebral de 3 em 3 anos desde os 15 anos — ilustra a evolução para início mais precoce da bioquímica, inclusão da coluna e do ouvido interno e maior intervalo da imagem abdominal [6]. Em vários centros, as lesões do SNC só são removidas quando sintomáticas, o que deve ser explicado aos doentes [6]. A adesão é um problema real: no Brasil, 60% dos doentes com médico assistente não referiam periodicidade regular de exames [45]; na Dinamarca, a adesão era baixa, e nos Países Baixos 64% dos doentes tinham recebido informação apenas parcialmente coerente com a diretriz nacional [1].

7.7 Vigilância nas síndromes PGL/FEO

Não há dados claros sobre a idade de início, o melhor método e a frequência ideal, mas é razoável vigiar todas as pessoas em risco, adaptando a estratégia ao gene e à penetrância; as recomendações gene-específicas baseiam-se em dados limitados [3, 18].

Fontes: GeneReviews, tabela 8 [3]; GeneReviews FH [56]; Amar 2021 [18]; Taïeb 2023 [19]; Hanson 2023 [20]; AACR [21, 89]

A amplitude das idades de início resulta de consensos distintos (AACR pediátrico e consenso internacional de 2021), e recomenda-se uma decisão centrada na pessoa [3]. A PET-TC tem poucos dados como exame de rastreio, por oposição à caracterização de lesões suspeitas, e implica custos e radiação [3]. A atualização AACR de 2025 revê as recomendações pediátricas de 2017 e regista que vários grupos propuseram regimes alternativos e divergentes [21].

O calendário do PNDS francês para SDHB, SDHA, SDHC e SDHD (início aos 6–10 anos em SDHB e aos 10–15 anos nos restantes; avaliação inicial do adulto com RM cervical e abdominopélvica e imagem funcional) consta da secção 11.3 [12].

7.8 Agentes e circunstâncias a evitar

Na VHL, deve evitar-se o tabaco (fator de risco de cancro renal), químicos e tóxicos industriais que afetem os órgãos envolvidos e desportos de contacto quando há lesões suprarrenais ou pancreáticas [1]. Nas síndromes PGL/FEO, deve desencorajar-se o tabagismo e outras atividades que predisponham a doença pulmonar crónica; há evidência limitada de maior penetrância em altitude elevada ou com exposição crónica à hipoxia, insuficiente para fundamentar recomendações [3]. Fármacos como a metoclopramida, a indução anestésica e o aumento da pressão intra-abdominal podem desencadear paroxismos em doentes com tumor secretor [3].

O PNDS lista os fármacos a evitar antes da cirurgia, por poderem desencadear uma crise adrenérgica [12]: bloqueadores beta, sobretudo não cardiosseletivos, incluindo colírios (timolol, carteolol, betaxolol, levobunolol); inibidores da monoamina oxidase, antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina com ou sem ação noradrenérgica e mianserina; antagonistas dopaminérgicos periféricos (metoclopramida, alizaprida, metopimazina, domperidona) e centrais (benzamidas, butirofenonas, fenotiazinas, antipsicóticos atípicos, veraliprida); simpaticomiméticos (descongestionantes nasais, pseudoefedrina oral, metilfenidato, salbutamol, terbutalina, isoprenalina e as aminas de reanimação); corticoides em doses elevadas; betaistina; provas com ACTH, CRH, angiotensina II e glucagina; curares e opiáceos libertadores de histamina; contrastes iodados hiperosmolares (com os não iónicos, o risco é quase nulo); ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina; levodopa; e midodrina. A maioria dos doentes com feocromocitoma faz sem complicações a prova de supressão noturna com dexametasona no estudo de uma massa suprarrenal, e uma suplementação com hidrocortisona não deve ser suspensa: evitam-se apenas os glucocorticoides em doses elevadas [12]. O doente deve conhecer estas situações de risco, para as evitar e informar outros profissionais [12].

7.9 Avaliação de familiares em risco

A American Society of Clinical Oncology classifica a VHL como doença do Grupo 1, em que o teste genético faz parte da gestão padrão dos familiares em risco [1]. Se a variante familiar é conhecida, o teste molecular identifica precocemente os portadores e dispensa a vigilância nos não portadores; se não é conhecida ou se o familiar recusa o teste, mantém-se a vigilância [1]. Quando o familiar afetado não está disponível, um resultado negativo num familiar em risco não exclui completamente a VHL [1]. Nas síndromes PGL/FEO, o teste preditivo deve ser oferecido aos familiares em risco, incluindo crianças e adolescentes, porque a vigilância começa na infância para todos os genes; na transmissão materna de SDHD, SDHAF2 (e possivelmente MAX), o teste pode ser adiado até aos 18 anos, para decisão autónoma, mantendo uma avaliação de risco baseada na história familiar [3]. Se a variante familiar não é conhecida, pode considerar-se vigilância em famílias com mais de um afetado [3].

7.10 Gestão na gravidez

Na VHL, não há consenso sobre vigilância na gravidez; pode intensificar-se a vigilância de feocromocitoma e de hemangioblastomas cerebelosos antes da conceção e durante a gravidez num centro especializado, e as diretrizes de vigilância ativa da VHL recomendam RM do cerebelo sem contraste aos quatro meses de gestação [1]. Nas síndromes PGL/FEO, toda a mulher deve ser avaliada para tumor secretor antes de uma gravidez planeada ou logo que a gravidez seja conhecida, por metanefrinas plasmáticas ou urinárias; deve ponderar-se repetir no segundo trimestre e antes do parto [3]. A RM sem gadolínio é a primeira linha de localização; a TC e os estudos com radioisótopos devem ser evitados [3]. Um estudo multicêntrico retrospetivo mostrou melhores resultados maternos e fetais com bloqueio alfa-adrenérgico, sem vantagem da cirurgia no segundo trimestre sobre o tratamento médico; depois das 24 semanas, a cirurgia pode ter de esperar pela maturidade fetal (cerca de 34 semanas), por vezes com cesariana eletiva e cirurgia aberta, e o parto vaginal com bom resultado só foi descrito com bloqueio alfa adequado [3]. O belzutifan deve ser evitado na gravidez, por advertência em caixa de toxicidade embriofetal; em ratas, causou letalidade embriofetal, redução do peso fetal e malformações esqueléticas com exposições iguais ou superiores a 0,2 vezes a exposição humana à dose recomendada [22].

O PNDS francês recomenda a gestão em centro especializado e em maternidade de nível III [12]. Na imagem, a ecografia abdominal é a primeira linha nos 1.º e 2.º trimestres (lesão média de cerca de 5 cm, mas exame dependente do operador e com falsos negativos); se for negativa ou a situação o justificar, e após decisão multidisciplinar (radiologista, médico, obstetra, pediatra) com a doente, faz-se RM sem gadolínio, até 3 tesla, começando pelas suprarrenais e alargando depois, ou TC toracoabdominopélvica com contraste iodado em dose otimizada — caso em que o pediatra deve ser avisado, pelo risco de disfunção tiroideia neonatal. No 3.º trimestre, a estratégia é a mesma, com acesso mais fácil à imagem seccional; a imagem nuclear está contraindicada durante toda a gravidez [12]. O bloqueio alfa, nas mesmas modalidades que fora da gravidez, reduz significativamente as complicações maternofetais, sem fetotoxicidade descrita e com passagem placentar de 10–20%; acrescentam-se reidratação e, se necessário, metildopa ou nicardipina, com alvo de pressão clínica sistólica de 130–140 mmHg e diastólica de 80–90 mmHg; a metirosina está contraindicada [12]. A cirurgia durante a gravidez não parece reduzir as complicações: cerca de 70% das doentes são operadas nos 2 meses após o parto e cerca de 20% durante a gravidez, de preferência no 2.º trimestre e idealmente antes das 24 semanas, após bloqueio alfa e por equipa experiente; num diagnóstico no 1.º ou 2.º trimestre, é habitual operar durante a gravidez, e no 3.º trimestre a exérese faz-se durante a cesariana ou no pós-parto, o que permite completar a imagem convencional e nuclear e esperar a involução uterina para a laparoscopia [12]. Quando o diagnóstico é feito na gravidez, a cesariana é realizada em cerca de 85% se houver sinais ou hipersecreção importante, mas o parto vaginal é possível com bom controlo médico. Um PGL/FEO presente é contraindicação temporária à gravidez (com exceções em formas metastáticas ou tumores da cabeça e pescoço não secretores, com acordo do centro especializado), as portadoras de formas hereditárias devem fazer avaliação clínica, bioquímica e imagiológica antes de engravidar, e a amamentação é permitida com tumor não secretor [12].

