Síndromes 47,XYY, 47,XXX e Tetrassomia X

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Aneuploidias dos cromossomas sexuais para além de Turner e Klinefelter: síndrome de Jacobs (47,XYY), síndrome do triplo X (47,XXX), tetrassomia X (48,XXXX) e pentassomia X (49,XXXXX) como diagnóstico diferencial

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0. Tabela de Referência Inicial

Entidades relacionadas. A síndrome de Turner (45,X e mosaicismos, incluindo 45,X/47,XXX), a síndrome de Klinefelter (47,XXY) e as polissomias masculinas com X supranumerários (48,XXYY, 48,XXXY, 49,XXXXY), bem como as tetrassomias e pentassomias com Y supranumerários (48,XYYY, 49,XYYYY, 49,XXYYY, 49,XXXYY), entram no diagnóstico diferencial; Bishop e colaboradores compararam as necessidades educativas especiais em rapazes 47,XYY e 47,XXY [22]. Este artigo trata apenas o que é próprio das entidades 47,XYY, 47,XXX e 48,XXXX, com a pentassomia X como diagnóstico diferencial.

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1. Introdução

As aneuploidias dos cromossomas sexuais constituem, no seu conjunto, as anomalias cromossómicas mais frequentes do ser humano: inquéritos de nados-vivos consecutivos mostram uma frequência de cerca de 1 em 400 nascimentos, e na amniocentese ou na biópsia das vilosidades coriónicas a frequência é ainda maior, estimada entre 1 em 250 e 1 em 300 [29]. Enquanto a monossomia X (síndrome de Turner) e o cariótipo 47,XXY (síndrome de Klinefelter) têm fenótipos que conduzem, mais cedo ou mais tarde, à consulta médica, as trissomias 47,XYY e 47,XXX caracterizam-se por fenótipos físicos discretos, sem dismorfia consistente, e permanecem em grande parte por diagnosticar ao longo de toda a vida [4, 7]. Na Dinamarca, que dispõe de um registo citogenético nacional desde 1961, apenas 18% dos homens 47,XYY e 13% das mulheres 47,XXX esperados chegaram a receber o diagnóstico [12].

A história destas entidades é inseparável da história da citogenética humana. Em 1959, poucos meses depois da descrição das trissomias 21 e XXY, Patricia Jacobs e colaboradores descreveram no Lancet uma mulher de 35 anos, de inteligência normal, com amenorreia secundária desde os 19 anos e um cariótipo com três cromossomas X, a que chamaram, na terminologia da época, «super-fêmea» [8, 30]. Em 1961, Sandberg e colaboradores publicaram o primeiro homem com cariótipo XYY [31], e no mesmo ano Carr, Barr e Plunkett descreveram duas mulheres com deficiência intelectual e complemento cromossómico XXXX [32]. Em 1963, Kesaree e Woolley reportaram a primeira criança com 49 cromossomas, presumivelmente XXXXX [33]. Em 1965, o rastreio citogenético de homens internados num hospital psiquiátrico de segurança na Escócia, publicado na Nature por Jacobs e colaboradores, encontrou uma frequência elevada de homens XYY e associou o cariótipo a comportamento agressivo e défice intelectual [34]. Esta associação, baseada em populações institucionalizadas, originou o mito do «super-macho criminoso», que só os estudos de recém-nascidos não selecionados seguidos longitudinalmente e, mais tarde, os estudos de registo populacional vieram corrigir [5, 24, 35].

O conhecimento atual assenta em três fontes de dados com vieses distintos. A primeira são as coortes prospetivas de recém-nascidos identificados por rastreio citogenético neonatal nas décadas de 1960 e 1970 (Denver, Edimburgo, Toronto, Aarhus, entre outras), seguidas até à idade adulta, que fornecem a imagem menos enviesada do fenótipo [5, 36, 37]. A segunda são as séries clínicas contemporâneas de centros especializados (como o programa eXtraordinarY Kids, em Colorado), que comparam crianças diagnosticadas no período pré-natal com crianças diagnosticadas depois do nascimento por atraso de desenvolvimento, problemas de aprendizagem ou de comportamento [15, 38]. A terceira são os registos nacionais e os biobancos populacionais (Dinamarca, UK Biobank, Geisinger MyCode), que revelaram mortalidade aumentada, maior carga de morbilidade e desvantagem socioeconómica [13, 39–41]. A difusão do rastreio pré-natal não invasivo (NIPT, non-invasive prenatal testing) por ADN fetal livre circulante, que inclui frequentemente os cromossomas sexuais, transformou o achado pré-natal na principal porta de entrada destes diagnósticos e tornou o aconselhamento genético pré-natal uma competência central do geneticista [42, 43].

A tetrassomia X e a pentassomia X são raras e o seu conhecimento deriva quase exclusivamente de relatos e séries pequenas, em geral de doentes identificados depois do nascimento, o que torna incerta a história natural [44]. O princípio geral, verificado também nas polissomias masculinas, é que a gravidade do fenótipo cognitivo e malformativo aumenta com o número de cromossomas sexuais supranumerários, estimando-se uma redução de 10 a 15 pontos de quociente de inteligência (QI) por cada X adicional [9, 44].

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2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Mecanismos de origem

47,XYY. O cromossoma Y supranumerário é sempre de origem paterna e resulta, na grande maioria dos casos, de não disjunção das cromátides do Y na meiose II paterna, depois de uma meiose I quiasmática normal; erros mitóticos pós-zigóticos e não disjunção na meiose II depois de uma meiose I aquiasmática são mecanismos alternativos [4]. No estudo de Robinson e Jacobs, com 28 homens 47,XYY não mosaicos analisados com polimorfismos da extremidade distal da região pseudoautossómica Xp/Yp, 16 dos 19 casos com progenitores disponíveis resultaram de não disjunção na meiose II depois de uma meiose I quiasmática normal, e os restantes três de erro pós-zigótico ou de não disjunção na meiose II depois de meiose I aquiasmática [14]. Ao contrário das trissomias de origem materna, não existe efeito de idade paterna avançada [4]. O manual brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar resume as constituições cromossómicas associadas à síndrome de Jacobs: 47,XYY por não disjunção paterna na meiose II ou evento pós-zigótico; 48,XXYY e 49,XXXYY por não disjunção nas meioses I e II [2].

47,XXX. O X supranumerário é de origem materna em cerca de 90% dos casos. Os estudos de origem parental mostram que 58–63% dos casos derivam de erros na meiose I materna, 16–17,4% de erros na meiose II materna e 18–19,6% de não disjunção pós-zigótica [8, 15]. Existe uma correlação estatisticamente significativa com a idade materna, com um risco que passa de 1 em 2.500 nados-vivos aos 33 anos para 1 em 450 aos 43 anos [7, 8]. O manual brasileiro refere que quase todos os casos resultam de erro na meiose I materna, com risco maior acima dos 35 anos [3]; a estimativa de cerca de um quinto de casos pós-zigóticos nas séries moleculares deve, contudo, ser considerada no aconselhamento. O mosaicismo ocorre em cerca de 10% dos casos e pode surgir em várias combinações (46,XX/47,XXX; 47,XXX/48,XXXX; 45,X/47,XXX; 45,X/46,XX/47,XXX) [7, 8]. As formas em mosaico com linha 45,X não mostraram correlação com a idade materna, o que é compatível com erro pós-zigótico ou com «resgate» de uma trissomia [8].

48,XXXX e 49,XXXXX. Em oito indivíduos com tetrassomia ou pentassomia dos cromossomas sexuais estudados com marcadores do X, um dos progenitores contribuiu com um único cromossoma sexual e o outro com três ou quatro, o que indica que a maioria, senão a totalidade, destas polissomias resulta de não disjunções sucessivas no mesmo progenitor [16]. Na tetrassomia X, a origem dos X supranumerários foi materna nos casos estudados [17], e um caso japonês recente mostrou os quatro X de origem materna sem qualquer cromossoma sexual paterno, compatível com a coexistência rara de não disjunção materna e paterna ou com «resgate» de polissomia [45]. Numa doente brasileira com pentassomia X, a genotipagem identificou quatro X maternos e um paterno, compatível com duas não disjunções meióticas maternas [18].

2.2 Dosagem génica, inativação do X e regiões pseudoautossómicas

Numa mulher 46,XX, apenas um cromossoma X está ativo em cada célula; o outro é inativado precocemente na blastogénese por um processo controlado pelo centro de inativação do X (XIC), que «conta» os cromossomas X e inativa todos menos um por cada conjunto diploide, através da expressão de XIST, metilação do ADN e acumulação de variantes de histonas [8]. Na trissomia X, dois dos três X são inativados; contudo, os genes das regiões pseudoautossómicas (PAR1 e PAR2), que têm homólogos no Y, e cerca de 5–10% dos restantes genes do X escapam à inativação e são expressos a partir dos três cromossomas [8, 15]. A hipótese dominante é que o fenótipo resulte da sobre-expressão destes genes de escape, muitos dos quais participam no neurodesenvolvimento; à exceção do SHOX, os genes concretos responsáveis ainda não foram identificados [8].

O gene SHOX (short stature homeobox), localizado na PAR1 e presente nos cromossomas X e Y, escapa à inativação. A sua haploinsuficiência explica a baixa estatura da síndrome de Turner e a sua sobredosagem é o determinante proposto da estatura elevada das aneuploidias com cromossomas sexuais supranumerários [8, 19]. No estudo de Ottesen e colaboradores, com 305 doentes, a mediana do desvio-padrão (DP) da estatura foi de +1,3 no 47,XYY (n = 44), +0,7 no 47,XXX (n = 40), −0,6 no 48,XXXX (n = 13) e −1,0 no 49,XXXXX (n = 3): a estatura aumenta com o número de cromossomas sexuais extra, exceto nas mulheres com quatro ou cinco cromossomas sexuais (e nos homens com cinco), o que demonstra um efeito não linear [19]. Este efeito não linear é atribuído ao peso crescente de outros genes (de crescimento global, desenvolvimento esquelético e ação gonadal) quando a dosagem se torna mais desequilibrada.

