Síndromes IMAGe e IMAGe-I

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

Síndrome IMAGe (restrição do crescimento intrauterino, displasia metafisária, hipoplasia suprarrenal congénita e anomalias genitais) causada por variantes de ganho de função no alelo materno de CDKN1C, e síndrome IMAGe-I (IMAGe com imunodeficiência variável) causada por variantes bialélicas hipomórficas de POLE; inclui as doenças alélicas de cada gene que se cruzam com o diagnóstico (síndrome IUGR-baixa estatura-diabetes por CDKN1C e síndrome FILS por POLE)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Definição e âmbito

A designação IMAGe resume quatro componentes clínicos: restrição do crescimento intrauterino (intrauterine growth restriction), displasia metafisária (metaphyseal dysplasia), hipoplasia suprarrenal congénita (adrenal hypoplasia congenita) e anomalias genitais (genital anomalies), estas últimas descritas apenas no sexo masculino [1]. O mesmo conjunto de sinais tem hoje duas causas genéticas distintas, com modos de transmissão e riscos diferentes: a síndrome IMAGe propriamente dita, de herança autossómica dominante com imprinting, causada por variantes de ganho de função no alelo materno de CDKN1C, e a síndrome IMAGe-I, de herança autossómica recessiva, causada por variantes bialélicas de POLE que reduzem a quantidade de DNA-polimerase ε e que acrescentam ao quadro uma imunodeficiência de gravidade variável [2–4]. A Orphanet mantém as duas formas numa única entrada, ORPHA:85173, com os dois padrões de herança registados [8].

O artigo trata as duas formas como uma classe sindrómica de insuficiência suprarrenal primária com restrição do crescimento de origem pré-natal. Inclui também, por partilharem o gene e por surgirem no mesmo diagnóstico diferencial, as variantes de CDKN1C que provocam restrição do crescimento com diabetes de início no adulto jovem, sem insuficiência suprarrenal, e a síndrome FILS (dismorfia facial, imunodeficiência, livedo e baixa estatura), forma alélica recessiva de POLE [16, 17]. As doenças por perda de função de CDKN1C (síndrome de Beckwith-Wiedemann), as formas de síndrome de Silver-Russell por variantes de CDKN1C, a hipoplasia suprarrenal ligada ao X por NR0B1 e a predisposição oncológica por variantes do domínio de revisão de POLE só se mencionam onde o contraste ajuda o diagnóstico.

1.2 Descrição clínica inicial

Em 1999, Vilain e colaboradores, da Universidade da Califórnia em Los Angeles, descreveram três rapazes que se apresentaram pouco depois do nascimento com atraso de crescimento e insuficiência suprarrenal grave, dismorfias ligeiras, criptorquidia bilateral, pénis pequeno e hipogonadismo hipogonadotrófico; os estudos esqueléticos mostraram displasia metafisária nos três e displasia epifisária em dois, e havia hipercalciúria e/ou hipercalcemia, com nefrocalcinose num doente e calcificações hepáticas e esplénicas pré-natais noutro [18]. Nenhum tinha variantes em DAX1 (NR0B1) nem no fator esteroidogénico 1, nem deleção de DAX1, e a creatina-cinase e a glicerol-cinase eram normais, o que afastava a hipoplasia suprarrenal ligada ao X e a síndrome de deleção contígua Xp21 [18]. Os autores propuseram o nome «associação IMAGe», usado até à identificação da base molecular [1].

Nos anos seguintes acumularam-se casos isolados e familiares com expressão variável. Lienhardt e colaboradores (2002) descreveram quatro doentes de duas famílias francesas, incluindo a primeira mulher viva com o diagnóstico, identificada aos 5 anos por rastreio familiar e com insuficiência suprarrenal ligeira desde a infância, e propuseram herança autossómica recessiva [19]. Tan e colaboradores (2006) relataram duas irmãs australianas com o fenótipo e histologia suprarrenal citomegálica e defenderam a mesma hipótese recessiva [20]. Em 2005, Bergadá e colaboradores estudaram uma família argentina de cinco gerações com quatro crianças afetadas e dez membros falecidos no período neonatal com restrição do crescimento e/ou hiperpigmentação, presumivelmente afetados; a doença passava sempre pela linha materna, mesmo através de mulheres não afetadas, o que os levou a propor um gene autossómico sujeito a imprinting e expresso por transmissão materna [21]. Amano e colaboradores (2008) documentaram que a displasia metafisária não existe ao nascer e se torna visível no fim do primeiro ano [22].

1.3 Marcos da descoberta molecular

Em 2012, Arboleda e colaboradores genotiparam sete afetados e um irmão não afetado da família argentina, encontraram uma região de 17,2 Mb idêntica por descendência no cromossoma 11 (pontuação LOD, logaritmo da razão de verosimilhanças, de 5,4) e, por captura dirigida e sequenciação, identificaram em CDKN1C cinco variantes missense heterozigóticas agrupadas em seis aminoácidos do domínio de ligação ao antigénio nuclear de proliferação celular (PCNA, proliferating cell nuclear antigen), em duas pessoas da família e em quatro doentes não relacionados [7]. A análise de 24 membros da família mostrou que só os portadores que tinham recebido a variante da mãe eram afetados [7]. A expressão das proteínas mutantes em Drosophila reduziu o tamanho do olho e da asa, ao contrário da proteína normal, o que apontou para um mecanismo de ganho de função [7]. Em 2013, Hamajima e colaboradores descreveram uma sexta variante numa fratria japonesa e mostraram que as proteínas mutantes são mais estáveis que a normal [23].

Alguns doentes com o fenótipo não tinham variantes em CDKN1C [24]. Em 2018, Logan e colaboradores, ao sequenciar o genoma de 48 pessoas com nanismo primordial microcefálico, encontraram variantes de perda de função de POLE em heterozigotia composta com uma variante intrónica rara comum a todos; ao alargarem a análise a doentes com diagnóstico clínico de IMAGe sem variante em CDKN1C, reuniram 15 indivíduos de 12 famílias, entre eles os doentes antes publicados por Pedreira (2004) e por Tan (2006), e estabeleceram POLE como segundo gene da síndrome, com imunodeficiência variável [3, 4]. As irmãs australianas que tinham sustentado a hipótese recessiva antes de 2012 tinham, portanto, a forma recessiva por POLE [3]. A forma alélica FILS fora descrita em 2012 numa família francesa consanguínea, com uma variante homozigótica de splicing de POLE [17, 25].

1.4 Nomenclatura

O GeneReviews adotou «síndrome IMAGe» após 2012 e substituiu intrauterine growth retardation por intrauterine growth restriction [1]. No OMIM, a forma por CDKN1C tem o número 614732 e a forma por POLE o número 618336 (IMAGEI); artigos anteriores a 2012 citam o número 300290 [2, 21, 26]. A literatura molecular de CDKN1C usa o transcrito NM_000076.2 e a numeração proteica de 316 aminoácidos (por exemplo, p.Arg279Pro), enquanto o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_001122630.2, com numeração deslocada; a secção 2 apresenta a correspondência [1, 27].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 CDKN1C: gene, proteína e imprinting

CDKN1C situa-se em 11p15.4, no domínio centromérico (domínio 2) da região de 11p15.5 sujeita a imprinting genómico, isto é, à modificação epigenética que faz depender a expressão de um alelo do progenitor que o transmitiu [1, 5]. O domínio 2 inclui CDKN1C, KCNQ1 e o ARN não codificante KCNQ1OT1 e é regulado pelo centro de imprinting 2 (IC2), normalmente metilado no cromossoma materno e não metilado no paterno; daí resulta a expressão de CDKN1C a partir do alelo materno [1, 28]. O Oxford Desk Reference inclui CDKN1C (p57KIP2) na lista de genes de expressão materna e lembra que a sua expressão é preferencial, e não exclusiva, do alelo materno [28, 29].

A isoforma mais longa, NP_000067.1, é a proteína p57KIP2 com 316 resíduos, um inibidor das cinases dependentes de ciclinas da fase G1 que funciona como regulador negativo da proliferação e como supressor tumoral [1]. Tem três domínios: um domínio N-terminal de ligação às cinases dependentes de ciclinas (CDK), responsável pela inibição do ciclo celular; um domínio central PAPA, com repetições prolina-alanina muito polimórficas; e um domínio C-terminal de ligação ao PCNA [1].

2.2 Mecanismo de ganho de função em CDKN1C

Todas as variantes descritas na síndrome IMAGe até à revisão de 2021 são missense no alelo materno e situam-se numa região de oito aminoácidos do domínio de ligação ao PCNA, entre os resíduos 271/274 e 279 (o texto do GeneReviews indica 274–279, a legenda da figura 271–279 e a nota da tabela as posições nucleotídicas c.814 a c.836 em NM_000076.2) [1]. Arboleda e colaboradores mostraram em células HEK293T que as proteínas p.Phe276Val e p.Lys278Glu deixam de ligar o PCNA endógeno e que a proteína p.Phe276Val perde uma banda de cerca de 63 kDa compatível com monoubiquitinação; as mutantes mantinham a capacidade de bloquear o ciclo em G0/G1 através do domínio CDK e não alteravam o transporte nuclear nem a ligação à α-importina [7]. Hamajima e colaboradores confirmaram a perda de ligação ao PCNA para p.Ile272Ser, p.Asp274Asn e p.Phe276Val e mostraram que, em presença de cicloheximida, as mutantes permanecem estáveis enquanto a proteína normal é degradada pelo proteassoma; o local de ligação da subunidade C8 do proteassoma 20S, definido em CDKN1A, sobrepõe-se ao local de ligação ao PCNA [23]. O GeneReviews resume o mecanismo como ganho de função: as variantes do local de ligação ao PCNA aumentam a estabilidade da proteína e impedem a progressão para a fase S [1, 30]. Por isso, não se descreveram nem se esperam deleções ou duplicações de CDKN1C como causa de IMAGe [1].

A especificidade suprarrenal tem apoio em dados de expressão: CDKN1C é mais expresso na suprarrenal humana às 7–8 semanas pós-conceção do que no cérebro ou no músculo, com máximo num subconjunto de células da zona subcapsular ou definitiva em desenvolvimento [7]. Os doentes com síndrome de Beckwith-Wiedemann e os ratinhos sem Cdkn1c têm hiperplasia suprarrenal, o inverso da hipoplasia observada na IMAGe [7]. Kato e colaboradores interpretaram a macrocefalia relativa como reflexo da expressão bialélica de CDKN1C no cérebro fetal e atribuíram as anomalias genitais sobretudo a disfunção placentar [24].

2.3 Herança, penetrância e transmissão silenciosa

A herança é autossómica dominante com imprinting: uma variante herdada da mãe, ou surgida de novo no alelo materno, causa a doença; a mesma variante herdada do pai fica silenciosa [1]. Na família argentina de 24 pessoas estudadas, os 7 afetados tinham recebido a variante c.826T>G da mãe; dos não afetados, 9 tinham-na recebido do pai e 8 não a tinham [1, 7]. A insuficiência suprarrenal pareceu de penetrância completa nessa família (7/7 portadores de transmissão materna), embora o GeneReviews admita viés de averiguação dos probandos [1]. Uma mulher que herdou a variante do pai é saudável e transmite a doença a metade dos filhos, o que explica a doença em filhos de mães não afetadas [1, 21]. Não se conhecem correlações genótipo-fenótipo na IMAGe [1].

2.4 Espetro de variantes de CDKN1C e normalização

A tabela reúne as variantes com significado clínico para este artigo. A conversão para o transcrito MANE Select (NM_001122630.2) foi feita no VariantValidator a partir das coordenadas genómicas GRCh38, e o estado no ClinVar foi consultado no mesmo dia [27, 31]. A numeração histórica de Arboleda e do OMIM (por exemplo, «825T>G» para p.Phe276Val) está deslocada um nucleótido em relação à numeração atual de NM_000076.2 (c.826T>G), que o VariantValidator confirma [5, 7, 27].

A diferença de 11 aminoácidos entre NP_000067.1 e NP_001116102.1 resulta apenas do transcrito de referência; um relatório com numeração MANE (NM_001122630.2:c.803G>C p.(Arg268Pro)) descreve a mesma variante que a literatura designa NM_000076.2:c.836G>C p.(Arg279Pro) [27]. O nome da condição no ClinVar é atribuído pelo submissor: a variante p.Asp274Asn, descrita em IMAGe, aparece registada para síndrome de Beckwith-Wiedemann [31].

