Trombofilias Hereditárias

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Fator V Leiden, variante da protrombina G20210A e défices hereditários de antitrombina, proteína C e proteína S — riscos, testes, contraceção, gravidez, anticoagulação e formas neonatais graves

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As trombofilias hereditárias são alterações genéticas da hemostase que deslocam o equilíbrio entre os sistemas pró-coagulante e anticoagulante natural no sentido da formação de trombos. A sua expressão clínica dominante é o tromboembolismo venoso (TEV), que abrange a trombose venosa profunda (TVP) e a embolia pulmonar (EP). A incidência de trombose venosa na população geral ronda um caso por 1000 pessoas-ano e, nos Estados Unidos, o TEV causa cerca de 50 000 mortes anuais. O TEV é uma doença multifatorial com interações gene–gene e gene–ambiente: identificam-se causas genéticas em cerca de 25% dos casos não selecionados de trombose venosa e em até 63% dos casos familiares [1]. O conceito central que este artigo procura transmitir é a distância entre risco relativo e risco absoluto: as variantes comuns (FVL e protrombina G20210A) multiplicam o risco, mas a maioria dos portadores nunca terá uma trombose, enquanto os défices dos anticoagulantes naturais (AT, PC e PS), muito mais raros, conferem riscos absolutos que podem alterar decisões clínicas [2, 3].

A história destas entidades acompanha a descoberta dos próprios anticoagulantes naturais. Em 1965, Olav Egeberg descreveu uma família norueguesa com tromboses venosas recorrentes e níveis de antitrombina reduzidos para cerca de metade, inaugurando o conceito de trombofilia hereditária [4]. Em 1981, Griffin e colaboradores identificaram o défice de proteína C numa família com doença trombótica congénita [5], e em 1983–1984 foram descritos os primeiros recém-nascidos com défice homozigótico de proteína C e púrpura fulminante ou trombose venosa maciça neonatal [6, 7]. Em 1984, Comp e Esmon associaram o défice parcial de proteína S a TEV recorrente [8], e em 1990 foi descrito o défice homozigótico de proteína S num lactente com púrpura fulminante [9]. Em 1993, Dahlbäck e colaboradores descreveram uma trombofilia familiar caracterizada por fraca resposta anticoagulante à proteína C ativada [10], cuja base molecular — a substituição Arg506Gln (numeração histórica, = NM_000130.5:c.1601G>A p.(Arg534Gln)) no fator V, designada fator V Leiden pela cidade onde foi identificada — foi publicada por Bertina e colaboradores em 1994 [11]. Em 1996, Poort e colaboradores identificaram a variante 20210G>A na região 3' não traduzida do gene da protrombina, associada a níveis plasmáticos elevados de protrombina e a maior risco de trombose venosa [12].

A utilidade clínica do estudo de trombofilia tem sido progressivamente redefinida. O consenso do American College of Medical Genetics (ACMG) de 2001 sobre o teste do FVL [13], o grupo Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) em 2011 [14], a diretriz da British Society for Haematology (BSH) de 2022 [15] e as diretrizes da American Society of Hematology (ASH) de 2023 sobre testes de trombofilia [2] convergem num princípio: testar apenas quando o resultado altera a conduta. O papel do geneticista neste domínio é, por isso, tanto o de identificar as famílias em que o teste tem valor (sobretudo as de défices de AT, PC e PS) como o de evitar testes sem consequência e a sobreinterpretação de resultados de baixo impacto [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O sistema anticoagulante natural

A trombina gerada pela cascata de coagulação é simultaneamente o principal efetor pró-coagulante e o ativador do seu próprio travão: ligada à trombomodulina endotelial, ativa a proteína C. A proteína C ativada (APC), com a proteína S como cofator, inativa por proteólise os fatores Va e VIIIa. A antitrombina, uma serpina (inibidor de serina-proteases), inibe a trombina e os fatores Xa, IXa e XIa, e a sua atividade é acelerada pela heparina. Os defeitos hereditários descritos neste artigo atuam em três pontos distintos: tornam o fator Va resistente à APC (FVL), aumentam o substrato para a geração de trombina (protrombina G20210A) ou reduzem a quantidade ou função dos inibidores naturais (AT, PC e PS) [1, 16, 17].

2.2. Fator V Leiden (F5)

O gene F5 codifica o fator V, uma glicoproteína plasmática e plaquetar que, ativada pela trombina, funciona como cofator essencial do fator Xa no complexo protrombinase. A variante NM_000130.5:c.1601G>A p.(Arg534Gln) (na numeração antiga, que omite os 28 aminoácidos do péptido sinal, Arg506Gln) elimina o local de clivagem Arg534 pela APC. O fator Va Leiden é inativado cerca de dez vezes mais lentamente, persiste mais tempo em circulação e aumenta a geração de trombina, criando um estado de hipercoagulabilidade ligeiro, documentado por elevação de D-dímeros, fragmento 1+2 da protrombina e outros marcadores de ativação. Outras variantes em locais de clivagem da APC, como NM_000130.5:c.1001G>C p.(Arg334Thr) (F5 Cambridge; numeração histórica Arg306Thr) e NM_000130.5:c.1000A>G p.(Arg334Gly) (numeração histórica Arg306Gly), não são fatores de risco major, mas podem contribuir quando associadas a outros fatores genéticos ou adquiridos [16]. A elevada frequência populacional levou à hipótese de uma vantagem seletiva do estado heterozigótico [16].

O mesmo gene causa a doença oposta: o défice congénito de fator V (parahemofilia, doença de Owren), autossómico recessivo e hemorrágico, com incidência da forma grave de cerca de um por milhão de nados-vivos [18]. A coexistência das duas classes de alelos origina os chamados pseudo-homozigotos — heterozigotos compostos para o FVL e para uma variante de défice de fator V — que exibem um ensaio de resistência à APC com padrão homozigótico apesar de terem um único alelo Leiden [16].

2.3. Protrombina G20210A (F2)

O gene F2 codifica a protrombina (fator II), zimogénio dependente da vitamina K precursor da trombina. A variante NM_000506.5:c.*97G>A (20210G>A) situa-se na região 3' não traduzida, 97 nucleótidos a jusante do codão de terminação, e aumenta a eficiência e a exatidão do processamento da extremidade 3' do ARN mensageiro, com acumulação de ARNm e maior síntese de protrombina; o mecanismo é de ganho de função [12, 17]. Os heterozigotos têm, em média, protrombina plasmática cerca de 30% acima dos controlos, mas os valores sobrepõem-se ao intervalo normal, pelo que o doseamento da protrombina não é diagnóstico. A análise de haplótipos indica um evento mutacional único ocorrido há 20 000 a 30 000 anos, após a separação das populações de ascendência europeia das asiáticas e africanas (uma análise posterior situa-o há 21 000–24 000 anos, no final da última glaciação) [17]. Outras variantes de F2 têm significado incerto: NM_000506.5:c.1787G>T p.(Arg596Leu) (protrombina Yukuhashi), que confere resistência à antitrombina e foi descrita numa família japonesa com trombose muito precoce, outras substituições em Arg596 (protrombinas Belgrado, Amrita e Padua 2), NM_000506.5:c.1621C>T p.(Arg541Trp) e 20209C>T (numeração histórica, = NM_000506.5:c.*96C>T), descrita sobretudo em indivíduos de ascendência africana; o seu teste não é recomendado por rotina [17]. Variantes bialélicas de perda de função em F2 causam, inversamente, défice congénito de protrombina (hipoprotrombinemia e disprotrombinemia, OMIM 613679), um distúrbio hemorrágico [17].

2.4. Défice de antitrombina (SERPINC1)

A antitrombina é o inibidor fisiológico mais importante da coagulação. O défice hereditário classifica-se em tipo I, quantitativo, com antigénio e atividade reduzidos para cerca de 50%, e tipo II, qualitativo, com antigénio normal e função deficiente; o tipo II subdivide-se em IIa (local reativo, o mais trombogénico), IIb (local de ligação à heparina, mais frequente mas menos trombogénico em heterozigotia) e IIc (pleiotrópico) [19]. Como a heparina atua através da antitrombina, o défice manifesta-se também como resistência relativa à heparina, isto é, incapacidade de atingir o alvo de anticoagulação com doses habituais de heparina não fracionada ou de baixo peso molecular [19, 20]. Na coorte pediátrica de maior dimensão, o tipo I correspondeu a 76,7% dos casos [21].

