Síndrome de Werner

Progéria do adulto: síndrome de Werner clássica (WRN) e síndrome de Werner atípica

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A síndrome pertence tanto à classe das doenças de instabilidade cromossómica e reparação do ADN como à das doenças dermatológicas, com a mesma entidade, o mesmo gene e os mesmos códigos OMIM e Orphanet [1, 2].

1. Introdução

1.1. Descrição original e primeiras séries

A síndrome de Werner tem o nome de Otto Werner, que em 1904 descreveu na sua tese um quadro familiar de envelhecimento precoce com cataratas e alterações cutâneas; esta atribuição chega aos relatos atuais através de autores que citam a tese original [11, 12]. Durante o século XX a síndrome foi reconhecida sobretudo no Japão: uma revisão da literatura entre 1904 e 2008 estimou que cerca de 75 % dos doentes identificados em todo o mundo tinham origem japonesa, razão pela qual grande parte das séries clínicas foi publicada em revistas japonesas [13]. A revisão de Epstein, Martin, Schultz e Motulsky, publicada em 1966 na revista Medicine, sistematizou a sintomatologia, a história natural, a anatomia patológica, a genética e a relação da síndrome com o envelhecimento fisiológico, e tornou-se a referência clínica das décadas seguintes [14]; os autores estudaram, entre outros, um doente japonês residente em Seattle [7]. Em 1981, Goto e colaboradores reuniram 42 famílias japonesas com 80 afetados, confirmaram a herança autossómica recessiva e estimaram a frequência da síndrome no Japão em cerca de 3 por milhão de habitantes [7].

1.2. Do registo internacional à clonagem do gene

Em 1992, um estudo de ligação em 21 famílias japonesas de 16 prefeituras localizou o gene no cromossoma 8, e em 1994 o mapeamento por homozigotia em 27 famílias de várias origens, 26 delas consanguíneas, situou-o em 8p com pontuações LOD superiores a 3 tanto em famílias japonesas como caucasianas [7]. O International Registry of Werner Syndrome foi criado em 1988, na Universidade de Washington (Seattle), para reunir doentes com diagnóstico clínico e permitir a clonagem posicional do gene [5]. Em 1996, Yu e colaboradores identificaram o WRN: a proteína prevista tinha 1432 aminoácidos e semelhança com helicases de ADN, e foram descritas quatro variantes em doentes, duas de splicing com exclusão de exões e duas sem sentido; uma das variantes de splicing, com desvio da grelha de leitura e proteína truncada, estava em homozigotia em 60 % dos doentes japoneses estudados [15]. Esta descoberta situou a síndrome entre as doenças da família das helicases RecQ, ao lado das síndromes de Bloom e de Rothmund-Thomson [1, 16]. Em 2006, o registo internacional descreveu 50 variantes distintas em 99 doentes e corrigiu a mediana da idade de morte de 46–48 para 54 anos [17]; em 2017, a atualização conjunta do registo de Seattle e do Japanese Werner Consortium (Chiba) reuniu 83 variantes patogénicas [5].

1.3. A síndrome de Werner atípica

Em 2003, Chen e colaboradores verificaram que 26 de 129 probandos (20 %) referenciados ao registo com suspeita clínica tinham a região codificante do WRN normal e classificaram-nos operacionalmente como síndrome de Werner atípica; em 4 desses 26 (15 %) encontraram variantes missense heterozigóticas novas no LMNA (A57P, R133L em dois doentes e L140R), com núcleos de morfologia alterada nos fibroblastos e um fenótipo mais grave do que o da forma clássica, concluindo que uma parte das síndromes de Werner é uma laminopatia [6]. A investigação dos casos sem variantes WRN identificou depois síndromes progeroides causadas por POLD1, SPRTN e SAMHD1; em 2017, o registo de Seattle tinha 155 doentes com variantes WRN, 12 com variantes LMNA, 8 com variantes POLD1 e 60 com fenótipos progeroides segmentares ainda sem causa [5].

1.4. Nomenclatura e definição das entidades

O termo «progéria do adulto» manteve-se como sinónimo para distinguir a síndrome de Werner da progéria de Hutchinson-Gilford, chamada «progéria da infância» [1]. A Orphanet define a síndrome de Werner (ORPHA:902) como uma doença hereditária rara de envelhecimento prematuro com início na terceira década e com sinais cardinais de cataratas bilaterais, baixa estatura, encanecimento e rarefação do cabelo, alterações cutâneas características e início precoce de outras doenças associadas à idade [2]. A síndrome de Werner atípica (ORPHA:79474) é definida como um grupo heterogéneo de casos com diagnóstico clínico de síndrome de Werner sem variantes no WRN, com aspeto envelhecido e doenças da idade em idades mais precoces do que na população geral [3]. A síndrome de Werner é considerada o protótipo das progerias «segmentares», porque reproduz apenas uma parte dos traços do envelhecimento fisiológico [18].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene WRN e a proteína

O WRN situa-se em 8p12 e codifica a «bifunctional 3'-5' exonuclease/ATP-dependent helicase WRN», uma proteína nuclear da família RecQ de helicases de ADN [1, 19]. O transcrito MANE Select é o NM_000553.6, que codifica a proteína NP_000544.2 [4]. O gene tem 35 exões, com a sequência codificante a começar no segundo, e a região mais homóloga das helicases RecQ fica nos exões 14 a 21; a proteína tem 1432 aminoácidos e organiza-se, do N- para o C-terminal, em domínio de nuclease, domínio de helicase, domínio RQC (RecQ C-terminal), domínio HRDC (helicase and RNaseD C-terminal) e sinal de localização nuclear [20]. Variantes pontuais no domínio de exonuclease abolem esta atividade sem afetar a helicase, e a variante K577M abole a helicase sem afetar a exonuclease, o que demonstrou as duas atividades independentes [20]. A proteína combina uma atividade de helicase 3'→5' dependente de ATP, comum a toda a família RecQ, com uma atividade de exonuclease 3'→5' na região N-terminal, que é exclusiva do WRN entre as RecQ humanas; possui ainda os domínios RQC e HRDC e um sinal de localização nuclear C-terminal [1, 18, 19]. Liga-se preferencialmente a estruturas alternativas do ADN, como forquilhas de replicação e junções de Holliday, desenrola G-quadruplexes, dissolve moléculas articuladas formadas na recombinação ou em forquilhas paradas, alivia a paragem da polimerase em lesões e participa na reparação de quebras de dupla cadeia; a proteína de replicação A potencia o deslocamento de cadeia [19].

