Síndromes Pseudo-TORCH por Defeitos da Barreira Neurovascular: OCLN, JAM3 e RNASET2

Fenocópias genéticas da infeção congénita: calcificação em banda com giração simplificada e polimicrogiria (pseudo-TORCH tipo 1, OCLN), destruição hemorrágica do cérebro com calcificação subependimária e cataratas congénitas (JAM3) e leucoencefalopatia quística sem megalencefalia (RNASET2); doenças aparentadas das junções endoteliais: perturbação do neurodesenvolvimento com hemorragia intracraniana, convulsões e espasticidade (ESAM) e displasia da junção diencéfalo-mesencefálica 1 (PCDH12).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As formas de pseudo-TORCH tipo 2 (USP18, OMIM 617397, ORPHA:481665) e tipo 3 (STAT2, OMIM 618886, ORPHA:714429) são interferonopatias do tipo I, aparentadas com a síndrome de Aicardi-Goutières, e entram aqui só como diagnóstico diferencial [31–34].

As duas doenças aparentadas das junções endoteliais, tratadas em subsecções próprias ao longo do artigo, identificam-se na Tabela 0.2.

Tabela 0.2. Doenças aparentadas das junções endoteliais: ESAM e PCDH12

1. Introdução

1.1. O conceito de pseudo-TORCH

O acrónimo TORCH agrupa as infeções transmitidas da mãe ao feto (toxoplasmose, outras, rubéola, citomegalovírus e herpes simplex) que deixam no recém-nascido uma assinatura reconhecível: microcefalia, calcificações intracranianas, lesão da substância branca, por vezes hepatoesplenomegalia, trombocitopenia e coriorretinite. A designação «pseudo-TORCH» surgiu quando se reconheceu que algumas crianças tinham esta assinatura sem qualquer prova de infeção e que a mesma combinação reaparecia em irmãos, o que apontava para uma causa mendeliana [1, 50]. A definição do Orphanet resume o critério histórico: microcefalia e calcificações intracranianas ao nascer, atraso neurológico, convulsões e evolução semelhante à da infeção intrauterina, apesar de testes repetidos que não identificam nenhum agente infeccioso [2].

O conceito tem importância prática que vai além da nosologia. A calcificação intracraniana numa criança com doença neurológica leva primeiro à hipótese de infeção congénita, sobretudo por citomegalovírus (CMV), e o diagnóstico errado de infeção encerra a investigação e retira à família o aconselhamento sobre o risco de recorrência de 25% próprio de uma doença autossómica recessiva [12, 51, 52]. O Oxford Desk Reference recomenda considerar a condição autossómica recessiva pseudo-TORCH sempre que um recém-nascido tem sinais de infeção congénita sem suporte serológico nem vírus identificado [53, 54].

1.2. Marcos históricos

Baraitser, Brett e Piesowicz descreveram em 1983 dois irmãos com microcefalia congénita grave, espasticidade, convulsões e calcificação intracraniana extensa, sem prova de infeção [55]. Em 1986, Burn e colaboradores relataram dois irmãos de pais consanguíneos turco-cipriotas com microcefalia, icterícia, hepatomegalia, opacidade da córnea, trombocitopenia, petéquias e calcificação periventricular, que morreram aos 30 e aos 50 dias; a autópsia mostrou lisencefalia, polimicrogiria e calcificação maciça [1, 56]. Reardon e colaboradores reuniram em 1994 dez doentes de cinco famílias e propuseram uma «síndrome autossómica recessiva semelhante a infeção intrauterina congénita» caracterizada por microcefalia desde o nascimento, convulsões, calcificação periventricular e, por vezes, hepatoesplenomegalia, disfunção plaquetária e púrpura, exigindo investigações TORCH repetidamente negativas como pré-requisito [57]. Daí vem o epónimo síndrome de Baraitser-Reardon; Vivarelli e colaboradores publicaram em 2001 critérios diagnósticos para esta síndrome, citados no Oxford Desk Reference [3].

Esta designação clínica reunia entidades diferentes. Crow e colaboradores chamaram a atenção, entre 2000 e 2003, para a sobreposição entre a síndrome pseudo-TORCH e a síndrome de Aicardi-Goutières (AGS), e o GeneReviews da AGS considera provável que a maioria dos casos antigos de «síndrome de microcefalia-calcificação intracraniana» fosse, de facto, AGS, porque raramente se tinham estudado as células e o interferão-α no líquido cefalorraquidiano (LCR) [1, 12]. A separação de uma forma distinta começou em 2008, quando Briggs e colaboradores descreveram cinco doentes com uma faixa de calcificação intracraniana associada a giração simplificada e polimicrogiria, e Abdel-Salam e colaboradores descreveram cinco irmãos egípcios com calcificação cortical em banda, polimicrogiria e hipogenesia do corpo caloso e do cerebelo [58–60]. Briggs e colaboradores defenderam que o termo genérico «pseudo-TORCH» continuava útil para os casos que não eram AGS [1].

1.3. Descoberta dos genes

Em 2010, O'Driscoll e colaboradores usaram mapeamento de autozigotia e análise de número de cópias para identificar deleções intragénicas e variantes pontuais de OCLN em nove doentes de seis famílias com calcificação em banda, giração simplificada e polimicrogiria (BLC-PMG), estabelecendo a primeira causa molecular de um fenótipo pseudo-TORCH não relacionado com o interferão [16]. No mesmo ano, Mochida e colaboradores identificaram uma variante homozigótica de perda de função de JAM3 numa família saudita altamente consanguínea com destruição hemorrágica do cérebro, calcificação subependimária e cataratas congénitas (HDBSCC), e notaram a semelhança com a síndrome pseudo-TORCH [10, 61]. Akawi e colaboradores confirmaram a associação em três famílias de origem turca, afegã e marroquina em 2013 [62].

A leucoencefalopatia quística sem megalencefalia seguiu um percurso paralelo. Olivier e colaboradores descreveram em 1998 três crianças turcas com quistos temporais anteriores e doença da substância branca; Gomes, Vieira e Saldanha, do Hospital de Santa Maria em Lisboa, relataram em 2001 dois doentes com leucoencefalopatia não progressiva, quistos temporais bilaterais, microcefalia e surdez neurossensorial, num dos quais se ponderou CMV congénito; Henneke e colaboradores delimitaram a entidade em 15 crianças em 2005 [5, 63, 64]. Em 2009, o mesmo grupo identificou variantes bialélicas de RNASET2 e mostrou que o fenótipo clínico e radiológico era indistinguível do da infeção cerebral congénita por CMV assintomática ao nascer, o que deu título ao artigo fundador [18].

1.4. Nomenclatura e classificação em vigor

O OMIM designa hoje a entidade 251290 como «pseudo-TORCH syndrome 1» e mantém como títulos alternativos «band-like calcification with simplified gyration and polymicrogyria» e a sigla BLCPMG; os tipos 2 (USP18) e 3 (STAT2) formam com o tipo 1 uma série fenotípica [1, 31, 32]. O Orphanet adotou a mesma numeração (ORPHA:1229, 481665 e 714429) [2, 33, 34]. A HDBSCC tem o nome descritivo do OMIM (613730) e, no Orphanet, a designação «porencefalia-microcefalia-catarata congénita bilateral» [4, 10]. A doença por RNASET2 é a «leucoencefalopatia quística sem megalencefalia» do OMIM (612951), distinta da leucoencefalopatia megalencefálica com quistos subcorticais (604004) [5].

Coexistem duas leituras da classe. Uma, clínica, agrupa todas as fenocópias genéticas da infeção congénita, incluindo as interferonopatias. A outra, mecanística, separa as interferonopatias (AGS, USP18, STAT2), cuja lesão resulta de ativação inapropriada da via do interferão tipo I, das doenças da unidade neurovascular. Lecca e colaboradores propuseram em 2023 o termo «tightjunctionopatias» para o grupo emergente de doenças por genes de proteínas das junções apertadas endoteliais (OCLN, JAM3, ESAM e outros), que partilham hemorragia intracraniana, calcificação e lesão do neurodesenvolvimento [35]. A doença por RNASET2 ocupa uma posição intermédia: é uma doença lisossómica do catabolismo do RNA cuja neuroinflamação depende do interferão tipo I, e sobrepõe-se clínica e radiologicamente quer ao CMV quer à AGS [65, 66]. Neste quadro mecanístico, a NEDIHSS por ESAM é uma tightjunctionopatia em sentido estrito, e a DMJDS1 por PCDH12 resulta da perda de uma protocaderina não agrupada expressa no endotélio e nos neurónios, que acrescenta ao componente vascular um defeito dos feixes axonais; o OMIM e o Orphanet classificam a DMJD como malformação cerebral e reúnem sob o mesmo código Orphanet as formas por PCDH12 e por GSX2 [35, 37, 42].

1.5. Definição das entidades

A BLC-PMG define-se pela combinação de microcefalia grave e progressiva, epilepsia de início precoce, paragem do desenvolvimento, faixa simétrica de calcificação da substância cinzenta cortical profunda, calcificação dos tálamos, núcleos da base, ponte e cerebelo e polimicrogiria bilateral simétrica com giração simplificada, associada a variantes bialélicas de OCLN [16, 20]. A HDBSCC define-se pela tríade de destruição hemorrágica do parênquima cerebral, calcificação subependimária e cataratas congénitas, com início fetal ou neonatal, causada por variantes bialélicas de JAM3 [10, 15]. A leucoencefalopatia quística sem megalencefalia define-se pela encefalopatia de início no primeiro ano, estática ou muito lentamente progressiva, com quistos temporais anteriores bilaterais, lesões multifocais da substância branca com poupança das estruturas centrais, normo ou microcefalia e, com frequência, hipoacusia neurossensorial e calcificações, causada por variantes bialélicas de RNASET2 [18, 64].

A NEDIHSS foi delimitada em 2023 por Lecca e colaboradores, que reuniram 13 indivíduos de 8 famílias, incluindo 4 fetos, com variantes bialélicas de perda de função de ESAM; define-se pela associação de atraso global grave do desenvolvimento com fala ausente ou muito atrasada, epilepsia, espasticidade de grau variável, ventriculomegalia e hemorragia intracraniana ou calcificações cerebrais, com início pré-natal ou neonatal, e o OMIM atribuiu-lhe o número 620371 [35, 36]. A DMJD foi descrita em 2012 por Zaki e colaboradores, em seis doentes de três famílias egípcias consanguíneas, como malformação da junção entre o diencéfalo e o mesencéfalo com contorno em «borboleta» do mesencéfalo nos cortes axiais [67]. Em 2016, Aran e colaboradores identificaram uma variante nonsense fundadora de PCDH12 em dez doentes palestinianos com microcefalia congénita que mimetizava a infeção intrauterina, e em 2018 Guemez-Gamboa e colaboradores encontraram variantes bialélicas de PCDH12 em duas das famílias originais de DMJD e em seis novas famílias [37, 45]. A DMJDS1 define-se hoje como a doença por variantes bialélicas de PCDH12, com um espetro contínuo que vai da microcefalia congénita com epilepsia neonatal e malformação do tronco cerebral a formas com ataxia, distonia e vitreorretinopatia exsudativa e défice intelectual ligeiro [38].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A unidade neurovascular e as junções apertadas

As junções apertadas são complexos multiproteicos de adesão entre células epiteliais e endoteliais que formam uma barreira ao transporte paracelular livre; nos vasos cerebrais, juntamente com pericitos e astrócitos, constituem a barreira hematoencefálica. São compostas por claudinas, ocludina e proteínas da família das moléculas de adesão juncional (JAM) [15, 16]. Estas proteínas são expressas nas junções neurovasculares durante a angiogénese, desde cedo na vida fetal, e mantêm a barreira na vida pós-natal [16, 25]. A neuropatologia distingue dois mecanismos de calcificação no cérebro em desenvolvimento: a calcificação distrófica, por entrada descontrolada de cálcio em células necróticas na isquemia e na infeção, e a calcificação vascular, iniciada em glóbulos proteicos fora do endotélio de pequenos vasos; num estudo de 28 cérebros, de 22 semanas de gestação a 14 anos, o caso com variantes de OCLN tinha o padrão vascular, igual ao da síndrome de Sturge-Weber, e os autores sugerem que os pericitos iniciam a calcificação não distrófica [68].