2.5. Défice de proteína C (PROC)

A proteína C é um zimogénio dependente da vitamina K, ativado pelo complexo trombina–trombomodulina, que inativa os fatores Va e VIIIa e contribui para a função de barreira endotelial. O défice tipo I tem atividade e antigénio concordantemente baixos; o tipo II tem atividade baixa com antigénio normal. Na forma grave bialélica (homozigotia ou heterozigotia composta), a atividade é tipicamente indetetável ou muito baixa, e a geração de trombina fica sem oposição desde o nascimento [22, 23]. A semivida curta da proteína C explica a necrose cutânea induzida por cumarínicos: no início de um antagonista da vitamina K, a proteína C desce mais rapidamente do que os fatores II e X, criando uma janela transitória de hipercoagulabilidade [22, 24].

2.6. Défice de proteína S (PROS1)

A proteína S é o cofator não enzimático da APC. Cerca de 60% circula ligada à proteína de ligação do C4b (C4BP) e é inativa como cofator; a fração funcionalmente relevante é a proteína S livre. Descrevem-se o tipo I (PS total e livre baixas, atividade baixa), o tipo III (PS livre e atividade baixas com PS total normal) e o raro tipo II (antigénio normal, atividade de cofator baixa); cerca de 95% dos doentes têm tipo I ou III [25]. Em estudos populacionais com sequenciação de exoma e proteómica plasmática (UK Biobank, n = 426 436; All of Us, n = 204 006), a heterozigotia para variantes de PROS1 de impacto máximo (nonsense, frameshift e de local de splicing essencial) teve prevalência ajustada de 0,0091% no Reino Unido e de 0,0178% nos Estados Unidos e associou-se a OR de 14,01 (IC 95% 6,98–27,14) para TEV, com proteína S total a 48% do normal nos portadores; variantes missense menos lesivas foram mais frequentes (0,20–0,22%) e conferiram apenas um risco marginal [26]. O mesmo estudo mostrou que as variantes codificantes de PROS1 explicam mal os níveis plasmáticos baixos, que dependem sobretudo de fatores adquiridos ou genéticos em trans [26].

2.7. Interação gene–gene e gene–ambiente

O risco individual resulta da soma de fatores: número de alelos de risco, coexistência de outra trombofilia hereditária ou adquirida (síndrome antifosfolipídica, hemoglobinúria paroxística noturna, neoplasias mieloproliferativas, níveis elevados de fatores de coagulação) e fatores circunstanciais (gravidez, puerpério, estrogénios, neoplasia, cateteres venosos centrais, viagens, imobilização, obesidade, traumatismo do membro inferior e idade) [16]. A gravidez aumenta o risco basal através da elevação do fator VIII, e o efeito dos estrogénios combina-se de forma supra-aditiva com o FVL e a protrombina G20210A [1, 16]. Cerca de 8–14% dos heterozigotos G20210A têm outra trombofilia hereditária, e 20–40% dos heterozigotos G20210A sintomáticos são também portadores de FVL [17].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Tromboembolismo venoso: magnitude do risco por defeito

A manifestação principal de todas as trombofilias hereditárias é o TEV, sobretudo TVP dos membros inferiores e EP. A tabela seguinte reúne as estimativas de risco relativo e absoluto das principais fontes.

A divergência entre os riscos relativos elevados dos estudos familiares e os OR intermédios da meta-análise de 2024 para os défices de AT, PC e PS reflete a heterogeneidade de trombogenicidade das variantes subjacentes e o viés de seleção das famílias com trombose [27]. No estudo familiar italiano, a idade média de início situou-se entre os 30 e os 40 anos para todos os defeitos, com pico mais precoce nas mulheres (21–40 anos), e o risco vitalício foi 4,4 vezes maior no défice de AT do que na resistência à APC [28].

3.2. Localizações atípicas

Os heterozigotos FVL têm risco cerca de seis vezes maior de trombose primária do membro superior e de trombose venosa superficial não associada a varizes, neoplasia ou doença autoimune; a meta-análise de trombose venosa cerebral (1822 casos e 7795 controlos) mostrou OR 2,70 (IC 95% 2,16–3,38), a de oclusão venosa retiniana OR 1,66 (1,19–2,32), e a prevalência de FVL na síndrome de Budd-Chiari variou entre 4% e 26% [16]. A protrombina G20210A associa-se a risco três a seis vezes maior de trombose do membro superior (nove a 14 vezes em utilizadoras de contracetivos orais), seis a dez vezes maior de trombose venosa cerebral (80 a 150 vezes com contraceção oral), quatro vezes maior de trombose da veia porta e quase quatro vezes maior de trombose venosa superficial, sem aumento significativo de Budd-Chiari; entre doentes com TVP, os heterozigotos G20210A tiveram EP em 32%, contra 19% nos portadores de FVL e 17% sem trombofilia [17]. Nas tromboses esplâncnicas, a prevalência agregada de défices de AT, PC e PS foi de 3,9%, 5,6% e 2,6% na trombose da veia porta e de 2,3%, 3,8% e 3,0% na síndrome de Budd-Chiari [15]. A dupla heterozigotia FVL + G20210A associa-se a maior frequência de trombose hepática, mesentérica e cerebral [17].

3.3. Idade pediátrica e período neonatal

O TEV pediátrico é multifatorial: mais de 90% dos doentes têm mais do que um fator de risco, e os cateteres venosos centrais respondem por mais de 90% do TEV neonatal e mais de 50% do pediátrico [15]. Crianças heterozigóticas para FVL assintomáticas não tiveram complicações trombóticas num seguimento médio de cinco anos; o FVL aumenta o risco de trombose venosa cerebral neonatal e pediátrica (OR 2,74) [16]. Heterozigotos G20210A têm risco relativo de TEV três a quatro vezes maior, e a presença de duas ou mais trombofilias eleva-o para mais de nove vezes [17]. O défice de AT é o que mais se expressa na infância: numa coorte de 968 indivíduos de 441 famílias, 7,5% tinham tido trombose antes dos 19 anos, com incidência anual cerca de 300 vezes superior à da população pediátrica geral (0,41%/ano vs 0,0014%/ano), dois picos de incidência (neonatal, com tromboses idiopáticas em localizações atípicas, e adolescência, com desencadeantes semelhantes aos do adulto) e trombose venosa cerebral em 17,8% dos eventos pediátricos, com seis mortes [21]. A Oxford Desk Reference recomenda estudo de trombofilia e de FVL em crianças com paralisia cerebral atribuída a acidente vascular cerebral perinatal [1], mas a BSH não recomenda estudo de rotina no AVC neonatal (Grau 2B) [15].

3.4. Púrpura fulminante neonatal (défices graves de PC e PS)

O défice bialélico grave de proteína C (severe congenital protein C deficiency, SCPCD) manifesta-se habitualmente nas primeiras horas ou dias de vida por púrpura fulminante: equimoses pequenas que evoluem rapidamente para lesões purpúricas violáceo-negras, com bolhas, necrose hemorrágica e coagulação intravascular disseminada (CID). Acompanham-se de trombose cerebral (enfarte, hemorragia secundária e hidrocefalia, com sequelas neurológicas), trombose da veia renal e trombose vascular retiniana com hemorragia vítrea e descolamento da retina; a cegueira bilateral é frequente nas séries publicadas [23]. A incidência estimada da forma neonatal hereditária situa-se entre um caso por milhão e um caso por quatro milhões de nascimentos [29]. Doentes bialélicos com atividade residual podem apresentar-se mais tarde, na infância ou na idade adulta, com TEV ou necrose cutânea por cumarínicos [22, 23]. O défice bialélico de proteína S produz um quadro sobreponível, com CID (trombocitopenia, tempos de protrombina e de tromboplastina parcial ativada prolongados, fibrinogénio baixo, D-dímeros elevados), tromboses multifocais e hemorragia intracraniana, frequentemente em famílias consanguíneas [9, 25]. A homozigotia para o défice de AT tipo IIb é a variante de AT compatível com a vida que pode manifestar-se por trombose grave na infância [19].

3.5. Gravidez e puerpério

A gravidez normal aumenta cinco a dez vezes o risco de TEV, e o risco máximo ocorre nas primeiras seis semanas após o parto [15, 16]. O risco absoluto de TEV associado à gravidez por defeito, segundo a meta-análise bayesiana de 36 estudos, está resumido na tabela seguinte [3].

