Síndromes por Variantes em Genes de snRNA (ReNU/RNU4-2 e Relacionadas)

Espliceossomopatias por genes de pequenos RNA nucleares do espliceossoma maior e do espliceossoma menor, e doença por snRNA U7 não espliceossómico

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As doenças por variantes em genes de pequenos RNA nucleares (snRNA, small nuclear RNA) formam um grupo heterogéneo, unido pela natureza do gene causal: genes curtos, de exão único, não codificantes, que não são traduzidos em proteína e que, por isso, escapam aos métodos de captura dirigidos às sequências codificantes [1, 2]. A Tabela 0.1 identifica cada entidade e a Tabela 0.2 resume os seus dados clínicos de referência. A síndrome ReNU, as perturbações relacionadas com o RNU2-2 e a síndrome de Aicardi-Goutières tipo 9 (AGS9) surgem aqui em resumo comparativo.

Tabela 0.1. Identificação das entidades

Fontes da Tabela 0.1: números OMIM, títulos, heranças e citobandas lidos nas entradas OMIM em 18-10-2026 [3–23] e, para as entradas não lidas (parálogos RNU4-1, RNU2-1, RNU5A-1, RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 e RNU6-9, MOPD3, RNU6ATAC e AGS8), por E-utilities do NCBI e MedGen [24]; códigos e genes do Orphanet [25–33]; GeneReviews [34, 35]; loci e identificadores [1, 36–38]. O artigo de 2018 que descreveu a síndrome de Lowry-Wood por RNU4ATAC atribui à síndrome de Roifman o número «#300258» e à de Lowry-Wood o «#226969»; os números corretos são 616651 e 226960 [15, 16, 39].

Tabela 0.2. Dados clínicos de referência

As redes europeias de referência (ERN, European Reference Networks) indicadas são as que cobrem o órgão ou o domínio predominante de cada entidade [43, 44, 47, 55–57, 59, 63].

1. Introdução

1.1. Os snRNA e as espliceossomopatias

Cerca de 1,5% do genoma humano codifica proteínas; os restantes 98,5% são não codificantes e incluem várias classes de RNA funcionais, entre as quais os pequenos RNA nucleares [45]. O processamento (splicing) dos pré-RNA mensageiros é feito por duas máquinas ribonucleoproteicas. O espliceossoma maior, dependente de U2, remove mais de 99,5% dos intrões e tem cinco snRNA (U1, U2, U4, U5 e U6) associados a cerca de 300 proteínas; o espliceossoma menor, dependente de U12, remove menos de 0,5% dos intrões, cerca de 770 intrões menores em 715 genes, e usa os snRNA U11, U12, U4atac e U6atac, partilhando o U5 com o espliceossoma maior [35, 37, 46]. O termo espliceossomopatia designa as doenças causadas por variantes em componentes de qualquer destes complexos; a maioria resulta de variantes em genes de proteínas, e um número crescente resulta de variantes nos próprios genes de snRNA [41, 45]. O snRNA U7 não participa no splicing: integra o complexo que processa a extremidade 3′ dos pré-RNA mensageiros das histonas dependentes da replicação, e a sua deficiência causa uma interferonopatia, a AGS9 [64].

1.2. Descrições clínicas fundadoras

Em agosto de 1967, Taybi e Linder publicaram na Radiology (volume 89, n.º 2, pp. 275–281) a descrição de um nanismo familiar congénito com displasia cefalo-esquelética [65]. Os dois doentes, irmão e irmã de ascendência italiana e filhos de primos direitos, morreram com 1 mês e com 1 ano de idade, e a autópsia mostrou malformações cerebrais extensas em ambos [14]. O capítulo GeneReviews da RNU4atac-opatia cita este artigo no volume 88; o volume correto, confirmado no registo bibliográfico do editor, é o 89, como indica o atlas Bone Dysplasias [65, 66]. Em 1982, Majewski e colaboradores classificaram o nanismo primordial osteodisplásico microcefálico (MOPD, microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism) em tipos I, II e III; os tipos I e III foram depois reconhecidos como variantes da mesma entidade, a displasia cefalo-esquelética de Taybi-Linder [39, 66]. Majewski e Spranger tinham descrito em 1976 um nanismo primordial braquimélico semelhante à síndrome de Seckel, mas com membros curtos e proporções corporais anormais; a fusão dos tipos I e III foi proposta por Winter e colaboradores (1985), por Haan e colaboradores (1989), que incluíram na mesma entidade a displasia cefalo-esquelética de Taybi-Linder, e por Meinecke e colaboradores (1991) [14]. O tipo III fora individualizado em 1982 como nanismo osteodisplásico «com cabeça de pássaro»; em 1992, Majewski comparou o perfil facial de dois irmãos com o retrato de Caroline Crachami (1815–1824), a «fada siciliana», cujo esqueleto está conservado no Hunterian Museum do Royal College of Surgeons, em Londres, origem dos sinónimos «tipo Caroline Crachami» e «tipo fada siciliana» que o OMIM mantém para o MOPD1 [14]. Em 1975, Lowry e Wood descreveram dois irmãos com displasia epifisária, microcefalia e nistagmo, e em 1989 documentaram a evolução, com aparecimento de retinite pigmentar (RP) [67]. Os dois irmãos tinham nascido leves para a idade gestacional, o mais velho tinha DI ligeira, e ambos tinham imunoglobulinas baixas na primeira infância, que normalizaram até aos 4 anos; reavaliados aos 17,75 e aos 15,75 anos, tinham extensão limitada dos cotovelos, e o mais novo luxação bilateral das cabeças radiais [16]. Seguiram-se as descrições de dois irmãos com baixa estatura, microcefalia, DI e displasia epifisária múltipla, sem nistagmo (Nevin e colaboradores, 1986), de dois irmãos sem DI nem nistagmo (Hankenson e colaboradores, 1989), de uma forma ligeira só com microcefalia e displasia epifisária múltipla (Brunetti-Pierri e colaboradores, 2003) e de um rapaz de 17 anos com hipoplasia ou agenesia das cabeças radiais e luxações das ancas, dos joelhos e das rótulas (Magnani e colaboradores, 2009); os doentes de 2003 e de 2009 tiveram diagnóstico molecular em 2018, por reanálise do exoma [16]. Em 1999, Roifman descreveu quatro doentes de três famílias com infeções recorrentes por défice de anticorpos, displasia espondiloepifisária, atraso de crescimento e distrofia retiniana [68]. Os quatro rapazes eram dois irmãos de ascendência irlandesa, de 19 e 12 anos, um rapaz de 7 anos de ascendência espanhola e italiana e outro de 4 anos de ascendência neerlandesa e maltesa; todos tinham RCIU marcada, hipotonia na primeira infância, baixa estatura por tronco curto, eczema e eosinofilia com imunoglobulina E (IgE) normal, e não produziam anticorpos específicos, apesar de imunoglobulinas normais, com redução da fração de células B portadoras de recetor de antigénio [15]. Por serem todos do sexo masculino, Roifman sugeriu herança recessiva ligada ao X, hipótese retomada em 2011 a propósito de dois irmãos libaneses em que a rapariga, com fenótipo mais ligeiro, tinha inativação do X enviesada; a heterozigotia composta no RNU4ATAC, demonstrada em 2015 nesses irmãos e nos irmãos irlandeses, estabeleceu a herança autossómica recessiva [15, 69].

1.3. Marcos da descoberta molecular

Em abril de 2011, dois grupos publicaram em simultâneo na Science variantes bialélicas no RNU4ATAC, o gene do snRNA U4atac, como causa do MOPD1/TALS. He e colaboradores chegaram ao gene por mapeamento de homozigotia e sequenciação profunda e mostraram que as variantes 30G>A, 51G>A, 55G>A e 111G>A comprometem o splicing dependente de U12, com processamento defeituoso de intrões menores endógenos em fibroblastos e melhoria com U4atac selvagem; Edery e colaboradores identificaram quatro variantes pontuais em doentes com malformações cerebrais e ósseas e morte pós-natal inexplicada [70, 71]. Foi a primeira doença humana atribuída a um gene de snRNA [53, 72]. Em 2015, a sequenciação do genoma mostrou que a síndrome de Roifman é alélica, por heterozigotia composta no RNU4ATAC [69]; em 2018, o mesmo se demonstrou para a síndrome de Lowry-Wood [39].

O espliceossoma menor ganhou um segundo gene de snRNA em 2017, quando a sequenciação do genoma numa grande família consanguínea do Qatar associou uma variante do RNU12 a ataxia cerebelosa autossómica recessiva com início antes dos 2 anos [58]. Em 2021, variantes bialélicas do RNU12 foram descritas na síndrome CDAGS [60]. A síndrome tinha sido descrita clinicamente por Judge e colaboradores (1990), num rapaz com craniossinostose coronal e sagital, hipospádias, reto de implantação anterior e poroqueratose; Flanagan e colaboradores (1998) descreveram este doente e o irmão com o acrónimo CAP (craniossinostose, anomalias anais e poroqueratose), e Mendoza-Londono e colaboradores (2005) propuseram o acrónimo CDAGS a partir de 4 famílias de origens diferentes e mapearam o locus em 22q12–q13 (lod score máximo de 2,38) [21]. Em 2020, a análise de casos de AGS sem explicação genética identificou variantes bialélicas no LSM11 e no RNU7-1, dois componentes do complexo U7 [64].

Em agosto de 2024, dois estudos independentes, publicados na Nature Medicine e na Nature, associaram variantes de novo no RNU4-2, o gene do snRNA U4 do espliceossoma maior, a uma perturbação do neurodesenvolvimento que se revelou uma das mais frequentes de causa monogénica [40, 41]. Em junho de 2025 seguiram-se o RNU2-2 e o RNU5B-1, com variantes dominantes, e o RNU5A-1 como gene candidato [1, 38, 48]. Em janeiro de 2026, variantes dominantes do RNU4-2 e de quatro parálogos do U6 foram associadas a RP não sindrómica [46]. Entre abril e junho de 2026 foram descritas as formas recessivas do RNU2-2 e do RNU4-2, o mapa de efeito de todas as substituições do RNU4-2 por edição de saturação, e o RNU6ATAC como causa de uma doença multissistémica com diabetes autoimune [37, 45, 49, 54, 73–75]. No mesmo período, três séries de RNU4atac-opatia, com 60, 69 e 98 doentes, alargaram o espetro a formas atenuadas, imunológicas e de início adulto [51, 53, 76].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

O OMIM fundiu a entrada do MOPD3 (210730) na do MOPD1 (210710); o Orphanet mantém a designação «MOPD types I and III» (ORPHA:2636) [24, 27]. O capítulo GeneReviews de 2023 propôs o termo RNU4atac-opatia para todo o espetro bialélico, para que qualquer portador de duas variantes seja avaliado para todas as manifestações acionáveis, sobretudo a imunodeficiência, e para lembrar que um genótipo bialélico não equivale a um dos fenótipos históricos [35]. A coorte internacional de 60 doentes defendeu o mesmo termo-chapéu centrado no gene, por a localização das variantes não distinguir os subtipos de forma fiável [53]. A coorte europeia de 69 doentes propôs uma classificação por manifestações dominantes, com quatro grupos: nanismo primordial microcefálico sem imunodeficiência (MPD), nanismo primordial microcefálico com imunodeficiência (MPD-IMD), imunodeficiência sem nanismo primordial (IMD) e outras doenças relacionadas com o RNU4ATAC, sem nenhum dos dois traços [51]. A revisão sistemática de 98 doentes defendeu, pelo contrário, manter os nomes MOPD1 e Roifman, por se associarem a gravidade e prognóstico distintos, e propôs subgrupos novos para as formas ligeiras ou só infeciosas [76]. A classificação de 2024 dos erros inatos da imunidade da International Union of Immunological Societies (IUIS) inclui a entidade «MOPD1 deficiency (Roifman syndrome)» entre as displasias imuno-ósseas [77]. A Nosologia das doenças genéticas do esqueleto de 2023 substituiu a revisão de 2019 citada pelo GeneReviews e adotou uma nomenclatura diádica fenótipo-gene; as tabelas não estavam acessíveis no texto consultado, pelo que a designação exata da entrada do RNU4ATAC não é aqui reproduzida [78, 79].

Para o RNU4-2, o OMIM usa «ReNU syndrome; RENU» (620851) e regista como sinónimo NEDHAFA, sigla do nome descritivo neurodevelopmental disorder with hypotonia, brain anomalies, distinctive facies, and absent language, também usado pelo MedGen; a entrada do gene lista apenas a síndrome ReNU e a RP102, sem fenótipo recessivo [3, 4, 24]. Para o RNU2-2, o OMIM usa DEE119 para a forma dominante e não tem entrada para a recessiva; para o RNU5B-1, NEDSJL; para o RNU6ATAC, MEJINS (Mendez-Johnson immunoneurologic syndrome); para o RNU12, SCAR33, com a relação gene-fenótipo assinalada como provisória («?») por haver uma única família descrita até à revisão de janeiro de 2023, e CDAGS, com o sinónimo síndrome CAP [10–12, 18, 19, 21]. Para o RNU4ATAC, o OMIM regista como sinónimos do MOPD1 a síndrome de Taybi-Linder, a displasia cefalo-esquelética, o nanismo primordial braquimélico, o MOPD3 e o MOPD I/III; da síndrome de Roifman, «displasia espondiloepifisária, distrofia retiniana e défice de anticorpos»; e da síndrome de Lowry-Wood, «displasia epifisária múltipla com microcefalia e distrofia retiniana» [14–16]. Um estudo chinês de 2026 usou o termo coletivo «RNUopathies» [80].

1.5. Entidades do âmbito e relacionadas

O artigo reúne as doenças causadas por variantes em genes de snRNA. No espliceossoma maior: a síndrome ReNU (RNU4-2, dominante); a perturbação recessiva do RNU4-2; a RP102 (RNU4-2) e as RP103–RP106 (RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 e RNU6-9); as formas dominante e recessiva do RNU2-2; e a NEDSJL (RNU5B-1), com o RNU5A-1 como gene candidato. No espliceossoma menor: a RNU4atac-opatia, com MOPD1/TALS, síndrome de Roifman, síndrome de Lowry-Wood e formas não classificadas; a MEJINS (RNU6ATAC); e as duas doenças do RNU12, SCAR33 e CDAGS. Fora do splicing: a AGS9 (RNU7-1), do grupo das interferonopatias tipo I. O MOPD tipo II, causado por variantes no PCNT, não é uma doença de snRNA e surge apenas no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura dos dois espliceossomas

No espliceossoma maior, o U1 reconhece o local de splicing 5′ e o U2 o ponto de ramificação; o U4, o U5 e o U6 formam o tri-snRNP (pequena ribonucleoproteína nuclear tripla) U4/U6.U5, recrutado para o espliceossoma pré-catalítico [1]. O local 5′, inicialmente emparelhado com o U1, é transferido para a caixa ACAGAGA do U6 e para a ansa I do U5, que alinha os exões ao ligar os locais 5′ e 3′ [1]. O U6 emparelha com o U4 no di-snRNP e junta-se ao U5 no tri-snRNP [1, 36]. No espliceossoma menor, o U11 e o U12 formam um di-snRNP estável que reconhece o local 5′ e o ponto de ramificação do intrão menor; o U4atac e o U6atac formam uma bimolécula por emparelhamento extenso nas regiões stem I e stem II do U4atac; após a ativação, o U6atac dissocia-se do U4atac e emparelha com o U12 e com o ponto de ramificação, formando o núcleo catalítico [37]. Os dois espliceossomas partilham muitas proteínas, mas os snRNA são em grande parte exclusivos [35]. Os intrões menores existem em cerca de 700 transcritos, quase sempre um único intrão menor por transcrito ao lado de vários intrões maiores [53]. A perda constitutiva dos componentes do espliceossoma menor é letal no embrião, e as variantes compatíveis com a vida são hipomórficas [53].

2.2. Particularidades comuns dos genes de snRNA

Os genes de snRNA são curtos (145 nucleótidos no RNU4-2, 191 no RNU2-2, 130 no RNU4ATAC), de exão único e não codificantes; as variantes descrevem-se com o prefixo «n.» da nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), sem consequência proteica [34, 48, 51]. O genoma de referência hg38 inclui 1901 genes de snRNA, na maioria anotados como pseudogenes; o RNU2-2, anotado como pseudogene (RNU2-2P) até 2024, revelou-se funcional [1]. Há 105 pseudogenes de U4 e 1312 de U6, sem marcas de transcrição ativa, e os parálogos funcionais de U6 diferem apenas no último nucleótido [46]. Estas características têm três consequências práticas: os genes não são alvo dos kits de exoma, as leituras curtas podem ser atribuídas ao parálogo ou pseudogene errado, e os preditores de efeito de variantes concebidos para proteínas não se aplicam [2, 46, 81].

Os genes de snRNA têm uma taxa de mutação elevada, e a seleção negativa mantém as variantes patogénicas raras, o que reduz a probabilidade de homozigotia em populações com pouca consanguinidade e torna frequente, nas formas recessivas, uma variante de novo em trans com um alelo herdado [45, 49]. Para vários destes genes não existe transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) Select implementado nas bases de dados; no RNU4ATAC, o primeiro nucleótido difere 1 par de bases entre o Ensembl (ENST00000580972.1, chr2:121 530 881–121 531 007) e o NCBI (NR_023343.3, chr2:121 530 880–121 531 009), e o MANE Select foi introduzido recentemente, com risco de erros de anotação e de relatório [53]. A ferramenta VariantValidator confirmou que as variantes principais do RNU4ATAC têm a mesma posição genómica com NR_023343.1 e NR_023343.3, e que NR_003137.2 e NR_003137.3 do RNU4-2 conservam a numeração [82].

Os mecanismos diferem entre formas dominantes e recessivas. Nas formas dominantes (ReNU, RNU2-2 dominante, RNU5B-1, RP por U4 e U6), as variantes concentram-se em poucos nucleótidos que participam em interações intermoleculares e alteram a função do snRNA incorporado no espliceossoma, por ganho de função ou efeito dominante negativo [1, 38, 46]. Nas formas recessivas (RNU4-2 e RNU2-2 recessivas, RNU4ATAC, RNU6ATAC, RNU12, RNU7-1), as variantes distribuem-se por elementos de estrutura, estabilidade e montagem, e reduzem a quantidade ou a função do snRNA [35, 45, 62, 73].

2.3. RNU4-2: três doenças no mesmo gene

O RNU4-2 situa-se em 12q24.23 e é um parálogo próximo do RNU4-1, de que difere em apenas 4 nucleótidos (n.37, n.88, n.99 e n.113); o RNU4-2 é mais expresso no cérebro e na retina, e o RNU4-1 é mais tolerante à variação na população (frequência alélica cumulativa de variantes de 20,4% contra 1,2%) [34, 46]. O gene ilustra a pleiotropia: variantes em regiões distintas causam a síndrome ReNU dominante, uma perturbação do neurodesenvolvimento recessiva e RP dominante [75].

