Superfecundação Heteropaternal

Gemelaridade dizigótica em que os dois ovócitos de um mesmo ciclo ovulatório são fecundados por espermatozoides de dois homens diferentes; fenómeno reprodutivo, não doença, com implicações forenses, obstétricas, genético-clínicas e para a investigação em gémeos. Inclui, no diferencial, a superfecundação monopaterna, a superfetação, o quimerismo gemelar e tetragamético e a gemelaridade sesquizigótica.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A superfecundação heteropaternal (SH) não tem gene causal, padrão de herança mendeliano, entrada OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) própria, código Orphanet, capítulo GeneReviews nem rede europeia de referência (ERN, European Reference Network). A tabela regista, para cada campo, o valor aplicável à SH e às entidades com que se relaciona ou se confunde, e indica de forma explícita quando um campo não se aplica.

1. Introdução

1.1. Definição e enquadramento

A superfecundação é a fecundação de mais de um ovócito libertado no mesmo ciclo menstrual por espermatozoides provenientes de coitos diferentes; o Oxford Desk Reference classifica-a, a par da superfetação e dos gémeos de corpo polar, entre os tipos de gemelaridade dizigótica (DZ) [17]. Quando os espermatozoides provêm do mesmo homem, fala-se de superfecundação monopaterna (ou homopaternal), que é indistinguível de uma gemelaridade DZ comum por qualquer teste genético; quando provêm de dois homens diferentes, fala-se de superfecundação heteropaternal, e os gémeos que nascem partilham a mãe mas não o pai [1, 2]. Do ponto de vista genético, os gémeos heteropaternos são meios-irmãos uterinos: partilham, em média, 25% dos alelos segregantes, em vez dos 50% que partilham os gémeos DZ de um mesmo pai e os irmãos completos [1].

A SH não é uma doença. É um acontecimento reprodutivo que exige três condições simultâneas: uma dupla ovulação no mesmo ciclo, coitos com dois homens diferentes dentro do período em que ambos os ovócitos são fecundáveis, e a implantação e sobrevivência de ambos os embriões [8, 38]. O interesse médico do fenómeno é indireto: em genética forense, porque um processo de paternidade que testa apenas um dos gémeos pode conduzir a uma conclusão errada sobre o outro [16]; em obstetrícia, porque a gravidez é sempre dizigótica e dicoriónica na quase totalidade dos casos, embora uma placenta única ou fundida possa induzir a classificação errada como monozigótica [30, 39]; em genética clínica, porque cada gémeo tem uma história familiar paterna própria e porque a heteropaternidade pode explicar fenótipos discordantes [1, 40]; e na investigação em gémeos, porque pares heteropaternos classificados como DZ introduzem um viés nas estimativas de heritabilidade [41].

1.2. Panorama histórico

A primeira descrição citada na literatura moderna é a de Archer, em 1810, que relatou gémeas nascidas de uma mulher escravizada nos EUA, uma de pele branca e outra de pele mais escura, e interpretou a diferença como sinal de pais diferentes; o artigo original não foi acessível e a atribuição baseia-se na revisão de Mogollón e colaboradores [16]. Durante mais de um século e meio, a suspeita assentou apenas na dissemelhança fenotípica entre os gémeos, um critério sem fiabilidade, porque gémeos DZ de um mesmo pai podem diferir de forma marcada e porque uma doença recessiva como o albinismo oculocutâneo pode, por si só, produzir um par gemelar de aspeto «preto e branco» [2, 42].

Em meados do século XX, os sistemas de grupos sanguíneos introduziram a prova serológica de parentesco. Na mesma época foram descritas as primeiras quimeras sanguíneas humanas, em 1953 e em 1957, que revelaram que gémeos DZ podem trocar células hematopoiéticas através de anastomoses placentárias e passaram a constituir o principal diferencial laboratorial de uma exclusão de parentesco inesperada [43, 44]. Sorgo discutiu em 1973 o problema da superfecundação nos pareceres de paternidade da medicina legal de língua alemã [45]. Revisões posteriores retomaram a superfecundação e a superfetação como janelas sobre o desenvolvimento humano precoce [46] e discutiram a sua demonstração na era da tipagem de ADN [47].

O marco científico da SH é o artigo de Terasaki e colaboradores, publicado em 1978 no New England Journal of Medicine, que identificou por tipagem dos antigénios leucocitários humanos (HLA, human leukocyte antigens) gémeos com dois pais diferentes; no mesmo número foi publicado um editorial de Ryan que ligava o tema da paternidade à então recente fecundação in vitro (FIV) [48, 49]. Os dados bibliográficos deste artigo aparecem citados com volume e DOI (Digital Object Identifier) errados na revisão de 2020 de Mogollón e colaboradores; a referência correta é a do PubMed (volume 299, páginas 590–592) [16, 48]. Seguiram-se casos na Checoslováquia em 1982, também por HLA [50], e na Alemanha em 1980, em que Spielmann e Kühnl usaram mais de 40 especificidades HLA-A e HLA-B e cerca de 30 sistemas eritrocitários, séricos e enzimáticos, demonstraram exclusões recíprocas em sete sistemas e calcularam em cerca de 1 para 10^8 em indivíduos brancos e 1 para 10^9 em indivíduos negros a probabilidade de um terceiro homem desconhecido ser compatível com ambos os gémeos [51]. Em 1982, Phelan, Pellock e Nance descreveram gémeos DZ heteropaternos com expressão discordante da síndrome fetal da hidantoína, o primeiro relato em que a heteropaternidade serviu para interpretar uma discordância clínica [40].

A era do ADN começou com os polimorfismos de número variável de repetições em tandem (VNTR, variable number of tandem repeats) e de comprimento de fragmentos de restrição (RFLP, restriction fragment length polymorphisms): Wenk e colaboradores, em Baltimore, demonstraram em 1991 uma SH combinando HLA, polimorfismos proteicos e VNTR, e publicaram em 1992 a primeira estimativa de frequência entre gémeos DZ envolvidos em processos de paternidade [15, 52]. Em 1997, Girela e colaboradores, em Granada, descreveram uma «dupla paternidade indiscutível» com marcadores convencionais, loci analisados por reação em cadeia da polimerase (PCR, polymerase chain reaction) e RFLP [53]. Em 2001, o Instituto Nacional de Medicina Legal de Lisboa, em colaboração com Münster, publicou o primeiro caso de SH em que uma mutação num STR complicava a análise, com ambos os pais biológicos identificados de forma indiscutível [54]. A partir dessa data os casos passaram a ser demonstrados com painéis comerciais de STR autossómicos e do cromossoma Y [2, 16], e a década de 2020 acrescentou a deteção pré-natal não invasiva por sequenciação de microhaplótipos no ADN fetal livre do plasma materno [21] e a descoberta na idade adulta por testes genealógicos de consumo [22].

1.3. Nomenclatura e entidades do âmbito

A nomenclatura distingue cinco situações que se confundem na prática e na literatura de divulgação, sintetizadas a seguir e retomadas no diferencial (secção 6).

A expressão «gémeos com pais diferentes» é ainda usada para nascimentos obtidos intencionalmente por procriação medicamente assistida (PMA) com ovócitos de dadora e espermatozoides de dois homens, como sucedeu numa notícia sobre um casal de dois homens; esses casos não são superfecundação natural [59]. A troca de gâmetas ou de embriões num laboratório de PMA produz um resultado genético semelhante ao de uma SH quando atinge um só embrião, ou uma exclusão de paternidade de ambos os gémeos quando atinge os dois, e entra no diferencial [60].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Ausência de gene causal e natureza do fenómeno

Não existe gene, variante ou mecanismo molecular da SH. O acontecimento depende da coincidência de um fator biológico materno, a libertação de dois ovócitos no mesmo ciclo, com um fator comportamental, a exposição a espermatozoides de dois homens no intervalo em que ambos os ovócitos podem ser fecundados [2, 8]. Por esta razão, as secções relativas a variantes, nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society), penetrância, doenças alélicas e modificadores não têm objeto; a genética relevante é a da predisposição materna à gemelaridade DZ, a da relação de parentesco entre os gémeos e a dos marcadores usados para a demonstrar.

2.2. Fisiologia da dupla ovulação e janela de fecundação

A gemelaridade DZ espontânea associa-se de forma consistente a concentrações elevadas de hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) e à ovulação de mais de um ovócito por ciclo [61]. Mães que tiveram dois pares de gémeos DZ têm concentrações de FSH mais elevadas do que mães de gestações únicas, à semelhança das ovelhas portadoras do gene de fecundidade Booroola [4]. Lambalk e colaboradores, citados na entrada OMIM de FSHB, compararam 16 mães pré-menopáusicas de gémeos DZ com história familiar de gemelaridade e 14 controlos: 7 das 16 mães tinham FSH superior a 10 UI/L ao terceiro dia do ciclo, contra 1 dos 14 controlos (p = 0,024), com frequência de pulsos de FSH aumentada e sem diferenças no estradiol nem nas inibinas A e B, o que sugere uma hiperestimulação por FSH endógena de origem neuroendócrina [11]. A observação de gestações múltiplas após a administração de gonadotrofinas hipofisárias, descrita desde 1964, apontou o eixo hipotálamo-hipófise-ovário como o local de ação da predisposição [4]. Os fatores que aumentam a gemelaridade DZ coincidem com os que aumentam a FSH ou a resposta ovárica: idade materna mais elevada, com pico de incidência por volta dos 37 anos, maior estatura e peso, multiparidade, história familiar materna de gémeos DZ, ascendência, e os fármacos indutores da ovulação, como o clomifeno, que promovem a superovulação [17]. A PMA produziu, por isso, um aumento acentuado dos gémeos DZ nos países com acesso a estes tratamentos [17, 61].

A janela de tempo em que um segundo coito pode fecundar um segundo ovócito não está medida no ser humano. James estimou, a partir de dados demográficos, que a frequência coital média de mulheres jovens que vêm a conceber gémeos DZ é cerca de 6% superior à da população geral de mulheres casadas da mesma idade, uma diferença insuficiente para explicar por si a maior rapidez com que estas mulheres concebem; propôs que a resposta sexual possa elevar as gonadotrofinas e precipitar ovulações adicionais, que numa minoria dos casos o coito frequente origine gémeos por superfecundação, e que o corpo amarelo do primeiro ovócito iniba habitualmente a fecundação de ovócitos libertados depois de um intervalo curto [38]. Estas propostas assentam em inferência indireta. Nos casos publicados de SH, o intervalo entre as duas fecundações é estimado pelos autores em cerca de 3 a 4 dias, admitindo-se em algumas fontes até 14 dias; trata-se de interpretação a partir das histórias relatadas e das diferenças de peso ao nascer, e não de medição [16].

2.3. Genética materna da gemelaridade dizigótica

A entrada OMIM %276400 resume um século de estudos familiares. Weinberg propôs em 1909 que a gemelaridade hereditária se transmite pela linha feminina, se limita aos gémeos DZ e seria recessiva; nos registos mórmones, filhos de mulheres gémeas DZ tiveram 17,1 maternidades gemelares por 1 000, contra 7,9 nos filhos de homens gémeos DZ [4]. Em casamentos entre grupos de ascendência diferente, a taxa de gemelaridade segue a do grupo materno [4]. A probabilidade de uma nova gravidez gemelar é cerca de quatro vezes maior em mães de gémeos, e o risco de gémeos DZ é aproximadamente o dobro para mulheres cuja mãe ou irmã teve gémeos DZ [4]. Em 1 422 genealogias de três gerações da Flandres e dos Países Baixos, o fenótipo ajustou-se a um modelo autossómico dominante monogénico com frequência génica de 0,035 e penetrância específica do sexo feminino ao longo da vida de 0,10, e foram rejeitados os modelos ligado ao X, recessivo, poligénico e esporádico [4]. Os estudos de ligação posteriores não confirmaram um gene major: a ligação a PPARG descrita em 2000 não foi replicada, a ligação ao locus da subunidade alfa da inibina (INHA) foi excluída, e uma região do cromossoma 4 homóloga do gene ovino FecB revelou, no máximo, um efeito menor [4]. Num estudo neerlandês de 8 222 mulheres com gémeos DZ espontâneos e 4 164 com gémeos DZ por PMA, as primeiras referiram mais familiares com gémeos e menor tempo até à conceção, o que sugere mecanismos diferentes para a gemelaridade DZ espontânea e para a induzida [4].

Os estudos de associação pangenómica (GWAS, genome-wide association studies) deslocaram a interpretação para uma arquitetura de variantes comuns. Em 1 980 mães de gémeos DZ espontâneos e 12 953 controlos, com replicação na Islândia, Mbarek e colaboradores identificaram rs11031006, a montante de FSHB (p = 1,54×10^-9; replicação p = 3×10^-3), e rs17293443, no primeiro intrão de SMAD3 (p = 1,57×10^-8; replicação p = 1,44×10^-4); em cerca de 90 000 nascimentos islandeses entre 1950 e 1991, o risco de um parto gemelar aumentou 18% por cada alelo G materno de rs11031006 e 9% por cada alelo C de rs17293443 [4, 9]. O alelo G de rs11031006 associou-se a FSH sérica mais elevada, menarca mais precoce, primeiro filho mais cedo, maior paridade, menor risco de síndrome do ovário poliquístico (SOP) e menopausa mais precoce; SMAD3 intervém na resposta das células da granulosa à FSH [9]. A meta-análise de 2024, com 8 265 mães de gémeos DZ espontâneos e 264 567 controlos e 26 252 gémeos DZ e 417 433 controlos da Austrália, Nova Zelândia, Europa e EUA, excluídos os gémeos de PMA, acrescentou quatro loci, GNRH1, FSHR, ZFPM1 e IPO8; a inativação de ipo8 no peixe-zebra mostrou que o gene é essencial à fertilidade feminina e não à masculina, e os 26 polimorfismos de nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphisms) de topo previram apenas fracamente as taxas de gemelaridade de 47 populações não europeias (r = 0,23) [10]. Com dados do Registo Neerlandês de Gémeos e da coorte norueguesa MoBa, Hubers e colaboradores estimaram em 2025 que só 0,20% dos SNP têm efeito não nulo, que o índice poligénico explica 1,6% da variância da suscetibilidade, com razão de probabilidades (OR, odds ratio) de 2,29 entre o 1.º e o 10.º decil, e que as correlações genéticas com a infertilidade anovulatória (rg = −0,698) e com a SOP (rg = −0,278) são negativas e com a endometriose positiva (rg = 0,279) [13]. FSHB (citobanda 11p14.1) e SMAD3 (15q22.33) são também genes de doenças mendelianas sem relação com a gemelaridade, o hipogonadismo hipogonadotrófico 24 sem anosmia (autossómico recessivo) e a síndrome de Loeys-Dietz tipo 3 (autossómica dominante), respetivamente; as variantes associadas à gemelaridade são polimorfismos comuns e não variantes patogénicas destas doenças [11, 12]. Estes resultados descrevem a predisposição materna à dupla ovulação, condição necessária mas não suficiente da SH; não existe teste genético que preveja uma SH e as variantes não têm utilidade clínica individual.