O GeneReviews acrescenta que as heterozigóticas FVL têm risco de TEV na gravidez cinco a oito vezes maior, com risco absoluto de cerca de 1% por gravidez (3% com história familiar), e que as homozigóticas têm aumento de 17 a 34 vezes, com risco absoluto de 2,2–4,8% por gravidez, que sobe para 14% com história familiar positiva ou idade superior a 34 anos [16]. Nas heterozigóticas G20210A sem outros fatores, o risco absoluto é de 1:200 a 1:300 gravidezes; nas duplas heterozigóticas, a probabilidade de TEV na gravidez e puerpério é de 5,5% abaixo dos 35 anos e de 8,2% acima [17]. Mulheres com TEV prévio não provocado e FVL tiveram recorrência em 20% das gravidezes [16]. Na Oxford Desk Reference, 60% das grávidas com trombose venosa eram portadoras de FVL [1]. No défice de AT tipo I, os dados de base populacional apontam para riscos de 15–50% por gravidez, mas com amplitude muito larga [30].

3.6. Complicações obstétricas não tromboembólicas

A associação entre trombofilias hereditárias e complicações placentárias é fraca e inconsistente. A Oxford Desk Reference refere para o FVL duas a três vezes o risco de perda gestacional tardia e associação com pré-eclâmpsia, descolamento da placenta, restrição de crescimento intrauterino e morte fetal, com variação entre estudos [1]. A meta-análise restrita a coortes prospetivas mostrou perda gestacional em 4,2% das portadoras de FVL contra 3,2% (OR 1,52), e não confirmou associação com pré-eclâmpsia ou descolamento da placenta; um estudo dinamarquês encontrou OR 1,6 para pré-eclâmpsia grave, 1,5 para restrição de crescimento grave e 1,7 para descolamento sintomático [16]. A homozigotia FVL associou-se a morte fetal (OR 87,44) num estudo norte-americano, mas não num estudo regional de Estocolmo [16]. Para a G20210A, o aumento máximo plausível do risco de perda gestacional é de duas a três vezes [17]. Numa série portuguesa de 100 mulheres com três ou mais abortamentos consecutivos e 100 controlos, a prevalência de FVL foi de 5% em ambos os grupos e a de G20210A de 3% vs 1%, sem associação com perda embrionária antes das dez semanas [31]. O défice de AT associa-se também a perda gestacional [32, 33]. A questão terapêutica foi testada em ensaios aleatorizados: no ALIFE2, em 326 mulheres com duas ou mais perdas gestacionais e trombofilia hereditária, a HBPM em dose baixa não aumentou a taxa de nados-vivos (72% vs 71%), e no TIPPS a dalteparina anteparto não reduziu um desfecho composto de complicações placentárias, perda gestacional e TEV (ver 7.11) [34, 35].

3.7. Trombose arterial

A meta-análise mais recente encontrou, para o FVL, OR de doença cerebrovascular de 1,48 em heterozigotos e 2,76 em homozigotos, e OR de doença coronária de 1,39 e 1,68, respetivamente [16]. A variante G20210A não se associa de forma convincente a trombose arterial [17], e variantes de PROS1 não se associaram a enfarte do miocárdio, doença arterial periférica ou AVC isquémico não cardioembólico [26]. A BSH não recomenda estudo de trombofilia hereditária em trombose arterial (Grau 1B) nem no AVC em qualquer idade (Grau 1A) [15].

3.8. Sequelas crónicas

A síndrome pós-trombótica e a hipertensão venosa crónica são sequelas do TEV e constituem, elas próprias, fatores de risco de recorrência; a Oxford Desk Reference recomenda a sua pesquisa no exame físico [1]. A heterozigotia FVL não se associa a aumento da mortalidade nem a redução da esperança de vida, mesmo com antecedentes de TEV [16].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A anamnese é o principal instrumento de estratificação. A Oxford Desk Reference recomenda uma árvore genealógica de três gerações com pesquisa dirigida de trombose venosa (idade e localização; idade jovem sugere homozigotia, sobretudo para défices de PC ou PS), EP, perda gestacional e pré-eclâmpsia, enfarte do miocárdio antes dos 50 anos (sobretudo em mulheres), úlceras de perna persistentes e AVC na infância; para cada evento deve registar-se a presença de fatores precipitantes (traumatismo, cirurgia pélvica, vascular ou ortopédica, neoplasia, imobilização, gravidez, estrogénios) e de fatores adquiridos (tabagismo, diabetes, lúpus) [1]. A história familiar tem valor independente do genótipo: um familiar de primeiro grau com trombose duplica o risco (OR 2,2), e mais do que um familiar afetado eleva-o para OR 3,9; o risco é cinco vezes maior com um familiar afetado antes dos 50 anos e 18 vezes maior com dois ou mais familiares afetados [16].

Os sinais de alerta para uma trombofilia de alto risco incluem TEV antes dos 40–50 anos não provocado ou associado a fatores de risco fracos, com pelo menos um familiar de primeiro grau afetado; TEV recorrente; trombose em localizações atípicas sem causa local evidente; TEV na gravidez, no puerpério ou sob contraceção combinada; resistência à heparina (incapacidade de atingir o alvo de anti-Xa ou de tempo de tromboplastina parcial ativada com doses adequadas), que sugere défice de AT; necrose cutânea nos primeiros dias de varfarina, que sugere défice de PC ou PS; e, no recém-nascido, púrpura de progressão rápida com CID nas primeiras horas ou dias de vida, sobretudo em filhos de pais consanguíneos [1, 15, 19, 24, 29]. A púrpura fulminante neonatal é uma emergência: perante o quadro, a colheita para doseamento de PC e PS deve preceder a administração de plasma sempre que possível, sem atrasar o tratamento [15, 29].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Quando testar e quando não testar

As recomendações atuais são predominantemente condicionais e assentes em evidência de certeza muito baixa, porque derivam de modelação e não de ensaios que comparem estratégias com e sem teste [2]. A tabela resume as 23 recomendações da ASH 2023 e as principais posições da BSH 2022 e do GeneReviews.

O consenso do ACMG de 2001, reproduzido na Oxford Desk Reference, indicava o teste do FVL em TEV antes dos 50 anos, trombose em localizações atípicas (veias hepáticas, mesentéricas e cerebrais), TEV recorrente, TEV com história familiar forte, TEV na gravidez ou sob contraceção oral, familiares de doentes com TEV antes dos 50 anos e enfarte do miocárdio em fumadoras com menos de 50 anos, e admitia-o em TEV depois dos 50 anos sem neoplasia ativa, em familiares de portadores conhecidos e em mulheres com perda gestacional recorrente ou complicações placentárias graves; não recomendava rastreio populacional nem teste em doença arterial [1, 13]. Várias destas indicações foram restringidas pelas diretrizes posteriores, nomeadamente o teste no TEV não provocado, em complicações obstétricas e em doença arterial [2, 14, 15]. O GeneReviews de 2024 recomenda genotipagem do FVL quando o ensaio de resistência à APC é baixo ou limítrofe, em doentes sob inibidores diretos da trombina ou do fator Xa (que interferem com o ensaio), na presença de anticoagulante lúpico com tempo de tromboplastina parcial ativada basal prolongado, em TEV associado à gravidez, ao puerpério ou a COC e em TEV até aos 40 anos espontâneo ou com fatores fracos e um familiar de primeiro grau afetado [16].

5.2. Testes por defeito

O GeneReviews recomenda, perante um FVL ou uma G20210A, a pesquisa do outro defeito comum e de anticorpos antifosfolipídicos (anticoagulante lúpico por múltiplos ensaios dependentes de fosfolípidos, anticardiolipina e anti-β2-glicoproteína I), acrescentando atividade de PC, de AT e PS livre ou atividade de PS apenas nos doentes de alto risco (TEV recorrente em idade jovem ou história familiar forte de TEV precoce); não recomenda o doseamento de homocisteína, a genotipagem de MTHFR nem o doseamento de fator VIII ou de outros fatores de coagulação [16, 17]. A Oxford Desk Reference, anterior a esta revisão, sugeria homocisteína plasmática nos positivos para FVL e lembrava a homocistinúria clássica (autossómica recessiva) como causa de risco tromboembólico muito elevado [1]. A BSH recomenda que o estudo dos anticoagulantes naturais seja feito apenas após três meses de anticoagulação por trombose aguda (Grau 2B), que não se doseie fator VIII por rotina (Grau 2C), que se pesquisem anticorpos antifosfolipídicos após TEV não provocado (Grau 1B) e que não se testem variantes de MTHFR ou SERPINE1 (Grau 2C) [15].

