Suscetibilidade Monogénica ao Vírus de Epstein-Barr e Doenças Linfoproliferativas

Classe de erros inatos da imunidade em que um defeito hereditário da imunidade mediada por linfócitos T CD8+ contra linfócitos B infetados pelo vírus de Epstein-Barr conduz a infeção crónica, linfoproliferação, linfoma e, numa parte dos doentes, linfo-histiocitose hemofagocítica: défices de ITK, CD27, CD70, CTPS1, RASGRP1, CORO1A, MAGT1 (doença XMEN), CD137 (TNFRSF9), CD137L (TNFSF9), CARMIL2, PKCδ (PRKCD), TET2 e IL-27RA.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Entidades da classe

1. Introdução

O vírus de Epstein-Barr é um gama-herpesvírus com tropismo para o linfócito B que infeta a maioria da população humana: depois dos 35 anos, mais de 90% das pessoas tem evidência serológica de infeção, adquirida na infância ou na adolescência, em regra sem consequências [1]. A infeção primária ocorre na orofaringe, onde os viriões infetam células epiteliais e linfócitos B através da molécula CD21; os linfoblastos B latentemente infetados expressam o programa de latência III, que os faz proliferar, e são eliminados sobretudo por linfócitos T CD8+ específicos, que se expandem de forma vigorosa — na mononucleose infecciosa, os linfócitos T CD8+ específicos do vírus podem representar mais de 40% dos linfócitos T circulantes [1]. Alguns linfócitos B infetados escapam à resposta imunitária ao silenciar os genes latentes (programa de latência 0), adquirem fenótipo de memória e constituem o reservatório vitalício do vírus. O potencial oncogénico do vírus é considerável: estima-se que 110 000 a 200 000 casos de cancro por ano no mundo lhe sejam atribuíveis, entre linfomas B, T e NK, carcinomas nasofaríngeo e gástrico e tumores de músculo liso [1].

Nos doentes imunocomprometidos, as reativações e a persistência de linfócitos B infetados em proliferação associam-se a quadros potencialmente fatais: linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH, hemophagocytic lymphohistiocytosis), doenças linfoproliferativas B não malignas e linfomas B, incluindo o linfoma de Hodgkin, o linfoma de Burkitt e o linfoma difuso de grandes células B. O exemplo mais conhecido é a doença linfoproliferativa pós-transplante, e o segundo é a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana. A observação de que estas complicações surgem quando a imunidade celular falha, mas não nos indivíduos saudáveis, levou à procura de defeitos genéticos que reproduzissem a mesma vulnerabilidade sem imunossupressão iatrogénica [1].

1.1. Panorama histórico

A primeira síndrome monogénica de suscetibilidade ao vírus de Epstein-Barr a ser reconhecida foi a doença linfoproliferativa ligada ao X, descrita como síndrome de Duncan e depois atribuída a variantes de SH2D1A, que codifica a proteína SAP, e posteriormente de XIAP; ambas pertencem ao grupo da linfo-histiocitose hemofagocítica primária, por a HLH ser a manifestação dominante. A partir de 2008, o alargamento da sequenciação do exoma às imunodeficiências primárias identificou um conjunto de defeitos autossómicos e um defeito ligado ao X cujo traço definidor é a incapacidade de controlar o vírus de Epstein-Barr, e cuja característica comum é um defeito do compartimento de linfócitos T, não dos linfócitos B [1].

A sequência das descrições fundadoras acompanha a adoção da sequenciação de nova geração. Em 2008, Shiow e colegas identificaram variantes bialélicas de CORO1A numa criança com imunodeficiência combinada grave T−B+NK+, a partir de uma estirpe murina com defeito de egressão tímica [23]. Em 2009, Huck e colegas descreveram duas irmãs de uma família turca consanguínea que morreram de proliferação B EBV-positiva resistente ao tratamento e identificaram, por análise de ligação genómica, uma variante homozigótica de ITK que desestabiliza o domínio SH2 da cinase [24]. Em 2011, Li e colegas descreveram a doença XMEN, inicialmente interpretada como defeito primário do transporte de magnésio em linfócitos T, ao identificarem variantes de MAGT1 em dois irmãos com linfopenia CD4+, infeções víricas crónicas graves e ativação defeituosa do linfócito T [25]. Em 2012, van Montfrans e colegas descreveram o défice de CD27 em dois irmãos marroquinos com virémia EBV sintomática persistente, um dos quais desenvolveu anemia aplástica durante a infeção e morreu de sépsis bacteriana [26]. Em 2013, Moshous e colegas mostraram, por sequenciação do exoma, que alelos hipomórficos de CORO1A produzem um fenótipo mais tardio e mais ligeiro, com linfoproliferação B por vírus de Epstein-Barr em três irmãos entre os 7 e os 14 meses [27], e Kuehn e Belot, em trabalhos independentes, atribuíram ao défice de PKCδ um quadro de lúpus monogénico com linfoproliferação [28, 29].

Em 2014, Martin e colegas descreveram o défice de CTPS1 em oito crianças de cinco famílias do noroeste de Inglaterra, mostrando que a síntese de novo de citidina-trifosfato é o passo limitante da proliferação do linfócito ativado [10]. Em 2016, Salzer e colegas identificaram o défice de RASGRP1, e Winter e colegas, em 2018, ligaram-no explicitamente à falha de expansão dos linfócitos T específicos do vírus [30, 31]. Em 2017, dois grupos descreveram simultaneamente o défice de CD70, o ligando de CD27, e demonstraram que o eixo CD70–CD27 é indispensável à expansão dos linfócitos T específicos do vírus [32, 33]. Em 2019, foi descrito o défice de CD137 (4-1BB), codificado por TNFRSF9 [34, 35], e, em 2022, Fournier e colegas descreveram o défice do respetivo ligando, CD137L, codificado por TNFSF9, numa doente com tumores de músculo liso EBV-positivos disseminados [36]. O défice de CARMIL2 percorreu o caminho inverso, do ratinho para o doente. Em 2013, um rastreio de mutagénese química no ratinho identificou a proteína Rltpr como desbloqueadora da actina, específica da linhagem linfoide e indispensável à coestimulação por CD28 e ao desenvolvimento dos linfócitos T reguladores [37]. Em 2016, Wang e colegas descreveram seis doentes de três famílias com imunodeficiência combinada, alergia cutânea e pulmonar, tuberculose invasiva e candidíase mucocutânea, com defeito intrínseco tanto dos linfócitos T como dos linfócitos B [38], e Sorte e colegas descreveram quatro doentes de três famílias norueguesas com verrugas, molusco contagioso e dermatite desde a infância, portadores da mesma variante em homozigotia [39]. Em 2017, Schober e colegas acrescentaram o fenótipo que liga a entidade a esta classe — tumores de músculo liso EBV-positivos disseminados em quatro doentes de duas famílias, uma iemenita e uma brasileira [40]. A entidade foi caracterizada em 2023 numa coorte internacional de 89 doentes [41]. Em 2024, Martin e colegas acrescentaram o défice de IL-27RA, identificado em doentes finlandeses com mononucleose infecciosa grave mas de evolução favorável [42].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura desta classe acumulou designações de origens diferentes e continua heterogénea. O OMIM numera as entidades por duas séries: a série «síndrome linfoproliferativa» (LPFS1 para ITK, LPFS2 para CD27, LPFS3 para CD70), com referência à doença linfoproliferativa ligada ao X como entidade de partida da heterogeneidade genética, e a série «imunodeficiência» com número de ordem (IMD8 para CORO1A, IMD24 para CTPS1, IMD58 para CARMIL2, IMD64 para RASGRP1, IMD75 para TET2, IMD109 para TNFRSF9, IMD110 para STK4) [43–52]. O Orphanet, por seu lado, designa a maioria das entidades por «doença linfoproliferativa induzida pelo EBV por défice de X» e mantém o nome «imunodeficiência combinada» para os défices de ITK e de CD27 [53–55]. O défice de PKCδ é catalogado pelo OMIM como síndrome linfoproliferativa autoimune tipo III, enquanto o ClinGen o cura como lúpus eritematoso sistémico autossómico recessivo e o Orphanet o arruma na classe da suscetibilidade ao vírus de Epstein-Barr [56, 57].

A designação de síndrome linfoproliferativa autoimune tipo III, que o OMIM atribui ao défice de PKCδ, precede o enquadramento em uso. Uma revisão de 2026 reúne as doenças monogénicas em que a linfoproliferação e a autoimunidade coexistem sob a designação de imunodeficiências linfoproliferativas autoimunes (ALPID, autoimmune lymphoproliferative immunodeficiencies), um contínuo em que a síndrome linfoproliferativa autoimune por defeitos da via extrínseca da apoptose é o protótipo e em que os doentes com este fenótipo se distribuem pelas categorias de síndrome linfoproliferativa autoimune, ALPID autossómica dominante, outros erros inatos da imunidade com linfoproliferação, diagnóstico fora dos erros inatos da imunidade, ALPID não resolvida e estudo genético insuficiente [58]. O défice de PKCδ entra nessa classificação como erro inato da imunidade com linfoproliferação, e o número de tipo III da síndrome linfoproliferativa autoimune permanece como entrada de catálogo, sem corresponder a um defeito da via de FAS [56, 58].

A reclassificação mais substancial afetou a doença XMEN. O acrónimo original, «imunodeficiência ligada ao X com defeito de magnésio, infeção por vírus de Epstein-Barr e neoplasia», traduzia a hipótese de um defeito primário do transporte de magnésio. A demonstração de que MAGT1 é uma subunidade não catalítica do complexo oligossacariltransferase, necessária à N-glicosilação de um subconjunto de glicoproteínas, levou os autores da revisão de referência a propor a designação «défice de MAGT1 ligado ao X com suscetibilidade aumentada à infeção por vírus de Epstein-Barr e defeito de N-glicosilação», que conserva o acrónimo mas corrige a fisiopatologia: trata-se de uma doença congénita da glicosilação que se manifesta como imunodeficiência combinada [5]. A identificação de dois rapazes com variantes de MAGT1 cujo quadro era dominado pelo atraso do desenvolvimento e pelo défice intelectual, sem fenótipo imunológico, originou uma segunda entrada OMIM para o mesmo gene, a doença congénita da glicosilação tipo Icc, de modo que o mesmo gene tem hoje duas faces clínicas [59, 60].

Na classificação da IUIS de 2024, a subtabela 7 da tabela 4 reúne as doenças de «suscetibilidade ao vírus de Epstein-Barr e condições linfoproliferativas», com SH2D1A, XIAP, CD27, CD70, CTPS1, TNFRSF9, TNFSF9, RASGRP1, CARMIL2, MAGT1, PRKCD, TET2 e IL27RA, e acrescenta na tabela de fenocópias os autoanticorpos neutralizantes anti-IL-27, que reproduzem o défice de IL-27RA [2]. Dois genes da classe tratada neste artigo ficam fora dessa subtabela: ITK figura na tabela 1 das imunodeficiências combinadas, com a anotação «linfoproliferação B associada ao EBV, linfoma, desregulação imunitária», e CORO1A na tabela das imunodeficiências combinadas graves, com linfócitos T muito baixos e timo detetável [2]. Esta dispersão é uma consequência histórica da ordem das descrições e não de uma diferença de mecanismo: do ponto de vista clínico, os onze genes que predispõem seletivamente à doença induzida pelo vírus de Epstein-Barr comportam-se como uma classe. Esta classificação contém um erro de tabela que convém ter presente: a coluna OMIM da subtabela 7 atribui o número 620282 à linha do TNFSF9 e o número 602250 à linha do CD137, quando 620282 é o número do fenótipo associado ao TNFRSF9 (imunodeficiência 109 com linfoproliferação) e 602250 é o número do gene TNFRSF9; o TNFSF9 é o gene 606182 e não tem, à data, número de fenótipo próprio [2, 51, 61].

1.3. Definição das entidades do âmbito

Para efeitos deste artigo, a classe é definida pelo seguinte critério operativo: doenças monogénicas em que a penetrância da doença induzida pelo vírus de Epstein-Barr é elevada — igual ou superior a 50% nas séries publicadas — e em que o mecanismo demonstrado é um defeito de uma via necessária ao reconhecimento, à expansão ou à função citotóxica dos linfócitos T CD8+ contra linfócitos B infetados [1]. Incluem-se os sete genes do núcleo da classe (ITK, CD27, CD70, CTPS1, RASGRP1, CORO1A e MAGT1) e, por partilharem mecanismo, fenótipo e conduta, os défices de CD137 e do respetivo ligando CD137L, de CARMIL2, de PKCδ, de TET2 e de IL-27RA. Ficam fora do âmbito a doença linfoproliferativa ligada ao X tipos 1 e 2 e a síndrome de PI3Kδ ativada, e a apresentação de imunodeficiência combinada grave do défice de coronina 1A é referida apenas pela conduta, que é a da imunodeficiência combinada grave.

A razão pela qual estas doenças interessam muito além da sua raridade é dupla. A primeira é clínica: uma criança, um adolescente ou um adulto jovem com linfoproliferação B induzida pelo vírus de Epstein-Barr, com linfoma de Hodgkin EBV-positivo ou com HLH desencadeada pelo vírus pode ter um erro inato da imunidade subjacente, e identificá-lo muda a estratégia de tratar o tumor para a de curar a imunodeficiência — o que, nestas doenças, significa transplante alogénico [7, 9]. A segunda é mecanística: estas doenças constituem modelos naturais que delimitaram, em seres humanos, as vias não redundantes da imunidade ao vírus de Epstein-Barr. Os erros inatos que não predispõem ao vírus mostram que as respostas inata e humoral não são necessárias, ou são redundantes; os que predispõem fornecem prova genética do papel central das respostas de linfócitos T CD8+ e permitem separar os passos da função citotóxica efetora dos passos da expansão e da maturação dessas células [11].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. As vias não redundantes da imunidade ao vírus de Epstein-Barr

O estudo destas doenças identificou três vias não redundantes, todas dependentes de pares recetor-ligando expressos, respetivamente, pelo linfócito T e pelo linfócito B, o que é coerente com o linfócito B ser o alvo e o reservatório do vírus [1]. A primeira é a via dos recetores da família SLAM dependente de SAP, defeituosa na doença linfoproliferativa ligada ao X tipo 1, que envolve sobretudo 2B4 e NTB-A e é necessária ao reconhecimento do linfócito B infetado e à ativação da citotoxicidade dos linfócitos T e NK contra ele. A segunda é a via de NKG2D, recetor ativador expresso em células NK, linfócitos T γδ e linfócitos T CD8+, que reconhece proteínas homólogas das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe I induzidas por stresse celular; os ligandos de NKG2D estão aumentados nos linfócitos B infetados pelo vírus e nas lesões linfoproliferativas, e a sua perda na superfície das células efetoras, por defeito de glicosilação, explica a incapacidade de as destruir [1]. A terceira é o par CD27–CD70, necessário à sobrevivência e à expansão dos linfócitos T específicos do vírus [33].

Duas observações completam o modelo. Primeiro, estas vias convergem a jusante em moléculas necessárias à proliferação do linfócito T ativado, e é aí que se situam os défices de CTPS1 e de RASGRP1: a expansão clonal é um passo tão indispensável como a citotoxicidade, e a sua falha selectiva produz o mesmo fenótipo [1]. Segundo, a coestimulação por CD137 e pelo seu ligando CD137L adiciona uma quarta via, cuja particularidade é especialmente demonstrativa: o ligando CD137L é expresso por células apresentadoras de antigénio e pelos próprios linfócitos B transformados pelo vírus, de modo que as células que têm de ser eliminadas são as mesmas que fornecem o sinal coestimulador necessário à sua eliminação [34, 36].

O lugar das populações linfocitárias inatas e dos linfócitos T CD4+ nesta imunidade é mais limitado do que a sua redução nos doentes poderia sugerir. As células NKT invariantes e as células T invariantes associadas à mucosa estão ausentes ou diminuídas na maioria destes défices, mas os doentes com défice de RORC, que não têm iNKT nem MAIT, não são particularmente suscetíveis ao vírus; doentes com imunodeficiência combinada grave transplantados, sem reconstituição de células NK, não desenvolveram doença linfoproliferativa por vírus de Epstein-Barr até 39 anos depois do transplante; e os doentes com défice de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe II, com linfopenia CD4+ grave, não desenvolvem linfoproliferação por este vírus [1]. A acumulação destes defeitos celulares pode contribuir para a suscetibilidade, em particular na infância, mas nenhum deles é, isoladamente, o determinante. A revisão de 2025 acrescenta à lista de componentes dispensáveis os linfócitos Th1 do eixo interleucina 12–interferão gama, incluindo o défice de T-bet, as células Th17 do défice de STAT3 e os linfócitos T auxiliares foliculares do défice de ICOS, e sublinha pelo lado oposto que os doentes com agamaglobulinemia ligada ao X, sem linfócitos B maduros, não têm vírus detetável na orofaringe nem no sangue e não desenvolvem linfócitos T citotóxicos específicos, o que mostra o linfócito B como alvo indispensável da infeção primária e da latência; a serologia anti-vírus normal na maioria destes doentes mostra ainda que a resposta de anticorpos não confere proteção [11].

A organização das lesões por passo da resposta CD8+ é o que melhor explica a diferença de fenótipo dominante entre entidades [11]. Os defeitos da citotoxicidade — exocitose dos grânulos líticos e SAP — deixam persistir os linfócitos B infetados, mas a expansão e a ativação dos linfócitos T específicos prosseguem e produzem interferão gama em excesso, com HLH como resultado. Os defeitos da expansão dos linfócitos T específicos distribuem-se por três sinais: o sinal 1 do recetor do linfócito T, lesado nos défices de CTPS1, de RASGRP1 e de ITK; o sinal 2 coestimulador das famílias do recetor do fator de necrose tumoral, lesado nos défices de CD27, CD70, CD137 e CD137L, e indiretamente no de CARMIL2, que acopla CD28 à via do NF-κB; e o sinal 3 das citocinas, lesado no défice de IL-27RA. Nestes, acumulam-se os linfócitos B infetados, o fenótipo dominante é a doença linfoproliferativa B e a HLH é rara ou não dominante, com números reduzidos de linfócitos T específicos do vírus em circulação. Entre 30% e 90% dos doentes deste subgrupo tiveram pelo menos um episódio grave de doença pelo vírus na infância ou na adolescência [11]. Fora da classe, a doença grave pelo vírus é ocasional a frequente nos défices de GATA2, de ADA2, de STIM1, de SLP-76, de DEF6, de DIAPH1, de NFKB1, de STK4, de WASP e de DOCK8 e nas variantes de ganho de função de PIK3CD e de PIK3R1, que alteram a sobrevivência, a proliferação, a migração, a sinapse ou as funções efetoras do linfócito T sem bloquear o seu desenvolvimento [11]. A mesma revisão coloca o défice de coronina 1A neste grupo de doença ocasional a frequente; pelo critério de penetrância adotado, a coronina 1A integra o núcleo da classe [1, 11].

A sequência temporal das duas vias coestimuladoras é dedutível da expressão dos recetores: CD27 está presente no linfócito T em repouso e atua primeiro, enquanto CD137 só aparece no linfócito T recentemente ativado e sustenta a expansão depois, o que explica que as duas vias não sejam redundantes; no modelo murino em que os linfócitos B exprimem as proteínas LMP-1 e LMP-2A do vírus, a LMP-1 induz nos próprios linfócitos B a expressão de CD70, de CD137L e de OX40L, isto é, o vírus ativa nas células que terão de ser destruídas os ligandos que permitem destruí-las [11].

2.2. ITK

ITK (5q33.3; NM_005546.4; gene OMIM *186973) codifica a cinase de tirosina induzível pela interleucina 2, da família Tec/BTK, expressa em linfócitos T e NKT. Após o reconhecimento do antigénio pelo recetor do linfócito T, ITK é recrutada à membrana, fosforilada por LCK, autofosforila-se e fosforila a fosfolipase C gama 1 e os adaptadores LAT e LCP2 (SLP-76), gerando trifosfato de inositol, libertando cálcio e ativando a transcrição dependente de NFAT, a produção de citocinas, a proliferação e a diferenciação do linfócito T; é também necessária ao desenvolvimento e à função das células NKT e participa na sinalização de CXCR4 [1]. Nos doentes, a mobilização de cálcio está reduzida nas linhas de linfócitos T e a proliferação em resposta ao recetor do linfócito T foi documentada como deficiente; por analogia com os modelos murinos, a consequência é a falha de expansão e de maturação dos linfócitos T CD8+ citolíticos específicos do vírus, tal como nos défices de CD27 e de CD70 [1]. Um segundo défice, separável do primeiro, é a produção reduzida de interferão gama por vários subconjuntos de linfócitos T, que fundamenta a suscetibilidade a micobactérias descrita em doentes sem doença por vírus de Epstein-Barr [62].

As variantes descritas são bialélicas, de perda de função, missense ou truncantes. A variante fundadora dos primeiros doentes turcos, normalizada no transcrito MANE, é NM_005546.4:c.1003C>T, NP_005537.3:p.(Arg335Trp), NC_000005.10:g.157241663C>T; a modelação in silico previu desestabilização do domínio SH2 e a proteína mutante era praticamente indetetável em células transfetadas [24, 63]. A série de 16 doentes tabelados em 2018 inclui, além desta, as variantes truncantes c.1764C>G p.(Tyr588Ter) em três doentes palestinianos, c.49C>T p.(Gln17Ter) em quatro doentes turcos e um doente italiano ou grego heterozigótico composto com c.922delG, c.626G>A p.(Trp209Ter) em dois irmãos paquistaneses, e as variantes c.86G>A p.(Arg29His), c.1497delT e c.468delT em doentes marroquino, indiano e iraniano [9]. A proteína é indetetável ou muito reduzida na citometria e no imunoblot, o que permite usar a sua quantificação como teste de apoio.

2.3. CD27 e CD70

CD27 (TNFRSF7; 12p13.31; NM_001242.5; gene *186711) codifica um recetor coestimulador da superfamília do recetor do fator de necrose tumoral, expresso em linfócitos T, incluindo em repouso, em células NK e na fração de linfócitos B de memória; sinaliza por TRAF2 e TRAF5 para NF-κB e JNK e é necessário à geração e à manutenção da imunidade T, à ativação do linfócito B e à síntese de imunoglobulinas [1]. CD70 (TNFSF7, CD27L; 19p13.3; NM_001252.5; gene *602840) codifica o ligando, expresso numa fração mínima dos linfócitos B do sangue periférico mas fortemente induzido nos linfócitos B ativados e nos linfócitos B infetados pelo vírus de Epstein-Barr, como se demonstrou nas amígdalas de doentes com mononucleose [1].

A experiência decisiva foi a de Izawa e colegas: os linfócitos T específicos do vírus não expandem quando estimulados por linfócitos B infetados deficientes em CD70, e a reexpressão de CD70 nos linfócitos B restaura a expansão, o que demonstra que é o CD70 do linfócito B, e não o do linfócito T, que é necessário; a proliferação depende de CD27 e de CD3 no linfócito T, e os linfócitos T deficientes em CD27 não proliferam quando estimulados por linfócitos B que expressam CD70 [33]. O resultado é um defeito de ativação pelos linfócitos B transformados, e não do passo citotóxico: a proliferação dos linfócitos T a estímulos inespecíficos é normal e a capacidade citotóxica intrínseca mantém-se [32]. Nos doentes com défice de CD70 observam-se, além disso, proporções reduzidas de linfócitos B de memória e de linfócitos T CD8+ efetores de memória específicos do vírus e expressão reduzida de 2B4 e de NKG2D nos linfócitos T CD8+ de memória, o que converge com a via de NKG2D [32].

As variantes descritas abolem a expressão de superfície ou a ligação ao recetor. No défice de CD27, a variante da primeira família é NM_001242.5:c.24G>A, NP_001233.2:p.(Trp8Ter), NC_000012.12:g.6445119G>A, designada «W8X» nos relatos originais; a variante p.(Cys53Tyr) foi identificada em oito doentes de três famílias não aparentadas e a coorte internacional identificou 16 variantes distintas de CD27 em 29 famílias [8, 26, 44, 63]. No défice de CD70, foram descritas deleções homozigóticas, com e sem alteração do quadro de leitura, e variantes missense; a doente seguida até à idade adulta é homozigótica para a perda do codão de iniciação, NM_001252.5:c.2T>C, NP_001243.1:p.(Met1?), NC_000019.10:g.6591001A>G [32, 63, 64]. Importa uma armadilha de interpretação: há variantes que abolem a ligação ao CD27 mantendo a expressão de superfície, de modo que uma citometria normal para CD70 não exclui o diagnóstico e pode ser necessário um ensaio funcional ou de ligação [32].

2.4. CTPS1

CTPS1 (1p34.2; NM_001905.4; gene *123860) codifica a citidina-trifosfato-sintetase 1, enzima de 67 kDa com um domínio de CTP-sintetase e um domínio de transferência de amida da glutamina, que cataliza a aminação dependente de ATP do uridina-trifosfato em citidina-trifosfato, o passo limitante da síntese de novo deste nucleótido, necessário à síntese de DNA, de RNA e de fosfolípidos [10]. O nucleótido pode também ser obtido pela via de recuperação a partir da citidina. A expressão de CTPS1 é muito baixa nos linfócitos T em repouso e aumenta rapidamente após a estimulação do recetor de antigénio, o que explica a seletividade do defeito: as células em repouso e os tecidos não linfoides são poupados pela parálogo CTPS2 e pela via de recuperação, enquanto o linfócito ativado não consegue sustentar a explosão proliferativa [10, 65].

Nos linfócitos T dos doentes, as respostas precoces e tardias à estimulação do recetor são normais, com exceção da fosforilação de ERK1/2 e do aumento de CD25 e CD69, que estão reduzidos, e a morte celular basal e induzida está ligeiramente aumentada; a proliferação em resposta ao anti-CD3 está muito reduzida, com paragem do ciclo celular, e é restaurada in vitro pela reexpressão da enzima selvagem, pela adição de citidina-trifosfato ou pelo seu precursor nucleosídico, a citidina [10]. A proliferação em resposta à interleucina 2 é normal, e a ausência de CTPS1 não afeta a proliferação dos linfócitos B infetados nem a sua transformação pelo vírus, o que confirma que o defeito é da resposta e não da permissividade à infeção [10].

Todos os doentes publicados são homozigóticos para a mesma variante de sítio de splicing, normalizada como NM_001905.4:c.1692-1G>C, NP_001896.2:p.?, NC_000001.11:g.41010160G>C, com o identificador rs145092287 e classificada como patogénica no ClinVar (VCV000140454, última avaliação em 25 de setembro de 2025); nos artigos originais aparece como «IVS18-1G>C» e nos trabalhos funcionais como «p.Thr566Aspfs*26», por produzir um transcrito sem o exão 18 [10, 63, 65, 66]. O alelo é hipomórfico ao nível da proteína: a caracterização em sete doentes mostrou que a proteína e a atividade enzimática caem para 10 a 20% do normal por instabilidade da proteína mutante, e não por perda da atividade catalítica intrínseca — a reexpressão do mutante só restaura a proliferação quando forçada a níveis comparáveis aos da proteína selvagem [65].

2.5. RASGRP1

RASGRP1 (15q14; NM_005739.4; gene *603962) codifica um fator de troca de nucleótidos de guanina regulado por cálcio e por diacilglicerol, com domínios de ligação ao cálcio, um domínio C1 de ligação ao diacilglicerol e um local de fosforilação pela proteína-cinase C; ativa a pequena proteína G RAS, trocando GDP por GTP, e desencadeia a cascata RAF-MEK-ERK a jusante dos recetores de antigénio dos linfócitos T e B. Nos linfócitos T é o principal ativador desta via; participa também na citotoxicidade das células NK, na produção de citocinas dependente de ITAM e na desgranulação dos mastócitos [1, 30].

Nos linfócitos dos doentes, a ativação da via das cinases ativadas por mitogénios está comprometida e a proliferação em resposta a mitogénios e a antigénios está reduzida, defeitos corrigidos pela reexpressão da proteína selvagem e reproduzidos pela sua supressão em células de indivíduos saudáveis [31]. A ligação à via do vírus de Epstein-Barr é dupla: a proliferação dependente de CD27 contra linfócitos B transformados que expressam CD70 está comprometida, e os linfócitos T deficientes não conseguem aumentar a expressão de CTPS1, de modo que o défice de RASGRP1 se situa a montante dos dois mecanismos de expansão — a adição de citidina-trifosfato ou de citidina não corrige a proliferação, o que indica que o defeito não se esgota na disponibilidade do nucleótido [31]. A caracterização do primeiro doente mostrou ainda um papel na dinâmica do citoesqueleto: citotoxicidade das células NK reduzida com convergência de grânulos e acumulação de actina defeituosas, interação com a cadeia leve da dineína DYNLL1 e atividade reduzida de RhoA, corrigida in vitro pela lenalidomida [30]. Relatos posteriores encontraram desgranulação normal, pelo que o peso relativo do defeito citotóxico face ao defeito de expansão permanece em discussão [1].

As variantes descritas são truncantes ou de alteração do quadro de leitura, com abolição da proteína. As dos dois irmãos com linfoma de Hodgkin são NM_005739.4:c.1910_1911insAG, NP_005730.2:p.(Ala638GlyfsTer16), NC_000015.10:g.38494730_38494731insCT, no exão 16 [31, 63]; o primeiro doente descrito é homozigótico para uma variante nonsense anotada pelos autores como p.(Arg246Ter) [30, 67]; outros relatos acrescentam variantes de perda de função em doentes turcos, palestinianos e libaneses [68, 69]. Dois irmãos heterozigóticos compostos, com expressão conservada da proteína e complementação sem sucesso, apresentaram um quadro semelhante à síndrome linfoproliferativa autoimune, mas a patogenicidade das suas variantes não ficou estabelecida [1]. Um ponto de interpretação é relevante no relatório: a associação de RASGRP1 ao lúpus eritematoso sistémico, que consta de bases de dados de proteínas e da literatura de doenças complexas, é uma associação de suscetibilidade a doença complexa e não uma relação mendeliana; o mapa fenotípico do OMIM para o gene lista apenas a imunodeficiência 64, e uma variante heterozigótica não prediz lúpus [49].

