Toxoplasmose Congénita

Infeção fetal transplacentária por Toxoplasma gondii após primoinfeção materna na gravidez, causa não genética de coriorretinite, calcificações intracranianas e hidrocefalia e fenocópia de doenças monogénicas do grupo pseudo-TORCH.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Nota sobre o diferencial genético: num RN com sinais de infeção congénita e sem suporte serológico, a hipótese de uma fenocópia autossómica recessiva (pseudo-TORCH) deve ser levantada; entram no diferencial a infeção congénita por citomegalovírus (CMV), a síndrome de Aicardi-Goutières e as interferonopatias, a síndrome de Cockayne e a microcefalia primária hereditária [9, 12].

1. Introdução

1.1. Lugar da toxoplasmose congénita num manual de genética médica

A toxoplasmose congénita (TC) é diagnosticada e tratada por equipas de medicina fetal, pediatria, infecciologia e oftalmologia, com apoio de laboratórios de referência, mas o geneticista é chamado com frequência antes de haver um diagnóstico definitivo, porque o fenótipo fetal e neonatal (calcificações intracranianas, ventriculomegalia, microcefalia, coriorretinite) se sobrepõe ao de doenças genéticas [9]. O Oxford Desk Reference inclui a TC entre as condições do capítulo de gravidez por esta razão, e recomenda que, num RN com sinais de infeção congénita sem suporte serológico, se considere a doença autossómica recessiva designada pseudo-TORCH ou microcefalia com calcificação intracraniana [9]. A investigação de microcefalia, hidrocefalia, catarata congénita, artrogripose e surdez de início precoce inclui sempre o estudo das infeções do grupo TORCH (toxoplasmose, outras — sífilis, varicela-zóster, parvovírus —, rubéola, CMV e herpes simples) [12–16]. O raciocínio inverso também se aplica: um diagnóstico serológico ou molecular de TC encerra a investigação genética e altera radicalmente o aconselhamento, porque a infeção não tem risco de recorrência mendeliano [9].

1.2. Marcos históricos

O parasita foi descrito em 1908, quase em simultâneo, por Alfonso Splendore em coelhos no Brasil e por Charles Nicolle e Louis Manceaux num roedor do Norte de África (Ctenodactylus gundi); a semelhança com Leishmania levou ao nome inicial Leishmania gondii, substituído em 1909 por Toxoplasma gondii [17]. O primeiro caso humano atribuído ao parasita foi uma criança com hidrocefalia descrita por Josef Janků em 1923, e Albert Sabin descreveu em 1941 a encefalite por T. gondii [17]. A tríade clássica da forma congénita grave (hidrocefalia, calcificações intracranianas e retinocoroidite) é atribuída a Wolf (1939) na revisão italiana de 2022 e a Sabin na revisão alemã de 2023, o que reflete a atribuição histórica dupla da descrição [2, 3]. Em 1953, Feldman reuniu 103 crianças, 99% com lesões oculares, 63% com calcificações intracranianas e 56% com atraso psicomotor, uma série que despertou o interesse europeu pela infeção congénita [17]. Em Paris, Desmonts e Couvreur mostraram nos anos 1960 uma seroprevalência de 85% nas grávidas e um risco elevado de infeção nas seronegativas, e concluíram em 1962 que o tratamento da grávida reduzia a transmissão e os sintomas da criança [17].

Os programas de rastreio pré-natal sistemático começaram na Áustria (1974–1975) e em França (1975, com obrigatoriedade e periodicidade mensal desde 1992), seguidos da Eslovénia (1995) e de grande parte de Itália (1998) [2, 4, 17]. Entre 1993 e 2004, uma rede europeia financiada pela União Europeia (European Research Network on Congenital Toxoplasmosis e, depois, European Multicentre Study on Congenital Toxoplasmosis, EMSCOT) produziu as estimativas de transmissão por idade gestacional, a meta-análise de dados individuais SYROCOT (Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis) e os estudos de prognóstico ocular e neurológico que ainda sustentam o aconselhamento [7, 17, 18]. Em 2008 ficou demonstrado, com o mesmo protocolo nos dois continentes, que a doença ocular é muito mais grave no Brasil do que na Europa, o que deu peso à hipótese da virulência dos genótipos sul-americanos [19]. O único ensaio aleatorizado de tratamento pré-natal (TOXOGEST, França, 2010–2014) foi publicado em 2018 [20].

1.3. Nomenclatura e definições operacionais

A infeção materna relevante para o feto é, em regra, a primoinfeção durante a gravidez, confirmada por seroconversão numa mulher antes seronegativa ou presumida pela datação serológica (avidez da IgG, cinética dos anticorpos e amostras anteriores) [2]. A infeção periconcecional (até um mês antes ou depois da conceção) tem risco baixo de transmissão e a infeção pré-concecional é considerada sem risco para o feto nas recomendações francesas [4]. A TC define-se, nos critérios usados pela rede espanhola REIV-TOXO, por um ou mais dos seguintes: PCR positiva no LA; IgM ou IgA específicas positivas ao nascer; PCR positiva na placenta, sangue, urina ou líquido cefalorraquidiano (LCR) do RN; subida da IgG específica no seguimento; ou persistência da IgG para além dos 12 meses [21]. A IgG positiva aos 12 meses de idade é prova de TC, e a negativação completa da IgG sem tratamento exclui a infeção [3, 4]. Os termos «retinocoroidite» e «coriorretinite» designam a mesma lesão necrosante focal da retina com reação coroideia e usam-se indistintamente na literatura [3].

1.4. Âmbito do artigo

O artigo trata a TC como entidade única (ORPHA:858), da infeção materna ao seguimento oftalmológico do adulto, com os programas de rastreio pré-natal e neonatal europeus, americanos e brasileiros, o tratamento materno e neonatal com doses e o diagnóstico diferencial com as fenocópias genéticas [1]. A toxoplasmose adquirida após o nascimento, a toxoplasmose do imunodeprimido e a toxoplasmose ocular adquirida só são referidas quando ajudam a interpretar a forma congénita.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O parasita e o ciclo de vida

Toxoplasma gondii é um protozoário intracelular obrigatório cuja reprodução sexuada ocorre apenas no epitélio intestinal dos felídeos, os hospedeiros definitivos [2, 3]. Os oocistos eliminados nas fezes do gato esporulam ao ar em cerca de 24 horas e, em condições climáticas favoráveis, mantêm-se infeciosos no solo e na água durante meses a anos [2]. Todos os animais de sangue quente, incluindo os animais de produção (sobretudo porco e borrego, menos o bovino) e o ser humano, são hospedeiros intermediários: depois da ingestão, o parasita multiplica-se sob a forma de taquizoíto, atravessa a parede intestinal e dissemina-se, numa fase de parasitemia de cerca de 10 dias, até que a resposta imunitária o converte em quistos tecidulares com bradizoítos de replicação lenta, persistentes no cérebro, na retina e nos músculos esquelético e cardíaco durante toda a vida [2, 4]. A infeção humana dá-se por ingestão de oocistos esporulados (vegetais mal lavados, mãos contaminadas por terra, água não tratada) ou de quistos tecidulares em carne crua ou mal cozinhada; a transmissão por transplante de órgão, sangue ou leucócitos é rara [2, 3]. No Brasil, a serologia sugere que a água de bebida é uma via relevante [4].

2.2. Diversidade genética do parasita

Existe uma só espécie com grande diversidade genética. Na Europa, cerca de 95% das estirpes que infetam o ser humano são do tipo II; na América do Norte, o tipo II representa 43,9%, o tipo III 18,2% e as estirpes atípicas o restante, com uma quarta linhagem clonal (tipo 12) dominante na fauna selvagem (46,7% dos isolados); na América do Sul predominam genótipos atípicos de maior variabilidade e virulência [3, 4]. Estas diferenças explicam que os resultados obtidos em regiões de genótipo II não possam ser extrapolados para regiões com linhagens mais patogénicas [17]. Em 2025 foi descrito nos EUA um caso fatal de TC disseminada com insuficiência hepática fulminante causado por um isolado (TgHsUS2) do clado C (haplogrupo 9), próximo das estirpes P89 e TgCatBr3, com alelos de tipo III em ROP18, ROP16 e GRA15, genes do parasita que modulam a imunidade do hospedeiro [22].

2.3. Transmissão vertical

A transmissão transplacentária ocorre na fase de parasitemia que se segue à primoinfeção materna; a placenta funciona como barreira e como reservatório, e a passagem para o feto dá-se 1 a 4 meses depois da colonização placentária [2]. Quanto mais madura e vascularizada a placenta, mais fácil a passagem, pelo que o risco de infeção fetal aumenta com a idade gestacional: menos de 10% no primeiro trimestre, cerca de 30% no segundo e 60–70% no terceiro, com um aumento de cerca de 12% por semana de gestação a partir das 13 semanas [3]. O sinciciotrofoblasto resiste à fixação e à replicação do parasita, ao contrário do citotrofoblasto e do trofoblasto extraviloso, e os trofoblastos respondem à infeção com a produção de citocinas e quimiocinas, incluindo uma quimiocina de linfócitos T reguladores [3]. A gravidade da lesão fetal varia em sentido inverso: a infeção precoce causa mais vezes aborto (cerca de 3% de todos os casos no primeiro e segundo trimestres), morte fetal e lesão cerebral grave, enquanto a infeção tardia é frequente mas habitualmente subclínica [3, 4].

A imunidade adquirida antes da gravidez protege o feto na quase totalidade dos casos [2]. As exceções descritas são a reativação numa grávida gravemente imunodeprimida (por exemplo, infeção pelo vírus da imunodeficiência humana, VIH, com contagem baixa de linfócitos CD4) e a reinfeção por uma estirpe virulenta e atípica; ambas são raras na Europa, mas no Brasil a reinfeção durante a gravidez pode não ser excecional, e foram publicados casos de TC grave em filhos de mães imunocompetentes cronicamente infetadas [2, 23, 24]. As mulheres que tiveram TC devem cumprir as medidas de prevenção numa gravidez futura, e a gravidez é o período de maior risco de reativação da coriorretinite nestas mulheres [4].

2.4. Mecanismo das lesões

As calcificações cerebrais resultam de vasculite e necrose provocadas pela replicação dos taquizoítos e localizam-se sobretudo nas regiões periaquedutal e periventricular; a obstrução do aqueduto explica a hidrocefalia, que pode ser a única manifestação [3]. A retina é o segundo alvo principal: a lesão ativa é uma retinite necrosante focal, frequentemente no polo posterior, e as recorrências a partir de quistos junto de cicatrizes antigas podem surgir em qualquer idade [3, 4]. Os fármacos disponíveis (espiramicina, pirimetamina, sulfonamidas) atuam apenas sobre os taquizoítos em replicação, por inibição da síntese proteica (espiramicina) ou do metabolismo do folato (pirimetamina e sulfonamidas), e quase não atuam sobre os quistos com bradizoítos, o que explica a impossibilidade de erradicar a infeção e a persistência do risco ocular depois do tratamento [2, 4].

2.5. Fatores genéticos do hospedeiro

Em pares mãe–filho europeus do EMSCOT e em trios norte-americanos do National Collaborative Chicago-Based Congenital Toxoplasmosis Study (NCCCTS), a doença ocular e cerebral da TC associou-se a polimorfismos de ABCA4, o gene das distrofias retinianas de início juvenil como a doença de Stargardt, e a doença ocular, mas não a cerebral, associou-se a polimorfismos de COL2A1, gene da síndrome de Stickler; ambos os genes mostraram modificações epigenéticas específicas de isoforma compatíveis com imprinting, o que explicava os padrões de transmissão alélica observados [5]. Estas associações ajudam a compreender a patogénese, mas não têm aplicação diagnóstica nem prognóstica individual.

2.6. Base molecular das fenocópias genéticas

As doenças genéticas que imitam a TC agrupam-se em três mecanismos. O primeiro é a lesão da barreira hematoencefálica fetal por perda de proteínas das junções apertadas: variantes bialélicas de OCLN (ocludina, 5q13.2) causam a calcificação em banda com giração simplificada e polimicrogiria (pseudo-TORCH tipo 1), e variantes bialélicas de JAM3 causam destruição hemorrágica do cérebro, calcificação subependimária e cataratas [25, 26]. O segundo é a ativação desregulada da via do interferão tipo I: a deficiência de USP18 (pseudo-TORCH tipo 2) e o ganho de função de STAT2 (pseudo-TORCH tipo 3) removem travões da sinalização do interferão, e a síndrome de Aicardi-Goutières resulta da acumulação de ácidos nucleicos que ativam os sensores da imunidade inata [27–29]. O terceiro inclui as microangiopatias e leucoencefalopatias com calcificação (Coats plus por CTC1, leucoencefalopatia com calcificações e quistos por SNORD118, doença de pequenos vasos por COL4A1 e COL4A2) e a síndrome de Cockayne [29]. No OCLN, um pseudogene situado 1,5 Mb a jusante em 5q e um espetro mutacional rico em variantes do número de cópias fazem com que o exoma ou um painel convencional possam falhar o alelo causal, pelo que é necessária uma estratégia que combine sequenciação e análise do número de cópias [25]. A TC não tem variantes a normalizar.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Infeção materna

Na mulher imunocompetente, a primoinfeção é assintomática em cerca de 70% a 90% dos casos: só 30% das primoinfeções maternas têm sinais clínicos na série francesa, e menos de 10% na estimativa da diretriz alemã [2, 4]. Quando há sintomas, surgem 1 a 3 semanas após a infeção e assemelham-se a uma mononucleose (febre, cefaleia, astenia, mialgias e adenopatias cervicais ou occipitais), por vezes durante semanas; exantema maculopapular, artrite reativa e hepatoesplenomegalia são raros [2, 3]. Na grávida imunodeprimida, a infeção pode causar encefalite, miocardite, pneumonite ou hepatite [2]. Por esta razão, a infeção materna só é detetada com fiabilidade por serologia, e a adenopatia cervical numa grávida deve fazer pensar no diagnóstico [4].