5.3. Testes moleculares e painéis

Os défices de AT, PC e PS são demasiado heterogéneos para um teste molecular dirigido, e o diagnóstico começa pelos ensaios funcionais [1]. A BSH recomenda o estudo genético para identificar a variante causal de um défice fenotipicamente demonstrado quando o resultado influenciar a gestão (Grau 2B) e não recomenda testes genéticos para prever um primeiro episódio (Grau 2B) [15]. O painel R97 da Genomics England, «trombofilia com causa monogénica provável», inclui 15 genes (entre eles SERPINC1, PROS1, PROC, F2, F5 e os genes do fibrinogénio) e destina-se a doentes com TEV antes dos 40 anos, espontâneo ou com fatores fracos, e pelo menos um familiar de primeiro grau afetado, quando o resultado tenha impacto clínico [15]. A genotipagem é complementar dos ensaios funcionais: identifica variantes que os ensaios clássicos não detetam e permite estratificar o risco, que varia entre variantes de SERPINC1; inversamente, há défices funcionais sem variante identificada [36]. A classificação de variantes segue o sistema de cinco classes do ACMG/AMP; o FVL e a G20210A são variantes de risco de baixa penetrância e não devem ser comunicadas como causas mendelianas de doença [16, 17]. O ClinGen atribui actionability limitada à heterozigotia FVL, moderada à homozigotia FVL e à dupla heterozigotia FVL + G20210A, limitada aos défices de PC e PS no adulto, e não tem asserção para F2 nem para SERPINC1; a ausência de asserção no défice de AT reflete apenas a falta de curadoria, não a ausência de consequências clínicas [2, 37].

5.4. Algoritmo prático

Perante um primeiro TEV, o clínico começa por classificar o evento (provocado por fator major transitório cirúrgico ou não cirúrgico, hormonal, gestacional, não provocado ou em localização atípica) e por decidir se o resultado do estudo alteraria a duração da anticoagulação, segundo a ASH R1–R10 [2]. Se o teste for indicado, realiza-se o estudo fora da fase aguda e, para AT, PC e PS, após três meses de anticoagulação e com atenção às interferências dos anticoagulantes [15, 36]. Os défices funcionais confirmam-se em segunda amostra e, quando o resultado tiver consequências para o doente ou para a família, procede-se à sequenciação do gene respetivo [15]. Em familiares assintomáticos, o teste só se justifica quando o defeito familiar é conhecido e pertence ao grupo de alto risco (AT, PC, PS, FVL homozigótico ou dupla heterozigotia), em contexto de gravidez, contraceção, THS ou exposição a fator de risco minor [2]. No recém-nascido com púrpura fulminante, o doseamento urgente de PC e PS (com intervalos de referência neonatais) orienta a reposição [15].

5.5. Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A cobertura técnica depende do tipo de teste. A genotipagem dirigida do FVL e da G20210A deteta apenas essas duas posições; um resultado negativo nada diz sobre outras variantes de F5 ou F2 (F5 Cambridge, F5 Hong Kong, protrombina Yukuhashi) nem sobre os défices de AT, PC ou PS [16, 17]. A sequenciação de SERPINC1, PROC ou PROS1 (Sanger ou painel por sequenciação de nova geração) cobre exões e junções intrão–exão, mas não deteta de forma fiável deleções e duplicações de um ou mais exões, que exigem MLPA ou análise de número de cópias validada; variantes intrónicas profundas, reguladoras ou de splicing fora das regiões analisadas, mosaicismo de baixo nível e alterações em regiões com homologia a pseudogenes (o pseudogene PROS2P obriga a desenho específico na análise de PROS1) ficam fora do alcance de muitos ensaios [15, 25, 36]. Um teste genético negativo não exclui um défice funcional persistente confirmado em duas amostras fora das interferências conhecidas, e há défices funcionais sem variante identificada [36]. Inversamente, uma variante identificada não dispensa a caracterização funcional (tipo I ou II, subtipo IIb da AT), que condiciona o risco [19, 36].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (transcritos MANE Select: F5 NM_000130.5, F2 NM_000506.5, SERPINC1 NM_000488.4, PROC NM_000312.4, PROS1 NM_000313.4), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas [38, 39]. A literatura clássica usa numerações históricas que não devem ser misturadas com a normalizada: o FVL é NM_000130.5:c.1601G>A, p.(Arg534Gln), historicamente Arg506Gln (numeração da proteína madura, sem péptido sinal), e a variante da protrombina é NM_000506.5:c.*97G>A, historicamente 20210G>A (posição na sequência genómica de referência original do gene) [16, 17]. No ClinVar, o FVL (VCV000000642, avaliado por painel de peritos) tem asserção de «resposta a fármacos» e a G20210A (VCV000013310) é classificada como patogénica de baixa penetrância e alelo de risco estabelecido; ambas devem ser comunicadas como variantes de risco, e não como causas mendelianas de doença [16, 17, 39]. A zigosidade tem consequências práticas: homozigotia FVL, dupla heterozigotia FVL + G20210A e pseudo-homozigotia (FVL em trans com uma variante de défice de fator V) não são equivalentes, e a última só se distingue por estudo funcional e familiar [16]. Uma variante de significado incerto em SERPINC1, PROC ou PROS1 não passa a patogénica por coexistir com um nível plasmático baixo num único doente, por segregação parcial numa família pequena ou por resposta à anticoagulação; a segregação familiar e os estudos funcionais descrevem-se como investigação, e a classificação só muda com nova evidência que cumpra os critérios ACMG/AMP [15, 36].

6. Diagnóstico Diferencial

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O primeiro episódio de TEV é tratado de acordo com as diretrizes gerais, e a presença de uma trombofilia hereditária não altera o tratamento agudo [16, 17]. As diretrizes sugerem um anticoagulante oral direto (DOAC: dabigatrano, edoxabano, rivaroxabano ou apixabano) em vez da varfarina, pela menor hemorragia e maior comodidade, exceto em subgrupos como insuficiência renal grave, síndrome antifosfolipídica ou pesos extremos [16]. A duração baseia-se no balanço entre o risco de recorrência e o risco hemorrágico: pelo menos três meses no TEV com fator transitório reversível; anticoagulação indefinida no TEV não provocado com risco hemorrágico baixo ou moderado, independentemente do genótipo; e anticoagulação prolongada a considerar em homozigotos FVL ou G20210A e em portadores de trombofilias combinadas, sobretudo com fatores adicionais [16, 17, 40]. A heterozigotia isolada para FVL ou G20210A não é indicação para anticoagulação prolongada, segundo o American College of Chest Physicians e a ASH [16, 17, 40]. A Oxford Desk Reference regista que os homozigotos FVL com um primeiro TEV não parecem beneficiar de anticoagulação oral prolongada em dose plena, mas devem receber profilaxia de curta duração em situações de risco, sobretudo na gravidez, tal como os duplos heterozigotos FVL + G20210A (presentes em 1:1000 da população e em 1:50 dos doentes com tromboembolismo) [1]. Doentes com dois ou mais episódios de TEV necessitam de anticoagulação vitalícia [16].

7.2. Fármacos anticoagulantes: posologia de rótulo

Quando se usa varfarina, inicia-se em simultâneo com HBPM ou fondaparinux, com sobreposição mínima de cinco dias e até o INR estar no intervalo terapêutico durante 24 horas; o alvo de INR 2,5 é eficaz mesmo em homozigotos FVL e G20210A [16, 17]. Nos défices de PC e PS, a varfarina nunca deve ser iniciada isoladamente nem com doses de carga elevadas: a introdução deve fazer-se sob anticoagulação terapêutica com heparina, pelo risco de necrose cutânea por cumarínicos [22, 24, 25]. Em trombofilias graves, a comunicação do subcomité de anticoagulantes fisiológicos da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) concluiu, com base apenas em coortes, que os DOAC em dose plena e os antagonistas da vitamina K têm eficácia e hemorragia semelhantes (HR de recorrência DOAC vs varfarina entre 0,3 e 0,75), assinalou maior falência terapêutica no défice grave de PS (< 20%) e possivelmente na homozigotia AT Budapest 3 (tipo II de ligação à heparina) e desaconselhou DOAC em dose reduzida por falta de evidência [48].