Na pentassomia X, a análise de híbridos somáticos humano-roedor de uma doente brasileira mostrou que mais de um X estava funcionalmente ativo (12% dos X com o haplótipo materno M1, 43,5% dos X com o haplótipo M2 e 100% do X paterno), com padrões de replicação tardia assíncronos, o que sugere que a perturbação da inativação contribui para a gravidade do fenótipo [18].

No 47,XYY, os genes do Y em dupla dose incluem genes das regiões pseudoautossómicas e genes específicos do Y, como os da família das neuroliginas ligadas ao Y (NLGN4Y), propostas, com as neuroliginas ligadas ao X, como possível substrato das perturbações de comunicação e do espetro do autismo observadas nas trissomias dos cromossomas sexuais [22]. A neuroimagem mostra, nas três trissomias, focos de hiperintensidade da substância branca, e na trissomia X volumes cerebrais totais reduzidos, com correlação entre menor volume cerebral e pior desempenho cognitivo [8, 46].

2.3 Fisiologia gonadal

Testículo 47,XYY. Durante décadas admitiu-se que a função testicular era normal, ou mesmo aumentada, no 47,XYY: o Smith's Recognizable Patterns descreve aumento do volume testicular em 78% e testosterona normal [5], e a coorte de Bardsley e colaboradores encontrou volume testicular acima de +2 DP para a idade em 50% dos rapazes, com testosterona, hormona luteinizante (LH) e hormona folículo-estimulante (FSH) dentro dos valores normais na maioria [38]. Estudos mais recentes mostram uma disfunção subtil das células de Sertoli: em 82 rapazes 47,XYY comparados com 66 controlos, a inibina B foi mais baixa (mediana 84 vs. 109 pg/mL) e a hormona anti-mülleriana (AMH) mais alta (41 vs. 29 ng/mL), sem diferença na testosterona, no volume testicular ou no comprimento peniano; concentrações mais elevadas de inibina B e de testosterona associaram-se a melhores resultados cognitivos e comportamentais e a latências auditivas mais curtas na magnetoencefalografia [47]. Uma revisão sistemática com meta-análise de 362 doentes mostrou testosterona significativamente mais baixa e LH e FSH mais elevadas do que nos homens 46,XY, volumes testiculares frequentemente normais mas reduzidos numa parte dos doentes, e uma fração apreciável com oligozoospermia ou azoospermia [24]. A maioria dos espermatozoides dos homens 47,XYY é cromossomicamente normal, o que se atribui à perda dos bivalentes XY e dos univalentes Y durante a espermatogénese, ou à perda do Y supranumerário em células germinativas primitivas com vantagem proliferativa das células XY [4].

Ovário 47,XXX e 48,XXXX. A puberdade e o desenvolvimento sexual são habitualmente normais na trissomia X [7, 20], mas existe um risco aumentado de insuficiência ovárica prematura (IOP, também designada falência ovárica prematura) [7, 8]. Num estudo caso-controlo, 15 raparigas com trissomia X (mediana de idade 13,4 anos) tinham AMH sérica significativamente inferior à de 26 controlos (0,7 vs. 2,7 ng/mL), e 67% tinham AMH abaixo do percentil 2,5 para a idade (razão de probabilidades 11; IC 95% 2,3–42), o que sugere reserva ovárica diminuída desde a adolescência e, potencialmente, uma janela temporal estreita para a preservação da fertilidade [25]. Na tetrassomia X, os distúrbios menstruais são frequentes e a fertilidade está reduzida [20], tendo sido descrita IOP com osteoporose na adolescência [17, 48]. Uma parte considerável dos casos de IOP na trissomia X associa-se a doenças autoimunes, em particular tiroidite autoimune [8, 26].

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3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Síndrome 47,XYY (síndrome de Jacobs)

3.1.1 Fenótipo físico

No período perinatal, as características clínicas estão ausentes: peso, comprimento e perímetro cefálico ao nascer não diferem dos controlos [2, 4]. A partir dos 2 anos, a velocidade de crescimento aumenta até à puberdade, e os rapazes entram na puberdade 7–8 cm mais altos do que os controlos; o surto de crescimento pubertário é prolongado e a estatura final média é de 188 cm (percentis 91 a 98) [4]. A tendência para estatura elevada torna-se habitualmente evidente entre os 5 e os 6 anos, embora alguns rapazes sejam já compridos ao nascer [2, 5]. Apesar do tamanho, estes rapazes não são, em geral, fortes nem bem coordenados, e têm desenvolvimento muscular pobre da cintura escapular e da região peitoral [5]. O Oxford Desk Reference sublinha que não existem traços dismórficos consistentes [4], enquanto o Smith's e o manual brasileiro descrevem um padrão variável de achados minor que pode permitir a suspeita clínica [2, 5]. A Figura 1 do capítulo do Smith's (p. 63) mostra um rapaz de 8 anos avaliado por problemas de comportamento e mau rendimento escolar, com face relativamente longa e orelhas grandes [5], e a Figura 1.6.1 da obra brasileira mostra fronte proeminente, orelha dismórfica, dedos longos e criptorquidia bilateral [2].

Na coorte transversal de 90 rapazes e jovens 47,XYY (idade média 9,6 anos) avaliados em dois centros académicos, as incidências de asma, convulsões, tremor e perturbação do espetro do autismo (PEA) foram superiores às da população geral, e não se observaram diferenças no fenótipo físico entre os diagnosticados no período pré-natal e após o nascimento [38]. A definição Orphanet acrescenta, como traços faciais, hipertelorismo ligeiro, orelhas de implantação baixa e região malar ligeiramente plana [1]. O manual brasileiro inclui um caso publicado na literatura de língua portuguesa de um recém-nascido 47,XYY prematuro com retorno venoso pulmonar anómalo total e baixa estatura, cuja associação os autores consideraram provavelmente fortuita [2, 49]: o Oxford Desk Reference recorda que, se um rapaz 47,XYY tem dismorfias ou malformações, estas não devem ser atribuídas ao cariótipo sem investigação adicional [4].

3.1.2 Neurodesenvolvimento e comportamento

O QI global situa-se dentro dos limites normais (intervalo 80–140 no Smith's), mas em média 10–15 pontos abaixo do dos irmãos; o QI verbal está mais afetado do que o de realização [4, 5]. A revisão sistemática de Leggett e colaboradores, centrada em amostras não enviesadas por referenciação clínica, confirmou QI na faixa normal nos homens 47,XYY, mas dificuldades marcadas de fala e linguagem, competências motoras e desempenho escolar, comuns às três trissomias dos cromossomas sexuais [36]. O atraso da fala e da linguagem é frequente e cerca de 70% recebem terapia da fala; mais de 50% têm necessidades educativas especiais (NEE) e apenas 10% da coorte de Bishop e colaboradores não tinham NEE nem qualquer diagnóstico [4]. Na série de Ratcliffe com 19 rapazes, 54% tinham dificuldades de leitura (18% nos controlos) e 47% tinham sido referenciados a psiquiatria (9% nos controlos) [4, 37]. A deficiência intelectual grave é rara [4]. Há dados de NEE, terapia da fala e diagnósticos em rapazes 47,XYY que comparam grupos de diagnóstico pré-natal e de associação de doentes.

Perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA). Num estudo de 167 participantes entre os 6 e os 20 anos com quatro aneuploidias dos cromossomas sexuais, 76% dos rapazes 47,XYY cumpriam critérios DSM-IV de PHDA em questionários parentais (36% no 47,XXY, 52% no 47,XXX e 72% no 48,XXYY), com maior frequência de sintomas de hiperatividade/impulsividade no 47,XYY e no 48,XXYY; o tratamento com psicoestimulantes foi eficaz em 78,6% (66/84) dos doentes tratados [21]. O Oxford Desk Reference refere que os estimulantes ajudaram em 80% [4]. Os problemas de comportamento — distractibilidade, hiperatividade e birras — estão presentes na infância e no início da adolescência; a agressividade não é habitualmente um problema e estas crianças aprendem a controlar a raiva com a idade [5]. Comparados com rapazes 47,XXY, os rapazes 47,XYY tiveram pontuações mais altas nas subescalas de problemas de comportamento, externalização, isolamento, problemas de pensamento e de atenção da Child Behavior Checklist e maior frequência de sintomas de hiperatividade/impulsividade [50].

Perturbação do espetro do autismo. No estudo de Bishop e colaboradores, 11 de 58 rapazes 47,XYY (19%) tinham diagnóstico de PEA, um aumento de 10 a 20 vezes em relação mesmo às estimativas mais liberais de prevalência populacional; após exclusão dos casos com PEA, eram frequentes perfis comunicativos com traços autísticos ligeiros [4, 22]. No rastreio com o Social Communication Questionnaire, 50% dos rapazes 47,XYY tinham pontuações acima de 15 (12% nos rapazes 47,XXY) [50]. O Smith's indica PEA em 11% dos diagnosticados no período pré-natal e em 40% dos diagnosticados após o nascimento [5], e a coorte de Bardsley mostrou que os rapazes com diagnóstico pré-natal tinham melhores resultados cognitivos e menor probabilidade de diagnóstico de PEA [38]. A capacidade cognitiva geral, a linguagem, a memória verbal e alguns aspetos da atenção, da função executiva e da função motora estão diminuídos [5]. Numa comparação aprofundada de 167 indivíduos de 5 a 25 anos (102 com 47,XXY e 65 com 47,XYY) avaliados com uma bateria de 15 escalas neurocognitivas padronizadas, o grupo 47,XYY mostrou, no conjunto, maior défice do que o grupo 47,XXY, com relação semelhante entre cognição e funcionamento adaptativo nos dois cariótipos; trata-se de uma amostra de investigação recrutada por referenciação e não de uma coorte populacional [51].

Adolescência e vida adulta. Uma revisão narrativa recente, acompanhada de uma série de adolescentes, descreve aumento da vulnerabilidade psiquiátrica na adolescência e na idade adulta, com maiores taxas de perturbações do humor, psicóticas e de uso de substâncias, e uma trajetória marcada por atrasos precoces do desenvolvimento, desregulação comportamental progressiva na adolescência e resposta limitada ou inconsistente a várias classes de psicofármacos num subgrupo de doentes [52]. A orientação sexual é a da população geral e a atividade heterossexual é normal [4, 5].