2.5 Doenças alélicas de CDKN1C

As variantes de perda de função de CDKN1C — truncantes ou missense fora do domínio de ligação ao PCNA — causam síndrome de Beckwith-Wiedemann por transmissão materna, cerca de 5% dos casos esporádicos e 40% dos familiares, com perfil tumoral próprio (risco de neuroblastoma) [28, 37, 38]; o Smith dá cerca de 10% dos casos esporádicos e 40% dos familiares e recomenda a análise dirigida de CDKN1C nos casos familiares e nos doentes com fenda palatina, anomalias da fossa posterior, onfalocelo ou hipospádias [39]. Três famílias com 13 indivíduos com síndrome de Silver-Russell e variantes NM_000076.2:c.836G>T p.(Arg279Leu) ou c.835C>A p.(Arg279Ser) (MANE NM_001122630.2: p.(Arg268Leu) e p.(Arg268Ser)), sem insuficiência suprarrenal, descritas por Brioude (2013), Sabir (2019) e Binder (2020), mostram a sobreposição entre as duas restrições de crescimento; segundo o GeneReviews, a variante p.Arg279Leu estabiliza ligeiramente a proteína sem efeito significativo na progressão do ciclo [1, 32, 34, 40, 41]. Kerns e colaboradores descreveram numa família equatoriana de seis gerações (15 afetados e 26 não afetados genotipados) a variante NM_000076.2:c.842G>T p.(Arg281Ile) (MANE NM_001122630.2:c.809G>T p.(Arg270Ile)), que cossegrega com restrição do crescimento, baixa estatura e diabetes de início no adulto jovem, com volume testicular baixo e função suprarrenal normal; ao contrário das variantes de IMAGe, não abole totalmente a ligação ao PCNA [16]. Berland e colaboradores estudaram um rapaz norueguês com mistura de traços de Beckwith-Wiedemann e de IMAGe, atraso do desenvolvimento e microcefalia: a variante c.822_826delinsGAGCTG, herdada da mãe assintomática, que por sua vez a herdara do pai em mosaico com traços ligeiros de Beckwith-Wiedemann, gerou por splicing tecido-específico pelo menos três transcritos, um truncante e outro com substituições de tipo IMAGe [35]. A Orphanet classifica a síndrome RCIU-baixa estatura-diabetes de início no adulto jovem como entidade própria (ORPHA:436144) [42].

2.6 POLE e a deficiência de polimerase ε

POLE (12q24.33) codifica POLE1, subunidade catalítica da DNA-polimerase ε, a principal polimerase da cadeia contínua (leading strand) e um gene essencial; tem atividade de polimerase e uma exonuclease 3'→5' de revisão [4, 6]. Variantes missense heterozigóticas do domínio exonuclease predispõem a adenomas e carcinoma colorretal (polipose associada à revisão da polimerase, autossómica dominante), enquanto variantes bialélicas que reduzem a quantidade de proteína causam as doenças recessivas FILS e IMAGe-I [6, 43].

Os 15 doentes descritos por Logan partilhavam a variante intrónica NM_006231.4:c.1686+32C>G (rs762985435; frequência alélica 0,000071) num haplótipo comum de cerca de 921 kb, em trans com uma variante de perda de função diferente em cada família ou, numa família, com a missense c.3019G>C p.(Ala1007Pro) do domínio de polimerase [4]. A variante intrónica altera o splicing do exão 15, retém 47 pb do intrão e cria p.Asn563Valfs*16 no início do domínio catalítico, mas permite algum splicing normal; nos fibroblastos de dois doentes, POLE1 estava reduzida a 5% ± 3% e 11% ± 4% do controlo, nas frações solúvel e ligada à cromatina, com atraso da fase S [4]. Nakano e colaboradores encontraram em dois doentes japoneses não aparentados outra variante intrónica profunda, c.1226+234G>A, que insere 309 pb ou 106 pb entre os exões 12 e 13 e que o SpliceAI não previu, em trans com c.711_713del ou c.2593T>G p.(Trp865Gly); as proteínas mutantes, incluindo p.(Ala1007Pro), acumulavam-se no citoplasma por degradação proteossómica no núcleo [11]. Mao e colaboradores descreveram em três famílias chinesas a variante c.6747+39_6748-47delinsG, que provoca salto do exão 48 (p.Val2220_Gln2249del), em trans com c.1351C>T p.(Gln451*), c.847dup p.(Leu283Profs*5) ou c.2319+65G>A, esta sem efeito no ensaio de minigene [9]. O padrão comum é a associação de um alelo «com fuga» (leaky), que conserva atividade residual, com um alelo nulo; a ausência de restrição à perda de função (pLI = 0) e a falta de homozigóticos nulos saudáveis indicam que a doença exige atividade residual [11].

A ligação entre as duas causas da síndrome tem uma base mecanística provável: o PCNA é carregado com a polimerase ε no início da replicação, e em Xenopus a degradação de inibidores do tipo CDKN depende do PCNA e do carregamento da polimerase; tanto a acumulação de p57KIP2 estável como a falta de polimerase ε atrasam a fase S [4]. Logan e colaboradores incluem a IMAGe-I num grupo de doenças do replissoma com restrição do crescimento e falência suprarrenal e/ou imunodeficiência, ao lado de MCM4, POLE2 e GINS1, e próximo da síndrome de Meier-Gorlin [4]. No ratinho Pole4−/−, também deficiente na holoenzima, há restrição do crescimento pré-natal, cérebro pequeno, linfopenia marcada e mais linfomas, com stress replicativo por menos origens de replicação ativas [4]; segundo Mao, a perda de p53 restaura os linfócitos nesses ratinhos [9].

2.7 Doenças alélicas de POLE e risco oncológico

A síndrome FILS, descrita numa família francesa consanguínea com 11 afetados, resulta da variante homozigótica c.4444+3A>G, que leva 90% dos transcritos a perder o exão 34; as células T, B, os condrócitos e os osteoblastos mostram proliferação e transição G1→S deficientes [17, 25]. Roberts e colaboradores descreveram dois irmãos com c.1686+32C>G em trans com p.(Glu709*) (designação publicada; a substituição única que a origina é NM_006231.4:c.2125G>T, VCV000649184 no ClinVar) e concluíram que as formas recessivas de perda parcial de função formam um continuum de baixa estatura e dismorfia facial, com ou sem imunodeficiência [43]. As variantes de IMAGe-I não se situam no domínio exonuclease e não se pode presumir que os portadores heterozigóticos tenham a predisposição colorretal da forma dominante; ainda assim, a variante c.1686+32C>G aparece no ClinVar associada pelos submissores a síndromes de predisposição a cancro, o que exige cuidado na interpretação de painéis oncológicos [4, 31]. Os linfomas observados em doentes com IMAGe-I (secção 3) eram, nos casos estudados, de baixa carga mutacional, o que aponta para stress replicativo e não para falha de revisão [11].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Fontes e limites dos dados

Os dados clínicos da síndrome IMAGe por CDKN1C provêm de séries de casos e de relatos isolados, reunidos pelo GeneReviews em 31 indivíduos de 19 famílias até 2021, dos quais 19 (de 11 famílias) tinham confirmação molecular; os restantes 12 tinham sobreposição clínica significativa sem teste confirmatório [1]. Desse conjunto, 22 eram do sexo masculino, provável viés de averiguação, porque as anomalias genitais só existem nos rapazes [1]. Parte dos doentes com diagnóstico clínico antigo pertence, à luz dos dados de 2018, à forma por POLE (é o caso dos doentes de Pedreira e de Tan) [3]. A forma IMAGe-I tem 15 doentes na descrição original e 19 na revisão de 2026, a que se juntam 3 novos [4, 9]. Todos os números que seguem se referem a doentes publicados, maioritariamente tratados, e não a coortes populacionais.

3.2 Síndrome IMAGe por CDKN1C

Apresentação e idade. Dos 23 doentes com informação sobre a idade de apresentação, 1 foi identificado no período pré-natal, 13 ao nascer, 4 no primeiro mês, 3 entre 1 mês e 1 ano, 1 aos 5 anos e 1 aos 15 anos [1].

Crescimento. Todos os recém-nascidos tinham RCIU, com peso ao nascer entre −2 e −4 DP e comprimento entre −1,8 e −4,5 DP; dos 9 com dados ao nascer, 5 tinham perímetro cefálico normal e 4 entre −2 e −3 DP [1]. A baixa estatura persiste (estatura −2,7 a −6,5 DP) com má progressão ponderal (peso −2 a −7 DP); dos 9 com dados longitudinais, o perímetro cefálico pós-natal era normal em 7 e inferior a −2 DP em 2 [1]. Kato descreveu macrocefalia relativa em três doentes japoneses [24]. Há défice de hormona de crescimento (GH) variável: uma criança teve má resposta da GH ao glucagon (o doente de Pedreira, mais tarde reclassificado como IMAGe-I), e outras com secreção normal cresceram com GH [1, 3].

Esqueleto. Todos os doentes tinham alguma anomalia esquelética, sobretudo idade óssea atrasada e baixa estatura; a displasia metafisária e epifisária dos ossos longos é frequente, com metáfises estriadas e diáfises gráceis [1]. A variação com a idade é marcada: as alterações metafisárias faltam no período neonatal, surgem na primeira infância e podem ser ligeiras ou passar despercebidas; a maioria das crianças tem sinais radiológicos aos 5 anos [1, 12]. O atlas de displasias ósseas descreve, no recém-nascido, ossificação epifisária atrasada, corpos vertebrais ovoides, chanfraduras isquiáticas maiores estreitas, alargamento da cartilagem trirradiada, da sínfise púbica e da sincondrose isquiopúbica, ossos tubulares delgados e osteoporose generalizada; mais tarde, cupping metafisário ligeiro, irregularidade e estriações longitudinais, sobretudo no fémur distal [12]. Menos frequentes são a escoliose progressiva e grave com início antes dos 5 anos, os primeiros metatarsos curtos, o hallux valgus e a displasia da anca; um doente tinha fraturas do úmero e da tíbia ao nascer [1]. Balasubramanian propôs que a displasia epifisária, descrita de forma consistente, conte como critério quando a displasia metafisária não for clara [2]. A ausência de displasia metafisária não exclui o diagnóstico: três irmãos com p.Ile272Ser não a tinham aos 1, 3 e 5 anos [23].

Suprarrenal. A insuficiência suprarrenal parece universal nos doentes publicados, com o viés de averiguação já referido [1]. A crise suprarrenal, com hiponatremia, hipercaliemia e hipotensão que pode ser fatal, surge no primeiro mês, tipicamente na primeira semana; a hormona adrenocorticotrófica (ACTH) atinge muitas vezes valores superiores a 1000 pg/mL (normal 10–60 pg/mL) e provoca hiperpigmentação intensa [1]. Alguns doentes têm uma insuficiência mais ligeira, com má progressão ponderal e vómitos recorrentes: uma criança com vómitos desde o nascimento associados a infeções ligeiras só foi diagnosticada aos 5 anos, depois do diagnóstico do irmão mais novo [1, 19]. Um doente tinha hipoaldosteronismo sem défice de glucocorticoides, e Kato descreveu um fenótipo de tipo défice familiar de glucocorticoides [1, 24]. As formas tardias podem ser precipitadas por doença ou cirurgia [1]. Na imagiologia, as suprarrenais são pequenas ou de tamanho normal, ao contrário da hiperplasia suprarrenal congénita; nos três irmãos japoneses não eram visíveis, mas numa rapariga iraniana com variante intrónica de CDKN1C a ecografia mostrou suprarrenais aumentadas [1, 23, 36].

Aparelho genital e gónadas. As anomalias genitais são quase universais no sexo masculino e não foram descritas no feminino: criptorquidia (habitualmente bilateral), micropénis, hipospádias e cordee [1]. O atlas e a descrição original referem hipogonadismo hipogonadotrófico nos rapazes [12, 18]; Kato, pelo contrário, encontrou função hipófise-gónada aparentemente normal, e Lienhardt descreveu puberdade normal nos rapazes e na rapariga [19, 24]. Hidronefrose foi descrita, mas a maioria tem ecografia renal normal [1]. Duas mulheres afetadas tiveram filhos; não se conhece nenhum homem afetado com descendência [1].

Neurologia e desenvolvimento. Dos 16 doentes com informação, 15 tinham desenvolvimento cognitivo normal, e o mais velho tinha 26 anos [1]. A hipotonia foi descrita em 6 e estava ausente em 4; parte do atraso referido é motor e secundário à hipotonia [1]. Um doente com atrofia muscular facial e distal tinha alterações miopáticas inespecíficas na biópsia, e as 7 imagens cerebrais disponíveis eram normais [1]. Um rapaz com surdez neurossensorial bilateral foi descrito por Balasubramanian [2].

