Síndromes ASXL (Bohring-Opitz, Shashi-Pena e Bainbridge-Ropers)

Perturbações do desenvolvimento causadas por variantes germinativas nos genes ASXL1, ASXL2 e ASXL3, reguladores Polycomb do complexo PR-DUB

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Fontes da tabela: GeneReviews [1–4], Orphanet [5–7], OMIM [8–13], VariantValidator [14], diretrizes de vigilância tumoral e de hiperinsulinismo [15, 16], registo de ensaios [17], coorte de 2026 [18] e, para a síndrome PERCHING, Orphanet, OMIM e séries publicadas [19–24].

1. Introdução

1.1 Uma família de genes, três síndromes

Os genes ASXL1, ASXL2 e ASXL3 (de additional sex combs-like) são os homólogos humanos do gene asx de Drosophila e codificam proteínas do grupo Polycomb que participam na regulação epigenética do desenvolvimento embrionário [3]. Variantes germinativas truncantes em cada um destes genes causam uma síndrome própria: a síndrome de Bohring-Opitz (BOS), associada a ASXL1; a síndrome de Shashi-Pena (SHAPNS), associada a ASXL2; e a síndrome de Bainbridge-Ropers (BRPS), também chamada perturbação relacionada com ASXL3 [25, 26]. As três partilham atraso global do desenvolvimento, hipotonia, dificuldades alimentares na lactância e alguns traços faciais, mas diferem no crescimento, no perímetro cefálico, na gravidade da deficiência intelectual e nas complicações sistémicas, de tal modo que constituem entidades clinicamente distintas dentro de uma mesma família génica [25, 26]. Este artigo trata a classe inteira, incluindo a síndrome de Shashi-Pena, e aprofunda cada entidade nas secções em que as diferenças têm consequência clínica.

1.2 Síndrome de Bohring-Opitz: da descrição clínica ao gene

Em 1975, Oberklaid e Danks descreveram uma criança que interpretaram como portadora da síndrome de trigonocefalia de Opitz (síndrome C) [8]. Em 1999, Bohring e colaboradores apresentaram quatro casos esporádicos não aparentados que se assemelhavam à síndrome C, mas se distinguiam dela pela restrição do crescimento intrauterino, fenda labial ou palatina, exoftalmia, envolvimento retiniano, deformidades em flexão dos membros superiores, luxação das cabeças radiais e hirsutismo frontal; identificaram ainda dois casos publicados anteriormente com o mesmo quadro (Addor 1995 e Oberklaid e Danks 1975) e propuseram tratar-se do extremo grave da síndrome C ou de uma entidade nova [8, 27]. A descrição de mais quatro doentes e uma revisão crítica em 2006 consolidaram os critérios principais [8], e em 2011 Hastings e colaboradores propuseram critérios clínicos de diagnóstico, numa fase anterior à identificação do gene; apenas cinco dos doentes usados nessa proposta vieram a ter confirmação molecular [1, 28]. O manual de Smith, na edição de 2022, regista a síndrome também com o epónimo Oberklaid-Danks e refere cerca de 50 doentes descritos, pouco menos de metade com confirmação molecular [29].

A causa molecular foi identificada em 2011 por Hoischen e colaboradores, que sequenciaram o exoma de três doentes e encontraram, em cada um, uma variante sem sentido heterozigótica de novo em ASXL1; no total, 7 de 13 indivíduos com fenótipo de BOS tinham variantes de novo no gene, o que sugeriu heterogeneidade genética [30]. Entre os sete doentes com variante, seis eram do sexo feminino e um do masculino, com idades entre 2,5 e 24 anos, e dois tinham morrido (aos 6 anos e às 23 horas de vida); os dois mais velhos mostravam que a face, os olhos proeminentes e o nevus facial se atenuam com a idade [8]. Em paralelo, Kaname e colaboradores identificaram variantes em CD96 numa forma da síndrome C, incluindo um doente previamente descrito como «C-like», o que deixou em aberto se a síndrome C e a BOS formam um gradiente clínico ou um conjunto de entidades geneticamente distintas [8, 31]. O GeneReviews de 2026 adota a nomenclatura diádica «síndrome de Bohring-Opitz relacionada com ASXL1», segundo a proposta de Biesecker e colaboradores para nomear doenças mendelianas pela associação gene-fenótipo, e inclui na descrição clínica apenas doentes com confirmação molecular [1, 32].

1.3 Síndrome de Bainbridge-Ropers

Em 2013, Bainbridge e colaboradores usaram sequenciação de genoma e de exoma em quatro indivíduos com uma síndrome não diagnosticada e encontraram variantes truncantes heterozigóticas de novo em ASXL3; os doentes partilhavam dificuldades alimentares graves, má progressão ponderal e alterações neurológicas com atraso significativo do desenvolvimento, com semelhanças com a BOS mas menor sobreposição fenotípica do que entre doentes com variantes em ASXL1 [33]. A entidade é designada síndrome de Bainbridge-Ropers ou, na terminologia diádica, perturbação relacionada com ASXL3 [3]. As séries de 2017 delinearam o fenótipo e mostraram que se trata de uma condição reconhecível [34, 35], e as coortes internacionais de 2021, 2025 e 2026 alargaram-no a formas ligeiras, herdadas e em mosaico [18, 36, 37]. Na descrição original, três dos quatro doentes tinham atraso psicomotor grave, dificuldades alimentares, restrição grave do crescimento pós-natal, sobrancelhas arqueadas, narinas antevertidas e desvio cubital das mãos; o quarto tinha atraso menos grave e crescimento normal; nenhum tinha a postura de BOS, miopia ou trigonocefalia, e uma criança nascida leve para a idade gestacional morreu aos 9 meses [12, 13]. Em 2016 foram descritos mais três doentes, todos dependentes de sonda de alimentação, sem fala e com marcha autónoma ausente ou precária [12]. Na série de 2017, recrutada no estudo Deciphering Developmental Disorders, os 12 doentes tinham entre 4 e 22 anos e deficiência intelectual moderada a profunda; dois não andavam, nove não falavam, 11 frequentavam ensino especial, três tinham epilepsia controlada e três um hábito marfanoide com aracnodactilia, estatura alta, pé plano e escoliose [12, 34].

1.4 Síndrome de Shashi-Pena

Em 2016, Shashi, Pena e colaboradores, com apoio da Undiagnosed Diseases Network, sequenciaram o exoma de seis probandos não aparentados com atraso do desenvolvimento, macrocefalia e dismorfia e encontraram em todos variantes truncantes de novo em ASXL2, gene até então sem doença mendeliana associada [25]. O fenótipo incluía macrocefalia, olhos proeminentes, sobrancelhas arqueadas, hipertelorismo, nevus glabelar, dificuldades alimentares neonatais, hipotonia e incapacidades do desenvolvimento; distinguia-se das síndromes associadas a ASXL1 e ASXL3 pela macrocefalia, pela ausência de restrição do crescimento e pela maior variabilidade do grau de deficiência intelectual [25]. Os seis doentes tinham entre 11 meses e 31 anos; todos tinham macrocefalia, presente ao nascer em três; quatro tinham pregas palmares profundas e dois malformações capilares fora da glabela; três tinham comunicação interauricular, três hipoglicemia episódica e vários alterações esqueléticas (cifose, escoliose, idade óssea avançada, densidade mineral óssea reduzida e fraturas); três tiveram convulsões febris na infância e um iniciou epilepsia generalizada aos 21 anos; a neuroimagem mostrou alargamento dos espaços extra-axiais, ventriculomegalia e perda de volume da substância branca em cinco, e era normal no doente mais velho [10]. Os probandos provinham de coortes com um total de 12 030 indivíduos com perturbações do neurodesenvolvimento, e a probabilidade de seis truncagens de novo no mesmo gene ocorrerem por acaso foi estimada em 1,47 × 10⁻¹⁰; a base ExAC continha apenas seis variantes putativas de perda de função de ASXL2, menos do que o esperado, o que indica intolerância do gene a estas variantes [10, 11]. O artigo original descrevia ASXL2 com 12 exões; a anotação atual do transcrito tem 13 exões, sem alterar a observação de que todas as variantes patogénicas se localizam nas duas últimas exões [2].

1.5 Definições usadas no artigo e enquadramento

Considera-se síndrome de Bohring-Opitz o quadro clínico sugestivo com variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica constitucional em ASXL1; síndrome de Shashi-Pena o quadro sugestivo com variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em ASXL2, até agora sempre truncante e localizada nas duas últimas exões; e perturbação relacionada com ASXL3 a presença de variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em ASXL3, dado que não existem critérios clínicos formais [1–3]. Em todas, uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [1–3]. Num plano mais amplo, estas síndromes pertencem às condições do desenvolvimento associadas aos complexos Polycomb e Trithorax; uma análise de 462 doentes da base DECIPHER mostrou enriquecimento de manifestações do tegumento, do crescimento, da cabeça e pescoço, dos membros e do aparelho digestivo, e agrupamentos génicos diferenciados por microcefalia, dismorfias dos membros e dedos, alterações do crescimento e comportamento, embora os agrupamentos individuais de doentes não coincidissem com o diagnóstico genético [38]. A variante somática de ASXL1 é, por outro lado, uma das alterações mais frequentes da hematopoiese clonal e das neoplasias mieloides, o que tem consequências diretas na interpretação laboratorial [39, 40].

1.6 Síndrome PERCHING (KLHL7): entidade diferencial agrupada

A síndrome PERCHING é uma doença multissistémica autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em KLHL7 e entra neste artigo porque reproduz a face e a postura da BOS e é, depois das síndromes ASXL, a causa genética mais frequente de quadros «Bohring-Opitz-like» sem variante em ASXL1 [19, 22]. A primeira descrição surgiu em 2016, a partir de um centro de referência europeu para a síndrome de Crisponi e a síndrome de sudorese induzida pelo frio tipo 1 (CS/CISS1): entre 64 doentes de 60 famílias referenciados entre 2007 e 2014 com suspeita clínica de CS/CISS1, 25 não tinham variante em CRLF1; o exoma dos cinco doentes com fenótipo mais típico, de quatro famílias turcas consanguíneas, revelou quatro variantes homozigóticas em KLHL7, o que corresponde a cerca de 6,7% da coorte [23]. O OMIM catalogou a entidade como síndrome de Crisponi/sudorese induzida pelo frio tipo 3 (CISS3) [22]. Em 2017, a sequenciação do exoma em duas famílias com suspeita de herança recessiva e a partilha de dados pela Matchmaker Exchange identificaram seis doentes de quatro famílias com variantes truncantes bialélicas, microcefalia, exoftalmia, nevus flammeus glabelar e contraturas, cinco deles com postura de BOS, e o fenótipo passou a ser descrito como «Bohring-Opitz-like» [24]. Em 2019, a descrição de dois irmãos de origem guatemalteca, cujos traços se sobrepunham de forma inconsistente aos dois fenótipos, levou à proposta do acrónimo PERCHING para o espetro recessivo de KLHL7, e no mesmo ano uma criança indiana com sobreposição dos dois quadros e sudorese induzida pelo frio confirmou a continuidade entre eles [41, 42]. O OMIM abandonou a designação CISS3 porque a sudorese induzida pelo frio é rara com variantes de KLHL7 [22]. A Orphanet mantém três entradas: síndrome «Bohring-Opitz-like» relacionada com KLHL7 (ORPHA:603689), síndrome de Crisponi/CISS-like relacionada com KLHL7 (ORPHA:603694) e síndrome de sobreposição entre as duas (ORPHA:603684) [19–21]. Neste artigo, considera-se síndrome PERCHING o quadro compatível com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em KLHL7, independentemente do predomínio dos traços de BOS ou de CS/CISS; a retinite pigmentar 42 (RP42), causada por variantes heterozigóticas de KLHL7, é tratada como doença alélica [22, 43].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Os genes e as proteínas ASXL

ASXL1 localiza-se em 20q11.21 e codifica a proteína do grupo Polycomb ASXL1; ASXL2 localiza-se em 2p23.3 e codifica a proteína putativa ASXL2; ASXL3 localiza-se em 18q12.1 e codifica a proteína putativa ASXL3 [1–3]. Os transcritos MANE Select confirmados no VariantValidator são NM_015338.6 (NP_056153.2) para ASXL1, NM_018263.6 (NP_060733.4) para ASXL2 e NM_030632.3 (NP_085135.1) para ASXL3 [14]. Os três genes participam na definição do padrão corporal durante a embriogénese e codificam proteínas envolvidas na regulação epigenética e na montagem de fatores de transcrição em locais genómicos específicos [25]. ASXL3 é expresso nos mesmos tecidos que ASXL1 (cérebro, medula espinal, rim, fígado e medula óssea), embora em nível mais baixo, e a correlação dos padrões de expressão é uma explicação proposta para a sobreposição fenotípica entre BOS e BRPS [3].

ASXL1 é uma proteína-arcabouço epigenética sem atividade catalítica própria que organiza modificações da cromatina através de vários complexos proteicos [1]. Atua por dois mecanismos principais: forma com a desubiquitinase BAP1 (síndrome de Küry-Isidor e predisposição tumoral BAP1) o complexo PR-DUB (Polycomb repressive deubiquitinase), que remove a monoubiquitina da lisina 119 da histona H2A (H2AK119Ub), e interage com o complexo repressivo Polycomb 2 (PRC2), regulando a trimetilação da lisina 27 da histona H3 (H3K27me3) [1]. Os estudos estruturais mostram que o domínio DEUBAD de ASXL1 se liga ao domínio catalítico de BAP1 e estimula a desubiquitinação especificamente em substratos nucleossómicos; por estas interações, ASXL1 regula a expressão dos genes HOX e de outros reguladores do padrão embrionário [1]. A perda constitucional de Asxl1 no ratinho causa anoftalmia, microcefalia, fenda palatina e malformações mandibulares, com letalidade embrionária de 80% [1]. Em 2025, a deleção de Asxl1 no ratinho mostrou causar microcefalia por redução do tamanho e do número de neurónios corticais, com menor proliferação e maior apoptose das células estaminais neurais, num mecanismo dependente de Ezh2 e do PRC2 [44].