Comportamento antissocial: o estado atual da evidência. Num grande estudo dinamarquês de 161 homens 47,XYY, o risco global de condenação (excluindo infrações de trânsito) estava moderadamente aumentado, mas tornava-se semelhante ao dos controlos depois do ajustamento para parâmetros socioeconómicos; os valores médios de QI eram mais baixos nos condenados, e o défice intelectual parece ser o principal fator de risco para o comportamento antissocial e ilícito [4, 35]. O Smith's refere aumento das condenações por abuso sexual, roubo e fogo posto [5]; estes dados devem ser interpretados à luz do ajustamento socioeconómico referido e nunca utilizados para caracterizar o indivíduo. Os homens 47,XYY mudam de emprego com maior frequência do que os controlos, mas a variedade de empregos é ampla e a maioria deve ter perspetivas de emprego normais [4].

3.1.3 Puberdade, função gonadal e fertilidade

O desenvolvimento sexual secundário é normal, embora o início possa atrasar-se cerca de 6 meses em relação aos controlos; em alguns casos ocorre desenvolvimento pubertário precoce [4, 5]. A maioria dos homens 47,XYY é fértil e tem descendência cromossomicamente normal [2, 4, 5]. Os dados recentes apontam, contudo, para fertilidade reduzida: no registo dinamarquês, os homens 47,XYY tinham menos probabilidade de serem pais do que a população geral (embora mais do que os homens com síndrome de Klinefelter) [53], e a meta-análise de 2025 identificou oligozoospermia ou azoospermia numa proporção relevante de doentes [24]. O Smith's menciona ainda que foi sugerido um risco aumentado de descendência com anomalias cromossómicas, aborto espontâneo e morte perinatal [5]. Com base em biópsias testiculares normais de sete homens 47,XYY, concluiu-se que não há aumento do risco de tumores gonadais [5]. No UK Biobank, os homens 47,XYY de 40 a 70 anos pareciam ter função reprodutiva normal, ao contrário dos homens 47,XXY [13].

3.1.4 Morbilidade e mortalidade na idade adulta

No registo dinamarquês de 208 homens 47,XYY, a esperança de vida foi de 67,5 anos, contra 77,9 anos nos controlos, com uma razão de riscos (hazard ratio, HR) de mortalidade total de 3,6 (IC 95% 2,6–5,1) e aumento significativo da mortalidade por cancro, doenças pulmonares e neurológicas, traumatismos e causas não especificadas [5, 39]. O ajustamento para estado civil e escolaridade reduziu o HR para 2,7, o que indica que a desvantagem socioeconómica (menos relações de conjugalidade, menor rendimento e escolaridade, reforma mais precoce) explica parte do excesso de mortalidade [53]. O manual brasileiro refere, entre as causas de morbilidade, leucemias e linfomas [2]. No UK Biobank, apenas 1 de 143 homens 47,XYY (0,7%) tinha o diagnóstico registado; o cariótipo associou-se a riscos aumentados de diabetes tipo 2 (risco relativo 2,6), trombose venosa (7,4), embolia pulmonar (3,7) e doença pulmonar obstrutiva crónica (4,6), apenas parcialmente explicados pelo índice de massa corporal, pela privação socioeconómica e pelo tabagismo [13]. Numa análise conjunta de dois biobancos (Geisinger MyCode e UK Biobank), os adultos com aneuploidias com cromossomas sexuais supranumerários tiveram risco de tromboembolismo venoso 4 a 5 vezes superior ao dos indivíduos 46,XX ou 46,XY (HR 5,4 e 4,1, respetivamente) [41].

3.2 Síndrome do triplo X (47,XXX)

3.2.1 Fenótipo físico

O aspeto é habitualmente o de uma rapariga ou mulher sem dismorfia marcada, e o quadro é praticamente inexistente no período perinatal [3, 7]. Não existe padrão malformativo associado a este cariótipo [20]. Ao nascer, as raparigas 47,XXX têm, em média, menor peso e menor perímetro cefálico [46]. A estatura aumenta na primeira infância e, na adolescência, a maioria situa-se no percentil 75 ou acima; a estatura elevada (> percentil 80) é um achado consistente, com proporções corporais de membros inferiores longos e altura sentada curta, sem diferença na idade óssea [7, 8]. A estatura média adulta é de 172 cm no Smith's e de 171 cm (intervalo 157–179 cm) na série de Wigby e colaboradores [15, 20]. O perímetro cefálico médio situa-se em torno do percentil 10 a 20; a microcefalia (< percentil 5) é rara nas séries, embora o manual brasileiro a inclua no quadro clínico [3, 7, 8, 20]. A Figura 1.7.1 do manual brasileiro mostra uma menina 47,XXX (face e corpo inteiro) [3], e a Figura 1 de Tartaglia e colaboradores (acesso livre) ilustra a variabilidade facial, de pregas epicânticas e hipertelorismo aos 2 anos até à ausência de dismorfia aos 19 anos [8].

Outros achados minor incluem fendas palpebrais oblíquas para cima, sobreposição de dedos, pés planos, pectus excavatum e hiperextensibilidade articular [3, 8]. Foram descritas cardiopatias congénitas — comunicações interauriculares e interventriculares, defeito do septo auriculoventricular, estenose pulmonar e coarctação da aorta [3, 8]. Na série de 74 raparigas de Wigby e colaboradores, 23% tinham alguma anomalia congénita (fenda labial ou palatina ou insuficiência velofaríngea, cardiopatia, anomalia renal ou geniturinária, pé boto), 34% tiveram dificuldades alimentares precoces, e a cifoescoliose e o tremor tendiam a aumentar com a idade [15]. A escoliose é provavelmente mais frequente na adolescência [46]. As crises convulsivas incluem crises de ausência, parciais e generalizadas, com boa resposta aos antiepiléticos convencionais [8], e há um pequeno excesso de epilepsia e de alterações do EEG [7]. O Oxford Desk Reference indica que a frequência de anomalias estruturais urogenitais pode estar ligeiramente aumentada [7]. O manual brasileiro inclui ainda diarreia e obstipação entre as manifestações gastrointestinais [3].

3.2.2 Neurodesenvolvimento, linguagem e saúde mental

As crianças com trissomia X têm risco aumentado de atrasos motores e da linguagem. A idade média da marcha independente é de 16,2 meses (intervalo 11–22) e das primeiras palavras de 18,5 meses (intervalo 12–40) nas coortes prospetivas [8]; na série de Wigby, foi de 15,3 e 12,9 meses, respetivamente [15]. A linguagem expressiva está frequentemente mais afetada do que a recetiva, por vezes com padrão de dispraxia verbal do desenvolvimento, e as dificuldades persistem na idade escolar e adulta sob a forma de défices de processamento linguístico, fluência verbal, compreensão e pragmática [8]. O QI global varia entre 55 e 115 nas diferentes séries, com média de 85–90 e deficiência intelectual em cerca de 5–10%; os défices verbais predominam sobre os de realização, embora muitas doentes tenham dificuldades em ambos os domínios [8, 20]. Otter e colaboradores estimam um QI cerca de 20 pontos inferior ao dos controlos, com o QI verbal mais baixo [46], e o Oxford Desk Reference uma média 10–15 pontos inferior à dos irmãos [7]. Das três trissomias dos cromossomas sexuais, o 47,XXX apresenta a maior taxa de NEE e os piores resultados cognitivos [7, 36]. São comuns o atraso dos marcos motores, a má coordenação e a falta de destreza, com dificuldades de planeamento motor, alterações da marcha e fraca estabilidade articular [8, 20]. As perturbações do processamento auditivo não são raras e as alterações do EEG parecem frequentes [46].

A tabela seguinte, adaptada do Oxford Desk Reference a partir do estudo de Bishop e colaboradores, mostra a proporção de raparigas 47,XXX com escolaridade especial, NEE, terapia da fala ou diagnósticos específicos. O grupo I corresponde a referenciações pré-natais de centros regionais (incluindo dez casos de diagnóstico pré-natal cujos pais aderiram à associação Unique antes do primeiro aniversário); o grupo II, a casos de diagnóstico pré- ou pós-natal cujos pais aderiram à Unique depois do primeiro aniversário [7, 22].

*Diagnósticos codificados como mutuamente exclusivos. OR, razão de probabilidades em relação ao grupo de comparação; dados nacionais: Special Educational Needs in England 2008 [7].

PHDA e função executiva. A PHDA está presente em 25–35% dos casos nas séries clínicas mais antigas, com predomínio de desatenção, distractibilidade e má organização sobre a hiperatividade [8], e atingiu 52% num inquérito parental [21] e 45–52% na série de Wigby, sem diferença entre diagnóstico pré- e pós-natal [15]. As perturbações de aprendizagem (dislexia, perturbação de aprendizagem de base linguística e da matemática) ocorreram em 36–39%, e 64,4% das participantes com 5 ou mais anos recebiam apoios de educação especial [15]. No Smith's, 60% necessitam de classes de educação especial no ensino secundário [20].

Autismo. Bishop e colaboradores não encontraram aumento do risco de autismo no 47,XXX [7, 22]; contudo, o Smith's refere PEA em 10% e perturbação da integração sensorial em 13% [20], e na série de Wigby a PEA foi diagnosticada em 4,5% das raparigas de diagnóstico pré-natal e em 20% das de diagnóstico pós-natal [15]. A discrepância reflete diferenças de recrutamento e a sobrerrepresentação de casos com problemas de desenvolvimento nas séries pós-natais.