2.6. CORO1A

CORO1A (16p11.2; NM_007074.4; gene *605000) codifica a coronina 1A, proteína com repetições WD que liga actina e é expressa em níveis elevados na maioria das populações leucocitárias; nos linfócitos T é um regulador negativo da formação de F-actina ramificada pelo complexo Arp2/3 e é necessária à migração dependente de quimiocinas e à sobrevivência do linfócito, dado que a acumulação de F-actina é tóxica para a célula [1]. O defeito foi inicialmente atribuído à egressão tímica, com um compartimento de linfócitos T naïve muito contraído e repertório restrito, mas essa hipótese assentava numa estirpe murina com uma variante de ganho de função (p.Glu26Lys), ao passo que os doentes têm perda de função, e o timo tem dimensões normais em todos os doentes publicados apesar da quase ausência de linfócitos T naïve circulantes; a explicação preferida passou a ser um defeito de sobrevivência do linfócito T maduro, que aproxima esta doença dos défices de DOCK8 e de STK4 [70]; os linfócitos T dos doentes mostram apoptose espontânea aumentada in vitro, ativação de ERK1/2 atrasada e F-actina aumentada, com fluxo de cálcio e citotoxicidade normais ou pouco alterados, e num doente descreveu-se desgranulação defeituosa das células NK com densidade aumentada de F-actina na sinapse citotóxica [1, 27]. A razão pela qual o défice predispõe ao vírus de Epstein-Barr não está estabelecida; a hipótese é que a sobrevivência insuficiente do linfócito T impeça a expansão dos linfócitos T CD8+ específicos [1].

A gravidade do fenótipo segue a proteína residual. Alelos nulos produzem imunodeficiência combinada grave T−B+NK+ do lactente, que é tratada como tal; alelos hipomórficos com proteína residual produzem uma imunodeficiência combinada mais tardia e mais ligeira, com linfoproliferação B por vírus de Epstein-Barr [5, 27]. A variante dos três irmãos de família consanguínea com linfoproliferação aos 7 a 14 meses é NM_007074.4:c.400G>A, NP_009005.1:p.(Val134Met), NC_000016.10:g.30186894G>A, que substitui um aminoácido conservado do domínio em hélice beta e abole quase completamente a expressão da proteína [27, 63]. As truncagens C-terminais que permitem a expressão da proteína não oligomerizam e perdem a associação ao citoesqueleto [5]. Um cenário a ter presente é o desmascaramento recessivo: a deleção 16p11.2, que inclui CORO1A, pode remover o único alelo funcional num indivíduo portador de uma variante patogénica no outro cromossoma.

2.7. MAGT1

MAGT1 (Xq21.1; NM_032121.5; gene *300715) tem 10 exões e vários locais de início de tradução em fase, com a forma predominante a codificar uma proteína de 335 aminoácidos [5]. A proteína localiza-se sobretudo no retículo endoplasmático e é uma subunidade acessória não catalítica da forma STT3B do complexo oligossacariltransferase, a maquinaria que transfere o oligossacárido pré-formado para resíduos de asparagina em motivos Asn-X-Ser/Thr das proteínas nascentes; a subunidade STT3A atua durante a tradução e a STT3B glicosila, após a tradução, locais que a primeira não alcançou [5]. MAGT1 e o seu parálogo TUSC3, com o qual partilha 66% de homologia, associam-se ao complexo STT3B de forma mutuamente exclusiva e facilitam a glicosilação de um subconjunto de substratos; ambos têm um domínio tiorredoxina com motivo bicisteínico e quatro regiões transmembranares [5]. A redundância entre os dois explica a distribuição tecidual do fenótipo: as células imunitárias não expressam TUSC3 e dependem exclusivamente de MAGT1, pelo que o quadro é predominantemente imunológico, enquanto o fígado, que expressa sobretudo MAGT1, pode explicar parte das manifestações hepáticas [5].

O substrato decisivo do ponto de vista imunológico é NKG2D: por glicosilação deficiente, a proteína é degradada e desaparece da superfície dos linfócitos T CD8+ e das células NK, que perdem a capacidade de destruir linfócitos B autólogos transformados pelo vírus [1, 5]. A glicoproteómica quantitativa mostrou que poucas glicoproteínas estão diferencialmente glicosiladas nos linfócitos dos doentes, com preferência por motivos NXS e com 62% dos locais afetados a menos de 60 aminoácidos de um domínio transmembranar, o que sugere que MAGT1 ajuda o complexo a alcançar locais próximos da membrana; entre as proteínas afetadas contam-se as cadeias alfa e beta do recetor do linfócito T, CD28, CD70, HLA-DRB1, a ceramida-sintetase 2 e SLC4A7, e a hipoglicosilação traduziu-se em expressão de superfície reduzida para NKG2D, CD28, CD70 e HLA-DRB, mas não para o recetor do linfócito T; a transfeção de mRNA de MAGT1 resgatou os defeitos [5]. A inibição da via de CD28 nos linfócitos T CD8+ e a hipoglicosilação de CD70 ligam este défice, de forma direta, às vias dos défices de CARMIL2 e de CD70.

O enquadramento histórico como defeito de transporte de magnésio foi ultrapassado mas conserva interesse. A proteína foi identificada como transcrito aumentado em células renais de ratinho cultivadas em baixo magnésio e a sua expressão em oócitos de Xenopus medeia captação específica do ião; nos primeiros doentes, descreveu-se concentração intracelular de magnésio livre reduzida e um influxo transitório do ião após estimulação do recetor do linfócito T, interpretado como segundo mensageiro necessário à ativação da fosfolipase C gama 1 e ao influxo subsequente de cálcio [5, 25]. A especificidade dos indicadores fluorescentes de magnésio foi posteriormente questionada, os ratinhos deficientes não têm defeito de ativação do linfócito T (porque expressam TUSC3 nas células imunitárias) e o fluxo de cálcio mostrou-se apenas moderadamente reduzido num doente com deleção do gene; a relação entre o defeito de glicosilação e a homeostase do magnésio continua sem explicação [5]. Em termos clínicos, a consequência prática é inequívoca: o magnésio sérico total e ionizado é habitualmente normal e não tem papel diagnóstico, e a suplementação não é tratamento [5, 71].

As variantes descritas abolem, na sua maioria, a expressão da proteína. A tabulação da revisão de 2020 lista 18 variantes pontuais e três deleções parciais do gene, incluindo nonsense (p.Trp37Ter, p.Gln75Ter, p.Trp79Ter, p.Arg137Ter, p.Tyr138Ter, p.Arg238Ter, p.Cys257Ter, p.Asn287Ter, p.Leu313Ter, p.Arg331Ter), alterações do quadro de leitura e duas missense, uma delas (p.Lys356Asn) com expressão normal da proteína [5]. Na revisão sistemática de 61 doentes, a distribuição por tipo foi de 27 nonsense, 22 de alteração do quadro de leitura, 6 de splicing, 4 grandes deleções e 2 missense, e a variante mais frequente foi NM_032121.5:c.991C>T, NP_115497.4:p.(Arg331Ter), NC_000023.11:g.77841252G>A, em 6 indivíduos de 5 famílias de regiões diversas e com fenótipos variáveis [7, 63]. A correlação genótipo-fenótipo é fraca, com uma exceção informativa: a associação a défice intelectual parece restringir-se a variantes que permitem a expressão de uma proteína não funcional, possivelmente por impedirem a incorporação de TUSC3 no complexo, enquanto a perda completa da proteína, por si só, não causa défice intelectual nas coortes publicadas [5].

2.8. TNFRSF9 e TNFSF9

TNFRSF9 (1p36.23; NM_001561.6; gene *602250) codifica o CD137, também designado 4-1BB, recetor coestimulador da superfamília do recetor do fator de necrose tumoral induzido nos linfócitos T ativados; o sinal, transduzido por adaptadores TRAF para NF-κB, aumenta a sobrevivência, a proliferação, a citotoxicidade e a atividade mitocondrial dos linfócitos T CD8+ [34]. TNFSF9 (19p13.3; NM_003811.4; gene *606182) codifica o ligando CD137L, proteína transmembranar de tipo II de 254 aminoácidos expressa em células apresentadoras de antigénio, monócitos, células dendríticas e linfócitos B transformados pelo vírus [61].

Nos doentes com défice de CD137, os linfócitos T CD8+ mostram proliferação e ativação reduzidas, produção reduzida de interferão gama, fator de necrose tumoral alfa, perforina e granzima B e citotoxicidade diminuída contra linfócitos B transformados pelo vírus, incluindo contra alvos HLA-compatíveis; a biogénese, o potencial de membrana e a função mitocondrial estão reduzidos nos linfócitos T ativados, e a sinalização por NF-κB e por AKT está diminuída [34, 72]. A causalidade foi demonstrada nos dois sentidos: a reconstituição genética do recetor reverteu os defeitos e um anticorpo inibidor anti-4-1BB reproduziu-os em células de dadores saudáveis [34, 35]. As variantes descritas são homozigóticas ou heterozigóticas compostas, missense, de splicing ou hipomórficas, e reduzem ou abolem a expressão do recetor; a variante recorrente NM_001561.6:c.325G>A, NP_001552.2:p.(Gly109Ser), NC_000001.11:g.7938214C>T, identificada em dois doentes sauditas não aparentados, abole a expressão e a ligação ao ligando, e a variante NM_001561.6:c.359G>C, NP_001552.2:p.(Cys120Ser), NC_000001.11:g.7937744C>G reduz o mRNA e a proteína e diminui a fosforilação de AKT e a atividade de NF-κB [34, 63, 72].

No défice do ligando, a doente publicada tinha uma variante homozigótica de TNFSF9 e, em simultâneo, uma deleção 22q11.2; o ligando não era induzido em monócitos, células dendríticas nem linfócitos B infetados, e os linfócitos B não conseguiam desencadear a expansão de linfócitos T específicos do vírus, com infeção disseminada por vírus de Epstein-Barr em linfócitos B, linfócitos T e células musculares lisas [2, 36].

Um fenómeno descrito no défice de CD137 tem implicações para o aconselhamento e para a terapia génica. Numa doente transplantada a partir de um irmão HLA-idêntico que se revelou também homozigótico para a mesma variante — o que explicou a incapacidade de controlar o vírus após o transplante —, um período de melhoria clínica espontânea coincidiu com a emergência de dois clones independentes de linfócitos T CD8+ revertentes, resultantes de duas variantes somáticas, que chegaram a representar 20% dos linfócitos T CD8+ circulantes e cuja origem em células do dador foi demonstrada por sequenciação de RNA de célula única [73].

2.9. CARMIL2

CARMIL2, antes designado RLTPR (16q22.1; MANE Select NM_001013838.3; a literatura anota as variantes no transcrito da isoforma 3, NM_001438835.1; gene *610859), codifica uma proteína citosólica multidomínio da família CARMIL que bloqueia a proteína de capping da F-actina no bordo em avanço, permitindo a polimerização de actina necessária à formação de lamelipódios, à ondulação da membrana e à migração; nos linfócitos, é necessária para que a coestimulação por CD28 alcance a via canónica de NF-κB e, por essa via, para a ativação do linfócito T naïve, a formação de linfócitos T de memória e a diferenciação de linfócitos T auxiliares e reguladores [6, 41]. O estudo de alelos de 89 doentes mostrou que a ativação canónica de NF-κB a jusante de CD28 está comprometida enquanto a ativação de AP-1 e de NFAT se mantém intacta, de modo que os linfócitos T estimulados por CD3 e CD28 não proliferam nem produzem citocinas de forma normal [41]. A hipótese inicial de que o quadro humano se devia apenas à falha da coestimulação por CD28 foi revista: o fenótipo clínico e imunológico é mais amplo do que o do défice de CD28, com células NK e linfócitos B de memória baixos e respostas de anticorpos fracas, e postula-se que a proteína controle a ativação de NF-κB a jusante de recetores dependentes da proteína-cinase C para além do CD28 [6, 41].

Sete doentes de três famílias não aparentadas partilham a variante homozigótica NM_001013838.3:c.1154G>C (NC_000016.10:g.67648134G>C), que no transcrito MANE, correspondente à isoforma 1, prediz p.(Arg385Thr) e que, nas isoformas 2 e 3, afeta o splicing na posição c.1149+5, levando à retenção de 108 nucleótidos do intrão 14 e à degradação da proteína; a observação de que só as isoformas 2 e 3 resgatam a fosforilação de p65 em resposta a CD28 levou os autores a considerar a isoforma 3 como a isoforma canónica dos leucócitos humanos [41]. Em cinco doentes foram detetadas reversões somáticas num dos alelos numa fração dos linfócitos T de memória, com expressão de proteína equivalente a cerca de 50% da dos controlos, associadas a curso clínico mais ligeiro [41].

O espetro alélico está bem descrito. Na coorte de 89 doentes de 52 famílias de 23 países, 28 famílias eram multiplex, com 65 doentes, e 24 doentes eram casos isolados; os 49 alelos germinais distribuíam-se por 13 missense, cinco nonsense, 13 de desvio da grelha de leitura, duas deleções em grelha, 14 de splicing e dois sinónimos, e quatro doentes eram heterozigóticos compostos [41]. As variantes missense e as deleções em grelha concentravam-se nos domínios conservados — 12 de 15 nas repetições ricas em leucina e três de 15 no domínio de homologia à plecstrina —, e todas reduziam a coestimulação por CD28 a 0–39% da obtida com a isoforma 3 normal, enquanto nenhuma variante missense homozigótica do gnomAD com frequência alélica superior a 10⁻⁵ e pontuação CADD acima de 20 tinha esse efeito [41]. Duas variantes sinónimas e três intrónicas fora dos dinucleótidos canónicos — c.611+5G>A, c.1149+5G>C e c.1812-7G>A, designações publicadas na numeração da isoforma 3 — alteravam o splicing, confirmados por RT-PCR ou por ensaio de captura de exões, o que obriga a não descartar variantes sinónimas ou intrónicas profundas sem estudo do RNA [41]. Nenhum alelo de perda de função previsível existe em homozigotia no gnomAD, e a pontuação negativa de consenso do gene, de 0,31, indica ausência de seleção negativa forte, o que é concordante com herança autossómica recessiva e com portadores heterozigóticos sem fenótipo [41]. Quatro variantes eram recorrentes e sugerem efeito fundador — p.Leu603His na Noruega, p.His612ThrfsTer20 na Arábia Saudita, c.1149+5G>C na Turquia e p.Leu810SerfsTer36 no México, designações publicadas na numeração da isoforma 3 (NM_001438835.1), transcrito ainda sem mapeamento nas ferramentas de validação —, e a variante c.1226+1G>T foi encontrada numa família iraniana e numa indiana [41]. Na coorte turca de 15 doentes de nove famílias, com consanguinidade em todas exceto uma, a variante NM_001013838.3:c.1154G>C p.(Arg385Thr) — a mesma alteração genómica que c.1149+5G>C na isoforma 3 — surgiu em três famílias da mesma região, e a expressão da proteína era indetetável ou reduzida em todos; a gravidade variava mesmo entre irmãos, e não se encontrou correlação entre o tipo de variante e o fenótipo clínico ou imunológico [12]. Num par de irmãos sauditas com uma deleção em grelha de 30 nucleótidos, a expressão de CD28 na superfície dos linfócitos T estava reduzida, mais no probando do que no irmão de fenótipo mais ligeiro [74].

A mesma proteína tem um alelo somático de sentido oposto, que deve ser distinguido na interpretação de resultados tumorais. A variante p.Q575E (designação publicada, sobre a isoforma 1; = NM_001013838.3:c.1723C>G p.(Gln575Glu), NC_000016.10:g.67649288C>G) é uma alteração recorrente de ganho de função identificada na análise genómica de 220 linfomas T cutâneos; aumenta a ligação da proteína aos componentes da via de NF-κB, ativa seletivamente esta via nos linfócitos T estimulados e multiplica por 34 a produção de interleucina 2 dependente do recetor [63, 75]. Foi depois encontrada em quatro de 47 doentes com leucemia-linfoma T do adulto (8,5%), associada a variantes de CARD11, PLCG1, PRKCB ou IKBKB [76]. No ratinho com a variante equivalente, os complexos pré-formados CARMIL2–CARD11 reproduzem a maioria das funções da coestimulação por CD28 mesmo na ausência deste recetor [77]. Trata-se de uma alteração adquirida do tumor, sem significado germinal nem implicação para o aconselhamento familiar. No plano metabólico, os linfócitos T CD4+ de nove doentes mostraram, depois da ativação, menor expressão dos genes das vias de mTOR, da glicólise, do metabolismo de um carbono e da glutamina, com défice intracelular de glutamina; a suplementação de glutamina in vitro restaurou parcialmente a fosforilação de p65 e de RPS6 e a expressão de IL17A [78].

2.10. PRKCD, TET2 e IL27RA

PRKCD (3p21.1; NM_006254.4; gene *176977) codifica a proteína-cinase C delta, uma cinase de serina e treonina independente do cálcio e dependente de diacilglicerol e de fosfolípidos, que define o limiar de proliferação e de apoptose do linfócito B e é necessária à deleção dos linfócitos B autorreativos, impondo a tolerância ao próprio; participa também na apoptose induzida por dano no DNA, na explosão oxidativa dependente da NADPH-oxidase e na função das células NK [28, 29]. A perda de função bialélica reduz ou abole a proteína e a sua atividade, com falha da apoptose induzida pelo recetor do linfócito B, hiperproliferação B ex vivo, perda da deleção dos clones autorreativos, produção de autoanticorpos e acumulação de linfócitos; a função citolítica das células NK está também perturbada, e num doente demonstrou-se hiperatividade de mTOR, com sobreposição mecanística com a síndrome de PI3Kδ ativada [28, 29, 79]. A cinase intervém ainda na ativação do linfócito B pela interleucina 4 independentemente do recetor de antigénio, na migração e na adesão dos macrófagos, na função dos neutrófilos e na citotoxicidade das células NK, o que explica a amplitude do fenótipo; a sua participação no complexo da NADPH-oxidase fagocítica é o mecanismo proposto para a sobreposição com a doença granulomatosa crónica, e a redução da IgG3 com falha da mudança de classe independente do linfócito T explica a suscetibilidade a bactérias capsuladas [80].

A relação entre a PKCδ e a fosfoinositídeo-3-cinase delta (PI3Kδ) é o ponto de partida da única terapêutica escolhida pelo mecanismo nesta entidade. A PKCδ inibe a tirosina-cinase do baço e, por essa via, atenua os sinais dependentes da PI3K no linfócito B; a inibição farmacológica das proteínas-cinase C aumenta a fosforilação de AKT, o que indica que o eixo PI3K–AKT é regulado negativamente por estas cinases [79]. Sem PKCδ funcional, esse travão desaparece e o eixo PI3K–AKT–mTOR fica hiperativo, o que foi demonstrado em doentes pela fosforilação da proteína ribossómica S6 (pS6), marcador a jusante do eixo: nos linfócitos T CD4+ e CD8+ estimulados de um rapaz de 14 anos e do seu irmão mais velho, ambos homozigóticos para NM_006254.4:c.1352+1G>A, a pS6 estava aumentada em relação a dadores saudáveis, em níveis comparáveis aos observados na síndrome de PI3Kδ ativada, e normalizou com a adição ex vivo de idelalisib, inibidor seletivo da PI3Kδ, ou de rapamicina [79]. O ratinho com inativação de Prkcd reproduz a perda de homeostasia imunitária, com autoimunidade, linfoproliferação e infiltração por linfócitos B, e a variante p.(Gly510Ser) reproduz nesse modelo a hiperatividade de mTOR [79, 80]. A consequência prática é que a hiperativação do eixo é mensurável no doente e farmacologicamente reversível, o que transforma uma sobreposição de mecanismo num alvo terapêutico [79].

A revisão de 2023 compilou as variantes de 13 famílias; a tabela normaliza-as no transcrito MANE pelo VariantValidator e indica a expressão proteica quando estudada [63, 80]. A maioria das famílias é homozigótica e consanguínea, e duas são heterozigóticas compostas. A variante da família M aparece na revisão como «c.376C>T, p.D126Y», descrição incompatível com a sequência de referência, onde a posição 376 é uma guanina; a notação correta da substituição é NM_006254.4:c.376G>T p.(Asp126Tyr) (NC_000003.12:g.53181267G>T), e a do outro alelo da família é NM_006254.4:c.285C>A p.(Cys95Ter). Na mesma revisão, o ofatumumab é descrito como anticorpo anti-CD19, quando é um anticorpo anti-CD20.

A correlação proposta liga a expressividade à proteína residual: com perda completa da expressão a suscetibilidade infecciosa parece maior, e com variantes missense que preservam proteína predomina o fenótipo autoimune; a expressão normal na família C indica uma variante que compromete a função sem reduzir a quantidade de proteína [80]. Nove das 13 famílias eram consanguíneas, e a história familiar de autoimunidade em três famílias, com um pai heterozigótico com doença de Behçet e tiroidite e uma mãe heterozigótica com lúpus ligeiro, levanta a possibilidade de manifestações nos portadores, sem que os autores a estabeleçam, dado que os outros heterozigóticos das mesmas famílias eram assintomáticos [80].

TET2 (4q24; NM_001127208.3; gene *612839) codifica uma dioxigenase que desmetila o DNA; a perda bialélica produz hipermetilação do DNA, apoptose dependente de FAS defeituosa, linfócitos B com mudança de classe reduzidos e diferenciação terminal B comprometida, com fenótipo semelhante à síndrome linfoproliferativa autoimune e virémia por vírus de Epstein-Barr [2, 50]. IL27RA (19p13.12; NM_004843.4; gene *605350) codifica a subunidade alfa do recetor da interleucina 27; na sua ausência, a fosforilação de STAT1 e de STAT3 pela interleucina 27 é abolida nos linfócitos T e o efeito sinérgico desta citocina sobre a proliferação dependente do recetor de antigénio desaparece, com expansão comprometida dos linfócitos T CD8+ efetores anti-EBV [42]. A particularidade deste défice é o desfecho: a interleucina 27 é produzida pelos próprios linfócitos B infetados e um circuito autócrino IL-27RA–IL-27 é necessário à manutenção dos linfócitos B transformados, o que explica que a infeção primária, apesar de aguda e grave, acabe por resolver-se com tratamento mínimo [42].

2.11. Doenças alélicas, penetrância e expressividade

A penetrância da suscetibilidade ao vírus de Epstein-Barr nestas doenças é elevada, mas não total, e varia entre 50% e 100% nas séries publicadas, com mais de metade dos doentes a ter pelo menos um episódio grave de doença linfoproliferativa, incluindo linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin [1]. A expressividade é ampla e tem três consequências práticas. Primeiro, um resultado genético bialélico num familiar assintomático prediz uma suscetibilidade que pode declarar-se como linfoma ou permanecer silenciosa: no défice de CD137, uma revisão de dez doentes encontrou manifestações de assintomático a neoplasia, e um irmão com défice isolado de CD137 tinha linfócitos T infetados pelo vírus de forma persistente sem qualquer manifestação clínica, enquanto o probando, que acumulava um defeito bialélico de PIK3CD, desenvolveu infeção crónica ativa fatal de linfócitos T [72, 81]. Segundo, o curso pode ser indolente: no défice de CD70 descreveu-se uma mulher que, apesar de 15 anos de virémia contínua, se mantinha sem neoplasia aos 24 anos, estável com imunoglobulina e a prosseguir estudos superiores [64]. Terceiro, no défice de CARMIL2 a penetrância é praticamente completa antes dos 10 anos, mas as reversões somáticas atenuam o quadro [41].

As doenças alélicas mais relevantes são três. O gene MAGT1 origina dois fenótipos, a doença XMEN e a doença congénita da glicosilação tipo Icc, ambos ligados ao X recessivos, com a face glicosilação a dominar nos doentes com proteína mutante expressa [4, 59]. O gene CORO1A origina o espetro entre a imunodeficiência combinada grave do lactente e a imunodeficiência combinada tardia com linfoproliferação [5]. O gene PRKCD origina um fenótipo que, segundo a fonte, é catalogado como síndrome linfoproliferativa autoimune ou como lúpus eritematoso sistémico monogénico [56]. Como modificadores, há duas observações documentadas: a coexistência de um segundo defeito genético pode dominar o fenótipo, como no doente com défices concomitantes de PIK3CD e de TNFRSF9 [81], e a presença de uma deleção cromossómica associada, como a deleção 22q11.2 no défice de CD137L, pode acrescentar manifestações não hematológicas [36].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. O quadro comum e o que varia

O denominador comum desta classe é a incapacidade de conter a proliferação dos linfócitos B infetados pelo vírus de Epstein-Barr, que se traduz em quatro apresentações sobrepostas: mononucleose infecciosa grave ou prolongada, virémia persistente com adenopatias e hepatoesplenomegalia, doença linfoproliferativa B não maligna e linfoma. A estas acrescenta-se, com frequência desigual entre genes, a linfo-histiocitose hemofagocítica. A hipogamaglobulinemia ou a disgamaglobulinemia, com linfócitos B de memória CD27-positivos reduzidos, é frequente e explica infeções bacterianas recorrentes, sobretudo respiratórias, que podem ser a apresentação inicial e desviar o diagnóstico para uma imunodeficiência humoral comum [1]. A linfopenia de linfócitos T CD4+ ou a redução dos linfócitos T naïve é um achado imunológico recorrente e é a marca de que o defeito é do compartimento T [1].

Além do vírus de Epstein-Barr, muitos doentes têm outras infeções víricas graves por citomegalovírus, vírus varicela-zóster, vírus herpes simplex, herpesvírus humano 6 ou papilomavírus humano; o vírus varicela-zóster é particularmente proeminente no défice de CTPS1 e o papilomavírus no défice de coronina 1A [1]. Finalmente, cada défice tem traços próprios que orientam o diagnóstico independentemente do episódio linfoproliferativo: autoimunidade no défice de RASGRP1, doença inflamatória intestinal na doença linfoproliferativa ligada ao X tipo 2, envolvimento pulmonar no défice de ITK, alterações neurológicas no de coronina 1A, doença hepática e disfunção plaquetária no de MAGT1, e doença cutânea e intestinal no de CARMIL2 [1, 5, 41].

A tabela seguinte reúne as séries publicadas com denominadores explícitos. Os números descrevem história natural em doentes diagnosticados por suspeita clínica, não prevalências populacionais, e refletem a época e o viés de referenciação de cada série.

Fonte da tabela: tabela 1 da revisão de referência da classe, que compila as séries publicadas até 2018 [1]. Para comparação, a mesma tabela resume as formas ligadas ao X do grupo da linfo-histiocitose hemofagocítica primária: na doença linfoproliferativa ligada ao X tipo 1 (SH2D1A, mais de 100 doentes, início dos 6 meses aos 40 anos), mononucleose grave ou HLH em 50 a 60% com envolvimento neurológico em 25%, linfoma B em 25 a 30%, vasculite em 3 a 4%, transplante em 10 a 40% e mortalidade de 20 a 50%; no tipo 2 (XIAP, mais de 100 doentes), HLH em 50%, doença inflamatória intestinal em 25 a 40%, transplante em 10 a 30% e mortalidade de 5 a 30% [1].

A revisão de 2025 atualiza as contagens e permite comparar o perfil de manifestações entre genes numa escala semiquantitativa por quartis de frequência, em que o travessão indica nenhum caso conhecido; as formas ligadas ao X figuram apenas para comparação e os números entre parênteses são doentes publicados [11].

Três leituras desta tabela merecem registo. A infeção grave pelo vírus é quase universal na maioria das entidades, mas no défice de CARMIL2 é pouco frequente e o que domina é o tumor de músculo liso, com 15 de mais de 80 doentes; no défice de CD137L, o único doente publicado teve exclusivamente tumores de músculo liso disseminados [11]. A linfoproliferação maligna é mais frequente no défice de CD70 (50 a 75%) do que no de CD27 (25 a 50%), ao passo que a HLH é exclusiva do défice de CD27 entre os dois, com seis doentes, o que mostra que as duas entidades, apesar de afetarem o mesmo par recetor-ligando, não são equivalentes [11]. E o défice de CD16A, codificado por FCGR3A, foi descrito num doente com infeção crónica ativa do vírus e dois irmãos clinicamente silenciosos com virémia ligeira, o que sugere que as respostas dependentes de anticorpos, dispensáveis para o controlo dos linfócitos B infetados, podem contribuir para o controlo dos linfócitos T e NK infetados [11].

Nessa mesma revisão, 18 doentes com défice de CTPS1 tiveram infeção grave e precoce pelo vírus, todos com a mesma variante homozigótica, que reduz a expressão da enzima em 80% sem alterar a atividade catalítica; a dependência da proliferação das linhas linfoblastoides em relação a CTPS1 pode explicar a frequência baixa de linfoma B num grupo em que todos tiveram infeção grave [11]. Dos 26 doentes com défice de ITK, mais de 80% tiveram doença grave pelo vírus, com envolvimento pulmonar frequente, e três não tiveram doença pelo vírus mas sim tuberculose grave [11]. No défice de RASGRP1, metade dos doentes tem autoimunidade, associada a sinais de repertório T anómalo [11].

3.2. Subtipos de linfoma

O linfoma é a manifestação que determina o prognóstico, e o seu perfil histológico é distintivo. A compilação por gene mostra, com os denominadores de cada série, 9 linfomas em 13 doentes com défice de ITK (6 de Hodgkin, um deles de celularidade mista; 1 linfoma difuso de grandes células B; 1 de Burkitt; 1 não especificado), 5 em 11 com défice de MAGT1 (2 de Hodgkin, 1 difuso de grandes células B, 1 de Burkitt, 1 não especificado), 4 em 9 com défice de coronina 1A (não especificados), 6 em 18 com défice de CD27 (3 de Hodgkin, dois de esclerose nodular e um de celularidade mista; 2 difusos de grandes células B; 1 linfoma T), 2 em 12 com défice de CTPS1 (ambos não-Hodgkin B do sistema nervoso central), 4 em 6 com défice de RASGRP1 (2 de Hodgkin, 2 difusos de grandes células B) e 4 em 6 com défice de CD70 (todos de Hodgkin) [1].

A caracterização histopatológica mais detalhada foi feita no défice de ITK, em 12 biópsias de 7 crianças: seis eventos eram linfoma de Hodgkin clássico de celularidade mista, um era uma proliferação B semelhante a Hodgkin e cinco eram proliferações B polimórficas ou no limite entre polimórfico e monomórfico rico em blastos; as 12 biópsias eram positivas para o vírus, e o perfil de latência predominante era o tipo 2, mesmo nas lesões polimórficas, ao contrário do que sucede na maioria dos doentes imunodeprimidos, que mostram latência tipo 3 [9, 82]. As manifestações nodais e extranodais foram muitas vezes simultâneas [9]. Esta combinação — associação ao vírus em 100% dos casos, proporção elevada de linfoma de Hodgkin clássico e latência tipo 2 predominante — foi interpretada como evidência de um mecanismo de linfomagénese próprio desta imunodeficiência T [82].

