Síndromes de Supercrescimento — Abordagem Diagnóstica

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição de supercrescimento e delimitação do artigo

O supercrescimento define-se como um crescimento excessivo, global ou regional, quando comparado com uma parte equivalente do corpo ou com um grupo de pares da mesma idade; por convenção considera-se excessivo um parâmetro mais de 2 desvios-padrão (DP) acima da média, o que corresponde aproximadamente ao percentil 98 [1]. Uma criança com estatura e perímetro cefálico (PC) aumentados torna-se suspeita de síndrome de supercrescimento quando tem, além disso, deficiência intelectual (DI) ou uma anomalia congénita; o supercrescimento regional atinge com frequência um ou mais membros e pode ser estático ou progressivo [1]. A estatura alta não tem uma definição própria fora deste critério estatístico, e as crianças acima do percentil 95 chegam menos vezes à consulta do que as crianças com baixa estatura, o que atrasa o reconhecimento das formas patológicas [5].

A revisão de Manor e Lalani descreve três fenótipos sob o termo supercrescimento [5]. O supercrescimento pré-natal corresponde ao recém-nascido grande para a idade gestacional, macrossómico (mais de 4000 g) ou com comprimento e peso iguais ou superiores ao percentil 97; a diabetes materna e as síndromes do tipo Beckwith-Wiedemann são as considerações iniciais, e a criança pode manter o crescimento acelerado ou voltar ao intervalo normal [5]. O supercrescimento pós-natal surge na infância ou na adolescência e corresponde, na maioria dos casos, a crescimento dependente de hormonas (tiroide, hormona de crescimento, esteroides sexuais, glucocorticoides), a estatura alta familiar, a puberdade precoce, a obesidade ou a síndromes como Marfan, homocistinúria, Klinefelter e 47,XYY [5]. O supercrescimento segmentar limita-se a uma ou a poucas regiões (um dedo, um membro, uma hemiface ou a cabeça) e resulta muitas vezes de ativação em mosaico da via da fosfoinositídeo 3-cinase (PI3K), da proteína-cinase B (AKT) e do alvo da rapamicina nos mamíferos (mTOR) [5].

O artigo trata a classe das síndromes de supercrescimento como problema clínico de abordagem: como medir e classificar o padrão de crescimento, que síndromes considerar em cada padrão, que testes pedir e em que tecido, e que vigilância tumoral corresponde a cada diagnóstico. As entidades seguintes são descritas aqui sobretudo no que distingue umas das outras: espetro de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Sotos, espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA (que inclui a síndrome de Klippel-Trenaunay), síndrome de Weaver e supercrescimento relacionado com o complexo repressor Polycomb 2, síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, síndrome de Proteus, síndrome de Tatton-Brown-Rahman, síndrome do tumor hamartoma PTEN, síndrome de Pallister-Killian, predisposição ao tumor de Wilms, síndrome do X frágil, síndrome de Klinefelter, síndrome de Marfan, homocistinúria, síndrome de McCune-Albright, RASopatias e hiperinsulinismo congénito. As entidades mais raras (síndromes de Malan e de Marshall-Smith, síndrome de Perlman, perturbação do neurodesenvolvimento com supercrescimento por CHD8, perturbações relacionadas com SETD2, síndrome de Smith-Kingsmore, supercrescimento esquelético por excesso de péptido natriurético do tipo C, síndrome de Kosaki, supercrescimento lateralizado isolado e dissomia uniparental paterna genómica em mosaico) são descritas com maior pormenor.

1.2. Classificações em uso

A classificação por padrão de crescimento distingue supercrescimento global (pré-natal, pós-natal ou ambos), supercrescimento segmentar ou lateralizado e macrocefalia desproporcionada à estatura [1, 4, 5]. A macrocefalia define-se, no Oxford Desk Reference, como PC mais de 3 DP acima da média para a idade, e é avaliada em relação ao comprimento ou à estatura para separar a macrocefalia proporcionada das síndromes de supercrescimento global da macrocefalia isolada [4]. Manor e Lalani consideram que um PC igual ou superior ao percentil 98 pode associar-se a perturbação do espetro do autismo (PEA) ou a DI mesmo sem outros achados, e que um PC superior a 3 DP (percentil 99,7 ou mais) é muito sugestivo de síndrome do tumor hamartoma PTEN (PHTS) [5].

Para a assimetria, um consenso internacional propôs em 2017 substituir hemi-hiperplasia e hemi-hipertrofia pelo termo supercrescimento lateralizado (lateralized overgrowth), definido como aumento significativo do comprimento e/ou do perímetro da maior parte ou de todo um lado do corpo em comparação com o lado contralateral [2]. A justificação foi tripla: os termos hiperplasia e hipertrofia são histológicos e raramente há prova histológica; o prefixo hemi sugere que o supercrescimento atinge a mesma metade do corpo, quando pode ser cruzado; e em muitos doentes não se sabe se um lado cresceu de mais ou o outro de menos [2]. A definição exclui o edema, não exige aumento de órgãos e não fixa um limiar de significância, porque a inspeção, a palpação e a medição não são suficientemente fiáveis; os autores estimam que diferenças de 10% em comprimento ou perímetro são habitualmente detetáveis e que técnicas de imagem tridimensional ou de densitometria precisam de valores normativos [2]. O supercrescimento lateralizado isolado (antiga hemi-hiperplasia isolada) é o supercrescimento lateralizado sem padrão reconhecível de malformações major ou minor; é provavelmente heterogéneo, e a fenotipagem cuidadosa já permitiu separar dele a síndrome de Proteus, a síndrome CLOVES e a hemi-hiperplasia com lipomatose múltipla [2].

A classificação etiológica agrupa as síndromes monogénicas em duas famílias principais, genes de reguladores epigenéticos e genes de componentes da via PI3K/AKT/mTOR, a que se juntam as doenças de imprinting da região 11p15, as alterações cromossómicas e as síndromes de supercrescimento esquelético [1, 7]. Na via PI3K/AKT/mTOR, tanto as variantes ativadoras de componentes da cascata (AKT1, AKT3, PIK3CA, PIK3R2) como as variantes inativadoras de inibidores da via (PTEN) causam supercrescimento [1]. A designação supercrescimento com deficiência intelectual (OGID, de overgrowth with intellectual disability), usada no estudo britânico Childhood Overgrowth, aplica-se a indivíduos com estatura e/ou PC iguais ou superiores a +2 DP em algum momento da infância e com DI; na coorte de 710 doentes desse estudo, os genes de regulação epigenética explicaram 44% dos casos [3]. O espetro de Beckwith-Wiedemann (BWSp) é uma classificação clínico-molecular que inclui a síndrome clássica, a forma atípica e o supercrescimento lateralizado isolado com alteração (epi)genética de 11p15 [58]. A Orphanet agrupa estas doenças nas categorias Overgrowth syndrome (ORPHA:93460) e Genetic overgrowth/obesity syndrome (ORPHA:183573) [14, 15].

1.3. Marcos históricos

A síndrome de Sotos foi descrita por Sotos e colaboradores em 1964, em cinco doentes com gigantismo cerebral [59]. A síndrome de Beckwith-Wiedemann foi publicada por Wiedemann em 1964 e por Beckwith em 1969 [60]. Marshall e Smith descreveram em 1971 a síndrome de maturação esquelética acelerada com atraso ponderal que tem o seu nome, e Weaver e colaboradores descreveram em 1974 dois rapazes com supercrescimento, maturação esquelética acelerada, fácies peculiar e camptodactilia [61, 62]. A síndrome de Simpson-Golabi-Behmel reúne as descrições de Simpson (1975), de Behmel e de Golabi e Rosen (ambas de 1984), reconhecidas como a mesma entidade por Neri e por Opitz em 1988 [63].

A era molecular trouxe genes para quase todas estas entidades [1]. O Oxford Desk Reference cita a identificação de variantes de EZH2 na síndrome de Weaver por Tatton-Brown e colaboradores em 2011, da variante em mosaico de AKT1 na síndrome de Proteus por Lindhurst e colaboradores em 2011, de variantes de DIS3L2 na síndrome de Perlman por Astuti e colaboradores em 2012 e de variantes germinativas e pós-zigóticas de AKT3, PIK3R2 e PIK3CA nas síndromes de megalencefalia por Rivière e colaboradores em 2012 [1]. Em 2010, Malan e colaboradores mostraram que variantes de NFIX sujeitas a decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido causam um quadro semelhante ao de Sotos, enquanto as que escapam a esse decaimento causam a síndrome de Marshall-Smith [25, 64]. Em 2017, o estudo de 710 indivíduos com OGID acrescentou HIST1H1E (hoje H1-4) à lista de genes e estimou a contribuição relativa de 14 genes [3].

1.4. Nomenclatura

A designação síndrome de Sotos tipo 2 para a doença relacionada com NFIX está desatualizada e foi substituída por síndrome de Malan [25]. A doença relacionada com SETD2 com macrocefalia e supercrescimento é também conhecida como síndrome de Luscan-Lumish ou síndrome Sotos-like [27]. A doença relacionada com EED é por vezes designada síndrome de Cohen-Gibson e a relacionada com SUZ12 síndrome de Imagawa-Matsumoto [25, 62]. O termo «gigantismo cerebral», aplicado à síndrome de Sotos, caiu em desuso [59].

No OMIM, a entrada 117550 designa-se hoje síndrome de Sotos (antes síndrome de Sotos 1); a doença relacionada com CHD8 tem a designação de perturbação do desenvolvimento intelectual com autismo e macrocefalia (615032); a doença relacionada com PPP2R5D corresponde à síndrome de Houge-Janssens 1 (616355); o supercrescimento por ganho de função de NPR2 corresponde à condrodisplasia epifisária do tipo Miura (615923); as síndromes de megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocefalia dos tipos 1 e 2 correspondem a PIK3R2 (603387) e a AKT3 (615937); a entrada 614846 descreve a tetrassomia 15q26-qter; e a hemi-hiperplasia isolada mantém uma entrada própria (235000) [11, 13, 55, 65–69].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Duas vias principais: regulação epigenética e sinalização PI3K/AKT/mTOR

Na coorte britânica de 710 indivíduos com OGID, a análise de enriquecimento funcional dos 14 genes causais identificou dois conjuntos significativos: ligação à cromatina (taxa de falsas descobertas, q = 1,58 × 10⁻⁶) e via de sinalização PI3K/AKT (q = 6,80 × 10⁻⁵) [3]. O primeiro conjunto inclui NSD1, EZH2, DNMT3A, EED, CHD8 e HIST1H1E, que em conjunto explicaram 311 dos 710 casos (44%) [3]. A NSD1 é uma metiltransferase de histonas que metila a lisina 36 da histona H3 (H3K36), associada sobretudo a ativação transcricional; a EZH2 e a EED são componentes centrais do complexo repressor Polycomb 2 (PRC2), que metila a lisina 27 da histona H3 (H3K27) e reprime genes-alvo; a DNMT3A é uma metiltransferase de ADN responsável por marcas de metilação novas; a CHD8 é um remodelador de cromatina dependente de ATP que se liga a H3K4 metilada; e a histona H1.4, codificada por HIST1H1E, estabiliza estruturas de cromatina de ordem superior [3]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation acrescenta que NSD1 e SETD2 «escrevem» a marca H3K36me e que a DNMT3A a «lê», o que liga mecanisticamente as síndromes de Sotos, de Luscan-Lumish e de Tatton-Brown-Rahman [59].

No segundo conjunto, as variantes de AKT3, MTOR e PIK3CA encontradas na OGID são ativadoras, enquanto as de PTEN e PPP2R5D (que codifica a subunidade B56δ da fosfatase PP2A) são inativadoras de supressores da via [3]. Todos os 17 doentes da coorte com variante num gene da via PI3K/AKT tinham macrocefalia, contra 140 de 200 com variante num gene epigenético [3]. Manor e Lalani sublinham que a via PI3K/AKT/mTOR responde a fatores de crescimento (epidérmico, vascular endotelial, derivado das plaquetas e semelhante à insulina tipo 1), está ligada à via RAS/MAPK e está ativada em muitas neoplasias; a inativação de PTEN, TSC1 ou TSC2 também pode causar supercrescimento segmentar [5].

Seis dos 14 genes de OGID localizam-se em regiões associadas à estatura em estudos de associação genómica, com sobreposição sobretudo dos genes epigenéticos, e oito estão somaticamente mutados em cancros (NSD1, EZH2, DNMT3A, PTEN, CHD8, HIST1H1E, MTOR, PIK3CA) [3]. Nos genes da via PI3K/AKT, o espetro de variantes na OGID é semelhante ao do cancro; nos genes epigenéticos, os espetros germinativo e somático diferem, o que limita a extrapolação do papel oncogénico somático para o risco tumoral constitucional [3].

2.2. Imprinting da região 11p15

A região 11p15.5 contém dois domínios com imprinting [5, 60]. No domínio 1, o centro de imprinting 1 (IC1, H19/IGF2:IG-DMR) está metilado no alelo paterno, o que silencia H19 (ARN não codificante que reprime o crescimento) e permite a expressão de IGF2 (fator de crescimento); no alelo materno, a ausência de metilação deixa a proteína CTCF ligar-se ao IC1 e isolar IGF2 dos seus potenciadores [5]. No domínio 2, o centro de imprinting 2 (IC2, KCNQ1OT1:TSS-DMR) está metilado no alelo materno, o que permite a expressão do inibidor do ciclo celular CDKN1C; no alelo paterno, a ausência de metilação permite a transcrição de KCNQ1OT1, que silencia CDKN1C [5]. O ganho de metilação materno no IC1, a perda de metilação materna no IC2, a dissomia uniparental paterna segmentar de 11p15, as variantes de perda de função do CDKN1C materno e os rearranjos com efeito de origem parental desequilibram estes domínios e causam BWSp [5, 58]. A sobre-expressão de IGF2 observa-se em cerca de 70% dos tumores de Wilms, o que ajuda a explicar a predisposição tumoral [5].

2.3. Outros mecanismos

Na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, a perda de função do glipicano 3 (GPC3, Xq26) altera a sinalização Hedgehog e o controlo do crescimento na mesoderme embrionária [63]. Na síndrome de Perlman, a perda bialélica da exorribonuclease DIS3L2 compromete a degradação de ARN uridilados, incluindo precursores do microARN supressor let-7 [6]. Nas síndromes de supercrescimento esquelético por excesso de péptido natriurético do tipo C (CNP), a hiperatividade da sinalização CNP/NPR2 aumenta o GMP cíclico, inibe a via MAPK a jusante do recetor FGFR3 e acelera a ossificação endocondral; o mecanismo é o inverso do da acondroplasia [7]. Na síndrome de Kosaki, uma variante heterozigótica no domínio justamembranar do recetor beta do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFRB) causa supercrescimento progressivo com lipodistrofia e deterioração neurológica [8].

As alterações cromossómicas associadas a supercrescimento global incluem a duplicação 4p16.3 (que contém FGFR3), a duplicação de 11p15 (BWS), a tetrassomia 12p em mosaico (Pallister-Killian), a duplicação ou triplicação de 15q26 (que contém IGF1R), a deleção 5q35 (Sotos), a deleção 19p13.2 (Malan) e a deleção terminal 22q13 [1].

2.4. Mosaicismo pós-zigótico

Uma variante adquirida depois da formação do zigoto existe apenas nos tecidos derivados da célula em que surgiu; o fenótipo depende do momento, do tecido e da fração de células afetadas [1, 5]. As variantes de PIK3CA do espetro PROS são adquiridas tipicamente entre os dias 20 e 56 depois da gastrulação, localizam-se em derivados mesodérmicos e neuroectodérmicos e raramente são germinativas [36]. A síndrome de Proteus resulta de uma variante em mosaico de AKT1, presente em sangue periférico em apenas dois indivíduos conhecidos e com fração alélica inferior a 1% em alguns tecidos [33]. Na síndrome de Smith-Kingsmore, 20% a 25% das variantes ativadoras de MTOR são pós-zigóticas [28]. O mosaicismo também ocorre em doenças constitucionais clássicas: no BWSp, o epigenótipo do sangue nem sempre coincide com o do tumor ou do órgão de onde o tumor nasce, e o nível de mosaicismo varia entre tecidos do mesmo indivíduo [36].

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura

A variante recorrente da síndrome de Proteus escreve-se NM_001382430.1:c.49G>A, p.(Glu17Lys), no transcrito MANE Select de AKT1, conforme confirmado no VariantValidator; dois indivíduos têm a variante c.49_50delinsAG, p.(Glu17Arg) [33, 70]. No PIK3CA (NM_006218.4), as variantes recorrentes mais citadas são c.3140A>G p.(His1047Arg), c.1633G>A p.(Glu545Lys) e c.1624G>A p.(Glu542Lys), mas muitas variantes do espetro PROS situam-se fora dos codões 542, 545 e 1047, o que limita os testes dirigidos a hotspots [32, 70]. A variante de SETD2 associada ao fenótipo com anomalias congénitas múltiplas é NM_014159.7:c.5218C>T, p.(Arg1740Trp) [27, 70]. No NFIX, as variantes da síndrome de Malan (perda de função, sobretudo no exão 2, que codifica o domínio de ligação ao ADN) sofrem decaimento mediado por codões sem sentido, e as da síndrome de Marshall-Smith (truncantes nos exões 6 a 10, incluindo uma deleção recorrente dos exões 6 e 7 mediada por elementos AluY) escapam-lhe e produzem uma proteína com o domínio de ligação conservado e extremidade C-terminal alterada [25, 61, 71]. No EZH2, predominam as variantes missense, com algumas truncantes no último exão que poupam o domínio SET [1].