2.4. Relação genética entre gémeos heteropaternos

Os gémeos heteropaternos herdam cada um metade do genoma da mãe, com segregação independente, e metade do genoma de um pai diferente. Partilham, por isso, em média 25% dos alelos por descendência, o valor esperado para meios-irmãos, contra 50% em gémeos DZ de um mesmo pai, com variação de traço para traço [1]. Três consequências decorrem desta estrutura. Em primeiro lugar, os marcadores do cromossoma Y, transmitidos em bloco pela linha paterna, mostram diferenças em muitos loci entre gémeos masculinos heteropaternos, salvo se os dois pais pertencerem à mesma linhagem paterna, e um Y-STR liga cada gémeo ao respetivo pai [16]. Em segundo lugar, gémeas do sexo feminino com o mesmo pai partilham obrigatoriamente o cromossoma X paterno, ao passo que gémeas heteropaternas não o partilham; a Comissão de ADN da ISFG reconhece que, em certas relações, os X-STR são mais informativos do que os autossómicos, desde que o cálculo considere a ligação, o desequilíbrio de ligação e as mutações [27]. Em terceiro lugar, a distinção entre meios-irmãos e indivíduos não aparentados com os painéis padrão de 16 STR é fraca, e as relações de segundo grau dão razões de verosimilhança (RV) baixas ou modestas; o Forensic Science Regulator recomenda, nessas situações, acrescentar parentes conhecidos, marcadores de linhagem, grandes painéis de SNP ou STR sequenciados [26].

A consequência prática é que a SH se demonstra de forma robusta quando se testam a mãe, ambos os gémeos e pelo menos um alegado pai: o problema reduz-se a dois testes de paternidade independentes, um para cada gémeo, com inclusão de um e exclusão do outro em muitos loci [16, 26]. Sem os pais, provar que dois gémeos são meios-irmãos e não irmãos completos é estatisticamente mais difícil [26].

2.5. Placentação, quimerismo e tipos atípicos de gemelaridade

Os gémeos DZ têm, em regra, placentas e membranas separadas (dicoriónicos diamnióticos), que podem fundir-se e, por exceção, ter conexões vasculares [17]. A troca de células hematopoiéticas através dessas conexões produz quimerismo sanguíneo: em pelo menos 8% dos gémeos DZ há algum grau de quimerismo linfocitário, e o fenómeno observa-se também em indivíduos nascidos de gestação única, possivelmente por um gémeo evanescente [17]. Este valor provém de van Dijk e colaboradores, que, com uma técnica de fluorescência com sensibilidade superior a 0,01%, detetaram quimerismo de grupos sanguíneos em 32 de 415 pares de gémeos (8%) e em 12 de 57 conjuntos de trigémeos (21%), quando até então se conheciam apenas 30 a 40 casos publicados, detetados por acaso em rotina e com misturas francas [18]. Os gémeos DZ com placenta monocoriónica são o substrato do quimerismo mais extenso; o Oxford Desk Reference contava seis casos em 2017 e associava-os às técnicas de PMA, e a revisão sistemática de Peters e colaboradores reuniu 31 pares, todos monocoriónicos diamnióticos, com PMA na origem em 82,1% e quimerismo demonstrável em 90,3% [17, 25]. A medula óssea de um gémeo pode repovoar a do outro [17].

O quimerismo tetragamético resulta da fecundação de dois ovócitos por dois espermatozoides seguida da fusão dos dois zigotos num único embrião com linhagens celulares entremeadas, e partilha com a superfecundação o ponto de partida (dois ovócitos e dois espermatozoides) [28]. O Orphanet descreve-o como uma diferença do desenvolvimento sexual cromossómica, com dois conjuntos haploides maternos e paternos distintos e fenótipo que vai de genitais masculinos ou femininos típicos a graus variáveis de ambiguidade genital, frequentemente com infertilidade, e nota que nos gémeos DZ monocoriónicos o quimerismo pode limitar-se ao sangue [6].

Os gémeos de corpo polar resultam da fecundação do núcleo do ovócito e do corpo polar por dois espermatozoides diferentes [17]. Os gémeos sesquizigóticos, descritos pela primeira vez em 2007 e de novo em 2019, resultam da fecundação de um ovócito por dois espermatozoides seguida da divisão de um embrião quimérico; no caso de 2019 os gémeos eram maternalmente idênticos e partilhavam 78% do genoma paterno, e o rastreio de 968 pares DZ por genotipagem pangenómica não encontrou outro caso [7, 62]. Tan argumentou em 2025 que a sesquizigotia é um tipo de gemelaridade e não um mecanismo distinto, próxima de uma forma atípica de gemelaridade monozigótica [58].

2.6. Comparação com outras espécies

Nas espécies poliovulatórias expostas a vários machos no mesmo cio, a SH é frequente. Em seis rebanhos ovinos irlandeses com acasalamento simultâneo de vários carneiros, 160 de 539 pares de gémeos (30%), 73 de 137 trigémeos (53%) e 8 de 9 quadrigémeos tinham mais de um pai, com uma incidência global de 35% por ninhada [63]. A taxa foi também quantificada no efetivo bovino nacional da Irlanda [64]. Estes dados ilustram a importância da exposição simultânea a vários machos e da ovulação múltipla, e não se extrapolam para o ser humano.

2.7. Quimerismo tetragamético: mecanismos de formação e classificação

Uma quimera é um organismo cujas células derivam de dois ou mais zigotos, ao passo que um mosaico tem linhagens celulares diferentes derivadas de um único zigoto; na literatura mais antiga os dois termos foram usados como sinónimos [19]. A classificação atual distingue as quimeras artificiais, como os recetores de transplantes e as quimeras iatrogénicas, entre elas as que se formam após fertilização in vitro (FIV), das quimeras naturais, que se dividem em três grupos: os microquimerismos, por tráfego de células entre o feto e a mãe através da placenta; as quimeras gemelares ou sanguíneas, por transferência de células entre gémeos DZ através de placentas com anastomoses vasculares (secção 2.5); e as quimeras de fusão, formadas pela fusão de dois zigotos [19, 65]. O quimerismo tetragamético do Orphanet (ORPHA:199310) corresponde à quimera de fusão, sem gene causal, sem herança mendeliana e sem entrada OMIM própria [6].

A primeira quimera humana de fusão foi descrita em 1962, numa pessoa com um ovário, um ovotestículo e olhos de cores diferentes [19]. São reconhecidos três mecanismos de formação com duas linhagens diploides: a fusão de dois zigotos resultantes de dois ovócitos fecundados por dois espermatozoides (quimera tetragamética clássica); a fusão de um ovócito fecundado com o segundo corpo polar fecundado (também tetragamética, com quatro gâmetas, mas com contributos maternos mais semelhantes entre si); e a divisão partenogenética do pronúcleo feminino, com fecundação das duas células-filhas por dois espermatozoides (quimera trigamética ou partenogenética, com contributo materno idêntico nas duas linhagens) [19]. Uma quarta possibilidade teórica, com fecundação do primeiro corpo polar, não tem casos humanos demonstrados [19]. Entre 38 quimeras com linhagens de sexo discordante cuja origem foi estudada com marcadores de grupos sanguíneos, HLA, microssatélites ou STR, 18 tinham quatro contributos gaméticos (dois paternos e dois maternos), 5 das quais envolviam o segundo corpo polar, e 14 eram partenogenéticas; a distinção entre os mecanismos depende do número e da posição dos marcadores, em particular dos marcadores pericentroméricos [19]. Na fusão de dois zigotos independentes, a proporção dos alelos das duas linhagens varia ao longo do genoma de forma complexa, ao passo que na fecundação do corpo polar é de esperar uma proporção mais uniforme dos SNP heterozigóticos, porque não há redistribuição pós-meiótica entre os homólogos; foi este critério que permitiu atribuir a dois zigotos independentes o caso descrito na secção 10.3 [20].

O quimerismo tetragamético partilha com a SH e com a gemelaridade DZ o ponto de partida, dois ovócitos e dois espermatozoides, e difere no destino dos embriões, que se fundem em vez de se desenvolverem separados [28]. Boklage defendeu que a dupla ovulação não está demonstrada e que tanto os gémeos DZ como as quimeras de fusão derivam de uma única ovulação, por fecundação do ovócito e do segundo corpo polar, com início do desenvolvimento dentro de uma única zona pelúcida; esta hipótese não é consensual e o próprio autor da revisão de 2020 considera que só estudos com muitos marcadores podem esclarecer se todas as quimeras tetragaméticas envolvem o corpo polar [19]. Duas quimeras foram descritas após FIV, uma delas num rapaz com um ovotestículo, concebido após transferência de mais de um embrião, e admite-se que a manipulação física dos embriões aumente a probabilidade da sua agregação [19, 66].

O sexo gonadal de uma quimera 46,XX/46,XY depende da proporção de células XY na gónada indiferenciada e não da proporção noutros tecidos: um número reduzido de células com cromossoma Y pode conduzir ao desenvolvimento testicular, abaixo de um limiar cujo valor não está definido, o que explica o espetro entre fenótipo masculino típico, ovotestículos e fenótipo feminino típico [19]. Nem todos os indivíduos 46,XX/46,XY são quimeras: há casos de mosaicismo 46,XX/46,XY com origem num único zigoto 47,XXY, por perda de cromossomas sexuais em divisões sucessivas, e a distinção faz-se pelos autossomas, que são idênticos nas duas linhagens no mosaicismo e diferentes na quimera [19, 20]. A classificação de consenso das diferenças do desenvolvimento sexual inclui o 46,XX/46,XY (quimérico, diferença do desenvolvimento sexual ovotesticular) no grupo das diferenças do desenvolvimento sexual por anomalia dos cromossomas sexuais, ao lado do 45,X/46,XY [31]. Existem ainda as chamadas quimeras ginogenéticas e androgenéticas, com uma linhagem biparental e outra com isodissomia uniparental de todo o genoma; derivam de um único gâmeta em excesso, não são quimeras em sentido estrito e associam-se, no caso androgenético, a displasia mesenquimatosa placentar, hiperinsulinismo, síndrome de Beckwith-Wiedemann e predisposição tumoral [19]. As misturas de linhagens diploide e triploide são tratadas na secção 6.9.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Ausência de fenótipo próprio

A SH não produz um fenótipo. Cada gémeo é uma criança concebida de forma comum, e as manifestações associadas ao fenómeno são de três ordens: as da gravidez gemelar DZ em que ocorre, a dissemelhança entre os gémeos, que é por vezes o motivo da suspeita, e as consequências familiares, legais e psicológicas da descoberta [1, 16]. A divisão clássica entre história natural e doença tratada não se aplica; a descrição seguinte organiza-se pelo momento da vida em que o fenómeno se manifesta.

3.2. Gravidez: o que decorre da gemelaridade dizigótica

Uma gravidez com SH é, por definição, uma gravidez DZ e, na quase totalidade dos casos, dicoriónica diamniótica; os riscos obstétricos são os desta categoria, e as diretrizes sublinham que os riscos são determinados pela corionicidade e não pela zigotia [29]. Em gravidezes DZ, a taxa de anomalias estruturais por feto é cerca de 30% superior à das gestações únicas (3,2% contra 2,4%), e é duas a três vezes superior nas gravidezes monozigóticas (MZ) [30]. O Oxford Desk Reference indica anomalias congénitas em pelo menos 10% das gravidezes gemelares, provavelmente mais nas MZ, e risco aumentado de deformações por constrangimento intrauterino, como moldagem craniana, craniossinostose, luxação da anca, arqueamento das pernas e pé boto, em ambos os tipos de gémeos [17]; o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation indica que os defeitos estruturais são duas a três vezes mais frequentes em gémeos MZ nados-vivos do que em DZ ou em gestações únicas, e que as deformações por constrangimento não estão aumentadas nos MZ em relação aos DZ [67]. Uma anomalia major que atinge apenas um dos gémeos ocorre em cerca de 1 em 30 gravidezes dicoriónicas [30].

A perda precoce de um dos gémeos é frequente: apenas 29% das mulheres com gravidez gemelar identificada em ecografia antes das 10 semanas dão à luz gémeos, segundo o Oxford Desk Reference, que não indica a população nem a época da estimativa [17]. Numa gravidez com SH, o gémeo evanescente leva consigo a única evidência genética do fenómeno, que passa a ser indetetável.

A discordância de crescimento é o aspeto obstétrico mais referido nos relatos de SH. No caso colombiano de Mogollón e colaboradores, os gémeos masculinos nasceram às 35 semanas com 1 700 g e 2 380 g, uma diferença de 680 g, que os autores atribuíram a uma diferença de idade gestacional entre as duas fecundações [16]. Okamura e colaboradores descreveram gémeos com discordância de tamanho desde as 10 semanas, mantida até ao parto por cesariana às 35 semanas por pré-eclâmpsia, e interpretaram o achado como provável superfecundação, sem prova genética no resumo publicado [68]. A explicação por diferença de idade de conceção é plausível, mas a discordância de crescimento em gémeos dicoriónicos tem causas mais frequentes, como a restrição de crescimento seletiva por insuficiência placentária, e não serve como sinal de SH [30]. Ambach e colaboradores relataram uma gravidez gemelar que terminou em descolamento da placenta às 33 semanas com cesariana emergente; os dois rapazes partilhavam aparentemente uma placenta, tinham peso quase idêntico e o mesmo sexo, foram considerados MZ, e só um processo de paternidade posterior demonstrou por ADN que tinham pais diferentes [39].