3.3. Défice de ITK

Os doentes manifestam-se entre os 2,5 meses e os 13 anos com febre, hepatoesplenomegalia, adenopatias e virémia pelo vírus de Epstein-Barr; um doente foi diagnosticado ao nascimento apenas porque um irmão mais velho já estava afetado [9]. Treze dos 16 doentes tabelados apresentaram-se com linfoma de Hodgkin ou com doença linfoproliferativa B induzida pelo vírus, por vezes com evolução para linfoma de Hodgkin ou linfoma B de grandes células, e apenas dois tinham histologia clássica de linfoma não-Hodgkin [9]. Nódulos intersticiais pulmonares estiveram presentes na maioria, e o envolvimento pulmonar, nodal e extranodal é um traço de apoio ao diagnóstico [1, 9]. A hipogamaglobulinemia é progressiva, tal como a perda de linfócitos T CD4+, em particular dos naïve CD45RA-positivos; as células NKT periféricas estão reduzidas, provavelmente em parte por efeito da própria infeção, visto que doentes com défice de XIAP não infetados têm números normais [9]. A carga viral máxima foi heterogénea, entre 10⁴ e 10⁸ cópias por microgramo de DNA, e, ao contrário do que sucede no défice de SAP, não foi descrito nenhum doente sintomático seronegativo para o antigénio da cápside viral [9]. Pelo menos três doentes desenvolveram fenómenos autoimunes — nefrite, tiroidite, anemia hemolítica autoimune e trombocitopenia imune — e dois tiveram HLH, frequência inferior à do défice de SAP, estimada em 30% [9].

Dois fenótipos atípicos alargam o espetro. O primeiro é o de três doentes de duas famílias com défice completo de ITK sem virémia nem doença pelo vírus de Epstein-Barr, mas com tuberculose grave: a linfopenia de linfócitos T CD4+ αβ acompanhava-se de expansão de linfócitos T αβ duplamente negativos e de linfócitos T γδ Vδ2-negativos, ambos com um fenótipo CD38+CD45RA+T-bet+EOMES−, e a produção de interferão gama estava reduzida em linfócitos T CD4+, CD8+, duplamente negativos, γδ Vδ2-positivos e MAIT, em resposta à estimulação do recetor, a mitogénios ou ao bacilo de Calmette-Guérin [62]. O segundo é o de um jovem turco de 18 anos com infeções pulmonares progressivas e bronquiectasias, sem doença linfoproliferativa, que permaneceu seronegativo apesar de carga viral baixa detetável por PCR, entre 1000 e 2000 cópias por microlitro [9].

3.4. Défices de CD27 e de CD70

A coorte internacional de 49 doentes de 29 famílias com défices bialélicos de CD27 (33 doentes) ou de CD70 (16 doentes) definiu o perfil atual destas duas entidades, que são fenocópias uma da outra. Noventa por cento dos doentes eram positivos para o vírus de Epstein-Barr no diagnóstico, mas apenas cerca de 30% se apresentaram com mononucleose infecciosa reconhecível, o que significa que o quadro clássico está ausente na maioria; a linfoproliferação ocorreu em 70% e o linfoma em 43%; nove doentes com défice de CD27 desenvolveram HLH; e 43% (21 doentes) tiveram manifestações autoinflamatórias, incluindo uveíte, artrite e febre periódica [8]. Na série anterior de 17 doentes com défice de CD27, as manifestações predominantes eram a doença linfoproliferativa ou a HLH associadas ao vírus, o linfoma de Hodgkin, a uveíte e as infeções recorrentes [13]. O Orphanet acrescenta a anemia aplástica e as úlceras orais como manifestações da entidade [54]. A expressividade estende-se da hipogamaglobulinemia limítrofe assintomática à resposta inflamatória sistémica potencialmente fatal [44].

Nos doentes com défice de CD70 descritos individualmente, as manifestações incluem linfoma de Hodgkin EBV-positivo com hipogamaglobulinemia, varicela grave, encefalite viral na lactência, virémia crónica com linfoproliferação ligeira, infeções respiratórias recorrentes por bactérias capsuladas, herpes zóster e gengivite grave com doença periodontal e carga viral elevada na saliva; descreveu-se também um linfoma plasmablástico [32, 33, 64]. O número total de linfócitos é tipicamente normal, o que distingue esta doença, na prática clínica, das imunodeficiências combinadas graves, apesar da designação por vezes usada nas bases de curadoria [64]. A evolução pode ser indolente: a doente alemã seguida desde a infância mantinha-se, aos 24 anos, sem neoplasia e com menos de cinco dias de doença por ano, apesar de 15 anos de virémia contínua [64].

3.5. Défice de CTPS1

A doença começa na primeira infância, entre o período neonatal e os 5 anos, com infeção vírica grave e crónica, caracteristicamente por herpesvírus — vírus de Epstein-Barr e vírus varicela-zóster — e com infeções bacterianas recorrentes por bactérias capsuladas, nomeadamente Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis, com sépsis e meningite; a doença linfoproliferativa ou o linfoma B foi a apresentação inicial em 40% dos casos, e os dois linfomas tabulados eram do sistema nervoso central [1, 10]. Metade dos doentes teve outras infeções víricas, por citomegalovírus, herpesvírus 6 ou norovírus com envolvimento intestinal [10]. Na série britânica de 11 doentes depois transplantados, todos tinham infeções víricas sistémicas antes do procedimento: infeção aguda ou crónica pelo vírus de Epstein-Barr em nove, doença linfoproliferativa associada ao vírus em quatro — duas no sistema nervoso central e uma no pulmão —, HLH desencadeada pelo vírus em um, varicela grave em quatro e diarreia crónica em cinco; as idades de apresentação foram de 1 mês a 7 anos, seis doentes tinham um irmão afetado e em duas famílias morreram irmãos por infeção, HLH ou infeção avassaladora por vírus varicela-zóster e de Epstein-Barr antes de haver diagnóstico molecular [83].

A imunofenotipagem aprofundada de sete doentes mostrou um padrão característico: as células MAIT, as células NKT invariantes, os linfócitos B de memória e as células NK estavam ausentes ou muito reduzidos, com as restantes subpopulações normais, e a proliferação dos linfócitos T e a secreção de interleucina 2 após estimulação do recetor estavam muito reduzidas [65]. A consequência prática é que, numa criança com doença crónica ou recorrente por vírus de Epstein-Barr ou por vírus varicela-zóster e proliferação linfocitária fraca, qualquer suspeita de reativação de herpesvírus deve ser tratada como potencialmente fatal e deve investigar-se uma imunodeficiência combinada, e não apenas um defeito isolado de anticorpos [65].

3.6. Défice de RASGRP1

A apresentação é de imunodeficiência combinada com desregulação imunitária: infeções bacterianas, víricas e fúngicas recorrentes, com linfopenia de linfócitos T CD4+ constante e défices variáveis de linfócitos B e de células NK, e suscetibilidade específica ao vírus de Epstein-Barr, com proliferação B descontrolada, doença linfoproliferativa e linfoma B, que pode ser o evento de apresentação [49, 68]. A autoimunidade é frequente, com anemia hemolítica autoimune entre as manifestações descritas, e o gene figura entre os defeitos que produzem um fenótipo semelhante à síndrome linfoproliferativa autoimune numa revisão sistemática de mais de 600 doentes com 24 defeitos genéticos [84]. O perfil laboratorial é informativo: linfopenia de linfócitos T CD4+, proliferação reduzida a mitogénios, círculos de excisão do recetor do linfócito T (TREC) reduzidos, repertório Vβ anormal, proporção aumentada de linfócitos T γδ e diversidade do repertório TCRγ muito reduzida com expansão clonal [68]. Num doente, os linfócitos B eram normais em número e em função enquanto a ativação dos linfócitos T estava gravemente comprometida, o que ilustra que o problema é a falha da vigilância T sobre os linfócitos B infetados e não uma anomalia intrínseca do linfócito B [69].

Os dois irmãos descritos por Winter e colegas resumem a história natural: o rapaz desenvolveu linfoma de Hodgkin EBV-positivo de celularidade mista aos 5 anos, tratado com quimioterapia e autotransplante, seguido de vários episódios de linfoproliferação sensíveis ao rituximab, e tuberculose disseminada; a irmã desenvolveu linfoma de Hodgkin EBV-positivo de esclerose nodular aos 6 anos, um tumor de músculo liso suprarrenal associado ao vírus aos 7 anos, que exigiu cirurgia, e pneumonia por Pneumocystis jirovecii, e morreu aos 11 anos após recidiva do linfoma; nenhum recebia imunossupressores [31]. A avaliação imunológica, feita três e quatro anos depois da quimioterapia, mostrou linfocitopenia com redução de linfócitos B, de linfócitos T naïve CD4+ e CD8+, de células NK e de MAIT, ausência de iNKT e proliferação T reduzida a fito-hemaglutinina, anti-CD3 e toxoide tetânico, com imunoglobulinas normais ou ligeiramente aumentadas [31]. O primeiro doente descrito, de família consanguínea com três irmãos mais velhos falecidos nos dois primeiros anos de vida, teve pneumonias recorrentes com bronquiectasias e colapso do lobo superior direito desde a primeira infância, lobectomia aos 8 anos, atraso de crescimento grave, défice intelectual ligeiro e hipocratismo digital, e desenvolveu aos 15 anos um linfoma da zona marginal nodal pediátrico EBV-positivo da adenoide [30, 67].

3.7. Défice de coronina 1A

O espetro é amplo e segue a proteína residual. No extremo grave situa-se a imunodeficiência combinada grave T−B+NK+ do lactente, com infeções recorrentes precoces, candidíase oral e varicela pós-vacinal, linfócitos diminuídos, função T deficiente sem auxílio para a mudança de classe de isotipo e imunoglobulinas baixas, com linfócitos B e células NK normais [23, 46]. Com alelos hipomórficos, descreveram-se três apresentações distintas: três irmãos de família consanguínea com linfoproliferação B induzida pelo vírus de Epstein-Barr aos 7, 12 e 14 meses, com linfopenia profunda de linfócitos T naïve, repertório restrito e células iNKT e MAIT quase ausentes [27]; dois irmãos que se apresentaram cerca dos 7 anos com uma síndrome mucocutânea de epidermodisplasia verruciforme por papilomavírus, molusco contagioso e úlceras herpéticas, bronquiectasias e lepra tuberculoide granulomatosa, um dos quais morreu de linfoma EBV-positivo aos 16 anos; e dois irmãos adultos jovens com varicela disseminada, verrugas cutâneas e linfopenia CD4+ com respostas de anticorpos normais [5]. As alterações neurológicas, com sintomas semelhantes ao autismo e défice cognitivo, surgiram em três dos nove doentes da série compilada e explicam-se pelo papel da proteína no neurodesenvolvimento demonstrado no ratinho [1]. O irmão sobrevivente da família com p.(Val134Met) e a primeira doente descrita, heterozigótica composta com uma deleção 16p11.2, tinham ambos atraso da aquisição da linguagem e alterações comportamentais e cognitivas; na segunda, a deleção 16p11.2, por si associada a atraso do desenvolvimento e da linguagem e a perturbações do espetro do autismo, impede atribuir o quadro apenas a CORO1A, e no ratinho sem coronina 1 a falha da modulação da via do monofosfato de adenosina cíclico e da proteína-cinase A produz defeitos sinápticos e comportamentais corrigidos por um análogo permeável desse nucleótido [70].

3.8. Doença XMEN

Na coorte de 23 doentes do National Institutes of Health, oito dos quais nunca tinham sido infetados pelo vírus de Epstein-Barr, o fenótipo compreendia linfopenia de linfócitos T CD4+ com inversão da razão CD4/CD8, linfócitos B aumentados, disgamaglobulinemia, adenopatias, citopenias, doença hepática, cavum septum pellucidum e aumento dos linfócitos T CD4−CD8−B220−TCRαβ+, além da expressão reduzida de NKG2D [85]. O estudo dos doentes não infetados foi determinante: o fenótipo imunológico dos doentes não infetados é muito semelhante ao dos infetados, pelo que vários traços antes atribuídos ao vírus são intrínsecos à doença genética [5].

A revisão sistemática de 2024 reuniu 61 doentes confirmados, todos do sexo masculino, com mediana de 12 anos ao diagnóstico (8 meses a 58 anos) [7]. A carga viral era positiva por PCR em 40 dos 61, negativa em 16 e desconhecida em 5, e a expressão de NKG2D estava reduzida nos 53 doentes em que foi testada [7]. A linfoproliferação não maligna afetou 33 de 57 doentes, desde adenopatias, esplenomegalia e hepatomegalia a hiperplasia folicular reativa comprovada por biópsia e doenças linfoproliferativas associadas ao vírus; em seis doentes, estas localizavam-se em territórios não linfoides — pele, hipotálamo, palato e tecido muscular — e exigiram quimioterapia; dois doentes tiveram alterações semelhantes à doença de Castleman, um deles com doença de Castleman multicêntrica negativa para o herpesvírus 8 [7]. Na coorte do National Institutes of Health, a histologia de biópsias ganglionares de duas crianças não infetadas era compatível com doença de Castleman, uma delas com uma população B atípica CD5-positiva, e a esplenomegalia observou-se em cerca de metade dos doentes infetados [5].

A neoplasia afetou 16 dos 61 doentes, com diagnóstico inicial entre os 4 e os 45 anos e mediana de 15 anos; os tipos predominantes foram o linfoma de Hodgkin clássico, o linfoma difuso de grandes células B, o linfoma de Burkitt e o linfoma não-Hodgkin não especificado, e descreveram-se ainda sarcoma de Kaposi positivo para herpesvírus 8, linfoma da zona marginal EBV-positivo, linfoma T cutâneo e lipossarcoma [7]. Na tabulação da revisão de 2020, cinco doentes tiveram mais de uma neoplasia, e as neoplasias não associadas ao vírus foram raras — um lipossarcoma EBER-negativo num homem de 27 anos previamente tratado para linfoma de Hodgkin e um sarcoma de Kaposi numa criança com linfopenia CD4+ [5]. Não se observaram carcinoma nasofaríngeo nem carcinoma gástrico, apesar de ambos estarem associados ao vírus na população geral [5].

As manifestações não neoplásicas são multissistémicas. As infeções otossinopulmonares recorrentes afetaram 39 de 57 doentes, com virémia persistente, molusco contagioso disseminado, verrugas cutâneas e aftas orais; a avaliação imunológica de 55 doentes mostrou linfócitos B muito aumentados, com aumento dos naïve e redução dos de memória com mudança de classe, razão CD4/CD8 baixa, linfócitos T αβ duplamente negativos aumentados e linfopenia CD4+; a IgG estava baixa em 32 e a IgA em 33 dos 55 doentes, com resposta a antigénios polissacarídicos muito reduzida em sete, e 16 doentes recebiam imunoglobulina de substituição [7]. A glicosilação deficiente da própria IgG, com semivida reduzida, contribui para a vulnerabilidade [7]. A autoimunidade afetou 18 de 55 doentes, com citopenias autoimunes graves — anemia hemolítica autoimune e trombocitopenia imune com plaquetas inferiores a 25 000 por microlitro — em 13; dois casos refratários exigiram esplenectomia; registaram-se ainda síndrome de Guillain-Barré, hepatite autoimune, episclerite, alopecia parcial, vasculite do sistema nervoso central, colite ulcerosa, tenossinovite e neutropenia transitória, e dois doentes tiveram doença de Kawasaki aos 3 e aos 17 meses [7]. A hiperinflamação é rara, mas existe: um doente teve hemofagocitose aos 45 anos no contexto de linfoma associado ao vírus [7].

O fígado está envolvido em 39 de 61 doentes, com 33 a apresentarem elevações flutuantes das transaminases e 11 com graus variáveis de esteatose e fibrose em ponte na biópsia; na coorte do National Institutes of Health, todas as elevações eram assintomáticas, a função hepática estava preservada, a gama-glutamil-transpeptidase era normal, as serologias de hepatite negativas e as biópsias EBER-negativas, com inflamação, fibrose, esteatose, depósito de ferro e glicogenose difusa tanto em doentes infetados como não infetados, o que atribui o dano hepático ao defeito de glicosilação e não ao vírus [5, 7]. A trombocitopenia ligeira e por vezes transitória é comum, mesmo sem esplenomegalia nem citopenias autoimunes, e a neutropenia transitória, com ou sem aftas, ocorre em mais de metade dos doentes [5]. Um risco hemorrágico desproporcionado ao grau de trombocitopenia, com predomínio mucoso, foi identificado em sete doentes e é uma complicação frequente e grave depois do transplante, atribuída a defeito de glicosilação de proteínas plaquetárias como o PAR-1 e à desregulação da sinalização do cálcio nas plaquetas; o transplante reverteu a predisposição hemorrágica ao substituir os progenitores plaquetários [5, 7].

As manifestações neurológicas foram descritas em 16 de 56 doentes e são mais frequentes do que se reconhecia. O cavum septum pellucidum, espaço preenchido por líquido entre as folhas do septo pelúcido, normalmente presente apenas até aos 3 a 6 meses de idade e encontrado em cerca de 15% dos adultos, estava presente em metade dos doentes com imagem na coorte do National Institutes of Health e em cinco doentes de quatro famílias na revisão sistemática [5, 7]. Descreveu-se neurodegeneração progressiva com atrofia cerebral, cerebelosa, do tronco e medular, com lesões multifocais da substância branca e calcificações, em dois doentes na segunda década e num doente de 30 anos sem história de neoplasia; outros doentes tiveram convulsões, acidente vascular cerebral por vasculite da artéria cerebral média, síndrome de Guillain-Barré e consequências da quimioterapia, incluindo atrofia cerebral e síndrome de encefalopatia posterior reversível [5, 7]. Três doentes tiveram um quadro mais próximo das doenças congénitas da glicosilação clássicas, com atraso intelectual e do desenvolvimento e dismorfia facial ligeira, e observou-se ainda elevação assintomática da creatina-fosfocinase, por vezes agravada pelo exercício, derrames pericárdicos ou pleurais e défice grave de hormona de crescimento [5, 7].

3.9. Défices de CD137 e de CD137L

No défice de CD137, o quadro compreende infeções sinopulmonares recorrentes, virémia persistente pelo vírus de Epstein-Barr e doença linfoproliferativa ou linfoma B induzidos pelo vírus, com linfoma de Burkitt e linfoma EBV-positivo recorrente entre as neoplasias descritas; a autoimunidade e a neoplasia estavam presentes nos quatro doentes da segunda série fundadora, que descreveu linfoma associado ao vírus de início precoce [34, 35, 72]. Nos dois doentes sauditas da descrição original, a apresentação foi nos primeiros anos de vida com infeções sinopulmonares recorrentes, adenopatias generalizadas e virémia; uma rapariga de 5 anos tinha linfócitos T, B e NK normais, hipogamaglobulinemia e respostas de anticorpos fracas, melhorou das infeções com imunoglobulina intravenosa, desenvolveu HLH, foi tratada com anticorpo anti-CD20 com resolução da virémia e estava a ser transplantada de uma irmã HLA-compatível à data do relato [34, 51]. A amplitude do fenótipo é a característica que mais dificulta o prognóstico: a revisão de nove doentes previamente descritos mais um par de irmãos encontrou manifestações de assintomático a neoplasia [72]. A contagem de 2025 reúne dez doentes com défice de CD137 e doença linfoproliferativa B semelhante à dos défices de CD27 e de CD70, e quatro portadores bialélicos clinicamente silenciosos de quatro famílias distintas, o que configura penetrância incompleta — também presente, em menor grau, nos défices de CD27 e de CD70; quatro doentes tiveram infeção crónica ativa do vírus em linfócitos T e NK, três com doença linfoproliferativa T, fatal no doente que acumulava uma perda de função bialélica de PIK3CD, e um assintomático com virémia elevada e linfócitos T e NK infetados em circulação [11].

No défice do ligando CD137L, a doente de 18 anos descrita, de família consanguínea marroquina, tinha tumores de músculo liso EBV-positivos disseminados desde os 9 anos, diagnosticados por acaso durante uma apendicite; ao longo de nove anos, os tumores apareceram sucessivamente no reto, na região paracecal, nos membros superiores e inferiores, na face externa do ilíaco esquerdo, no baço, nos pulmões e no fígado, de crescimento lento e sem invasão; a imunomarcação da peça de esplenectomia mostrou células tumorais EBV-positivas associadas a linfócitos B e T infetados na polpa vermelha [36]. Tinha adenopatias cervicais, axilares, inguinais e mediastínicas estáveis desde os 9 anos, carga viral crescente até níveis altos e estáveis aos 18 anos e seroconversão incompleta persistente, com IgM anti-cápside negativa, IgG anti-cápside positiva e IgG anti-EBNA negativa; não teve outras infeções nem autoimunidade, mas apresentava atraso dos marcos do desenvolvimento, défice intelectual ligeiro, atraso de crescimento, amiotrofia grave e insuficiência palatina, atribuíveis à deleção 22q11.2 concomitante [36]. Um dos cinco irmãos desenvolveu um linfoma B EBV-negativo aos 20 anos, tratado com sucesso por quimioterapia [36].

3.10. Défice de CARMIL2

O défice de CARMIL2 é a entidade da classe com maior casuística e com o fenótipo mais rico fora do eixo linfoproliferativo. Na coorte prospetiva de 15 doentes, a idade média de início foi de 38 meses, com desvio padrão de 23 meses, e as manifestações principais foram cutâneas em 14 (93%), atraso de crescimento em 10 (67%), infeções recorrentes em 10 (67%), sintomas alérgicos em 8 (53%), diarreia crónica em 4 (27%) e leiomioma associado ao vírus em 2 (13%); todos estavam vivos com seguimento mediano de 10,8 anos, entre 3 e 17 anos [12]. Na coorte internacional de 89 doentes de 52 famílias, a penetrância era praticamente completa antes dos 10 anos e, aos 18 anos, 26% dos doentes tinham morrido ou tinham sido transplantados [41].

O perfil infeccioso, documentado em 87 doentes, mostra infeções víricas, bacterianas, micobacterianas ou fúngicas em 84 (97%): infeções mucocutâneas em 64 (74%), com verrugas planas ou vulgares, molusco contagioso e infeções ou reativações por herpes simplex ou vírus varicela-zóster em 43 (49%); abcessos cutâneos bacterianos em 26 (30%); candidíase mucocutânea crónica, sob a forma de candidíase oral, intertrigo, onicomicose ou esofagite, em 24 (28%); infeções respiratórias altas e baixas recorrentes em 53 (61%) cada; bronquiectasias em 12 (14%) [41]. O agente mais isolado nas amostras respiratórias foi o citomegalovírus, em 10 de 52 doentes (19%), com replicação detetável em 29 de 54 testados (54%) e doença clínica por citomegalovírus em 11 de 87 (13%), incluindo pneumonia, cinco retinites e quatro colites; o espetro bacteriano incluiu Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Nocardia e Neisseria flavescens, o micobacteriano Mycobacterium avium e Mycobacterium tuberculosis, e o fúngico Aspergillus; registaram-se ainda vasculite cerebral associada ao vírus varicela-zóster, cistite por vírus BK em dois doentes, infeção disseminada cerebral e medular por Mycobacterium chelonae e leishmaníase visceral [41]. A replicação crónica do vírus de Epstein-Barr era detetável no sangue em 40 de 62 doentes testados (65%) [41].

Os tumores de músculo liso EBV-positivos são a complicação neoplásica característica e ocorreram em 15 de 87 doentes (17%), com idades entre os 6 e os 37 anos na avaliação; a histologia mostra células fusiformes com citoplasma eosinofílico e nucléolos alongados, expressão de marcadores de diferenciação muscular lisa e positividade para pequenos RNA codificados pelo vírus; localizavam-se sobretudo no tubo digestivo e no fígado, mas também nas suprarrenais, nos pulmões e, com menor frequência, no baço, nos rins, no pâncreas, no cérebro e nos ossos [41]. Três dos 15 doentes afetados (20%) não tinham virémia detetável, pelo que a ausência de virémia não exclui a complicação; a serologia mostrou IgG anti-cápside em todos os nove doentes testados, com IgM em três, e anticorpos anti-EBNA em apenas um de oito, o que documenta uma seroconversão incompleta [41]. Durante o seguimento, quatro mortes foram atribuídas a progressão destes tumores, e nenhuma outra neoplasia foi identificada na coorte [41].

As manifestações inflamatórias são precoces e causam morbilidade importante. A dermatite atópica afetou 60 de 87 doentes (69%) nos primeiros dois anos de vida, e lesões semelhantes a psoríase 33 (38%), com casos isolados de vitiligo e de pioderma gangrenoso; as manifestações gastrointestinais ocorreram em 55 (63%), com doença inflamatória intestinal confirmada histologicamente em 19 (22%), a maioria de início antes dos 6 anos e portanto classificada como doença inflamatória intestinal de início muito precoce; a enteropatia eosinofílica, em regra como esofagite, afetou 21 doentes (24%), e em nove houve estenose esofágica, pilórica ou duodenal; o atraso de crescimento, presente em 46 de 84 doentes (55%), associou-se ao envolvimento digestivo (r = 0,31; p < 0,01); a alergia alimentar afetou 12 doentes (14%) e a asma alérgica 33 (38%) [41]. A anemia, sobretudo ferropénica por perdas digestivas, foi mais prevalente nas coortes do que a literatura anterior sugeria [6].

3.11. Défices de PKCδ, de TET2 e de IL-27RA

No défice de PKCδ, a apresentação é habitualmente na lactência ou na primeira infância — num relato, todas as crianças afetadas se apresentaram antes dos 2 anos — com lúpus eritematoso sistémico grave e precoce: febre, citopenias incluindo trombocitopenia, lúpus cutâneo e alopecia, nefrite, hepatoesplenomegalia, anticorpos antinucleares e anti-DNA de cadeia dupla em título elevado, anticorpos antifosfolipídicos e complemento baixo [28, 29, 86]. A componente linfoproliferativa — adenopatias crónicas, esplenomegalia, expansão de linfócitos B CD5+CD20+, hiperplasia folicular na biópsia ganglionar e hipergamaglobulinemia — é o que coloca a doença entre as entidades semelhantes à síndrome linfoproliferativa autoimune, e a descrição original associava-a a infeção crónica de baixo grau pelo vírus de Epstein-Barr com função das células NK comprometida [28]. O fenótipo alargou-se depois à suscetibilidade a infeções semelhante à da doença granulomatosa crónica ou à das imunodeficiências combinadas, com BCGite em três de sete crianças árabes de uma série, e à doença pulmonar intersticial; nessa série de sete crianças de três famílias árabes consanguíneas, quatro com variante de PRKCD confirmada e três com diagnóstico clínico presumido por indisponibilidade de teste em irmãos falecidos, todas se apresentaram antes dos 2 anos com febre e envolvimento multiorgânico, todas tinham anticorpos antinucleares, anti-DNA de cadeia dupla e antifosfolipídicos em título elevado, quatro tinham C1q e CH50 reduzidos além de C3 e C4 baixos, quatro atingiram atividade baixa da doença sob tratamento intensivo e três morreram de doença grave ou de infeção grave [87]. A revisão de 2023 compilou 21 casos de 13 famílias publicados até março desse ano, 11 do sexo masculino, de famílias da Europa, da Ásia e da América do Norte, e documenta a heterogeneidade do quadro [80]. Dos 21 casos, 20 casos tinham expressão clínica e um irmão homozigótico permanecia assintomático aos 6 anos. Todos os doentes sintomáticos se manifestaram na infância, 13 de 19 com idade conhecida nos dois primeiros anos de vida, do mais precoce — aos 2 meses, com reação à vacina BCG — ao mais tardio, aos 10 anos, com lúpus discoide e artrite. As manifestações cutâneas ocorreram em 11 de 21 (52%) e as hematológicas em 10 de 21 (48%), com anemia hemolítica em seis, pancitopenia autoimune em três e trombocitopenia em três. A doença renal foi menos frequente mas grave: glomerulonefrite com ou sem síndrome nefrótico em quatro doentes e nefrite tubulointersticial em um, com evolução para insuficiência renal crónica ou terminal em quatro desses cinco. A linfoproliferação, sob a forma de esplenomegalia ou hepatomegalia, faltou apenas em três doentes, oito tinham adenopatias e cinco tinham linfócitos T CD4−CD8− duplamente negativos aumentados. Nos exames, os anticorpos antinucleares foram positivos em 14 de 19 testados — negativos em três doentes, o que mostra que a sua ausência não afasta o diagnóstico —, os anti-DNA de cadeia dupla em oito, o complemento estava baixo em sete e a IgM elevada em seis. A suscetibilidade infecciosa abrangeu bactérias capsuladas, Salmonella, Pseudomonas, Legionella, Burkholderia cepacia, Achromobacter xylosoxidans, candidíase oral persistente e invasiva, citomegalovírus persistente e infeção persistente pelo vírus de Epstein-Barr num doente; houve reações à BCG, locais ou disseminadas, em cinco doentes, sem reações descritas a outras vacinas vivas, e uma única infeção micobacteriana não vacinal, por Mycobacterium lentiflavum num gânglio [80]. À data da publicação havia uma morte, por sépsis a Pseudomonas em insuficiência renal terminal aos 13 anos, 11 doentes bem ou assintomáticos sob tratamento, um bem sem tratamento, um com lúpus grave ativo, um assintomático e cinco sem dados de evolução. Como todos os doentes publicados eram ainda crianças ou adolescentes, as manifestações da doença na idade adulta não são conhecidas [80].