Saúde mental. Estão descritas taxas aumentadas de ansiedade (ansiedade social, generalizada e de separação), depressão/distimia e perturbações de adaptação [8]. No Smith's, os problemas de comportamento, incluindo depressão ligeira, perturbação do comportamento ou subsocialização, ocorrem em 30%, e qualquer perturbação psiquiátrica do humor em 38%; a baixa autoestima, que exige apoio psicológico, comportamental e educativo, é comum, e os traços de personalidade ciclotímicos e lábeis são frequentes [20]. Na série de Wigby, 38% cumpriam critérios DSM-IV para uma perturbação psiquiátrica — ansiedade (19,5%), depressão ou distimia (17,8%), perturbação bipolar ou psicótica (13,3%) [15]. A doença psicótica parece mais prevalente nas mulheres 47,XXX adultas do que nos controlos e responde bem aos psicofármacos [46]. A imaturidade social e as dificuldades de linguagem tornam algumas raparigas vulneráveis à pressão dos pares e à vitimização [8]. Num inquérito americano de 11 mulheres 47,XXX, na adolescência e no início da vida adulta estavam menos bem adaptadas e sentiam mais stresse e problemas laborais e relacionais do que as irmãs 46,XX, mas eram, no conjunto, autossuficientes e funcionavam razoavelmente bem [7]. A maioria adapta-se como jovem adulta sem problemas major, e as mulheres 47,XXX sentem-se melhor depois de terminarem a escolaridade, encontrando muitas vezes empregos que refletem as suas competências de realização [20, 46]. Melhores resultados ocorrem em famílias estáveis [46]. Num estudo alemão de 44 mulheres 47,XXX adultas (idade média 30,5 anos) comparadas com 50 controlos emparelhados por idade e escolaridade, não houve diferença na depressão, na ansiedade-traço, no QI verbal nem nos traços de personalidade, mas foram mais frequentes a ansiedade social e os traços autísticos elevados e menor a empatia, o que sugere benefício potencial de treino de competências sociais [54].

3.2.3 Puberdade, fertilidade e insuficiência ovárica prematura

O desenvolvimento pubertário é normal, com idade média de menarca de 12 anos [20]; na série de Wigby, a mediana foi de 12 anos (intervalo 9–14), semelhante aos dados nacionais, e nenhuma participante tinha IOP, embora a idade máxima fosse de 24 anos [15]. A puberdade precoce foi descrita, mas não é típica [8]. A maioria das mulheres 47,XXX é fértil e tem filhos cromossomicamente normais [3, 7]; a fertilidade é provavelmente normal salvo quando complicada por malformação geniturinária ou por IOP [8]. A IOP é mais prevalente do que nos controlos [20, 46]. Os casos publicados de IOP com hipogonadismo hipergonadotrófico ocorreram entre os 19 e os 40 anos [8]. Entre 52 mulheres consecutivas com amenorreia secundária por IOP e sem estigmas de síndrome de Turner, 3,8% tinham trissomia X, ambas com tiroidite autoimune [26]. Numa série brasileira de 141 doentes com amenorreia, as doentes com fenótipo de falência ovárica isolada tinham apenas deleções de Xq ou trissomia X, o que levou os autores a recomendar a análise citogenética em todas as mulheres com falência ovárica de causa desconhecida, mesmo sem dismorfia [55]. O achado de AMH baixa em raparigas 47,XXX (secção 2.3) sugere que a reserva ovárica pode estar comprometida antes de surgirem alterações menstruais [25]. Foram ainda descritos casos de disgenesia ovárica ou uterina em crianças e jovens adultas [3, 8]. O manual brasileiro resume a evolução ao longo da vida: microcefalia no recém-nascido, défice de aprendizagem e de coordenação na criança, irregularidade menstrual na adolescente, e dificuldade em engravidar e falência ovárica prematura na adulta [3].

3.2.4 Morbilidade e mortalidade na idade adulta

No registo dinamarquês de 136 mulheres com 47,XXX ou cariótipo compatível, a incidência de diagnóstico foi de 10,7 por 100.000 nados-vivos do sexo feminino, com atraso diagnóstico de 18,2 anos ou mais em metade dos casos. A mortalidade total estava aumentada (HR 2,5; IC 95% 1,6–3,9), correspondendo a uma diferença de 7,7 anos na sobrevivência mediana, com excesso de mortalidade por doenças cardiovasculares, por anomalias cromossómicas e congénitas e por causas não especificadas [20, 40]. A coorte britânica de Swerdlow e colaboradores sugeriu um aumento modesto do risco cardiovascular [7, 56]. A associação com doenças autoimunes (tiroidite, e casos de lúpus eritematoso sistémico) e o risco de tromboembolismo venoso descrito nos biobancos para o conjunto das aneuploidias supranumerárias justificam atenção clínica [26, 41, 57]. Numa base de dados federada de registos clínicos (TriNetX, 2010–2024), a prevalência registada de lúpus eritematoso sistémico e de doença de Sjögren nas mulheres com codificação de trissomia X foi de 1,3% e 0,8%, respetivamente, contra 0,381% e 0,388% nas mulheres da população geral; estes valores medem diagnósticos codificados numa população com a trissomia X largamente subdiagnosticada (prevalência codificada de 0,0010%) e não frequências populacionais [58].

3.3 Tetrassomia X (48,XXXX)

A tetrassomia X foi descrita em 1961 em duas mulheres com deficiência intelectual [32]. Estão reportados cerca de 100 casos no mundo, cerca de 60 descritos na literatura científica, um terço dos quais em adolescentes ou adultas [9]. À exceção da deficiência intelectual, todos os outros achados são variáveis [20]. As doentes têm estatura normal a alta [20]; a revisão de Rooman e colaboradores, a propósito de uma rapariga com 181,8 cm e falência ovárica primária, concluiu que nem a estatura alta nem a falência ovárica são características essenciais do fenótipo [48], e a mediana do DP de estatura de 13 doentes foi de −0,6 [19].

No estudo de neurodesenvolvimento de três raparigas 48,XXXX (6,4 a 11 anos), os QI não verbais foram de 56, 80 e 91; as três tinham apraxia do discurso da infância de gravidade variável e disfunção executiva, problemas de externalização e dificuldades sociais semelhantes, e a doente com QI 91 foi a segunda descrita com intelecto normal [23]. Numa menina sérvia de 4,5 anos, a avaliação multidisciplinar revelou funcionamento intelectual limítrofe e atraso global ligeiro, atraso motor significativo (marcha independente aos 2,5 anos), discrepância recetiva-expressiva marcada e hiporreatividade sensorial global [9]. A doente originalmente descrita por Carr e colaboradores, reavaliada aos 56 anos, estava em boa saúde física, sem deterioração intelectual (QI global 56) [20]. O manual brasileiro situa a tetrassomia X como variante da síndrome do triplo X, sublinhando que quanto mais cromossomas X, maior o atraso do desenvolvimento físico e mental, e descreve microcefalia no recém-nascido, perturbações mentais e da fala na criança, perturbações comportamentais na adolescente e fertilidade diminuída na adulta [3]. Estão ainda publicados casos com défice combinado de hormonas hipofisárias e quisto da bolsa de Rathke [60] e com hipersónia (secção 10) [59]. Apesar dos distúrbios menstruais e da fertilidade reduzida, os descendentes destas mulheres tendem a ser normais [20].

3.4 Pentassomia X (49,XXXXX) — diagnóstico diferencial

A pentassomia X é a forma mais grave das polissomias X femininas. Numa revisão de 26 casos pós-natais, a deficiência intelectual e o atraso do desenvolvimento foram os únicos achados comuns a todos [10]. A definição Orphanet descreve atraso global do desenvolvimento, deficiência intelectual, anomalias musculosqueléticas (sobretudo mãos e pés pequenos, camptodactilia, clinodactilia, sinostose radiocubital) e anomalias craniofaciais (microcefalia, plagiocefalia, fendas palpebrais oblíquas para cima, hipertelorismo, raiz nasal plana, malformações dos pavilhões auriculares, micrognatia); podem existir cardiopatias congénitas, alterações das imunoglobulinas com maior suscetibilidade a infeções, e disfunção gonadal com genitais externos habitualmente normais [1, 10]. Ao contrário da trissomia X, a estatura é tipicamente baixa (mediana do DP −1,0) [8, 19]. Foi descrita a coexistência de pentassomia X com síndrome de hiper-IgE, como duas doenças genéticas distintas [61], e um caso em mosaico 47,XXX/48,XXXX/49,XXXXX apresentou amenorreia primária, falência ovárica e osteoporose aos 16 anos [27]. A deteção pré-natal é difícil, pela ausência de sinal ecográfico típico: no quinto caso diagnosticado no período pré-natal, observaram-se apenas restrição precoce e simétrica do crescimento fetal e prega da nuca ligeiramente aumentada, sem malformações major na autópsia [10]; em 2022 foi publicado o primeiro caso detetado por rastreio pré-natal não invasivo e confirmado por QF-PCR e cariótipo fetal [11].

3.5 Quadro comparativo do gradiente de dosagem nas polissomias X femininas

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4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A característica comum a estas condições é a escassez de sinais físicos que permitam a suspeita clínica: mais de 85% dos homens 47,XYY nunca são diagnosticados no período pré- ou pós-natal [4], e apenas cerca de 10% das mulheres 47,XXX chegam ao diagnóstico [8]. As referenciações provêm de duas fontes principais: o achado pré-natal incidental (cariótipo fetal realizado por idade materna ou por suspeita de anomalia fetal, ou, cada vez mais, resultado de NIPT) e a investigação de crianças com dificuldades de aprendizagem e de comportamento, situação em que o achado pode ter significado clínico [4]. Na Dinamarca, a idade mediana ao diagnóstico do 47,XYY foi de 17,1 anos [39], e na série de Wigby a idade média do diagnóstico pós-natal da trissomia X foi de 5,9 anos, sendo o atraso do desenvolvimento a indicação mais frequente (63%) [15].

4.1 Quando pedir cariótipo num rapaz (suspeita de 47,XYY)

O diagnóstico diferencial clínico deve ser feito com outras causas de estatura elevada na infância, atraso de fala e dificuldades de concentração [2].