2.6. Tabela de entidades e genes da classe

Fontes da tabela: genes, herança e mecanismos [1, 3, 7, 8, 10, 23, 25–29, 32–34, 61, 72]; citobandas [6]; números OMIM [11, 12, 40, 45, 46, 55, 65–69, 73–87].

2.7. NFIX: haploinsuficiência na síndrome de Malan e efeito dominante-negativo na síndrome de Marshall-Smith

O NFIX codifica o fator nuclear I/X, membro da família NFI (nuclear factor one) de fatores de transcrição; o gene tem 11 exões, e a proteína tem um domínio N-terminal de ligação ao ADN e de dimerização seguido de uma porção C-terminal [44, 49]. Malan e colaboradores mostraram em 2010 que o NFIX se expressa no cérebro e no esqueleto durante o desenvolvimento pré-natal humano e identificaram as duas síndromes alélicas por caminhos diferentes [88]. A hibridação genómica comparativa em microarray em 18 doentes com supercrescimento sindrómico sem diagnóstico revelou duas monossomias 19p13 de novo cujo único gene comum era o NFIX, e a sequenciação do gene em 76 doentes encontrou uma variante sem sentido de novo no exão 3 num doente com diagnóstico prévio de síndrome «Sotos-like» [44, 88]. O fenótipo dos ratinhos sem Nfix (incapacidade de ganhar peso, morte nas três primeiras semanas, deformação da coluna e mineralização óssea reduzida) levou os mesmos autores a sequenciar o gene em nove doentes com síndrome de Marshall-Smith: todos tinham variantes de novo, sete de desvio da grelha de leitura e duas no local dador de splicing do exão 6 [44, 88].

O efeito sobre o decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido separa as duas doenças. Nos fibroblastos dos doentes, o ARN mensageiro mutado da síndrome de Malan é degradado, o que resulta em haploinsuficiência; os ARN mensageiros mutados da síndrome de Marshall-Smith escapam a esse decaimento e codificam proteínas anómalas com provável efeito dominante-negativo sobre o alelo normal, o que explica um fenótipo mais grave e mais próximo do ratinho sem Nfix [44, 88]. Na série de Schanze e colaboradores, todos os 17 doentes com diagnóstico clínico de síndrome de Marshall-Smith tinham alteração de NFIX: dez tinham variantes de desvio da grelha de leitura ou de splicing, cinco tinham uma deleção quase idêntica dos exões 6 e 7, produzida por recombinação entre elementos AluY dos intrões 5 e 7, e dois tinham deleções menores que envolviam o exão 6 [44, 49]. As proteínas previstas conservavam o domínio de ligação ao ADN e de dimerização e diferiam na porção C-terminal, sem correlação evidente entre o local da alteração e o fenótipo, o que fez da síndrome de Marshall-Smith uma doença geneticamente homogénea [49]. Martinez e colaboradores, em Valência, resumiram a distribuição das variantes: as da síndrome de Marshall-Smith dispersam-se pelos exões 6 a 10, e a maioria das variantes pontuais da síndrome de Malan concentra-se no exão 2, incluindo variantes de sentido trocado no domínio de ligação ao ADN e de dimerização em doentes com habitus marfanoide e IMC muito baixo [89]. No inquérito internacional a cuidadores de adultos com síndrome de Malan, 6 de 28 (21%) tinham microdeleção 19p13.2 e os restantes variantes intragénicas, sobretudo nos exões 2 a 4 [90].

2.8. DIS3L2 e a síndrome de Perlman

O DIS3L2 (2q37.1) codifica uma exorribonuclease 3'→5' citoplasmática de 885 aminoácidos, com domínios de choque frio, um domínio catalítico RNB e um domínio S1 de ligação ao ARN; difere das proteínas homólogas DIS3 e DIS3L1 pela localização citoplasmática, pela falta de um domínio PIN conservado e pela atuação independente do exossoma [6, 41, 91]. Reconhece ARN com cauda 3' de oligouridina e degrada ARN mensageiros desadenilados e uridilados e o precursor do microARN let-7 uridilado pelas uridiltransferases que a proteína LIN28 recruta [6, 41]. Astuti e colaboradores mapearam o locus em 2012 por mapeamento de autozigotia numa família paquistanesa consanguínea e em duas famílias neerlandesas e identificaram uma deleção homozigótica de 82,8 kb que remove o exão 6 e uma deleção homozigótica de cerca de 22 kb que remove o exão 9 e parte do domínio RNB, além de variantes heterozigóticas compostas noutros doentes [41, 91]. A inativação do gene em células associou-se a anomalias mitóticas e a alteração da expressão das proteínas do ponto de controlo mitótico; a sobre-expressão suprimiu o crescimento de linhas celulares tumorais e o silenciamento aumentou-o [91].

O mecanismo do supercrescimento e do tumor de Wilms não está esclarecido. Nos ratinhos sem Dis3l2, que reproduzem parcialmente a síndrome (supercrescimento fetal e anomalias do trato urinário), a perda do gene não alterou os níveis de let-7 maduro e associou-se à sobre-expressão de Igf2 nas células progenitoras dos nefrónios, candidatas a células de origem do tumor de Wilms [35, 43, 92]. A deleção do exão 9 é recorrente: num doente japonês, os alelos paterno e materno tinham pontos de junção diferentes, ambos produzidos por recombinação homóloga não alélica entre elementos LINE-1, o que aponta para um ponto quente de rearranjo e não para um efeito fundador [93].

A correlação genótipo-fenótipo assenta em poucos doentes. Na revisão de Meyer e colaboradores (2025), 6 de 7 doentes com confirmação molecular que morreram antes dos 12 meses tinham duas variantes de perda de função, sobretudo deleções homozigóticas do exão 9 ou do exão 6, enquanto 5 de 7 doentes que viveram mais de 12 meses tinham pelo menos uma variante compatível com proteína residual (de sentido trocado ou de splicing) [43]. Exemplos normalizados no transcrito MANE Select NM_152383.5 e confirmados no VariantValidator são c.1328T>A, p.(Met443Lys), em heterozigotia composta com c.367-2A>G numa doente japonesa viva aos 6 anos [70, 94]; c.127C>T, p.(Arg43Ter), com c.2381G>A, p.(Arg794His), no domínio S1, em três irmãos norte-americanos com fenótipo atenuado [43, 70]; e c.1466G>A, p.(Cys489Tyr), em heterozigotia composta com a deleção do exão 9 num feto do estudo original [41, 70, 91]. A variante p.(Arg794His) foi classificada pelo laboratório como de significado incerto e sustentada pela fase trans, pela segregação em três irmãos afetados e pela ausência de alteração do splicing na sequenciação do ARN [43]. A correlação não é absoluta, porque um rapaz com deleção homozigótica do exão 9 sobreviveu até aos 32 meses [95].

As variantes heterozigóticas germinativas de DIS3L2 predispõem também a tumor de Wilms sem síndrome. Numa coorte internacional de 34 crianças com tumor de Wilms e variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica, recrutadas sobretudo nos estudos SIOP-WT 2001, UMBRELLA e IMPORT, a deleção do exão 9 foi o evento germinativo em 28; a mediana da idade ao diagnóstico foi de 40,5 meses (8 a 101), cinco crianças tinham tumores bilaterais, cerca de um terço tinha metástases ao diagnóstico e o segundo evento somático em DIS3L2 foi encontrado em quase todos os tumores com dados genéticos (19 de 20) [96]. Foram confirmados 17 progenitores portadores, dos quais um tinha tido tumor de Wilms, o que indica penetrância baixa; as crianças não tinham fenótipo reconhecível, e a comparação de haplótipos entre portadores neerlandeses não relacionados não mostrou fundador comum [96].

2.9. FIBP e a síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre

O FIBP (11q13.1; 10 exões em pouco mais de 5 kb; gene OMIM 608296) codifica a proteína intracelular de ligação ao fator de crescimento de fibroblastos ácido (FGF1), presente nas membranas dos microssomas e das mitocôndrias, no citoplasma e no núcleo, que se liga seletivamente ao FGF1 e é tida como mediadora da sua ação mitogénica [6, 54, 97]. Os recetores dos FGF são tirosinacinases que ativam, a jusante, as vias MAPK e PI3K/AKT, envolvidas na proliferação, na diferenciação, na angiogénese e na formação do osso, da cartilagem e dos vasos [54]. A síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre (TROFAS) resulta da perda bialélica de função do gene, com herança autossómica recessiva [9, 98].

O mecanismo do supercrescimento tem um aspeto paradoxal: a perda de uma proteína que medeia a ação mitogénica do FGF1 acompanha-se de mais proliferação, e não de menos. Nas duas famílias que definiram a síndrome, os fibroblastos cutâneos dos doentes proliferavam mais do que os dos controlos; no doente homozigótico para uma variante sem sentido, o transcrito de FIBP estava reduzido, o que é compatível com decaimento mediado por codões sem sentido [97–99]. Akawi e colaboradores detetaram a expressão de Fibp sobretudo no cérebro de embriões de ratinho e relacionaram-na com o fenótipo cognitivo [98]. A ligação entre a perda de FIBP e o crescimento excessivo continua por esclarecer: os autores do primeiro relato atribuíram-na a uma alteração da via dos recetores dos FGF, e Şiraz e colaboradores invocaram dados de linhas celulares tumorais em que a proteína regula a via mTOR/STAT3, notando que o FIBP está sobre-expresso em carcinomas do cólon e da cabeça e pescoço; são hipóteses, sem demonstração em tecidos de doentes [54, 99].

As variantes descritas, normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select NM_004214.5, são quatro, todas bialélicas [70]. O doente original era homozigótico para c.652C>T p.(Gln218Ter) [97]. Os três irmãos de Akawi e colaboradores eram homozigóticos para a inserção sem alteração da grelha c.175_176insTAA p.(His59delinsLeuAsn), publicada sobre o transcrito NM_198897.1 com a mesma numeração [70, 98]. Nas cinco famílias turcas publicadas encontrou-se a mesma variante homozigótica, descrita como NM_198897.2:c.415_416insCAGTTTG p.(Asp139AlafsTer3) por Duzenli e colaboradores e como NM_004214.5:c.412-3_415dup p.(Asp139AlafsTer3) nos relatos seguintes; sobre o transcrito MANE, o VariantValidator descreve-a como duplicação de 7 pb que atravessa a junção entre um intrão e o exão seguinte, com efeito proteico não previsível a partir do ADN (p.?), e a consequência sobre o processamento do ARN não foi estudada [52, 54, 70, 100, 101]. A recorrência em famílias turcas não relacionadas sugere efeito fundador [9, 51]. A doente de Cosentino e colaboradores, filha de pais não consanguíneos, era heterozigótica composta para c.1003C>T p.(Arg335Ter) e c.497_498del p.(Ser166Ter) [53, 70].

Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida com 12 doentes: a mesma variante recorrente associou-se tanto a supercrescimento generalizado com macrocefalia como, na doente de Şiraz e colaboradores, a estatura e PC dentro dos percentis normais com supercrescimento de tecidos moles e malformações vasculares [54, 101]. O pai heterozigótico dos dois irmãos de Kılıç e Koşukcu tinha sido nefrectomizado por carcinoma de células renais e o avô paterno, provável portador, tivera um tumor renal; os autores levantaram a hipótese de predisposição tumoral renal nos heterozigóticos, que não está demonstrada [9, 101].

2.10. A via CNP–NPR-B: sobre-expressão de NPPC e ganho de função de NPR2

O péptido natriurético do tipo C (CNP), codificado por NPPC (2q37.1; gene OMIM 600296), liga-se ao recetor B dos péptidos natriuréticos (NPR-B), uma guanilil-ciclase transmembranar codificada por NPR2 (9p13.3; gene OMIM 108961) [7, 55]. A ativação do recetor aumenta o monofosfato cíclico de guanosina (GMPc), inibe a via MAPK da sinalização dos FGF pelo FGFR3 e estimula a ossificação endocondral da placa de crescimento [7]. A estatura varia com a atividade da via: a perda bialélica de função de NPR2 causa a displasia acromesomélica do tipo Maroteaux, a perda heterozigótica causa baixa estatura com proporções corporais normais [102], e o excesso de atividade, por sobreprodução do ligando ou por recetor constitutivamente ativo, causa supercrescimento esquelético [7, 103]. Miura e colaboradores agruparam estas duas formas sob a designação de sinalopatia CNP/NPR2 de sobrecrescimento, e o atlas de displasias ósseas trata-as como uma entidade única (síndrome de sobrecrescimento por sobre-expressão de CNP), que inclui a condrodisplasia epifisária do tipo Miura [7, 103].

A sobre-expressão de NPPC foi descrita em 2007 por Bocciardi e colaboradores numa jovem com habitus marfanoide e anomalias esqueléticas e uma translocação equilibrada de novo t(2;7)(q37.1;q21.3) [104]. O ponto de quebra em 2q37.1 interrompia o DIS3L2 (o gene da síndrome de Perlman, secção 2.8) junto ao NPPC; o CNP plasmático era o dobro do de cinco controlos, o NPPC estava sobre-expresso nos fibroblastos e um ratinho transgénico com sobre-expressão de NPPC no osso reproduziu o fenótipo [104]. Moncla e colaboradores descreveram no mesmo ano dois doentes com fenótipo semelhante e translocações equilibradas entre 2q37.1 e os cromossomas 8 e 13, com sobre-expressão de NPPC e sinais de displasia cartilagínea generalizada; o agrupamento dos pontos de quebra a jusante do gene, com três cromossomas parceiros diferentes, levou-os a propor a separação do NPPC de um elemento regulador negativo situado no cromossoma 2 como mecanismo mutacional [105]. Ko e colaboradores confirmaram esse modelo numa rapariga com t(1;2)(q41;q37.1), em que o ponto de quebra ficava 200 365 pb a jusante do NPPC e o NT-proCNP sérico estava elevado; o outro ponto de quebra interrompia o TGFB2, cuja haploinsuficiência causa a síndrome de Loeys-Dietz do tipo 4, e os autores atribuíram-lhe a dilatação da raiz da aorta da doente [57]. Uma deleção 2q37.1q37.3 de 4,5 Mb que interrompia o DIS3L2 no exão 6 também se acompanhou de CNP-22 plasmático mais de quatro vezes superior ao dos controlos e de habitus marfanoide, enquanto uma deleção intersticial que incluía o próprio NPPC deu baixa estatura [106].

O ganho de função de NPR2 foi demonstrado em 2012 por Miura e colaboradores numa família japonesa de três gerações com a variante NM_003995.4:c.2647G>A p.(Val883Met), no domínio guanilil-ciclase: o recetor mutante produzia GMPc sem ligando e mais GMPc do que o selvagem na presença de CNP, o GMPc sanguíneo dos doentes estava elevado e os ratinhos transgénicos com expressão do mutante nos condrócitos reproduziram o alongamento dos ossos longos, das vértebras e dos metatarsos [55, 70, 107]. Seguiram-se p.(Arg655Cys) (c.1963C>T), no domínio de homologia de cinase, num homem neerlandês de +5,2 DP, com produção de GMPc aumentada em fibroblastos e em células transfetadas [108]; p.(Ala488Pro) (c.1462G>C), numa família coreana de quatro gerações, ativa na ausência e na presença do ligando [103]; uma deleção de 6 pb que estabiliza a conformação ativa do recetor, numa mãe e duas filhas [55]; e outra vez p.(Val883Met), numa família russa [56]. As três variantes de sentido trocado foram confirmadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select NM_003995.4, sem avisos [70]. A herança é autossómica dominante, com expressividade variável dentro da mesma família [55, 56]. Como as variantes de perda de função do mesmo gene causam baixa estatura, uma variante de sentido trocado nova em NPR2 não se interpreta sem estudo funcional da produção de GMPc [103, 108].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Crescimento normal como referência

Depois do nascimento, a velocidade de crescimento linear desce para 15 a 17 cm por ano nos dois primeiros anos e para cerca de 5 cm por ano até à puberdade; o pico pubertário situa-se entre 6 e 10 cm por ano nas raparigas e entre 5 e 11 cm por ano nos rapazes [5]. Segundo as curvas dos Centers for Disease Control and Prevention dos Estados Unidos, a estatura final entre os percentis 5 e 95 vai de 153 a 174 cm nas mulheres e de 165 a 189 cm nos homens; a estatura final varia 12% a 14% na população, contra 56% a 66% para o peso final [5]. A cartilagem de crescimento é regulada pela via Indian hedgehog/PTHrP, por proteínas morfogenéticas ósseas, pela via FGF/FGFR3 (que inibe a proliferação), pelas hormonas tiroideias, pelo eixo hormona de crescimento/IGF-1 e pelos estrogénios, que encerram as cartilagens na puberdade; esta fisiologia explica porque a puberdade precoce acelera o crescimento mas reduz a estatura final [5].

3.2. Supercrescimento global com início pré-natal

O supercrescimento pré-natal é próprio do BWSp, da síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, da síndrome de Perlman, da síndrome de Weaver e da síndrome de Sotos, e também do filho de mãe diabética [1, 5]. No BWS, o peso médio ao nascer é de 4 kg e o comprimento de 52,6 cm; o polihidrâmnio, a prematuridade e a placentomegália são frequentes [60]. Na síndrome de Sotos, o comprimento médio ao nascer de termo é de 55,2 cm e o peso de 3,9 kg, ou seja, o comprimento está mais aumentado do que o peso [59]. Na síndrome de Weaver, o peso está mais aumentado do que o comprimento na primeira infância, o comprimento ao nascer ronda 56 cm nos rapazes e 53 cm nas raparigas, e a estatura adulta média é de 194,2 cm nos homens e 176,3 cm nas mulheres, acima de +3,5 DP [62, 109]. Na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, o peso ao nascer chegou a 5,9 kg e sete de oito adultos tinham estatura acima do percentil 97 (188 a 210 cm) [63]. No filho de mãe diabética, a macrossomia acompanha-se de risco de hipoglicemia neonatal e de malformações congénitas, sobretudo cardiopatias, defeitos do tubo neural e defeitos esqueléticos [1].