Face. Bossa frontal, raiz nasal deprimida ou larga e orelhas pequenas e de implantação baixa, apreciáveis por volta de 1 ano; o perfil lembra a face triangular da síndrome de Silver-Russell e muda com o tempo; micrognatia ou retrognatia são frequentes; menos frequentes são a fenda palatina ou úvula bífida, a craniossinostose, as fendas palpebrais curtas, o filtro liso e a microglossia [1, 12].

Cálcio e rim. Oito de 16 doentes com informação tinham hipercalcemia variável de causa incerta, por vezes com calcificações de tecidos moles; vários tinham hipercalciúria com nefrocalcinose, e houve calcificações hepáticas e esplénicas pré-natais [1, 18]. O GeneReviews lembra que a hipercalcemia pode ser secundária à suplementação com cloreto de sódio usada no tratamento [1].

Neoplasias. Um doente teve rabdomiossarcoma; é o único tumor descrito na forma por CDKN1C [1, 36].

3.3 Síndrome IMAGe-I por POLE

Crescimento e face. Nos 15 doentes de Logan, o peso ao nascer era −3,0 ± 0,8 DP e a estatura pós-natal −8,1 ± 2,4 DP (intervalo −5,5 a −11,27 DP), com perímetro cefálico −5,4 ± 1,5 DP (intervalo −2,7 a −8,03 DP), o que dá uma macrocefalia relativa sobre microcefalia absoluta [3, 4]. A face é reconhecível: micrognatia, dentição apinhada, nariz longo e fino, pescoço curto e largo e orelhas pequenas, de implantação baixa e rodadas para trás [4]. Uma doente adulta media 1,19 m e pesava 24,9 kg aos 22 anos [10].

Suprarrenal e hipófise. Doze de 15 doentes tinham insuficiência suprarrenal [4]; na revisão de 2026, a frequência foi de 79% (15/19) [9]. A idade de início varia: crise aos 4 anos numa doente americana, insuficiência manifestada aos 4,5 anos no rapaz australiano de Pedreira, cortisol iniciado aos 22 anos num doente japonês com pigmentação e ACTH elevada, e ACTH de 998 pg/mL ao nascer num rapaz chinês [3, 9–11]. Dois doentes de Logan tinham hipopituitarismo, um doente japonês tinha défice de GH com atrofia da adeno-hipófise e uma adulta tinha hipotiroidismo e hipogonadismo secundários com hipófise pequena [4, 10, 11].

Aparelho genital. Todos os homens de Logan tinham criptorquidia bilateral e/ou hipospádias (89% dos homens na revisão de 2026), mas os dois rapazes chineses tinham genitais normais [4, 9].

Imunidade. A imunodeficiência é variável: 11 dos 15 doentes de Logan tinham défices de subpopulações linfocitárias e/ou hipogamaglobulinemia IgM, 3 tinham défice de células natural killer (NK), e 5 tinham infeções respiratórias de repetição [3, 4]. Um doente teve pneumonite por citomegalovírus (CMV) e depois linfo-histiocitose hemofagocítica por vírus de Epstein-Barr (EBV), tratada com transplante alogénico de medula; a irmã, com o mesmo genótipo, morreu aos 22 meses de infeção por vírus herpes simples [4]. Dois doentes e a irmã afetada de um probando morreram de infeções respiratórias [3]. Na revisão de 2026 a imunodeficiência existia em 68% (13/19) [9]. Os doentes japoneses tinham citopenia NK (73/µL e 89/µL) com citotoxicidade NK de 6% e 5% (referência 18–40%), e a primeira teve sete internamentos por infeções graves até aos 2 anos [11]. Num rapaz chinês, a IgG era 3,15 g/L aos 3 anos (referência 4,82–12 g/L), com relação CD4/CD8 de 0,76 e células NK a 1,8%, mas aos 19 anos as imunoglobulinas e as subpopulações eram normais [9].

Neoplasias. Logan descreveu um linfoma T aos 11 anos e um linfoma de Hodgkin aos 28 anos; Nakano, dois linfomas B difusos de grandes células associados a EBV, aos 2 e aos 17 anos [4, 11]. A revisão de 2026 conta neoplasias, sobretudo linfomas, em 4 doentes com IMAGe-I [9].

Outros sistemas. Osteopenia e displasia de desenvolvimento da anca são frequentes; manchas café com leite surgem em cerca de um terço [4]. Logan registou ainda convulsões, gastrostomia em 7 doentes, eczema, ausência ou hipoplasia da rótula, escoliose, comunicação interauricular, hipercalcemia no lactente e paraproteinemia IgM [4]. A série chinesa acrescentou epilepsia, anemia macrocítica com diseritropoiese, icterícia neonatal, hiperpigmentação reticulada, hipoplasia do esmalte e atraso do desenvolvimento, com défice intelectual num doente; um dos doentes japoneses tinha quociente de inteligência de 33 aos 9 anos [9, 11]. Uma doente desenvolveu diabetes tipo 2 aos 22 anos, com insulina e péptido C normais e autoanticorpos negativos [10].

3.4 Comparação das formas recessivas de POLE

A síndrome FILS caracteriza-se por fronte alta e hipoplasia malar, livedo desde o nascimento com telangiectasias posteriores, baixa estatura variável com macrocefalia relativa, displasia óssea dolorosa em alguns e imunodeficiência com infeções respiratórias e meningite, IgM e IgG2 baixas, ausência de anticorpos contra polissacáridos e linfócitos B de memória e T naïve reduzidos; não se observaram neoplasias na família original [17, 45]. Até 2026 estavam descritos 17 doentes de quatro famílias; uma carta de 2026 acrescentou um rapaz israelita de origem árabe, filho de pais consanguíneos, homozigótico para c.4444+3A>G, com face pequena com hipoplasia malar e mandibular, baixo peso ao nascer (2700 g, percentil 3), válvula aórtica bicúspide, displasia de ambas as ancas, pé calcaneovalgo bilateral, pectus carinatum, anemia grave às 5 semanas, défice de crescimento de −4 desvios-padrão aos 12 meses e infeções graves a partir dos 14 meses [44].

3.5 Formas alélicas de CDKN1C sem insuficiência suprarrenal

Na família equatoriana com NM_000076.2:c.842G>T p.(Arg281Ile) (MANE NM_001122630.2:c.809G>T p.(Arg270Ile)), os afetados tinham RCIU, baixa estatura, volume testicular baixo e diabetes de início no adulto jovem, com função suprarrenal normal e sem displasia metafisária [16]. Nas famílias com síndrome de Silver-Russell por variantes do resíduo 279, não havia insuficiência suprarrenal detetável [1]. O rapaz norueguês com variante c.822_826delinsGAGCTG tinha traços de Beckwith-Wiedemann e de IMAGe, atraso do desenvolvimento e microcefalia [35].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

O GeneReviews considera a associação de RCIU com hipoplasia suprarrenal congénita, com ou sem história familiar de IMAGe, altamente sugestiva do diagnóstico [1]. No período neonatal, a combinação de recém-nascido pequeno para a idade gestacional, hiperpigmentação cutânea, hipotensão, hiponatremia, hipercaliemia, hipoglicemia e, no rapaz, criptorquidia bilateral, micropénis ou hipospádias deve levar a medir cortisol e ACTH antes da primeira dose de hidrocortisona, sem a atrasar [1, 13]. A diretriz britânica do NICE (National Institute for Health and Care Excellence) recomenda pensar em insuficiência suprarrenal em bebés e crianças com diferenças do desenvolvimento sexual, como genitais ambíguos ou testículos não descidos bilaterais [46]. A Endocrine Society recomenda testar a insuficiência suprarrenal primária em doentes agudos com depleção de volume, hipotensão, hiponatremia, hipercaliemia, febre, dor abdominal, hiperpigmentação ou, sobretudo em crianças, hipoglicemia [13].

Fora do período neonatal, os sinais de alerta são a má progressão ponderal com vómitos de repetição durante infeções banais, a hiperpigmentação progressiva, a baixa estatura de início pré-natal com idade óssea atrasada e a crise suprarrenal precipitada por doença ou cirurgia [1]. Uma insuficiência suprarrenal ligeira pode passar anos sem diagnóstico, como na rapariga identificada aos 5 anos depois do diagnóstico do irmão [19]. Numa coorte turca de 73 crianças com insuficiência suprarrenal primária, os sintomas mais frequentes na apresentação das causas diferentes da hiperplasia suprarrenal congénita foram hiperpigmentação (81,8%), sintomas de hipoglicemia (40,9%) e fraqueza ou cansaço (31,8%) [47].

4.2 Pistas para a forma por POLE

A suspeita de IMAGe-I aumenta quando, além do quadro suprarrenal, há baixa estatura extrema (estatura média −8,1 DP), microcefalia com macrocefalia relativa, face com nariz longo e fino, orelhas pequenas rodadas para trás, dentição apinhada e pescoço curto e largo, infeções graves ou de repetição, linfopenia, hipogamaglobulinemia IgM, défice de células NK, manchas café com leite, anemia macrocítica, epilepsia ou linfoma associado a EBV [4, 9, 11]. A consanguinidade não é necessária: as famílias japonesas e chinesas descritas eram não consanguíneas, e em todas as séries a doença resultou de heterozigotia composta [4, 9, 11].

4.3 Pistas para a forma por CDKN1C

Uma história de transmissão pela linha materna, com mulheres não afetadas a terem filhos afetados, ou de perdas fetais com restrição do crescimento e displasia esquelética na família da mãe, orienta para CDKN1C [21, 36]. A família argentina incluía dez crianças falecidas no período neonatal com RCIU e/ou hiperpigmentação, presumivelmente afetadas, e os autores alertaram para a possibilidade da doença nos filhos de mulheres não afetadas aparentadas com doentes [21].

4.4 Sinais de urgência

O atlas de displasias ósseas sublinha que o desconhecimento dos sintomas endócrinos pode resultar em morte inesperada, porque o diagnóstico precoce depende dos achados clínicos e endocrinológicos e não da radiologia [12]. Vómitos, recusa alimentar, letargia, hipotensão, convulsão hipoglicémica ou alteração da consciência numa criança com o diagnóstico, ou num irmão recém-nascido ainda não testado, impõem hidrocortisona parentérica imediata [13, 48]. No IMAGe-I, febre, infeção oportunista, citopenias ou adenomegalias progressivas exigem avaliação imunológica e hematológica, pelo risco de infeção grave e de linfoma descrito [4, 11].

4.5 Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem rastreio neonatal específico para IMAGe ou IMAGe-I. Nos casos relatados, a 17-hidroxiprogesterona era normal no recém-nascido com MIRAGE que imitava IMAGe e baixa na rapariga com variante intrónica de CDKN1C, pelo que um resultado normal do rastreio da hiperplasia suprarrenal congénita não afasta uma hipoplasia suprarrenal [36, 49]. Nos irmãos recém-nascidos de um doente, o GeneReviews recomenda o teste molecular quando a variante familiar é conhecida e, caso contrário, a vigilância de eletrólitos, ACTH e sinais esqueléticos [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não há critérios clínicos formais para a síndrome IMAGe [1]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e/ou uma variante patogénica heterozigótica de CDKN1C no domínio de ligação ao PCNA do alelo materno; a identificação de uma variante de significado incerto (VUS) em CDKN1C não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Para a IMAGe-I, o OMIM define a doença pela heterozigotia composta de variantes de POLE com o fenótipo IMAGe e imunodeficiência variável; também não existem critérios publicados, e a revisão de 2026 assinala a falta de um critério diagnóstico consensual [3, 9].

Os achados sugestivos dividem-se em três grupos [1]. Os clínicos são a RCIU, o atraso de crescimento pós-natal com défice variável de GH, a hipoplasia suprarrenal congénita (muitas vezes como crise espontânea entre a primeira semana e o primeiro mês) e, no rapaz, criptorquidia uni ou bilateral, hipospádias, micropénis e cordee. Os imagiológicos são a displasia metafisária e/ou epifisária, a mesomelia, a osteopenia, os ossos longos gráceis e a idade óssea atrasada, que dependem da idade e podem faltar, e suprarrenais pequenas ou de tamanho normal. Os laboratoriais são a hiponatremia, a hipercaliemia e a ACTH elevada durante a crise, com exclusão de outras causas de insuficiência suprarrenal.