2.2. OCLN e a ocludina

O gene OCLN situa-se em 5q13.2 (GRCh38 5:69 492 547–69 558 104), tem nove exões e um primeiro exão alternativo não codificante (1A) e codifica a ocludina, uma proteína de cerca de 65 kDa com quatro domínios transmembranares, duas alças extracelulares e uma longa cauda citoplasmática C-terminal [7, 16]. A região transmembranar corresponde ao domínio MARVEL, conservado em proteínas envolvidas na aposição de membranas; a cauda contém o domínio OCEL (ocludina/ELL), necessário ao tráfego da proteína e à regulação da barreira [7]. As isoformas sem o domínio MARVEL, codificado pelos exões 3 e 4, ficam no citoplasma e não são incorporadas nas junções apertadas [16]. A ocludina não é indispensável à formação das junções, que dependem sobretudo das claudinas; regula a permeabilidade paracelular de macromoléculas e a sinalização intracelular [7, 16]. No ratinho adulto, a expressão é proeminente nas camadas 2 e 3 do córtex cerebral e nas células de Purkinje, distribuição que reproduz o padrão de calcificação dos doentes [16].

A estrutura do locus tem consequências diagnósticas. Existe um pseudogene (LOC647859) cerca de 1,5 Mb a jusante, com uma cópia dos exões 6 a 9 dentro de uma duplicação invertida de 500 kb, numa região desprovida de sondas nos microarrays de polimorfismos [7, 16]. LeBlanc e colaboradores descreveram um rearranjo em que o pseudogene se translocou para o exão 9, exão presente em todas as isoformas conhecidas; a identificação exigiu amplificação multiplex dependente de ligação (MLPA), PCR dirigida e sequenciação de Sanger, porque o exoma apenas sugeria a alteração pela genotipagem e pela profundidade de leitura [21].

O mecanismo é a perda de função. Cinco das seis famílias do estudo fundador tinham deleções ou variantes que atingem o domínio MARVEL, o que prevê uma proteína incapaz de chegar à membrana [16]. A neuropatologia de um doente mostrou gliose difusa, perda de substância branca e polimicrogiria perisylviana, com depósitos minerais na cortical cerebral e cerebelosa profunda em torno de pequenos vasos, em células justapostas ao endotélio que podem ser pericitos ou astrócitos; o endotélio, marcado pela CD31, estava adjacente mas não incluído nas calcificações, e não havia sobremigração neuronal através da pia, ao contrário da polimicrogiria associada a TUBB2B [16]. A hipótese proposta é que uma barreira hematoencefálica sem ocludina funcional torna o cérebro vulnerável a lesão mediada por células imunes num intervalo crítico do desenvolvimento, cerca do quinto mês de gestação, que é a janela de formação da polimicrogiria de causa vascular ou isquémica; a sinalização desordenada entre células da unidade neurovascular pode contribuir [14, 16]. O ratinho sem ocludina tem atraso de crescimento pós-natal, gastrite crónica, adelgaçamento do osso compacto, atrofia testicular e calcificação progressiva do cerebelo e dos núcleos da base ao longo das paredes de capilares e vénulas, mas não tem o quadro neurodesenvolvimental grave humano, enquanto os doentes do estudo fundador não tinham as alterações extracerebrais do ratinho, o que sugere redundância funcional da ocludina noutros tecidos [7, 16].

2.3. JAM3 e a molécula de adesão juncional C

JAM3 situa-se em 11q25, tem nove exões e mais de 88 kb, e codifica a JAM-C, uma glicoproteína transmembranar de 310 aminoácidos da superfamília das imunoglobulinas, com dois domínios Ig (tipo V e tipo C2), um domínio transmembranar e uma cauda intracelular de 46 aminoácidos com motivo de ligação a domínios PDZ [8]. O transcrito é expresso sobretudo na placenta, no cérebro e no rim, e a proteína existe em células endoteliais, plaquetas, linfócitos T ativados e células NK; liga-se fortemente a JAM2 e à integrina leucocitária MAC1 (ITGAM) [8, 69]. A JAM-C participa na montagem das junções apertadas, na angiogénese, na migração transendotelial de leucócitos, na integridade da mielina periférica (células de Schwann), na diferenciação das espermátides e no desenvolvimento do cristalino [8, 15]. Os ratinhos sem Jam3 têm mortalidade pós-natal elevada, megaesófago, atraso de crescimento, tremor, pneumonia, hemorragias cerebrais, hidrocefalia, infertilidade masculina e cataratas nucleares com defeito na degradação de núcleos e organelos das fibras do cristalino e ativação da resposta a proteínas mal dobradas [8, 15].

A doença resulta de perda de função. As variantes descritas incluem alterações de splicing, nonsense, frameshift, missense e perda do codão de iniciação [15]. Os estudos celulares de Akawi e colaboradores mostraram três mecanismos: a perda do codão de iniciação impede a síntese; p.(Cys219Tyr) desfaz uma ponte dissulfeto que estabiliza as dobras Ig e retém a proteína no retículo endoplasmático; p.(Glu116Lys) chega à membrana plasmática, mas a sua posição no domínio Ig tipo V sugere perda de dimerização ou de interação com parceiros [8, 62]. A expressão elevada em plaquetas não explica as hemorragias: os doentes não têm diátese hemorrágica sistémica e a trombocitopenia foi registada apenas num doente com meningite bacteriana, pelo que a lesão se atribui ao endotélio cerebrovascular [17]. As conclusões de Mochida e colaboradores apontam a JAM-C como necessária à integridade do endotélio cerebrovascular e ao desenvolvimento normal do cristalino [10]. O parceiro JAM2 reforça o modelo: variantes bialélicas de JAM2 causam calcificação cerebral familiar primária autossómica recessiva de início precoce (calcificação idiopática dos núcleos da base 8, OMIM 618824), e um estudo de 2026 mostrou que essas variantes perturbam a estrutura do par JAM2–JAM3 e a integridade da barreira hematoencefálica (dados experimentais) [40, 70, 71].

2.4. RNASET2 e a ribonuclease T2

RNASET2 situa-se em 6q27, é um gene de cópia única com nove exões e cerca de 27 kb, e codifica a ribonuclease T2, único membro humano da família Rh/T2/S de ribonucleases ácidas, uma glicoproteína de 256 aminoácidos com péptido-sinal e três locais de N-glicosilação, secretada e presente no retículo endoplasmático e nos lisossomas [9]. A enzima tem atividade ótima a pH 5 e cliva RNA de cadeia simples, com preferência por poliuridina e poliadenina [9, 52]. Degrada RNA microbiano em fragmentos reconhecidos pelo recetor TLR8, gera ligandos de TLR7 e elimina RNA ribossómico, incluindo o mitocondrial; a expressão cerebral é forte no lobo temporal e no cérebro fetal [9, 52].

A perda de função deixa RNA não degradado nos lisossomas, que ativa sensores de ácidos nucleicos e produz neuroinflamação dirigida pelo interferão tipo I, sem metabolito mensurável no sangue ou na urina [52, 72]. No ratinho Rnaset2−/−, o fenótipo cerebral acompanha-se de assinatura de genes estimulados pelo interferão e depende do recetor IFNAR1; um estudo de 2025 descreveu piroptose da microglia neste modelo [65, 73]. No peixe-zebra, a microglia não consegue digerir as células apoptóticas do desenvolvimento, e é este defeito que conduz a neuropatologia [26, 74]. Henneke e colaboradores sugeriram que o CMV congénito e o défice de RNASET2 podem perturbar o desenvolvimento cerebral e a mielinização por mecanismos convergentes, ligados à angiogénese ou ao metabolismo do RNA, o que ajuda a compreender a semelhança radiológica [18].

2.5. Herança

As três doenças são autossómicas recessivas, com transmissão demonstrada em famílias consanguíneas e em heterozigotias compostas, e com pais heterozigóticos assintomáticos [1, 5, 10]. Não estão descritas manifestações em portadores heterozigóticos de JAM3 [15]. Nenhuma das fontes consultadas descreve um segundo padrão de herança para estes genes.

2.6. Espetro de variantes e nomenclatura

A notação das variantes destes genes exige cuidado, porque a literatura usa transcritos diferentes e algumas descrições originais não correspondem à sequência de referência. A Tabela 2.1 apresenta as variantes publicadas mais citadas, normalizadas no VariantValidator para os transcritos MANE Select (OCLN NM_002538.4; JAM3 NM_032801.5; RNASET2 NM_003730.6), com a nomenclatura histórica ao lado [39, 75].

Tabela 2.1. Variantes representativas normalizadas

A variante de JAM3 descrita por De Rose e colaboradores como «c.690T>G p.C230W» sobre NM_001205329.1 corresponde, nesse transcrito, a p.(Ser230Arg) no VariantValidator; a notação publicada é internamente inconsistente e deve ser relida no relatório original antes de qualquer uso clínico [15, 39]. Não há alelos de pseudodeficiência, mosaicismo somático nem variantes de risco descritos para estes genes nas fontes consultadas. A variante de OCLN c.173_194del pode representar efeito fundador ou ponto quente mutacional na Turquia, hipótese que os autores deixaram por testar [76].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo e modificadores

Em OCLN, as variantes clássicas localizam-se nos exões 3 a 6 ou no dador do intrão 5, exões usados por isoformas de expressão tecidular; o rearranjo do exão 9, comum a todas as isoformas, associou-se a doença renal crónica grave, e LeBlanc e colaboradores propuseram que a perda da ocludina periférica explique o envolvimento renal [1, 21]. A disfunção renal foi depois observada noutras famílias, incluindo as famílias turcas com a deleção c.173_194del, e em 3 de 34 doentes com variantes demonstradas até 2020 [14, 76, 77]. A calcificação cerebelosa, presente em 8 de 13 doentes egípcios (61,5%), alarga o fenótipo radiológico [19].

Em JAM3, as variantes missense não se associam a fenótipo mais leve do que as truncantes, e a mesma variante produz expressões diferentes dentro da mesma família consanguínea, pelo que não existe correlação genótipo-fenótipo útil [15]. Em RNASET2, a idade de início variou entre 1 e 12 meses e a evolução motora entre a ausência de controlo cefálico e a marcha autónoma, sem correspondência clara com o tipo de variante nos poucos doentes descritos [9, 18].

2.8. Doenças alélicas e genes da mesma via

Não estão descritas doenças alélicas mendelianas para OCLN, JAM3 ou RNASET2 nas fontes consultadas. Entre os genes de proteínas de adesão endotelial que produzem fenótipos sobreponíveis, ESAM e PCDH12 têm subsecções próprias (2.9, 2.10, 3.6 e 3.7), e JAM2 e COL4A1/COL4A2 são tratados no diagnóstico diferencial (secção 6) [35, 45, 79].

2.9. ESAM e a molécula de adesão seletiva das células endoteliais

ESAM (MIM 614281) codifica uma proteína transmembranar da superfamília das imunoglobulinas, aparentada com as moléculas de adesão juncional, que se localiza nas junções apertadas do endotélio e coopera com as claudinas, sobretudo a claudina 5, e com a ocludina na formação e manutenção da barreira hematoencefálica [36]. A expressão é muito elevada no endotélio dos vasos da retina, o que se relaciona com a frequência das anomalias vasculares retinianas da doença, e a perda completa de Esam no ratinho compromete a angiogénese [36]. Com a variante c.115del, Lecca e colaboradores mostraram que as células endoteliais formadoras de colónias dos doentes têm tubulogénese in vitro muito reduzida e que o endotélio capilar do cérebro lesado de um feto não expressa ESAM, o que reproduz os dados do modelo murino [35].

O mecanismo é a perda de função. A maioria das variantes é truncante ou de splicing e sujeita a decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido; a variante c.731-2A>G provoca salto do exão 6, demonstrado no ARN do doente, com proteína truncada que se prevê escapar a esse decaimento [44]. A primeira variante missense, c.561G>C p.(Trp187Cys), atinge um triptofano conservado e foi classificada como de significado incerto pelos próprios autores, apesar da segregação compatível e da previsão de desestabilização da proteína [36, 44]. Abdel-Salam e colaboradores observaram que a hemorragia é, em média, menos destrutiva do que na HDBSCC (hemorragias subdurais, da matriz germinativa, intraventriculares e periventriculares, em vez de hemorragia multifocal extensa com liquefação da substância branca) e atribuem-no à redundância de outras moléculas de adesão endotelial [44]. A herança é autossómica recessiva com penetrância completa nas famílias descritas, quase todas consanguíneas, e a variabilidade intrafamiliar é marcada: na mesma fratria, um irmão teve hidrocefalia progressiva e outro apenas porencefalia com depósitos de hemossiderina [44]. Não há correlação entre o tipo de variante e a gravidade [44]. ESAM situa-se na região terminal do braço longo do cromossoma 11 incluída em várias deleções e duplicações registadas no ClinVar como patogénicas por outras razões, o que justifica a análise de número de cópias quando só se encontra uma variante pontual [80].