7.3. Crianças

O tratamento do TEV pediátrico não é influenciado pela presença de FVL ou G20210A. A criança com um primeiro TEV recebe heparina não fracionada ou HBPM durante pelo menos cinco dias; a ASH sugere HBPM ou varfarina para a TVP ou EP sintomáticas, com preferência frequente pela HBPM nos lactentes e em doentes com patologia complexa, e os DOAC obtiveram aprovação pediátrica com eficácia e segurança semelhantes [16]. As indicações pediátricas diferem, porém, entre fármacos e jurisdições: nos Estados Unidos, o rivaroxabano está indicado no TEV desde o nascimento até aos 18 anos (após pelo menos cinco dias de anticoagulação parentérica), o dabigatrano em granulado dos três meses aos 12 anos e a dalteparina desde o nascimento (idade gestacional ≥ 35 semanas), ao passo que o rótulo norte-americano do apixabano não tem indicação pediátrica; na União Europeia, o apixabano está autorizado no TEV pediátrico dos 28 dias aos 18 anos e o rivaroxabano tem indicações pediátricas definidas por peso e formulação [42, 44, 45, 49, 50]. O uso de um DOAC numa criança fora destes limites de idade, peso ou jurisdição é uso fora de indicação, mesmo quando a evidência de ensaios em idades próximas o torna plausível. A anticoagulação mantém-se três meses após TEV provocado por fator resolvido, pelo menos três meses e até resolução do fator nos fatores persistentes potencialmente reversíveis, e seis a 12 meses após um primeiro TEV não provocado [16, 17].

7.4. Prevenção primária e situações de risco

A anticoagulação prolongada não está indicada em heterozigotos FVL ou G20210A assintomáticos, porque o risco anual de hemorragia major sob varfarina (1–3%) excede o risco anual de trombose (< 1%) [16, 17]. Cerca de metade das primeiras tromboses em heterozigotos FVL ocorre associada a fatores circunstanciais, e a profilaxia de curta duração nessas circunstâncias pode prevenir parte dos episódios, embora não haja evidência direta de benefício [16]. A Oxford Desk Reference lembra que apenas a cirurgia major (abdominal sob anestesia geral, ortopédica) constitui risco relevante, que a cirurgia minor (dentária, biópsias sob anestesia local) não é situação de alto risco, e que nas viagens longas se recomendam hidratação, exercício e meias de compressão [1]. A ASH 2023 sugere tromboprofilaxia perante fatores de risco minor apenas nos portadores de défice de AT, PC ou PS de famílias com TEV [2]. O risco associado a viagens é marcado nos portadores de FVL (OR 8,1), sobretudo com grupo sanguíneo não-O e excesso de peso [16].

7.5. Contraceção e terapêutica hormonal

O uso de COC tem efeito supra-aditivo com o FVL (OR de TEV 11–41) e com a G20210A (OR 16–59); nas homozigóticas FVL ou duplas heterozigóticas, os OR variam entre 17 e 110 [16, 17]. O risco é máximo no primeiro ano de utilização (OR 62,2 no primeiro ano vs 25,4 depois) e varia com o progestativo: gestodeno OR 22,1, desogestrel OR 26,3, levonorgestrel OR 17,4 e ciproterona OR 31,8 em portadoras de FVL [16]. A incidência absoluta de TEV em utilizadoras de COC portadoras de FVL ou G20210A variou entre 0,49 e 2,0 por 100 anos-pílula (0,86 nas homozigóticas ou duplas heterozigóticas), contra 0,19 em não portadoras [17]. A contraceção só com progestativo associa-se a menor risco (OR 5,4 em portadoras de FVL) [16]. As formas transdérmica e vaginal de contraceção combinada têm risco pelo menos igual ao dos COC [17]. A THS oral aumenta o risco duas a quatro vezes na população geral e três vezes mais nas portadoras de FVL ou G20210A do que nas utilizadoras sem trombofilia; os estrogénios transdérmicos não aumentaram o risco em estudos observacionais (HR 1,1 vs 1,7 para a via oral em portadoras de FVL) [16, 17]. Os moduladores seletivos dos recetores de estrogénio (tamoxifeno, raloxifeno) duplicam o risco [17].

As recomendações práticas são as seguintes: mulheres heterozigóticas com TEV prévio e todas as homozigóticas devem evitar contraceção com estrogénios e THS; as heterozigóticas assintomáticas devem ser informadas e encorajadas a considerar alternativas, evitando progestativos de terceira geração e de maior risco se optarem por COC, e usando preparações transdérmicas de baixa dose se necessitarem de THS de curta duração [1, 16, 17]. A ASH sugere evitar COC e THS nas mulheres de famílias com défice de AT, PC ou PS que se revelem portadoras [2]. A Oxford Desk Reference admite o teste a filhas adolescentes de doentes com trombofilia quando o resultado influenciar a escolha contracetiva [1].

7.6. Gravidez: profilaxia anteparto e pós-parto

A HBPM é o anticoagulante de eleição na gravidez; a varfarina é teratogénica (embriopatia reconhecível), e o dabigatrano e os inibidores diretos do Xa estão contraindicados na gravidez e na amamentação por ausência de dados de segurança fetal e neonatal e toxicidade reprodutiva em animais [1, 16, 24]. Na amamentação, heparina não fracionada, HBPM, fondaparinux, danaparoide e varfarina são opções seguras [16]. A ASH 2018 recomenda (forte, certeza baixa) profilaxia anteparto quando há TEV prévio não provocado ou associado a fator hormonal e sugere não a fazer quando o TEV prévio se associou a fator não hormonal resolvido [51]. A tabela sintetiza as recomendações para mulheres sem TEV prévio.

Na modelação da ASH 2023, o risco basal de primeiro TEV considerado para cada período (oito meses anteparto ou seis semanas pós-parto) foi de 37,5 por 1000 na homozigotia FVL, 18 por 1000 no défice de AT, 4 por 1000 no défice de PC, 8 por 1000 no défice de PS e 20,25 por 1000 na dupla heterozigotia, com redução relativa pela profilaxia de 0,41 (IC 95% 0,32–0,54) e risco basal de hemorragia major de 6,34 por 1000 anteparto e 8,46 por 1000 pós-parto [2]. A BSH, apoiada na meta-análise de Croles, considera que mulheres com défice de AT, PC ou PS ou FVL homozigótico devem ser consideradas para tromboprofilaxia na gravidez e puerpério, e que heterozigóticas FVL, G20210A ou duplas heterozigóticas não devem, em geral, receber profilaxia apenas com base na trombofilia e na história familiar [3, 15]. Mulheres com TEV prévio não provocado ou hormonal recebem profilaxia durante toda a gravidez e seis semanas após o parto, pelo que o estudo de trombofilia não lhes altera a conduta [15, 17]. A extensão da profilaxia entre as seis e as 12 semanas pós-parto não parece trazer benefício relevante [16].

Doses de HBPM na gravidez segundo o Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), Green-top Guideline 37a [30]:

A diretriz não define dose máxima; acima de 170 kg a dose é calculada pelo peso [30].

Estas doses são as profiláticas padrão; o GeneReviews, citando a ASH 2018, sugere dose padrão de HBPM anteparto e dose padrão ou intermédia pós-parto [16]. Para o tratamento de TEV agudo na gravidez, a ASH 2018 recomenda HBPM em vez de heparina não fracionada (forte) e admite administração uma ou duas vezes por dia, sem monitorização de rotina do anti-Xa [51]; as doses terapêuticas de rótulo da enoxaparina são as indicadas no ponto 7.2 [41]. A utilização de enoxaparina na gravidez fora destas indicações de rótulo corresponde a prática apoiada por diretriz; os dados de uma coorte de 693 nados-vivos não mostraram aumento de malformações major [41].