7.11 Situação regulamentar comparada e interpretação dos ensaios

A tabela resume a situação nos Estados Unidos e na União Europeia em 4 de outubro de 2026, distinguindo a data da autorização inicial do medicamento da data e do âmbito da indicação relevante para este artigo.

Fontes: rótulos e registos da FDA (openFDA, Drugs@FDA) e ficheiro de dados de medicamentos da EMA, consultados a 4 de outubro de 2026 [22, 23, 71, 72, 84, 85, 90].

A leitura destes dados exige uma hierarquia explícita. As indicações do belzutifan na VHL assentam num único ensaio de fase 2 de braço único, publicado em revista com revisão por pares e atualizado em publicações sucessivas; a indicação norte-americana no PPGL assenta noutro ensaio de braço único; o parecer do CHMP de dezembro de 2024 foi uma recomendação, e a autorização só existiu com a decisão da Comissão Europeia de fevereiro de 2025; as informações sobre pedidos em avaliação provêm de documentos do titular à SEC e não de decisões regulamentares [22–24, 32, 73, 74].

Estes resultados não permitem ordenar os tratamentos. As taxas de resposta do belzutifan na VHL e no PPGL provêm de populações diferentes e não podem ser comparadas entre si, nem com os 52% de respostas renais do pazopanib, obtidas noutro centro, com outro seguimento e com outra seleção de doentes [24, 32, 82]. A diferença entre os números dos hemangioblastomas (44% contra 76%) mostra como o mesmo ensaio pode produzir resultados distintos consoante se meça o tumor com ou sem o quisto associado — um aspeto com consequências clínicas, porque o quisto é muitas vezes a causa dos sintomas [78]. Num ensaio de braço único, a resposta objetiva é um desfecho intermédio; a comparação com um controlo externo de história natural sugere um efeito real, mas não substitui a aleatorização [80]. O FIRSTMAPPP é, até à data, o único ensaio aleatorizado no PPGL metastático: atingiu o desfecho primário definido pelo desenho de Simon, mas com intervalos de confiança a 90%, num ensaio de fase 2, e com uma diferença absoluta de 17 pontos percentuais na proporção de doentes sem progressão aos 12 meses — o que significa que cerca de dois terços dos doentes tratados progrediram no primeiro ano [91]. Nenhum destes ensaios mediu sobrevivência global como desfecho primário, e nenhum testou a prevenção de novos tumores em portadores assintomáticos.

7.12 Divergências entre o PNDS francês e as outras diretrizes citadas

As divergências de idade refletem sobretudo escolhas sobre o início da vigilância, e não dados novos de penetrância; os valores do PNDS foram fixados em 2021, antes do consenso ocular de 2024 e da atualização pediátrica da AACR de 2025 [12, 21, 86].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 VHL

A VHL é autossómica dominante e cada filho de uma pessoa afetada tem risco de 50% de herdar a variante; a gravidade clínica não é previsível, porque a expressão varia muito dentro da mesma família [1, 6]. Cerca de 80% dos probandos têm um progenitor afetado e cerca de 20% têm variante de novo, no próprio ou como acontecimento pós-zigótico num progenitor em mosaico aparentemente não afetado [1]. Num probando aparentemente isolado com diagnóstico molecular, testam-se os pais; sem diagnóstico molecular, oferece-se pelo menos rastreio oftalmológico e ecografia abdominal a ambos os progenitores [1]. Uma história familiar aparentemente negativa só se confirma quando o teste molecular demonstra que nenhum progenitor tem a variante, porque a doença pode não ter sido reconhecida, o progenitor pode ter falecido antes do início dos sintomas ou ter início tardio [1]. Se a variante não for detetada nos leucócitos de nenhum progenitor, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, estimado em cerca de 5% nos casos simplex [1]. Se os pais não foram testados mas são clinicamente não afetados e têm pelo menos 35 anos, o risco para os irmãos parece baixo, embora não nulo [1].

O teste preditivo é possível quando a variante familiar é conhecida e costuma ser realizado antes do início da vigilância (por exemplo, entre os 2 e os 5 anos) [6]. Como o rastreio oftalmológico começa no primeiro ano de vida e, seguramente, antes dos 5 anos, o teste molecular pode ser considerado em crianças pequenas; muitos pais desejam conhecer o estado genético dos filhos antes de iniciar exames, para evitar procedimentos desnecessários numa criança não portadora [1]. Recomenda-se preparação educativa da criança e dos pais, um plano para a comunicação dos resultados e materiais como o VHL Kids Handbook da VHL Alliance [1]. O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas é tecnicamente possível, embora pouco pedido [6], e o teste genético pré-implantação é uma alternativa [1]. O momento ideal para discutir o risco e estas opções é antes da gravidez; o aconselhamento pré-concecional deve incluir a possível infertilidade masculina por cistadenomas do epidídimo [1]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, recomenda-se armazenar ADN [1].

8.2 Síndromes PGL/FEO

A herança é autossómica dominante e a maioria dos probandos herdou a variante; as variantes de novo são raras e a sua proporção é desconhecida [3]. A penetrância dependente da idade, a expressividade variável e o efeito de origem parental fazem com que muitos portadores pareçam casos isolados; a história familiar negativa só se aceita após avaliação ou teste dos pais [3]. Se a variante não for detetada em nenhum progenitor, o risco para os irmãos é estimado em 1%, pela possibilidade teórica de mosaicismo germinativo [3].

Fontes: [3, 8, 52, 54]

Transpor a regra do SDHD para uma família SDHB tranquilizaria indevidamente metade dela, porque o efeito de origem parental não se aplica a SDHB [3]. Como a vigilância começa na infância para todos os genes, o teste preditivo é oferecido a crianças e adolescentes, com educação prévia, possibilidade de assentimento dos mais velhos e plano de comunicação dos resultados [3]. Nas pessoas com síndrome conhecida, o rastreio de PGL/FEO simpático antes da conceção é o ideal; no mínimo, deve ser feito durante a gravidez [3]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida, e as perspetivas sobre o seu uso variam entre profissionais e famílias [3]. Dois portadores heterozigóticos de variantes em SDHA, SDHB ou SDHD têm, em cada gravidez, risco de 25% de descendência com deficiência recessiva do complexo II mitocondrial [3, 50]; um casal de portadores de FH tem risco de 25% de deficiência de fumarato hidratase [56].