2.2. Mecanismo da doença

O mecanismo é a perda de função [1]. O WRN intervém na reparação, na recombinação, na replicação e na transcrição do ADN, bem como na reparação acoplada à replicação; desenrola ou digere estruturas aberrantes formadas durante o metabolismo do ADN e regula os intermediários da recombinação [1]. Participa também na manutenção dos telómeros, uma função que pode explicar uma parte do fenótipo [1, 18]. Em fibroblastos sem WRN, a perda de telómeros associada à replicação em cromatídeos-irmãos isolados desencadeia fusões cromossómicas e ciclos de fusão-quebra, que a telomerase reduz; a expressão forçada da telomerase prolonga a vida replicativa destas células, que em cultura atingem cerca de 20 duplicações populacionais, contra cerca de 60 nos fibroblastos normais [7]. As células são sensíveis ao agente genotóxico 4-nitroquinolina-1-óxido (4NQO), mas não à radiação gama nem ao peróxido de hidrogénio, e as linhas linfoblastoides de portadores heterozigóticos, com cerca de 50 % da atividade de helicase, têm sensibilidade intermédia [7]. A proteína truncada perde o sinal de localização nuclear e não é importada para o núcleo, o que ajuda a explicar a semelhança dos fenótipos com variantes diferentes; cerca de 80 % das variantes japonesas não produzem proteína detetável [7]. Os fibroblastos de doentes partilham com os de idosos de cerca de 90 anos alterações de transcrição em 91 % dos genes de função conhecida com expressão alterada, um dado que sustenta o uso da síndrome como modelo de envelhecimento [7]. O ratinho com eliminação do domínio C-terminal da helicase não envelhece precocemente nem tem suscetibilidade aumentada a genotóxicos, mas a deficiência combinada de WRN e p53 aumenta a mortalidade, o que mostra que o modelo murino reproduz mal a doença humana [7]. A deficiência celular manifesta-se por quebras cromossómicas e instabilidade genómica [19]; os fibroblastos dos doentes apresentam um mosaicismo de translocações variegado (instabilidade cariotípica) e entram precocemente em senescência replicativa [5, 21]. As células da síndrome de Werner não mostram o aumento de trocas entre cromatídeos-irmãos que caracteriza a síndrome de Bloom [1]. Nas neoplasias mieloides associadas à síndrome, a sequenciação do exoma de 4 doentes com síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda encontrou mutações somáticas de TP53 em todos, presentes em frequências alélicas baixas mais de um ano antes da transformação, cariótipos complexos que envolviam o TP53 e ausência de quimioterapia prévia, o que sugere uma tendência para a insuficiência de p53 [22]. Em células de doentes foram descritas diminuição do dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD+), alterações mitocondriais e autofagia basal aumentada, normalizada em cultura pela rapamicina; estas observações fundamentaram os ensaios com precursores de NAD+ (secção 7) [5, 23].

2.3. Herança, penetrância e portadores

A síndrome de Werner clássica tem herança exclusivamente autossómica recessiva e a penetrância é considerada completa [5]. A ordem cronológica das manifestações é semelhante independentemente das variantes [1]. Os heterozigóticos são assintomáticos e não parecem ter risco aumentado de desenvolver a doença, embora não existam estudos clínicos sistemáticos [1]; células cultivadas de portadores mostram vulnerabilidade a alguns agentes genotóxicos, sem tradução epidemiológica estudada [5]; os autores desse trabalho, perante uma prevalência de portadores que pode atingir 1/150 a 1/200 em algumas populações, levantaram a questão da sua relevância para a saúde pública [7]. A forma atípica associada ao LMNA resulta de variantes heterozigóticas (autossómica dominante), pelo que coexistem na mesma entidade clínica dois padrões de herança, cada um ligado a um gene diferente [3, 6].

2.4. Espetro de variantes

Foram descritas mais de 90 variantes patogénicas diferentes [1]. Na atualização de 2017, as 83 variantes conhecidas distribuíam-se por 29 pequenas inserções/deleções, 23 variantes de splicing, 23 variantes sem sentido, 3 rearranjos genómicos e 5 missense [5]. A maioria dos alelos é nula e não produz proteína ou produz proteína truncada sem sinal de localização nuclear; algumas missense abolem a atividade de helicase ou desestabilizam a proteína; há variantes intrónicas profundas que criam um exão novo e deleções/duplicações de vários exões [1, 17]. A tabela seguinte apresenta as variantes de referência normalizadas no VariantValidator (GRCh38) e a sua classificação no ClinVar.

Fontes: GeneReviews [1], atualização de 2017 [5], VariantValidator [4], ClinVar [24] e estudo da p.Arg834Cys [25].

Num estudo de 89 doentes japoneses publicado em 1997, 39,3 % eram homozigóticos para a «mutação 4» (c.3139-1G>C) e 50 % dos 178 cromossomas a transportavam [7]. Nas séries japonesas, três tipos de variantes (1, 4 e 6) somam 85,7 % dos alelos, e no ensaio japonês com ribosídeo de nicotinamida 88,9 % dos participantes tinham a variante de tipo 4 [23]. A nomenclatura japonesa por números de mutação («Mut4», «Mut25») persiste em publicações recentes e deve ser convertida para a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) no relatório clínico [26]. A atualização de 2017 documentou casos com variantes confirmadas em praticamente todos os continentes e mapeou o Japão e a Sardenha como regiões com fundadoras de frequência de heterozigóticos próxima de 1/150 [5].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

O fenótipo é indistinguível entre tipos de variante e entre regiões geográficas [5]. A exceção descrita refere-se ao carcinoma da tiroide em doentes japoneses: o carcinoma papilar associou-se a uma variante N-terminal (c.1105C>T) e o folicular a uma variante C-terminal (c.3139-1G>C), o que contraria a ideia de que todas as variantes atuam como nulas por truncarem o sinal de localização nuclear [1, 5]. Num estudo de diferenças por sexo, a voz anormal foi menos frequente nos homozigóticos para c.3139-1G>C [27]. Não se conhecem outros fenótipos mendelianos associados a variantes germinativas do WRN [1, 5]; um doente com microcefalia, atraso do desenvolvimento e diabetes, homozigótico para p.Arg369Ter, foi considerado um caso isolado provavelmente explicado por outra causa [5].