7.7. Défice de antitrombina: particularidades

A gestão do défice de AT tem dois aspetos próprios. Primeiro, a resistência à heparina: os doentes podem não atingir o alvo de anti-Xa ou de tempo de tromboplastina parcial ativada com doses habituais, e as respostas descritas são o ajuste da dose, a suplementação com AT ou a mudança para um inibidor direto da trombina (argatrobano, bivalirudina) [19, 20]. O RCOG recomenda que grávidas com TEV prévio associado a défice de AT (frequentemente sob anticoagulação oral prolongada) recebam HBPM em dose mais elevada (50%, 75% ou dose terapêutica plena) durante a gravidez e seis semanas após o parto, que a gestão seja partilhada com hematologia especializada, que se considere a monitorização do anti-Xa com um ensaio sem adição de AT exógena (pico às quatro horas de 0,5–1,0 UI/mL) e que se pondere a reposição de AT no início do trabalho de parto ou antes da cesariana; nas portadoras assintomáticas pode ser necessária dose intermédia [30]. As revisões dedicadas confirmam a escassez de ensaios e a necessidade de planeamento conjunto com obstetrícia e anestesiologia [32, 33].

Segundo, existe concentrado de AT. O Thrombate III® (antitrombina III humana, aprovado pela FDA em 1991) está indicado em adultos e crianças com défice hereditário de AT para tratamento e prevenção do tromboembolismo e prevenção do tromboembolismo perioperatório e periparto. A dose de carga calcula-se como [(120% − nível basal em %) × peso (kg)] / 1,4, assumindo recuperação de 1,4% por unidade/kg; os ajustes usam (nível-alvo − vale) × peso / 1,4, e a manutenção é cerca de 60% da dose de carga a cada 24 horas, para manter a AT entre 80% e 120%, com doseamentos 20 minutos após a injeção (pico), às 12 horas e antes da dose seguinte (vale). Em cirurgia ou procedimentos obstétricos, a AT é elevada ao normal e mantida durante dois a oito dias; a semivida encurta após cirurgia, hemorragia, trombose aguda e sob heparina. A infusão faz-se em 10–20 minutos (frascos de 500 U, 50 U/mL após reconstituição); os efeitos adversos mais comuns (≥ 5%) são tonturas, desconforto torácico, náuseas, disgeusia e dor tipo cãibra; há risco de hipersensibilidade e de transmissão de agentes infeciosos de origem plasmática [52]. A antitrombina recombinante (ATryn®) foi autorizada na União Europeia em 2006 para profilaxia do TEV em cirurgia de doentes com défice congénito de AT e a autorização foi retirada em 2018 [53]. O concentrado de AT é uma opção quando a anticoagulação tem de ser suspensa ou é insuficiente (parto, hemorragia, cirurgia, TEV sob anticoagulação terapêutica) e não constitui terapêutica de manutenção [33].

7.8. Défice grave de proteína C: púrpura fulminante neonatal

A púrpura fulminante por SCPCD exige reposição de proteína C em horas. O Ceprotin® (concentrado de proteína C humana; autorizado na UE em 2001 e pela FDA em 2007) está indicado em recém-nascidos, crianças e adultos com défice congénito grave de PC para prevenção e tratamento da trombose venosa e da púrpura fulminante, incluindo, na UE, a necrose cutânea por cumarínicos [54, 55]. O esquema de rótulo para episódios agudos e profilaxia de curta duração é uma dose inicial de 100–120 UI/kg, seguida de três doses de 60–80 UI/kg de 6/6 horas e manutenção de 45–60 UI/kg de 6/6 ou 12/12 horas; na profilaxia prolongada, 45–60 UI/kg de 12/12 horas. O alvo é um pico de atividade de PC de 100% e um vale acima de 25%, monitorizado por ensaio cromogénico; a velocidade máxima de injeção é de 2 mL/min (0,2 mL/kg/min em crianças com menos de 10 kg). Os efeitos adversos descritos são reações de hipersensibilidade (exantema, prurido, tonturas); o produto contém vestígios de heparina (risco de trombocitopenia induzida pela heparina) e de proteína de murganho, e mais de 200 mg de sódio por dose [54]. No ensaio prospetivo de fase 2/3 com 15 doentes, 94,7% dos 19 episódios de púrpura fulminante ou necrose cutânea por cumarínicos tratados foram classificados como eficazes, sem acontecimentos adversos relacionados com o concentrado [56]. A comunicação da ISTH de 2022 recomenda o concentrado de PC como opção preferencial para profilaxia prolongada e a via subcutânea como via preferencial, pelos problemas dos cateteres venosos centrais [23, 57]; a via subcutânea não consta do rótulo e é, por isso, uso fora de indicação documentado em séries de casos [23]. Na Europa existe outro concentrado (Protexel®), cuja informação recomenda, na prevenção do défice grave, 100 UI/kg/dia uma a três vezes por semana [23].

Quando o concentrado não está disponível, o plasma fresco congelado é a alternativa, com doses descritas de 10–15 mL/kg de 8/8 a 12/12 horas, associado a heparina e a suporte da CID [29, 58]. Após a fase aguda, a manutenção faz-se com anticoagulação (antagonista da vitamina K ou HBPM), com ou sem concentrado de PC, e o transplante hepático é uma opção curativa em casos selecionados [29, 58]. A introdução de antagonista da vitamina K deve ser gradual e sob cobertura plena [22]. A edição génica neonatal para expressão de proteína C modificada curou a púrpura fulminante num modelo murino, sem dados humanos [59].

7.9. Défice grave de proteína S

Não existe concentrado de proteína S licenciado; a reposição urgente faz-se com plasma fresco congelado, seguida de anticoagulação de manutenção [15, 25]. A necrose cutânea por varfarina está descrita no défice de PS, incluindo no pós-parto imediato, quando a PS livre está fisiologicamente baixa [25].

7.10. Ensaios e terapêuticas em investigação

Não há terapêuticas dirigidas em ensaio de fase avançada para as trombofilias hereditárias comuns; o GeneReviews remete para o ClinicalTrials.gov e para o registo europeu de ensaios [16]. Para o SCPCD, os dados mais recentes provêm de estudos de farmacocinética e eficácia do concentrado de PC em doentes japoneses e de relatos de administração subcutânea contínua [23]; no Japão decorre uma vigilância pós-comercialização de todos os casos tratados com Ceprotin® (NCT06590974; estudo observacional, sete participantes previstos, conclusão estimada em 2030) [60]. No défice de AT, o ensaio de fase 3 aberto e não controlado NCT04918173 avalia o concentrado plasmático de AT Atenativ® em doentes com défice congénito submetidos a cirurgia ou parto (38 participantes previstos, a partir dos 12 anos, centros nos Estados Unidos e em 13 países europeus e do Médio Oriente; desfecho primário: incidência de eventos trombóticos; conclusão primária estimada para dezembro de 2026, ainda sem resultados) [60]. Em outubro de 2026 não foram identificados nestas pesquisas ensaios de fase avançada de novos anticoagulantes (por exemplo, inibidores do fator XI) dirigidos especificamente a doentes com trombofilia hereditária; esta ausência nas fontes consultadas não prova a inexistência de estudos em curso.

7.11. Ensaios pivotais e limites da comparação entre estudos

Estes estudos não permitem ordenar estratégias por comparação indireta. O ALIFE2 e o TIPPS são ensaios negativos que contrariam a prática, ainda frequente, de prescrever HBPM a mulheres com perdas gestacionais e trombofilia hereditária; os autores do ALIFE2 desaconselham tanto a HBPM como o rastreio de trombofilia neste contexto, em concordância com a BSH [15, 34]. As populações incluíram diferentes trombofilias hereditárias, e os resultados não podem ser transferidos para mulheres com défice de AT ou TEV prévio, em que a indicação de profilaxia decorre do risco tromboembólico e não do objetivo obstétrico [2, 30]. O Highlow incluiu mulheres com TEV prévio independentemente da trombofilia, comparou duas doses de HBPM e não um grupo sem profilaxia; a ausência de diferença significativa num desfecho com poucos eventos (27 no total) não demonstra equivalência, e o intervalo de confiança do RR é largo [61]. Os dados do concentrado de PC provêm de um estudo de braço único numa doença ultrarrara, com eficácia avaliada por episódio e não por doente, e a comunicação da ISTH sobre DOAC resume coortes observacionais com risco de viés de seleção; nenhum destes estudos fornece uma estimativa de efeito comparável à dos ensaios aleatorizados [48, 56].

7.12. Hierarquia da evidência, situação regulamentar e uso fora de indicação

Neste artigo distinguem-se quatro níveis: publicação revista por pares (ensaios e coortes citados), comunicados de promotores ou registos de ensaios sem resultados publicados (por exemplo, o NCT04918173), pareceres regulamentares e decisões de autorização. Uma autorização da FDA ou da Comissão Europeia não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país; em Portugal e no Brasil essas decisões cabem, respetivamente, ao INFARMED e à ANVISA/CONITEC, e não foram verificadas nesta revisão para os concentrados de AT e de PC.

