Ventrículo Esquerdo Não Compactado (Hipertrabeculação do Ventrículo Esquerdo)

Traço morfológico do miocárdio ventricular esquerdo — trabeculações proeminentes e recessos intertrabeculares profundos — que pode surgir como variante fisiológica, como resposta adaptativa a sobrecarga, ou associado a cardiomiopatias sarcoméricas, neuromusculares, mitocondriais e sindrómicas; reclassificado pela Sociedade Europeia de Cardiologia em 2023 como traço fenotípico e não como cardiomiopatia autónoma.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

O Clinical Cardiogenetics atribui a primeira descrição de um padrão miocárdico ventricular anómalo, com trabeculações proeminentes e recessos profundos, a Feldt e colaboradores, em 1969, num caso pediátrico de cardiopatia congénita complexa [1, 25]. O PNDS francês recua a Grant, que em 1926 descreveu um «miocárdio esponjoso» num coração com outras malformações congénitas, e situa em 1984 a primeira descrição ecocardiográfica de uma forma isolada, então designada persistência de sinusoides miocárdicos [23]. Nos lactentes com cardiopatia estrutural, os espaços endomiocárdicos profundos, então chamados sinusoides, foram atribuídos a pressões intracavitárias excessivas durante o desenvolvimento embrionário e fetal [4]. Em 1990, Chin e colaboradores reuniram oito doentes com «não compactação isolada do miocárdio ventricular esquerdo», ou seja, sem outra cardiopatia estrutural, e propuseram o primeiro critério ecocardiográfico quantitativo: a razão entre a distância do epicárdio ao fundo do recesso trabecular e a distância do epicárdio ao topo da trabeculação (X/Y) igual ou inferior a 0,5 [1, 26]. A designação «não compactação» transportava uma hipótese patogénica explícita — a paragem da compactação de um miocárdio embrionário esponjoso, que nas semanas 8 a 10 de vida embrionária ainda é predominantemente trabeculado [1].

Em 2001, Jenni e colaboradores, em Zurique, compararam corações de sete doentes com não compactação isolada com dez corações de cardiomiopatia dilatada (CMD) e nove de hipertrofia ventricular esquerda explantados, e definiram quatro critérios ecocardiográficos, dos quais o limiar de razão não compactado/compactado (NC/C) superior a 2 em telessístole derivou do valor máximo observado nos corações com CMD [1, 27]. O subtítulo do artigo — «um passo para a classificação como cardiomiopatia distinta» — antecipou a decisão da American Heart Association (AHA) que, em 2006, incluiu o ventrículo esquerdo não compactado entre as cardiomiopatias primárias de causa genética [1, 8]. A Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC), na classificação de 2008, manteve-o entre as cardiomiopatias não classificadas, por falta de consenso sobre se se tratava de uma doença autónoma ou de um traço partilhado por diferentes cardiomiopatias e por cardiopatias congénitas [1, 14].

1.2. Da «cardiomiopatia» ao «traço fenotípico»

A generalização da ecocardiografia de alta resolução e da ressonância magnética cardíaca (RMC) mostrou que os critérios de não compactação são cumpridos por uma fração substancial de pessoas sem doença cardíaca. No estudo MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), 43% dos participantes assintomáticos, sem doença cardíaca nem hipertensão, cumpriam o critério de Petersen em pelo menos um segmento; numa meta-análise de adultos, a prevalência agregada foi de 14,79% nas coortes estudadas por RMC e de 1,28% nas estudadas por ecocardiografia [4, 13]. Gravidez, treino de resistência, anemias hemolíticas crónicas e insuficiência renal crónica podem induzir trabeculação reversível [4, 28]. Em 2017, Hershberger e colaboradores concluíram que a evidência apontava para um fenótipo e não para uma doença, posição retomada na nota do GeneReviews sobre CMD, segundo a qual a relação do achado com a presença ou gravidade da CMD permanece desconhecida [21, 29]. Em 2018, Ross e Semsarian alertaram para o sobrediagnóstico de uma entidade que «não compreendemos» [21].

A biologia do desenvolvimento retirou o fundamento à própria designação. O painel de peritos do JACC: Cardiovascular Imaging (2023) reviu a evidência morfométrica e de marcação de proliferação: as camadas trabeculada e compacta crescem ambas ao longo da vida embrionária e fetal, a camada compacta cresce mais depressa (crescimento alométrico), e não há evidência de que trabéculas «coalesçam» para formar a parede compacta; recomendou abandonar o termo «não compactação» em favor de «trabeculação excessiva» [4]. As Diretrizes ESC 2023 para as cardiomiopatias seguiram a mesma linha: o grupo de trabalho declarou que não considera o ventrículo esquerdo não compactado uma cardiomiopatia em sentido geral, mas um traço fenotípico que pode ocorrer isoladamente ou associado a outras anomalias do desenvolvimento, a hipertrofia, a dilatação ou a disfunção sistólica, e recomendou o termo «hipertrabeculação», sobretudo quando o fenómeno é transitório ou de início na idade adulta [3]. As mesmas diretrizes criaram a categoria de miocardiopatia ventricular esquerda não dilatada (NDLVC, non-dilated left ventricular cardiomyopathy), definida por cicatriz não isquémica ou substituição gordurosa do ventrículo esquerdo, com ou sem alterações da motilidade, ou por hipocinesia global isolada sem cicatriz — categoria em que se enquadram alguns doentes antes rotulados de «cardiomiopatia não compactada» com disfunção ou cicatriz sem dilatação [3].

Esta reclassificação não é universal. O consenso da Heart Rhythm Society (HRS) de 2019 sobre cardiomiopatia arritmogénica ainda descreve o ventrículo esquerdo não compactado como doença genética autossómica dominante, com nove formas fenotípicas e recomendações próprias de diagnóstico, cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) e anticoagulação [20]. A declaração científica da AHA de 2019 sobre cardiomiopatia na criança mantém uma secção dedicada à «cardiomiopatia LVNC» e sublinha que, na idade pediátrica, os fenótipos graves e as associações genéticas tornam a abordagem diferente da do adulto [14]. O PNDS francês (HAS, 2026) regista a posição da ESC 2023 e a preferência pelo termo «hipertrabeculação», mas continua a tratar a não compactação do ventrículo esquerdo (NCVG) como cardiomiopatia com recomendações próprias de diagnóstico, rastreio familiar e seguimento, e conclui, a partir do espetro genético da coorte francesa (genes partilhados com a CMD, com sobrerrepresentação de HCN4), que se trata de uma doença genética autónoma [23]. Em 2026, um editorial do Journal of the American College of Cardiology defendeu, no próprio título, retirar o diagnóstico de LVNC por ser conceptualmente falho [30]. O capítulo do Clinical Cardiogenetics (2020), escrito em plena transição, descreve o ventrículo esquerdo não compactado como traço morfológico e reserva a designação «cardiomiopatia LVNC» para quando o traço se acompanha de CMD, situação que considera de diagnóstico difícil e de causa genética na maioria dos casos [1].

1.3. Âmbito deste artigo

O artigo trata a hipertrabeculação do ventrículo esquerdo como fenótipo que exige três perguntas sucessivas: o achado é fisiológico ou adaptativo? Existe uma cardiomiopatia associada (dilatada, hipertrófica, restritiva, arritmogénica ou NDLVC)? Existe uma causa genética, isolada ou sindrómica? As cardiomiopatias associadas (miocardiopatia hipertrófica e miocardiopatia dilatada familiar) e a síndrome de Barth entram no diferencial; aqui apresentam-se apenas os aspetos que mudam quando a trabeculação excessiva está presente. O termo histórico VENC/LVNC é mantido quando reproduz a terminologia das fontes, em particular das séries e dos consensos anteriores a 2023.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética: um fenótipo partilhado

A hipertrabeculação do ventrículo esquerdo é geneticamente heterogénea, e a maior parte dos genes implicados é partilhada com a miocardiopatia hipertrófica (CMH), a CMD e a miocardiopatia restritiva (CMR), por vezes com variantes idênticas em doentes com fenótipos diferentes [1, 31]. O capítulo do Clinical Cardiogenetics listava 27 genes associados à forma isolada e estimava que as variantes sarcoméricas explicariam cerca de 30% dos doentes, com MYH7 responsável por até 21% das formas isoladas [1]. No primeiro grande estudo sarcomérico, Klaassen e colaboradores encontraram variantes heterozigóticas em 11 de 63 probandos adultos com LVNC isolada — sete em MYH7, uma em ACTC1 e uma em TNNT2, entre nove variantes distintas —, com segregação em quatro famílias autossómicas dominantes e localização predominante no local de ligação do ATP da cadeia pesada β da miosina [32].

As séries mais recentes, com painéis alargados, alteraram a hierarquia. No registo neerlandês de 327 probandos não relacionados (4 centros), 32% tinham variante identificada, 16% tinham cardiomiopatia familiar sem variante e 52% eram esporádicos; MYH7, MYBPC3 e TTN representaram 71% das variantes [9]. Num registo alemão de 95 doentes com sequenciação de exoma, a classificação segundo as regras do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) identificou TTN, LMNA e MYBPC3 como genes mais prevalentes; 13 doentes tinham variante truncante patogénica de TTN (razão de probabilidades 40,7; intervalo de confiança [IC] 21,6–76,6), localizadas em exões com índice de inclusão no transcrito (percent spliced in) de 76–100%, e um mecanismo relacionado com a titina foi encontrado em um de cada quatro doentes [33]. Na meta-análise de Kayvanpour (nove estudos genéticos em adultos), as frequências médias foram de 11% para TTN, 9% para MYH7, 5% para MYBPC3, 3% para CASQ2 e LDB3, 2% para TPM1, MIB1, ACTC1 e LMNA e 1% para PLN, HCN4, TAZ, DTNA, TNNT2 e RBM20 [10]. Nos nove estudos genéticos dessa meta-análise, com painéis e critérios de interpretação diferentes, a proporção de doentes com variante patogénica ou provavelmente patogénica variou entre 38% e 59% [23].

No estudo prospetivo multicêntrico francês, posterior à meta-análise, 95 adultos não aparentados foram estudados com um painel de 107 genes de cardiomiopatias e arritmias: 52 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas foram identificadas em 42% dos doentes, nove dos quais (9,5%) tinham mais de uma variante; os genes mais frequentes foram TTN, seguido de HCN4, MYH7 e RYR2, e a distribuição incluiu 13 genes já descritos no LVNC e 10 genes candidatos [23]. Por classe funcional, predominaram os genes do sarcómero (56%) e dos canais iónicos (21%), seguidos, com menor frequência, dos genes do citoesqueleto, do desmossoma e de fatores de transcrição [23]. O PNDS estima uma causa genética em pelo menos 30–50% dos doentes, com variantes descritas em mais de 110 genes nucleares e mitocondriais, e destaca, nas formas associadas a cardiopatia congénita, a perturbação da via NOTCH como via comum, a par de defeitos mitocondriais e metabólicos [23].

A análise de carga de variantes raras de Mazzarotto e colaboradores (840 casos de seis coortes — Itália, Estados Unidos, Países Baixos, França, Polónia/EUA e Suíça/Alemanha — comparados com 125 748 controlos do gnomAD) concluiu que o LVNC é, na maioria dos casos, uma variação fenotípica de CMD ou de CMH, mas identificou classes de variantes associadas especificamente ao LVNC: variantes truncantes de MYH7, ACTN2 e PRDM16 [34]. As variantes truncantes de MYH7, habitualmente consideradas não patogénicas para cardiomiopatia, estavam 20 vezes enriquecidas nos casos, e os portadores identificados no UK Biobank e em voluntários saudáveis tinham mais trabeculação do que controlos emparelhados; deleções de exões de RYR2 e variantes transmembranares de HCN4 estavam igualmente enriquecidas, em coerência com os fenótipos arrítmicos descritos [34]. No UK Biobank, a complexidade trabecular medida por dimensão fractal tem uma heritabilidade de cerca de 20%, e o estudo de associação genómica identificou 16 loci envolvidos na arborização do citoesqueleto, alguns com genes mendelianos de cardiomiopatia (TTN, TNNT2, PLN); os alelos associados a menor complexidade trabecular conferiam maior risco de CMD e de insuficiência cardíaca [4].