2.6. O WRN como alvo terapêutico em oncologia

Fora do contexto da síndrome, a dependência do WRN em tumores com instabilidade de microssatélites (MSI) ou deficiência de reparação de emparelhamentos (dMMR) tornou-o um alvo de letalidade sintética: o RO7589831 (VVD-133214), inibidor covalente do WRN, foi administrado a 88 doentes com tumores sólidos MSI/dMMR avançados num ensaio de fase 1, sem identificação de dose máxima tolerada e com náuseas (54,5 %), diarreia (43,2 %), fadiga (39,8 %) e anemia (37,5 %) como efeitos mais frequentes [28]. Estes fármacos inibem a proteína que já falta aos doentes com síndrome de Werner e não têm aplicação terapêutica na síndrome.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Cronologia e frequência das manifestações

O desenvolvimento é normal até ao fim da primeira década; o primeiro sinal, reconhecido quase sempre de forma retrospetiva, é a ausência do surto de crescimento da adolescência [1]. A partir dos 20 anos surgem o encanecimento e a queda do cabelo, a rouquidão e as alterações cutâneas de tipo esclerodermia, e na quarta década aparecem as cataratas bilaterais, a diabetes tipo 2, o hipogonadismo, as úlceras cutâneas e a osteoporose; a mediana da idade ao diagnóstico situa-se entre o fim da quarta e a quinta década [1]. O Oxford Desk Reference indica uma idade média ao diagnóstico de 39 anos (desvio-padrão de 7,7) e uma idade média dos primeiros sintomas de 13 anos [16]. A história natural é semelhante entre grupos étnicos: a mediana da idade das cataratas foi de 31 anos e a do diagnóstico de 37 anos tanto em doentes japoneses como não japoneses [5].

A tabela seguinte apresenta a frequência dos sinais em doentes com confirmação molecular do registo internacional (base: Huang et al., 2006), segundo o GeneReviews.

Fonte: GeneReviews [1], com base em Huang et al. [17].

No registo japonês de 2020 (40 doentes de 32 instituições, idade média à inscrição de 50,1 ± 7,5 anos), o início dos sintomas ocorreu aos 26,1 ± 9,5 anos e o diagnóstico aos 42,5 ± 8,6 anos, um intervalo de cerca de 16 anos; quase todos tinham alterações do cabelo e cataratas, cerca de 90 % tinham fácies «de pássaro» e voz aguda, 67,5 % alteração da tolerância à glicose ou diabetes, 65,0 % dislipidemia, 52,5 % fígado gordo, 15,0 % doença arterial periférica obliterante, 15,0 % amputação de membro, 20,0 % neoplasia maligna e cerca de 30 % pais consanguíneos [29]. Entre o inquérito de 2009 e o de 2017 diminuíram as úlceras intratáveis (87,5 % para 67,5 %), a angina ou o enfarte (14,8 % para 2,5 %) e as neoplasias (42,4 % para 20,0 %), e aumentou o registo de calcificação de tecidos moles (76,7 % para 87,5 %), alteração que os autores relacionam com a inclusão da calcificação entre os sinais principais dos critérios de 2012 [29]. Estes números descrevem doentes japoneses seguidos em hospitais e já tratados, não a história natural sem intervenção.

3.2. Diferenças por sexo e por idade

Numa série japonesa avaliada com os seis sinais cardinais dos critérios nacionais, 54,2 % dos homens e 21,2 % das mulheres tinham todos os sinais ao diagnóstico; aos 40 anos, 57,1 % dos homens e nenhuma mulher os reuniam, e a voz aguda e rouca foi menos frequente nas mulheres [27]. Em 30 doentes publicados com diagnóstico entre os 10 e os 30 anos, as alterações do cabelo e as cataratas surgiram em 93,1 %, a baixa estatura ou o baixo peso em 92,9 %, as alterações do metabolismo glicídico ou lipídico em 88,9 % e as alterações cutâneas em 84,6 %, enquanto a calcificação de tecidos moles (13,3 %), a fácies de pássaro (79,2 %) e a voz anormal (73,9 %) foram menos frequentes do que no registo japonês de doentes com idade média de 51 anos (93,9 %, 92,2 % e 82,4 %, respetivamente) [30].

3.3. Olhos

As cataratas são universais, bilaterais e de progressão rápida, mais frequentemente subcapsulares posteriores do que nucleares, com mediana de início perto dos 31 anos [1]. A cirurgia tem complicações frequentes: deiscência da ferida, sinéquias anteriores periféricas, membranas epirretinianas e edema macular cistoide [1]. Numa série de 18 olhos de 9 doentes, a cirurgia de cataratas complicou-se de deiscência da ferida em 10 e de descompensação do endotélio corneano em 8, e o autor propôs incisões pequenas e evitar os corticoides locais e sistémicos [7]. A tomografia de coerência ótica mostra adelgaçamento da retina e da coroideia, e a diabetes acrescenta o risco de retinopatia [1]. Um caso recente com cataratas juvenis como primeiro sinal apresentava também íris em planalto e características paquicoroideias, e os autores defendem incluir a síndrome no estudo de cataratas bilaterais precoces [26]. As cataratas congénitas, infantis ou juvenis isoladas não são típicas: a idade de início situa-se habitualmente quando o encanecimento e as alterações cutâneas já estão presentes [1]. A diretriz japonesa de 2012 regista uma prevalência de 100 % nos doentes japoneses, com idade média de início de 31,2 ± 8,5 anos, contra uma prevalência inferior a 10 % por volta dos 50 anos na população japonesa geral; como a progressão é rápida, o núcleo endurece e a facoemulsificação torna-se tecnicamente mais difícil [31]. A mesma diretriz recomenda pesquisar as causas não etárias de catarata (uveíte, traumatismo, corticoides, radiação, dermatite atópica, tetania, distrofia miotónica, diabetes, rubéola e fármacos como a clorpromazina, o bussulfano ou a penicilamina) e considerar a síndrome de Werner perante cataratas nucleares bilaterais num adulto jovem [31].

3.4. Cabelo, face, voz e dentes

O cabelo do couro cabeludo encanece e rarefaz-se a partir dos 20 anos [1]. A face caracteriza-se por ponte e ponta nasais estreitas, asas nasais hipoplásicas, perda de gordura subcutânea, lábios de vermelhão fino, micrognatia e retrognatia, o aspeto descrito como fácies «de pássaro»; a dentição definitiva perde-se precocemente na terceira ou quarta década [1, 29]. A voz torna-se aguda, fraca ou rouca [16]; num caso descrito, a disfonia correspondia a paralisia da corda vocal direita e parcial da esquerda [11].