O supercrescimento pré-natal não é constante em todas as síndromes da classe: no BWSp ocorre em apenas 43% a 65% dos doentes [58]; na síndrome de Malan cerca de 15% dos recém-nascidos são grandes para a idade gestacional, embora o peso esteja acima da média em cerca de 90% [25]; e na síndrome de Marshall-Smith apenas uma minoria é grande ao nascer, apesar do avanço da maturação óssea [71].

3.3. Supercrescimento global com início pós-natal e evolução da estatura

Em várias síndromes, o supercrescimento atenua-se com a idade, e a estatura adulta fica no intervalo normal. Na síndrome de Sotos, o comprimento mantém-se no percentil 97 ou acima durante a infância e o início da adolescência, mas a estatura adulta média é de 182 cm nos homens e de 174 cm nas mulheres, muitas vezes dentro da normalidade; a macrocefalia está presente em 50% ao nascer, em 100% aos 12 meses e em 86% na idade adulta [59]. No BWS, o comprimento acompanha o percentil 95 ou acima até à adolescência e a estatura adulta é normal [60]; Manor e Lalani situam a estatura final entre os percentis 50 e 90 na maioria [5]. Na síndrome de Malan, a estatura excede +2 DP em 56% e a estatura adulta fica dentro de 2 DP da média em cerca de dois terços [25]. Na perturbação relacionada com CHD8, a macrocefalia surge sobretudo na primeira infância e a estatura alta sobretudo na puberdade [26]. Na síndrome de Tatton-Brown-Rahman, a estatura elevada acompanha-se de aumento de peso, muitas vezes com ganho rápido no fim da infância [1]. Na síndrome de Marshall-Smith, os adultos têm baixa estatura [61].

A estatura alta pós-natal sem síndrome é, na maioria das crianças referenciadas, estatura alta idiopática, familiar ou não familiar [37]. As causas secundárias principais são a puberdade precoce ou pseudoprecoce, o hipertiroidismo, o excesso de hormona de crescimento e a obesidade; a obesidade acelera o crescimento e a idade óssea, mas a estatura adulta é normal [37]. A síndrome de Klinefelter, com incidência de 1,0 a 1,5 por 1000 nascimentos, é a causa primária mais frequente, mas só 10% dos doentes são diagnosticados antes da puberdade porque a estatura está muitas vezes dentro do intervalo populacional e os sinais são discretos [37].

3.4. Macrocefalia

A macrocefalia é a manifestação que mais aproxima as síndromes da via PI3K/AKT/mTOR: na coorte OGID, todos os doentes com variante nesta via tinham macrocefalia [3]. Na PHTS, o peso ao nascer é habitualmente superior a +2 DP mas o fenótipo é dominado por macrocefalia acima do percentil 99,6, e o Oxford Desk Reference refere PC frequentemente superior a 4,5 DP, miopatia proximal ligeira em 60%, atraso em 70% e convulsões em 25% numa síntese anterior à era molecular atual [1, 4]. Na síndrome do X frágil, o PC está habitualmente perto do percentil 75, o crescimento linear está ligeiramente acelerado nos primeiros anos e o atraso motor pode sugerir Sotos [4, 110]. Num estudo comunitário israelita de mais de 4000 crianças com perturbação do neurodesenvolvimento, 1,4% tinham macrocefalia (PC acima do percentil 98), com risco de convulsões multiplicado por 7,7; a macrocefalia infantil idiopática associou-se, noutro estudo, a PEA com razão de probabilidades de 5,44 [4].

3.5. Supercrescimento lateralizado e segmentar

Uma pequena assimetria é frequente na população; uma diferença de comprimento de um membro superior a 1 cm com diferença mensurável de perímetro deve considerar-se anómala [111]. A assimetria por supercrescimento é mais comum numa criança grande ou com desenvolvimento normal, e a assimetria por subcrescimento é mais provável no mosaicismo cromossómico, com atraso, restrição do crescimento e dismorfias [111]. O supercrescimento lateralizado ocorre em cerca de 25% dos doentes com BWSp, pode não ser evidente ao nascer e tende a atenuar-se [5]; a sua incidência global estima-se entre 1 em 13 000 e 1 em 86 000 nados-vivos [35].

O ritmo de progressão distingue as principais entidades em mosaico. Na síndrome de Proteus, a assimetria é pequena ao nascer, o supercrescimento é distorcivo e muito progressivo na primeira infância e muda pouco depois da adolescência; o QI é habitualmente normal [33, 111]. Nas síndromes da família megalencefalia-malformação capilar e afins, o supercrescimento pode estar presente antes do nascimento e progride de forma menos agressiva [111]. Na síndrome de Klippel-Trenaunay, o membro inferior está envolvido em 95% dos casos e o superior em 5%, e 15% têm envolvimento combinado dos membros superior e inferior; a fonte apresenta as três percentagens sem denominador comum e elas não são mutuamente exclusivas (somam mais de 100%), pelo que indicam apenas o claro predomínio do membro inferior [111]. A malformação é capilar, linfática e venosa, com linfedema frequente [111]. Na síndrome de Parkes Weber, a malformação capilar associa-se a fístulas arteriovenosas e a hipertrofia do membro, por variantes de RASA1 em parte dos doentes [111]. Uma coorte italiana de 2026 com 41 crianças com malformação vascular e supercrescimento regional sem variante de PIK3CA encontrou variantes de TEK (24,4%), GNAQ (21,9%), GNA11 (21,9%), PTEN (14,6%), RASA1 (12,2%), AKT3 e EPHB4 (2,4% cada), 65,9% somáticas, com anomalias esqueléticas em 46,3%, supercrescimento de tecidos moles em 60,9%, macrocrânio em 19,5% e limitação funcional em 43,9%; a sobreposição fenotípica entre genes tornou pouco fiável a classificação pelo fenótipo [112].

3.6. Síndrome de Malan

A síndrome de Malan caracteriza-se por supercrescimento pré e pós-natal, macrocefalia, idade óssea avançada ou anomalias esqueléticas, habitus esguio, DI tipicamente moderada a grave, perfil comportamental ansioso, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) e alterações oculares [25]. A face é longa e triangular, com implantação alta do cabelo, fronte proeminente, raiz nasal deprimida, olhos encovados, fendas palpebrais oblíquas para baixo, nariz curto com narinas antevertidas, filtro longo, boca pequena mantida aberta, lábio superior fino, lábio inferior evertido e queixo proeminente [25]. Numa série de fenotipagem detalhada de 16 doentes e nas séries publicadas, a face distintiva, a macrocefalia e a DI estavam presentes em todos; o habitus esguio em 16 de 16; a idade óssea avançada em 76%; a curvatura vertebral anómala em 12 de 16; o pé plano em 11 de 16; as fraturas de ossos longos em 5 de 16; os erros refrativos em 75%; o estrabismo em 10 de 16; as escleróticas azuis em 11 de 16; a hipoplasia do nervo ótico em 25%; a epilepsia ou alterações eletroencefalográficas em 10 de 16; os sinais autonómicos (ataxia episódica com tonturas e náuseas, síncope postural) em 4 de 16; as manifestações neurocomportamentais em 12 de 14, com hipersensibilidade ao ruído em 10 de 15; a obstipação em 8 de 16; e um índice de massa corporal (IMC) abaixo de −2 DP em 6 de 16, apesar de ingestão alimentar normal [25]. Quatro doentes tinham dilatação da raiz da aorta, e um adulto teve dilatação progressiva com dissecção aos 38 anos [25]. Os doentes com deleção 19p13.2 que inclui genes contíguos têm mais convulsões do que os doentes com variante intragénica, possivelmente pela deleção de CACNA1A, situado a cerca de 109 kb de NFIX [25]. Foram descritos um osteossarcoma costal e um tumor de Wilms, o que corresponde a uma prevalência de neoplasia maligna de cerca de 2% nas séries publicadas [25].

A história natural na idade adulta foi descrita num inquérito a cuidadores de 28 adultos com diagnóstico molecular (16 homens e 12 mulheres, 18 a 60 anos, mediana de 23,5 anos), recrutados em oito países da Europa, da América e da Oceânia com a fundação de doentes e os centros de Nápoles e de Amesterdão [90]. Só 9 (32%) mantinham estatura acima de +2 DP, mas o PC estava acima de +2 DP nos 16 adultos com medição, e a estatura média foi de 185,7 cm nos homens (+1,29 DP) e de 177,3 cm nas mulheres (+2,18 DP) [90]. As manifestações psicocomportamentais (96%; ansiedade em 79%, interesses restritos, estereotipias e ecolalia em 50%, traços autistas em 46%), musculoesqueléticas (96%; hipotonia em 75%, escoliose em 64%, com cirurgia da coluna em 8 dos 18 com escoliose), visuais (96%; estrabismo em 57%, declínio da visão em 36%, atrofia ótica em 32%) e neurológicas (86%) dominaram o quadro [90]. As convulsões ou alterações eletroencefalográficas ocorreram em 46%, com início na idade adulta em três doentes com variante intragénica, e a dilatação da aorta ou valvulopatia em 29%; foram também descritos limiar de dor elevado (46%), incontinência (25%), tremor (21%), cataratas aos 4, 13 e 22 anos, obesidade (11%) e baixo peso (21%) [90]. A comunicação verbal estava presente em 82% e tinha melhorado com a idade em 16 de 21; nenhum adulto era independente nas atividades da vida diária, 86% viviam com a família e 29% tinham emprego supervisionado [90]. Os dados dependem do relato dos cuidadores, e sinais como a ataxia não foram confirmados por exame [90]. Uma série norte-americana de oito doentes com revisão da literatura, publicada em 2026, acrescentou achados oftalmológicos e episódios de dificuldade respiratória ao fenótipo e atualizou as recomendações de gestão [113].

3.7. Síndrome de Marshall-Smith

A síndrome de Marshall-Smith associa crescimento linear e maturação esquelética acelerados de início pré-natal a baixo peso para o comprimento e a atraso ponderal, com baixa estatura no adulto [61]. A idade óssea estimada no período neonatal varia entre três e quatro anos; as falanges proximais e médias são largas e as distais estreitas («falanges em bala»), os ossos longos estão hipertubulados e a osteopenia e a fragilidade óssea aumentam com a idade [71]. A fácies inclui fronte proeminente, órbitas pouco profundas com proptose, escleróticas azuis, nariz curto e arrebitado e micrognatia [61]. A obstrução das vias aéreas superiores, a vários níveis, e as pneumonias recorrentes causaram morte precoce nos primeiros doentes descritos; com gestão agressiva da via aérea, muitos sobrevivem até à idade adulta, frequentemente com traqueostomia [61]. A DI é moderada a grave, com fala muito limitada; a estenose cervical pode comprimir a medula, e a cifoescoliose é progressiva [61].

A delimitação clínica mais extensa reuniu 15 doentes novos e a atualização de 4 já publicados, o mais velho com 30 anos, numa colaboração internacional com recolha de dados numa plataforma wiki [114]. As manifestações principais foram atraso do desenvolvimento moderado a grave com fala ausente ou limitada, comportamento invulgar, maturação óssea desarmónica, compromisso respiratório por obstrução das vias aéreas superiores, baixa estatura e cifoescoliose; a face tinha fronte alta, hipoplasia do andar médio, proptose, narinas antevertidas e lábios evertidos, e eram frequentes alterações menores da morfologia cerebral, como a hipoplasia do corpo caloso [114]. O microarray em 12 doentes não mostrou variações do número de cópias com relevância clínica, antes da identificação do gene [114]. Na compilação da literatura até 2020, a maturação óssea anómala estava presente em 57 de 57 doentes, a fronte proeminente em 55 de 57, a proptose em 55 de 56, a obstrução das vias aéreas em 45 de 55, a estatura abaixo do percentil 3 em 38 de 39 e a DI moderada a grave em 57 de 57 [50]. Adam e colaboradores, numa série de cinco crianças e na revisão de três outras, descreveram fraturas não traumáticas e outras alterações ósseas e do tecido conjuntivo que levaram a classificar a síndrome como osteocondrodisplasia, e mostraram que a sobrevivência para lá da infância é possível com tratamento antecipado e agressivo dos problemas respiratórios [115].

O perfil de desenvolvimento difere do da síndrome de Malan. Num estudo exploratório de seis crianças, os atrasos da idade mental, da motricidade e do funcionamento adaptativo eram moderados a graves, com humor amigável, prazer na interação com pessoas familiares e poucos comportamentos desadaptativos, mas com défices de comunicação recíproca, jogo imaginativo limitado e comportamentos estereotipados [116]. Na comparação direta entre oito doentes com síndrome de Marshall-Smith e sete com síndrome de Malan, a idade de desenvolvimento média foi de 15,9 meses (9 a 26) na primeira e de 39,5 meses (24 a 66) na segunda; os doentes com síndrome de Marshall-Smith, mais novos, tinham DI mais grave, funcionamento adaptativo abaixo do percentil 0,1 em todos os domínios nos três avaliados, fala expressiva limitada a poucas palavras e menor interação recíproca, e as dificuldades de processamento sensorial eram comuns às duas síndromes [50].

3.8. Síndrome de Perlman

A síndrome de Perlman, autossómica recessiva e muito rara, associa supercrescimento pré e pós-natal, polihidrâmnio, nefromegália e fácies com raiz nasal larga e plana, lábio superior evertido em V invertido, olhos encovados e orelhas baixas [1]. A nefroblastomatose ocorre em cerca de 75% dos doentes e a mortalidade neonatal é elevada, por insuficiência renal, hipoxemia e hipoplasia pulmonar [1]. Segundo o grupo europeu de genoma do hospedeiro da Sociedade Internacional de Oncologia Pediátrica, mais de metade das crianças morre no primeiro ano de vida, por insuficiência respiratória, sépsis ou insuficiência renal [35].

A síndrome foi descrita por Liban e Kozenitzky em 1970 e por Perlman e colaboradores em 1973, em cinco filhos de pais primos em segundo grau de origem judaica iemenita, com macrossomia, hamartomas renais bilaterais com ou sem nefroblastomatose, hipertrofia dos ilhéus de Langerhans e fácies invulgar; a sobrevivência máxima foi de 27 dias, e um sexto filho, descrito em 1975, desenvolveu tumor de Wilms [40]. A revisão de Alessandri e colaboradores (2008), feita a partir de um recém-nascido da ilha da Reunião e de 28 doentes publicados, confirmou a mortalidade neonatal elevada, sobretudo por dificuldade respiratória com hipoxemia refratária e por insuficiência renal nas primeiras horas ou dias de vida; entre os que sobreviveram ao período neonatal, 64% desenvolveram tumor de Wilms e todos tinham atraso do desenvolvimento [42]. O tumor surge mais cedo do que o tumor de Wilms esporádico (antes dos 2 anos, contra 3 a 4 anos) e é bilateral em 55% dos casos [40]. Uma revisão norte-americana, que conta todos os doentes e não só os sobreviventes, refere nefromegália em 80% a 100%, morte nas primeiras horas ou dias em cerca de 87% e tumor de Wilms em cerca de um terço [5]. O Oxford Desk Reference dá uma incidência de tumor de Wilms de 25% a 50%, mais baixa do que os 64% a 70% das diretrizes de vigilância, que se referem aos sobreviventes ao período neonatal [35, 36, 117].

Os achados descritos em casos isolados ou pequenas séries incluem ascite fetal sem hidropisia, hipoplasia da musculatura abdominal, hérnia diafragmática, interrupção do arco aórtico, vólvulo e atresia ileal, agenesia do corpo caloso, hemangiomas dos plexos coroideus, fibrose hepática portal, fenda palatina, hiperplasia do timo e criptorquidia; o hiperinsulinismo foi apontado como causa de morte potencialmente evitável [40]. Num recém-nascido de pais albaneses, os rins aumentados com múltiplos microquistos eram indistinguíveis, na ecografia e na RM, dos da doença renal poliquística [40].

Os sobreviventes para lá do primeiro ano são uma minoria: até 2025 estavam descritos nove doentes com mais de um ano de vida, três com confirmação molecular [43]. Meyer e colaboradores (Ohio, 2025) descreveram três irmãos com variantes heterozigóticas compostas de DIS3L2 e fenótipo atenuado, filhos de pais não consanguíneos com dois outros filhos saudáveis [43]. Os três nasceram com macrossomia (3,8 a 4,6 kg, +2,0 a +2,1 DP), hipotonia facial e fácies com fronte proeminente, lábio superior evertido, raiz nasal deprimida e olhos encovados; todos tinham atraso do desenvolvimento, síndrome de apneia obstrutiva do sono e um rim discretamente aumentado para a idade [43]. A irmã desenvolveu um tumor de Wilms de estádio 2 aos 3 anos, com recidiva metastática aos 6, e os irmãos mantinham ecografias normais aos 10 e aos 2 anos; o mais velho tinha também acalasia cricofaríngea, perturbação do espetro do autismo, perturbação de hiperatividade e défice de atenção e diplegia espástica ligeira [43]. Nos sete doentes com confirmação molecular que viveram mais de 12 meses, a macrossomia, o atraso do desenvolvimento e a dismorfia facial (com lábio superior evertido em todos) estavam presentes em todos, a hipotonia em 6, a nefromegália em 5, as alterações da RM cerebral em 4, o tumor de Wilms em 3 (idade média de 4,3 anos) e a apneia obstrutiva em 3 [43]. Em todos os sobreviventes publicados, com ou sem confirmação molecular, a idade média ao diagnóstico do tumor de Wilms foi de 2,4 anos, com um diagnóstico aos 6 anos [43]. A estatura normaliza na infância: aos 9 e aos 10 anos, os dois irmãos mais velhos tinham estatura entre −0,34 e +0,33 DP [43].