2.2. Genes associados, gene a gene

A Tabela 2.1 reúne os genes com associação descrita, distinguindo a força da evidência. As percentagens não são intercambiáveis: dependem da população (crianças ou adultos), do critério de imagem e do painel usado.

Tabela 2.1 — Genes associados à hipertrabeculação/LVNC

O anexo genético do PNDS francês atribui a TTN cerca de 10–19% dos casos (sobretudo variantes truncantes), a MYH7 3–13%, a MYBPC3 4–8% e a RBM20 1–4%, e acrescenta aos genes da Tabela 2.1 os fatores de transcrição TBX20 (variantes associadas a LVNC e a CMD) e GATA4 (associado a defeitos septais e canal arterial persistente) [23]. O mesmo anexo agrupa DTNA com os genes do invólucro nuclear; a α-distrobrevina pertence, porém, ao complexo distrofina-glicoproteína (Tabela 2.1) [7, 23].

A tabela do consenso de 2022 contém dois erros de locus (LDB3 indicado em 11p15.1 e TAZ em Xp28); os loci da tabela seguem a série fenotípica do OMIM e, para TAFAZZIN, o GeneReviews; o texto da entrada OMIM 601493 escreve «10p23», mas a tabela gene–fenótipo da mesma entrada indica 10q23.2, que é a localização adotada [5, 6, 11].

A série fenotípica PS604169 do OMIM organiza o LVNC em dez fenótipos numerados (Tabela 2.2). Nove têm base molecular conhecida (chave de mapeamento 3) e herança autossómica dominante; em sete deles o mesmo número de fenótipo designa também uma forma de CMD, e o 601493 inclui ainda a CMH 24, o que traduz em nomenclatura a sobreposição fenotípica descrita acima [6]. O LVNC2 (609470) é apenas um locus em 11p15, mapeado por ligação numa família com LVNC isolado autossómico dominante (LOD máximo 5,06; intervalo crítico de 6,8 Mb), sem gene identificado; CSRP3 e SOX6, candidatos posicionais, não tinham variantes causais [6]. A série não inclui TTN nem LMNA, apesar de figurarem entre os genes mais frequentes nas séries clínicas, e a entrada do LVNC1 lembra que o LVNC também ocorre na síndrome de Barth (TAFAZZIN, Xq28) [6, 10].

Tabela 2.2 — Série fenotípica OMIM PS604169 (consultada em 7 de outubro de 2026)

Fonte: [6].

2.3. Genótipos complexos, correlações e penetrância

Um estudo neerlandês anterior ao registo multicêntrico encontrou variantes múltiplas ou heterozigotia composta/dupla em 25% das crianças e em 10% dos adultos com LVNC, proporção superior aos 7% descritos na CMH; a presença de várias variantes sarcoméricas, em particular truncantes, associou-se a fenótipo mais grave e a início na infância, e os adultos com várias variantes tinham mais sintomas do que os portadores de uma única [1]. As variantes eram mais frequentes nas crianças e associaram-se a eventos cardíacos adversos major; o risco de disfunção sistólica foi maior nos doentes com variantes múltiplas e com variantes de TTN, enquanto os portadores de variantes de MYH7 tiveram risco baixo de eventos [9]. No estudo das famílias, as variantes na cabeça de MYH7 associaram-se a LVNC isolado e a curso mais benigno, e as variantes na cauda de MYH7 a LVNC com dilatação, disfunção sistólica e CMD sem LVNC nos familiares; o LVNC com hipertrofia (4%) associou-se a MYBPC3, e 37% dos familiares portadores de variante não tinham fenótipo [36]. No registo alemão, as variantes de LMNA e de RBM20 associaram-se a pior evolução [33]. Na coorte francesa, os doentes com variante num gene de canal iónico (incluindo RYR2 e HCN4) tinham fração de ejeção ventricular esquerda mediana mais elevada (60% contra 40%; p <0,001) e não compactação biventricular mais frequente (53% contra 18%; p <0,001), e os portadores de variantes de HCN4 tinham bradicardia sinusal, por vezes acentuada [23]. O PNDS refere que as variantes de TTN poderiam associar-se a menor risco de eventos cardiovasculares major, o que diverge do registo neerlandês, em que TTN se associou a mais disfunção sistólica; as próprias fontes reconhecem que as correlações genótipo–fenótipo não foram reproduzidas de forma consistente [9, 23]. A ausência de variante em cerca de metade das formas familiares foi atribuída a erros de atribuição de fenótipo, a genes ainda não identificados, a regiões não analisadas e à sensibilidade incompleta dos métodos [1].

2.4. Mecanismos celulares e tecidulares

O Clinical Cardiogenetics descreve quatro vias mecanísticas: geração deficiente de força por variantes sarcoméricas (por efeito dominante negativo, em que a proteína mutada atua como «polipéptido veneno», ou por haploinsuficiência); transmissão defeituosa da força por variantes do citoesqueleto; défice energético por variantes de genes reguladores do ATP; e alteração da homeostase do cálcio, por disponibilidade ou sensibilidade miofibrilhar alteradas [1]. Nesta leitura, a trabeculação seria uma resposta compensadora à disfunção subjacente, e a localização da variante e um efeito de dose determinariam o fenótipo final [1]. Vias de crescimento e diferenciação também participam: em ratinhos, a inativação de Mib1 no miocárdio reduz a ativação de NOTCH1 e reproduz o fenótipo; a haploinsuficiência de PRDM16 em peixe-zebra causa disfunção contrátil, desacoplamento elétrico parcial e menor proliferação de cardiomiócitos, e o alelo nonsense p.Gln187Ter (designação publicada PRDM16-Q187X; a fonte não indica a notação c. nem o transcrito) causa desenvolvimento miocárdico deficiente com alteração da sinalização TGF-β e não compactação em humanos e ratinhos; a inativação de genes do desenvolvimento miocárdico (PBP, JMJ, FKBP12, Sp3, NKX2-5, BMP10) causa não compactação congénita em ratinhos, mas, à exceção de NKX2-5, não foram encontradas variantes destes genes em humanos [1, 38, 40, 44]. O único modelo de cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) de LVNC publicado até 2020, com uma variante de TBX20, mostrou redução da capacidade proliferativa basal [45].

A hipótese clássica de «paragem da compactação» baseava-se na semelhança entre o miocárdio do LVNC e o miocárdio embrionário das semanas 8 a 10 [1]. Três observações contrariam-na: as camadas trabeculada e compacta crescem ambas, com crescimento mais rápido da compacta; a camada compacta forma-se normalmente mesmo quando se induz trabeculação excessiva por supressão de NKX2-5; e os cardiomiócitos trabeculares dos doentes com LVNC já perderam a identidade molecular embrionária [3, 4]. As Diretrizes ESC acrescentam que a hipertrabeculação adquirida e transitória (atletas, gravidez, atividade física intensa) tem de corresponder a maior proeminência de uma arquitetura normal, porque os cardiomiócitos são terminalmente diferenciados e não podem formar estruturas novas [3]. O PNDS francês mantém a hipótese embriológica como explicação da designação, situando a compactação entre a 5.ª e a 8.ª semana, e não entre a 8.ª e a 10.ª como o Clinical Cardiogenetics; acrescenta que, no embrião, a camada compacta assegura sobretudo a contração e as trabéculas a condução rápida e coordenada do impulso, dando origem ao sistema de condução ventricular, pelo que um defeito funcional das trabéculas poderia contribuir para a diversidade de manifestações [1, 23]. O mesmo documento reconhece que a hipótese da paragem não explica a regressão parcial ou completa da trabeculação nem a sua ocorrência na gravidez, em atletas de alto nível e na drepanocitose [23].

2.5. Anatomia patológica

Macroscopicamente, a camada endocárdica não compactada contém trabeculações numerosas e proeminentes, com recessos profundos que penetram na camada compacta, sobretudo nos segmentos apicais e médios das paredes inferior e lateral [1]. Na série de Burke (14 casos pediátricos), descreveram-se três padrões — trabéculas largas anastomosadas; trabéculas grosseiras semelhantes a múltiplos músculos papilares; e feixes musculares finos entrelaçados ou superfície relativamente lisa com invaginações comprimidas, identificadas sobretudo ao microscópio —, sem diferenças morfológicas entre formas isoladas e não isoladas [1]. Todos os 14 corações tinham fibrose endocárdica com deposição de elastina, 10 tinham fibrose de substituição subendocárdica compatível com microenfartes isquémicos e 6 tinham envolvimento do ventrículo direito; outro estudo mostrou endocárdio a revestir os recessos em continuidade com a cavidade, lesões isquémicas no endocárdio espessado e nas trabéculas, fibrose intersticial ausente a grave, ausência de desarranjo de fibras e, em alguns doentes, inflamação crónica e alterações dos vasos intramiocárdicos [1]. Freedom e colaboradores propuseram dois critérios anatomopatológicos: ausência de músculos papilares bem formados e penetração histológica dos recessos endocárdicos superior a 50% da espessura em direção ao epicárdio; os recessos não comunicam com a circulação coronária [1]. Num estudo de autópsia de 474 corações normais, trabeculações proeminentes estavam presentes em 68%, mas mais de três trabeculações apenas em 3,4% [1].

2.6. Síndrome de Barth: o modelo metabólico

A síndrome de Barth é causada por variantes de perda de função em TAFAZZIN (antes TAZ, Xq28), que codifica uma transacilase da membrana mitocondrial interna responsável pela remodelação das cadeias acilo da cardiolipina imatura em tetralinoleil-cardiolipina [5, 46]. A deficiência reduz a cardiolipina madura e acumula monolisocardiolipina, com perturbação da estrutura mitocondrial, da organização dos supercomplexos respiratórios e da apoptose [5]. Quase 45% da sequência genómica de TAFAZZIN é constituída por sequências repetitivas intercaladas (76% das quais Alu), o que pode explicar rearranjos recorrentes de novo [5]. A cardiomiopatia — dilatada, com ou sem fibroelastose endocárdica, com hipertrabeculação frequente e, menos vezes, hipertrófica — surge quase sempre antes dos cinco anos [5].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Espectro fenotípico

A apresentação vai do achado incidental assintomático à insuficiência cardíaca grave com necessidade de transplante, com variabilidade marcada mesmo dentro da mesma família [1]. A idade de diagnóstico estende-se do período pré-natal aos 94 anos; nas formas isoladas do adulto, a mediana situa-se entre a quarta e a quinta décadas [1]. Na meta-análise de 35 estudos com 2 271 doentes adultos, a idade média ao diagnóstico foi meados da quinta década, dois terços eram homens, 7% tinham cardiopatia congénita (comunicação interauricular ou interventricular, anomalia de Ebstein), 24% tinham história familiar de cardiomiopatia e 5% doença neuromuscular [10]. A revisão da literatura citada no Clinical Cardiogenetics encontrou uma razão masculino:feminino próxima de 2:1, não explicada pelas formas ligadas ao X [1].