Não existem fármacos aprovados especificamente para o FVL, a G20210A ou os défices heterozigóticos de PC e PS; os anticoagulantes usam-se pela indicação geral de TEV. A extrapolação de evidência e o uso fora de indicação são coisas distintas: a profilaxia com HBPM na gravidez de uma portadora de défice de AT assenta em diretrizes e em extrapolação de estudos de mulheres com TEV prévio, mas a utilização em si é fora da indicação específica do rótulo; o uso de DOAC na gravidez e na amamentação está contraindicado nos rótulos; e, nas crianças, a idade, o peso e a jurisdição determinam se um dado anticoagulante está dentro ou fora da indicação [2, 30, 41, 45].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

As trombofilias hereditárias transmitem-se de forma autossómica dominante; se ambos os progenitores forem portadores do mesmo defeito, o risco de um filho homozigótico é de 1 em 4 [1]. Cada filho de um heterozigoto tem 50% de probabilidade de herdar a variante; se o parceiro também for heterozigoto, a probabilidade é de 25% de homozigotia, 50% de heterozigotia e 25% de nenhuma variante; todos os filhos de um homozigoto herdam a variante [16, 17]. Pela frequência elevada do FVL e da G20210A, não é raro que um progenitor seja homozigoto ou que ambos sejam heterozigotos, e uma história familiar negativa só se confirma por genotipagem dos pais; não foram descritos casos de G20210A de novo [16, 17]. Nos défices graves de PC e PS (autossómicos recessivos na sua forma neonatal), os pais heterozigotos têm risco de 25% de recorrência em cada gravidez, e a consanguinidade é frequente nas famílias descritas [25, 29].

O teste preditivo de familiares assintomáticos exige uma ideia clara, antes de testar, de que o resultado alterará a conduta; a Oxford Desk Reference recomenda discussão com hematologia [1]. Não se recomenda o teste de rotina de familiares para FVL ou G20210A, porque o aumento de risco individual é ligeiro e o teste não reduz a morbilidade nem a mortalidade; crianças pequenas não devem, em regra, ser testadas, porque o risco trombótico associado à trombofilia só aumenta a partir da puberdade [1]. O EGAPP desaconselhou o teste de familiares adultos assintomáticos para decidir profilaxia primária [14], a BSH não recomenda o teste de rotina de familiares de primeiro grau (Grau 2B) [15] e o GeneReviews indica que familiares de primeiro grau de portadores de FVL sem fatores de risco e sem TEV não devem ser testados [16]. Pelo contrário, nas famílias com défice de AT, PC ou PS, a ASH sugere o teste dirigido ao defeito familiar perante gravidez, contraceção, THS ou fatores de risco minor [2]. O teste é admitido em adultos de famílias com variante conhecida quando há uma indicação concreta, como a gestão de uma gravidez ou a decisão sobre contraceção ou THS, após consentimento [1].

O diagnóstico pré-natal não é oferecido para FVL ou G20210A segundo a Oxford Desk Reference [1]; o GeneReviews admite que, uma vez identificada a variante na família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, mas sublinha as divergências de perspetiva, dado que se trata de variantes comuns, predisponentes e não preditivas [16, 17]. Nas formas bialélicas graves de PC ou PS, a identificação prévia das variantes parentais permite diagnóstico pré-natal, teste genético pré-implantação e planeamento do parto com disponibilidade imediata de concentrado de PC ou plasma [57]. O momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, e é apropriado oferecê-lo a jovens adultos portadores [16].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

O FVL e a G20210A são variantes de efeito fundador europeu. A heterozigotia FVL ocorre em 3–8% das populações europeias e norte-americanas de origem europeia (4,4% segundo a Oxford Desk Reference), com 10–15% no sul da Suécia e na Grécia e 2–3% em Itália e Espanha; é extremamente rara em populações asiáticas, africanas e aborígenes australianas. Nos Estados Unidos, está presente em 5,2% dos americanos de origem europeia, 2,2% dos hispânicos, 1,2% dos afro-americanos, 1,25% dos nativos americanos e 0,45% dos americanos de origem asiática; a homozigotia ocorre em cerca de 1:5000 [1, 16, 62]. O FVL está presente em 15–20% dos doentes com uma primeira TVP e em até 50% dos doentes com TEV recorrente ou associado a estrogénios [16]; a Oxford Desk Reference refere 20% dos doentes com uma primeira trombose venosa idiopática [1]. A heterozigotia G20210A ocorre em 1,7–3% (3% no sul e 1,7% no norte da Europa; 1–2% segundo a Oxford Desk Reference), em 2–5% dos americanos de origem europeia, 2,2% dos hispânicos e 0–0,6% dos afro-americanos; está presente em 6–14% dos adultos com um primeiro TEV, 18–21% dos doentes com TEV recorrente pessoal ou familiar e 3,7% das crianças com um primeiro TEV espontâneo; a homozigotia ocorre em 1:10 000 [1, 17].

Os défices de anticoagulantes naturais têm distribuição diferente. A prevalência do défice de AT situa-se entre 1:500 e 1:5000, e o limite superior inclui os défices tipo IIb, mais frequentes e menos trombogénicos [19]; a Orphanet classifica a prevalência pontual mundial na classe de 1–5 por 10 000 [63]. O défice laboratorial heterozigótico de PC foi encontrado em cerca de 1:200–1:300 adultos saudáveis e dadores de sangue, nenhum dos quais tinha antecedentes de trombose, o que confirma que se trata de uma prevalência bioquímica largamente assintomática [64]. A Oxford Desk Reference estima que cerca de 1:3000 indivíduos tenham um défice hereditário de AT, PC ou PS [1], e o GeneReviews uma prevalência combinada inferior a 1–2%, com presença em 1–3% dos doentes com um primeiro TEV [16]; a ASH 2023 usou, para doentes com TEV, prevalências medianas de 2,2% (AT), 2,5% (PC) e 2,3% (PS) [2]. O défice de PS é a trombofilia congénita mais frequente na população japonesa, com prevalência de 0,48–0,63% na população geral, associada sobretudo à variante NM_000313.4:c.586A>G p.(Lys196Glu) (proteína S Tokushima; K155E na numeração histórica da proteína madura) [65, 66]. Nas populações do Leste Asiático, em que o FVL e a G20210A são quase inexistentes, os défices de anticoagulantes naturais assumem por isso maior peso relativo no TEV hereditário [16, 66].

Em Portugal, os dados disponíveis provêm de séries hospitalares pequenas: numa série de 100 mulheres parturientes sem perdas gestacionais, a prevalência foi de 5% para o FVL e de 1% para a G20210A [31]. No Brasil, um estudo de 400 dadores de sangue em Santa Catarina, região de colonização portuguesa, italiana e alemã, encontrou 2,5% de heterozigotos FVL e nenhum homozigoto, e os autores sublinham a ausência de dados para outras regiões do país [67]. As fontes consultadas não incluem estudos populacionais de base nacional sobre a prevalência da G20210A ou dos défices de AT, PC e PS no Brasil ou em Portugal, nem dados equivalentes para a maior parte de África, do Médio Oriente e da América Latina; esta ausência nas fontes não prova que tais estudos não existam, mas impede extrapolações. A série portuguesa é hospitalar e mede a frequência em mulheres com e sem perdas gestacionais seguidas num centro, não a prevalência nacional. Os casos de púrpura fulminante neonatal por défice bialélico concentram-se em famílias consanguíneas, o que dá relevância a estas formas em populações com elevada taxa de consanguinidade [25, 29].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Défice de antitrombina tipo I na gravidez (caso publicado)