5.2 Confirmação bioquímica da insuficiência suprarrenal

A Endocrine Society recomenda, quando o estado clínico o permite, o teste de estimulação com corticotropina (ACTH sintética) intravenosa em dose padrão — 250 µg em adultos e crianças com 2 anos ou mais, 125 µg abaixo dos 2 anos e 15 µg/kg em lactentes — com cortisol aos 30 ou 60 minutos; um pico inferior a 500 nmol/L (18 µg/dL), dependente do ensaio, indica insuficiência suprarrenal (recomendação fraca, evidência baixa) [13]. Se o teste não for possível, um cortisol matinal inferior a 140 nmol/L (5 µg/dL) com ACTH elevada serve de teste preliminar; uma ACTH superior ao dobro do limite superior de referência com défice de cortisol confirmado é compatível com insuficiência primária; a renina e a aldosterona devem medir-se em simultâneo para avaliar o défice mineralocorticoide [13]. Em crise, a hidrocortisona intravenosa não deve esperar pelos resultados (recomendação forte) [13]. O NICE recomenda, abaixo de 1 ano, medir o cortisol a qualquer hora e pedir aconselhamento de endocrinologia pediátrica para a interpretação [46]. Na avaliação inicial de um doente com IMAGe, o GeneReviews inclui eletrólitos séricos e urinários com cálcio, glicose, ACTH, gasometria, avaliação do crescimento e, nos rapazes, do hipogonadismo hipogonadotrófico; em choque, encontram-se habitualmente hiponatremia, hipercaliemia, hipoglicemia, acidose, ACTH muito elevada e aumento da excreção urinária de sódio [1]. As suprarrenais pequenas ou normais ajudam a separar a hipoplasia da hiperplasia suprarrenal congénita, em que as glândulas estão aumentadas, e uma 17-hidroxiprogesterona superior a 1000 ng/dL é diagnóstica do défice de 21-hidroxilase [1, 13]; a exceção descrita é a rapariga iraniana com suprarrenais aumentadas na ecografia [36].

5.3 Estudo genético

Quando os achados clínicos, radiológicos e laboratoriais sugerem IMAGe, o GeneReviews propõe a sequenciação de CDKN1C, que deteta pequenas inserções e deleções e variantes missense, sem sentido e de splicing, ou um painel multigénico que inclua CDKN1C e os genes do diagnóstico diferencial; quando o fenótipo é indistinguível de outras doenças com défice de crescimento e hipoplasia suprarrenal, a sequenciação do exoma (ou do genoma) é a melhor opção [1]. A sequenciação identificou a variante em 11 de 11 famílias com diagnóstico molecular; a análise de deleções e duplicações não tem utilidade para IMAGe, porque o mecanismo é de ganho de função [1]. CDKN1C tem um conteúdo GC igual ou superior a 80%, o que reduziu a cobertura na sequenciação de captura do estudo original e obrigou a confirmar por Sanger; uma cobertura insuficiente desta região é uma causa possível de falso negativo [7].

Na suspeita de IMAGe-I, a estratégia tem de prever variantes intrónicas profundas. A variante c.1686+32C>G foi identificada por sequenciação do genoma, depois de se verificar que as variantes de perda de função dos probandos estavam presentes em pais não afetados; a variante c.1226+234G>A só foi encontrada depois de RT-PCR de todas as junções exão-exão, porque o exoma não a mostrava e o SpliceAI não a previa; e um doente chinês teve dois exomas negativos até à reanálise familiar [4, 9, 11]. Por isso, perante um fenótipo IMAGe com CDKN1C normal, e sobretudo se houver imunodeficiência ou uma única variante de perda de função de POLE, é necessário procurar o segundo alelo por genoma, por análise dirigida das variantes intrónicas conhecidas ou por estudo do ARN [4, 11]. A série chinesa não incluiu pesquisa de variantes do número de cópias (CNV) por amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA), o que os autores apontam como limitação [9].

5.4 Algoritmo prático

5.5 Relatório e interpretação

Um relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a variante na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a zigosidade, a classe de patogenicidade segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), em que «patogénica» e «provavelmente patogénica» têm o mesmo valor clínico [37], e, para CDKN1C, a origem parental quando estudada. Em CDKN1C, o laboratório pode usar o transcrito MANE (NM_001122630.2) ou o histórico (NM_000076.2); a correspondência com a literatura exige indicar ambos (por exemplo, NM_001122630.2:c.803G>C p.(Arg268Pro), correspondente a NM_000076.2:c.836G>C p.(Arg279Pro)) [27]. Variantes do domínio de ligação ao PCNA podem associar-se a IMAGe, a síndrome de Silver-Russell ou ao fenótipo com diabetes, pelo que o resíduo afetado e o fenótipo têm de ser lidos em conjunto [1, 16]. A segregação ajuda a classificar: na família iraniana, a presença da variante intrónica na mãe saudável e no avô materno é compatível com o efeito da origem parental, mas sem estudo de ARN os autores mantiveram a classificação de VUS [36]. Na IMAGe-I, o ClinVar regista a variante c.1686+32C>G como patogénica ou provavelmente patogénica, mas associada também a predisposição a cancro, e a variante c.4444+3A>G da FILS com classificações conflituosas [31].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante de CDKN1C num familiar afetado, o teste pré-natal (gravidez de mulher portadora) e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. O GeneReviews da síndrome de Silver-Russell admite o mesmo para variantes de CDKN1C de transmissão materna, por amostra de vilosidades coriónicas ou amniocentese [40]. A RCIU pode ser detetada na ecografia pré-natal (às 28 semanas num doente com IMAGe-I), e a rapariga iraniana tinha RCIU assimétrica grave, membros curtos e poli-hidrâmnios ligeiro [9, 36]. Os achados ecográficos não são específicos e não permitem o diagnóstico sem teste molecular.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 Diferenciais principais

A hiperplasia suprarrenal congénita é muito mais frequente que a IMAGe e partilha a crise suprarrenal do lactente; distingue-se pela raridade da RCIU, pela virilização das raparigas (na IMAGe as raparigas têm genitais normais e os rapazes estão subvirilizados) e pelas suprarrenais hipertróficas [1]. Numa coorte turca de 73 crianças com insuficiência suprarrenal primária, 69,9% tinham hiperplasia suprarrenal congénita e só uma tinha IMAGe [47].

A hipoplasia suprarrenal ligada ao X por NR0B1 sobrepõe-se no rapaz recém-nascido (insuficiência suprarrenal, glândulas pequenas, criptorquidia), mas não tem RCIU, displasia metafisária nem a face de IMAGe [1]. A descrição original de IMAGe excluiu-a precisamente pela sequenciação de DAX1 e pela creatina-cinase e glicerol-cinase normais, marcadores da deleção contígua Xp21 [18].

A síndrome MIRAGE é o diferencial mais próximo no período neonatal. O atlas de displasias ósseas nota que o início é semelhante ao da IMAGe e que as infeções de repetição, a diarreia crónica e as alterações hematológicas surgem com a idade [12]. Um rapaz coreano nascido às 31 semanas com 882 g, micropénis, criptorquidia bilateral e crise suprarrenal ao 3.º dia, suspeito de IMAGe e sem variante em CDKN1C, tinha uma variante de SAMD9 e morreu de infeção recorrente aos 4 meses [49]. Na série britânica de insuficiência suprarrenal primária de causa desconhecida, as cinco crianças com SAMD9 nasceram todas pré-termo e com restrição do crescimento fetal [54]. Antes de 2012, alguns casos rotulados de IMAGe tinham monossomia 7 ou mielodisplasia, quadros hoje compatíveis com MIRAGE, e o GeneReviews considera-os diferentes dos 31 casos típicos [1].

Entre a IMAGe por CDKN1C e a IMAGe-I, os elementos de separação são a imunodeficiência, a microcefalia com estatura muito mais baixa e a face própria da forma por POLE, e a transmissão materna da forma por CDKN1C [1, 4]. Dentro das doenças recessivas de POLE, a FILS distingue-se pelo livedo constante e pela ausência de insuficiência suprarrenal descrita, mas os dados de Roberts e da revisão de 2026 apontam para um continuum, e a mesma variante c.1686+32C>G surge nas duas descrições [9, 43].

A síndrome de Silver-Russell partilha a RCIU, a bossa frontal, o perímetro cefálico relativamente preservado e as anomalias genitais, e as próprias variantes do resíduo 279 de CDKN1C podem causar Silver-Russell sem insuficiência suprarrenal [1, 40]. A assimetria corporal, a clinodactilia, as manchas café com leite e a ausência de insuficiência suprarrenal orientam para Silver-Russell [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

Não há tratamento dirigido ao mecanismo de nenhuma das duas formas: o GeneReviews remete para o ClinicalTrials.gov e para o registo europeu de ensaios, e a pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou ensaios de intervenção para estas doenças [1, 55]. A gestão da insuficiência suprarrenal na IMAGe segue a de outras causas e deve ser supervisionada por endocrinologia; inclui substituição de glucocorticoides e mineralocorticoides, cloreto de sódio oral, aumento das doses em situações de stress e ajuste fino da dose para permitir o crescimento linear sem risco de crise [1]. Não existem diretrizes específicas de IMAGe ou de IMAGe-I; as doses que seguem vêm das diretrizes de insuficiência suprarrenal primária da Endocrine Society (2016), do consenso da Sociedade Britânica de Endocrinologia e Diabetes Pediátrica (BSPED, 2023), da diretriz NICE NG243 (2024) e das recomendações da Endo-ERN (2021), e a sua aplicação à IMAGe é uma extrapolação de uma condição análoga tratada com os mesmos fármacos [13, 46, 48, 56]. Os rótulos (RCM do INFARMED, EPAR da EMA e rótulo da FDA) citam-se como comparação; onde divergem, a referência é a diretriz.

7.2 Crise suprarrenal

O GeneReviews descreve a abordagem da insuficiência suprarrenal aguda como monitorização de pressão arterial, hidratação, estado clínico, glicose e eletrólitos, com soro fisiológico intravenoso, glicose e cortisol; se os eletrólitos não melhorarem, acrescenta-se fludrocortisona ou aumenta-se o cortisol [1]. A tabela reúne as doses das diretrizes.

Se não houver hidrocortisona, a Endocrine Society sugere prednisolona, e a dexametasona só como último recurso [13]. Antes da primeira dose numa apresentação inaugural, devem colher-se, se possível, eletrólitos, glicose, ACTH, cortisol, renina, aldosterona, 17-hidroxiprogesterona e perfil de esteroides urinários [48]. A fludrocortisona não precisa de ajuste em doença ou crise, porque a hidrocortisona em dose de stress tem efeito mineralocorticoide suficiente; retoma-se quando o doente tolerar a via oral [48].

7.3 Substituição crónica de glucocorticoides

Na criança, doses acima de 8 mg/m²/dia podem já exceder a produção fisiológica e comprometer o crescimento; na hiperplasia suprarrenal congénita, doses superiores a 20 mg/m²/dia em lactentes e a 15–17 mg/m²/dia em adolescentes associaram-se a perda de estatura final [13]. A dose aumenta com a superfície corporal e ajusta-se ao ganho ponderal, à velocidade de crescimento e aos sinais de insuficiência (cansaço, anorexia, hiperpigmentação) [13]. Este equilíbrio é o mesmo que o GeneReviews pede na IMAGe: crescimento linear ótimo sem crise [1]. A Endo-ERN lembra que, até ao aparecimento dos grânulos pediátricos, as doses baixas se obtinham esmagando comprimidos de 10 mg (Europa) ou 5 mg (EUA) ou com cápsulas manipuladas, das quais até 25% não cumpriam os critérios da Farmacopeia Europeia [56]. Os medicamentos indutores enzimáticos obrigam a aumentar o glucocorticoide [46]. Numa adulta com IMAGe-I e diabetes tipo 2, a dose de hidrocortisona era fisiológica (8,4 mg/m²/dia), e os autores recomendam cautela com as doses de glucocorticoide nesta população [10]. A prednisona usada numa doente chinesa com IMAGe-I (10 mg/m²/dia) afasta-se da recomendação de evitar glucocorticoides sintéticos durante o crescimento [9, 13].