O consenso HRS de 2019 descreve nove formas: a forma benigna (dimensões, espessura e função sistólica e diastólica normais, sem arritmias precoces), a forma do ventrículo direito, a biventricular, a dilatada, a hipertrófica, a restritiva, a mista (hipertrófica e dilatada, ou dilatada e restritiva), a forma com cardiopatia congénita e a forma arritmogénica; o miocárdio pode mudar de uma forma para outra («fenótipo ondulante») [20]. Arbustini propôs sete grupos: LVNC idiopático com função e dimensões normais; LVNC com dilatação e disfunção desde o início; LVNC que cumpre critérios de cardiomiopatia arritmogénica, CMD, CMH ou CMR; LVNC com cardiopatia congénita; LVNC sindrómico; LVNC adquirido e potencialmente reversível; e não compactação do ventrículo direito, com ou sem LVNC [1]. Nas 113 famílias neerlandesas estudadas por van Waning e colaboradores, 43% dos índices tinham LVNC isolado, 53% LVNC com dilatação e 4% LVNC com hipertrofia [36].

3.2. Insuficiência cardíaca e disfunção ventricular

A insuficiência cardíaca é a apresentação mais frequente nas séries clínicas, com dispneia, fadiga, dor torácica atípica e pré-síncope ou síncope; o LVNC pode também manifestar-se como cardiomiopatia periparto [1]. O PNDS estima que a insuficiência cardíaca afete até 70% dos doentes nas séries clínicas, com dispneia, fadiga de esforço e, nos casos graves, edema pulmonar, e refere que a doença pode ser revelada por um rastreio familiar, por palpitações ou síncope, ou por uma embolia a partir de um trombo intracavitário [23]. A disfunção sistólica é o principal mediador do prognóstico: nas coortes reunidas pelo painel de peritos, a mortalidade cardiovascular agregada dos doentes com fração de ejeção reduzida foi o dobro da dos doentes com função normal [4]. Na criança, a evolução pode ser bifásica: entre 36 crianças do Texas Children's Hospital (mediana de idade 90 dias), 83% tinham fração de ejeção deprimida ao diagnóstico (mediana 30%), nove lactentes recuperaram transitoriamente a função e voltaram a deteriorar-se após uma mediana de 6,3 anos, e dois mostraram um fenótipo ondulante de dilatado para hipertrófico [47].

3.3. Arritmias e perturbações da condução

Nenhuma arritmia é característica ou patognomónica [1]. A Tabela 3.1 reúne as alterações descritas no Clinical Cardiogenetics; na meta-análise de adultos, a doença de condução esteve presente em 26%, a taquicardia supraventricular em 17% e a taquicardia ventricular (TV) sustentada ou não sustentada em 18% [1, 10]. O PNDS indica uma prevalência de arritmias que pode chegar a 40%, sobretudo fibrilhação auricular e TV, e os bloqueios de ramo como perturbações da condução mais frequentes; no primeiro registo francês de 105 adultos com LVNC isolado, as alterações eletrocardiográficas mais frequentes foram hipertrofia ventricular esquerda (18%), bloqueio completo de ramo esquerdo (15%) e fibrilhação auricular (6%) [23].

Tabela 3.1 — Arritmias e perturbações da condução descritas no LVNC

Fonte: Tabela 7.2 do Clinical Cardiogenetics [1].

Na revisão sistemática de Bhatia citada pelo consenso HRS, a TV aproximou-se de 40% de prevalência e a morte súbita explicou mais de 55% das mortes relacionadas com LVNC [20]. Numa série americana de 242 crianças com LVNC isolado (1990–2009), 33,1% tiveram arritmia, 17,4% TV e 6,2% morte súbita; a arritmia associou-se a maior mortalidade (hazard ratio [HR] 2,8), e 14 das 15 mortes súbitas ocorreram em crianças com dimensões ou função anormais [48]. Algumas associações gene-específicas orientam a investigação: bloqueio AV completo com prognóstico desfavorável, sobretudo no feto; perturbações da condução intraventricular com variantes de ZASP (LDB3); fibrilhação auricular juvenil com ACTN2; disfunção sinusal com HCN4 [14]. Numa análise observacional de registos eletrónicos (plataforma TriNetX), a incidência de fibrilhação auricular foi de 36 por 1 000 pessoas-ano no primeiro ano após o diagnóstico de LVNC, e a fibrilhação auricular associou-se, após emparelhamento por propensity score, a mais acidente vascular cerebral (HR 1,47), insuficiência cardíaca de novo (HR 1,44) e morte (HR 1,26); a identificação por códigos de diagnóstico não permite saber que critérios de imagem foram aplicados [49].

3.4. Tromboembolismo

O tromboembolismo inclui acidente vascular cerebral (AVC) ou acidente isquémico transitório, embolia periférica e trombose mesentérica [1]. A frequência média de eventos tromboembólicos sistémicos foi de 9% na meta-análise de adultos [10]. O risco atribuível à trabeculação, porém, é discutível: os estudos de seguimento longo citados no Clinical Cardiogenetics não encontraram associação entre a presença ou extensão da hipertrabeculação e o risco tromboembólico, e o painel de peritos considera que o trombo ventricular se associa à disfunção miocárdica e à insuficiência cardíaca que coexistem com a trabeculação [1, 4]. Num estudo multicêntrico internacional de 1 160 doentes com CMD estudados por RMC (22 centros, sobretudo espanhóis e neerlandeses; teste genético em 86%), a hipertrabeculação esteve presente em cerca de 30%; em 5,1 anos de mediana de seguimento, ocorreram eventos embólicos em 3,2%, sem associação com a hipertrabeculação (HR 1,5; IC 95% 0,75–3,00), mesmo nos doentes em ritmo sinusal com fração de ejeção ≤40% (HR 1,89; IC 95% 0,7–5,5), ao passo que a fibrilhação auricular e a fração de ejeção reduzida se associaram a embolia [16].

3.5. Formas não isoladas e manifestações extracardíacas

Cardiopatia congénita. A associação predomina na criança: num estudo, 78% de 46 crianças com LVNC tinham cardiopatia congénita [1]. As lesões mais frequentes nas séries reunidas no Clinical Cardiogenetics foram comunicação interauricular (22/135; 16%), comunicação interventricular (23/218; 11%), canal arterial persistente (16/182; 9%) e anomalia de Ebstein (11/130; 8%, além de 14 casos isolados), seguidas de isomerismo do apêndice auricular esquerdo, válvula aórtica bicúspide, estenose e atresia pulmonares, coartação da aorta, síndrome do coração esquerdo hipoplásico e displasias valvulares [1]. Variantes sarcoméricas foram descritas em famílias com cardiomiopatia e malformações (septais, Ebstein, canal arterial, tetralogia de Fallot, coartação), mas raramente mais de um membro da família tem a malformação [1].

Doença neuromuscular. Stöllberger e Finsterer descreveram trabeculação excessiva nas distrofias de Duchenne e Becker e na distrofia miotónica; numa coorte prospetiva, quase 80% dos doentes com hipertrabeculação examinados por neurologista tinham doença neuromuscular, e esta foi preditora independente de morte [1, 4]. Numa grande coorte de distrofinopatias, 20% tinham cardiomiopatia com trabeculação excessiva por critérios ecocardiográficos; por RMC, quase 30% dos doentes com Duchenne tinham trabeculação excessiva em pelo menos um segmento, com aumento da razão trabeculado/compacto de +0,4 por ano [4]. O GeneReviews da síndrome de Barth refere prevalência de até 28% de LVNC na distrofia de Duchenne, onde, ao contrário da síndrome de Barth, o achado tende a agravar-se [5]. Outras associações neuromusculares incluem as laminopatias, a «zaspopatia» (LDB3), a distrobrevinopatia e o défice de mioadenilato desaminase [1, 4].

Doença mitocondrial. Numa série de 113 crianças com doença mitocondrial, 13% tinham LVNC; em 36 crianças com LVNC submetidas a biópsia muscular, cinco tinham evidência morfológica e bioquímica de defeito mitocondrial, incluindo défice parcial dos complexos I–III da cadeia respiratória [1].

Síndrome de Barth. A cardiomiopatia é a manifestação mais grave, presente em 73% das apresentações no primeiro ano de vida (achados cardíacos), geralmente dilatada, com hipertrabeculação frequente; acompanha-se de neutropenia (18% dos achados no primeiro ano), miopatia esquelética proximal, atraso de crescimento pré-pubertário com recuperação pós-pubertária e acidúria 3-metilglutacónica [5, 46]. A disfunção pode melhorar até meados da infância, mas 25% das crianças podem necessitar de transplante na primeira infância; a não compactação ventricular esquerda ou direita, o QTc prolongado, a disfunção do ventrículo direito e o fenótipo restritivo são fatores de risco de morte cardíaca ou transplante [5]. Cerca de 13% dos adultos necessitam de CDI por arritmia ventricular [46].

3.6. Forma fetal e neonatal

O diagnóstico pré-natal deteta mais frequentemente hipertrofia ou hipertrabeculação biventricular do que as alterações tipicamente esquerdas do adulto [1]. As formas fetais podem causar hidrópsia de origem cardíaca, como no caso descrito na secção 10, e, quando se associam a bloqueio AV completo, têm prognóstico desfavorável [14, 50]. O painel de peritos recomenda cautela na criança com trabeculação excessiva, mesmo com função normal, pela associação descrita com doenças genéticas e neuromusculares [4].

3.7. Particularidades da idade pediátrica

O PNDS francês distingue duas formas clínicas na criança: a forma com dilatação e disfunção sistólica do ventrículo esquerdo e a forma sem dilatação nem disfunção sistólica, mas com disfunção diastólica e dilatação da aurícula esquerda, próxima das formas restritivas [23]. As formas restritivas são as mais graves, seguidas das dilatadas; as formas isoladas têm o melhor prognóstico, seguidas das associadas a hipertrofia [23]. No lactente, sobretudo quando o miocárdio é hipertrófico, deve suspeitar-se primeiro de causa metabólica (doença mitocondrial, síndrome de Barth nos rapazes ou outro erro inato do metabolismo), encontrada em 25% das formas do lactente; voltagens muito elevadas do QRS e intervalo PR curto no ECG apoiam essa hipótese [23]. A não compactação é frequente em cardiopatias congénitas, sobretudo na anomalia de Ebstein, mas também na tetralogia de Fallot e no túnel ventrículo esquerdo–aorta; nestas formas associadas, o rendimento dos painéis genéticos é mais elevado do que nas isoladas [23]. As formas pediátricas com fenótipo dilatado, hipertrófico ou com cardiopatia congénita resultam com mais frequência de variantes múltiplas ou de variantes de novo [23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento parte, na maioria dos adultos, de um relatório de ecocardiografia ou de RMC que descreve trabeculação excessiva. A primeira tarefa clínica é separar o achado de uma doença do miocárdio. O painel de peritos de 2023 considera que, no adulto com trabeculação incidental, função e morfologia normais, a conduta é determinada por outros sintomas ou alterações cardiovasculares, sem consideração pelo padrão trabecular, e que estes doentes parecem necessitar de pouco ou nenhum seguimento a longo prazo, exceto se existir história familiar ou alterações eletrocardiográficas [4]. O consenso HRS sublinha que o eletrocardiograma (ECG) normal é raro no LVNC com doença, sendo anormal em 80–90% dos casos; nas crianças pequenas é comum a voltagem aumentada nas derivações anterolaterais, por vezes com pré-excitação [20].

Tabela 4.1 — Sinais que deslocam a trabeculação excessiva de «provável variante» para «provável doença»

Nos atletas, o painel de peritos recomenda preocupação apenas quando há disfunção ou dilatação ventricular, sintomas, ECG anormal não explicado pelo treino ou história familiar de cardiomiopatia; nesses casos indica prova de esforço cardiopulmonar, Holter e RMC [4]. Desde 2013, os centros académicos de cardiologia desportiva de Inglaterra deixaram de investigar atletas assintomáticos com função e ECG normais que cumprem critérios ecocardiográficos de trabeculação excessiva [4].