O risco de aneuploidia em gravidezes dicoriónicas calcula-se por feto, porque cerca de 90% são DZ; a razão entre casos observados e esperados de trissomia 21 em gémeos é inferior à de gestações únicas, com 33,6% nos MZ, 75,2% nos DZ e 70,0% no conjunto dos gémeos [30]. Estes valores aplicam-se aos gémeos heteropaternos, porque o risco de aneuploidia depende sobretudo da idade materna e da meiose materna.

3.3. Dissemelhança entre os gémeos e expressão discordante

A dissemelhança física entre gémeos, sobretudo na cor da pele, foi historicamente o motivo da suspeita, mas não é fiável: a maioria dos pares DZ dissemelhantes tem o mesmo pai, e a maioria dos pares heteropaternos passa despercebida e é classificada como DZ [1, 2]. Segal e Nedelec referem que a heteropaternidade pode influenciar a semelhança física, o comportamento, a identidade pessoal e as relações familiares dos gémeos [1].

A heteropaternidade pode também explicar uma expressão discordante de doença. Phelan, Pellock e Nance descreveram em 1982 gémeos DZ heteropaternos expostos in utero à fenitoína, com expressão discordante da síndrome fetal da hidantoína [40]. Na introdução do artigo, os autores lembram que a exposição pré-natal a análogos da hidantoína pode causar atraso de crescimento e de desenvolvimento com anomalias craniofaciais e esqueléticas específicas, que a síndrome completa ocorre em cerca de 11% dos expostos e a expressão parcial em mais 31%, que o dismorfismo se atenua com a idade enquanto a deficiência intelectual associada é permanente, e que já se conhecia variabilidade em gémeos fraternos e trigémeos [40]. O pormenor clínico do par e a forma como a heteropaternidade foi demonstrada constam das páginas do artigo que não foi possível consultar. A interpretação habitual do caso é a de que o genótipo fetal, incluindo o contributo paterno, modula a suscetibilidade ao teratogénio.

Para doenças genéticas, a SH tem uma implicação direta: cada gémeo tem a sua própria história familiar paterna. Uma doença autossómica recessiva para a qual o pai de um gémeo é portador pode surgir num gémeo e nunca no outro, e uma doença autossómica dominante paterna transmite-se apenas ao gémeo filho desse homem [1]. A dissemelhança entre os gémeos pode, por sua vez, dever-se a uma doença recessiva num par com o mesmo pai, como o albinismo oculocutâneo (secção 6) [42].

3.4. Infância e idade adulta: a descoberta

Nos casos publicados, a SH foi descoberta em três contextos. O mais frequente é o processo judicial de paternidade ou de alimentos, em que os gémeos têm geralmente entre meses e alguns anos: no caso de Ufa os gémeos tinham 9 anos [2], e no caso brasileiro de Mineiros (Goiás) divulgado em 2022 o teste foi feito aos 8 meses [69, 70]. O segundo contexto é o pré-natal, por sequenciação do ADN fetal livre no plasma materno às 10 semanas [21]. O terceiro, documentado em 2026, é a idade adulta: as gémeas Osbourne, nascidas em Nottingham e com 49 anos à data da notícia, descobriram por testes genealógicos de consumo que eram meias-irmãs e que o homem tido como pai não era pai de nenhuma delas; o caso foi divulgado numa série radiofónica da BBC e na comunicação social, sem publicação científica [22, 71, 72].

As consequências da descoberta são as da discrepância paterna em geral, agravadas pelo facto de afetarem dois irmãos nascidos no mesmo parto. Numa revisão de 17 estudos, Bellis e colaboradores encontraram taxas de discrepância paterna entre 0,8% e 30% (mediana 3,7%), e descreveram como consequências possíveis da revelação a rutura familiar e a violência, e como consequência da não revelação a transmissão de informação genética familiar errada [73]. Os efeitos psicológicos e relacionais específicos sobre gémeos heteropaternos não foram estudados de forma sistemática nas fontes consultadas.

3.5. Espectro clínico do quimerismo tetragamético

A maioria das quimeras de fusão não é detetada, porque, quando os dois zigotos são do mesmo sexo, o fenótipo é típico [19]. Na revisão de 2020, dos 50 indivíduos com linhagens XX e XY, 28 foram identificados por uma diferença do desenvolvimento sexual, quase sempre com tecido ovárico e testicular (diferença do desenvolvimento sexual ovotesticular, antes designada hermafroditismo verdadeiro); 4 foram estudados por anomalias congénitas e um rapaz por pigmentação cutânea em manchas; 17 foram detetados por acaso em pessoas saudáveis, sobretudo em diagnóstico pré-natal ou em tipagem sanguínea de rotina, e 11 destes eram adultos com fenótipo sexual típico (sete homens e quatro mulheres), dois homens e duas mulheres com fertilidade comprovada [19]. Dois indivíduos com diferença do desenvolvimento sexual ovotesticular foram férteis: uma mulher operada na infância por genitais atípicos que teve um filho, e um homem que foi pai por injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) com espermatozoides testiculares [19]. Estes números refletem um viés de publicação, porque as quimeras com linhagens XX e XY são as mais estudadas, e as do mesmo sexo, encontradas em tipagens sanguíneas ou de dadores, raramente são publicadas [19].

Os sinais que podem sugerir quimerismo são a assimetria corporal, a pigmentação cutânea em manchas ou segundo as linhas de Blaschko e a heterocromia da íris, mas nenhum é específico, porque ocorrem também em mosaicismos cromossómicos [19]. Nas quimeras com linhagem trissómica, a anomalia cromossómica pode ter expressão mínima: estão descritos quimerismos 46,XX/47,XY,+21 com genitais atípicos e poucos ou nenhuns sinais de síndrome de Down [19]. No homem, a apresentação pode ser a infertilidade ou a oligospermia: um homem fenotipicamente típico, com cariótipo 46,XX em sangue e espermatogénese presente, revelou linhagens diferentes em mucosa bucal, urina, fibroblastos e biópsia testicular, com marcadores autossómicos e do X compatíveis com quimerismo tetragamético [74]. A ginecomastia persistente após a puberdade e uma massa escrotal podem ser os únicos sinais de ovotestículos escrotais num homem com genitais típicos, e metade dos ovotestículos pode ter atividade ovulatória [20]. Em gémeos monocoriónicos diamnióticos, um com genitais femininos e outro com genitais atípicos, o estudo citogenético encontrou células masculinas e femininas em ambos, e os autores atribuíram a diferença do desenvolvimento sexual a quimerismo tetragamético e não apenas a quimerismo sanguíneo [75].

O risco de tumor de células germinativas nas diferenças do desenvolvimento sexual ovotesticulares é baixo: o consenso de 2006 estimou-o em cerca de 3%, a partir de três estudos com 426 doentes, e incluiu-o no grupo de risco baixo (inferior a 5%), ao lado da insensibilidade completa aos androgénios [31]. A expressão imuno-histoquímica de OCT3/4 (POU5F1) identifica as lesões precursoras (neoplasia de células germinativas in situ e gonadoblastoma) e a sua ausência no tecido testicular apoia um risco baixo [20]. Não há estudos de coorte sobre a saúde a longo prazo das quimeras tetragaméticas sem diferença do desenvolvimento sexual, e as revisões sublinham que o estado de saúde e de doença das quimeras humanas permanece largamente desconhecido [65].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Contextos em que a hipótese deve ser considerada

A SH não é uma hipótese clínica que se coloque perante sinais físicos. A suspeita surge quando um resultado laboratorial ou uma informação familiar não encaixa na relação de parentesco presumida, e deve ser considerada nas situações resumidas na tabela.

4.2. Achados que não constituem sinal de alerta

Dois achados que a literatura de divulgação associa à SH não a indicam. A dissemelhança física entre gémeos, incluindo diferenças marcadas de cor da pele, de cabelo ou de olhos, é compatível com uma gemelaridade DZ de um só pai ou com uma doença recessiva, como o albinismo oculocutâneo [2, 42]. A discordância de crescimento entre gémeos dicoriónicos tem causas obstétricas mais frequentes e exige a investigação habitual da restrição de crescimento seletiva, sem pesquisa de paternidade [29, 30]. A discordância de idade gestacional de várias semanas desde o 1.º trimestre levanta antes a hipótese de superfetação, rara, depois de excluídos os erros de datação e as causas de restrição de crescimento [23, 78].

4.3. Sinais de urgência

A SH não tem urgências próprias. As urgências que aparecem nos relatos pertencem à gravidez gemelar (descolamento da placenta, parto pré-termo, pré-eclâmpsia) [39, 68] ou ao diferencial: na superfetação após indução da ovulação, a coexistência de uma gravidez intrauterina com uma gravidez tubária mais avançada pode apresentar-se como dor abdominal e exige ecografia transvaginal com observação dos anexos [78, 79].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal nem pré-natal sistemático da SH. O Oxford Desk Reference admite que a documentação da zigotia ao nascimento, por ADN do sangue do cordão, possa ser considerada em todos os gémeos dicoriónicos do mesmo sexo, por razões médicas e não forenses; esta prática revelaria uma SH apenas se incluísse a análise de paternidade, o que não é o seu objetivo [17].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério de demonstração

Não existem critérios diagnósticos formais publicados por uma sociedade científica para a SH. Na prática forense, a demonstração assenta num critério operacional comum a todos os casos publicados com prova molecular: maternidade biológica confirmada para ambos os gémeos, inclusão de paternidade de um alegado pai para um gémeo com probabilidade elevada e exclusão desse mesmo homem para o outro gémeo em múltiplos loci independentes, idealmente com identificação do segundo pai [2, 16, 54]. A confirmação da maternidade é indispensável, porque exclui a troca de crianças e a troca de amostras [16]. A exclusão do quimerismo, por estudo de tecido não hematopoiético quando a exclusão se baseia em sangue, completa a demonstração [28, 80].

5.2. Quem testar e que amostras colher

O laboratório colombiano que descreveu o caso de 2018 informou previamente o requerente de que o teste exigia ambos os gémeos, estudados separadamente, e a mãe, e os autores recomendam essa exigência em todos os processos de paternidade de gémeos DZ para evitar conclusões erradas [16]. As amostras foram sangue em cartões FTA, com duas amostras independentes por pessoa colhidas em momentos diferentes e cada uma analisada em duplicado [16]; no caso russo usaram-se duas zaragatoas bucais independentes por pessoa e colheitas adicionais para repetição [2]. O Oxford Desk Reference indica, para testes de paternidade, esfregaço bucal na criança e esfregaço bucal ou sangue nos adultos [81]. O Forensic Science Regulator recomenda duplicar as amostras sempre que um resultado for inesperado [26].

A escolha do tecido é relevante em gémeos. Como 8% dos pares de gémeos têm quimerismo sanguíneo detetável e quase todos os DZ monocoriónicos o têm, um perfil obtido em sangue pode conter células do co-gémeo [18, 25]. O Oxford Desk Reference recomenda esfregaço bucal ou fibroblastos cutâneos para o estudo da zigotia quando a placenta é única [17], e Yu e colaboradores recomendam, perante uma exclusão inesperada de maternidade ou paternidade obtida em sangue, analisar mucosa bucal, cabelo ou pele antes de concluir [28].

5.3. Marcadores e métodos

O método de referência é a amplificação multiplex de STR autossómicos por PCR com separação por eletroforese capilar. Cada STR é uma repetição curta em tandem de duas a quatro bases, com alelos discretos definidos pelo número de repetições [17]. Num trio mãe, alegado pai e filho, cada alelo do filho deve estar presente na mãe ou no pai; com 16 STR muito polimórficos, o Oxford Desk Reference indica que a paternidade se estabelece com uma certeza mínima de 99,99%, e afirma uma certeza de 100% para a exclusão [81]. Esta última afirmação deve ser lida à luz das mutações dos STR (secção 5.4): a exclusão é uma conclusão estatística que exige incompatibilidades em vários loci [26, 82].

Os casos recentes de SH usaram painéis comerciais de 15 a 21 STR autossómicos com o marcador de sexo amelogenina, completados nos gémeos masculinos por 17 Y-STR [2, 16]. Os Y-STR ligam um gémeo à linhagem paterna de um alegado pai e excluem o outro, mas não distinguem homens da mesma linhagem paterna, como pai e filho, irmãos ou tios paternos [16]. Em gémeas do sexo feminino, os X-STR são especialmente informativos, porque irmãs de um mesmo pai partilham obrigatoriamente o X paterno; a ISFG exige, para o seu uso, cálculos que considerem ligação, desequilíbrio de ligação e mutações, com software adequado [27]. Quando os STR são inconclusivos, os SNP constituem a alternativa [2], e a sequenciação massiva paralela (MPS, massively parallel sequencing) de STR e SNP aumenta o poder em relações complexas ou distantes, à custa de exigências novas: nomenclatura alélica baseada na sequência, métodos para mutações, bases de dados populacionais adequadas, gestão de alelos raros e ajuste para ligação entre loci [83].

Historicamente, a SH foi demonstrada por grupos sanguíneos e sistemas proteicos e enzimáticos [51], por HLA [48, 50], por VNTR e RFLP [52, 53] e, a partir do final da década de 1990, por STR [54].

5.4. Interpretação estatística: índice de paternidade, mutações e exclusão

A Comissão de Testes de Paternidade da ISFG recomenda que a avaliação bioestatística se baseie na razão de verosimilhanças, expressa como índice de paternidade (IP), e enuncia recomendações sobre os pressupostos genéticos do IP, a genética de populações (frequências alélicas, marcadores do cromossoma Y, ADN mitocondrial e subestruturação), as circunstâncias especiais (casos de reconstrução com parentes e de imigração), as estratégias perante evidência genética contra a paternidade (incompatibilidades e mutações) e a documentação e o relatório [37]. A mesma comissão recomenda que os laboratórios de paternidade trabalhem segundo a norma ISO 17025 [36, 84].