4.2 Quando pedir cariótipo numa rapariga ou mulher (suspeita de 47,XXX ou 48,XXXX)

Tartaglia e colaboradores recomendam considerar o cariótipo em raparigas e mulheres com: atrasos do desenvolvimento (fala e/ou motores); hipotonia; hipertelorismo, pregas epicânticas ou clinodactilia; estatura alta; IOP; perturbação da aprendizagem ou deficiência intelectual; défice de atenção ou PHDA; ansiedade, perturbações do humor ou outros sintomas psiquiátricos [8]. A avaliação de estatura alta numa rapariga deve incluir cariótipo para excluir 47,XXX [8]. Algumas raparigas são identificadas no período neonatal por suspeita de trissomia 21 ou mosaicismo da trissomia 21, devido a hipotonia, hipertelorismo e pregas epicânticas [8]. Nas raparigas diagnosticadas antes de 1 ano de idade sem diagnóstico pré-natal, os motivos foram problemas médicos e dismorfias mais significativos (fenda palatina ou sequência de Pierre Robin, cardiopatia congénita, hemi-hipertrofia) ou atrasos motores precoces marcados [15].

A tetrassomia X deve ser suspeitada quando, a um quadro semelhante ao da trissomia X, se associam deficiência intelectual, apraxia do discurso e dismorfia facial (hipoplasia do andar médio, fendas palpebrais oblíquas para cima, hipertelorismo), sinostose radiocubital ou alterações dentárias; a pentassomia X, quando existe deficiência intelectual grave com baixa estatura, microcefalia, anomalias dos membros e cardiopatia [1, 8, 20].

Na mulher adulta, a IOP — com hipogonadismo hipergonadotrófico, frequentemente associada a doença autoimune da tiroide — é a principal apresentação tardia da trissomia X e, em algumas mulheres, a única manifestação [3, 26].

4.3 Apresentação pré-natal

O achado pré-natal (secção 8.1) é hoje a apresentação mais frequente. Na série de Wigby, 59,5% das raparigas 47,XXX tinham diagnóstico pré-natal, 81,8% das quais por idade materna avançada; três tinham sido testadas por anomalias ecográficas (comunicação interventricular e pé boto, prega da nuca proeminente, artéria umbilical única) [15]. A introdução do rastreio por ADN livre circulante associou-se a um aumento imediato e sustentado da taxa de diagnóstico de aneuploidias dos cromossomas sexuais em lactentes com menos de 2 anos (de 3,55 para 6,56 casos por 100.000), sem alteração nas crianças mais velhas [43].

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5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Testes citogenéticos e moleculares

O diagnóstico é confirmado pela demonstração do cariótipo 47,XYY, 47,XXX, 48,XXXX ou 49,XXXXX [2, 3, 5]. O cariótipo de sangue periférico (bandas G) é o exame padrão; a hibridização in situ por fluorescência (FISH) e o microarray cromossómico (CMA, chromosomal microarray analysis) também identificam a duplicação do Y ou os X supranumerários [2, 3, 8]. Cada método tem vantagens próprias:

No período pré-natal, depois de amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas, recomenda-se confirmação pós-natal com FISH em 50 ou mais células para avaliar mosaicismo, dada a sua frequência (cerca de 10%) e o seu impacto no acompanhamento [8, 15]. É particularmente importante identificar uma linha 45,X, porque altera a vigilância médica (cardiovascular, renal, auditiva, endócrina), que passa a seguir as recomendações da síndrome de Turner [8]. Uma linha 47,XXX está presente em 5–15% das mulheres com síndrome de Turner, e em doentes com fenótipo de Turner e cariótipo 47,XXX não mosaico em linfócitos, a análise de outro tecido (pele ou mucosa jugal) revelou mosaicismo 45,X; por isso, uma mulher com trissomia X e fenótipo de Turner deve ter um segundo tecido analisado por cariótipo ou FISH [8]. Na tetrassomia X, um caso com mosaicismo 48,XXXX/47,XXX no sangue mostrou constituição 48,XXXX pura nos fibroblastos [17].

A deteção incidental tem implicações próprias: no UK Biobank, a análise de dados de genotipagem ou de exoma de 207.067 homens permitiu identificar 143 homens 47,XYY, dos quais apenas um tinha o diagnóstico registado [13].

5.2 Rastreio pré-natal não invasivo e cromossomas sexuais

O Colégio Americano de Genética Médica e Genómica (ACMG) recomenda fortemente que o rastreio por NIPT seja oferecido a todas as grávidas para deteção de aneuploidias fetais dos cromossomas sexuais [42]. Numa meta-análise de 2017, a taxa de deteção agregada das aneuploidias dos cromossomas sexuais distintas da monossomia X foi de 100% (IC 95% 83,6–100%), com taxa de falsos positivos de 0,004%, mas com apenas 17 casos afetados, o que os autores consideraram insuficiente para uma avaliação precisa do desempenho [62]. O valor preditivo positivo (VPP) em contexto clínico é modesto e varia com o tipo de aneuploidia: numa série chinesa de 67.099 grávidas, o VPP global para aneuploidias dos cromossomas sexuais foi de 38,26% (101/264), com 22 casos confirmados de trissomia X e 23 de 47,XYY [63]; numa série americana com confirmação em 36 casos, o VPP foi de 50% para a trissomia X e de 100% para a síndrome de Jacobs, embora com números pequenos [64].

Os resultados discordantes resultam de mosaicismo confinado à placenta, mosaicismo fetal verdadeiro ou, com frequência relevante, de aneuploidia materna: num estudo prospetivo, 16 de 181 (8,6%) resultados positivos para aneuploidia dos cromossomas sexuais deveram-se a cariótipo X materno anómalo (frequentemente mosaicismo X materno) [65]. Foram descritos falsos positivos em que a aneuploidia era materna e o recém-nascido tinha cariótipo normal [66]. Por isso, perante um NIPT sugestivo de aneuploidia fetal dos cromossomas sexuais, deve considerar-se a aneuploidia materna [29, 66], e um resultado de NIPT sugestivo de trissomia X pode ser, de facto, a forma de diagnóstico de uma mulher 47,XXX ou com mosaicismo 45,X/46,XX/47,XXX [65].

5.3 Algoritmo diagnóstico resumido

1. NIPT sugestivo de 47,XXX, 47,XYY ou outra aneuploidia sexual → consulta de aconselhamento genético; ecografia morfológica detalhada; oferecer diagnóstico invasivo (amniocentese preferível à biópsia de vilosidades quando se pretende excluir mosaicismo confinado à placenta); considerar cariótipo materno, sobretudo em resultados de trissomia X ou monossomia X e quando a fração fetal ou o padrão de dosagem sugerirem origem materna [29, 65, 66].
2. Diagnóstico invasivo confirmado → aconselhamento pré-natal (secção 8.1); planear confirmação pós-natal com cariótipo e FISH em ≥ 50 células [8, 15].
3. Suspeita pós-natal (atraso de desenvolvimento, PHDA, PEA, estatura alta, IOP) → cariótipo; se o laboratório realizar CMA como primeira linha, confirmar a aneuploidia por cariótipo ou FISH para avaliar mosaicismo e excluir rearranjos estruturais [8].
4. Cariótipo 47,XXX com fenótipo de Turner → segundo tecido (mucosa jugal ou pele) por FISH ou cariótipo [8].
5. Fenótipo mais grave do que o esperado (deficiência intelectual moderada a grave, malformações major, dismorfia significativa) → investigação genética adicional (CMA, exoma), porque outra doença pode coexistir dada a frequência de 1:1.000 destas aneuploidias [4, 8]. Foi descrita, por exemplo, a coexistência de trissomia X e deleção 16p11.2 num fenótipo atípico [67].
6. Rapariga com suspeita de síndrome do X frágil e teste negativo → cariótipo para excluir trissomia X [8].

5.4 Limites dos testes e conteúdo do relatório

Nestas entidades o «teste genético» é citogenético ou genómico de número de cópias, e os limites a considerar são sobretudo os do mosaicismo e dos tecidos analisados. A contagem habitual de 20 metáfases num cariótipo exclui, com 95% de confiança, apenas mosaicismo igual ou superior a cerca de 14%; para excluir proporções de cerca de 10% ou 6% são necessárias, respetivamente, cerca de 30 ou 50 células, o que fundamenta a recomendação de FISH em ≥50 núcleos [8, 68]. Uma linha celular confinada a outro tecido (pele, mucosa jugal, gónada) não é detetada no sangue: numa criança brasileira de 2 meses com genitais atípicos, o cariótipo inicial 47,XYY[30] foi seguido de 45,X[2]/47,XYY[98] numa contagem alargada, de FISH na mucosa jugal com 36% de núcleos sem Y e de diagnóstico final de disgenesia gonadal mista; na revisão de 4403 casos publicados que acompanha o relato, um fenótipo feminino ou atípico num cariótipo 47,XYY associou-se sobretudo a uma linha 45,X ou a outra causa de diferença do desenvolvimento sexual [69]. O microarray cromossómico deteta a aneuploidia e variantes do número de cópias coexistentes, mas pode não detetar mosaicismo de baixo nível e não identifica rearranjos equilibrados; o NIPT e a sequenciação de exoma ou genoma detetam desequilíbrios dos cromossomas sexuais por profundidade de leitura, mas não distinguem com segurança a origem fetal, materna ou placentária nem quantificam mosaicismo, pelo que exigem confirmação citogenética [8, 13, 65]. Um resultado normal no sangue não exclui mosaicismo noutro tecido quando o fenótipo é sugestivo (por exemplo, fenótipo de Turner com cariótipo 47,XXX) [8].

O relatório deve usar a nomenclatura do International System for Human Cytogenomic Nomenclature (ISCN 2024), indicando o número de células analisadas e contadas, cada linha celular com o respetivo número entre parênteses retos (por exemplo, mos 47,XXX[n]/46,XX[n]), o tecido, a resolução e as limitações; para o microarray, a notação ISCN dos ganhos (por exemplo, arr(X)x3 ou arr(X)x1,(Y)x2) e a versão do genoma de referência [70]. A noção de transcrito MANE e a nomenclatura HGVS de sequência não se aplicam à aneuploidia de um cromossoma inteiro, mas aplicam-se a qualquer achado monogénico coexistente, que deve ser reportado com gene, transcrito com versão, HGVS, zigosidade e classificação ACMG/AMP: na doente brasileira com trissomia X e défice de 21-hidroxilase, por exemplo, o transcrito MANE Select de CYP21A2 é NM_000500.9 [71, 72]. Variantes do número de cópias coexistentes, como a deleção 16p11.2 descrita num fenótipo atípico de trissomia X, classificam-se pelas normas técnicas conjuntas ACMG/ClinGen para variantes do número de cópias constitucionais [67, 73]. Uma variante de significado incerto coexistente não se torna patogénica por o fenótipo ser mais grave do que o esperado para a aneuploidia, nem por segregação parcial na família; o estudo familiar nestas situações é investigação da variante [73].