No contexto pediátrico, as diretrizes ESC de 2023 propõem uma abordagem por idade de início, consanguinidade e história familiar, envolvimento cardíaco e sistémico, ECG, imagem e avaliação laboratorial; no lactente, a investigação deve incluir hipotonia e fraqueza, hipoglicemia, acidose, CK e transaminases, cetonúria, ácidos orgânicos, perfil de acilcarnitinas e metabolismo do cálcio e da vitamina D, com equipa multidisciplinar de genética, doenças metabólicas e neurologia [3]. O PNDS francês concretiza a colheita metabólica do lactente, em jejum: lactatemia, CK, perfil plasmático de acilcarnitinas, cromatografia dos ácidos orgânicos urinários, amoniemia e glicemia, com hemograma para procurar neutropenia [23].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de imagem

Não existe padrão de referência; os critérios foram derivados de séries pequenas, retrospetivas e sem validação externa, e o diagnóstico só por imagem tem especificidade limitada [1, 4]. A Tabela 5.1 resume os critérios mais citados.

Tabela 5.1 — Critérios de imagem para trabeculação excessiva/LVNC

Fontes: Tabelas 7.1 e 7.3 do Clinical Cardiogenetics, Tabela 1 do painel de peritos de 2023 e Tabela 5 do consenso HRS [1, 4, 20]. A tabela do painel de peritos indica, para o critério fractal de Captur, um limiar «≥1,30», diferente do valor de 1,392 apresentado pelo Clinical Cardiogenetics; a divergência deve-se provavelmente à região do ventrículo considerada e não foi resolvida nas fontes consultadas [1, 4].

O limiar de Jenni foi fixado em 2,0 porque essa foi a razão máxima encontrada nos corações com CMD do estudo de derivação [1]. Aplicados a grandes populações, os critérios perderam especificidade: até 23% dos doentes com CMD cumpriam critérios ecocardiográficos, e 4–13% de populações assintomáticas de baixo risco cumpriam os critérios de RMC de Petersen, Jacquier e Stacey [1]. Num estudo de 199 doentes com disfunção sistólica, 23,6% cumpriam critérios ecocardiográficos, assim como cinco controlos saudáveis, quatro dos quais negros [20]. Numa análise de 700 doentes referenciados para RMC, a prevalência variou amplamente conforme o critério e nenhum se associou a morte, AVC isquémico, TV, fibrilhação ventricular ou internamento por insuficiência cardíaca [20]. O consenso HRS atribui por isso apenas classe IIb (nível B-NR) ao uso da razão NC/C para estabelecer o diagnóstico e à RMC ou outra imagem avançada para diagnóstico e estratificação de risco quando há arritmias ventriculares; na tomografia computorizada, uma razão >2,3 distinguiu LVNC com sensibilidade de 88% e especificidade de 97% numa série de oito doentes [20]. As diretrizes ESC indicam que os agentes de contraste ecocardiográfico podem ser considerados para delinear melhor o endocárdio, evidenciar a hipertrabeculação ou excluir trombo intraventricular [3].

Na prática, o diagnóstico de doença não se apoia na razão NC/C isolada, mas na integração com a função sistólica e diastólica, as dimensões, a caracterização tecidular por RMC (RTG), o ECG, o ritmo, a história familiar e o contexto de carga [3, 4]. Nas diretrizes ESC, a hipertrabeculação não figura entre os traços morfológicos que definem os fenótipos de cardiomiopatia (hipertrofia, dilatação, cicatriz não isquémica, disfunção sistólica e diastólica); o diagnóstico final deve descrever a etiologia a par do fenótipo [3].

O PNDS francês mantém a ecocardiografia como exame de primeira linha, com três critérios (trabeculações múltiplas com razão NC/C >2, recessos intertrabeculares perfundidos no Doppler a cores e ausência de cardiopatia associada), e considera a RMC o segundo exame de base, a realizar em todos os doentes com suspeita de não compactação, porque confirma o diagnóstico, avalia a extensão, deteta fibrose e trombos e tem valor prognóstico [23]. Sublinha a má concordância entre as três definições ecocardiográficas e as duas definições por RMC no mesmo doente e recomenda, nas formas duvidosas, imagem multimodal e parecer de um centro especializado [23]. A indicação sistemática de RMC diverge da classe IIb atribuída pelo consenso HRS 2019 à imagem avançada e da posição do painel de 2023, que não prevê investigação adicional no adulto com achado incidental, função e morfologia normais [4, 20].

5.2. Avaliação inicial do probando

O Clinical Cardiogenetics propõe uma avaliação do caso índice adaptada das diretrizes ACCF/AHA de insuficiência cardíaca (Tabela 5.2).

Tabela 5.2 — Avaliação proposta para o probando com LVNC

Fonte: Tabela 7.9 do Clinical Cardiogenetics [1]. O PNDS acrescenta à avaliação inicial o Holter, a prova de esforço, a ecocardiografia de esforço ou a prova de esforço cardiopulmonar com consumo de oxigénio (VO₂) para medir a capacidade funcional, e o doseamento periódico do péptido natriurético do tipo B (BNP) ou da sua fração N-terminal (NT-proBNP) como marcador da gravidade da insuficiência cardíaca [23].

5.3. Teste genético: indicações

As recomendações divergem quanto à população a testar e convergem quanto ao princípio de testar o fenótipo de doença e não o achado de imagem (Tabela 5.3).

Tabela 5.3 — Recomendações sobre teste genético no LVNC/hipertrabeculação

Fontes: [3, 11, 20, 23].

O consenso de 2022 justifica a restrição: o LVNC incidental na gravidez, em atletas ou em exames de imagem tem prevalência elevada na população adulta, e o teste nesses contextos pode causar mais dano do que benefício, sobretudo por variantes de significado incerto (VUS) [11]. O GeneReviews de CMD, por seu lado, recomenda oferecer teste a todas as pessoas com CMD não isquémica de qualquer idade, incluindo a periparto, com painel multigénico restrito a genes com evidência definitiva, forte ou moderada no ClinGen — recomendação que se aplica ao doente com hipertrabeculação e fenótipo dilatado [21]. O PNDS não exclui o achado isolado com função normal da indicação de teste no caso índice, ao contrário do consenso de 2022, e remete os aspetos práticos (quem pode prescrever, interpretação, classificação das variantes e enquadramento legal em França) para o consenso de peritos da filière CARDIOGEN sobre aconselhamento e testes genéticos nas doenças cardíacas hereditárias (2024) [11, 23].

5.4. Estratégia laboratorial, rendimento e limites

O rendimento varia entre 17% e 41% nas séries de LVNC, é muito baixo no LVNC isolado sem disfunção detetado incidentalmente e é mais alto quando há outra cardiomiopatia, disfunção ventricular, sinais sindrómicos ou história familiar forte [11]. Nas séries de adultos com painéis alargados, a proporção de doentes com variante patogénica ou provavelmente patogénica foi mais alta: 38–59% nos estudos da meta-análise de Kayvanpour e 42% no estudo francês de 95 adultos, que incluiu genes de arritmias como HCN4 e RYR2 [23]. Numa série de 128 crianças com LVNC, das quais 75 fizeram teste genético, o rendimento foi de 9% [20]. Como há poucos genes «exclusivos» de LVNC, a primeira etapa é um painel alargado de cardiomiopatias, com genes acrescentados segundo o fenótipo [11]. O Clinical Cardiogenetics propunha um painel nuclear de 45 genes (Tabela 5.4) e, na falta de painel, sequenciação de MYH7 como primeira abordagem, por ser a causa mais prevalente em adultos e crianças; nas formas graves do adulto ou da criança recomendava procurar um segundo defeito molecular, dada a frequência de variantes múltiplas [1]. Um estudo francês com 4 900 casos índice de CMD ou hipertrabeculação encontrou variantes de perda de função de PRDM16 em 11 doentes de nove famílias — incluindo duas deleções do gene inteiro e uma deleção multiexónica — e os autores propõem incluir sistematicamente PRDM16, que nem todos os painéis analisam [42].

Tabela 5.4 — Painel nuclear de 45 genes proposto no Clinical Cardiogenetics (2020)

ACTC1, ACTN2, ANKRD1, BAG3, CALR3, CAV3, CRYAB, CSRP3, CTNNA3, DES, DSC2, DSG2, DSP, EMD, FHL1, GLA, JPH2, JUP, LAMA4, LAMP2, LMNA, LDB3, MIB1, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYOZ2, MYPN, NEXN, PKP2, PLN, PRDM16, PRKAG2, RBM20, SCN5A, TAZ, TCAP, TMEM43, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1, TTN, TTR, VCL [1]

Vários destes genes foram depois classificados pelo ClinGen com evidência limitada ou disputada para os fenótipos em causa, e as variantes em genes com evidência «moderada» ou «limitada» devem ser interpretadas com consideração cuidadosa da correlação genótipo–fenótipo [22, 35].

Os limites técnicos do teste devem constar do relatório. A deleção do exão 3 de RYR2 causa CMD ou LVNC com TVPC e exige análise de variação do número de cópias (amplificação multiplex de sondas dependente de ligação, MLPA, ou métodos derivados da sequenciação) [11, 43]. Em TAFAZZIN, a sequenciação pode não detetar deleções de um ou mais exões ou do gene inteiro, sobretudo em mulheres, e recomenda-se painel com análise de deleções/duplicações; as variantes de significado incerto de TAFAZZIN podem ser esclarecidas pela razão monolisocardiolipina/cardiolipina (MLCL/CL), de sensibilidade e especificidade elevadas [5]. O mosaicismo parental de baixa fração alélica pode escapar à sequenciação de Sanger, cujo limite de deteção ronda 15–20% de fração alélica, e exigir sequenciação profunda dirigida (secção 10) [50]. O relatório deve indicar gene, transcrito com versão (por exemplo, NM_000257.4 para MYH7), nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), zigotia, classificação ACMG/Association for Molecular Pathology (AMP) e limitações de cobertura [5, 12]. O teste de segregação de uma VUS familiar, sobretudo em pais ou familiares afetados, deve ser considerado quando possa permitir interpretá-la com confiança (ESC, IIa-C) [3]. Um teste negativo não exclui doença genética perante fenótipo familiar convincente: cerca de metade das formas familiares permanece sem causa identificada [1].

5.5. Testes não genéticos dirigidos

Na suspeita de síndrome de Barth, a razão MLCL/CL em linfócitos, fibroblastos, músculo ou gota de sangue seco por espectrometria de massa em tandem é específica, sensível e disponível clinicamente; a acidúria 3-metilglutacónica sugere o diagnóstico, mas pode faltar [5, 46]. Na suspeita de distrofinopatia, laminopatia ou miopatia, a CK, a eletromiografia e a biópsia muscular orientam a investigação; na suspeita mitocondrial, lactato, aminoácidos, ácidos orgânicos e estudo da cadeia respiratória [1, 3]. No lactente, o PNDS francês indica a colheita metabólica em jejum descrita na secção 4 e o hemograma para procurar neutropenia [23]. Na deleção 1p36, o microarray cromossómico define se PRDM16 está incluído, o que altera o risco cardíaco [41].

5.6. Algoritmo integrado

1. Achado de trabeculação excessiva: confirmar critérios por ecocardiografia (com contraste, se necessário) e RMC; registar função, dimensões, espessura, RTG e envolvimento do ventrículo direito [3, 4].
2. Contexto de carga: gravidez, treino intenso, anemia hemolítica, insuficiência renal ou hipertensão — reavaliar após remoção ou estabilização da carga [4].
3. Adulto assintomático, função e morfologia normais, ECG normal, sem história familiar: não testar geneticamente; sem seguimento motivado apenas pela trabeculação [4, 11].
4. Cardiomiopatia associada (dilatada, hipertrófica, restritiva, NDLVC, arritmogénica) ou arritmia/condução relevante: classificar pelo fenótipo dominante, aconselhamento genético e painel de cardiomiopatias; gestão segundo a diretriz do fenótipo [3, 11].
5. Criança, feto ou sinais extracardíacos: investigação metabólica, neuromuscular, mitocondrial e sindrómica; microarray, painel alargado ou exoma; razão MLCL/CL em rapazes [3–5].
6. Família: ECG e imagem em familiares de primeiro grau; teste em cascata se houver variante patogénica ou provavelmente patogénica (P/LP) (secção 8) [3].