3.9. Outras síndromes monogénicas raras

A perturbação do neurodesenvolvimento com supercrescimento relacionada com CHD8 combina supercrescimento generalizado, atraso do desenvolvimento, DI habitualmente ligeira a moderada, PEA, perturbação do sono com dificuldade de início e de manutenção, e obstipação; a hipotonia ocorre em cerca de 30%, as convulsões em 10% a 15% e a malformação de Chiari I é rara [26]. As perturbações do neurodesenvolvimento relacionadas com SETD2 incluem uma forma com macrocefalia, ventriculomegalia, malformação de Chiari I ou siringomielia, obesidade com supercrescimento generalizado e idade óssea avançada, e uma forma com anomalias congénitas múltiplas associada à variante p.(Arg1740Trp), com microcefalia e atraso de crescimento [27]. A síndrome de Smith-Kingsmore, por variantes ativadoras de MTOR, associa supercrescimento variável, macrocefalia, DI moderada a grave, fala verbal em cerca de metade dos doentes, epilepsia, hiperfagia, perturbação do sono, dilatação estável da raiz da aorta e anomalias geniturinárias nos rapazes [28]. A doença relacionada com EED manifesta-se por supercrescimento fetal ou da primeira infância (estatura alta, macrocefalia, mãos e pés grandes, idade óssea avançada) e DI ligeira a grave, com risco de instabilidade da coluna cervical [23].

3.10. Síndromes de supercrescimento esquelético

O supercrescimento por excesso de CNP (condrodisplasia epifisária do tipo Miura) causa comprimento ao nascer e estatura entre +3 e +6 DP, habitus alto proporcionado ou marfanoide, hálux alongado e largo, aracnodactilia, cifoescoliose e, por vezes, hipertensão arterial no adulto; resulta de rearranjos cromossómicos que envolvem NPPC (2q37.1) ou de variantes de ganho de função em NPR2 [7]. A síndrome de Moreno-Nishimura-Schmidt, conhecida em quatro doentes, causa comprimento ao nascer entre +2,6 e +6,6 DP e estatura entre +6,8 e +8,5 DP, com hiperostose da base do crânio, megaspondilia e megaepífises; a base genética é desconhecida e um doente morreu subitamente na adolescência [72]. A síndrome de Kosaki, conhecida em cinco doentes à data do Smith's, tem crescimento pré-natal normal, aceleração na primeira e na segunda infância, deterioração neurológica progressiva, lipodistrofia com aspeto progeroide por volta dos oito anos e miofibromas [8].

3.11. Tumores

A predisposição tumoral distingue as síndromes de supercrescimento entre si mais do que qualquer outra manifestação, e os números estão reunidos na secção 11. Os tumores embrionários (Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma, rabdomiossarcoma, carcinoma adrenocortical) predominam no BWSp, na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel e na síndrome de Perlman [36]; o neuroblastoma predomina na síndrome de Weaver e no BWSp por variante de CDKN1C [39]; as neoplasias hematológicas ocorrem na síndrome de Tatton-Brown-Rahman [24]; os tumores benignos e malignos da tiroide, da mama e do endométrio dominam a PHTS a partir da adolescência [1]; e a síndrome de Proteus associa-se a meningiomas, cistadenomas do ovário e a um aumento modesto de vários tumores [33]. Nas síndromes de Sotos, Malan, CHD8 e EED, o risco tumoral é baixo ou não demonstrado [21, 23, 25, 26].

3.12. Síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre

Thauvin-Robinet e colaboradores descreveram em 2016 um homem de 23 anos, filho de pais norte-africanos consanguíneos, nascido de termo com macrossomia e macrocefalia, com supercrescimento persistente durante a infância, atraso do desenvolvimento com perturbação da linguagem e dificuldades de aprendizagem graves [9, 99]. Tinha ainda coloboma da retina, comunicação interventricular, prolapso da válvula mitral, má rotação renal com ureter bífido esquerdo, neutropenia transitória e varizes graves, operadas aos 21 anos juntamente com uma hérnia inguinal; as fendas palpebrais eram longas e oblíquas para baixo, as orelhas grandes e proeminentes, os lábios espessos, havia macroglossia, e as mãos e os pés eram grandes, com polegares e hálux grandes; a imagem cerebral e a função cardíaca eram normais [9]. No mesmo ano, Akawi e colaboradores descreveram três irmãos, de 14, 10 e 3 anos, filhos de pais árabes consanguíneos, com estatura alta, atraso ligeiro dos marcos do desenvolvimento, DI e face redonda com olhos afastados e encovados, epicanto, andar médio plano e lábios cheios [9, 98]. A irmã mais velha tinha comunicação interventricular, ventrículo direito com dupla câmara, surdez neurossensorial e astigmatismo, e desenvolveu um tumor de Wilms aos 4 anos; o irmão do meio tinha pé boto, rotação interna dos fémures e das tíbias, encurvamento das pernas e espinha bífida oculta; o mais novo tinha nefromegália com rins displásicos quísticos e rim direito não funcionante [9]. O Orphanet regista a entidade como síndrome de estatura alta-deficiência intelectual-anomalias renais (ORPHA:500095) [18].

Os relatos seguintes vieram sobretudo da Turquia. Duzenli e colaboradores descreveram um rapaz de 4 anos, filho de primos direitos, com supercrescimento generalizado, atraso do desenvolvimento, sialorreia, infeções pulmonares recorrentes com doença pulmonar crónica, cotovelos hiperextensíveis, mamilos hipoplásicos, criptorquidia unilateral e ereções espontâneas frequentes [100]. Numa coorte turca de 35 crianças com supercrescimento e DI, com rendimento diagnóstico de 88% (31 de 35), um rapaz tinha TROFAS e apresentou-se aos 6,5 meses com macrocefalia, atraso do desenvolvimento, pectus excavatum, mamilos invertidos, hérnia umbilical e coxa valga, e só mais tarde teve estatura alta [9, 118]. Os dois irmãos de Kılıç e Koşukcu tinham macrocefalia, estatura alta, atraso do desenvolvimento, DI ligeira e dismorfia facial; um deles tinha escoliose, estrias cutâneas atribuídas ao crescimento rápido e rim direito displásico e atrófico [9, 101]. Ruscitti e colaboradores descreveram em 2026 dois irmãos turcos de outra família, com a mesma variante; o rapaz tinha perturbação do neurodesenvolvimento mais grave, polidactilia pós-axial e malformação vascular do lábio superior, achados ainda não descritos e que precisam de confirmação noutros doentes [52].

Dois relatos de 2026 alargaram o espetro a manifestações de consequência clínica direta. A doente de Cosentino e colaboradores, caucasiana, filha de pais não consanguíneos, media aos 14 anos 161 cm (cerca de +1,2 DP) e pesava 60 kg; tinha marcha independente por volta dos 2 anos, atraso da fala e necessidade de apoio escolar, fibromas não ossificantes dos joelhos, encurvamento da tíbia, do rádio e do cúbito, estenose traqueal subglótica, hipoacusia de condução intermitente, ventrículo direito com dupla câmara, foramen oval patente e comunicação interventricular corrigidos cirurgicamente, atresia da veia pulmonar esquerda com um conglomerado vascular mediastínico progressivo, bloqueio auriculoventricular completo que exigiu pacemaker aos 14 anos e uveíte intermédia tratada com adalimumab [53]. A doente de Şiraz e colaboradores, descrita na secção 10, desenvolveu aos 16 anos um carcinoma folicular da tiroide e um carcinoma mucoepidermoide da parótida [54]. Foi também publicada psicose de início precoce num doente adulto [53, 119].

A síntese de Duzenli e colaboradores sobre 8 doentes de 5 famílias dá a frequência dos achados: estatura alta e atraso do desenvolvimento ou DI em 8 de 8, atraso ou perturbação da fala em 6 de 6, macrossomia ao nascer em 3 de 6, macrocefalia em 6 de 8, anomalias cardiovasculares, geniturinárias e esqueléticas em 5 de 8 cada, e anomalias oculares em 3 de 8; todos tinham dismorfia facial, com hipertelorismo em 6 de 8, sobrancelhas espessas e hipoplasia do andar médio em 5 de 8, fendas palpebrais oblíquas para baixo em 4 de 8, epicanto e lábios espessos em 3 de 8, e face triangular ou redonda em 2 de 8 cada [9, 51]. Com 12 doentes de 8 famílias publicados até 2026, as frequências são instáveis e enviesadas para os casos mais graves, e a ausência de estatura alta ou de macrocefalia não exclui o diagnóstico [52, 54]. A DI vai de dificuldades de aprendizagem ligeiras a atraso grave [53]. Os dados de história natural do adulto limitam-se ao doente original, e os tumores (um tumor de Wilms aos 4 anos e os dois carcinomas da adolescente) são observações isoladas que não permitem estimar risco [6, 54, 98].

3.13. Supercrescimento por excesso de sinalização CNP–NPR-B

As formas por translocação e por ganho de função de NPR2 partilham o fenótipo descrito na secção 3.10, com diferenças que ajudam a orientar o teste. Nos doentes com translocação, o habitus é alto e esguio ou marfanoide, com macrodactilia dos hálux, escoliose, valgo do tornozelo, coxa valga e epifisiólise proximal do fémur; a rapariga de Ko e colaboradores tinha também dilatação da raiz da aorta, atribuída à interrupção concomitante do TGFB2 [57, 104, 105]. Nos dois doentes do atlas de displasias ósseas, um rapaz de 11 anos e uma rapariga seguida dos 6 aos 13 anos, as legendas das figuras 22.4.1 a 22.4.5 descrevem aracnodactilia dos pés e das mãos, hálux alongados, sobretudo à esquerda, dedos sobrepostos, camptodactilia, metatarsos de comprimento irregular com desvio lateral dos hálux, pseudoepífises na extremidade distal das falanges proximais, escoliose grave em dupla curva com possível indicação cirúrgica e ossos longos alongados com encurvamento simétrico ou assimétrico [7].

Nas famílias com ganho de função de NPR2, a expressividade varia entre gerações: na família russa, a mãe tinha estatura alta limítrofe e hálux alongados operados na infância, e os filhos tinham estatura alta, escoliose e deformidades progressivas em valgo da anca, do joelho e do tornozelo [56]; na família descrita por Lauffer e colaboradores em 2020, a mãe e as duas filhas foram submetidas a epifisiodese percutânea dos hálux aos 8 e aos 5 anos, e as filhas tinham macrodactilia progressiva dos hálux, valgo do tornozelo, polegares longos e sinal do polegar positivo [55]. O doente neerlandês com p.(Arg655Cys) não tinha alongamento dos hálux, o que mostra que a ausência deste sinal não exclui a via [7, 108]. Os marcadores de formação e de reabsorção óssea estavam aumentados nas famílias japonesa e coreana, e o probando japonês tinha densidade mineral da coluna de −3,9 DP corrigida para a altura [55]. A hipertensão arterial pode surgir no adulto [7]. A tabela reúne os doentes publicados nas fontes consultadas, incluindo as famílias com variantes de NPR2 associadas à baixa estatura.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Pré-natal e neonatal

Na ecografia pré-natal, o polihidrâmnio, a macrossomia, a visceromegália, a nefromegália, a placentomegália, o cordão umbilical longo, os quistos suprarrenais e o defeito da parede abdominal sugerem BWSp; o onfalocelo é o achado pré-natal mais frequente nesta síndrome [5, 60]. A combinação de polihidrâmnio, macrossomia, visceromegália, nefromegália com hidronefrose, ascite ou hidrópsia sugere síndrome de Perlman [6]. A suspeita pré-natal de BWSp justifica o parto num centro preparado para hipoglicemia, macrossomia, onfalocelo e macroglossia [5].

No recém-nascido, a hipoglicemia é o sinal de urgência principal: ocorre por hiperinsulinismo em um terço a metade das crianças com BWS e também na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel e, por vezes, na síndrome de Sotos [59, 60, 63]. Manor e Lalani recomendam vigiar a glicemia de um recém-nascido com diagnóstico precoce de BWSp como se fosse filho de mãe diabética, e vigiar também os irmãos recém-nascidos, mesmo sem sinais clássicos [5]. A obstrução da via aérea por macroglossia e hipotonia (BWS, Simpson-Golabi-Behmel) ou por estreitamento a vários níveis (Marshall-Smith) é a outra urgência neonatal [60, 61, 63]. A icterícia, a hipotonia e as dificuldades alimentares são frequentes no recém-nascido com síndrome de Sotos, e a camptodactilia, o choro rouco e grave e a hérnia umbilical sugerem síndrome de Weaver [1].

4.2. Infância e adolescência

O Grupo de Trabalho Neerlandês para a Estatura Alta resumiu as pistas para uma doença primária do crescimento: atraso do desenvolvimento motor, da fala ou cognitivo, problemas de comportamento, crescimento fetal excessivo, anomalias cardíacas ou oculares, herança dominante de estatura alta, desproporção ou dismorfias, aracnodactilia, sinais do polegar e do punho, deformidade torácica, macrocefalia, ginecomastia, criptorquidia ou micropénis, e crescimento acelerado entre os cinco e os oito anos [37]. As pistas para uma doença secundária são o apetite aumentado com perda de peso, irritabilidade, sudorese, cefaleias, alterações visuais, náuseas e vómitos, irradiação craniana, doença tiroideia familiar, início pubertário antes dos oito anos nas raparigas ou dos nove nos rapazes, sinais tirotóxicos ou neurológicos e uma aceleração da estatura superior a 1 DP [37]. Uma estatura superior a +3 DP, ou mais de 2,5 DP acima da estatura-alvo, justifica referenciação a endocrinologia pediátrica, genética clínica ou centro de referência, mesmo sem outras pistas [37].

4.3. Sinais de alerta específicos

Um PC superior a 3 DP deve fazer pensar em PHTS, sobretudo com lipomas, hemangiomas, sardas no pénis ou na vulva, triquilemomas ou história familiar de cancro da mama, da tiroide, do endométrio ou de pólipos gastrointestinais [4, 5]. A assimetria com malformação capilar, sindactilia dos 2.º e 3.º dedos dos pés, polidactilia ou hemangioma do filtro sugere megalencefalia-malformação capilar; o aparecimento de hidrocefalia, de hipertensão intracraniana ou de sinais de malformação de Chiari nestas crianças é uma urgência neurocirúrgica [4, 32]. Uma assimetria pouco visível ao nascer que progride rapidamente com nevos de tecido conjuntivo cerebriformes nas plantas dos pés sugere síndrome de Proteus, na qual a trombose venosa profunda e a embolia pulmonar são complicações potencialmente fatais [33, 111]. Qualquer massa abdominal, hematúria ou dor abdominal numa criança com síndrome de predisposição a tumores embrionários exige imagem imediata, independentemente do calendário de vigilância [36]. Os sinais de neuroblastoma a ensinar às famílias incluem massa ou dor abdominal, opsomioclonia ou ataxia, nódulos subcutâneos, diarreia aquosa, distensão abdominal e equimoses periorbitárias [39].

A síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre entra no diferencial de qualquer criança com supercrescimento, macrocefalia e atraso do desenvolvimento que tenha também cardiopatia congénita, displasia renal, coloboma ou outra anomalia ocular, sobretudo se os pais forem consanguíneos ou de origem turca [9, 51]. Nesta síndrome, a síncope, a bradicardia ou a intolerância ao esforço obrigam a eletrocardiograma, pelo bloqueio auriculoventricular completo descrito, e o estridor ou as infeções respiratórias recorrentes obrigam a avaliar a via aérea [6, 53]. O supercrescimento por excesso de CNP suspeita-se na criança ou no adolescente muito alto com hálux longos e largos, aracnodactilia, camptodactilia, escoliose ou coxa valga, sobretudo quando a suspeita de síndrome de Marfan não se confirma por falta de ectopia do cristalino e de dilatação da aorta [7, 56, 103]. A dor na anca ou no joelho, ou a claudicação, exigem excluir epifisiólise proximal do fémur, descrita em doentes com translocação e com ganho de função de NPR2 [57, 103].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional para síndromes de supercrescimento. A deteção depende da observação clínica e da medição sistemática do peso, do comprimento e do PC ao nascer, com cálculo do desvio para a idade gestacional [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Anamnese e exame dirigidos

A anamnese inclui o heredograma de três gerações, com pesos ao nascer, crescimento dos pais e história familiar de DI e de cancro; a história da gravidez (diabetes gestacional, procriação medicamente assistida, crescimento fetal, achados ecográficos, polihidrâmnio); os parâmetros ao nascer com a idade gestacional; os defeitos da parede abdominal e a hipoglicemia neonatal; a cronologia do crescimento pós-natal (períodos de aceleração, assimetria estática ou progressiva); o desenvolvimento; e a revisão dos sistemas esquelético, cardíaco, renal, neurológico e cutâneo [1, 111]. O exame regista estatura, peso e PC com a idade e o desvio da média; procura sulcos nos lobos e fossetas na hélice posterior, macroglossia ou sulco mediano da língua, mamilos supranumerários, polidactilia, braquidactilia ou sindactilia, alterações cutâneas (pigmentação, lipomas, hemangiomas, nevos de tecido conjuntivo nas plantas), escoliose e defeitos da parede abdominal [1]. O PC dos pais deve ser registado e comparado com a sua estatura [4].