Os estudos multiómicos em células primárias de 18 doentes com BOS e 49 controlos (ATAC-seq, metilação do ADN, ligação de metilação de histonas e transcriptoma, em sangue periférico e fibroblastos) mostraram que as variantes de ASXL1 produzem efeitos transversais aos tecidos em várias camadas do epigenoma, com ativação da via WNT canónica a nível transcricional e proteico e aumento de VANGL2, proteína da via de polaridade celular planar que atua através da sinalização WNT não canónica [45]. ASXL2 funciona de forma redundante com ASXL1 e ASXL3 no complexo PR-DUB; no ratinho, Asxl2 regula a homeostasia esquelética, lipídica e da glicose e o desenvolvimento cardíaco, e os ratinhos sem Asxl2 apresentam intolerância à glicose, resistência à insulina e lipodistrofia, mediadas pela interação com o recetor PPARγ [2, 46]. Estes ratinhos têm ainda osteopetrose, e noutra linha knockout apresentam menor peso, anomalias esqueléticas e vertebrais, cardiopatia congénita com cardiomegalia e disfunção cardíaca e morte prematura [11]. Em linhas celulares de adipócitos, ASXL1 e ASXL2 têm papéis opostos sobre PPARγ: ASXL1 atua como correpressor, através do domínio de ligação a HP1 e em associação com HP1α e H3K9 metilada, e ASXL2 como coativador, em associação com MLL1 e com marcas de cromatina ativa [9, 11].

As três proteínas partilham um domínio N-terminal (ASXN) e um domínio intermédio (ASXM), que no caso de ASXL1 inclui o domínio de homologia com Asx, e terminam num dedo de zinco do tipo PHD (plant homeodomain) [9, 11, 13]. ASXL1 tem 1 541 aminoácidos (cerca de 165,5 kDa), com uma região rica em serina, três sinais de localização nuclear, motivos PEST e um motivo de ligação a recetores nucleares; o gene tem 13 exões em 81 kb, a exão 3 com apenas 3 pb e a exão 13 com toda a região 3′ não traduzida, de cerca de 5 kb [9]. ASXL2 tem 1 435 aminoácidos, com 29,8% de identidade com ASXL1, codificados por 13 exões em cerca de 139 kb; ASXL3 é a maior da família, com 2 248 aminoácidos codificados por 12 exões, e distingue-se por uma região rica em prolina imediatamente antes do PHD [11, 13]. Os loci são parálogos: DNMT3B–ASXL1–KIF3B em 20q corresponde a DNMT3A–ASXL2–KIF3C em 2p23.3, e ASXL3–DTNA em 18q12.1 corresponde a ASXL2–DTNB [9, 11, 13].

2.2 Mecanismo de doença: perda de função, efeito dominante-negativo ou ganho de função

As variantes associadas à BOS e à SHAPNS são truncantes e concentram-se nas duas últimas exões codificantes, o que lhes permite escapar ao decaimento do ARNm mediado por codões sem sentido (NMD) e produzir proteínas truncadas [1, 2]. Para a BOS, o GeneReviews considera o mecanismo desconhecido, com dados a favor de perda de função ou de ganho de função tóxico [1]. Na SHAPNS, os estudos de ARNm do trabalho original demonstraram expressão dos dois alelos no sangue e ausência de redução do transcrito mutado, o que apoia um efeito dominante-negativo; não foram descritas deleções exónicas de ASXL2 em doentes com o fenótipo e não há evidência de que a haploinsuficiência contribua para ele [2, 25]. Uma família com translocação equilibrada t(2;11)(p23;q23) a perturbar ASXL2, estudada por sequenciação nanopore, mostrou redução do ARNm do gene; o probando tinha atraso do desenvolvimento sem a gestalt facial nem a macrocefalia, e o pai e a avó paterna portadores tinham desenvolvimento normal, observação incompatível com o mecanismo dominante-negativo e que distingue este cenário da SHAPNS clássica [2, 47]. Para ASXL3, o GeneReviews de 2020 indica perda de função, e todas as variantes heterozigóticas causais descritas eram truncantes ou de splicing [3]. Nos fibroblastos de um doente com NM_030632.3:c.1448dup p.(Thr484AsnfsTer5), na região de agrupamento 5′, o ARNm e a proteína estavam reduzidos a cerca de 50%, com aumento de H2AK119Ub1, H3K27me3 normal e desregulação de genes ligados à regulação transcricional, à proliferação e ao desenvolvimento do tubo digestivo, dados compatíveis com haploinsuficiência para esta variante [13, 14]. As bases populacionais contêm truncagens de ASXL1 e ASXL3 situadas a montante e a jusante das regiões associadas à doença em indivíduos sem fenótipo descrito, o que limita a interpretação de truncagens fora dessas regiões [13].

Os dados de 2025 e 2026 estão a modificar este enquadramento. Nas células da hematopoiese clonal e da leucemia mielomonocítica crónica, as proteínas ASXL1 truncadas aumentam a atividade desubiquitinase do PR-DUB, interagem com o complexo EHMT1-EHMT2 e reduzem H3K9me2, H3K9me3 e H2AK119Ub, com aumento da expressão de elementos transponíveis e de genes induzidos pelo interferão [48]. Quatro pré-publicações de 2026, ainda sem revisão por pares e de nível pré-clínico, apontam no mesmo sentido para as síndromes do desenvolvimento: em células estaminais embrionárias isogénicas, as variantes de BOS reduzem (sem abolir) H2AK119ub1 através de uma proteína ASXL1 truncada hiperestável, que desloca a montagem do PR-DUB dos complexos com ASXL2 e reduz a ligação do PRC2 e a deposição de H3K27me3 [49]; em fibroblastos de doentes com BOS, as truncagens de ASXL1 induzem um estado metabólico de tipo Warburg por repressão do transportador mitocondrial de piruvato, a montante da ativação da via WNT [50]; e, na BRPS, as truncagens de ASXL3 dos doentes escapam ao NMD e à degradação dependente de Cullin 4, acumulam proteína e causam desregulação transcricional que a expressão forçada da proteína completa não corrige, mas que oligonucleótidos antisense dirigidos a ASXL3 normalizam em grande parte [51]. Um modelo murino knock-in de uma variante de doente com BRPS reproduziu o escape ao NMD e a desregulação ligada ao PRC2, enquanto os ratinhos heterozigóticos knockout não tinham fenótipo [52]. Estes resultados sustentam a hipótese de que as truncagens distais dos três genes atuam por ganho de função ou efeito dominante-negativo, o que fundamenta as estratégias de redução alélica descritas na secção 7, mas ainda não alteram os critérios de classificação de variantes.

2.3 Espetro de variantes

Na BOS, a sequenciação deteta mais de 99% das variantes patogénicas conhecidas e a análise dirigida de deleções e duplicações menos de 1%, segundo dados do HGMD; todas as variantes descritas são de perda de função, sobretudo nas duas últimas exões [1]. Variantes ilustrativas normalizadas no VariantValidator são NM_015338.6:c.1210C>T p.(Arg404Ter) (NC_000020.11:g.32433408C>T), descrita num homem de 71 anos com fenótipo neuromuscular, e NM_015338.6:c.1720-2A>G, variante de splicing de um caso ligeiro de BOS cuja consequência proteica, demonstrada por estudo de ARNm em fibroblastos e publicada como p.I574VfsX22, só é previsível como p.? pela ferramenta [14, 53, 54]. Entre as variantes da descrição de 2011 contam-se NM_015338.6:c.2197C>T p.(Gln733Ter), numa recém-nascida que morreu às 23 horas de vida, c.2773C>T p.(Gln925Ter), num doente que morreu aos 6 anos, c.3083C>A p.(Ser1028Ter) e c.2893C>T p.(Arg965Ter); a deleção c.2407_2411del p.(Gln803ThrfsTer17) foi descrita numa criança de 3 anos com fenótipo típico [9, 14]. Na SHAPNS, todas as variantes associadas ao quadro clássico são frameshift, sem sentido ou de splicing deletérias de novo nas duas últimas exões; a sequenciação deteta 100% e nenhuma deleção ou duplicação foi descrita [2]. A variante do caso clínico da secção 10 é NM_018263.6:c.1792C>T p.(Gln598Ter) (NC_000002.12:g.25749764G>A) [14, 55]. Uma revisão de 11 doentes compilou, na notação dos autores sobre NM_018263.6, variantes como c.1225_1228delCCAA p.Pro409Asnfs*13, c.1288G>T p.Glu430*, c.2081dupG p.Gly696Argfs*11, c.2485C>T p.Gln829*, c.2971_2974delGGAG p.Gly991Argfs*3, uma missense c.4228T>G p.Cys1410Gly e a translocação t(2;11)(p23;q23); oito dos 11 tinham truncagens de novo [55]. As seis variantes da descrição original, anotadas em NM_018263.4 e confirmadas no transcrito MANE, foram c.2424del p.(Thr809ProfsTer32), c.2081dup p.(Gly696ArgfsTer11), c.2472del p.(Ser825ValfsTer16) e c.2971_2974del p.(Gly991ArgfsTer3) na última exão, e c.1225_1228del p.(Pro409AsnfsTer13) e c.1288G>T p.(Glu430Ter) na penúltima; em três delas o transcrito mutado escapava ao NMD [11, 14]. As variantes missense de ASXL2 foram relatadas como patogénicas e como de significado incerto em indivíduos com atraso ou deficiência intelectual sem os traços clássicos, muitas vezes herdadas de um progenitor não afetado, pelo que a evidência é insuficiente para lhes atribuir um fenótipo [2, 26].

Na perturbação relacionada com ASXL3, a sequenciação deteta 98–99% das variantes, a análise dirigida de deleções e duplicações 1–2% e o microarray raras deleções restritas ao gene; as missense heterozigóticas não são consideradas causais [3]. A coorte de 204 indivíduos de 2026 distinguiu variantes sujeitas a NMD (n = 87) de truncagens que lhe escapam (n = 117) e duas regiões de agrupamento mutacional, MCR1 (c.1095_2237, exão 11; n = 66) e MCR2 (c.3043_4906, exão 12; n = 101) [18]. Estas duas regiões correspondem às descritas antes: as variantes de 2013 concentravam-se no início da exão 11, entre os codões 404 e 659, entre os domínios N-terminais de arcabouço e o domínio C-terminal de ligação à cromatina, e a série de 2017 identificou uma segunda região entre os codões 1045 e 1444 [13]. Variantes recorrentes incluem NM_030632.3:c.4330C>T p.(Arg1444Ter) e a variante p.(Arg1036Ter) partilhada por duas irmãs, que corresponde a c.3106C>T no transcrito MANE [14, 56, 57].

2.4 Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

O GeneReviews não identifica correlações clinicamente relevantes na BOS nem na SHAPNS, e o registo de 39 doentes com BOS também não as encontrou [1, 2, 58]. Na BRPS, a série de 2017 não encontrou diferenças fenotípicas entre doentes com variantes nas duas regiões de agrupamento [12]; a análise de 2026, com maior número de doentes, mostrou microcefalia, apneia do sono, hiperventilação e uso de sonda de gastrostomia mais frequentes nos grupos com NMD e MCR1, deficiência intelectual e atraso global mais graves no MCR1 do que no MCR2 (P = 0,0031 e P = 0,0183) e mais diagnósticos formais de autismo nos grupos sem NMD e MCR2 [18]. Na coorte espanhola de 22 doentes, as variantes da região 3′ do exão 12 associaram-se a mais problemas alimentares perinatais e as da região 5′ do exão 11 a percentis mais baixos de estatura e perímetro cefálico e a sobrancelhas arqueadas [59]. A penetrância das variantes truncantes típicas é considerada completa nas formas de novo, mas a BRPS inclui famílias com variantes herdadas e grande variabilidade intrafamiliar, que pode refletir fatores modificadores ainda não identificados ou incerteza sobre a patogenicidade de algumas variantes herdadas [18, 36]. Dois irmãos com o mesmo genótipo de ASXL3 ilustram essa variabilidade: um tinha apraxia da fala com cognição largamente preservada e o outro deficiência intelectual, autismo e comunicação não verbal [60].

2.5 Assinatura de metilação

O perfil de metilação do ADN em sangue de 17 doentes com variantes em ASXL1 e 35 controlos emparelhados (matriz EPIC) identificou 763 CpG diferencialmente metiladas em 323 genes, incluindo HOXA5 e HOXB4 [61]. Um modelo de classificação baseado nesta assinatura permitiu reclassificar variantes de significado incerto de ASXL1; o perfil de um doente com variante em ASXL2 foi semelhante ao da BOS e os de três doentes com variantes em ASXL3 foram semelhantes aos controlos, e o relógio epigenético de Horvath mostrou aceleração da idade de metilação nos doentes com ASXL1 e no doente com ASXL2, mas não nos com ASXL3 [61]. O GeneReviews refere esta assinatura como ferramenta de classificação de variantes [1].

2.6 Hematopoiese clonal e doenças alélicas de ASXL1

ASXL1 é um dos três genes mais mutados na hematopoiese clonal relacionada com a idade, a par de DNMT3A e TET2 [1, 48]. As truncagens somáticas de ASXL1 associam-se a maior risco de progressão para neoplasia mieloide e de doença cardiovascular, e o excesso de mortalidade deve-se sobretudo às complicações cardiovasculares; esta hematopoiese clonal é mais frequente na obesidade, no tabagismo, em doenças autoimunes e na infeção pelo VIH, embora a associação não esteja esclarecida [1, 40, 62]. O manual da ESMO lista ASXL1 entre os genes condutores cuja deteção somática define a hematopoiese clonal de potencial indeterminado e a citopenia clonal de significado indeterminado, entre as mutações adicionais de pior prognóstico na mastocitose e entre os genes do conjunto mínimo recomendado para a leucemia mielomonocítica crónica; ASXL1 e ASXL2 fazem parte dos painéis mieloides como modificadores da cromatina [63]. As neoplasias esporádicas que contêm variantes somáticas em ASXL1, ASXL2 (fígado, mieloides, pâncreas) ou ASXL3 (adenomas paratiroideus, cancros do pâncreas e da próstata) não implicam predisposição hereditária [1–3].

Este facto tem uma consequência interpretativa direta. Uma criança de 6 anos com convulsões, atraso do desenvolvimento, dismorfia e má progressão ponderal tinha uma variante de ASXL1 já descrita como causal de BOS, mas observada sete vezes na base ExAC; a análise de todas as truncagens de ASXL1 nessa base indicou que a maioria é provavelmente somática, adquirida por expansão clonal hematopoiética com a idade [39]. Ignorar o mosaicismo somático pode levar a supor penetrância reduzida da BOS ou a classificar como benignas variantes patogénicas [1, 39]. A distinção entre uma variante constitucional e uma variante adquirida por expansão clonal apoia-se no contexto (criança com o fenótipo e variante heterozigótica de novo, ou adulto sem fenótipo com variante limitada à linhagem hematopoiética) e na demonstração da variante num tecido não hematopoiético, critério usado para provar a natureza germinativa da variante na família com leucemia descrita adiante [39, 64].