3.2. Transmissão e gravidade segundo a idade gestacional

O risco de transmissão aumenta com a idade gestacional à data da infeção materna, e a probabilidade de lesão grave no feto infetado diminui; os dois efeitos compensam-se, de modo que, na série de Lyon de 1987–1995, as mulheres com seroconversão entre as 24 e as 30 semanas tinham o maior risco (10%) de ter um filho infetado com sinais clínicos precoces [7]. Todas as estimativas da tabela seguinte provêm de mulheres na maioria tratadas, pelo que descrevem a doença sob tratamento e não a história natural [2].

Os dados tunisinos de 2026 contrariam a ideia de que a infeção periconcecional tem risco desprezível: 50 das 209 primoinfeções foram periconcecionais e 14% transmitiram-se ao feto, com mais falsos negativos da PCR no LA neste grupo (p<0,05) [32]. O risco de sinais clínicos nos primeiros 3 anos é maior com seroconversão entre as 24 e as 30 semanas (cerca de 10%), e não é inferior a 5% nas infeções do segundo e terceiro trimestres [3]. A hidrocefalia grave surge quase só após infeção materna no primeiro ou segundo trimestre, enquanto a retinocoroidite pode seguir-se a uma infeção no terceiro trimestre [2].

3.3. Manifestações fetais

A série francesa de 88 fetos com TC e anomalias ecográficas (30 centros, 2009–2019) descreve o espetro ecográfico atual: 45 fetos (51,1%) tinham só sinais cerebrais, 35 (39,8%) sinais cerebrais e extracerebrais e 8 (9,1%) só extracerebrais [33]. Os sinais cerebrais principais foram os focos nodulares hiperecogénicos intracranianos (60 fetos, isolados em 20), a ventriculomegalia (44, geralmente progressiva) e os abcessos periventriculares (12); os extracerebrais foram hepatomegalia ou esplenomegalia (14), feto leve para a idade gestacional (14), ascite (14, dois com hidrópsia) e intestino hiperecogénico (11) [33]. A infeção materna ocorreu no primeiro ou segundo trimestre em 81 casos, e os primeiros sinais surgiram em mediana 7 semanas (1,4–24) após a seroconversão; nenhum sinal foi específico da TC [33]. Estas alterações raramente se veem antes das 22 semanas, e uma ou ambas as lesões intracranianas (calcificação, ventriculomegalia) estão presentes em cerca de 10% dos RN com TC [9]. A retinocoroidite fetal não é detetável por ecografia [2]. Na ventriculomegalia fetal grave, a TC e a infeção por CMV explicam em conjunto 10–20% dos casos [34].

3.4. Manifestações neonatais

No período neonatal, a TC é assintomática em cerca de 85% dos casos; o RN parece normal e o risco reside nas lesões oculares tardias [3]. Em França, nos nados-vivos tratados entre 2006 e 2017 após rastreio pré-natal, 90,7% eram assintomáticos e 9,3% sintomáticos; destes, dois terços tinham formas moderadas (calcificações intracranianas, retinocoroidite periférica) e um terço formas graves (toxoplasmose disseminada, hidrocefalia, retinocoroidite macular) [2, 31]. Na meta-análise SYROCOT, 19% dos lactentes infetados tinham pelo menos uma manifestação clínica no primeiro ano: 14% lesões oculares e 9% lesões intracranianas, ou ambas [3]. A tabela seguinte reúne as manifestações descritas, sem que nenhuma seja patognomónica [3].

A classificação Orphanet regista a alteração da pigmentação retiniana como muito frequente (80–99%) e a ventriculomegalia, a hidrocefalia, a microcefalia, as calcificações cerebrais, as convulsões, a hepatomegalia, a icterícia, o nistagmo, a microftalmia e os défices visual, auditivo e cognitivo como ocasionais (5–29%) [1]. A forma disseminada pode ser fatal: no caso americano de 2025, um RN com trombocitopenia e hepatite ligeira evoluiu para insuficiência hepática fulminante e morreu dois dias depois do início do tratamento, ao 27.º dia de vida, com envolvimento do fígado, baço, cérebro, coração, pulmões, bexiga e músculo na autópsia [22].

3.5. Sistema nervoso central

A história natural sem tratamento é conhecida por séries antigas. Na coorte de Eichenwald (1960), de crianças com sinais generalizados ou neurológicos ao nascer e não tratadas, mais de 85% tinham défice intelectual aos 4 anos, 81% convulsões, 70% défice motor, 60% défice visual grave e 33% hidrocefalia ou microcefalia, e só 11% estavam sem sintomas [2]. Numa coorte norte-americana de crianças não tratadas nascidas antes de 2010, 84% tinham manifestações graves de órgão no primeiro semestre de vida [35]. Em 24 crianças norte-americanas não tratadas e assintomáticas ao nascer, seguidas durante 5,5 anos, 3 tiveram sequelas neurológicas graves após doença ocular, 4 um quociente de inteligência (QI) entre 36 e 62 e 6 défice cognitivo ligeiro, num total próximo de 40% [35].

A doença tratada tem outro perfil. Na coorte de Lyon descrita por Wallon em 2004 (327 crianças; tratamento intrauterino com pirimetamina-sulfadiazina em 38% e pós-natal em 72%), ao fim de 6 anos de seguimento mediano havia lesões retinianas em 24%, calcificações cerebrais em 9%, hidrocefalia em 2% e microcefalia em menos de 1%; 3 das 6 crianças com hidrocefalia tinham atraso psicomotor moderado e as outras 3 desenvolvimento normal, e 2 das 31 com calcificações tiveram uma crise convulsiva isolada [2]. Com tratamento pré-natal, o risco pré e pós-natal de hidrocefalia é de 0–4% [36]. A comparação de duas coortes infetadas pelo mesmo genótipo II mostrou hidrocefalia em 31% sem tratamento pré-natal e em 0,8% com tratamento materno [4]. Em 65 crianças com hidrocefalia por TC, a derivação ventriculoperitoneal precoce (menos de 25 dias após o diagnóstico) melhorou o desfecho, mas cerca de 30% tinham défice demasiado grave para testes formais de QI [2]. A síntese da revisão sistemática de 2022 é que 10–15% das crianças com TC na Europa ou na América do Norte terão manifestações cerebrais, com bom prognóstico na maioria dos tratados, que a evolução neurológica é favorável quando a imagem cerebral é normal, que a hidrocefalia sem derivação limita o prognóstico intelectual mas não o motor, e que a necessidade de derivação se associa a sequelas intelectuais importantes [35].

As calcificações isoladas acompanham-se, na maioria das crianças, de desenvolvimento normal e podem diminuir ou desaparecer sob tratamento: na ecografia, os focos hiperecogénicos pré-natais regrediram ou deixaram de ser visíveis em 75% dos casos tratados [2, 3]. Na coorte EMSCOT, as sequelas neurológicas graves ou a morte (incluindo interrupções da gravidez por TC confirmada) ocorreram em 23 de 293 fetos infetados (8%), e 31,0% (17,0–38,1) dos nados-vivos com lesões intracranianas pós-natais desenvolveram estas sequelas [37]. Em crianças de 3–4 anos identificadas por rastreio pré-natal e tratadas no primeiro ano, o desenvolvimento e o comportamento relatados pelos pais foram semelhantes aos de crianças não infetadas [17].

3.6. Olho

A retinocoroidite é a manifestação mais frequente da TC e pode surgir pela primeira vez anos depois do nascimento [2, 35]. Na coorte EMSCOT de 281 crianças com exame oftalmológico (seguimento mediano de 4,8 anos), 49 (17%) tinham pelo menos uma lesão retinocoroideia, 32 destas (65%) no polo posterior e 20 (41%) bilaterais; das crianças com retinocoroidite e acuidade medida depois dos 3 anos, 31 de 33 (94%) tinham visão normal no melhor olho (6/12 de Snellen ou melhor), tal como 21 de 23 (91%) das que tinham lesão do polo posterior [38]. Por olho, 15 de 29 olhos (52%) com lesão do polo posterior e 16 de 19 (84%) com lesão periférica isolada tinham visão normal, e 4 de 44 crianças (9%) tinham défice visual bilateral pior do que 6/12 [38]. Na coorte francesa seguida até 35 anos (646 nados-vivos infetados, seguimento mediano de 12 anos), 187 (29%) tiveram pelo menos uma lesão ocular, a primeira em idade mediana de 5 anos (0–26), com picos de incidência aos 7 e aos 12 anos [10].

Nas crianças europeias tratadas, as lesões oculares surgem em 17% aos 3 anos, 24% aos 6 anos e 29,8% após mais de 10 anos de seguimento; 69,0% são unilaterais e 80,6% não causam perda visual [35]. Cerca de 33,8% das crianças com TC têm recorrências ou novas lesões até 12 anos depois da primeira, e só 1 em cada 6 lesões (17%) está ativa no momento do diagnóstico [35]. Patologia ocular secundária (estrabismo, catarata, microftalmia) existe em 19% das crianças europeias tratadas, défice visual unilateral em 24% e estrabismo em 16%; o défice visual bilateral fica entre menos de 2% e 9% [35]. Numa coorte de 102 adultos com TC, na maioria tratados antes e depois do nascimento, 58,8% tinham lesões oculares, mas a pontuação global de função visual (questionário VF-14) foi de 97,3 em 100 e o bem-estar psicológico foi semelhante ao da população de controlo; 13 tinham acuidade baixa, associada a lesões neurológicas, estrabismo ou lesão perto da fóvea [4]. Na América do Norte, a série de referência de crianças com TC ocular confirmada registou envolvimento macular em 54% e bilateral em 41% [35].

Os fatores de risco de retinocoroidite estão bem definidos. O risco diminui 3% por cada semana adicional de idade gestacional à data da infeção materna, aumenta 2,1 vezes quando a infeção materna ocorreu antes das 20 semanas e 3,6 vezes quando há outras manifestações ao nascer; o atraso entre seroconversão e tratamento e, sobretudo, as calcificações cerebrais são fatores de risco nos 2 primeiros anos [3]. Na coorte europeia de 2008, todas as 5 crianças com anomalias intracranianas na ecografia fetal desenvolveram retinocoroidite, e o risco de uma primeira lesão aos 4 anos foi de 80% com sequelas neurológicas graves, 39% com lesões intracranianas sem défice, 44% com linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia e 12% sem manifestações; nas 230 de 249 crianças (92%) sem retinocoroidite antes dos 4 meses, o risco aos 4 anos foi de 8,0% [17]. Na coorte francesa, a infeção materna precoce e os sinais não oculares ao nascer aumentaram o risco, e o diagnóstico mais tardio da TC (após o nascimento) associou-se a menor risco (13% por cada mês adicional), um efeito de seleção dos casos menos graves [10].

3.7. Audição

Nas coortes europeias tratadas, nenhum lactente tratado precocemente durante 12 meses teve défice neurossensorial grave, e não se demonstrou associação entre infeção na gravidez e perda auditiva na descendência [3]. No Brasil, onde a doença é mais grave, o Grupo Brasileiro de Toxoplasmose Congénita descreveu problemas auditivos e atraso de linguagem frequentes, e a revisão de 2022 refere perda auditiva em até 40% das crianças sul-americanas [3, 35].