Síndrome ReNU (resumo). As variantes agrupam-se em duas regiões contíguas: os nucleótidos n.62–70, em torno do quase-pseudonó (n.62 no stem I, n.63–67 na ansa T e n.68–70 no domínio de interação com a RBM42), e o duplex stem III formado com o U6 (n.73–79) [34]. A edição de saturação do genoma (SGE, saturation genome editing) em células haploides HAP1 redefiniu a região crítica a resolução de nucleótido: 9 nucleótidos (n.62–70, incluindo inserções em n.61_62) e 4 nucleótidos do stem III (n.75–78); 85,4% (76/89) das variantes testadas nesta região foram depletadas, contra 17,4% (75/432) no resto do gene [75]. As duas regiões rodeiam a caixa ACAGAGA do U6, que interage com o local 5′ durante a ativação; o stem III cria uma barreira energética que aumenta a fidelidade, e a sua disrupção permite a ativação por locais 5′ subótimos [1]. A inserção recorrente NR_003137.3:n.64_65insT está presente em 70%–75% dos doentes; não é funcionalmente única, pois muitas variantes têm pontuação igual ou pior, e a sua recorrência pode resultar de seleção positiva na linha germinal feminina ou de taxa de mutação local aumentada [34, 75]. As variantes de novo são quase sempre de origem materna [1, 41]. No sangue, a ReNU produz uso alterado de locais 5′ alternativos e uma episignatura de metilação, ambos correlacionados com a localização e a gravidade das variantes [1]. A pontuação funcional por SGE prediz a gravidade: as variantes com depleção forte (< −0,9) associaram-se a atraso grave do desenvolvimento em 73,3%, contra 5,9% nas de depleção moderada (razão de probabilidades, OR, 42,7; intervalo de confiança a 95%, IC, 6,1–1841,8) [75]. Na série francesa de 150 doentes, a n.64_65insT estava presente em 106; as outras recorrentes foram n.76C>T (10 doentes), n.66A>G e n.67A>G (5 cada), n.65A>G e n.77_78insT (3 cada) e n.70T>C e n.72_73del (2 cada), e a origem foi materna em 47 de 50 trios faseados, incluindo todas as n.64_65insT [4]. A n.76C>T, encontrada em 6 casos do primeiro estudo e herdada num deles, foi aí considerada benigna ou de efeito limitado; a série francesa associou-a a um fenótipo mais ligeiro, com um padrão de locais 5′ alternativos agrupado com o das variantes ligeiras n.72_73del e n.75C>G [4].

RP102. As variantes da RP situam-se na junção de três vias delimitada pelo stem I e pelo stem II do duplex U4/U6 e pelo stem-loop 5′ do U4, uma região diferente da das variantes da ReNU [46]. A n.18_19insA insere um nucleótido entre o stem II e o stem-loop 5′, e a n.56T>C desfaz o primeiro emparelhamento do stem I [46]. Esta região liga diretamente as proteínas PRPF31 (8 resíduos) e PRPF3 (3 resíduos), produtos de genes de RP autossómica dominante; as variantes da RP aumentam a associação a SART3 e, parcialmente, a PRPF31, marcadores do di-snRNP, o que sugere um atraso ligeiro da transição di-snRNP→tri-snRNP [46]. No sangue não se detetaram anomalias de splicing relevantes [46]. Na edição de saturação, a n.56T>C teve pontuação normal (−0,23), o que sugere um efeito mais ligeiro do que o das variantes da ReNU [46, 75]. A n.18_19insA foi encontrada em 24 afetados de 5 famílias, com penetrância incompleta em 2 e origem de novo numa, e a n.56T>C em 17 afetados de 10 famílias, de ascendência espanhola, polaca, alemã, afro-caribenha, judaica indiana, belga, neerlandesa e neozelandesa, com penetrância incompleta em 6; a primeira foi observada uma vez no programa All of Us e nenhuma das duas consta do gnomAD v4.1 [4, 5]. O rastreio do gene encontrou ainda 24 outras alterações raras em 27 famílias, classificadas como VUS, e 3 benignas [5].

Forma recessiva. As variantes bialélicas situam-se fora da região crítica da ReNU, em elementos de ligação a outros componentes: o stem II (interação com o U6), o local de ligação das proteínas Sm (biogénese e estabilidade) e a volta k (k-turn) do stem-loop 5′, que liga a SNU13 (15.5K) [45, 75]. Estas regiões correspondem às das RNU4atac-opatias no U4atac: em 13 de 35 variantes (37,1%), a variante no nucleótido equivalente do RNU4ATAC está classificada como patogénica ou provavelmente patogénica [45]. Os doentes não têm a assinatura de locais 5′ alternativos da ReNU. No sangue de 7826 transcriptomas da Genomics England, a razão RNU4-2/RNU4-1 foi de 0,2 nos bialélicos contra 5,4 nos controlos, por redução do RNU4-2 com aumento compensatório insuficiente do RNU4-1, o que indica perda de função [45]. Não houve retenção intrónica significativa, ao contrário da RNU4atac-opatia [45]. As variantes do stem-loop 5′ n.30A>T e n.43_44insT, antes propostas como causas de ReNU dominante, estão na volta k e foram herdadas de progenitores não afetados; a n.43_44insT surgiu em heterozigotia composta com uma variante do stem II e é mais provavelmente recessiva [75, 83]. A variante n.119A>G tem equivalente patogénico no RNU4ATAC (n.117A>G) [75].

Deleção do locus. Uma deleção heterozigótica completa do RNU4-2 e do RNU4-1 foi descrita num feto com agenesia renal e vesical bilateral, atresia anorretal e anomalias vertebrais de tipo VACTERL; os autores colocam a hipótese de haploinsuficiência de U4 com fenótipo distinto, num caso único [84].

2.4. Parálogos do U6 e RP103–RP106

O U6 é codificado por cinco parálogos funcionais (RNU6-1, RNU6-2, RNU6-7, RNU6-8 e RNU6-9) [36, 46]. Duas inserções explicaram 112 afetados de 52 famílias: a n.55_56insG, em 102 indivíduos de 47 famílias (RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 e RNU6-9), e a n.56_57insG, em 10 indivíduos de 5 famílias (RNU6-1, RNU6-2 e RNU6-9); nenhuma foi encontrada no RNU6-7 [46]. Como a alteração é idêntica entre parálogos, é a alteração do DNA, e não o parálogo, que determina a doença [36]. As inserções alongam o stem I do duplex U4/U6 em 3 pares de bases e alteram a orientação do stem-loop 5′ do U6 [46]. Uma inserção benigna na mesma posição (n.55_56insT) existe no gnomAD v4.1 nos cinco parálogos, com frequência cumulativa de 0,12%, e a n.55_56insG foi encontrada no RNU6-7 em 6 controlos de ascendência africana ou afro-americana do gnomAD e em 14 do programa All of Us, observação que os autores não explicam [46]. Com 2 parálogos de U4 e 5 de U6, cerca de 25% de U4 mutado ou cerca de 10% de U6 mutado bastam para causar doença, o que exclui a haploinsuficiência e indica ganho de função ou efeito dominante negativo [46]. A retina neurossensorial e o epitélio pigmentado da retina expressam U4 2,51 vezes e U6 6,09 vezes mais do que a coroide, e os snRNA na retina são cerca de 6 vezes mais abundantes do que no músculo, testículo, coração e cérebro [46]. O mesmo estudo classificou 66 variantes dos parálogos de U6 como de significado incerto (VUS) e 23 como benignas [46]. A Tabela 2.1 distribui por gene os afetados e as famílias das RP102–RP106, segundo as entradas OMIM.

Tabela 2.1. Retinite pigmentar por genes de snRNA: distribuição por gene

Fonte: entradas OMIM das RP102–RP106 [5–9], que resumem o estudo de 2026 [46]. Os totais (153 afetados de 67 famílias) coincidem com os do artigo; as entradas OMIM indicam 4721 indivíduos rastreados nas duas coortes de RP e amaurose congénita de Leber, e o artigo 4722 casos de RP sem diagnóstico [5, 46].

2.5. RNU2-2 (resumo)

O RNU2-2 (191 nucleótidos) difere do RNU2-1 em 8 nucleótidos; o RNU2-1 forma uma repetição em tandem de 6,1 kb no cromossoma 17, com 13 unidades no GRCh38 e ausente do GRCh37, o que torna inequívoco o alinhamento do RNU2-2 apenas no GRCh38 [38]. As variantes dominantes recorrentes n.4G>A e n.35A>G (e n.35A>C) afetam a extremidade 5′ do U2, que interage com a extremidade 3′ do U6, e a sequência de reconhecimento do ponto de ramificação [38, 48]. Na forma recessiva, as variantes desestabilizam as hastes-ansa e os domínios de ligação do U2-2, com redução superior a 90% da expressão do alelo mutado no sangue [73]. A coorte francesa de 34 329 doentes propôs um modelo de gradiente de impacto: as variantes n.4G>A e n.35A>G bastam em heterozigotia, enquanto variantes vizinhas causam doença só em trans com outro alelo não funcional [49]. Na forma recessiva, o splicing aberrante foi detetado em fibroblastos (exões mutuamente exclusivos e locais 3′ alternativos) e não no sangue [50]. Na série inicial do 100 000 Genomes Project, com 25 doentes, a n.4G>A estava presente em 13, a n.35A>G em 11 e a n.35A>C em 1; a origem parental, determinável em 10 casos, foi materna em todos, e não se detetaram defeitos de splicing em larga escala no sangue [11]. A entrada OMIM do gene, com base num estudo de 2013 em cancro do pulmão, descreve sequências de 187 nucleótidos para o RNU2-1 e o RNU2-2, com diferenças limitadas às posições 108–111, 170 e 187, e a produção, a partir da extremidade 3′ de ambos, de fragmentos de 19 a 22 nucleótidos (miRU2-1 e miRU2-2) exportados para o sangue; a extensão de 191 nucleótidos e as 8 diferenças provêm das séries clínicas de 2025 [11, 38].

2.6. RNU5B-1 e RNU5A-1

O U5 é codificado por vários parálogos; o RNU5A-1 e o RNU5B-1 são os principais expressos no cérebro [1]. As variantes associadas a doença agrupam-se na ansa I 5′ do U5, invariante, que emparelha com o exão adjacente ao local 5′ [1, 38]. No RNU5B-1, 7 variantes (14 doentes) concentram-se em chr15:65 304 713–65 304 720 (GRCh38), região conservada e depletada de variantes no gnomAD v4.1.0 e no UK Biobank; as recorrentes são n.39C>G (6 doentes), n.42_43insA (3) e n.44A>G (4) [1]. A n.44A>G corresponde a NC_000015.10:g.65304720A>G [82]. A substituição n.39C>T existe em 3 indivíduos do gnomAD v4, e a n.59G>C, fora da região, em 3 não afetados [38]. O RNA-seq de 6 doentes não mostrou a assinatura de locais 5′ da ReNU nem uma assinatura partilhada; os efeitos parecem específicos da variante, com a n.39C>G a afetar sobretudo locais 5′ e a n.44A>G sobretudo locais 3′ [1]. A n.64_65insT do RNU4-2 e a n.40_41insA do RNU5A-1 ocorrem em locais de 2′-O-metilação [1]. Na série do 100 000 Genomes Project, as variantes de novo do RNU5B-1 foram n.44A>G, n.39_40insT, n.42_43insA (2 doentes) e n.37G>C; na série francesa, 17 das 18 variantes de 18 probandos, identificados entre 23 649 doentes com doenças raras, situavam-se na região crítica, e das variantes da ansa I 5′ com origem parental determinável, 5 eram maternas e 2 paternas [12, 13].

2.7. RNU4ATAC e a RNU4atac-opatia

Estrutura e regiões funcionais. O RNU4ATAC (2q14.2; HGNC:34016) codifica o snRNA U4atac, que liga o U6atac e o carrega nos complexos com o U12, dando origem ao espliceossoma menor cataliticamente ativo [35]. Considerado de 5′ para 3′, o duplex U4atac/U6atac contém o stem II, o stem-loop 5′ intramolecular do U4atac, o stem I, o stem-loop 3′ intramolecular e o local de ligação das proteínas Sm, de cadeia simples [51]. O GeneReviews agrupa as variantes em três regiões: stem II 5′ (n.1–19), stem-loop 5′ (n.26–57), que liga proteínas de ligação ao RNA durante a montagem, e região de ligação Sm na extremidade 3′ (n.83–115), necessária à maturação [35]. A coorte internacional de 2026 definiu as regiões usadas para o critério PM1 com o transcrito NR_023343.1 (NC_000002.12:121 530 880–121 531 009, GRCh38): stem II n.3–18, stem-loop 5′ n.28–55 e local de ligação Sm n.111–124 [53]. O gene situa-se no intrão 2 do CLASP1, entre 682 e 556 pares de bases a montante do exão 3, e o U4atac tem cerca de 40% de semelhança de sequência com o U4 do espliceossoma maior [17].

Mecanismo. A maioria das variantes não reduz a abundância do RNA; desestabiliza interações RNA:RNA ou RNA:proteína [35, 85]. A montagem deficiente do espliceossoma menor reduz a excisão dos intrões menores, com retenção variável por transcrito e tecido; nos monócitos, a retenção foi de 25%–40% nos afetados contra 2%–4% nos controlos [35, 69]. O mecanismo é uma perda parcial de função [35]. O RNA-seq de células de doentes com doenças do espliceossoma menor mostra 30 a 300 intrões menores afetados, conforme a doença e o tipo celular, com variações medianas da fração processada (ΔPSI) de cerca de 0,25; a fração de transcritos não funcionais é habitualmente inferior a 50%, o que sustenta um modelo de efeito cumulativo de múltiplos genes com intrão menor (MIG, minor intron-containing genes) da mesma via [86]. Os MIG concentram-se em vias de proliferação e mitose (até 150 dos cerca de 700 MIG), de montagem do cílio (até 86, dos quais 28 genes de ciliopatias) e de canais iónicos dependentes de voltagem, o que ajuda a explicar a microcefalia, os traços de ciliopatia e os défices neurológicos [86]. Em fibroblastos de doentes com traços de síndrome de Joubert, todos com a variante n.16G>A, demonstrou-se disfunção do cílio primário, e o modelo de peixe-zebra foi resgatado por U4atac selvagem mas não pelo mutado [87]. Em linhas linfoblastoides de gémeas com MOPD1 ligeiro, as variantes alteraram o splicing dos intrões menores do INTS7 e do INTS10 e a montagem do complexo Integrator [88]. As variantes nas posições 111 e 114 do U4atac desfazem emparelhamentos numa interface proposta e poderão impedir as interações com as proteínas específicas do U11 PDCD7 e SNRNP25, hipótese estrutural; a CENATAC liga simultaneamente a capa de trimetilguanosina do U4atac e o stem-loop central do U6atac [86]. Na RNU6atac-opatia e na RNU4atac-opatia, as linhagens hematopoiéticas mostram mais erro de processamento de intrões U12 do que as células mesenquimatosas, e o espliceossoma menor, pouco abundante, funcionaria como estrangulamento nos tecidos de divisão rápida [37]. A acumulação de transcritos com intrão U12 retido poderia desencadear inflamação estéril pela via do interferão tipo I, hipótese apoiada pelo aumento dos genes estimulados por interferão (ISG) em doentes com lesões tipo frieira [51, 89]. Um modelo de Drosophila melanogaster com mutação homozigótica induzida por CRISPR/Cas9 no stem II do U4atac (região com 93% de identidade com a humana), que também reduzia a quantidade de U4atac por alterar o promotor proximal, reproduziu atraso de crescimento, defeitos do neurodesenvolvimento, imunodeficiência, alterações intestinais e letalidade precoce resgatável pelo U4atac humano [90]. A retenção de intrão no transcrito do hopscotch, único homólogo de JAK da mosca, reduziu a proteína e causou defeitos hematopoiéticos embrionários e larvares corrigidos pela expressão do transcrito normal [90]. Nas células mononucleadas do sangue periférico de doentes com síndrome de Roifman, a JAK1 de tamanho completo estava diminuída, com bandas de menor peso molecular, a JAK2 não se alterou e a fosforilação do STAT5 após estimulação com interleucina 2 foi menor do que no pai portador e num dador saudável (3 a 5 doentes por ensaio) [90]. Os autores relacionam esta via com a linfopenia e a hipogamaglobulinemia, por analogia com o défice bialélico de STAT5, que associa insensibilidade à hormona de crescimento, imunodeficiência e autoimunidade [90].

Espetro de variantes. Em 2026, a soma da literatura com a coorte europeia totalizava 54 variantes patogénicas distintas, que afetam 28% (36/130) dos nucleótidos do gene, 47% (15/32) do stem-loop 5′, 47% (8/17) do stem II e 78% (7/9) do local Sm [51]. Nenhuma variante tem frequência alélica até 1% no gnomAD v4.1 no conjunto das populações; apenas duas ultrapassam 1% numa população (n.58C>T, 1,8% em africanos; n.93G>A, 1,1% no sul da Ásia), o que indica forte constrangimento genómico [51]. Na coorte internacional de 60 doentes, as variantes mais frequentes foram n.51G>A (16 indivíduos), n.55G>A (12), n.13C>T (10), n.40C>T (9) e n.46G>A (7), com o stem-loop 5′ como localização mais frequente [53]. A n.51G>A é variante fundadora na população Amish do Ohio (EUA) e, em homozigotia, causou MOPD1 em 14 famílias [35, 72]. A n.55G>A, segunda mais comum, associa-se a fenótipo mais moderado e maior sobrevida; um homem homozigótico estava vivo aos 18 anos [35, 91]. A n.124G>A reduz o nível de U4atac sem reduzir o splicing no ensaio de sobre-expressão, o que mostra uma limitação desse ensaio [35, 81]. A duplicação em tandem de 85 pares de bases (nucleótidos 16 a 100; n.16_100dup na revisão de 2026) foi detetada por sequenciação em dois irmãos também heterozigóticos para n.40C>T [35, 76]. Variantes bialélicas no local Sm não foram observadas e poderiam ser letais [51]. Nos estudos de 2011, cada uma das variantes mutadas reduziu a atividade de splicing dependente de U12 em mais de 90% num ensaio in vivo; a n.51G>A estava em homozigotia em 7 doentes Amish, num doente australiano de ascendência maltesa, em afetados de 4 famílias consanguíneas da bacia mediterrânica e num doente indiano, e em heterozigotia composta com n.50G>C, n.50G>A ou n.53C>G em doentes norte-americanos e norueguês [17]. Dois irmãos iemenitas homozigóticos para n.55G>A, com MOPD1 ligeiro e marcos do desenvolvimento pouco atrasados, morreram de encefalite aos 18 e aos 34 meses, e um rapaz egípcio com n.66G>C e n.124G>A estava vivo aos 20 meses, sem infeções de repetição [14, 17]. Nos 6 doentes de 4 famílias com síndrome de Roifman do estudo de 2015, cada doente tinha uma variante em elementos estruturais já implicados no MOPD1 e outra num elemento conservado sem associação prévia a doença, sobretudo o stem II [17, 69]. Nos doentes com síndrome de Lowry-Wood, o OMIM regista as variantes com o prefixo r. (RNA), com a mesma numeração do NR_023343.1; na entrada do gene, a variante da posição 53 (n.53C>T) é atribuída ao stem II e a da posição 8 (n.8C>A) ao stem-loop 5′, ordem inversa da das regiões do GeneReviews, em que a posição 8 pertence ao stem II e a 53 ao stem-loop 5′ [17, 35].