Os fluxogramas do consenso HRS de 2019 (Figuras 20 e 21 do documento) organizam as mesmas recomendações em árvores de decisão, todas com nível de evidência B-NR (dados não aleatorizados), e são reproduzidos na Tabela 5.5 para comparação com o algoritmo acima; ao contrário deste, partem do LVNC como doença e não preveem o ramo do achado incidental sem cardiomiopatia [20].

Tabela 5.5 — Algoritmos do consenso HRS 2019 para o LVNC

A legenda da Figura 21 acrescenta que, nas crianças, se administra frequentemente aspirina. Fonte: Figuras 20 e 21 e respetivas legendas [20].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial tem duas faces: distinguir a trabeculação excessiva da trabeculação fisiológica e das formas adquiridas, e, quando há doença, identificar a cardiomiopatia ou a síndrome subjacente. No coração normal, as trabeculações concentram-se junto à base dos músculos papilares mitrais, não há espessamento segmentar excessivo, a espessura das trabéculas não excede a da camada compacta e a área trabeculada é menor do que no LVNC [1].

Tabela 6.1 — Diferencial do achado de trabeculação excessiva

A distinção em relação à CMH tem uma consequência prática que o Oxford Desk Reference destaca: a gestão da profilaxia do AVC difere entre CMH e LVNC, e variantes sarcoméricas podem causar ambos os fenótipos em membros diferentes da mesma família [52]. A distinção em relação à CMD com trabeculação deixou de ter consequências terapêuticas próprias: num estudo multicêntrico de 1 160 doentes, a hipertrabeculação não se associou a eventos embólicos, arrítmicos ou de insuficiência cardíaca avançada em nenhum grupo genotípico [16]. O PNDS francês acrescenta que a não compactação pode coexistir com CMD, CMH, CMR e doença de Fabry, e que, nas formas duvidosas, se recomendam as duas técnicas de imagem e o parecer de um centro especializado [23].

6.1. Formas sindrómicas e cromossómicas

Perante dismorfia, atraso de crescimento, défice intelectual, fraqueza muscular ou outras malformações, a trabeculação deve ser interpretada como parte de uma síndrome (Tabela 6.2).

Tabela 6.2 — Síndromes e anomalias cromossómicas associadas a LVNC/hipertrabeculação

A trabeculação também foi descrita em associação com doença renal poliquística, sem que se saiba se a associação reflete interação genética ou o aumento de pré-carga da insuficiência renal [4].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípio: tratar o fenótipo, não a trabeculação

O Clinical Cardiogenetics resume que o tratamento e o seguimento dependem em grande medida da cardiomiopatia coexistente, e que as diretrizes gerais de insuficiência cardíaca e de CDI são aplicáveis à população com LVNC [1]. O painel de peritos de 2023 vai mais longe: nos adultos com CMH ou CMD em que a trabeculação excessiva também está presente, a extensão da trabeculação não demonstrou alterar a gestão nem o prognóstico, e recomenda seguir as diretrizes específicas dessas doenças [4]. As diretrizes ESC 2023, ao reclassificarem o LVNC como traço, não têm recomendações próprias para ele: as indicações de tratamento, CDI, anticoagulação, exercício e reprodução são definidas pelo fenótipo (CMD, NDLVC, CMH, CMR ou cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito) [3]. Não existe medicamento autorizado para o LVNC na FDA ou na EMA; o único medicamento autorizado para uma causa genética específica de hipertrabeculação é a elamipretida para a síndrome de Barth, e apenas nos Estados Unidos (7.6) [17, 19]. O PNDS francês adota a mesma regra: o tratamento é o das outras CMD, e não há argumento para tratar de forma diferente os doentes com NCVG quanto à anticoagulação, à prevenção arrítmica ou à indicação de CDI [23].

7.2. Insuficiência cardíaca

Quando existe fenótipo dilatado com insuficiência cardíaca de fração de ejeção reduzida sintomática, o Clinical Cardiogenetics indica iniciar inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores β segundo as diretrizes de insuficiência cardíaca da ESC [1]. A terapêutica farmacológica atual da insuficiência cardíaca não é específica do LVNC e segue as diretrizes de insuficiência cardíaca vigentes. Nenhuma fonte específica do LVNC define doses; na falta de dose nas fontes consultadas, a Tabela 7.1 apresenta a posologia do rótulo de cada fármaco na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida do adulto, aplicada ao fenótipo dilatado por extrapolação. O PNDS francês enumera as mesmas classes — inibidores da enzima de conversão da angiotensina, gliflozinas, antagonistas dos recetores mineralocorticoides e bloqueadores β na disfunção ventricular esquerda, e diuréticos na insuficiência cardíaca congestiva — sem indicar doses, e considera que os doentes sem disfunção ventricular nem sintomas não precisam necessariamente de tratamento, mas devem ser vigiados [23].

Tabela 7.1 — Doses de rótulo dos fármacos de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida

TFGe, taxa de filtração glomerular estimada; IECA, inibidor da enzima de conversão da angiotensina; NYHA, New York Heart Association. Nas crianças, o uso destes fármacos sem dose pediátrica de rótulo na insuficiência cardíaca é uso fora das condições do rótulo. O rótulo do carvedilol descreve um ensaio em 161 crianças com insuficiência cardíaca crónica (idade média de 6 anos; 45% com menos de 2 anos), aleatorizadas para placebo ou dois níveis de dose, sem efeito significativo nos desfechos clínicos aos 8 meses [57]. Nas formas pediátricas com disfunção sistólica, o PNDS aplica o tratamento da CMD; nas formas com disfunção diastólica, recomenda quantificar as pressões pulmonares, cuja elevação é sinal de gravidade, e tratar como as formas restritivas, com bloqueador β (antiarrítmico e redutor da frequência cardíaca) e diuréticos conforme os sintomas, sem indicar doses; a furosemida tem dose pediátrica de rótulo (Tabela 7.1), e o bloqueador β na criança é uso fora das condições do rótulo [23, 57, 64].

A terapêutica de ressincronização cardíaca, quando indicada pelos critérios gerais, mostrou taxas de resposta superiores a 50% em doentes com LVNC [1]. O transplante cardíaco foi realizado em doentes com insuficiência cardíaca grave, e a cirurgia de restauração ventricular esquerda foi descrita com êxito num único doente [1]. Na meta-análise de adultos, a frequência média de transplante foi de 4% [10]. Quando a terapêutica farmacológica deixa de ser suficiente, o PNDS prevê, como nas outras cardiomiopatias, pacemaker, ressincronização, CDI, assistência ventricular e transplante, decididos por equipas multidisciplinares em centros especializados [23].

7.3. Prevenção da morte súbita e tratamento das arritmias

Tabela 7.2 — Recomendações sobre CDI aplicáveis ao doente com hipertrabeculação

FEVE, fração de ejeção do ventrículo esquerdo; CAVD, cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito. Fontes: [3, 20].

O PNDS francês considera o risco arrítmico da NCVG ligeiramente superior ao da CMD, mas sem estudo que demonstre benefício de uma atitude mais agressiva, e aplica as indicações de CDI da CMD, em linha com as diretrizes ESC de 2022 sobre arritmias ventriculares e prevenção da morte súbita [23]. Esta posição diverge do consenso HRS 2019, que mantém recomendações de CDI próprias do LVNC (Tabela 7.2) [20].

Os dados de resultados do CDI são de séries pequenas. Na coorte de Roterdão (67 doentes), havia indicação de CDI em 42% (21 em prevenção primária, 7 em secundária); no seguimento longo, as terapias apropriadas ocorreram apenas em doentes com CDI de prevenção secundária (três), e as terapias inapropriadas atingiram 33% dos doentes de prevenção primária e 29% dos de secundária [1]. Noutro estudo, 12 doentes com CDI tiveram terapia apropriada em 42% no conjunto, 25% em prevenção primária e 50% em secundária; num seguimento longo, não houve diferença entre CMH, CMD e LVNC nas descargas apropriadas e inapropriadas [1]. Numa coorte prospetiva de 44 doentes com CDI (12 em prevenção secundária, 32 em primária), oito receberam terapias apropriadas numa mediana de 6,1 meses, e nove tiveram terapias inapropriadas; num registo com 661 adultos com LVNC e CDI (78% em prevenção primária), as complicações do implante foram inferiores a 2% [20]. A meta-análise de adultos encontrou terapia apropriada do CDI em 15% [10]. A ablação por cateter foi descrita em nove doentes com TV ou extrassistolia frequente refratária: os substratos das TV coincidiram com os segmentos não compactados, as extrassístoles originaram-se nos músculos papilares e na região septal basal, e houve recorrência num doente após mediana de 4 anos, com melhoria da função em metade [20]. O painel de peritos nota que, após ajustamento para dilatação, disfunção sistólica e fibrose, a trabeculação não parece conferir risco arrítmico adicional [4]; no estudo multicêntrico de CMD, os preditores de arritmias ventriculares major foram o genótipo, a fração de ejeção e o RTG, e não a hipertrabeculação [16].

Fatores de risco descritos no Clinical Cardiogenetics — além da paragem cardíaca reanimada e da TV/FV sustentada — incluem história familiar de morte súbita, síncope inexplicada (sobretudo de esforço), resposta tensional anormal ao esforço, extrassistolia ventricular frequente, TV não sustentada no Holter e disfunção ventricular significativa [1]. Na fibrilhação auricular, a ablação por cateter é recomendada após falência ou intolerância a um antiarrítmico de classe I ou III em doentes com cardiomiopatia (I-B) [3].

7.4. Anticoagulação: a divergência mais relevante

Tabela 7.3 — Posições sobre prevenção do tromboembolismo

Fontes: [1, 3, 4, 16, 20, 23].

O consenso HRS baseou a recomendação de anticoagulação numa coorte de 144 doentes em que ocorreram 22 AVC ou embolias periféricas, 14 cardioembólicos, relacionados com fibrilhação auricular ou disfunção sistólica [20]. A evidência posterior desloca o critério para a fibrilhação auricular e a função ventricular e retira peso à trabeculação em si [4, 16]. Na síndrome de Barth, o GeneReviews indica aspirina para prevenir trombos nos rapazes com disfunção cardíaca grave e/ou não compactação marcada, com 5 mg/kg/dia na criança (sem dose máxima definida na fonte) e 81–325 mg/dia no adulto (máximo de 325 mg/dia) [5]. O uso de aspirina com esta finalidade não consta do rótulo do medicamento; trata-se de recomendação do GeneReviews para essa síndrome. A rotulagem profissional norte-americana fixa 50–325 mg/dia após AVC isquémico ou acidente isquémico transitório e 75–325 mg/dia na prevenção do enfarte recorrente e na angina, intervalo em que se inclui a dose do adulto por extrapolação; não tem dose antiagregante pediátrica e adverte contra o uso em crianças e adolescentes com infeções virais pelo risco de síndrome de Reye, pelo que a dose de 5 mg/kg/dia é uso fora das condições do rótulo [65].