3.8. Doença na América do Sul

As coortes prospetivas comparadas com o mesmo protocolo (1992–2003) mostraram retinocoroidite no primeiro ano em 15 de 30 crianças brasileiras (50%) contra 29 de 281 europeias (10%), um risco de lesões aos 4 anos 5,36 vezes superior no Brasil (IC 95% 3,17–9,08), lesões maiores, múltiplas e mais vezes no polo posterior (p<0,0001), e défice visual previsto em 27 de 31 olhos afetados no Brasil (87%) contra 20 de 69 na Europa (29%) [19]. Em Minas Gerais, até 80% dos RN infetados de mães não tratadas tinham retinocoroidite ao nascer, cerca de metade ativa, e o ADN do parasita amplificou-se no sangue de cerca de 50% [17]. Na América do Sul, a mortalidade neonatal não é rara, 35% das crianças têm doença neurológica grave e 60–80% lesões oculares, com recorrências em mais de 50% [35]. Numa coorte brasileira de 43 crianças, 88% eram subclínicas ao nascer, mas metade desenvolveu manifestações neurológicas, 77% tinham alterações na tomografia computorizada (TAC) cerebral e 95% tinham ou vieram a ter lesões oculares, apesar de tratamento no primeiro ano [35]. A meta-análise brasileira de 21 estudos (469 crianças, 2007–2018) encontrou retinocoroidite em 48,2%, calcificações cerebrais em 17,7% e disfunção auditiva neurossensorial em 1,9%; 57% foram diagnosticadas só depois do nascimento, 44,6% das mães tiveram cuidados pré-natais e 22,5% destas não receberam fármacos; o genótipo mais frequente foi o #11 (BrII) e o tratamento materno associou-se a crianças assintomáticas [39].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Na gravidez

Como a infeção materna é quase sempre silenciosa, a suspeita na gravidez assenta em três contextos: o resultado do rastreio serológico (seroconversão ou IgM positiva), sintomas compatíveis numa mulher seronegativa ou de estado desconhecido (febre, astenia, adenopatias cervicais) e anomalias ecográficas sugestivas de infeção fetal [4, 9]. A ecografia deve fazer pensar em TC perante focos hiperecogénicos intracranianos, ventriculomegalia progressiva, abcessos periventriculares, hepatoesplenomegalia, ascite, intestino hiperecogénico ou restrição de crescimento, sobretudo depois das 22 semanas [9, 33]. A diretriz canadiana restringe o teste fora do rastreio sistemático a grávidas imunodeprimidas e a fetos com calcificações intracranianas, microcefalia, hidrocefalia, ascite, hepatoesplenomegalia ou restrição de crescimento, e não recomenda o rastreio de rotina [2, 40]. Perante uma suspeita, o primeiro passo é rever as serologias da primeira consulta para datar a infeção [9].

4.2. No recém-nascido

Todo o RN de mãe com infeção comprovada ou provável na gravidez deve ter avaliação clínica e neurológica completa, serologia específica, fundoscopia direta e indireta com dilatação e ecografia transfontanelar, mesmo que seja assintomático [3, 4]. Sem informação materna, a TC assintomática passa despercebida, e o diagnóstico surge só quando aparecem as lesões oculares [4]. No RN sem história materna conhecida, os sinais que devem motivar o estudo são a coriorretinite, a hidrocefalia ou a macrocefalia progressiva, a microcefalia, as calcificações intracranianas, as convulsões, a hepatoesplenomegalia com icterícia, a trombocitopenia, o exantema petequial, a letargia e a má progressão alimentar [3, 9]. O peso ao nascer e o perímetro cefálico devem ser registados para documentar microcefalia ou acompanhar o desenvolvimento de hidrocefalia [9].

4.3. No lactente e na criança

Fora do período neonatal, a forma de apresentação mais frequente é a lesão ocular: estrabismo, nistagmo, ausência de seguimento visual ou leucocória num lactente, e escotoma, dor, fotofobia, visão turva e lacrimejo numa criança mais velha [3, 23]. A investigação de microcefalia, hidrocefalia, catarata congénita, artrogripose e surdez de início precoce inclui o estudo TORCH, com a ressalva de que a serologia é de interpretação difícil depois dos 6 meses e que a referenciação oftalmológica faz parte da avaliação da microcefalia, porque a coriorretinopatia pode ser assintomática [12–16].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

São situações urgentes a seroconversão materna confirmada, porque o benefício do tratamento depende do seu início precoce (idealmente nas 3 semanas seguintes) [18, 31]; o RN com quadro séptico, hepatite, trombocitopenia ou insuficiência hepática, que pode corresponder a toxoplasmose disseminada com evolução fatal em dias [3, 22]; a hidrocefalia progressiva, em que a derivação precoce melhora o desfecho [2]; e a lesão retiniana ativa próxima da fóvea ou do nervo ótico, que exige tratamento antiparasitário imediato [4]. A gravidez numa mulher com TC é também um período de vigilância ocular reforçada, porque aumenta o risco de reativação da coriorretinite [4].

4.5. Sinais que sugerem uma fenocópia genética

Num RN com fenótipo de infeção congénita, a ausência de suporte serológico ou molecular, a consanguinidade parental, um irmão previamente afetado, a microcefalia progressiva com polimicrogiria, a calcificação cortical em banda, a hemorragia intracraniana recorrente, a catarata congénita densa, as febres estéreis com irritabilidade ou a regressão após um período de desenvolvimento normal apontam para uma doença genética e não para uma infeção oculta [9, 25–27, 29]. Um RN encefalopático com calcificação e hemorragia intracranianas e estudo TORCH negativo deve ser investigado geneticamente, em vez de ser tratado indefinidamente por uma infeção presumida [27].

4.6. Rastreio pré-natal e neonatal

O rastreio pré-natal sistemático existe em França (serologia no primeiro trimestre e mensal até ao parto nas seronegativas, obrigatório desde 1992), na Áustria (desde 1974–1975, primeira serologia antes das 9 semanas e repetição a cada 8 semanas), na Eslovénia (modelo austríaco com 3 testes) e em grande parte de Itália; foi abandonado na Suíça em 2008 e em várias regiões de Espanha, e não é recomendado no Reino Unido nem no Canadá [2, 4, 9, 17]. Na Alemanha, a serologia não faz parte das análises cobertas pelas diretrizes de maternidade e é oferecida como serviço pago pela utente, salvo suspeita clínica [2, 36]. Nos EUA, o rastreio pré-natal é raro, e Massachusetts e New Hampshire fazem desde janeiro de 1986 rastreio neonatal por imunoensaio de captura de IgM na gota de sangue colhida para o rastreio metabólico [3, 17]. A Dinamarca teve rastreio neonatal (IgG e IgM no papel de filtro do 4.º dia) entre 1999 e 2007, encerrado por falta de evidência de que o tratamento neonatal prevenisse a retinocoroidite tardia [17]. No Brasil, a legislação nacional de 2020 previu o rastreio neonatal da toxoplasmose em cada estado, e Minas Gerais iniciou em 2022 um programa pré-natal e neonatal; o fluxograma de atenção básica de 2016 recomendava serologia de 3 em 3 meses nas grávidas seronegativas, e o manual de gestação de alto risco de 2022 recomenda-a mensal ou, no máximo, a cada 2 meses [17, 24, 41]. O rastreio neonatal só por IgM falha uma parte dos casos: na Catalunha, a IgM na gota de sangue seco foi positiva em só 1 de 30 RN com TC confirmada (3,3%), embora 10 de 27 (37%) tivessem IgM sérica positiva ao nascer [42]. As políticas, a evidência e os custos do rastreio estão desenvolvidos na secção 9.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico da infeção materna

O diagnóstico de primoinfeção na gravidez apoia-se na serologia, porque os anticorpos IgG, IgM, IgA e IgE se tornam detetáveis cerca de duas semanas após a infeção no imunocompetente [3]. A seroconversão (aparecimento de IgG específica numa mulher antes seronegativa) é o marcador mais fiável [2, 3]. A interpretação de uma primeira serologia segue a tabela seguinte [2–4].

A IgM pode persistir durante anos e ser inespecífica, pelo que uma IgM positiva, sobretudo em título baixo, não equivale a infeção aguda; num estudo americano, só 40% das IgM positivas de laboratórios não especializados foram confirmadas como infeção aguda por um laboratório de referência [2]. A avidez da IgG aumenta com o tempo de infeção: um índice alto indica infeção há pelo menos 16 semanas (ou, segundo a revisão alemã de 2026, há semanas a meses, conforme as instruções do fabricante) e, numa amostra colhida antes das 16 semanas de gestação, permite afastar a infeção na gravidez; um índice baixo ou intermédio não confirma infeção recente, e o tratamento atrasa a maturação da avidez [3, 24, 36]. A diretriz alemã exige que toda a IgM positiva numa grávida seja investigada num laboratório especializado e que todos os resultados sejam registados no boletim de saúde da grávida [2]. Existem exceções raras à regra serológica: infeção com IgM transitória ou ausente, reativação na imunodeprimida e reinfeção por estirpe virulenta [2]. A International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) recomenda repetir a serologia em 2 semanas quando a IgM é positiva ou duvidosa com IgG negativa (sem alteração, a IgM é provavelmente falso positivo) e enviar ambas as amostras a um laboratório de referência quando um dos anticorpos é duvidoso e o outro positivo; lembra também que a espiramicina atrasa a maturação da avidez da IgG [43]. O manual brasileiro de 2022 trata qualquer IgM positiva como infeção aguda até prova em contrário, inicia logo a espiramicina e só usa a avidez até às 16 semanas, porque depois dessa idade gestacional nem a avidez alta exclui uma infeção adquirida no início da gravidez [41]. O protocolo brasileiro de notificação (2018) classifica a toxoplasmose gestacional em caso suspeito (IgM positiva ou indeterminada, clínica ou imagem fetal compatível, ou surto), provável (IgM e IgG com avidez baixa ou intermédia, subida da IgG em amostras com 2 semanas de intervalo, ou IgG acima de 300 UI/dL com IgM positiva numa primeira serologia depois das 16 semanas), confirmado (seroconversão, ADN do parasita no LA ou em tecidos, ou filho com TC confirmada) e descartado (IgG positiva mais de 3 meses antes da conceção, avidez alta até às 16 semanas, ou duas IgG negativas com 2–3 semanas de intervalo apesar de IgM positiva) [44].

5.2. Diagnóstico pré-natal

A amniocentese com PCR do ADN de T. gondii no LA é o método de diagnóstico da infeção fetal; deve ser feita a partir das 18 semanas e pelo menos 4 semanas depois da data estimada da infeção materna, quando a diurese fetal é suficiente e o risco de falso negativo por passagem tardia diminui [2, 4]. Com PCR em tempo real em três centros franceses (261 amniocenteses), a sensibilidade foi de 92,2% (IC 95% 81–98), o valor preditivo negativo (VPN) de 98,1% (95–99,5) e a especificidade e o valor preditivo positivo de 100%, sem diferença significativa entre trimestres [45]. Noutras séries, a sensibilidade varia entre 69% e 92% (56,7% no primeiro trimestre numa meta-análise), e o VPN desce com a idade gestacional (98–99% no primeiro trimestre, 92–99% no segundo e 56–100% no terceiro), porque a probabilidade pré-teste aumenta [2]. A revisão alemã de 2026 indica sensibilidade de 70–90% e especificidade de 98–100%, a ISUOG uma sensibilidade igual ou inferior a 90%, com falsos negativos por baixa carga de ADN que se associam a formas menos graves, e o manual brasileiro de 2022 sensibilidade de 92% e especificidade de 100% com técnica adequada [36, 41, 43]. O tratamento iniciado antes da amniocentese não alterou o desempenho da PCR no programa austríaco [2]. A tabela seguinte, do grupo francês, traduz o resultado da PCR em probabilidade de infeção fetal [4].

O risco de perda fetal associado à amniocentese é inferior a 0,1% nos estudos franceses recentes e de 0,1–0,3% nas meta-análises citadas pela diretriz alemã [2, 4]. As recomendações divergem quanto à indicação: o grupo francês recomenda a amniocentese nas infeções do segundo trimestre e considera-a no terceiro, a diretriz austríaca propõe-na a todas as grávidas com infeção confirmada a partir das 15 semanas, a americana o mais cedo possível a partir das 18 semanas, e a alemã (seguindo o Robert Koch-Institut) só quando o resultado alterar a decisão terapêutica; na coorte alemã de Hotop, só 12,1% das mulheres fizeram amniocentese [2, 4, 46]. A ISUOG mantém a amniocentese depois das 18 semanas mesmo com a infeção materna conhecida, para confirmar ou excluir a infeção fetal e ajustar o tratamento, e o manual brasileiro de 2022 considera-a o padrão de referência do diagnóstico fetal, a fazer a partir das 18 semanas e de preferência 4 semanas depois da infeção, depois de conhecer as serologias da sífilis, das hepatites B e C e do VIH e de prever imunoglobulina anti-D nas mulheres Rh negativas [41, 43]. O protocolo brasileiro de atenção básica indica-a entre as 16 e as 30 semanas e considera-a desnecessária depois das 30 semanas, em que se inicia o esquema tríplice pela alta probabilidade de infeção fetal [24]. Uma PCR negativa não exclui a infeção (transmissão tardia ou baixa densidade parasitária), e a infeção periconcecional tem mais falsos negativos [3, 32]. Uma PCR positiva, por si só, não é indicação de interrupção da gravidez [4].

A ecografia fetal deve ser mensal após infeção materna confirmada (a cada 4 semanas, por examinador qualificado, na diretriz alemã) e quinzenal se a infeção fetal estiver confirmada [2, 4]. A ressonância magnética (RM) fetal não é de rotina e reserva-se para ecografias de interpretação difícil ou duvidosa, sem evidência específica do seu benefício na TC [2, 4]. Uma ecografia normal num feto infetado associa-se a desfecho favorável na maioria dos casos: só 1 de 36 crianças infetadas no primeiro trimestre com ecografia normal teve forma grave a 1 ano [2]. A ISUOG propõe ecografia a cada 4 semanas centrada no cérebro, nos olhos e no crescimento, admite a RM fetal quando a ecografia cerebral é normal, por ser mais sensível para alterações subtis, e manda informar a grávida de que, mesmo com imagem fetal normal, persiste um risco de cerca de 30% de sequelas a longo prazo, sobretudo coriorretinite [43]. Segundo a ISUOG, a associação de lesões cerebrais ecogénicas com ventriculomegalia tem pior prognóstico do que as lesões ecogénicas com ventrículos normais (desenvolvimento normal em 4 de 5 casos) [43]. O manual brasileiro de 2022 recomenda ecografia mensal ou bimestral durante o seguimento ou tratamento, considera inadequado esperar por alterações ecográficas para diagnosticar a infeção fetal e inicia o esquema tríplice se surgirem sinais sugestivos [41]. A American Academy of Pediatrics (AAP) lista como achados ecográficos da TC a ventriculomegalia, as calcificações intracranianas e intra-hepáticas, o espessamento placentar, a ascite, a restrição de crescimento e o intestino hiperecogénico, e nota que a microcefalia não tem sido descrita na ecografia fetal da TC, ao contrário da lista da ISUOG, que a inclui [43, 46].