3.5. Pele, tecidos moles e úlceras

As alterações de tipo esclerodermia começam na década que se segue à puberdade, primeiro na face e nas extremidades, com pele tensa e brilhante por atrofia da epiderme, do tecido adiposo e do músculo; seguem-se úlceras e calcificação dos tecidos moles e dos tendões de Aquiles ou do cotovelo no fim da terceira e na quarta década [1]. As úlceras profundas e crónicas em torno dos tornozelos (tendão de Aquiles, maléolos medial e lateral) são características e uma das principais causas de morbilidade [1]. Em relatos japoneses publicados entre janeiro de 1996 e outubro de 2016, as úlceras foram documentadas em 27 de 63 doentes descritos em língua japonesa (43 %) e em 22 de 56 doentes descritos em inglês por autores japoneses (40 %), sobretudo no terço distal da perna, frequentemente associadas a calosidades plantares; as duas séries podem ter doentes em comum [32, 33]. Por localização, os relatos em japonês e em inglês registaram úlceras no cotovelo (11 e 1), no calcanhar (6 e 4), no tendão de Aquiles (4 e 5), nos maléolos (2 e 6), na planta (4 e 3), nos dedos do pé (4 e 3), na perna (2 e 4) e no joelho (1 e 2); a alteração do metabolismo glicídico acompanhava 43 % e 39 % dos doentes, enquanto a hipertensão (5 % e 2 %) e a isquemia dos membros inferiores (2 % e 4 %) eram raras, o que distingue estas úlceras das úlceras do pé diabético e isquémico [33]. A esclerose e a poiquilodermia são mais intensas no terço distal da perna e no pé, com pele sem elasticidade e brilhante, rigidez do tornozelo, pé plano e deformidades dos dedos que podem progredir em pouco tempo; o carcinoma espinocelular, o melanoma acral lentiginoso da planta e um osteossarcoma do calcâneo sob uma úlcera do calcanhar foram descritos como causas de úlcera [33]. Contribuem para a sua cronicidade o adelgaçamento e a esclerose cutâneos, a perda de gordura, a redução do fluxo sanguíneo, a calcificação e o excesso de pressão por deformidades osteoarticulares, e muitas úlceras nascem de lesões hiperqueratósicas em pontos de pressão [34]. No registo japonês, 66,7 % dos 51 doentes (idade média de 48,8 anos) tinham úlceras, e a idade e a pressão arterial sistólica foram fatores de risco independentes [35]. A radiografia simples mostrou calcificação do tendão de Aquiles em 70 de 92 doentes (76,1 %) do inquérito nacional de 2010, contra 19 de 2151 pés (0,88 %) de doentes ortopédicos sem a síndrome, com uma a quatro massas de 9,7 a 63,2 mm [36]. Numa família Irish Traveller com quatro irmãos afetados, o «pé de Werner» associou neuropatia periférica dolorosa, ulceração crónica, osteomielite e melanoma acral, com um curso diferente do pé diabético [37].

3.6. Metabolismo: diabetes, dislipidemia, fígado e lipodistrofia

A diabetes tipo 2 aumenta a partir da quarta década e contribui para a aterosclerose, a retinopatia e as úlceras do tornozelo [1]. O consenso japonês classifica-a como diabetes associada a síndromes genéticas, caracterizada por acumulação de gordura visceral e resistência à insulina marcada apesar de um índice de massa corporal baixo [38]. A hiperlipidemia surge em até 85 % dos doentes [1]. A revisão sistemática da diretriz japonesa de 2020 (119 doentes em 98 relatos de 1996–2016, dos quais 44 com dados de lípidos ou de esteatose, idade média de 45,6 anos) encontrou dislipidemia em 35 de 41 doentes com informação (85,4 %); entre os 25 com valores laboratoriais, havia hipertrigliceridemia em 76 %, colesterol LDL ou não-HDL elevado em 68 % e colesterol HDL baixo em 32 % [33, 39]. Dos 33 doentes dislipidémicos com informação sobre glicemia, 31 (93,9 %) tinham diabetes, e o índice de massa corporal médio dos doentes com hipertrigliceridemia era de 18,2 kg/m², ou seja, a dislipidemia surge sem obesidade [33]. A esteatose hepática segue o mesmo padrão: nos 12 relatos com esteatose, o índice de massa corporal médio era de 18,8 kg/m² (máximo 22,6); na série de Chiba, 4 de 9 doentes sem neoplasia (44 %) tinham razão de atenuação fígado/baço inferior a 1,0, todos magros, e esta razão correlacionou-se com o colesterol HDL (positivamente) e com os triglicéridos (negativamente), mas não com as aminotransferases [33]. Um dos 44 doentes da revisão teve carcinoma hepatocelular aos 40 anos, com serologias de hepatite B e C e marcadores autoimunes negativos, o que deixa em aberto o papel da esteatose [33]. No inquérito nacional de 2010 (196 doentes), a diabetes estava presente em 55,7 % e a tolerância à glicose diminuída em 6,5 %, valores semelhantes aos do inquérito de 1984, em que 50 de 90 doentes submetidos a prova de tolerância à glicose oral (55,6 %) tinham diabetes; a hiperinsulinemia em jejum e a resposta insulínica excessiva na prova eram frequentes e a insuficiência da secreção de insulina era rara [31, 33]. A idade média de início da diabetes nos relatos japoneses passou de 33,7 anos (1966) para 39,3 anos (2008) [33]. Numa série de 9 doentes, os 4 diabéticos tinham mais gordura visceral (142,6 ± 40,1 contra 56,1 ± 43,6 cm²) e maior índice de massa corporal (18,7 ± 1,3 contra 16,2 ± 1,2 kg/m²) do que os 5 não diabéticos, sem diferença na massa muscular [33]. A lipodistrofia dos membros com gordura visceral conservada é frequente e alguns doentes recebem inicialmente o diagnóstico de lipodistrofia parcial ou de diabetes tipo 2 [12, 40]. Na comparação de 48 doentes do registo japonês com 101 doentes com diabetes tipo 2 insulinorresistente, os índices de esteatose e de fibrose hepáticas foram mais baixos na síndrome de Werner, e a razão de atenuação fígado/baço na tomografia computorizada foi inferior a 0,9 (critério de esteatose) em 5 de 20 doentes (25 %) [41].