A medição da assimetria faz-se de forma padronizada: o membro superior mede-se do acrómio à ponta do dedo médio com os braços pendentes; o membro inferior mede-se do grande trocânter ao chão, com a criança de pé, ou ao maléolo lateral, no lactente; os perímetros medem-se no maior diâmetro ou a partir de um ponto ósseo fixo (por exemplo, 10 cm abaixo do bordo inferior da rótula), a meio do bicípite no braço, abaixo da prega glútea na coxa e no terço superior da massa gemelar na perna [111]. As fotografias seriadas ajudam a documentar a progressão [111].

Na estatura alta, o Grupo de Trabalho Neerlandês propõe três critérios: estatura superior a +2 DP para a população; estatura acima do intervalo esperado para a estatura-alvo condicional, calculada como 0,72 vezes a média dos desvios-padrão parentais, com intervalo de ±1,6 DP; e aceleração do crescimento, definida como subida do desvio-padrão da estatura superior a 1 antes da puberdade [37]. A relação envergadura/estatura acima de 1,05 sugere síndrome de Marfan, embora o seu valor na criança seja duvidoso, e uma relação estatura sentada/estatura abaixo de −2 DP observa-se na síndrome de Marfan, na síndrome de Klinefelter e na triplicação de SHOX [37].

5.2. Exames iniciais não moleculares

A idade óssea (radiografia da mão e do punho esquerdos) é o exame de rastreio comum; avalia-se pelo atlas de Greulich e Pyle (1959), pelo método de Tanner-Whitehouse (1975) ou pelo sistema automático BoneXpert, aprovado na Europa; considera-se anómala uma diferença de 2 DP em relação à idade cronológica, com variabilidade entre observadores de 0,4 a 0,8 anos e necessidade de radiografia do hemiesqueleto antes de um ano de idade [5]. A previsão da estatura adulta pelo método de Bayley-Pinneau sobrestima, em média, 2,5 cm nos rapazes (DP 4,3 cm), e é em média correta nas raparigas (DP 4,6 cm) [37]. A idade óssea tem também valor discriminante: na síndrome de Weaver, a ossificação do carpo está muito mais avançada do que a dos metacarpos e falanges, enquanto na síndrome de Sotos a ossificação do carpo está atrasada em relação à das falanges e dos metacarpos [109].

Manor e Lalani incluem nos exames auxiliares o hemograma, a bioquímica, a IGF-1, a IGFBP-3, a T4 livre, a hormona tireoestimulante e o cariótipo [5]. Perante pistas de doença secundária, o Grupo de Trabalho Neerlandês propõe a hormona luteinizante, a hormona foliculoestimulante, a testosterona, o estradiol e a prova de GnRH na suspeita de puberdade precoce central; a 17-hidroxiprogesterona, a androstenediona, a desidroepiandrosterona e o seu sulfato e o perfil urinário de esteroides na pseudopuberdade precoce; a hormona de crescimento, a IGF-1 e a prova de tolerância oral à glicose com doseamento de hormona de crescimento no excesso de hormona de crescimento; e a T4 livre e a hormona tireoestimulante no hipertiroidismo [37]. Na macrocefalia com atraso, a ressonância magnética (RM) cerebral, a avaliação do desenvolvimento, os ácidos orgânicos urinários e o rastreio de mucopolissacáridos completam a avaliação [4]. A ecografia renal está indicada na suspeita de síndromes com risco de tumor de Wilms e, como avaliação basal de anomalias renais, na síndrome de Sotos e no supercrescimento 15q; o ecocardiograma basal na síndrome de Sotos e na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel; e o eletrocardiograma na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel [1].

5.3. Pontuações e critérios clínicos

A pontuação de Proteus atribui 5 pontos ao nevo de tecido conjuntivo cerebriforme, 5 ao supercrescimento assimétrico e desproporcionado (membros, hiperostose do crânio ou do canal auditivo externo, megaespondilodisplasia, escoliose ou hiperostose costal) e 5 ao supercrescimento de pelo menos dois órgãos; 2 pontos às bolhas ou quistos pulmonares, à desregulação do tecido adiposo, ao fenótipo facial com pelo menos três traços e à trombose venosa profunda ou embolia pulmonar; pontos adicionais ao nevo epidérmico linear verrucoso, às malformações vasculares e linfáticas e a tumores específicos; e subtrai 5 pontos ao supercrescimento extracraniano pré-natal substancial e ao supercrescimento «em balão» [33]. Os critérios de 1999 reproduzidos no Oxford Desk Reference (um critério A, dois B ou três C) foram substituídos por esta pontuação [33, 111].

5.4. Testes genéticos: escolha e ordem

Não há algoritmo único consensual para o supercrescimento; a escolha parte do padrão clínico [5]. Quando o fenótipo aponta para uma entidade (por exemplo, macroglossia e onfalocelo, assimetria com malformação capilar, face típica de Sotos), o teste dirigido ou um painel de supercrescimento identificam a causa com menor risco de variantes de significado incerto em genes irrelevantes; quando o fenótipo é inespecífico, o microarray cromossómico seguido de sequenciação de exoma, ou a sequenciação de genoma, são as opções [25]. A pesquisa de expansão do FMR1 faz parte da avaliação de uma criança com atraso e macrocefalia ou crescimento acelerado [1, 37]. Na suspeita de síndrome de Klinefelter, 47,XYY ou 47,XXX, o Grupo de Trabalho Neerlandês prefere o microarray de polimorfismos de nucleótido único ao cariótipo, com hibridação in situ por fluorescência em linfócitos ou em mucosa oral quando a suspeita persiste com array normal; na suspeita de síndrome de Marfan, aplica os critérios de Ghent revistos e pede FBN1 ou um painel de doenças do tecido conjuntivo, e acrescenta a homocisteína plasmática nas síndromes marfanoides [37]. Sem pistas específicas, propõe microarray e sequenciação de exoma ou genoma com um painel de estatura alta primeiro; com atraso global, rastreio metabólico, FMR1, microarray e exoma em trio [37].

No BWSp, o primeiro passo é o estudo de metilação de IC1 e IC2 (habitualmente por amplificação de sondas dependente de ligação sensível à metilação, MS-MLPA), anómalo em cerca de 75% dos doentes; se for anómalo, o microarray de polimorfismos de nucleótido único distingue variações do número de cópias e dissomia uniparental paterna (cerca de 20%); se for normal, sequencia-se CDKN1C (cerca de 5% dos casos esporádicos, 40% dos casos familiares) [5, 58]. Cerca de 20% dos doentes com BWSp clínico têm testes negativos em sangue; a análise de outro tecido (saliva, pele ou tecido hipertrofiado) deteta alterações de baixo nível em até 10% [5]. Na síndrome de Sotos, a amplificação multiplex dependente de sondas de NSD1 deteta a microdeleção 5q35 e as variações exónicas do número de cópias, que correspondem a cerca de 5% das variantes de NSD1 [3]; a assinatura de metilação do ADN em sangue periférico é sensível e específica para o diagnóstico [6, 59].

Na coorte OGID, o rendimento diagnóstico foi de 50% (357 de 710; o resumo do artigo indica 353), com NSD1 em 34%, EZH2 em 4,8%, DNMT3A em 2,5%, PTEN em 2,3%, NFIX em 2,0%, CHD8 em 1,7%, BRWD3 em 1,0%, HIST1H1E em 0,7%, PPP2R5D em 0,4% e casos isolados de EED, GPC3, MTOR, AKT3 e PIK3CA [3]. O rendimento foi de 59% (120 de 205) quando a estatura e o PC estavam ambos aumentados, de 43% (47 de 109) só com macrocefalia e de 45% (62 de 138) só com estatura alta [3]. Esta proporção de diagnósticos numa coorte de genética clínica recrutada desde 2005 não equivale à sensibilidade de um teste num doente individual, e o recrutamento começou antes da descoberta da maioria dos genes, o que reduz o viés de testes prévios negativos [3].

5.5. Mosaicismo: tecido, profundidade e método

Nas doenças em mosaico, a escolha do tecido determina o resultado. Na PROS, deve preferir-se ADN de tecido afetado: biópsia cutânea fresca sobre a área afetada, peça cirúrgica de tecido sobrecrescido ou tecidos não cultivados; o teste em sangue não é recomendado, porque as variantes de PIK3CA só foram encontradas em sangue em 2 de 24 doentes com megalencefalia-malformação capilar, portadores de variante germinativa aparentemente de novo [32]. Na síndrome de Proteus, a biópsia em punção de pele afetada é o teste habitual, pode ser necessária mais de uma amostra e um resultado negativo em sangue não exclui o diagnóstico [33]. Na síndrome de Smith-Kingsmore, cerca de 20% a 25% das variantes são pós-zigóticas, e a biópsia dérmica pode ser necessária [28]. O Oxford Desk Reference recomenda ADN de pele (ou de outro tecido que não o sangue) na hemi-hipertrofia, na síndrome de Proteus, na síndrome CLOVES e na megalencefalia-malformação capilar, e sequenciação de profundidade muito elevada (mais de 1000 leituras) quando há suspeita de doença da via PIK3CA/AKT [1, 4]. Na hemi-hipotrofia com atraso, sobretudo com sindactilia ou hipomelanose de Ito, a biópsia de pele para cariótipo procura mosaicismo cromossómico quando o cariótipo em sangue é normal [111]. A coorte italiana de malformações vasculares com supercrescimento usou um painel de 17 genes com profundidade superior a 2000 leituras em sangue, mucosa oral ou biópsia e recomendou análise de tecido e teste parental sistemático [112].

5.6. Limites dos testes

Nenhum teste isolado deteta todas as alterações relevantes: a sequenciação (painel ou exoma) com microarray deteta variantes de nucleótido único, pequenas inserções e deleções e variações do número de cópias apenas no tecido analisado, e não deteta alterações de metilação; a metilação de 11p15 exige um teste próprio [5]. A sensibilidade para mosaicos depende da profundidade de leitura e do tecido; em alguns doentes com síndrome de Proteus a fração alélica é inferior a 1%, abaixo do limiar de deteção de vários métodos [33]. Os testes dirigidos a codões recorrentes (hotspots) de PIK3CA falham as variantes situadas fora dos codões 542, 545 e 1047 [32]. A MS-MLPA pode classificar mal subgrupos de BWSp, e os resultados em sangue devem ser usados com cautela para estimar o risco tumoral [10]. Um resultado negativo em sangue não exclui uma doença em mosaico, e um diagnóstico clínico de BWSp mantém-se com testes negativos [5, 36].

5.7. Relatório e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade ou a fração alélica (em mosaicos, o tecido analisado), e a classe segundo as regras do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology [5, 25]. Uma variante de significado incerto num gene de supercrescimento não confirma nem exclui o diagnóstico; a segregação familiar e, no caso de NSD1 e de outros genes com episignatura, a análise de metilação podem ajudar a reclassificá-la [6, 25]. Uma variante de significado incerto herdada de um progenitor não afetado tende a ser benigna, com a ressalva da penetrância incompleta e do mosaicismo parental [5].

5.8. Algoritmo prático

O algoritmo resume as recomendações do Oxford Desk Reference, de Manor e Lalani, do Grupo de Trabalho Neerlandês e do grupo europeu de genoma do hospedeiro [1, 4, 5, 35, 37, 111].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é habitualmente possível só quando foi identificada uma variante ou uma alteração cromossómica [1]. No BWSp, o estudo de metilação em células de líquido amniótico ou de vilosidades coriónicas pode confirmar precocemente o diagnóstico [5]. Nas doenças em mosaico não herdadas (PROS, Proteus), o teste pré-natal dirigido não tem aplicação na família de um doente [10]. O diagnóstico pré-implantação está disponível quando a variante familiar é conhecida, por exemplo nas síndromes de Malan e de Smith-Kingsmore [25, 28].

5.10. Diagnóstico das síndromes de NFIX e da síndrome de Perlman

Na suspeita de síndrome de Malan, os autores do estudo da história natural adulta recomendam confirmação molecular por exoma ou por painel de supercrescimento que inclua NFIX, NSD1 e os restantes genes do diferencial, e o microarray identifica as deleções 19p13.2 com genes contíguos [25, 90]. Na síndrome de Marshall-Smith, a sequenciação isolada é insuficiente: na série de Schanze e colaboradores, 7 de 17 doentes (41%) tinham deleções exónicas (cinco deleções recorrentes dos exões 6 e 7 e duas do exão 6) detetadas por amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA), e a combinação dos dois métodos identificou a alteração em todos os doentes com diagnóstico clínico [49]. A interpretação de uma variante de NFIX depende da posição e do efeito previsto sobre o decaimento mediado por codões sem sentido: uma variante truncante proximal, uma variante de sentido trocado no domínio de ligação ao ADN ou uma deleção do gene são compatíveis com síndrome de Malan, e uma variante truncante dos exões 6 a 10 que escape a esse decaimento é compatível com síndrome de Marshall-Smith; o fenótipo, sobretudo o crescimento e a maturação óssea, deve concordar com a previsão molecular [25, 88, 89]. A radiografia da mão, com idade óssea muito avançada e falanges em bala, sustenta o diagnóstico clínico de síndrome de Marshall-Smith no lactente [71].

A síndrome de Perlman suspeita-se perante polihidrâmnio, macrossomia fetal, nefromegália, ascite fetal e visceromegália, e confirma-se pela identificação de variantes bialélicas de DIS3L2 [5, 6, 40]. A dificuldade em separá-la clinicamente de outras síndromes de supercrescimento torna o teste genético parte essencial da avaliação [5]. As alterações mais frequentes são deleções intragénicas (exão 9 e exão 6), que a análise do exoma limitada a variantes de nucleótido único pode não detetar: num rapaz com rins aumentados e uma irmã falecida com suspeita de doença renal poliquística autossómica recessiva, o exoma foi normal e o microarray de polimorfismos de nucleótido único revelou uma deleção homozigótica de 18 kb em 2q37.1, dentro do DIS3L2 [95]. O estudo deve, por isso, incluir análise de variações do número de cópias com resolução exónica, por microarray de alta densidade ou por PCR de longo alcance com iniciadores nos exões 8 e 10, método usado na coorte de van Peer [95, 96]. O DIS3L2 não faz parte da maioria dos painéis de atraso do desenvolvimento, e o teste deve ser considerado numa criança com tumor de Wilms e atraso do desenvolvimento, macrossomia ou dismorfia facial no próprio ou nos irmãos, e também numa criança com macrossomia fetal, atraso e a fácies característica sem tumor [43]. Na criança com tumor de Wilms, 28 de 34 variantes heterozigóticas germinativas de DIS3L2 foram encontradas em testes de predisposição oferecidos apenas pelo diagnóstico do tumor [96]. Antes da identificação do gene, o diagnóstico exigia excluir as alterações de 11p15 e de GPC3, que não tinham sido estudadas na maioria dos doentes publicados [42]. A histologia renal mostra displasia, nefroblastomatose e restos nefrogénicos, e não há biomarcador bioquímico [6, 40].

5.11. Diagnóstico da síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre e do supercrescimento por excesso de CNP

Não há critérios clínicos nem marcador bioquímico da síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre, e todos os doentes publicados foram diagnosticados por sequenciação do exoma ou do genoma, a família de Akawi e colaboradores depois de mapeamento por homozigotia [6, 98]. O painel de supercrescimento escolhido deve incluir o FIBP; nos filhos de pais consanguíneos, as regiões de homozigotia do microarray de SNP ou do exoma ajudam a priorizar genes recessivos [98, 118]. A variante recorrente nas famílias turcas é uma duplicação que atravessa uma junção intrão-exão e é descrita de forma diferente conforme o transcrito; o relatório deve usar o transcrito MANE Select NM_004214.5 e indicar a descrição alternativa publicada, para evitar que a mesma variante seja registada como duas [54, 70, 100]. Şiraz e colaboradores classificaram-na como provavelmente patogénica pelos critérios PVS1 e PM2 do ACMG [54]. Quando o fenótipo é de supercrescimento segmentar com malformações vasculares, um resultado de FIBP não dispensa a procura de mosaicismo de PIK3CA no tecido afetado, que a doente de Şiraz e colaboradores não pôde excluir [54]. A confirmação do estado de portador dos dois progenitores apoia a interpretação [100].

No supercrescimento por excesso de CNP, o teste escolhe-se pelo mecanismo. As translocações equilibradas não alteram a dosagem e escapam ao microarray e à sequenciação do exoma, pelo que o cariótipo é indispensável; os pontos de quebra mapeiam-se por hibridação in situ por fluorescência (FISH), por ressequenciação dirigida ou por sequenciação do genoma, e o ponto de quebra no cromossoma parceiro pode interromper outro gene com consequências próprias, como o TGFB2 [57, 104, 105]. O microarray deteta as deleções 2q37 com efeito sobre o NPPC [106]. As variantes de NPR2 identificam-se por painel de supercrescimento, painel de displasias esqueléticas ou exoma, e a sua direção funcional confirma-se pela produção de GMPc em células transfetadas ou em fibroblastos [55, 107, 108]. O CNP ou o NT-proCNP séricos estão elevados na sobre-expressão de NPPC e normais ou reduzidos no ganho de função de NPR2, e o GMPc sanguíneo estava elevado na família japonesa; estes doseamentos são de investigação, sem intervalos de referência pediátricos validados nas fontes consultadas [57, 103, 104, 106–108]. A radiografia dos pés e das mãos mostra os sinais mais específicos: metatarso e falanges do hálux alongados e largos, ossificação epifisária irregular do primeiro metatarso, pseudoepífises das falanges e aracnodactilia [7].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Enquadramento

O diagnóstico diferencial organiza-se pelo padrão de crescimento: supercrescimento global com DI (síndromes epigenéticas e da via PI3K/AKT/mTOR), supercrescimento global sem DI (estatura alta familiar, causas endócrinas, síndromes do tecido conjuntivo e aneuploidias dos cromossomas sexuais), supercrescimento pré-natal com tumores embrionários (BWSp, Simpson-Golabi-Behmel, Perlman), macrocefalia desproporcionada e supercrescimento lateralizado ou segmentar [1, 5, 37]. Na assimetria, a primeira decisão é separar o supercrescimento de um lado do subcrescimento do outro, e excluir plagiocefalia, luxação congénita da anca e deformidades torácicas [10, 111].