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6. Diagnóstico Diferencial

Depois de o cariótipo confirmar a trissomia X, o diagnóstico diferencial fica encerrado, salvo se existirem deficiência intelectual moderada ou grave, malformações congénitas ou problemas médicos não compatíveis com o fenótipo, situação em que se justifica avaliação adicional [8]. O mesmo princípio aplica-se ao 47,XYY: dismorfias ou malformações não devem ser atribuídas ao cariótipo [4].

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7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Não existe tratamento dirigido ao mecanismo cromossómico em nenhuma destas condições, nem fármaco aprovado especificamente para elas. A abordagem é sintomática, com apoio educativo e avaliação e terapia por equipa multidisciplinar [2, 3]. O princípio orientador é a intervenção precoce: se surgirem problemas de desenvolvimento ou educativos, devem ser abordados ativamente em vez de se adotar uma atitude expectante, porque dificilmente «recuperam» sem intervenção dirigida e o atraso no tratamento conduz a piores resultados [4, 8]. Os pais devem ter um limiar baixo para pedir ajuda profissional perante dificuldades de desenvolvimento, comportamento ou aprendizagem [4, 7].

7.1 Intervenção no neurodesenvolvimento

As recomendações de Wigby e colaboradores foram formuladas para a trissomia X, mas aplicam-se, com adaptações, ao 47,XYY e à tetrassomia X; para o 47,XYY, Ross e colaboradores recomendam avaliação psicoeducativa abrangente e rastreio de perturbações de aprendizagem, PHDA e PEA em todos os rapazes [50]. Na tetrassomia X, a avaliação individualizada e multidisciplinar com intervenção precoce dirigida à apraxia do discurso, à motricidade e ao processamento sensorial é essencial [9, 23].

7.2 Tratamento farmacológico das comorbilidades neuropsiquiátricas

Os tratamentos farmacológicos da PHDA, da ansiedade e de outras perturbações mentais são os mesmos da população geral, mas recomenda-se iniciar com doses baixas, dada a complexidade neurodesenvolvimental [8]. Na série de Tartaglia e colaboradores, os psicoestimulantes foram eficazes em 78,6% dos doentes com aneuploidias dos cromossomas sexuais tratados para PHDA [21]. Os sintomas comportamentais ligados à perturbação de aprendizagem, à PHDA, aos défices de compreensão linguística e à ansiedade sobrepõem-se, e o plano terapêutico deve considerar todas as comorbilidades [8]. Num subgrupo de adolescentes 47,XYY foi descrita resposta limitada ou inconsistente a várias classes de psicofármacos, o que exige seguimento especializado prolongado [52]. As perturbações psicóticas na trissomia X respondem bem aos psicofármacos [46]. As crises epiléticas respondem aos antiepiléticos habituais [8]. Não existem esquemas posológicos específicos para estas condições, pelo que as doses são as do rótulo da indicação geral, aplicadas por extensão: no metilfenidato de libertação imediata (Ritalin®; Rubifen® em Portugal), a partir dos 6 anos, início com 5 mg uma ou duas vezes por dia e incrementos semanais de 5 a 10 mg, até ao máximo de 60 mg/dia; no metilfenidato de libertação prolongada (Concerta®), início com 18 mg uma vez por dia e incrementos de 18 mg com intervalos de cerca de uma semana, até 54 mg/dia dos 6 aos 12 anos e 72 mg/dia nos adolescentes de 13 a 17 anos (rótulo americano) e nos adultos (RCM português, que fixa 54 mg/dia como máximo na criança) [74–77]. O início com doses baixas recomendado pelas fontes clínicas corresponde ao limite inferior destes intervalos [8].

7.3 Gestão endócrina e reprodutiva

47,XYY. A puberdade é habitualmente espontânea e não está indicada terapêutica hormonal por rotina. A meta-análise de 2025 recomenda vigilância regular de hipogonadismo e aconselhamento sobre infertilidade, com recurso a técnicas de procriação medicamente assistida quando indicado [24].

47,XXX e 48,XXXX — insuficiência ovárica prematura. As adolescentes e mulheres com menarca tardia, irregularidades menstruais ou problemas de fertilidade devem ser avaliadas por endocrinologista ou ginecologista para excluir IOP, considerando também outras doenças autoimunes, em particular da tiroide [3, 8]. Na tetrassomia X, recomenda-se rastrear a insuficiência ovárica no início da adolescência, porque a terapêutica hormonal de substituição pode ser necessária para prevenir a osteoporose [17]. A diretriz de 2024 da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE), em conjunto com a ASRM, o CRE-WHiRL e a Sociedade Internacional de Menopausa, define que basta uma determinação de FSH superior a 25 UI/L, no contexto clínico apropriado, para o diagnóstico de IOP, admitindo a AMH e a repetição da FSH quando há incerteza; inclui recomendações atualizadas sobre testes genéticos, doses e esquemas de estrogénio, contraceção oral combinada e testosterona [28]. A terapêutica hormonal da IOP associada à trissomia X segue esta diretriz. A diminuição precoce da AMH nas raparigas 47,XXX levanta a hipótese de uma janela estreita para a preservação da fertilidade (criopreservação de ovócitos), que deve ser discutida individualmente, reconhecendo que a história natural da AMH baixa nesta população ainda não está estabelecida [25].

7.4 Vigilância médica por entidade

7.5 Revelação do diagnóstico e apoio familiar

Aconselha-se, em geral, a revelação do cariótipo numa base de «necessidade de saber», para que a criança não seja tratada nem vista de forma diferente pelos outros; a comunicação à própria criança deve ser um processo gradual ao longo de vários anos, com apoio dos profissionais de saúde aos pais [4, 7, 29]. Às crianças pequenas devem ser dadas informações simples e adequadas à idade, de forma regular, desfazendo receios de que a condição seja letal ou contagiosa e explicando que não é culpa dos pais; com adolescentes e jovens adultos, a discussão deve ser direta e completa [8]. Os termos «sexo» ou «cromossoma sexual» devem ser usados com cautela, porque crianças e adolescentes podem confundir o diagnóstico com a sua sexualidade ou interpretá-lo como uma «anomalia sexual» [8]. As associações de doentes (Unique no Reino Unido e na Europa; AXYS, Association for X and Y Chromosome Variations, nos Estados Unidos) disponibilizam folhetos, conferências e grupos regionais [4, 7, 15]. As associações relataram, no 3.º International Workshop sobre Klinefelter, trissomia X e 47,XYY, o enorme esforço exigido aos pais para explicar a síndrome do filho a profissionais de saúde e de educação, e a maioria dos países não dispõe de sistemas de saúde organizados para diagnosticar e acompanhar estas condições [78]. Na União Europeia, o acompanhamento especializado pode apoiar-se na Rede Europeia de Referência para anomalias congénitas raras e deficiência intelectual (ERN ITHACA), sobretudo nas formas com deficiência intelectual (tetrassomia e pentassomia X), e na Rede Europeia de Referência para doenças endócrinas raras (Endo-ERN), cujo grupo temático de desenvolvimento e maturação sexual abrange as questões gonadais e de puberdade [79, 80]. Nos Estados Unidos, os programas clínicos de variações dos cromossomas X e Y mantêm estudos de história natural em recrutamento, como o eXtraordinarY Babies Study (NCT03396562) e o estudo longitudinal GALAXY (NCT06373861) [81].

7.6 Situação regulamentar e uso fora de indicação

Não existe nenhum medicamento com indicação aprovada para as síndromes 47,XYY, 47,XXX, 48,XXXX ou 49,XXXXX, nem pedidos de autorização em curso, nos Estados Unidos ou na União Europeia; os fármacos usados tratam comorbilidades e a sua situação regulamentar é a da comorbilidade, não a do cariótipo [2, 3]. Os resultados de eficácia citados neste artigo provêm de séries observacionais (por exemplo, a resposta de 78,6% aos psicoestimulantes num inquérito clínico) e não de ensaios aleatorizados nestas populações [21]. A tabela resume a situação dos fármacos mais usados em 4 de outubro de 2026.

O uso fora de indicação distingue-se da extrapolação de evidência. A aplicação ao 47,XYY e à tetrassomia X das recomendações de vigilância formuladas para a trissomia X, ou a aplicação a estas síndromes da evidência de eficácia dos psicoestimulantes obtida na PHDA da população geral, são extrapolações de evidência, legítimas mas a explicitar ao doente [8, 15, 21]. Já a prescrição de um psicoestimulante abaixo da idade do rótulo, numa indicação não aprovada (como a hipersónia) ou na gravidez depende do texto do rótulo e da jurisdição e constitui uso fora de indicação, que deve ser justificado e registado [82, 83].

7.7 Estudos de intervenção e limites da evidência

Não há ensaios aleatorizados de fármacos dirigidos a estas síndromes; os dados de intervenção são observacionais, e os estudos registados são sobretudo de história natural ou de intervenções não farmacológicas [81].

Estes estudos não permitem estimar efeitos de tratamento comparáveis entre si: a resposta aos psicoestimulantes provém de relato clínico sem grupo de controlo nem ocultação; as séries de centros especializados têm viés de averiguação, sobretudo nos casos de diagnóstico pós-natal; e as diferenças relativas (por exemplo, a razão de probabilidades de AMH baixa) devem ser lidas com os valores absolutos e o pequeno número de doentes [15, 21, 25]. A ausência de ensaios negativos publicados reflete a ausência de ensaios, e não demonstra eficácia das intervenções em uso.