Em França, o PNDS enquadra o teste no artigo 16-10 do Código Civil e nas regras de boas práticas da Agence de la biomédecine e da HAS: consulta dedicada, informação prévia adaptada à maturidade e à compreensão da pessoa, consentimento expresso por escrito e prescrição por um geneticista, por um conselheiro em genética sob responsabilidade de um médico geneticista ou por um médico não geneticista capaz de interpretar o resultado e articulado com uma equipa de genética clínica [12]. O laboratório tem de estar autorizado pela Agência Regional de Saúde e acreditado, o resultado é validado por um profissional aprovado pela Agence de la biomédecine e é comunicado pelo prescritor, numa nova consulta, com um documento escrito; a lista dos laboratórios autorizados para os tumores neuroendócrinos raros é mantida pela rede TENgen [12]. Antes do teste, o prescritor informa o doente da obrigação de informar os familiares potencialmente afetados se for encontrada uma variante, explica os riscos do silêncio e planeia por escrito essa informação; se o doente recusar, aplica-se o decreto n.º 2013-527 [12]. O teste pré-sintomático de um familiar faz-se em consulta individual numa equipa pluridisciplinar; num menor, é possível com o acordo dos pais quando um resultado positivo conduza a medidas preventivas ou curativas imediatas. A idade mínima depende do gene, da idade da primeira lesão descrita e do modo de transmissão, com imprinting materno em SDHD e SDHAF2 [12]:

Fonte: PNDS da HAS, tabela 3 [12]. O mesmo PNDS define também as idades para a MEN2 e a vigilância da MEN2 e da NF1. Estas idades são mais tardias do que as do GeneReviews na VHL e em SDHA, SDHC e SDHD (secção 7.12). O PNDS não aborda o diagnóstico pré-natal nem o teste genético pré-implantação, que, em França, seguem o enquadramento legal próprio desses procedimentos.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Epidemiologia da VHL

A VHL ocorre em todas as populações estudadas. Em East Anglia (Reino Unido), Maher e colaboradores estimaram em 1991 uma prevalência de heterozigóticos de 1,89/100 000 (1/53 000) e uma incidência ao nascimento de 2,73/100 000 (1/36 000), com taxa de mutação direta de 4,4 × 10⁻⁶ por gene e por geração e aptidão reprodutiva de 0,83 [9]. O estudo nacional dinamarquês, a partir de todos os portadores conhecidos, estimou uma prevalência de 1/46 900 (2,13/100 000) e uma incidência ao nascimento de 1/27 300 (3,66/100 000) [10]. O Orphanet regista valores validados de prevalência pontual de 1,1/100 000 e de prevalência ao nascimento de 2,3/100 000 no Reino Unido, para além dos valores dinamarqueses [4]. A diferença entre a incidência ao nascimento e a prevalência e a proporção de diagnósticos omissos na Dinamarca (cerca de 25%) indicam que os valores de prevalência subestimam a doença [10].

9.2 Efeitos fundadores e variantes populacionais

Na Floresta Negra, 14 famílias alemãs com VHL tipo 2A partilham a variante p.Tyr98His num haplótipo comum, também observado em famílias da Pensilvânia [47]. Na região do médio Volga (Chuvávia), a homozigotia para VHL p.Arg200Trp causa policitemia de Chuvash endémica, sem tumores da VHL [1, 48]; a eritrocitose congénita por variantes de VHL é endémica em várias subpopulações [1]. Nas síndromes PGL/FEO, a variante SDHAF2 c.232G>A (p.Gly78Arg) é fundadora nos Países Baixos [3]. No Brasil, numa coorte de 155 casos índice com PGL/FEO do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, 14,2% tinham variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em SDHB, e a deleção completa do exão 1 de SDHB foi o defeito mais frequente (8 de 22 portadores, 36%); a análise de haplótipos e do ponto de quebra (deleção de 15 678 pb) demonstrou origem comum com a deleção descrita na Península Ibérica, um efeito fundador relevante para laboratórios brasileiros e portugueses, que devem incluir análise de deleções e duplicações [66]. Em Portugal, a deleção do exão 1 de SDHB foi descrita como variante fundadora em doentes com paraganglioma [67]; uma revisão de 2024 estima que represente 26–37% dos alelos patogénicos SDHx nos doentes portugueses com PGL/FEO, que ocorra também no Norte de Espanha e que corresponda a cerca de 36% das variantes de SDHB no Brasil e a cerca de 90% na Colômbia [92]. Na maior série portuguesa de doentes com variante SDHx (30 doentes do Instituto Português de Oncologia de Lisboa, diagnosticados entre 1986 e 2016; idade média 36,8 anos), as deleções do exão 1 de SDHB e do exão 4 de SDHD foram os achados genéticos mais frequentes; os portadores de SDHC e de SDHD tenderam a ter paragangliomas da cabeça e pescoço únicos e múltiplos, respetivamente, os de SDHB tiveram maior risco de doença metastática, e a terapêutica com radionuclídeos dirigida a recetores peptídicos e com ¹³¹I-MIBG foi ineficaz nesta série [93]. Estas proporções descrevem doentes de centros de referência, não a frequência populacional dos portadores. Numa série de 115 doentes da Universidade Federal de São Paulo, as variantes germinativas patogénicas encontraram-se em RET (38,3%), VHL (21,3%), SDHB e NF1 (17% cada) e MAX, SDHD, TMEM127 e TP53 (2,1% cada), uma distribuição com maior peso de RET do que em séries europeias [94]. A VHL brasileira tem registo nacional desde 2023 (VHLBR, 142 doentes de 62 famílias), com predomínio de variantes missense (52,6%) e de grandes deleções (22,7%) [45], e uma série anterior identificou uma variante de splicing associada ao tipo 2B não descrita até então na linha germinativa [46].

9.3 Altitude, hipoxia e ambiente

Há evidência limitada de que a penetrância das síndromes PGL/FEO possa ser maior em quem vive em altitude elevada ou está cronicamente exposto a hipoxia, como em cardiopatias cianóticas ou no tabagismo, mas não suficiente para fundamentar recomendações [3]. Esta observação é relevante para populações andinas e de outras regiões de altitude, para as quais não foram encontrados, nas fontes consultadas, estudos de penetrância por gene.

9.4 Representatividade dos ensaios e lacunas de dados

As populações dos ensaios pivotais do belzutifan foram predominantemente brancas: 90% no LITESPARK-004 (3,3% negros ou afro-americanos, 1,6% asiáticos) e 93% no LITESPARK-015 (4,2% negros ou afro-americanos, 1,4% asiáticos, 6% hispânicos ou latinos) [22]. Não foram encontrados, nas fontes consultadas, dados de prevalência populacional da VHL ou das síndromes PGL/FEO para África, Médio Oriente, Ásia do Sul e Sudeste Asiático, nem estimativas de penetrância por gene fora de coortes europeias e norte-americanas. Para Portugal, não foram encontrados estudos de prevalência populacional da VHL nem das síndromes PGL/FEO hereditárias. O dado mais próximo é um estudo da área de referência da Unidade Local de Saúde de Braga (2004–2024), que identificou 85 doentes com PGL/FEO e estimou uma incidência anual média de 5,3 casos por milhão entre 2012 e 2024, com tendência crescente; dos 61 doentes testados, 20 tinham doença familiar, diagnosticada mais cedo (idade média de 43,4 anos), e a doença metastática ocorreu apenas nos casos familiares [95]. Esta incidência refere-se a todos os PGL/FEO de uma região, não às síndromes hereditárias, e a proporção de casos familiares depende de quem foi testado. Um grupo português propôs também protocolos de vigilância uniformizados para as síndromes de CCR hereditário, incluindo a VHL e o CCR associado a FH [96]. A incidência das síndromes PGL/FEO hereditárias não é conhecida com precisão em nenhuma região; o Orphanet indica uma incidência anual mundial de 1–9 por 1 000 000 (valor ainda não validado) [3, 5].