O texto das recomendações de 2007 organiza-se em cinco blocos com consequências diretas para a SH [37]. Primeiro, o cálculo assenta em hipóteses mutuamente exclusivas, definidas como genealogias alternativas; quando há mais de duas hipóteses (por exemplo, o alegado pai, um irmão dele ou um homem não aparentado), calcula-se a verosimilhança de cada uma e a probabilidade posterior depende das probabilidades prévias atribuídas a todas. No exemplo da comissão, um IP combinado de 94 em 15 loci (com um locus a exigir uma mutação de dois passos) corresponde a uma probabilidade posterior de cerca de 99% quando só se comparam pai e não aparentado, mas desce para 76% quando se admite, com probabilidade prévia de 2%, que o pai seja um irmão do alegado pai, cujo índice avuncular era de 700 [37]. Segundo, o IP é modificado para a possibilidade de mutação sempre que se observa uma inconsistência, com método documentado, considerando taxas médias de mutação por sistema entre 0,005% e 1% e o efeito do sexo e do tamanho do alelo; a possibilidade de alelo nulo é considerada quando um indivíduo testado apresenta um único alelo, devendo o laboratório tentar resolvê-la com outro par de iniciadores [37]. Terceiro, a frequência de um alelo estima-se como (x + 1)/(N + 1), em que x é o número de observações desse alelo e N o número total de alelos da base de dados, o que corrige o enviesamento a favor da paternidade quando um alelo raro ou novo aparece no trio; os Y-STR tratam-se como haplótipos e o ADN mitocondrial como pseudo-haplótipo, e ambos só acrescentam informação quando nenhum familiar da mesma linhagem é relevante para as hipóteses alternativas [37]. Quarto, perante subestruturação populacional significativa, usam-se algoritmos que a incorporem. Quinto, os casos deficientes (mãe ou alegado pai não testados, com genótipo reconstruído a partir de familiares) e os de imigração seguem o mesmo princípio da razão de verosimilhanças, e a comissão aconselha contenção perante hipóteses especulativas formuladas depois de conhecidos os resultados [37].

O ponto mais delicado da interpretação, e o que mais diretamente se relaciona com a SH, é a distinção entre mutação e exclusão. A orientação FSR-GUI-0014, publicada em fevereiro de 2026 pelo Forensic Science Regulator para a justiça criminal de Inglaterra e do País de Gales, estabelece que uma inconsistência mendeliana aparente deve ser contabilizada estatisticamente ou resolvida com testes adicionais, e que não é permitido ignorar um locus incompatível ao estimar a força da evidência [26]. As inconsistências entre pais e filhos biológicos podem resultar de mutações germinais por deslizamento (passo a passo), de inserções ou deleções e de mutações no local de ligação do iniciador, que produzem alelos nulos; as taxas de mutação diferem entre os sexos e aumentam com a idade nos homens, e o software de cálculo deve incluir o ajuste para mutação [26]. Para declarar uma exclusão, cada locus que exige uma mutação sob a hipótese de paternidade contribui com uma probabilidade da ordem de 0,001; o número de incompatibilidades que desencadeia a declaração de exclusão é definido pela política de cada laboratório e é geralmente de pelo menos 2 ou 3, conforme o número de loci examinados [26].

Brenner contestou a regra de contagem: com o modelo mutacional dos STR, mesmo perante 2 ou 3 loci inconsistentes, a probabilidade posterior de paternidade, com probabilidade prévia de 50%, pode rondar os 20%; os casos com duas inconsistências são trios falsos numa proporção de apenas 2 para 1, e 19% dos trios verdadeiros com duas mutações têm IP superior a 100; recomenda calcular o IP integrando todos os loci com mutação, em vez de aplicar um limiar fixo [82]. As duas posições convergem na exigência de um cálculo explícito. A ISFG coloca-se entre as duas: cada laboratório define e assume os seus critérios de exclusão, de preferência expressos como limiar de IP (por exemplo, IP inferior a 1/1000), aceitando-se critérios por número de inconsistências; com os 13 STR CODIS, uma política de exclusão perante três inconsistências equivale em média a excluir com IP de 1/4600, e perante duas a IP de 1/4,7, o que mostra que duas inconsistências isoladas não sustentam uma exclusão [37]. A orientação do Forensic Science Regulator de 2026 continua a admitir políticas por contagem de incompatibilidades [26], pelo que o relatório deve dizer qual das duas regras foi aplicada.

Na SH a questão raramente é limítrofe. Os gémeos excluídos dos casos publicados mostram incompatibilidades em 9 a 14 sistemas ou loci: 9 sistemas no caso de Granada [53], 14 de 21 STR autossómicos e 14 de 17 Y-STR no caso colombiano [16] e 14 de 19 STR no caso russo [2]. O risco inverso é real: no caso português de 2001, um dos gémeos tinha uma mutação paterna no STR ACTBP2 (SE33), que podia ser lida como incompatibilidade isolada com o seu pai biológico; o estudo de até 37 sistemas de ADN permitiu identificar de forma indiscutível os dois pais e classificar a discordância como mutação [54]. Uma incompatibilidade num único locus não é, portanto, prova de heteropaternidade, e uma heteropaternidade não se exclui por um gémeo apresentar um locus discordante com o pai presumido.

5.5. Quimerismo como causa de falsas exclusões

O quimerismo pode produzir o padrão inverso ao da SH, isto é, uma exclusão aparente de um progenitor verdadeiro. No caso de Boston publicado em 2002, uma mulher de 52 anos com insuficiência renal foi estudada para transplante, e a tipagem HLA familiar sugeriu que não era mãe biológica de dois dos três filhos; encontraram-se quatro haplótipos HLA na pele, tiroide, epitélio e fibroblastos vesicais, mucosa bucal e folículos pilosos, mas só dois no sangue, e mais de dois alelos STR em pelo menos um locus em 14 dos 17 cromossomas estudados, com cariótipo 46,XX [28]. Os autores concluíram que o quimerismo tetragamético pode estar subdiagnosticado e que, quando uma linhagem predomina no sangue, os achados familiares podem ser mal interpretados como exclusão [28]. Em 2018, Sheets e colaboradores descreveram um homem de 34 anos repetidamente excluído como pai de um filho concebido numa clínica de fertilidade; um microarray mostrou uma relação de tio e sobrinho, e o estudo de outros tecidos demonstrou quimerismo tetragamético do pai, cujo esperma derivava da linhagem celular do gémeo absorvido [80]. O Forensic Science Regulator lista o quimerismo humano e o transplante alogénico de medula entre as causas biológicas de perfil misto [26].

O quimerismo afeta também os testes genéticos clínicos em gémeos. Em gémeos MZ, a troca de células estaminais hematopoiéticas reduz a sensibilidade da sequenciação do ADN do sangue para detetar variantes discordantes [85], e em gémeos DZ monocoriónicos o cariótipo do sangue de um gémeo pode refletir o do co-gémeo [86, 87].

5.6. Zigotia e corionicidade

A zigotia determina-se por ADN; a corionicidade, por ecografia. A ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology) recomenda determinar a corionicidade antes das 13+6 semanas com o maior número possível de sinais (septo intergemelar completo, sinal lambda ou T, espessura da membrana e número de massas placentárias), arquivar a imagem no processo e pedir uma segunda opinião num centro terciário quando a corionicidade for indeterminada [30]. O NICE (National Institute for Health and Care Excellence) acrescenta, depois das 14+0 semanas, o sexo fetal discordante como sinal de dicorionicidade e recomenda gerir como monocoriónica uma gravidez de corionicidade indeterminada [29]. Brambati e colaboradores, citados pelo Oxford Desk Reference, atribuíram corretamente a corionicidade em todas as mais de 200 gravidezes múltiplas estudadas com o sinal lambda [88].

A corionicidade não equivale à zigotia. Cerca de 90% das gravidezes dicoriónicas são DZ, mas algumas são MZ com separação precoce; o número de massas placentárias é pouco fiável, porque placentas dicoriónicas adjacentes parecem uma massa única e 3% das monocoriónicas têm duas massas; e numa série dinamarquesa cerca de 5% dos gémeos aparentemente monocoriónicos eram DZ, com maior frequência após PMA [30]. O caso de Ambach e colaboradores mostra a consequência forense: dois rapazes com placenta aparentemente única e peso quase idêntico foram considerados MZ, e eram heteropaternos [39]. Em 2026, Luo e colaboradores descreveram gémeos monocoriónicos diamnióticos após ICSI (injeção intracitoplasmática de espermatozoide) e transferência de dois blastocistos, com discordância em 11 de 21 STR a demonstrar dizigotia e achados genéticos e malformativos discordantes, e concluíram que a monocorionicidade não exclui a dizigotia após PMA e que a amostragem separada dos dois sacos é útil [89].

Para a zigotia na prática clínica, o Oxford Desk Reference considera suficiente um número relativamente pequeno de microssatélites muito polimórficos, como sete ou mais, e recomenda esfregaço bucal ou fibroblastos cutâneos quando há placenta única [17]. Um teste de zigotia distingue MZ de DZ, mas não distingue gémeos DZ de um mesmo pai de gémeos heteropaternos sem as amostras dos pais (secção 2.4) [26].

5.7. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal da SH não é uma indicação clínica reconhecida, mas o fenómeno pode ser detetado ou investigado durante a gravidez. Por via não invasiva, Ou e Bai, em Guangzhou, detetaram uma SH às 10 semanas por sequenciação de microhaplótipos do ADN fetal livre no plasma materno, com interpretação estatística de misturas; um dos dois alegados pais era pai de uma das gémeas, o outro foi excluído para ambas, e os STR padrão confirmaram depois o resultado [21]. Na validação do método pela mesma equipa, a paternidade foi determinada em 19 gravidezes gemelares, 13 classificadas como DZ (3 a 10 loci informativos com dois complementos fetais) e 6 como MZ (nenhum locus informativo), com confirmação por STR; trata-se de um estudo preliminar [76]. Antes, Qu e colaboradores tinham determinado a zigotia de 8 gravidezes gemelares por sequenciação massiva do ADN plasmático materno com enriquecimento de SNP: a variação da fração fetal aparente entre cromossomas foi de 0,82 a 1,35 desvios-padrão nos MZ e de 2,42 a 4,80 nos DZ [90]. O Oxford Desk Reference refere este trabalho e inclui entre as limitações do ADN fetal livre nas gravidezes múltiplas a reabsorção espontânea do segundo saco no 1.º trimestre, que ocorre numa proporção significativa destas gravidezes [91].

Por via invasiva, a amniocentese de uma gravidez dicoriónica deve amostrar ambos os sacos, e a técnica de duas punções tem um risco de 1,8% de amostrar o mesmo saco duas vezes [30]. O excesso de risco de perda associado à biópsia das vilosidades coriónicas e à amniocentese em gémeos é de cerca de 1%, e o mosaicismo confinado à placenta ocorre em 1% a 2% das amostras de vilosidades [88, 91]. Os produtos de conceção dão frequentemente perfis mistos materno-fetais, e a componente paterna obtém-se condicionando no perfil da mãe [26]. Em Portugal e no Brasil, as fontes consultadas não descrevem a regulação específica de testes de paternidade pré-natais; um teste invasivo apenas para determinar a paternidade não tem indicação médica.

5.8. Limites dos testes

Os limites relevantes são os seguintes. Os STR padrão separam mal meios-irmãos de não aparentados quando os pais não são testados [26]. Os Y-STR não distinguem homens da mesma linhagem paterna, e os X-STR exigem modelos de ligação [16, 27]. As mutações germinais, incluindo mutações encobertas e alelos nulos, podem simular ou mascarar incompatibilidades [26, 54, 82]. O quimerismo sanguíneo pode produzir perfis mistos ou exclusões falsas [28, 80]. Um gémeo evanescente elimina a evidência [17]. Por fim, a ausência de exclusão de um alegado pai para ambos os gémeos não demonstra que a gravidez não foi uma SH, se o segundo homem for parente próximo do primeiro, e as fontes consultadas não descrevem casos publicados com esta configuração. O cálculo padrão do IP pressupõe que os possíveis pais não são aparentados entre si nem com a mãe; quando há motivo concreto para considerar um familiar do alegado pai, a ISFG recomenda formular essa hipótese explicitamente e calcular o índice correspondente (por exemplo, o índice avuncular), em vez de interpretar o IP isolado [37].

5.9. Conteúdo do relatório

Segundo a ISFG, o relatório apresenta o IP combinado e o IP de cada sistema genético, a origem populacional das frequências usadas e, se for indicada a probabilidade de paternidade (W), a probabilidade prévia que lhe deu origem; o laboratório não deve escolher por si a probabilidade prévia do caso, podendo mostrar W para várias probabilidades prévias (por exemplo, «IP = 200 e W = 99,5% com probabilidade prévia de 50%»); os intervalos de confiança do IP e de W são considerados desnecessários, e os pressupostos (identificação correta das pessoas, maternidade não contestada, possíveis pais não aparentados, independência dos sistemas) e o eventual limiar de IP para emitir relatório ficam documentados [37]. O detalhe deve permitir recalcular o resultado noutro laboratório [37]. Nos casos publicados de SH, os relatórios identificaram as pessoas e as amostras, os kits e os loci, os genótipos de todos os participantes, o número de loci incompatíveis por gémeo, o IP e a probabilidade de paternidade com a probabilidade prévia usada, e a confirmação da maternidade [2, 16]. O Forensic Science Regulator exige que a política de declaração de exclusão e o tratamento de mutações estejam documentados [26]. Num contexto clínico, o Oxford Desk Reference recomenda que a possibilidade de revelar uma paternidade mal atribuída seja discutida no aconselhamento pré-teste [77].

5.10. Algoritmo

5.11. Demonstração do quimerismo tetragamético

A suspeita surge em quatro cenários: uma exclusão inesperada de maternidade ou de paternidade com dados familiares coerentes com parentesco; uma diferença do desenvolvimento sexual com cariótipo 46,XX/46,XY; uma aglutinação em campo misto na tipagem ABO sem história de transfusão ou de transplante; e um perfil de ADN misto, com mais de dois alelos por locus, num exame de rotina [19, 28, 92]. A primeira tarefa é excluir as causas mais frequentes: contaminação por ADN estranho ou troca de amostras, que se excluem repetindo a colheita e comparando com o ADN dos pais; contaminação materna em amostras pré-natais; transfusão ou transplante alogénico; e quimerismo sanguíneo gemelar, limitado em regra ao sangue [20, 26, 93].