2.10. PCDH12 e a protocaderina 12

PCDH12 (MIM 605622) codifica uma protocaderina não agrupada de 1184 aminoácidos, com seis domínios caderina extracelulares, um domínio transmembranar e um domínio intracelular, identificada em células endoteliais, onde se concentra nas junções intercelulares e promove a adesão [37]. É também expressa nas células precursoras neurais derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas, e as células dos doentes, sem proteína, têm neurites mais curtas [37]. Em organoides corticais, a perda de PCDH12 reduz as zonas proliferativas, desorganiza a laminação, antecipa a saída do ciclo celular e a diferenciação dos progenitores e compromete a migração neuronal, possivelmente através da clivagem do ectodomínio pela ADAM10 (dados experimentais) [81]. A tractografia mostra feixes corticospinhais que se originam no córtex mas terminam precocemente ou seguem um trajeto lateral, e o corpo caloso fino não se agrava com a idade, o que indica um defeito do desenvolvimento dos feixes e não atrofia [37, 67]. A calcificação tem padrão subcortical e peritalâmico, diferente da calcificação cerebral familiar primária e próximo do das infeções intrauterinas; a hiperecogenicidade peritalâmica pré-natal sugestiva de vasos tortuosos e as alterações arteriais do ratinho sem Pcdh12 apontam para um componente vascular [38, 41].

Todas as variantes publicadas até 2022 eram bialélicas de perda de função, distribuídas ao longo da proteína; as três variantes testadas em células não produziram proteína [37, 38]. Em 2026, uma pré-publicação descreveu três crianças de duas famílias com variantes missense em heterozigotia composta, cada uma com um alelo no domínio extracelular e outro no intracelular, com fenótipos semelhantes aos das variantes truncantes e défice visual em todas (dados não revistos por pares) [82]. Não existe correlação genótipo-fenótipo: as variantes vizinhas p.(Trp808Ter) e p.(Gln813Ter), no domínio citoplasmático, causaram respetivamente a forma mais grave, com epilepsia neonatal refratária, e a forma adulta ligeira com ataxia e descolamento da retina; dentro de cada família o fenótipo é semelhante, o que sugere modificadores genéticos [38]. A penetrância é completa nos homozigóticos descritos [37]. Num rastreio de 53 doentes com calcificação cerebral familiar primária e 26 com calcificação de causa desconhecida, não houve variantes truncantes e apenas três variantes missense raras em heterozigotia, sem dados de segregação, pelo que a heterozigotia de PCDH12 não é causa estabelecida de calcificação no adulto [41]. A forma de DMJD por GSX2 (DMJDS2), com agenesia ou hipoplasia dos núcleos da base, é uma doença distinta do mesmo grupo malformativo [83].

A Tabela 2.2 apresenta as variantes publicadas de ESAM e PCDH12, normalizadas no VariantValidator para os transcritos MANE Select (ESAM NM_138961.3; PCDH12 NM_016580.4) [39].

Tabela 2.2. Variantes de ESAM e PCDH12 normalizadas

A revisão de 2026 sobre ESAM lista ainda uma variante c.60T>G que não corresponde à base de referência de NM_138961.3 no VariantValidator e que, por isso, não foi normalizada [36, 39].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Descrição sindrómica comum

As três entidades partilham um núcleo clínico: lesão cerebral de início pré-natal ou nos primeiros meses, microcefalia (congénita ou adquirida), epilepsia, espasticidade e atraso grave do desenvolvimento, com calcificação intracraniana e lesão da substância branca na imagem, num contexto de serologias e testes de infeção congénita negativos ou inconclusivos [51, 86]. Diferem no tecido primariamente atingido e no tempo da lesão: a BLC-PMG é uma malformação do desenvolvimento cortical com calcificação perivascular, a HDBSCC é uma doença hemorrágica destrutiva com cataratas, e a doença por RNASET2 é uma leucoencefalopatia quística estática com hipoacusia [15, 16, 18]. Os dados disponíveis provêm de séries pequenas e relatos de caso, quase sempre de famílias consanguíneas, e descrevem sobretudo a história natural, porque não existe terapêutica modificadora.

3.2. Calcificação em banda com giração simplificada e polimicrogiria (OCLN)

Apresentação. A doença manifesta-se ao nascer ou pouco depois com crises epiléticas, dificuldades alimentares, microcefalia, tetraparesia e paralisia bulbar [51]. Na série fundadora de 10 doentes de 6 famílias, todos tinham microcefalia grave, crises iniciadas nos primeiros 4 meses, progresso mínimo do desenvolvimento e tetraparesia espástica; o perímetro cefálico ao nascer variava entre +1 e −3 desvios-padrão (DP) e caía de forma precoce e mantida, até valores entre −2,5 e −8 DP na reavaliação [16]. A série egípcia de 13 doentes de 10 famílias confirmou o fenótipo clássico de microcefalia grave, falta de aquisição de competências, atraso de crescimento e calcificação do córtex, tálamos, núcleos da base e ponte [19]. Briggs e colaboradores notaram que os seus doentes não tinham trombocitopenia, hepatoesplenomegalia nem microcefalia congénita, ao contrário de alguns casos antigos de «pseudo-TORCH», e que a microcefalia era pós-natal [1, 58]. Os irmãos egípcios de Abdel-Salam tinham microcefalia congénita, atraso de crescimento, crises tónico-clónicas generalizadas, nistagmo, espasticidade e dismorfias faciais (fronte fugidia, sulcos bitemporais, narinas antevertidas, palato ogival, micrognatia); dois morreram em dias, com febre alta e estado de mal epilético, e três nos primeiros anos [1, 59].

Neuroimagem. A TC mostra uma faixa simétrica, contínua ou semicontínua, de calcificação da substância cinzenta cortical profunda, distribuída nas regiões frontal posterior, perisylviana, temporal anterior e parietal anterior, com calcificação simétrica dos tálamos, globo pálido e núcleos da base e, por vezes, da ponte central [1, 51]. A RM mostra perda grave de volume cerebral, giração simplificada, sulcação muito primitiva, fissuras de Sylvius largas e polimicrogiria bilateral simétrica de distribuição perisylviana, temporal e predominantemente frontoparietal; em exames seriados documenta-se atrofia progressiva, por exemplo entre as 2 semanas e os 9 meses no mesmo doente [16]. A calcificação cerebelosa existiu em 8 de 13 doentes egípcios (61,5%), e há hipoplasia do cerebelo, do tronco cerebral e do corpo caloso, com um aspeto cerebral descrito como «em ampulheta» [19, 87]. Dois irmãos tinham rugas occipitais do couro cabeludo, sinal de disrupção cerebral fetal [16].

Líquido cefalorraquidiano. Em quatro de cinco doentes estudados, as proteínas estavam elevadas (por exemplo, 1021 mg/L ao primeiro mês, 824 mg/L aos 3 meses e 666 mg/L aos 4 meses no mesmo doente, e 1260 mg/L aos 3 dias noutro; referência 100–200 mg/L), com contagem de leucócitos normal; o interferão-α no LCR e no soro, medido num doente, era normal [16]. Este perfil difere da linfocitose e do interferão-α elevado da AGS precoce [12].

Envolvimento extracerebral. No estudo fundador não havia anomalias extracerebrais, mas a disfunção renal surgiu depois como manifestação relevante: doença renal crónica avançada na primeira infância com rins pequenos e ecogénicos na família canadiana com rearranjo do exão 9, disfunção renal em irmãos indianos, insuficiência renal em famílias turcas com a deleção c.173_194del e, num rapaz turco, diabetes insípida central com resposta à desmopressina e disfunção renal [14, 21, 76, 77]. Ekinci e colaboradores contaram 3 doentes com manifestações renais entre 34 com variantes demonstradas e atribuíram à doença renal a maioria das mortes nesse subgrupo [14]. Ânus imperfurado e criptorquidia surgiram num doente egípcio, e alguns doentes tinham hepatomegalia ligeira [16, 19]. A deficiência visual cortical foi registada na família canadiana [1].

Evolução. As crianças não adquirem marcha, uso das mãos nem linguagem; a epilepsia é frequentemente farmacorresistente [1, 14]. A morte ocorreu nos primeiros dias ou anos em várias famílias, por estado de mal, febre ou sépsis, como no rapaz turco que morreu aos 4 anos [14, 59].

3.3. Destruição hemorrágica do cérebro, calcificação subependimária e cataratas (JAM3)

Apresentação. O quadro define-se por hemorragias recorrentes do parênquima e dos ventrículos que começam in utero e continuam na infância, associadas a cataratas centrais densas presentes ao nascer [15]. Na família de Mochida, oito afetados tinham cataratas congénitas e destruição hemorrágica da substância branca e dos núcleos da base, com atraso profundo, crises, espasticidade e hiperreflexia; três morreram na primeira infância [10, 61]. Nas três famílias de Akawi, o fenótipo foi homogéneo, com hemorragia intracraniana de início neonatal, calcificação e deterioração neurológica, cataratas em todos e morte na infância em todos os doentes; havia nados-mortos ou mortes neonatais inexplicadas na história de duas famílias [10, 62]. A apresentação neonatal típica inclui irritabilidade, sobressalto excessivo, hipotonia, apneia e crises nas primeiras horas ou dias, com evolução para estado de mal [15]. A revisão de 2024 contou cerca de 20 doentes com diagnóstico provável ou definitivo [15].

Neuroimagem. A hemorragia parenquimatosa situa-se tipicamente na zona periventricular e acompanha-se quase sempre de hemorragia intraventricular, num padrão semelhante ao da hemorragia grave da matriz germinativa do prematuro, mas em recém-nascidos de termo, sem infeção nem complicação perinatal, mais maciça e destrutiva e iniciada antes do nascimento [15]. Seguem-se liquefação, degenerescência quística maciça, porencefalia, perda de volume e ventriculomegalia, por vezes com hidrocefalia comunicante que exigiu derivação ventriculoperitoneal; outros doentes evoluem com microcefalia [15, 61]. A calcificação é subependimária e parenquimatosa, também cortical e cerebelosa, e existe em todos os doentes descritos; a TC mostra-a melhor, enquanto a RM mostra melhor as hemorragias em diferentes estádios [15, 17]. Não há malformação cortical primária, e o mesencéfalo, a ponte e o cerebelo podem estar adelgaçados [10]. A expressão radiológica varia entre irmãos com a mesma variante [15].

Olho. As cataratas são centrais e densas, por vezes nucleares, isoladas ou com microftalmia e nistagmo; num caso surgiram vasos retinianos atenuados, atrofia ótica e hemorragia retiniana, e noutro a opacificação da cápsula posterior recidivou duas vezes após aspiração do cristalino com capsulotomia posterior e vitrectomia anterior [15, 17]. As cataratas impedem a avaliação do segmento posterior e podem ocultar outras lesões [15, 88].

Outros sistemas. Foram descritos hepatomegalia, anomalias renais (rim ectópico, displasia renal quística, córtex ecogénico, dilatação pielocalicial), hipertrofia miocárdica, megaesófago, atraso de crescimento, dismorfias evolutivas e, num doente, neuropatia auditiva [10, 15, 17].

Evolução. A mortalidade é elevada, in utero ou nos primeiros dias a meses; os sobreviventes têm tetraparesia espástica, epilepsia, microcefalia progressiva e défice visual grave, como a jovem paquistanesa descrita aos 14 anos ou a criança beduína viva aos 30 meses [15, 17].

3.4. Leucoencefalopatia quística sem megalencefalia (RNASET2)

Apresentação. Os recém-nascidos são habitualmente assintomáticos; no primeiro ano surge uma encefalopatia estática com normo ou microcefalia e défice psicomotor, acompanhada de crises e hipoacusia neurossensorial [5, 18]. Na série de 15 crianças de Henneke e colaboradores, 6 eram normocefálicas e 9 microcefálicas; a maioria andava com apoio, algumas só se sentavam ou gatinhavam e a maioria não falava; havia crises, espasticidade, movimentos atetoides, distonia, nistagmo e hipoacusia, e três crianças tinham «face de boneca»; a evolução foi estável ou muito lentamente progressiva [5, 64]. Nos doentes com confirmação molecular, a idade de início variou entre 1 e 12 meses; uma rapariga turca andava sem apoio e tinha fala compreensível aos 4 anos, enquanto um rapaz espanhol não tinha controlo cefálico aos 2 anos [9]. O Orphanet descreve a doença como não progressiva [11].

Neuroimagem. A RM mostra quistos subcorticais bilaterais na parte anterior do lobo temporal, cornos temporais aumentados, lesões multifocais da substância branca lobar com mielinização anómala em torno dos quistos, lesões periventriculares frontais e occipitais simétricas e poupança das estruturas centrais da substância branca; a TC mostra calcificações em alguns doentes, periventriculares, na substância branca profunda e nos núcleos da base [18, 64, 87]. Há exceções, como a criança chinesa sem quistos temporais nem hipoacusia [24].