As formas alélicas germinativas fora da BOS são raras. Um pai e um filho desenvolveram síndrome mielodisplásica com progressão para leucemia mieloide aguda e tinham a mesma variante missense de ASXL1 em tecido hematológico e não hematológico, NM_015338.6:c.2957A>G p.(Asn986Ser) [1, 14, 64]. Variantes missense bialélicas de ASXL1 foram descritas num doente com erro inato da imunidade: macrocitose crónica, granulomas persistentes por vírus vacinal da rubéola e linfoma de Hodgkin associado ao vírus Epstein-Barr, com perda de células B, hipogamaglobulinemia, défice de células T citotóxicas e NK, fenótipo de exaustão das células T, perda global de metilação e envelhecimento epigenético acelerado, corrigidos in vitro pela transdução de ASXL1 selvagem [65]. As truncagens das duas últimas exões típicas da BOS não foram descritas como constitucionais em doentes com neoplasias hematológicas [1]. Para ASXL3, variantes missense bialélicas foram relatadas em quatro indivíduos de duas famílias com tetralogia de Fallot ou transposição das grandes artérias, associação que carece de confirmação [3, 66].

2.7 Padrão de herança

As três síndromes são autossómicas dominantes [1–3]. A irmandade com BOS descrita em 2003 levou a considerar a herança autossómica recessiva [8]; a demonstração posterior de transmissão a partir de progenitores com mosaicismo germinativo explica este tipo de recorrência dentro do modelo dominante [58, 67]. A forma de imunodeficiência por variantes missense bialélicas de ASXL1 e a possível cardiopatia por variantes missense bialélicas de ASXL3 constituem um segundo padrão, recessivo, associado a mecanismos e fenótipos diferentes das síndromes do desenvolvimento [65, 66].

2.8 KLHL7 e a síndrome PERCHING

KLHL7 localiza-se em 7p15.3; o transcrito MANE é o NM_001031710.3, e a proteína, com 586 aminoácidos, tem um domínio BTB (bric-a-brac, tramtrack and broad complex), um domínio BACK (BTB and C-terminal Kelch) e um domínio Kelch formado por seis motivos Kelch, que adota a estrutura de hélice β [23, 68]. A KLHL7 forma dímeros e liga-se à culina 3 (CUL3) pelos domínios BTB e BACK, funcionando como subunidade de reconhecimento de substrato de um complexo ubiquitina-ligase E3 BTB-CUL3-RBX1 que poliubiquitina proteínas destinadas à degradação no proteassoma; o domínio Kelch é o local presumido de ligação ao substrato [23, 42]. A expressão é ampla, incluindo os bastonetes da retina, e os substratos fisiológicos continuam desconhecidos [23]. Na hipótese dominante, a perda bialélica de função impede a ubiquitinação dos substratos, que se acumulam e lesam as células com maior atividade metabólica, entre as quais os fotorrecetores [23, 68].

Os dados funcionais apoiam a perda de função. A proteína codificada pelo alelo NM_001031710.3:c.1022del p.(Leu341TrpfsTer9) não foi detetada por Western blot em células transfetadas, compatível com degradação do mRNA mediada por codões sem sentido [23]. As três variantes missense originais no domínio Kelch mantiveram a localização perinuclear e a colocalização com a CUL3, e a modelação estrutural mostrou que NM_001031710.3:c.1258C>T p.(Arg420Cys) e NM_001031710.3:c.1115G>A p.(Arg372Gln) desfazem pontes salinas internas (Arg420–Glu452 e Arg372–Glu401) que estabilizam alças do domínio Kelch envolvidas no reconhecimento do substrato; os autores concluíram que estas variantes impedem a ligação ao substrato sem impedir a montagem do complexo, sem excluir efeitos sobre a estabilidade ou a atividade catalítica [23]. A deleção em fase NM_001031710.3:c.181_183del p.(Val61del), no domínio BTB, desfaz uma ponte de hidrogénio com a Ala65 e altera uma hélice α no modelo por homologia, o que sugere interferência com a ligação à CUL3 [42]. Em 2026, a sequenciação de RNA de leitura longa mostrou que a variante homozigótica NM_001031710.3:c.936+3_936+22del provoca salto dos exões 6 e 7 (r.619_936del, p.(Val207_Lys312del)), mas deixa também transcrito normal, um splicing parcial que pode contribuir para a variabilidade clínica [69].

A doença alélica RP42 resulta de variantes missense heterozigóticas no domínio BACK, como NM_001031710.3:c.449G>A p.(Ser150Asn), NM_001031710.3:c.457G>A p.(Ala153Thr) e NM_001031710.3:c.458C>T p.(Ala153Val), descritas pela primeira vez numa família escandinava de seis gerações [23, 43]. As variantes do resíduo Ala153 reduzem a interação com a CUL3 e a atividade E3 por efeito dominante-negativo, enquanto a substituição da Ser150 mantém a ligação à CUL3 [23]. A RP42 tem início tardio, muitas vezes depois dos 50 anos, progressão lenta, preservação da função foveal e constrição concêntrica dos campos visuais com poupança da periferia extrema [23, 68]. Os progenitores heterozigóticos de doentes com PERCHING examinados aos 30 e 34 anos, e um casal examinado aos 60 anos, não tinham sinais de retinopatia; a haploinsuficiência por um alelo truncante não parece bastar para causar doença retiniana, que nas formas dominantes depende do mecanismo dominante-negativo [23, 68].

Não há uma correlação genótipo-fenótipo estável. As primeiras variantes associadas ao fenótipo CS/CISS-like eram missense no domínio Kelch, e as da série «Bohring-Opitz-like» eram truncantes nos domínios BACK ou Kelch, nenhuma no BTB [22–24]; a descrição posterior de variantes no domínio BTB, de fenótipos mistos e de irmãos com diferenças clínicas entre si mostrou que o tipo e a posição da variante não predizem o quadro [41, 42, 70]. As variantes publicadas estão normalizadas abaixo no transcrito MANE; a numeração das publicações em NM_001031710.2 coincide com a do NM_001031710.3 para todas as variantes revistas [14].

Variantes confirmadas no VariantValidator (GRCh38) e, quando assinalado, no ClinVar [14, 71]. A variante missense homozigótica descrita num doente iraniano em 2024 foi publicada no transcrito não MANE NM_018846 e classificada pelos autores como de significado incerto, pelo que não entra na tabela [74].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Visão comparativa

As três síndromes partilham hipotonia e dificuldades alimentares no início da vida, atraso global do desenvolvimento e alguns traços faciais (nevus simplex glabelar, olhos proeminentes, hipertelorismo, sinófris ou sobrancelhas arqueadas), mas organizam-se num gradiente clínico. A BOS associa restrição do crescimento, microcefalia ou trigonocefalia, a postura característica dos membros superiores, vómito cíclico, miopia elevada, deficiência intelectual grave a profunda e risco aumentado de tumor de Wilms e hepatoblastoma; a SHAPNS associa supercrescimento, macrocefalia, hipoglicemia, anomalias dentárias e maior variabilidade cognitiva; a BRPS associa deficiência intelectual com fala ausente ou mínima, autismo, habitus marfanoide e uma face menos específica [1–3, 26]. As frequências que se seguem provêm de séries pequenas, com denominadores que variam de traço para traço porque cada um foi avaliado num subconjunto de doentes, e refletem em parte o viés de verificação das primeiras descrições.

Tabela construída a partir dos GeneReviews e das coortes citadas no texto [1–3, 18, 37, 55, 58, 59].

3.2 Síndrome de Bohring-Opitz

O GeneReviews de 2026 baseia-se em mais de 70 indivíduos com BOS e variante patogénica em ASXL1 publicados entre 2011 e 2024 [1]. A tabela seguinte reproduz as frequências compiladas, com os denominadores dos doentes avaliados para cada traço.

CIA, comunicação interauricular; CIV, comunicação interventricular; DI, deficiência intelectual; RCIU, restrição do crescimento intrauterino; RM, ressonância magnética. Fonte: GeneReviews [1].

Face e crânio. A face inclui microcefalia ou trigonocefalia com crista metópica proeminente (não necessariamente fundida), nevus simplex glabelar e palpebral proeminente que desvanece com a idade (frequentemente designado, de forma incorreta, nevus flammeus), olhos proeminentes ou proptóticos, fenda labial, anomalias do palato (fenda, palato ogival ou cristas palatinas proeminentes), micrognatia ou retrognatia, sinófris que se acentua com a idade, face hipotónica com bochechas cheias e hipertricose com crescimento rápido do cabelo e das unhas [1]. O manual de Smith acrescenta estreitamento bitemporal, rebordos supraorbitários hipoplásicos, fendas palpebrais oblíquas para cima, ponte nasal larga, narinas antevertidas, crista alveolar secundária larga, orelhas rodadas posteriormente com hélices sobredobradas e lóbulos espessos, pescoço curto com pele redundante e implantação posterior baixa do cabelo [29]. Três doentes necessitaram de cirurgia de craniossinostose, e o registo de 2023 identificou craniossinostose e hérnias como achados novos [1, 58]. Entre os dez doentes descritos com fenda, três tinham fenda labial isolada, três fenda palatina isolada e quatro fenda labiopalatina [1].

Postura. A postura de BOS consiste em flexão dos cotovelos com desvio cubital e flexão dos punhos e das articulações metacarpofalângicas, com rotação externa ou adução dos ombros e camptodactilia; é mais evidente na primeira infância e torna-se menos aparente com a idade [1, 29]. Contraturas congénitas, luxações (incluindo das cabeças radiais), displasia da anca, deformidades em valgo e dos pés e pectus excavatum são descritos, e a escoliose ou cifose neuromuscular progressiva é frequente e muitas vezes cirúrgica [1, 8]. Foram registadas fraturas em três doentes [1].

Crescimento e alimentação. A restrição do crescimento intrauterino, geralmente ligeira, ocorre em alguns doentes, mas muitos nascem após gravidezes sem intercorrências com peso médio ou médio-baixo; o registo de 2023 confirmou peso ao nascer no intervalo normal na maioria dos participantes [1, 58]. A má progressão estatural e ponderal surge no primeiro ano e é atribuída ao vómito crónico, mas mesmo os doentes sem intolerância alimentar crescem pouco a longo prazo; alguns atingem estatura adulta típica [1]. As dificuldades alimentares começam na lactância e melhoram ou resolvem na primeira infância. Foram durante muito tempo atribuídas a refluxo gastroesofágico grave, mas os estudos não documentaram refluxo nem resposta aos antirrefluxo, e propõem-se causas neurogénicas, como o vómito cíclico e a má motilidade gástrica; a frequência do vómito causa risco elevado de aspiração e desidratação e internamentos múltiplos [1]. Estão descritos uma disfagia faríngea, dois casos de pâncreas anular e duas obstruções intestinais; a obstipação crónica é frequente [1]. Na compilação de 2015 (17 doentes com variante em ASXL1, 6 sem variante e 43 com diagnóstico clínico), a má progressão ponderal e as dificuldades alimentares ocorreram em todos, os vómitos frequentes em 23/25 (92%), a gastrostomia foi colocada em 23/43 (53%) e a fundoplicatura de Nissen realizada em 8/43 (19%) [75].

Neurologia e desenvolvimento. A maioria dos doentes tem deficiência intelectual grave a profunda; poucos falam, mas muitos comunicam necessidades básicas com dispositivos de comunicação aumentativa e alternativa, gestos e vocalizações, e a maioria não anda de forma independente, embora alguns usem andarilho e ortóteses no fim da infância [1]. As convulsões são frequentes e respondem em geral aos antiepiléticos habituais; o tónus combina hipotonia axial com hipertonia ou espasticidade das extremidades [1]. A avaliação padronizada de oito doentes com BOS e sete com BRPS mostrou primeiras preocupações do desenvolvimento aos 4 meses em média na BOS e aos 9 meses na BRPS, critérios de perturbação do desenvolvimento da coordenação em todos os que fizeram o questionário, dificuldade motora a interferir com a aprendizagem em 71% das crianças com BOS e em nenhuma com BRPS, e combinação de hipotonia e hipertonia ao longo da vida na BOS [76]. Na imagem cerebral predominam as anomalias do corpo caloso (de hipoplasia a agenesia), seguidas de malformação de Dandy-Walker, atraso da mielinização e ventriculomegalia; o manual de Smith descreve também artérias carótidas e vertebrais tortuosas e pâncreas aumentado e hiperecogénico [1, 29].

Comportamento. Os doentes têm frequentemente temperamento feliz, interativo e curioso, reconhecem os cuidadores e são sociáveis; autoagressão, crises comportamentais graves e apneias de choro estão descritas e são provavelmente subnotificadas [1, 75].

Sistema respiratório, otorrinolaringologia e sono. Apneia e bradicardia transitórias, infeções respiratórias recorrentes e pneumonia de aspiração são frequentes sobretudo na lactância e diminuem quando o vómito é tratado ou melhora com a idade; alguns doentes precisaram de traqueostomia, e estão descritas laringomalácia e traqueomalácia [1]. A otite média recorrente é comum (miringotomia em 14 doentes publicados), com hipoacusia neurossensorial ou de condução, e a adenoidectomia, a amigdalectomia e a supraglotoplastia são frequentes [1]. A apneia obstrutiva e central do sono e as perturbações do adormecer e da manutenção do sono são frequentes; a micrognatia pode causar obstrução de base de língua, e alguns doentes têm períodos de vários dias sem dormir alternados com exaustão e sono excessivo [1].

Coração. Para além da bradicardia idiopática e transitória, estão descritos defeitos septais e hipertrofia cardíaca num pequeno número de doentes [1]. A hipertensão pulmonar persistente foi causa de morte em dois doentes, um deles com formação alveolar anómala [1].

Olhos. A miopia, muitas vezes grave, agrava-se nos primeiros anos e obriga a correção ótica desde a lactância na maioria; há colobomas, atrofia da retina e do nervo ótico, coloração retiniana anómala, estrabismo e défice visual cortical provavelmente subnotificado [1]. O manual de Smith refere também persistência da túnica vascular do cristalino, coroide pálida e retinopatia pigmentar [29].

Rim e vias urinárias. Estão descritas criptorquidia, hipospadias, dilatação piélica, refluxo vesicoureteral, bexiga neurogénica, retenção urinária e infeções urinárias recorrentes, e há uma impressão clínica de risco aumentado de litíase renal [1].

Imunidade e puberdade. As infeções recorrentes são frequentes nos primeiros anos, sem imunodeficiência demonstrada, e diminuem com a idade [1]. A pubarca precoce foi relatada em ambos os sexos; um inquérito transversal a cuidadores de adolescentes com síndromes ASXL documentou preocupação dos pais e dos médicos com pubarca prematura e possível puberdade precoce na BOS, com perfis pubertários diferentes dos da BRPS, e sugeriu um limiar baixo para avaliação por endocrinologia pediátrica [1, 77].