3.7. Músculo, osso e sarcopenia

A osteoporose afeta preferencialmente os ossos longos, ao contrário do envelhecimento normal, em que predominam as fraturas vertebrais, e a acro-osteólise das falanges distais é frequente [1]. Os relatos japoneses anteriores à densitometria descreviam osteoporose em 41 % de 153 doentes e em quase todos os doentes com mais de 40 anos de uma série de 24 [33, 42]. Em 10 doentes de Chiba com diagnóstico molecular (40–60 anos), a densidade mineral óssea do colo do fémur estava em nível de osteoporose (T-score ≤ −2,5 ou ≤70 % da média do adulto jovem) em 6, enquanto a da coluna lombar só o estava em 1 e as radiografias vertebrais de 6 doentes não mostravam fraturas de fragilidade [33]. A biópsia ilíaca de uma mulher de 43 anos com fraturas vertebrais múltiplas mostrou osteoide escasso e ausência de osteoblastos, com fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) baixo e hormona do crescimento normal, o que sugere redução da formação óssea com reabsorção conservada; a contratura articular e as úlceras do pé, que limitam a carga, contribuem para a maior gravidade nos membros inferiores [33]. A redução da massa muscular é quase constante: no registo japonês, o índice de massa muscular esquelética (4,5 ± 0,9 kg/m² nos homens e 4,1 ± 0,6 kg/m² nas mulheres), a força de preensão e a velocidade da marcha (0,8 ± 0,6 m/s) cumpriam os critérios asiáticos de sarcopenia [29]; numa série de 7 doentes, só um homem que mantinha exercício de resistência tinha massa muscular apendicular normal [43]. Na série de 9 doentes (39–60 anos) analisada pela diretriz de 2020 com os critérios do Asian Working Group for Sarcopenia (índice de massa muscular apendicular por DXA <7,0 kg/m² nos homens e <5,4 kg/m² nas mulheres; preensão <26 kg e <18 kg), todos tinham índice muscular abaixo do limiar, 2 dos 4 homens tinham força de preensão acima do limiar, e a perda muscular precedia a acumulação de gordura visceral [33, 43]. A diretriz assinala que as úlceras plantares e as deformidades das mãos impedem muitas vezes medir a velocidade da marcha e a preensão, o que dificulta aplicar os critérios habituais de sarcopenia [33].

3.8. Gónadas e fertilidade

A fertilidade diminui pouco depois da maturação sexual, com atrofia testicular e provável perda acelerada de folículos ováricos; a menopausa precoce e os abortamentos múltiplos são frequentes, mas há gravidezes bem-sucedidas e homens que foram pais, geralmente em idades mais jovens do que a média [1].

3.9. Sistema cardiovascular

A aterosclerose coronária, cerebral e periférica é uma causa principal de morbilidade e mortalidade, e a doença vascular periférica contribui para as úlceras; a hipertensão de início precoce não é típica [1]. Na série japonesa mais recente, nenhuma das 14 mortes ocorridas entre 2011 e 2020 foi atribuída a doença aterosclerótica, o que os autores relacionam com o tratamento da diabetes e da dislipidemia [44, 45]. Foram descritas esclerose valvular aórtica e septo sigmoide numa mulher de 34 anos [11].

3.10. Rim

No registo japonês seguido durante três anos (51 doentes), a taxa de filtração glomerular estimada pela creatinina desceu de 74,8 para 63,4 mL/min/1,73 m² entre o primeiro e o quarto ano, e no primeiro ano a estimativa pela creatinina (98,3) foi superior à da cistatina C (83,2 mL/min/1,73 m²), uma divergência coerente com a baixa massa muscular [46].

3.11. Sistema nervoso

O envolvimento cerebral é controverso: pode ocorrer acidente vascular cerebral por doença cerebrovascular, mas não há suscetibilidade particular à doença de Alzheimer e o declínio cognitivo não é típico; num doente de 70 anos com demência, a ressonância e a autópsia não mostraram atrofia nem patologia de Alzheimer, mas sim um meningioma occipital [1].

3.12. Neoplasias

O risco de cancro está aumentado e a idade ao diagnóstico é mais baixa do que na população geral, com predomínio de cancros não epiteliais [1]. Uma revisão de 1996 de 124 relatos japoneses e 34 não japoneses (1939–1995) encontrou, nos japoneses, 127 cancros, 14 meningiomas benignos e 5 doenças mieloides e, nos não japoneses, 30 cancros, 7 meningiomas e 2 doenças mieloides; a razão entre cancros epiteliais e não epiteliais era de cerca de 1:1 nos dois grupos, contra 10:1 habitualmente, com excesso de sarcomas de tecidos moles, osteossarcomas, doenças mieloides e meningiomas [7]. Uma doente de 47 anos com diagnóstico errado de esclerose sistémica com calcificação metastática durante 12 anos desenvolveu um osteossarcoma justa-articular do fémur distal que obrigou a amputação [7]. Uma revisão sistemática de 189 doentes com 248 neoplasias mostrou que dois terços correspondiam a tumores da tiroide, melanoma, meningioma, sarcomas de tecidos moles, leucemia e estados pré-leucémicos e tumores ósseos primários; nos doentes residentes no Japão, a razão de incidência padronizada variou entre 53,5 (intervalo de confiança a 95 % [IC95] 24,5–101,6) para o melanoma cutâneo e 8,9 (IC95 4,9–15,0) para os tumores da tiroide, e foi significativa para as seis neoplasias mais frequentes exceto a leucemia [47]. As recomendações japonesas de 2024 indicam as medianas de idade ao diagnóstico seguintes: meningioma 39 anos (22–67), tiroide 40 (20–57), sarcoma de tecidos moles 43 (26–58), melanoma 44 (34–59), leucemia 45 (28–62) e osteossarcoma 49 (20–57); a razão entre tumores epiteliais e não epiteliais é de 1:1,5, contra 10:1 na população geral, e os tumores primários múltiplos são mais frequentes [45]. O melanoma é sobretudo acral lentiginoso ou mucoso (mucosa nasal, palmas e plantas) [1, 45]. A idade média de início do cancro passou de 36,9 anos em 1966 para 49,7 anos em 2023, e os cancros epiteliais da tiroide, do pulmão e da mama aumentaram (razão epitelial:não epitelial de 1,6:1 nas séries recentes), o que acompanha o aumento da sobrevida [45, 46].

3.13. Esperança de vida e causas de morte

O enfarte do miocárdio e o cancro foram historicamente as causas de morte mais frequentes, com idade média de morte de 54 anos e mediana de 53 anos nos doentes japoneses [1]. Num inquérito japonês de 2020 (123 doentes vivos), as 14 mortes ocorridas entre 2011 e 2020 deram-se em média aos 59,0 ± 8,9 anos, e a causa mais frequente foram os tumores não epiteliais (8 das 14) [44].