Correlação genótipo-fenótipo. A revisão de 98 doentes comparou os que tinham variantes exclusivamente no stem-loop 5′ (n=50) com os que tinham pelo menos uma variante fora desta região (n=48): óbitos 66% contra 2,08% (OR 91,2; IC 13,8–949,1), idade mediana 1,04 contra 12,88 anos, MOPD1 98% contra 12,5%, imunodeficiência 16% contra 75%, hipogamaglobulinemia 2% contra 56,3%, distrofia retiniana 8% contra 41,7% e displasia epifisária ou espondiloepifisária 6% contra 60,4% [76]. Nos 8 homozigóticos n.51G>A da coorte de 60, todos com MOPD1, a estatura média foi −8,62 desvios-padrão (DP) e o perímetro cefálico (PC) −10,2 DP, contra −5,2 e −6,8 DP no conjunto; 4 dos 5 com dados de mortalidade tinham falecido [53]. Na análise conjunta de 176 doentes, o nanismo primordial associou-se sobretudo a variantes bialélicas no stem-loop 5′, e a imunodeficiência, a autoimunidade e a inflamação a variantes no stem II, em trans com outra variante do stem II ou de outra região [51]. Este paradigma tem exceções: há imunodeficiência sem variantes no stem II e variantes no stem II sem imunodeficiência; nenhum doente com Roifman da coorte de 60 tinha variantes exclusivamente no stem II, e variantes do stem II em trans com o stem-loop 5′ associaram-se a MOPD1 [51, 53]. Gémeas com MOPD1 ligeiro e variantes no stem-loop 3′ e local Sm tinham anomalias das células B, o que mostra que a localização no stem II não é necessária para a imunodeficiência [92]. O alelo menos grave pode determinar a apresentação, e a expressividade varia entre irmãos com o mesmo genótipo [35, 51, 53]. Os homozigóticos n.16G>A apresentaram um espetro largo (Roifman, quadro semelhante a Joubert, imunodeficiência) [51, 87]. O genótipo n.[8C>T];[50G>A] associou-se a apresentações desde bronquiectasias isoladas até envolvimento multissistémico [51]. Dois alelos diferentes no mesmo nucleótido do stem II, NR_023343.1:n.[13C>T];[13C>G], causaram uma síndrome de Roifman diagnosticada aos 45 anos, com estatura de 157,5 cm, sem microcefalia, sem displasia esquelética confirmada e sem distrofia retiniana; a n.13C>T reduz a eficiência de splicing para 60%–80% da selvagem, e o efeito funcional da n.13C>G não foi estudado [93]. No ClinVar, a n.13C>T (VCV000218083) é patogénica ou provavelmente patogénica, e a n.13C>G (VCV002151940) tem classificações em conflito [94].

2.8. RNU6ATAC

O RNU6ATAC (NR_023344.1, chr9:134 164 439–134 164 564, GRCh38) codifica o U6atac, componente catalítico do espliceossoma menor [37, 54]. No primeiro estudo, três indivíduos não aparentados tinham variantes bialélicas: heterozigotia composta n.28C>T (stem I) e n.36T>G (stem II); heterozigotia composta n.30C>T (fronteira stem I/II) e n.64C>G (stem-loop central, local de ligação da CENATAC); e homozigotia n.43G>A (stem II, que emparelha com o nucleótido n.8 do RNU4ATAC) [37]. A n.43G>A corresponde a NC_000009.12:g.134164522C>T [82]. Estas variantes estavam classificadas como VUS no ClinVar e tinham pontuações CADD (Combined Annotation Dependent Depletion) de 18 a 21, acima do limiar regional de 11,44 proposto para RNA não codificantes patogénicos [37]. O estudo da diabetes de início precoce acrescentou as variantes n.6G>A e n.71C>T (homozigóticas), n.43G>A (homozigótica) e n.4T>C em trans com n.68C>A; duas (n.4T>C e n.6G>A) afetariam diretamente a ligação ao intrão U12 e a n.43G>A o recrutamento pelo U4atac [54]. O RNA-seq de sangue de 3 doentes mostrou retenção intrónica significativa em 274 genes, 258 (94%) dos quais genes com intrão U12 conhecido, com padrão semelhante ao da RNU4atac-opatia [54]. O modelo proposto é a redução da reserva funcional do espliceossoma menor abaixo do limiar necessário à homeostasia hematopoiética, com processamento basal suficiente em fibroblastos [37].

2.9. RNU12

Todos os doentes com ataxia cerebelosa de início precoce descritos são homozigóticos para a variante 84C>T, na base do stem-loop III do U12 [58, 86]. Na família original, o RT-PCR (transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase) mostrou retenção de intrões menores em 9 de 9 RNA escolhidos ao acaso, e o RNA-seq de monócitos mostrou disrupção de todos os intrões de tipo U12, com 144 RNA com intrão menor diferencialmente expressos, incluindo 3 genes de neurodegenerescência cerebelosa [58]. Os doentes com CDAGS são heterozigóticos compostos para uma variante comum, situada na extensão 3′ do precursor do U12, removida na maturação, e uma variante no local Sm (75A>G, 77T>A ou 77T>G) ou junto à base do stem-loop III (86G>A) [60, 86]. A numeração destas variantes é relativa ao snRNA maduro e segue a revisão de 2025. A variante comum foi descrita como NC_000022.10:g.43011402C>T (GRCh37) [60]; no VariantValidator corresponde a NC_000022.11:g.42615396C>T (GRCh38), 3 nucleótidos a jusante da extremidade 3′ do transcrito NR_029422.2 (MANE Select do RNU12), com o identificador rs906381816 [82]. A notação «3C>T» usada na literatura não é uma descrição válida com o prefixo n., porque a posição «» só existe em transcritos codificantes; a variante deve ser relatada pela descrição genómica [82]. O mecanismo proposto é a redução da semivida do U12: a 84C>U causa encurtamento excessivo pela exonuclease TOE1, seguido de degradação 3′→5′ pelo exossoma nuclear; a 86G>U, presente na população e situada no mesmo par de bases que a 86G>A do CDAGS, sugere um mecanismo partilhado [86]. Nos linfoblastoides de doentes com CDAGS, identificaram-se 120 genes diferencialmente expressos e enriquecimento de eventos de splicing alternativo [60]. A 84C>T corresponde a NR_029422.2:n.84C>T e a NC_000022.11:g.42615327C>T (GRCh37: NC_000022.10:g.43011333C>T; rs562254327), e a 86G>A do CDAGS a NR_029422.2:n.86G>A (NC_000022.11:g.42615329G>A) [20, 82]. Nos doentes com ataxia, os níveis de U12 nas células mononucleares do sangue estavam aumentados, o que sugere compensação transcricional de um snRNA disfuncional, e entre os transcritos diferencialmente expressos estavam os do ATXN10 e do SLC9A6, genes associados a ataxia cerebelosa [20]. O U12 tem 150 nucleótidos e expressão mais alta no cerebelo do que noutras regiões cerebrais; o stem-loop III liga a proteína p65 (RNPC3) do snRNP U11/U12 e é essencial ao splicing in vivo [20].

2.10. RNU7-1 e LSM11

O snRNA U7 e a proteína LSM11 integram a ribonucleoproteína U7, que cliva endonucleoliticamente os pré-RNA mensageiros das histonas dependentes da replicação entre a haste-ansa terminal e o elemento a jusante da histona; estes RNA são os únicos RNA mensageiros eucarióticos conhecidos sem cauda poli(A) [64]. Na versão submetida do artigo de 2020, 16 doentes de 11 famílias tinham variantes bialélicas no RNU7-1; quatro variantes raras foram partilhadas por duas ou mais famílias, e a n.28C>T estava presente em 7 famílias (7 de 22 alelos dos probandos, contra 16 de 31 392 alelos no gnomAD) [64]. Nenhuma família tinha consanguinidade nem homozigotia, o que levou os autores a propor que a doença resulta da combinação de uma variante grave com uma ligeira, sendo duas variantes graves provavelmente letais no embrião [64]. As células dos doentes acumulam transcritos de histonas poliadenilados aberrantes, têm menor razão entre as histonas de ligação H1.4 e H1.2 na cromatina, distribuição alterada do cGAS nuclear e núcleos deformados; a sinalização de interferão aumentada depende do cGAS e do STING e não do MAVS, e a cromatina sem histona de ligação estimula a produção de cGAMP in vitro [64]. Em três doentes belgas, as variantes do stem-loop 3′ (n.40_47del, n.40C>G) reduziram a estabilidade prevista da estrutura secundária, e a n.27dup situava-se no local de ligação Sm (transcrito NR_023317.1) [62]. Uma criança sul-africana tinha n.28C>A e n.54G>A [61]. Segundo o OMIM, o RNU7-1 situa-se em 12p13.31 e o U7 tem 63 nucleótidos; a n.28C>T (rs180837208; NC_000012.12:g.6943843C>T) foi encontrada em 11 doentes de 7 famílias, em trans com n.40_47del (3 famílias), n.51C>T (2), n.41T>G (1) ou n.35G>A (1), e duas irmãs de outra família, que morreram de insuficiência renal aos 7 e aos 9 anos, tinham n.33_49delins25 e n.35G>A [23, 82]. No ClinVar, a n.28C>T está classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, e a n.28C>G, alelo distinto no mesmo nucleótido e com o mesmo identificador dbSNP, como provavelmente patogénica para AGS9 [95].

2.11. Variantes normalizadas

A Tabela 2.2 reúne as variantes de referência normalizadas no VariantValidator em 18 de outubro de 2026. Os genes de snRNA cuja cadeia é negativa (RNU4-2, RNU6-1) têm o alelo genómico complementar ao do transcrito. As restantes variantes citadas no artigo seguem a descrição dos autores, com o transcrito indicado.

Tabela 2.2. Variantes de referência

Fonte: VariantValidator e Ensembl VEP [82]; contexto clínico [1, 20, 23, 34, 35, 37, 45, 46, 60, 95]. As designações antigas «g.55G>A» e «30G>A, 51G>A» correspondem à numeração n. do transcrito [70, 91]. As variantes do RNU2-2 usam ENST00000410396.1 ou NR_199791.1, com numeração idêntica [2, 38].

2.12. Doenças alélicas, pleiotropia e modificadores

O RNU4-2 causa três doenças por variantes em regiões diferentes, e o RNU2-2 duas, dominante e recessiva [49, 75]. No RNU4ATAC não existe doença dominante conhecida; os portadores heterozigóticos são assintomáticos, embora a coorte europeia tenha encontrado doenças autoimunes em 11% (5/44) dos progenitores contra 5% na população geral, diferença sem significado estatístico (OR 2,4; IC 0,96–6,2) [35, 51]. No RNU7-1, a mãe portadora de uma criança afetada tinha expressão elevada de ISG, sem doença [61]. A penetrância da RP102 é incompleta, com 9 portadores obrigatórios sem sintomas visuais [46]. Variantes do RNU4-2 de baixa penetrância fora da região crítica foram descritas no stem-loop 5′; o seu efeito e a interação com modificadores permanecem incertos [34, 83]. Variantes em genes de proteínas do espliceossoma causam quadros sobreponíveis: o WBP4, que atrasa o desenrolamento U4–U6 pela SNRNP200, causa uma síndrome muito semelhante à ReNU, e os fatores do tri-snRNP PRPF3, PRPF4, PRPF8, PRPF31 e SNRNP200 causam RP autossómica dominante, com o PRPF31 a explicar 10%–20% desta forma [40, 46].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. As coortes e os limites da comparação

A Tabela 3.1 resume as séries principais. As percentagens dependem do modo de verificação: as coortes de genoma de diagnóstico captam formas atenuadas que as séries antigas, baseadas em Sanger dirigida a fenótipos típicos, não incluíam; os denominadores variam entre manifestações, porque cada uma foi avaliada só numa parte dos doentes; e muitos doentes eram demasiado novos para manifestações tardias, como a displasia epifisária, a distrofia retiniana ou as endocrinopatias [51, 53, 76]. A história natural descrita é, em grande parte, a de doentes sob cuidados de suporte, sem terapêutica dirigida.

Tabela 3.1. Séries principais

3.2. Síndrome ReNU (resumo)

O GeneReviews, com base em mais de 200 indivíduos, descreve atraso global do desenvolvimento ou DI em 99% (grave em 65%, moderada em 30%, ligeira em 5%), RM cerebral anormal em 85%, microcefalia e hipotonia neonatal em 70%, problemas alimentares, alterações do comportamento e epilepsia em 65%, baixa estatura em 60%, alterações oculares em 60%, sintomas gastrointestinais em 50% e envolvimento ósseo em 40% [34]. Os cuidadores descrevem crianças felizes e afetuosas, com gosto pela música e pela água [34, 96]. Cinco lactentes tiveram fraturas inesperadas no primeiro ano de vida [34, 96, 97]. Cerca de 60% dos doentes não falam, 23% dizem poucas palavras e 15% fazem frases; a compreensão está relativamente preservada [34]. A marcha surge por volta dos 3 anos (13 meses a 12 anos) e cerca de 15% não chegam a andar [34]. Não há regressão global descrita com a n.64_65insT; um doente com n.66A>G regrediu depois de uma infeção viral associada a epilepsia intratável, aos 2 anos e 10 meses [34, 98]. Cerca de 55% desenvolvem epilepsia e mais 10% têm pelo menos uma crise; numa coorte de 143 indivíduos, até 30% tiveram estado de mal epilético e cerca de 15% epilepsia refratária [34]. Nos 103 doentes com n.64_65insT, 60% tinham achados pré-natais (restrição de crescimento intrauterino, RCIU, em 30%; anomalias cerebrais em 33%), a microcefalia passou de 28% ao nascer a 74% na última avaliação, e 84% tinham traços autistas ou estereotipias da linha média de tipo Rett [1]. As variantes do stem III e do stem I (n.62T>C, n.76C>T, n.72_73del) associam-se a formas mais ligeiras [1]. Entre o final da infância e a idade adulta jovem, 25%–40% têm densidade óssea baixa e fraturas de baixo impacto [34]. Um doente com n.64_65insT estava vivo aos 45 anos e outro, com n.70T>C, aos 47 [34, 99]. A face, nos doentes mais velhos, é miopática, com olhos encovados, narinas antevertidas, boca aberta «em tenda» e lábio inferior evertido, e foi descrita como reconhecível [34, 100, 101]. Estudos de 2026 descreveram uma trajetória dependente da idade, com melhoria das dificuldades alimentares e das crises com o tempo em vários doentes, e proteinúria por doença de lesões mínimas num caso [102, 103].

3.3. Perturbação do neurodesenvolvimento recessiva relacionada com o RNU4-2

Nos 31 doentes com dados clínicos (21 do sexo masculino e 10 do feminino; idade mediana de 10 anos, de 6 semanas a 32 anos), o início foi na lactância em 51,6%, congénito ou neonatal em 32,2% e na infância em 16,1% [45]. Todos tinham atraso do desenvolvimento, grave em 51,7%, e atraso da linguagem; 51,7% não tinham linguagem útil depois dos 2 anos e as primeiras palavras surgiram com mediana de 4 anos [45]. A marcha surgiu com mediana de 2,5 anos, e 28% (7/25) não andavam depois dos 5 anos [45]. Tinham hipotonia 83,9% (neonatal em 19 de 26), espasticidade cerca de metade, perturbação do movimento 43,3% (ataxia em 9, distonia em 3, coreoatetose em 1) e crises 61,3% (19/31), com início mediano aos 2,2 anos; 3 dos 19 (15,8%) eram farmacorresistentes, e nenhum teve estado de mal [45]. Havia anomalias genitais em 9 de 21 rapazes (micropénis, criptorquidia, escroto hipoplásico), alterações cutâneas em 60,7% (hipertricose, livedo reticular, acroqueratose verruciforme de Hopf), alterações oculares em 77,4%, microcefalia e baixa estatura em 43,3% cada, e dificuldades alimentares em 48% [45].

A RM foi anormal em 24 de 27 doentes (88,9%). Na revisão por neurorradiologista, todos os 13 doentes revistos tinham alterações da substância branca, sobretudo dilatação dos espaços perivasculares periventriculares e da substância branca profunda, com padrão de microquistos compactados nos mais graves; a dilatação era mínima antes dos 2 anos e progrediu nas RM seriadas [45]. A atrofia cerebelosa (12/24, 50%) foi 22 vezes mais provável do que na ReNU (OR 22,0; IC 4,32–112,0), e nenhuma das 9 RM de ReNU revistas pelo mesmo neurorradiologista tinha padrão microquístico ou atrofia cerebelosa [45]. A Figura 3 do artigo mostra, em oito doentes com idades de 1 a 13 anos, hipersinal T2 heterogéneo da substância branca periventricular e profunda, ventrículos aumentados em vários, pequenas áreas quísticas periventriculares num corte coronal T1 aos 11 anos e, num doente de 1 ano e 9 meses, alterações do corpo caloso e do cerebelo [45]. A dismorfia é diferente da ReNU (linha de implantação anterior alta, sinofris, fendas palpebrais oblíquas para cima, ponta nasal bulbosa, lábio superior fino), e a análise facial automática (GestaltMatcher) agrupou separadamente os doentes de cada forma (Figura 4 do artigo) [45]. Uma coorte japonesa encontrou 4 doentes de 2 famílias com heterozigotia composta fora da região crítica, com atraso do desenvolvimento mais ligeiro e sem envolvimento de órgãos extracerebrais [104].