7.5. Atividade física e desporto

O consenso HRS recomenda que os doentes com LVNC associado a arritmias, com ou sem disfunção sistólica ou diastólica, evitem exercício de resistência e desporto competitivo [20]. As diretrizes ESC 2023 recomendam avaliação individualizada do risco para prescrição de exercício em todas as cardiomiopatias (I-C) e, na CMD e NDLVC, admitem exercício de intensidade moderada e alta em portadores genótipo-positivos e fenótipo-negativos (exceto variantes patogénicas de LMNA e TMEM43) (IIa-C); desaconselham exercício de alta intensidade com sintomas, FEVE ≤40%, arritmias induzidas pelo esforço ou variantes patogénicas de LMNA ou TMEM43 (III-C) [3]. O painel de peritos não encontrou dados que justifiquem desqualificar atletas com trabeculação isolada e estrutura e função normais [4]. O PNDS francês, apoiado nas recomendações norte-americanas (AHA/ACC 2015 e 2025) e europeias (ESC 2020) de cardiologia desportiva, encoraja a atividade física adaptada à capacidade individual e exige avaliação prévia com prova de esforço e Holter para a prática desportiva: com fração de ejeção normal, sintomas ausentes e esses exames normais, não impõe restrições e admite desporto de competição; desaconselha a competição quando há fração de ejeção alterada, arritmias, sintomas ou fibrose na RMC, e ajusta o desporto de lazer caso a caso [23]. Na disfunção ventricular esquerda, a atividade física não é contraindicada, mas deve ser adaptada aos exames; a reabilitação cardíaca e a atividade moderada são recomendadas na insuficiência cardíaca estável [23]. As diretrizes ESC de 2020, citadas no PNDS, preveem avaliação cardiológica anual dos atletas com LVNC, incluindo os portadores de variante sem fenótipo [23]. A posição francesa é mais permissiva do que a do consenso HRS, que recomenda evitar desporto competitivo e de resistência no LVNC com arritmias, e coincide com a da ESC 2023 ao desaconselhar exercício intenso com sintomas, disfunção ou arritmias [3, 20].

7.6. Síndrome de Barth: tratamento específico e de suporte

O GeneReviews recomenda tratamento padrão da insuficiência cardíaca com gestão cuidadosa de fluidos, evitando diurese excessiva e desidratação; inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores β em ambulatório; inotrópicos intravenosos, incluindo milrinona, na descompensação aguda; e transplante quando a insuficiência é grave e intratável, ponderado à luz da melhoria natural da função ventricular depois do primeiro ano [5]. Os resultados do transplante foram semelhantes aos de recetores sem síndrome de Barth, com menos rejeição aguda [5]. A neutropenia é tratada com fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF, filgrastim) na dose recomendada pelo GeneReviews de 2–3 μg/kg/dose, com frequência entre duas vezes por semana e dias alternados, considerando administração regular e antibioterapia profilática [5]. Nenhum rótulo cita a síndrome de Barth; para comparação, os rótulos da neutropenia crónica grave indicam 6 μg/kg por via SC 2×/dia na neutropenia congénita e 5 μg/kg 1×/dia na idiopática ou cíclica nos EUA (Neupogen®), e 12 μg/kg/dia na congénita e 5 μg/kg/dia na idiopática ou cíclica na UE (Zarzio®), titulando para a menor dose eficaz; o rótulo dos EUA não define dose máxima e refere doentes com neutropenia congénita que precisaram de ≥100 μg/kg/dia, e o RCM da UE indica que 97% das respostas completas ocorreram com ≤24 μg/kg/dia, sem segurança estabelecida a longo prazo acima desse valor [66, 67]; a dose do GeneReviews é inferior e menos frequente, e o seu uso na síndrome de Barth está fora das condições destes rótulos. Deve evitar-se o jejum prolongado ou administrar glicose intravenosa antes de procedimentos, e vigiar o potássio durante fluidos com potássio e episódios de diarreia [5].

A elamipretida (Forzinity®) é um tetrapéptido que se liga à cardiolipina mitocondrial. Recebeu da FDA, em 19 de setembro de 2025, autorização acelerada (accelerated approval) com prioridade de revisão, como nova entidade molecular, para melhorar a força muscular em doentes adultos e pediátricos com síndrome de Barth com peso ≥30 kg, com base na melhoria da força de extensão do joelho, um desfecho intermédio; a manutenção da autorização pode depender da confirmação do benefício clínico em ensaio confirmatório [17, 18]. A posologia do rótulo é de 40 mg por via subcutânea (SC) uma vez por dia; nos adultos com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min sem diálise, 20 mg uma vez por dia; não há informação para diálise nem para doentes pediátricos com insuficiência renal [17]. A apresentação é solução injetável de 280 mg/3,5 mL (80 mg/mL) em frasco para uso num só doente, com álcool benzílico (20 mg/mL) como conservante [17]. As reações no local de injeção são os efeitos adversos mais frequentes (eritema em 12/12 doentes com elamipretida e 3/12 com placebo no período controlado; induração, prurido e dor); foram descritas reações de hipersensibilidade graves, eosinofilia transitória (pico cerca de 90 dias, regressão em 6–12 meses) e o risco de toxicidade do álcool benzílico contraindica o uso em recém-nascidos [17]. Na União Europeia, a elamipretida tem designação de medicamento órfão para a síndrome de Barth (EU/3/21/2430, maio de 2021), mas não consta da lista de medicamentos autorizados ou em avaliação na EMA consultada em outubro de 2026 [19].

Tabela 7.4 — Estado regulamentar da elamipretida

Fontes: [17–19, 68].

Tabela 7.5 — Ensaios da elamipretida na síndrome de Barth

Fontes: [17, 68–70].

Os limites destes dados são substanciais. O período controlado foi negativo para os dois desfechos primários; os benefícios provêm de uma extensão aberta sem grupo de controlo, com oito doentes no final, sujeita a efeitos de treino, de expectativa e de regressão para a média, e a autorização baseou-se num desfecho intermédio secundário [17, 69]. Os relatos de uso em acesso alargado em recém-nascidos e em doentes críticos não constituem evidência de eficácia, e o rótulo contraindica o uso em recém-nascidos pelo álcool benzílico [17]. Existe um protocolo de acesso alargado de dimensão intermédia registado (NCT04689360) [71].

7.7. Investigação em curso e pipeline

Para o LVNC/hipertrabeculação não sindrómico não há ensaios terapêuticos registados no ClinicalTrials.gov; os estudos registados são observacionais. O consórcio internacional de fenotipagem multimodal de adultos com não compactação (NCT04424030, Stanford, 600 participantes estimados) tem como desfechos primários a incidência de eventos embólicos e arrítmicos graves em até 4 anos, com conclusão primária estimada em abril de 2027 [71]. O estudo chinês CAPTAIN (NCT06504056, 2 000 participantes estimados) pretende construir um sistema de previsão prognóstica [71]. Para a cardiomiopatia associada a PRDM16, a terapia génica com PERM1 foi descrita num modelo pré-clínico num preprint sem revisão por pares, sem ensaio clínico [72]. A pesquisa de ensaios registados não exclui estudos não registados ou em preparação.

7.8. Gestão de risco geral

As diretrizes ESC recomendam modificação do estilo de vida e tratamento das condições intercorrentes para reduzir a carga de fibrilhação auricular e a gravidade dos sintomas nos doentes com cardiomiopatia (I-B) [3]. O apoio psicológico deve estar disponível no âmbito da equipa multidisciplinar, com atenção ao impacto do diagnóstico, do CDI e das restrições de exercício [3].

O PNDS francês reúne os conselhos de vida numa tabela própria: alimentação equilibrada, evitando sobrecarga hidrossalina, consumo excessivo de álcool e refeições copiosas; informação de que os bloqueadores β podem perturbar a vida sexual; compatibilidade com a maioria das profissões, exceto, com fração de ejeção baixa, insuficiência cardíaca ou arritmias (sobretudo ventriculares), as de esforço físico intenso (atletas, forças armadas, transporte de cargas pesadas) e os postos de segurança (pilotos, motoristas) [23]. A condução automóvel particular é autorizada e a NCVG não contraindica, por si, as viagens de avião; recomenda-se consulta de cardiologia antes de viagens, para avaliar o risco individual, e vacinação contra a gripe e o pneumococo [23]. O anúncio do diagnóstico deve explicar a natureza da doença, as implicações genéticas, as opções de tratamento, os riscos de complicações e a vigilância necessária, e a educação terapêutica do doente e da família inclui o reconhecimento dos sinais de complicação e a adesão ao tratamento e ao seguimento [23]. A equipa prevista inclui cardiologistas, geneticistas, pediatras, médicos de medicina interna, médicos de família, médicos escolares, médicos do desporto e obstetras [23].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrões de transmissão e risco de recorrência

Nas formas familiares isoladas, a transmissão é sobretudo autossómica dominante, com risco de 50% para cada filho de um portador [1, 20]. A expressão nos familiares não reproduz necessariamente o fenótipo do probando: nas famílias neerlandesas, o rastreio identificou 73 familiares com LVNC e 34 com CMD ou CMH sem LVNC, e o fenótipo dos familiares foi previsível pelo fenótipo e pelo genótipo do índice (LVNC isolado com variantes da cabeça de MYH7 e LVNC isolado nos familiares; LVNC com dilatação e CMD nos familiares; LVNC com hipertrofia e CMH nos familiares) [36]. Nas formas ligadas ao X (síndrome de Barth), a mãe de um rapaz afetado com mais de um familiar afetado é heterozigótica obrigatória; num caso simples, a variante pode ser de novo, materna ou resultar de mosaicismo gonadal materno — num laboratório, a variante do probando não foi encontrada no ADN leucocitário de 5 de 42 mães [5]. Uma mãe heterozigótica transmite a variante em 50% das gestações; os rapazes que a herdam são afetados e as raparigas heterozigóticas habitualmente não manifestam a doença, por inativação preferencial do X portador da variante; um homem afetado transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho [5]. Nas formas autossómicas recessivas e mitocondriais, o aconselhamento segue as regras dessas heranças [11]. O mosaicismo parental, somático ou gonadal, altera o risco de recorrência de variantes aparentemente de novo (secção 10) [5, 50].

8.2. Rastreio clínico e genético dos familiares

A familiaridade nas formas isoladas do adulto foi estimada entre 18% e 71%, e, como a maioria dos familiares afetados é assintomática, a história familiar isolada é insuficiente: o Clinical Cardiogenetics recomenda avaliação cardiológica de todos os familiares adultos, independentemente da história clínica [1]. Num estudo de 194 familiares de 50 probandos, 64% das famílias tinham cardiomiopatia familiar, incluindo CMH e CMD, e 8 de 17 portadores assintomáticos não tinham fenótipo [20]. Nas famílias neerlandesas, o rastreio teve maior rendimento quando havia variante identificada, e 37% dos familiares portadores não tinham fenótipo [36].

Tabela 8.1 — Recomendações de rastreio familiar

Fontes: [3, 11, 20, 23].

As diretrizes ESC propõem, para portadores de variantes P/LP ou em famílias com doença demonstrada, ECG e ecocardiografia a cada 1–3 anos até aos 60 anos e a cada 3–5 anos depois, a partir da infância; a penetrância nas cardiomiopatias familiares é de cerca de 5% na primeira década, 10–20% por década entre a segunda e a sétima, e atinge 70–90% aos 70 anos, com atraso de cerca de 10 anos nas mulheres [3]. Em famílias informativas em que o probando é o único afetado e o teste genético foi negativo, pode considerar-se terminar a vigilância periódica nos familiares de primeiro grau com ≥50 anos e investigação normal [3]. Estas recomendações aplicam-se a famílias com cardiomiopatia; a penetrância das mesmas variantes encontradas fora desse contexto é provavelmente muito menor [3]. O PNDS francês estima 10–40% de formas familiares e justifica a vigilância continuada dos familiares com primeiro exame normal pela possível sobreposição com CMD ou CMH na mesma família e pelas raras formas de expressão cardíaca tardia; difere da ESC 2023 por iniciar o rastreio ecocardiográfico desde o nascimento, sem intervalos definidos, e por não prever a alta dos familiares não portadores nem o fim da vigilância aos 50 anos [3, 23].