Neoplasias. Até 2026, foram publicados três casos de tumor de Wilms na BOS e há quatro não publicados conhecidos dos autores do GeneReviews, o que corresponde a sete casos em 74 doentes da literatura, frente a uma incidência pediátrica de 7 por milhão [1]. Os primeiros dois casos, de Wilms bilateral aos 6 e aos 2 anos, foram descritos em 2015, sem perda de heterozigotia de ASXL1 no tumor analisado [75]. O hepatoblastoma, com incidência de 0,5–1,5 por milhão de crianças, foi descrito em três doentes [1, 58, 78]. A diretriz da American Association for Cancer Research (AACR) de 2024 resume três Wilms (dois bilaterais, aos 1,5 e 5 anos, e um unilateral aos 4 anos), uma nefroblastomatose encontrada na autópsia aos 5 meses e três hepatoblastomas aos 15 meses, 18 meses e 2 anos, e estima para cada tumor um risco superior a 1% [15]. A frequência real não é conhecida, porque a prevalência da síndrome também não o é [1].

História natural e formas atípicas. A mortalidade foi elevada nas séries iniciais: 17 dos 43 doentes publicados até 2015 (40%) tinham morrido entre as 23 horas e os 6 anos de vida, 11 (26%) antes de 1 ano; entre as 12 mortes com causa conhecida, 5 foram por infeção respiratória, 4 por causas cardiovasculares, apneia ou bradicardia, 1 por convulsão, 1 por meduloblastoma (num doente sem variante em ASXL1) e 1 por sépsis [75]. O GeneReviews de 2026 lista nove óbitos com variante confirmada (estado de mal epilético 2, pneumonia 2, insuficiência respiratória 1, hipertensão pulmonar persistente 2, insuficiência cardíaca 1, meningoencefalite 1) e refere vários doentes do estudo de história natural vivos no fim da quarta década [1]. Nem todos os doentes têm o quadro completo: uma menina de 5 anos com variante de splicing de novo tinha a face típica, mas não tinha má progressão ponderal, postura, deficiência intelectual grave, microcefalia nem trigonocefalia; andou aos 20 meses, comunicava por língua gestual e recebeu o diagnóstico de autismo aos 4 anos e 3 meses [8, 54]. Em 2026 foi descrito um homem de 71 anos com fraqueza e atrofia musculares congénitas (faciais, extraoculares, proximais dos membros superiores e distais dos inferiores), disfagia, atraso motor na infância, tremor e pé cavo, com alguns traços de BOS sem a postura, portador de ASXL1 p.(Arg404Ter) identificada por painel de neurodesenvolvimento depois de uma sequenciação inicial negativa [53].

3.3 Síndrome de Shashi-Pena

O GeneReviews baseia-se em pelo menos 23 doentes com variantes truncantes em ASXL2, 12 publicados e 11 não publicados [2].

Fonte: GeneReviews [2].

Face, pele e dentes. A face inclui nevus simplex glabelar, olhos afastados e proeminentes com pregas epicânticas, ptose, sobrancelhas arqueadas, ponta nasal larga e orelhas baixas ou rodadas posteriormente, sendo mais evidente na lactância [2]. Na revisão de 11 doentes de 2023, o hipertelorismo estava presente em todos, a ponta nasal larga em 10, as sobrancelhas arqueadas e um nevus glabelar grande em forma de V em 9, as orelhas baixas em 8 e rodadas posteriormente em 7, a proptose e as pregas palmares profundas em 6 [55]. Os dentes erupcionam cedo, são pequenos e com esmalte fraco, e os decíduos perdem-se precocemente, com erupção antecipada da dentição definitiva; descrevem-se também hiperplasia gengival, microdontia, sialorreia e aumento da densidade óssea alveolar [2, 79].

Crescimento. Pelo menos dois terços dos doentes têm macrossomia, por vezes com idade óssea avançada, e cerca de três quartos macrocefalia, presentes ao nascer ou adquiridas [2]. Na revisão de 2023, o peso mediano ao nascer era 3 000 g (2 071–4 860 g), o perímetro cefálico mediano 35,5 cm e só 2 dos 11 doentes tinham macrocefalia ao nascer, número que subiu para 8 no seguimento, o que sugere macrocefalia progressiva [55].

Neurologia, desenvolvimento e comportamento. Quase todos têm algum grau de atraso; a marcha surgiu entre os 18 meses e depois dos 4 anos, e a fala entre os 2 anos e a ausência aos 4 anos [2]. A hipotonia melhora da infância para a adolescência. As convulsões ocorrem em cerca de dois terços, um terço só febris, um terço só afebris e um terço ambas; entre as afebris há crises tónico-clónicas generalizadas, focais e de ausência, sem padrão eletroencefalográfico específico e com bom controlo farmacológico [2]. Na revisão de 2023, dois doentes com RM precoce normal desenvolveram convulsões afebris aos 13 e aos 23 anos, e os autores levantaram a possibilidade de regressão [55]. A RM cerebral é anormal em 15/17 (88%), com perda de volume da substância branca e aumento do espaço extra-axial, sem padrão específico [2]. As crises de raiva e a agressividade são frequentes e difíceis de controlar; ansiedade, perturbação de hiperatividade e défice de atenção e perturbação do espetro do autismo foram observadas em poucos doentes [2]. Vários doentes sobreaquecem com facilidade e têm temperatura basal mais alta [2].

Alimentação. A maioria tem dificuldades alimentares desde a lactância, atribuídas à hipotonia, com sucção e pega descoordenadas que podem evoluir para apraxia oral; a disfagia e a aspiração são pouco frequentes, e os doentes comem em geral pela boca na infância e na idade adulta, por vezes com aversões sensoriais [2]. Na revisão de 2023, 8 das 10 dificuldades alimentares foram transitórias e um doente precisou de nutrição parentérica e alimentação gastrojejunal vitalícia por refluxo grave [55].

Endócrino e metabolismo. Mais de metade dos doentes tem hipoglicemia em algum momento: só neonatal, episódica ou, num caso, grave com necessidade de alimentação contínua; o hiperinsulinismo foi documentado em pelo menos dois doentes [2]. Na revisão de 2023, quatro de seis doentes com hipoglicemia tinham formas persistentes, duas com insulina inapropriada (tratadas com octreotido ou alimentação contínua por sonda), uma com hipoglicemia cetótica e insuficiência suprarrenal central entre os 12 e os 24 meses e uma de causa desconhecida [55]. Um rapaz pré-púbere de 8 anos com SHAPNS desenvolveu diabetes tipo 2 sem história familiar, com dislipidemia e infiltração gorda do fígado; os autores relacionam o quadro com a interação de ASXL2 com PPARγ e com a resistência à insulina dos ratinhos sem Asxl2 [46].

Coração, audição, olhos e outros sistemas. As cardiopatias ocorrem em cerca de 80%, sobretudo comunicação interauricular e canal arterial persistente, e mais raramente comunicação interventricular, coartação da aorta e alterações da válvula e da artéria pulmonares; várias comunicações interauriculares foram encerradas cirurgicamente [2]. Um doente da revisão de 2023 com canal arterial, foramen oval patente e hipertensão pulmonar morreu de doença cardíaca aos 16 meses [55]. A hipoacusia, geralmente de condução, afeta cerca de metade e pode normalizar com tubos de ventilação; um doente com hipoacusia neurossensorial recebeu implantes cocleares [2]. Cerca de três quartos têm alterações oftalmológicas, sobretudo estrabismo e ambliopia; descrevem-se também distrofia retiniana pigmentar com atrofia ótica, córneas ovoides e cataratas pré-senis [2, 55]. A escoliose ou cifose (11/16) e a hipermobilidade articular (9/14) são frequentes, a primeira por vezes com cirurgia extensa; a predisposição a fraturas (5/17) e a displasia da anca afetam menos de um terço [2]. A apneia do sono, obstrutiva ou mista, afeta quase metade [2]. O envolvimento imunológico foi descrito num adolescente com hipogamaglobulinemia de início tardio e citopenia autoimune, e granulocitopenia com trombocitopenia num outro doente [2, 80]. Nenhum cancro foi relatado no seguimento dos doentes com SHAPNS [55].

3.4 Perturbação relacionada com ASXL3 (síndrome de Bainbridge-Ropers)

O GeneReviews de 2020 descreve 89 doentes (44 publicados e 45 de uma coorte dos autores, depois publicada em 2021) [3, 36].

PEA, perturbação do espetro do autismo. Fonte: GeneReviews [3].

Linguagem e cognição. Apenas 32% dos doentes disseram a primeira palavra, em média aos 28,8 meses; a compreensão é melhor do que a expressão, o que justifica dispositivos de comunicação com terapia da fala especializada [3]. As primeiras descrições, de deficiência intelectual profunda, refletiam viés de verificação, e com o alargamento da casuística surgiram formas ligeiras, incluindo um pai e um filho com uma variante truncante herdada, compatível com cognição normal em alguns portadores; a maioria das crianças precisa de ensino especial e a maioria dos adultos vive em regime assistido com alguma independência [3]. O estudo internacional de história natural de 64 doentes descreveu melhoria ao longo do tempo da alimentação, da hipotonia, da verbalização e da motricidade e as primeiras descrições qualitativas de probandos ligeiros [37].

Face. Fronte proeminente, sobrancelhas muito arqueadas, sinófris, olhos afastados, fendas palpebrais oblíquas para baixo, nariz longo e tubular com ponte proeminente, columela baixa, boca larga com lábio inferior cheio e evertido e dentes apinhados [3, 36].

Comportamento. Mais de três quartos têm dificuldades comportamentais, sociais e de comunicação; cerca de metade cumpre critérios de autismo e outros têm traços autistas, enquanto alguns são descritos como plácidos e afáveis [3]. Estão descritos estereotipias de mãos, agitação, tiques motores e vocais, episódios de hiperventilação, bruxismo, défice de atenção, pica e autoagressão (morder-se, arranhar a face, bater com a cabeça) desde os 2 anos [3]. Na coorte espanhola, 75% tinham autismo [59].

Crescimento e alimentação. O peso ao nascer é normal na maioria, e a má progressão pós-natal, por vezes até −2 desvios-padrão, deve-se às dificuldades alimentares e normaliza com o seu tratamento; a baixa estatura não é um traço primário [3]. Os estudos da deglutição mostram défice da fase oral, fraqueza oromotora, mastigação reduzida e hipersensibilidade oral; alguns doentes precisam de gastrostomia prolongada e outros melhoram com tetinas de fluxo lento, e as aversões alimentares podem persistir [3]. Na coorte espanhola, a restrição do crescimento intrauterino ocorreu em 35%, as dificuldades alimentares em 90,5%, a hipotonia em 85,7% e o refluxo gastroesofágico em 82,4% [59]. O estudo de 2025 descreveu obesidade mais tarde na infância, achado novo, e foram publicadas curvas de crescimento específicas [37].

Neurologia, esqueleto e outros sistemas. A hipotonia predomina no período neonatal; mais tarde, algumas crianças desenvolvem postura com cotovelos, punhos e dedos em flexão e contraturas por espasticidade [3]. As convulsões ocorreram em cerca de um terço na série de 2020, mas com frequência inferior à esperada no estudo de história natural de 2025, e a RM é habitualmente normal [3, 37]. Mais de dois terços têm alterações esqueléticas: habitus marfanoide, pectus excavatum, hipermobilidade (laxidez em 73,7% na coorte espanhola), pé plano, aracnodactilia, sindactilia, clinodactilia, dedos afilados, escoliose postural e idade óssea atrasada [3, 59]. A perturbação do sono é frequente, com apneia, apneias de choro e respiração irregular noturna; o estrabismo afeta mais de metade e pode associar-se a miopia, hipermetropia, astigmatismo e ptose; as alterações dentárias (apinhamento, má oclusão, dentes grandes ou hipodontia grave) afetam quase metade; e há alterações da termorregulação e, de forma inconstante, da perceção da dor [3]. O estudo de 2025 descreveu mais anomalias estruturais pré-natais e neonatais e um fenótipo renal emergente [37]. Em 2026 foram descritos novos achados isolados, como pestanas longas, hipoplasia da cartilagem laríngea e dextrocardia, e um feto com agenesia completa do corpo caloso e prega da nuca aumentada [56, 81].

3.5 Síndrome PERCHING (KLHL7)

A informação clínica provém de relatos e pequenas séries publicados entre 2016 e 2026, que somam pouco mais de vinte doentes com variantes bialélicas confirmadas, incluindo um feto; os dois irmãos adultos de Bristol descritos em 2019 têm idade e origem compatíveis com os irmãos sobreviventes da série de 2017, pelo que a contagem pode incluir sobreposição [23, 24, 68]. Não existem estudos de história natural nem coortes com denominador populacional, e todos os doentes descritos receberam apenas tratamento de suporte.

Fontes: [22–24, 41, 42, 68, 70, 72, 73, 82].

Período pré-natal, neonatal e alimentação. A RCIU é frequente, e o único diagnóstico pré-natal publicado identificou, às 31 semanas, polihidrâmnio ligeiro, ventriculomegalia limítrofe, possível atraso da sulcação, cisterna magna alargada e uma pequena calcificação junto dos cornos posteriores [24, 82]. As dificuldades de sucção e deglutição, com contrações paroxísticas dos músculos orofaríngeos e engasgamento, são quase constantes e levam a alimentação por sonda nasogástrica ou gastrostomia; o refluxo gastroesofágico pode exigir fundoplicatura [22, 23, 68]. A dependência de alimentação entérica corresponde à letra E do acrónimo [22].

Respiração e termorregulação. A dificuldade respiratória neonatal pode exigir entubação, e há relatos de apneia do sono e de infeções respiratórias recorrentes [22, 41, 68]. A hipertermia sem infeção nos primeiros meses foi o traço que motivou a classificação inicial como CS/CISS-like, mas falta em várias séries, incluindo a de 2017 [23, 24]. A sudorese paradoxal com o frio, característica da CISS por CRLF1 ou CLCF1, é rara: a tabela clínica da série de 2016 regista-a numa das cinco crianças, a primeira descrição pormenorizada é de 2019, e uma alteração da sudorese foi notada num dos quatro doentes turcos de 2022 [23, 42, 72].

Face e pele. A gestalt inclui microcefalia, exoftalmia, hipertelorismo, narinas antevertidas, micrognatia ou retrognatia, palato alto e estreito ou fenda palatina, cristas alveolares largas, lábio superior fino, orelhas baixas e displásicas, hirsutismo e nevus flammeus (nevus simplex) glabelar ou frontal; a blefarofimose e a hipertrofia gengival foram descritas em casos isolados [24, 42, 68, 72]. As caretas e a gestalt facial correspondem à letra G do acrónimo [22].

Sistema nervoso. O atraso global do desenvolvimento e a deficiência intelectual são graves a profundos nas séries publicadas [24, 68, 70]. A hipotonia axial coexiste muitas vezes com hipertonia periférica ou espasticidade, e foram descritos reflexos osteotendinosos ausentes [41, 42]. A neuroimagem mostra corpo caloso fino ou hipoplásico, ventriculomegalia, perda de volume da substância branca, atraso da mielinização e, em alguns doentes, heterotopia nodular periventricular; ocorrem crises epiléticas em parte dos doentes [22, 24, 42]. A heterotopia nodular por KLHL7 integra hoje as revisões genéticas desta malformação cortical [83].