5.3. Diagnóstico neonatal

Os anticorpos IgG atravessam a placenta e não são marcadores de infeção congénita; os marcadores produzidos pelo RN são as IgM e IgA específicas (por ensaio imunoenzimático, ELISA, ou por aglutinação imunoabsorvente, ISAGA, sendo a IgM-ISAGA a mais sensível e específica) [3, 4]. Com os testes clássicos de IgM e IgA, só cerca de 75% dos RN infetados são identificados ao nascer, e a revisão alemã de 2026 indica uma sensibilidade de apenas 40–50%, mais baixa nos assintomáticos de mães tratadas [3, 36]. A IgM e a IgA positivas no sangue do cordão ou nos primeiros dias devem ser confirmadas numa amostra colhida depois do terceiro dia de vida, por causa da possível contaminação com sangue materno [4]. O Western blot (immunoblot) comparativo mãe–filho deteta anticorpos neossintetizados com especificidade antigénica diferente da materna, tem especificidade de 97–100% e, com os testes clássicos, identifica 96–98% dos infetados, mas torna-se inespecífico depois do terceiro mês [3]. O teste de libertação de interferão γ após estimulação com antigénios do parasita (IGRA) e a PCR na placenta, no sangue do cordão, no sangue periférico com EDTA, no LCR ou no LA ao parto estão disponíveis em alguns centros, com fiabilidade variável [3, 4, 36].

Em 2025, um estudo francês de 483 lactentes de mães infetadas (56 infetados, 11,6%) mediu o valor da IgA: sensibilidade de 71,4%, especificidade de 97,3%, com 20 de 60 lactentes IgA-positivos não infetados; a IgA foi o primeiro marcador positivo em só 2 casos, e 16 infetados sem IgA foram diagnosticados por Western blot, IgM, PCR no LA ou IgG persistente [47]. Os autores concluíram que a retirada recente do mercado dos ensaios comerciais de referência de IgA anti-Toxoplasma não deverá afetar o diagnóstico [47]. A gota de sangue seco do rastreio neonatal reflete bem a IgG materna, mas deteta mal a IgM (1 de 30 casos confirmados), o que limita o seu uso para rastreio neonatal e para diagnóstico retrospetivo [42]. A AAP recomenda que os testes neonatais se façam num laboratório de referência (teste do corante de Sabin-Feldman para a IgG, IgM-ISAGA, IgA por ELISA e PCR), porque uma IgM por ELISA negativa num laboratório não especializado não exclui a TC, e que a IgG do RN se teste em paralelo com a materna [46]. Para afastar a contaminação por sangue materno, a IgM repete-se pelo menos 5 dias e a IgA pelo menos 10 dias depois do nascimento (semividas de cerca de 5 e 10 dias), e, depois de transfusão ou imunoglobulina intravenosa, pelo menos 7 dias depois da última administração; se a infeção materna foi muito tardia, a IgM e a IgA repetem-se 2–4 semanas depois do nascimento e a cada 4 semanas até aos 3 meses [46]. A PCR no LCR é indicada no RN com IgM-ISAGA ou IgA positivas, no filho de mãe com PCR do LA positiva ou ecografia fetal sugestiva, e no filho de mãe com infeção no segundo ou terceiro trimestre sem tratamento pré-natal; no banco de dados de Palo Alto (1992–2013), a serologia no LCR não acrescentou informação à PCR, à citoquímica do LCR e à imagem em 125 lactentes [46]. O guia brasileiro de 2014 nota que a imunofluorescência indireta para a IgM tem sensibilidade de cerca de 25% e recomenda o ensaio de captura de IgM [48].

5.4. Seguimento serológico e critérios de exclusão

Nenhum teste neonatal exclui definitivamente a infeção, pelo que os RN de risco com resultados negativos fazem seguimento serológico até ao desaparecimento da IgG materna, sempre no mesmo laboratório para comparar a cinética [4, 36]. O grupo francês recomenda serologia ao mês 1 e depois a cada 2 meses até à negativação completa da IgG, que ocorre habitualmente antes de 1 ano; a revisão italiana propõe controlos mensais nos 3 primeiros meses e depois a cada 2 meses até ao ano [3, 4]. Na infeção materna tardia, a serologia ao nascer pode ser falsamente negativa; nesses casos não se inicia tratamento presuntivo, que mascararia os marcadores, e repete-se a serologia às 2 semanas, ao mês e depois a cada 2 meses [4]. A subida da IgG, o aparecimento de IgM ou IgA ou a persistência da IgG aos 12 meses estabelecem o diagnóstico; a negativação da IgG sem tratamento exclui-o [3, 4]. A AAP formula quatro critérios alternativos de TC: IgG persistente depois dos 12 meses (padrão de referência); IgG com IgM e/ou IgA positivas; PCR positiva no LA, sangue, LCR, urina ou outro fluido; ou IgG positiva com IgM e IgA negativas, infeção materna comprovada na gravidez e clínica sugestiva [46]. Sem diagnóstico confirmado nem excluído, a AAP repete a IgG a cada 4–6 semanas, ao ritmo da semivida da IgG (cerca de 30 dias), até ao desaparecimento, e pode confirmar a negativação noutra amostra 4–6 semanas depois [46]. No Brasil, o protocolo de notificação de 2018 confirma a TC por ADN do parasita no LA, em tecidos fetais, LCR, sangue ou urina, por IgM ou IgA com IgG até aos 6 meses, por subida da IgG em duas amostras com pelo menos 3 semanas de intervalo no primeiro ano, por IgG persistente depois dos 12 meses, ou por retinocoroidite, hidrocefalia ou calcificação cerebral com IgG positiva, mãe com infeção confirmada e exclusão de citomegalovírus, herpes simples, rubéola, sífilis e arboviroses; considera provável a criança assintomática em investigação durante o primeiro ano e descarta o caso com a negativação da IgG [44]. A confirmação da negativação diverge entre documentos brasileiros: o guia de 2014 exige um novo exame 2 meses depois e, na criança tratada, só considera definitiva a negativação 6 meses depois de suspender os antiparasitários, enquanto o protocolo de 2018 refere ora 2 ora 6 meses para a criança tratada, citando o mesmo guia [44, 48]. Sob tratamento, a negativação transitória da IgG é frequente e não põe em causa o diagnóstico, e no fim de 12 meses de tratamento ocorre um rebote serológico em 70–97% dos casos, que não justifica retomar o tratamento [3, 4].

Quando a PCR do LA e a avaliação neonatal são discordantes, a PCR positiva tem prioridade (diagnóstico quase certo) e a PCR negativa com IgM ou IgA positivas exige testes complementares e seguimento; o Western blot comparativo, os testes de imunidade celular e a serologia sequencial resolvem a maioria dos casos nos primeiros 60–90 dias de vida [3, 4].

5.5. Avaliação após confirmação da infeção

A avaliação do RN com TC confirmada inclui exame clínico e neurológico, fundoscopia com dilatação, ecografia transfontanelar e, quando os sintomas são graves, ecografia hepática e cardíaca, TAC ou RM cerebral e eletroencefalograma [3]. A punção lombar não é necessária na maioria dos casos segundo o grupo francês; a revisão alemã de 2026 recomenda o exame do LCR antes do tratamento do RN sintomático [4, 36]. A TAC é o exame mais sensível para as calcificações intracranianas, e a RM pode falhá-las mesmo quando extensas; as sequências de eco de gradiente e de suscetibilidade magnética melhoram a deteção [29]. A imagem típica da TC mostra ventrículos aumentados sem malformação cortical, o que a distingue de várias fenocópias genéticas [9]. Antes de iniciar pirimetamina e sulfonamidas, deve excluir-se a deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) [4]. Nos centros americanos de referência, a avaliação inclui ainda exame oftalmológico de preferência por especialista de retina, potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, TAC cerebral (ou ecografia transfontanelar, menos sensível para as calcificações; a RM é uma opção sem radiação, sem dados comparativos publicados) e ecografia abdominal para calcificações hepáticas e hepatoesplenomegalia [46]. O guia brasileiro de 2014 pede, em todos os RN suspeitos, hemograma, fundoscopia e ecografia transfontanelar e, na TC comprovada ou no filho de mãe com infeção comprovada ou provável, também análise do LCR, TAC sem contraste (ou ecografia se a TAC não estiver disponível), função hepática e otoemissões acústicas complementadas por potenciais evocados auditivos quando indicado [48].

5.6. Algoritmo resumido

O algoritmo baseia-se em quatro passos. Primeiro, a serologia no início da gravidez classifica a mulher como imune, não imune ou com infeção a datar, e as não imunes entram em prevenção e, onde existe programa, em seguimento serológico [4, 24]. Segundo, a seroconversão ou a infeção datada na gravidez conduz a tratamento imediato (secção 7), a amniocentese a partir das 18 semanas e ≥4 semanas após a infeção, e a ecografia mensal [2, 4]. Terceiro, o RN é avaliado ao nascer com serologia (IgM, IgA, Western blot), fundoscopia e ecografia transfontanelar, e tratado se a infeção estiver confirmada [3, 4]. Quarto, sem confirmação, segue-se a serologia até à negativação da IgG ou até aos 12 meses [4].

5.7. Investigação genética quando a infeção não se confirma

Quando a serologia e a PCR não confirmam a TC (nem outra infeção congénita) num RN com calcificações intracranianas, microcefalia ou ventriculomegalia, a investigação deve passar para as causas genéticas: TAC para caracterizar o padrão de calcificação, opinião de neurorradiologia pediátrica, análises de cálcio, fosfato e paratormona, ácidos orgânicos e aminoácidos, LCR com interferão α e pterinas, assinatura de interferão no sangue e estudo genómico (microarray, painel, exoma ou genoma) com conservação de ADN [27, 29]. No caso de OCLN, a estratégia tem de incluir análise do número de cópias por causa do pseudogene [25]. A assinatura de interferão (expressão de genes estimulados pelo interferão no sangue total) foi positiva em 90% dos doentes com síndrome de Aicardi-Goutières com mutação confirmada, e é o biomarcador das interferonopatias que inclui a deficiência de USP18 [27].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Outras infeções congénitas

A calcificação intracraniana é comum, mas não constante, nas infeções congénitas e está descrita após CMV, rubéola, Zika, toxoplasma, parvovírus, varicela, herpes, vírus da coriomeningite linfocítica e VIH [29]. O diagnóstico é simples quando há infeção neonatal ativa com identificação do agente por serologia ou PCR; depois do período neonatal, a distinção depende cada vez mais do padrão radiológico [29]. A TC distingue-se da infeção por CMV pela raridade da perda auditiva nas crianças europeias tratadas, pela hidrocefalia por estenose do aqueduto e pela ausência de malformações corticais; a polimicrogiria com calcificação aponta para CMV, que é a causa mais comum desta associação [3, 9, 29]. Nenhuma manifestação neonatal é patognomónica, e o diagnóstico depende sempre da serologia e da PCR [3].

6.3. Pseudo-TORCH e interferonopatias tipo I

A designação pseudo-TORCH nasceu da observação de irmãos com microcefalia, calcificação intracraniana e um quadro semelhante a infeção congénita sem evidência de infeção: Baraitser (1983), Burn (1986) e Reardon (1994, 10 doentes de 5 famílias) descreveram a forma autossómica recessiva, e Crow chamou a atenção para a sobreposição com a síndrome de Aicardi-Goutières, que explica muitos dos casos antigos [49]. A microcefalia congénita, a trombocitopenia, a disfunção hepática e a hepatoesplenomegalia associam-se mais ao pseudo-TORCH, embora alguns doentes com Aicardi-Goutières os apresentem [49]. Em 2010 foram identificadas variantes bialélicas de OCLN em 9 doentes de 6 famílias com calcificação em banda com giração simplificada e polimicrogiria, hoje pseudo-TORCH tipo 1 [49]. A imagem é característica: malformação cerebral generalizada com sulcação primitiva e giração anormal, faixa simétrica contínua ou semicontínua de calcificação cortical na TAC, calcificação talâmica simétrica e, por vezes, pontina; o quadro clínico inclui convulsões, dificuldades alimentares, microcefalia, tetraparesia e paralisia bulbar [29]. Não há tratamento específico, e o aconselhamento centra-se no risco de recorrência de 25% e no diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [25].