Tabela 3.2. Comparação entre a forma recessiva do RNU4-2 e a ReNU

3.4. Formas relacionadas com o RNU2-2 (resumo)

A forma dominante associa-se a atraso grave do desenvolvimento, hipotonia generalizada, microcefalia, comportamento autista e crises; o fenótipo epilético foi grave e complexo em todos os doentes da série inicial, com hiperventilação em parte deles, e por vezes com quadro semelhante ao de Pitt-Hopkins ou de Rett [38, 48]. A forma recessiva manifesta-se sobretudo como encefalopatia epilética e do desenvolvimento (DEE) grave [74]. Na coorte francesa, a epilepsia surgiu em 85% dos doentes com qualquer das formas, habitualmente antes dos 3 anos; as crises mioclónicas foram mais frequentes nos bialélicos (75% contra 29%) e as febris nos portadores de n.4G>A [49]. Na série sueca de 14 doentes bialélicos, todos tinham crises tónicas, 79% espasmos epiléticos, 57% estado de mal, e 86% um quadro de síndrome de Lennox-Gastaut ou semelhante; a DI era grave a profunda, com incapacidade de andar e de comunicar [50]. Numa coorte australiana de DEE de causa desconhecida, o início mediano das crises foi aos 24 meses, com estado de mal em 5 doentes e esclerose do hipocampo em 3 [105]. Duas séries descreveram perturbações do movimento hipercinéticas e apresentação como síndrome de Lennox-Gastaut [106, 107]. Na série inicial de 25 doentes da forma dominante, com 5 a 30 anos, todos tinham DI e atraso do desenvolvimento; havia atraso da linguagem em 89%, atraso motor em 78%, comportamento autista em 56%, crises em 89%, microcefalia em 78%, hipotonia em 56% e hiperventilação em 33%, com fendas palpebrais longas, raiz nasal larga, orelhas grandes de implantação baixa, boca larga e dentes espaçados [10]. Nos 6 doentes de outra série, de 3 a 21 anos, 5 tinham crises, 5 hiperatividade, 5 perturbações do sono, 3 perturbação do espetro do autismo e 3 comportamentos autolesivos [10].

3.5. RNU5B-1 e RNU5A-1

Na análise do 100 000 Genomes Project, os doentes com variantes no RNU5B-1 tinham, face aos outros probandos, hipotonia generalizada (OR 37,3), macrocefalia (OR 30,6), atraso ponderal (OR 24,7), atraso do desenvolvimento (OR 22,1) e anomalia ocular (OR 18,7) [38]. Nos 9 doentes com dados detalhados da série francesa, 6 tinham atraso grave e 1 moderado, 1 tinha cognição normal com dificuldades de atenção, todos tinham RM anormal, e havia epilepsia em 1, pectus excavatum em 3 (2 com hábito marfanoide), alterações oculares em 3 (glaucoma congénito; papilas pequenas com tortuosidade vascular; miopia superior a −12,25 dioptrias), agenesia ou fusão dentária em 2 e malformação cardíaca em 2 [1]. O perímetro cefálico depende da variante: microcefalia adquirida em 3 doentes com n.44A>G e macrocefalia em 2 com n.39C>G [1]. A definição OMIM inclui crises, hipermobilidade articular, hipotonia, macrocefalia e atraso ponderal [24]. Para o RNU5A-1, 3 doentes com dados tinham perturbação do neurodesenvolvimento com malformações variáveis (polidactilia pós-axial, agenesia dentária, má posição anal, apêndice caudal, corpo caloso fino e incompleto, agenesia do septo, malformações cardíacas), crises nos 2 com n.40_41insA e PC normal em todos; o gene permanece candidato [1]. Em 2026, uma reanálise de genomas chineses acrescentou a variante RNU5B-1 n.38C>T [80]. Os 6 doentes do 100 000 Genomes Project tinham entre 4 anos e 11 meses e 15 anos; um tinha também uma variante no GALC e outro cariótipo 47,XXY; dos restantes 5, todos tinham hipotonia e dificuldades ou ausência de fala, 4 epilepsia, 4 atraso motor, 4 hipermobilidade articular e 3 perturbação do espetro do autismo, e houve casos isolados de hipoacusia neurossensorial, de comunicação interventricular e interauricular, de dificuldades alimentares neonatais e de internamento neonatal por dificuldade respiratória [12].

3.6. Retinite pigmentar por RNU4-2 e RNU6

A família índice tinha 7 de 8 irmãos e o pai com RP clássica [46]. No conjunto de 153 indivíduos de 67 famílias, a RP foi clássica na clínica e na eletrofisiologia, com início sintomático sobretudo na adolescência; havia edema macular cistoide (EMC) em 55,9%, opacidades do cristalino não relacionadas com a idade em 23,6% e complicações vitreomaculares em 30,6% [46]. O início é mais precoce do que na maioria das outras RP autossómicas dominantes, e a coexistência de catarata e EMC lembra a RP por PRPF31, PRPF8 e SNRNP200 [46]. A cegueira noturna e a perda de campo periférico surgem primeiro, e a perda central grave ocorre geralmente depois da idade reprodutiva [46]. Para o RNU4-2, 9 portadores obrigatórios não tinham sintomas visuais; um portador de n.56T>C assintomático tinha eletrorretinograma (ERG) subnormal, alterações atróficas periféricas e vasos atenuados [46]. Não há fenótipo neurodesenvolvimental associado [36]. Na ReNU, mais de metade dos doentes tem alterações visuais, mas só 3 tinham fenótipo retiniano documentado (ERG anormal, amaurose congénita de Leber, disfunção macular), e mais 7 tinham retinopatia; a maioria era demasiado jovem para RP [34, 46]. Na família índice, de ascendência judaica asquenaze, a cegueira noturna e a perda de campo periférico começaram entre o fim da adolescência e o início da idade adulta; 5 irmãos tinham catarata subcapsular posterior na terceira década e 5 desenvolveram EMC persistente; a acuidade visual corrigida variava entre 20/20 e 20/60 nos irmãos, enquanto a do pai desceu para movimentos de mão ou perceção luminosa entre a sexta e a sétima décadas [5]. A autofluorescência do fundo mostrava atrofia foveal e um anel hiperautofluorescente que se estreitou ao longo de 4 anos, a tomografia de coerência ótica de domínio espetral camadas externas da retina estruturalmente intactas, mas adelgaçadas, e o ERG respostas escotópicas abolidas, com respostas fotópicas relativamente preservadas, mas alteradas em todos [5]. Para as RP103–RP106, o OMIM regista informação clínica limitada, com RP clássica de início sobretudo na adolescência, catarata e EMC [6–9].

3.7. RNU4atac-opatia

3.7.1. Descrição clássica do MOPD1/TALS

As descrições clássicas referem RCIU e défice de crescimento pós-natal graves, com proporções braquimélicas, microcefalia grave, DI grave a profunda, epilepsia e disfunção neuroendócrina; a face tem fronte fugidia, olhos protrusos, nariz proeminente em bico, micrognatia, sobrancelhas escassas e alopecia; há mobilidade reduzida de cotovelos e ancas, luxações e mãos largas com polegares hipoplásicos [66, 108]. A imagiologia mostra agenesia do corpo caloso, colpocefalia, lisencefalia, heterotopias, agenesia do vérmis e quistos aracnoideus [108]. Radiologicamente, há platispondilia ligeira, ilíacos curtos e largos com tetos acetabulares horizontais, ossos tubulares curtos sem alargamento metafisário, fémures arqueados e ossificação epifisária muito atrasada; a RCIU e a microcefalia foram detetadas por ecografia às 19 semanas [66]. O Oxford Desk Reference considera o TALS o nanismo primordial microcefálico com falência de crescimento mais extrema, com morte frequente antes dos 2 anos [109]. No MOPD1, o atraso do desenvolvimento e o défice cognitivo são profundos; alguns doentes sentam-se, mas frequentemente não ficam de pé, não andam nem falam [35, 110]. Estas descrições, anteriores ao reconhecimento da imunodeficiência, registavam morte antes do 1.º ano ou antes dos 28 meses, sobretudo por infeção [66, 108]. Nos Amish do Ohio, 14 doentes de 9 famílias nucleares, todas aparentadas entre si, tinham RCIU grave (média −5,8 DP; −3,3 a −7,9 DP), microcefalia, anomalias graves da migração neuronal, cabelo ausente ou muito escasso, pele seca de aspeto envelhecido e contraturas e luxações múltiplas, com esperança de vida média de 8,5 meses (2,5 a 18 meses); um doente australiano de pais malteses tinha fenótipo idêntico, e dois doentes alemães tinham RCIU menor (−2,6 a −3,6 DP) e sobreviveram além dos 3 anos [14]. Nas 8 famílias da série francesa de 2011, as mortes ocorreram entre os 6 e os 28 meses, duas delas de forma inesperada e outras durante infeções ou depois de episódios recorrentes de febre sem causa, e houve rim displásico poliquístico unilateral, comunicação interventricular, polidactilia pré-axial com polegares hipoplásicos e uma interrupção da gravidez depois de diagnóstico pré-natal por haplótipos [14, 17]. Dois irmãos descritos em 2012 tinham hipotonia axial com hipertonia apendicular, papilas óticas pálidas e hipoplásicas, hipoacusia neurossensorial, epilepsia progressiva até hipsarritmia e disfunção endócrina (hipotiroidismo central, diabetes insípida, hiperaldosteronismo e, no rapaz, hipogonadismo); a irmã morreu de insuficiência respiratória aos 4 anos [14].

3.7.2. Comparação dos fenótipos históricos

O GeneReviews reconhece manifestações comuns a todo o espetro (restrição de crescimento, microcefalia, displasia esquelética com envolvimento epifisário e défice cognitivo) e manifestações variáveis (anomalias cerebrais, crises, acidente vascular cerebral, AVC, imunodeficiência, alterações oftalmológicas, cardíacas, cutâneas, renais, gastrointestinais, auditivas e endócrinas) [35]. A displasia é espondiloepimetafisária (SEMD) no MOPD1, espondiloepifisária (SED) no Roifman e epifisária múltipla (MED) no Lowry-Wood [35, 39].

Tabela 3.3. Fenótipos históricos da RNU4atac-opatia (GeneReviews)

Fonte: Tabela 3 do GeneReviews [35]; «quase todos» corresponde a +++, «comum» a ++, «descrito» a +. Um doente com genótipo novo tinha traços das três entidades históricas, o que reforça a noção de espetro contínuo [111].

Na displasia esquelética, todos os fenótipos têm envolvimento epifisário; a mesomelia e o nanismo de membros curtos com contraturas em flexão predominam no MOPD1, enquanto o Roifman e o Lowry-Wood têm tronco curto ou proporções normais; acetábulos planos, colos femorais curtos e largos, braquidactilia com dedos afilados e clinodactilia do 5.º dedo são comuns a todos, e a coxa vara e o genu valgum são mais frequentes fora do MOPD1 [35]. Noutros órgãos, o GeneReviews descreve defeitos septais e coartação da aorta, não compactação do ventrículo esquerdo com insuficiência cardíaca aos 14 anos num doente com Roifman, disfunção tubular renal (no MOPD1 em lactentes e no Roifman no fim da infância), hiperbilirrubinemia neonatal persistente e hepatoesplenomegalia no MOPD1, colestase neonatal e fibrose hepática no Roifman, hipoacusia de condução, neurossensorial ou mista (com malformação de Mondini num doente), diabetes insípida, hipogonadismo hipogonadotrófico num doente com Roifman e puberdade normal na síndrome de Lowry-Wood [35]. A pele é seca e eczematosa, com eosinofilia em muitos doentes; no MOPD1 há pele hiperqueratótica, cabelo e sobrancelhas escassos, unhas pequenas e hipoplasia do esmalte [35]. A face é mais característica no extremo grave: no MOPD1, dolicocefalia com fronte fugidia e sutura metópica em crista ao nascer, olhos grandes e proeminentes, raiz nasal alta, lábios grossos, micrognatia e orelhas pequenas, baixas e rodadas para trás; no Roifman, lábio superior fino, filtro longo e ponta nasal estreita na infância [35]. A análise facial automática de 68 doentes mostrou uma gestalt própria da RNU4atac-opatia, distinta entre os grupos com e sem nanismo primordial [51].

Nas séries históricas resumidas pelo OMIM, um doente com síndrome de Roifman descrito em 2000, sem distrofia retiniana, tinha hipogonadismo hipogonadotrófico, hepatoesplenomegalia persistente desde a infância e 143,5 cm de altura aos 20 anos, e respondeu à imunoglobulina intravenosa depois de pneumonias, sinusites e meningite bacterianas; outro, avaliado aos 11,5, 13 e 16 anos, tinha quociente de inteligência estável de 56, agenesia parcial do corpo caloso e hipocampos hipoplásicos [15]. Na síndrome de Lowry-Wood, os dois irmãos do estudo de 2018 tinham baixa estatura, braquiclinodactilia do 5.º dedo, contraturas dos cotovelos e luxação bilateral das cabeças femorais, com escoliose e coxa vara no rapaz e coxa valga na rapariga; o homem de 28 anos inicialmente descrito em 2009 teve depois agravamento da visão ao entardecer, da destreza fina e da marcha e progressão da escoliose torácica [16].

3.7.3. A coorte internacional de 60 doentes

Na coorte de 60 doentes (29 do sexo feminino e 31 do masculino; idade mediana de 6 anos na última avaliação), o clínico classificou 60% como MOPD1, 30% como RNU4atac-opatia, 8,3% como Roifman e 1,7% como Lowry-Wood [53]. Até 2015 só existia o diagnóstico de MOPD1, e pelo menos 22 doentes foram classificados assim nessa época, incluindo formas ligeiras [53]. A Tabela 3.4 resume as manifestações por sistema.

Tabela 3.4. Manifestações na coorte de 60 doentes (Matalon 2026)

Fonte: [53].

O grau de microcefalia não previu o nível cognitivo, e 3 de 35 doentes sem atraso do desenvolvimento tiveram DI ligeira diagnosticada na adolescência [53]. As malformações complexas (lisencefalia, holoprosencefalia) e os AVC surgiram só no MOPD1; os três doentes com AVC eram homozigóticos ou heterozigóticos compostos exclusivamente para n.50G>A, n.50G>C e n.51G>A [53]. A imunodeficiência foi frequentemente detetada só depois do diagnóstico genético e de uma avaliação dirigida, e estendia-se para lá do diagnóstico clínico de Roifman; dois irmãos tiveram polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP) [53]. As causas de morte identificadas foram sépsis (3) e insuficiência respiratória (3), e todos os falecidos eram homozigóticos ou heterozigóticos compostos exclusivamente para n.50G>A, n.50G>C, n.51G>A ou n.55G>A [53].

3.7.4. A coorte europeia de 69 doentes e a nova classificação

A coorte europeia reuniu 69 participantes de 61 famílias em 14 países, com diagnóstico entre as 16 semanas de gestação e os 61 anos (média de 12,4 anos) [51]. Os pedidos de teste vieram de neuropediatria, reumatologia, imunologia, hematologia, oftalmologia, medicina interna, nefrologia, pneumologia e fetopatologia [51]. Os clínicos tinham diagnosticado TALS em 17 (4 interrupções da gravidez), Roifman em 37, Lowry-Wood em 11 e fenótipo indefinido em 4 [51]. Os autores definiram nanismo primordial microcefálico (MPD) como estatura e PC abaixo de −2 DP ao nascer e abaixo de −4 DP no período pós-natal, e imunodeficiência (IMD) como suspeita clínica forte ou défice laboratorial confirmado [51]. Com estes critérios, os 65 doentes nascidos distribuíram-se por MPD (7; 11%), MPD-IMD (13; 20%), IMD (35; 54%) e outras doenças relacionadas com o RNU4ATAC (10; 15%) [51]. Dos 37 doentes com Roifman, 33 ficaram no grupo IMD; dos 11 com Lowry-Wood, 9 ficaram no grupo sem MPD nem IMD [51].

Tabela 3.5. Classificação por manifestações dominantes (Cuinat 2026)

Fonte: Tabela 1 de [51]. Os denominadores variam porque cada característica foi avaliada num subconjunto. As frequências endócrinas assentam em denominadores pequenos (o défice de hormona de crescimento foi avaliado em 26 doentes) e refletem os doentes testados, não a população com RNU4atac-opatia.

A letalidade predominou nos grupos com nanismo primordial (MPD e MPD-IMD contra IMD e outras: OR 18; IC 2,3–210) [51]. No grupo MPD, as mortes ocorreram entre 1 e 28 meses, por falência multiorgânica no contexto de infeção aguda, encefalopatia aguda de origem desconhecida ou causa desconhecida; no grupo MPD-IMD, por infeção e falência multiorgânica e por nefroblastoma; e no grupo IMD, por síndrome de ativação macrofágica aos 14 anos [51]. O nanismo primordial associou-se a mais DI (90% contra 32%; OR 8,3) e a mais malformações cerebrais (95% contra 48%; OR 8,7); a microcefalia grave não foi fator de risco para DI (OR 1,3; IC 0,4–4,0), ao contrário das malformações cerebrais (OR 6,7), sobretudo das anomalias de giração (OR 9) [51]. Mesmo sem DI, as dificuldades de aprendizagem (75%) e os traços de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (30%) comprometeram a integração escolar e profissional [51].

As infeções recorrentes foram virais em 90% dos doentes investigados (sobretudo respiratórias altas, mas também citomegalovírus grave, pneumonia COVID-19 grave e herpes simples tipo 1 grave), bacterianas em 50% e fúngicas em 8% [51]. A imunodeficiência expressou-se por hipogamaglobulinemia (60%), linfopenia B (40%), défice de maturação B (10 doentes) e, em parte, linfopenias T CD4+ (10%), T CD8+ (13%) e de células NK (natural killer; 10%) [51]. Apareceram como portas de entrada novas as bronquiectasias graves (5 doentes, todos do grupo IMD, 2 com lobectomia) e as nefropatias não malformativas (7 doentes, com início entre os 9 e os 59 anos: glomerulopatia com proteinúria, tubulopatia com perda de magnésio e potássio, glomerulonefrite corticorresistente, insuficiência renal crónica) [51]. Foram também descritos neuropatia axonal sensitiva ou sensitivo-motora progressiva (5 doentes, a partir dos 14 anos), holoprosencefalia, fusões vertebrais complexas, sinal do dente molar, catarata, coloboma retiniano, lipodistrofia e, isoladamente, estenose do aqueduto, má rotação intestinal, acalasia, insuficiência suprarrenal e nefroblastoma [51].