Os dois doentes publicados em 2026 acrescentam manifestações ausentes das séries anteriores. O primeiro, um rapaz italiano de 14 anos, filho de primos em primeiro grau e homozigótico para NM_006254.4:c.1352+1G>A, teve desde a primeira infância internamentos por infeções invasivas — sépsis por Staphylococcus epidermidis multirresistente, encefalite por herpesvírus humano 6, pneumonia recorrente por Mycoplasma pneumoniae, otite média perfurada por Pseudomonas aeruginosa e duas pneumonias por vírus sincicial respiratório — com linfócitos B de memória reduzidos, linfócitos B transicionais aumentados, IgM elevada e hipogamaglobulinemia sob substituição; aos 12 anos acumulava alopecia areata, citopenia das três linhagens, hepatite autoimune com infiltrado linfocitário portal e lobular, enterite com aumento dos linfócitos T intraepiteliais duodenais, esplenomegalia de 16 cm, adenopatias flutuantes e hiperplasia tímica de 5 × 1,7 × 7 cm com extensão cervical, e tinha peso e estatura em −2,4 e −2,8 desvios-padrão, com atraso pubertário que motivou testosterona [79]. Sob rapamicina desenvolveu doença pulmonar intersticial assintomática, com padrão restritivo, capacidade pulmonar total de 2,72 L (78% do previsto), volume residual de 146%, relação volume residual/capacidade pulmonar total de 178% e difusão do monóxido de carbono de 73%, sem que fosse possível separar a progressão da doença de uma reação ao fármaco [79]. O irmão mais velho, com a mesma lesão bialélica, teve glomerulonefrite membranosa com doença renal crónica terminal em rim único, pneumonia em organização, esplenomegalia, adenopatias e infeções recorrentes, contraste que mostra a expressividade variável dentro do mesmo genótipo [79]. A segunda doente, uma menina turca de 9 anos, teve adenopatias recorrentes desde os 2 anos, com infeções recorrentes, anemia e atraso de crescimento; a biópsia ganglionar mostrou hiperplasia folicular florida com ativação do citomegalovírus, e havia virémia por citomegalovírus [88]. A hiperplasia tímica e a doença pulmonar intersticial são, assim, parte do espetro, e a ativação do citomegalovírus junta-se à do vírus de Epstein-Barr como desencadeante da linfoproliferação nesta entidade [79, 88].

No défice de TET2, os doentes apresentam-se habitualmente na lactência com infeções graves e recorrentes, sobretudo víricas e respiratórias; alguns têm citopenias autoimunes, anemia ou trombocitopenia, e desenvolvem hepatoesplenomegalia, adenopatias, doenças linfoproliferativas e linfomas T ou B de vários tipos [50]. A classificação da IUIS descreve o quadro como semelhante à síndrome linfoproliferativa autoimune, com infeções víricas recorrentes, virémia pelo vírus de Epstein-Barr, adenopatias, hepatoesplenomegalia, autoimunidade, linfoma B, atraso de crescimento e atraso do desenvolvimento, com linfócitos T CD4−CD8− aumentados e linfócitos B de memória baixos [2]. No défice de IL-27RA, a apresentação é uma infeção primária aguda e grave pelo vírus de Epstein-Barr que, ao contrário das restantes entidades da classe, tem desfecho favorável e requer tratamento mínimo [42]. Os três doentes publicados, com lesões bialélicas homozigóticas ou heterozigóticas compostas, tiveram todos mononucleose grave e nenhum desenvolveu depois doença linfoproliferativa B nem outra manifestação associada ao vírus, num caso com 17 anos de seguimento após o episódio; a explicação proposta é que o crescimento dos linfócitos B transformados pelo vírus depende, ele próprio, de um circuito autócrino de interleucina 27, pelo que a perda do recetor dificulta ao mesmo tempo a expansão dos linfócitos T e a proliferação do linfócito B infetado [11].

3.12. História natural e doença tratada

A distinção entre história natural e doença tratada é essencial nesta classe, porque os desfechos publicados misturam doentes que não chegaram a receber tratamento definitivo com doentes transplantados. No défice de ITK, a história natural é desfavorável: dos 16 doentes tabelados, nove não receberam tratamento definitivo e a maioria teve desfecho fatal, com seis mortes por linfoproliferação e apenas dois doentes em remissão depois de quimioterapia para linfoma de Hodgkin; no total, oito doentes morreram entre um e 15 anos após o diagnóstico, sobretudo por neoplasia, sete deles nos dois primeiros anos [9]. No défice de CTPS1, dos oito doentes da série original, seis foram transplantados entre o primeiro e o nono ano de vida e dois morreram — um por doença do enxerto contra o hospedeiro e um por doença linfoproliferativa —, enquanto um doente não transplantado morreu de varicela disseminada aos 4 anos e outro se mantinha vivo aos 9 anos sem transplante; na compilação de 12 doentes, nove tinham sido transplantados e três morreram [1, 10]. No défice de MAGT1, a mortalidade global foi de 7 em 61 doentes, quatro por complicações do transplante entre os 17 e os 45 anos e três por linfoma não controlado ou complicações associadas, entre os 5 e os 58 anos [7]. No défice de CD70, os seis doentes compilados até 2018 estavam todos vivos, com apenas um transplantado [1].

Nos défices de CD27 e de CD70, a comparação é a mais informativa: no conjunto de 49 doentes, 19 foram transplantados antes da idade adulta, sobretudo por linfoma, com 95% de sobrevivência sem recorrência da doença, o que levou os autores a defender o transplante atempado, em particular depois da transformação maligna [8]. No défice de CARMIL2, a sobrevivência global após transplante foi de 82,4% em 17 doentes, mas a sobrevida até à segunda década sem transplante é comum, o que torna a decisão sobre o momento mais complexa [6, 12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

A suspeita nasce quase sempre de um episódio associado ao vírus de Epstein-Barr que é desproporcionado para um hospedeiro imunocompetente. Na criança e no adolescente, os motivos de suspeita são a mononucleose infecciosa fulminante ou prolongada, a virémia persistente ou recorrente sem causa iatrogénica, a doença linfoproliferativa B, o linfoma de Hodgkin EBV-positivo, o linfoma de Burkitt ou difuso de grandes células B EBV-positivo e a HLH desencadeada pelo vírus. No adulto jovem, acrescentam-se o linfoma EBV-positivo recorrente e a doença linfoproliferativa em territórios não habituais [1, 7].

Três contextos elevam a probabilidade de uma causa monogénica num doente com uma destas apresentações: a consanguinidade parental, a existência de um irmão afetado ou de homens afetados pela linha materna, e a presença de alterações imunológicas de base, nomeadamente linfopenia progressiva de linfócitos T CD4+, hipogamaglobulinemia ou disgamaglobulinemia e redução dos linfócitos B de memória CD27-positivos [5, 9]. O corolário prático, formulado pelos autores da maior série de défice de ITK, é que, nestes doentes, identificar o erro inato muda a gestão de tratar o tumor para curar a imunodeficiência, pelo que o resultado genético deve ser obtido com urgência [9].

Há ainda apresentações que não envolvem o vírus e que, isoladamente, devem fazer pensar na classe. No défice de ITK, três doentes de duas famílias apresentaram-se com tuberculose grave sem qualquer doença pelo vírus, por défice de produção de interferão gama [62]. No défice de CARMIL2, a doença começa habitualmente pela pele e pelo intestino, com dermatite atópica grave nos dois primeiros anos de vida, lesões psoriasiformes, verrugas recalcitrantes, candidíase mucocutânea e doença inflamatória intestinal de início muito precoce, muito antes de qualquer manifestação associada ao vírus [12, 41]. No défice de PKCδ, a apresentação é um lúpus eritematoso sistémico de início antes dos 2 anos, com citopenias e nefrite, acompanhado de adenopatias e esplenomegalia [28, 29]. Na doença XMEN, o diagnóstico pode decorrer de um quadro aparentemente não imunológico: doença hepática com transaminases persistentemente flutuantes, trombocitopenia ligeira inexplicada, neutropenia transitória, hemorragia mucosa desproporcionada, neurodegeneração progressiva no adulto jovem ou um padrão de transferrina compatível com doença congénita da glicosilação de tipo I num rapaz [5, 7].

Dois sinais merecem destaque pela sua especificidade. O primeiro é o tumor de músculo liso associado ao vírus de Epstein-Barr, que é praticamente restrito ao hospedeiro imunocomprometido e que, na ausência de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana ou de transplante de órgão, sugere um erro inato da imunidade com defeito da imunidade T ou NK; numa série de 33 doentes, cinco dos nove avaliados num centro receberam diagnóstico genético de erro inato, incluindo défices de CARMIL2 e de ITK, e as idades medianas foram de 12 meses no início dos sintomas, 6 anos no diagnóstico clínico de imunodeficiência, 10 anos no diagnóstico genético e 10 anos no diagnóstico do tumor — um atraso diagnóstico de quase uma década [89]. O segundo é a HLH ou o linfoma de Hodgkin recorrente num rapaz, que devem fazer pesquisar o défice de MAGT1 e outros erros inatos com predisposição ao vírus, mesmo sem traços clássicos de imunodeficiência; num estudo de 1892 doentes com suspeita de HLH genética, cinco tinham défice de MAGT1, e o gene passou a integrar os painéis de HLH [7].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Nos doentes já diagnosticados, três situações exigem atuação imediata. A primeira é a subida da carga viral acompanhada de febre, adenopatias de crescimento rápido, citopenias ou elevação da ferritina, que configura doença linfoproliferativa em progressão e, eventualmente, HLH: nestes casos, a avaliação deve incluir carga viral quantitativa, hemograma, ferritina, triglicéridos, fibrinogénio, transaminases, CD25 solúvel e imagem, com biópsia do território suspeito e pesquisa de pequenos RNA codificados pelo vírus por hibridação in situ [7, 15]. A segunda é qualquer suspeita de reativação de herpesvírus no défice de CTPS1, que deve ser tratada como potencialmente fatal, dado que o vírus varicela-zóster disseminado matou um doente da série original aos 4 anos [10, 65]. A terceira é a hemorragia mucosa na doença XMEN, que pode ser desproporcionada ao número de plaquetas e que obriga a avaliar a função plaquetária antes de qualquer procedimento invasivo e a antecipar o risco hemorrágico no período peri-transplante [5, 7].

Dois erros de raciocínio frequentes devem ser evitados. O primeiro é interpretar uma serologia negativa para o vírus de Epstein-Barr como exclusão do diagnóstico: na doença XMEN, 16 de 61 doentes eram negativos por PCR e oito dos 23 doentes da coorte do National Institutes of Health nunca tinham sido infetados, mantendo o mesmo fenótipo imunológico [7, 85]. O segundo é exigir mononucleose infecciosa típica: na coorte de 49 doentes com défice de CD27 ou de CD70, 90% eram positivos para o vírus no diagnóstico mas apenas cerca de 30% se apresentaram com mononucleose reconhecível, e os autores de uma série anterior recomendaram explicitamente excluir o défice de CD27 em todos os casos de infeção grave pelo vírus, para reduzir o atraso diagnóstico [8, 13].

4.3. Rastreio neonatal e diagnóstico pré-sintomático

O rastreio neonatal de imunodeficiência combinada grave por quantificação dos círculos de excisão do recetor do linfócito T deteta a forma grave do défice de coronina 1A, que se inclui entre as causas de imunodeficiência combinada grave típica detetáveis por este método; nas formas hipomórficas, com linfopenia T menos profunda, o rastreio pode ser normal [5]. Os TREC estão também reduzidos no défice de RASGRP1, o que significa que alguns destes doentes podem ser identificados pelo rastreio, embora nenhuma das entidades da classe seja um alvo declarado dos programas [68]. Nas restantes entidades, o rastreio neonatal não é informativo, porque os linfócitos T estão presentes e o defeito é funcional.

O diagnóstico pré-sintomático em familiares é, nesta classe, a intervenção com maior potencial de benefício. Identificar um irmão afetado antes da exposição ao vírus de Epstein-Barr ou antes do desenvolvimento de linfoma é, segundo os autores da série de défice de ITK, o resultado mais valioso que um teste genético pode produzir nestas doenças, porque permite vigilância dirigida e planeamento do transplante em condições clínicas favoráveis [9]. A diretriz europeia de transplante nos erros inatos da imunidade reconhece esta lógica ao incluir a possibilidade de transplante preemptivo nas doenças com indicação estabelecida, e a coorte de transplante no défice de CARMIL2 incluiu um doente transplantado preventivamente após o diagnóstico genético feito a propósito de um irmão falecido, com evolução favorável [6, 14]. A contrapartida é a incerteza prognóstica individual: no défice de CD137, um irmão com genótipo bialélico tinha linfócitos T infetados de forma persistente e nenhuma manifestação clínica, o que mostra que a decisão de transplantar um indivíduo afetado mas assintomático não se lê no genótipo [72, 81].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Ausência de critérios formais e consequência prática

Não existem critérios diagnósticos formais para nenhuma das entidades desta classe, nem documento de consenso que lhes seja dedicado. O diagnóstico é molecular: a identificação de variantes bialélicas patogénicas no gene correspondente, ou hemizigóticas no caso de MAGT1, estabelece a doença, e os ensaios imunológicos e funcionais servem para suspeitar, para dirigir o painel e para apoiar a interpretação de variantes de significado incerto [5, 9, 13]. Esta inversão em relação a outras áreas da genética clínica — em que os critérios clínicos antecedem o teste — é a característica mais importante do processo diagnóstico nesta classe: os achados imunológicos e histopatológicos não confirmam o diagnóstico, indicam que o teste genético deve ser pedido, e com urgência, porque o resultado determina se o doente é proposto para transplante [9].

5.2. Avaliação inicial

A avaliação de um doente com suspeita de suscetibilidade monogénica ao vírus de Epstein-Barr combina três eixos. O eixo virológico inclui a serologia completa — IgM e IgG anti-cápside viral, anticorpos anti-antigénio precoce e IgG anti-EBNA — e a quantificação do DNA viral por PCR, de preferência em sangue total ou plasma, com repetições seriadas; a serologia pode mostrar seroconversão incompleta, com IgG anti-cápside positiva e anti-EBNA negativa, padrão descrito tanto no défice de CD137L como no de CARMIL2 e que reflete a incapacidade de montar uma resposta T adequada [36, 41]. Nos doentes com doença periodontal e carga viral elevada na saliva, como no défice de CD70, a quantificação salivar e na placa dentária acrescenta informação [64].

O eixo imunológico inclui o hemograma, a enumeração de subpopulações linfocitárias com linfócitos T CD4+ e CD8+ totais e naïve (CD45RA e CCR7), linfócitos B CD19+ com subpopulações de memória (CD27+IgD−IgM− com mudança de classe, CD27+IgD+ da zona marginal, transicionais CD38++CD24+) e células NK, a quantificação de células iNKT e MAIT, as imunoglobulinas totais e as subclasses de IgG, as respostas de anticorpos a antigénios proteicos e polissacarídicos, as isohemaglutininas e os ensaios de proliferação a mitogénios e a antigénios, incluindo a estimulação por anti-CD3 isolado e por anti-CD3 com anti-CD28 [41, 64, 65]. Os TREC, quando disponíveis, informam sobre a produção tímica [68].

O eixo anatomopatológico aplica-se quando há massa, adenopatia ou organomegalia: biópsia com imuno-histoquímica, hibridação in situ para pequenos RNA codificados pelo vírus e, quando possível, marcação da proteína latente de membrana 1, do antigénio nuclear EBNA2 e de ZEBRA, que permitem estabelecer a positividade e o tipo de latência, informação com valor diagnóstico no défice de ITK, onde predomina a latência tipo 2 [9, 82]. Nos doentes com défice de CARMIL2 ou de CD137L, o rastreio de tumores de músculo liso deve ser por imagem de corpo inteiro, de preferência ressonância magnética, porque as análises de sangue não os detetam e porque um quinto dos doentes afetados não tem virémia [41].

5.3. Biomarcadores e ensaios dirigidos por gene

A escolha do ensaio funcional depende da hipótese, e cada um tem um valor e um limite próprios.

No défice de CARMIL2, o perfil imunológico de rotina tem um padrão reconhecível antes do ensaio funcional. Na citometria de massa de 16 doentes, as contagens de linfócitos T CD3+, de linfócitos T CD4+ e CD8+ e de linfócitos B CD19+ eram normais; estavam reduzidos os linfócitos T CD4+ e CD8+ de memória central, os CD4+ de memória efetora, os auxiliares foliculares, os linfócitos T reguladores (CD4+CD25+CD127 baixo), as células NK CD56dim e os linfócitos B de memória CD27+, com aumento dos linfócitos T CD4+ naïve; no défice de CD28, pelo contrário, as células NK e os linfócitos B de memória eram normais [41]. Na coorte turca de 15 doentes, os linfócitos T CD4+ naïve estavam aumentados em 12 (80%); a IgG antes da substituição era normal em nove (60%), baixa em cinco (33%) e alta em um; a IgA estava normal em 12 e elevada em três; a IgE estava ligeiramente elevada em três (20%) e havia eosinofilia em sete (47%); todos os doentes testados tinham alguma resposta fraca a vacinas proteicas, com iso-hemaglutininas normais; anticorpos antiperoxidase tiroideia em cinco de 12 e antitiroglobulina em quatro de 12, todos com função tiroideia normal [12]. A proliferação dos linfócitos T e a expressão de CD25 estão muito reduzidas após anti-CD3 com anti-CD28, mas pouco alteradas após anti-CD3 isolado ou após éster de forbol com ionomicina; a interleucina 2 exógena normaliza a proliferação in vitro, o que confirma o defeito de coestimulação sem constituir um teste de rotina [41, 90]. A seroconversão incompleta ao vírus de Epstein-Barr, com IgG anti-cápside e anticorpos anti-EBNA em falta na maioria, e a ausência de cicatriz da vacina BCG apesar da vacinação são achados adicionais que orientam para o diagnóstico [40, 41].

No défice de PKCδ, dois ensaios funcionais orientam decisões distintas. O teste da di-hidrorrodamina está alterado nos doentes com fenótipo semelhante à doença granulomatosa crónica, pela participação da PKCδ no complexo da NADPH-oxidase fagocítica, pelo que um resultado alterado não identifica por si o gene e um resultado normal não afasta a doença [79, 80]. A citometria de fluxo para a fosforilação da proteína ribossómica S6 em linfócitos T CD4+ e CD8+, em condições estimuladas e não estimuladas, mede a atividade do eixo PI3K–AKT–mTOR e, repetida com adição de idelalisib ou de rapamicina, mostra se a hiperativação é reversível; foi este ensaio que selecionou o doente tratado com inibidor da PI3Kδ e que, no irmão, documentou o mesmo padrão [79]. A biópsia ganglionar mostra hiperplasia folicular, florida nos doentes com linfoproliferação refratária, e exige pesquisa de citomegalovírus e de EBER antes de se assumir uma proliferação reativa [80, 88]. Nos dois doentes publicados em 2026 o diagnóstico molecular foi feito por sequenciação do exoma [79, 88].

5.4. Teste genético: estratégia, limites e conteúdo do relatório

A estratégia recomendável é o painel multigénico de erros inatos da imunidade, com cobertura explícita dos genes de suscetibilidade ao vírus de Epstein-Barr, ou a sequenciação do exoma, pedidos em paralelo com a avaliação imunológica e não depois dela. Foi assim que todas as entidades da classe foram descobertas — por mapeamento de homozigotia e sequenciação do exoma — e é assim que são diagnosticadas na prática: no caso-índice da revisão sistemática do défice de MAGT1, o diagnóstico veio de um painel comercial de 407 genes de imunodeficiência primária pedido apenas depois da segunda recidiva do linfoma [7, 10, 24].

Os limites dos testes devem ser explicitados no pedido e no relatório. Primeiro, a análise de sequência não deteta todas as variantes causais: no défice de MAGT1, 4 dos 61 doentes da revisão sistemática tinham grandes deleções e o caso-índice tinha uma deleção dos exões 9 e 10, pelo que a análise de número de cópias ou outra técnica dirigida a deleções intragénicas é indispensável [7]. Segundo, variantes intrónicas profundas e variantes de splicing exigem interpretação cuidadosa, como ilustra a variante fundadora de CTPS1, que afeta o sítio aceitador do intrão 17-18 e só se compreende com o estudo do transcrito [10]. Terceiro, a numeração depende do transcrito escolhido: em CARMIL2, a mesma alteração genómica corresponde a uma substituição missense na isoforma 1 e a uma alteração de splicing nas isoformas 2 e 3, e é a isoforma 3 que é funcionalmente relevante nos leucócitos [41]. Quarto, um resultado negativo não exclui a classe: há doentes com suscetibilidade elevada ao vírus cuja base genética continua desconhecida, e a expectativa dos autores da revisão de referência é que correspondam a defeitos de moléculas das mesmas vias de interação entre linfócitos T e B [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a descrição segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society ao nível do DNA codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology, e a confirmação por um segundo método quando aplicável. A normalização das variantes deve ser feita numa ferramenta dedicada, porque a literatura usa numerações heterogéneas: a variante fundadora de ITK, descrita como «R335W», é NM_005546.4:c.1003C>T, NP_005537.3:p.(Arg335Trp); a primeira variante de CD27, descrita como «W8X», é NM_001242.5:c.24G>A, NP_001233.2:p.(Trp8Ter); a variante de CTPS1, descrita como «IVS18-1G>C» e como «p.Thr566Aspfs*26», é NM_001905.4:c.1692-1G>C, NP_001896.2:p.?, com o identificador rs145092287 e classificação patogénica no ClinVar [63, 66].

5.5. Algoritmo prático

Perante uma doença linfoproliferativa, um linfoma EBV-positivo ou uma HLH desencadeada pelo vírus num doente sem imunossupressão iatrogénica, a sequência é a seguinte. Primeiro, tratar a emergência oncológica ou hiperinflamatória e, em simultâneo, documentar a carga viral, a serologia, o hemograma, as imunoglobulinas e as subpopulações linfocitárias, e colher material para estudo genético. Segundo, pedir painel de erros inatos da imunidade ou exoma com análise de número de cópias, assinalando no pedido a hipótese de suscetibilidade ao vírus de Epstein-Barr. Terceiro, orientar a citometria dirigida pela clínica: NKG2D num rapaz, especialmente com doença hepática, trombocitopenia ou história familiar materna; CD27 de superfície e solúvel e CD70 nos doentes com linfócitos B de memória ausentes e hipogamaglobulinemia; CD137 nos doentes com infeções sinopulmonares e virémia persistente; coestimulação CD3 mais CD28 nos doentes com dermatite, doença inflamatória intestinal e tumores de músculo liso; proliferação ao anti-CD3 com restantes funções preservadas na criança com infeções por herpesvírus e bactérias capsuladas. Quarto, confirmar funcionalmente a variante encontrada e, quinto, discutir o doente em equipa multidisciplinar de imunologia e de transplante, dado que o resultado genético determina a indicação [5, 9, 14].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez conhecida a variante familiar, o diagnóstico pré-natal por análise molecular em vilosidades coriónicas ou em líquido amniótico e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis em todas as entidades da classe, como em qualquer doença monogénica com variante identificada; a oferta de diagnóstico pré-natal nas imunodeficiências primárias por análise mutacional em vilosidades coriónicas, quando a variante do probando é conhecida, está estabelecida na prática dos centros de referência [91]. Nas entidades autossómicas recessivas, a interpretação é direta; na doença XMEN, ligada ao X, o diagnóstico pré-natal informa sobre o sexo fetal e sobre o estado hemizigótico ou heterozigótico. A decisão deve ser integrada no aconselhamento descrito na secção 8, incluindo a informação de que existe tratamento curativo e que o seu resultado depende do momento em que é feito.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Como se separam as entidades dentro da classe

Quando o quadro é de linfoproliferação por vírus de Epstein-Barr num doente sem imunossupressão, o fenótipo imunológico aponta a lesão funcional mas não o gene: a linfopenia de linfócitos T CD4+ com proliferação reduzida, TREC baixos, repertório restrito e linfoproliferação pelo vírus é partilhada pelos défices de MAGT1, ITK, CTPS1, CD27, CD70, CD137, SAP e XIAP, pelo que identifica o painel a pedir e não a entidade [68]. A separação faz-se por três ordens de indícios.

A primeira é o biomarcador dirigido, descrito na secção 5: NKG2D reduzido aponta MAGT1 — com a ressalva de que o défice de CD70 e algumas neoplasias também o reduzem —, CD27 de superfície e solúvel reduzidos apontam CD27, CD70 ausente nos linfócitos B ativados aponta CD70, CD137 ausente nos linfócitos ativados aponta TNFRSF9, a proliferação ao anti-CD3 muito reduzida com as restantes funções preservadas aponta CTPS1, e o NF-κB canónico reduzido após CD3 e CD28 com AP-1 e NFAT preservados aponta CARMIL2 ou CD28 [5, 13, 32, 34, 41, 65].

A segunda é o traço extra-imunitário: doença hepática com transaminases flutuantes, risco hemorrágico mucoso, cavum septum pellucidum e neurodegeneração apontam MAGT1; envolvimento pulmonar com nódulos intersticiais aponta ITK; epidermodisplasia verruciforme por papilomavírus e alterações neurológicas apontam coronina 1A; dermatite atópica precoce, lesões psoriasiformes, doença inflamatória intestinal de início muito precoce e enteropatia eosinofílica apontam CARMIL2; lúpus de início antes dos 2 anos com nefrite e BCGite aponta PKCδ; tumores de músculo liso disseminados sem outra imunodeficiência aparente apontam CD137L, CARMIL2, RASGRP1 ou ITK [1, 5, 9, 36, 41, 87, 89].

A terceira é o agente infeccioso acompanhante: o vírus varicela-zóster é proeminente no défice de CTPS1, com seis de 12 doentes afetados, o papilomavírus no de coronina 1A, com quatro de nove, o citomegalovírus no de CARMIL2, com replicação em 54% dos testados, e a tuberculose nos défices de ITK e de RASGRP1 [1, 41, 62].

O défice de CARMIL2 exige duas distinções próprias fora da classe. A primeira é com as síndromes de hiper-IgE e com o défice de DOCK8, pelo eczema, pelas infeções cutâneas víricas e pela eosinofilia; no défice de CARMIL2, a IgE e a eosinofilia não atingem os valores destas síndromes e o defeito Th17 é menos profundo, porque outros estímulos dirigidos a CD3 e à proteína-cinase C θ o compensam em parte [12]. A segunda é anatomopatológica: o tumor de músculo liso EBV-positivo pode ser classificado como miofibromatose infantil ou como leiomioma sem pesquisa do vírus, como aconteceu na família brasileira descrita na secção 10.4, e a hibridação in situ para os pequenos RNA codificados pelo vírus deve ser pedida perante qualquer tumor de músculo liso numa criança [93, 94].

6.3. A fronteira com a síndrome linfoproliferativa autoimune

Vários destes défices produzem um fenótipo semelhante à síndrome linfoproliferativa autoimune, com adenopatias crónicas, esplenomegalia, citopenias autoimunes e linfócitos T CD4−CD8− duplamente negativos aumentados; numa revisão sistemática de mais de 600 doentes com fenótipo deste tipo e 24 defeitos genéticos, RASGRP1, MAGT1, PRKCD, TNFRSF9, SH2D1A e XIAP compunham o grupo da suscetibilidade ao vírus de Epstein-Barr [84]. A distinção com a síndrome clássica, causada por defeitos da apoptose dependente de FAS, apoia-se em biomarcadores: nos doentes com doença XMEN, ao contrário dos doentes com a síndrome, não se observam elevações séricas de ligando de FAS, de interleucina 10, de interleucina 18 nem de vitamina B12, e os linfócitos T duplamente negativos αβ não expressam o marcador B220 (CD45R); a citometria de massa com 32 marcadores permitiu, pela abundância de duas populações de linfócitos B naïve, classificar separadamente doentes com doença XMEN, doentes com a síndrome e indivíduos saudáveis [5, 85]. No défice de PKCδ, a sobreposição é maior, porque a serologia autoimune é indistinguível do lúpus poligénico e a própria entidade é catalogada pelo OMIM como síndrome linfoproliferativa autoimune tipo III [28, 56].

O défice de PKCδ ocupa um lugar particular nesta fronteira, porque partilha com a síndrome de PI3Kδ ativada o quadro clínico — adenopatias, esplenomegalia, hiperplasia tímica, citopenias, infeções sinopulmonares e IgM elevada com IgG baixa —, o perfil imunofenotípico de linfócitos B de memória reduzidos, linfócitos B transicionais e CD21low expandidos e linfócitos T CD8+ senescentes, e ainda a hiperfosforilação de S6 nos linfócitos T estimulados; o ensaio funcional do eixo PI3K–AKT–mTOR não separa as duas doenças, e a distinção é genética, entre variantes bialélicas de perda de função em PRKCD, autossómicas recessivas, e variantes autossómicas dominantes de ganho de função em PIK3CD ou de perda de função em PIK3R1 [79]. Do lado oposto, a separação do lúpus eritematoso sistémico poligénico apoia-se na idade de início abaixo dos 2 anos, na consanguinidade, na redução de C1q e da atividade hemolítica do complemento, nas reações à vacina BCG e na suscetibilidade a agentes oportunistas, porque a serologia autoimune é indistinguível [80, 87]. A revisão das imunodeficiências primárias com fenótipo de lúpus classifica o défice de PKCδ como defeito intrínseco do linfócito B e identifica a depleção de linfócitos B como a sua terapêutica dirigida, o que o separa, em termos de conduta, dos defeitos da tolerância central e das interferonopatias [95].

6.4. Doentes com defeitos T mais graves e doentes com defeito de linfócitos B

Duas observações delimitam a classe pela negativa. Os doentes com os defeitos T mais profundos — a imunodeficiência combinada grave típica — raramente chegam a ter problemas com o vírus de Epstein-Barr, porque apresentam infeções graves muito precoces por outros agentes e são transplantados antes do primeiro contacto com o vírus; além disso, algumas destas formas associam-se a bloqueio do desenvolvimento dos linfócitos B, contexto que não permite o estabelecimento e a disseminação da infeção [1]. Pelo lado oposto, os doentes com défice de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe II, que têm linfopenia CD4+ grave, não desenvolvem doença linfoproliferativa por este vírus e têm contagens normais de linfócitos B, o que argumenta contra um papel determinante dos linfócitos T CD4+ [1]. Entre as doenças congénitas da glicosilação, apenas o défice de MAGT1 tem as infeções pelo vírus de Epstein-Barr como sinal característico presente em pelo menos metade dos doentes [96].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Organização dos cuidados e princípios

Nenhum fármaco está autorizado para qualquer uma das entidades desta classe e não existe diretriz clínica dedicada a nenhuma delas. A conduta assenta em três pilares: o transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas, que é o único tratamento curativo, enquadrado pela diretriz do grupo de trabalho conjunto da European Society for Blood and Marrow Transplantation e da European Society for Immunodeficiencies; o tratamento da complicação associada ao vírus de Epstein-Barr, orientado pelas recomendações desenvolvidas para a doença linfoproliferativa por este vírus no doente transplantado, que constituem a condição análoga mais próxima; e os cuidados de suporte imunológico, com imunoglobulina de substituição, profilaxia antimicrobiana e vigilância dirigida [1, 14, 15]. As doses apresentadas provêm de recomendações formais ou de rótulos oficiais, e o seu uso nestas doenças é, em todos os casos, fora das condições de autorização; essa condição é declarada em cada caso.