A deficiência de USP18 (pseudo-TORCH tipo 2) foi descrita em 2016; os irmãos alemães relatados em 2003 tinham calcificações intra e extracranianas, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, alterações metafisárias semelhantes às da infeção intrauterina e morreram de hemorragia cerebral [50]. A autópsia mostrou inflamação inata com calcificação e polimicrogiria, o que demonstra que a calcificação é inflamatória e não pós-infecciosa [27]. Um lactente saudita com variante homozigótica de splicing de USP18 recuperou com o inibidor das cinases Janus (JAK) ruxolitinib, um uso fora de indicação e sem aprovação para qualquer interferonopatia [27, 50]. O pseudo-TORCH tipo 3 resulta de um ganho de função de STAT2 que impede a regulação negativa da via do interferão; o mesmo gene causa, por perda de função, a imunodeficiência 44 (MIM 616636), também autossómica recessiva, com suscetibilidade viral e contraindicação de vacinas vivas [28, 51]. A síndrome de Aicardi-Goutières (AGS), o mimetizador mendeliano mais frequente, é o principal diferencial genético; os dados seguintes, do OMIM da forma por TREX1 (AGS1, MIM 225750), servem a decisão diferencial perante um RN com suspeita de TC [52]. Na forma mais grave, a AGS reúne atrofia cerebral, leucodistrofia, calcificações intracranianas, linfocitose crónica no LCR, interferão α elevado no LCR e serologias negativas para as infeções pré-natais comuns; a trombocitopenia, a hepatoesplenomegalia, a elevação das transaminases e a febre intermitente fora do sistema nervoso podem sugerir erradamente um processo infeccioso [52]. A forma neonatal grave deve-se tipicamente a variantes de TREX1. Na série de Rice e colaboradores (2007; 127 famílias com diagnóstico clínico), havia variantes bialélicas de TREX1 em 31, RNASEH2A em 3, RNASEH2B em 47 e RNASEH2C em 18, e nenhuma variante em 22; nos 123 doentes com variante, distinguiram-se uma forma neonatal precoce muito semelhante às infeções congénitas, sobretudo com TREX1, e uma forma mais tardia, por vezes após meses de desenvolvimento normal, mais frequente com RNASEH2B, com mortalidade conhecida de 34,3% com TREX1, RNASEH2A e RNASEH2C contra 8,0% com RNASEH2B [52]. O espetro alargou-se: há doentes de início tardio, sem disfunção neurológica grave ou progressiva, sem calcificação dos gânglios da base ou sem linfocitose no LCR, e as lesões tipo frieira são um sinal clínico importante para o diagnóstico [52]. A herança da AGS1 é habitualmente autossómica recessiva, mas foram descritas variantes heterozigóticas de novo de TREX1, o que afasta a premissa de que pais não consanguíneos e saudáveis tornam o diagnóstico improvável [52]. A semelhança com a infeção congénita tem base patogénica comum: tanto a AGS como várias infeções virais adquiridas por via placentária produzem níveis elevados de interferão α, e as nucleases deficientes na AGS removem ácidos nucleicos endógenos cuja acumulação ativa a imunidade inata [52]. Por isso, o doseamento de interferão α no LCR ou a assinatura de interferão não distinguem, por si, a AGS de uma infeção viral congénita, e a exclusão serológica e por PCR da infeção continua necessária antes da sequenciação [29, 52].

6.4. Lesões vasculares e microangiopatias

A destruição hemorrágica do cérebro com calcificação subependimária e cataratas (JAM3) foi descrita numa família saudita consanguínea com 8 afetados; as cataratas congénitas, as hemorragias intraparenquimatosas multifocais com degeneração quística e a ausência de malformação cortical sugerem doença de pequenos vasos, e o curso neurológico é catastrófico, com morte na infância [26, 53]. A hemorragia intracraniana maciça e a catarata densa distinguem-na da TC, em que a catarata é rara e não há hemorragia [3, 26]. A doença por colagénio IV pode simular uma lesão destrutiva adquirida, com porencefalia e leucomalácia periventricular, e a calcificação é subtil [29].

6.5. Abordagem prática

Num RN com fenótipo sugestivo, a serologia materna e neonatal e a PCR esclarecem a maioria dos casos de TC. Quando não há suporte serológico, a hipótese de pseudo-TORCH deve ser levantada explicitamente, sobretudo com consanguinidade ou irmão afetado, e a investigação passa a ser a descrita na secção 5.7 [9, 12, 34]. A ventriculomegalia fetal com calcificação e microcefalia é outra porta de entrada: o estudo de CMV e toxoplasmose explica 10–20% das formas graves, e o pseudo-TORCH deve ser considerado quando o estudo é negativo [34]. As causas genéticas de calcificação intracraniana são muitas (incluindo Nasu-Hakola, leucoencefalopatia difusa hereditária com esferoides, síndrome de Fried, deficiência de di-hidropteridina redutase, xantomatose cerebrotendinosa, displasia oculodentodigital, Papillon-Lefèvre, Adams-Oliver, Gorlin e Raine), e o padrão radiológico orienta a escolha dos testes [29].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento da TC tem três objetivos sucessivos: reduzir a transmissão placentária depois da primoinfeção materna, tratar o feto infetado para limitar as lesões cerebrais e oculares, e tratar o RN infetado para reduzir as lesões tardias [2, 4]. Nenhum dos fármacos erradica os quistos, pelo que o tratamento não elimina o risco de recorrência ocular ao longo da vida [2, 4]. A evidência de eficácia é sobretudo observacional, com um único ensaio aleatorizado pré-natal (TOXOGEST) e sem ensaios controlados com placebo, que são considerados eticamente inaceitáveis à luz dos modelos animais e das séries históricas [20, 35]. O fator modificável mais consistente é a precocidade: o benefício concentra-se no tratamento iniciado nas 3 a 4 semanas seguintes à seroconversão [4, 18, 54].

7.2. Fármacos

As doses de pirimetamina e sulfadiazina usadas na TC estão fora das condições dos rótulos em vários pontos. O rótulo americano do Daraprim® indica, no adulto, 50–75 mg/dia com 1–4 g/dia de sulfonamida durante 1–3 semanas e metade durante mais 4–5 semanas, e, na criança, 1 mg/kg/dia em 2 tomas durante 2–4 dias e depois metade durante cerca de 1 mês, ou seja, durações muito inferiores aos 12 meses de tratamento do lactente com TC; o rótulo não define dose máxima [57]. O RCM português da pirimetamina indica 25–50 mg/dia com 2–4 g/dia de sulfadiazina para a toxoplasmose fetal, restringe o uso ao segundo e terceiro trimestres, exige hemograma semanal e até 2 semanas depois do fim, e declara a formulação inadequada abaixo dos 5 anos, o que obriga a preparação magistral pela farmácia hospitalar no lactente [4, 56]. O rótulo americano da sulfadiazina indica, acima dos 2 meses, 150 mg/kg/dia (máximo de 6 g/dia), uma dose superior aos 100 mg/kg/dia das diretrizes da TC [36, 58]. A falta de formulações pediátricas é uma limitação reconhecida, e um estudo brasileiro de 2026 avaliou o prazo de validade de suspensões extemporâneas de pirimetamina para a TC [3, 60].

7.3. Tratamento na gravidez segundo a idade gestacional

As recomendações divergem em dois pontos entre o grupo francês, a Arbeitsgemeinschaft Geburtshilfe und Pränatalmedizin (AGG) alemã, a AAP, os Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e a Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC): o momento da passagem da espiramicina para a associação pirimetamina-sulfadiazina-ácido folínico (P/S/AF) quando a infeção fetal não está demonstrada, e o papel da amniocentese [2, 43, 46, 61]. A tabela seguinte resume as recomendações em vigor.

As doses de P/S/AF variam entre fontes (tabela 7.2); a AGG recomenda pirimetamina 50 mg no primeiro dia e 25 mg/dia depois, sulfadiazina 50 mg/kg/dia (3 g/dia abaixo de 80 kg e 4 g/dia a partir de 80 kg) e ácido folínico 10–15 mg/dia, enquanto o grupo francês e o ensaio TOXOGEST usaram pirimetamina 50 mg/dia e sulfadiazina 3 g/dia, e o relatório técnico da AAP indica pirimetamina 100 mg/dia em 2 tomas durante 2 dias e depois 50 mg/dia, sulfadiazina 75 mg/kg numa dose inicial única e depois 100 mg/kg/dia em 2 tomas (máximo de 4 g/dia) e ácido folínico 10–20 mg/dia durante a pirimetamina e na semana seguinte [2, 4, 20, 46]. A tabela comparativa da diretriz alemã resume a posologia americana de outra forma (dose de carga de sulfadiazina de 37,5 mg/kg 2 vezes por dia e ácido folínico 10–12 mg/dia); o texto original da AAP dá a dose de carga como toma única de 75 mg/kg e o ácido folínico como 10–20 mg/dia [2, 46]. A AAP reserva a espiramicina às infeções adquiridas antes das 18 semanas, não a recomenda quando a infeção fetal está demonstrada ou é suspeita e lembra que nos EUA só é obtida, sem custos, por um programa de acesso da FDA; desaconselha a sulfadiazina em monoterapia [46]. A diretriz austríaca usa doses mais baixas: pirimetamina 25 mg/dia (50 mg no primeiro dia), sulfadiazina 750 mg/dia (3 × 500 mg no primeiro dia) e ácido folínico 15 mg 3 vezes por semana [2]. A ISUOG indica pirimetamina 50 mg/dia, sulfadiazina 1 g 3 vezes por dia e ácido folínico 50 mg/semana, e recomenda considerar a pesquisa da deficiência de G6PD antes de iniciar a sulfadiazina, pelo risco de crise hemolítica; classifica como de grau C a recomendação de espiramicina e a de P/S/AF na infeção fetal confirmada, e considera que a P/S/AF pode ser mais eficaz do que a espiramicina na prevenção da transmissão, mas que faltam dados para a adotar como rotina [2, 43]. No Brasil, o manual de gestação de alto risco de 2022 usa sulfadiazina 3 g/dia, pirimetamina 50 mg/dia e ácido folínico 10–20 mg 3 vezes por semana, admite a troca para o esquema tríplice a partir das 16 semanas, recomenda-o sem amniocentese no terceiro trimestre e afirma que não é necessário suspender a sulfadiazina 1 mês antes do parto; o fluxograma municipal de 2016 adiava a troca para as 30 semanas, o que traduz a mudança de critério entre as duas versões [24, 41]. Nenhuma destas fontes define dose máxima para a pirimetamina ou para o ácido folínico na grávida; o máximo de 4 g/dia de sulfadiazina é o da AAP e da revisão alemã de 2026 [36, 46]. A pirimetamina e a sulfadiazina não se usam no primeiro trimestre pela teratogenicidade em animais; a espiramicina não é teratogénica e pode usar-se desde o diagnóstico [2, 56, 57].

7.4. Vigilância materna durante o tratamento

Durante a P/S/AF, a AGG recomenda hemograma com contagem diferencial semanal até 2 semanas depois da última dose de pirimetamina, ingestão hídrica superior a 2 litros por dia (ou diurese de pelo menos 1,2 litros por dia) e substituição do ácido fólico por folinato de cálcio [2]. O grupo francês propõe hemograma a cada 1–2 semanas e o protocolo brasileiro a cada 2 semanas; com neutrófilos abaixo de 1500/mm³ ou anemia megaloblástica, suspende-se a P/S, mantém-se o ácido folínico (o protocolo brasileiro reintroduz a espiramicina) e repete-se o hemograma 1 semana depois [4, 24]. A deficiência de G6PD é considerada contraindicação e implica referenciação a um centro de referência [4]. Os níveis séricos variam muito: em 89 grávidas com primoinfeção, 26% tinham sulfadiazina abaixo de 20 mg/L e 17% também pirimetamina abaixo de 700 µg/L; os intervalos terapêuticos descritos em não grávidas são 50–150 mg/L para a sulfadiazina e 700–1300 µg/L para a pirimetamina, e a concentração fetal de pirimetamina é cerca de um terço da materna, pelo que um doseamento 2 semanas após o início pode ser útil [2]. A tolerância é em geral boa: numa coorte de 1007 grávidas tratadas, 5 tiveram efeitos adversos (4 resolvidos espontaneamente e 1 reação alérgica com evolução favorável); no TOXOGEST, as duas reações cutâneas graves ocorreram no grupo P/S [4, 20]. O manual brasileiro de 2022 pede hemograma completo antes do esquema tríplice e depois a cada 15 dias, e descreve sintomas gastrointestinais em 1–2% das grávidas, exantemas papulares, vesiculares ou bolhosos em 2–3% e neutropenia, anemia ou trombocitopenia em 0,1%, recomendando hidratação abundante contra a cristalúria [41].

7.5. Alternativas sem sulfadiazina

A sulfadiazina pode não estar disponível (em Portugal não existe apresentação oral comercializada no Infomed), e a AGG aceita, a partir das 15 semanas, três alternativas de eficácia pouco documentada, a usar só quando a sulfadiazina falta ou não é tolerada e depois de informar a mulher: espiramicina 3 g/dia + cotrimoxazol 960 mg 2 vezes por dia + ácido folínico 10–15 mg/dia; cotrimoxazol 960 mg 2 vezes por dia + ácido folínico; ou pirimetamina 50 mg/dia + clindamicina 600 mg 3 vezes por dia + ácido folínico [2, 62]. A base é um estudo italiano retrospetivo (espiramicina + cotrimoxazol, n=97; P/S, n=8; espiramicina isolada, n=64), sem diferença entre as duas associações e com transmissão significativamente maior com espiramicina isolada [2, 17]. O grupo francês prevê ainda sulfadoxina-pirimetamina semanal e, na intolerância, pirimetamina com azitromicina 250 mg/dia [4].