3.7.5. Autoimunidade, inflamação e interferão

Na coorte europeia, 45% (29/65) dos doentes tinham doenças autoimunes ou inflamatórias: diabetes tipo 1 (7), alopecia areata (7), tiroidite de Hashimoto (4), encefalite aguda (5), doença inflamatória intestinal (4), anemia autoimune (4), trombocitopenia (2), síndrome DRESS (reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos; 2), síndrome de ativação macrofágica (2) e, isoladamente, neuromielite ótica, fasceíte eosinofílica de Shulman, pseudopoliartrite rizomélica, glomerulonefrite, lúpus eritematoso sistémico, crioglobulinemia, síndrome de Sjögren e síndrome antifosfolípido [51]. Estas manifestações podem surgir na idade adulta em pessoas sem queixas prévias (uma doente diagnosticada aos 50 anos), podem ser a única manifestação, e podem ser graves: doença inflamatória intestinal refratária a vários imunossupressores e anemia hemolítica autoimune com necessidade de cuidados intensivos em 2 doentes [51]. Os autores consideram a autoimunidade e a inflamação um novo traço cardinal [51].

As lesões tipo frieira, dolorosas e recorrentes no inverno, nos dedos e plantas dos pés, são comuns e associam-se a sinalização de interferão tipo I aumentada: em dois doentes com lesões, as pontuações de interferão (painel de 24 ISG) estavam acima de 2,75 em duas ocasiões, comparáveis às da AGS [89]. No registo de nanismo primordial da Nemours (18 indivíduos com RNU4atac-opatia), mais dois doentes tinham lesões semelhantes [89]. Uma criança com diarreia intratável e ulcerações orais, faríngeas e genitais aos 15 meses teve resolução após o início de imunoglobulina aos 18 meses, com ISG normais, o que mostra que a elevação do interferão não é universal [89]. Na revisão de 98 doentes, as três doentes adultas descritas de novo tinham proteína C-reativa persistentemente elevada sem infeção; entre elas surgiram uma síndrome tipo vasculite com anticorpos anticitoplasma de neutrófilos dirigidos à mieloperoxidase (ANCA-MPO), tiroidite, asplenia congénita, bronquiectasias com lobectomia e doença renal crónica (DRC) proteinúrica; duas tinham cognição normal e funcionamento social e profissional normal, sem baixa estatura [76]. A imunofenotipagem dos adultos mostrou linfopenia, células T com marcadores de ativação e exaustão, células B memória com troca de classe reduzidas e células B de transição aumentadas, e desvio das células NK para CD56bright [76].

3.7.6. Diabetes de início precoce

O estudo de Johnson e colaboradores incidiu sobre dois genes do espliceossoma menor, o RNU6ATAC e o RNU4ATAC, em doentes com diabetes. Partiu do genoma de três doentes consanguíneos com diabetes de início na lactância e hipogamaglobulinemia e alargou-se a 276 doentes com diabetes neonatal (diagnóstico antes dos 6 meses) ou diabetes de início precoce com outra doença autoimune (ambas antes dos 5 anos), sem causa monogénica conhecida, e à sequenciação de Sanger em 196 doentes com diabetes neonatal sem genoma [54]. Identificou 7 doentes de 4 famílias com variantes bialélicas no RNU6ATAC e 12 doentes não aparentados com variantes bialélicas no RNU4ATAC, sem variantes bialélicas ultrarraras nos outros 63 genes do espliceossoma menor [54]. Nos 12 doentes RNU4ATAC, a diabetes iniciou-se com mediana de 20 semanas; 10 tinham microcefalia, RCIU ou atraso do desenvolvimento, 6 tinham desregulação imune, e 12 das 15 variantes tinham sido descritas antes em doentes sem diabetes, o que indica que a diabetes não depende de variantes específicas [54]. No conjunto dos 19 doentes, 12 (63%) tinham outras manifestações de desregulação imune e 5 de 10 testados tinham anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GADA); a glicemia ao diagnóstico teve mediana de 32 mmol/L (intervalo interquartil, IQR, 25–39) e todos precisaram de insulina em doses de substituição completa (mediana 1,0 U/kg/dia), o que indica perda rápida da secreção endógena [54]. Seis doentes morreram nos primeiros anos de vida (3 com RNU6ATAC e 3 com RNU4ATAC) [54]. A metilação e a citometria mostraram redução das células B naïve e aumento das B de transição, com défice de desenvolvimento e maturação B [54]. Um caso chinês de 2026 descreveu diabetes aos 7 meses numa lactente com síndrome de Roifman por n.18G>A e n.13C>T [112].

3.7.7. Outras apresentações

Cinco doentes com variantes bialélicas e traços de síndrome de Joubert (sinal do dente molar, hipotonia, nistagmo) tinham todos a variante n.16G>A [87]. Na reanálise de exomas de 53 doentes com Joubert sem variantes codificantes, 3 (5,6%) tinham RNU4atac-opatia, todos com sinal do dente molar e displasia esquelética [113]. Uma rapariga homozigótica n.55G>A, com estatura normal, teve dois episódios de descompensação com doença febril e restrição de difusão dos núcleos cinzentos profundos na RM, que fez suspeitar de doença mitocondrial ou de encefalopatia necrotizante aguda; o diagnóstico foi feito por genoma [114]. Um lactente de 11 meses teve deterioração neurológica desencadeada por infeções por SARS-CoV-2 e vírus sincicial respiratório, com imunoglobulinas normais mas défice combinado de células B memória e de ativação T [115]. A síndrome de Roifman pode apresentar-se como miocardiopatia não isquémica [116]. Num homem britânico, a hipogamaglobulinemia foi atribuída durante anos ao valproato de sódio: tinha asma, otites de repetição, epilepsia, dificuldades ligeiras de aprendizagem, bronquiectasias ligeiras, DRC com rins pequenos, trombocitopenia intermitente e inflamação ileal terminal; a IgG desceu de 7,8 g/L (2008) para 2,91 g/L (2020), sem resposta à vacina pneumocócica, e a retirada do valproato recuperou a IgM mas não a IgG nem a IgA [93]. Aos 45 anos surgiu uma miocardiopatia dilatada não isquémica, com fibrose septal mesomiocárdica na RM e coronárias normais, e o genoma com painéis da Genomics England identificou n.[13C>T];[13C>G] no RNU4ATAC; tinha braquidactilia, clinodactilia subtil do quinto dedo e lábio superior fino, e os linfócitos B eram sobretudo de memória sem mudança de classe [93]. Na coorte europeia, a encefalite com padrão de tipo Leigh fez suspeitar de doença mitocondrial em 3 doentes, a associação de diabetes tipo 1, tiroidite, alopecia e enteropatia fez suspeitar de doenças do AIRE ou do FOXP3 em 3, e as bronquiectasias fizeram suspeitar de fibrose quística em 3 [51]. Uma doente com RP tardia e hipoacusia neurossensorial foi seguida durante anos como síndrome de Usher até ao diagnóstico aos 54 anos [51].

3.7.8. Período pré-natal

Em 5 fetos com MOPD1, todos tinham RCIU, microcefalia, agenesia do corpo caloso, quistos intracranianos, lisencefalia e micrognatia; a RCIU foi a primeira anomalia detetada, por volta das 18 semanas, e os sinais ecográficos de displasia esquelética surgiram só num feto [52]. As descrições pré-natais incluem gémeos heterozigóticos compostos com RCIU ligeira e dismorfia atípica [117]. Num feto com ventriculomegalia, hipoplasia do vérmis e RCIU ligeira às 20 semanas, o microarray e o exoma de trio foram negativos, e o genoma identificou n.51G>A e n.16G>A [118].

3.7.9. Revisão sistemática de 98 doentes

Nos 98 doentes revistos, 34 (34,7%) tinham falecido; nos 13 com causa conhecida, a gastroenterite (5), a infeção respiratória (2) e a encefalite (2) predominaram [76]. Havia 16 adultos (16,3%), o mais velho com 43,2 anos [76]. As frequências foram: atraso de crescimento pré-natal 88,8%, microcefalia 81,6%, anomalia esquelética 82,7%, malformação cerebral 54,1%, imunodeficiência clínica ou laboratorial 44,9%, infeções graves ou recorrentes 39,8%, distrofia retiniana 24,5%, defeito septal cardíaco 19,4%, endocrinopatia 17,3%, doença autoimune ou autoinflamatória 7,1% e doença renal 5,1% [76]. Os autores atribuem a ausência de imunodeficiência e de distrofia retiniana em muitos doentes com MOPD1 a viés de relato e a morte precoce antes das manifestações tardias [76].

3.8. RNU6atac-opatia (MEJINS)

Os três doentes do primeiro estudo ilustram o espetro [37]. Uma rapariga de 14 anos tinha RCIU, microcefalia, epilepsia refratária, anomalias cerebrais, ataxia, autismo, DI grave, baixa estatura, sindactilia dos dedos dos pés e hipereosinofilia, sem infeções recorrentes. Um homem de 30 anos, sem microcefalia, epilepsia nem défice cognitivo, tinha baixa estatura, hipotiroidismo primário, bronquiectasias, alopecia universal, CIDP, imunodeficiência de tipo comum variável com linfopenia B grave e linfopenia CD4+, colite eosinofílica, ictiose e escoliose, com traços ectodérmicos semelhantes aos da poliendocrinopatia autoimune com candidíase e distrofia ectodérmica (APECED). Um rapaz de 17 anos tinha microcefalia, atraso de crescimento e do desenvolvimento, pan-hipogamaglobulinemia com bronquiectasias, diabetes tipo 1 e displasia esquelética grave [37]. Nos 7 doentes do estudo da diabetes, a diabetes iniciou-se com mediana de 17 semanas, 6 tinham outra desregulação imune (défice humoral em 4; autoimunidade em 4, com hipotiroidismo, alopecia e vitiligo), 3 de 5 com gestação conhecida tinham RCIU, 2 tinham icterícia colestática ou elevação das enzimas hepáticas, e 3 morreram com cerca de 0,3 anos de idade; ao contrário dos doentes RNU4ATAC, não tinham atraso do desenvolvimento, embora alterações tardias não possam ser excluídas [54]. O OMIM define a MEJINS como doença multissistémica autossómica recessiva de início ao nascimento ou na primeira infância, com atraso de crescimento, desregulação imune (imunodeficiência com infeções recorrentes, hipogamaglobulinemia, linfopenia B ou doença autoimune, incluindo diabetes tipo 1 do lactente, hipotiroidismo e alopecia) e anomalias neurológicas variáveis (atraso do desenvolvimento, DI, nistagmo, ataxia e neuropatia periférica) [18]. A rapariga de 14 anos tinha sido incluída em 2025 numa série de deteção de retenção intrónica anómala por RNA-seq de sangue [18, 119]; o homem de 30 anos foi identificado entre 139 indivíduos com RNA-seq de fibroblastos e morreu de insuficiência respiratória aos 30 anos; o rapaz de 17 anos, filho de pais consanguíneos e identificado pelo GeneMatcher, teve diabetes tipo 1 aos 9 meses e displasia epifisária com deformidades progressivas dos membros, e deslocava-se em cadeira de rodas [18]. No estudo da diabetes, as três famílias consanguíneas (duas de ascendência asiática e uma do Médio Oriente) tiveram início da diabetes às 13, 17 e 36 semanas, e um irmão afetado às 11 semanas; na quarta família, três irmãos heterozigóticos compostos, de 4 a 14 anos, tiveram início às 5, 110 e 260 semanas, os dois rapazes com tiroidite e alopecia e a rapariga com atraso de crescimento grave e puberdade atrasada; os GADA, pesquisados só num dos quatro primeiros doentes, foram positivos nesse doente e em 1 dos 3 irmãos testados [18]. A entrada OMIM assinala que o probando da terceira família consta como avaliado aos 5 anos na tabela do artigo e como falecido no heredograma; no sangue dos três irmãos, a desconvolução do RNA-seq e a análise de metilação mostraram redução das células B virgens (naive) [18].

3.9. Doenças do RNU12

SCAR33 / ataxia cerebelosa de início precoce. A família consanguínea original tinha ataxia cerebelosa com início antes dos 2 anos [58]. O Orphanet descreve atraso motor na primeira infância, hipotonia, marcha atáxica, tremor de intenção, nistagmo, disartria e dificuldades de aprendizagem variáveis; a neuroimagem mostra hipoplasia e degenerescência cerebelosas, lóbulo inferior quase ausente, folhas do vérmis adelgaçadas, cisterna magna e 4.º ventrículo alargados e tronco cerebral relativamente poupado [30]. A revisão de 2025 acrescenta crises e dificuldades de fala [86]. A família, do Qatar, tinha 6 afetados de 10 a 25 anos, com hipotonia e atraso motor no lactente, sem sentar antes de 1 ano e com marcha adquirida entre os 2 e os 8 anos, marcha atáxica com quedas, titubação cefálica, destreza digital lenta, tremor de intenção, nistagmo (3 doentes), dificuldades de aprendizagem (4) e disartria; 4 tiveram crises (3 febris e 1 parcial complexa) [19]. O OMIM mantém a relação gene-fenótipo como provisória, com uma única família descrita até à última revisão, de janeiro de 2023 [19].

CDAGS. O acrónimo resume craniossinostose e hipoplasia clavicular (C), encerramento tardio da fontanela (D), anomalias anais (A), malformações geniturinárias (G) e erupção cutânea (S, de skin), uma poroqueratose [31]. A série molecular de 5 doentes de 4 famílias acrescenta defeitos cranianos [60]. O texto integral das duas séries primárias não estava acessível; os dados por doente provêm das entradas OMIM, que resumem as descrições clínicas originais [20, 21].

Os 5 doentes da série molecular pertenciam a 4 famílias. Um rapaz caucasiano de 2 anos, com n.86G>A, foi operado a craniossinostose coronal bilateral no primeiro ano, teve erupção de poroqueratose na face e nos membros a partir dos 3 a 6 meses, tinha dois orifícios uretrais, hipoplasia da clavícula direita com pseudartrose, cabelo fino e escasso e ausência de sobrancelhas [20, 21]. Uma rapariga hispânica de 2 anos, com n.77T>A, tinha imperfuração anal, craniossinostose e atraso do desenvolvimento, e dois primos com o mesmo quadro [20, 21]. Dois irmãos caucasianos, com n.77T>G, tinham craniossinostose coronal, anomalias anais (ânus imperfurado anterior num e ânus de implantação anterior no outro) e poroqueratose; o primeiro, descrito em 1990, tinha também hipospádias, hipotricose do couro cabeludo e das sobrancelhas e dentição primária tardia, e a biopsia aos 13 meses mostrou a lamela cornoide característica da poroqueratose [21]. Uma rapariga mexicana de 2 anos, com n.75A>G, tinha braquicefalia, fenda palatina, malformação anal com fístula retovestibular, displasia do esmalte, hipoacusia neurossensorial bilateral ligeira e ausência de sobrancelhas e pestanas, com placas numulares de bordo queratósico desde os 4 meses e poupança palmoplantar [20, 21]. Todos partilhavam a variante da extensão 3′ do precursor, ausente do gnomAD, e as segundas variantes tinham frequência muito baixa (5 ou menos heterozigóticos no gnomAD) [20]. A sobreposição craniofacial com a displasia cleidocraniana levou à exclusão prévia do RUNX2 e do CBFB, e a craniossinostose à dos FGFR1, FGFR2, FGFR3 e TWIST1 [21].

3.10. AGS9 (RNU7-1; resumo)

Nos 19 doentes revistos em 2022, todos tinham atraso psicomotor, espasticidade e distonia; havia calcificações intracranianas em 84%, leucodistrofia em 74%, doença hepática em 53% (sobretudo elevação das transaminases), doença renal em 42% (insuficiência renal, proteinúria, microangiopatia trombótica), hipertensão arterial em 37%, derrame pericárdico em 26% e alterações cutâneas em 47% (livedo, acrocianose, frieiras) [62]. A mortalidade foi de 42% (8/19), a mais elevada entre os genótipos de AGS, com idade mediana de 9 anos [62]. Um dos doentes belgas morreu aos 19 anos, um mês depois de convulsões tónico-clónicas, anemia hemolítica, insuficiência renal grave (creatinina 2,85 mg/dL; taxa de filtração glomerular estimada, TFGe, 30 mL/min) e hipertensão, com microangiopatia trombótica renal na autópsia [62]. A assinatura periférica de interferão foi discreta (pontuações de 3,86 e 3,94, contra 7,94–11,60 noutros genótipos de AGS), com CXCL10 (2274 e 6089 pg/mL) e MCP-1/CCL2 (644 e 1263 pg/mL) elevados no líquido cefalorraquidiano (LCR) [62]. Na série de 2020, a expressão de ISG no sangue estava aumentada em todos os 16 doentes testados, em 44 de 45 colheitas [64]. Uma criança sul-africana, inicialmente diagnosticada como paralisia cerebral por suspeita de infeção congénita, teve aos 18 meses exantema vasculítico, distonia generalizada, transaminite persistente e estomatite recorrente [61]. Na série de 2020, as mortes associaram-se a insuficiência hepática em dois irmãos franceses, a insuficiência renal em três famílias e a crises num de três irmãos japoneses; com as mesmas variantes, uma rapariga britânica de 15 anos tinha cognição relativamente preservada, um homem belga de 23 anos atraso grave do desenvolvimento e um rapaz francês morreu aos 9 anos com derrame pericárdico e insuficiência renal e hepática [22]. A sinopse clínica do OMIM inclui ainda atrofia coriorretiniana e ótica, hipertensão arterial na primeira infância, telangiectasias e frieiras das mãos e dos pés, hepatomegalia com fibrose, esteatose e hipertensão portal, pancreatite rara, quistos renais, glomerulosclerose, espessamento da membrana basal e microangiopatia trombótica [22].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. O sinal transversal: exoma negativo

O sinal de alerta comum a todo o grupo é um quadro sugestivo de doença monogénica que permanece sem diagnóstico depois de um exoma, de um painel ou de um microarray. O RNU4-2, o RNU2-2, o RNU5B-1, o RNU6ATAC e, em muitos kits, o RNU4ATAC não são captados pelo exoma, e um exoma negativo não exclui estas doenças [2, 34, 35, 37]. Na reanálise de genomas de 1578 doentes japoneses sem diagnóstico, variantes no RNU4-2, RNU2-2, RNU5B-1 ou RNU4ATAC explicaram 1,2% dos casos [2]. Os adultos com DI que nunca fizeram testes genómicos estarão subdiagnosticados [34]. A reanálise de um genoma prévio terminou a odisseia diagnóstica de um doente com ReNU [97].

4.2. Sinais de alerta por contexto clínico

Tabela 4.1. Contextos que justificam a pesquisa dirigida

A coorte europeia de RNU4atac-opatia mostra que o diagnóstico é difícil quando faltam os traços cardinais: o PC era normal em 9 de 63 doentes, a estatura em 14 de 66 e o desenvolvimento em 9 de 58 [51]. As autoras recomendam testar o RNU4ATAC em doentes com imunodeficiência mesmo sem dismorfia nem displasia, porque a doença é um erro inato da imunidade com dismorfia na classificação da IUIS [76, 77]. Uma causa aparente de défice de anticorpos secundário, como um antiepilético, não exclui uma causa primária quando a IgG não recupera após a retirada do fármaco ou coexistem baixa estatura, epilepsia, DI ligeira, miocardiopatia ou bronquiectasias [93].