A decisão deve ser tomada em equipa multidisciplinar com experiência em erros inatos da imunidade e em transplante, princípio que a diretriz europeia explicita para as decisões complexas, e que aqui se aplica à totalidade dos doentes, dada a raridade das entidades e a ausência de dados comparativos [14].

7.2. Transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas

O transplante é o único tratamento que corrige o defeito, porque este reside no compartimento hematopoiético, e é a intervenção que define o prognóstico desta classe. A European Society for Blood and Marrow Transplantation classifica a indicação de transplante no grande grupo das imunodeficiências combinadas e dos restantes erros inatos da imunidade como «padrão de cuidado» quando existe um dador compatível, mas a diretriz de 2026 reconhece que, em muitas destas doenças, a categoria «opção clínica» descreve melhor a realidade: a decisão final integra a história natural da doença, a correlação genótipo-fenótipo quando conhecida, a qualidade de vida, a carga de doença e as comorbilidades, a idade do recetor, a disponibilidade e as características do dador, os riscos a curto e a longo prazo — incluindo a fertilidade —, a existência de alternativas terapêuticas e a motivação e a compreensão do doente e da família [14]. Os erros inatos cuja experiência se limita a casos isolados, situação de várias entidades desta classe, caem na categoria «de desenvolvimento» [14].

Os resultados publicados por gene são os seguintes. Nos défices de CD27 e de CD70, 19 doentes da coorte internacional foram transplantados antes da idade adulta, predominantemente por linfoma, com 95% de sobrevivência sem recorrência da doença, resultado que levou os autores a defender o transplante atempado, em particular depois da transformação maligna [8]. No défice de CARMIL2, o estudo retrospetivo multicêntrico de 17 doentes submetidos a 19 transplantes, com seguimento total de 768 doentes-mês e mediana de 37 meses, obteve sobrevivência global de 82,4% e sobrevivência livre de eventos de 61,8%, com três mortes nos primeiros quatro meses — insuficiência respiratória multifatorial, encefalite por vírus JC e síndrome de dificuldade respiratória aguda idiopática após um segundo transplante — e dois segundos transplantes por falência do enxerto; o transplante melhorou todas as manifestações principais, incluindo as infeções, a doença inflamatória e os tumores de músculo liso previamente refratários, nenhum doente necessitou de imunoglobulina depois do transplante e o quimerismo misto não foi prejudicial, pelo que os autores concluem que o transplante é curativo e deve ser proposto pouco depois do diagnóstico [6]. No défice de CTPS1, nove dos 12 doentes da compilação de 2018 foram transplantados, com três mortes no total da série; na série original de oito doentes, seis foram transplantados e dois morreram — um por doença do enxerto contra o hospedeiro e um por doença linfoproliferativa —, mantendo-se os restantes vivos e bem entre os 2 e os 17 anos [1, 10]. A série dedicada reúne 11 doentes transplantados em três centros do Reino Unido, seis com diagnóstico molecular prévio e cinco identificados retrospetivamente depois de transplantados por imunodeficiência não caracterizada, com idades ao transplante entre 15 meses e 17 anos: a fonte de progenitores foi o sangue periférico em sete, a medula em três e o sangue do cordão em um; o dador era compatível 10/10 em oito, com uma incompatibilidade em dois e haploidêntico paterno 6/10 em um; o condicionamento associou fludarabina a treossulfano, a melfalano, a treossulfano com tiotepa ou a bussulfano em dose baixa em dez doentes, e treossulfano com ciclofosfamida no restante, com seroterapia por alemtuzumab em oito ou globulina antitimocítica em dois; a dose de células CD34+ variou entre 0,4 e 16,1 × 10⁶/kg e a enxertia de neutrófilos ocorreu entre os dias 11 e 23 [83]. Oito dos 11 doentes estavam vivos, com seguimento de 8 meses a 22 anos, sobrevivência global de 72%, todos sem imunossupressão e seis sem substituição de imunoglobulina; dez tinham quimerismo T do dador de 100% e um de 76%. As três mortes foram por reativação do vírus de Epstein-Barr no sistema nervoso central com hidrocefalia obstrutiva no dia 76, apesar de drenagem ventricular externa e de três doses de linfócitos T citotóxicos específicos do vírus; por colite combinada por adenovírus e citomegalovírus com doença do enxerto contra o hospedeiro crónica do intestino no dia 290; e por doença do enxerto contra o hospedeiro cutânea crónica refratária seguida de quadro neurológico compatível com leucoencefalopatia multifocal progressiva, 15 meses após o transplante — os dois doentes com doença do enxerto contra o hospedeiro fatal tinham dadores não aparentados 9/10. Contando os doentes transplantados e os não transplantados, sete de 17 doentes conhecidos com défice de CTPS1 (41%) tinham morrido, quatro antes do transplante, por infeção fulminante por vírus varicela-zóster ou por doença linfoproliferativa, em época anterior à disponibilidade do rituximab. A recomendação dos autores é transplantar precocemente, antes da lesão de órgão, e ponderar depleção T ex vivo quando não há dador familiar ou não aparentado totalmente compatível [83]. No défice de ITK, oito doentes foram transplantados e dois morreram, um durante a aplasia por obstrução aguda hemorrágica da via aérea depois de um transplante haploidêntico de células de sangue periférico feito como resgate numa doente em deterioração rápida e outro por doença do enxerto contra o hospedeiro grave; os autores, perante uma história natural de mortalidade elevada, defendem que cada doente deve ser considerado para transplante precoce logo que o diagnóstico esteja estabelecido [9]. No défice de MAGT1, oito doentes com doença grave associada ao vírus foram transplantados, com mortalidade de 50%, pelo que a decisão exige ponderação, sobretudo nos doentes com disfunção hemorrágica associada à doença; ainda assim, o transplante precoce previne a recidiva do linfoma e corrige a imunodeficiência, e reverteu a predisposição hemorrágica por substituição dos progenitores plaquetários [7]. No défice de coronina 1A, a primeira doente descrita, com perda completa da proteína, foi transplantada aos 4 anos com sangue de cordão de dador não aparentado compatível, após condicionamento citorredutor com fludarabina, melfalano e alemtuzumab, e atingiu quimerismo completo do dador nas linhagens mieloide e linfoide com reconstituição imunitária completa; na família com o alelo hipomórfico, uma das irmãs morreu de doença do enxerto contra o hospedeiro depois de transplante da mãe fenoidêntica, e o irmão sobrevivente, que não foi proposto para transplante, estava aos 15 anos em remissão completa da linfoproliferação e com função respiratória estabilizada sob cotrimoxazol, azitromicina e imunoglobulina intravenosa — a indicação de transplante nas formas hipomórficas depende, portanto, do fenótipo clínico e imunológico de cada doente, ao passo que a ausência completa da proteína configura imunodeficiência combinada grave e exige transplante [70]. No défice de RASGRP1, há um único transplante alogénico publicado em detalhe, descrito abaixo, e dois doentes diagnosticados retrospetivamente após autotransplante por linfoma que se mantiveram em remissão [67].

A escolha do dador segue a hierarquia da diretriz europeia, que mantém o irmão HLA-idêntico como primeira escolha na maioria dos casos, apesar de a sobrevivência com dador não aparentado compatível ser hoje semelhante, porque as taxas de complicações são menores e a idade do dador é habitualmente inferior [14]. O ponto crítico nesta classe é o rastreio do dador familiar: a diretriz obriga a confirmar se o candidato é afetado ou portador do mesmo defeito genético, sobretudo em doenças de início tardio ou de expressão variável [14]. A consequência de não o fazer está documentada: uma doente com défice de CD137 foi transplantada a partir de um irmão HLA-idêntico que era também homozigótico para a mesma variante de TNFRSF9, e a incapacidade de controlar o vírus depois do transplante foi atribuída precisamente a esse facto [73]. Em sentido contrário, na coorte de transplante no défice de CARMIL2 não se observou benefício em preferir dadores homozigóticos selvagens a portadores heterozigóticos saudáveis [6].

O condicionamento segue os protocolos da diretriz europeia, que combinam agentes mieloablativos — bussulfano, treossulfano, tiotepa e melfalano — com agentes imunoablativos — fludarabina e ciclofosfamida — e soroterapia com globulina antitimocítica, globulina antilinfocitária, alemtuzumab ou rituximab para eliminar a imunidade do hospedeiro, prevenir a rejeição e reduzir a doença do enxerto contra o hospedeiro [14]. Nos doentes com dano hepático ou pulmonar grave e permanente, situação frequente nesta classe pelas bronquiectasias e pela doença hepática, os regimes baseados em treossulfano podem ser preferíveis, por minimizarem o risco de doença veno-oclusiva e de toxicidade pulmonar [14]. A monitorização farmacocinética do bussulfano é padrão de cuidado, e acumula-se evidência para a de outros agentes [14]. Na coorte de transplante no défice de CARMIL2, o condicionamento foi baseado em treossulfano em oito doentes — quatro mieloablativos com tiotepa e quatro de intensidade reduzida — e em bussulfano em sete, com melfalano ou irradiação corporal total de 4 Gy nos restantes; as três mortes ocorreram todas entre os sete doentes condicionados com bussulfano, o que corresponde a 42% desse subgrupo, observação que os autores não conseguiram atribuir a um único fator, dado que a morbilidade pré-transplante era elevada nos doentes falecidos [6].

Um princípio transversal da diretriz europeia aplica-se diretamente a esta classe: as infeções ativas no momento do transplante associam-se a pior resultado em vários contextos, e devem ser tratadas antes do transplante quando possível, embora, em certas infeções víricas, apenas a reconstituição imunitária permita o controlo definitivo [14]. O dano permanente de órgão é a principal barreira ao sucesso, o que fundamenta a recomendação de transplantar antes de ele se instalar [14]. No défice de CARMIL2, a evolução favorável do doente transplantado preventivamente, por contraste com os doentes com doença grave que morreram, sugere vantagem do diagnóstico e do tratamento atempados, embora os autores sublinhem que a amostra não permite isolar um fator [6].

7.3. Tratamento da doença linfoproliferativa e do linfoma associados ao vírus

As recomendações da Sexta Conferência Europeia sobre Infeções na Leucemia, elaboradas para a doença linfoproliferativa associada ao vírus de Epstein-Barr no doente submetido a transplante alogénico, são a referência de dose mais próxima disponível e são aqui usadas por extrapolação de condição análoga, declarada como tal. Na terapêutica preemptiva, o método primário é o rituximab na dose de 375 mg/m², uma vez por semana até à negativação da virémia, em adultos e crianças, sem dose máxima definida na fonte, com o número de doses determinado localmente pela evolução da carga viral e pela avaliação da função imunitária; tipicamente, uma a quatro doses são suficientes [15]. Na doença comprovada ou provável, a monoterapia com rituximab é o tratamento de escolha, habitualmente uma vez por semana até quatro doses com monitorização da carga viral, e a resposta identifica-se pela descida de pelo menos 1 log₁₀ da carga viral na primeira semana de tratamento, com grau de recomendação B e nível de evidência II [15]. Os resultados agregados dos estudos em recetores de transplante apontam desfecho positivo em cerca de 90% dos doentes tratados preemptivamente e em cerca de 65% dos doentes com doença estabelecida, e as células T citotóxicas específicas do vírus obtêm mais de 90% de desfechos positivos em contexto preemptivo [15].

O documento é igualmente explícito quanto ao que não funciona: os antivirais não são eficazes contra o vírus latente, porque os linfócitos B latentemente infetados não expressam a timidina-cinase viral, pelo que o aciclovir, o ganciclovir, o foscarnet e o cidofovir — com alguma atividade in vitro contra o vírus em replicação — são desaconselhados no tratamento da doença linfoproliferativa [15]. A quimioterapia não é recomendada em primeira linha neste contexto, pela tolerabilidade má e pelo risco de neutropenia e de falência do enxerto, ficando reservada para casos refratários ou em recidiva, e a doença linfoproliferativa EBV-negativa ou de linhagem T deve ser tratada como linfoma, com os protocolos próprios [15]. Na doença do sistema nervoso central, não há terapêutica padrão aceite, e as opções incluem quimioterapia com ou sem rituximab segundo protocolos de linfoma primário do sistema nervoso central baseados em metotrexato ou citarabina em dose alta, rituximab sistémico ou intratecal, terapêutica celular e radioterapia [15]. Depois do rituximab, é necessário monitorizar a hipogamaglobulinemia e considerar a substituição com imunoglobulina [15].

A experiência específica nesta classe é coerente com estas recomendações e acrescenta nuances. No défice de ITK, o rituximab produziu alguma melhoria em alguns doentes com doença linfoproliferativa, a imunoglobulina trouxe apenas benefício temporário, atenuando parcialmente a linfoproliferação e a autoimunidade, e os corticosteroides não foram úteis nos casos publicados; a quimioterapia trata o linfoma mas não corrige a imunodeficiência, e a recidiva ou um segundo evento associado ao vírus é a expectativa [9]. Três doentes apresentados num congresso europeu de imunodeficiências foram transplantados após linfoma, e o doente tratado em Paris recebeu cinco ciclos de rituximab e duas administrações de brentuximab vedotina para atingir remissão clínica antes de um transplante haploidêntico com enxerto repleto de linfócitos T, o que ilustra o papel da imunoterapia com anti-CD20 ou anti-CD30 como ponte para a cura definitiva [9]. No défice de RASGRP1, os episódios de linfoproliferação associada ao vírus responderam ao rituximab [31]. No défice de CTPS1, quatro dos 11 doentes da série de transplante tinham recebido rituximab pela doença linfoproliferativa e três receberam linfócitos T citotóxicos específicos do vírus, dois antes e um depois do transplante, este último em três doses de 2 × 10⁶ células por reativação no sistema nervoso central, sem evitar o desfecho fatal; os autores propõem que os linfócitos T específicos possam ter lugar na janela anterior à enxertia dos linfócitos T do dador, quando as reativações víricas ocorrem [83]. Na doença XMEN, a recomendação dos autores da coorte do National Institutes of Health é diferente e merece registo: não recomendam o rituximab para controlo do vírus na ausência de neoplasia B associada, porque o fármaco deplecia os linfócitos B do sangue mas não os dos tecidos, porque o tratamento repetido selecionou, noutras imunodeficiências, linfócitos B CD20-negativos infetados que podem originar neoplasias não acessíveis à terapêutica anti-CD20, e porque o rituximab foi associado a casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva em doentes com imunodeficiências primárias, incluindo na própria doença XMEN [5].

O rituximab tem ainda uma consequência iatrogénica relevante nesta população: no contexto mais amplo das imunodeficiências primárias, acarreta risco de hipogamaglobulinemia persistente, pelo que a sua utilização num doente que já tem defeito de produção de anticorpos deve ser acompanhada de substituição com imunoglobulina [15].

7.4. Imunoglobulina de substituição e profilaxia anti-infeciosa

A imunoglobulina de substituição é indicada nos doentes com hipogamaglobulinemia ou disgamaglobulinemia e com respostas de anticorpos comprometidas, situação que afeta a maioria dos doentes desta classe. Na doença XMEN, 16 de 55 doentes da revisão sistemática recebiam imunoglobulina, e os autores da coorte do National Institutes of Health descrevem que os antibióticos profiláticos e a imunoglobulina melhoram significativamente as otites e as infeções otossinopulmonares [5, 7]. No défice de CD70, a doente seguida até aos 24 anos iniciou imunoglobulina intravenosa aos 7 anos com vales entre 9 e 10 g/L e não teve pneumonia desde os 16 anos, apesar de recusar a profilaxia antibiótica e a inalação de soro hipertónico [64]. No défice de CARMIL2, nenhum doente necessitou de imunoglobulina depois do transplante, o que confirma que a necessidade é consequência do defeito e não de dano irreversível [6]. Nos défices de CD27 e de CD70, a imunoglobulina foi administrada a cinco dos doentes recém-diagnosticados de uma série e iniciada no caso-índice da primeira família descrita [13, 26].

A profilaxia anti-infeciosa segue a prática das imunodeficiências combinadas: cotrimoxazol para Pneumocystis jirovecii nos doentes com linfopenia de linfócitos T CD4+ ou sob imunossupressão, aciclovir para herpesvírus nos doentes com reativações, e antifúngico quando indicado; no único transplante publicado no défice de RASGRP1, o doente recebeu aciclovir, fluconazol e cotrimoxazol como profilaxia e imunoglobulina intravenosa de 400 mg/kg por semana do dia −1 ao dia +21, ajustada depois pelos níveis de IgG [67]. A pneumonia por Pneumocystis ocorreu em dois dos 13 doentes com défice de ITK e num dos seis com défice de RASGRP1, o que justifica a profilaxia nestes doentes [1].

7.5. Tratamento específico por entidade

No défice de CTPS1, para além do transplante, a conduta centra-se na deteção e no tratamento agressivos da infeção por herpesvírus, em especial pelo vírus de Epstein-Barr e pelo vírus varicela-zóster, que determinam a mortalidade; a suplementação com citidina restaurou a proliferação em células de doentes in vitro mas não está estabelecida como terapêutica clínica [10, 65].

Na doença XMEN, a suplementação de magnésio foi formalmente testada e falhou, o que corrige uma expectativa difundida e consta das fontes mais antigas. O ensaio, conduzido no National Institutes of Health entre maio de 2016 e fevereiro de 2019 e registado como NCT02496676, tinha duas partes: a primeira, aleatorizada, duplamente cega, controlada por placebo e cruzada, com L-treonato de magnésio oral — cápsulas de 670 mg contendo 48 mg, equivalentes a 4 mEq, de magnésio elemental, em escalonamento por peso e tolerância — ou placebo durante 12 semanas, seguidas de 12 semanas do outro braço; a segunda, aberta, com três dias de sulfato de magnésio intravenoso em dose alta seguidos de 24 semanas de L-treonato oral [71]. Oito doentes foram avaliados para elegibilidade, cinco foram aleatorizados — dois positivos e três não infetados pelo vírus — e quatro completaram a primeira parte; um doente não infetado foi retirado por elevação assintomática das transaminases de grau 3 durante o sulfato de magnésio intravenoso [71]. Não houve alteração do estado nem da carga viral — incluindo na quantificação direta de linfócitos B infetados por hibridação in situ com citometria de fluxo — nem da expressão de NKG2D; os efeitos adversos limitantes mais frequentes foram gastrointestinais e não houve eventos adversos graves [71]. Em paralelo, a suplementação in vitro em células de 14 doentes aumentou a expressão de NKG2D em cerca de 10%, aumento idêntico ao observado em controlos saudáveis e irrelevante em termos absolutos, dado que as células dos doentes partem de cerca de 9% da expressão dos controlos; o ensaio foi interrompido e os autores concluem que a suplementação de magnésio é improvável como opção terapêutica eficaz nesta doença [71]. A fonte do fundamento original está documentada: in vitro, concentrações suprafisiológicas de sulfato de magnésio recuperavam parcialmente o NKG2D e a função citotóxica, e dois doentes em estudos observacionais tinham mostrado redução da virémia com L-treonato oral [4, 71].

No défice de PKCδ, o tratamento é a imunossupressão dirigida à doença autoimune e linfoproliferativa, com corticosteroides e agentes imunossupressores sequenciais como base e biológicos na maioria dos doentes publicados, além da profilaxia e do tratamento das infeções [80, 87]. A depleção de linfócitos B é a opção mecanisticamente dirigida e funcionou: três irmãos com lúpus monogénico por variante homozigótica de PRKCD tiveram resposta clínica marcada e resolução dos sintomas com rituximab, e dois deles, que tiveram reações graves ao rituximab, foram tratados com sucesso com ofatumumab [86]. A hidroxicloroquina controlou uma apresentação de lúpus precoce numa criança [97]. A revisão de 2023 quantifica a prática: 15 de 20 doentes sintomáticos receberam corticosteroides — em dose alta induziram remissão num doente com lúpus e reduziram a linfoproliferação noutro, mas a resposta foi fraca em três e em apenas um foram usados isoladamente —, e 11 de 21 receberam imunoglobulina intravenosa, com redução da frequência e da gravidade das infeções em dois e resposta fraca em três [80]. O rituximab teve bom efeito em seis doentes com autoimunidade e linfoproliferação marcadas, resposta parcial e não mantida em dois e resposta fraca em um; o micofenolato de mofetil foi eficaz em três de quatro doentes; o sirolimus controlou dois doentes, um com anemia hemolítica e linfoproliferação e outro com BCGose, e foi associado à hidroxicloroquina noutros dois; a combinação de hidroxicloroquina com azatioprina foi usada em cinco doentes com autoimunidade significativa, com bom efeito em dois dos quatro com dados de evolução; e o tocilizumab, tentado num doente com interleucina 6 elevada, foi suspenso por aumento da frequência das infeções [80]. Dois irmãos heterozigóticos compostos com autoimunidade grave e infeções oportunistas foram transplantados, um com dador não aparentado totalmente compatível e outro com células maternas depletadas de linfócitos T com recetor αβ, e ambos estavam estáveis sem imunossupressão depois do procedimento, o que estabelece o transplante como opção quando o equilíbrio entre controlar a autoimunidade e proteger das infeções não é alcançável [80]. Três doentes nunca precisaram de imunomodulação, dois tratados apenas com antibióticos e um assintomático [80]. A resposta ao sirolimus é mecanisticamente coerente com a hiperatividade de mTOR demonstrada nos doentes e no ratinho com a variante p.(Gly510Ser) [79, 80]. A suscetibilidade a BCGite documentada em três de sete crianças de uma série obriga a atenção particular ao risco das vacinas vivas [87].

O inibidor seletivo da PI3Kδ é a primeira terapêutica escolhida pelo mecanismo nesta doença. O leniolisib (Joenja®) foi administrado em uso compassivo, aprovado a 26 de abril de 2024 pela comissão de ética pediátrica regional do Hospital Pediátrico Meyer, em Florença, a um rapaz de 14 anos com 34,8 kg, depois de a rapamicina ter falhado; o fundamento foi a progressão multiorgânica, a ausência de alternativas aceitáveis, a sobreposição clínica e imunofenotípica com a síndrome de PI3Kδ ativada e a demonstração de pS6 elevada nos linfócitos T, reversível ex vivo [79]. A dose foi escalonada de 10 mg duas vezes por dia até à manutenção de 40 mg duas vezes por dia, mantida durante 10 meses [79]. Não existe dose publicada para esta indicação, e a comparação com os rótulos é a seguinte: o rótulo norte-americano prevê 70 mg duas vezes por dia a partir dos 12 anos com qualquer peso e, dos 4 aos 12 anos, uma posologia por peso de 40 mg duas vezes por dia entre 27 e 38 kg, 50 mg entre 38 e 45 kg e 70 mg a partir de 45 kg, com limite inferior de 4 anos e 27 kg; a autorização europeia restringe a indicação aos 12 anos ou mais com 45 kg ou mais, com o comprimido de 70 mg duas vezes por dia e sem posologia pediátrica [98, 99]. A dose usada corresponde, portanto, à faixa de peso do rótulo norte-americano e não à faixa de idade do doente, e o doente ficaria fora da indicação europeia pelo peso; o uso é fora de indicação na doença e na posologia, e os autores assinalam que o crescimento obrigará a ajustes [79, 98, 99].

Os resultados desse caso, avaliados às 8, 12, 16, 24 e 36 semanas por clínica, laboratório e imagem, foram os seguintes: o volume esplénico reduziu-se 52,4% e o diâmetro bipolar passou de 16 cm, antes da rapamicina, para 11 cm; o timo reduziu 44,6%; as adenopatias cervicais e axilares resolveram-se; a hemoglobina, cujo pior valor registado era de 9,0 g/dL, estava em 16,8 g/dL às 36 semanas, os leucócitos subiram de 2 420 para 5 060/mm³ e as plaquetas de 114 000 para 192 000/mm³; a IgG sob substituição subiu de 682 para 979 mg/dL, a IgM desceu de 67 para 32 mg/dL e os linfócitos B transicionais de 15% para 1,6%, com subida dos linfócitos B naïve e recuperação apenas mínima dos de memória; a capacidade pulmonar total subiu de 2,72 para 2,88 L e a relação volume residual/capacidade pulmonar total desceu de 44% para 31%, com resolução das bandas de consolidação e do padrão em árvore em botão na tomografia; a alopecia areata resolveu sem corticosteroide tópico; a qualidade de vida autorreferida pelo questionário SF-36 subiu de 66% para 82%; o cotrimoxazol foi suspenso oito meses após o início; e não houve infeções com necessidade de internamento nem novas manifestações autoimunes [79]. A pS6 nos linfócitos T CD4+ e CD8+ passou a ser comparável à dos dadores saudáveis, sem diferença entre a amostra colhida uma hora após a toma e a colhida dez horas depois, o que indica normalização mantida entre doses [79]. Não se registaram eventos adversos graves nem os eventos esperados pelo rótulo — infeções, exantema, sintomas gastrointestinais, fadiga, neutropenia e elevação das transaminases —, mas a leitura está limitada a um doente, a dez meses de observação e à ausência de comparador, e o fármaco foi cedido gratuitamente pelo titular da autorização, circunstância que condiciona a transposição para a prática [79]. O irmão mais velho, com o mesmo genótipo e o mesmo padrão de pS6, não foi considerado candidato por ter doença renal crónica terminal, com efeito imprevisível na farmacocinética [79].

O transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas está documentado em três doentes com défice de PKCδ. Dois são os irmãos britânicos heterozigóticos compostos, com autoimunidade grave e infeções oportunistas, transplantados um com dador não aparentado totalmente compatível e o outro com células maternas depletadas de linfócitos T com recetor αβ, com ciclosporina na profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro, e ambos estáveis sem imunossupressão depois do procedimento [79, 80]. O terceiro é a menina turca de 9 anos com linfoproliferação refratária e ativação do citomegalovírus, apesar de imunoglobulina de substituição, valganciclovir e imunomodulação, transplantada com sucesso, resultado que os autores usam para defender o diagnóstico genético precoce e o tratamento curativo atempado [88]. São três doentes entre os cerca de 23 publicados, sem coorte nem estimativa de sobrevivência, e a indicação descrita é a autoimunidade ou a linfoproliferação que não se controlam sem imunossupressão incompatível com a suscetibilidade infecciosa do doente. A decisão contrária tomada no doente italiano mostra o peso do sentido oposto: o envolvimento multiorgânico, a incerteza quanto ao efeito da perda de PKCδ em tecidos não hematopoiéticos e a escassez de dados de desfecho afastaram o procedimento [79].

No défice de CARMIL2, o tratamento de suporte segue as manifestações: antimicrobianos de tratamento e de profilaxia, imunoglobulina quando as respostas de anticorpos são deficientes, imunossupressores e biológicos para controlar a doença inflamatória intestinal e cutânea, suporte nutricional para o atraso de crescimento e tratamento oncológico dos tumores de músculo liso; nenhum fármaco está autorizado para a doença [6, 12]. O resultado mais útil da coorte de transplante é que os tumores de músculo liso, previamente refratários a cirurgia, quimioterapia e sirolimus, regridem ou estabilizam depois do transplante: dos cinco doentes com tumores antes do transplante, um atingiu remissão completa, dois remissão parcial, um manteve doença estável e um progrediu, contribuindo para uma insuficiência respiratória multifatorial e morte um mês depois do transplante, num doente com doença extensa no cérebro, pulmões, intestino grosso, fígado, vesícula biliar, rim e coluna lombossagrada; todos os cinco receberam enxertos de dadores seropositivos para o vírus [6]. Na coorte turca de 15 doentes, a imunoglobulina de substituição foi iniciada em sete (47%), um por via subcutânea e seis por via intravenosa, e cinco (33%) receberam profilaxia antibiótica — cotrimoxazol, em regra associado a fluconazol, e azitromicina num doente com rinossinusite crónica —, com redução da frequência de infeções; quatro doentes receberam imunossupressão sistémica para doença inflamatória intestinal, incluindo messalazina, prednisolona, azatioprina, adalimumab, vedolizumab, infliximab e sirolimus, e dois, refratários, foram submetidos a colectomia com resolução dos sintomas [12]. As lesões cutâneas foram controladas, na maioria, com corticosteroides e inibidores da calcineurina tópicos, com fotoproteção nas dermatites fotossensíveis; um doente com psoríase, artrite psoriática e doença inflamatória intestinal recebeu corticosteroides e metotrexato, e o abatacept, usado num doente com expressão reduzida de CTLA-4 nos linfócitos T reguladores, deu resposta parcial [12]. O sirolimus, usado num doente com tumor de músculo liso, foi suspenso ao quinto dia por sépsis por Mycobacterium chelonae [12]. A interleucina 2 exógena e a glutamina restauram parcialmente a função dos linfócitos T dos doentes in vitro, mas não há uso clínico publicado de nenhuma delas nesta doença [78, 90]. Na ausência de terapêutica dirigida, nenhum fármaco tem dose específica para a doença; as doses seguem as indicações gerais de cada manifestação. No défice de CD137L, pelo contrário, nenhuma estratégia foi eficaz na doente publicada: a cirurgia, incluindo esplenectomia total aos 15 anos e remoção dos tumores acessíveis, a quimioterapia durante seis meses aos 9 anos e a rapamicina aos 15 anos não impediram a progressão, e uma lesão brônquica compressiva causou dano pulmonar e infeções bacterianas repetidas que levaram à morte aos 18 anos [36].

7.6. Fármacos e produtos usados nesta classe

7.7. Tabela regulamentar comparada

7.8. Ensaios clínicos e estudos

A mediana de doses administradas no ALLELE foi de nove (intervalo interquartil 6–12) no grupo de transplante de progenitores e de seis (3–9) no de órgão sólido, e 24 dos 43 doentes (56%) eram do sexo masculino; a doença linfoproliferativa pós-transplante EBV-positiva tem nos Estados Unidos uma incidência inferior a 1000 casos por ano, e o ALLELE é o primeiro e único ensaio de fase 3 que avaliou segurança e eficácia de linfócitos T citotóxicos alogénicos de terceiro dador nesta indicação, depois de quatro publicações anteriores de fase 2 ou de casuística, identificadas na pesquisa sistemática dos autores até junho de 2023 [104].