Em França, o PNDS estima a incidência de PGL/FEO em 0,57 por 100 000 pessoas-ano (0,46 para o feocromocitoma e 0,11 para o paraganglioma), uma prevalência de 0,1–0,6% entre doentes hipertensos e uma forma familiar autossómica dominante em cerca de 40% dos doentes [12]. A incidência citada provém da literatura internacional e não de um registo francês, mas é da mesma ordem de grandeza da estimada em Braga (5,3 por milhão por ano). Na série pediátrica francesa, 77% das crianças testadas tinham variante germinativa, e 92% das que tiveram nova localização durante o seguimento eram portadoras [12].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 VHL com hemangioblastomas retinianos tratados com belzutifan (caso publicado)

Uma mulher de 49 anos com VHL foi referenciada pela urologia para avaliação oftalmológica. Tinha antecedentes de CCR, quisto pancreático aspirado e múltiplos hemangioblastomas cerebelosos tratados por ressecção e radiocirurgia gamma knife; vinte anos antes, um hemangioblastoma retiniano do olho esquerdo fora tratado com fotocoagulação laser, após o que a doente deixou de ser seguida [59]. Na observação, referia moscas volantes intermitentes; a acuidade visual corrigida era de 20/20 em ambos os olhos. O fundo do olho esquerdo mostrava uma lesão nodular amarelo-alaranjada nasal de 0,138 mm², com vasos nutridores proeminentes e cicatrizes de laser, e uma nova lesão inferotemporal periférica de 0,113 mm² com exsudação; a angiografia fluoresceínica revelou hiperfluorescência precoce com difusão tardia, e a angiografia com verde de indocianina, lesões hipercianescentes persistentes (Figura 1; Figura 2) [59]. Fora planeada crioterapia, mas, como a equipa de urologia iniciara belzutifan 120 mg por dia por crescimento lento de uma massa renal direita, optou-se por observação apertada, reservando a terapêutica local como resgate [59]. Aos dois meses, a doente teve elevação das transaminases (ALT 230 UI/L; AST 103 UI/L), pelo que a dose foi reduzida para 80 mg por dia; as lesões retinianas diminuíram para 0,082 mm² e 0,083 mm², e aos quatro e seis meses observou-se redução da perfusão, com vasos nutridores reduzidos a vasos fantasma, lesões de 0,082 mm² e 0,071 mm² e acuidade de 20/16 (Figura 3) [59]. A RM renal mostrou redução do volume da lesão quística esquerda e resposta parcial da lesão sólida direita, sem metástases [59].

Pontos de ensino. O caso ilustra a natureza multissistémica e vitalícia da VHL (SNC, retina, rim e pâncreas na mesma doente), o risco da perda de seguimento após o tratamento de uma lesão inicial, a capacidade de um único fármaco sistémico atuar em várias lesões em simultâneo — coerente com a melhoria de todos os olhos avaliáveis no LITESPARK-004 [32] — e a necessidade de vigiar efeitos adversos e ajustar a dose de acordo com o rótulo [22]. Recorda ainda que a ablação local continua a ser o tratamento de referência das lesões retinianas extramaculares e que a decisão de diferir o tratamento local exige vigilância oftalmológica apertada [86].

10.2 Família com paragangliomas do corpo carotídeo por variante em SDHD (caso publicado)

Numa família chinesa de 15 membros em três gerações, um homem de 31 anos (II-4) foi diagnosticado com tumor da parótida esquerda e tumor do corpo carotídeo direito; o pai e a irmã mais velha tinham tumores do corpo carotídeo direitos e a terceira irmã tinha tumores bilaterais [63]. A sequenciação do exoma, confirmada por Sanger, identificou a variante sem sentido SDHD c.64C>T (p.Arg22Ter) no probando e nos três familiares afetados. O aconselhamento da terceira geração identificou apenas uma criança portadora (III-4), filha da terceira irmã [63].

Pontos de ensino. O padrão — tumores da cabeça e pescoço, frequentemente bilaterais ou multifocais, em vários irmãos de um pai afetado — é típico do SDHD com transmissão paterna [3]. A criança portadora herdou a variante da mãe; segundo o modelo de perda somática do cromossoma 11 materno, o seu risco tumoral é habitualmente baixo, mas não nulo, e o teste preditivo nestas situações pode ser adiado até aos 18 anos; mais tarde, se esta pessoa for do sexo masculino e transmitir a variante, os filhos portadores terão risco elevado; se for do sexo feminino, os filhos portadores terão, em regra, risco baixo [3, 51, 54]. Nos portadores por via paterna, a vigilância inclui avaliação clínica anual a partir dos 6–15 anos, metanefrinas e RM de corpo inteiro de 2 em 2 ou de 3 em 3 anos, lembrando que tumores SDHD são com frequência não secretores e que a bioquímica normal não dispensa a imagem [3, 19]. Antes de qualquer cirurgia carotídea, é obrigatório excluir excesso de catecolaminas, que indicaria um segundo primário [3].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 VHL

As causas mais frequentes de morte são o CCR e os hemangioblastomas do SNC [6]; os hemangioblastomas continuam a ser a principal causa de morte, embora a sobrevida tenha melhorado [1]. A esperança de vida aumentou mais de 16 anos desde 1990 com a melhoria das diretrizes de vigilância [1, 70]. A sobrevida no CCR associa-se ao tamanho do tumor e à idade [1]. A morbilidade acumula-se com o tempo: perda visual, défices neurológicos após cirurgias do SNC ou da medula, hipoacusia por TSE, insuficiência renal após nefrectomias repetidas e insuficiência suprarrenal após adrenalectomias, o que justifica estratégias poupadoras de órgão (cirurgia poupadora de nefrónios, ablação percutânea, adrenalectomia poupadora do córtex) e, quando aplicável, terapêutica sistémica com belzutifan [1, 6]. O seguimento é vitalício, em centro multidisciplinar, com coordenação de cuidados e apoio psicossocial [1, 65]. Na União Europeia, a VHL e a síndrome hereditária de PGL/FEO integram o âmbito da ERN GENTURIS (grupo temático 4) e as síndromes tumorais endócrinas genéticas o da Endo-ERN, cujos prestadores podem ser consultados para referenciação e discussão de casos complexos; a doença metastática pode também ser discutida em centros da EURACAN [26–28]. A ClinGen classifica a VHL com acionabilidade forte no adulto e moderada em idade pediátrica, sem que isso torne opcional a vigilância pediátrica, que começa no primeiro ano de vida [1, 25].

11.2 Síndromes PGL/FEO

Os PGL/FEO não metastáticos podem ser curados pela cirurgia; uma vez instaladas metástases, não há cura e a sobrevida aos cinco anos é de 50–69%, embora alguns doentes vivam mais de 20 anos com tratamento sequencial [3]. O SDHB é o gene de pior prognóstico, pelo risco metastático de 24–58% [3, 13]; o SDHD tem doença multifocal mas indolente, com risco metastático inferior a 5% [3]. Como a anatomia patológica do tumor primário não prevê de forma fiável a metastização, o seguimento após cirurgia é vitalício, com metanefrinas pós-operatórias às 2–8 semanas e vigilância bioquímica e imagiológica periódica [3, 16]. No LITESPARK-015, a sobrevida global aos 24 meses com belzutifan em doença avançada foi de 76% [24]. A ClinGen classifica as síndromes PGL1–5 e o feocromocitoma com acionabilidade forte no adulto e o SDHA com acionabilidade moderada, sem asserção pediátrica [25]. Na síndrome de predisposição tumoral FH, o prognóstico depende do estadio do CCR, o que justifica a vigilância renal por RM desde a infância [56].