7.4 Mineralocorticoide e cloreto de sódio

A Endocrine Society recomenda fludrocortisona em todos os doentes com défice de aldosterona confirmado, sem restrição de sal (recomendação forte): dose inicial de 50–100 µg em adultos e de 100 µg/dia em crianças; para os lactentes, recomenda suplementos de cloreto de sódio no período neonatal e até aos 12 meses [13]. O texto da diretriz especifica 1–2 g/dia de cloreto de sódio (17–34 mmol/dia), divididos por várias refeições, sobretudo nos primeiros 6 meses, por resistência mineralocorticoide do rim imaturo e pelo baixo teor de sódio do leite; a dose de fludrocortisona na criança não se ajusta à superfície corporal e mantém-se muitas vezes igual ao longo da vida; nos adultos e adolescentes, 0,05–0,2 mg/dia costumam bastar [13]. O NICE indica uma dose inicial de 50–200 µg/dia abaixo de 1 ano, de 50–300 µg/dia entre 1 e 16 anos e de 50 µg ajustada até 300 µg acima dos 16 anos (doses superiores a 300 µg/dia fora do rótulo britânico em 2024), e cloreto de sódio sob orientação especializada quando a hiponatremia persiste com a dose máxima [46]. A monitorização faz-se pela clínica (desejo de sal, hipotensão postural, edema), pelos eletrólitos e pela renina; a hipertensão obriga a reduzir a fludrocortisona e, se persistir, a acrescentar anti-hipertensor mantendo-a [13, 46].

O RCM português de Inocort® 0,1 mg (acetato de fludrocortisona) indica 0,05–0,3 mg/dia na doença de Addison do adulto e, na população pediátrica, meio comprimido (0,05 mg) a um comprimido (0,1 mg) por dia, ajustados à idade, peso e gravidade [62]. O rótulo americano indica 0,1 mg/dia (0,1 mg três vezes por semana a 0,2 mg/dia) e redução para 0,05 mg/dia se surgir hipertensão transitória [63]. A dose pediátrica de referência da diretriz (100 µg/dia) coincide com o limite superior do RCM português.

Na IMAGe, o cloreto de sódio tem uma particularidade: o GeneReviews admite que a hipercalcemia descrita em metade dos doentes possa ser em parte secundária à suplementação salina, pelo que o cálcio sérico e urinário deve ser vigiado durante o tratamento [1].

7.5 Doença intercorrente, procedimentos e educação

As regras de doença (sick day rules) divergem entre sociedades. A Endocrine Society manda duplicar a dose de substituição com febre acima de 38 °C e triplicá-la acima de 39 °C até à recuperação (habitualmente 2 a 3 dias), com mais líquidos com eletrólitos; se o doente não tolerar a via oral, hidrocortisona IM ou subcutânea (SC) (adulto 100 mg; criança 50 mg/m² ou, por estimativa, 25 mg no lactente, 50 mg na idade escolar e 100 mg no adolescente) [13]. O consenso BSPED prefere, na criança, uma dose total de cerca de 30 mg/m²/dia em 4 doses iguais durante toda a doença (máximo de 200 mg/24 h, o mesmo dos adultos, nos adolescentes mais velhos), para evitar intervalos longos com uma hidrocortisona de semivida curta, e considera 1 ou 2 doses de doença em vacinações [48]. O RCM do Alkindi® e o RCM português de hidrocortisona indicam duplicar ou triplicar a dose (ou multiplicar 2 a 4 vezes) e passar à via parentérica em gastroenterite com vómitos, febre alta ou stress físico extenso [58, 61]. Vómitos repetidos, sonolência, trauma major ou choque exigem injeção IM imediata e transporte urgente [48].

O consenso BSPED aconselha a dosagem neonatal (4 mg/kg) para lactentes muito pequenos para a idade gestacional ou com má progressão ponderal, o que se aplica a muitos lactentes com IMAGe; a criança deve ser a primeira da lista operatória, sem mais de 6 horas de jejum sem fluidos com sódio e glicose [48]. A sedação e a anestesia num doente com micrognatia exigem planeamento; um relato de anestesia e tratamento dentário numa criança com diagnóstico de IMAGe existe, mas o GeneReviews considera esse diagnóstico incerto [1, 64].

Todos os doentes devem ter cartão de emergência e identificação médica, kit de hidrocortisona injetável para autoadministração ou administração por familiares e educação sobre a adaptação das doses (recomendações sem graduação da Endocrine Society) [13]. O GeneReviews recomenda fortemente uma pulseira de alerta médico [1]. A Endo-ERN harmonizou um cartão europeu de emergência, bilingue (língua nacional e inglês), e recomenda uma reserva de medicação para pelo menos 3 meses [56]. O kit de emergência pediátrico do NICE inclui gel de glicose abaixo dos 16 anos e agulha e seringa de 1 mL adequadas para lactentes [46].

7.6 Crescimento e hormona de crescimento

A informação sobre a estatura adulta é escassa; o GeneReviews recomenda avaliar o défice de GH, porque uma criança teve má resposta da GH ao glucagon (doente depois reclassificado como IMAGe-I) e outras, com secreção normal, responderam ao tratamento [1, 3]. Nos três irmãos japoneses com p.Ile272Ser, sem défice de GH, a GH iniciada aos 11, 8 e 6 anos acompanhou-se de estaturas de −5,4, −3,4 e −2,3 DP (partindo de −5,5, −4,5 e −3,7 DP) [23]. Na rapariga iraniana com défice de GH, o tratamento não melhorou significativamente a estatura, e os autores pediram cautela pela associação de CDKN1C a tumores na síndrome de Beckwith-Wiedemann, embora na IMAGe só esteja descrito um rabdomiossarcoma [36]. Um doente japonês com IMAGe-I e défice de GH documentado recebeu GH [11].

A somatropina não tem indicação específica para IMAGe. No RCM português de Genotropin® (somatropina), as indicações pediátricas que podem aplicar-se são o défice de GH (0,025–0,035 mg/kg/dia ou 0,7–1,0 mg/m²/dia, por via subcutânea) e a criança nascida pequena para a idade gestacional, com peso e/ou comprimento ao nascer inferiores a −2 DP, estatura inferior a −2,5 DP, estatura ajustada aos pais inferior a −1 DP e sem recuperação do crescimento aos 4 anos ou mais (0,035 mg/kg/dia ou 1,0 mg/m²/dia) [65]. Fora destes critérios, o uso é fora de indicação. O mesmo RCM recomenda medir insulina e glicemia em jejum antes do início e anualmente nas crianças nascidas pequenas para a idade gestacional, adverte para o risco de segunda neoplasia em sobreviventes de cancro e para a epifisiólise da anca nas doenças endócrinas, e lista a leucemia em crianças entre as reações adversas de frequência desconhecida [65]. Na IMAGe-I, o risco de linfoma descrito e o diabetes de uma doente adulta tornam estes avisos relevantes; as fontes consultadas não descrevem a segurança da GH nesta forma [4, 10].

7.7 Gónadas, aparelho urinário, esqueleto e desenvolvimento

A criptorquidia e a hipospádias tratam-se cirurgicamente por urologia pediátrica [1]. Os rapazes com hipogonadismo hipogonadotrófico precisam de doses crescentes de testosterona para induzir a puberdade, e a substituição suprarrenal e androgénica a longo prazo deve ser conduzida por endocrinologia experiente [1]. Numa adulta com IMAGe-I, o hipogonadismo secundário foi tratado com estradiol transdérmico e o hipotiroidismo secundário com levotiroxina [10]. A escoliose e a displasia da anca podem exigir ortopedia, e a hipotonia e os atrasos do desenvolvimento beneficiam de terapia ocupacional, da fala e fisioterapia [1].

7.8 Imunodeficiência e neoplasias na IMAGe-I

Não há protocolo publicado para a imunodeficiência da IMAGe-I; as fontes descrevem condutas individuais. Um doente com pneumonite por CMV e linfo-histiocitose hemofagocítica por EBV recebeu transplante alogénico de medula óssea [4]. Uma doente japonesa com linfoma B difuso de grandes células EBV-positivo, resistente a quimioterapia com rituximab, recebeu transplante de sangue do cordão umbilical e estava sem recaída mais de 7 anos depois; outro doente atingiu remissão completa com quimioterapia com rituximab, mantida mais de 13 anos [11]. Na síndrome FILS, doença alélica de POLE, uma carta de agosto de 2026 descreve a primeira utilização publicada de imunoglobulina de substituição: um rapaz homozigótico para NM_006231.4:c.4444+3A>G teve choque sético aos 24 meses, com mucosite oral, candidíase orofaríngea, hepatite, pancitopenia e pneumonia, com isolamento de vírus herpes simples tipo 1 e Candida albicans nas secreções orais e de Pseudomonas aeruginosa no sangue; recuperou com antibióticos de largo espetro, aciclovir, fluconazol, fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) e imunoglobulina humana normal por via intravenosa (IgIV) [44]. Iniciou-se então profilaxia com aciclovir, fluconazol e amoxicilina, mas entre os 24 e os 28 meses houve cinco internamentos por pneumonia com antibióticos intravenosos; a tomografia computorizada (TC) torácica aos 27 meses mostrou bronquiectasias e começou IgIV mensal, após a qual, em 30 meses de seguimento, não houve novos internamentos e os episódios febris foram tratados em casa [44]. A carta não indica a dose, o produto nem os níveis de IgG alcançados [44]. Os autores consideraram o transplante de células hematopoéticas, mas sublinham que o defeito de replicação e de revisão do ADN associado a POLE impõe regimes de condicionamento escolhidos para limitar a hipersensibilidade à radiação e à quimioterapia e o risco de neoplasia secundária; nenhum dos doentes FILS anteriores com c.4444+3A>G tinha recebido IgIV nem transplante [44]. Trata-se de um único doente, sem comparação, e a conclusão dos autores de que a IgIV é segura e eficaz na deficiência de POLE com disfunção imunitária grave assenta nesse caso [44]. A avaliação imunológica e a decisão sobre profilaxia, imunoglobulina de substituição e vacinas cabem a imunologia clínica, com a ERN RITA como rede de referência [15].

7.9 Agentes a evitar e precauções

A Endocrine Society desaconselha a dexametasona na insuficiência suprarrenal primária e, nas crianças, os glucocorticoides sintéticos de longa ação (prednisolona, dexametasona) [13]. Os indutores enzimáticos aumentam as necessidades de glucocorticoide [46]. O NICE desaconselha a hidrocortisona por bomba subcutânea ou por via IM ou IV para substituição diária [46]. O cloreto de sódio deve acompanhar-se de vigilância do cálcio, pela hipercalcemia e nefrocalcinose descritas na IMAGe [1]. Na IMAGe-I, as fontes não definem restrições vacinais; a decisão depende da avaliação imunológica.

7.10 Gravidez, perioperatório e transição

As grávidas com IMAGe correm risco aumentado de insuficiência suprarrenal e devem ser seguidas por endocrinologia; o parto tem risco de desproporção cefalopélvica [1]. A Endocrine Society sugere pelo menos uma revisão por trimestre, aumento da hidrocortisona sobretudo no 3.º trimestre, hidrocortisona em vez de acetato de cortisona, prednisolona ou prednisona, nunca dexametasona (que não é inativada pela placenta; recomendação forte), e dose de stress durante a fase ativa do trabalho de parto, igual à da cirurgia major (recomendação forte) [13]. As doses perioperatórias estão na secção 7.5. Na transição para os cuidados de adultos, a doente com IMAGe-I descrita por Horvit tinha, aos 22 anos, diabetes tipo 2, hipotiroidismo e hipogonadismo secundários e amenorreia primária, o que mostra a necessidade de reavaliação endócrina global nessa fase [10]; o NICE inclui recomendações próprias sobre a transição [46].

7.11 Regulamentação

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a síndrome IMAGe ou IMAGe-I enquanto tal.

7.12 Ensaios clínicos e novidades

Não existem ensaios a comparar, e as condutas descritas (GH, transplante de células hematopoéticas, imunoglobulina) assentam em relatos individuais, sem grupo de controlo nem seguimento sistemático. A ausência de ensaios registados não prova que não existam estudos em curso fora desses registos.

Nos 6 a 12 meses anteriores a 31 de outubro de 2026 foram publicados: uma série de três doentes chineses com IMAGe-I e revisão de 19 casos de IMAGe-I e 17 de FILS (artigo publicado, série de casos) [9]; a primeira variante intrónica de CDKN1C associada a IMAGe, classificada como VUS (relato de caso) [36]; um caso de diabetes tipo 2 em IMAGe-I (relato de caso) [10]; e uma carta com um caso de FILS tratado com IgIV mensal, sem internamentos em 30 meses (relato de caso) [44]. Não houve pedidos, pareceres nem autorizações regulamentares específicos destas doenças.