A demonstração assenta na concordância de vários métodos em mais de um tecido. O cariótipo em linfócitos cultivados e a FISH com sondas centroméricas do X e do Y em mucosa bucal ou noutro tecido documentam as duas linhagens e as suas proporções, que variam entre tecidos e com a cultura: no caso da secção 10.3, a linhagem XX representava 77% das células sanguíneas cultivadas e a XY 68% das células da mucosa bucal; num caso chinês de 2026, o cariótipo do sangue cultivado mostrou 46,XY em 1 de 100 metafases e a FISH revelou uma proporção de células XY inferior à das amostras não cultivadas [20, 94]. As STR de vários tecidos, comparadas com as dos pais, mostram alelos paternos ou maternos adicionais e, nos loci mais informativos, quatro alelos, dois de cada progenitor; o microarray de SNP mostra bandas adicionais na frequência do alelo B ao longo de todo o genoma, e a sequenciação dirigida de alta profundidade permite estimar a proporção da linhagem minoritária [20]. A tipagem eritrocitária com separação das duas populações, a genotipagem ABO e a sequenciação de leitura longa podem demonstrar três ou quatro haplótipos ABO [20, 94]. A distinção entre quimerismo e mosaicismo 46,XX/46,XY de zigoto único exige marcadores autossómicos: alelos autossómicos diferentes nas duas linhagens indicam quimera [19, 20].

A distribuição tecidual pode ser desigual. Num caso de gestação de substituição na Rússia, o perfil do sangue do pai foi excluído em 6 loci STR, mas a mucosa bucal, o esperma, os folículos pilosos, as unhas e o cerúmen mostraram o mesmo perfil misto, com os alelos paternos obrigatórios em todos os 24 loci informativos, e o perfil de Y-STR correspondia a um único homem; os autores interpretaram o achado como contributo das duas linhagens para a endoderme e a ectoderme, com mesoderme de linhagem única [95]. No caso norte-americano descrito na secção 5.5, o esperma derivava da linhagem do gémeo absorvido, de modo que o filho tinha com o pai legal uma relação genética de tio e sobrinho [80]. Numa mulher fenotipicamente típica, o quimerismo 46,XX/46,XX foi descoberto por STR numa identificação de rotina e confirmado por citogenética [92]. Os Y-STR não distinguem as linhagens de uma quimera masculina com dois contributos paternos da mesma linhagem paterna, e um sangue de linhagem única pode esconder o quimerismo; em processos de parentesco com exclusão inesperada, sobretudo após PMA, deve estudar-se pelo menos um tecido não hematopoiético e, quando disponível, a amostra de gâmetas usada [26, 80, 95]. Um microarray de SNP feito por outra indicação pode revelar incidentalmente mais de dois alelos por locus, achado que obriga a excluir contaminação antes de concluir por quimerismo [20].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

O diferencial da SH organiza-se em dois eixos: entidades que explicam gémeos com relação genética diferente da esperada para irmãos completos, e entidades que produzem os mesmos achados que motivam a suspeita (dissemelhança física, discordância de crescimento, exclusão de paternidade). A tabela inclui, na coluna de gene, o locus ou a ausência de base monogénica, e na coluna de herança o padrão quando existe.

6.2. Superfecundação monopaterna

A superfecundação monopaterna só se torna visível quando há mais conceções do que oportunidades de conceção conhecidas, o que sucede quase exclusivamente em ciclos de PMA. Em Jerusalém, uma mulher de 25 anos com infertilidade inexplicada recebeu dois embriões ao terceiro dia após FIV e desenvolveu cinco sacos gestacionais; após redução de três às 12 semanas, a análise genética dos embriões reduzidos e dos dois gémeos nascidos de termo demonstrou cinco conceções distintas, explicadas por ovulação e coito espontâneos no mesmo ciclo [55]. Em Lille, uma mulher de 31 anos com cinco anos de infertilidade primária recebeu dois embriões frescos ao segundo dia, desenvolveu cinco sacos e foi reduzida para gémeos às 12 semanas; os sete perfis de ADN (três embriões reduzidos, dois gémeos e os pais) eram todos diferentes, o que confirmou a superfecundação e excluiu a divisão de um zigoto; a restrição de crescimento motivou uma cesariana pré-termo e os gémeos eram saudáveis [56]. Os autores recomendam informar os casais sobre esta possibilidade e as suas consequências (redução fetal, perda, restrição de crescimento, prematuridade) [56]. Timasheva e Tuktarova referem ainda superfecundação monopaterna em gravidezes dicoriónicas naturais com idades gestacionais diferentes e em ciclos em que a transferência de embriões coincidiu com uma conceção natural, por vezes com necessidade de redução fetal ou com gravidez ectópica [2]. Quando a PMA usa esperma de dador ou inseminações múltiplas, a probabilidade de uma gravidez gemelar heteropaterna pode aumentar [2].

6.3. Superfetação

A superfetação é a ovulação, fecundação e implantação de um embrião adicional quando já existe uma gravidez, num ciclo posterior; os fetos têm idades de desenvolvimento diferentes e podem ter o mesmo pai ou pais diferentes [17, 23]. A sua existência como fenómeno fisiológico é discutida. Roellig e colaboradores, numa revisão crítica em mamíferos, notaram a falta de definição e de critérios claros, a frequência com que o diagnóstico se faz por exclusão e a confusão com patologias reprodutivas graves, e propuseram distinguir superfertilização, superconceção e superfetação propriamente dita; nenhuma espécie de mamífero tem, segundo eles, superfetação propriamente dita demonstrada como estratégia reprodutiva evoluída, e no ser humano preferem falar de gravidezes «semelhantes à superfetação» [57]. Tarín e colaboradores reviram os casos humanos publicados e encontraram uma discordância de idade gestacional de 2 a 4 semanas (média de 3,3 semanas, erro-padrão 0,3); propuseram como mecanismo uma subida atípica do estradiol na fase lútea média, 1 a 3 semanas após a primeira ovulação, que permitiria o transporte de espermatozoides até à trompa, um novo pico de hormona luteinizante e uma ovulação, numa fase em que a reação decidual não está completa e pelo menos um óstio tubário pode estar permeável [23]. Outros mecanismos propostos são a poliovulação com implantação tardia de um blastocisto e alterações qualitativas ou quantitativas da gonadotrofina coriónica humana [78]. McNamara e colaboradores, numa revisão de 2016 sobre gemelaridade típica e atípica, resumem os argumentos fisiológicos contra a superfetação espontânea: a progesterona lútea e depois placentária suprime o eixo hipotálamo-hipófise-ovário, modifica o muco cervical e dificulta a passagem dos espermatozoides, e o saco gestacional já presente dificulta uma segunda implantação. Acrescentam três explicações alternativas para os casos descritos como superfetação: uma discordância de crescimento entre gémeos (por insuficiência placentária, infeção, anomalia congénita ou síndrome de transfusão feto-fetal) que simula idades gestacionais diferentes; um parto em intervalo, que separa os nascimentos no tempo; e uma gravidez gemelar inicialmente diagnosticada como única, em que o segundo feto, visto mais tarde, é atribuído a uma segunda conceção em vez de a um erro ecográfico. Admitem que as técnicas de PMA podem ultrapassar estas barreiras e reúnem, em apêndice, os casos publicados de superfetação e de superfecundação [99].

A entrada OMIM 191250 descreve uma família em que a superfetação foi interpretada por Rhine e Nance, em 1976, como traço autossómico dominante, transmitido por homens e por mulheres, o que levou os autores a propor uma expressão placentária e não hipotalâmica ou ovárica; todos os pares de gémeos dessa família tinham discordância marcada de peso e de idade gestacional, e em cinco dos seis pares um gémeo era normal e o outro uma massa fetal macerada, um nado-morto ou um recém-nascido que morreu de prematuridade; o único par sobrevivente era DZ, com discrepância de peso de 21% [3, 14]. Nance e colaboradores representaram mais tarde a genealogia de uma família italiana com nove pares de gémeos em quatro gerações [3]. Estes relatos antecedem os métodos atuais de datação e de determinação de paternidade, e não houve confirmação molecular.

Os relatos clínicos modernos são escassos. Em 2008, Pape e colaboradores contaram menos de 10 casos descritos, ao descreverem uma gravidez dicoriónica com discordância de tamanho desde o 1.º trimestre mantida até ao fim [100]. Em Leicester, uma gravidez gemelar com discordância de 4 semanas identificada no 1.º trimestre, mantida até ao parto, resultou numa rapariga e num rapaz vivos [24]. Em Vancouver, o diagnóstico de restrição de crescimento numa gravidez trigemelar foi reconsiderado após o nascimento, com base na neurossonografia e no exame oftalmológico, a favor de superfetação [101]. Em Deli, Baijal e colaboradores usaram a maturação esquelética, dentária e retiniana para estimar uma diferença real de cerca de 4 semanas entre gémeos nascidos às 32 semanas de amenorreia (caso detalhado na secção 10) [96].

A superfetação associa-se à PMA. Bsat e Seoud descreveram uma superfetação após indução da ovulação com citrato de clomifeno e recomendaram excluir a gravidez antes de cada novo ciclo [102]; Lefebvre e colaboradores obtiveram ovócitos fecundáveis e embriões após estimulação ovárica numa mulher que já estava grávida de várias semanas [103]; Lantieri e colaboradores relataram uma gravidez intrauterina concebida por estimulação com gonadotrofinas e inseminação intrauterina (IIU) durante uma gravidez tubária não diagnosticada, que rompeu às 6 semanas [79]; e Badran e colaboradores descreveram em 2024 a coexistência de uma gravidez intrauterina de 5 semanas e 3 dias com uma gravidez tubária de 10 semanas e 5 dias após indução da ovulação, o quarto caso de superfetação com gravidez heterotópica segundo os autores [78]. A gravidez heterotópica ocorre em cerca de 1 em 30 000 gravidezes espontâneas e em até 1% das obtidas por PMA, e a sensibilidade da ecografia transvaginal isolada, nos relatos citados pelos autores, varia entre 26,3% e 92,4% [78].

Na prática, a superfetação distingue-se da SH pela idade gestacional: na SH os dois embriões são do mesmo ciclo e a discordância de idade é de dias; na superfetação é de semanas [23, 78]. A superfetação com pais diferentes produziria um resultado de paternidade idêntico ao da SH, e só a datação precoce os separa. O diagnóstico de superfetação intrauterina exige ecografias seriadas com discordância de crescimento persistente, depois de excluídas as causas habituais de restrição de crescimento (doença vascular ou renal crónica, anemia grave); depois do parto, contribuem o exame da placenta e dos cordões, a avaliação neonatal e a idade óssea [78].

6.4. Quimerismo gemelar e gémeos dizigóticos monocoriónicos

O quimerismo de células sanguíneas em gémeos é comum quando se procura com técnicas sensíveis (8% dos pares e 21% dos conjuntos de trigémeos no estudo neerlandês) [18], e é quase universal nos gémeos DZ monocoriónicos [25]. Na revisão sistemática de Peters e colaboradores, os 31 pares DZ monocoriónicos descritos tinham todos placenta monocoriónica diamniótica; 82,1% resultavam de PMA; 15,4% dos pares de sexo discordante tinham uma anomalia genital num gémeo; e a maioria foi descoberta por acaso [25]. Chen e colaboradores reavaliaram um par com quimerismo e síndrome de transfusão feto-fetal: a rapariga não tinha regressão identificável dos derivados müllerianos, o neurodesenvolvimento era normal em ambos e o quimerismo sanguíneo persistia aos 2 anos; concluíram que o quimerismo humano não é tão raro como se pensava e que a PMA parece aumentar o risco de gémeos DZ monocoriónicos [104].

Os relatos de 2025 e 2026 reforçam estas conclusões. Em Fukuoka, gémeos após ICSI e transferência de dois blastocistos congelados, com ecografia do 1.º trimestre sugestiva de monocorionicidade e genitais externos discordantes às 21 semanas, nasceram às 37 semanas como rapariga e rapaz fenotipicamente normais; tinham linhas 46,XX e 46,XY no sangue, quimerismo confinado sobretudo ao sangue e, no array de SNP, uma mistura de dois genomas independentes incompatível com um mecanismo dispérmico primário [87]. Em Chongqing, gémeos monocoriónicos após FIV tinham ambos no sangue um cariótipo 47,XY,+21/46,XX, mas a mucosa oral mostrou só 46,XX na rapariga e só 47,XY,+21 no rapaz; aos 10 anos o desenvolvimento era normal na rapariga e o rapaz tinha o fenótipo típico de síndrome de Down [86]. Em Baltimore foi descrito um par DZ monocoriónico de sexo discordante com sequência anemia-policitemia [105], e Wenk e Sheets publicaram em 2025 uma reflexão sobre o quimerismo gemelar [106]. A lição para o diagnóstico de parentesco é a mesma: um perfil sanguíneo de um gémeo pode conter células do outro, e a amostra de referência deve ser não hematopoiética [28, 86].

6.5. Quimerismo tetragamético e discordância de sexo

O quimerismo tetragamético é a fusão de dois zigotos num indivíduo, e pode ser descoberto por uma falsa exclusão de maternidade ou de paternidade (secção 5.5) [28, 80] ou por uma diferença do desenvolvimento sexual com cariótipo 46,XX/46,XY [6]. O Oxford Desk Reference inclui o quimerismo por um gémeo, ou por um gémeo perdido, entre as causas raras de discordância entre o sexo fenotípico e o cariótipo pré-natal, depois da contaminação por células maternas, que é a causa mais provável, da troca de amostras e da discordância verdadeira (homem XX, mulher XY), e menciona o transplante de medula de dador de sexo oposto como causa de discrepância em linfócitos [107]. Perante um aparente 46,XX/46,XY em amostra pré-natal, a explicação habitual é a contaminação materna; raramente trata-se de quimerismo por células de um gémeo evanescente ou de uma fecundação com mais de dois gâmetas geneticamente distintos [93]. Recomenda-se, nesse caso, ecografia para confirmar genitais masculinos típicos e aconselhar uma probabilidade elevada de um feto 46,XY normal [93]. Uma diferença do desenvolvimento sexual ovotesticular 46,XX pode dever-se a mosaicismo ou a quimerismo [107]. Os mecanismos de formação e a demonstração laboratorial estão descritos nas secções 2.7 e 5.11.

A tabela compara as causas de duas linhagens celulares XX e XY ou de perfis de ADN mistos num mesmo indivíduo.