4.3. Sinais de urgência

Na RNU4atac-opatia, a infeção febril grave é a principal causa de morte conhecida, e muitos doentes com MOPD1 que morreram cedo teriam imunodeficiência não reconhecida [35, 76]. A febre num doente com imunodeficiência conhecida ou suspeita exige avaliação e tratamento antibiótico rápidos [35]. No MOPD1, os AVC surgiram em contexto de stress fisiológico, doença significativa ou anestesia, com eventos hipóxicos hemorrágicos atípicos e declínio neurológico [35]. A encefalopatia aguda com doença febril, a síndrome de ativação macrofágica e a anemia hemolítica autoimune com instabilidade hemodinâmica são complicações potencialmente fatais [51, 114]. Na diabetes por RNU6ATAC ou RNU4ATAC, a glicemia ao diagnóstico teve mediana de 32 mmol/L [54]. As vacinas vivas não devem ser administradas antes da avaliação imunológica [35]. Na ReNU e na RNU2-2, o estado de mal epilético é frequente [34, 50]. Na AGS9, a hipertensão arterial e a insuficiência renal por microangiopatia trombótica exigem vigilância [62].

4.4. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal dirigidos a estas doenças. A sequenciação do genoma de rotina em diagnóstico, como no Reino Unido e em França, permitiu diagnósticos «genótipo primeiro», por vezes sem suspeita clínica prévia [40, 51].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos de consenso para nenhuma destas doenças [34, 35]. O diagnóstico estabelece-se num doente com achados sugestivos pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica (formas dominantes) ou de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas (formas recessivas), segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), para os quais as duas classes são clinicamente equivalentes [34, 35]. Uma VUS, duas VUS ou uma variante patogénica com uma VUS não estabelecem nem excluem o diagnóstico [35]. Na RNU4atac-opatia, os achados sugestivos são restrição de crescimento pré e pós-natal, microcefalia, displasia esquelética (no mínimo epifisária, sem achado patognomónico), défice cognitivo de grau variável e dismorfia; são muito sugestivos, embora variáveis, as anomalias cerebrais, a imunodeficiência, a distrofia retiniana de cones-bastonetes, a catarata congénita ou precoce e a história familiar autossómica recessiva [35].

5.2. Por que razão o exoma falha

A falha do exoma tem causas técnicas mensuráveis. No estudo Deciphering Developmental Disorders (DDD), baseado em exoma, só 25,3% (3408/13 450) dos indivíduos tinham pelo menos uma leitura na posição da n.64_65insT; dos 22 doentes com esta variante identificados por genoma em duas coortes, só 2 tinham uma leitura nessa posição no exoma, idêntica à referência [41]. Apenas cerca de 35% dos exomas do gnomAD v4.1 cobrem o RNU4ATAC com profundidade superior a 5×, e, mesmo quando coberto, o gene é filtrado porque as cadeias de análise priorizam variantes missense e de perda de função [53]. O RNU4ATAC foi captado pelo exoma convencional numa série japonesa por se sobrepor ao gene CLASP1, o que explica a cobertura variável entre kits [2]. O RNU6ATAC não é alvo dos principais kits comerciais e não tem cobertura no conjunto agregado de exomas do gnomAD [37]. Um caso de RNU4atac-opatia pré-natal foi falhado pelo exoma de trio [118].

Mesmo no genoma, as variantes em transcritos não codificantes são despriorizadas pelas cadeias de análise [46]. Os parálogos de U6 diferem só no último nucleótido, pelo que a atribuição das leituras curtas é incerta e o estudo de RP usou Sanger específica por parálogo [36, 46]. O RNU1-2, o RNU1-3 e o RNU2-1 têm cerca de 100% de leituras com alinhamento múltiplo, e a chamada de variantes nesses loci não é fiável [2]. A análise do RNU2-2 exige o GRCh38, porque o parálogo RNU2-1 está ausente do GRCh37 [38]. A sequenciação de leituras curtas não resolve os loci de snRNA quase idênticos, incluindo a maioria dos genes canónicos de U1 e U2, contidos em regiões com mais de 5–10 kb de homologia, que exigem leituras longas [49].

5.3. Testes por ordem

A diretriz do ACMG de 2021 recomenda o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha em crianças com anomalias congénitas, atraso do desenvolvimento ou DI, sem distinguir os dois [121]. O relatório clínico da American Academy of Pediatrics (AAP) de 2025 recomenda teste dirigido pelo fenótipo quando possível e abordagem genómica agnóstica pelo rendimento diagnóstico e pelo impacto na gestão [122]. Para os genes de snRNA, o genoma é o teste genómico mais abrangente; a alternativa é um exoma com sondas adicionais para estes genes ou uma sequenciação dirigida [2, 34].

Tabela 5.1. Testes moleculares e limites

5.4. Interpretação de variantes não codificantes

As recomendações de 2022 para variantes em regiões não codificantes estabelecem que o critério PVS1 não deve ser usado para tipos de variante não cobertos pela orientação existente, que o PM1 não deve ser ativado só porque várias variantes patogénicas existem na mesma região e, quando apropriado, deve descer para força de apoio, que as previsões in silico informam o PP3 e não o PM1 ou o PM5, e que o PM3 se aplica em doenças recessivas quando a variante está em trans com uma variante patogénica conhecida [123]. A coorte internacional de RNU4atac-opatia aplicou o PM1 às regiões hotspot sem redução explícita, o PM2 com força de apoio para frequência máxima inferior a 0,01% sem homozigóticos no gnomAD v4.1.0, e o PS3 quando o RNA-seq mostrava retenção significativa de intrões menores [53]. Seis VUS «de alto interesse», todas em trans com variantes patogénicas, foram consideradas causais, e os autores notam que as diretrizes atuais não contemplam critérios estruturais para RNA pequenos [53].

Os preditores genéricos têm desempenho limitado: o RNU4-2 é todo muito conservado (mediana CADD de 19,2 nas variantes de ReNU e 19,0 nas populacionais), e um limiar de CADD ≥18,89 classificaria como deletérias 56,4% das variantes populacionais; a área sob a curva (AUC) foi 0,65 para o CADD, 0,72 para a variação de energia livre prevista e 0,93 para a pontuação de edição de saturação [75]. Para a ReNU, a calibração desta pontuação permitiu evidência forte de patogenicidade ou benignidade, com PS3 forte só abaixo de −0,45 [75]. Para a forma recessiva, a sensibilidade é menor: só 57,1% (20/35) das variantes tinham pontuação significativa, uma pontuação normal não deve ser usada como evidência de benignidade, e os autores recomendam força de apoio para uma pontuação significativa até haver calibração ortogonal; o limiar de −0,15 usado no estudo não está validado para uso clínico [45, 75]. As variantes depletadas fora da região crítica estão presentes em heterozigotia em 0,12% dos participantes do UK Biobank e 0,094% do All of Us, sem associação a DI, pelo que a pontuação não serve como evidência de ReNU dominante fora da região crítica [75]. Na série recessiva, só 10 de 38 doentes (26,3%) tinham dois alelos patogénicos ou provavelmente patogénicos e 24 (63,2%) tinham duas VUS, sem diferença fenotípica entre os grupos [45]. No RNU4ATAC, o ensaio celular com intrão repórter U12 classifica corretamente a maioria das variantes, mas não a n.124G>A, e não está disponível em contexto diagnóstico [35, 81]. As coordenadas do RNU4ATAC estão deslocadas de 1 ou 2 nucleótidos em algumas bases de dados, incluindo o Ensembl e o gnomAD, o que gera descrições de variantes erradas; o RNAstructure teve sensibilidade insuficiente para prever a patogenicidade, a pontuação CADD foi mais exata e concordante com o ensaio celular, e o grau de defeito de splicing não se correlacionou com a gravidade clínica [17, 81].

5.5. RNA-seq, episignaturas e outros biomarcadores

Retenção de intrões menores. Nos 7 doentes com RNU4atac-opatia com RNA-seq, o excesso de eventos de retenção intrónica (outliers θ do FRASER) em MIG foi mais de 40 vezes superior à média da coorte de doenças raras do mesmo tecido: no sangue de 5 doentes de Stanford, média de 273 eventos contra 3,51 em 462 controlos; no músculo, 171 contra mediana de 4 em 190 amostras [53]. O RNA-seq reclassificou 6 VUS como provavelmente patogénicas [53]. O FRASER exige pelo menos 25 amostras do mesmo tecido, a especificidade melhora com 200 ou mais, recomenda-se correção de lote, e o LeafCutterMD não deteta retenção intrónica [53]. A abordagem «transcriptómica primeiro» em 385 sangues dos consórcios GREGoR e UDN identificou 5 doentes com excesso de retenção em MIG, todos com variantes bialélicas em snRNA do espliceossoma menor (4 RNU4ATAC e 1 RNU6ATAC) [37, 119]. Nos fibroblastos, o sinal é menor, porque muitos MIG são pouco expressos [37]. As cadeias de bioinformática clínica devem cruzar os outliers de splicing com anotações de intrões menores, porque as métricas globais de retenção falham este sinal [37].

Formas do espliceossoma maior. A ReNU produz uso alterado de locais 5′ no sangue e uma episignatura de metilação, que podem apoiar a interpretação de VUS [1]. Uma pré-publicação não revista por pares descreveu uma assinatura de 6 locais de splicing que separou 19 doentes n.64_65insT de 54 controlos sem falsos positivos em 5984 sangues de controlo, específica das variantes da ansa T [124]. Na forma recessiva do RNU4-2, a razão RNU4-2/RNU4-1 no sangue (0,2 contra 5,4) é um biomarcador candidato que exige validação noutras coortes [45]. Na forma recessiva do RNU2-2, a razão U2-2/U2-1 diminuída é biomarcador potencial, e o splicing aberrante só se detetou em fibroblastos, pelo que os autores propõem RNA-seq de fibroblastos para validação [50, 74]. Na RP por U4 e U6, o RNA de leucócitos não mostrou alterações, e não existe biomarcador [46].

AGS9. A sequenciação dirigida do RNU7-1 é recomendada nos casos de AGS sem explicação genética, e o perfil de citocinas no LCR (CXCL10, MCP-1) é útil quando a assinatura periférica de interferão é discreta [62].

5.6. Exames não moleculares

Na RNU4atac-opatia, nenhum exame não molecular confirma o diagnóstico; apoiam-no as radiografias do esqueleto (displasia epifisária, vertebral e metafisária), as curvas de crescimento e de PC, a RM cerebral, a avaliação imunológica (imunoglobulinas e subpopulações linfocitárias), o ERG, o ecocardiograma, a imagem renal com função tubular, as provas hepáticas e a audiologia [36]. Na ReNU, a RM mostra disgenesia do corpo caloso e ventriculomegalia; na forma recessiva do RNU4-2, dilatação dos espaços perivasculares e atrofia cerebelosa [34, 45]. Na RP por U4 e U6, a avaliação oftalmológica (fundo, campos, ERG e tomografia de coerência ótica) não é específica [36].

5.7. Algoritmo prático

Tabela 5.2. Sequência de investigação

5.8. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência e a sua versão (NR_003137.3 para o RNU4-2; NR_023343.1 ou .3 para o RNU4ATAC; NR_023344.1 para o RNU6ATAC; NR_004394.1 para o RNU6-1; NR_002757.3 para o RNU5B-1; NR_029422.2 para o RNU12; NR_023317.1 para o RNU7-1), a descrição HGVS em «n.» e a coordenada genómica no GRCh38, a zigosidade, a fase quando conhecida e a classe ACMG/AMP [34, 53, 62, 82]. Para variantes fora do transcrito, como a variante comum do CDAGS, a descrição deve ser genómica [82]. Para os parálogos de U6, deve indicar o parálogo confirmado por Sanger específica [46].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes na família, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis [34, 35]. Sem variante familiar conhecida, a suspeita ecográfica de MOPD1 (RCIU, microcefalia e malformações cerebrais) ou de ReNU (anomalias do corpo caloso, ventriculomegalia, RCIU) exige genoma ou análise dirigida, porque o exoma pré-natal falha estes genes [1, 52, 118]. Os autores da coorte internacional recomendam incluir o RNU4ATAC na análise de exoma e de painéis pré-natais [53].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

O diferencial depende da apresentação: perturbação grave do neurodesenvolvimento (ReNU, RNU2-2, RNU5B-1, RNU4-2 recessiva), nanismo primordial microcefálico e displasia imuno-óssea (RNU4atac-opatia, RNU6atac-opatia), ataxia cerebelosa ou craniossinostose (RNU12), RP (RNU4-2, RNU6) e interferonopatia (RNU7-1). A Tabela 6.1 reúne os diferenciais descritos nas fontes.

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial

6.2. Diferencial da RNU4atac-opatia

Com restrição extrema (PC e altura abaixo de −4 DP), o diferencial é o dos nanismos primordiais microcefálicos, e as malformações cerebrais e esqueléticas discriminam [35, 109]. O MOPD tipo II é o mais comum destes nanismos; distingue-se pela fronte mais vertical, pelo desenvolvimento relativamente normal, pela doença vascular cerebral e pela insulinorresistência, e os seus ossos tubulares são finos mas bem modelados [66, 109, 125]. Ao contrário do MOPD tipo II, na RNU4atac-opatia os AVC não seguem distribuição vascular, a anatomia vascular é normal e a angiografia por RM de rastreio não é recomendada [35]. No atlas de displasias ósseas, as síndromes 3M, de Silver-Russell e de Seckel têm ossos tubulares finos mas normalmente formados, a síndrome de Kenny-Caffey tem espessamento cortical e hipocalcemia, a osteocraniostenose tem ossos finos e retos com alargamento metafisário abrupto e craniossinostose, e a acinesia fetal produz ossos finos inespecíficos [66]. Com restrição mais ligeira, as pistas são a displasia esquelética, a distrofia retiniana e a imunodeficiência; a associação de displasia epifisária com microcefalia, sobretudo com imunodeficiência ou distrofia retiniana, é fortemente discriminante, embora a microcefalia possa faltar [35]. Numa coorte de nanismo microcefálico, tiveram variantes em pelo menos duas pessoas os genes ASPM, ATR, BLM, CDK5RAP2, CENPJ, CEP152, DNA2, DNMT3A, DONSON, ERCC6, IGF1R, NBN, NCAPD3, PHGDH, PLK4, PRIM1, RTTN, SMARCAL1, SRCAP, TOP3A, TRAIP e VPS13B [35]. As apresentações novas levaram a suspeitar de doença mitocondrial (encefalite de tipo Leigh), de interferonopatia (microcalcificações cerebrais), de doenças do AIRE ou do FOXP3 (diabetes, tiroidite, alopecia e enteropatia), de fibrose quística (bronquiectasias) e de síndrome de Usher (RP com hipoacusia) [51]. Na classificação da IUIS, a RNU4atac-opatia, a hipoplasia cartilagem-cabelo e a displasia de Schimke pertencem ao mesmo subgrupo de displasias imuno-ósseas [77]. No adulto com hipogamaglobulinemia, o diferencial inclui o défice de anticorpos secundário a fármacos (valproato, fenitoína, carbamazepina, terapêuticas anti-B) e a perda proteica; a ausência de recuperação da IgG após a retirada do fármaco e a associação a baixa estatura, epilepsia ou miocardiopatia orientam para a RNU4atac-opatia [93].

6.3. Diferencial entre as doenças de snRNA do neurodesenvolvimento

A forma recessiva do RNU4-2 distingue-se da ReNU pela dilatação dos espaços perivasculares com padrão microquístico e pela atrofia cerebelosa; a dilatação ligeira dos espaços perivasculares sobrepõe-se a outras perturbações do neurodesenvolvimento e a doenças metabólicas, e só o padrão microquístico compacto é característico [45]. A face também difere, e a análise facial automática separou os dois grupos [45]. Na RNU2-2, a encefalopatia epilética, a perturbação alimentar e a DI podem ser mais graves do que na ReNU [34]. O RNU5B-1 sugere-se pela macrocefalia relativa e pelo hábito marfanoide, embora a microcefalia adquirida ocorra com a n.44A>G [1, 38]. As estereotipias de tipo Rett são frequentes na ReNU (84% com n.64_65insT), e quadros de tipo Pitt-Hopkins ou Rett surgem na RNU2-2 [1, 38].

6.4. Diferencial da AGS9

A AGS9 partilha com as outras AGS o atraso psicomotor, a espasticidade e as calcificações intracranianas, e distingue-se pela assinatura periférica de interferão discreta, pela doença hepática e renal mais frequente e pela mortalidade mais elevada [62]. O padrão neurorradiológico da AGS imita as sequelas de infeção congénita, e a criança sul-africana foi inicialmente diagnosticada com paralisia cerebral por suspeita de infeção congénita [61, 62].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Nenhuma destas doenças tem tratamento modificador autorizado, diretriz de prática clínica específica ou ensaio clínico de intervenção terapêutica registado [34, 35, 127]. A pesquisa de diretrizes e consensos de 18 de outubro de 2026 não identificou documentos multissociedades; a orientação disponível é a dos GeneReviews, baseada na experiência dos autores, e a das recomendações de autores de coortes [34, 35, 53, 76]. O GeneReviews da RNU4atac-opatia baseia a gestão na experiência dos autores com 20 doentes em quase 20 anos e no Primordial Dwarfism Registry, sem ensaios aleatorizados [35, 36]. A gestão é de suporte, multidisciplinar e orientada pelas complicações; em todas as formas recessivas do espliceossoma menor, a identificação e o tratamento precoces da imunodeficiência são as intervenções com maior potencial para alterar a sobrevida [35, 76].