3.14. Síndrome de Werner atípica

Os doentes com variantes LMNA têm fenótipo mais grave e início mais precoce do que os doentes com variantes WRN [6]. Na série original, uma mulher portuguesa com a variante p.Arg133Leu apresentou-se aos 9 anos com baixa estatura, pele esclerodermiforme e encanecimento e rarefação do cabelo, desenvolveu diabetes tipo 2 aos 23 anos e tinha hipogonadismo, osteoporose e alteração da voz; uma mulher afro-americana com a mesma variante teve o diagnóstico aos 18 anos; um homem norueguês com p.Leu140Arg teve início aos 14 anos com cataratas, pele esclerodermiforme, cabelo grisalho, hipogonadismo, osteoporose, calcificação de tecidos moles, aterosclerose prematura e estenose e insuficiência aórticas, e morreu aos 36 anos; uma mulher iraniana com p.Ala57Pro de novo teve início no início da adolescência e miocardiopatia dilatada [8]. Hegele propôs que os doentes com p.Ala57Pro e p.Leu140Arg tivessem antes uma progéria de Hutchinson-Gilford de início tardio, o que ilustra a fronteira imprecisa entre estas laminopatias [8]. A distribuição da gordura nas duas doentes com p.Arg133Leu diferia: lipodistrofia distal com gordura truncal preservada numa e perda generalizada da gordura subcutânea e intra-abdominal na outra [8]. Uma doente chinesa de 19 anos com a variante LMNA p.Leu140Gln (c.419T>A), herdada do pai, apresentava fácies progeroide, encanecimento e rarefação do cabelo, pele fina das mãos e pés, lipoatrofia dos membros, baixa estatura, desenvolvimento mamário incompleto, diabetes insulinorresistente grave, hiperlipidemia, fígado gordo e morfologia ovárica poliquística [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A síndrome deve ser considerada num adolescente ou adulto jovem que não teve surto de crescimento pubertário e que, a partir da terceira década, desenvolve encanecimento e rarefação do cabelo, cataratas bilaterais, alterações cutâneas de tipo esclerodermia nas extremidades e baixa estatura, sobretudo se houver irmãos afetados ou consanguinidade parental; a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [1]. As especialidades que veem estes doentes primeiro variam: no inquérito japonês, a dermatologia e a cirurgia plástica reportaram a maior proporção de doentes por serviço (7,9 % e 7,7 %), por causa das úlceras dos pés e tornozelos, enquanto os oftalmologistas, que operam as cataratas na terceira ou quarta década, raramente colocaram a hipótese [29]. Contextos de suspeição frequentes são os seguintes:

As mulheres reúnem menos sinais cardinais e mais tarde do que os homens, pelo que a suspeição clínica nelas deve conduzir mais cedo ao teste genético [27]. Abaixo dos 30 anos, a calcificação de tecidos moles, a fácies de pássaro e a voz anormal são pouco sensíveis; o grupo japonês propõe testar o WRN em doentes com menos de 30 anos que tenham cataratas bilaterais e alterações progeroides do cabelo e, pelo menos, um de três achados: baixa estatura ou baixo peso, alteração do metabolismo glicídico ou lipídico, ou atrofia ou endurecimento da pele [30].

4.2. Sinais de alerta em doentes com diagnóstico

Num doente já diagnosticado justificam avaliação rápida: convulsões de novo, défices focais, alterações do campo visual, diplopia ou cefaleias (meningioma); nódulo tiroideu; lesão pigmentada nova nas plantas, nos leitos ungueais ou na mucosa nasal (melanoma acral ou mucoso); massa de tecidos moles ou dor óssea (sarcoma, osteossarcoma); alterações do hemograma (síndrome mielodisplásica, leucemia); deterioração súbita do controlo glicémico (cancro do pâncreas); úlcera de evolução atípica, que deve ser avaliada quanto a neoplasia associada; e angina ou claudicação [1, 45]. Uma úlcera com exsudado, necrose ou celulite exige desbridamento e controlo da infeção, porque pode evoluir para osteomielite e amputação; 15 % dos doentes do registo japonês tinham uma amputação de membro [29, 34, 37].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal nem justificação para o fazer, porque a doença não se manifesta na infância e não há intervenção pré-sintomática com benefício demonstrado [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos do registo internacional

Os critérios usados pelo registo internacional e pelo GeneReviews assentam em quatro sinais cardinais e dez sinais adicionais [1]:

O diagnóstico molecular estabelece-se com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas no WRN; duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não confirmam nem excluem o diagnóstico [1].

5.2. Critérios japoneses de 2012

Os critérios revistos pelo grupo japonês a partir do inquérito nacional de 2009–2011 consideraram cardinais os sinais com incidência superior a 90 %, acrescentaram o teste genético e a calcificação do tendão de Aquiles e retiraram exigências difíceis, como a medição do ácido hialurónico urinário [31, 48]. O inquérito enviou 6921 questionários a serviços de hospitais com 200 ou mais camas, identificou 396 doentes e obteve dados clínicos de 196; nestes, o encanecimento ou a calvície estavam presentes em 98,2 %, as cataratas em 100 % (bilaterais em 96 %), a atrofia cutânea em 97,5 %, as úlceras em 87,6 %, as calosidades em 92,4 %, o pé plano em 90,6 %, a fácies «de pássaro» em 95,5 %, a alteração da voz em 87,5 %, a alteração do metabolismo glicídico em 62,2 %, a dislipidemia em 47,0 %, as neoplasias malignas em 29,7 %, a consanguinidade em 43,0 % e a calcificação do tendão de Aquiles em 76 % dos 92 doentes radiografados [31]. Os critérios foram adotados pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão para a doença designada n.º 191, cuja versão revista (de aplicação prevista a partir de abril de 2027) mantém as mesmas categorias e acrescenta a calcificação bilateral do tendão de Aquiles «em chama» como achado imagiológico, o diferencial com a progéria de Hutchinson-Gilford, a síndrome de Rothmund-Thomson e a síndrome de Bloom e a exigência de uma variante patogénica do WRN no teste genético [49]. São os únicos critérios cuja exatidão foi validada por teste genético, com valores preditivos positivo e negativo de 100 % em homens e mulheres numa série japonesa [27, 30]. A sua estrutura é a seguinte:

Fontes: Takemoto et al. [48], versão japonesa dos critérios na diretriz de 2012 [31], documento ministerial da doença designada n.º 191 [49] e Sato et al. [30].