11.3 Seguimento segundo o PNDS francês

O PNDS considera o seguimento a longo prazo indispensável após qualquer PGL/FEO, porque a exérese pode ser incompleta, pode existir outro tumor ou metástases, alguns doentes não são operados (risco cirúrgico excessivo ou paraganglioma não secretor sob vigilância) e, mesmo em remissão, persiste risco de recidiva local, metastática ou de novo tumor [12]. Numa revisão sistemática, a recidiva foi de 1 por 100 pessoas-ano, e uma coorte retrospetiva estimou cerca de 2 por 100 pessoas-ano; os dados sustentam o seguimento nos primeiros 10 anos, depois disso os estudos têm poucos doentes, e a maioria dos centros mantém o seguimento por toda a vida [12]. Nenhum estudo comparou estratégias hormonais ou imagiológicas nem intervalos diferentes. O doente é informado, logo na primeira avaliação pós-operatória, de que o risco metastático persiste e de que o resultado do teste genético, muitas vezes ainda em curso, pode alterar o seguimento [12]. São critérios de risco de malignidade elevado uma variante em SDHB (ou, mais raramente, em FH ou SLC25A11), marcadores positivos 3–6 meses após a cirurgia, localização extrassuprarrenal fora da cabeça e pescoço e tamanho superior a 5 cm na peça; nestes doentes, a vigilância decide-se em reunião multidisciplinar, por exemplo com RM aos 5 anos após um feocromocitoma de mais de 5 cm [12]. Nos doentes com tumor presente ou metástases, o ritmo depende das metanefrinas, da localização e do tamanho, e decide-se em reunião multidisciplinar. Nas formas sindrómicas, ou com sequelas, pode propor-se acompanhamento médico-psicossocial [12].

Fonte: PNDS da HAS, capítulo XIV e tabela 12 [12]. O PNDS não fixa calendários para SDHAF2, TMEM127, MAX e FH, que seguem a tabela da secção 7.7.

Organização dos cuidados em França. O PNDS orienta a confirmação diagnóstica e a gestão para o centro de referência das doenças raras das suprarrenais — sítio coordenador no Hospital Cochin e sítio constitutivo na unidade de hipertensão do Hospital Europeu Georges Pompidou, em Paris — e para os 31 centros de competência acreditados em setembro de 2021, distribuídos pelo território, incluindo a Reunião, e articulados na filière de doenças raras endócrinas FIRENDO [12]. A doença metastática é referenciada ao centro especializado nacional dos cancros raros da suprarrenal (ENDOCAN-COMETE), a revisão anatomopatológica aos centros da rede ENDOCAN e o teste genético aos laboratórios da rede TENgen [12]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados e para o pedido de isenção da taxa moderadora a título de afeção fora da lista das doenças de longa duração, e regista que as metanefrinas livres plasmáticas não estavam inscritas na nomenclatura de atos de biologia em 2021 (custo de cerca de 40 euros para o doente) [12]. A transição da pediatria para os serviços de adultos organiza-se com consultas e reuniões multidisciplinares de transição nos centros de referência e de competência, e as associações VHL France e Association Surrénales apoiam o anúncio do diagnóstico, divulgam os centros e os ateliês de educação terapêutica e reforçam a continuidade do seguimento anual em centro especializado [12]. Esta rede nacional coexiste com a ERN GENTURIS e a Endo-ERN, às quais os centros franceses podem recorrer para casos complexos [26, 27].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de von Hippel-Lindau e as síndromes hereditárias de paraganglioma-feocromocitoma são expressões clínicas de uma mesma falha: a incapacidade da célula de reconhecer que tem oxigénio suficiente. Na VHL, a perda bialélica de VHL estabiliza o HIF e produz hemangioblastomas da retina e do SNC, CCR de células claras, quistos renais e pancreáticos, TNEp, feocromocitomas, TSE e cistadenomas do epidídimo e do ligamento largo, com penetrância próxima de 100% aos 65 anos. A classificação em tipos 1, 2A, 2B e 2C organiza o risco de feocromocitoma e de CCR, mas não substitui a vigilância completa de cada doente. O diagnóstico assenta nos critérios dinamarqueses ou neerlandeses e no teste de VHL com análise do intrão 1 e de deleções, sem esquecer o mosaicismo. A vigilância segundo o protocolo da VHL Alliance — retina desde o primeiro ano, metanefrinas desde os 5 anos, RM cranioespinhal desde os 11 e abdominal desde os 15 anos, audiologia e RM do ouvido interno — e o tratamento poupador de órgão aumentaram a esperança de vida em mais de 16 anos. O belzutifan (Welireg®), 120 mg uma vez por dia, inaugurou a terapêutica sistémica dirigida ao mecanismo, com respostas no rim, no pâncreas, no SNC e na retina, ao preço de anemia, hipoxia e toxicidade embriofetal que exigem vigilância; a evidência continua a provir de um ensaio de braço único, o que explica a natureza condicional da autorização europeia e o critério mais restritivo do rótulo europeu.

Nas síndromes PGL/FEO, a regra é testar todos os doentes, porque 35–40% dos tumores são hereditários e muitos portadores parecem casos isolados. Cada gene tem um perfil próprio: SDHB com paragangliomas simpáticos e o maior risco metastático; SDHD e SDHAF2 com paragangliomas da cabeça e pescoço multifocais e expressão quase exclusiva após transmissão paterna; SDHC e SDHA com penetrância baixa, que no SDHA incidental desaconselha a vigilância; TMEM127 e MAX com feocromocitomas frequentemente bilaterais; FH com CCR agressivo e PGL/FEO em variantes específicas. A vigilância por metanefrinas e RM de corpo inteiro começa na infância, a preparação pré-operatória com bloqueio alfa-adrenérgico é obrigatória nos tumores secretores, e o aconselhamento tem de integrar o efeito de origem parental, os riscos recessivos de doença mitocondrial e os efeitos fundadores, como a deleção ibérica do exão 1 de SDHB no Brasil. A terapêutica da doença metastática evolui com o belzutifan aprovado nos EUA (mas não na União Europeia) para PPGL avançado, com o sunitinib, único fármaco com benefício num ensaio aleatorizado mas sem indicação no PPGL, e com radiofármacos ainda fora de indicação, num campo em que as lacunas de dados fora da Europa e da América do Norte continuam a ser relevantes.

O PNDS francês de 2021 acrescenta um protocolo pré-operatório com doses de prazosina, urapidil e metirosina, regras de anestesia e de técnica cirúrgica, a escolha do radiofármaco por genótipo (¹⁸F-FDOPA na VHL), as particularidades da gravidez e da idade pediátrica e um calendário de vigilância que começa mais tarde do que o norte-americano na VHL e em SDHA, SDHC e SDHD; nessas divergências, o início ocular no primeiro ano de vida, do consenso específico de 2024, mantém-se como referência [12].