Uma mulher caucasiana de 35 anos com défice de AT conhecido, dois episódios prévios de TEV e dois abortamentos foi referenciada durante a terceira gravidez. O pai e dois irmãos tinham défice de AT e múltiplos TEV em idade jovem. Aos 19 anos tivera trombose da veia poplítea direita sob COC e, aos 21, uma recorrência não provocada, ficando sob anticoagulação oral prolongada. Na primeira gravidez, passou para dalteparina em dose terapêutica e teve um abortamento no primeiro trimestre; na segunda, sob 200 UI/kg/dia, teve trombose venosa superficial e novo abortamento. Na terceira gravidez, sob dalteparina 230 UI/kg/dia, os níveis de anti-Xa mantiveram-se abaixo do intervalo terapêutico (mediana 0,59 UI/mL) e, às 23 semanas, surgiu trombose poplítea esquerda com EP de risco intermédio-alto. A anticoagulação foi mudada para argatrobano e depois para varfarina (INR 2–3) entre as 24 e as 36 semanas. Às 36 semanas, retomou dalteparina 7500 UI de 12/12 horas associada a concentrado de AT humano (Kybernin®) diário, ajustado para manter a atividade de AT entre 80% e 120%, com correlação linear entre AT e anti-Xa. O parto vaginal induzido às 38 semanas decorreu sem complicações; a HBPM e o concentrado foram reintroduzidos 12 horas após o parto, a varfarina dois dias depois (compatível com a amamentação), e o concentrado foi suspenso ao quinto dia. Não houve recorrência nem hemorragia em dois anos de seguimento. A sequenciação de Sanger de SERPINC1 revelou a variante heterozigótica c.374G>A (p.Gly125Asp), classificada como patogénica pelos autores segundo os critérios ACMG, com atividade e antigénio de AT reduzidos (tipo I) na doente, no pai e no irmão [20]. O artigo não indica o transcrito; no ClinVar a variante está normalizada como NM_000488.4(SERPINC1):c.374G>A (p.Gly125Asp) (transcrito MANE Select), com classificação patogénica por um único submissor, pelo que a classificação assenta sobretudo na evidência funcional e familiar descrita [38, 39]. A evolução dos níveis de anti-Xa sob HBPM, a correlação entre anti-Xa e atividade de AT e a árvore genealógica com os resultados laboratoriais e a sequência estão nas Figuras 1–3 do artigo original, em acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12505717/), que não se reproduzem aqui [20]. O caso ilustra a resistência à heparina, a utilidade do anti-Xa medido sem AT exógena e o papel periparto do concentrado de AT [20, 30].

10.2. Défice grave de proteína C no recém-nascido (série publicada)

Dois recém-nascidos de termo do sexo masculino, filhos de pais consanguíneos, desenvolveram nos primeiros dias de vida lesões equimóticas de progressão rápida para necrose e escara, com CID. A atividade de proteína C era de 4–8%, abaixo do intervalo neonatal, com PS e AT normais. Sem acesso a concentrado de PC, foram tratados com plasma fresco congelado (10 mL/kg de 12/12 horas), heparina não fracionada em perfusão contínua e suporte intensivo; ambos faleceram por CID e sépsis aos 13 e 22 dias de vida, e o estudo genético não foi possível por transfusões prévias de plasma [29]. As lesões cutâneas, a histologia com trombos intravasculares e o Doppler arterial estão nas Figuras 1–5 do artigo original, em acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12999368/) [29]. Como o diagnóstico não foi confirmado molecularmente e a atividade de PC foi medida num contexto de CID (que também a consome), a natureza hereditária do défice nestes doentes é uma inferência clínica dos autores e não um diagnóstico confirmado. A série demonstra a dependência do prognóstico do acesso a reposição específica, a importância de colher amostras (incluindo ADN) antes do plasma e o valor do aconselhamento genético dos pais, com risco de recorrência de 25% [29, 57].

10.3. Pontos de ensino

Perante uma jovem de 20 anos, irmã de um doente com TEV aos 30 anos e FVL heterozigótico, que pede o teste antes de iniciar COC, a ASH sugere não testar (R19) e a decisão contracetiva deve basear-se na história familiar e nas alternativas sem estrogénios [2, 16]. Se a família tivesse défice de AT, PC ou PS, o teste dirigido estaria indicado e, se positivo, a jovem deveria evitar COC [2].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico dos heterozigotos FVL e G20210A é o da população geral: a maioria nunca terá trombose e a heterozigotia FVL não reduz a esperança de vida, mesmo após TEV [1, 16]. O risco vitalício de TEV em portadores de FVL é de 17,1%; o risco absoluto a dez anos varia entre 0,7% nos heterozigotos jovens, não fumadores e com índice de massa corporal inferior a 25 kg/m² e 10% nos heterozigotos com mais de 60 anos, fumadores e obesos (3% e 51%, respetivamente, nos homozigotos) [16]. Após um primeiro TEV não provocado, a recorrência cumulativa é de 20% aos dois anos e, apesar de 27% destes doentes terem trombofilia hereditária, o estudo não permite prever um risco elevado de recorrência; o TEV pós-operatório tem risco de recorrência muito baixo [1]. Numa grande série familiar, a recorrência de TEV em familiares com FVL foi de 7% aos dois anos, 11% aos cinco e 25% aos dez, semelhante à da população geral [16].

O seguimento compreende a reavaliação periódica dos doentes sob anticoagulação prolongada, para confirmar que o benefício continua a superar o risco hemorrágico; a avaliação dos portadores sem anticoagulação antes de exposições de risco (cirurgia, gravidez); o aconselhamento sobre modificação dos fatores ambientais; e a instrução para reconhecer e comunicar sinais de trombose [1, 16]. Nos défices de AT, PC e PS, o seguimento deve incluir planeamento antecipado de cada gravidez e cirurgia, com protocolos escritos de profilaxia e, no défice de AT, de reposição [30, 52]. No SCPCD, a profilaxia prolongada com concentrado de PC, anticoagulação ou ambos exige vigilância da atividade de PC (vale acima de 25%), do acesso venoso, das complicações oftalmológicas e neurológicas e do desenvolvimento [23, 54]. As associações de doentes incluem a Thrombosis UK (https://www.thrombosisuk.org) e a National Blood Clot Alliance (https://www.stoptheclot.org) [1, 16]. Na Europa, as formas raras e graves (défices bialélicos de PC e PS, défice de AT com trombose grave) enquadram-se na rede europeia de referência para doenças hematológicas raras, ERN EuroBloodNet, que inclui as perturbações raras da coagulação; as variantes comuns (FVL e G20210A heterozigóticos) não são doenças raras e são seguidas em consultas gerais de trombose [68].

12. Resumo e Considerações Finais

As trombofilias hereditárias dividem-se em dois grupos com implicações distintas. O FVL e a protrombina G20210A são variantes comuns de origem europeia, com riscos relativos de primeiro TEV de três a oito e de dois a cinco vezes, respetivamente, mas riscos absolutos baixos; a sua deteção raramente altera a conduta, exceto na homozigotia e na dupla heterozigotia, sobretudo na gravidez [2, 16, 17]. Os défices de AT, PC e PS são raros e heterogéneos, com riscos absolutos mais elevados — no défice de AT, 7,3% anteparto e 11,1% pós-parto em mulheres de famílias afetadas — e o teste dirigido em famílias com defeito conhecido orienta a profilaxia na gravidez, perante fatores de risco minor e na escolha contracetiva [2, 3].

As diretrizes atuais desaconselham testar a população geral antes de COC (recomendação forte), após TEV não provocado ou cirúrgico para decidir a duração da anticoagulação, em complicações obstétricas, em trombose arterial e em crianças assintomáticas, e admitem-no em TEV associado à gravidez, a estrogénios ou a fatores major não cirúrgicos, e em familiares de portadores de defeitos de alto risco [2, 15]. O tratamento do TEV agudo não depende do genótipo; a HBPM é o anticoagulante de eleição na gravidez, a varfarina é teratogénica e os DOAC estão contraindicados na gravidez e na amamentação [16]. O défice de AT impõe atenção à resistência à heparina e dispõe de concentrado específico (Thrombate III®) para o período periparto e cirúrgico [30, 52]. O défice bialélico de PC é uma emergência neonatal tratável com concentrado de PC (Ceprotin®), e o de PS depende de plasma fresco congelado [15, 54, 56]. Os ensaios aleatorizados ALIFE2 e TIPPS foram negativos para a HBPM na prevenção de perdas e complicações gestacionais em mulheres com trombofilia, e os concentrados de AT e de PC têm estatutos regulamentares diferentes nos Estados Unidos e na União Europeia [34, 35, 52, 55]. O geneticista contribui para a decisão de testar, para a interpretação proporcional do risco e para o aconselhamento reprodutivo, incluindo as formas recessivas graves em famílias consanguíneas.

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