6.2. Tabela comparativa

Fontes da tabela: [1, 4, 5, 7, 10, 25, 32, 33, 37, 61, 71, 109–112].

6.3. Sotos, Malan, Weaver e as doenças do PRC2

A síndrome de Sotos é o diferencial principal da síndrome de Malan [25]. A DI é habitualmente mais grave na síndrome de Malan: pelo menos um terço dos doentes com síndrome de Sotos tem inteligência normal ou DI ligeira, enquanto na síndrome de Malan nunca foi descrita inteligência normal e a DI ligeira é rara [25]. A ansiedade generalizada, a ansiedade de separação com fobias específicas e as dificuldades de socialização são mais frequentes na síndrome de Malan, assim como as alterações oftalmológicas graves (hipoplasia ou atrofia do nervo ótico) [25]. As anomalias musculoesqueléticas, exceto a escoliose (presente em cerca de 30% dos doentes com síndrome de Sotos), são menos frequentes e menos graves na síndrome de Sotos, e o IMC baixo é raro na síndrome de Sotos mas atinge pelo menos um terço dos doentes com síndrome de Malan [25]. A sobreposição facial entre as duas é considerável [1].

A síndrome de Weaver distingue-se pela face redonda com bossa frontal, hipertelorismo e queixo «colado» com prega horizontal, mais reconhecível entre um e três anos, pela camptodactilia neonatal, pela pele mole e pastosa, pelo choro rouco e grave e pela hérnia umbilical; o EZH2 deve ser testado num doente com fenótipo de Sotos sem variante de NSD1 [1]. A radiografia da mão ajuda: a idade óssea do carpo está muito avançada na síndrome de Weaver e atrasada em relação às falanges e aos metacarpos na síndrome de Sotos [109]. Os doentes com variantes de EED (síndrome de Cohen-Gibson) e de SUZ12 têm fenótipo semelhante ao de Weaver; os doentes com variantes de EED têm mais cardiopatias e anomalias da coluna cervical, e a face pode distinguir-se por telecanto, fendas palpebrais estreitas com ptose lateral e eversão lateral da pálpebra inferior [62].

6.4. Malan e Marshall-Smith

As duas síndromes alélicas de NFIX distinguem-se sobretudo pelo crescimento: supercrescimento na síndrome de Malan, atraso ponderal e baixa estatura final na síndrome de Marshall-Smith [25]. A macrocefalia falta na síndrome de Marshall-Smith, e a proptose, a hipoplasia do andar médio da face e o queixo pequeno são próprios dela; a hipertricose e a hipertrofia gengival limitam-se quase só à síndrome de Marshall-Smith, e a escoliose, comum às duas, é tipicamente mais progressiva na síndrome de Marshall-Smith [25]. A síndrome de Marshall-Smith também entra no diferencial da síndrome de Weaver, pela maturação esquelética acelerada; a síndrome de Weaver tem supercrescimento somático pré-natal evidente, submodelação dos ossos longos e ausência de falanges em bala [71].

6.5. Síndromes marfanoides e estatura alta

Na estatura alta com habitus esguio, o diferencial inclui as síndromes de Malan, de Marfan, de Lujan (MED12), de Snyder-Robinson (SMS) e a homocistinúria clássica; todas, exceto a síndrome de Marfan, se acompanham de atraso ou DI [25]. A homocistinúria e a síndrome de Marfan partilham a ectopia do cristalino, a homocistinúria acrescenta tromboembolismo e a síndrome de Marfan a doença da raiz da aorta [25]. A síndrome de Klinefelter e as polissomias dos cromossomas sexuais são as causas cromossómicas mais frequentes de estatura alta e são muitas vezes diagnosticadas tarde [37]. O supercrescimento por excesso de CNP distingue-se da síndrome de Marfan pelo alongamento desproporcionado do hálux e pela ausência de manifestações extraesqueléticas típicas, e da síndrome CATSHL (camptodactilia, estatura alta, escoliose e surdez, por variante inativadora de FGFR3) pela ausência de alongamento do hálux nesta última [7].

6.6. BWSp e outras síndromes com macrossomia neonatal

O BWSp distingue-se das restantes síndromes de macrossomia neonatal pela macroglossia, pelo onfalocelo, pela hipoglicemia por hiperinsulinismo, pelos sulcos dos lobos e fossetas da hélice e pelo supercrescimento lateralizado [1, 58]. A síndrome de Simpson-Golabi-Behmel partilha a macroglossia, a visceromegália, as anomalias renais e o risco de tumores embrionários, mas tem face grosseira com hipertelorismo e macrostomia, sulco mediano do lábio inferior, fenda labial, cardiopatia estrutural e de condução e polidactilia [10]. A síndrome de Perlman acrescenta mortalidade neonatal elevada e DI frequente; a síndrome de Costello pode simular BWS no período neonatal, mas evolui com atraso ponderal, cardiomiopatia hipertrófica e face grosseira [10]. A UPiD paterna genómica em mosaico assemelha-se a um BWS grave, com características de várias doenças de imprinting, mais atraso e risco tumoral elevado; as doenças de imprinting multilocus podem associar-se a variantes maternas em genes de efeito materno (NLRP2, NLRP5, NLRP7, PADI6) [10].

6.7. Supercrescimento lateralizado e segmentar

No supercrescimento lateralizado, o diferencial principal é entre BWSp, PROS, síndrome de Proteus, PHTS, NF1, síndromes de Klippel-Trenaunay e de Parkes Weber, síndrome de McCune-Albright e supercrescimento lateralizado isolado; a síndrome de Silver-Russell entra pelo lado oposto, como assimetria por subcrescimento sem risco de tumores embrionários [10, 111]. O supercrescimento lateralizado isolado tem alteração de 11p15 em cerca de 20% dos doentes, o que o integra no BWSp; nos restantes, pode tratar-se de mosaicismo de genes fora de 11p15 [10, 111]. A coorte italiana de 2026 mostrou que as malformações vasculares com supercrescimento sem variante de PIK3CA (por TEK, GNAQ, GNA11, PTEN, RASA1, AKT3, EPHB4) se sobrepõem clinicamente entre si e com a PROS, o que torna a classificação molecular necessária [112].

6.8. Macrocefalia desproporcionada

Na macrocefalia desproporcionada, além da PHTS e das doenças da via PI3K/AKT (megalencefalia-malformação capilar-polimicrogiria e megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocefalia), o diferencial inclui a macrocefalia familiar benigna (com PC parental compatível e desenvolvimento normal), a NF1, a síndrome do X frágil, a síndrome de Gorlin, as RASopatias, as displasias esqueléticas (acondroplasia), as displasias com espessamento craniano (Van Buchem, displasias craniodiafisária e craniometafisária), as mucopolissacaridoses (sobretudo do tipo III) e a acidúria glutárica do tipo 1 [4]. O Oxford Desk Reference alerta para que PTEN e PTCH1 podem manifestar-se com poucos sinais sindrómicos numa macrocefalia aparentemente familiar [4].

6.9. Síndrome de Perlman e outras causas de macrossomia com nefromegália

A síndrome de Perlman partilha com o BWSp a macrossomia, a visceromegália e a predisposição para tumor de Wilms, e a hipoglicemia neonatal, com hiperinsulinismo, também foi descrita em alguns doentes; o tratado de doenças metabólicas hereditárias inclui a síndrome de Perlman, a síndrome de Sotos (incluindo as formas por NFIX) e a síndrome de Simpson-Golabi-Behmel entre as causas sindrómicas de hiperinsulinismo [40, 43, 120]. Distingue-se pela ausência de defeitos da parede abdominal, de macroglossia e de supercrescimento lateralizado, pela face com lábio superior evertido em V invertido, raiz nasal larga e plana e olhos encovados, e pela mortalidade neonatal elevada [40, 95]. Na síndrome de Sotos, o supercrescimento é sobretudo pós-natal, e a síndrome de Simpson-Golabi-Behmel distingue-se pela herança ligada ao X, pela face grosseira e pelas malformações associadas [10, 95]. Os rins grandes, hiperecogénicos e com microquistos podem simular doença renal poliquística, e a ascite fetal com hipoplasia da musculatura abdominal entrou historicamente no diferencial da sequência de abdómen em ameixa (prune belly) [40, 95]. A deleção 2q37 que abrange o 2q37.1 inclui o DIS3L2; o tumor de Wilms foi descrito em três doentes com essas deleções, e o grupo SIOP-E sugere considerar vigilância quando a deleção inclui 2q37.1 [35]. Os portadores heterozigóticos de variantes de DIS3L2 com tumor de Wilms não têm o fenótipo sindrómico [96].

6.10. Síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre e supercrescimento por excesso de CNP

A síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre partilha com a síndrome de Sotos a estatura alta, a macrocefalia e o atraso do desenvolvimento, e com as síndromes de Perlman e de Simpson-Golabi-Behmel a displasia renal e o tumor de Wilms descrito; distingue-se pela herança autossómica recessiva, pela consanguinidade frequente e pela associação de cardiopatia estrutural ou de condução, coloboma e varizes, e só o teste molecular a separa com segurança [51, 98, 99]. A doente de Şiraz e colaboradores, com supercrescimento de tecidos moles, manchas vinho do Porto, hemangiomas múltiplos e varizes, foi estudada primeiro como possível espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA [54].

O supercrescimento por excesso de CNP distingue-se da síndrome de Marfan e das síndromes relacionadas pelo alongamento desproporcionado do hálux e pela ausência das manifestações extraesqueléticas próprias destas, como a ectopia do cristalino [7, 103]. A síndrome CATSHL (camptodactilia, estatura alta, escoliose e surdez), por variantes inativadoras de FGFR3, partilha a aracnodactilia, a camptodactilia e a cifoescoliose, mas não tem hálux longos [7]. A dilatação da raiz da aorta não pertence ao fenótipo da via CNP–NPR-B, e a sua presença num doente com translocação levou à identificação de uma segunda lesão, a interrupção do TGFB2 [57]. Na homocistinúria clássica, o habitus marfanoide acompanha-se de ectopia do cristalino, de tromboembolismo e de DI, ausentes nestas entidades [7, 25].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Para a maioria das síndromes de supercrescimento não existe tratamento dirigido à causa; a gestão é antecipatória e orientada para as complicações, e o diagnóstico etiológico determina sobretudo a vigilância tumoral, o aconselhamento e os encaminhamentos [1, 5]. As exceções são as doenças da via PI3K/AKT/mTOR, para as quais existem inibidores dirigidos, com evidência e estatuto regulamentar diferentes de entidade para entidade [1, 32]. A secção resume as decisões terapêuticas comuns à classe; o tratamento específico depende de cada síndrome.

7.2. Complicações agudas da infância

A hipoglicemia neonatal do BWS, da síndrome de Simpson-Golabi-Behmel e da síndrome de Sotos trata-se como hiperinsulinismo congénito; no BWSp, a glicemia antes das refeições é vigiada conforme a orientação de endocrinologia nos lactentes com hipoglicemia ou hiperinsulinismo [5, 10]. A obstrução da via aérea por macroglossia e micrognatia (BWS, Simpson-Golabi-Behmel) exige tratamento imediato; na síndrome de Marshall-Smith, a gestão agressiva da via aérea, frequentemente com traqueostomia, permitiu sobrevivência até à idade adulta [34, 61]. Na megalencefalia-malformação capilar e noutras formas com supercrescimento cerebral, a hidrocefalia obstrutiva, a hipertensão intracraniana, a ectopia das amígdalas cerebelosas e a epilepsia podem exigir intervenção neurocirúrgica [32]. Na síndrome de Proteus, a trombose venosa profunda e a embolia pulmonar requerem avaliação e tratamento imediatos [33].

7.3. Ortopedia, cirurgia e reabilitação

A discrepância de comprimento dos membros e a escoliose são tratadas por ortopedia, com fisioterapia e, quando indicado, cirurgia; no supercrescimento segmentar lipomatoso pode ser necessária redução cirúrgica de volume, e na síndrome de Proteus utilizam-se procedimentos para atrasar ou parar o crescimento ósseo e corrigir deformidades [6, 32]. A macroglossia do BWS pode ser tratada por glossectomia parcial [60]. Na estatura alta idiopática ou sindrómica, o Grupo de Trabalho Neerlandês discute as opções (epifisiodese percutânea ou nenhum tratamento) quando a estatura adulta prevista excede +2,3 DP; nos Países Baixos, a epifisiodese em torno do joelho só se faz se a estatura prevista for superior a 205 cm nos homens ou a 185 cm nas mulheres, e reduz cerca de um terço do crescimento residual esperado, com uma imprecisão da previsão da ordem de ±5 cm [37].

7.4. Neurodesenvolvimento, comportamento e outras manifestações

O atraso do desenvolvimento e a DI requerem intervenção precoce e apoio educativo; a epilepsia, a escoliose, as alterações oftalmológicas, a surdez e as cardiopatias tratam-se segundo a prática habitual [23, 25, 26]. Na síndrome de Malan, a terapia cognitivo-comportamental é usada para a ansiedade e a PHDA, e ajudas como óculos coloridos ou um tom de voz baixo podem reduzir as crises de ansiedade [25]. Na perturbação relacionada com CHD8, a perturbação do sono trata-se com intervenções comportamentais e, se necessário, farmacológicas [26]. Na doença relacionada com SETD2 com obesidade, recomenda-se gestão nutricional e exercício [27].

7.5. Terapêutica dirigida à via PI3K/AKT/mTOR

O alpelisib (Vijoice®), inibidor da subunidade alfa da PI3K, é o único fármaco com autorização para uma síndrome de supercrescimento, o espetro PROS; o GeneReviews indica 50 mg por via oral, com alimentos, uma vez por dia, dos 2 aos 17 anos, com possível aumento para 125 mg uma vez por dia após 24 semanas a partir dos 6 anos, e 250 mg uma vez por dia em adultos, aprovado para reduzir o supercrescimento, as lesões vasculares e outras complicações funcionais, sem eficácia conhecida nas manifestações neurológicas da megalencefalia-malformação capilar [32]. As doses e as formulações seguem o rótulo do alpelisib no PROS, com monitorização da hiperglicemia, da diarreia e da estomatite. O sirolímus é usado fora de indicação em malformações vasculares e linfáticas complexas e no supercrescimento progressivo da PROS [32]; na síndrome de Smith-Kingsmore, foi usado fora de indicação em sete doentes, em doses baixas a moderadas, com melhorias comportamentais relatadas pelos pais (fala, atenção, autoagressão, hiperfagia), e os autores do GeneReviews aconselham avaliar o impacto funcional da variante antes de usar inibidores de mTOR [28]. Na coorte italiana de malformações vasculares com supercrescimento sem variante de PIK3CA, o alpelisib, fora de indicação, associou-se a melhoria clínica em doentes selecionados com variante de TEK, enquanto o sirolímus mostrou eficácia limitada; trata-se de uma série retrospetiva sem grupo de controlo [112].

7.6. Ensaios clínicos

Os resultados do EPIK-P2 foram publicados no registo do ClinicalTrials.gov em 10 de fevereiro de 2025, e o estudo mantinha-se ativo, sem recrutamento, na atualização de 7 de outubro de 2026 [122]. As proporções de resposta medem uma redução volumétrica de pelo menos 20% numa lesão-alvo e não um benefício funcional; a fase controlada por placebo durou só 16 semanas, e a comparação com outros estudos de alpelisib não é válida por diferenças de desenho e de população.

7.7. Novidades dos últimos 12 meses

O Vijoice® (alpelisib) recebeu, em 15 de julho de 2026, uma autorização condicional de introdução no mercado válida em toda a União Europeia, segundo a página do relatório público europeu de avaliação da EMA, cujo resumo foi publicado em 26 de agosto de 2026 (nível de evidência: autorização) [38]. Em 2026 foi publicada a coorte italiana de 41 crianças com malformações vasculares e supercrescimento sem variante de PIK3CA, que defende painéis amplos em tecido e classificação molecular e descreve resposta ao alpelisib em casos com variante de TEK (nível: estudo observacional retrospetivo) [112]. A pesquisa nas bases bibliográficas e regulamentares entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não identificou uma nova diretriz geral de abordagem do supercrescimento; esta ausência nas fontes pesquisadas não prova que não exista.

Nas entidades mais raras, as publicações dos últimos 12 meses incluem uma série norte-americana de oito doentes com síndrome de Malan, com revisão da literatura e recomendações de gestão atualizadas (abril de 2026; estudo observacional) [113], e o primeiro relato de sobrevivência até aos 32 meses com deleção homozigótica do exão 9 de DIS3L2 (abril de 2026; relato de caso) [95]. Em 2025 foram publicadas a coorte internacional de 34 crianças com tumor de Wilms e variante heterozigótica germinativa de DIS3L2 (estudo observacional retrospetivo) [96] e a descrição de três irmãos com síndrome de Perlman atenuada (relato de caso com revisão) [43].