13. Referências Bibliográficas

1. van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. 2000 May 17 [updated 2025 May 1]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301636. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1463/
2. Melmon KL, Rosen SW. Lindau's disease. Review of the literature and study of a large kindred. Am J Med. 1964;36:595–617. doi:10.1016/0002-9343(64)90107-x
3. Else T, Greenberg S, Fishbein L. Hereditary Paraganglioma-Pheochromocytoma Syndromes. 2008 May 21 [updated 2023 Sep 21]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301715. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1548/
4. Orphanet. Von Hippel-Lindau disease (ORPHA:892) [Internet]. Paris: INSERM; e Orphadata, ficheiro de prevalências (en_product9_prev) [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/892
5. Orphanet. Hereditary pheochromocytoma-paraganglioma (ORPHA:29072); Pheochromocytoma-paraganglioma (ORPHA:573163); Carney-Stratakis syndrome (ORPHA:97286) [Internet]. Paris: INSERM; e Orphadata, ficheiro de prevalências (en_product9_prev) [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/29072
6. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 618–619 (von Hippel–Lindau (VHL) disease).
7. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 612–613 (Renal cancer).
8. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 608–609 (Phaeochromocytoma and paraganglioma).
9. Maher ER, Iselius L, Yates JR, Littler M, Benjamin C, Harris R, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet. 1991;28(7):443–7. doi:10.1136/jmg.28.7.443
10. Binderup ML, Galanakis M, Budtz-Jørgensen E, Kosteljanetz M, Luise Bisgaard M. Prevalence, birth incidence, and penetrance of von Hippel-Lindau disease (vHL) in Denmark. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):301–7. doi:10.1038/ejhg.2016.173
11. Berends AMA, Buitenwerf E, de Krijger RR, Veeger NJGM, van der Horst-Schrivers ANA, Links TP, et al. Incidence of pheochromocytoma and sympathetic paraganglioma in the Netherlands: a nationwide study and systematic review. Eur J Intern Med. 2018;51:68–73. doi:10.1016/j.ejim.2018.01.015
12. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Phéochromocytomes et paragangliomes [Internet]. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 out 20 [citado 2026 nov 2]. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3292732
13. Andrews KA, Ascher DB, Pires DEV, Barnes DR, Vialard L, Casey RT, et al. Tumour risks and genotype-phenotype correlations associated with germline variants in succinate dehydrogenase subunit genes SDHB, SDHC and SDHD. J Med Genet. 2018;55(6):384–94. doi:10.1136/jmedgenet-2017-105127
14. van der Tuin K, Mensenkamp AR, Tops CMJ, Corssmit EPM, Dinjens WN, van de Horst-Schrivers ANA, et al. Clinical aspects of SDHA-related pheochromocytoma and paraganglioma: a nationwide study. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(2):438–45. doi:10.1210/jc.2017-01762
15. Binderup MLM, Smerdel M, Borgwadt L, Beck Nielsen SS, Madsen MG, Møller HU, et al. von Hippel-Lindau disease: updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet. 2022;65(8):104538. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104538
16. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, Gimenez-Roqueplo AP, Grebe SK, Murad MH, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915–42. doi:10.1210/jc.2014-1498
17. Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, Mehta GU, Spiess PE, Friedman DL, et al. Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer. 2023;129(19):2927–40. doi:10.1002/cncr.34896
18. Amar L, Pacak K, Steichen O, Akker SA, Aylwin SJB, Baudin E, et al. International consensus on initial screening and follow-up of asymptomatic SDHx mutation carriers. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(7):435–44. doi:10.1038/s41574-021-00492-3
19. Taïeb D, Wanna GB, Ahmad M, Lussey-Lepoutre C, Perrier ND, Nölting S, et al. Clinical consensus guideline on the management of phaeochromocytoma and paraganglioma in patients harbouring germline SDHD pathogenic variants. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(5):345–61. doi:10.1016/S2213-8587(23)00038-4
20. Hanson H, Durkie M, Lalloo F, Izatt L, McVeigh TP, Cook JA, et al. UK recommendations for SDHA germline genetic testing and surveillance in clinical practice. J Med Genet. 2023;60(2):107–11. doi:10.1136/jmedgenet-2021-108355
21. Rednam SP, Kamihara J, Becktell KD, Brodeur GM, States LJ, Voss SD, et al. Update on tumor surveillance for children with hereditary pheochromocytoma/paraganglioma syndromes. Clin Cancer Res. 2025;31(16):3368–76. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-4354
22. Merck Sharp & Dohme LLC. WELIREG (belzutifan) tablets, for oral use. Prescribing information. Rahway (NJ); revised 2026 Sep (NDA 215383/S-017; versão SPL anterior de junho de 2026 no openFDA) [Internet]. U.S. Food and Drug Administration / openFDA, SPL set id 13e15ee0-d679-4fa9-9430-e2e2170474da [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22WELIREG%22
23. European Medicines Agency. Welireg (belzutifan): EPAR — Medicine overview, EMEA/H/C/005636. Autorização de introdução no mercado condicional emitida em 12/02/2025 [Internet]. Amsterdam: EMA; última atualização 2026 jan 13 [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/welireg
24. Jimenez C, Andreassen M, Durand A, Moog S, Hendifar A, Welin S, et al. Belzutifan for advanced pheochromocytoma or paraganglioma. N Engl J Med. 2025;393(20):2012–22. doi:10.1056/NEJMoa2504964
25. ClinGen Actionability Working Group. Actionability summary reports: von Hippel-Lindau syndrome (AC027, contextos adulto e pediátrico); Paragangliomas 1, 2, 3, 4, 5 and pheochromocytoma (AC150, contexto adulto) [Internet]. Clinical Genome Resource [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://actionability.clinicalgenome.org/ac/
26. European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTURIS). Thematic disease groups — Thematic group 4: other rare, predominantly malignant, genturis (von Hippel-Lindau disease; hereditary pheochromocytoma-paraganglioma syndrome; hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer) [Internet]. Nijmegen: ERN GENTURIS [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.genturis.eu/l=eng/thematic-disease-groups.html
27. European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN). Main thematic groups — MTG4: genetic endocrine tumour syndromes [Internet]. Leiden: Endo-ERN [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://endo-ern.eu/
28. European Reference Network for Rare Adult Solid Cancers (EURACAN) [Internet]. Lyon: EURACAN [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://euracan.eu/
29. Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, et al. von Hippel-Lindau disease. Lancet. 2003;361(9374):2059–67. doi:10.1016/S0140-6736(03)13643-4
30. Maher ER, Yates JR, Harries R, Benjamin C, Harris R, Moore AT, et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med. 1990;77(283):1151–63. doi:10.1093/qjmed/77.2.1151
31. Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science. 1993;260(5112):1317–20. doi:10.1126/science.8493574
32. Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, Rathmell WK, Narayan VK, Maughan BL, et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. N Engl J Med. 2021;385(22):2036–46. doi:10.1056/NEJMoa2103425
33. van der Mey AG, Maaswinkel-Mooy PD, Cornelisse CJ, Schmidt PH, van de Kamp JJ. Genomic imprinting in hereditary glomus tumours: evidence for new genetic theory. Lancet. 1989;2(8675):1291–4. doi:10.1016/s0140-6736(89)91908-9
34. Baysal BE, Ferrell RE, Willett-Brozick JE, Lawrence EC, Myssiorek D, Bosch A, et al. Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science. 2000;287(5454):848–51. doi:10.1126/science.287.5454.848