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8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Aconselhamento pré-natal após achado de NIPT ou de diagnóstico invasivo

O diagnóstico pré-natal de uma aneuploidia dos cromossomas sexuais é quase sempre incidental, surgindo, por exemplo, num cariótipo pedido para avaliar o risco de trissomia 21 [29]. Os pais ficam habitualmente perturbados com a notícia, e a informação sobre as implicações do resultado mistura-se com a sensação de perda do bebé «normal» que esperavam; é necessário aconselhamento experiente e sensível para os ajudar a assimilar informação sobre condições que a maioria desconhece e a tomar decisões informadas [29]. Como escreveu Barbara Biesecker, citada no Oxford Desk Reference, a perda que os pais sofrem perante um diagnóstico pré-natal não é, muitas vezes, a do feto que recebe o diagnóstico, mas a do feto que esperavam ter; o luto é profundo, mas não impede que a mulher acolha o filho afetado [29].

Estrutura da consulta [8, 15, 29]:

1. Fazer uma breve história da gravidez e das indicações do teste; se apropriado, sublinhar que a informação obtida não era a que motivou o teste.
2. Explicar o que são cromossomas e o achado inesperado.
3. Descrever a aneuploidia concreta e o que o casal pode esperar se continuar a gravidez: o bebé terá, em princípio, aspeto normal e a maioria frequentará o ensino regular; apresentar o plano de acompanhamento.
4. Para 47,XYY e 47,XXX, sublinhar a raridade do diagnóstico em comparação com a frequência real na população (cerca de 1:1.000), o que reflete a pouca frequência com que estas pessoas necessitam de cuidados médicos especializados; transmitir que a maioria das raparigas e rapazes nunca é diagnosticada.
5. Explorar esperanças e receios, avaliar a informação obtida noutras fontes (outros profissionais, internet) e alertar para informação desatualizada ou enviesada; mostrar fotografias atuais em vez das de publicações médicas antigas.
6. Informar que a ocorrência é aleatória, que nada do que os pais fizeram a causou ou poderia ter evitado, e que o prognóstico depende também do restante património genético e do ambiente (família, apoios educativos).
7. Explorar as opções (continuação ou interrupção da gravidez) e facilitar a decisão, desencorajando decisões precipitadas, porque o casal pode precisar de tempo para se adaptar.
8. Referir as associações de doentes e, se o casal o desejar, o contacto com outras famílias.

Mensagens específicas. Para a trissomia X: não há aumento conhecido do risco de aborto espontâneo, e 99% dos fetos diagnosticados por amniocentese sobrevivem até ao termo; o aspeto físico é habitualmente normal ou com achados muito subtis; as crianças diagnosticadas no período pré-natal têm QI verbal, índice de capacidade geral e funcionamento adaptativo mais elevados do que as diagnosticadas depois do nascimento, mas mantêm risco de atraso da fala e de perturbação de aprendizagem [8, 15]. Para o 47,XYY: os rapazes detetados no período pré-natal têm fenótipo mais ligeiro, por não haver viés de averiguação, melhores resultados cognitivos e menor probabilidade de PEA, sem diferença no fenótipo físico [4, 38]. As raparigas com mosaicismo 46,XX/47,XXX têm melhores resultados do que as não mosaicas [3, 8]. Para a tetrassomia X e a pentassomia X, a informação disponível provém de casos pós-natais com viés de averiguação, não existindo dados não enviesados sobre a história natural; deve transmitir-se a expectativa de défice cognitivo e de linguagem de gravidade variável e, na pentassomia, de deficiência intelectual constante, sublinhando a incerteza [9, 10, 44].

Decisões dos casais. As taxas de interrupção da gravidez após diagnóstico pré-natal de trissomia X variaram entre 25% e 40% nos estudos mais recentes dos Estados Unidos e de França, valores inferiores aos de outras aneuploidias dos cromossomas sexuais [8]. Numa série americana de rastreio positivo, apenas 64,3% das grávidas realizaram teste de confirmação (pré- ou pós-natal) [64]. Para os casais que continuam a gravidez, o conselheiro deve ajudar a identificar recursos de avaliação do desenvolvimento e de intervenção precoce e programar a confirmação pós-natal do cariótipo com estudo de mosaicismo [8, 15]. Tartaglia e colaboradores recomendam ecografia renal pré-natal nos casos de trissomia X detetados no período pré-natal [7].

8.2 Risco de recorrência para os progenitores

Os pais de crianças 47,XYY ou 47,XXX não são habitualmente cariotipados, e o risco de recorrência é baixo (< 1%) e provavelmente não superior ao risco específico da idade materna [4, 7, 29]. O manual brasileiro classifica o risco de recorrência para os progenitores de um rapaz 47,XYY como desprezível [2]. Em gravidezes futuras pode oferecer-se diagnóstico pré-natal, mas a indicação é fraca e há um equilíbrio delicado entre o risco de recorrência muito baixo e o risco de perda fetal associado ao procedimento; o NIPT pode ser oferecido como alternativa onde estiver disponível [4, 7, 29]. A exceção é o mosaicismo parental: se o NIPT ou o estudo da criança sugerirem mosaicismo materno para o X, o cariótipo materno é indicado [65].

8.3 Risco para a descendência das pessoas afetadas

Homens 47,XYY. A maioria dos espermatozoides é cromossomicamente normal, e não foi demonstrado aumento do risco de filhos 47,XYY ou 47,XXY [4]; o manual brasileiro refere que a descendência não tem risco aumentado de alteração cromossómica [2], enquanto o Smith's menciona que foi sugerido algum aumento do risco de anomalias cromossómicas, aborto e morte perinatal [5]. Nos homens com oligozoospermia ou azoospermia, as técnicas de procriação medicamente assistida podem ser consideradas [24]. Num estudo-piloto chinês de 36 homens 47,XYY (incluindo mosaicos) com 43 ciclos de fertilização in vitro, apenas 1,55% dos 129 embriões analisados tinham anomalias dos cromossomas sexuais, sendo mais frequentes os erros autossómicos, e as taxas de gravidez, nado-vivo e anomalias congénitas não diferiram entre transferências com e sem teste genético pré-implantação; os autores concluem que este teste pode não ser necessário sem outra indicação, conclusão limitada pela dimensão e pelo desenho retrospetivo [85].

Mulheres 47,XXX. O risco de anomalia cromossómica na descendência é muito baixo: alguns trabalhos antigos apontavam para menos de 5%, mas os dados mais recentes suportam um risco inferior a 1%, que deve ser apresentado independentemente do risco ligado à idade materna; estes valores aplicam-se apenas à trissomia X não mosaica, devendo o mosaicismo ser avaliado caso a caso [7, 8]. O aconselhamento da mulher adulta deve incluir o risco de IOP e as suas implicações para o planeamento familiar [8]. Deve oferecer-se diagnóstico pré-natal (ou NIPT) às mulheres 47,XXX [7]; foi descrito um caso de gravidez por fertilização in vitro após estimulação ovárica controlada numa mulher com trissomia X e hipogonadismo hipogonadotrófico [86].

Mulheres 48,XXXX. Embora os distúrbios menstruais sejam comuns e a fertilidade esteja reduzida, os descendentes tendem a ser normais [20].

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9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência ao nascimento e subdiagnóstico

Em Leuven, Fryns e Kleczkowska encontraram 75 homens 47,XYY em cerca de 100.000 cariótipos, frequência muito próxima da incidência neonatal, o que indica que as síndromes de deficiência intelectual e anomalias congénitas múltiplas não estão, em geral, aumentadas nos homens 47,XYY [4]. Na Dinamarca, a atividade diagnóstica aumentou ao longo do tempo para o 47,XYY (e para a síndrome de Klinefelter), enquanto a incidência de diagnóstico da trissomia X se manteve estável [12]. A introdução do NIPT com cromossomas sexuais está a modificar estas proporções nas gerações mais recentes, com aumento do diagnóstico no lactente [43].

A tetrassomia X tem prevalência desconhecida, com cerca de 100 casos reportados no mundo [9] e classe Orphanet inferior a 1 por 1.000.000 [1]. Para a pentassomia X cita-se uma incidência aproximada de 1 em 85.000, estimada por comparação com a 49,XXXXY, e a revisão de 2015 reuniu 26 casos pós-natais e cinco pré-natais [10, 11].

9.2 Variação geográfica e étnica

O manual brasileiro refere uma incidência do 47,XYY de cerca de 1 por 1.000 nados-vivos do sexo masculino, dependendo da região, mais frequente na Europa do que no Japão [2]. A evidência sobre fenótipo e prognóstico provém sobretudo de populações de ascendência europeia: na série de Wigby, 89,9% das participantes eram caucasianas não hispânicas [15], as análises do UK Biobank incluíram apenas homens de ascendência europeia [13] e a análise de tromboembolismo nos biobancos foi restringida a participantes autoidentificados como brancos, por amostras insuficientes de outros grupos [41]. Não há, portanto, dados que permitam afirmar se o fenótipo ou os riscos de morbilidade diferem noutras populações.

Dados lusófonos e latino-americanos. Não foram identificados estudos populacionais de prevalência destas aneuploidias em Portugal ou no Brasil, nem estudos de coorte de base populacional na América Latina; esta lacuna deve ser assumida, sem extrapolação. A literatura brasileira inclui o estudo de 141 doentes com amenorreia de Porto Alegre, no qual a trissomia X surgiu entre as causas de falência ovárica isolada [55], o estudo da inativação do X numa doente com pentassomia X do Instituto Nacional de Câncer do Rio de Janeiro [18] e um relato de São Luís (Maranhão) de associação entre trissomia X e défice parcial de 21-hidroxilase [71]; as referências do manual brasileiro incluem ainda casuísticas citogenéticas hospitalares (Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina, 2003–2008) e relatos publicados em revistas brasileiras [2, 3]. Um relato de Campinas (São Paulo) de uma criança 47,XYY com genitais atípicos, que se revelou mosaico 45,X/47,XYY com disgenesia gonadal mista, acompanha a maior revisão publicada do fenótipo genital no 47,XYY (4403 casos) [69]. Na China, uma série hospitalar de 43 raparigas com trissomia X (2019–2024) encontrou 72,1% de casos não mosaicos e 20,9% com linha 45,X, estes com atraso da idade óssea e anomalias renais e esqueléticas próximas das da síndrome de Turner; a série descreve uma população referenciada e não permite estimar frequências populacionais [87]. Fora do contexto europeu, estão publicados casos de tetrassomia X no Sri Lanka, na Turquia, no Japão e na Sérvia [9, 17, 45, 88], bem como séries chinesas de rastreio pré-natal com dezenas de milhares de grávidas [63].