O fluxograma do Clinical Cardiogenetics (Figura 7.5) estratifica o seguimento pelo resultado do probando: com variante de classe 5, teste preditivo e, se fenótipo negativo, seguimento a cada 1–2 anos; com variante de classe 4, teste combinado com rastreio cardíaco e seguimento a cada 2 anos nos portadores fenótipo-negativos e a cada 5 anos nos não portadores fenótipo-negativos; com VUS (classe 3), rastreio cardíaco, teste apenas se houver fenótipo e seguimento a cada 4 anos se negativo; sem variante, rastreio cardíaco com seguimento a cada 4 anos [1]. Estes intervalos são uma proposta de 2020 de um centro neerlandês e não coincidem com os da ESC 2023, que devem prevalecer no contexto europeu. O rastreio dos familiares pode revelar alterações mínimas que não cumprem critérios e que são difíceis de distinguir da trabeculação fisiológica; o seu significado evolutivo não está estabelecido [1].

8.3. Opções reprodutivas

As diretrizes ESC recomendam aconselhamento sobre o risco de transmissão a homens e mulheres antes da conceção (I-C) e consideram que a discussão das opções de teste genético reprodutivo com profissional treinado deve ser considerada em todas as famílias com diagnóstico genético (IIa-C); se o diagnóstico pré-natal for escolhido, deve ser feito precocemente na gravidez (I-C) [3]. As opções incluem diagnóstico pré-natal por biópsia de vilosidades coriónicas às 10–14 semanas (perda fetal relacionada com o procedimento de cerca de 0,2%) ou amniocentese após as 15 semanas (cerca de 0,1%), teste pré-natal não invasivo de doença monogénica ainda pouco disponível, e diagnóstico genético pré-implantação, com taxa de êxito de 25–30% por transferência embrionária e riscos próprios da fertilização in vitro [3]. Num centro neerlandês de diagnóstico genético pré-implantação, apenas um dos 45 casais com doença cardíaca hereditária referenciados tinha cardiomiopatia não compactada [73]. Na síndrome de Barth, o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é possível quando a variante familiar é conhecida; dado o risco de restrição do crescimento, oligoâmnios, disfunção ventricular e hidrópsia fetal, as gestações de fetos masculinos afetados devem ser seguidas por medicina materno-fetal e o parto deve ocorrer em centro terciário com cuidados intensivos [5].

8.4. Gravidez na mulher com hipertrabeculação

A gravidez pode, por si, induzir trabeculação reversível em cerca de um quarto das mulheres com coração normal [28]. Na mulher com LVNC, o risco materno depende da cardiomiopatia ou da cardiopatia congénita associadas: segundo a classificação modificada da Organização Mundial da Saúde (mWHO) citada no Clinical Cardiogenetics, as mulheres de classe IV — cardiomiopatia periparto prévia com disfunção residual, fração de ejeção <30% ou classe funcional III–IV da New York Heart Association (NYHA), estenose mitral ou aórtica grave — têm taxa de eventos de 40–100%, o que contraindica a gravidez, e as das classes II–III (por exemplo, CMH, valvulopatia moderada, defeito do septo auriculoventricular, coartação reparada) têm taxa de 10–19% [1]. As diretrizes ESC 2023 recomendam avaliação e aconselhamento pré-concecional com a classificação mWHO (I-C), aconselhamento contracetivo (I-C), revisão prévia da medicação (I-C), parto vaginal na maioria das mulheres, exceto indicação obstétrica, insuficiência cardíaca grave (fração de ejeção <30% ou NYHA III–IV), obstrução grave ou trabalho de parto sob anticoagulação oral (I-C), manutenção dos bloqueadores β com vigilância do crescimento fetal (IIa-C), anticoagulação com heparina de baixo peso molecular ou antagonistas da vitamina K conforme a fase da gravidez na fibrilhação auricular (I-C), e aconselhamento e teste genéticos na cardiomiopatia periparto (IIa-C) [3]. O PNDS francês aplica à mulher com NCVG a atitude das outras cardiomiopatias: contraceção discutida e adaptada à relação risco–benefício, avaliação pré-concecional antes de suspender a contraceção, gravidez planeada com equipa multidisciplinar de cardiologia e obstetrícia, e contraindicação decidida caso a caso, sobretudo nas formas mais graves ou de risco arrítmico elevado [23]. A particularidade da NCVG é a recomendação de ecocardiografia cardíaca fetal para detetar uma forma de início pré-natal; a vigilância cardiológica regular reserva-se para a mulher com disfunção ventricular esquerda, e na ausência de disfunção basta a vigilância obstétrica convencional [23].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem as estimativas de prevalência

O Orphanet classifica a prevalência pontual do LVNC como «desconhecida» [2]. As estimativas publicadas não são prevalências populacionais da doença: medem a frequência de um critério de imagem numa população selecionada, e variam conforme a técnica, o critério e a população (Tabela 9.1).

Tabela 9.1 — Frequência de critérios de LVNC/trabeculação excessiva por população

O consenso HRS de 2019 refere uma estimativa de cerca de 1 caso por 7 000 nados-vivos e herança genética em pelo menos 30–50% dos doentes [20]. Estas estimativas, tal como as séries de doentes referenciados, não devem ser lidas como prevalência nacional: são dependentes da seleção e dos critérios [4]. A incidência das cardiomiopatias primárias na criança é de cerca de 1 por 100 000 pessoas-ano nos estudos de base populacional dos Estados Unidos, da Finlândia e da Austrália, com valores mais altos em rapazes, crianças negras e crianças aborígenes australianas [14]. O valor de incidência pediátrica do PNDS francês (superior a 1 por 100 000 crianças) é difícil de conciliar com esta incidência global das cardiomiopatias primárias da criança, de que o LVNC representa cerca de 5–9%; o documento não indica a população de origem nem o denominador [14, 23]. Segundo o mesmo PNDS, a forma isolada predomina no adulto e as formas associadas a outras cardiopatias, a doenças neuromusculares, a síndromes ou a cromossomopatias predominam na criança [23].

9.2. Sexo e etnia

A predominância masculina (razão próxima de 2:1; dois terços dos doentes na meta-análise de adultos) é consistente nas séries clínicas [1, 10]. O PNDS francês indica uma razão masculino:feminino mais baixa, de 1,5:1, e mostra, no registo francês, diagnósticos em todas as idades, do feto ao idoso [23]. Na deleção 1p36 e nas variantes de perda de função de PRDM16, o efeito do sexo é inverso: 34,5% das mulheres com deleção de PRDM16 desenvolveram cardiomiopatia, contra 16,7% dos homens, e na série francesa a mediana de idade ao diagnóstico foi de 18,5 anos nas mulheres e 49 anos nos homens [41, 42]. A trabeculação parece mais frequente em pessoas de ascendência africana: no MESA, os participantes afro-americanos tinham dimensão fractal maior do que os brancos; na gravidez, as mulheres afro-americanas tiveram três vezes mais probabilidade de desenvolver trabeculação do que as caucasianas; e quatro dos cinco controlos saudáveis que cumpriam critérios ecocardiográficos num estudo de disfunção sistólica eram negros [4, 20]. O Clinical Cardiogenetics adverte que são necessários mais estudos para confirmar se a trabeculação excessiva é mais prevalente em grupos étnicos específicos [1]. A aplicação acrítica de limiares derivados de populações europeias pode, assim, aumentar o sobrediagnóstico em pessoas de ascendência africana.

9.3. Dados por região e populações fundadoras

As grandes séries genéticas vêm dos Países Baixos (registo de 327 probandos de quatro centros), da Alemanha (registo de 95 doentes com sequenciação de exoma), da Suíça e Alemanha, de França, da Polónia, de Itália e dos Estados Unidos, e as coortes populacionais de imagem do Reino Unido (UK Biobank) e dos Estados Unidos (MESA) [4, 9, 33, 34]. O estudo multicêntrico de 2026 sobre hipertrabeculação na CMD reuniu sobretudo centros espanhóis da rede CIBER Cardiovascular e o centro de Amesterdão da ERN GUARD-Heart [16]. No Japão, 79 doentes com LVNC familiar mostraram predomínio de transmissão autossómica dominante, e a variante de DTNA que fundamenta a entrada OMIM 604169 foi descrita numa família japonesa [7, 14]. A síndrome de Barth tem prevalência estimada, por análise bayesiana, de 1 por milhão de rapazes, com 230–250 doentes identificados no mundo [5]. França dispõe de dados próprios: o primeiro registo multicêntrico da Sociedade Francesa de Cardiologia (105 adultos com LVNC isolado, publicado em 2011), uma coorte prospetiva multicêntrica de 98 adultos com LVNC comparados com 65 doentes com CMD e o estudo genético de 95 adultos não aparentados dessa coorte [23]. Nas fontes consultadas não foram identificadas variantes fundadoras associadas ao LVNC, nem dados específicos de Portugal ou do Brasil; esta ausência nas fontes consultadas não demonstra inexistência de estudos publicados.

9.4. Recursos

A Rede Europeia de Referência para as doenças cardíacas raras, pouco prevalentes e complexas (ERN GUARD-Heart) abrange as cardiomiopatias hereditárias e a cardiogenética pediátrica [24]. Associações de doentes: Barth Syndrome Foundation (Estados Unidos), Barth Syndrome Trust (Reino Unido), Children's Cardiomyopathy Foundation (Estados Unidos) e Cardiomyopathy UK [74–77].

Em França, a organização assenta no centro de referência das cardiomiopatias e perturbações do ritmo cardíaco hereditárias ou raras, coordenado na Pitié-Salpêtrière (Paris), com sites constitutivos em Paris (Ambroise-Paré, Bichat, Hôpital Européen Georges-Pompidou, Henri-Mondor, Necker), Nantes, Bordeaux, Toulouse, Marselha (La Timone) e Rennes, e nos centros de competência da filière nacional de saúde CARDIOGEN, cujo diretório lista os contactos [23]. A filière mantém um centro nacional de recursos psicológicos, uma página de informação para o público sobre a NCVG e o consenso de peritos de 2024 sobre aconselhamento e testes genéticos [23]. As associações de doentes indicadas são a Ligue contre la Cardiomyopathie, dedicada a todos os tipos de cardiomiopatia, e a APODEC, associação dos portadores de desfibrilhador [23]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados estabelecido com o médico consultor da Caisse d'assurance maladie, quando se pede a isenção da comparticipação do doente (ticket modérateur) a título de afeção de longa duração fora da lista [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Hidrópsia fetal recorrente por LVNC associado a mosaicismo materno de baixa fração de uma variante de MYH7 (Kawamura et al., 2023)

Uma mulher japonesa de 35 anos, gesta 4, para 2, sem antecedentes pessoais ou familiares relevantes, foi seguida num hospital universitário de Fukui [50]. A primeira gravidez terminou em aborto espontâneo no primeiro trimestre e a segunda, aos 28 anos, numa recém-nascida saudável de termo [50]. Na terceira gravidez, aos 33 anos, foi referenciada às 23+5 semanas por hidrópsia fetal: edema generalizado, ascite, derrame pleural bilateral, cardiomegalia (razão cardiotorácica de área de 56,7%), insuficiência tricúspide grave, insuficiência mitral moderada e hipocinesia biventricular, com índices de desempenho miocárdico de 0,92 (esquerdo) e 0,85 (direito) [50]. A ecocardiografia fetal mostrou camadas não compactadas nos dois ventrículos e uma camada trabeculada extensa com recessos intertrabeculares profundos preenchidos a partir da cavidade ventricular esquerda — hidrópsia de causa cardíaca por LVNC [50]. Às 31+0 semanas, após trabalho de parto espontâneo e parto vaginal decidido em conjunto com os pais pelo prognóstico fatal, nasceu um rapaz de 2 440 g, com índices de Apgar de 1 e 1, que morreu pouco depois do nascimento apesar da reanimação; os pais recusaram autópsia e teste genético [50].