Sobreposição com a AGS. Tonduti e colaboradores descreveram cinco doentes com fenótipo semelhante ao da AGS, todos com variantes bialélicas de RNASET2, e concluíram que as duas doenças devem constar do mesmo diagnóstico diferencial [66].

Evolução. Cinco dos sete doentes do estudo de 2009 tinham mais de 10 anos e todos mantinham atraso psicomotor com capacidade variável de sentar ou andar e fala pobre [5, 18]. A rapariga iraniana de Kameli e colaboradores teve espasmos tónicos aos 3,5 meses, regressão motora, microcefalia e tetraparesia espástica, melhorou parcialmente o controlo cefálico e a interação social entre os 13 e os 22 meses, precisou de sonda nasogástrica por disfunção bulbar e mantinha uma classificação funcional motora grossa (GMFCS) de 4 em 5 aos 31 meses [72].

3.5. Quadro comparativo

Tabela 3.1. Manifestações comparadas

3.6. Perturbação do neurodesenvolvimento com hemorragia intracraniana, convulsões e espasticidade (ESAM)

Coorte de 2023. Os 13 indivíduos de Lecca e colaboradores, de origem turca, argelina, espanhola e beduína árabe, provinham de famílias quase todas consanguíneas; 7 de 13 tiveram hidrocefalia pré-natal, e entre os 9 nascidos vivos avaliados o peso estava abaixo do percentil 10 em 7 de 9, a estatura em 8 de 8 e o perímetro cefálico em 4 de 9 [35, 44]. Todos os nove tinham espasticidade, hiper-reflexia, atraso global grave e epilepsia (crises focais, tónico-clónicas generalizadas e mioclónicas, com hipsarritmia em 2 de 9); a imagem mostrou hemorragia intracraniana e ventriculomegalia em 9 de 9, hidrocefalia em 7 de 9, calcificações em 8 de 9, mielinização anómala em 5 de 9 e porencefalia ou leucomalácia em 3 de 9 [44]. Houve duas mortes na infância (aos 15 meses e aos 5 anos), três interrupções da gravidez e um nado-morto [44]. As dismorfias, inespecíficas, incluíam estreitamento bitemporal (6 de 9), sobrancelhas arqueadas e ponta nasal bulbosa (5 de 9) e pestanas longas (4 de 9) [44]. Outros achados de imagem foram lesões focais da substância branca, corpo caloso fino e microcefalia variável [36].

Série egípcia de 2025. Quatro doentes de duas famílias mostraram que a idade da hemorragia e a evolução variam: uma rapariga com ventriculomegalia às 30 semanas precisou de derivação às 2 semanas, teve várias infeções da derivação, hemorragia subdural aos 3–6 meses e crises aos 6 meses, e morreu aos 14 meses com trombocitopenia sem explicação e hemorragia cerebral; o irmão teve hidrocefalia pós-natal progressiva, crises desde 1 ano e morreu aos 5 anos num contexto de febre e crises; o terceiro irmão, sem crises aos 3,5 anos, tinha porencefalia, depósitos de hemossiderina, tetraparesia espástica, atrofia ótica e tortuosidade vascular retiniana; e uma rapariga de outra família, com hidrocefalia às 27 semanas, teve hemorragias parenquimatosas multifocais, derivação aos 5 meses, crises desde 1 ano e hemorragia subdural aos 18 meses, com plaquetas e estudo da hemóstase normais [44]. A obesidade de um dos irmãos explicou-se por uma variante heterozigótica de MC4R herdada da mãe, um lembrete de que achados atípicos podem ter uma segunda causa genética [44]. Os autores perguntam se o risco de novas hemorragias persiste ao longo da vida e a partir de que idade se pode considerar baixo; os dados publicados não respondem a esta questão [44].

Olho. Na revisão de 2026, 10 de 22 doentes (45%) tinham manifestações oculares, sobretudo retinianas: na coorte de 2023, 5 de 13, com isquemia retiniana (4 de 5), hemorragia retiniana (2 de 5), tortuosidade arterial (2 de 5), proliferação fibrovascular (2 de 5) e descolamento da retina (1 de 5) [36]. Os relatos posteriores acrescentaram atrofia ótica, exotropia e eletrorretinograma negativo num doente saudita, disco ótico pálido em dois doentes egípcios, cataratas congénitas bilaterais em doentes turcos e, num rapaz albanês, hipoplasia dos nervos óticos, descolamento total da retina com tísica do globo esquerdo, esferofaquia e uma retina avascular periférica com vasos finos e tortuosos semelhante à vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR) [36, 84]. Numa recém-nascida de 35 semanas, a proliferação fibrovascular extrarretiniana bilateral com isquemia periférica e hemorragia do vítreo estava presente ao segundo dia de vida, sem prematuridade extrema nem oxigenoterapia, e o irmão perdera um olho por descolamento total da retina aos 3 meses [48]. A observação oftalmológica não foi sistemática em todos os doentes, pelo que a frequência real pode ser maior [36].

Outros sistemas. A morfologia vascular renal estava alterada num de nove doentes avaliados (11%), e foi diagnosticada cardiomiopatia hipertrófica no seguimento de uma criança [44, 48]. Pé boto bilateral e hipersensibilidade auditiva surgiram no primeiro ano no rapaz albanês [36].

3.7. Displasia da junção diencéfalo-mesencefálica 1 (PCDH12)

Forma congénita grave. Nos dez doentes palestinianos de Aran e colaboradores, a doença manifestou-se in utero com focos cerebrais hiperecogénicos, microcefalia e restrição de crescimento intrauterino; após o nascimento, a microcefalia agravou-se, surgiram crises neonatais e praticamente nenhuma etapa do desenvolvimento foi adquirida, e a imagem mostrou massas displásicas alongadas na região do mesencéfalo, hipotálamo e trato ótico, num quadro semelhante à AGS e à infeção intrauterina [45]. Na série de Guemez-Gamboa, com 14 doentes de 8 famílias, entre os 18 meses e os 6 anos, todos tinham microcefalia (−1,5 a −8,7 DP; 78% entre −3 e −6 DP) e atraso psicomotor profundo; o perímetro cefálico ao nascer, conhecido em 7, estava apenas entre −0,6 e −1,5 DP, o que indica microcefalia predominantemente pós-natal [37]. Nenhum doente andou nem adquiriu linguagem; houve epilepsia em 76%, com início habitual antes dos 3 meses e crises tónicas, atónicas, tónico-clónicas e focais parcialmente controladas, febre recorrente sem causa em 64%, instabilidade vasomotora em 57%, ataxia em 42%, hiper-reflexia em 64%, traços autistas em 28%, estrabismo e disfagia em 28% cada e dismorfias faciais (implantação baixa das orelhas, raiz nasal larga, filtro longo e liso, queixo largo, lábio superior fino) em 85% [37]. Na série original de Zaki, com seis doentes egípcios, havia também pé boto, cardiomiopatia não obstrutiva e persistência do vítreo primário hiperplásico em duas famílias, e a derivação de um doente com ventrículos dilatados não alterou o tamanho ventricular, o que indica displasia e não obstrução [67].

Neuroimagem. Os doze doentes da série de 2018 com imagem tinham malformação do tronco cerebral, com o sinal da «borboleta» (fenda anterior do mesencéfalo contínua com o terceiro ventrículo) mais evidente nas famílias originais, corpo caloso fino frequente, ventriculomegalia em 57%, cerebelo e ponte preservados e fluxos vasculares normais; a TC mostrou calcificações discretas em 6 de 7 doentes [37]. Na revisão de 29 doentes, as malformações cerebrais estavam presentes em 18 de 22, as calcificações em 13 de 18, o corpo caloso fino em 10 de 22 e a ventriculomegalia em 11 de 22; a displasia do bulbo e o espetro de Dandy-Walker foram descritos numa fratria síria, e a TC de dois adultos com a forma ligeira era normal [38]. Uma série indiana de 2026, com quatro crianças, mostrou DMJD com sinal da «borboleta», ventrículos laterais aumentados, hipoplasia do corpo caloso e núcleos da base dismórficos, sem calcificações [43].

Espetro alargado. A revisão de 2022 encontrou microcefalia em 23 de 29 doentes, deficiência intelectual em 24 de 26, perturbação da fala em todos, espasticidade em 18 de 26, ataxia em 14 de 26, distonia em 10 de 26, epilepsia em 18 de 25 e dismorfias em 21 de 25, e episódios de febre estéril em 9 doentes, num caso acompanhados de perda transitória de aquisições motoras [38]. Os quadros publicados incluem paralisia cerebral discinética com epilepsia multifocal e deficiência intelectual grave, sem displasia mesencefálica nem microcefalia, numa criança japonesa com heterozigotia composta, e um quadro de paralisia cerebral ligeira em dois irmãos, um com fusão parcial do hipotálamo e do mesencéfalo e outro com RM normal [83, 89]. Na outra extremidade, uma fratria indiana tinha ataxia cerebelosa, distonia, retinopatia exsudativa e dismorfias, e dois irmãos iranianos adultos tinham deficiência intelectual ligeira, microcefalia, ataxia, distonia com camptocormia e descolamento regmatogéneo da retina [38, 90]. Num doente de origem afegã, a epilepsia começou aos 2,5 anos, a primeira descrição de início depois do primeiro ano [38].

Olho. A vitreorretinopatia exsudativa, semelhante à FEVR, é parte do fenótipo: foi descrita com o quadro típico de DMJDS1, com anomalias dos núcleos da base, em fratrias com apresentação assíncrona e num rapaz de 14 anos com neovascularização retiniana extensa, exsudados, arrastamento dos vasos temporais, retina periférica avascular e bandas fibróticas, tratado com fotocoagulação laser sequencial [46, 49, 91]. A atrofia ótica bilateral foi encontrada em três crianças sem retinopatia, o que sugere um efeito direto sobre as vias visuais [38].

Interferão. Em três crianças, a pontuação de interferão estava muito elevada numa e ligeiramente elevada noutra; os autores consideram o achado insuficiente para incluir a doença nas interferonopatias [38].

Tabela 3.2. NEDIHSS e DMJDS1 comparadas com a HDBSCC

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita nasce de uma criança com quadro de infeção congénita em que a infeção não se confirma. O Oxford Desk Reference indica pensar na condição autossómica recessiva pseudo-TORCH quando há sinais de infeção congénita sem serologia positiva nem vírus identificado, e lembra que condições genéticas podem mimetizar causas ambientais da microcefalia [3, 53, 54]. Na ventriculomegalia fetal, a síndrome pseudo-TORCH entra no diferencial pela calcificação intracraniana, geralmente com perímetro cefálico pequeno [92]. O GeneReviews da AGS sublinha que excluir as infeções TORCH é a etapa mais importante, porque o erro gera aconselhamento de recorrência errado [12].

4.2. Pistas da anamnese e do exame

A história deve procurar irmãos afetados, mortes fetais ou neonatais inexplicadas, AVC ou catarata na família, consanguinidade, história da gravidez e do parto, peso e perímetro cefálico ao nascer, convulsões neonatais, febre, coagulopatia, hepatoesplenomegalia e perdas visual e auditiva [51, 62]. No exame, a coriorretinopatia e a surdez sugerem infeção congénita; catarata ou microftalmia sugerem JAM3, COL4A1 ou ESAM; frieiras sugerem AGS; e as rugas do couro cabeludo occipital ou o crânio colapsado sugerem disrupção cerebral fetal [16, 51, 84, 93].

4.3. Sinais por idade e contexto

Tabela 4.1. Sinais de alerta

4.4. Sinais de urgência

As situações que exigem atuação imediata são o estado de mal epilético, a hemorragia intracraniana aguda com hidrocefalia (fontanela abaulada, vómitos, choro agudo, aumento rápido do perímetro cefálico) e a disfunção bulbar com risco de aspiração [15, 17, 72]. Na NEDIHSS, a irritabilidade com vómitos em jato e a fontanela abaulada anunciaram hemorragias subdurais e hidrocefalia até aos 18 meses, e a infeção da derivação com ventriculite exigiu revisões repetidas; num recém-nascido irmão de um doente com descolamento da retina, a observação oftalmológica nos primeiros dias permitiu tratar a retina antes do descolamento [44, 48]. Na BLC-PMG, a febre alta com estado de mal precedeu a morte de dois recém-nascidos, e a sépsis foi causa de morte num doente com doença renal [14, 59].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico para estas doenças, porque nenhuma tem marcador metabólico [25, 52]. A gota de sangue seco colhida para o rastreio neonatal tem, contudo, um papel decisivo no diagnóstico diferencial: é a amostra que permite procurar retrospetivamente o ADN do CMV numa criança que já ultrapassou as três primeiras semanas de vida [23, 51].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios diagnósticos validados por consenso para nenhuma das três doenças, e nenhuma diretriz específica foi encontrada nas pesquisas no PubMed e na Europe PMC; o diagnóstico assenta no padrão clínico e radiológico, na exclusão de infeção congénita e na identificação de variantes bialélicas no gene respetivo [15, 25, 52]. Os critérios clínicos históricos de Vivarelli e colaboradores para a síndrome de Baraitser-Reardon antecedem a era molecular e não distinguem as entidades hoje separadas [3, 12]. Na prática, três combinações são quase específicas: faixa de calcificação cortical com polimicrogiria simétrica e microcefalia progressiva e TORCH negativo para OCLN; cataratas congénitas com hemorragia cerebral de início fetal ou neonatal e TORCH negativo para JAM3; e quistos temporais anteriores com leucoencefalopatia multifocal, sem megalencefalia, com CMV não comprovado, para RNASET2 [15, 18, 25]. Nenhuma destas combinações identifica o gene sem confirmação molecular, porque o pseudo-TORCH tipo 2 e a AGS produzem quadros sobreponíveis [25, 66].