7.13 Divergências entre diretrizes

As diretrizes concordam na hidrocortisona como glucocorticoide de eleição na criança, na dose fisiológica de cerca de 8 mg/m²/dia (8–10 mg/m²/dia no NICE e nos rótulos do Alkindi®), na fludrocortisona sem restrição de sal e no cloreto de sódio no lactente [13, 46, 58]. Divergem nas regras de doença (duplicar ou triplicar segundo a febre, na Endocrine Society, versus cerca de 30 mg/m²/dia em 4 doses, no BSPED) e na forma de calcular a dose de emergência (por superfície corporal versus por idade ou peso) [13, 48]. A posologia pediátrica do RCM português de Hidrocortisona Roussel (12–20 mg/m²/dia) é superior à de todas as diretrizes [60]. A força das recomendações da Endocrine Society para a criança é fraca (evidência baixa) na dose de hidrocortisona e forte (evidência baixa) na fludrocortisona e no cloreto de sódio do lactente [13].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Forma por CDKN1C: herança com imprinting

A variante de CDKN1C que causa IMAGe transmite-se de forma autossómica dominante, mas só a transmissão materna produz doença [1]. A tabela resume os riscos.

Em muitas famílias, a variante foi herdada de uma mãe não afetada, que a recebeu do pai [1, 23]. Pelo menos duas mulheres com IMAGe e variante conhecida tiveram filhos, um deles afetado [1]. Na família iraniana, a variante estava na mãe saudável e no avô materno, e a mãe tinha tido duas perdas fetais (uma morte fetal às 38 semanas e uma interrupção após ecografia com displasia esquelética grave), com abortos recorrentes também numa tia materna [36]. Na família argentina, dez crianças da linha materna morreram no período neonatal com quadro sugestivo [21]. O estudo da mãe é sempre recomendado para um aconselhamento fiável; se a variante não estiver no sangue materno, pode tratar-se de variante de novo ou de mosaicismo materno, e o sangue não deteta todo o mosaicismo somático nem o germinativo exclusivo [1]. A variante p.Asp274Asn surgiu de novo num doente japonês [24]. Um caso de mosaicismo paterno com transmissão através da filha assintomática foi descrito no fenótipo misto Beckwith-Wiedemann/IMAGe [35].

8.2 Forma por POLE: herança autossómica recessiva

A IMAGe-I e a FILS são autossómicas recessivas [3, 17]. Os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos não afetados e, pela segregação mendeliana, cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma das variantes. Nas famílias publicadas, incluindo as japonesas e chinesas não consanguíneas, a doença resultou da combinação de uma variante intrónica hipomórfica (frequentemente c.1686+32C>G, num haplótipo partilhado) com uma variante de perda de função [4, 9, 11]. Os dois alelos devem ser estudados nos pais para confirmar a fase. Logan e colaboradores sublinham que não se pode presumir nos heterozigóticos a predisposição oncológica das variantes dominantes do domínio exonuclease [4]; ainda assim, a variante c.1686+32C>G surge em painéis de cancro hereditário e está registada no ClinVar também para predisposição a cancro, o que pode levar a interpretações erradas num portador saudável [31, 43]. A predisposição oncológica dominante de POLE pertence ao espetro da polipose associada à revisão da polimerase.

8.3 Teste em cascata e recém-nascidos em risco

Na forma por CDKN1C, o teste molecular dos irmãos recém-nascidos está indicado quando a variante familiar é conhecida, para tratar a insuficiência suprarrenal antes da crise; se não for conhecida, rastreiam-se eletrólitos, ACTH e sinais esqueléticos (baixa estatura e idade óssea atrasada) [1]. A família materna alargada deve ser informada, porque as mulheres portadoras não afetadas transmitem a doença [21]. Na forma por POLE, o estudo dos irmãos é relevante pelo risco de imunodeficiência e de insuficiência suprarrenal de início tardio [4, 10].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar de CDKN1C identificada, são possíveis o teste pré-natal numa gravidez de mulher portadora e o teste genético pré-implantação [1, 40]. Para POLE, com as duas variantes conhecidas, o raciocínio é o mesmo de qualquer doença recessiva com variantes identificadas; as fontes consultadas não descrevem casos de diagnóstico pré-natal de IMAGe-I. O momento ideal para a discussão é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. Quando não há diagnóstico molecular, o GeneReviews recomenda armazenar ADN do probando [1]. As perspetivas sobre os testes pré-natais variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1].

8.5 Fertilidade e aconselhamento de menores

Duas mulheres com IMAGe tiveram filhos, e não se conhece descendência de homens afetados [1]. O teste de menores assintomáticos em risco tem benefício médico direto nestas doenças, porque permite prevenir a crise suprarrenal; a Endocrine Society recomenda aconselhamento genético para todos os doentes com insuficiência suprarrenal de causa monogénica [1, 13].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

A prevalência da síndrome IMAGe é desconhecida; o GeneReviews contava 31 indivíduos de 19 famílias até 2021, 19 deles de 11 famílias com confirmação molecular [1]. A Orphanet atribui à entrada ORPHA:85173 a classe de prevalência inferior a 1/1 000 000 e regista 28 casos ou famílias, a partir da edição de 2014 do GeneReviews [8]. Para a IMAGe-I, a descrição de 2018 tinha 15 doentes de 12 famílias, uma revisão de 2025 contava 17 doentes (incluindo o seu) e a revisão de 2026 contava 19, a que somou 3 [4, 9, 10]. Estas contagens são de casos publicados e não taxas populacionais. A FILS tem 17 doentes publicados segundo a mesma revisão, e a Orphanet regista 11 casos e classe inferior a 1/1 000 000 [9, 45].

Os estudos de coortes de insuficiência suprarrenal primária dão uma ideia do peso relativo da IMAGe. Na série britânica de 155 crianças e jovens com insuficiência suprarrenal primária de causa desconhecida, estudados entre 1993 e 2018 em três centros de investigação, com exclusão prévia da hiperplasia congénita e das causas autoimunes e metabólicas, 103 (66,5%) tiveram diagnóstico genético e 2 (1,3%) tinham variantes de CDKN1C (NM_000076.2:c.820G>A p.(Asp274Asn) e c.832A>G p.(Lys278Glu), numeração histórica); 5 (3,2%) tinham SAMD9 e nenhum tinha MCM4 [54]. A série é de referenciação e não permite estimar incidência [54]. Num centro turco, 1 de 73 crianças com insuficiência suprarrenal primária em 21 anos tinha IMAGe [47]. Na Europa, a prevalência de insuficiência suprarrenal primária e secundária é estimada em 20–50/100 000 [56].

9.2 Distribuição geográfica e variantes recorrentes

Os casos de IMAGe por CDKN1C ou de diagnóstico clínico citados nas fontes provêm de centros da Argentina, de França, do Japão, da Coreia, do Reino Unido, da Turquia, da Polónia e do Irão [19, 21, 23, 24, 36, 47, 54, 66, 67]; os doentes australianos de Pedreira e de Tan, antes classificados como IMAGe, tinham a forma por POLE [3]. A variante p.Asp274Asn repetiu-se no Reino Unido e no Japão [24, 54]. A variante p.(Arg281Ile) com diabetes foi descrita numa família do Equador, e o fenótipo misto Beckwith-Wiedemann/IMAGe na Noruega [16, 35].

A IMAGe-I tem distribuição diferente. As 12 famílias de Logan eram do Reino Unido, da Irlanda (quatro famílias), da Austrália, dos EUA e do Canadá, e todas partilhavam a variante c.1686+32C>G num haplótipo comum de cerca de 921 kb, o que indica um alelo ancestral partilhado [4]. Os dois doentes japoneses partilhavam outra variante intrónica (c.1226+234G>A, frequência 0,0001 na base japonesa ToMMo), e os três doentes chineses uma terceira (NM_006231.4:c.6747+39_6748-47delinsG) [9, 11]. A FILS foi descrita numa família francesa e numa doente palestiniana com a mesma variante homozigótica [17].

As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil sobre IMAGe ou IMAGe-I.

9.3 Populações especiais

A distribuição por sexo dos casos publicados (22 de 31 do sexo masculino) reflete a averiguação pelas anomalias genitais, que faltam nas raparigas; nestas, o diagnóstico pode ser mais tardio [1, 19]. Para os lactentes muito pequenos para a idade gestacional ou com má progressão ponderal, situação frequente nestas doenças, o consenso BSPED aconselha a dosagem neonatal de hidrocortisona por peso nas cirurgias [48].

9.4 Redes e associações de doentes

A Endo-ERN, rede europeia de referência para doenças endócrinas raras, tem uma área suprarrenal e reúne as recomendações europeias de prevenção da crise [14, 56]. A ERN RITA cobre as imunodeficiências primárias, relevante para a IMAGe-I [15]. O cartão europeu de emergência de esteroides está disponível em adrenals.eu [56]. O GeneReviews lista o MedlinePlus e organizações de apoio parental [1]. A Potentials Foundation, de apoio a famílias com nanismo primordial, colaborou no estudo de Logan [4]. O Primordial Dwarfism Registry (NCT04569149) recolhe dados destes doentes [55].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Três irmãos com IMAGe por CDKN1C

Hamajima e colaboradores descreveram em 2013, na revista PLoS One, três irmãos japoneses filhos de pais não consanguíneos de estatura normal (pai 182 cm, mãe 158 cm), sem outros familiares afetados [23]. Os três nasceram com RCIU grave: o primeiro, um rapaz, às 37 semanas e 1 dia, com 1374 g (−3,6 DP) e 38 cm (−4,5 DP); a irmã, às 39 semanas e 1 dia, com 1772 g (−3,8 DP) e 41 cm (−4,4 DP); o irmão mais novo, às 37 semanas e 4 dias, com 1808 g (−2,8 DP) e 41 cm (−3,2 DP) [23]. Tinham bossa frontal e raiz nasal achatada, e os dois rapazes tinham hipospádias e criptorquidia bilateral [23].

A insuficiência suprarrenal manifestou-se aos 4 meses, ao 1 mês e aos 8 dias, respetivamente, com episódios agudos recorrentes; as suprarrenais não eram visíveis na imagiologia [23]. A hidrocortisona começou aos 5 anos no mais velho, aos 2 anos na irmã e aos 8 dias no mais novo [23]. Não havia défice de GH, mas a falência de crescimento grave levou a tratamento com GH, iniciado aos 11, 8 e 6 anos com estaturas de −5,5, −4,5 e −3,7 DP; aos 15, 12 e 10 anos as estaturas eram 128,4 cm (−5,4 DP), 130,2 cm (−3,4 DP) e 121,6 cm (−2,3 DP) [23]. Nenhum tinha displasia metafisária nas radiografias feitas desde os 5, 3 e 1 ano; os três tinham falanges proximais finas, o mais velho teve doença de Perthes aos 13 anos e o mais novo uma anomalia cervical [23]. O desenvolvimento psicomotor era normal (a rapariga tinha um tique vocal); o mais velho teve pelos púbicos aos 11 anos e a rapariga a menarca aos 12 [23].

A sequenciação do exoma dos três irmãos e dos pais encontrou em todos os irmãos e na mãe, não afetada, a variante heterozigótica NM_000076.2:c.815T>G p.(Ile272Ser), que corresponde no transcrito MANE a NM_001122630.2:c.782T>G p.(Ile261Ser); o pai era homozigótico para o alelo normal [23, 27]. A proteína mutante perdeu a ligação ao PCNA e mostrou-se resistente à degradação pelo proteassoma [23]. As figuras do artigo, consultadas a partir da página do PubMed Central, mostram a estrutura de CDKN1C com a posição das variantes (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3787065/figure/pone-0075137-g001/), a árvore genealógica com a mãe portadora não afetada (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3787065/figure/pone-0075137-g002/) e o ensaio de estabilidade proteica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3787065/figure/pone-0075137-g005/) [23].

O caso ilustra quatro pontos: a transmissão através de uma mãe saudável, a variação da idade de início da insuficiência suprarrenal entre irmãos com a mesma variante, a possibilidade de ausência de displasia metafisária e a resposta variável à GH. A GH foi usada sem défice documentado, o que corresponde a uso fora da indicação de défice de GH; o rótulo europeu de somatropina admite a indicação de criança nascida pequena para a idade gestacional quando os critérios estão cumpridos [23, 65].