7.8. Agentes a evitar e populações especiais

Na doença relacionada com EED, devem evitar-se atividades com movimentos rápidos do pescoço ou risco de traumatismo cervical (desportos de contacto, diversões de parque) pelo risco de instabilidade da coluna cervical [23]. Na síndrome de Costello, os metabolitos urinários das catecolaminas estão frequentemente elevados e não devem ser usados como teste de vigilância de neuroblastoma [39]. Na procriação medicamente assistida, o risco de BWSp está aumentado (3 a 10 vezes em coortes europeias, razão de probabilidades agregada de 5,8 numa meta-análise de 2018), mas o risco absoluto mantém-se inferior a 1 em 1000, e os casais devem ser informados [5]. Na síndrome de Marshall-Smith, a estenose cervical e a instabilidade da junção craniocervical exigem atenção anestésica e cirúrgica [61].

7.9. Diretrizes e divergências entre fontes

As duas grandes diretrizes de vigilância de tumor de Wilms divergem no limiar de risco: o grupo de trabalho de cancro pediátrico da American Association for Cancer Research (AACR) recomenda vigilância a partir de um risco de 1%, enquanto o grupo europeu de genoma do hospedeiro da Sociedade Internacional de Oncologia Pediátrica (SIOP-E) e o grupo de estudo de tumores renais da SIOP recomendam a partir de 5% [35, 36]. Daí resultam diferenças práticas: a AACR recomenda vigilância de Wilms e hepatoblastoma em todo o BWSp exceto CDKN1C, incluindo a perda de metilação de IC2, por considerar o epigenótipo do sangue pouco fiável; a SIOP-E não recomenda vigilância de Wilms na perda de metilação de IC2 (risco inferior a 1%) e recomenda-a no CDKN1C (cerca de 1%) [35, 36]. Na PROS, a AACR propõe decisão partilhada na síndrome CLOVES, e a SIOP-E não recomenda vigilância [35, 36]. No supercrescimento lateralizado isolado sem outra característica de BWSp e sem alteração molecular, a SIOP-E não recomenda vigilância, mas aconselha testar o tecido sobrecrescido nos casos significativos e começar a vigilância enquanto se aguarda o resultado [35]. Os protocolos de 2006 do Reino Unido (ecografia renal cada 3 a 4 meses até aos 5 anos, ou até aos 7 no BWS e na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel), reproduzidos nos livros de referência, foram substituídos pela diretriz SIOP-E de 2021 [35, 117].

Quanto ao neuroblastoma na síndrome de Weaver, as fontes dão estimativas diferentes: 5% a 7% no GeneReviews, 9% (3 de 34 portadores de variante de EZH2) na coorte OGID, cerca de 9% (5 de 56) na revisão citada pela AACR para Wilms e penetrância de 11% na tabela da AACR para neuroblastoma, que conta 6 neuroblastomas em 56 doentes [3, 22, 36, 39]. Todas derivam de séries pequenas com provável viés de publicação, mas convergem na recomendação de vigilância de neuroblastoma nos Estados Unidos [22, 39].

7.10. Gestão na síndrome de Perlman e nas síndromes de NFIX

Não há tratamento dirigido para a síndrome de Perlman, e a gestão assenta nos cuidados intensivos neonatais, no suporte e na vigilância do tumor de Wilms [6, 36]. No período neonatal, os cuidados centram-se na insuficiência respiratória por hipoplasia pulmonar, na função renal e na hidronefrose, na alimentação e na glicemia, dado o hiperinsulinismo descrito [6, 40, 95]. Nos sobreviventes, a apneia obstrutiva do sono foi frequente e exigiu adenoamigdalectomia, amigdalectomia lingual, pressão positiva contínua noturna e oxigénio, ou distração mandibular numa criança com micrognatia progressiva; a acalasia cricofaríngea exigiu dilatação anual, a epilepsia focal exigiu três antiepiléticos, e a fisioterapia e a terapia ocupacional fizeram parte da intervenção precoce [43, 95]. O tumor de Wilms trata-se segundo os protocolos habituais, e a cirurgia poupadora de nefrónios, recomendada pelo protocolo UMBRELLA nas crianças com predisposição genética quando o tamanho e a localização o permitem, tem particular interesse pela bilateralidade frequente e pela nefroblastomatose difusa [35, 40]. A tolerância à quimioterapia foi pior do que a esperada em dois relatos: a doente de Meyer e colaboradores teve neuropatia periférica de grau elevado e hepatopatia, atribuída a síndrome de obstrução sinusoidal, com vincristina e dactinomicina, e mielossupressão de grau 4 recorrente no tratamento da recidiva; o doente de Levy e colaboradores, com nefroblastomatose bilateral detetada pela vigilância aos 6 meses, teve tumores metacrónicos com anaplasia difusa, nefrectomias parciais sequenciais e nefrectomia radical, e morreu aos 32 meses, em cuidados paliativos, depois de insuficiência respiratória com sépsis e de uma metástase pulmonar [43, 95]. São casos isolados, que não permitem estimar a toxicidade nem o prognóstico do tumor no conjunto dos doentes; Meyer e colaboradores levantam a hipótese de a perda de exorribonucleases como o DIS3L2 influenciar a toxicidade da quimioterapia [43].

Na síndrome de Marshall-Smith, a prioridade é a via aérea: a obstrução das vias aéreas superiores, a vários níveis, e as pneumonias recorrentes foram a principal causa de morte, e a abordagem antecipada e agressiva, muitas vezes com traqueostomia, permitiu sobrevivência até à idade adulta [61, 114, 115]. As fraturas não traumáticas, a osteopenia, a cifoescoliose progressiva e a estenose cervical com risco de compressão medular exigem seguimento ortopédico e neurocirúrgico [61, 71, 115]. Nos adultos com síndrome de Malan, 86% tomavam medicação, sobretudo psicotrópicos (58% dos que tomavam fármacos) e antiepiléticos (77% dos que tinham alterações eletroencefalográficas), e 38% tinham dificuldades na toma, que exigiam esmagar comprimidos ou espessar líquidos [90]. Os autores recomendam prescrever psicotrópicos só após avaliação interdisciplinar, com vigilância da eficácia, dos efeitos adversos e do peso, e considerar densitometria e suplementação de vitamina D pelo risco de fraturas; só 29% eram seguidos num centro multidisciplinar com experiência na síndrome, e 54% não tinham seguimento regular em saúde mental [90].

7.11. Gestão na síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre e no supercrescimento por excesso de CNP

Não há tratamento específico nem diretriz para a síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre; a revisão mais recente recomenda gestão multidisciplinar e seguimento prolongado, orientados pelas manifestações de cada doente e não por um protocolo [6, 53]. Na prática, isso significa avaliação cardiológica com ecocardiograma e eletrocardiograma no diagnóstico e eletrocardiogramas seriados, pelo bloqueio auriculoventricular completo que surgiu na adolescência numa doente já operada a cardiopatia congénita; ecografia renal; observação oftalmológica, pelo coloboma, pelas cataratas, pelos erros refrativos e pela uveíte descritos; avaliação auditiva; avaliação da via aérea perante estridor ou infeções respiratórias; avaliação do desenvolvimento com apoio educativo; e acompanhamento ortopédico das deformidades e das lesões ósseas [9, 53, 98]. As complicações tratam-se segundo as normas de cada uma, como o pacemaker no bloqueio auriculoventricular, a cirurgia da estenose subglótica, a imunomodulação na uveíte intermédia e a cirurgia das varizes no adulto [53, 99]. O consenso europeu de vigilância do tumor de Wilms (SIOP-E, 2021) considera que, nesta síndrome, os tumores de Wilms foram descritos só esporadicamente e não recomenda vigilância ecográfica [35]. A predisposição a carcinomas assenta numa única doente, e as fontes consultadas não propõem rastreio; a avaliação pronta de massas cervicais, tiroideias ou parotídeas e de sintomas renais é a atitude que decorre dos casos descritos [6, 54].

No supercrescimento por excesso de CNP também não há tratamento farmacológico. A gestão é ortopédica: epifisiodese percutânea dos hálux na infância, como na mãe e na filha mais velha da família descrita por Lauffer e colaboradores em 2020, aos 8 e aos 5 anos; artrodese dos hálux alongados; osteotomias e crescimento guiado para as deformidades em valgo da anca, do joelho e do tornozelo; vigilância e tratamento da escoliose, que pode exigir cirurgia; e diagnóstico precoce da epifisiólise proximal do fémur [7, 55, 56, 103]. Na estatura prevista muito elevada, a epifisiodese dos joelhos foi usada no doente neerlandês, e a abordagem neerlandesa da estatura alta propõe discutir esta intervenção quando a estatura adulta prevista excede +2,3 DP [37, 108]. A tensão arterial deve ser medida no adulto, pela hipertensão descrita, e a densidade mineral óssea baixa do probando japonês justifica considerar densitometria [7, 55]. A vosoritida (Voxzogo®), análogo do CNP aprovado na acondroplasia, aumenta a sinalização da mesma via e não tem lugar nestas entidades, cujo mecanismo é o excesso dessa sinalização; não existe antagonista da via em uso clínico [7, 107].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípio geral

O risco de recorrência, a deteção de portadores e o diagnóstico pré-natal dependem do diagnóstico específico; por isso o diagnóstico etiológico é a base do aconselhamento [1]. Várias síndromes de supercrescimento são autossómicas dominantes e podem estar presentes em familiares pouco afetados; quando um membro da família tem uma variante patogénica conhecida, o teste deve ser oferecido aos outros familiares afetados, e a transmissão de 50% à descendência deve ser discutida, mesmo que pareça cedo fazê-lo com um doente pediátrico [5].

8.2. Riscos de recorrência por mecanismo

Na síndrome de Malan, a maioria das variantes é de novo, mas foram descritos casos herdados de um progenitor em mosaico e recorrência em irmãos por mosaicismo gonadal ou somático e gonadal [25]. Na síndrome de Smith-Kingsmore, cerca de 86% dos doentes têm variante de novo constitucional ou pós-zigótica precoce, cerca de 11% herdaram-na de um progenitor não afetado com mosaicismo gonadal e cerca de 3% de um progenitor afetado [28]. No BWSp, a transmissão materna autossómica dominante ocorre em 10% a 15% dos casos, e o CDKN1C está alterado em 10% dos casos esporádicos e em 40% dos familiares no Smith's, enquanto o consenso internacional de 2018 indica cerca de 5% dos casos esporádicos e o mesmo valor de 40% nos familiares (secção 5.4) [58, 60]; quando se identifica uma variante de CDKN1C, a mãe e outros familiares devem ser avaliados, porque a expressão pode ser subtil [5, 60]. Nas doenças de imprinting multilocus, a história materna de abortos de repetição ou de gravidez molar deve fazer considerar variantes maternas em genes de efeito materno, que implicam risco elevado de complicações reprodutivas e de filhos com doenças de imprinting [10].

8.3. Gémeos e procriação medicamente assistida

A gemelaridade monozigótica é mais frequente no BWS, e os gémeos monozigóticos discordantes (sobretudo do sexo feminino, com perda de metilação de IC2) são bem conhecidos; o gémeo aparentemente não afetado deve ser examinado e testado em vários tecidos e deve considerar-se a sua inclusão na vigilância tumoral, pela circulação fetal partilhada [10, 60]. O BWSp por perda de metilação de IC2 é cerca de dez vezes mais frequente após procriação medicamente assistida, com risco absoluto baixo [5, 60].

8.4. Teste de familiares e de menores

Nas síndromes com vigilância tumoral (BWSp hereditário, Simpson-Golabi-Behmel, Perlman, síndromes WT1), o teste dos irmãos assintomáticos tem benefício direto porque identifica quem precisa de vigilância [34, 36]. A AACR recomenda que os irmãos de uma criança com BWSp só façam teste genético se tiver sido identificada uma causa hereditária, e que sejam avaliados clinicamente se tiverem sinais do espetro; os irmãos positivos sem cancro seguem o mesmo protocolo de vigilância [36]. A AACR apoia também o teste germinativo em todas as crianças com tumor de Wilms ou hepatoblastoma [36].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando a variante ou a alteração cromossómica familiar é conhecida [1, 25, 28]. No BWSp, a metilação em amniócitos ou vilosidades coriónicas pode confirmar a suspeita ecográfica, e a alfafetoproteína sérica materna pode estar elevada às 16 semanas na presença de onfalocelo [5, 10].

8.6. Síndrome de Perlman e síndromes de NFIX

Na síndrome de Perlman, os pais de um doente são portadores e cada gravidez tem risco de 25% [1, 40]. A recorrência em fratrias está documentada desde as famílias iemenita e neerlandesas até aos três irmãos afetados de pais não consanguíneos descritos em 2025, e a consanguinidade é rara nas séries publicadas (duas de sete fratrias na revisão de 2008) [40, 42, 43]. Numa família norte-americana sem consanguinidade, de origem polaca e alemã, ambos os pais eram portadores da deleção do exão 9; com a frequência de portadores de cerca de 1 em 1233 em europeus não finlandeses, os autores calcularam uma prevalência ao nascimento de cerca de 1 em 6 milhões nessa população [95]. O teste de portador do cônjuge de um portador exige análise de deleções exónicas, porque a deleção do exão 9 é recorrente e surge por mecanismos independentes [93, 96]. Os portadores heterozigóticos não têm o fenótipo sindrómico, mas as variantes heterozigóticas germinativas de DIS3L2 predispõem a tumor de Wilms com penetrância baixa [96]. As fontes consultadas não estabelecem recomendação de vigilância para irmãos heterozigóticos de um doente com síndrome de Perlman, e a decisão deve ser discutida com a oncologia pediátrica. Os irmãos com genótipo bialélico devem ser identificados cedo, porque o fenótipo atenuado pode passar despercebido e a vigilância renal trimestral até aos 7 anos é recomendada [36, 43]. O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares estão identificadas, e a ecografia das gravidezes seguintes pode mostrar polihidrâmnio, macrossomia, nefromegália e ascite [40, 42].

Nas síndromes de Malan e de Marshall-Smith, quase todas as variantes surgem de novo [25, 49, 88]. Na síndrome de Malan, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população pela possibilidade de mosaicismo gonadal parental, já descrito em várias famílias, e os pais devem ser testados para a alteração do probando; cada filho de uma pessoa afetada teria risco de 50%, mas não há descrição de pessoas com síndrome de Malan que tenham tido filhos [25].

8.7. Síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre e supercrescimento por excesso de CNP

Na síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre, os pais de um doente são portadores, cada gravidez tem risco de 25% e os irmãos não afetados têm dois terços de probabilidade de ser portadores; os dois pais e uma irmã do doente de Duzenli e colaboradores eram heterozigóticos, e na doente de Şiraz e colaboradores só o pai pôde ser testado [9, 54, 100]. Nas famílias consanguíneas e nas de origem turca, pela variante recorrente, o teste em cascata dos familiares e dos cônjuges consanguíneos tem rendimento elevado [51, 52]. O risco tumoral dos portadores heterozigóticos é uma hipótese levantada a partir de uma família, sem dados que justifiquem vigilância [101]. Identificadas as duas variantes, é possível o diagnóstico pré-natal por amostragem de vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação.

No ganho de função de NPR2, a herança é autossómica dominante e cada filho de um afetado tem risco de 50%, com expressividade variável, de modo que um progenitor com sinais ligeiros (estatura alta limítrofe, hálux operados na infância) deve ser examinado e testado [55, 56]. Na sobre-expressão de NPPC por translocação, a translocação da doente de Bocciardi e colaboradores era de novo [104]; o cariótipo dos progenitores está sempre indicado, porque um portador de rearranjo equilibrado pode transmiti-lo na forma equilibrada ou originar descendência com desequilíbrios cromossómicos, e o risco concreto depende dos cromossomas e dos segmentos envolvidos. Na translocação de novo, o risco de recorrência para os irmãos é baixo.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência das principais entidades

As estimativas de frequência das síndromes raras assentam em contagens de casos publicados e não em estudos populacionais; para EED havia 19 doentes publicados, para SETD2 menos de 40, para PPP2R5D mais de 100, para a síndrome de Tatton-Brown-Rahman mais de 90 e para a megalencefalia-malformação capilar mais de 200 [23, 24, 27, 29, 32]. Na coorte OGID, recrutada sobretudo em serviços de genética clínica do Reino Unido, as variantes de CHD8 explicaram 12 de 710 casos (1,7%), e noutros estudos encontraram-se variantes de novo de perda de função de CHD8 em 9 de 2446 indivíduos com PEA e em 8 de 3730 com perturbações do neurodesenvolvimento [3, 26]. Estes números descrevem coortes selecionadas e não podem ser lidos como prevalência populacional.

9.2. Diferenças entre populações

Na síndrome de Sotos, a microdeleção recorrente de 1,9 Mb que inclui NSD1 é o achado molecular mais frequente na população japonesa (49 de 95 doentes, 52%), enquanto fora do Japão predominam as variantes intragénicas (1 de 17 doentes não japoneses com microdeleção; 83% de variantes intragénicas e 10% de microdeleções numa coorte maioritariamente europeia de 266 doentes) [6, 59]. No BWS, os doentes caucasianos tiveram mais onfalocelo e os não caucasianos mais nefromegália e hiperinsulinismo, por vezes com necessidade de pancreatectomia parcial; a hérnia umbilical é mais frequente em afro-americanos na população pediátrica geral [60]. A síndrome Mulibrey, que entra no diferencial do tumor de Wilms com restrição de crescimento, tem uma variante fundadora finlandesa, TRIM37 NM_015294.6:c.493-2A>G p.?, de local aceitador de splicing [36].