Olhos e visão. A retinopatia é o traço que separa a PERCHING da BOS e da CS/CISS clássica. Nas duas crianças sobreviventes da série de 2016 havia retinite pigmentar antes dos 6 anos: numa delas, aos 6 anos, atrofia coriorretiniana subclínica bilateral, discos óticos pálidos, alterações pigmentares, arteríolas atenuadas e acuidade visual estimada por potenciais evocados visuais de varrimento entre 0,11 e 0,41 [23]. Nos dois irmãos britânicos, aos 19 e 21 anos, havia lesões confluentes hipopigmentadas ou amarelo-pálidas na média periferia com poupança da periferia extrema, discos pálidos com anel de atrofia peripapilar, arteríolas atenuadas e maculopatia, em olho de boi na irmã mais nova e com anel fibrótico perifoveal no irmão mais velho, sem espículas ósseas; funcionalmente, dificuldades de perceção de profundidade e do campo periférico [68]. Atrofia retiniana periférica e do disco ótico foi descrita nos irmãos iranianos de 2020 [70]. A miopia elevada e a atrofia ótica típicas da BOS não fazem parte do quadro habitual [19].

Sistema musculoesquelético. As contraturas articulares, a flexão fixa dos cotovelos, a camptodactilia e a postura de BOS, com rotação interna dos ombros, flexão dos cotovelos e desvio cubital dos punhos e das metacarpofalângicas, estão presentes na maioria [23, 24, 42]. A escoliose da CISS não foi registada nas crianças de 2016 [23].

Outros sistemas e crescimento. Foram descritos defeitos dos septos cardíacos, hipospadias, criptorquidia, refluxo vesicoureteral e surdez neurossensorial profunda, e a má progressão ponderoestatural pós-natal pode ser extrema, como na criança de 3 anos com comprimento a −5, perímetro cefálico a −7 e peso a −6 desvios-padrão [24, 42, 70]. A morte na lactância ou na primeira infância é frequente, mas há sobreviventes até à terceira década [22].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Período pré-natal e neonatal

No período pré-natal, a BOS pode manifestar-se por polidrâmnios, restrição do crescimento intrauterino, oligoâmnios e fémures curtos [29]. Na BRPS foram relatadas anomalias estruturais pré-natais, incluindo agenesia do corpo caloso com prega da nuca aumentada [37, 81]. No recém-nascido, a combinação de trigonocefalia ou microcefalia, nevus simplex glabelar, olhos proeminentes, micrognatia, fenda e a postura em flexão dos membros superiores com desvio cubital deve evocar a BOS [1, 29]. A combinação de macrocefalia ou macrossomia, nevus simplex glabelar em forma de V, hipertelorismo, pregas palmares profundas e hipoglicemia neonatal deve evocar a SHAPNS; perante hipoglicemia recorrente com necessidade de glicose superior a 8 mg/kg/min, a diretriz internacional de hiperinsulinismo recomenda o diagnóstico bioquímico de hiperinsulinismo e a pesquisa de síndromes multissistémicas [2, 16]. A hipotonia com dificuldades alimentares e má progressão ponderal é o motivo de referenciação mais frequente na BRPS [3].

4.2 Lactente e criança

Na criança mais velha, os sinais orientadores são o vómito recorrente ou cíclico com miopia elevada e deficiência intelectual grave na BOS; o supercrescimento com macrocefalia, erupção dentária precoce, cardiopatia e crises febris e afebris na SHAPNS; e a deficiência intelectual com ausência de fala, autismo, estrabismo, hipotonia que evolui para contraturas em flexão e habitus marfanoide na BRPS [1–3]. Os traços faciais da BOS e da SHAPNS atenuam-se com a idade, e o nevus glabelar pode desaparecer, pelo que a face de um adolescente é menos informativa do que a de um lactente [1, 2]. A deteção de um adulto com quadro neuromuscular congénito e variante em ASXL1 mostra que o diagnóstico pode surgir tardiamente quando o fenótipo é atípico [53].

4.3 Sinais de alerta e urgência

São situações de urgência a hipoglicemia neonatal recorrente na SHAPNS, pelo risco de lesão cerebral; o vómito incoercível com desidratação, a aspiração e a pneumonia, as apneias e a bradicardia na BOS; o estado de mal epilético; e a hipertensão pulmonar, causa de morte em doentes com BOS e SHAPNS [1, 16, 55]. Na BOS, uma lesão renal ou hepática na ecografia de vigilância ou uma subida da alfafetoproteína (AFP) exigem investigação imediata, pela predisposição a tumor de Wilms e hepatoblastoma [15]. Não existe rastreio neonatal para estas síndromes; a sequenciação genómica neonatal permitiu o diagnóstico de SHAPNS aos 21 dias no caso da secção 10 [55].

4.4 Quando suspeitar de síndrome PERCHING

A síndrome PERCHING deve ser considerada num recém-nascido ou lactente com face e postura sugestivas de BOS sem variante em ASXL1, sobretudo se os pais forem consanguíneos ou houver irmãos afetados; num lactente com quadro de CS/CISS sem variantes em CRLF1 ou CLCF1; perante hipertermia sem infeção associada a contrações orofaríngeas e camptodactilia; e numa criança com deficiência intelectual sindrómica e retinopatia pigmentar de início precoce [4, 23, 24]. Pré-natalmente, o polihidrâmnio com ventriculomegalia e anomalias da sulcação justifica exoma rápido quando há outros sinais [82]. São situações de urgência a crise hipertérmica, o laringospasmo com dificuldade respiratória, a aspiração e as crises epiléticas [4, 22].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Nenhuma das três síndromes tem critérios clínicos de consenso em vigor. Para a BOS, os critérios clínicos propostos antes da identificação do gene incluíam microcefalia, trigonocefalia, anomalias palatinas, olhos proeminentes com rebordos supraorbitários hipoplásicos, fendas palpebrais oblíquas para cima, ponte nasal deprimida e narinas antevertidas, nevus facial, orelhas baixas e anguladas posteriormente, má progressão ponderal, atraso grave e a postura característica dos membros superiores [8, 28]. Como apenas cinco dos doentes usados para os construir tinham confirmação molecular, servem para orientar a suspeita e não para estabelecer o diagnóstico [1]. O diagnóstico das três entidades exige a identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica no gene respetivo, constitucional no caso de ASXL1, num doente com achados compatíveis [1–3]. Segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são equivalentes para decisão clínica [1].

5.2 Estratégia de testes

O GeneReviews de 2026 recomenda, numa criança com atraso do desenvolvimento ou num indivíduo com deficiência intelectual, com ou sem dismorfia ou anomalias congénitas múltiplas, começar pela sequenciação do exoma ou do genoma e usar o microarray cromossómico como segunda linha se o exoma for negativo; o teste do gene ASXL1 isolado (sequenciação seguida de pesquisa de deleções e duplicações) é útil apenas quando a suspeita clínica é forte, e os painéis multigene limitam variantes incidentais [1]. Para a SHAPNS, o GeneReviews admite o teste dirigido quando o fenótipo é sugestivo, por sequenciação de ASXL2 ou por painéis de deficiência intelectual, supercrescimento, macrocefalia ou hipoglicemia que incluam o gene, e o exoma ou genoma quando a síndrome não foi considerada [2]. O GeneReviews de ASXL3, de 2020, propunha começar pelo microarray e seguir para painel ou exoma, desaconselhando o teste de gene único pela inespecificidade do fenótipo [3]. A diferença reflete a data dos documentos: a orientação mais recente coloca a sequenciação genómica em primeira linha [1].

Fontes: GeneReviews [1–3]. Estas proporções descrevem a distribuição das variantes conhecidas por método, e não a sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita, que depende também da heterogeneidade genética (sete dos 13 doentes da série original de BOS tinham variante em ASXL1) [30].

5.3 Limites dos testes e interpretação

Um exoma negativo não exclui a síndrome. A sequenciação não deteta habitualmente deleções exónicas, as variantes intrónicas profundas escapam ao exoma, e as variantes em mosaico de baixa fração podem não ser chamadas; uma variante de ASXL3 em mosaico de 30–35% em sangue e saliva causou o fenótipo completo [1, 84]. Na interpretação de ASXL1, a presença de variantes truncantes nas bases populacionais não exclui a patogenicidade, porque a maioria resulta de hematopoiese clonal adquirida com a idade; a variante deve ser avaliada no contexto clínico e, se necessário, confirmada noutro tecido e estudada nos progenitores [1, 39]. Em 2026, a modelação estrutural de uma variante missense de ASXL1 classificada como benigna numa doente com quadro de BOS e de três variantes de significado incerto foi proposta como apoio complementar à interpretação, sem valor de prova funcional [85]. A assinatura de metilação do ADN permite reclassificar variantes de significado incerto de ASXL1 [1, 61]. As variantes missense de ASXL2 e ASXL3 em heterozigotia não estão estabelecidas como causais, e as deleções contíguas grandes que incluem ASXL2 não permitem atribuir o fenótipo ao gene [2, 3].

O relatório laboratorial deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_015338.6, NM_018263.6 ou NM_030632.3), a designação HGVS da variante em ADN e proteína, a zigosidade, a fração alélica quando relevante, a origem (de novo, herdada ou não determinada) e a classificação ACMG/AMP [1, 14]. Uma variante só se designa de novo quando ausente nos dois progenitores com parentalidade confirmada; caso contrário, é «presumivelmente de novo» [3].

5.4 Exames complementares

Não existe biomarcador diagnóstico. Os exames servem para caracterizar as manifestações: ecocardiograma e eletrocardiograma, ecografia abdominal e renal, RM cerebral e eletroencefalograma conforme a clínica, avaliação oftalmológica com eletrorretinograma e potenciais evocados visuais na BOS, estudo da deglutição e do esvaziamento gástrico, polissonografia e radiografias da coluna e das ancas [1–3]. Na SHAPNS com hipoglicemia, o diagnóstico de hiperinsulinismo faz-se no momento da hipoglicemia (glicose plasmática inferior a 50 mg/dL, 2,8 mmol/L), com insulina inapropriadamente detetável, beta-hidroxibutirato e ácidos gordos livres baixos e resposta glicémica ao glucagon; a necessidade de glicose superior a 8 mg/kg/min num recém-nascido (normal 4–6 mg/kg/min) é sinal de ação excessiva de insulina [16]. No doente da secção 10, com glicose de 2,1 mmol/L, a insulina era 2,1 µU/mL, os ácidos gordos livres 0,34 mmol/L e o beta-hidroxibutirato 0,06 mmol/L [55].

5.5 Algoritmo prático

Perante uma criança com atraso global, hipotonia e dificuldades alimentares, a sequenciação do exoma ou do genoma, idealmente em trio, é o primeiro passo; se o fenótipo sugerir especificamente uma das síndromes, um painel que inclua os três genes ASXL e os diferenciais é alternativa [1, 2]. Uma variante truncante nas duas últimas exões de ASXL1 ou ASXL2, ou uma variante truncante em ASXL3, confirma o diagnóstico no contexto clínico adequado; uma variante de significado incerto pode ser reavaliada por segregação, assinatura de metilação (para ASXL1) e revisão do fenótipo; um resultado negativo com suspeita forte justifica reanálise, pesquisa de deleções e consideração dos diferenciais da secção 6 [1, 61]. A deteção de ASXL1 truncante num painel mieloide de um adulto sem fenótipo deve ser interpretada como provável hematopoiese clonal, e não como BOS [1, 39].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1–3]. Num casal com mosaicismo paterno de ASXL3 (fração alélica de 8,17% no sangue e 15,03% no sémen, detetada por sequenciação ultraprofunda), a amniocentese às 18 semanas excluiu a variante na gravidez seguinte [86]. Os achados ecográficos que levam à sequenciação fetal, como a restrição do crescimento, o polidrâmnios ou a agenesia do corpo caloso, são inespecíficos [29, 81].

5.7 Diagnóstico da síndrome PERCHING

Não há critérios clínicos formais; o diagnóstico assenta na identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em KLHL7 num quadro compatível [22]. Os primeiros diagnósticos vieram de exomas em doentes com suspeita de CS/CISS ou de BOS negativos para os genes conhecidos, e a reanálise de exomas de doentes com fenótipo CS/CISS-like sem variante identificada revelou também diagnósticos alternativos em NALCN, MAGEL2 e SCN2A, o que favorece o exoma ou o genoma em vez de painéis restritos [23, 24, 87]. O relatório deve indicar o transcrito NM_001031710.3, a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe ACMG/AMP de cada variante, e a fase dos dois alelos deve ser confirmada nos pais: no doente congolês de 2022, a variante truncante não tinha origem determinada e a variante intrónica NM_001031710.3:c.793+5G>C, herdada da mãe, foi classificada como de significado incerto [73].

Os limites dos testes têm consequências práticas. O ClinVar inclui deleções e duplicações intragénicas de KLHL7, que exigem análise de número de cópias, e variantes intrónicas e de splicing cuja interpretação depende de estudos de RNA; a variante NM_001031710.3:c.936+3_936+22del só foi reclassificada depois de RT-PCR, e a sequenciação de RNA de leitura longa revelou ainda transcrito normal residual [69, 71]. Em filhos de pais consanguíneos, a variante encontra-se habitualmente numa região de homozigotia, como o bloco de 13,6 Mb do cromossoma 7 da criança indiana [42]. Um exoma negativo não exclui o diagnóstico. A fundoscopia e, quando possível, a eletrorretinografia e os potenciais evocados visuais ajudam a apoiar a classificação de uma variante de significado incerto, porque a retinopatia é rara nos outros diferenciais [23, 68]. A ressonância magnética cerebral documenta as anomalias do corpo caloso e a heterotopia nodular [42]. O exoma rápido em trio a partir de líquido amniótico permitiu o diagnóstico pré-natal às 31 semanas, e com as duas variantes familiares conhecidas são possíveis o diagnóstico pré-natal precoce e o teste genético pré-implantação [82].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Diferencial entre as síndromes ASXL e com outras entidades

O diferencial depende do eixo dominante do quadro: restrição do crescimento com postura em flexão e trigonocefalia (BOS), supercrescimento com macrocefalia e hipoglicemia (SHAPNS) ou deficiência intelectual com autismo e fala ausente sem traços específicos (BRPS).

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; DI, deficiência intelectual; PEA, perturbação do espetro do autismo; RCIU, restrição do crescimento intrauterino. Fontes: GeneReviews [1–3], OMIM [8], relato de KLHL7 [73] e CD96 [31].