10.2 Contraste: uma adulta com IMAGe-I

Uma mulher americana de 22 anos com IMAGe-I, portadora de c.6518_6519del (paterna) e c.1686+32C>G (materna), tinha insuficiência suprarrenal primária desde uma crise aos 4 anos, imunodeficiência, puberdade atrasada com amenorreia primária e displasia esquelética grave, com 1,19 m e 24,9 kg [10]. Tomava hidrocortisona 2,5 mg três vezes por dia (8,4 mg/m²/dia) e fludrocortisona 0,05 mg/dia quando, na transição para a endocrinologia de adultos, se encontrou glicemia de 339 mg/dL e hemoglobina glicada de 8,9%, com insulina e péptido C normais e autoanticorpos negativos [10]. Diagnosticaram-se também hipotiroidismo e hipogonadismo secundários, com hipófise pequena na ressonância magnética [10]. Tratada inicialmente com insulina prandial e depois com sitagliptina e metformina, tinha hemoglobina glicada de 6,2% aos 10 meses e de 7,2% aos 3 anos [10]. O genótipo coincide com o de um dos doentes da série de Logan [4]. As figuras faciais e as curvas de crescimento da série de Logan estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6288413/figure/fig2/ [4].

10.3 Contraste: imunodeficiência combinada na síndrome FILS

Um rapaz de origem árabe, nascido em Israel de pais consanguíneos, com dois irmãos saudáveis e dois primos mortos na primeira infância por doença febril fulminante cerca de 25 anos antes, nasceu às 41 semanas por cesariana urgente, com 2700 g (percentil 3) e comprimento e perímetro cefálico normais [44]. Tinha face pequena «de pássaro», hipoplasia malar e mandibular, raiz nasal e columela proeminentes, fendas palpebrais oblíquas para baixo, boca pequena e orelhas de implantação baixa e rodadas para trás, válvula aórtica bicúspide, displasia de ambas as ancas, pé calcaneovalgo bilateral e pectus carinatum [44]. Às 5 semanas foi internado em cuidados intensivos por vómitos, diarreia e má progressão ponderal, com anemia normocítica de 6,5 g/dL sem sinais de hemólise, 6,9% de linfócitos atípicos e trombocitose de 903 × 10⁹/L, e foi transfundido [44]. Aos 12 meses o peso e a estatura estavam 4 desvios-padrão abaixo da mediana, com perímetro cefálico no percentil 3; aos 14 meses teve varicela grave após a vacina, com exantema crónico de aspeto granulomatoso nos membros durante 16 meses, cuja biópsia mostrou infiltrado linfo-histiocitário de linfócitos T CD3+, sem granulomas e com histiócitos CD163+ e CD68+ e negativos para langerina e S100 [44]. Aos 24 meses entrou em choque sético com mucosite, candidíase orofaríngea, hepatite, pancitopenia e pneumonia do lobo inferior direito, por vírus herpes simples tipo 1, Candida albicans e Pseudomonas aeruginosa [44]. As contagens absolutas de linfócitos B, T e NK eram normais; os linfócitos B de memória (CD19+CD27+) eram 0,5% (referência 6–15%) e os T de memória CD8+CD45RO+ 7% (referência 12,8–18%); a IgA estava aumentada (700 mg/dL; referência 27–300), com IgG, IgM e IgE totais normais e IgG3 de 300 mg/dL (referência 17,3–67,7); os títulos de anticorpos contra tétano, sarampo e parotidite eram baixos 9 meses depois da IgIV; a proliferação a mitogénios era normal mas ausente a antigénios de Bordetella pertussis e de Candida; os círculos de excisão do recetor de linfócitos T (TREC) do rastreio neonatal estavam no limite inferior (16 e 18 cópias/µL; normal acima de 12), e a repetição aos 24 meses e o repertório do recetor de linfócitos T eram normais [44]. O microarray cromossómico foi normal e o exoma em trio (GRCh37) mostrou NM_006231.4:c.4444+3A>G em homozigotia (NC_000012.11:g.133219990T>C; NC_000012.12:g.132643404T>C), herdada dos dois pais, com frequência de 0,003% no gnomAD; os autores classificaram-na como provavelmente patogénica (PM2, PP3, PP5), enquanto o ClinVar regista classificações conflituosas (VCV000041417, avaliação de agosto de 2025) [27, 31, 44]. Depois da profilaxia antimicrobiana, cinco internamentos por pneumonia e bronquiectasias na TC aos 27 meses levaram a IgIV mensal, seguida de 30 meses sem internamentos [44]. A carta descreve a anemia neonatal noutro passo como hemolítica não imune, o que diverge da ausência de sinais de hemólise referida no relato, e não descreve livedo; a figura 1 do artigo mostra a face aos 36 meses e as lesões cutâneas aos 27 e 36 meses [44]. A IgIV e a profilaxia são aqui uma conduta individual em imunodeficiência combinada sindrómica, e não uma recomendação para todos os doentes com variantes de POLE.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Na síndrome IMAGe por CDKN1C, o prognóstico depende sobretudo do reconhecimento da insuficiência suprarrenal: o atlas de displasias ósseas sublinha que o desconhecimento dos sintomas endócrinos pode causar morte inesperada, e na família argentina dez crianças da linha materna morreram no período neonatal com quadro sugestivo antes da descoberta da base genética [12, 21]. Com tratamento, o desenvolvimento cognitivo foi normal em 15 de 16 doentes com informação, e o mais velho descrito tinha 26 anos [1]. A baixa estatura persiste (−2,7 a −6,5 DP), e os dados sobre a estatura adulta são escassos; Lienhardt descreveu estatura adulta baixa e puberdade normal [1, 19]. Na população geral com insuficiência suprarrenal primária, as crises ocorrem em 5–10 por 100 doentes-ano, com mortalidade de cerca de 0,5 por 100 doentes-ano; num estudo prospetivo de adultos, a taxa foi de 8,3 crises por 100 doentes-ano, o que corresponde a cerca de um em cada 12 doentes por ano [13, 56]. Na hiperplasia suprarrenal congénita pediátrica, a taxa foi de 5,8 crises por 100 doentes-ano, com infeções respiratórias como principal desencadeante na primeira infância, e a mediana entre os primeiros sintomas e a crise foi de 1 dia [13]. Estes números não foram medidos na IMAGe.

Na IMAGe-I, o prognóstico depende também da imunodeficiência e do risco de neoplasia. Na série original, a irmã de um probando, com o mesmo genótipo, morreu aos 22 meses de infeção por vírus herpes simples, e o OMIM refere que dois doentes e a irmã afetada de um probando morreram de infeções respiratórias; uma das irmãs australianas de Tan morreu subitamente aos 3 meses após uma infeção respiratória [3, 4]. A revisão de 2026 contabiliza duas mortes por infeção na IMAGe-I e uma na FILS [9]. Foram descritos linfomas aos 2, 11, 17 e 28 anos [4, 11]. Há adultos descritos aos 31, 39 e 50 anos na série de Logan [4]. A imunodeficiência pode atenuar-se: um doente chinês com IgG baixa aos 3 anos tinha imunoglobulinas e subpopulações normais aos 19 anos [9]. A diabetes tipo 2 aos 22 anos e a diabetes de início no adulto jovem da variante CDKN1C p.(Arg281Ile) sugerem que o metabolismo glicídico deve ser vigiado [10, 16].

11.2 Tabela de vigilância

O GeneReviews fixa, para a IMAGe, a medição do crescimento em cada consulta, a avaliação endocrinológica anual (insuficiência suprarrenal, hipercalciúria e nefrocalcinose), a ortopedia conforme necessário e a avaliação neurológica e do desenvolvimento em cada consulta [1]. As fontes consultadas não descrevem um protocolo de vigilância imunológica ou oncológica para a IMAGe-I, e os intervalos dessas linhas dependem do critério da imunologia.

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes IMAGe e IMAGe-I partilham a associação de restrição do crescimento de início pré-natal, insuficiência suprarrenal primária por hipoplasia das glândulas, alterações esqueléticas que aparecem ou se acentuam depois do primeiro ano e anomalias genitais nos rapazes, mas resultam de mecanismos e modos de transmissão diferentes [1, 4]. Na forma por CDKN1C, variantes missense num segmento de oito aminoácidos do domínio de ligação ao PCNA estabilizam a proteína p57KIP2 e travam a entrada na fase S; a doença só se manifesta quando a variante vem da mãe, de modo que mulheres saudáveis que a herdaram do pai têm metade dos filhos afetados [1, 7, 23]. Na forma por POLE, a combinação de uma variante intrónica hipomórfica com uma variante nula reduz a polimerase ε a uma fração da normal e acrescenta imunodeficiência variável, microcefalia, estatura muito mais baixa, infeções graves e linfomas [4, 9, 11].

O diagnóstico assenta na associação de RCIU com insuficiência suprarrenal sem hiperplasia das glândulas, e o estudo genético tem de prever as particularidades de cada gene: CDKN1C tem conteúdo GC elevado e só as variantes de sequência causam IMAGe, e as variantes intrónicas profundas de POLE podem escapar ao exoma e exigir genoma ou estudo do ARN [1, 7, 11]. O nome da variante deve indicar o transcrito, porque a literatura de CDKN1C usa NM_000076.2 e o transcrito MANE tem numeração diferente [27].

O tratamento é o da insuficiência suprarrenal primária: hidrocortisona em dose fisiológica (cerca de 8–10 mg/m²/dia na criança), fludrocortisona, cloreto de sódio no lactente com vigilância do cálcio, regras de doença, hidrocortisona injetável de emergência, cartão de alerta e educação da família [1, 13, 46, 48]. A GH, a cirurgia urológica, a indução pubertária e a ortopedia completam a gestão; na IMAGe-I, a imunologia e a vigilância de linfoma e infeção por EBV são parte do seguimento, e o transplante de células hematopoéticas foi usado em casos graves [1, 4, 11]; na FILS, a IgIV mensal foi seguida de 30 meses sem internamentos num doente com bronquiectasias e pneumonias de repetição [44]. Nenhuma das formas tem tratamento dirigido, ensaio clínico ou diretriz própria, e os dados vêm de algumas dezenas de doentes publicados; o aconselhamento familiar, com atenção à transmissão materna na forma por CDKN1C e à herança recessiva na forma por POLE, permite o diagnóstico dos irmãos antes da primeira crise [1, 9].