9.3 Impacto socioeconómico

Os estudos de registo dinamarqueses mostram que, em comparação com a população geral, os homens 47,XYY têm menos relações de conjugalidade, menor probabilidade de paternidade, menor rendimento e escolaridade e reforma mais precoce, mesmo num país com acesso universal e gratuito à saúde e à educação [53]. Uma revisão epidemiológica das quatro aneuploidias dos cromossomas sexuais mais frequentes confirmou a associação com piores indicadores de educação, rendimento, reforma, coabitação e parentalidade [89], e a revisão comparativa de Ridder e colaboradores sublinha que o diagnóstico precoce parece predizer menor carga de comorbilidade [6].

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10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Vinheta clínica composta: NIPT sugestivo de trissomia X

Vinheta didática construída a partir das recomendações e dos dados das séries citadas; não corresponde a uma doente real.

Uma grávida de 38 anos, saudável, realiza NIPT às 11 semanas, que é de baixo risco para as trissomias 21, 18 e 13 e sugere trissomia X fetal. Na consulta de genética médica, explica-se que se trata de um teste de rastreio, cujo valor preditivo positivo para as aneuploidias dos cromossomas sexuais ronda os 40–50% nas séries publicadas, e que parte dos resultados se deve a aneuploidia ou mosaicismo maternos [63–65]. A ecografia morfológica não mostra alterações. Após discussão, o casal opta por amniocentese, cujo cariótipo confirma 47,XXX em todas as metafases. A consulta segue a estrutura da secção 8.1: frequência de 1 em 1.000 raparigas e diagnóstico em apenas cerca de 10%; aspeto físico habitualmente normal; risco aumentado de atraso de linguagem, perturbação de aprendizagem, PHDA e ansiedade, com melhor prognóstico cognitivo e adaptativo nas raparigas diagnosticadas no período pré-natal; fertilidade habitualmente preservada, com risco aumentado de IOP [8, 15]. O casal decide continuar a gravidez. Após o nascimento, o cariótipo e a FISH em 50 células confirmam trissomia X sem mosaicismo; a ecografia renal e o ecocardiograma são normais. A criança tem hipotonia ligeira e pregas epicânticas, é avaliada aos 6–9, 12–15, 18–24 e 30–36 meses, inicia terapia da fala aos 2 anos por atraso expressivo e, aos 7 anos, a avaliação neuropsicológica identifica PHDA de predomínio desatento, tratada com intervenção educativa e psicoestimulante com titulação a partir de dose baixa. Aos 10 anos inicia vigilância anual da função tiroideia e, na adolescência, é referenciada a ginecologia da adolescência para avaliação da função ovárica e discussão da preservação da fertilidade [15, 25, 28].

10.2 Caso publicado: tetrassomia X com hipersónia

Uma jovem de 17 anos com tetrassomia X, comunicação interventricular muscular pequena sem repercussão hemodinâmica e deficiência intelectual (QI global 69) foi referenciada a neurologia pediátrica por 5–6 episódios, ao longo de 2 anos, de alteração da consciência com cerca de 15 minutos, durante os quais parecia adormecer, precedidos de fadiga extrema, e por sonolência diurna excessiva com sesta diária de 2–3 horas apesar de 8–9 horas de sono noturno [59]. Ao exame, tinha face alongada, prega palmar única bilateral e hipotonia difusa ligeira; a pontuação na escala de sonolência de Epworth era de 20. Os estudos laboratoriais excluíram anemia e disfunção tiroideia; a ressonância magnética mostrou hiperintensidades T2 da substância branca subcortical de significado incerto; dois EEG e a polissonografia foram normais, e o teste de latências múltiplas do sono mostrou latência média de 7,2 minutos sem episódios de sono REM no início do sono, compatível com hipersónia. O tratamento com um psicoestimulante (associação de sais de anfetamina de libertação prolongada, 10 mg de manhã no início segundo o relato; uso fora de indicação, porque o rótulo americano deste medicamento se limita à PHDA) resolveu a sonolência e melhorou a atenção e o rendimento escolar, sem efeitos adversos [59]. O artigo não inclui figuras e está em acesso livre (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5930223/); a conduta descrita é a dos autores e não constitui recomendação de rotina [59, 83]. O caso ilustra que as perturbações do sono devem ser procuradas ativamente nas polissomias X e que os episódios paroxísticos exigem diagnóstico diferencial com epilepsia.

10.3 Casos publicados: insuficiência ovárica na trissomia e na tetrassomia X

Uma rapariga turca de 15 anos com deficiência intelectual e anomalias físicas minor apresentou amenorreia secundária, gonadotrofinas elevadas e osteoporose; o cariótipo de sangue mostrou mosaicismo 48,XXXX/47,XXX, mas os fibroblastos tinham constituição 48,XXXX pura, e os X supranumerários eram de origem materna [17]. Os autores recomendam rastrear a insuficiência ovárica no início da adolescência em todas as raparigas com tetrassomia X. No Brasil, uma mulher de 38 anos com antecedentes de falência ovárica prematura e hiperandrogenismo posterior revelou trissomia X associada a défice parcial de 21-hidroxilase, recordando que a trissomia X, frequentemente subdiagnosticada, pode coexistir com outras doenças genéticas e que a IOP deve motivar sempre o estudo do cariótipo [55, 71].

10.4 Caso publicado: pentassomia X detetada por NIPT

Em 2022 foi publicado o primeiro caso de pentassomia X detetado por rastreio pré-natal não invasivo, confirmado por QF-PCR e cariótipo fetal [11]. A Figura 1 do artigo original, de acesso livre (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9321121/), mostra a análise por QF-PCR do líquido amniótico, com os marcadores de contagem do X, e a caracterização citogenética [11]. O caso ilustra, por um lado, que o NIPT pode identificar polissomias X raras e, por outro, que o resultado de NIPT indica apenas desequilíbrio do X e exige diagnóstico invasivo para distinguir trissomia, tetrassomia e pentassomia, cujos prognósticos diferem substancialmente [10, 11].

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11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

47,XYY. O prognóstico é considerado bom, com perspetivas de autonomia e emprego na maioria [2, 4], mas a esperança de vida está reduzida (67,5 vs. 77,9 anos no registo dinamarquês), com excesso de mortalidade por cancro, doenças pulmonares e neurológicas e traumatismos, parcialmente explicado por fatores socioeconómicos [39, 53]. A carga de morbilidade adulta inclui diabetes tipo 2, tromboembolismo venoso e doença pulmonar obstrutiva crónica [13, 41]. A vulnerabilidade psiquiátrica pode aumentar na adolescência e na vida adulta [52]. A coorte de Swerdlow e colaboradores avaliou mortalidade e incidência de cancro nas aneuploidias numéricas dos cromossomas sexuais [56].

47,XXX. O prognóstico é variável, desde mulheres com manifestações mínimas até mulheres com envolvimento cognitivo e psicológico significativo, e depende da gravidade das manifestações e da qualidade e precocidade do tratamento [3, 8]. Os resultados são melhores nas raparigas diagnosticadas no período pré-natal e nas mosaicas 46,XX/47,XXX [8, 15]. A maioria das adultas vive de forma independente [36], mas a mortalidade está aumentada (diferença de 7,7 anos na sobrevivência mediana) [40].

48,XXXX. A deficiência intelectual e os problemas de fala e comportamento são frequentes, mas não há evidência de deterioração intelectual com a idade, e a saúde física pode ser boa na sexta década [20]. Uma parte das doentes necessitará de apoios ao longo da vida adulta [9].

49,XXXXX. A deficiência intelectual é constante e as malformações e a suscetibilidade a infeções condicionam o prognóstico; não há dados de sobrevivência [1, 10].

11.2 Plano de seguimento por idade

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12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes 47,XYY e 47,XXX ocorrem, cada uma, em cerca de 1 em 1.000 nascimentos do sexo correspondente e são as aneuploidias mais subdiagnosticadas da genética humana: menos de um quinto das pessoas afetadas chega a ser diagnosticada [12]. O fenótipo físico é discreto — estatura alta, macrocefalia, hipotonia, hipertelorismo e macrorquidia no 47,XYY; estatura alta, pregas epicânticas, clinodactilia e hipotonia no 47,XXX — e o peso clínico reside no neurodesenvolvimento: atraso de linguagem, perturbações de aprendizagem, PHDA (76% no 47,XYY e cerca de metade no 47,XXX), PEA no 47,XYY e ansiedade e perturbações do humor no 47,XXX [8, 21, 22, 38]. O mito do «super-macho agressivo» não resiste aos estudos não enviesados: o excesso de condenações desaparece após ajustamento socioeconómico [35].

Na vida adulta, ambas as condições associam-se a mortalidade aumentada e maior morbilidade; a função testicular está subtilmente comprometida no 47,XYY, e na trissomia X a reserva ovárica diminui precocemente, com risco de IOP que justifica avaliação ginecológica e a discussão da preservação da fertilidade [25, 39, 40, 47]. A tetrassomia X e a pentassomia X seguem o gradiente de dosagem, com défice cognitivo e de linguagem crescentes, dismorfia e malformações, e na pentassomia baixa estatura [10, 19, 20].

A difusão do NIPT faz do aconselhamento pré-natal o momento decisivo: informação equilibrada sobre a variabilidade fenotípica, o melhor prognóstico dos casos de diagnóstico pré-natal, a confirmação por diagnóstico invasivo, a exclusão de aneuploidia materna e o planeamento de intervenção precoce [15, 29, 65]. O risco de recorrência é inferior a 1%. Não existe tratamento dirigido; o acompanhamento é multidisciplinar, antecipatório e orientado pela idade, e o diagnóstico precoce parece reduzir a carga de comorbilidade [6]. Permanecem lacunas relevantes: ausência de diretrizes internacionais dedicadas ao 47,XYY e ao 47,XXX, dados populacionais escassos fora da Europa do Norte e, em particular, ausência de estudos de prevalência e de fenótipo em Portugal e no Brasil [78].

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13. Referências Bibliográficas

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