6.2 Comentários sobre os diferenciais principais

A distinção entre as três síndromes ASXL faz-se sobretudo pelo crescimento e pelo perímetro cefálico: a BOS cursa com má progressão e microcefalia, a SHAPNS com macrossomia e macrocefalia sem restrição do crescimento, e a BRPS com crescimento que normaliza após o tratamento das dificuldades alimentares [1, 3, 25]. A BOS distingue-se da BRPS pela dismorfia característica, e a SHAPNS pela macrocefalia e pela RM anormal [3]. A síndrome C de Opitz foi o ponto de partida histórico da BOS: os doentes de 1999 diferiam dela pela restrição do crescimento, fenda, exoftalmia, envolvimento retiniano, flexão dos membros superiores, luxação das cabeças radiais e hirsutismo; um doente com quadro «C-like» tinha variante em CD96, e uma série original de BOS teve seis doentes sem variante em ASXL1, pelo que o exoma deve ser preferido ao teste de gene único quando o quadro é sugestivo mas atípico [8, 30, 31].

A síndrome associada a variantes bialélicas de KLHL7 (designada PERCHING, e na Orphanet síndrome «Bohring-Opitz-like» relacionada com KLHL7, ORPHA:603689) reproduz a postura de BOS, mas tem herança recessiva, retinite pigmentar em vez de miopia elevada e atrofia ótica, hipertermia e contração orofaríngea [1, 19, 73]. A síndrome de Cornelia de Lange é o diferencial clínico tradicional da BOS no manual brasileiro de síndromes genéticas, que inclui a BOS na tabela de diagnóstico diferencial, com microcefalia, estrabismo, hipertelorismo, narinas antevertidas, micrognatismo, restrição do crescimento, trigonocefalia, exoftalmia e posição típica dos ombros em rotação externa com desvio cubital e flexão dos punhos e metacarpofalângicas [88]; a forma por HDAC8 aproxima-se da BOS pelo nevus glabelar e pelos olhos afastados [1]. O caso ligeiro de BOS de 2020 tinha sido inicialmente publicado como fenótipo semelhante a Cornelia de Lange numa série de coesinopatias [8, 54]. Para a SHAPNS, a macrossomia e o nevus glabelar evocam Beckwith-Wiedemann, e a hipoglicemia por hiperinsulinismo integra a SHAPNS no diferencial do hiperinsulinismo sindrómico, que a diretriz internacional manda pesquisar em todos os lactentes com hiperinsulinismo [2, 16]. Para a BRPS, como o quadro é muitas vezes uma deficiência intelectual sem traços distintivos, o diferencial abrange todas as deficiências intelectuais autossómicas e ligadas ao X, e a sequenciação genómica é o teste discriminante [3]. Uma menção pontual de sobreposição fenotípica entre as displasias conorrenais e a síndrome de trigonocefalia de Opitz consta do atlas de displasias ósseas [89]. A entidade foi inicialmente designada síndrome de Crisponi/sudorese induzida pelo frio tipo 3 (CISS3), nome abandonado porque a sudorese induzida pelo frio só foi confirmada num doente; o acrónimo PERCHING resume as anomalias posturais e palatinas, a exoftalmia e a dependência de sonda entérica, a dificuldade respiratória e a retinite pigmentar, as contraturas e a camptodactilia, o hipertelorismo e o hirsutismo, a restrição do crescimento e a deficiência intelectual, o nevus flammeus e as malformações neurológicas, e a gestalt facial com caretas e as anomalias geniturinárias [22]. A morte na lactância ou na primeira infância é frequente, mas há sobreviventes até à terceira década; a neuroimagem mostra corpo caloso fino, ventriculomegalia e, em alguns doentes, heterotopia nodular periventricular, e podem ocorrer infeções recorrentes, surdez neurossensorial e cardiopatia septal [22]. As variantes heterozigóticas de KLHL7 causam retinite pigmentar autossómica dominante de início adulto (RP42) [22]; os progenitores portadores de alelos truncantes examinados não tinham retinopatia, e o diferencial pormenorizado da PERCHING consta da secção 6.3 [23, 68].

6.3 Diferencial da síndrome PERCHING

No período neonatal, a PERCHING sobrepõe-se às perturbações relacionadas com o recetor do fator neurotrófico ciliar (CNTFR) e a outras causas de quadro CS/CISS-like, e na infância à BOS.

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; CNV, variação do número de cópias. Fontes: [1, 4, 19, 23, 87].

A distinção entre PERCHING e CS/CISS tem consequências prognósticas: na CS/CISS, a maioria dos problemas da lactância regride nos primeiros dois anos com cuidados atentos, ao passo que na PERCHING poucos doentes sobrevivem à infância, nenhum dos descritos na tabela de diferencial do GeneReviews apresentou sudorese induzida pelo frio, e a retinopatia e a deficiência intelectual grave são esperadas [4, 21]. Face à BOS, a herança recessiva, a retinopatia pigmentar, a hipertermia e as contrações orofaríngeas apontam para KLHL7, enquanto a trigonocefalia, a sinofris, a miopia elevada e o vómito cíclico são raros na PERCHING [19, 42].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe terapêutica curativa nem fármaco aprovado para qualquer das síndromes ASXL, e não há diretrizes de prática clínica específicas; as recomendações dos GeneReviews são consensos de peritos baseados em séries de casos [1–3]. O tratamento é de suporte, multidisciplinar e dirigido às manifestações, com dois elementos com base em diretrizes de outras condições: a vigilância de tumores embrionários na BOS, abrangida pela diretriz da AACR de 2024, e o tratamento do hiperinsulinismo na SHAPNS, segundo a diretriz internacional de hiperinsulinismo de 2024 [15, 16]. As doses dos fármacos sintomáticos citados nos GeneReviews provêm de diretrizes ou dos rótulos oficiais e, quando aplicadas a estas síndromes, correspondem a utilizações fora de indicação.

7.2 Avaliação inicial após o diagnóstico

AFP, alfafetoproteína; ECG, eletrocardiograma; EEG, eletroencefalograma; ERG, eletrorretinograma; MFR, medicina física e de reabilitação; PC, perímetro cefálico; PEA, perturbação do espetro do autismo; PEV, potenciais evocados visuais; RM, ressonância magnética. Fontes: GeneReviews e estudo de história natural da ASXL3 [1–3, 37], relato de imunodeficiência na SHAPNS [80].

7.3 Síndrome de Bohring-Opitz: tratamento das manifestações

Vómito cíclico e alimentação. O GeneReviews recomenda identificar e evitar os desencadeantes, instituir medicação diária de manutenção e tratar precocemente cada episódio; a ciproeptadina tem sido usada na manutenção, e o tratamento abortivo inclui lorazepam, ondansetrom e paracetamol, ou uma combinação de antiemético, analgésico e sedativo; a profilaxia antiemética antes de uma exposição conhecida (vacinas, infeções, anestesia) tem sido benéfica [1]. Estes desencadeantes não justificam evitar a vacinação nem a anestesia, e todas as crianças devem cumprir o calendário vacinal [1]. A gastrostomia ou gastrojejunostomia reduz a aspiração e melhora a nutrição, e o espessamento dos alimentos ajuda; a fundoplicatura e os antiácidos não costumam ser benéficos quando o refluxo não é a causa [1]. Quando o vómito fica controlado, o crescimento melhora e os internamentos por desidratação e aspiração diminuem, embora o crescimento continue fraco; a maioria dos doentes com dificuldades alimentares precisa de sonda permanente, mas a necessidade deve ser reavaliada periodicamente [1]. O consenso da sociedade norte-americana de gastrenterologia pediátrica (NASPGHAN) para o síndrome de vómito cíclico, não específico da BOS, recomenda ciproeptadina como profilaxia até aos 5 anos e amitriptilina acima dessa idade, triptanos como abortivos e, nos doentes que precisam de hidratação endovenosa, soro com dextrose a 10% e ondansetrom [90]. A obstipação trata-se com hidratação, fisioterapia do pavimento pélvico, exercício, laxantes e emolientes [1].

Respiração, aspiração e infeções. A traqueostomia pode ser necessária para garantir uma via aérea segura, tratar a aspiração ou tratar a apneia obstrutiva grave que não responde à pressão positiva (CPAP, BiPAP) nem à cirurgia (adenoidectomia, distração mandibular); salbutamol e corticoides inalados melhoraram o estado respiratório de alguns doentes sem os achados típicos de hiper-reatividade brônquica [1, 75]. Na série de 2015, a corticoterapia inalada profilática iniciada aos 2,5 anos reduziu as infeções numa doente, e noutra o controlo do vómito cíclico com corticoides inalados e beta-agonistas diários reduziu a frequência e a gravidade das infeções [75]. A aspiração descendente de saliva pode tratar-se com glicopirrónio ou com toxina botulínica nas glândulas salivares, e a alimentação pós-pilórica reduz a aspiração [1]. Recomendam-se limpeza das vias aéreas (corticoides inalados, nebulização com soro fisiológico, ventilação percussiva intrapulmonar ou colete, assistência à tosse, aspiração), evicção de exposições infeciosas, vacinação sazonal contra gripe, COVID-19 e vírus sincicial respiratório e avaliação rápida perante sintomas, ponderando internamento com fluidos endovenosos e pausa alimentar pelo risco de aspiração [1]. Perante febre ou aumento dos vómitos, devem fazer-se sumária de urina e urocultura e procurar outras fontes de infeção, dor ou exposição; o tratamento adequado da retenção urinária, das infeções urinárias e da litíase melhora o vómito e reduz os internamentos [1].

Fendas, sono, visão e motricidade. A fenda labial encerra-se no calendário habitual; a reparação da fenda palatina pode ser adiada ou dispensada quando não há linguagem oral, porque pode aumentar o risco de apneia obstrutiva, e a decisão deve considerar a linguagem e a mobilidade [1]. A perturbação do sono trata-se com melatonina e intervenções comportamentais; o padrão desregulado pode ser esporádico ou cíclico e autolimitado [1, 29]. Na série de 2015, o tratamento da anemia melhorou o sono de dois doentes, e a distração mandibular com adesão língua-lábio resolveu a apneia obstrutiva de uma doente [75]. A miopia corrige-se com óculos desde a lactância, com apoio de professor de deficientes visuais e oclusão ou cirurgia do estrabismo [1]. A espasticidade é tratada por ortopedia, medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional, com alongamentos e dispositivos de posicionamento e mobilidade [1].

Epilepsia e resposta a fármacos. A maioria dos doentes responde a monoterapia antiepilética, sem fármaco de eficácia demonstrada especificamente [1]. Os doentes têm frequentemente respostas atípicas ou paradoxais a medicamentos, sobretudo psicotrópicos, benzodiazepinas e anti-histamínicos, e os autores do GeneReviews sugerem experimentar microdoses quando ocorre uma reação paradoxal [1].

7.4 Síndrome de Shashi-Pena: tratamento das manifestações

A hipoglicemia trata-se com dextrose, evicção do jejum, alimentação contínua e, quando adequado, octreotido, com referenciação a endocrinologia [2]. A diretriz internacional de hiperinsulinismo de 2024 fixa o alvo glicémico em 70–100 mg/dL (3,9–5,6 mmol/L) (recomendação forte, evidência baixa), admitindo individualmente um limiar de 63 mg/dL (3,5 mmol/L) nas formas graves; recomenda glicose endovenosa como tratamento inicial no recém-nascido, glucagon em perfusão contínua quando o débito de glicose implica risco de sobrecarga hídrica, diazóxido como primeira linha e análogos da somatostatina como segunda linha [16]. A diretriz recomenda ainda referenciar todas as crianças com hiperinsulinismo para vigilância do desenvolvimento, avaliação alimentar e intervenção precoce [16]. Num rapaz de 8 anos com SHAPNS e diabetes tipo 2, a associação com dislipidemia e esteatose hepática sugere que a avaliação metabólica deve continuar para além da lactância [46]. Na obesidade, o GeneReviews recomenda rever os hábitos alimentares, vigiar a glicemia, os lípidos e a tensão arterial e referenciar a nutrição [2].

As restantes manifestações têm tratamento padrão: terapia alimentar com sonda nasogástrica ou gastrostomia quando as dificuldades persistem; antiepiléticos prescritos por neurologista experiente, sem fármaco superior demonstrado; tratamento dentário e ortodôntico; tratamento ortopédico da escoliose, da cifose e da displasia da anca, que pode exigir cirurgia significativa; cirurgia cardíaca quando indicada (várias comunicações interauriculares foram encerradas); tratamento oftalmológico da ptose, do estrabismo e dos erros refrativos; tratamento rápido da otite média recorrente com tubos de ventilação e próteses auditivas (um doente com implantes cocleares); e tratamento da apneia do sono por otorrinolaringologia ou medicina do sono [2]. O comportamento agressivo pode beneficiar de intervenções usadas no autismo, como a análise comportamental aplicada, de medicação para a hiperatividade quando necessária e de pedopsiquiatria nos casos graves [2]. A deteção de hipogamaglobulinemia e citopenia autoimune num adolescente com SHAPNS justifica estudar a imunidade nos doentes com infeções recorrentes ou manifestações autoimunes [80].

7.5 Perturbação relacionada com ASXL3: tratamento das manifestações

O GeneReviews recomenda terapia alimentar com baixo limiar para avaliação clínica ou radiológica da deglutição e gastrostomia quando as dificuldades persistem; medicação antirrefluxo, com fundoplicatura ou gastrostomia endoscópica percutânea nos casos graves; antiepiléticos padrão; tratamento ortopédico do pé plano, das contraturas e da escoliose; tratamento da apneia do sono; tratamento dentário da má oclusão e da hipodontia; e tratamento oftalmológico do estrabismo e dos erros refrativos [3]. Como a compreensão excede a expressão, os dispositivos de comunicação aumentativa com terapia da fala especializada são centrais, e a terapia orientada para a aprendizagem motora da fala permitiu comunicação verbal num doente com apraxia da fala [3, 60]. Uma proposta de 2026 sugere adaptar à BRPS os métodos de avaliação e reabilitação neuromotora usados na paralisia cerebral e na espinha bífida, perante a falta de evidência específica [91]. O estudo de história natural de 2025 recomenda imagem renal basal após o diagnóstico e seguimento dentário e oftalmológico para todos os doentes [37].

7.6 Desenvolvimento e comunicação nas três síndromes

As recomendações gerais incluem intervenção precoce (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação) dos 0 aos 3 anos, educação pré-escolar com plano educativo individual dos 3 aos 5 anos e acompanhamento por pediatra do desenvolvimento ao longo da vida, com plano de transição na adolescência [1–3]. A comunicação aumentativa e alternativa não impede o desenvolvimento da fala, e as crianças podem beneficiar das intervenções usadas no autismo [1, 2]. As referências aos programas norte-americanos (planos educativos individuais, serviços até aos 21 anos, apoios federais) descrevem o contexto dos Estados Unidos e devem ser transpostas para os sistemas de educação especial e de apoio social de cada país [1].