5.2. Neuroimagem

A TC tem a maior sensibilidade para calcificação e continua a ser o exame de referência; a RM, habitualmente o primeiro exame, pode não mostrar calcificação mesmo extensa, pelo que o Oxford Desk Reference recomenda considerar TC em qualquer criança com doença neurológica não esclarecida, sobretudo com leucoencefalopatia [51]. As sequências de eco de gradiente e de suscetibilidade magnética são mais sensíveis do que T1 e T2 para hemorragia e mineralização, e pode ser impossível separar hemorragia de calcificação num único exame; o seguimento mostra a resolução da hemorragia [51]. Na BLC-PMG, as duas técnicas complementam-se: a TC mostra a faixa cortical e as calcificações talâmicas, pontinas e cerebelosas, e a RM mostra a giração simplificada e a polimicrogiria [25, 51]. Na HDBSCC, a RM mostra hemorragias em estádios diferentes e a TC as calcificações subependimárias; a ecografia transfontanelar seriada documenta a destruição rápida nos primeiros meses [15]. O Oxford Desk Reference aconselha pedir a opinião de um neurorradiologista pediátrico antes de outras investigações, porque muitos padrões são reconhecíveis e evitam testes desnecessários [51].

5.3. Investigação laboratorial inicial

A investigação recomendada perante calcificação intracraniana inclui ureia e eletrólitos; cálcio, fosfato e paratormona; serologia de infeção congénita; PCR de CMV na gota de sangue seco neonatal; ácidos orgânicos e aminoácidos urinários; lactato e aminoácidos plasmáticos; estudo do LCR (células, proteínas, lactato, interferão-α e pterinas); e análise genómica (microarray, painel ou sequenciação do exoma ou do genoma), com armazenamento de ADN [51]. Nenhuma das três doenças tem biomarcador bioquímico [25, 52, 69]. Na BLC-PMG, as proteínas do LCR estão elevadas com celularidade e interferão-α normais [16]. Na AGS, o LCR mostra linfocitose e interferão-α elevado, que tendem a normalizar nos primeiros anos, e a assinatura de interferão no sangue serve de biomarcador [12, 95]. Na HDBSCC descreveu-se LCR xantocrómico com proteínas de 236 mg/dL e glicorráquia de 21,7 mg/dL, achados de hemorragia e não de infeção [17].

5.4. Exclusão do citomegalovírus congénito

A exclusão do CMV é o passo que converte o padrão radiológico num diagnóstico genético e, ao mesmo tempo, o mais sujeito a erro [25, 52]. O consenso europeu de 2024 da European congenital infection initiative (ECCI) recomenda confirmar a infeção congénita por PCR de CMV numa amostra colhida nas primeiras três semanas de vida (grau D), porque depois desse prazo a deteção do vírus não distingue infeção congénita de adquirida após o nascimento [23]. Para o diagnóstico retrospetivo, recomenda a PCR de CMV na gota de sangue seco do rastreio neonatal (grau A), lembrando que o valor preditivo negativo depende da sensibilidade do ensaio; numa meta-análise de 15 estudos com 26 007 recém-nascidos, a sensibilidade foi de 84,4% (intervalo de confiança [IC] 95% 81,2–87,2) e a especificidade de 99,9%, e a carga viral sanguínea é menor do que na saliva e na urina [23, 52, 96]. Um resultado negativo não exclui CMV congénito e um positivo não exclui uma doença mendeliana: no estudo fundador de OCLN, uma criança com serologia normal ao nascer tinha PCR de CMV positiva na urina aos 4 meses, interpretada como infeção pós-natal, e os dois irmãos turcos de Briggs tinham serologia sugestiva de infeção pós-natal precoce [1, 16]. A serologia materna retrospetiva em soro armazenado do primeiro trimestre ajuda a datar a infeção materna [23]. A coriorretinite favorece a infeção [51, 52].

5.5. Avaliações dirigidas

O exame oftalmológico com biomicroscopia e fundoscopia é indispensável: as cataratas orientam para JAM3 (e também COL4A1 ou ESAM), e a coriorretinite para infeção [15, 79, 84]. A avaliação audiológica com otoemissões e potenciais evocados auditivos do tronco cerebral identifica a hipoacusia neurossensorial da doença por RNASET2 e do CMV e a neuropatia auditiva descrita na HDBSCC, que as otoemissões isoladas não detetam [17, 52]. O eletroencefalograma caracteriza a epilepsia. A função renal (creatinina, ionograma, sedimento e ecografia renal) e a osmolalidade plasmática e urinária justificam-se na BLC-PMG pelo envolvimento renal e pela diabetes insípida central descritos [14, 77].

5.6. Teste genético: escolha da técnica e limites

OCLN. O locus é tecnicamente difícil: o pseudogene a jusante e a frequência de variantes de número de cópias (CNV), incluindo a deleção fundadora dos exões 3 e 4 e rearranjos do exão 9, fazem com que a sequenciação do exoma ou de painéis possa falhar o alelo causal; Jenkinson e colaboradores propuseram uma estratégia abrangente que combina sequenciação com análise de número de cópias e atenção ao pseudogene, e no caso canadiano foram necessárias MLPA, PCR dirigida e sequenciação de Sanger [20, 21, 25]. As deleções homozigóticas dos exões 3–4 foram detetadas por microarray de polimorfismos e confirmadas por PCR [16].

JAM3. Variantes de splicing, incluindo a variante fundadora do intrão 5, e uma variante intrónica profunda (NM_032801.5:c.256+1260G>C) não detetável por exoma padrão foram descritas; a sequenciação do genoma com confirmação do efeito no RNA estabeleceu o diagnóstico de um rapaz de 7 anos com exoma inconclusivo [22, 61]. Quando o fenótipo é sugestivo e o exoma negativo, o genoma é o passo seguinte, com as limitações da falta de consenso sobre preditores de splicing e do acesso a estudos de RNA validados [22].

RNASET2. Deleções intragénicas (2,5 kb com o exão 2) e microdeleções em 6q27 (430 kb, detetadas por profundidade de leitura do exoma) somam-se às variantes pontuais, pelo que a análise deve incluir CNV [9, 24]. Como o diferencial inclui RMND1 e os genes da AGS, um painel de leucodistrofias ou o exoma com análise de CNV são preferíveis ao estudo de um gene isolado [66, 72, 94].

Limites gerais. Um resultado negativo não exclui a doença quando a técnica não cobre CNV, regiões homólogas a pseudogenes, intrões profundos ou variantes estruturais; a proporção de variantes detetáveis por uma técnica não equivale à sensibilidade clínica, que não está estimada para nenhum destes genes [20, 22]. O mosaicismo não foi descrito.

5.7. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select: NM_002538.4, NM_032801.5 ou NM_003730.6), a variante em notação HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e o método, com a cobertura de CNV e regiões homólogas [39]. A heterozigotia composta exige estudo de segregação nos pais para confirmar a fase. As variantes de significado incerto (VUS) são frequentes: o ClinVar registava, para RNASET2, 62 variantes patogénicas, 7 provavelmente patogénicas e 84 VUS (contagem de submissões, não prevalência) [52]. A nomenclatura histórica deve ser convertida para o transcrito MANE por ferramentas validadas (ver Tabela 2.1).

5.8. Algoritmo prático

1. Criança com microcefalia, crises, calcificação intracraniana ou leucoencefalopatia: RM e TC; revisão por neurorradiologista pediátrico [51].
2. Excluir infeção: PCR de CMV em urina ou saliva se tiver menos de 3 semanas; gota de sangue seco neonatal se for mais velha; serologias TORCH, Zika e outras conforme a epidemiologia; fundoscopia [23, 51].
3. Ler o padrão: faixa cortical com polimicrogiria → OCLN; hemorragia com cataratas → JAM3 (e ESAM, COL4A1/2); quistos temporais com leucoencefalopatia → RNASET2 (e RMND1, AGS); calcificação com leucoencefalopatia, LCR inflamatório e assinatura de interferão → AGS e interferonopatias [12, 15, 16, 18].
4. Teste genético: exoma ou painel amplo com análise de CNV; estudo dirigido de OCLN com métodos que contornem o pseudogene se o padrão for típico; genoma e RNA se o exoma for negativo [20, 22].
5. Confirmar a segregação nos pais e iniciar o aconselhamento genético.

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal por amostragem de vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis para as três doenças [25, 52, 97]. Sem variantes conhecidas, a ecografia é limitada. Na HDBSCC, as cataratas foram visíveis às 23 semanas e a ventriculomegalia progressiva no terceiro trimestre, mas noutro feto a RM às 20 semanas era normal e a doença manifestou-se após o nascimento; De Rose e colaboradores propõem incluir JAM3 na investigação pré-natal de cataratas congénitas fetais e nos painéis de sequenciação [17, 97]. Na China, a hemorragia intraventricular fetal às 24 semanas e a ventriculomegalia às 29 semanas levaram ao diagnóstico em irmãos com heterozigotia composta [78]. Na BLC-PMG, a RM fetal permitiu o diagnóstico in utero num irmão egípcio, mas na microcefalia primária recorrente o perímetro cefálico pode cair só entre as 32 e as 36 semanas, o que torna a ecografia pouco fiável [3, 59].

5.10. Diagnóstico da NEDIHSS e da doença por PCDH12

Não existem critérios formais para nenhuma das duas doenças. Na NEDIHSS, o diagnóstico assenta na combinação de hemorragia intracraniana pré-natal ou dos primeiros meses, ventriculomegalia, calcificações e atraso grave, com infeção congénita, trombocitopenia aloimune fetal, coagulopatias e doenças por COL4A1/COL4A2 excluídas, e na identificação de variantes bialélicas de ESAM [35, 47]. A série francesa de 113 fetos com hemorragia intracraniana e COL4A1/COL4A2 negativos justifica o exoma completo, com análise de variantes bialélicas e de novo, em vez de painéis restritos, porque o rendimento foi de 8% repartido por genes de vias diferentes [47]. ESAM não constava dos principais painéis de doenças da retina em 2026, e os autores da revisão recomendam incluí-lo, o que significa que um painel de retinopatia negativo não exclui a doença [36]. A fundoscopia, idealmente com angiografia fluoresceínica, deve ser feita no diagnóstico, porque o achado de retina avascular periférica ou de isquemia muda a conduta oftalmológica [36, 48]. O hemograma com plaquetas e o estudo da hemóstase excluem causas hematológicas de hemorragia e devem repetir-se perante hemorragias novas [44].

Na DMJDS1, a RM com cortes axiais finos do mesencéfalo procura o sinal da «borboleta», a tractografia pode mostrar o trajeto anómalo do feixe corticospinhal e a TC deteta calcificações discretas que a RM não mostra; a ausência de malformação não exclui a doença, porque várias crianças e todos os adultos descritos com a forma ligeira tinham imagem sem displasia [37, 38]. O exoma é o teste de primeira linha, porque os fenótipos se sobrepõem aos da paralisia cerebral discinética, das epilepsias de início precoce e das interferonopatias [38, 89]. A pontuação de interferão pode estar elevada e não exclui a doença por PCDH12 nem confirma uma interferonopatia [38].