A leitura destes estudos exige três cautelas. Primeiro, não há ensaios aleatorizados em nenhuma das entidades da classe, e a evidência que sustenta o transplante e o rituximab é de séries retrospetivas e de casos; os autores da revisão do défice de ITK pedem explicitamente a recolha prospetiva de dados de transplante nestas doenças [9]. Segundo, as taxas de resposta do ALLELE referem-se à doença linfoproliferativa pós-transplante, com imunossupressão iatrogénica reversível, e não à linfoproliferação num doente com defeito genético permanente da imunidade T, pelo que a transposição não é automática — é precisamente essa a questão que a coorte dedicada do EBVision pretende responder [17, 104]. Terceiro, a comparação indireta entre séries de transplante de genes diferentes não é válida: a sobrevivência de 95% nos défices de CD27 e CD70, de 82,4% no de CARMIL2 e de 50% no de MAGT1 refere-se a populações com morbilidade pré-transplante, idade e indicação distintas, e a mortalidade elevada no défice de MAGT1 está associada, entre outros fatores, à disfunção hemorrágica própria da doença [6–8].

7.8.1. Terapêutica celular dirigida ao tumor e os seus riscos

Duas experiências delimitam o lugar da terapêutica celular nesta classe. A primeira é dirigida ao tumor: dois gémeos monozigóticos com défice de MAGT1 e linfoma de Hodgkin clássico de celularidade mista, diagnosticado aos 3 e aos 9 anos, com progressão depois de quimioterapia, autotransplante, anticorpo anti-CD30 e anticorpo anti-PD-1, receberam linfócitos T com recetor de antigénio quimérico murino anti-CD30, na dose de 4 × 10⁶ células por kg por dia, administrada nos dias 0 a 3 num gémeo e nos dias 0 a 5 no outro, após linfodepleção com fludarabina e ciclofosfamida; a síndrome de liberação de citocinas foi de grau 1 num e de grau 0 no outro, nenhum teve infeções significativas nem sintomas neurológicos, e ambos atingiram remissão completa aos três meses; 23 meses depois, um progrediu e o outro manteve-se em remissão, e ambos passaram a anti-PD-1 de 200 mg a cada um a dois meses e a cada dois meses, respetivamente, com doença estável e remissão completa em dezembro de 2023 [108]. Trata-se do primeiro relato de terapêutica com recetor de antigénio quimérico em linfoma nesta doença e dirige-se ao tumor, não à imunodeficiência.

A segunda delimita o risco. Num rapaz com síndrome nefrótica congénita e transplante renal materno na lactência, que aos 6 anos desenvolveu doença linfoproliferativa pós-transplante monomórfica EBV-positiva seguida de linfo-histiocitose hemofagocítica desencadeada pelo vírus, a hiperinflamação persistiu apesar de etoposido e corticosteroides, imunoglobulina, anakinra e infusão materna de linfócitos T específicos do vírus; depois de uma única administração de tabelecleucel, com agravamento da linfo-histiocitose, surgiram síndrome de liberação de citocinas e neurotoxicidade com insuficiência hepática aguda, coagulopatia e insuficiência renal, e o doente morreu de acidose lática refratária com falência multiorgânica [109]. O caso não é de uma doença desta classe, mas ilustra o princípio que a diretriz de transplante formula para a linfo-histiocitose hemofagocítica: a hiperinflamação deve ser controlada antes de intervenções celulares, porque o ambiente inflamatório transforma a resposta terapêutica numa toxicidade [14].

7.9. Novidades dos últimos 6 a 12 meses

Três desenvolvimentos ocorreram no período de 12 meses anterior a 31 de outubro de 2026, com níveis de evidência distintos. Em termos regulamentares, a FDA emitiu em 9 de janeiro de 2026 uma segunda carta de resposta completa para o tabelecleucel, invertendo a sua posição anterior sobre a adequação do ensaio ALLELE para aprovação acelerada, e aceitou em outubro de 2026 a reapresentação do pedido, com data-alvo de 31 de março de 2027 — um processo regulatório, não um resultado clínico novo [18, 19]. No plano da terapêutica dirigida, foi publicado o primeiro uso compassivo de leniolisib num doente com défice de PKCδ, com melhoria da linfoproliferação, das citopenias, da citólise hepática, das manifestações cutâneas e da função pulmonar — evidência de caso único [79]. No plano da evidência de transplante, o estudo retrospetivo multicêntrico de transplante no défice de CARMIL2 forneceu, pela primeira vez, uma série com desfechos e seguimento mediano de 37 meses numa destas doenças, com a conclusão de que o transplante é curativo e deve ser proposto ao diagnóstico — evidência observacional multicêntrica [6]. Acrescenta-se, no plano mecanístico e com relevância para o aconselhamento, a descrição do primeiro fenómeno de reversão somática no défice de CD137, com clones revertentes de linfócitos T CD8+ a atingirem 20% das células circulantes em coincidência com o controlo do vírus, apresentada pelos autores como prova de princípio natural para futuras estratégias de terapia génica — observação em doente único, sem terapia génica administrada [73]. No défice de CARMIL2, o período acrescentou sobretudo descrições clínicas: uma série de cinco doentes palestinianos com duas variantes novas, com doença por citomegalovírus em dois e leishmaníase visceral recorrente num adulto [110]; três irmãos marroquinos com estenoses digestivas precoces, graves e progressivas, pilóricas e esofágicas [111]; o primeiro tumor de músculo liso EBV-positivo brônquico numa criança [94]; e a primeira doença celíaca confirmada por serologia, biópsia duodenal e resposta à dieta sem glúten, num homem saudita de 23 anos [112]. No plano pré-clínico, a suplementação de glutamina restaurou parcialmente a sinalização dos linfócitos T de nove doentes ex vivo [78]. São relatos de caso e estudos laboratoriais, sem ensaio clínico registado.

7.10. Agentes a evitar, gravidez, lactação e perioperatório

Os agentes a evitar nesta classe são de três tipos. As vacinas vivas atenuadas estão contraindicadas nos doentes com défice funcional ou quantitativo de linfócitos T: a varicela mucocutânea grave aos 13 meses depois da vacina viva atenuada, na primeira doente descrita com défice de coronina 1A, e as reações à BCG em cinco de 21 doentes com défice de PKCδ, locais ou disseminadas, documentam o risco [46, 70, 80, 87]. Nos doentes com défice de PKCδ não foram descritas reações adversas a outras vacinas vivas, e um irmão homozigótico de um doente com BCGite tolerou a vacina e permaneceu assintomático, pelo que a tolerância num familiar não autoriza concluir que o risco é nulo noutro [80]. Os antivíricos dirigidos ao vírus latente — aciclovir, ganciclovir, foscarnet e cidofovir — não são eficazes na doença linfoproliferativa e são desaconselhados para esse fim, embora tenham lugar no tratamento das infeções líticas por herpesvírus, como no herpes zóster e na infeção primária [15, 64]. O rituximab, útil como ponte, deve ser usado com critério: na doença XMEN, os autores da coorte de referência recomendam não o utilizar para controlo do vírus na ausência de neoplasia B, pelo risco de seleção de linfócitos B CD20-negativos infetados e pela associação a leucoencefalopatia multifocal progressiva nas imunodeficiências primárias; em qualquer doente da classe, o risco de hipogamaglobulinemia persistente obriga a planear a substituição com imunoglobulina [5, 15]. A esplenectomia é desaconselhada nas citopenias autoimunes da doença XMEN, que devem ser abordadas como as da síndrome linfoproliferativa autoimune, embora dois doentes com trombocitopenia imune refratária a tenham necessitado [5, 7].

Na gravidez e na lactação, não há dados específicos para nenhuma destas doenças. O rótulo do rituximab regista que, com base em dados humanos, o fármaco pode causar desfechos adversos do desenvolvimento, incluindo linfocitopenia B nos lactentes expostos in utero, e que em estudos de reprodução em macacos a administração durante a organogénese causou depleção de linfócitos B na descendência; as mulheres grávidas devem ser informadas do risco para o feto [21]. A imunoglobulina de substituição mantém-se durante a gravidez nas doentes com défice de anticorpos, segundo a prática geral das imunodeficiências primárias.

No período perioperatório, a precaução específica é o risco hemorrágico na doença XMEN, desproporcionado ao número de plaquetas e de localização mucosa, que exige avaliação da função plaquetária antes de procedimentos invasivos e previsão de suporte transfusional; esta complicação é particularmente frequente e grave depois do transplante alogénico [5, 7]. Nos doentes com bronquiectasias, frequentes nos défices de CD70, de RASGRP1 e de CARMIL2, a avaliação pulmonar pré-operatória e a otimização da drenagem são necessárias, e no doente transplantado por défice de RASGRP1 foi essa a razão para escolher um condicionamento de intensidade reduzida [41, 64, 67].

7.11. Transição de cuidados

A transição do acompanhamento pediátrico para o de adultos é relevante nesta classe por três razões. Primeiro, porque há doentes que chegam à idade adulta sem transplante, com doença indolente mas com virémia e risco neoplásico mantidos, como a doente com défice de CD70 seguida até aos 24 anos [64]. Segundo, porque a idade ao diagnóstico de neoplasia na doença XMEN se estende até aos 45 anos na revisão sistemática de 2024 e até aos 57 anos na revisão de 2020, o que significa que a vigilância oncológica tem de continuar na idade adulta [5, 7]. Terceiro, porque as manifestações não imunológicas da doença XMEN — neurodegeneração, doença hepática, risco hemorrágico — manifestam-se sobretudo no adulto e exigem acompanhamento por especialidades que não participaram no seguimento pediátrico [5]. A diretriz europeia de transplante dedica uma secção à população de adolescentes e adultos jovens, recomendando regimes de intensidade reduzida nos doentes mais velhos e com índices de comorbilidade mais elevados, com atenção particular ao risco maior de doença do enxerto contra o hospedeiro neste grupo [14]. A rede europeia de referência mantém um grupo de trabalho dedicado à transição de cuidados [22].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

Doze das treze entidades consideradas têm herança autossómica recessiva: os défices de ITK, de CD27, de CD70, de CTPS1, de RASGRP1, de coronina 1A, de CD137, de CD137L, de CARMIL2, de PKCδ, de TET2 e de IL-27RA [2, 43–51, 56]. Para um casal com um filho afetado e ambos os progenitores heterozigóticos, o risco de recorrência é de 25% em cada gravidez, com 50% de probabilidade de um descendente portador saudável e 25% de um descendente com dois alelos normais. A consanguinidade é frequente nas famílias publicadas e deve ser explorada na história familiar, porque modifica a probabilidade a priori: nas séries de défice de ITK, de RASGRP1, de CARMIL2 e de CD70, a consanguinidade parental é regra e não exceção [9, 30, 41, 64].

A doença XMEN é ligada ao X recessiva. Uma mãe heterozigótica transmite o alelo em 50% das gestações, pelo que metade dos filhos são afetados e metade das filhas são portadoras não afetadas; um homem afetado transmite o alelo a todas as filhas, que serão portadoras, e a nenhum filho [4, 5]. Não há letalidade masculina. As portadoras descritas são saudáveis, com um padrão de inativação do cromossoma X enviesado a favor do alelo normal nas células hematopoiéticas, e nenhuma mulher heterozigótica sintomática foi descrita para este gene nas fontes consultadas; a inativação enviesada no sentido inverso permanece uma via teórica para uma portadora sintomática, sem casos publicados [5].

8.2. Teste em cascata e questões específicas dos portadores

O teste em cascata nos familiares em risco tem, nesta classe, uma justificação clínica direta e não apenas reprodutiva: identificar um irmão afetado antes da exposição ao vírus de Epstein-Barr ou antes do desenvolvimento de linfoma é o maior benefício que o resultado genético pode trazer, porque permite vigilância dirigida e planeamento do transplante em condições clínicas favoráveis em vez de resgate numa situação de deterioração [9]. A coorte de transplante no défice de CARMIL2 inclui um doente transplantado preventivamente após diagnóstico genético feito a propósito de um irmão falecido, com evolução favorável [6].

No défice de CARMIL2, a recorrência de variantes fundadoras — norueguesa, saudita, turca e mexicana — torna útil, em famílias destas origens, o teste dirigido à variante conhecida nos parentes e nos cônjuges consanguíneos, sempre seguido de sequenciação completa do gene quando o resultado é negativo num doente com fenótipo típico; os progenitores heterozigóticos descritos são saudáveis [41, 113].

No défice de PKCδ, nove das 13 famílias publicadas eram consanguíneas, pelo que o risco de recorrência de 25% por gravidez e a oferta de teste aos irmãos são a regra. A identificação de um irmão homozigótico assintomático aos 6 anos e o contraste entre os dois irmãos italianos, com o mesmo genótipo e doença renal terminal apenas num deles, mostram que o resultado prediz suscetibilidade e não curso clínico [79, 80]. A existência de opções dirigidas — depleção de linfócitos B, inibição do mTOR, inibição da PI3Kδ e transplante — dá ao diagnóstico pré-sintomático um valor concreto, porque permite vigiar a função renal e pulmonar antes de o dano se instalar, e comunica-se ao lado da limitação de a experiência se resumir a casos individuais [79, 88]. A autoimunidade descrita em progenitores heterozigóticos de três famílias — doença de Behçet com tiroidite num pai e lúpus ligeiro numa mãe, com os restantes heterozigóticos assintomáticos — transmite-se como observação não estabelecida, sem programa de vigilância associado [80].

Duas questões próprias dos portadores devem constar do aconselhamento. A primeira é a possibilidade de risco oncológico nos heterozigóticos de CD70: o OMIM regista, com base na descrição original da entidade, que pode existir risco aumentado de tumores sólidos nos portadores heterozigóticos, observação que não está quantificada e que não sustenta, por si só, um programa de vigilância, mas que deve ser comunicada com essa limitação explícita [32, 45]. A segunda é que a expressão de CD27 de superfície e de CD27 solúvel está reduzida, em menor grau, nos familiares heterozigóticos, o que tem consequência prática na interpretação do teste de rastreio e não implica doença [13].

8.3. Genotipagem obrigatória do dador familiar

A obrigação de genotipar os candidatos a dador familiar é, nesta classe, uma recomendação de diretriz com uma demonstração clínica inequívoca. A diretriz europeia de transplante determina que o rastreio de dadores familiares verifique se o candidato é afetado ou portador do mesmo defeito genético, em particular nas doenças de início tardio ou de apresentação variável [14]. O caso que fundamenta a regra nesta classe é o de uma doente com défice de CD137 transplantada a partir de um irmão HLA-idêntico que se revelou também homozigótico para a mesma variante de TNFRSF9, o que explicou a persistência da incapacidade de controlar o vírus depois do transplante [73]. Esta exigência aplica-se com especial atenção às entidades com expressividade ampla, nas quais um irmão com genótipo bialélico pode estar assintomático: no défice de CD137, descreveu-se um irmão com genótipo bialélico, linfócitos T infetados de forma persistente e nenhuma manifestação clínica [81]. Na coorte de transplante no défice de CARMIL2, por contraste, não se observou benefício em preferir dadores homozigóticos selvagens a portadores heterozigóticos saudáveis, de modo que a exclusão recai sobre os afetados e não sobre os portadores [6].

8.4. Mosaicismo germinativo e reversões somáticas

Não há relatos de mosaicismo germinativo nestas entidades nas fontes consultadas. O fenómeno genético relevante que está documentado é o inverso — a reversão somática —, com duas consequências para o aconselhamento. No défice de CARMIL2, cinco doentes expressavam a proteína numa fração dos linfócitos T de memória, com níveis equivalentes a cerca de 50% dos controlos, por reversão somática de um dos alelos, e tinham curso clínico mais ligeiro [41]. No défice de CD137, dois eventos somáticos independentes originaram clones revertentes de linfócitos T CD8+ que atingiram 20% das células circulantes e coincidiram com o controlo do vírus e com melhoria clínica [73]. Em termos práticos, estes fenómenos explicam parte da variabilidade entre irmãos com o mesmo genótipo, não são transmissíveis e não alteram o risco de recorrência; o seu interesse é prognóstico e, no segundo caso, de prova de princípio para a terapia génica.

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecida a variante familiar, o diagnóstico pré-natal por análise molecular e o diagnóstico genético pré-implantação são opções disponíveis em todas as entidades da classe, tal como nas restantes imunodeficiências primárias com variante identificada no probando [91]. O aconselhamento deve apresentar três elementos, para que a decisão seja informada. Primeiro, a gravidade: a história natural sem tratamento definitivo é desfavorável em várias entidades, com mortalidade de sete em 16 doentes no défice de ITK e de quatro em nove no de coronina 1A nas séries compiladas [1, 9]. Segundo, a existência de tratamento curativo: o transplante alogénico corrige o defeito, com sobrevivência de 95% nos défices de CD27 e de CD70 e de 82,4% no de CARMIL2 nas séries publicadas, embora com mortalidade de 50% nos oito doentes transplantados com défice de MAGT1 [6–8]. Terceiro, a incerteza prognóstica individual: a expressividade é ampla, com doentes que chegam à idade adulta sem neoplasia e doentes que morrem na primeira década, e o genótipo não permite prever o curso [64, 72].

O planeamento reprodutivo deve ser articulado com o planeamento do transplante, por duas razões. A primeira é que a disponibilidade de um irmão HLA-compatível e sem o defeito genético altera a estratégia terapêutica do doente afetado, e os pais devem saber que um irmão concebido sem seleção pode ser portador, afetado ou saudável e que, se for candidato a dador, será genotipado [6, 14]. A segunda é que a diretriz europeia inclui a fertilidade entre os riscos a longo prazo que pesam na decisão de transplantar, informação relevante para os doentes que atingem a adolescência antes do transplante [14].

8.6. Aconselhamento de menores e de familiares assintomáticos

O teste de um menor assintomático em risco justifica-se nesta classe pelo benefício médico imediato, que é o critério habitual: a vigilância da carga viral, a substituição com imunoglobulina quando indicada, a evicção de vacinas vivas e, sobretudo, a possibilidade de transplante antes de haver dano de órgão ou neoplasia [9, 14]. A comunicação deve ser honesta quanto ao que o resultado não diz: um genótipo bialélico prediz suscetibilidade, não doença inevitável nem o seu momento, e a decisão de transplantar um indivíduo afetado mas clinicamente bem não se lê no genótipo e não está resolvida pela literatura, como os próprios autores das séries de défice de CD137 reconhecem [72, 81]. Nos familiares adultos assintomáticos com genótipo bialélico, a conduta razoável é a vigilância descrita na secção 11 e a discussão individual do transplante em equipa multidisciplinar [14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe e o que não se sabe

Não existe, para nenhuma entidade desta classe, uma estimativa de prevalência ou de incidência populacional publicada. O Orphanet atribui às entidades com dados epidemiológicos uma classe de prevalência pontual mundial inferior a 1 por 1 000 000, o que é um limite superior de classe e não uma medição; para o défice de RASGRP1, para o de CD137 e para o de PKCδ, a base não contém qualquer entrada de prevalência [3, 53, 54]. Tudo o que está disponível são contagens cumulativas de casos publicados, que dependem da deteção e do viés de referenciação e que não podem ser convertidas em taxas. O défice de CARMIL2 conta cerca de 120 doentes publicados até 2026, com 89 de 52 famílias na maior série; o défice de MAGT1 conta 61 doentes confirmados na revisão sistemática de 2024, contra 36 na revisão de 2020; os défices de CD27 e de CD70 contam 49 doentes de 29 famílias, 33 e 16 respetivamente; o défice de ITK conta 17 doentes na revisão de 2018 e 25 a 26 na contagem de 2025; o de CTPS1, 12 em 2018 e 18 a 19 em 2025; o de coronina 1A, menos de 20 até 2024; o de RASGRP1, nove; o de CD137, nove a dez doentes mais três a quatro portadores bialélicos assintomáticos; o de CD137L, um único doente; e o de IL-27RA, três [5–11, 36, 41, 67, 72]. A diferença entre as contagens de 2018 e de 2025 mede a velocidade de deteção depois da disponibilização da sequenciação do exoma, e não uma alteração da frequência dos alelos.

Há uma razão estrutural para a subdeteção, e não apenas a raridade. Um doente cujo linfoma de Hodgkin EBV-positivo responde à quimioterapia pode nunca ser testado geneticamente, e a demora entre a primeira manifestação e o diagnóstico molecular é longa: na série de 33 doentes com tumores de músculo liso associados ao vírus, as idades medianas foram de 12 meses no início dos sintomas, 6 anos no diagnóstico clínico de imunodeficiência e 10 anos no diagnóstico genético [9, 89]. No caso-índice da revisão do défice de MAGT1, a imunodeficiência subjacente só foi identificada à terceira manifestação de linfoma, aos 12 anos, depois de um autotransplante [7].

9.2. Populações fundadoras e distribuição geográfica

O único efeito fundador bem caracterizado nesta classe é o do défice de CTPS1 no noroeste de Inglaterra. Todos os doentes descritos são homozigóticos para a mesma variante de splicing, e a sequenciação de 752 controlos saudáveis nascidos nessa região, obtidos da coorte britânica de nascimentos de 1958, permitiu estimar, pela lei de Hardy-Weinberg, uma frequência de homozigotia de 1 em 560 000 nessa população — mais de dez vezes superior à estimada a partir de bases de dados de exomas; a análise de marcadores microssatélites revelou uma região de homozigotia comum de 1,1 Mb em torno da variante, consistente com origem ancestral comum [10]. No projeto norte-americano de sequenciação de exomas, o alelo (rs145092287) foi encontrado em heterozigotia três vezes em 4300 genomas de ascendência europeia e nunca em 2203 genomas de ascendência africana [10]. A pesquisa de todos os exões do gene em 24 doentes de 24 famílias de outras regiões geográficas com o mesmo fenótipo não encontrou variantes de CTPS1, o que sugere que, fora dessa região, a entidade é excecional [10].

O segundo alelo com frequência populacional documentada é o do défice de IL-27RA: o alelo rs201107107 está enriquecido na população finlandesa, com frequência alélica menor de 0,0068, e em homozigotia confere risco elevado de mononucleose infecciosa grave [42]. Esta é, de todas as entidades da classe, a que tem maior probabilidade de estar subdiagnosticada numa população definida, precisamente porque o desfecho é favorável e o episódio pode ser interpretado como mononucleose grave esporádica.

Nas restantes entidades, a distribuição geográfica dos doentes publicados reflete a consanguinidade e a localização dos centros de referência, não a frequência dos alelos. Os 17 doentes com défice de ITK são originários da Grécia, da Índia, de Itália, do Irão, de Marrocos, do Paquistão, da Palestina e da Turquia, e três doentes adicionais foram apresentados em Newcastle e em Paris [9]. Os doentes com défice de RASGRP1 descritos são de origem turca, palestiniana e libanesa, com consanguinidade proeminente [30, 68, 69]. No défice de CARMIL2, as coortes publicadas sobre-representam populações com taxas elevadas de consanguinidade, e os centros contribuintes são europeus, turcos, israelitas, indianos, escandinavos e norte-americanos [6, 41]. Os 89 doentes da coorte internacional são originários de 23 países, com quatro variantes fundadoras identificadas na Noruega, na Arábia Saudita, na Turquia e no México [41]; a variante norueguesa foi encontrada em três famílias sem parentesco conhecido, num haplótipo próprio da população [39]. No Brasil, uma família consanguínea de Minas Gerais com dois irmãos afetados é um dos dois núcleos familiares da descrição de 2017 do fenótipo de tumores de músculo liso [40, 93]. A série de défice de PKCδ com maior número de doentes é de sete crianças árabes de três famílias consanguíneas seguidas na Arábia Saudita e em Omã [87]. Na revisão de 2023, as 13 famílias com défice de PKCδ eram originárias da Turquia (três), da França, do México, do Paquistão, do Afeganistão, da China (duas), do Irão, do Reino Unido e dos Estados Unidos, com consanguinidade em nove, o que coloca esta entidade entre as que mais dependem da consanguinidade para se expressar [80]. Na doença XMEN, os 61 doentes da revisão sistemática provêm de regiões diversas, e a variante mais frequente foi encontrada em seis indivíduos de cinco famílias de regiões diferentes, com fenótipos variáveis — padrão que sugere recorrência independente e não efeito fundador [7]. Descreveram-se doentes com doença XMEN na Colômbia, na Turquia, na Finlândia, em Taiwan, na China, nos Estados Unidos e no Japão, entre outros países, incluindo um doente colombiano identificado a partir de um diagnóstico prévio de imunodeficiência comum variável, o que ilustra a via de diagnóstico mais frequente nos adultos [7].

No défice de PKCδ não há alelo fundador descrito, e as 13 famílias publicadas até 2023 distribuem-se pela Turquia (quatro), pela China (duas), pelo Irão, pelo Paquistão, pelo Afeganistão, pelo México, por França, pelo Reino Unido e pelos Estados Unidos, com nove famílias consanguíneas; acrescentam-se sete crianças de três famílias árabes consanguíneas, uma menina turca e um rapaz italiano filho de primos em primeiro grau [79, 80, 87, 88]. Todos os doentes publicados eram crianças ou adolescentes, pelo que a frequência estimada a partir destes números mede o acesso ao diagnóstico e não a frequência dos alelos [80].

Em relação aos dados portugueses e brasileiros, as fontes consultadas não descrevem doentes portugueses com as entidades desta classe; no Brasil, o único núcleo publicado identificado é a família com défice de CARMIL2 descrita na secção 10.4 [93]. Esta ausência reflete o que está publicado nas séries internacionais e não demonstra ausência de doentes nem de dados; o registo europeu da European Society for Immunodeficiencies, que recebe dados de centros portugueses, é a via natural para essa informação [22].

9.3. Contexto epidemiológico da infeção pelo vírus

A epidemiologia da infeção explica por que razão a penetrância destas doenças é elevada: o reservatório do vírus é estritamente humano, a incidência de infeção na população geral ultrapassa 90% depois dos 35 anos e a transmissão é oral, com o primeiro contacto a ocorrer habitualmente na infância ou na adolescência [1]. Praticamente todos os indivíduos com um destes defeitos genéticos serão, portanto, expostos, e a infeção que na população geral é assintomática ou autolimitada torna-se, nestes doentes, o acontecimento que define a doença. A carga oncológica atribuível ao vírus na população geral — 110 000 a 200 000 casos de cancro por ano no mundo — fornece o enquadramento do risco neoplásico [1].

Uma forma de doença associada ao vírus fica expressamente fora do âmbito desta classe mas tem distribuição geográfica própria e importa no diferencial: a infeção crónica ativa de linfócitos T e NK, com virémia crónica, infiltração de órgãos por linfócitos EBV-positivos, síndrome hemofagocítico e linfoma T ou NK, é mais frequente em populações asiáticas e sul-americanas e os seus determinantes genéticos são considerados oligogénicos ou poligénicos [1].

9.4. Populações especiais

Nas crianças, o diagnóstico é frequentemente desencadeado pelo primeiro episódio associado ao vírus, e a decisão terapêutica é dominada pela urgência oncológica; a idade mediana de transplante na coorte de défice de CARMIL2 foi de 108 meses, com intervalo de 5 a 450 meses, o que mostra a amplitude das idades envolvidas [6]. Nos adultos, o diagnóstico chega por três vias: o linfoma recorrente, o rótulo prévio de imunodeficiência comum variável e as manifestações não imunológicas, em especial na doença XMEN, em que se descreveu diagnóstico aos 58 anos e neurodegeneração como apresentação num doente de 30 anos [5, 7, 64]. Na doença XMEN, a idade ao primeiro diagnóstico de neoplasia estendeu-se dos 4 aos 45 anos, com mediana de 15 anos, na revisão sistemática de 2024, ao passo que a revisão de 2020 indicava idades ao diagnóstico de 7 a 57 anos, com a maioria dos casos na segunda e na terceira décadas [5, 7].

A diretriz europeia de transplante dedica uma secção à população de adolescentes e adultos jovens: nos doentes mais velhos e com índices de comorbilidade mais elevados, preferem-se regimes de intensidade reduzida para limitar a toxicidade, enquanto nos doentes mais jovens e com menos comorbilidades se usam com sucesso os regimes mieloablativos; o risco de doença do enxerto contra o hospedeiro é maior neste grupo do que nas crianças [14].

9.5. Redes de referência e recursos para doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-RITA, dedicada às doenças imunológicas raras, que mantém um diretório de centros, uma lista de doenças abrangidas, diretrizes clínicas endossadas, percursos do doente e grupos de trabalho sobre transição de cuidados e sobre testes moleculares [22]. A European Society for Immunodeficiencies reúne o grupo de trabalho dos erros inatos (Inborn Errors Working Party), coautor da diretriz de transplante, e mantém o registo europeu de imunodeficiências, que é o instrumento adequado para a recolha prospetiva de dados que os autores destas séries reclamam [9, 14, 22]. A organização internacional de doentes é a International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies, que federa organizações nacionais e publica o índice de qualidade de vida dos doentes com imunodeficiências primárias [22]. Em Portugal, a Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias é a associação de apoio aos doentes com estas doenças [22]. O sítio institucional do grupo brasileiro de imunodeficiências não respondeu no acesso de 31 de outubro de 2026, pelo que não é possível documentar os seus recursos atuais [22].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Linfo-histiocitose hemofagocítica e linfoma de Hodgkin recorrente como apresentação de défice de MAGT1

O caso que segue foi publicado como caso-índice da revisão sistemática do espetro do défice de MAGT1 e é reproduzido com fidelidade à descrição dos autores [7].

Um rapaz apresentou-se aos 4 anos de idade com febre intermitente, sudorese noturna, perda de peso, adenopatias e esplenomegalia, inicialmente atribuídas a infeção pelo vírus de Epstein-Barr. A investigação revelou pancitopenia e elevação da ferritina, dos triglicéridos e das enzimas hepáticas, e a biópsia de um gânglio axilar mostrou hemofagocitose, pelo que foi diagnosticada linfo-histiocitose hemofagocítica e iniciado tratamento com dexametasona e etoposido. Depois do início da terapêutica, a revisão das biópsias ganglionar e medular identificou um linfoma de Hodgkin clássico subjacente, de esclerose nodular, em estádio IVB, com células de Reed-Sternberg positivas para os pequenos RNA codificados pelo vírus; as biópsias bilaterais de medula confirmaram o diagnóstico e demonstraram hemofagocitose. Recebeu quatro ciclos do protocolo BEACOPP (bleomicina, etoposido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina e prednisona), dois ciclos de ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina) e radioterapia de consolidação dirigida aos gânglios axilares direitos, ao baço, à fossa supraclavicular e à axila direita, com remissão mantida durante três anos de vigilância por tomografia computorizada.