6.6. Gémeos sesquizigóticos e de corpo polar

Souter e colaboradores descreveram em 2007 gémeos 46,XX/46,XY, um com genitais ambíguos por diferença do desenvolvimento sexual ovotesticular e outro rapaz fenotipicamente normal, ambos quiméricos em linfócitos, fibroblastos e biópsias gonadais; com mais de 6 000 marcadores, partilhavam 100% dos alelos maternos e cerca de 50% dos paternos, o que indicava um contributo materno e dois paternos [62]. O segundo caso, em Brisbane, foi identificado numa gravidez monocoriónica com sexo discordante; a genotipagem do líquido amniótico de cada saco mostrou gémeos maternalmente idênticos que partilhavam quimericamente 78% do genoma paterno [7]. Os gémeos sesquizigóticos distinguem-se da SH por terem o mesmo pai, um único ovócito e placenta monocoriónica. Os gémeos de corpo polar, raros, resultam da fecundação do ovócito e do corpo polar por espermatozoides diferentes [17]. A revisão de McNamara e colaboradores reúne estes tipos atípicos com os gémeos quiméricos, os MZ fenotipicamente discordantes, os gémeos em espelho, a mola hidatiforme completa com gémeo coexistente, o gémeo evanescente, o feto papiráceo, o fetus in fetu, a superfetação e a superfecundação [99].

6.7. Gemelaridade monozigótica

A gemelaridade MZ é o diferencial conceptual oposto e entra no diagnóstico quando gémeos do mesmo sexo com placenta única ou fundida são presumidos idênticos [39]. O Oxford Desk Reference estima a gemelaridade MZ em 3 a 4 por 1 000 nascimentos no Reino Unido, com taxa semelhante em todo o mundo e aumento de cerca de quatro vezes após FIV; Milki e colaboradores, citados no livro, observaram uma taxa de 5,6% com transferência de blastocisto contra 2% com transferência ao terceiro dia [17]. O Smith's indica cerca de 1 em 200 nascimentos e um excesso de três vezes dos MZ entre abortos espontâneos, com razão MZ:DZ de 17:1 nos abortos e de 0,8:1 nos gémeos nados-vivos [67]. A entrada OMIM 276410 regista famílias com múltiplos pares MZ e o aumento da cisão zigótica após indução da ovulação [5].

Os gémeos MZ podem ser fenotipicamente discordantes por mutação dominante nova, aneuploidia, variação do número de cópias, inativação diferencial do X, perda ou ganho de imprinting, recombinação mitótica ou carga mitocondrial diferente; 10% a 15% são gémeos em espelho; e os monocoriónicos estão expostos à síndrome de transfusão feto-fetal, à sequência de perfusão arterial reversa e a anomalias disruptivas, com risco muito aumentado de paralisia cerebral após a morte de um co-gémeo no 2.º ou 3.º trimestre [17]. Uma discordância fenotípica em gémeos MZ não sugere SH, porque a SH só ocorre em gémeos DZ.

6.8. Albinismo oculocutâneo e outros fenótipos discordantes

Em Utrecht, uma primigesta de 22 anos de origem africana teve gémeas dicoriónicas diamnióticas com aspeto totalmente diferente: a primeira com pele castanho-clara, cabelo preto encaracolado e olhos castanhos; a segunda com pele branca, cabelo louro-arruivado e olhos azuis. Considerados o albinismo oculocutâneo e a SH, o teste genético confirmou albinismo oculocutâneo tipo 2 na segunda criança, um diagnóstico com implicações para a vigilância cutânea e visual [42]. O caso ilustra que a primeira hipótese perante gémeos «preto e branco» deve ser clínica.

6.9. Triploidia e mosaicismo diploide/triploide

A dispermia, fecundação de um ovócito por dois espermatozoides, é o mecanismo mais comum da triploidia, ao lado da falha da segunda divisão meiótica; 69% das triploidias têm o conjunto adicional de origem paterna, cerca de 60% são 69,XXY e a maioria das restantes 69,XXX, sem efeito da idade materna nem aumento do risco de recorrência [98]. O mosaicismo diploide/triploide pode resultar de digínia ou de dispermia tardias, com incorporação de um pronúcleo adicional num blastómero, e num dos fetos estudados por Daniel e colaboradores, citados pelo Oxford Desk Reference, o aparente mosaicismo 2n/3n era uma quimera por fusão de dois zigotos; os sinais incluem sindactilia dos 3.º e 4.º dedos e dos 2.º e 3.º artelhos, extremidades dos artelhos bulbosas, clinodactilia, assimetria corporal e pigmentação cutânea em faixas, e pode ser necessário o cariótipo cutâneo [97]. Estas entidades partilham com a SH o envolvimento de mais de um espermatozoide, mas originam um único indivíduo e não gémeos.

6.10. Erro em laboratório de procriação medicamente assistida

A troca de gâmetas ou embriões num laboratório de PMA é um diferencial de gémeos com fenótipo étnico discordante dos pais presumidos, ilustrado por um caso do Reino Unido discutido em 2003 [60]. Sheets e colaboradores mostraram que uma exclusão de paternidade após PMA pode dever-se a quimerismo do pai e não a erro da clínica, e propuseram melhorias nos relatórios e nas diretrizes clínicas [80].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Ausência de tratamento e de fármacos

A SH não é uma doença e não tem tratamento. Não existem fármacos dirigidos, doses, autorizações de introdução no mercado, extensões de indicação, ensaios clínicos nem registos no ClinicalTrials.gov sobre o fenómeno. Os únicos fármacos que surgem na literatura sobre o tema, o citrato de clomifeno e as gonadotrofinas, aparecem como fatores de poliovulação ou de superfetação, e não como tratamento [17, 78, 79, 102]. A gestão compreende quatro domínios: obstétrico, laboratorial e legal, de PMA e de genética clínica.

7.2. Gestão obstétrica

Uma gravidez com SH é gerida como qualquer gravidez gemelar dicoriónica diamniótica, porque o fenómeno raramente é conhecido durante a gravidez e porque os riscos são determinados pela corionicidade e não pela zigotia [29]. As recomendações aplicáveis, da ISUOG de 2025 e do NICE NG137 (publicado em 2019 e atualizado em abril de 2024), são as seguintes [29, 30]: datar a gravidez espontânea antes das 13+6 semanas pelo maior dos dois comprimentos craniocaudais (CCN), ou, a partir das 14 semanas, pelo perímetro cefálico do gémeo maior, e a gravidez de FIV pela idade do embrião e pela data de transferência; determinar a corionicidade e a amnionicidade no 1.º trimestre e arquivar a imagem; fazer as ecografias de 11+2 a 14+1 semanas e morfológica às 18 a 22 semanas; a partir das 24 semanas, avaliar o crescimento com dois ou mais parâmetros biométricos, o líquido amniótico (maior bolsa vertical de cada lado da membrana) e a discordância do peso fetal estimado (PFE) a intervalos que não excedam 28 dias nas gravidezes dicoriónicas não complicadas, com ecografias às 20, 24, 28, 32 e 36 semanas segundo o NICE.

A datação pelo maior CCN tem relevância particular na SH e na superfetação, porque evita atribuir ao gémeo maior uma idade gestacional excessiva e ao menor uma restrição de crescimento; o NICE justifica a regra pela necessidade de não estimar a idade gestacional a partir de um feto com patologia precoce de crescimento [29]. Em gravidezes de PMA, o CCN do gémeo menor correlaciona-se melhor com a idade gestacional conhecida, mas a ISUOG mantém a recomendação de usar o maior [30].

A discordância de crescimento calcula-se como a diferença entre o PFE maior e o menor, dividida pelo maior e multiplicada por 100 [29, 30]. As duas diretrizes coincidem nos limiares principais e diferem na formulação, como mostra a tabela.

A ISUOG fundamenta estes limiares em dados quantitativos: o risco de anomalia fetal foi de 25% em gravidezes dicoriónicas com discordância de CCN igual ou superior a 10%, contra 4% com discordância inferior; a discordância de CCN às 11 a 13 semanas associou-se a perda depois das 24 semanas, discordância de peso e parto antes das 34 semanas, mas com fraco valor preditivo; e a discordância de CCN entre as 7+0 e as 9+6 semanas previu a morte de um feto no 1.º trimestre com taxa de deteção de 74% para 5% de falsos positivos [30]. Na coorte STORK, o percentil 95 da discordância de PFE foi de 18,3% às 20 semanas e 21,9% às 30 semanas em dicoriónicas, e numa meta-análise o risco de nado-morto aumentou nas dicoriónicas com discordância de 15% ou mais (OR 9,8; intervalo de confiança a 95%, IC95%: 3,9–29,4) [30]. A decisão sobre o momento do parto considera a idade gestacional, a corionicidade, o Doppler e as complicações, e não apenas a discordância [30]. Numa gravidez dicoriónica diamniótica não complicada, o NICE recomenda oferecer o parto programado às 37 semanas, porque o parto a partir das 37+0 semanas não parece associar-se a aumento de efeitos adversos neonatais graves e a continuação para além das 37+6 semanas aumenta o risco de morte fetal [29].

Uma discordância de crescimento numa gravidez em que se suspeita de SH não muda esta conduta. A hipótese de duas conceções em momentos diferentes não deve levar a reinterpretar uma restrição de crescimento como diferença de idade, salvo quando há datação precoce de ambos os embriões, como nos casos de superfetação documentados desde o 1.º trimestre [23, 24].

7.3. Gestão em procriação medicamente assistida

As fontes sobre superfetação e superfecundação em PMA convergem em três recomendações dos autores, de nível de relato de caso. A primeira é excluir uma gravidez, por doseamento de gonadotrofina coriónica humana e por ecografia transvaginal, antes de cada novo ciclo de indução da ovulação ou de inseminação, mesmo quando a hemorragia menstrual pareceu normal, para evitar a superfetação, a gravidez heterotópica, os erros de datação e a exposição de uma gravidez em curso aos fármacos [78, 79, 102]. A segunda é rastrear os anexos por ecografia transvaginal, com doseamento da gonadotrofina coriónica, em grávidas com gravidez intrauterina confirmada após PMA que apresentem dor abdominal, anemia ou instabilidade hemodinâmica [78]. A terceira é informar os casais submetidos a transferência de embriões de que pode ocorrer uma conceção natural adicional no mesmo ciclo, com as consequências possíveis (gravidez de ordem superior, redução fetal, perda, restrição de crescimento, prematuridade) [55, 56]. Quando se usa esperma de dador ou inseminações repetidas, a possibilidade de uma gravidez gemelar heteropaterna deve ser considerada [2]. McNamara e colaboradores acrescentam uma recomendação dirigida à mulher: ponderar evitar relações sexuais depois da transferência de embriões, para reduzir o risco de uma gravidez múltipla de ordem superior ou de uma gravidez ectópica por conceção natural sobreposta; a recomendação apoia-se no relato de Amsalem e colaboradores e não num estudo comparativo [55, 99].

7.4. Gestão laboratorial e legal

Nos processos de parentesco, as estratégias de prevenção do erro são as da secção 5: testar ambos os gémeos e a mãe, usar amostras independentes e em duplicado, preferir tecido não hematopoiético em gémeos com placenta única, calcular o IP com ajuste para mutação e documentar a política de exclusão [16, 26, 28, 37]. O enquadramento normativo difere entre jurisdições.

As fontes consultadas não descrevem o enquadramento português nem o brasileiro dos testes de paternidade. O único dado português localizado é o caso de 2001 do Instituto Nacional de Medicina Legal, que trabalhou por pedido do tribunal, e uma das autoras desse caso integrou a comissão da ISFG que redigiu as recomendações de 2002 [36, 54].

7.5. Gestão em genética clínica

Num gémeo heteropaterno, a história familiar paterna é a do seu próprio pai, e a avaliação de riscos genéticos deve usá-la separadamente para cada gémeo [1]. Quando um teste genético num gémeo puder revelar a paternidade, a possibilidade deve ser discutida no aconselhamento pré-teste, e certos resultados podem sugerir uma paternidade mal atribuída sem que ela exista [77]. Em gémeos com placenta única ou com suspeita de quimerismo, os testes genéticos constitucionais devem usar tecido não hematopoiético, porque o sangue pode conter células do co-gémeo e reduzir a sensibilidade para variantes discordantes [17, 85, 86]. Em gravidezes gemelares com risco genético conhecido, os gémeos DZ, incluindo os heteropaternos, são avaliados de forma independente, como irmãos; nos MZ, o risco de ambos serem afetados é próximo do de uma gestação única [88]. O Oxford Desk Reference lembra que a biópsia das vilosidades coriónicas permite a redução seletiva no 1.º trimestre, com menor risco de perda, mas dá resultados ambíguos em até 2% dos casos, e que a redução seletiva no 2.º trimestre se associa a um risco de perda ou de parto muito pré-termo de 5% a 10% [88].

O quimerismo tetragamético com diferença do desenvolvimento sexual é gerido segundo os princípios do consenso de 2006: evitar a atribuição de sexo num recém-nascido antes da avaliação por uma equipa multidisciplinar experiente (endocrinologia pediátrica, cirurgia ou urologia, psicologia ou psiquiatria, ginecologia, genética e neonatologia), atribuir um sexo a todas as crianças, manter uma comunicação aberta com a família e decidir o sexo de criação nas diferenças do desenvolvimento sexual ovotesticulares tendo em conta o potencial de fertilidade, que depende da diferenciação gonadal e do desenvolvimento genital [31]. Os doentes com ovotestículos bilaterais são potencialmente férteis a partir do tecido ovárico funcional, e a separação do tecido ovárico e testicular, tecnicamente difícil, deve fazer-se, quando possível, cedo [31]. Para o ovotestículo, de risco tumoral baixo, o consenso deixou em aberto a remoção do tecido discordante, e a histologia com marcação de OCT3/4 informa o risco individual [20, 31]. No relato de um homem com ovotestículos escrotais bilaterais, a gonadectomia parcial não removeu todo o tecido ovárico, e os quistos ováricos dolorosos recorrentes cessaram com testosterona em gel transdérmico a 50 mg/dia, apesar de testosterona endógena normal, com o objetivo de suprimir a hormona luteinizante; os autores consideraram e não usaram um inibidor da aromatase, pelo risco de estimular o tecido ovárico, nem um análogo da hormona libertadora de gonadotrofinas, por ausência de queixas [20]. Esta é a conduta de um relato de caso, fora das indicações do rótulo; no rótulo, a testosterona em gel a 1% (Testogel® 50 mg, saquetas) está indicada para o hipogonadismo masculino confirmado, na dose de 5 g de gel (50 mg de testosterona) uma vez por dia em homens adultos, com ajuste por passos de 2,5 g e máximo de 10 g de gel (100 mg de testosterona) por dia [108]. Nas quimeras com tipagem ABO em campo misto, a identificação do quimerismo tem consequências para a escolha de sangue em transfusão [20]. O acompanhamento psicológico do doente e da família é parte da gestão, porque a descoberta tardia de ovotestículos ou de quimerismo pode gerar dúvidas sobre o género; a informação deve explicar que o cariótipo não determina, por si só, a identidade de género [20, 31]. Nos homens inférteis com quimerismo 46,XX/46,XY, a ICSI com espermatozoides ejaculados ou testiculares produziu gravidezes [19].