7.6. Tratamento do recém-nascido e do lactente

A associação de pirimetamina com sulfadiazina (ou sulfadoxina) e ácido folínico é o tratamento de primeira linha do RN infetado, mantido em regra durante 12 meses; a duração mais curta é desaconselhada pela revisão italiana, e a diretriz alemã admite 3 a 12 meses conforme os sintomas [2–4]. O grupo francês recomenda tratar todas as crianças com TC confirmada, incluindo as assintomáticas, para prevenir lesões oculares tardias, reconhecendo que essa eficácia não foi demonstrada por ensaios aleatorizados; o tratamento é imperativo com sinais neurológicos ou oftalmológicos [4]. A revisão alemã de 2026 é mais reservada: para RN infetados assintomáticos ou diagnosticados só no seguimento serológico não há recomendação clara, e os pais devem receber aconselhamento individual e seguimento oftalmológico regular; no RN sintomático, o tratamento deve começar nos primeiros 5 dias, depois do exame do LCR [36]. A tabela seguinte compara os esquemas.

As doses da tabela 7.6 aplicam-se ao lactente desde o nascimento até aos 12 meses e são calculadas pelo peso; a AAP, o CDC, a revisão alemã de 2026 e o guia brasileiro de 2014 não definem dose máxima para o lactente [11, 36, 46, 48]. Para a criança diagnosticada depois do período neonatal com coriorretinite ativa, a AAP fixa pirimetamina 2 mg/kg/dia em 2 tomas nos 2 primeiros dias (máximo de 50 mg/dia) e depois 1 mg/kg/dia (máximo de 25 mg/dia), sulfadiazina 75 mg/kg numa dose inicial e depois 100 mg/kg/dia em 2 tomas e ácido folínico 10–20 mg 3 vezes por semana, durante pelo menos 1–2 semanas depois da resolução dos sinais (cerca de 4–6 semanas no total) [46].

O esquema de Chicago (McLeod), adotado em vários países europeus, ajusta a dose de pirimetamina à gravidade ao nascer; um ensaio de fase 4 do National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NCT00004317, 600 doentes previstos) compara 2 meses e 6 meses de dose alta, seguidos de dose baixa até aos 12 meses, com desfechos motores, visuais, auditivos, de novas lesões coriorretinianas e de QI, mas o registo não é atualizado desde 2009 [3, 63]. O ensaio francês que comparava 3 e 12 meses de tratamento em 302 crianças (NCT01202500, desfecho primário: episódio de retinocoroidite) foi terminado em 2022 após a descontinuação comercial do Fansidar®, sem resultados publicados encontrados [59]. Para o grupo da AAP, o ensaio de Chicago que comparou 2 e 6 meses de dose diária de pirimetamina não mostrou diferença, mas não tinha poder para detetar diferenças relativas inferiores a cerca de 60%, pelo que a equivalência dos dois esquemas não está demonstrada; o relatório compara também os esquemas europeus de Lyon, Toulouse (sulfadoxina-pirimetamina a cada 15 dias durante 24 meses), Paris e Marselha, o esquema alemão de Hotop, que gradua a duração pela gravidade (3 meses no assintomático, 6 meses com ventriculomegalia ligeira, calcificações ou cicatrizes retinianas sem inflamação ativa e exame neurológico normal, 12 meses com convulsões, exame neurológico anormal ou coriorretinite ativa), e o esquema dinamarquês de 3 meses, sem evidência comparativa entre eles [46]. Nos EUA, o tratamento pós-natal só é adiado no RN assintomático quando se cumprem quatro condições: infeção materna provavelmente adquirida no primeiro ou segundo trimestre, PCR do LA negativa a partir das 18 semanas, IgG do RN abaixo da materna com IgM e IgA negativas, e avaliação clínica e imagiológica normal; na infeção materna do terceiro trimestre, uma PCR negativa não exclui a infeção fetal [46]. O guia brasileiro para profissionais de saúde (2014) recomenda tratar desde o nascimento o RN com TC comprovada e o filho de mãe com infeção gestacional comprovada ou provável, sobretudo tardia, durante 12 meses mesmo sem sinais; no RN assintomático de mãe com infeção possível ou inconclusiva, a serologia repete-se a cada 2 meses e o tratamento começa se a IgG estabilizar ou subir [48]. Esta conduta difere da francesa, que não inicia tratamento presuntivo enquanto a infeção não estiver confirmada [4]. O guia brasileiro prefere o esquema contínuo à alternância europeia de ciclos de P/S/AF com espiramicina, porque a espiramicina não previne a neurotoxoplasmose, e não recomenda tratamento depois dos 12 meses, exceto na reativação ocular [48]. As cápsulas de pirimetamina, sulfadiazina e sulfadoxina são preparadas pela farmácia hospitalar de acordo com o peso; no Brasil, as farmácias de manipulação preparam suspensões de sulfadiazina a 100 mg/mL, pirimetamina a 2 mg/mL e ácido folínico a 5 mg/mL [4, 48]. Corticoides (prednisona ou prednisolona) podem ser prescritos pelo oftalmologista nas lesões oculares ativas, sempre com cobertura antiparasitária [4, 23]. A AAP e o guia brasileiro indicam prednisona 1 mg/kg/dia em 2 tomas quando a proteína do LCR é igual ou superior a 1 g/dL (1000 mg/dL) ou há coriorretinite ativa grave, até à descida da proteína abaixo de 1 g/dL ou à resolução da inflamação, com retirada gradual, sem dose máxima definida no lactente (na criança mais velha com coriorretinite grave, a AAP limita-a a 40 mg/dia); a AAP, por opinião de peritos, só a inicia 72 horas depois do início do antiparasitário [46, 48].

7.7. Vigilância e efeitos adversos no lactente

Antes de iniciar o tratamento, exclui-se a deficiência de G6PD, mais frequente em populações de origem africana e asiática [4]. O hemograma faz-se no dia 0, no dia 15 e depois mensalmente; com neutrófilos abaixo de 800/mm³, suspendem-se os antiparasitários, mantém-se o ácido folínico, repete-se o hemograma 2 semanas depois e retoma-se o tratamento quando os neutrófilos ultrapassam 800/mm³; uma reação cutânea grave obriga a suspensão imediata e definitiva [3, 4]. Os eventos hematológicos atingem até 30% dos RN, sobretudo neutropenia reversível nos 2 primeiros meses, sem toxicidade hematológica a longo prazo nem neoplasias tardias descritas [3]. Em 65 crianças tratadas durante 1 ano, 13,8% tiveram pelo menos um efeito clínico benigno e 9,2% um efeito hematológico possivelmente relacionado; numa revisão sistemática de 929 crianças tratadas com pirimetamina e sulfadiazina ou sulfadoxina não houve efeitos graves, e os mais frequentes foram hematológicos, cutâneos e gastrointestinais, ligeiros a moderados [4]. A sulfadiazina pode causar litíase: em 2026 foi descrito um lactente de 11 meses com litíase renal bilateral (até cerca de 1,2 cm), hidronefrose, infeção urinária e disfunção renal após 9 meses de tratamento, com normalização da função renal e quase desaparecimento dos cálculos após suspensão da sulfadiazina, o que justifica vigilância da função renal e ecografia urinária em tratamentos prolongados [64]. A vigilância clínica, oftalmológica e serológica durante o tratamento é trimestral, e a amamentação e a vacinação segundo o programa nacional são permitidas [3, 4]. Os protocolos americano e brasileiro usam limiares e ritmos diferentes. O guia brasileiro pede hemograma semanal nos 2 primeiros meses, quinzenal nos 2 meses seguintes e mensal até ao fim, sobe o ácido folínico para 20 mg/dia com neutrófilos abaixo de 1000/mm³ e suspende a pirimetamina abaixo de 500/mm³ até à recuperação, mantendo o ácido folínico 1 semana depois da última dose; refere neutropenia reversível em até 58% das crianças tratadas e recomenda vigiar a icterícia e a bilirrubina com sulfadiazina no RN [48]. A revisão da AAP cita efeitos adversos graves com P/S em 20–50% dos lactentes nas séries europeias, contra intolerância em só 4 de 29 (14%) na Dinamarca; a neutropenia foi mais frequente com doses altas e sem ácido folínico, e houve convulsões por sobredosagem de pirimetamina em erros de prescrição [46]. Com sulfadoxina-pirimetamina, os efeitos adversos (sobretudo exantema e urticária) ocorreram em cerca de 1–2% dos casos, mas a semivida longa da sulfadoxina prolonga a exposição se surgir uma reação alérgica; nos registos de prescrição, os efeitos graves ocorreram em 1 por 2100 prescrições, as reações cutâneas em 1 por 4900 e as mortes em 1 por 11 100 [46].

7.8. Retinocoroidite ativa

Só se tratam as lesões ativas detetadas no fundo do olho, sobretudo as próximas da fóvea ou do nervo ótico; o grupo francês retoma o protocolo 1 ou 2 durante 3 meses, e a revisão italiana mantém P/S/AF até 1–2 semanas depois da resolução dos sinais, com duração máxima de cerca de 3 meses [3, 4]. O cotrimoxazol é uma alternativa, e um esquema intermitente prolongado pode reduzir as recorrências [3, 4]. Para a criança diagnosticada depois do período neonatal com coriorretinite ativa, a AAP indica pirimetamina 2 mg/kg/dia em 2 tomas nos 2 primeiros dias (máximo de 50 mg/dia) e depois 1 mg/kg/dia (máximo de 25 mg/dia), sulfadiazina 75 mg/kg numa dose inicial e depois 100 mg/kg/dia em 2 tomas, ácido folínico 10–20 mg 3 vezes por semana e, na coriorretinite grave, prednisona 1 mg/kg/dia em 2 tomas (máximo de 40 mg/dia, retirada rápida), mantidos até 1–2 semanas depois da resolução dos sinais e durante cerca de 4–6 semanas no total, com observação oftalmológica a cada 2–3 semanas para decidir a duração [46]. O CDC indica, na toxoplasmose ocular da criança, pirimetamina 2 mg/kg no primeiro dia e depois 1 mg/kg/dia, sulfadiazina 50 mg/kg 2 vezes por dia e leucovorina (folinato de cálcio) 7,5 mg/dia, e no adulto pirimetamina 100 mg num dia como dose de carga e depois 25–50 mg/dia, sulfadiazina 2–4 g/dia durante 2 dias e depois 500 mg a 1 g 4 vezes por dia e leucovorina 5–25 mg com cada dose de pirimetamina; o CDC não define dose máxima [11]. A profilaxia das recorrências assenta em ensaios brasileiros em adultos: com cotrimoxazol 3 vezes por semana durante 20 meses, em 124 doentes com retinocoroidite recorrente (mediana de idade de 26 anos, sem lactentes), o risco de recorrência desceu 75% (razão de riscos 0,25; IC 95% 0,08–0,75), e noutro ensaio com 95 adultos houve 0 de 46 recorrências com cotrimoxazol contra 6 de 47 (12,8%) com placebo em 12 meses [46]. Nos EUA, a recorrência ocular atingiu 72% (18 de 25) das crianças diagnosticadas depois do primeiro ano e não tratadas, e 31% (34 de 108) das tratadas durante 12 meses no primeiro ano [46]. A eficácia dos corticoides não está demonstrada; usam-se só com inflamação grave, com visualização do fundo muito comprometida ou com lesões próximas da fóvea ou do disco ótico, e nunca sem antiparasitário, porque os corticoides isolados, sobretudo intravítreos, podem provocar necrose retiniana extensa [3, 4]. Os casos raros de atingimento do disco ótico devem ser tratados em centros especializados, e os doentes devem evitar traumatismos oculares, por exemplo em desportos de combate [4].

7.9. Conduta obstétrica, parto e amamentação

A interrupção da gravidez só deve ser considerada perante anomalias ecográficas de mau prognóstico, essencialmente hidrocefalia, e depois de avaliação por peritos em TC; as lesões parenquimatosas cerebrais isoladas não se associaram a défice neurológico [3, 4]. Se a gravidez continuar, mantém-se a P/S/AF [4]. A antecipação do parto não previne a transmissão: em 10 grávidas com infeção tardia, a infeção fetal ocorreu em 9 apesar de indução ou cesariana em média 3 semanas após a infeção, e o parto deve seguir os critérios obstétricos gerais [2, 4]. As informações sobre o diagnóstico e o tratamento pré-natal devem ser transmitidas à pediatria antes do parto [2]. Não há transmissão documentada pelo leite materno no ser humano, e a amamentação é possível; os RCM da espiramicina e da pirimetamina desaconselham, porém, a amamentação durante o tratamento materno, porque ambos os fármacos passam para o leite (o lactente recebe cerca de 45% da dose materna de pirimetamina em 9 dias) [2, 55, 56].