Aos 8 anos, apresentou febre intermitente, fadiga e adenopatia cervical direita; a imagem e a biópsia ganglionar confirmaram recidiva do linfoma de Hodgkin clássico. Foi tratado com três ciclos de ifosfamida e vinorelbina, com boa resposta imagiológica, e submetido a autotransplante de células progenitoras com condicionamento BEAM — carmustina, etoposido, citarabina e melfalano — seguido de 16 ciclos de brentuximab vedotina, mantendo-se em remissão mais dois anos e meio.

A história prévia incluía elementos que, retrospetivamente, apontavam para uma imunodeficiência: infeções respiratórias e otites graves recorrentes, episódios intermitentes de molusco contagioso disseminado e herpes zóster aos 4, aos 6 e aos 8 anos, além de hipogamaglobulinemia persistente desde os 4 anos, que só tinha sido tratada com imunoglobulina intravenosa de forma intermitente.

Aos 12 anos, 48 meses após a segunda remissão, foi referenciado com três meses de febre, perda de peso e fadiga. A tomografia mostrou adenopatias generalizadas e a biópsia de um gânglio inguinal era suspeita de processo associado ao vírus; a biópsia hepática e a amostragem de gânglios epigástricos revelaram um infiltrado com células de Reed-Sternberg grandes e atípicas positivas para os pequenos RNA codificados pelo vírus, confirmando a recidiva. A tomografia por emissão de positrões mostrou doença metastática disseminada em gânglios, esqueleto, fígado, baço e parênquima cerebral, e a biópsia bilateral de medula mostrou hemofagocitose, levantando a suspeita de nova linfo-histiocitose hemofagocítica. A avaliação laboratorial revelou linfopenia, anemia, ferritina de 3256 ng/mL, CD25 solúvel de 5195 U/mL e carga viral de 146 398 unidades internacionais por mililitro, com outras citocinas elevadas. O estudo dos marcadores de ativação nos subconjuntos de linfócitos T mostrou população CD8+ naïve reduzida, razão CD4/CD8 superior a 2, semelhante ao controlo, e aumento de HLA-DR e de CD38 no compartimento de memória efetora dos linfócitos T CD4+ e CD8+, compatível com linfo-histiocitose hemofagocítica.

Apesar da introdução de nivolumab, a febre persistiu quatro dias com subida da ferritina; foi então administrado tocilizumab, por suspeita de hiperinflamação persistente, e o bloqueio da interleucina 6 resolveu a febre e reduziu a ferritina. Em paralelo, foi feita avaliação genética com um painel comercial de 407 genes de imunodeficiência primária, que identificou uma deleção nova dos exões 9 e 10 do gene MAGT1. A confirmação funcional mostrou expressão de NKG2D marcadamente reduzida nos linfócitos T CD8+ em comparação com controlos saudáveis; os estudos imunológicos adicionais revelaram células NK muito reduzidas, linfócitos B diminuídos com redução dos de memória com mudança de classe CD27+IgM−IgD− e aumento dos linfócitos T CD8+ efetores de memória. O teste de confirmação indireta por análise da transferrina deficiente em carbo-hidratos mostrou aumento das isoformas mono-oligo relativamente à fração di-oligo normal e razão anómala de apolipoproteína C-III, compatível com doença congénita da glicosilação com defeito de N-glicosilação.

Dada a recidiva do linfoma associado ao vírus, recebeu três meses de brentuximab vedotina e nivolumab, com resposta favorável na tomografia por emissão de positrões de reavaliação. Além do defeito imunitário, não tinha outros sinais habitualmente associados às doenças congénitas da glicosilação, como atraso de crescimento, atraso do desenvolvimento ou manifestações neurológicas, mas apresentava transaminases elevadas. Com o linfoma em remissão, foi avaliado para transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas, destinado a corrigir o defeito imunitário subjacente.

O artigo está disponível em acesso aberto na PubMed Central (PMC13632905) e inclui seis figuras com a cronologia clínica, a histologia, a imagem metabólica e os estudos imunológicos; as páginas individuais das figuras devolveram verificação anti-robô no acesso direto, pelo que apenas as legendas lidas no texto integral são aqui referidas [7].

10.2. Comentário: o que o caso ensina e o que não é rotina

Três lições deste caso são generalizáveis. A primeira é o atraso diagnóstico: o doente teve, desde os 4 anos, hipogamaglobulinemia persistente, infeções otossinopulmonares recorrentes, molusco disseminado e herpes zóster repetido — um conjunto que, isolado, já justificava investigação de imunodeficiência — e o diagnóstico molecular só surgiu à terceira manifestação de linfoma, aos 12 anos, depois de quimioterapia, radioterapia e autotransplante. A conclusão dos autores é que a recidiva de linfoma associado ao vírus num doente do sexo masculino, com ou sem imunodeficiência aparente, deve motivar avaliação genética para MAGT1 e outros erros inatos com predisposição ao vírus [7]. A segunda é que a linfo-histiocitose hemofagocítica pode ser a apresentação e pode recorrer, e que é uma manifestação provavelmente subvalorizada nesta doença; num estudo de 1892 doentes com suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica genética, cinco tinham défice de MAGT1 [7]. A terceira é o valor do par de testes de confirmação: o NKG2D reduzido nos linfócitos T CD8+ estabelece o fenótipo celular e a transferrina deficiente em carbo-hidratos documenta a face de doença da glicosilação, e ambos são acessíveis quando o painel genético já identificou a variante [5, 7].

Duas condutas do relato não devem ser lidas como rotina. A primeira é a sequência oncológica concreta — BEACOPP, ABVD, radioterapia, ifosfamida e vinorelbina, autotransplante com BEAM e brentuximab —, que corresponde ao tratamento de um linfoma de Hodgkin recidivante e não a um protocolo para doentes com défice de MAGT1; é precisamente o ponto dos autores que a quimioterapia trata o tumor e não a imunodeficiência, e que o autotransplante, ao contrário do transplante alogénico, não corrige o defeito. A segunda é o uso de nivolumab e de tocilizumab, que foram decisões individuais perante hiperinflamação refratária e não terapêuticas estabelecidas nesta doença. A conduta que as fontes sustentam é a oferta de transplante alogénico, com a ressalva de que a mortalidade pós-transplante no défice de MAGT1 é elevada — quatro mortes entre oito doentes transplantados nas séries compiladas — e que o risco hemorrágico próprio da doença exige planeamento específico [5, 7].

10.3. Um segundo caso, de evolução contrastante

Para equilibrar a impressão de gravidade uniforme, interessa o relato de uma mulher com défice de CD70 seguida até aos 24 anos, primeira filha de pais turcos consanguíneos [64]. Teve infeções víricas e bacterianas respiratórias graves desde o segundo ano de vida, com pneumonias por Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae e consolidação do lobo médio com bronquiectasias diagnosticadas aos 7 anos; nessa idade, foi classificada como imunodeficiência comum variável, com IgG de 4,99 g/L, IgA de 0,1 g/L, IgG2 de 0,12 g/L, IgG4 inferior a 0,03 g/L, anticorpos anti-toxoide tetânico inferiores a 0,1 UI/mL, anticorpos anti-Haemophilus inferiores a 0,01 mg/L e isohemaglutininas de 1:2, e iniciou imunoglobulina intravenosa com vales entre 9 e 10 g/L. Aos 8 anos teve herpes zóster em três dermátomos, tratado com aciclovir intravenoso. Aos 9 anos foi internada com infeção fulminante pelo vírus de Epstein-Barr, com hepatoesplenomegalia, derrames pleural e pericárdico, ascite, petéquias e gengivorragia por trombocitopenia grave, com carga viral plasmática de 469 000 cópias por mililitro, tratada com ganciclovir intravenoso; posteriormente, a carga viral manteve-se entre 24 700 e 298 000 cópias por mililitro nas determinações anuais ou semestrais, com trombocitopenia ligeira, neutropenia, enzimas hepáticas elevadas, esplenomegalia ligeira e adenopatias intra-abdominais e hilares persistentes. Aos 18 anos foi diagnosticada gengivite grave e periodontite crónica, com retração gengival e reabsorção do osso alveolar, e detetaram-se quantidades elevadas de DNA viral na saliva e na placa dentária, sem citomegalovírus. Um painel genético feito aos 20 anos identificou a variante homozigótica de perda do codão de iniciação de CD70, confirmada pela ausência de expressão de CD70 em linfócitos B e em blastos T ativados. Não teve pneumonia desde os 16 anos, apesar de recusar persistentemente a profilaxia antibiótica e a inalação de soro hipertónico, não desenvolveu neoplasia até aos 24 anos, completou o ensino secundário, prosseguiu uma carreira académica e teve menos de cinco dias de doença por ano na universidade nos três anos anteriores à publicação. Os autores apresentam este curso como informação útil para aconselhar as famílias sobre prognóstico e sobre as opções terapêuticas, incluindo o transplante [64]. O artigo está em acesso aberto (PMC7417345) e inclui três figuras: os achados orais com raízes expostas dos dentes 33 a 43 e o ortopantomograma com perda óssea alveolar, o heredograma com a variante e a análise da expressão de CD27 e de CD70 por citometria [64].

10.4. Tumores de músculo liso interpretados como miofibromatose infantil numa família brasileira

Em 2014, um grupo de Belo Horizonte publicou a sequenciação do exoma de dois irmãos, filhos de pais consanguíneos e saudáveis, com o diagnóstico de miofibromatose infantil multicêntrica visceral; foram encontradas variantes homozigóticas em dois genes, NDRG4 e RLTPR, com os pais heterozigóticos para ambas, e os autores propuseram a primeira como causal, por se tratar de um gene associado a tumores [113]. A integração da família na série de Munique mostrou o contrário [40, 93]. O irmão mais velho teve diarreia crónica a partir de 1 ano e, a partir dos 4 anos, infeções repetidas por Giardia, pneumonias e verrugas cutâneas; aos 8 anos foi documentado atraso de crescimento e, a seguir, tumores de músculo liso EBV-positivos múltiplos no tubo digestivo, no pulmão e um nódulo sólido no fígado; foi tratado com metotrexato e vimblastina, a doença progrediu e morreu aos 14 anos [40]. O irmão mais novo teve dermatite eczematosa recorrente desde 1 ano, pneumonia aos 5 anos, varicela aos 6 e de novo aos 11; aos 6 anos foram documentados atraso de crescimento e tumores múltiplos do fígado e do tubo digestivo, que progrediram apesar do mesmo tratamento, e morreu aos 12 anos [40]. Os dois tinham linfócitos T reguladores muito reduzidos, linfócitos T CD4+ naïve aumentados com défice de memória central, linfócitos B de memória com mudança de classe no limite inferior ou baixos, anticorpos específicos dependentes de T reduzidos, seroconversão incompleta ao vírus e nenhuma cicatriz da vacina BCG; as linhas de linfócitos T de ambos expandiam-se menos e não produziam interferão gama em resposta às linhas linfoblastoides autólogas infetadas, apesar de o produzirem com fito-hemaglutinina [40].

O caso ensina três coisas. A primeira é a necessidade de pesquisar o vírus em qualquer tumor de músculo liso pediátrico, porque o rótulo histológico de miofibromatose, sem hibridação in situ, desviou a interpretação genética e o diagnóstico de imunodeficiência. A segunda é a interpretação do exoma: perante duas variantes homozigóticas numa região de autozigotia, a escolha deve atender ao fenótipo completo — diarreia crónica, infeções, verrugas e dermatite —, e não apenas ao tumor. A terceira é terapêutica: a quimioterapia não controlou os tumores, e a coorte de transplante mostrou depois que a reconstituição imunitária é o tratamento com resposta documentada (secção 7.5) [6].

10.5. Inibição da PI3Kδ num adolescente com défice de PKCδ refratário

Um rapaz de 14 anos, filho de primos em primeiro grau, com variante homozigótica c.1352+1G>A em PRKCD (NM_006254.4) e perda da proteína, tinha desde a primeira infância internamentos por infeções invasivas, hipogamaglobulinemia sob substituição subcutânea de 15 g por mês e profilaxia com cotrimoxazol; aos 12 anos e 6 meses acumulava alopecia areata, citopenia das três linhagens, hepatite autoimune com anticorpos antimúsculo liso, enterite, esplenomegalia de 16 cm com áreas hipoecogénicas, adenopatias laterocervicais persistentes e hiperplasia tímica com extensão cervical, com peso e estatura em −2,4 e −2,8 desvios-padrão [79]. A rapamicina, escolhida como primeira linha para a autoimunidade e a linfoproliferação, reduziu a citólise hepática e o baço e melhorou as citopenias, mas as adenopatias e a leucopenia persistiram, a hiperplasia tímica progrediu e instalou-se doença pulmonar intersticial assintomática, com padrão restritivo e difusão reduzida, que não foi possível atribuir com segurança à doença ou ao fármaco; com níveis no limite superior do intervalo terapêutico, a dose não foi aumentada e o fármaco foi suspenso [79]. A depleção de linfócitos B foi afastada pela ausência de resposta no irmão e pelo risco de aplasia B prolongada num pré-adolescente com defeito dos linfócitos B e T; o micofenolato e os imunossupressores de largo espetro, pela toxicidade cumulativa; e o transplante, pelo envolvimento multiorgânico e pela incerteza sobre os efeitos da variante fora do compartimento hematopoiético [79]. O ensaio de pS6 nos linfócitos T estimulados, elevado ao nível dos doentes com síndrome de PI3Kδ ativada e normalizado ex vivo por idelalisib e por rapamicina, fundamentou o uso compassivo de leniolisib, escalonado até 40 mg duas vezes por dia [79]. Às 36 semanas havia resolução das adenopatias cervicais e axilares, normalização do hemograma, redução de 52,4% do volume esplénico e de 44,6% do timo, melhoria dos volumes pulmonares e da difusão, resolução da alopecia e subida da qualidade de vida autorreferida de 66% para 82%, sem eventos adversos atribuíveis; as comparações de imagem constam das figuras 3A a 3C da publicação, com a tomografia pulmonar, a ressonância do baço e a tomografia do timo antes e durante o tratamento [79].

A conduta deste caso não é rotina. Trata-se de um doente único, tratado durante dez meses com um fármaco autorizado para outra doença, numa dose que a autorização europeia não contempla e que no rótulo norte-americano pertence a uma faixa de idade inferior, com acesso dependente de cedência pelo titular da autorização e de aprovação ética local. O que se generaliza é o método — documentar a hiperatividade do eixo PI3K–AKT–mTOR e a sua reversibilidade antes de escolher o inibidor —, e não o resultado [79].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico com os dados disponíveis

O prognóstico desta classe divide-se, com nitidez, entre a história natural e o curso do doente transplantado. Na história natural, a mortalidade é elevada e precoce. No défice de ITK, nove dos 16 doentes tabelados não receberam tratamento definitivo e a maioria teve desfecho fatal, com seis mortes por linfoproliferação; no total, oito doentes morreram entre um e 15 anos após o diagnóstico, sobretudo por neoplasia, sete deles nos dois primeiros anos, e apenas dois permaneceram em remissão depois de quimioterapia para linfoma de Hodgkin [9]. No défice de coronina 1A, quatro dos nove doentes compilados morreram; no de CTPS1, três dos 12; no de RASGRP1, dois dos seis; no de CD27, três dos 18; no de MAGT1, três dos 11 na compilação de 2018 [1]. Contando todos os doentes conhecidos com défice de CTPS1 em 2018, sete de 17 (41%) tinham morrido, quatro antes de qualquer transplante, por infeção fulminante por vírus varicela-zóster ou por doença linfoproliferativa, em época anterior à disponibilidade do rituximab [83]. Na revisão sistemática de 61 doentes com défice de MAGT1, a mortalidade global foi de sete doentes, quatro por complicações do transplante entre os 17 e os 45 anos e três por linfoma não controlado ou complicações associadas, entre os 5 e os 58 anos [7]. No défice de CARMIL2, aos 18 anos 26% dos doentes tinham morrido ou tinham sido transplantados, e quatro mortes na coorte internacional foram atribuídas a progressão de tumores de músculo liso associados ao vírus [41]. No défice de CD70, os seis doentes compilados até 2018 estavam todos vivos, com apenas um transplantado, e a doente seguida individualmente mantinha-se sem neoplasia aos 24 anos [1, 64].

Nos doentes transplantados, os resultados por entidade são os descritos na secção 7: sobrevivência de 95% sem recorrência em 19 doentes transplantados com défice de CD27 ou de CD70, sobrevivência global de 82,4% e livre de eventos de 61,8% em 17 doentes com défice de CARMIL2, sobrevivência global de 72% em 11 doentes transplantados no défice de CTPS1, com oito vivos entre os 8 meses e os 22 anos de seguimento, todos sem imunossupressão e seis sem imunoglobulina, oito doentes transplantados no défice de ITK com duas mortes, e oito doentes transplantados no défice de MAGT1 com mortalidade de 50% [6–9, 83]. Estes números não são comparáveis entre si, porque as populações diferem na morbilidade antes do transplante, na idade e na indicação, e porque a mortalidade no défice de MAGT1 está associada, entre outros fatores, à disfunção hemorrágica própria da doença [7].

No défice de PKCδ, os dados de prognóstico vêm de séries pequenas e divergem com a gravidade do envolvimento renal. Na revisão de 21 doentes publicados até março de 2023 havia uma morte, por sépsis a Pseudomonas em insuficiência renal terminal aos 13 anos, com 11 doentes bem ou assintomáticos sob tratamento e cinco sem dados de evolução; dos cinco doentes com doença renal, quatro evoluíram para insuficiência renal crónica ou terminal [80]. Na série de sete crianças árabes, quatro atingiram atividade baixa da doença sob tratamento intensivo e três morreram de doença ou de infeção graves [87]. Nenhum doente publicado tem seguimento descrito na idade adulta, pelo que não existe estimativa de sobrevivência nem de risco de linfoma a longo prazo nesta entidade [80].

Dois determinantes prognósticos são transversais e acionáveis. O primeiro é a presença de dano permanente de órgão no momento do transplante, identificado pela diretriz europeia como principal barreira ao sucesso, com o pulmão e o fígado como órgãos mais frequentemente afetados nestas doenças e as bronquiectasias particularmente prevalentes nos doentes mais velhos [14]. O segundo é a atividade da doença associada ao vírus: as infeções ativas no momento do transplante associam-se a pior resultado, e a experiência histórica da doença linfoproliferativa ligada ao X mostra que a ausência de remissão da hiperinflamação no momento do transplante, associada ao uso de condicionamentos mieloablativos de toxicidade elevada, explicava parte dos maus resultados iniciais, que melhoraram com os condicionamentos de intensidade reduzida e com o alemtuzumab [1, 14]. No défice de CD137, importa um dado em sentido contrário: num doente, a remissão completa do linfoma EBV-positivo recorrente não foi necessária para alcançar cura a longo prazo com o transplante [114].

A reconstituição imunitária depois do transplante, na única coorte que a documentou de forma sistemática, foi adequada: no défice de CARMIL2, com seguimento imunológico mediano de 25 meses, nenhum doente sobrevivente apresentou défice de linfócitos T segundo os critérios definidos, as contagens de linfócitos T reguladores e de memória e os ensaios de proliferação normalizaram em todos exceto num doente com quimerismo misto, e nenhum doente necessitou de imunoglobulina de substituição depois do transplante [6]. O quimerismo misto não foi prejudicial para a sobrevivência, mas associou-se a proliferação reduzida em resposta à coestimulação por CD28 e a linfócitos T CD4+ de memória reduzidos no doente afetado [6].

11.2. Tabela de vigilância

A tabela que segue reúne as recomendações explícitas das fontes consultadas. Onde não existe recomendação formulada, o intervalo é apresentado como a prática descrita nas séries, com a fonte identificada; nenhuma das entidades tem protocolo de vigilância publicado.

11.3. Vigilância depois do transplante

Nos doentes transplantados, a vigilância segue a dos transplantados por erro inato da imunidade, com três pontos de atenção próprios desta classe. O primeiro é a carga viral do vírus de Epstein-Barr no período de reconstituição, dado que a soroterapia com globulina antitimocítica ou com alemtuzumab, usada em quase todos os doentes, é um fator de risco reconhecido para a doença linfoproliferativa pós-transplante, por atrasar a recuperação dos linfócitos T citotóxicos específicos e por permitir a persistência de linfócitos B do recetor [6, 15]. No doente com défice de CD137 transplantado com condicionamento mieloablativo e alemtuzumab, a virémia negativou ao dia +84 [114]. O segundo é o quimerismo, que deve ser monitorizado por linhagem: no défice de CARMIL2, o quimerismo misto não comprometeu a sobrevivência mas associou-se a reconstituição funcional incompleta num doente [6]. O terceiro é a vigilância dos órgãos afetados antes do transplante, porque a correção do compartimento hematopoiético não corrige necessariamente manifestações extra-hematopoiéticas: na doença XMEN, permanece incerto se a restauração da função imunitária previne as manifestações não imunológicas [5]. A regressão dos tumores de músculo liso depois do transplante, documentada em três de cinco doentes com défice de CARMIL2, justifica reavaliação imagiológica no seguimento [6].

As complicações observadas na coorte de transplante do défice de CARMIL2 orientam a vigilância precoce: três mortes nos primeiros quatro meses, dois segundos transplantes por falência do enxerto, uma síndrome de dificuldade respiratória aguda tratada com ruxolitinib durante 17 meses, uma síndrome de obstrução sinusoidal após condicionamento com bussulfano, lesão renal aguda em dois doentes e doença renal crónica com hemodiálise três vezes por semana num doente; as infeções respiratórias continuaram a ser as mais frequentes depois do transplante, incluindo pneumonia por Pneumocystis jirovecii num doente que morreu, e a suscetibilidade a infeções melhorou em todos os doentes exceto num com encefalite límbica [6].

12. Resumo e Considerações Finais

As suscetibilidades monogénicas ao vírus de Epstein-Barr formam uma classe de erros inatos da imunidade definida por um mecanismo comum: a falha de uma via necessária ao reconhecimento, à expansão ou à função citotóxica dos linfócitos T CD8+ dirigidos aos linfócitos B infetados. O vírus, que infeta mais de 90% da população adulta sem consequências, torna-se nestes doentes o acontecimento que define a doença, com penetrância entre 50% e 100% e com quatro apresentações sobrepostas — mononucleose grave, virémia persistente com linfoproliferação, linfoma e linfo-histiocitose hemofagocítica. Treze genes compõem o âmbito deste artigo: os sete do núcleo da classe (ITK, CD27, CD70, CTPS1, RASGRP1, CORO1A e MAGT1) e, por partilharem mecanismo e conduta, TNFRSF9, TNFSF9, CARMIL2, PRKCD, TET2 e IL27RA. As formas ligadas ao X por SH2D1A e XIAP pertencem à mesma subtabela da classificação internacional mas enquadram-se na linfo-histiocitose hemofagocítica primária, onde a sua manifestação dominante as coloca.

O diagnóstico é molecular e urgente, e a sequência habitual está invertida em relação a outras áreas: os achados imunológicos e histológicos não confirmam a doença, indicam que o teste genético deve ser pedido, porque o resultado determina se o doente é proposto para transplante. O painel multigénico de erros inatos da imunidade, ou a sequenciação do exoma, com análise de número de cópias, deve ser pedido em paralelo com a avaliação imunológica e não depois dela, e os biomarcadores dirigidos — NKG2D nos linfócitos T CD8+ e nas células NK, CD27 de superfície e solúvel, CD70 nos linfócitos B ativados, CD137 nos linfócitos ativados, proliferação ao anti-CD3 isolado, resposta à coestimulação por CD3 e CD28 — orientam a interpretação e apoiam a classificação das variantes. Três armadilhas recorrentes merecem registo: uma serologia negativa para o vírus não exclui o diagnóstico, uma apresentação sem mononucleose típica é a regra e não a exceção, e uma expressão normal de CD70 não exclui o défice, porque há variantes que abolem apenas a ligação ao recetor.

O tratamento tem um único elemento curativo, o transplante alogénico de células progenitoras hematopoiéticas, e um conjunto de medidas de controlo e de ponte: o rituximab na dose de 375 mg/m² semanal, extrapolada da recomendação europeia para a doença linfoproliferativa por este vírus no doente transplantado, a imunoglobulina de substituição, a profilaxia anti-infeciosa e, em casos selecionados, os anticorpos anti-CD30 e as terapêuticas celulares. Nenhum fármaco está autorizado para qualquer destas doenças, e todas as doses usadas o são fora das condições de autorização. Os resultados do transplante nas séries publicadas — 95% de sobrevivência sem recorrência em 19 doentes com défice de CD27 ou de CD70, 82,4% de sobrevivência global em 17 doentes com défice de CARMIL2, mortalidade de 50% nos oito doentes transplantados com défice de MAGT1 — não são comparáveis entre si, mas convergem numa conclusão: o momento conta mais do que a técnica, porque o dano permanente de órgão e a atividade da doença no momento do transplante são as principais barreiras ao sucesso. Daí a lógica do diagnóstico precoce, do teste em cascata nos familiares e da consideração do transplante antes do primeiro contacto com o vírus ou antes do linfoma. Em sentido inverso, duas entidades mostram que a decisão não é automática: no défice de CARMIL2 a sobrevida até à segunda década sem transplante é comum, e no défice de CD70 há doentes que atingem a idade adulta sem neoplasia apesar de virémia contínua.

O panorama regulamentar reflete a raridade. O tabelecleucel, imunoterapia alogénica com linfócitos T específicos do vírus, está autorizado na União Europeia desde 16 de dezembro de 2022, em circunstâncias excecionais, para a doença linfoproliferativa pós-transplante recidivada ou refratária, e não para esta classe de doentes; nos Estados Unidos, duas cartas de resposta completa e uma reapresentação aceite colocam a decisão em 31 de março de 2027. O ensaio EBVision, com uma coorte dedicada à linfoproliferação associada a imunodeficiência primária, é o único estudo prospetivo que irá responder diretamente à questão de saber se esta terapêutica beneficia estes doentes. No campo das terapêuticas dirigidas, o único resultado negativo robusto é o do magnésio na doença XMEN, formalmente testado num ensaio aleatorizado e interrompido por ineficácia, o que corrige uma expectativa herdada do próprio nome da doença; as perspetivas em aberto são a edição genética do MAGT1, por agora pré-clínica, e o uso de inibidores da PI3Kδ no défice de PKCδ, por agora de caso único.

O que falta é mensurável. Não existe prevalência populacional para nenhuma entidade, apenas contagens cumulativas que vão de um doente no défice de CD137L a cerca de 120 no de CARMIL2; não existe diretriz dedicada a nenhuma destas doenças, nem ensaio aleatorizado, nem protocolo de vigilância publicado, de modo que os intervalos de seguimento propostos derivam da prática descrita nas séries; não existe capítulo GeneReviews para qualquer um dos genes. Permanecem doentes com suscetibilidade elevada ao vírus de Epstein-Barr sem causa genética identificada, e a expectativa dos autores da revisão de referência é que correspondam a defeitos de outras moléculas das mesmas vias de interação entre linfócitos T e B. A recolha prospetiva de dados de transplante nestas doenças, reclamada explicitamente pelos autores das séries, é a necessidade mais imediata, e os registos europeus são o instrumento disponível. Entretanto, a mensagem clínica é simples e não depende de dados novos: perante uma doença linfoproliferativa, um linfoma EBV-positivo ou uma linfo-histiocitose hemofagocítica desencadeada pelo vírus num doente sem imunossupressão iatrogénica, especialmente numa criança, num doente com consanguinidade parental, com irmão afetado ou com linfopenia de linfócitos T CD4+ e hipogamaglobulinemia, o teste genético deve ser pedido de imediato, porque identifica uma doença curável.