13. Referências Bibliográficas

1. Schrier Vergano SA, Deardorff MA. IMAGe Syndrome. 2014 Mar 13 [updated 2021 Aug 5]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK190103/ PMID: 24624461.
2. OMIM. #614732 Intrauterine growth retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenita, and genital anomalies; IMAGE. Baltimore: Johns Hopkins University; updated 21 Feb 2019. Disponível em: https://omim.org/entry/614732
3. OMIM. #618336 Intrauterine growth retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenita, genital anomalies, and immunodeficiency; IMAGEI. Created 21 Feb 2019. Disponível em: https://omim.org/entry/618336
4. Logan CV, Murray JE, Parry DA, Robertson A, Bellelli R, Tarnauskaitė Ž, et al. DNA Polymerase Epsilon Deficiency Causes IMAGe Syndrome with Variable Immunodeficiency. Am J Hum Genet. 2018;103(6):1038-1044. doi:10.1016/j.ajhg.2018.10.024. PMID: 30503519. PMC6288413.
5. OMIM. *600856 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C; CDKN1C. Disponível em: https://omim.org/entry/600856
6. OMIM. *174762 Polymerase, DNA, epsilon-1, catalytic subunit; POLE. Disponível em: https://omim.org/entry/174762
7. Arboleda VA, Lee H, Parnaik R, Fleming A, Banerjee A, Ferraz-de-Souza B, et al. Mutations in the PCNA-binding domain of CDKN1C cause IMAGe syndrome. Nat Genet. 2012;44(7):788-92. doi:10.1038/ng.2275. PMID: 22634751. PMC3386373.
8. Orphanet. IMAGe syndrome (ORPHA:85173). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/85173
9. Mao D, Chen J, Chen Y, Wei H, Shen L, Zhang G, et al. Clinical characterization and analysis of the POLE gene in three Chinese patients with IMAGEI syndrome. BMC Pediatr. 2026;26:1. doi:10.1186/s12887-025-06067-9. PMID: 41618189. PMC12977648.
10. Horvit A, Mulpuri N, Mirfakhraee S, White PC, Abramowitz J. Type 2 Diabetes in a Patient With IMAGe Syndrome Secondary to Polymerase Epsilon Pathogenic Variants. JCEM Case Rep. 2025;3(7):luaf132. doi:10.1210/jcemcr/luaf132. PMID: 40496473. PMC12150395.
11. Nakano T, Sasahara Y, Kikuchi A, Moriya K, Niizuma H, Niihori T, et al. Novel POLE mutations identified in patients with IMAGE-I syndrome cause aberrant subcellular localisation and protein degradation in the nucleus. J Med Genet. 2022;59(11):1116-22. doi:10.1136/jmedgenet-2021-108300. PMID: 35534205. PMC9613869.
12. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 812–814.
13. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-89. doi:10.1210/jc.2015-1710. PMID: 26760044. PMC4880116.
14. European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN). Adrenal. Disponível em: https://endo-ern.eu/specific-expertise/adrenal/
15. European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases (ERN RITA). Disponível em: https://ern-rita.org/
16. Kerns SL, Guevara-Aguirre J, Andrew S, Geng J, Guevara C, Guevara-Aguirre M, et al. A novel variant in CDKN1C is associated with intrauterine growth restriction, short stature, and early-adulthood-onset diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):E2117-22. doi:10.1210/jc.2014-1949. PMID: 25057881. PMC4184067.
17. OMIM. #615139 Facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, and short stature; FILS. Disponível em: https://omim.org/entry/615139
18. Vilain E, Le Merrer M, Lecointre C, Desangles F, Kay MA, Maroteaux P, et al. IMAGe, a new clinical association of intrauterine growth retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenita, and genital anomalies. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(12):4335-40. doi:10.1210/jcem.84.12.6186. PMID: 10599684.
19. Lienhardt A, Mas JC, Kalifa G, Chaussain JL, Tauber M. IMAGe association: additional clinical features and evidence for recessive autosomal inheritance. Horm Res 2002 57 Suppl 2 71-8. doi:10.1159/000058105. PMID: 12065932.
20. Tan TY, Jameson JL, Campbell PE, Ekert PG, Zacharin M, Savarirayan R. Two sisters with IMAGe syndrome: cytomegalic adrenal histopathology, support for autosomal recessive inheritance and literature review. Am J Med Genet A. 2006;140(16):1778-84. doi:10.1002/ajmg.a.31365. PMID: 16835919.
21. Bergadá I, Del Rey G, Lapunzina P, Bergadá C, Fellous M, Copelli S. Familial occurrence of the IMAGe association: additional clinical variants and a proposed mode of inheritance. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(6):3186-90. doi:10.1210/jc.2004-1589. PMID: 15769992.
22. Amano N, Naoaki H, Ishii T, Narumi S, Hachiya R, Nishimura G, et al. Radiological evolution in IMAGe association: a case report. Am J Med Genet A. 2008;146A(16):2130-3. doi:10.1002/ajmg.a.32425. PMID: 18627061.
23. Hamajima N, Johmura Y, Suzuki S, Nakanishi M, Saitoh S. Increased protein stability of CDKN1C causes a gain-of-function phenotype in patients with IMAGe syndrome. PLoS One. 2013;8(9):e75137. doi:10.1371/journal.pone.0075137. PMID: 24098681. PMC3787065.
24. Kato F, Hamajima T, Hasegawa T, Amano N, Horikawa R, Nishimura G, et al. IMAGe syndrome: clinical and genetic implications based on investigations in three Japanese patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(5):706-13. doi:10.1111/cen.12379. PMID: 24313804.
25. Pachlopnik Schmid J, Lemoine R, Nehme N, Cormier-Daire V, Revy P, Debeurme F, et al. Polymerase ε1 mutation in a human syndrome with facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, and short stature ("FILS syndrome"). J Exp Med. 2012;209(13):2323-30. doi:10.1084/jem.20121303. PMID: 23230001. PMC3526359.
26. Pedreira CC, Savarirayan R, Zacharin MR. IMAGe syndrome: a complex disorder affecting growth, adrenal and gonadal function, and skeletal development. J Pediatr. 2004;144(2):274-7. doi:10.1016/j.jpeds.2003.09.052. PMID: 14760276.
27. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. Consultado em 31 de outubro de 2026: https://variantvalidator.org
28. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 358–359.
29. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 30.
30. Borges KS, Arboleda VA, Vilain E. Mutations in the PCNA-binding site of CDKN1C inhibit cell proliferation by impairing the entry into S phase. Cell Div. 2015;10:2. doi:10.1186/s13008-015-0008-8. PMID: 25861374. PMC4389716.
31. ClinVar. National Center for Biotechnology Information. VCV000035528, VCV000035529, VCV000035530, VCV000035531, VCV000035532, VCV000132130, VCV000619085, VCV000041417. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
32. Brioude F, Oliver-Petit I, Blaise A, Praz F, Rossignol S, Le Jule M, et al. CDKN1C mutation affecting the PCNA-binding domain as a cause of familial Russell Silver syndrome. J Med Genet. 2013;50(12):823-30. doi:10.1136/jmedgenet-2013-101691. PMID: 24065356.
33. National Center for Biotechnology Information. ClinVar. VCV000192361: NM_001122630.2(CDKN1C):c.803G>T (p.Arg268Leu); VCV000035530: NM_001122630.2(CDKN1C):c.803G>C (p.Arg268Pro) [acesso em 2026 Oct 6]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/192361/
34. Binder G, Ziegler J, Schweizer R, Habhab W, Haack TB, Heinrich T, et al. Novel mutation points to a hot spot in CDKN1C causing Silver-Russell syndrome. Clin Epigenetics. 2020;12(1):152. doi:10.1186/s13148-020-00945-y. PMID: 33076988. PMC7574352.
35. Berland S, Haukanes BI, Juliusson PB, Houge G. Deep exploration of a CDKN1C mutation causing a mixture of Beckwith-Wiedemann and IMAGe syndromes revealed a novel transcript associated with developmental delay. J Med Genet. 2022;59(2):155-164. doi:10.1136/jmedgenet-2020-107401. PMID: 33443097. PMC8788247.
36. Dalili S, Hoseini Nouri SA, Sharifi A, Bayat R, Talebi S, Savad S, et al. An Intronic Variant in CDKN1C Gene Causing IMAGe Syndrome in an Iranian Girl. Mol Genet Genomic Med. 2025;13(11):e70154. doi:10.1002/mgg3.70154. PMID: 41218602. PMC12604900.
37. Shuman C, Kalish JM, Weksberg R. Beckwith-Wiedemann Syndrome. 2000 Mar 3 [updated 2023 Jun 8]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1394/
38. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 272–275 (Overgrowth).
39. Beckwith-Wiedemann syndrome. In: Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 218–223.
40. Saal HM, Harbison MD, Netchine I. Silver-Russell Syndrome. 2002 Nov 2 [updated 2024 May 9; revised 2025 Jan 9]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1324/
41. Sabir AH, Ryan G, Mohammed Z, Kirk J, Kiely N, Thyagarajan M, et al. Familial Russell-Silver Syndrome like Phenotype in the PCNA Domain of the CDKN1C Gene, a Further Case. Case Rep Genet. 2019;2019:1398250. doi:10.1155/2019/1398250. PMID: 31976094. PMC6959155.
42. Orphanet. Intrauterine growth restriction-short stature-early adult-onset diabetes syndrome (ORPHA:436144). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/436144
43. Roberts ME, Nimrichter S, Marshall ML, Flynn EK, Person R, Hruska KS, et al. Phenotypic continuum between POLE-related recessive disorders: A case report and literature review. Am J Med Genet A. 2022;188(10):3121-3125. doi:10.1002/ajmg.a.62908. PMID: 35860951.
44. Curelaru S, Krystal E, Kessel A, Marcus-Mandelblit N, Spiegel R. Successful treatment of a patient with POLE1 deficiency. Pediatr Allergy Immunol. 2026;37(8):e70469. doi:10.1111/pai.70469. PMID: 42618545. PMC13489971.
45. Orphanet. Facial dysmorphism-immunodeficiency-livedo-short stature syndrome (ORPHA:352712). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/352712
46. National Institute for Health and Care Excellence. Adrenal insufficiency: identification and management. NICE guideline NG243. London: NICE; 28 Aug 2024. Disponível em: https://www.nice.org.uk/guidance/ng243
47. Çamtosun E, Dündar İ, Akıncı A, Kayaş L, Çiftci N. Pediatric Primary Adrenal Insufficiency: A 21-year Single Center Experience. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2021;13(1):88-99. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2020.2020.0132. PMID: 32938577. PMC7947721.
48. Mushtaq T, Ali SR, Boulos N, Boyle R, Cheetham T, Davies JH, et al. Emergency and perioperative management of adrenal insufficiency in children and young people: British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes consensus guidance. Arch Dis Child. 2023;108(11):871-878. doi:10.1136/archdischild-2022-325156. PMID: 37045585. PMC10646833.
49. Kim YM, Seo GH, Kim GH, Ko JM, Choi JH, Yoo HW. A case of an infant suspected as IMAGE syndrome who were finally diagnosed with MIRAGE syndrome by targeted Mendelian exome sequencing. BMC Med Genet. 2018;19(1):35. doi:10.1186/s12881-018-0546-4. PMID: 29506479. PMC5836387.
50. Narumi S, Amano N, Ishii T, Katsumata N, Muroya K, Adachi M, et al. SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet. 2016;48(7):792-7. doi:10.1038/ng.3569. PMID: 27182967.
51. OMIM. #617053 MIRAGE syndrome. Disponível em: https://omim.org/entry/617053
52. Orphanet. MIRAGE syndrome (ORPHA:494433). Paris: INSERM; 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/494433
53. Frugoni F, Dobbs K, Felgentreff K, Aldhekri H, Al Saud BK, Arnaout R, et al. A novel mutation in the POLE2 gene causing combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(2):635-638.e1. doi:10.1016/j.jaci.2015.06.049. PMID: 26365386. PMC4747780.
54. Buonocore F, Maharaj A, Qamar Y, Koehler K, Suntharalingham JP, Chan LF, et al. Genetic Analysis of Pediatric Primary Adrenal Insufficiency of Unknown Etiology: 25 Years' Experience in the UK. J Endocr Soc. 2021;5(8):bvab086. doi:10.1210/jendso/bvab086. PMID: 34258490. PMC8266051.
55. Primordial Dwarfism Registry. ClinicalTrials.gov identifier NCT04569149. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04569149
56. Nowotny H, Ahmed SF, Bensing S, Beun JG, Brösamle M, Chifu I, et al. Therapy options for adrenal insufficiency and recommendations for the management of adrenal crisis. Endocrine. 2021;71(3):586-594. doi:10.1007/s12020-021-02649-6. PMID: 33661460. PMC7929907.
57. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento: Hidrocortisona Generis 100 mg pó para solução injetável. Infomed med_id 31554. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=31554&tipo_doc=rcm
58. European Medicines Agency. Alkindi (hydrocortisone) granules in capsules for opening: EPAR – Product Information (Annex I, SmPC). Amsterdam: EMA; first authorisation 9 Feb 2018, renewal 9 Nov 2022. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alkindi-epar-product-information_en.pdf
59. U.S. Food and Drug Administration. Alkindi Sprinkle (hydrocortisone) oral granules. NDA 213876. Prescribing information (effective 2026-04-21); original approval 29 Sep 2020. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=213876
60. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento: Hidrocortisona Roussel 10 mg comprimidos. Phoenix Labs. Infomed med_id 571140. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=571140&tipo_doc=rcm
61. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento: Hidrocortisona Generis 10 mg comprimidos. Generis Farmacêutica. Infomed med_id 662384. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=662384&tipo_doc=rcm
62. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento: Inocort 0,1 mg comprimidos (acetato de fludrocortisona). Inovemed; 1.ª autorização 23/10/2024; revisão 04/2026. Infomed. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
63. Fludrocortisone acetate tablets USP 0.1 mg. Prescribing information (American Health Packaging; DailyMed/openFDA effective 2025-05-19). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=fludrocortisone
64. Lindemeyer RG, Rashewsky SE, Louie PJ, Schleelein L. Anesthetic and dental management of a child with IMAGe syndrome. Anesth Prog. 2014;61(4):165-8. doi:10.2344/0003-3006-61.4.165. PMID: 25517553. PMC4269357.
65. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento: Genotropin 5,3 mg/12 mg pó e solvente para solução injetável (somatropina). Pfizer. Infomed med_id 3847. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=3847&tipo_doc=rcm
66. Ko JM, Lee JH, Kim GH, Kim AR, Yoo HW. A case of a Korean newborn with IMAGe association presenting with hyperpigmented skin at birth. Eur J Pediatr. 2007;166(8):879-80. doi:10.1007/s00431-006-0321-y. PMID: 17120039.
67. Bolomiti M, Båtnes-Pedersen E, Telman G, Januszkiewicz-Lewandowska D. A Case report: Co-occurrence of IMAGe syndrome and Rhabdomyosarcoma. Cancer Genet. 2021;256-257:100-105. doi:10.1016/j.cancergen.2021.05.006. PMID: 34098225.