7.7 Posologia dos fármacos citados

Nenhum dos fármacos seguintes tem indicação aprovada para as síndromes ASXL. A dose de referência é a da diretriz, quando existe para a condição tratada (hiperinsulinismo); nos restantes casos indica-se a dose do rótulo oficial para a indicação aprovada mais próxima, com a extrapolação declarada.

DCI, denominação comum internacional; EV, endovenoso; HI, hiperinsulinismo; PEA, perturbação do espetro do autismo; UE, União Europeia.

7.8 Vigilância de tumor de Wilms e hepatoblastoma na BOS

A vigilância tumoral é o elemento específico da gestão da BOS. A diretriz da AACR de 2024 considera que o risco de tumor de Wilms e de hepatoblastoma na BOS ultrapassa 1%, limiar a partir do qual a América do Norte recomenda vigilância (a Europa adota tipicamente 5%), e recomenda ecografia renal de 3 em 3 meses desde o nascimento ou o diagnóstico até ao 7.º aniversário e, pelo risco de hepatoblastoma, ecografia abdominal completa com doseamento de AFP de 3 em 3 meses até ao 3.º aniversário, seguida de ecografia renal trimestral até aos 7 anos [15]. Esta janela cobre a idade em que surgem 95% dos tumores de Wilms; a vigilância do hepatoblastoma foi encurtada de 48 meses (diretriz de 2017) para 36 meses, com base na idade de apresentação na síndrome de Beckwith-Wiedemann [15, 99]. A diretriz recomenda exame físico semestral por especialista com educação sobre os sinais de tumor; uma subida da AFP acima de 50–100 ng/mL obriga a rever a última ecografia e a repetir o doseamento após 6 semanas, duas subidas sucessivas a RM ou ecografia com contraste, e valores acima de 1 000 ng/mL a confirmação e imagem urgentes [15]. Não recomenda vigilância de outros tumores na BOS e sublinha a decisão partilhada com a família [15]. O GeneReviews de 2026 recomenda ecografia abdominal e AFP de 3 em 3 meses até aos 4 anos e, depois, ecografia renal trimestral até aos 7 anos, ou seja, mais um ano de vigilância do hepatoblastoma do que a AACR [1]. Antes destas recomendações, a série de 2015 propunha ecografia abdominal de 3–4 meses até aos 8 anos, por analogia com a síndrome de Beckwith-Wiedemann [75]. Neste artigo adota-se como referência a diretriz da AACR, registando a divergência do GeneReviews. Para a SHAPNS e a BRPS não há recomendação de vigilância tumoral, e as variantes somáticas de ASXL2 e ASXL3 em tumores esporádicos não fundamentam qualquer rastreio [2, 3].

7.9 Situação regulamentar

Fontes: diretriz de hiperinsulinismo [16], rótulos [92, 95–98] e registo de ensaio [17].

7.10 Ensaios clínicos, estudos de história natural e novidades

LCR, líquido cefalorraquidiano. Fontes: ClinicalTrials.gov [17, 100] e publicações [18, 37, 58, 77].

Estes estudos não permitem comparar intervenções: o único ensaio terapêutico tem um participante, sem grupo de controlo, e os restantes são observacionais. Não foram encontrados ensaios negativos, suspensões ou retiradas para estas síndromes no ClinicalTrials.gov em 1 de novembro de 2026, o que não exclui estudos não registados.

Oligonucleótidos antisense e terapia génica. A abordagem terapêutica mais avançada é a redução da expressão do alelo mutado com oligonucleótidos antisense (ASO), classificada como terapia de modulação do ARN e não como terapia génica de substituição. A estratégia apoia-se na hipótese de que as truncagens distais produzem proteínas estáveis com ganho de função ou efeito dominante-negativo; nesse caso, repor a proteína normal não corrige a doença, como mostrou a expressão forçada de ASXL3 completo em linhas celulares de doentes, enquanto a redução do ARN de ASXL3 com ASO normalizou em grande parte a assinatura transcricional [51]. Num segundo conjunto de trabalhos, ASO alelo-específicos reduziram a expressão do alelo mutado em células de doentes e recuperaram parcialmente o perfil proteómico, e o modelo murino knock-in reproduziu as alterações moleculares, enquanto os heterozigóticos knockout não tinham fenótipo [52]. Estes resultados são pré-clínicos e provêm de pré-publicações de 2026 sem revisão por pares. A transposição clínica limita-se ao estudo NCT07197268, de fase 1/2 declarada, que administra um ASO personalizado a um único participante com BRPS; o registo não indica a via, o alvo nem a dose, e os riscos que avalia (eventos adversos, alterações neurológicas e do LCR) são os próprios da administração de ASO no sistema nervoso central; não há resultados de eficácia [17]. Para a BOS, os trabalhos de 2026 identificam alvos potenciais (estabilidade da proteína ASXL1 truncada, deslocação do PRC2, transportador mitocondrial de piruvato, via WNT), sem estudos em humanos [45, 49, 50]. Não existe terapia génica de substituição em desenvolvimento clínico para nenhuma das síndromes, e a hipótese de ganho de função torna essa abordagem pouco provável.

Outras novidades dos últimos 12 meses. Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados o inquérito sobre puberdade nas síndromes ASXL [77], a revisão genótipo-fenótipo de 204 doentes com ASXL3 [18], casos familiares de BRPS por mosaicismo materno [101], novos casos e achados de BRPS [56, 81], o fenótipo neuromuscular de início congénito diagnosticado aos 71 anos [53] e a reinterpretação estrutural de variantes missense de ASXL1 [85]. Em 2025 tinham sido publicados o estudo de história natural da ASXL3 com recomendações [37], a imunodeficiência por ASXL1 bialélico [65], o primeiro relato de envolvimento imunológico na SHAPNS [80] e a atualização da AACR sobre síndromes emergentes de predisposição a Wilms [102]. O GeneReviews da BOS teve atualização integral em 30 de junho de 2026 [1].

7.11 Agentes e circunstâncias a evitar

Na BOS, devem evitar-se os desencadeantes conhecidos do vómito e usar antieméticos profiláticos antes de exposições inevitáveis, como a anestesia, sem adiar vacinas nem cirurgias necessárias [1]. As respostas paradoxais a psicotrópicos, benzodiazepinas e anti-histamínicos justificam começar com doses baixas [1]. Na SHAPNS com hipoglicemia, deve evitar-se o jejum prolongado, o que inclui o planeamento de jejuns pré-operatórios e de doenças intercorrentes [2]. Na hematopoiese clonal por ASXL1, que não faz parte destas síndromes, a gestão centra-se no risco cardiovascular e hematológico [40].

7.12 Gravidez, perioperatório e transição

As pessoas com BOS não têm descendência conhecida [1]. Para as mulheres com epilepsia, incluindo as que têm SHAPNS ou BRPS, o GeneReviews lembra que os antiepiléticos reduzem a mortalidade materna, que o risco fetal depende do fármaco, da dose e da fase da gravidez e que geralmente é menor do que o da epilepsia materna não tratada, pelo que a discussão e a eventual mudança para um fármaco de menor risco devem ocorrer antes da conceção [2]. No perioperatório, a BOS exige planeamento da via aérea (micrognatia, laringomalácia, apneia obstrutiva), profilaxia antiemética e prevenção da aspiração, e a SHAPNS a prevenção da hipoglicemia durante o jejum [1, 2]. Os doentes da BOS e da SHAPNS com escoliose podem precisar de cirurgia extensa da coluna [1, 2]. A transição para a medicina de adultos deve incluir os cuidados de suporte, a comunicação aumentativa, a vida assistida (frequente nos adultos com BRPS) e, na BOS, a monitorização da função esquelética e respiratória, que piora com a imobilidade [1, 3].

7.13 Síndrome PERCHING: gestão

Não existe tratamento dirigido, terapia génica ou ensaio clínico para a síndrome PERCHING ou para a RP42; a pesquisa no ClinicalTrials.gov por KLHL7 e por PERCHING não devolveu estudos em novembro de 2026 [103]. Não há diretrizes nem consensos próprios, e as medidas de suporte assentam nas séries publicadas e, por extrapolação declarada, nas recomendações do GeneReviews para a CS/CISS, que partilha a fisiopatologia neonatal das contrações orofaríngeas, da dificuldade respiratória e da hipertermia [4, 23].

No período neonatal, o GeneReviews recomenda para a CS/CISS monitorização cardiorrespiratória contínua com oxigénio disponível, temperatura ambiente ou da incubadora constante a 20 °C, ambiente calmo e com pouca luz, manipulação suave, redução dos estímulos dolorosos e preparação para crises hipertérmicas e convulsivas [4]. O laringospasmo com dificuldade respiratória trata-se com oxigénio sem demora e justifica monitor de apneia; as crises de hipertermia, que na CS/CISS atingem 42 °C, tratam-se com mantas de arrefecimento, porque os antipiréticos não são eficazes; as convulsões agudas tratam-se com antiepiléticos [4]. Na CS/CISS as convulsões são secundárias à hipertermia e raramente exigem terapêutica prolongada, mas na PERCHING a coexistência de malformações cerebrais obriga a avaliação neurológica e eletroencefalográfica antes de decidir a duração do tratamento [4, 22]. A dificuldade respiratória à nascença pode exigir entubação e surfactante [68].

A alimentação por sonda nasogástrica ou gastrostomia é necessária na maioria, e o refluxo gastroesofágico grave pode exigir fundoplicatura [22, 68]. As contraturas e a camptodactilia tratam-se com ortóteses, fisioterapia e terapia ocupacional, como na CS/CISS [4]. A avaliação oftalmológica inicial é recomendada pelos autores que descreveram a maculopatia, e a perda visual exige apoio de baixa visão e adaptação dos programas educativos [68]. A audiologia, o ecocardiograma e a avaliação urológica decorrem da surdez neurossensorial, dos defeitos septais, da hipospadias, da criptorquidia e do refluxo vesicoureteral descritos [22, 24]. As infeções recorrentes e a apneia do sono justificam vigilância respiratória e polissonografia quando houver sintomas [41]. As decisões sobre medidas de suporte de vida devem ser partilhadas com a família, com envolvimento precoce de cuidados paliativos pediátricos, dada a mortalidade na lactância [22]. Os fármacos usados (antiepiléticos, antirrefluxo) seguem as doses pediátricas das respetivas indicações; nenhum tem indicação específica nesta síndrome.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Mecanismos de ocorrência e risco de recorrência

As três síndromes são autossómicas dominantes e, na maioria das famílias, resultam de uma variante de novo, pelo que o probando é habitualmente o único afetado [1–3]. O estudo molecular dos dois progenitores é recomendado para calcular o risco de recorrência [1–3].

Fontes: GeneReviews [1–3] e séries de famílias [18, 57, 58, 67, 84, 86, 101].

Na BOS, a transmissão a partir de uma mãe saudável com mosaicismo germinativo foi demonstrada em 2018: no exoma em trio, a variante estava sub-representada na mãe, e o estudo do ADN bucal confirmou o mosaicismo; os autores sublinham que o risco de recorrência é baixo mas não nulo [67]. O registo de 2023 acrescentou duas famílias com um progenitor em mosaico, incluindo um par de irmãos afetados [58]. Na BRPS, duas irmãs de 15 e 16 anos partilhavam a variante p.(Arg1036Ter), não detetada nos pais [57]; duas outras famílias com irmãos afetados não mostraram mosaicismo nos pais no exoma em trio, e um terceiro doente com o fenótipo completo tinha a variante em mosaico em 30–35% das células do sangue e da saliva [84]. Em 2025, a sequenciação ultraprofunda revelou um pai com 8,17% de fração alélica no sangue e 15,03% no sémen [86], e em 2026 dois meios-irmãos herdaram uma variante de uma mãe clinicamente não afetada com cerca de 15% de fração alélica no sangue [101]. Nos dois irmãos com apraxia da fala ou autismo descritos em 2025 suspeitou-se também de mosaicismo germinativo [60]. Estes dados mostram que a recorrência em irmãos, embora rara, é real, e que um resultado parental negativo em sangue não exclui mosaicismo gonadal, que a análise de leucócitos não deteta [1, 3].

8.2 Teste em cascata e portadores

O teste em cascata limita-se, em regra, aos progenitores. Na BRPS, a existência de variantes herdadas com expressão variável justifica estudar outros familiares quando um progenitor é portador [3, 18]. A sequenciação de elevada profundidade, incluindo, quando possível, o estudo do sémen, permite estratificar melhor o risco nos casais com mosaicismo [86].

8.3 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante, o diagnóstico pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são possíveis; o momento ideal para os discutir é antes da gravidez, e as decisões variam entre famílias e profissionais [1–3]. Num casal com mosaicismo paterno de ASXL3, o diagnóstico pré-natal às 18 semanas excluiu a variante [86].

8.4 Aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a natureza das síndromes, a variabilidade de gravidade (maior na SHAPNS e na BRPS do que na BOS), a ausência de tratamento específico, a importância da vigilância tumoral na BOS e da glicemia na SHAPNS, e o risco de recorrência baixo mas não nulo [1–3]. A diferença entre uma variante germinativa em ASXL1 e uma variante somática de hematopoiese clonal descoberta num familiar adulto deve ser explicada para evitar interpretações erradas de risco [39]. O teste de menores saudáveis só se justifica para decisões clínicas; como os portadores de variantes em ASXL1 e ASXL2 com o fenótipo clássico são os probandos afetados, essa questão coloca-se sobretudo nas famílias com variantes herdadas de ASXL3 [3].

8.5 Aconselhamento na síndrome PERCHING

A síndrome PERCHING é autossómica recessiva: quando ambos os progenitores são heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de criança afetada, 50% de portador assintomático e 25% de não portador [22]. A consanguinidade é frequente nas famílias publicadas, e os irmãos afetados confirmam a recorrência [23, 41, 70]. O teste de portador pode oferecer-se aos irmãos adultos dos progenitores e aos seus parceiros, em especial em uniões consanguíneas, depois de confirmada a fase das variantes nos pais [73]. Quanto ao risco retiniano dos portadores, a RP42 resulta de variantes missense dominantes-negativas no domínio BACK, e os progenitores heterozigóticos de alelos truncantes examinados até aos 60 anos não tinham retinopatia; a avaliação oftalmológica dos portadores decide-se pelo tipo de variante e pelos sintomas [23, 43, 68]. Com as duas variantes conhecidas, são possíveis o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação [82].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

Não há estudos populacionais de prevalência para nenhuma das síndromes. A Orphanet classifica a BOS, a SHAPNS e a BRPS na classe <1/1 000 000, limite superior e não estimativa [5–7]. Os números disponíveis são contagens de doentes descritos: 43 doentes com BOS publicados até 2015, mais de 70 com confirmação molecular no GeneReviews de 2026 e menos de 300 segundo a diretriz da AACR de 2024 [1, 15, 75]; cerca de 23 doentes com SHAPNS [2]; e 89 doentes com BRPS no GeneReviews de 2020, 64 no estudo de história natural de 2025 e 204 na revisão da literatura de 2026 [3, 18, 37]. ASXL3 está entre os dez genes mais frequentemente implicados nos grandes estudos de exoma em deficiência intelectual, como o estudo britânico Deciphering Developmental Disorders, o que sugere que a BRPS é a mais frequente das três [3]. Os adultos com BOS estão provavelmente subdiagnosticados, porque muitos adultos com deficiência intelectual nunca fizeram testes genómicos [1].