13. Referências Bibliográficas

1. Latour S, Winter S. Inherited Immunodeficiencies With High Predisposition to Epstein-Barr Virus-Driven Lymphoproliferative Diseases. Front Immunol 2018;9:1103. doi:10.3389/fimmu.2018.01103. PMID 29942301.
2. Poli MC, Aksentijevich I, Bousfiha AA, Cunningham-Rundles C, Hambleton S, Klein C, et al. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Hum Immun. 2025;1(1):e20250003. doi:10.70962/jhi.20250003. PMID 41608114.
3. Orphanet. Immune dysregulation disease with immunodeficiency associated with EBV susceptibility (ORPHA:664456). https://www.orpha.net/en/disease/detail/664456
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #300853 IMMUNODEFICIENCY, X-LINKED, WITH MAGNESIUM DEFECT, EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION, AND NEOPLASIA; XMEN. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/300853. Acesso em 31 de outubro de 2026.
5. Ravell JC, Chauvin SD, He T, Lenardo M. An Update on XMEN Disease. J Clin Immunol 2020;40(5):671-681. doi:10.1007/s10875-020-00790-x. PMID 32451662.
6. Raedler J, Gothe F, Magg T, Peters P, Bronken Martinsen KH, Holzer U, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation is curative in CARMIL2 deficiency. J Hum Immun 2026;2(5):e20250200. doi:10.70962/jhi.20250200. PMID 42529607.
7. Golloshi K, Mitchell W, Kumar D, Malik S, Parikh S, Aljudi AA, et al. HLH and Recurrent EBV Lymphoma as the presenting manifestation of MAGT1 Deficiency: A Systematic Review of the Expanding Disease Spectrum. J Clin Immunol 2024;44(7):153. doi:10.1007/s10875-024-01749-y. PMID 38896122.
8. Ghosh S, Köstel Bal S, Edwards ESJ, Pillay B, Jiménez Heredia R, Erol Cipe F, et al. Extended clinical and immunological phenotype and transplant outcome in CD27 and CD70 deficiency. Blood 2020;136(23):2638-2655. doi:10.1182/blood.2020006738. PMID 32603431.
9. Ghosh S, Drexler I, Bhatia S, Adler H, Gennery AR, Borkhardt A. Interleukin-2-Inducible T-Cell Kinase Deficiency-New Patients, New Insight?. Front Immunol 2018;9:979. doi:10.3389/fimmu.2018.00979. PMID 29867957.
10. Martin E, Palmic N, Sanquer S, Lenoir C, Hauck F, Mongellaz C, et al. CTP synthase 1 deficiency in humans reveals its central role in lymphocyte proliferation. Nature 2014;510(7504):288-292. doi:10.1038/nature13386. PMID 24870241.
11. Latour S. Human Immune Responses to Epstein-Barr Virus Highlighted by Immunodeficiencies. Annu Rev Immunol. 2025;43(1):723-749. doi:10.1146/annurev-immunol-082323-035455. PMID 40279309.
12. Kolukisa B, Baser D, Akcam B, Danielson J, Bilgic Eltan S, Haliloglu Y, et al. Evolution and long-term outcomes of combined immunodeficiency due to CARMIL2 deficiency. Allergy 2022;77(3):1004-1019. doi:10.1111/all.15010. PMID 34287962.
13. Alkhairy OK, Perez-Becker R, Driessen GJ, Abolhassani H, van Montfrans J, Borte S, et al. Novel mutations in TNFRSF7/CD27: Clinical, immunologic, and genetic characterization of human CD27 deficiency. J Allergy Clin Immunol 2015;136(3):703-712.e10. doi:10.1016/j.jaci.2015.02.022. PMID 25843314.
14. Albert MH, Lankester AC, Wynn R, Gennery AR, Hoenig M, Kreins A, et al. Updated EBMT/ESID inborn errors working party guidelines for haematopoietic stem cell transplantation for inborn errors of immunity and metabolism. Bone Marrow Transplant. 2026;61(7):791-804. doi:10.1038/s41409-026-02906-0. PMID 42174044.
15. Styczynski J, van der Velden W, Fox CP, Engelhard D, de la Camara R, Cordonnier C, et al. Management of Epstein-Barr virus infections and post-transplant lymphoproliferative disorders in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: Sixth European Conference on Infections in Leukemia (ECIL-6) guidelines. Haematologica. 2016;101(7):803-811. doi:10.3324/haematol.2016.144428. PMID 27365460.
16. European Medicines Agency. Ebvallo (tabelecleucel) — EPAR e Resumo das Características do Medicamento. Autorização de introdução no mercado emitida em 16 de dezembro de 2022, em circunstâncias excecionais. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ebvallo. Acesso em 31 de outubro de 2026.
17. ClinicalTrials.gov. NCT04554914 — An Open-label, Single-arm, Multicohort, Phase 2 Study to Assess the Efficacy and Safety of Tabelecleucel in Subjects With Epstein Barr Virus Associated Diseases (EBVision). https://clinicaltrials.gov/study/NCT04554914. Acesso em 31 de outubro de 2026.
18. Atara Biotherapeutics, Inc. Atara Biotherapeutics Provides Regulatory and Business Update on EBVALLO (tabelecleucel) [comunicado de imprensa, anexo 99.1 do Form 8-K]. U.S. Securities and Exchange Commission; 12 de janeiro de 2026. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1604464/000119312526010342/d34257dex991.htm. Acesso em 31 de outubro de 2026.
19. Cancer Network Staff. FDA Accepts Resubmitted Tabelecleucel BLA for EBV-Positive PTLD. CancerNetwork; 14 de outubro de 2026. https://www.cancernetwork.com/view/fda-accepts-resubmitted-tabelecleucel-bla-for-ebv-positive-ptld. Acesso em 31 de outubro de 2026.
20. European Medicines Agency. MabThera (rituximab) — EPAR. Autorização de introdução no mercado emitida em 2 de junho de 1998. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mabthera. Acesso em 31 de outubro de 2026.
21. U.S. Food and Drug Administration. RITUXAN (rituximab) injection, for intravenous use — Prescribing Information. BLA 103705 (aprovação original em 26 de novembro de 1997); versão do rótulo de 6 de janeiro de 2025 (set id b172773b-3905-4a1c-ad95-bab4b6126563). Acesso em 31 de outubro de 2026.
22. European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases (ERN-RITA). https://www.ern-rita.org/; European Society for Immunodeficiencies (ESID). https://esid.org/; International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI). https://ipopi.org/; Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias (APDIP). https://www.apdip.pt/. Acessos em 31 de outubro de 2026.
23. Shiow LR, Roadcap DW, Paris K, Watson SR, Grigorova IL, Lebet T, et al. The actin regulator coronin 1A is mutant in a thymic egress-deficient mouse strain and in a patient with severe combined immunodeficiency. Nat Immunol 2008;9(11):1307-1315. doi:10.1038/ni.1662. PMID 18836449.
24. Huck K, Feyen O, Niehues T, Rüschendorf F, Hübner N, Laws HJ, et al. Girls homozygous for an IL-2-inducible T cell kinase mutation that leads to protein deficiency develop fatal EBV-associated lymphoproliferation. J Clin Invest 2009;119(5):1350-1358. doi:10.1172/jci37901. PMID 19425169.
25. Li FY, Chaigne-Delalande B, Kanellopoulou C, Davis JC, Matthews HF, Douek DC, et al. Second messenger role for Mg2+ revealed by human T-cell immunodeficiency. Nature 2011;475(7357):471-476. doi:10.1038/nature10246. PMID 21796205.
26. van Montfrans JM, Hoepelman AI, Otto S, van Gijn M, van de Corput L, de Weger RA, et al. CD27 deficiency is associated with combined immunodeficiency and persistent symptomatic EBV viremia. J Allergy Clin Immunol 2012;129(3):787-793.e6. doi:10.1016/j.jaci.2011.11.013. PMID 22197273.
27. Moshous D, Martin E, Carpentier W, Lim A, Callebaut I, Canioni D, et al. Whole-exome sequencing identifies Coronin-1A deficiency in 3 siblings with immunodeficiency and EBV-associated B-cell lymphoproliferation. J Allergy Clin Immunol 2013;131(6):1594-1603. doi:10.1016/j.jaci.2013.01.042. PMID 23522482.
28. Kuehn HS, Niemela JE, Rangel-Santos A, Zhang M, Pittaluga S, Stoddard JL, et al. Loss-of-function of the protein kinase C δ (PKCδ) causes a B-cell lymphoproliferative syndrome in humans. Blood 2013;121(16):3117-3125. doi:10.1182/blood-2012-12-469544. PMID 23430113.
29. Belot A, Kasher PR, Trotter EW, Foray AP, Debaud AL, Rice GI, et al. Protein kinase cδ deficiency causes mendelian systemic lupus erythematosus with B cell-defective apoptosis and hyperproliferation. Arthritis Rheum 2013;65(8):2161-2171. doi:10.1002/art.38008. PMID 23666743.
30. Salzer E, Cagdas D, Hons M, Mace EM, Garncarz W, Petronczki ÖY, et al. RASGRP1 deficiency causes immunodeficiency with impaired cytoskeletal dynamics. Nat Immunol 2016;17(12):1352-1360. doi:10.1038/ni.3575. PMID 27776107.
31. Winter S, Martin E, Boutboul D, Lenoir C, Boudjemaa S, Petit A, et al. Loss of RASGRP1 in humans impairs T-cell expansion leading to Epstein-Barr virus susceptibility. EMBO Mol Med. 2018;10(2):188-199. doi:10.15252/emmm.201708292. PMID 29282224.
32. Abolhassani H, Edwards ES, Ikinciogullari A, Jing H, Borte S, Buggert M, et al. Combined immunodeficiency and Epstein-Barr virus-induced B cell malignancy in humans with inherited CD70 deficiency. J Exp Med 2017;214(1):91-106. doi:10.1084/jem.20160849. PMID 28011864.
33. Izawa K, Martin E, Soudais C, Bruneau J, Boutboul D, Rodriguez R, et al. Inherited CD70 deficiency in humans reveals a critical role for the CD70-CD27 pathway in immunity to Epstein-Barr virus infection. J Exp Med 2017;214(1):73-89. doi:10.1084/jem.20160784. PMID 28011863.
34. Alosaimi MF, Hoenig M, Jaber F, Platt CD, Jones J, Wallace J, et al. Immunodeficiency and EBV-induced lymphoproliferation caused by 4-1BB deficiency. J Allergy Clin Immunol 2019;144(2):574-583.e5. doi:10.1016/j.jaci.2019.03.002. PMID 30872117.
35. Somekh I, Thian M, Medgyesi D, Gülez N, Magg T, Gallón Duque A, et al. CD137 deficiency causes immune dysregulation with predisposition to lymphomagenesis. Blood 2019;134(18):1510-1516. doi:10.1182/blood.2019000644. PMID 31501153.
36. Fournier B, Hoshino A, Bruneau J, Bachelet C, Fusaro M, Klifa R, et al. Inherited TNFSF9 deficiency causes broad Epstein-Barr virus infection with EBV+ smooth muscle tumors. J Exp Med 2022;219(7):e20211682. doi:10.1084/jem.20211682. PMID 35657354.
37. Liang Y, Cucchetti M, Roncagalli R, Yokosuka T, Malzac A, Bertosio E, et al. The lymphoid lineage-specific actin-uncapping protein Rltpr is essential for costimulation via CD28 and the development of regulatory T cells. Nat Immunol 2013;14(8):858-866. doi:10.1038/ni.2634. PMID 23793062.
38. Wang Y, Ma CS, Ling Y, Bousfiha A, Camcioglu Y, Jacquot S, et al. Dual T cell- and B cell-intrinsic deficiency in humans with biallelic RLTPR mutations. J Exp Med 2016;213(11):2413-2435. doi:10.1084/jem.20160576. PMID 27647349.
39. Sorte HS, Osnes LT, Fevang B, Aukrust P, Erichsen HC, Backe PH, et al. A potential founder variant in CARMIL2/RLTPR in three Norwegian families with warts, molluscum contagiosum, and T-cell dysfunction. Mol Genet Genomic Med 2016;4(6):604-616. doi:10.1002/mgg3.237. PMID 27896283.
40. Schober T, Magg T, Laschinger M, Rohlfs M, Linhares ND, Puchalka J, et al. A human immunodeficiency syndrome caused by mutations in CARMIL2. Nat Commun 2017;8:14209. doi:10.1038/ncomms14209. PMID 28112205.
41. Lévy R, Gothe F, Momenilandi M, Magg T, Materna M, Peters P, et al. Human CARMIL2 deficiency underlies a broader immunological and clinical phenotype than CD28 deficiency. J Exp Med 2023;220(2):e20220275. doi:10.1084/jem.20220275. PMID 36515678.
42. Martin E, Winter S, Garcin C, Tanita K, Hoshino A, Lenoir C, et al. Role of IL-27 in Epstein-Barr virus infection revealed by IL-27RA deficiency. Nature 2024;628(8008):620-629. doi:10.1038/s41586-024-07213-6. PMID 38509369.
43. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #613011 LYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROME 1; LPFS1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/613011. Acesso em 31 de outubro de 2026.
44. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #615122 LYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROME 2; LPFS2. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/615122. Acesso em 31 de outubro de 2026.
45. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #618261 LYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROME 3; LPFS3. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/618261. Acesso em 31 de outubro de 2026.
46. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #615401 IMMUNODEFICIENCY 8 WITH LYMPHOPROLIFERATION; IMD8. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/615401. Acesso em 31 de outubro de 2026.
47. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #615897 IMMUNODEFICIENCY 24; IMD24. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/615897. Acesso em 31 de outubro de 2026.
48. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #618131 IMMUNODEFICIENCY 58; IMD58. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/618131. Acesso em 31 de outubro de 2026.
49. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #618534 IMMUNODEFICIENCY 64 WITH LYMPHOPROLIFERATION; IMD64. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/618534. Acesso em 31 de outubro de 2026.
50. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #619126 IMMUNODEFICIENCY 75 WITH LYMPHOPROLIFERATION; IMD75. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/619126. Acesso em 31 de outubro de 2026.
51. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #620282 IMMUNODEFICIENCY 109 WITH LYMPHOPROLIFERATION; IMD109. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/620282. Acesso em 31 de outubro de 2026.
52. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #614868 IMMUNODEFICIENCY 110 WITH LYMPHOPROLIFERATION; IMD110. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/614868. Acesso em 31 de outubro de 2026.
53. Orphanet. Combined immunodeficiency due to ITK deficiency (ORPHA:538963). https://www.orpha.net/en/disease/detail/538963. Acesso em 31 de outubro de 2026.
54. Orphanet. Combined immunodeficiency due to CD27 deficiency (ORPHA:238505). https://www.orpha.net/en/disease/detail/238505. Acesso em 31 de outubro de 2026.
55. Orphanet. EBV-induced lymphoproliferative disease due to CD70 deficiency (ORPHA:538958). https://www.orpha.net/en/disease/detail/538958. Acesso em 31 de outubro de 2026.
56. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #615559 AUTOIMMUNE LYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROME, TYPE III; ALPS3. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/615559. Acesso em 31 de outubro de 2026.
57. Orphanet. EBV-induced lymphoproliferative disease due to PRKCD deficiency (ORPHA:664711). https://www.orpha.net/en/disease/detail/664711. Acesso em 31 de outubro de 2026.
58. Gualtiero G, Buso H, Coopmans EC, Milito C, Firinu D, Dalm VASH, Cinetto F. Lymphoproliferation in inborn errors of immunity: mechanisms, manifestations and clinical management, with a focus on ALPID. Immunotargets Ther 2026;15:582718. doi:10.2147/ITT.S582718. PMID 41822009.
59. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #301031 CONGENITAL DISORDER OF GLYCOSYLATION, TYPE Icc; CDG1CC. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/301031. Acesso em 31 de outubro de 2026.
60. Blommaert E, Péanne R, Cherepanova NA, Rymen D, Staels F, Jaeken J, et al. Mutations in MAGT1 lead to a glycosylation disorder with a variable phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A 2019;116(20):9865-9870. doi:10.1073/pnas.1817815116. PMID 31036665.
61. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *606182 TUMOR NECROSIS FACTOR LIGAND SUPERFAMILY, MEMBER 9; TNFSF9. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/606182. Acesso em 31 de outubro de 2026.
62. Ogishi M, Yang R, Rodriguez R, Golec DP, Martin E, Philippot Q, et al. Inherited human ITK deficiency impairs IFN-γ immunity and underlies tuberculosis. J Exp Med 2023;220(1):e20220484. doi:10.1084/jem.20220484. PMID 36326697.
63. VariantValidator (variantvalidator.org), genoma GRCh38, transcritos MANE Select. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. Consultas em 31 de outubro de 2026.
64. Krüger R, Martin E, Dmytrus J, Feiterna-Sperling C, Meisel C, Unterwalder N, et al. CD70 Deficiency Associated With Chronic Epstein-Barr Virus Infection, Recurrent Airway Infections and Severe Gingivitis in a 24-Year-Old Woman. Front Immunol 2020;11:1593. doi:10.3389/fimmu.2020.01593. PMID 32849540.
65. Martin E, Minet N, Boschat AC, Sanquer S, Sobrino S, Lenoir C, et al. Impaired lymphocyte function and differentiation in CTPS1-deficient patients result from a hypomorphic homozygous mutation. JCI Insight 2020;5(5):133880. doi:10.1172/jci.insight.133880. PMID 32161190.
66. ClinVar. NM_001905.4(CTPS1):c.1692-1G>C, VCV000140454 (rs145092287), classificação germinativa Patogénica, última avaliação em 25 de setembro de 2025. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/140454/. Acesso em 31 de outubro de 2026.
67. Kuskonmaz B, Ayvaz D, Okur FV, Aydın B, Tezcan I, Uckan Cetinkaya D. First allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in RASGRP1 deficiency: long-term follow-up. Bone Marrow Transplant 2022;57(7):1210-1212. doi:10.1038/s41409-022-01704-8. PMID 35568755.
68. Somekh I, Marquardt B, Liu Y, Rohlfs M, Hollizeck S, Karakukcu M, et al. Novel Mutations in RASGRP1 are Associated with Immunodeficiency, Immune Dysregulation, and EBV-Induced Lymphoma. J Clin Immunol 2018;38(6):699-710. doi:10.1007/s10875-018-0533-8. PMID 30030704.
69. Mansour R, El-Orfali Y, Saidu A, Al-Kalamouni H, Mardirossian H, Hanna-Wakim R, et al. A novel homozygous mutation in RASGRP1 that predisposes to immune dysregulation and immunodeficiency associated with uncontrolled Epstein-Barr virus-induced B cell proliferation. Clin Immunol 2023;257:109813. doi:10.1016/j.clim.2023.109813. PMID 37898412.
70. Moshous D, de Villartay JP. The expanding spectrum of human coronin 1A deficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2014;14(12):481. doi:10.1007/s11882-014-0481-1. PMID 25269405.
71. Chauvin SD, Price S, Zou J, Hunsberger S, Brofferio A, Matthews H, et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Study of Magnesium Supplementation in Patients with XMEN Disease. J Clin Immunol 2022;42(1):108-118. doi:10.1007/s10875-021-01137-w. PMID 34655400.
72. Zhao P, Chen K, Yang L, Wan C, Zhang L, Luo S, et al. Clinical and functional characterization of a novel TNFRSF9 variant causing immune dysregulation with predisposition to EBV-driven lymphomagenesis. Front Immunol 2025;16:1605221. doi:10.3389/fimmu.2025.1605221. PMID 40843003.
73. Batlle-Masó L, Padrosa Pulido J, Esteve-Codina A, Perurena-Prieto J, Franco-Jarava C, Aguiló-Cucurull A, et al. Somatic reversion in CD137 deficiency correlating with Epstein-Barr virus control and clinical improvement. NPJ Genom Med 2025;10(1):78. doi:10.1038/s41525-025-00535-y. PMID 41315311.
74. Yonkof JR, Gupta A, Rueda CM, Mangray S, Prince BT, Rangarajan HG, et al. A novel pathogenic variant in CARMIL2 (RLTPR) causing CARMIL2 deficiency and EBV-associated smooth muscle tumors. Front Immunol 2020;11:884. doi:10.3389/fimmu.2020.00884. PMID 32625199.
75. Park J, Yang J, Wenzel AT, Ramachandran A, Lee WJ, Daniels JC, et al. Genomic analysis of 220 CTCLs identifies a novel recurrent gain-of-function alteration in RLTPR (p.Q575E). Blood 2017;130(12):1430-1440. doi:10.1182/blood-2017-02-768234. PMID 28694326.
76. Uchida Y, Yoshimitsu M, Hachiman M, Kusano S, Arima N, Shima K, et al. RLTPR Q575E: a novel recurrent gain-of-function mutation in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma. Eur J Haematol 2021;106(2):221-229. doi:10.1111/ejh.13540. PMID 33098696.
77. Zhang F, Celis-Gutierrez J, Zhang L, Mellado V, Gelard L, Panigot S, et al. A CARMIL2 gain-of-function mutation suffices to trigger most CD28 costimulatory functions in vivo. J Exp Med 2025;222(8):e20250339. doi:10.1084/jem.20250339. PMID 40402149.
78. Kabha M, Liaks-Bohnick M, Zagairy F, Atar O, Hamed M, Ziv M, et al. CARMIL2 deficiency disrupts activation-induced metabolic reprogramming in T cells and is partially rescued by glutamine supplementation. J Allergy Clin Immunol 2025;156(5):1390-1400. doi:10.1016/j.jaci.2025.07.018. PMID 40738287.
79. Lodi L, Guarnieri V, Peri M, Baronio M, Ricci S, Canessa C, et al. Expanding the scope of PI3K-δ inhibition: Leniolisib treatment in PRKCD deficiency. J Hum Immun 2026;2(3):e20250203. doi:10.70962/jhi.20250203. PMID 42170000.
80. Jefferson L, Ramanan AV, Jolles S, Bernatoniene J, Mathieu AL, Belot A, et al. Phenotypic Variability in PRKCD: a Review of the Literature. J Clin Immunol 2023;43(8):1692-1705. doi:10.1007/s10875-023-01579-4. PMID 37794137.
81. Rodriguez R, Fournier B, Cordeiro DJ, Winter S, Izawa K, Martin E, et al. Concomitant PIK3CD and TNFRSF9 deficiencies cause chronic active Epstein-Barr virus infection of T cells. J Exp Med 2019;216(12):2800-2818. doi:10.1084/jem.20190678. PMID 31537641.
82. Bienemann K, Borkhardt A, Klapper W, Oschlies I. High incidence of Epstein-Barr virus (EBV)-positive Hodgkin lymphoma and Hodgkin lymphoma-like B-cell lymphoproliferations with EBV latency profile 2 in children with interleukin-2-inducible T-cell kinase deficiency. Histopathology 2015;67(5):607-616. doi:10.1111/his.12677. PMID 25728094.
83. Nademi Z, Wynn RF, Slatter M, Hughes SM, Bonney D, Qasim W, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for cytidine triphosphate synthase 1 (CTPS1) deficiency. Bone Marrow Transplant 2019;54(1):130-133. doi:10.1038/s41409-018-0246-x. PMID 29884857.
84. López-Nevado M, González-Granado LI, Ruiz-García R, Pleguezuelo D, Cabrera-Marante O, Salmón N, et al. Primary Immune Regulatory Disorders With an Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome-Like Phenotype: Immunologic Evaluation, Early Diagnosis and Management. Front Immunol 2021;12:671755. doi:10.3389/fimmu.2021.671755. PMID 34447369.
85. Ravell JC, Matsuda-Lennikov M, Chauvin SD, Zou J, Biancalana M, Deeb SJ, et al. Defective glycosylation and multisystem abnormalities characterize the primary immunodeficiency XMEN disease. J Clin Invest 2020;130(1):507-522. doi:10.1172/jci131116. PMID 31714901.
86. Lei L, Muhammad S, Al-Obaidi M, Sebire N, Cheng IL, Eleftheriou D, et al. Successful use of ofatumumab in two cases of early-onset juvenile SLE with thrombocytopenia caused by a mutation in protein kinase C δ. Pediatr Rheumatol Online J 2018;16(1):61. doi:10.1186/s12969-018-0278-1. PMID 30257684.
87. Al-Mayouf SM, Assiri M, Al Abrawi S, Al Ghadani A, Alsonbul A, Alsaleem A. Protein Kinase Cδ deficiency in Arab children: A link to fatal monogenic lupus and BCGitis susceptibility. Lupus 2025;34(14):1504-1508. doi:10.1177/09612033251390628. PMID 41170730.
88. Koçali B, Esenboğa S, Aytekin ES, Yaz İ, Demirçubuk A, Ünal E, Çağdaş D. Recurrent infections and refractory lymphoproliferation associated with a novel PRKCD variant: a case report of successful haematopoietic stem cell transplantation. Scand J Immunol 2026;104(4):e70152. doi:10.1111/sji.70152. PMID 42860859.
89. Aliyeva G, Bajin IY, Orhan D, Kutluk T, Kösemehmetoğlu K, Cagdas D. Epstein-Barr Virus-Associated Smooth Muscle Tumors in Inborn Errors of Immunity: A Single-Center Case Series and Literature Overview. J Clin Immunol. 2025;45(1):144. doi:10.1007/s10875-025-01936-5. PMID 41099879.
90. Shamriz O, Simon AJ, Lev A, Megged O, Ledder O, Picard E, et al. Exogenous interleukin-2 can rescue in-vitro T cell activation and proliferation in patients with a novel capping protein regulator and myosin 1 linker 2 mutation. Clin Exp Immunol 2020;200(3):215-227. doi:10.1111/cei.13432. PMID 32201938.
91. Firth HV, Hurst JA. Immunodeficiency and recurrent infection. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 464–471.
92. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #620232 JOINT CONTRACTURES, OSTEOCHONDROMAS, AND B-CELL LYMPHOMA; JCOSL. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. https://omim.org/entry/620232. Acesso em 31 de outubro de 2026.
93. Linhares ND, Freire MCM, Cardenas RGCCL, Pena HB, Bahia M, Pena SDJ. "Exome sequencing identifies a novel homozygous variant in NDRG4 in a family with infantile myofibromatosis (Linhares et al., 2014)" turns out to be EBV+ leiomyomatosis caused by CARMIL2 mutations. Eur J Med Genet 2018;61(2):106. doi:10.1016/j.ejmg.2017.02.002. PMID 28223207.
94. Peng Y, Xia W, Xie C, Fan Y, Wang L, Chen H, et al. A case of Epstein-Barr virus associated smooth muscle tumor in the bronchus of a child with CARMIL2 deficiency and a literature review. Fetal Pediatr Pathol 2026;45(3):244-253. doi:10.1080/15513815.2026.2662889. PMID 42233509.
95. Liu S, Zhang Z, Tang X, Zhao X, An Y. Mechanism and target treatment of primary immunodeficiency diseases with systemic lupus erythematosus-like phenotype. Pediatr Discov 2024;2(3):e67. doi:10.1002/pdi3.67. PMID 40625455.
96. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Congenital disorders of protein N-glycosylation. In: Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 43, secção 43.1 (tabelas de CDG).
97. Kiykim A, Ogulur I, Baris S, Salzer E, Karakoc-Aydiner E, Ozen AO, et al. Potentially Beneficial Effect of Hydroxychloroquine in a Patient with a Novel Mutation in Protein Kinase Cδ Deficiency. J Clin Immunol 2015;35(6):523-526. doi:10.1007/s10875-015-0178-9. PMID 26233237.
98. Pharming Healthcare Inc. JOENJA (leniolisib) tablets, for oral use: prescribing information. Revisão de setembro de 2026. Drugs@FDA NDA 217759; DailyMed setid eefbcef8-2130-4654-8f29-b58077e08212. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=eefbcef8-2130-4654-8f29-b58077e08212. Acesso em 1 de novembro de 2026.
99. Agência Europeia de Medicamentos. Joenja (leniolisib): EPAR — informação do medicamento (anexo I, resumo das características do medicamento). EMEA/H/C/005927; EU/1/26/2034/001. Autorização de introdução no mercado de 21 de maio de 2026. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/joenja. Acesso em 1 de novembro de 2026.
100. INFARMED. Infomed — Base de dados de medicamentos de uso humano: pesquisa «rituximab» (MabThera, Rixathon, Ruxience, Truxima). https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/. Acesso em 31 de outubro de 2026.
101. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF; American Academy of Ophthalmology. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-94. doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058. PMID 26992838.
102. Marmor MF, Ahn SJ, Ehlers JP, Melles RB, Mieler WF, Sarraf D, et al.; American Academy of Ophthalmology. Special AAO Report: Recommendations on Screening for Hydroxychloroquine Retinopathy (2025 Revision). Ophthalmology. 2026;133(4):439-450. doi:10.1016/j.ophtha.2025.11.001. PMID: 41232611.
103. Brault J, Liu T, Bello E, Liu S, Sweeney CL, Meis RJ, et al. CRISPR-targeted MAGT1 insertion restores XMEN patient hematopoietic stem cells and lymphocytes. Blood 2021;138(26):2768-2780. doi:10.1182/blood.2021011192. PMID 34086870.
104. Mahadeo KM, Baiocchi R, Beitinjaneh A, Chaganti S, Choquet S, Dierickx D, et al. Tabelecleucel for allogeneic haematopoietic stem-cell or solid organ transplant recipients with Epstein-Barr virus-positive post-transplant lymphoproliferative disease after failure of rituximab or rituximab and chemotherapy (ALLELE): a phase 3, multicentre, open-label trial. Lancet Oncol. 2024;25(3):376-387. doi:10.1016/S1470-2045(23)00649-6. PMID 38309282.
105. ClinicalTrials.gov. NCT07555405 — Single-arm Clinical Study Evaluating the Safety and Efficacy of Decitabine in the Treatment of X-linked MAGT1 Deficiency. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07555405. Acesso em 31 de outubro de 2026.
106. ClinicalTrials.gov. NCT03266653 — EBV-specific Cytotoxic T-lymphocytes for Refractory EBV Infection; NCT03663933 — Phase II Trial of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Disorders of T-cell Proliferation and/or Dysregulation. https://clinicaltrials.gov. Acesso em 31 de outubro de 2026.
107. ClinicalTrials.gov. NCT05463263, NCT06786234 e NCT06297525 — estudos de STP938 (dencatistat), inibidor de CTPS1. https://clinicaltrials.gov. Acesso em 31 de outubro de 2026.
108. Wang J, Zhou M, Zhou J, Xiao M, Huang L. Monozygotic Twins with MAGT1 Deficiency and Epstein-Barr virus-positive Classic Hodgkin Lymphoma Receiving anti-CD30 CAR T-cell Immunotherapy: A case Report. J Clin Immunol. 2024;44(4):91. doi:10.1007/s10875-024-01690-0. PMID 38578340.
109. Ussowicz M, Jarmużek W, Rutynowska-Pronicka O, Śliwińska A, Bogacz A, Zielińska M, et al. Case Report: Hyperinflammatory toxicities after Epstein-Barr virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorder and hemophagocytic lymphohistiocytosis in a pediatric kidney transplant recipient. Front Immunol. 2026;17:1840732. doi:10.3389/fimmu.2026.1840732. PMID 42358947.
110. Ghannam SIA, Andonie CR, Hamadna TM, Abu-Hilal LH, Adwan RS. Combined immunodeficiency associated with two novel CARMIL2 mutations: a case series. J Clin Immunol 2025;45(1):156. doi:10.1007/s10875-025-01956-1. PMID 41207919.
111. Oussama K, Benhsaien I, Béziat V, Msaaf H, Fetnassi I, Bakkouri JE, et al. Gastrointestinal stenosis: an underrecognized complication of CARMIL2 deficiency. Allergol Immunopathol (Madr) 2026;54(3):233-238. doi:10.15586/aei.v54i3.1595. PMID 42115812.
112. AlHawamedeh AT, AlSunbul NF, Mubarak MF. Celiac disease as a gastrointestinal manifestation in a patient with CARMIL2 deficiency: report and review of current literature. Eur J Case Rep Intern Med 2026;13(10):007371. doi:10.12890/2026_007371. PMID 42877832.
113. Linhares ND, Freire MC, Cardenas RG, Pena HB, Bahia M, Pena SD. Exome sequencing identifies a novel homozygous variant in NDRG4 in a family with infantile myofibromatosis. Eur J Med Genet 2014;57(11-12):643-648. doi:10.1016/j.ejmg.2014.08.010. PMID 25241110.
114. Wildermann C, Alosaimi M, Liebenehm S, Jacobsen EM, Barth TFE, Möller P, et al. Successful hematopoietic stem cell transplantation in a 4-1BB deficient patient with EBV-induced lymphoproliferation. Clin Immunol 2021;222:108639. doi:10.1016/j.clim.2020.108639. PMID 33259966.