A diretriz japonesa de 2012 explica as alterações em relação ao guia de 1984: os sinais cardinais antigos (aspeto progeroide, cataratas e alterações cutâneas) eram subjetivos e pouco específicos, o ácido hialurónico urinário não tinha valor de referência (só tinha sido medido em 14 dos 196 doentes) e a redução da capacidade proliferativa dos fibroblastos não é exequível na prática clínica [31]. Os autores reconhecem que o inquérito só mediu a frequência dos sinais nos doentes, sem grupo de comparação, pelo que a sensibilidade e a especificidade de cada sinal não puderam ser calculadas e as categorias resultaram de consenso do grupo; recomendam a radiografia de partes moles do tendão de Aquiles em todos os casos suspeitos, com a ressalva de que a calcificação pode faltar ou ser discreta em doentes jovens [31]. As diferenças práticas em relação aos critérios internacionais são a inclusão da calcificação de tecidos moles, da fácies e da voz entre os sinais cardinais e a passagem da baixa estatura para os sinais secundários [1, 48]. O mesmo documento ministerial define uma classificação de gravidade em cinco graus, usada para o apoio financeiro (grau 3 ou superior): grau 1, esclerose ou atrofia cutânea num membro com impacto mínimo; grau 2, limitação ligeira sem alteração relevante da marcha; grau 3, autonomia conservada mas com restrição por dor de calcificações ou úlceras; grau 4, marcha só com ajuda e dependência parcial, incluindo amputação por úlcera intratável; grau 5, acamado ou em cadeira de rodas, ou com neoplasia maligna [49]. O número de doentes com certificado de apoio era de 102 no ano fiscal de 2021 [49].

5.3. Testes moleculares

O GeneReviews propõe duas vias: testar dirigido (sequenciação do WRN ou painel multigénico que inclua os genes do diagnóstico diferencial), seguido de análise de deleções/duplicações (variações do número de cópias, CNV) quando a sequenciação identifica zero ou uma variante; ou, quando o fenótipo é atípico e a síndrome não foi considerada, sequenciação do exoma ou do genoma [1].

Fontes: GeneReviews [1], registo internacional [50].

A proporção de variantes detetáveis por cada método não equivale à sensibilidade clínica do teste: no registo internacional, 179 de 188 doentes com síndrome de Werner clássica (95,2 %) tinham variantes bialélicas identificadas pelos métodos convencionais, e nos 9 restantes a segunda variante só apareceu com leitura longa ou estudos de ARN [50]. Num doente com uma variante e quadro típico, o teste negativo para o segundo alelo não exclui o diagnóstico [1, 50]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000553.6), a nomenclatura HGVS de cada variante, a zigosidade, a fase quando conhecida e a classe segundo a ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) [1, 4]. Uma homozigotia aparente obriga a confirmar os dois progenitores, porque pode corresponder a uma deleção do outro alelo ou a isodissomia uniparental [1]. As variantes missense novas em homozigotia, como a p.(Ala616Pro) do caso chinês ou a p.(Leu619Arg) descrita numa jovem com lipodistrofia parcial por CIDEC, exigem cautela até haver estudo funcional ou da proteína [12, 51]. O elevado número de variantes de significado incerto do WRN no ClinVar reflete a sua inclusão em painéis de cancro hereditário e não a frequência da doença [19]. A variante p.(Arg834Cys), frequente em populações latino-americanas, é benigna para a síndrome [24, 25].

5.4. Exames complementares na avaliação diagnóstica

A radiografia dos tornozelos é um exame simples de apoio: a calcificação do tendão de Aquiles, presente em 76,1 % dos doentes e em 0,88 % dos pés de controlos ortopédicos, foi proposta como critério diagnóstico [36]. A diretriz de 2020 define três padrões radiográficos que, isolados, devem fazer suspeitar da calcificação própria da síndrome: uma calcificação segmentar única de 2 cm ou mais sem continuidade com o calcâneo; duas ou mais calcificações segmentares menores de 2 cm sem continuidade com o calcâneo; e uma calcificação extensa «em chama» no corpo do tendão [33, 36]. O esporão da inserção do tendão no calcâneo, que resulta de ossificação endocondral, e as calcificações intratendinosas da tendinopatia ou após rotura são diferentes e não devem ser confundidos com este achado [33]. A avaliação oftalmológica com lâmpada de fenda e tomografia de coerência ótica, a densitometria, o estudo do metabolismo glicídico e lipídico e a avaliação gonadal completam a caracterização (secção 11) [1]. A função renal deve estimar-se também pela cistatina C, porque a creatinina sobrestima a filtração glomerular em doentes com sarcopenia [46]. Na síndrome de Werner atípica, a investigação inclui sequenciação do LMNA, do POLD1 e de outros genes progeroides por painel ou exoma [1, 5].

5.5. Algoritmo prático

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes patogénicas na família, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; a sua utilização numa doença de início adulto é uma decisão pessoal que deve ser discutida antes da gravidez [1].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial depende da manifestação que leva o doente à consulta e da idade de início [1]. A tabela seguinte reúne as entidades do GeneReviews e das fontes de dismorfologia consultadas.

Fontes: GeneReviews [1], OMIM [52, 53], Smith's [54, 55], Oxford Desk Reference [16], MDPL [56], síndrome de Werner atípica [5, 6].

6.1. Síndrome de Werner atípica e laminopatias

A forma atípica reúne doentes com diagnóstico clínico de síndrome de Werner sem variantes WRN; as variantes heterozigóticas do LMNA foram encontradas em cerca de 15 % deste subgrupo do registo [1, 6]. A distinção prática faz-se pelo início mais precoce, pela progressão mais rápida, pela proteína WRN normal e pelo resultado molecular [1]. O Oxford Desk Reference inclui a síndrome de Werner atípica entre as doenças alélicas do LMNA, ao lado da distrofia muscular de Emery-Dreifuss autossómica dominante, da miocardiopatia dilatada 1A, da distrofia das cinturas 1B, da lipodistrofia parcial familiar, da doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2, da displasia mandibuloacral e da progéria de Hutchinson-Gilford, com fenótipos sobreponíveis, e assinala que nos doentes com doença muscular por laminopatia o risco de perturbações da condução cardíaca e de morte súbita é elevado [57]. O espetro das laminopatias, incluindo a progéria de Hutchinson-Gilford, a displasia mandibuloacral e a lipodistrofia parcial familiar de tipo 2, entra no diferencial.