7.6. Ensaios clínicos

Não existem ensaios clínicos sobre a SH. Os dados que orientam a gestão provêm de diretrizes de gravidez gemelar baseadas em coortes e meta-análises [29, 30], de normas forenses [26, 37] e de relatos de casos. Não é possível apresentar uma tabela de ensaios.

7.7. Novidades dos últimos 12 meses

Nenhuma destas publicações altera a gestão clínica. A orientação do Forensic Science Regulator é o documento normativo mais recente sobre o tratamento estatístico das incompatibilidades, e os relatos de DZ monocoriónicos após PMA reforçam a recomendação de não inferir a zigotia a partir da corionicidade [26, 30, 89].

7.8. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Não há agentes a evitar nem considerações sobre lactação, perioperatório ou transição para a idade adulta próprias da SH. A gravidez é a de uma gestação gemelar dicoriónica (secção 7.2), e a revelação aos gémeos na adolescência ou na idade adulta é tratada na secção 8.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

Não existem estimativas publicadas do risco de uma mulher que teve gémeos heteropaternos voltar a ter uma SH, e a ausência de dados não equivale a um risco nulo. O risco de recorrência decompõe-se em dois componentes. O componente biológico é o da gemelaridade DZ: a probabilidade de uma nova gravidez gemelar é cerca de quatro vezes maior em mães de gémeos, e o risco de gémeos DZ é aproximadamente o dobro para mulheres cuja mãe ou irmã teve gémeos DZ [4]. O componente comportamental, a exposição a dois parceiros no mesmo período fértil, não é um risco genético e não se presta a aconselhamento quantitativo [8]. Para os filhos e filhas dos gémeos heteropaternos não há risco acrescido de SH; as filhas herdam, como quaisquer descendentes, a predisposição materna à gemelaridade DZ que a família tenha [4].

8.2. Aconselhamento após a demonstração de uma superfecundação heteropaternal

O aconselhamento começa por explicar o fenómeno em termos simples e não culpabilizantes: dois ovócitos libertados no mesmo ciclo podem ser fecundados em momentos diferentes, e, quando há relações com dois homens nesse período, cada gémeo pode ter um pai diferente [2, 8]. Deve esclarecer que os gémeos são meios-irmãos do ponto de vista genético e que essa relação não tem consequências médicas por si [1]. Os elementos clínicos a transmitir são a história familiar paterna própria de cada gémeo, a necessidade de a usar separadamente em avaliações de risco futuras e, se os gémeos partilharam a placenta, a possibilidade de quimerismo sanguíneo que deve ser lembrada em testes genéticos e em tipagens para transplante [1, 25, 28].

A revelação de uma paternidade diferente da presumida tem consequências familiares documentadas para a discrepância paterna em geral, que incluem a rutura familiar e a violência, e a não revelação tem o custo de perpetuar uma informação genética familiar errada [73]. Lucassen e Parker discutiram as considerações éticas da revelação de uma paternidade falsa [110], e o Oxford Desk Reference recomenda que a possibilidade de revelar uma paternidade mal atribuída seja discutida de forma sensível no aconselhamento pré-teste, sob pena de levantar problemas éticos sérios [77]. Na SH, a descoberta tem uma particularidade: afeta de forma diferente dois irmãos que cresceram como gémeos, e um deles pode manter a filiação presumida enquanto o outro a perde.

8.3. Menores

Nos casos publicados com gémeos menores, a investigação foi pedida pelo alegado pai ou por um tribunal, com consentimento da mãe e do alegado pai [2, 16]. Os princípios gerais de testes genéticos em gémeos aplicam-se: um resultado obtido num gémeo pode ter implicações diretas para o outro, devem considerar-se consultas paralelas e deve respeitar-se o desejo de não saber [77]. As fontes consultadas não descrevem recomendações específicas sobre o momento e a forma de comunicar a heteropaternidade aos próprios gémeos.

8.4. Testes em cascata e familiares

Não há teste em cascata de portadores. A investigação de familiares serve apenas para reconstruir a paternidade quando um alegado pai não está disponível: o Forensic Science Regulator nota que acrescentar parentes conhecidos aumenta o poder das análises de relações de segundo grau [26], e Segal e Nedelec usaram dados de irmãos, meios-irmãos, sobrinhos, primos e vários pares pais-filhos para confirmar um caso de gémeos de sexo oposto [1]. No caso das gémeas Osbourne, o pai biológico de uma delas foi identificado por correspondências em bases genealógicas [22].

8.5. Procriação medicamente assistida, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação não têm indicação para a SH. Em ciclos de PMA, a informação relevante para o casal é a possibilidade de uma conceção natural adicional no mesmo ciclo e a importância de excluir uma gravidez antes de novos ciclos de indução (secção 7.3) [56, 78]. A troca de gâmetas ou embriões no laboratório, que pode produzir um resultado semelhante ao de uma SH, é um risco do processo e não da biologia [60]. Quando uma SH é detetada de forma incidental num teste pré-natal não invasivo com marcadores de paternidade, a comunicação do resultado deve seguir o que foi acordado no consentimento pré-teste [21, 77].

8.6. Aconselhamento no quimerismo tetragamético

O quimerismo tetragamético é um acontecimento da fecundação e do desenvolvimento embrionário precoce e não uma condição hereditária; as fontes consultadas não descrevem recorrência familiar, e a ausência de casos descritos não equivale a um risco nulo demonstrado [6, 19]. A transferência de mais de um embrião em FIV foi associada, em relatos de caso, à agregação de embriões, o que acrescenta uma razão às políticas de transferência de embrião único [19, 66]. Para a descendência de uma pessoa quimérica, a questão central é saber de que linhagem derivam os gâmetas: se derivarem da linhagem minoritária no sangue, os testes de parentesco em sangue podem excluir falsamente o progenitor, e o filho pode ter com ele uma relação genética aparente de sobrinho [28, 80, 95]. Sheets e colaboradores recomendam que, perante uma exclusão de paternidade após PMA, a clínica use um teste de parentesco por microarray de SNP para distinguir uma relação de tio e sobrinho de uma ausência de parentesco antes de presumir um erro de laboratório, e que os laboratórios informem, no consentimento e em qualquer relatório de exclusão, do risco residual de falsa exclusão por quimerismo e da possibilidade de resultados diferentes conforme o tecido; o estudo do esperma pode falhar quando o genoma minoritário representa menos de cerca de 5% das células [80]. Quando a quimera tem uma linhagem com aneuploidia, o risco para a descendência depende da linhagem que forma as gónadas e não está quantificado nas fontes consultadas [19]. O aconselhamento deve abordar ainda as consequências da descoberta para a identidade, a filiação legal e os testes futuros (tipagem para transfusão ou transplante, testes forenses), e, quando há diferença do desenvolvimento sexual, a revelação faseada da informação sobre cariótipo, gónadas e fertilidade, adaptada à idade [20, 31].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Gemelaridade dizigótica: a população de base

A SH ocorre dentro da gemelaridade DZ, cuja frequência varia entre populações. O Oxford Desk Reference indica que os gémeos representam 1 em 80 nados-vivos, com aumento nos países desenvolvidos pela idade materna mais elevada à conceção e pelo uso de FIV, e taxas de gemelaridade DZ de cerca de 4 por 1 000 em populações asiáticas, 10 a 14 por 1 000 em populações europeias e norte-americanas e 26 a 40 por 1 000 em populações africanas, sem indicar a época nem a fonte primária [17]. Segundo Mbarek e colaboradores, cerca de 1 em 40 bebés nascidos no mundo é gémeo e a gemelaridade DZ espontânea ocorre em 1% a 4% das mulheres [9, 10]. Na Europa, as taxas mais elevadas de gemelaridade em populações brancas foram registadas nos arquipélagos de Åland e Åboland, no sudoeste da Finlândia, onde dados de 1752 a 1850 sugerem que a seleção natural favoreceu a gemelaridade num ambiente de recursos previsíveis [4]. Em casais de ascendências diferentes, a taxa segue a do grupo materno [4].

9.2. Frequência da superfecundação heteropaternal

Não existe uma estimativa populacional por contagem. Os dados disponíveis provêm de laboratórios de parentesco, de modelos e de contagens de casos publicados, e cada um mede uma coisa diferente.

Os laboratórios de parentesco recebem uma população selecionada pela dúvida sobre a paternidade, e a frequência neles observada é muito superior à da população geral [15, 53]. No laboratório de Ufa, a taxa global de exclusão foi de 20,64% (553 de 2 679 testes), e nos processos com gémeos houve exclusão em 2 de 12 pares MZ e em 5 de 19 pares DZ; contando a SH, 6 de 19 pares DZ (31,58%) tinham alguma discordância de paternidade e, a nível individual, 11 de 38 gémeos DZ não eram filhos do alegado pai; a taxa de exclusão nos processos com gémeos não diferiu de forma significativa da global (p = 0,641) [2]. O artigo apresenta duas taxas de exclusão nos processos com gémeos, 25,81% nos resultados e 24,19% na discussão, uma inconsistência interna. Os autores de Granada consideraram a frequência da SH provavelmente subestimada, pelo menos em populações selecionadas [53]. James admitiu que a incidência pode ser muito superior em grupos com múltiplos parceiros sexuais [8].

A contagem de cerca de 20 casos no mundo, repetida por autores, médicos e jornalistas, refere-se a casos publicados e não à frequência do fenómeno. A SH só se deteta quando ambos os gémeos e um alegado pai são testados, e a maioria dos pares heteropaternos é provavelmente classificada como DZ sem qualquer teste [1, 16]. A prevalência não é conhecida de forma consistente [1]. A revisão de McNamara e colaboradores repete os números de referência com duas discrepâncias face às fontes primárias: atribui a frequência de 2,4% a um relato de caso de Wenk e colaboradores de 1991 (Transfusion Medicine), e não ao estudo da base de Baltimore publicado em 1992, e apresenta a razão de 1 em 12 como prevalência da superfecundação monopaterna entre gémeos DZ de mães do Reino Unido, quando o modelo de James a refere à superfecundação em geral (mono- ou heteropaterna) em mulheres brancas casadas dos EUA; os autores notam ainda que a frequência observada depende da frequência coital, da poliovulação e da realização de testes de ADN, e que pode estar a aumentar com a generalização dos testes de paternidade [8, 15, 52, 99].

9.3. Distribuição geográfica dos casos publicados

Os casos publicados com prova biológica distribuem-se por vários continentes, o que reflete sobretudo a distribuição dos laboratórios que publicam. Mogollón e colaboradores enumeram casos na Dinamarca, Costa Rica, Turquia, China, Iraque, Checoslováquia, Portugal, Argentina e EUA [16]; acrescentam-se os casos da Alemanha [51], dos EUA [1, 15, 48, 52], de Espanha [53], da Áustria [39], da China [21, 111], da Colômbia [16] e da Rússia [2], além de uma carta de 1992 sobre gémeos com pais diferentes [112]. Na Colômbia, segundo Mogollón e colaboradores, um livro nacional sobre paternidade refere dois casos de laboratório sem pormenor [16].

9.4. Portugal e Brasil

O único caso português publicado localizado nas fontes consultadas é o do Instituto Nacional de Medicina Legal de Lisboa, em colaboração com Münster, publicado em 2001: gémeos masculinos heteropaternos com dois alegados pais estudados por pedido do tribunal com até 37 sistemas de ADN, num caso complicado por uma mutação paterna no STR ACTBP2 (SE33) [54]. As fontes consultadas não descrevem dados de frequência em Portugal.

No Brasil, as fontes consultadas não localizaram publicação científica. Em setembro de 2022, a comunicação social divulgou o caso de Mineiros, em Goiás: uma mulher de 19 anos relatou relações com dois homens no mesmo dia e teve dois rapazes; um teste de ADN aos 8 meses foi positivo só para um dos gémeos em relação ao homem presumido pai, o segundo homem testado foi positivo para o outro gémeo, e um segundo teste confirmou o resultado; o médico que acompanhou a gravidez referiu placentas separadas e descreveu o caso como o 20.º no mundo e o 2.º no Brasil, uma contagem que é declaração pessoal e não resulta de revisão publicada [69, 70].

9.5. Discrepância paterna

A SH é uma forma particular de discrepância paterna limitada a um dos gémeos. Na revisão de Bellis e colaboradores, a discrepância paterna variou entre 0,8% e 30% em 17 estudos (mediana 3,7%), com risco maior em quem concebe mais jovem, vive em privação, mantém relações de longa duração não matrimoniais ou pertence a certos grupos culturais [73]. Estes valores medem populações heterogéneas, com métodos e critérios de seleção diferentes, e não permitem calcular a frequência da SH.

9.6. Populações especiais

Os grupos em que a SH é mais provável são os que combinam maior frequência de dupla ovulação com maior probabilidade de exposição a dois parceiros: gravidezes após estimulação ovárica ou inseminação com esperma de dador ou inseminações múltiplas [2], populações com taxas elevadas de gemelaridade DZ [17] e grupos com múltiplos parceiros [8]. Nas gravidezes de PMA, a superfecundação monopaterna e a superfetação estão também documentadas [55, 56, 78, 79], tal como os gémeos DZ monocoriónicos e o quimerismo [25, 28].

9.7. Investigação em gémeos

O método clássico de gémeos estima a heritabilidade comparando a concordância de traços entre pares MZ e DZ, pressupondo que os DZ partilham em média 50% dos alelos segregantes [17]. Pares heteropaternos classificados como DZ violam esse pressuposto. Numa simulação com diferentes proporções de DZ, tamanhos amostrais e contribuições genéticas e ambientais, Silver e colaboradores verificaram que a inclusão de pares heteropaternos mal classificados teve impacto mínimo nas estimativas de heritabilidade, mas recomendaram maior atenção à sua identificação nas bases de gémeos [41]; Segal e Nedelec acrescentam que o efeito pode ser relevante em estudos de pequena dimensão [1].