9.2 Distribuição geográfica

As síndromes ocorrem em todas as populações, sem efeito fundador conhecido, e a distribuição dos casos descritos reflete o acesso à sequenciação genómica [3]. Os doentes com BOS foram descritos em vários continentes, incluindo séries norte-americanas e europeias e um relato da Líbia, sem que nenhuma população tenha frequência aumentada documentada [1, 58]. A coorte espanhola de 22 doentes com BRPS é a primeira série nacional europeia, e as coortes internacionais de 2021 e 2025 reuniram doentes do Reino Unido, França, Países Baixos, Itália, Irlanda, Grécia, Rússia, Estados Unidos, Canadá, Arábia Saudita e Brasil [36, 37, 59]. Não foram encontrados nas fontes consultadas dados epidemiológicos de Portugal; a participação de um centro de São Paulo na coorte internacional de 2021 documenta doentes diagnosticados no Brasil, sem estimativa de frequência [36].

9.3 Populações especiais

As variantes truncantes de ASXL1 presentes nas bases populacionais refletem a hematopoiese clonal relacionada com a idade, mais frequente em idosos, fumadores, obesos e pessoas com doenças autoimunes ou infeção pelo VIH, e não portadores de BOS [39, 40]. Os adultos com BRPS ligeira e os portadores de variantes herdadas constituem uma população recentemente reconhecida, com necessidades de aconselhamento próprias [18, 36].

9.4 Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, as síndromes enquadram-se na Rede Europeia de Referência ITHACA, dedicada às malformações congénitas e à deficiência intelectual raras [104]; o hiperinsulinismo da SHAPNS é gerido em centros de endocrinologia pediátrica. As organizações de doentes e registos incluem a ASXL Rare Research Endowment (ARRE) Foundation (arrefoundation.org), a Bohring-Opitz Syndrome Foundation (bos-foundation.org), o portal bohring-opitz.org, o ASXL Patient-Driven Registry, o estudo de história natural e biobanco das perturbações ASXL e o REACH Biobank (reach-biobank.org), o sítio asxl3.com, a associação britânica Unique (rarechromo.org) e o registo Simons Searchlight [1–3, 58, 100].

9.5 Epidemiologia da síndrome PERCHING

A prevalência é desconhecida. Os doentes publicados provêm da Turquia, com sete famílias, quase todas consanguíneas, da Índia, do Irão, da Guatemala, da República Democrática do Congo e de centros europeus, incluindo o Reino Unido [23, 24, 41, 42, 68, 70, 72, 73]. Na coorte europeia de referência para CS/CISS1, KLHL7 explicou cerca de 6,7% das 60 famílias referenciadas com suspeita clínica, um valor que mede a fração numa população selecionada e não a frequência populacional [23]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal ou do Brasil. Na Europa, a síndrome enquadra-se na ERN ITHACA, e a retinopatia na Rede Europeia de Referência para as doenças oculares raras (ERN-EYE) [104, 105]. A Associazione Sindrome di Crisponi e Malattie Rare, em Itália, apoiou a investigação que identificou o gene [23].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Recém-nascido com síndrome de Shashi-Pena e hiperinsulinismo

Yuan e colaboradores descreveram em 2023 um recém-nascido do sexo masculino, primeiro filho de uma mãe de 29 anos, nascido por parto vaginal às 40 semanas e 2 dias, com peso de 3 030 g e comprimento de 48 cm (percentis 10–50), perímetro cefálico de 36 cm (percentil 90) e índices de Apgar de 8, 10 e 10, sem antecedentes familiares relevantes [55]. Ao segundo dia foi transferido para a unidade de neonatologia do Children's Hospital of Fudan University por três episódios de hipoglicemia (1,6–1,8 mmol/L) e dois de cianose durante a alimentação oral [55]. O exame mostrou um nevus flammeus glabelar grande em forma de V, proptose, hipertelorismo, ponta nasal larga, fronte larga, orelhas baixas e rodadas posteriormente com lóbulos espessos, sobrancelhas arqueadas, retrognatia, pregas palmares profundas, sobreposição do segundo e do quarto dedos dos pés, unhas pequenas e hirsutismo dorsal (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9926125/figure/f1/) [55].

Ficou em pausa alimentar com nutrição parentérica e precisou de um débito máximo de glicose de 9 mg/kg/min. O ecocardiograma mostrou canal arterial persistente de 3,7 mm e comunicação interauricular de 6,2 mm, ambos com shunt esquerdo-direito; o trânsito esofagogastroduodenal documentou refluxo gastroesofágico e a laringoscopia laringomalácia; a RM aos 6 dias mostrou cerebelo pequeno (diâmetro de 45,7 mm), e a fundoscopia lesões brancas bilaterais em «pedra de calçada» na retina, sem alteração às 6 semanas (figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9926125/figure/f2/) [55]. As provas de jejum e de glucagon demonstraram insulina inapropriada: com glicose de 2,1 mmol/L, a insulina era 2,1 µU/mL, os ácidos gordos livres 0,34 mmol/L e o beta-hidroxibutirato 0,06 mmol/L, e a glicose subiu apenas para 2,3 mmol/L 30 minutos após o glucagon [55].

Tolerou alimentação entérica completa aos 10 dias, mas aos 19 dias a hipoglicemia recorrente obrigou a perfusão de dextrose a 9 mg/kg/min e de glucagon a 12 µg/kg/h; aos 35 dias, o glucagon foi substituído por octreotido subcutâneo, iniciado com 0,006 mg de 8 em 8 horas, com glicemias de 3,0–5,8 mmol/L e suspensão da dextrose endovenosa aos 41 dias [55]. Teve alta aos 45 dias com alimentação entérica completa enriquecida com 2,5 g de farinha de arroz enzimática por cada 70 mL de leite materno de 3 em 3 horas e octreotido subcutâneo 0,004 mg/kg de 8 em 8 horas (cronologia na figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9926125/figure/f3/) [55]. A sequenciação do exoma em trio, no âmbito de um programa de sequenciação genómica neonatal, identificou aos 21 dias a variante de novo ASXL2 NM_018263.6:c.1792C>T p.(Gln598Ter), ausente das bases populacionais e confirmada por Sanger [14, 55]. Aos 4 meses não tinha atraso do desenvolvimento [55].

10.2 Leitura clínica do caso

O caso reúne os sinais neonatais que devem levar à suspeita de SHAPNS (nevus glabelar em V, hipertelorismo, proptose, pregas palmares profundas, perímetro cefálico no percentil 90, cardiopatia septal e hipoglicemia) e mostra o valor do diagnóstico molecular precoce [2, 55]. A sequência terapêutica (glicose endovenosa, glucagon em perfusão e análogo da somatostatina) corresponde às opções da diretriz internacional de hiperinsulinismo, mas esta recomenda o diazóxido como primeira linha e o octreotido como segunda, e a dose de alta (0,004 mg/kg de 8 em 8 horas, 12 µg/kg/dia) situa-se dentro do intervalo de 5–20 µg/kg/dia; o relato não descreve tentativa prévia com diazóxido, e a conduta não deve ser tomada como esquema de rotina [16, 55]. O cerebelo pequeno e as lesões retinianas foram descritos pela primeira vez nesta síndrome e carecem de confirmação noutros doentes [55]. O seguimento de 4 meses não permite conclusões sobre o prognóstico neurológico.

10.3 Caso complementar: síndrome PERCHING com sobreposição Crisponi e Bohring-Opitz

Um rapaz indiano de 3 anos, primeiro filho de pais consanguíneos, nasceu de termo por cesariana com 3,1 kg; teve choro tardio, esteve um mês em cuidados intensivos e precisou de alimentação por sonda nasogástrica durante 8 semanas [42]. Desde o nascimento teve febres recorrentes e regurgitação, depois engasgamento com sólidos, rigidez corporal progressiva e sudorese induzida pelo frio, e aos 3 anos não tinha controlo cefálico nem sorriso social; media 74 cm (−5 desvios-padrão), com perímetro cefálico de 43 cm (−7) e peso de 5,4 kg (−6) [42]. Tinha face triangular, cabelo escasso e hipopigmentado, fronte proeminente, nevus simplex frontal, hirsutismo, sobrancelhas arqueadas, orelhas displásicas, comissuras labiais descaídas, hipertrofia gengival e palato estreito, espasticidade, contraturas dos cotovelos, camptodactilia e reflexos osteotendinosos ausentes [42]. A ressonância magnética mostrou heterotopia nodular periventricular junto do corno frontal do ventrículo lateral direito, perda simétrica da substância branca supratentorial com atrofia do corpo caloso e atraso da mielinização, e a fundoscopia mostrou alterações pigmentares e mosqueado da retina; o hemograma e a função hepática eram normais [42]. O microarray não mostrou variações do número de cópias, mas revelou um bloco de homozigotia de 13,6 Mb no cromossoma 7 que continha KLHL7; o exoma em trio identificou a deleção em fase homozigótica NM_001031710.3:c.181_183del, p.(Val61del), no domínio BTB, com os pais heterozigóticos [14, 42]. A legenda da figura 1 do artigo descreve a árvore genealógica, os cromatogramas, o fenótipo facial com contraturas dos cotovelos e camptodactilia e os cortes de ressonância com a heterotopia e a hipoplasia do corpo caloso [42]. O caso reúne os sinais que devem levar a pensar em KLHL7 perante uma suspeita de BOS ou de CS/CISS: consanguinidade, febre sem foco, disfunção orofaríngea, retinopatia pigmentar e malformação cortical.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Na BOS, a mortalidade nas séries iniciais foi de 40% (17/43), com 26% de mortes no primeiro ano, sobretudo por infeções respiratórias e por apneia, bradicardia ou causas cardiovasculares [75]. O tratamento médico ativo aumentou a sobrevida, e há doentes vivos no fim da quarta década; a doença não é progressiva, mas a imobilidade agrava a disfunção esquelética e respiratória, e as necessidades médicas complexas pioram o prognóstico com a idade [1, 29]. As dificuldades alimentares e as infeções diminuem com a idade, a postura torna-se menos evidente e a miopia tende a progredir [1, 29]. Na SHAPNS, a hipotonia e as dificuldades alimentares melhoram, a hipoglicemia resolve-se frequentemente, a macrocefalia pode progredir, e as convulsões e os problemas de comportamento persistem; um doente morreu de doença cardíaca aos 16 meses e dois desenvolveram convulsões afebris na adolescência e na idade adulta [2, 55]. Na BRPS, a alimentação, a hipotonia, a verbalização e a motricidade melhoram com o tempo, a obesidade pode surgir mais tarde, e a maioria dos adultos vive com apoio [3, 37]. A esperança de vida na SHAPNS e na BRPS não foi estudada.

11.2 Vigilância

AFP, alfafetoproteína; DXA, densitometria óssea por absorciometria de raios X de dupla energia; PEA, perturbação do espetro do autismo; RM, ressonância magnética.

11.3 Síndrome PERCHING: prognóstico e vigilância

Nas séries publicadas, três de cinco crianças morreram entre os 7 e os 24 meses e dois de seis doentes morreram no primeiro ano, mas há sobreviventes vivos aos 19 e 22 anos, com deficiência intelectual grave, dependência alimentar e retinopatia progressiva que evolui para maculopatia na idade adulta [22–24, 68]. Não existem intervalos de vigilância publicados para esta síndrome; as avaliações abaixo decorrem das manifestações descritas e, para os cuidados neonatais, das recomendações para a CS/CISS.

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes de Bohring-Opitz, Shashi-Pena e Bainbridge-Ropers resultam de variantes germinativas, quase sempre truncantes e de novo, nos três genes ASXL, que codificam componentes do complexo Polycomb desubiquitinase PR-DUB e reguladores da cromatina durante o desenvolvimento. Partilham hipotonia, dificuldades alimentares precoces e atraso do desenvolvimento, mas distinguem-se pelo crescimento e pelo perímetro cefálico: restrição do crescimento, microcefalia ou trigonocefalia e postura em flexão dos membros superiores na BOS; macrossomia, macrocefalia e hipoglicemia na SHAPNS; deficiência intelectual com fala ausente, autismo e habitus marfanoide na BRPS. O diagnóstico depende da sequenciação genómica, e a interpretação de ASXL1 exige distinguir a variante constitucional da variante somática da hematopoiese clonal, presente nas bases populacionais. O tratamento é de suporte e multidisciplinar, com duas componentes apoiadas em diretrizes de outras condições: a vigilância ecográfica trimestral de tumor de Wilms até aos 7 anos e de hepatoblastoma com alfafetoproteína até aos 3 anos na BOS, que o GeneReviews prolonga até aos 4 anos, e o tratamento do hiperinsulinismo com glicose, diazóxido e análogos da somatostatina na SHAPNS. O vómito cíclico, a aspiração, a apneia e as infeções determinam a morbilidade e a mortalidade precoces da BOS, cujo prognóstico melhorou com os cuidados ativos. Os dados de 2025 e 2026 sugerem que as proteínas truncadas atuam por ganho de função ou efeito dominante-negativo, fundamentando a redução alélica com oligonucleótidos antisense, já em estudo num único doente com BRPS. A recorrência em irmãos por mosaicismo parental, demonstrada na BOS e na BRPS, justifica um aconselhamento com risco baixo mas não nulo e a oferta de diagnóstico pré-natal.

A síndrome PERCHING, autossómica recessiva e causada por variantes bialélicas em KLHL7, é o principal diferencial genético da BOS sem variante em ASXL1 e sobrepõe-se à síndrome de Crisponi no período neonatal; a hipertermia, as contrações orofaríngeas, a retinopatia pigmentar de início precoce e a recorrência em irmãos de pais consanguíneos orientam para o diagnóstico, que exige exoma ou genoma com análise de número de cópias e de splicing. O tratamento é de suporte, com cuidados neonatais extrapolados da CS/CISS, e o aconselhamento recessivo deve distinguir os portadores de alelos truncantes, sem retinopatia documentada, das variantes dominantes-negativas que causam a RP42.

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