7.10. Prevenção primária

As medidas de prevenção para grávidas seronegativas incluem não comer carne crua, mal cozinhada, fumada ou insuficientemente curada (carne picada, enchidos crus), lavar bem vegetais e fruta, evitar saladas pré-cortadas embaladas e rebentos crus, lavar as mãos antes de comer e depois de manipular carne crua, de jardinar, de trabalhar a terra ou de contactar com areia de parques infantis, limpar as tábuas de corte, usar luvas na jardinagem, não beber água não tratada e não limpar a caixa do gato (se houver gato, deve ser alimentado só com comida enlatada ou seca e a caixa limpa diariamente com água quente por outra pessoa) [2, 3, 36]. As viagens a países de alta incidência são outro fator de risco [3]. Os ensaios aleatorizados mostraram pouca evidência de que a educação pré-natal reduza a seroconversão, embora uma revisão sistemática recente sugira efeito sobre o conhecimento, o comportamento e o risco de seroconversão [3]. A orientação de prevenção deve ser dada a todas as grávidas, incluindo as cronicamente infetadas, como recomenda o manual brasileiro de gestação de alto risco, porque a reinfeção por estirpes atípicas é possível [23]. A expansão da produção biológica de suínos ao ar livre pode aumentar o risco alimentar: na Dinamarca, a seroprevalência foi de 2% nos suínos de engorda convencionais e de 11% nos biológicos [17].

7.11. Evidência de eficácia do tratamento pré-natal

A tabela seguinte apresenta os efeitos como razão de probabilidades (odds ratio, OR) com intervalo de confiança a 95% ou, no estudo bayesiano, intervalo de credibilidade (ICr).

A leitura destes dados tem limites. O TOXOGEST não tinha braço placebo e perdeu poder ao ser interrompido; o intervalo de confiança da razão de probabilidades inclui a ausência de efeito, e a redução relativa de cerca de 40% corresponde a uma diferença absoluta de 11,5 pontos percentuais numa população de alto risco [20]. As coortes observacionais estão sujeitas a confusão pela idade gestacional e pela datação imprecisa da seroconversão, e os autores do SYROCOT concluíram que só um grande ensaio aleatorizado daria evidência válida [18, 37]. Os resultados espanhóis de 2024 foram objeto de um comentário metodológico em 2025 sobre possível viés na análise do tratamento pré-natal, com resposta dos autores [66]. Os resultados obtidos em regiões de genótipo II não se transpõem para a América do Sul [17]. O painel alemão IGeL-Monitor encontrou apenas indícios indiretos fracos de benefício global do tratamento na gravidez [2]. Ainda assim, o tratamento precoce associa-se de forma consistente a menos lesões cerebrais e a menos sequelas neurológicas graves, e todas as diretrizes europeias o recomendam [2, 4, 37, 54].

7.12. Situação regulamentar e acesso

No Brasil, a espiramicina, a pirimetamina e a sulfadiazina passaram em 2017 (Portaria n.º 1.897, RENAME 2017) para o Componente Estratégico da Assistência Farmacêutica, com aquisição e financiamento pelo Ministério da Saúde e distribuição pelos estados; a dispensação exige notificação no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN), e a toxoplasmose gestacional (CID-10 O98.6) e a congénita (P37.1) são de notificação compulsória desde a Portaria n.º 1.061/2020 [68]. As indicações de tratamento abrangidas são a gestante com infeção aguda, o RN com infeção congénita comprovada e o RN filho de mulher com toxoplasmose gestacional comprovada ou provável, sobretudo no fim da gestação [68].

7.13. Novidades de 2025–2026 e investigação

No último ano não houve autorizações nem pedidos regulamentares de novos fármacos para a TC nas fontes consultadas, e o ClinicalTrials.gov não mostrou ensaios terapêuticos ativos atualizados [59, 63]. As novidades são de diagnóstico e de epidemiologia. A retirada comercial dos ensaios de referência de IgA anti-Toxoplasma foi avaliada num estudo de 483 lactentes, que concluiu que a IgA não é um parâmetro crítico (resultado publicado, estudo observacional) [47]. A gota de sangue seco do rastreio neonatal mostrou-se útil para estimar a seroprevalência materna mas não para detetar a TC (estudo observacional, Catalunha, 2026) [42]. A seroprevalência nas grávidas de Lyon desceu de 26,4% em 2017 para 22,1% em 2023, com incidência de infeção materna estável em 1,3 por 1000 gravidezes em risco, o que aumentará o número de mulheres a vigiar [69]. Os dados tunisinos de 2026 mostraram transmissão de 14% na infeção periconcecional, com mais falsos negativos da PCR [32]. A Sociedade Espanhola de Neonatologia publicou em 2026 uma posição sobre o rastreio gestacional e o impacto neonatal, num contexto de abandono regional do rastreio em Espanha (texto integral não consultado) [70]. A investigação procura testes de rastreio mais simples (autoteste salivar de IgG, testes rápidos em sangue), fármacos menos tóxicos e ativos sobre os quistos e formulações pediátricas [3, 17].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Natureza não genética e risco de recorrência

A TC comprovada não é uma doença genética e não tem risco de recorrência mendeliano para irmãos ou descendentes [9]. A primoinfeção confere imunidade que protege as gravidezes seguintes na quase totalidade dos casos, e o Oxford Desk Reference aconselha consulta obstétrica antes de nova gravidez para repetir a serologia [2, 9]. As exceções são a imunodepressão grave da mãe e a reinfeção por estirpes atípicas, que explicam casos de TC em filhos de mães cronicamente infetadas, incluindo uma mãe brasileira com dois filhos sintomáticos nascidos com 2 anos de intervalo [2, 23]. A transmissão a partir de mães imunocompetentes cronicamente infetadas é estimada em 0–6% das gravidezes por autores brasileiros que citam a literatura, e a reinfeção durante a gravidez pode não ser excecional no Brasil, ao contrário da Europa [23]. Na grávida com infeção pelo VIH, a profilaxia e a vigilância devem ser decididas individualmente segundo a contagem de linfócitos CD4 [24].

8.2. Aconselhamento depois de uma infeção materna

O aconselhamento de uma grávida com seroconversão assenta na idade gestacional à data da infeção, que determina o risco de transmissão e o risco de sinais clínicos (secção 3.2), e no resultado da PCR do LA, que transforma esse risco em probabilidade de infeção fetal (secção 5.2) [4, 7, 8]. Sob cuidados de rastreio e tratamento precoce, 79% das infeções maternas não resultaram em infeção fetal e as interrupções da gravidez por lesão fetal foram inferiores a 1% em França [4]. Quando a transmissão ocorre, o desfecho é um nado-vivo em 95% dos casos, com TC latente em 90% e sintomática em 10% (um terço grave) [31]. Uma ecografia fetal normal é tranquilizadora, e a interrupção da gravidez só se discute com hidrocefalia ou outras anomalias de mau prognóstico avaliadas por peritos [2, 4]. A organização de apoio ARC (Antenatal Results and Choices) oferece no Reino Unido informação não diretiva antes, durante e depois do rastreio pré-natal [9].

8.3. Mulheres com toxoplasmose congénita

As mulheres que tiveram TC devem saber que a gravidez é o período de maior risco de reativação da coriorretinite e que as regras de prevenção continuam a aplicar-se, pelo risco de reinfeção [4]. A vigilância oftalmológica durante a gravidez é por isso recomendada nestas mulheres [4].

8.4. Quando o diagnóstico de infeção não se confirma

O papel do geneticista é decisivo quando um RN tem sinais de infeção congénita sem suporte serológico, porque as fenocópias genéticas (pseudo-TORCH, síndrome de Aicardi-Goutières, destruição hemorrágica por JAM3) são autossómicas recessivas, com risco de recorrência de 25% em cada gravidez dos mesmos pais [9, 25, 49]. A confirmação molecular permite o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação em gravidezes futuras; no pseudo-TORCH tipo 1, a deteção do alelo pode exigir análise do número de cópias, e na doença por JAM3 uma ecografia cerebral fetal normal não exclui o diagnóstico, embora a catarata possa ser vista às 23 semanas [25, 26]. Um diagnóstico errado de infeção priva a família deste aconselhamento, e um diagnóstico errado de doença genética impõe um risco de recorrência inexistente [12].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Seroprevalência e incidência

Cerca de um terço da população mundial está infetada por T. gondii [2, 4]. Nas grávidas, a seroprevalência global de IgG é de 32,9% e a de IgM de 1,9%, e a prevalência global de infeção aguda na gravidez é de 1,1%, mais alta na região do Mediterrâneo Oriental do que na Europa [3]. A seroprevalência de IgG é de 30–50% na Europa, cerca de 9,1% nas mulheres americanas em idade fértil e de 30–80% na América do Sul, chegando a 100% nos grupos etários mais velhos das populações mais pobres [3]. A seroprevalência tem descido nos países desenvolvidos (consumo de carne congelada, produção industrial, higiene e urbanização): em França passou de 80% nos anos 1960 para 31% em 2016, e em Lyon de 26,4% em 2017 para 22,1% em 2023, com aumento linear com a idade (18,9% aos 25–29 anos e 38,0% a partir dos 40), menor seroprevalência em zonas rurais e maior em multíparas [4, 69]. Na Alemanha, a seroprevalência nas mulheres em idade fértil sobe de cerca de 20% aos 18–29 anos para quase 50% aos 40–49 anos, e a incidência estimada de seroconversão na gravidez é de 1325 por 100 000 gravidezes, embora os dados de seguradoras registem diagnóstico de infeção aguda em só 40 por 100 000 [2]. Na Catalunha, a seroprevalência materna estimada pela gota de sangue seco neonatal foi de 15,5% (IC 95% 14,3–16,9), 22,6% nas estrangeiras e 30,3% nas latino-americanas [42].

A incidência de infeção aguda nas grávidas seronegativas é de 0,8 por 1000 na Áustria, 0,5 na Suécia, 2,1 em França e 0,2 nos EUA [3]. Nos EUA, a seroprevalência ajustada à idade nas mulheres de 15 a 44 anos desceu de 15% (1988–1994) para 11% (1999–2004) e 9% (2009–2010), e de 13%, 8% e 6% nas nascidas no país; no programa de rastreio neonatal da Nova Inglaterra, a incidência de TC foi de 0,91 por 10 000 nados-vivos entre 1988 e 1999 e de cerca de 0,23 por 10 000 entre 2006 e 2014, valores que subestimam a incidência real, porque a IgM em gota de sangue tem sensibilidade de 50–75% e as perdas fetais não são contadas [46]. Entre os lactentes diagnosticados nesse rastreio (1986–1992), 40% tinham doença sintomática; entre 164 casos referenciados ao laboratório nacional de referência em 15 anos, 85% tinham doença grave (coriorretinite 92%, calcificações intracranianas 80%, hidrocefalia 68%), uma série de referenciação não representativa da população [46]. A incidência da TC é de 1,0 por 10 000 nados-vivos na Áustria, 0,5 nos EUA e 2,9 em França, e a incidência mundial estimada é de 1,5 por 1000 nados-vivos, com maior carga na América do Sul, em alguns países do Médio Oriente e nos países de baixo rendimento [3, 6]. Na Alemanha, o Robert Koch-Institut recebe 6 a 23 notificações anuais de TC, os dados de seguradoras identificam 43 a 116 casos, e a estimativa real é de cerca de 350 RN sintomáticos e 1300 assintomáticos por ano [2, 36]. Os valores de prevalência ao nascer registados no Orphanet (por 100 000: Europa 33; França 30; Grécia 1; Reino Unido 2,2; Suécia 7,3; Dinamarca 30; Suíça 50; Brasil 40; EUA 55; e valores acima de 1 por 1000 para a Alemanha, Polónia, Itália e Irão) misturam métodos e populações diferentes e não são comparáveis entre si; os valores mais altos são incompatíveis com as séries de rastreio e provavelmente refletem a incidência de infeção na gravidez ou estimativas modeladas [1].

9.2. América do Sul e Brasil

O Brasil tem uma das maiores cargas de TC do mundo, com seroprevalência no adulto de 40–80% e doença ocular e neurológica mais grave, atribuída aos genótipos atípicos e à falta de tratamento pré-natal [19, 23, 39]. Na Amazónia oriental (norte do Tocantins), entre 2017 e 2024, 496 de 1142 RN de mães com toxoplasmose gestacional (45,4%) tinham IgM positiva, com risco associado à escolaridade materna de 8 anos ou menos (OR 1,5) e a menos de 6 consultas pré-natais (OR 22,8; IC 95% 3,0–172,6) [71]. Não existe um programa nacional centralizado de controlo da toxoplasmose gestacional e congénita, e poucos estados, como Minas Gerais, têm protocolos bem definidos; o protocolo clínico nacional estava em elaboração desde 2018 [23, 68]. A nível nacional, a toxoplasmose gestacional e a congénita passaram a ser de notificação compulsória com a Portaria n.º 204 de 2016, o protocolo de notificação e investigação de 2018 fixa as definições de caso, e as doses constam do guia de atenção ao RN (2014) e do manual de gestação de alto risco (2022); nas grávidas seronegativas, o protocolo de 2018 pede pelo menos 3 serologias na gravidez e uma no parto ou puerpério, e o manual de 2022 serologia mensal ou, no máximo, a cada 2 meses [41, 44, 48]. A revisão de 2022 recomenda, para a América do Sul, rastreio pré-natal regular e tratamento fetal e neonatal o mais precoce possível [35].