9.8. Rede europeia e associações

Não existe ERN para a SH, que não é doença nem integra o âmbito das redes europeias de referência. As organizações de apoio a famílias de gémeos, não específicas da SH, incluem o International Council of Multiple Birth Organisations (ICOMBO) [32], a Twins Trust no Reino Unido [33], a que se juntam a Twins and Multiple Births Association (Tamba) e a Multiple Births Foundation, referidas pelo Oxford Desk Reference em 2017 [17], a Multiples of America nos EUA [34] e, no Reino Unido, a Antenatal Results and Choices para decisões após diagnóstico pré-natal [88]. No Brasil, o Painel USP de Gêmeos, do Instituto de Psicologia da Universidade de São Paulo, recruta gémeos para investigação [113]. As fontes consultadas não identificaram uma associação portuguesa de famílias de gémeos. As sociedades técnicas de referência são a ISFG, para a genética forense, e a ISUOG, para a ecografia obstétrica [114, 115]. O quimerismo tetragamético com diferença do desenvolvimento sexual integra o âmbito do grupo temático de desenvolvimento e maturação sexual da Endo-ERN, a rede europeia de referência para doenças endócrinas raras [35].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Gémeos com pais diferentes num processo de paternidade na Colômbia

Mogollón e colaboradores, do laboratório de genética da Universidad Nacional de Colombia, em Bogotá, publicaram em 2020 o primeiro caso colombiano descrito em pormenor [16]. Em agosto de 2018, um homem pediu um teste de paternidade de gémeos masculinos porque duvidava do parentesco. Os gémeos tinham nascido às 35 semanas, com 1 700 g (gémeo 1) e 2 380 g (gémeo 2). A mãe negou transfusões durante a gravidez, referiu ter tomado um contracetivo oral antes da conceção e relatou antecedentes de gémeos do lado materno. O laboratório informou previamente que o teste exigia ambos os gémeos, estudados em separado, e a mãe. Com consentimento escrito da mãe e do alegado pai, foram colhidas amostras de sangue em cartões FTA dos quatro participantes, duas amostras independentes por pessoa em momentos diferentes, cada uma analisada em duplicado [16].

O estudo usou dois painéis comerciais de STR autossómicos com amelogenina, que em conjunto cobriam 21 STR distintos, e um painel de 17 Y-STR, com eletroforese capilar e análise em GeneMapper [16]. A maternidade biológica foi confirmada para os dois gémeos, o que excluiu a troca de crianças. Para o gémeo 2, os 21 STR autossómicos e os 17 Y-STR eram concordantes com o alegado pai, com IP de 2,5134×10^7 e probabilidade de paternidade de 99,9999%. Para o gémeo 1, o alegado pai foi excluído em 14 dos 21 STR autossómicos e em 14 dos 17 Y-STR. A tabela reproduz alguns dos genótipos publicados, que ilustram o padrão.

Fonte: Tabela 1 de Mogollón e colaboradores [16]. Alguns Y-STR (GATA H4, DYS438, DYS448) eram iguais nos três homens e não foram informativos. O artigo não tem figuras; o texto integral está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7808779/ [16].

Os autores concluíram que os gémeos tinham pais biológicos diferentes e recomendaram que, nos processos de paternidade de gémeos DZ, se exija a presença dos dois gémeos para evitar conclusões erradas [16]. Atribuíram a diferença de 680 g ao nascer a uma diferença de idade gestacional entre as duas fecundações, que estimaram em 3 a 4 dias com base na literatura [16]. Esta interpretação não é demonstrável no caso individual: uma discordância de peso desta ordem às 35 semanas tem causas obstétricas frequentes, e as diretrizes de gravidez gemelar não a relacionam com a paternidade [30]. O relato não descreve o segundo pai, a corionicidade nem o seguimento dos gémeos.

O caso reúne os elementos de uma demonstração robusta: maternidade confirmada, amostras independentes e em duplicado, inclusão com IP elevado num gémeo, exclusão em muitos loci autossómicos e do cromossoma Y no outro. Um caso semelhante de Ufa, publicado em 2025, mostrou exclusão em 14 de 19 STR para um gémeo e probabilidade de paternidade de pelo menos 99,9999997% para a gémea, com zaragatoas bucais e confirmação com um segundo kit [2]. O caso português de 2001 mostra a situação inversa, em que a mutação num único locus podia ter levado a excluir um pai biológico [54].

10.2. Caso complementar do diferencial: superfetação demonstrada pela maturação ao nascer

Baijal e colaboradores, em Deli, descreveram em 2007 uma mãe de 21 anos com dois filhos anteriores cuja ecografia às 26 semanas pela data da última menstruação mostrou gémeos com placentas separadas (uma anterior e outra posterior), um adequado à amenorreia e o outro cerca de 4 semanas maior: diâmetro biparietal de 65 e 77 mm, perímetro cefálico de 235 e 276 mm, e comprimento do fémur de 49 e 48 mm [96]. O parto ocorreu 6 semanas depois, às 32 semanas de amenorreia, sem corticoides antenatais.

Os autores concluíram que a diferença real era de cerca de 4 semanas e que o gémeo mais novo tinha tamanho adequado à sua idade, ao contrário dos casos anteriores, em que o feto mais novo era leve para a idade gestacional calculada pela última menstruação [96]. Consideraram a alternativa de uma hemorragia de implantação um mês após a conceção, que ocorreria em cerca de 8% das gravidezes segundo os autores, caso em que ambos teriam sido concebidos um mês antes e o gémeo A seria leve para a idade; a calcificação das coroas molares, que não é afetada pela restrição de crescimento, apoiou a superfetação [96]. Lembraram também o diferencial geral da discordância gemelar: insuficiência placentária, transfusão feto-fetal e aneuploidia [96]. A radiografia dos membros inferiores do gémeo A sem epífises (Figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1781446/figure/F1/) e a radiografia da mandíbula do gémeo A sem coroas molares calcificadas (Figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1781446/figure/F3/) documentam os achados; as Figuras 2 e 4 mostram os achados correspondentes no gémeo B [96]. O caso não incluiu estudo genético de paternidade, e a avaliação da idade óssea por radiografia e da idade dentária num recém-nascido pré-termo não é rotina; corresponde a uma investigação dirigida a uma pergunta específica.

10.3. Caso complementar do diferencial: quimerismo tetragamético 46,XX/46,XY num homem com ovotestículos escrotais

Van Bever e colaboradores, em Roterdão, descreveram um homem de 19 anos, filho de pai caucasiano e mãe asiática, que se apresentou com uma massa escrotal direita indolor e foi submetido a orquidectomia por suspeita de cancro do testículo; a histologia mostrou um ovotestículo [20]. Tinha ginecomastia assimétrica desde o início da puberdade, aos 14 anos (Tanner B4 à direita e B2 à esquerda), genitais externos masculinos típicos, sem criptorquidia, e manchas de hiperpigmentação no ombro e braço direitos com distribuição semelhante às linhas de Blaschko [20]. A imuno-histoquímica confirmou tecido ovárico com folículos primordiais (FOXL2 nas células da granulosa, DDX4 nas células germinativas) e tecido testicular com túbulos com espermatogénese ao lado de túbulos só com células de Sertoli (SOX9), sem marcação de OCT3/4; a FISH mostrou predomínio de células XX no tecido ovárico e de células XY no tecido testicular (Fig. 1 do artigo) [20]. O cariótipo de linfócitos foi 46,XX[23]/46,XY[7] e a FISH da mucosa bucal mostrou 32% de células XX e 68% de células XY; a tipagem ABO revelou 85% de eritrócitos O e 15% AB, sem transfusão prévia; as STR mostraram alelos paternos adicionais em três loci, alelos maternos adicionais em dois e quatro alelos, dois de cada progenitor, no D18S51 (Fig. 4 do artigo), e o microarray de SNP e a sequenciação dirigida estimaram a linhagem minoritária em cerca de 12% [20]. A complexidade das proporções alélicas apontou para a fusão de dois zigotos independentes, um com espermatozoide X e outro com espermatozoide Y [20].

A gonadotrofina folículo-estimulante e a hormona luteinizante estavam elevadas, a testosterona no limite superior (29 nmol/L) e a prolactina elevada; seis semanas depois surgiu um quisto de 18 mm na gónada restante, e um pico de hormona luteinizante (21,8 U/L) coincidiu com estradiol de 477 pmol/L, num padrão compatível com retrocontrolo positivo de tipo feminino e ovulação [20]. A ressonância magnética mostrou próstata e utrículo pequenos, uma vesícula seminal hipoplásica e possível ausência dos canais deferentes [20]. A excisão do polo quístico da gónada restante fez regredir a ginecomastia, mas os quistos dolorosos recorreram; o doente recusou a gonadectomia completa, para preservar a função hormonal e a fertilidade, e recusou nessa altura o espermograma e a criopreservação; com testosterona transdérmica a 50 mg/dia as dores cessaram, embora a hormona luteinizante e o estradiol não tenham sido totalmente suprimidos [20]. O caso mostra que o quimerismo tetragamético pode manifestar-se em adulto com genitais típicos e que a mesma pessoa pode ter grupos sanguíneos, cariótipos e perfis de ADN diferentes conforme o tecido estudado. A conduta é a de um relato individual por uma equipa de diferenças do desenvolvimento sexual e não constitui recomendação de rotina; as figuras citadas estão disponíveis no texto integral do artigo [20].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A SH não tem prognóstico próprio. O prognóstico perinatal é o da gravidez gemelar DZ dicoriónica, com a taxa de anomalias estruturais por feto de 3,2% (contra 2,4% nas gestações únicas) e os riscos de discordância de crescimento, parto pré-termo e morte fetal que as diretrizes descrevem [29, 30]. Nos casos publicados com evolução conhecida, os gémeos heteropaternos nasceram vivos, entre as 33 e as 35 semanas nos relatos com idade gestacional indicada, e os relatos não descrevem problemas de saúde atribuídos ao fenómeno [16, 39]. Estes relatos não constituem uma coorte e não permitem estimar desfechos.

O prognóstico a longo prazo de cada gémeo é o da sua constituição genética própria, que inclui o contributo de um pai diferente; uma doença hereditária paterna, ou uma suscetibilidade modulada pelo genótipo paterno, pode afetar apenas um dos gémeos, como no caso de expressão discordante da síndrome fetal da hidantoína [1, 40]. Nos pares que partilharam a placenta, o quimerismo sanguíneo pode persistir pelo menos até aos 2 anos e, num caso, foi documentado ao fim de 10 anos de seguimento [86, 104]. As consequências psicológicas e relacionais da descoberta não foram estudadas de forma sistemática nas fontes consultadas.

11.2. Vigilância

Não há vigilância específica da SH. A tabela resume a vigilância da gravidez gemelar dicoriónica diamniótica não complicada, que se aplica a todas as gravidezes com SH, e os pontos de seguimento que decorrem do fenómeno.

12. Resumo e Considerações Finais

A superfecundação heteropaternal é a fecundação de dois ovócitos de um mesmo ciclo por espermatozoides de dois homens, de que resultam gémeos dizigóticos que são meios-irmãos uterinos, com 25% dos alelos segregantes partilhados em média. Não é uma doença, não tem gene nem herança, e o seu substrato biológico é a dupla ovulação materna, influenciada por variantes comuns em FSHB, SMAD3, GNRH1, FSHR, ZFPM1 e IPO8, pela idade materna, pela ascendência, pela história familiar materna e pelos fármacos indutores da ovulação. A frequência por contagem populacional é desconhecida: os laboratórios de parentesco encontram-na em 2,4% (Baltimore) e em 1 de 19 (Ufa) dos pares dizigóticos em litígio, um modelo estimou cerca de 1 em 400 pares dizigóticos nos EUA, e a literatura reúne cerca de 20 casos com prova genética, um número que reflete a necessidade de testar ambos os gémeos e um alegado pai para a detetar.

A demonstração exige a confirmação da maternidade de ambos os gémeos, a inclusão de um alegado pai para um gémeo e a sua exclusão em muitos loci para o outro, com amostras independentes, marcadores do cromossoma Y ou do X conforme o sexo e um cálculo do índice de paternidade que trate as mutações de forma explícita. As armadilhas laboratoriais principais são duas: confundir uma mutação de um STR com uma exclusão, como no caso português de 2001, e confundir um quimerismo sanguíneo ou tetragamético com uma exclusão de parentesco, o que se evita estudando tecido não hematopoiético. A orientação do Forensic Science Regulator de fevereiro de 2026 e as recomendações da ISFG enquadram estas decisões.

No plano clínico, a gravidez é uma gravidez gemelar dicoriónica e segue as recomendações da ISUOG e do NICE, que fazem depender os riscos da corionicidade e não da zigotia. A corionicidade não prova a zigotia: uma placenta única ou fundida não prova a monozigotia, e cerca de 5% das gravidezes aparentemente monocoriónicas são dizigóticas, sobretudo após PMA. O diferencial inclui a superfecundação monopaterna, documentada em ciclos de FIV com mais sacos do que embriões transferidos, a superfetação, com discordância de idade gestacional de semanas e ligação à indução da ovulação, o quimerismo gemelar dos gémeos dizigóticos monocoriónicos, o quimerismo tetragamético, os gémeos sesquizigóticos, os erros laboratoriais de PMA e doenças recessivas que produzem gémeos dissemelhantes, como o albinismo oculocutâneo tipo 2.

As consequências mais duradouras são familiares e genéticas: cada gémeo tem uma história familiar paterna própria, uma doença paterna pode afetar só um deles, e a revelação, que pode acontecer na infância por processo judicial, na gravidez por teste não invasivo ou na idade adulta por testes genealógicos de consumo, exige aconselhamento preparado no momento do consentimento. Faltam estimativas populacionais, dados de recorrência, estudos sobre os efeitos psicológicos da descoberta e dados portugueses e brasileiros para além de um caso forense de Lisboa e de um caso mediático em Goiás.

O quimerismo tetragamético, fusão de dois zigotos num único indivíduo, partilha com a SH a origem em dois ovócitos e dois espermatozoides e produz o padrão inverso nos testes de parentesco, a falsa exclusão de um progenitor verdadeiro. A maioria dos casos passa despercebida; os que têm linhagens XX e XY apresentam-se sobretudo como diferença do desenvolvimento sexual ovotesticular e são geridos por equipas multidisciplinares, e a demonstração exige o estudo de vários tecidos com cariótipo, FISH, STR comparadas com as dos pais e microarray de SNP.

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