Nas duas doenças, o relatório deve indicar o transcrito MANE Select (ESAM NM_138961.3; PCDH12 NM_016580.4), a zigosidade e a classificação ACMG/AMP. As variantes de splicing próximas do exão, como c.451+5G>C e c.731-2A>G em ESAM, beneficiam de estudo do ARN, que confirmou o salto do exão 6 na segunda; as variantes missense, como c.561G>C em ESAM e as descritas em PCDH12 em 2026, permanecem de significado incerto sem dados funcionais ou segregação adicional [36, 44, 82]. A nomenclatura de algumas variantes de PCDH12 publicadas em 2018 não corresponde ao transcrito atual e deve ser convertida com ferramentas validadas (Tabela 2.2) [37, 39]. Quando só se encontra uma variante, a análise de número de cópias deve completar a sequenciação; para ESAM, a região terminal de 11q é atingida por deleções e duplicações registadas no ClinVar [80]. A sensibilidade clínica dos testes não está estimada para nenhum dos dois genes.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

Quase qualquer processo patológico pode causar calcificação intracraniana; o valor diagnóstico está no padrão e na distribuição da calcificação e nos achados associados, como malformações corticais, leucoencefalopatia ou quistos [51]. Em cerca de metade dos casos pediátricos a calcificação ocorre em cérebro lesado, neoplásico ou malformado, e a infeção congénita, sobretudo por CMV, responde por uma parte significativa; a AGS, a calcificação em banda e a doença por RNASET2 mimetizam a infeção, pelo que a revisão sistemática da imagem e da clínica deve preceder a conclusão de causa infecciosa [86]. A Tabela 6.1 reúne as entidades da classe e os diferenciais principais.

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial das fenocópias genéticas da infeção congénita

6.2. BLC-PMG e AGS

A distinção é a mais frequente na prática, porque vários doentes do estudo fundador de OCLN foram referenciados como possível AGS [16]. A polimicrogiria nunca foi descrita na AGS e é o achado que separa as duas doenças; o LCR da BLC-PMG tem proteínas elevadas sem linfocitose nem interferão-α elevado, enquanto a AGS tem linfocitose e interferão-α elevado no LCR nos primeiros anos e assinatura de interferão no sangue [12, 16, 95]. A trombocitopenia, a disfunção hepática e a hepatoesplenomegalia ao nascer, que se atribuíam ao pseudo-TORCH clássico, existem também na AGS neonatal, sobretudo por TREX1 [12, 95].

6.3. HDBSCC, ESAM e COL4A1/COL4A2

A combinação de cataratas com hemorragia cerebral iniciada in utero é quase patognomónica de HDBSCC depois de excluída infeção [15, 17]. Duas entidades obrigam, porém, a alargar o estudo. As doenças por COL4A1 e COL4A2 são autossómicas dominantes, com penetrância próxima de 100% e expressividade variável, e combinam hemorragia ante ou perinatal, porencefalia, leucoencefalopatia e catarata congénita frequente; distinguem-se pela herança, pela presença de achados em pais aparentemente saudáveis (lesões silenciosas na RM, tortuosidade retiniana, hematúria) e pelas manifestações renais e musculares [79]. A deficiência de ESAM, descrita em 2023 em 13 indivíduos de 8 famílias e alargada em 2026, associa hemorragia intracraniana fetal, ventriculomegalia, calcificações, epilepsia e espasticidade e, em algumas famílias, cataratas congénitas e anomalias vasculares da retina, o que a aproxima da HDBSCC [35, 36, 84]. Numa série francesa de 113 fetos com hemorragia intracraniana e COL4A1/COL4A2 negativos, o exoma encontrou variante causal em 9 (8%), em genes de produção plaquetária, hemóstase, adesão endotelial (ESAM) e metabolismo mitocondrial, o que mostra a heterogeneidade do grupo e favorece a análise do exoma completo [47]. O pseudo-TORCH tipo 2 (USP18) também começa com hemorragia intracraniana pré-natal, mas acompanha-se de disfunção hepática, trombocitopenia e insuficiência respiratória, sem cataratas [31, 87]. Entre a HDBSCC e a NEDIHSS, a hemorragia multifocal extensa com liquefação da substância branca e as cataratas densas ao nascer favorecem JAM3, ao passo que as hemorragias subdurais e da matriz germinativa, as hemorragias que surgem depois do período neonatal e a retinopatia vascular favorecem ESAM; a sobreposição é suficiente para que só o estudo genético as distinga [36, 44].

6.4. Doença por RNASET2, CMV, AGS e RMND1

A doença por RNASET2 é clínica e radiologicamente indistinguível do CMV congénito assintomático ao nascer, partilhando quistos temporais anteriores, lesões multifocais da substância branca, calcificações e hipoacusia [18, 51]. A distinção depende da cronologia do teste de CMV e da genética: depois das três semanas de vida, só a gota de sangue seco permite o diagnóstico retrospetivo, com sensibilidade imperfeita [23]. A coriorretinite sugere infeção [52]. A AGS partilha quistos temporais e calcificação e, em cinco doentes com RNASET2, o fenótipo lembrava AGS [66]. A leucoencefalopatia por RMND1 também produz quistos temporais com hipoacusia, mas acompanha-se de acidose láctica e miopatia [94]. A ausência de megalencefalia separa a doença das leucoencefalopatias megalencefálicas com quistos subcorticais [5, 52].

6.5. Disrupção cerebral fetal

O fenótipo externo da sequência de disrupção cerebral fetal (crânio colapsado com proeminência occipital, sobreposição das suturas, pele redundante do couro cabeludo e artrogripose) é raro no CMV grave e característico do Zika congénito, mas várias doenças autossómicas recessivas o reproduzem, incluindo AGS, pseudo-TORCH, JAM3, NDE1 e ANKLE2 [93]. Abdel-Salam e colaboradores descreveram cinco doentes de três famílias consanguíneas com microcefalia congénita grave e hemisférios subdesenvolvidos, sem variantes em NDE1, MKL2, OCLN ou JAM3, e propuseram o termo «paragem cerebral fetal» para os casos familiares, por considerarem pouco útil a designação genérica de disrupção [98]. As rugas occipitais do couro cabeludo descritas em dois irmãos com variantes de OCLN ilustram esta sobreposição [16].

6.6. NEDIHSS, doença por PCDH12 e diferenciais próprios

Uma retinopatia vascular neonatal com proliferação fibrovascular, isquemia periférica e atraso do trânsito arteriovenoso num recém-nascido sem prematuridade extrema nem oxigenoterapia não é compatível com retinopatia da prematuridade e obriga a considerar a FEVR (NDP, LRP5, FZD4, TSPAN12), a doença de Norrie, a incontinência pigmentar (IKBKG) e as tightjunctionopatias; a hidrocefalia, as calcificações periventriculares, o corpo caloso fino e a história familiar orientam para ESAM [48]. A vitreorretinopatia exsudativa também ocorre na doença por PCDH12, nas doenças por COL4A1/COL4A2 e na HDBSCC, e os autores de 2025 propõem testar PCDH12 em doentes com FEVR sem diagnóstico genético [36, 49]. As variantes de novo de CLDN5, que codifica a claudina 5 da barreira hematoencefálica, produzem crises, microcefalia, calcificações e atraso do neurodesenvolvimento sobreponíveis às tightjunctionopatias recessivas [36].

A DMJDS1 distingue-se das outras fenocópias da infeção congénita pela ausência de hemorragia e de alterações vasculares na imagem, pela malformação do tronco cerebral e pelo defeito dos feixes axonais, que a tractografia não mostrou na doença por OCLN [37]. Partilha com a AGS a febre estéril recorrente, as calcificações, a distonia e, em parte dos doentes, uma pontuação de interferão elevada, mas não tem frieiras nem LCR inflamatório descritos [12, 38]. A DMJDS2 por GSX2 partilha a fusão hipotálamo-mesencefálica e distingue-se pela agenesia ou hipoplasia dos núcleos da base [83]. As formas ligeiras de PCDH12 entram no diagnóstico diferencial da paralisia cerebral discinética sem causa perinatal e das ataxias com retinopatia, e a calcificação discreta do tálamo afasta-as da calcificação cerebral familiar primária, de distribuição e idade de início diferentes [41, 89, 90].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e ausência de terapêutica específica

Não existe tratamento específico nem modificador da doença para a BLC-PMG, a HDBSCC ou a doença por RNASET2; a gestão é sintomática e paliativa, dirigida às crises, à nutrição, às complicações sistémicas e à reabilitação [15, 25, 26]. Não foram encontradas diretrizes específicas nem ensaios clínicos registados no ClinicalTrials.gov para estes genes (pesquisa de 1 de novembro de 2026), pelo que as recomendações seguintes derivam de séries de casos e de práticas gerais aplicadas às manifestações descritas [52]. A orientação das redes europeias de referência e de equipas multidisciplinares (neuropediatria, genética, oftalmologia, otorrinolaringologia, nefrologia, nutrição, medicina física e de reabilitação e cuidados paliativos pediátricos) é a forma de organizar estes cuidados [27–30].

7.2. Epilepsia

A epilepsia começa nas primeiras semanas ou meses na BLC-PMG e na HDBSCC e pode evoluir para estado de mal e farmacorresistência [14–16]. Os relatos descrevem o uso de fenobarbital e levetiracetam, com controlo das crises numa criança com doença por RNASET2 e suspensão do diazepam por sialorreia [72]. A escolha e a posologia dos antiepiléticos seguem as regras gerais da epilepsia de início precoce e os respetivos resumos das características do medicamento, porque não existem dados de eficácia comparada nestas doenças; o tratamento do estado de mal segue os protocolos pediátricos habituais.

7.3. Nutrição, deglutição e crescimento

A paralisia bulbar e as dificuldades alimentares levam a aspiração e a atraso de crescimento; foram usadas sonda nasogástrica e gastrostomia endoscópica percutânea [15, 51, 72]. Na HDBSCC, o atraso de crescimento pode ser marcado (peso e altura −2,7 DP aos 30 meses num doente), e o megaesófago do modelo murino e de um doente justifica a avaliação gastroenterológica que Abdallah Moady e colaboradores recomendam para todos os doentes vivos [15, 17].

7.4. Complicações renais e endócrinas da BLC-PMG

A disfunção renal, responsável pela maioria das mortes no subgrupo com envolvimento renal, deve ser vigiada desde o diagnóstico e referenciada à nefrologia pediátrica [14, 77]. Num rapaz turco com diabetes insípida central, a desmopressina corrigiu a poliúria, sem impedir a progressão renal; a dose e a via seguem o resumo das características do medicamento para a diabetes insípida central pediátrica, porque o relato não a especifica [14]. Os autores recomendam diagnóstico precoce, seguimento renal e medidas de prevenção de infeções, depois de a criança morrer de sépsis aos 4 anos [14].

7.5. Hemorragia e hidrocefalia na HDBSCC

A hidrocefalia pós-hemorrágica com estenose do aqueduto exigiu derivação ventriculoperitoneal urgente aos 25 dias num doente, e houve outros casos com derivação [15, 17]. Não há dados sobre prevenção farmacológica das hemorragias. As recomendações da doença por COL4A1, outra microangiopatia hemorrágica, incluem evitar anticoagulantes, traumatismo craniano, tabaco e hipertensão, e ponderar o tipo de parto para evitar pressão cefálica prolongada; a aplicação destas medidas à HDBSCC é uma extrapolação de uma condição análoga, sem evidência própria [79]. A trombocitopenia não faz parte da HDBSCC, e as hemorragias atribuem-se ao endotélio [17].

7.6. Catarata congénita na HDBSCC

A cirurgia da catarata (aspiração do cristalino com capsulotomia posterior e vitrectomia anterior) foi feita às 6 semanas e um mês depois no olho adelfo num doente; a opacificação central posterior, semelhante a pérolas de Elschnig, recidivou duas vezes e exigiu excisão da membrana, até o eixo visual ficar livre [17]. Esta reopacificação é rara depois de capsulotomia posterior com vitrectomia, e o modelo murino sugere uma alteração intrínseca das fibras do cristalino [15]. Noutro doente fez-se vitrectomia aos 2 meses [15]. A reabilitação visual após a limpeza do eixo é limitada pela patologia retiniana e cerebral [15].

7.7. Audição

Na doença por RNASET2, a hipoacusia neurossensorial deve ser avaliada com potenciais evocados auditivos e tratada com próteses auditivas ou implante coclear, segundo as indicações gerais [52]. Na HDBSCC, a neuropatia auditiva descrita num doente, com otoemissões normais e potenciais evocados ausentes, mostra que o rastreio auditivo neonatal por otoemissões não basta [17].

7.8. Reabilitação e cuidados paliativos

A tetraparesia espástica, a distonia e as contracturas exigem fisioterapia, posicionamento, ortóteses e tratamento da espasticidade; a classificação funcional motora grossa (GMFCS) foi usada para seguir uma criança com doença por RNASET2 [72]. Dada a gravidade e a mortalidade da HDBSCC e de muitas crianças com BLC-PMG, a integração precoce de cuidados paliativos pediátricos e o planeamento antecipado de cuidados com a família são parte da gestão [15, 59].

7.9. Agentes e circunstâncias a evitar

Para a HDBSCC, por analogia com COL4A1, evitar anticoagulantes e traumatismos cranianos sempre que possível [79]. As fontes consultadas não descrevem outros agentes contraindicados.