Na quarta gravidez, o feto foi vigiado a cada 2–3 semanas a partir das 13 semanas. Às 21+1 semanas não havia alterações; às 23+1 semanas surgiram diminuição da contractilidade ventricular, insuficiências tricúspide e mitral moderadas e imagem miocárdica de LVNC semelhante à do feto anterior; às 25+4 semanas instalaram-se sinais de hidrópsia, que se agravaram [50]. A suspeita de LVNC familiar levou à decisão partilhada de cesariana às 32+0 semanas para evitar a morte fetal, após o aparecimento de fluxo diastólico ausente ou invertido na artéria umbilical e de placenta edemaciada; nasceu um rapaz de 2 680 g, com índices de Apgar de 1 e 1, que morreu pouco depois [50]. Na autópsia, havia edema generalizado, derrames, ventrículo direito muito dilatado e ventrículo esquerdo hipertrófico; a histologia mostrou miocárdio bilaminar com camada trabeculada proeminente e proliferação fibroelástica endocárdica em todo o ventrículo esquerdo [50].

A sequenciação de nova geração de 182 genes de cardiomiopatias e canalopatias no sangue do recém-nascido identificou uma variante missense heterozigótica nova de MYH7, NM_000257.3:c.2729A>T, p.(Lys910Ile), ausente do ClinVar, do HGMD, do dbSNP, do gnomAD e do painel japonês jMorp [50]. No transcrito MANE Select atual, a variante corresponde a NM_000257.4:c.2729A>T, NP_000248.2:p.(Lys910Ile), NC_000014.9:g.23424100T>A (GRCh38), segundo o VariantValidator [12]. A sequenciação de Sanger dos pais não detetou a variante no pai e mostrou na mãe apenas uma alteração mínima, de significado incerto, no cromatograma; a sequenciação profunda dirigida encontrou a variante em 6% das leituras maternas (807/14 266) e em 0% das paternas (0/1 658) [50]. Os pais tinham ecocardiograma normal, a mãe não tinha fraqueza muscular e a CK materna era normal [50].

Figuras do artigo original (acesso aberto, licença CC BY): Figura 1 — ecocardiografia fetal das duas gestações (asterisco no miocárdio espessado, setas no fluxo para os recessos), edema fetal e histologia com camadas compacta e não compactada e fibrose endocárdica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10285293/figure/F1/); Figura 2 — sequenciação do probando e heredograma (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10285293/figure/F2/); Figura 3 — cromatogramas de Sanger do trio, com a alteração mínima materna assinalada (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10285293/figure/F3/); Figura 4 — fluxo de trabalho desde o parto anterior até à sequenciação parental (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10285293/figure/F4/) [50].

10.2. Comentário

O caso ilustra cinco pontos deste artigo. Primeiro, a forma fetal pode ser biventricular e grave, ao contrário do achado incidental do adulto, e as variantes de MYH7 figuram entre as causas mais frequentes do LVNC de início fetal (7 de 15 variantes numa série de 33 casos citada pelos autores) [50]. Segundo, o mesmo gene que, nas séries de adultos, se associa ao menor risco de eventos adversos pode causar a forma mais grave quando a apresentação é fetal; o genótipo não substitui o fenótipo na estimativa de prognóstico [9, 50]. Terceiro, uma variante aparentemente de novo pode resultar de mosaicismo parental de baixa fração, abaixo do limite de deteção da sequenciação de Sanger (15–20% de fração alélica), o que altera o risco de recorrência e justifica a sequenciação profunda dirigida dos pais [50]. Quarto, a avaliação materna foi limitada ao sangue periférico; o mosaicismo gonadal não pôde ser medido sem procedimento invasivo, e genes fora do painel de 182 genes não foram analisados [50]. Quinto, os autores consideraram a variante patogénica com base nos preditores in silico (pontuação GADD e PolyPhen-2), na ausência em bases populacionais e na recorrência do fenótipo nos dois irmãos, sem descreverem a aplicação formal dos critérios ACMG/AMP; num relatório clínico, a classificação deve resultar da integração de todos os critérios, e não apenas de preditores computacionais [50]. A conduta obstétrica descrita (vigilância seriada, momento e via do parto decididos com os pais) responde à situação concreta e não constitui recomendação de rotina.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Da gravidade inicial ao prognóstico heterogéneo

As primeiras séries descreveram prognóstico grave, mas a deteção de doentes assintomáticos com as novas técnicas de imagem mostrou que essas observações refletiam a seleção dos casos mais graves; o prognóstico é tão variável como o de outras cardiomiopatias, com melhoria gradual da função mesmo em algumas apresentações da primeira infância e evolução para transplante noutras [1]. A classe funcional NYHA III ou superior e as complicações cardiovasculares são preditores de mau prognóstico, ao passo que, na criança, a idade não o é [1]. Os doentes com LVNC e CMD têm pior prognóstico do que os com CMH ou LVNC esporádico, e os doentes genótipo-negativos sem cardiomiopatia manifesta têm prognóstico excelente [1].

Tabela 11.1 — Determinantes de prognóstico

Na criança, os dados do registo americano PCMR mostram que o prognóstico é determinado pelo fenótipo associado: em 155 crianças com LVNC, a taxa de morte a 5 anos foi de 6% (IC 95% 2–22) no LVNC isolado, 22% (13–37) com fenótipo dilatado, 25% (10–53) com fenótipo hipertrófico e 9% (1–49) com fenótipo indeterminado; houve 16 transplantes no grupo dilatado e nenhum no isolado [14]. Na série do Texas Children's Hospital (242 crianças com LVNC isolado), 12,8% morreram e 5,4% foram transplantadas, e 62% apresentaram ou desenvolveram disfunção [48]. Entre 36 crianças diagnosticadas sobretudo no primeiro ano, 14% morreram durante o estudo, e a recuperação transitória seguida de deterioração tardia (mediana 6,3 anos) pode explicar parte das apresentações do adulto [47]. Na síndrome de Barth, a função melhora em muitos doentes até meados da infância, mas o registo mostrou uma diminuição média de 0,6 no z-score da fração de ejeção por cada 5 anos de idade, e os adolescentes e adultos tendem para um fenótipo restritivo [5].

Na meta-análise de adultos (2 271 doentes), os eventos tromboembólicos sistémicos ocorreram em 9%, o transplante em 4% e a terapia apropriada do CDI em 15%; estas frequências provêm de séries de doentes referenciados, com seguimentos heterogéneos, e não representam o risco de quem tem um achado incidental [10]. Do mesmo modo, a ausência de eventos graves nos subgrupos de baixo risco num seguimento de cerca de 5 anos não equivale a risco vitalício nulo [15].

O PNDS francês interpreta a evolução histórica da mesma forma: no primeiro registo francês (2010–2011), tal como noutras séries antigas, o prognóstico global era sombrio, ao passo que, no segundo registo prospetivo, as complicações foram mais raras e concentradas nos doentes com disfunção ventricular esquerda; a fração de ejeção igual, porém, o internamento por insuficiência cardíaca foi mais frequente no LVNC do que na CMD, com resultados semelhantes num estudo norte-americano de sobrevida a longo prazo [23]. Uma revisão sistemática com meta-análise de 28 estudos observacionais (2 501 doentes) citada no PNDS mostrou variabilidade considerável das manifestações e do prognóstico a longo prazo [23]. A conclusão do PNDS — prognóstico excelente com função preservada e risco superior ao da CMD com disfunção — assenta em coortes de doentes referenciados com seguimentos de poucos anos, e não deve ser lida como risco vitalício nulo na função preservada [23].

11.2. Seguimento

Tabela 11.2 — Seguimento recomendado

Os intervalos divergem entre documentos: o painel de 2023 dispensa seguimento no adulto com achado incidental, função, morfologia e ECG normais e sem história familiar, enquanto o PNDS francês prevê vigilância regular de todos os doentes assintomáticos; para a doença com disfunção, o PNDS fixa um mínimo anual, mais apertado do que o intervalo de 1–2 anos da ESC 2023 para a cardiomiopatia estável, e nos familiares começa a ecocardiografia ao nascimento, sem os intervalos de 1–3 e 3–5 anos da ESC [3, 4, 23].

A transição da pediatria para a medicina do adulto deve preservar a informação genética, os resultados da imagem seriada e o plano de rastreio familiar. A gravidez, o início de treino intenso e as intercorrências com sobrecarga de volume são momentos em que o padrão trabecular pode mudar sem que isso signifique progressão de doença [4, 28].

12. Resumo e Considerações Finais

O ventrículo esquerdo não compactado passou, em três décadas, de cardiomiopatia primária genética (AHA 2006) a traço fenotípico (ESC 2023), com recomendação europeia de usar o termo «hipertrabeculação» [3, 8]. A mudança assenta em três observações: a biologia do desenvolvimento não confirma uma «compactação» embrionária cuja paragem explicaria o fenótipo; os critérios de imagem são cumpridos por uma fração considerável da população saudável, de atletas e de grávidas; e a trabeculação não acrescenta valor prognóstico ao da função ventricular, do RTG e do genótipo [4, 13, 15, 16]. A divergência entre documentos persiste: o consenso HRS de 2019 mantém recomendações específicas de CDI e anticoagulação para o LVNC, e a declaração pediátrica da AHA de 2019 conserva a categoria «cardiomiopatia LVNC» [14, 20].

Para o geneticista, a pergunta central não é se o ventrículo «é não compactado», mas qual é o fenótipo cardíaco e extracardíaco que acompanha a trabeculação. No adulto assintomático com função normal, ECG normal e sem história familiar, o teste genético não deve ser feito [11]. Quando há cardiomiopatia associada, disfunção, arritmia, história familiar, idade pediátrica ou sinais sindrómicos, o painel de cardiomiopatias identifica uma causa em 17–41% dos casos, sobretudo MYH7, MYBPC3 e TTN, e menos frequentemente ACTC1, TNNT2, TPM1, LMNA, LDB3, MIB1, PRDM16, RYR2 ou HCN4; as variantes truncantes de MYH7, ACTN2 e PRDM16 são as que mais se associam especificamente à trabeculação [9, 11, 34]. Na criança, a síndrome de Barth, as distrofinopatias, as doenças mitocondriais e as síndromes cromossómicas têm de ser procuradas ativamente [1, 4, 5].

As entradas OMIM por vezes associadas à designação (604169, DTNA; 601493, LDB3) correspondem a associações de evidência limitada ou disputada, e não aos genes mais frequentes; os genes muitas vezes indicados (TTN, MYH7, LMNA) são, na verdade, genes de CMD e CMH em que a trabeculação surge como expressão fenotípica [6, 10, 35]. O tratamento é o da cardiomiopatia associada; a anticoagulação deve basear-se na fibrilhação auricular, na embolia prévia e na função ventricular, e a evidência de 2026 não apoia anticoagulação profilática pela trabeculação na CMD em ritmo sinusal [3, 16, 20]. A única terapêutica dirigida autorizada numa causa genética de hipertrabeculação é a elamipretida para a síndrome de Barth, com autorização acelerada nos Estados Unidos baseada num desfecho intermédio, ensaio confirmatório em curso e sem autorização europeia [17, 19, 68]. O aconselhamento familiar segue a regra das cardiomiopatias: teste em cascata quando há variante P/LP, rastreio clínico dos familiares de primeiro grau quando não há, e atenção ao mosaicismo parental quando a variante parece de novo [3, 50]. O PNDS francês de 2026, que continua a tratar a não compactação como doença genética, converge com estas posições no tratamento (o da CMD, incluindo CDI e anticoagulação) e diverge na amplitude da investigação e do seguimento: RMC em todos os casos suspeitos, teste genético do caso índice, rastreio ecocardiográfico dos familiares desde o nascimento e vigilância regular dos assintomáticos [23].

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