7.2. Síndrome ReNU e formas do RNU2-2 (resumo)

Na ReNU, o GeneReviews recomenda, depois do diagnóstico, avaliação do crescimento, neurológica (RM e eletroencefalograma, EEG, se houver suspeita de crises), do desenvolvimento, da alimentação (com limiar baixo para videofluoroscopia e gastrostomia se houver disfagia ou risco de aspiração), ortopédica (pé boto, displasia da anca, escoliose), oftalmológica, audiológica, endócrina (hipotiroidismo, défice de hormona de crescimento), renal (ecografia para anomalias congénitas do rim e das vias urinárias, CAKUT, nefrocalcinose e litíase), cardíaca (eletrocardiograma e ecocardiograma), dentária e cutânea [34]. A saúde óssea inclui fosfatase alcalina com fração óssea, 25-hidroxivitamina D, fósforo e paratormona, densitometria (DXA) basal a partir dos 3 anos e radiografia lateral toracolombar para fraturas vertebrais assintomáticas; os bisfosfonatos foram usados em doentes com osteoporose, com resposta a longo prazo desconhecida [34, 128, 129]. A epilepsia trata-se com fármacos anticrises escolhidos pelo tipo de crise, sem fármaco com eficácia demonstrada especificamente [34]. A sialorreia pode tratar-se com glicopirrónio, toxina botulínica tipo A nas glândulas salivares ou laqueação dos canais, e as perturbações do sono com melatonina [34]. Recomenda-se evitar ou limitar fármacos que afetam a saúde óssea, como os corticosteroides [34]. Nas formas do RNU2-2, a gestão centra-se na epilepsia, frequentemente refratária e com estado de mal, incluindo os fármacos com indicação na síndrome de Lennox-Gastaut [50].

7.3. RNU4atac-opatia

Avaliação inicial. O GeneReviews recomenda medir altura, peso e PC; avaliar a alimentação e o risco de aspiração; obter radiografias de face e perfil da coluna inteira, da coluna cervical em flexão e extensão e de face dos membros inferiores (escoliose, instabilidade cervical, luxação da anca, alinhamento); avaliação do desenvolvimento e RM cerebral basal, com EEG se houver suspeita de crises; avaliação imunológica antes de qualquer vacina viva, com IgG, IgA e IgM, títulos de anticorpos antitetânicos e antipneumocócicos, hemograma com contagem diferencial e subpopulações linfocitárias, e, conforme os resultados e a história infeciosa, fenotipagem B e ensaio de proliferação T; oftalmologia (erros refrativos, estrabismo, catarata, distrofia retiniana); ecocardiograma; transaminases e bilirrubina conjugada, sobretudo no período neonatal; exame genital; função renal, pesquisa de acidose tubular e ecografia renal; e avaliação audiológica e otorrinolaringológica [35]. Os autores da coorte internacional acrescentam radiografias da coluna e dos membros inferiores em todos os casos confirmados ou suspeitos, porque as anomalias podem surgir com a idade e existir sem sinais ao exame; avaliação imunológica em todos, com monitorização continuada, porque a imunodeficiência que exige tratamento pode surgir mais tarde; e limiar baixo para investigar hipotiroidismo, diabetes, défice de hormona de crescimento e insuficiência suprarrenal [53]. A revisão de 2026 acrescenta o rastreio de proteinúria e DRC, de bronquiectasias e de doença reumatológica, que podem ser as manifestações iniciais ou predominantes [76]. Todos defendem o rastreio sistémico completo independentemente da subcategoria clínica [35, 53].

Imunodeficiência. O tratamento segue o padrão do imunologista e inclui reposição de imunoglobulina quando indicada, identificação e tratamento antibiótico rápidos das infeções e, em alguns doentes, profilaxia antimicrobiana [35]. Na coorte europeia, 63% (26/41) dos doentes com imunodeficiência receberam imunoglobulina de substituição (21/26) ou profilaxia antimicrobiana (8/26, com azitromicina ou sulfametoxazol-trimetoprim) [51]. Na coorte internacional, 17 de 27 doentes com imunodeficiência foram tratados com imunoglobulina [53]. Nos casos descritos em 2026, a imunoglobulina subcutânea foi bem tolerada e reduziu as infeções numa doente com défice de IgG2 e IgG3, e a profilaxia com azitromicina reduziu as infeções noutra [76]. Não existem doses validadas especificamente na RNU4atac-opatia; aplicam-se, por extrapolação, as dos erros inatos da imunidade com défice de anticorpos IgG. O parâmetro americano de 2025 (AAAAI/ACAAI/CIS) recomenda a imunoglobulina de substituição em todos os erros inatos com défice de anticorpos IgG (recomendação forte, certeza alta), com dose inicial de 400–600 mg/kg por mês — por via intravenosa a cada 3–4 semanas ou por via subcutânea fracionada em administrações semanais ou quinzenais —, ajuste à resposta clínica e a variações de peso superiores a 5%, e manutenção da IgG sérica acima de 800 mg/dL (8 g/L) [130]. O consenso britânico da BSI e da UKPIN define como alvo inicial um vale de IgG de pelo menos 8 g/L nas deficiências primárias e de 10 g/L quando há lesão de órgão, como bronquiectasias, ou infeções persistentes [131]. No adulto britânico com síndrome de Roifman, a substituição iniciada em 2020 reduziu as infeções e as exacerbações respiratórias, e a dose foi depois reduzida mantendo um vale acima de 8 g/L [93]. Para a profilaxia com azitromicina, o mesmo parâmetro indica 5 mg/kg/dia (máximo 250 mg/dia) ou 500 mg três dias por semana e admite no adulto 250 mg três dias por semana ou 250 mg por dia, com cotrimoxazol ou amoxicilina como alternativas (recomendação condicional, certeza baixa), depois de excluída infeção por micobactérias não tuberculosas e com vigilância do intervalo QT corrigido [130]. No ensaio aleatorizado italiano em défices primários de anticorpos com doença pulmonar crónica, a azitromicina em dose baixa (250 mg três vezes por semana durante 2 anos) reduziu as exacerbações respiratórias de 5,2 para 3,6 por doente-ano em relação ao placebo (89 doentes), com perfil de segurança comparável [132]. O cotrimoxazol profilático de Pneumocystis jirovecii, indicado só nas formas com défice T relevante, usa no adulto um comprimido forte (800/160 mg) por dia e na criança 750 mg/m²/dia de sulfametoxazol com 150 mg/m²/dia de trimetoprim em duas tomas, três dias consecutivos por semana, até ao máximo de 1600/320 mg/dia [133]. O único homozigótico n.51G>A com sobrevida prolongada (mais de 12 anos) da literatura recebeu infusões de imunoglobulina precoces, e os autores da coorte europeia propõem avaliar se a terapêutica imunomoduladora pode melhorar a sobrevida no MOPD1 para lá dos 3 anos [51]. Uma criança com diarreia intratável e ulcerações mucosas resolveu as lesões só depois do início de imunoglobulina, após melhoria temporária com aciclovir e profilaxia com cotrimoxazol e ausência de resposta a corticoides [89].

Autoimunidade e inflamação. O tratamento das doenças autoimunes segue o da doença de órgão; na coorte europeia, a doença inflamatória intestinal foi refratária a vários imunossupressores num doente, e a anemia hemolítica autoimune exigiu cuidados intensivos e transfusões em dois [51]. Uma síndrome tipo vasculite ANCA-MPO melhorou com prednisolona em dose alta, e a proteinúria foi tratada com inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA), com redução ligeira [76]. Os autores da coorte europeia sugerem, como hipótese, que os inibidores JAK usados nas interferonopatias possam ter lugar nas manifestações autoimunes, sem dados clínicos publicados nestas doenças [51]. A hipótese tem de ser lida à luz da redução da JAK1 e da sinalização STAT5 observada em células de doentes com síndrome de Roifman, que sugere uma via já hipofuncionante, na qual a inibição adicional poderia agravar a imunodeficiência; os autores desse estudo propõem a via JAK/STAT como alvo a investigar, sem especificar o sentido da modulação [90]. As lesões tipo frieira responderam a corticosteroide tópico num caso [89]. A pele seca e eczematosa trata-se com emolientes e, em alguns casos, corticosteroides tópicos [35].

Diabetes. Na diabetes de início precoce por RNU4ATAC ou RNU6ATAC, todos os doentes com dados precisaram de insulina em doses de substituição completa (mediana 1,0 U/kg/dia; IQR 0,7–1,5), o que reflete o observado e não uma recomendação de dose [54]. A hemoglobina glicada não é fiável nos primeiros 6 meses de vida por causa da hemoglobina fetal [54].

Neurológico e anestesia. No MOPD1, deve minimizar-se o stress médico, incluindo o anestésico, por causa dos AVC relacionados com a energia; as anestesias desnecessárias devem ser evitadas [35]. As crises tratam-se conforme o neurologista; o quisto inter-hemisférico ou a hidrocefalia podem exigir derivação [35].

Crescimento, alimentação e esqueleto. No MOPD1, espera-se um ganho ponderal inferior a 2 g/dia; a gastrostomia com fundoplicatura de Nissen indica-se se a criança não se alimenta por via oral, aspira ou não atinge o ganho esperado [35]. Os doentes devem ser seguidos por ortopedia num centro de displasias esqueléticas; nos que andam, deve limitar-se a atividade repetitiva de impacto para preservar as articulações e reduzir a dor da displasia epifisária [35]. Uma displasia da anca exigiu prótese num adulto jovem [53]. O défice de hormona de crescimento documentado (50% dos 26 doentes testados na coorte europeia) é uma indicação rotulada de somatropina, cujas doses pediátricas são 0,025–0,035 mg/kg/dia ou 0,7–1,0 mg/m²/dia no RCM europeu e 0,16–0,24 mg/kg/semana, em 6–7 injeções subcutâneas, no rótulo da FDA [51, 134, 135]. Não há séries de doentes com RNU4atac-opatia tratados; o único relato encontrado é o de um rapaz chinês com displasia epifisária múltipla e défice de hormona de crescimento, portador de variantes em RNU4ATAC, PLEC e CD96, que cresceu 18 cm em 25 meses de tratamento, até 137 cm aos 13 anos e 11 meses, com avanço de 5 anos da idade óssea; a contribuição de cada gene não foi demonstrada [136]. O défice bialélico de STAT5, cuja via está atenuada em células de doentes com Roifman, causa insensibilidade à hormona de crescimento, o que justifica avaliar a resposta (velocidade de crescimento e IGF-1) antes de prolongar o tratamento [90].

Outros órgãos. Os erros refrativos, o estrabismo e a catarata tratam-se conforme a oftalmologia, com serviços de baixa visão; as CAKUT seguem-se por urologia e a disfunção renal por nefrologia; a criptorquidia e o micropénis por urologia e endocrinologia; a hipoacusia por otorrinolaringologia e audiologia [35]. As bronquiectasias exigiram lobectomia em dois doentes da coorte europeia e numa doente da revisão de 2026 [51, 76].

7.4. RNU6atac-opatia, RNU12 e RNU5B-1

As fontes sobre a MEJINS descrevem o tratamento com insulina da diabetes e o tratamento da imunodeficiência humoral pelos princípios aplicados à RNU4atac-opatia; não há recomendações específicas publicadas [37, 54]. Para as doenças do RNU12 e para a NEDSJL, as fontes consultadas não descrevem gestão específica; aplicam-se os cuidados de suporte da ataxia, das malformações e da perturbação do neurodesenvolvimento.

7.5. Retinite pigmentar por RNU4-2 e RNU6

Não existe terapêutica específica [36]. Aplicam-se os cuidados gerais da RP: inibidores da anidrase carbónica (acetazolamida oral ou dorzolamida tópica) no EMC, extração de catarata quando indicada, com cuidado anti-inflamatório reforçado, ajudas de baixa visão e seguimento oftalmológico regular [36]. As fontes consultadas para estas entidades não indicam doses nem o estatuto regulamentar destas utilizações, que seguem os protocolos gerais da RP. Pelo mecanismo de ganho de função ou dominante negativo, os autores do estudo de descoberta consideram que o aumento génico seria provavelmente subótimo, e que a correção génica ou os oligonucleótidos antissentido seriam preferíveis, hipótese sem dados experimentais publicados [46].

7.6. AGS9 (resumo)

Na criança sul-africana com AGS9, o baricitinib (Olumiant®), inibidor de JAK1/JAK2, foi iniciado na dose de 0,2 mg/kg/dia por surtos cutâneos recorrentes, com melhoria inicial da pele e da estomatite; aos 6 meses a dose foi aumentada para 0,25 mg/kg/dia, sem melhoria neurológica, hepática ou da distonia, e foi suspenso 5 meses depois por náuseas e cefaleias persistentes e agravadas; a expressão de ISG diminuiu com o tratamento [61]. O uso é fora de indicação, baseado num único caso, e os autores atribuem parte da falta de benefício à dose baixa [61]. Nas células dos doentes da série de 2020, o inibidor JAK1/2 ruxolitinib e o inibidor da TBK1 BX795 reduziram a expressão de ISG in vitro [64]. O seguimento deve incluir o rastreio de doença hepática e de nefropatia [62].

7.7. Estado regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para qualquer destas entidades, pelo que não há rótulos específicos a comparar [42, 127]. Todas as terapêuticas usadas são de suporte e dirigidas a complicações, com as indicações gerais de cada fármaco.

Tabela 7.1. Situação regulamentar

7.8. Ensaios, registos e estudos

A pesquisa no ClinicalTrials.gov de 18 de outubro de 2026 não encontrou ensaios terapêuticos para doenças de snRNA; os estudos registados são observacionais ou de fisiopatologia [127]. Uma pesquisa negativa não exclui programas pré-clínicos nem estudos não registados.

Tabela 7.2. Estudos registados

Não existem ensaios com desfechos de eficácia, pelo que não é possível apresentar estimativas de efeito com intervalos de confiança. Os dados de tratamento disponíveis (imunoglobulina, profilaxia antimicrobiana, bisfosfonatos, baricitinib) provêm de séries de casos e de relatos isolados, sem grupo de controlo, com risco de viés de seleção e de publicação; as reduções de infeções descritas não têm denominadores comparáveis e não podem ser generalizadas [51, 61, 76, 128]. Os doentes com MOPD1 que morreram cedo não chegaram a ser avaliados imunologicamente, o que impede estimar o efeito da imunoglobulina na sobrevida [51].

7.9. Novidades dos últimos 6 a 12 meses

Tabela 7.3. Novidades com o respetivo nível de evidência

7.10. Agentes a evitar e situações especiais

Na RNU4atac-opatia, as vacinas vivas só devem ser administradas depois da avaliação imunológica [35]. No MOPD1, devem evitar-se as anestesias desnecessárias e minimizar o stress médico, pelo risco de AVC [35]. Na ReNU, devem evitar-se ou limitar-se os fármacos que prejudicam a saúde óssea, como os corticosteroides [34]. As fontes consultadas não descrevem gestações em mulheres afetadas por estas doenças nem dados de lactação; algumas doentes com RNU4atac-opatia atenuada chegam à idade adulta com função cognitiva normal, e a RP por U4 e U6 tem perda central grave geralmente depois da idade reprodutiva [46, 76]. O GeneReviews da ReNU recomenda iniciar a transição para cuidados de adulto por volta dos 10 anos [34]. A RNU4atac-opatia diagnosticada em adultos (até aos 61 anos) exige seguimento por medicina interna, imunologia, nefrologia e pneumologia [51, 76].

7.11. Diretrizes e posição das fontes

Tabela 7.4. Registo de diretrizes e documentos de orientação

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos por modo de herança

Tabela 8.1. Risco de recorrência por cenário

8.2. Formas dominantes

Na ReNU, quase todas as variantes são de novo; a n.64_65insT foi de novo em todos os doentes cujos pais foram testados, e todas as variantes de novo de origem determinável em 54 doentes estavam no alelo materno [34, 41]. Foi descrito mosaicismo materno (n.65A>G numa mãe não afetada), e o DNA leucocitário não deteta todo o mosaicismo somático nem o exclusivamente gonadal [34, 40]. A transmissão vertical ocorreu em duas famílias, sempre com variantes associadas a fenótipo mais ligeiro: n.76C>T transmitida por uma mãe afetada e n.72_73del por um pai ligeiramente afetado [34]. A hipótese de desvantagem dos espermatozoides portadores, que reduziria o risco para a descendência de um homem portador, baseia-se no viés materno e é especulativa [34]. No RNU5B-1, as variantes da ansa I tiveram origem materna em 5 doentes e paterna em 2 [1].

Na RP por U4 e U6, 61% das famílias tinham variantes herdadas, de qualquer dos progenitores, ao contrário da ReNU [46]. A penetrância é incompleta para o RNU4-2, com 9 portadores obrigatórios sem sintomas, o que limita a previsão para portadores assintomáticos [46]. A possibilidade de variantes de novo tem implicação direta no aconselhamento de casos isolados de perda visual hereditária [46]. Como os sintomas surgem sobretudo na adolescência e a perda central grave depois da idade reprodutiva, a informação sobre o risco para a descendência pode ser dada antes da perda visual grave [46].

8.3. Formas recessivas

Na RNU4atac-opatia, os pais são presumidos heterozigóticos e devem ser testados [35]. Se só um for portador, a outra variante pode ser de novo no probando ou pós-zigótica num progenitor em mosaico; perante aparente homozigotia, deve excluir-se uma deleção não detetada pela sequenciação (falsa homozigotia) ou uma dissomia uniparental [35]. Os portadores são assintomáticos; a coorte europeia observou doenças autoimunes em 11% dos progenitores, contra 5% na população geral, sem significado estatístico, e os autores sugerem estudar esse risco [35, 51]. Os tios têm 50% de probabilidade de serem portadores [35]. A expressividade varia entre irmãos com o mesmo genótipo: irmãos com n.[8C>T];[50G>C] tinham, um, atraso da fala e dificuldades de aprendizagem e, a outra, baixa estatura ligeira e microcefalia, e outras fratrias mostraram discordância neurológica ou imunológica [35, 51]. O teste de portador nos parceiros de portadores ou afetados pode ser considerado, sobretudo em populações com variante fundadora, como a n.51G>A nos Amish [35].

Na forma recessiva do RNU2-2, é frequente uma variante de novo em trans com um alelo herdado, o que exige teste dos progenitores para a fase e para estimar o risco real, menor quando um alelo é de novo [49]. Os portadores monoalélicos de variantes do RNU2-2 recessivas têm redução superior a 90% da expressão do alelo mutado, compensada pelo alelo selvagem [73]. Na forma recessiva do RNU4-2 não houve viés de origem parental, e 7 dos homozigóticos tinham pais consanguíneos [45]. Na AGS9, nenhuma família tinha consanguinidade, e a doença resulta habitualmente da combinação de uma variante grave com uma ligeira [64]. A mãe portadora da criança sul-africana tinha expressão elevada de ISG, sem doença [61]. Na RNU6atac-opatia, todos os 19 progenitores testados eram portadores [54].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e aconselhamento

O aconselhamento pré-concecional é o ideal, e os pais de afetados devem ser informados da possibilidade de teste pré-natal e PGT depois de identificadas as variantes da família [34, 35]. As perspetivas sobre o teste pré-natal diferem entre profissionais e famílias [34]. Na série alemã de 5 fetos com MOPD1, 4 casais escolheram a interrupção da gravidez, e o quinto feto nasceu às 39+1 semanas depois do diagnóstico às 27 semanas [52]. Na coorte europeia, 4 dos 69 participantes eram fetos de interrupções da gravidez [51]. As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de portador ou o teste preditivo em menores para estas doenças.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que as frequências medem

As proporções publicadas medem a fração de diagnósticos em coortes de doentes, frequentemente já submetidos a outros testes, e não a prevalência na população geral. Os denominadores diferem (todos os doentes com anomalia do neurodesenvolvimento, só os sem diagnóstico prévio, só os com exoma negativo, só as epilepsias), e as frações não são diretamente comparáveis [2, 50, 120].