35. Niemann S, Müller U. Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3. Nat Genet. 2000;26(3):268–70. doi:10.1038/81551
36. Astuti D, Latif F, Dallol A, Dahia PL, Douglas F, George E, et al. Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet. 2001;69(1):49–54. doi:10.1086/321282
37. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, Bender BU, Gimm O, Franke G, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med. 2002;346(19):1459–66. doi:10.1056/NEJMoa020152
38. Hao HX, Khalimonchuk O, Schraders M, Dephoure N, Bayley JP, Kunst H, et al. SDH5, a gene required for flavination of succinate dehydrogenase, is mutated in paraganglioma. Science. 2009;325(5944):1139–42. doi:10.1126/science.1175689
39. Burnichon N, Brière JJ, Libé R, Vescovo L, Rivière J, Tissier F, et al. SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma. Hum Mol Genet. 2010;19(15):3011–20. doi:10.1093/hmg/ddq206
40. Qin Y, Yao L, King EE, Buddavarapu K, Lenci RE, Chocron ES, et al. Germline mutations in TMEM127 confer susceptibility to pheochromocytoma. Nat Genet. 2010;42(3):229–33. doi:10.1038/ng.533
41. Comino-Méndez I, Gracia-Aznárez FJ, Schiavi F, Landa I, Leandro-García LJ, Letón R, et al. Exome sequencing identifies MAX mutations as a cause of hereditary pheochromocytoma. Nat Genet. 2011;43(7):663–7. doi:10.1038/ng.861
42. Castro-Vega LJ, Buffet A, De Cubas AA, Cascón A, Menara M, Khalifa E, et al. Germline mutations in FH confer predisposition to malignant pheochromocytomas and paragangliomas. Hum Mol Genet. 2014;23(9):2440–6. doi:10.1093/hmg/ddt639
43. Fishbein L, Del Rivero J, Else T, Howe JR, Asa SL, Cohen DL, et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guidelines for surveillance and management of metastatic and/or unresectable pheochromocytoma and paraganglioma. Pancreas. 2021;50(4):469–93. doi:10.1097/MPA.0000000000001792
44. Ruiz-Vico M, et al. Genomics in urological cancers. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 63–70.
45. Dallagnol TN, Da Cás E, Junior OR, Casali-da-Rocha JC. Comprehensive characterization and building of National Registry of von Hippel-Lindau disease in Brazil. Mol Genet Genomic Med. 2023;11(4):e2136. doi:10.1002/mgg3.2136
46. Gomy I, Molfetta GA, de Andrade Barreto E, Ferreira CA, Zanette DL, Casali-da-Rocha JC, et al. Clinical and molecular characterization of Brazilian families with von Hippel-Lindau disease: a need for delineating genotype-phenotype correlation. Fam Cancer. 2010;9(4):635–42. doi:10.1007/s10689-010-9357-2
47. Brauch H, Kishida T, Glavac D, Chen F, Pausch F, Höfler H, et al. Von Hippel-Lindau (VHL) disease with pheochromocytoma in the Black Forest region of Germany: evidence for a founder effect. Hum Genet. 1995;95(5):551–6. doi:10.1007/BF00223868
48. Ang SO, Chen H, Hirota K, Gordeuk VR, Jelinek J, Guan Y, et al. Disruption of oxygen homeostasis underlies congenital Chuvash polycythemia. Nat Genet. 2002;32(4):614–21. doi:10.1038/ng1019
49. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: VCV000002223 — NM_000551.4(VHL):c.292T>C (p.Tyr98His); VCV000002232 — NM_000551.4(VHL):c.598C>T (p.Arg200Trp); VCV000006903 — NM_003002.4(SDHD):c.64C>T (p.Arg22Ter); VCV000000401 — NM_017841.4(SDHAF2):c.232G>A (p.Gly78Arg) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/2223/
50. Brivet M, Gaignard P, Schiff M. Disorders of pyruvate metabolism and the tricarboxylic acid cycle. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 11, secção 11.7 (Succinate dehydrogenase (SDH) deficiency). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_11
51. Hensen EF, Jordanova ES, van Minderhout IJ, Hogendoorn PC, Taschner PE, van der Mey AG, et al. Somatic loss of maternal chromosome 11 causes parent-of-origin-dependent inheritance in SDHD-linked paraganglioma and phaeochromocytoma families. Oncogene. 2004;23(23):4076–83. doi:10.1038/sj.onc.1207591
52. Yeap PM, Tobias ES, Mavraki E, Fletcher A, Bradshaw N, Freel EM, et al. Molecular analysis of pheochromocytoma after maternal transmission of SDHD mutation elucidates mechanism of parent-of-origin effect. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(12):E2009–13. doi:10.1210/jc.2011-1244
53. Hoekstra AS, Hensen EF, Jordanova ES, Korpershoek E, van der Horst-Schrivers AN, Cornelisse C, et al. Loss of maternal chromosome 11 is a signature event in SDHAF2, SDHD, and VHL-related paragangliomas, but less significant in SDHB-related paragangliomas. Oncotarget. 2017;8(9):14525–36. doi:10.18632/oncotarget.14649
54. Bayley JP, Oldenburg RA, Nuk J, Hoekstra AS, van der Meer CA, Korpershoek E, et al. Paraganglioma and pheochromocytoma upon maternal transmission of SDHD mutations. BMC Med Genet. 2014;15:111. doi:10.1186/s12881-014-0111-8
55. Harris EL, Roy V, Montagne M, Rose AMS, Livesey H, Reijnders MRF, et al. A recurrent de novo MAX p.Arg60Gln variant causes a syndromic overgrowth disorder through differential expression of c-Myc target genes. Am J Hum Genet. 2024;111(1):119–32. doi:10.1016/j.ajhg.2023.11.010
56. Kamihara J, Schultz KA, Rana HQ. FH Tumor Predisposition Syndrome. 2006 Jul 31 [updated 2025 May 8]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301430. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1252/
57. Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, Merino M, Fojo T, Kebebew E, et al. Somatic HIF2A gain-of-function mutations in paraganglioma with polycythemia. N Engl J Med. 2012;367(10):922–30. doi:10.1056/NEJMoa1205119
58. Alkaissi H, Pacak K, Zhuang Z. Mosaic EPAS1 Gain-of-Function Spectrum. 2026 Mar 26. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 41911375. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK621478/
59. Alcoreza AAD, Song C, Lee J. Regression of retinal capillary hemangioblastoma with systemic belzutifan in von Hippel-Lindau disease: a case report. Front Oncol. 2026;16:1870341. doi:10.3389/fonc.2026.1870341
60. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 354 (Renal cysts — von Hippel–Lindau disease).
61. Castro-Teles J, Sousa-Pinto B, Rebelo S, Pignatelli D. Pheochromocytomas and paragangliomas in von Hippel-Lindau disease: not a needle in a haystack. Endocr Connect. 2021;10(11):R293–R304. doi:10.1530/EC-21-0294. PMID: 34596579; PMCID: PMC8630766.
62. Ricketts CJ, Forman JR, Rattenberry E, Bradshaw N, Lalloo F, Izatt L, et al. Tumor risks and genotype-phenotype-proteotype analysis in 358 patients with germline mutations in SDHB and SDHD. Hum Mutat. 2010;31(1):41–51. doi:10.1002/humu.21136
63. Wang P, Gao L, Zhang W, Guo R, Xia Y. Identification of a pathogenic SDHD mutation in a Chinese family with hereditary head and neck paraganglioma: implications for genetic counseling and management. World J Surg Oncol. 2025;23(1):4. doi:10.1186/s12957-024-03641-w
64. Burnichon N, Cascón A, Schiavi F, Morales NP, Comino-Méndez I, Abermil N, et al. MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Cancer Res. 2012;18(10):2828–37. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0160
65. Wolters WPG, Dreijerink KMA, Giles RH, van der Horst-Schrivers ANA, van Nesselrooij B, Zandee WT, et al. Multidisciplinary integrated care pathway for von Hippel-Lindau disease. Cancer. 2022;128(15):2871–9. doi:10.1002/cncr.34265
66. Fagundes GFC, Freitas-Castro F, Santana LS, Afonso ACF, Petenuci J, Funari MFA, et al. Evidence for a founder effect of SDHB exon 1 deletion in Brazilian patients with paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(8):2105–14. doi:10.1210/clinem/dgad028
67. Martins RG, Nunes JB, Máximo V, Soares P, Peixoto J, Catarino T, et al. A founder SDHB mutation in Portuguese paraganglioma patients. Endocr Relat Cancer. 2013;20(6):L23–L26. doi:10.1530/ERC-12-0399. PMID: 24092654.
68. National Center for Biotechnology Information. NCBI Datasets — Gene product reports (MANE Select): VHL, SDHB, SDHD, SDHC, SDHA, SDHAF2, TMEM127, MAX, FH, EPAS1 [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://api.ncbi.nlm.nih.gov/datasets/v2/gene/symbol/VHL/taxon/9606/product_report
69. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 28 (Deletion 3p syndrome).
70. Wilding A, Ingham SL, Lalloo F, Clancy T, Huson SM, Moran A, et al. Life expectancy in hereditary cancer predisposing diseases: an observational study. J Med Genet. 2012;49(4):264–9. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100562
71. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 215383 (Welireg, belzutifan) — histórico de submissões; NDA 209607 (Azedra, iobenguane I-131) — estado de comercialização: descontinuado [Internet]. openFDA drugsfda [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/drugsfda.json?search=openfda.brand_name:%22WELIREG%22
72. U.S. Food and Drug Administration. NDA 215383/S-013 supplement approval letter (Welireg in combination with lenvatinib, LITESPARK-011), 24 de setembro de 2026; and WELIREG (belzutifan) prescribing information, revised 09/2026 (S-017) [Internet]. Silver Spring (MD): FDA [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/215383s017lbl.pdf
73. Baron A, Broekman E, van Gils M, Poplavska E, Mol P, Saliete I, et al. The European Medicines Agency review of belzutifan (Welireg) for the treatment of adult patients with von Hippel-Lindau disease-associated tumors. Oncologist. 2026;31(2):oyaf433. doi:10.1093/oncolo/oyaf433. PMID: 41507088; PMCID: PMC12861976.
74. Merck & Co., Inc. Form 10-Q, quarterly report for the period ended June 30, 2026 (filed 2026 Aug 7) [Internet]. Washington (DC): U.S. Securities and Exchange Commission, EDGAR [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/310158/000031015826000212/mrk-20260630.htm
75. Merck & Co., Inc. Form 10-K, annual report for the fiscal year ended December 31, 2025 (filed 2026 Feb 24) [Internet]. Washington (DC): U.S. Securities and Exchange Commission, EDGAR [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/310158/000031015826000063/mrk-20251231.htm
76. European Medicines Agency. Welireg 40 mg film-coated tablets (belzutifan): EPAR — product information, anexo I, resumo das características do medicamento (primeira autorização 12/02/2025; renovação 08/01/2026) [Internet]. Amsterdam: EMA; [citado 2026 out 26]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/welireg-epar-product-information_en.pdf
77. Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, Narayan V, Maughan BL, Oudard S, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025;26(5):571–582. doi:10.1016/S1470-2045(25)00099-3. PMID: 40228516.
78. Iliopoulos O, Iversen AB, Narayan V, Maughan BL, Beckermann KE, Oudard S, et al. Belzutifan for patients with von Hippel-Lindau disease-associated CNS haemangioblastomas (LITESPARK-004): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2024;25(10):1325–1336. doi:10.1016/S1470-2045(24)00389-9. PMID: 39284337.
79. Else T, Jonasch E, Iliopoulos O, Beckermann KE, Narayan V, Maughan BL, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease: pancreatic lesion population of the phase 2 LITESPARK-004 study. Clin Cancer Res. 2024;30(9):1750–1757. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-2592. PMID: 38393723.
80. Linehan WM, Jemielita T, Cornell J, Chen K, Ball MW, Srinivasan R, et al. Belzutifan efficacy in von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma versus natural history control arm. J Natl Cancer Inst. 2026;118(6):1081–1088. doi:10.1093/jnci/djag064. PMID: 41964905.
81. Saeed Z, Tasleem A, Asthagiri A, Schiff D, Jo J. Fatal intracranial hemorrhage with belzutifan in von Hippel-Lindau disease-associated hemangioblastoma: a case report. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2300066. doi:10.1200/PO.23.00066
82. Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, Ahrar K, Perrier ND, Liu D, et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1351–9. doi:10.1016/S1470-2045(18)30487-X
83. Wiley HE, Srinivasan R, Maranchie JK, Chhablani J, Iversen ABB, Kruse A, et al. Oral hypoxia-inducible factor 2α inhibitor belzutifan in ocular von Hippel-Lindau disease: subgroup analysis of the single-arm phase 2 LITESPARK-004 study. Ophthalmology. 2024. doi:10.1016/j.ophtha.2024.05.024. PMID: 38849055.
84. Advanced Accelerator Applications USA. LUTATHERA (lutetium Lu 177 dotatate) injection. Prescribing information; revised 2026 Jan [Internet]. U.S. Food and Drug Administration / openFDA [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.brand_name:%22LUTATHERA%22
85. European Medicines Agency. Ficheiro de dados de medicamentos (medicines output): Welireg, Sutent, Votrient, Lutathera — datas de parecer e de autorização, indicações terapêuticas [Internet]. Amsterdam: EMA [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/download-medicine-data
86. Daniels AB, Chang EY, Chew EY, Gombos DS, Gorin MB, Shields CL, et al. Consensus guidelines for ocular surveillance of von Hippel-Lindau disease. Ophthalmology. 2024;131(5):622–33. doi:10.1016/j.ophtha.2023.12.014
87. Aurobindo Pharma Limited. Prazosin hydrochloride capsules, for oral use. Prescribing information (SPL de 2023-04-04; set id 08114092-fa12-4f58-b08e-03cadf9f726b) [Internet]. U.S. Food and Drug Administration / openFDA [citado 2026 nov 2]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=08114092-fa12-4f58-b08e-03cadf9f726b
88. Dr. Reddy's Laboratories Inc. Metyrosine capsules, for oral use. Prescribing information (SPL de 2025-05-09; set id 1b7897b4-7681-4b99-8883-d5dc33f86c01) [Internet]. U.S. Food and Drug Administration / openFDA [citado 2026 nov 2]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=1b7897b4-7681-4b99-8883-d5dc33f86c01
89. Rednam SP, Erez A, Druker H, Janeway KA, Kamihara J, Kohlmann WK, et al. Von Hippel-Lindau and hereditary pheochromocytoma/paraganglioma syndromes: clinical features, genetics, and surveillance recommendations in childhood. Clin Cancer Res. 2017;23(12):e68–75. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0547
90. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 021938 (Sutent), NDA 022465 (Votrient), NDA 208700 (Lutathera), NDA 209607 (Azedra) — datas de aprovação e estado de comercialização [Internet]. openFDA drugsfda [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/drugsfda.json
91. Baudin E, Goichot B, Berruti A, Hadoux J, Moalla S, Laboureau S, et al. Sunitinib for metastatic progressive phaeochromocytomas and paragangliomas: results from FIRSTMAPPP, an academic, multicentre, international, randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet. 2024;403(10431):1061–1070. doi:10.1016/S0140-6736(23)02554-0. PMID: 38402886.
92. Yanus GA, Kuligina ES, Imyanitov EN. Hereditary renal cancer syndromes. Med Sci (Basel). 2024;12(1):12. doi:10.3390/medsci12010012. PMCID: PMC10885096.
93. Donato S, Simões H, Pinto AT, Cavaco BM, Leite V. SDHx-related pheochromocytoma/paraganglioma — genetic, clinical, and treatment outcomes in a series of 30 patients from a single center. Endocrine. 2019;65(2):408–415. doi:10.1007/s12020-019-01953-6. PMID: 31104306.
94. Lima JV Jr, Scalissi NM, de Oliveira KC, Lindsey SC, Olivati C, Ferreira EN, et al. Germline genetic variants in pheochromocytoma/paraganglioma: single-center experience. Endocr Oncol. 2023;3(1):e220091. doi:10.1530/EO-22-0091
95. Da Cunha Brito P, Paixão N, Borges Duarte D. Pheochromocytoma and paraganglioma: incidence and comparative analysis between familial and sporadic cases in a Portuguese single center. Acta Med Port. 2026;39(5):344–348. doi:10.20344/amp.24192. PMID: 42104826.
96. Miranda M, Ferreira C, Fernandes M, Lopes F, Ye A, Sousa AB, et al. Hereditary renal cell carcinoma surveillance protocols: a review of the literature and proposed recommendations. Fam Cancer. 2026;25(1):10. doi:10.1007/s10689-025-00527-y. PMID: 41518461.