Os dados de Portugal não constam das fontes consultadas. Do Brasil, as fontes incluem o primeiro caso brasileiro publicado de síndrome de Malan, descrito na Universidade Federal de São Paulo e resumido na secção 10 [123]. A ausência de estimativas nacionais nas fontes consultadas não significa que não existam dados publicados.

Nas síndromes raras sem estimativa populacional, a distribuição geográfica reflete sobretudo as séries publicadas. Na síndrome de Perlman, as famílias descritas incluem a família judaica iemenita original, famílias paquistanesa e neerlandesas na identificação do gene, doentes de origem albanesa, francesa (ilha da Reunião), japonesa e norte-americana; a deleção do exão 9 foi encontrada em homozigotia em doentes neerlandeses e japoneses e em heterozigotia em 28 de 34 crianças de nove países com tumor de Wilms e variante de DIS3L2, sem evidência de fundador comum entre os portadores neerlandeses [40, 42, 91, 93, 96]. Nas síndromes de NFIX, as séries principais vêm da França, dos Países Baixos, do Reino Unido, da Alemanha, da Itália, de Espanha e dos Estados Unidos [49, 50, 88–90, 114].

Na síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre, a primeira família era norte-africana e foi estudada em França, a segunda árabe, e cinco das oito famílias publicadas são turcas e partilham a mesma variante, o que sugere efeito fundador nessa população; a doente heterozigótica composta era caucasiana e filha de pais não consanguíneos [51–53, 98, 99]. Os doentes com sobre-expressão de NPPC por rearranjo provêm de Itália, de França e da Coreia, e as famílias com ganho de função de NPR2 do Japão, dos Países Baixos, da Coreia e da Rússia [56, 57, 103–108]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil com estas duas entidades.

9.3. Populações especiais

As diretrizes norte-americana e europeia diferem no limiar de risco que justifica vigilância (1% contra 5%), o que reflete diferenças de cultura de saúde e não de evidência; a AACR reconhece que as suas recomendações se baseiam na cultura de cuidados norte-americana [35, 36]. Na trissomia 18, a vigilância de Wilms e hepatoblastoma deve ser decidida de forma partilhada, considerando os objetivos de cuidados da família, e, se for feita, a ecografia renal prolonga-se até aos 12 anos [36]. Os pais de crianças com BWSp inquiridos referiram que a vigilância lhes dava conforto, tal como conhecer o risco real do filho [36].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN ITHACA, para anomalias congénitas raras e deficiência intelectual (https://ern-ithaca.eu), a ERN GENTURIS, para síndromes genéticas de risco tumoral (https://www.genturis.eu), a VASCERN, para doenças vasculares raras, incluindo anomalias vasculares (https://vascern.eu), e a ERN PaedCan, para cancro pediátrico (https://paedcan.ern-net.eu). Entre as associações de doentes contam-se a Child Growth Foundation (https://www.childgrowthfoundation.org), a Sotos Syndrome Support Association (https://sotossyndrome.org), a Beckwith-Wiedemann Children's Foundation International (https://beckwith-wiedemannsyndrome.org), a Proteus Syndrome Foundation (https://www.proteus-syndrome.org), a CLOVES Syndrome Community (https://www.clovessyndrome.org) e a M-CM Network (https://www.m-cm.net) [1, 117].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Bellucco e colaboradores, da Universidade Federal de São Paulo, publicaram em 2019 o primeiro caso brasileiro de síndrome de Malan [123]. O doente era o primeiro filho de pais saudáveis e não consanguíneos, nascido às 34 semanas e 1 dia após gravidez sem intercorrências, com peso de 2645 g (+0,37 DP), comprimento de 47 cm (+1,9 DP) e PC de 35 cm (+3,9 DP), corrigidos para a idade gestacional [123]. Aos 20 meses media 87 cm (+1 DP), pesava 12 kg e tinha PC de 50 cm (+1,72 DP); apresentava macrocefalia relativa, face longa, bossa frontal, hemangioma plano frontal, fendas palpebrais oblíquas para baixo, olhos encovados, pestanas longas, boca aberta, queixo pontiagudo, mãos longas, habitus esguio e hipotonia grave [123]. A primeira convulsão ocorreu aos 10 meses e evoluiu para crises tónicas, controladas primeiro com fenobarbital e depois com clonazepam e valproato; o eletroencefalograma mostrou ondas agudas frontotemporais bilaterais, e a RM cerebral mostrou redução da substância branca periventricular com dilatação compensatória dos ventrículos laterais e do terceiro ventrículo [123].

Aos 9 anos e 8 meses media 135 cm (−0,24 DP) e tinha PC de 56,5 cm (mais de 3 DP), escoliose toracolombar moderada, pectus carinatum, exotropia e retina pálida; aos 19 anos e 7 meses media 155 cm (−3,01 DP), pesava 45 kg e tinha PC de 57,5 cm (+2 DP), ou seja, macrocefalia relativa, com a escoliose a reduzir a estatura [123]. A avaliação aos 19 anos mostrou pontuações padronizadas inferiores a 40 em todos os domínios da Vineland Adaptive Behavior Scale (segunda edição), comunicação limitada a vocalizações e alguns gestos, impossibilidade de determinar o QI e ausência de problemas comportamentais com significado clínico no Child Behavior Checklist, embora a mãe e o geneticista notassem ansiedade em situações novas [123]. O cariótipo foi normal, e o microarray CytoScan 750K mostrou uma deleção de 990 kb, arr[GRCh37] 19p13.2p13.12(13068720_14053305)×1, que inclui NFIX, CACNA1A e outros 15 genes codificantes, entre eles CC2D1A e NACC1 [123]. A figura 1 do artigo mostra o doente aos 19 anos e 7 meses com macrocefalia, face longa, bossa frontal, fendas palpebrais oblíquas para baixo, olhos encovados, narinas antevertidas, boca aberta e queixo pontiagudo; a legenda foi lida no texto integral do PubMed Central, e o artigo está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6900369/ [123].

Na revisão que acompanha o caso, 15 de 31 doentes (48,5%) com deleção 19p13 que inclui NFIX tinham supercrescimento pós-natal em estatura, apenas 2 de 22 (9%) tinham comprimento ao nascer superior a 2 DP, 9 de 25 (36%) tinham PC superior a 2 DP ao nascer e 18 de 31 (58%) depois do nascimento [123]. Tiveram convulsões 12 de 27 doentes com deleção que inclui CACNA1A e 4 de 8 com deleção que não o inclui, pelo que os autores não puderam confirmar que a haploinsuficiência de CACNA1A seja o único fator responsável pelas convulsões [123]. O caso ilustra três aspetos da abordagem: o supercrescimento pode limitar-se ao PC e ao início da infância, a estatura adulta pode ficar abaixo da média, e o microarray identifica as síndromes de deleção de genes contíguos que um painel de sequenciação pode não detetar. O tratamento antiepilético descrito é o do relato e não constitui recomendação específica.

O segundo caso ilustra a síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre e foi publicado por Şiraz e colaboradores em 2026 [54]. Uma rapariga de 16 anos, filha de pais turcos consanguíneos, foi observada por tumefação cervical e mentoniana direita com seis meses de evolução, depois de hemitiroidectomia direita e excisão de uma massa da parótida direita noutro hospital, cuja histologia mostrou um carcinoma folicular não invasivo da tiroide (nódulo de 3 × 2,5 cm) e um carcinoma mucoepidermoide de baixo grau da parótida (3,5 × 3 cm). Nascera de termo com 2800 g, andou aos 3 anos e começou a falar entre os 6 e os 7 anos; tinha dois irmãos saudáveis, uma irmã com cardiopatia congénita e dois irmãos mortos no período neonatal por causa desconhecida. Media 159,3 cm (percentil 29), pesava 59,6 kg (percentil 66) e tinha PC de 56,8 cm (percentil 77) e envergadura de 163 cm, com puberdade completa e menarca aos 12,5 anos. Tinha andar médio plano, ptose ligeira à direita, olhos encovados, lábios espessos, sobrancelhas espessas com sinofris ligeira, queixo pontiagudo e orelhas com rotação posterior; pectus excavatum ligeiro, pés planos, mãos e pés grandes, manchas vinho do Porto extensas nos membros, varizes nos dois membros inferiores, sindactilia do 2.º e 3.º dedos do pé esquerdo, contratura em flexão de um dedo após cirurgia de hemangioma, nevos múltiplos e DI, com quociente de inteligência de 65. A radiografia mostrou escoliose torácica ligeira, a ecografia renal era normal, o eco-Doppler venoso mostrou veias perfurantes dilatadas com refluxo e o ecocardiograma prolapso ligeiro da válvula mitral e uma pequena comunicação interauricular. O exoma da doente e do pai identificou a variante homozigótica NM_004214.5:c.412-3_415dup, classificada como provavelmente patogénica (PVS1, PM2), com o pai heterozigótico; não havia ADN materno. Não se encontrou doença metastática nem residual. O caso mostra que a síndrome pode apresentar-se sem macrossomia, sem estatura alta e sem macrocefalia, com supercrescimento de tecidos moles e malformações vasculares que levam a considerar primeiro o espetro relacionado com PIK3CA, e que os tumores descritos nesta síndrome não se limitam ao tumor de Wilms; trata-se de uma observação isolada, que não fundamenta um protocolo de rastreio [35, 54].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da entidade. A síndrome de Marshall-Smith tem mortalidade precoce por obstrução da via aérea, reduzida com a gestão agressiva da via aérea [61, 71]. Na síndrome de Perlman, mais de metade das crianças morre no primeiro ano de vida, e cerca de 70% dos sobreviventes ao período neonatal desenvolvem tumor de Wilms; foi descrita sobrevivência após terapêutica multimodal de tumores detetados por vigilância [35, 36]. No BWS, a mortalidade infantil chegou a ser estimada em 21% em séries antigas, as crianças que sobrevivem à infância são geralmente saudáveis e a estatura adulta é normal; o neurodesenvolvimento é semelhante ao da população, exceto quando há prematuridade (34% a 41%) ou hipoglicemia (30% a 50%) com sequelas [5, 60]. Na síndrome de Sotos, o risco tumoral global estimado não excede 3% a 5% [36]. A síndrome de Proteus estabiliza depois da adolescência, mas as complicações tromboembólicas e tumorais persistem [33, 111]. Na PHTS, o risco tumoral de adulto (tiroide, mama, endométrio) define o seguimento a partir da adolescência [1, 6].

O tumor de Wilms tem sobrevivência de cerca de 90% na doença localizada e de 70% na metastática; o objetivo principal da vigilância é diagnosticar tumores menores e menos avançados, com menos tratamento e menos morbilidade [117]. A deteção de tumores menores permite cirurgia poupadora de nefrónios, recomendada pelo protocolo UMBRELLA da SIOP-RTSG de 2016 em crianças com predisposição genética quando o tamanho e a localização o permitem [35]. No BWSp, as crianças em vigilância tiveram diagnóstico mais precoce do tumor de Wilms do que as não vigiadas, e o rastreio com alfafetoproteína associou-se a hepatoblastoma em estádio mais precoce e a melhor prognóstico [10, 36]. A vigilância tem custos: numa série, 25 de 63 crianças (40%) com BWSp em vigilância tiveram achados renais ou hepáticos que motivaram investigação, e foram descritas nefrectomias por quistos renais infetados interpretados como tumor [35].

Nas entidades mais raras, o prognóstico mudou com a sobrevivência para lá da infância. Na síndrome de Perlman, a maioria morre no primeiro ano, mas há doentes com confirmação molecular vivos aos 6, 9, 10 e 12 anos à data da publicação, a maioria com pelo menos uma variante compatível com proteína residual e todos com atraso do desenvolvimento [43, 94]. Na síndrome de Marshall-Smith, o doente mais velho da série internacional tinha 30 anos [114]. Na síndrome de Malan, o adulto mais velho do inquérito tinha 60 anos e saúde relativamente estável, com manifestações próprias da idade (presbiopia, hipertensão arterial, dilatação do ventrículo esquerdo), e a fala melhorou com a idade na maioria dos adultos [90].

Na síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre, o prognóstico vital depende sobretudo das malformações cardíacas, das perturbações da condução e da via aérea, e o doente mais velho descrito tinha mais de 23 anos; no supercrescimento por excesso de CNP, o prognóstico vital não parece alterado nas fontes, e o doente com ganho de função de NPR2 mais velho foi avaliado aos 61 anos, sendo a morbilidade sobretudo ortopédica [53, 56, 99, 108].

11.2. Vigilância tumoral comparada

Na prática, a AACR recomenda, para todas as síndromes com risco de Wilms acima de 1%, ecografia renal cada três meses desde o nascimento ou o diagnóstico até ao sétimo aniversário, que cobre a idade em que surgem 95% dos tumores; quando há também risco de hepatoblastoma (BWSp, trissomia 18, Simpson-Golabi-Behmel, Bohring-Opitz, uma das síndromes ASXL), a ecografia é abdominal completa até ao terceiro aniversário e a alfafetoproteína sérica é doseada cada três meses até aos 36 meses, período reduzido em relação aos 48 meses das recomendações de 2017 [36]. A interpretação da alfafetoproteína usa os valores normativos próprios do BWSp e a tendência ao longo do tempo: subidas pequenas não exigem investigação; uma subida acima de 50 a 100 ng/mL leva a rever a última ecografia e a repetir o doseamento seis semanas depois; duas subidas sucessivas levam a RM ou a ecografia com contraste; e valores acima de 1000 ng/mL exigem confirmação e imagem urgente [36]. Recomenda-se também exame físico semestral por geneticista ou oncologista pediátrico, com educação da família sobre os sinais tumorais [36]. A SIOP-E recomenda o mesmo intervalo de três meses (e não quatro, porque os atrasos práticos aumentariam o estádio ao diagnóstico) até ao sétimo aniversário, idade em que estão diagnosticados 90% dos tumores de Wilms esporádicos, 94% dos tumores do BWS e mais de 95% dos tumores das síndromes WT1; a ecografia é renal, exceto no BWSp, no supercrescimento lateralizado e na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, em que é abdominal completa [35]. A ecografia deve ser feita por operador experiente em ecografia pediátrica, sem necessidade de jejum ou preparação vesical, com sondas de alta frequência, e as lesões detetadas devem ser tratadas num centro especializado; a ecografia com contraste ajuda a distinguir hemangioma de hepatoblastoma sem sedação [35, 36].

11.3. Vigilância não tumoral

11.4. Transição para a idade adulta

A transição para os cuidados de adultos deve transmitir o diagnóstico etiológico e o seu significado: na PHTS começa a vigilância oncológica de adulto, na síndrome de Malan e na síndrome de Smith-Kingsmore mantém-se a vigilância da raiz da aorta, e nas síndromes em que a vigilância tumoral terminou na infância os adultos devem saber que o risco residual é baixo mas não nulo [6, 25, 28, 36]. No BWS, os dados sobre o risco tumoral na idade adulta são insuficientes, e o Smith's refere risco de surdez, dilatações arteriais aneurismáticas e infertilidade masculina em adultos [60].

12. Resumo e Considerações Finais

O supercrescimento é um achado, não um diagnóstico. A abordagem começa pela medição rigorosa e pela classificação do padrão: supercrescimento global de início pré-natal ou pós-natal, macrocefalia desproporcionada ou supercrescimento lateralizado ou segmentar. No supercrescimento global com DI, as causas monogénicas mais frequentes são os genes de regulação epigenética, com NSD1 à cabeça, seguidos pelos genes da via PI3K/AKT/mTOR, e um painel ou exoma com análise de variações do número de cópias identifica a causa em cerca de metade dos doentes de genética clínica. Na estatura alta sem DI, as causas secundárias (puberdade precoce, hipertiroidismo, excesso de hormona de crescimento, obesidade) e as primárias mais frequentes (Klinefelter, Marfan) devem ser procuradas antes de concluir por estatura alta idiopática. No supercrescimento pré-natal com macroglossia, onfalocelo ou hipoglicemia, o estudo de metilação de 11p15 é o primeiro teste. No supercrescimento lateralizado ou segmentar, o mosaicismo é a regra, o teste deve ser feito em tecido afetado e com profundidade elevada, e um resultado negativo em sangue não exclui o diagnóstico.

O diagnóstico etiológico determina a vigilância tumoral, que é a decisão de maior consequência para a criança. As síndromes com tumores embrionários (BWSp, Simpson-Golabi-Behmel, Perlman) justificam ecografia trimestral até aos sete anos, com ecografia abdominal e alfafetoproteína até aos três anos quando há risco de hepatoblastoma; a síndrome de Weaver e o BWSp por CDKN1C justificam vigilância de neuroblastoma até aos dez anos na diretriz norte-americana; e as síndromes de Sotos, Malan e CHD8 não justificam vigilância de rotina. As diretrizes norte-americana e europeia divergem no limiar de risco (1% contra 5%), sobretudo na perda de metilação de IC2, na síndrome CLOVES e no supercrescimento lateralizado isolado, e a decisão deve ser partilhada com a família. O alpelisib é a única terapêutica dirigida autorizada, apenas para a PROS grave, com autorização acelerada nos Estados Unidos e condicional na União Europeia desde julho de 2026.

A síndrome de Thauvin-Robinet-Faivre, recessiva por perda de FIBP, junta supercrescimento, macrocefalia e DI a malformações cardíacas, renais e oculares e, numa doente, a bloqueio auriculoventricular completo, e exige vigilância cardíaca sem vigilância tumoral protocolada; o supercrescimento por excesso de sinalização CNP–NPR-B, por translocação junto ao NPPC ou por ganho de função de NPR2, reconhece-se pelos hálux longos e largos, exige cariótipo além da sequenciação e trata-se por ortopedia.

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