7.10. Estado regulamentar

Tabela 7.1. Situação regulamentar (1 de novembro de 2026)

7.11. Investigação e nível de evidência

Tabela 7.2. Estudos com potencial terapêutico ou mecanístico

Nenhum destes dados permite recomendar tratamento: os resultados em peixe-zebra e ratinho não foram testados em doentes, o transplante de células estaminais hematopoéticas é terapêutica estabelecida noutras leucodistrofias mas não foi estudado na doença por RNASET2, e o relato do ruxolitinib diz respeito a uma interferonopatia diferente [26, 31]. A evidência de bloqueio do interferão na doença por RNASET2 limita-se à dependência do IFNAR1 no ratinho [65].

7.12. Novidades dos últimos doze meses

Entre novembro de 2025 e novembro de 2026, as publicações relevantes foram descritivas ou pré-clínicas: a confirmação de duas famílias turcas com perda de função de ESAM e cataratas congénitas, que reforça a deficiência de ESAM como tightjunctionopatia com hemorragia intracraniana congénita (relato de casos) [84]; o refinamento fenotípico da mesma doença, com achados oculares, num rapaz albanês (relato de caso com revisão) [36]; a demonstração experimental de que variantes de JAM2 ligadas a calcificação cerebral perturbam a estrutura JAM2–JAM3 e a barreira hematoencefálica (pré-clínico) [71]; a piroptose microglial no ratinho Rnaset2−/− (pré-clínico) [73]; e um caso de pseudo-TORCH tipo 2 com revisão das síndromes pseudo-TORCH (relato de caso) [50]. Para PCDH12, o mesmo período trouxe um caso de vitreorretinopatia exsudativa grave tratada com laser (relato de caso) [49], uma pré-publicação com as primeiras variantes missense patogénicas e défice visual (estudo humano não revisto por pares) [82], duas crianças chinesas com heterozigotia composta (relato de casos com revisão) [85] e quatro crianças indianas com DMJD sem calcificações (série de casos) [43]. Não houve pedidos de autorização, pareceres nem autorizações para estas doenças. A ausência de resultados numa pesquisa não demonstra a inexistência de estudos em curso não registados.

7.13. Gravidez, perioperatório e transição

Não há dados sobre gravidez em doentes afetados, porque nenhum dos doentes descritos atingiu a idade reprodutiva com autonomia. No perioperatório (gastrostomia, derivação ventriculoperitoneal, cirurgia da catarata), as fontes não descrevem riscos anestésicos específicos; aplicam-se os cuidados gerais da criança com epilepsia, disfunção bulbar e, na BLC-PMG, disfunção renal [14, 17]. Os poucos doentes que sobrevivem à adolescência, como a jovem paquistanesa com HDBSCC aos 14 anos e os doentes com RNASET2 com mais de 10 anos, precisam de transição planeada para cuidados de adultos em deficiência neurológica grave [15, 18].

7.14. Ramo infeccioso do diferencial

Quando o CMV congénito é confirmado, o consenso ECCI recomenda valganciclovir nos recém-nascidos com sintomas do sistema nervoso central ou hipoacusia isolada, iniciado antes de 1 mês de idade (entre 1 e 3 meses pode ainda beneficiar), e sublinha que o valganciclovir e o ganciclovir não estão licenciados para esta indicação e que os casos devem ser discutidos com um infecciologista pediátrico [23]. Este tratamento não tem lugar nas fenocópias genéticas, o que reforça a necessidade de um diagnóstico correto antes de o iniciar.

7.15. Gestão própria da NEDIHSS e da doença por PCDH12

Não existe tratamento específico para nenhuma das duas doenças, nem ensaios clínicos registados (pesquisa no ClinicalTrials.gov de 1 de novembro de 2026); a gestão é a das manifestações [36, 38].

Hidrocefalia e hemorragia na NEDIHSS. A derivação ventriculoperitoneal foi necessária nas primeiras semanas ou meses em vários doentes, e as infeções da derivação com ventriculite levaram a revisões repetidas, pelo que a vigilância neurocirúrgica deve manter-se para lá do período neonatal [44]. Como as hemorragias podem surgir até aos 18 meses e uma criança morreu com trombocitopenia e hemorragia cerebral, a contagem de plaquetas e a hemóstase devem ser verificadas perante cada hemorragia e antes de cirurgia [44]. As medidas recomendadas na doença por COL4A1 (evitar anticoagulantes e antiagregantes quando não forem indispensáveis, traumatismos cranianos e hipertensão) aplicam-se à NEDIHSS por extrapolação de uma microangiopatia hemorrágica análoga, sem evidência própria [79].

Epilepsia. Na NEDIHSS, as crises tónico-clónicas e focais responderam de forma parcial a levetiracetam, valproato e clonazepam, e houve estado de mal num doente [44]. Na doença por PCDH12, a epilepsia de início neonatal foi muitas vezes refratária (levetiracetam, topiramato e ácido valproico numa criança, com uma a três crises focais por dia), e num doente com crises tónicas, ausências e quedas o levetiracetam e a lamotrigina tiveram efeito moderado e o canabidiol reduziu a frequência e a intensidade das crises [38]. O canabidiol (Epidyolex®) está autorizado na UE e nos EUA para as síndromes de Lennox-Gastaut e de Dravet e para o complexo de esclerose tuberosa, pelo que o uso na doença por PCDH12 é fora de indicação; a escolha e a posologia dos antiepiléticos seguem a prática da epilepsia de início precoce e os respetivos resumos das características do medicamento, porque não há estudos de eficácia comparada nestas doenças [38, 99].

Retina. Na NEDIHSS, a retina avascular periférica foi tratada com fotocoagulação laser circunferencial para prevenir o descolamento, e numa recém-nascida com proliferação fibrovascular extrarretiniana bilateral e hemorragia do vítreo foram usados, ao terceiro dia, laser díodo e bevacizumab intravítreo 0,3125 mg em cada olho, com regressão completa e sem reativação em 4 anos, embora com nistagmo e défice visual grave [36, 48]. Na doença por PCDH12, a vitreorretinopatia exsudativa foi tratada com laser sequencial bilateral [49]. Não há diretriz para estas retinopatias; os autores aplicaram por analogia a abordagem da retinopatia da prematuridade e da FEVR, em que a fotocoagulação da retina avascular é o tratamento de referência e a combinação com anti-VEGF tem sido descrita [48]. O bevacizumab (Avastin®) não está autorizado para uso intravítreo; o anti-VEGF com indicação europeia na retinopatia da prematuridade é o ranibizumab (Lucentis®), em injeção intravítrea de 0,2 mg (0,02 ml) por olho, e a utilização em retinopatias genéticas de recém-nascidos de termo é uma extrapolação a decidir pela oftalmologia pediátrica [48, 100]. Os irmãos recém-nascidos de doentes com retinopatia grave devem ser observados por oftalmologista logo após o nascimento, mesmo sem diagnóstico genético, porque o tratamento precoce preveniu o descolamento que o irmão não tratado sofreu [48].

Movimentos anormais, nutrição e reabilitação. A distonia, a ataxia e a espasticidade da doença por PCDH12 e a tetraparesia espástica da NEDIHSS exigem fisioterapia, ortóteses e tratamento sintomático segundo a prática da paralisia cerebral; a disfagia (28% na série de 2018) e a camptocormia dos adultos justificam avaliação da deglutição e ortopédica [37, 38]. A febre estéril recorrente da doença por PCDH12 obriga a excluir infeção em cada episódio antes de a atribuir à doença, e a regressão motora transitória que a acompanhou num doente recuperou em semanas [38].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

As três doenças são autossómicas recessivas: quando ambos os pais são heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um portador assintomático e 25% de um filho sem variante [10, 25, 52]. O Oxford Desk Reference aconselha, perante consanguinidade, assumir herança autossómica recessiva e um risco de recorrência de 25% numa microcefalia sem diagnóstico, e recomenda atenção às condições genéticas que mimetizam causas ambientais [3]. As famílias descritas mostram a realidade deste risco: irmãos afetados, nados-mortos com hidrocefalia e necrose cerebral, e mortes neonatais inexplicadas antes do diagnóstico do caso índice [10, 62]. A heterozigotia composta numa família britânica e a homozigotia numa família mexicana sem consanguinidade conhecida mostram que a doença também ocorre fora de famílias consanguíneas [16]. Um diagnóstico errado de infeção congénita leva a subestimar o risco, porque a infeção materna raramente se repete com consequências fetais idênticas [12, 52].

8.2. Teste de portadores e teste em cascata

Identificadas as variantes do caso índice, o teste dos pais confirma a fase e o teste dos irmãos saudáveis e de familiares em idade reprodutiva identifica portadores [3]. Nas famílias consanguíneas, o teste dos cônjuges que sejam também familiares permite estimar o risco de cada casal. Os portadores heterozigóticos de JAM3 não têm manifestações descritas; para OCLN e RNASET2 as fontes consultadas também não descrevem manifestações em portadores [15]. O teste de portadores em menores sem benefício direto deve ser adiado até à idade em que possam decidir.

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, estão disponíveis o diagnóstico pré-natal invasivo (vilosidades coriónicas ou amniocentese) e o teste genético pré-implantação [25, 52]. Na ausência de diagnóstico molecular, a vigilância ecográfica de uma nova gravidez tem limitações: na HDBSCC as cataratas foram visíveis às 23 semanas e as hemorragias e a ventriculomegalia no segundo e terceiro trimestres, mas uma RM fetal às 20 semanas foi normal num recém-nascido afetado; na microcefalia primária, o perímetro cefálico pode cair só entre as 32 e as 36 semanas [3, 17, 97]. A família do caso ilustrativo recusou o diagnóstico molecular pré-natal, decisão que deve ser respeitada no aconselhamento não diretivo [17].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a causa genética e a natureza não infecciosa da doença, o risco de 25% em cada gravidez, as opções reprodutivas, o prognóstico incerto mas habitualmente grave, a ausência de tratamento específico, as limitações dos testes (pseudogene e CNV em OCLN, intrões profundos em JAM3, CNV em RNASET2) e o direito de recusar testes [20, 22, 24]. Quando a criança morre sem diagnóstico, o armazenamento de ADN e, se possível, a autópsia preservam a hipótese de diagnóstico futuro [51].

8.5. Aconselhamento na NEDIHSS e na doença por PCDH12

As duas doenças são autossómicas recessivas, com risco de 25% em cada gravidez de um casal de portadores, e as famílias descritas confirmam-no: na NEDIHSS houve três interrupções da gravidez, um nado-morto e mortes neonatais inexplicadas antes do diagnóstico, e na doença por PCDH12 houve fratrias com dois a quatro afetados [37, 44, 45]. Os portadores heterozigóticos não têm manifestações descritas em nenhum dos dois genes; para PCDH12, as variantes missense heterozigóticas encontradas em adultos com calcificação cerebral não justificam vigilância de portadores [41]. As variantes recorrentes (ESAM c.115del no sudeste da Anatólia; PCDH12 c.2515C>T em famílias palestinianas e c.2765_2766del em quatro famílias sem parentesco conhecido) permitem, nessas comunidades, oferecer o teste dirigido aos cônjuges que sejam também familiares [35, 37, 45]. A doença por PCDH12 ocorreu também em famílias não consanguíneas (judaica marroquina, afegã) e em heterozigotia composta, pelo que a ausência de consanguinidade não reduz a probabilidade de diagnóstico [37, 38, 85].

Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal invasivo e o teste genético pré-implantação são possíveis. Sem diagnóstico molecular, a ecografia tem limites: na NEDIHSS, a ventriculomegalia ou a hidrocefalia foram detetadas às 27 e às 30 semanas em dois fetos, mas noutros casos a hidrocefalia foi só pós-natal; na doença por PCDH12, os focos hiperecogénicos e a microcefalia fetal foram descritos na forma palestiniana, enquanto noutras famílias o perímetro cefálico ao nascer estava apenas ligeiramente reduzido [37, 44, 45]. O aconselhamento deve abordar a variabilidade intrafamiliar, maior na NEDIHSS, e o espetro amplo da doença por PCDH12, em que a mesma família tende a ter gravidade semelhante [38, 44].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Nenhuma das doenças tem estimativa populacional de prevalência ou de incidência. O Orphanet atribui às três a classe de prevalência inferior a 1/1 000 000, sem valor numérico, e a contagem do Orphadata para a HDBSCC é de 8 casos ou famílias, retirada do artigo fundador [2, 4, 11, 69]. As contagens publicadas são de doentes descritos e não de frequência: 17 doentes de 9 famílias com BLC-PMG até 2017, antes da série egípcia de 13 doentes, e 34 doentes com variantes de OCLN em 2020; cerca de 20 doentes com HDBSCC em 2024; 12 doentes com doença por RNASET2 confirmada molecularmente em 2019 e menos de 50 descritos segundo o Orphanet [11, 14, 15, 19, 72]. Estes números são subestimativas prováveis, porque a semelhança com o CMV leva a classificar crianças como infetadas sem estudo genético [52].