Tabela 9.1. Fração diagnóstica em coortes

Assumindo um rendimento diagnóstico prévio de 40%, o RNU4-2 explicaria cerca de 0,4% de todas as perturbações do neurodesenvolvimento (60 numa coorte efetiva de 14 735) [41]. Nos 34 doentes com DI e ReNU do 100 000 Genomes Project, nenhum tinha diagnóstico prévio [40]. Na coorte francesa, a forma recessiva do RNU2-2 foi pelo menos duas vezes mais frequente do que a dominante, e o conjunto das formas do RNU2-2 foi quase tão prevalente como a ReNU [49]. A forma recessiva do RNU2-2 representaria cerca de 10% das famílias com perturbação do neurodesenvolvimento recessiva diagnosticável por sequenciação e cerca de 60% do número de famílias com ReNU [73]. A fração da forma recessiva do RNU4-2 será maior em populações com consanguinidade elevada [45].

9.2. Prevalência da síndrome ReNU: coortes contra Orphanet

O Orphanet atribui à ReNU a classe de prevalência pontual mundial inferior a 1/1 000 000, com 189 casos ou famílias, a partir de três artigos de 2024 [25]. Esta classe resulta da contagem de casos publicados e não de um estudo populacional [25]. As coortes de genoma mostram uma frequência incompatível com essa classe: 0,50% dos casos de anomalia do neurodesenvolvimento no 100 000 Genomes Project e 0,38% no GMS, e cerca de 0,4% de todas as perturbações do neurodesenvolvimento [40, 41]. O GeneReviews estimou a prevalência por comparação com a síndrome de Rett por MECP2 (cerca de 7,1/100 000 mulheres): no GMS, a ReNU teve 87,5% da frequência da síndrome de Rett, o que, assumindo esperança de vida igual, dá cerca de 7,1 × 0,5 × 0,875 = 3,1/100 000 pessoas de qualquer idade e sexo; com a DI infantil como comparador, a estimativa foi ligeiramente superior a 3,5/100 000 crianças [34, 139, 140]. Os estudos de 2026 projetam cerca de 100 000 pessoas afetadas no mundo, uma projeção e não uma contagem [45, 75]. As estimativas de coorte e de modelação são as que descrevem a frequência da doença; a classe Orphanet descreve o número de casos publicados até à data da sua elaboração.

9.3. RNU4atac-opatia e outras doenças raras do grupo

Em 2020 tinham sido descritos menos de 100 doentes com RNU4atac-opatia, e em 2026 a soma da coorte europeia com a literatura atingiu 176 doentes com diagnóstico molecular [35, 51]. O Orphanet regista menos de 1/1 000 000 para todas as entidades, com 53 casos de MOPD I/III, 17 de Roifman, 8 de Lowry-Wood, 9 de CDAGS e 6 de ataxia por RNU12, contagens que são mínimos e não prevalências [27–31]. As formas atenuadas são provavelmente subdiagnosticadas: na literatura, 80% dos doentes tinham sido diagnosticados por Sanger dirigida, contra 10% na coorte europeia, onde o genoma (35%), os painéis (30%) e o exoma (23%) predominaram e permitiram diagnósticos sem suspeita clínica prévia; a proporção de formas graves diminuiu e a de formas imunológicas aumentou [51]. Dois terços dos casos publicados antes eram TALS [51]. As frequências alélicas sugerem que as doenças recessivas por RNU4ATAC podem ser mais prevalentes do que o reportado [69]. O ClinVar tinha, em setembro de 2026, apenas 2 submissões patogénicas e 1 provavelmente patogénica para o RNU4ATAC, o que é compatível com um locus raramente sequenciado [36]. A AGS9 representa menos de 1% dos casos de AGS [61].

9.4. Populações fundadoras, consanguinidade e ancestralidade

A variante RNU4ATAC n.51G>A é fundadora na população Amish do Ohio (EUA) [35, 72]. A consanguinidade aumenta a fração das formas recessivas: na coorte europeia de RNU4atac-opatia, 57% dos doentes do grupo MPD tinham pais consanguíneos, contra 14% no total [51]; na RNU4-2 recessiva, 8 doentes de 5 famílias, todos homozigóticos, tinham pais consanguíneos [45]; a ataxia por RNU12 foi descrita numa família consanguínea do Qatar [58]; e os três primeiros doentes com RNU6ATAC do estudo da diabetes eram consanguíneos, de ascendência do leste asiático, do sul da Ásia e do Médio Oriente [54]. Na AGS9, nenhuma família da série de 2020 tinha consanguinidade [64]. A n.64_65insT da ReNU é recorrente em coortes europeias, norte-americanas e asiáticas, por evento mutacional repetido e não por efeito fundador [41, 120, 138]. A RP por U4 e U6 foi estudada sobretudo em doentes de ascendência europeia; a presença da n.55_56insG no RNU6-7 em controlos de ascendência africana não tem explicação [46].

9.5. Dados dos EUA, da Europa, de Portugal e do Brasil

Os dados norte-americanos provêm sobretudo da Undiagnosed Diseases Network (UDN), do consórcio GREGoR, do registo da Nemours e de Stanford [37, 53, 119]. Os dados europeus provêm do 100 000 Genomes Project e do GMS britânicos, do Plan France Médecine Génomique (PFMG), das redes francesas AnDDI-Rares e da ERN ITHACA, do Karolinska, de centros alemães e italianos, da série belga de AGS9, da coorte europeia de RNU4atac-opatia (14 países, 32 doentes em França) e do European Retinal Disease Consortium [1, 40, 46, 49–51, 62, 76, 113]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil sobre estas doenças; os autores do estudo de descoberta da AGS9 incluem afiliações de Ribeirão Preto e de Goiânia, sem desagregação dos doentes por país [64]. A ausência nas fontes não demonstra a inexistência de doentes ou de estudos nestes países.

9.6. Redes europeias e associações de doentes

Tabela 9.2. Recursos

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso publicado: síndrome de Lowry-Wood por RNU4ATAC

Farach e colaboradores descreveram em 2018 os três primeiros doentes com síndrome de Lowry-Wood e variantes bialélicas no RNU4ATAC [39]. A doente 1 era uma gémea adotada, sem história familiar conhecida, nascida por cesariana às 35 semanas de uma mãe de 38 anos [39]. Ao nascer, o PC era 26,5 cm (Z −3,36), o comprimento 37,0 cm (Z −3,16) e o peso 1,5 kg (Z −2,2) [39]. O ecocardiograma mostrou uma comunicação interauricular, com encerramento espontâneo [39]. Andou aos 22 meses e disse as primeiras palavras aos 27 meses, e o diagnóstico clínico de síndrome de Lowry-Wood foi feito aos 3,5 anos [39]. Aos 10 anos e 9 meses, o PC era 41,2 cm (Z −8,6), a estatura 118,2 cm (Z −3,5) e o peso 20,5 kg (Z −3,6) [39]. Tinha displasia epifisária múltipla radiológica, DI ligeira, quisto aracnoideu, miopia, braquidactilia com falanges médias hipoplásicas, braquiclinodactilia do 5.º dedo e RP, com ausência de visão noturna, perda do campo periférico e aglomerados pigmentares, e restrição pulmonar [39].

Um exoma de investigação prévio foi negativo. Pela sobreposição com a síndrome de Roifman, a equipa sequenciou o RNU4ATAC de forma dirigida e encontrou, em trans, NR_023343.1:n.51G>A, no stem-loop 5′, classificada como patogénica (PS3, PS4), e n.5A>C, no stem II, classificada como provavelmente patogénica (PM1, PM2, PM3) [39]. A n.51G>A corresponde a NC_000002.12:g.121530930G>A [82]. A avaliação imunológica mostrou IgG e IgM baixas, sem imunodeficiência clínica evidente [39]. Os doentes 2 e 3, um irmão de 14 anos e uma irmã de 15, nascidos de termo, tinham microcefalia, DI e displasia epifisária múltipla, contraturas dos cotovelos e luxação bilateral das cabeças femorais, com variantes n.111G>A em trans com n.46G>A e uma terceira variante, n.123G>A; a imunidade e a visão pareciam normais, sem testes formais [39].

A Figura 1 do artigo, consultada na página da figura do PubMed Central (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6774248/figure/F1/), mostra a fronte inclinada, o nariz proeminente e os lábios cheios nos três doentes (painéis a a d), e radiografias com displasia epifisária generalizada e vértebras normais, compatíveis com displasia epifisária múltipla: displasia epifisária ligeira e braquiclinodactilia do 5.º dedo, displasia das cabeças femorais, do fémur distal e da tíbia proximal e distal, acetábulos pouco profundos com cabeças femorais luxadas e coxa valga, e vértebras normais (painéis e a h) [39].

Ensinamentos. O caso mostra que a síndrome de Lowry-Wood é uma RNU4atac-opatia com displasia epifisária múltipla sem atingimento vertebral, distinta da SEMD do MOPD1 e da SED do Roifman [39]. A variante n.51G>A, que em homozigotia causa MOPD1 grave, associou-se aqui a um quadro ligeiro, porque o segundo alelo modula o fenótipo [39, 53]. A deteção de IgG e IgM baixas sem infeções relevantes ilustra a recomendação do GeneReviews, posterior a este relato, de avaliar a imunidade em todos os portadores bialélicos, independentemente do rótulo clínico [35]. O exoma negativo não excluiu o diagnóstico, que exigiu sequenciação dirigida do gene; os autores recomendam sequenciar o RNU4ATAC em qualquer doente sem diagnóstico com displasia epifisária associada a DI, microcefalia, imunodeficiência ou anomalias retinianas [39]. O artigo atribui à síndrome de Roifman o número OMIM 300258 e à de Lowry-Wood o 226969; os números corretos são 616651 e 226960 [15, 16, 39].

10.2. Segundo caso: RNU6atac-opatia identificada por RNA-seq

Mendez e colaboradores descreveram uma rapariga de 14 anos, com RCIU, crises tónico-clónicas generalizadas, RM com subdesenvolvimento cerebral, atraso de crescimento e baixa estatura, linguagem recetiva e expressiva comprometida, microcefalia, obstipação crónica, eczema, eosinofilia periférica, DI e autismo, epilepsia refratária, ataxia, estrabismo, arritmia e sindactilia dos pés [37]. O seu sangue tinha 254 eventos de retenção de intrões menores em 142 MIG (Z 7,7), o que orientou a análise para o espliceossoma menor; a análise genómica identificou, em heterozigotia composta, as variantes RNU6ATAC NR_023344.1:n.28C>T, de origem materna, e n.36T>G, de origem paterna, confirmadas por Sanger [37]. A Figura 2 do artigo, consultada na página do PubMed Central (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13049632/figure/fig2/), mostra o heredograma de duas gerações, com os progenitores heterozigóticos e uma irmã sem nenhuma das variantes, e um esquema da evolução por etapas, do período pré-natal à adolescência [37]. A doente não tinha infeções recorrentes nem diabetes; o estudo da diabetes citou-a como portadora de variantes de significado clínico desconhecido [37, 54]. O caso mostra o espetro da MEJINS, desde a forma neurológica até à forma imunológica e endócrina, e o papel do RNA-seq na descoberta de genes não captados pelo exoma [37].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

RNU4atac-opatia. O prognóstico depende sobretudo do genótipo e da presença de nanismo primordial. Na revisão de 98 doentes, 34,7% tinham falecido; com variantes exclusivamente no stem-loop 5′, 66% tinham falecido (idade mediana de 1,04 anos), contra 2,08% com pelo menos uma variante fora desta região (idade mediana de 12,9 anos), e a sobrevida de Kaplan-Meier foi menor no primeiro grupo (P <0,0001) [76]. Na coorte internacional de 60 doentes (idade mediana de 6 anos), 20% faleceram, entre as 32 semanas de gestação e os 12 anos, sobretudo por sépsis e insuficiência respiratória [53]. Na coorte europeia de 65 doentes nascidos, a mortalidade foi de 57% no grupo MPD (idade média à morte de 11,5 meses), 15% no MPD-IMD, 3% no IMD e 0% nas outras formas [51]. Um estudo de 2012, citado em 2018, registou sobrevida média de 10,4 meses nos homozigóticos n.51G>A, contra 78,75 meses com outras variantes [39, 72]. Retrospetivamente, muitos doentes com MOPD1 que morreram depois de infeção grave com febre poderiam ter imunodeficiência não reconhecida, e a identificação e o tratamento desta poderão melhorar a esperança de vida; os AVC em stress fisiológico também contribuem para a morte precoce [35]. Nas formas sem nanismo primordial, a sobrevida até à idade adulta é a regra: 16,3% dos doentes da revisão eram adultos, o mais velho com 43,2 anos, e na coorte europeia o diagnóstico chegou aos 61 anos [51, 76]. Nestes doentes, as manifestações tardias incluem DRC com proteinúria, bronquiectasias, autoimunidade, inflamação sistémica, hepatopatia, neuropatia axonal progressiva a partir dos 14 anos e, isoladamente, neoplasia associada ao vírus do papiloma humano e nefroblastoma [51, 76]. As percentagens das coortes podem subestimar as manifestações tardias, porque muitos doentes eram jovens [53].

Síndrome ReNU e formas do espliceossoma maior. Desconhece-se se a esperança de vida da ReNU está reduzida; há doentes vivos na quarta e quinta décadas (45 e 47 anos) [34]. Os problemas alimentares e as crises melhoram com o tempo em vários doentes, e as complicações ortopédicas surgem na infância tardia [102]. Na forma recessiva do RNU4-2, a idade mediana dos doentes foi 10 anos (até 32), e a RM pode progredir, com perda de substância branca e atrofia cerebelosa [45]. Na RP por U4 e U6, a perda visual central grave surge geralmente depois da idade reprodutiva [46].

AGS9. A mortalidade foi de 42% (8/19), a mais elevada entre os genótipos de AGS [62].

11.2. Vigilância

Tabela 11.1. Vigilância recomendada

Para a ReNU, a vigilância abrange o desenvolvimento, a epilepsia, o comportamento, a alimentação, a mobilidade, a sialorreia, o rim e o coração; um caso de proteinúria por doença de lesões mínimas levou os autores a sugerir a pesquisa regular de proteinúria, sugestão baseada num único caso [34, 103]. Para as doenças do RNU12 e para a NEDSJL, as fontes consultadas não propõem esquemas de vigilância específicos.

11.3. Transição e vida adulta

A transição para cuidados de adulto deve começar por volta dos 10 anos na ReNU [34]. Na RNU4atac-opatia atenuada, o adulto pode ter cognição e vida profissional normais, mas precisa de seguimento por imunologia, nefrologia, pneumologia, endocrinologia e oftalmologia, porque as manifestações autoimunes e renais surgem até à sexta década [51, 76]. Os adultos com DI sem diagnóstico, que nunca fizeram genoma, são o grupo onde estas doenças estarão mais subdiagnosticadas [34].

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças por variantes em genes de snRNA resultam de alterações em genes curtos, de exão único e não codificantes, que formam o núcleo de RNA dos espliceossomas maior e menor e do complexo U7 de processamento das histonas. O RNU4ATAC foi o primeiro gene de snRNA associado a doença humana, em 2011, e desde 2024 o grupo cresceu com o RNU4-2, o RNU2-2, o RNU5B-1, os parálogos do U6 e o RNU6ATAC, a que se juntam o RNU12 e o RNU7-1, descritos antes.

As formas dominantes do espliceossoma maior resultam de variantes em poucos nucleótidos que participam em interações intermoleculares: a síndrome ReNU, por variantes na ansa T e no stem III do U4, explica cerca de 0,4% das perturbações do neurodesenvolvimento e foi a etiologia mais frequente de anomalia do neurodesenvolvimento no 100 000 Genomes Project; a forma dominante do RNU2-2 e a NEDSJL por RNU5B-1 são menos frequentes; e a RP102–RP106, por variantes na junção de três vias do duplex U4/U6, explica cerca de 1,4% das RP sem diagnóstico. As formas recessivas resultam de variantes que reduzem a estabilidade, a montagem ou a quantidade do snRNA: a perturbação recessiva do RNU4-2, com dilatação dos espaços perivasculares e atrofia cerebelosa; a forma recessiva do RNU2-2, pelo menos duas vezes mais frequente do que a dominante; e as doenças do espliceossoma menor, com retenção de intrões menores mensurável no sangue.

A RNU4atac-opatia mudou de definição. O MOPD1/TALS, com nanismo primordial extremo, malformações cerebrais e morte precoce, associa-se a variantes bialélicas no stem-loop 5′; as formas com variantes no stem II ou noutras regiões apresentam-se como imunodeficiência humoral, autoimunidade e inflamação (45% na coorte europeia), diabetes de início precoce, bronquiectasias, nefropatia ou distrofia retiniana, com estatura e cognição por vezes normais, e chegam ao diagnóstico na idade adulta. Os nomes históricos (Roifman, Lowry-Wood) e as classificações propostas em 2026 (por manifestações dominantes ou pela preservação dos nomes clássicos) coexistem, e todas as fontes concordam na avaliação sistémica de qualquer portador bialélico, com avaliação imunológica antes de vacinas vivas e vigilância anual das imunoglobulinas, da retina e do esqueleto. A MEJINS por RNU6ATAC partilha a diabetes autoimune e o défice de maturação B. O RNU12 causa ataxia cerebelosa de início precoce e a síndrome CDAGS, e o RNU7-1 causa a AGS9, com envolvimento hepático e renal e mortalidade elevada.

O diagnóstico exige genoma, exoma com sondas para genes de snRNA ou sequenciação dirigida, porque o exoma convencional não cobre estes genes, e um exoma negativo não exclui nenhuma destas doenças. A interpretação das variantes exige critérios próprios para RNA não codificante e beneficia da pontuação de edição de saturação (RNU4-2), do RNA-seq com análise de intrões menores e das razões entre parálogos. O tratamento é de suporte. A imunoglobulina de substituição e a profilaxia antimicrobiana nas formas com imunodeficiência são as intervenções com maior potencial de alterar a sobrevida, sem ensaios que o quantifiquem. Um oligonucleótido antissentido dirigido à variante mais frequente da ReNU está em fase pré-clínica, conhecido apenas por comunicado do promotor. Não há diretrizes específicas nem medicamentos autorizados. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil.

13. Referências Bibliográficas

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