9.3. Rastreio: políticas e custo

As posições divergem. O Reino Unido não rastreia por incerteza sobre a eficácia do tratamento e baixa incidência, o Canadá (SOGC 2018) não recomenda o rastreio de rotina pela baixa prevalência e pelos limites do diagnóstico e do tratamento e restringe o teste a grupos de risco, a Suíça abandonou o rastreio em 2008 por evidência incerta, baixa incidência e efeitos negativos dos falsos positivos e da amniocentese, e várias regiões de Espanha retiraram-no [2, 9, 17, 21, 40]. A França, a Áustria e a Eslovénia mantêm-no, e o painel do Colégio Nacional de Ginecologistas e Obstetras Franceses (CNGOF) recomendou em 2020 continuar o programa, com base em avaliações médico-económicas favoráveis [17, 31]. O registo austríaco concluiu que o rastreio é poupador de custos, enquanto num contexto de baixa prevalência (seroprevalência de 10% e incidência de 0,05%) o rastreio pré-natal exigiria investir 14 826 euros por evento adverso evitado em comparação com o rastreio neonatal (21 472 euros a 15 anos) [17]. Em Lyon, a introdução do rastreio mensal reduziu a transmissão às 26 semanas e a PCR no LA associou-se a menos sinais clínicos aos 3 anos [8]. Para os EUA, a AAP descreve duas análises de decisão contraditórias: a de 1999 concluiu que o rastreio pré-natal não era custo-efetivo, com pressupostos de baixa especificidade dos testes e de muitas interrupções de gravidez, e a de 2011 concluiu que o rastreio mensal segundo o modelo francês pouparia 620 dólares por criança rastreada se a incidência de TC excedesse 1 por 10 000 nados-vivos, e manteria a poupança com uma incidência de infeção materna de 0,2 por 1000, mas pressupôs testes de 12 dólares, tratamento eficaz e adesão completa desde as 12 semanas [46]. A experiência europeia mostra que esse pressuposto de adesão é otimista: em França, 25% das grávidas fizeram o primeiro teste tarde, e só 30–40% das grávidas francesas e austríacas completaram todos os testes obrigatórios [46]. Os autores da revisão de 2022 sublinham que os algoritmos francês e austríaco foram desenhados nos anos 1950–1960 e devem ser reavaliados periodicamente à luz da descida da seroprevalência [17]. Em Espanha, o rastreio pré-natal identificou 92,8% dos casos da rede REIV-TOXO, e o diagnóstico baseado só na avaliação neonatal falha um número relevante de casos [21].

9.4. Populações especiais

A grávida imunodeprimida (VIH, terapêutica imunossupressora) pode ter reativação com transmissão vertical e doença grave própria [2, 24]. Nas mulheres com VIH e infeção crónica, a transmissão foi rara: 1 caso em 1058 mulheres no estudo colaborativo europeu, 10 casos em 2007 lactentes expostos ao VIH no Brasil entre 1998 e 2011 (0,5%; IC 95% 0,24–0,91%) e 3 em 82 grávidas com VIH e infeção crónica noutra série brasileira (3,7%); 6 dos 10 casos brasileiros ocorreram com CD4 acima de 200/mm³ [46]. Sem dados de ensaios, o laboratório de Palo Alto propõe profilaxia (por exemplo, com cotrimoxazol) se os CD4 descerem abaixo de 200/mm³, P/S/AF se houver doença clínica e espiramicina até ao parto, por precaução, com CD4 de 200/mm³ ou mais [46]. O Ministério da Saúde do Brasil recomenda oferecer rastreio da toxoplasmose a todas as grávidas imunodeprimidas ou com VIH, seja qual for o perfil serológico anterior, tratar até ao parto a grávida imunodeprimida com reativação e, na imunocompetente com reativação, tratar apenas a retinocoroidite ativa [41, 44]. A reinfeção de uma mulher imune por uma estirpe diferente, por exemplo depois de viagem ou do consumo de carne importada crua, foi descrita em casos isolados e não tem teste laboratorial de rotina que a distinga [46]. As viajantes para países de alta incidência e as consumidoras de carne crua ou de produção ao ar livre têm risco acrescido [3, 17]. As mulheres com défice de G6PD, mais frequente em populações de origem africana e asiática, exigem avaliação antes de sulfonamidas e espiramicina [4, 55].

9.5. Redes europeias e recursos

Não existe uma rede europeia de referência (ERN) dedicada às infeções congénitas; a ERN-EYE (https://www.ern-eye.eu/) abrange as doenças oculares raras e as sequelas retinianas, e a ERN-ITHACA (https://www.ern-ithaca.eu/) as síndromes malformativas do diagnóstico diferencial. A coorte de Lyon de infeções maternas e congénitas, seguida desde 1988 (NCT02936921), e a rede espanhola REIV-TOXO são fontes contínuas de dados europeus [21]. A ARC (https://www.arc-uk.org/) presta apoio às famílias durante o rastreio pré-natal [9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Almeida, Campos e Castro descreveram em 2025, em Goiânia (Brasil), dois casos graves de TC em filhos de mães com infeção crónica, consideradas imunes no pré-natal e que não receberam orientação de prevenção [23].

No primeiro caso, uma menina nasceu por cesariana às 37 semanas, com peso de 2270 g, comprimento de 43 cm e perímetro cefálico de 30 cm, todos abaixo do percentil 3; o exame ao nascer não registou alterações, e as ecografias fetais tinham sido descritas como normais [23]. A mãe, de 30 anos, sem imunodeficiência e com serologia do VIH negativa, tinha IgM não reativa e IgG reativa numa gravidez anterior (2017) e às 7 semanas desta gravidez (2019, IgG >200 UI/mL); não houve serologia na maternidade [23]. Aos 2 meses, a mãe notou estrabismo e ausência de seguimento visual; o oftalmologista diagnosticou coriorretinite bilateral e a TAC mostrou hidrocefalia supratentorial assimétrica, redução do aqueduto e do quarto ventrículo, múltiplas calcificações dispersas e encefalomalácia (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11741226/figure/F1/) [23]. Aos 6 meses teve uma convulsão e foi submetida a derivação ventriculoperitoneal, ainda sem tratamento antiparasitário; a serologia aos 7 meses mostrou IgM de 17,27 UI/mL e IgG de 43,10 UI/mL, e a sulfadiazina, a pirimetamina e o ácido folínico só foram iniciados aos 11 meses, um atraso que a mãe atribuiu à pandemia de COVID-19 [23]. Aos 17 meses tinha nistagmo, nervo ótico pálido e extensa lesão macular inativa no olho esquerdo; aos 4 anos e meio mantinha calcificações intraparenquimatosas bi-hemisféricas e hidrocefalia supratentorial, com sequelas neurológicas e oftalmológicas, baixo peso e baixa estatura [23].

No segundo caso, um menino nasceu por cesariana às 38 semanas e 3 dias, com 2400 g, 45 cm e perímetro cefálico de 31 cm (abaixo do percentil 3), exame normal e ecografias do primeiro e do terceiro trimestres sem alterações [23]. A mãe, de 37 anos, na quinta gravidez, sem imunodeficiência, tinha às 9 semanas IgM não reativa (<10 UI/mL) e IgG reativa (20 UI/mL); no pós-parto, a IgM era reativa (12,83 UI/mL) e a IgG superior a 200 UI/mL, um perfil compatível com reativação ou reinfeção [23]. O RN tinha IgM e IgG reativas, focos de calcificação subcorticais no hemisfério esquerdo na TAC (figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11741226/figure/F2/), lesão macular no olho direito e lesão pigmentada na arcada temporal de ambos os olhos, com LCR normal [23]. Recebeu sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico desde o segundo dia de vida, com prednisolona por indicação oftalmológica, durante 1 ano [23]. As lesões oculares cicatrizaram, mas a lesão foveal do olho direito comprometeu o prognóstico visual desse olho; aos 2 anos a TAC era normal, sem calcificações, e a criança tinha atraso de desenvolvimento e estava em avaliação para perturbação do espetro do autismo [23].

Os dois casos ilustram pontos da secção 2 e da secção 8: a imunidade prévia não é absoluta em regiões com genótipos atípicos, a ausência de serologia neonatal atrasa o diagnóstico, e o tratamento iniciado aos 11 meses, depois da derivação, não se ajusta a nenhuma diretriz, que recomendam o início nos primeiros dias de vida [4, 23, 36]. A evolução do segundo caso, com resolução das calcificações sob tratamento precoce, corresponde ao descrito nas coortes tratadas [3]. Os autores recomendam orientação de prevenção a todas as grávidas, independentemente do resultado serológico [23].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da idade gestacional da infeção, da precocidade do tratamento, do genótipo do parasita e da presença de lesões cerebrais [4, 35]. Nas coortes europeias tratadas, as consequências graves são raras: hidrocefalia em 0–4%, manifestações cerebrais em 10–15% com bom prognóstico na maioria, lesões oculares em cerca de 29% ao fim de 12 anos e défice visual bilateral em menos de 2% a 9% [10, 35, 36]. Os adultos com TC tratada têm qualidade de vida e função visual globalmente preservadas, e a escolaridade não é afetada [3, 4]. Em Lyon, a proporção de crianças com sinais clínicos aos 3 anos reduziu-se para metade nas nascidas desde 2009, mas a retinocoroidite não foi totalmente prevenida (13 contra 34 crianças afetadas nos dois períodos) [36, 65]. O prognóstico é pior sem tratamento (coorte americana com 84% de manifestações graves no primeiro semestre) e na América do Sul (doença neurológica grave em 35%, lesões oculares em 60–80%) [35]. Na doença ocular, a recorrência é a regra a longo prazo: 33,8% têm novas lesões até 12 anos depois da primeira [35]. Os fatores de mau prognóstico neurológico são a ausência de terapêutica pré-natal, a coriorretinite ao nascer, a hidrocefalia, as convulsões e as alterações do tónus [3].

11.2. Tabela de vigilância

11.3. Duração do seguimento

A duração do seguimento oftalmológico é discutida. O grupo francês defende seguimento clínico e oftalmológico para toda a vida, porque a coriorretinite surge de forma imprevisível sobretudo nos primeiros 10 anos e pode aparecer até à idade adulta, e 98% dos adultos da sua coorte pediram para continuar o seguimento [4]. A revisão sistemática de 2022 propõe o mínimo até a criança conseguir relatar sintomas visuais (8–10 anos) [35]. Na coorte de Lyon, 92% dos doentes acharam o seguimento tranquilizador e 11% (sobretudo com baixa visão) assustador [35]. O risco de lesões oculares surge com picos aos 7 e aos 12 anos, e a primeira lesão pode surgir até aos 26 anos, o que fundamenta a vigilância na adolescência e no adulto jovem [10].

12. Resumo e Considerações Finais

A toxoplasmose congénita resulta da passagem transplacentária de Toxoplasma gondii durante a parasitemia que se segue a uma primoinfeção materna na gravidez, quase sempre assintomática. O risco de transmissão aumenta com a idade gestacional, de menos de 10% antes das 12 semanas para cerca de 70% no fim da gravidez, enquanto a gravidade da lesão fetal diminui, de modo que as infeções do segundo trimestre concentram o maior risco de criança infetada com sinais clínicos. Na Europa, onde predomina o genótipo II e o rastreio pré-natal permite tratar cedo, a maioria dos infetados é assintomática ao nascer, a hidrocefalia tornou-se rara e o problema dominante é a retinocoroidite, que atinge cerca de 3 em cada 10 crianças ao longo da infância e da adolescência, com perda visual bilateral pouco frequente. Na América do Sul, os genótipos atípicos e a falta de tratamento pré-natal produzem doença ocular e neurológica muito mais grave.

O diagnóstico materno depende da serologia interpretada em laboratório de referência (IgM persistente, avidez da IgG, datação), o diagnóstico fetal da PCR no líquido amniótico a partir das 18 semanas e pelo menos 4 semanas após a infeção, e o diagnóstico neonatal da combinação de IgM, IgA, Western blot comparativo e cinética da IgG até aos 12 meses, porque nenhum teste isolado exclui a infeção. O tratamento assenta na espiramicina como profilaxia da transmissão e na associação de pirimetamina, sulfadiazina e ácido folínico para o feto infetado, para a infeção tardia e para o lactente durante 12 meses, com vigilância hematológica e renal. A evidência é sobretudo observacional, com um único ensaio aleatorizado interrompido, mas o tratamento iniciado nas primeiras 3 a 4 semanas após a seroconversão associa-se de forma consistente a menos lesões cerebrais e a menos sequelas neurológicas graves. As recomendações divergem entre países quanto ao rastreio, ao momento de passar para a pirimetamina-sulfadiazina e ao papel da amniocentese.

Para o geneticista, a toxoplasmose congénita tem dois papéis. É uma causa adquirida, sem risco de recorrência mendeliano, de calcificações intracranianas, hidrocefalia, microcefalia e coriorretinite, cujo diagnóstico encerra a investigação genética. E é o termo de comparação das fenocópias autossómicas recessivas (pseudo-TORCH por OCLN, USP18 e STAT2, síndrome de Aicardi-Goutières, destruição hemorrágica por JAM3), que devem ser procuradas sempre que o fenótipo de infeção congénita não tem suporte serológico, porque mudam o aconselhamento para um risco de recorrência de 25%. O seguimento oftalmológico prolongado, pelo menos até a criança relatar sintomas e, segundo o grupo francês, para toda a vida, é a medida que mais protege a visão destas crianças.

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