9.2. Geografia e efeito fundador

Tabela 9.1. Origem das famílias descritas

As doenças concentram-se em famílias consanguíneas do Médio Oriente, do Norte de África e da Ásia do Sul, mas existem casos europeus e americanos [15, 16]. Para Portugal, as fontes consultadas incluem a descrição de dois doentes com leucoencefalopatia não progressiva com quistos temporais, microcefalia e surdez no Hospital de Santa Maria em 2001, sem confirmação molecular publicada, e a participação de geneticistas do Porto e de Braga na série de 2018 sobre OCLN, cujo resumo não indica a origem dos doentes [20, 63]. Para o Brasil, as fontes consultadas contêm apenas um comentário de investigadores de Recife à série egípcia [102]. A ausência de dados não demonstra ausência de doentes.

As contagens da NEDIHSS e da doença por PCDH12 também medem doentes publicados e não frequência: 22 doentes com variantes de ESAM em cinco estudos até 2026, e 29 doentes com variantes de PCDH12 na revisão de 2022, a que se somaram pelo menos 12 em relatos posteriores [36, 38, 43, 49, 82, 83, 85]. As fontes consultadas não contêm doentes de Portugal nem do Brasil para nenhum dos dois genes; um estudo de calcificação cerebral com participação de investigadores de Recife não encontrou variantes truncantes de PCDH12 em adultos com calcificação familiar primária [41]. A ausência de casos publicados não demonstra ausência de doentes.

9.3. Populações especiais

Em regiões onde o Zika congénito é endémico, como o Brasil desde 2015 [53], o diagnóstico laboratorial imperfeito obriga a reconhecer a síndrome congénita por Zika em bases clínicas, e as calcificações pericorticais em banda do Zika aproximam-se do padrão da BLC-PMG; doenças genéticas como AGS, pseudo-TORCH e JAM3 reproduzem o fenótipo de disrupção cerebral fetal [93]. Em populações com consanguinidade frequente, a recorrência familiar deve ser procurada ativamente [3].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

A rede ERN ITHACA cobre as malformações e as perturbações do neurodesenvolvimento, a ERN-RND as doenças neurológicas raras, incluindo as leucodistrofias, a EpiCARE as epilepsias raras e complexas, e a ERN-EYE as doenças oculares raras [27–30]. Para o ramo infeccioso do diferencial, o consenso europeu recomenda propor a inscrição no registo internacional CCMVNET [23, 103]. As fontes consultadas não identificam associações de doentes específicas destas doenças; as associações de leucodistrofias e de microcefalia oferecem apoio às famílias.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Abdallah Moady e colaboradores descreveram em 2023 o primeiro filho de um casal beduíno consanguíneo de Israel [17]. A translucência da nuca e o rastreio bioquímico do primeiro trimestre foram normais; às 14 semanas notou-se apenas uma artéria umbilical única. Às 23 semanas, a ecografia mostrou cataratas centrais bilaterais e ecogenicidade nos ventrículos laterais; mais tarde, os ventrículos laterais dilataram até cerca de 13 mm, com paredes irregulares e sulcos aparentemente subdesenvolvidos. As serologias TORCH e de parvovírus foram negativas, e a família recusou o diagnóstico molecular pré-natal.

A criança nasceu às 37 semanas, com índice de Apgar de 9/10, peso de 2,4 kg (percentil 10) e perímetro cefálico de 32 cm (percentil 6); o exame era normal exceto cataratas nucleares densas bilaterais e retrognatia. A ecografia transfontanelar ao quarto dia mostrou corpo caloso fino, ventrículos laterais dilatados, hemorragia talâmica esquerda e megacisterna magna, com ecografias viscerais e cardíaca, bioquímica, hematologia e estudo metabólico normais. Ao 18.º dia surgiram novos focos de hemorragia parenquimatosa e ventricular com leucomalácia periventricular; o LCR era xantocrómico, com glicorráquia de 21,7 mg/dL, proteínas de 236 mg/dL e 10 leucócitos. A RM aos 24 dias mostrou lesão parenquimatosa extensa com malacia quística, cavidades hemorrágicas, ventrículos laterais e terceiro ventrículo aumentados, estenose do aqueduto e corpo caloso não visível, e foi colocada uma derivação ventriculoperitoneal urgente no dia 25. A RM aos 5 meses confirmou a ausência do corpo caloso por destruição, e a TC aos 12 meses mostrou calcificações corticais e subcorticais extensas, menos nos núcleos da base, com atrofia (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10534027/figure/F1/).

As otoemissões acústicas foram normais ao segundo dia e aos 3 meses, mas os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral não registaram ondas reconhecíveis, quadro de neuropatia auditiva; um painel de 300 genes de surdez foi negativo. A catarata foi operada às 6 semanas no olho esquerdo e um mês depois no direito, com aspiração do cristalino, capsulotomia posterior e vitrectomia anterior; a opacificação posterior recidivou duas vezes e foi finalmente excisada, ficando o eixo visual livre. A sequenciação de Sanger de JAM3 identificou a variante homozigótica c.745dup, p.(Val249Glyfs*28), patogénica segundo os critérios ACMG, com os dois pais heterozigóticos; no transcrito MANE corresponde a NM_032801.5:c.745dup [17, 39].

Aos 30 meses, peso e estatura estavam 2,7 DP abaixo da média e o perímetro cefálico −4,1 DP; tinha tremor, episódios de inquietação grave, crises intratáveis com EEG anormal, ausência de interação social, hipertonia generalizada com opistótonos, hiperreflexia e sinal de Babinski, e dismorfias que se acentuaram com o tempo [17]. O caso mostra quatro pontos clínicos: as cataratas podem ser o primeiro sinal pré-natal; as serologias negativas não bastam para tranquilizar quando há hemorragia fetal; a neuropatia auditiva escapa ao rastreio por otoemissões; e a reopacificação capsular pode exigir cirurgias repetidas. As condutas descritas (derivação, cirurgias oculares repetidas) foram decisões individuais e não constituem protocolo validado.

Segundo caso: retinopatia neonatal por ESAM. Bayramoğlu e colaboradores descreveram em 2023 uma recém-nascida de 35 semanas e 2500 g referenciada ao segundo dia de vida por história familiar de descolamento bilateral da retina [48]. Tinha neovascularização da íris e rigidez pupilar bilaterais, dilatação venosa e tortuosidade arterial, proliferação fibrovascular extrarretiniana grave em ambos os olhos, isquemia periférica nos quatro quadrantes e hemorragia do vítreo à esquerda; a angiografia fluoresceínica mostrou trânsito arteriovenoso muito atrasado (mais de 90 segundos), preenchimento venoso incompleto e retina periférica avascular (figuras 1 e 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10750092/). Ao terceiro dia, ambos os olhos receberam fotocoagulação com laser díodo da retina isquémica e bevacizumab intravítreo, com laser adicional à esquerda depois da reabsorção da hemorragia; a doença regrediu e não reativou em 4 anos, mas a criança ficou com nistagmo e défice visual grave [48]. O exame mostrou face triangular, filtro liso e queixo proeminente, e a RM revelou corpo caloso fino, calcificação difusa da substância branca periventricular, hidrocefalia, dilatação ventricular e atrofia cerebral (figura 3 do artigo); a criança tinha atraso grave, ausência de linguagem, hipotonia e epilepsia grave, e desenvolveu cardiomiopatia hipertrófica no seguimento. O irmão, com o mesmo quadro neurológico, tinha coloboma bilateral da íris e descolamento total da retina aos 3 meses, já sem possibilidade de tratamento. O exoma identificou nas duas crianças a variante homozigótica NM_138961.3:c.115del p.(Arg39GlyfsTer33) de ESAM, com os pais heterozigóticos, e os irmãos foram depois incluídos na coorte que delimitou a NEDIHSS [35, 48]. O caso mostra que a retinopatia pode ser o primeiro sinal reconhecido, que o quadro se confunde com a retinopatia da prematuridade e com a FEVR, e que a observação oftalmológica imediata dos irmãos recém-nascidos pode preservar o globo ocular; a combinação de laser com anti-VEGF foi uma decisão individual e não um protocolo validado [48].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A BLC-PMG tem prognóstico neurológico muito grave: os doentes não adquirem competências motoras nem linguagem, a microcefalia progride até −8 DP e há mortes em dias, meses ou anos por estado de mal, febre, sépsis ou doença renal [14, 16, 59]. A HDBSCC tem mortalidade fetal e neonatal elevada; todos os doentes das três famílias de Akawi morreram na infância, e os sobreviventes descritos, como a jovem de 14 anos e a criança de 30 meses, têm tetraparesia espástica, epilepsia e défice visual grave [15, 17, 62]. A doença por RNASET2 é estática ou muito lentamente progressiva; doentes com mais de 10 anos mantêm atraso psicomotor, com capacidade variável de sentar ou andar e fala pobre, e alguns andam sem apoio [9, 11, 18]. Na NEDIHSS, todos os nascidos vivos descritos têm atraso global grave, sem linguagem, e espasticidade; houve mortes aos 14–15 meses e aos 5 anos, interrupções de gravidez e nados-mortos, e as hemorragias podem surgir até aos 18 meses [35, 44]. A perda visual por descolamento da retina é a principal complicação evitável [36, 48]. Na DMJDS1, os doentes da forma congénita não andam nem falam, a microcefalia progride e a epilepsia é muitas vezes refratária, ao passo que os doentes da forma ligeira chegam à idade adulta com deficiência intelectual ligeira, marcha autónoma com ataxia e distonia sem progressão clara nos últimos anos de seguimento, mas com risco de descolamento da retina [37, 38]. Não existem curvas de sobrevivência para nenhuma das doenças.

11.2. Vigilância

Não existem protocolos de vigilância publicados. A Tabela 11.1 propõe intervalos clínicos derivados das complicações descritas; os intervalos são de consenso prático e não de estudos.

Tabela 11.1. Vigilância sugerida

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes pseudo-TORCH não interferonopáticas reúnem três doenças autossómicas recessivas que reproduzem o quadro da infeção congénita sem infeção: a calcificação em banda com giração simplificada e polimicrogiria por variantes de OCLN, a destruição hemorrágica do cérebro com calcificação subependimária e cataratas por variantes de JAM3, e a leucoencefalopatia quística sem megalencefalia por variantes de RNASET2. As duas primeiras resultam de defeitos das junções apertadas da unidade neurovascular e pertencem ao grupo emergente das tightjunctionopatias, que inclui também a deficiência de ESAM; a terceira é uma doença lisossómica do catabolismo do RNA com neuroinflamação dependente do interferão tipo I.

O diagnóstico assenta na leitura do padrão de imagem, que exige TC além da RM, na exclusão rigorosa do CMV congénito por PCR nas primeiras três semanas ou na gota de sangue seco neonatal, na avaliação oftalmológica e auditiva e num estudo genético capaz de detetar CNV, regiões homólogas a pseudogenes e variantes intrónicas profundas. Um teste de CMV negativo não exclui a infeção e um teste positivo tardio não exclui uma doença mendeliana. Não existe tratamento específico; os cuidados centram-se na epilepsia, na nutrição, na função renal na BLC-PMG, na hidrocefalia e na catarata na HDBSCC, na audição na doença por RNASET2, na reabilitação e nos cuidados paliativos. Os estudos de substituição microglial em peixe-zebra são, por agora, a única pista terapêutica, de nível pré-clínico.

O maior benefício para as famílias vem do diagnóstico correto: identifica um risco de recorrência de 25% que a hipótese de infeção esconderia e abre o acesso ao teste de portadores, ao diagnóstico pré-natal e ao teste genético pré-implantação.

Duas doenças aparentadas completam a classe. A NEDIHSS, por perda de função de ESAM, é uma tightjunctionopatia com hemorragia intracraniana de início fetal a pós-natal, hidrocefalia, calcificações, epilepsia e espasticidade, e com retinopatia vascular em quase metade dos doentes, o que torna a fundoscopia precoce e a observação dos irmãos recém-nascidos medidas com impacto na visão. A DMJDS1, por perda de função de PCDH12, junta à calcificação de padrão infeccioso uma malformação do tronco cerebral e dos feixes axonais, sem hemorragia, num espetro que vai da microcefalia congénita com epilepsia neonatal à ataxia com distonia e vitreorretinopatia exsudativa do adulto. Ambas são autossómicas recessivas, sem tratamento específico, e diagnosticam-se pelo exoma com análise de número de cópias.

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