6.2. Progéria de Hutchinson-Gilford e outras progerias da infância

Na progéria de Hutchinson-Gilford, o atraso de crescimento começa entre os 6 e os 18 meses, com alopecia e perda de gordura na infância, e a senilidade progride mais depressa; na síndrome de Werner, as alterações esclerodermiformes, as cataratas e as calcificações subcutâneas surgem só depois da puberdade [1, 54]. A displasia mandibuloacral começa entre os 3 e os 14 anos e distingue-se pela hipoplasia mandibular, pela osteólise das clavículas e das falanges distais e pela lipodistrofia de tipo A [55]. A síndrome MDPL partilha a lipodistrofia, a pele atrófica, as calosidades plantares e, num caso recente, a calcificação de tecidos moles com úlcera refratária, mas diferencia-se pela surdez neurossensorial, pela ausência de cataratas, pela preservação do cabelo e pela ausência de predisposição oncológica conhecida [1, 56].

6.3. Síndromes de instabilidade genómica da família RecQ e outras

As síndromes de Bloom e de Rothmund-Thomson, também causadas por helicases RecQ, entram no diferencial quando a apresentação é oncológica, mas começam na infância; as células da síndrome de Werner não têm o aumento de trocas entre cromatídeos-irmãos que caracteriza a síndrome de Bloom [1]. A síndrome de Bloom, o espetro de Cockayne e a síndrome de Rothmund-Thomson, com as restantes doenças de RECQL4, entram no diferencial. A síndrome de Li-Fraumeni pode produzir sarcomas e outros cancros não epiteliais numa idade semelhante, mas não causa cataratas juvenis nem envelhecimento precoce [1].

6.4. Doenças que mimetizam a diabetes e a esclerodermia da síndrome de Werner

A diabetes da síndrome de Werner é frequentemente classificada como tipo 1 ou tipo 2: no caso chinês descrito na secção 10, passaram 11 anos entre o diagnóstico de diabetes tipo 2 e o diagnóstico genético, e a lipoatrofia levou primeiro ao diagnóstico de diabetes associada a lipodistrofia parcial familiar [12]. A coexistência de lipodistrofia parcial por CIDEC com uma variante missense homozigótica nova no WRN e carcinoma papilar da tiroide aos 17 anos mostra como a interpretação do WRN pode ser difícil fora do quadro clássico [51]. As alterações cutâneas esclerodermiformes podem levar a suspeitar de esclerose sistémica, mas a associação com cataratas, cabelo grisalho e baixa estatura e a ausência dos achados próprios da esclerose sistémica orientam para a síndrome de Werner [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Base de evidência e documentos de referência

Não há diretrizes baseadas em evidência para a síndrome de Werner nem diretrizes de sociedades científicas europeias ou norte-americanas [1, 19]. Os documentos de referência são três: o GeneReviews (atualização de março de 2026), que reúne avaliação inicial, tratamento, vigilância e agentes a evitar [1]; o consenso japonês «Management guideline for Werner syndrome 2020», publicado em 2021 em oito partes (dislipidemia e fígado gordo, sarcopenia, diabetes, osteoporose, infeção, úlceras com tratamento cirúrgico e não cirúrgico, tratamento dermatológico das úlceras e calcificação tendinosa), assente em revisões de relatos japoneses e em séries institucionais, com uma versão em japonês publicada pelo mesmo grupo e organizada em perguntas clínicas [10, 32–34, 36, 38, 39, 42, 43, 58]; e as recomendações japonesas de rastreio oncológico de 2024 [45]. A diretriz de 2020 atualiza a diretriz japonesa de 2012, que continha os critérios diagnósticos e capítulos sobre cataratas, aterosclerose, dor das úlceras, neoplasias e aconselhamento genético que a edição de 2020 não reviu [31, 33]. As respostas da diretriz de 2020 assentam em relatos de caso (revisão sistemática da literatura japonesa e inglesa de 1996–2016) e em séries de 9 a 12 doentes de Chiba; não há ensaios nem graus formais de recomendação [33]. Não existe terapêutica aprovada que cure a doença [1]. A gestão é multidisciplinar, por manifestação, e o GeneReviews recomenda decisão partilhada que considere os fatores de risco e a história pessoal e familiar [1].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

7.3. Tratamento por manifestação

7.4. Úlceras cutâneas: prevenção e tratamento

As úlceras são a manifestação que mais compromete a qualidade de vida e o principal motivo de amputação [29, 32]. O consenso japonês considera a calosidade um alvo terapêutico para prevenir a úlcera e recomenda avaliar com cuidado as úlceras e calosidades de carga antes de qualquer cirurgia, porque condicionam a dor e a marcha [32]. O tratamento dermatológico segue os princípios das úlceras crónicas: queratolítico tópico na hiperqueratose que rodeia a úlcera; lavagem com soro fisiológico, água morna ou antisséptico e desbridamento cirúrgico, com bisturi ou tesoura, do tecido necrótico ou infetado; tópicos que amolecem o tecido necrótico com controlo da humidade; agentes promotores de granulação depois de removida a necrose sem infeção; pensos que mantêm o ambiente húmido; e cirurgia quando o tratamento conservador falha [34]. As técnicas atuais de cicatrização permitem fechar com cirurgia pouco invasiva úlceras que antes exigiam intervenções extensas [32]. No registo japonês, os doentes sem úlceras recebiam mais frequentemente metformina e pioglitazona, e a pioglitazona associou-se a menor frequência de úlceras; trata-se de uma análise transversal de 51 doentes, que não prova efeito preventivo [35]. Fora o bosentano, nenhuma das medidas seguintes é terapêutica dirigida à doença; são adaptações dos princípios gerais do tratamento de feridas crónicas descritas pela diretriz japonesa de 2020 [33].

A avaliação de cada úlcera regista localização, profundidade, exsudado, dimensões, inflamação ou infeção, tecido de granulação, necrose e loca, segundo os itens da escala DESIGN-R® da Sociedade Japonesa de Úlceras de Pressão; na síndrome de Werner a úlcera atinge facilmente osso e articulação, pelo que a penetração da cortical sugere osteomielite e a abertura da cápsula sugere artrite séptica [33]. A radiografia simples e a tomografia computorizada documentam a forma do pé e o estado de cada osso e repetem-se porque as deformidades evoluem depressa; a ressonância magnética está indicada quando se suspeita de osteomielite; e a avaliação vascular é obrigatória, porque a isquemia dos membros inferiores pode exigir revascularização [33]. Uma úlcera que não evolui como esperado deve fazer pensar em neoplasia (carcinoma espinocelular, melanoma acral, osteossarcoma) e motivar referenciação à dermatologia [33, 34].

O tratamento dermatológico separa duas situações [33, 34]. Com infeção ou necrose: lavagem com soro fisiológico ou água morna, desbridamento cirúrgico com bisturi ou tesoura, antisséticos (iodopovidona, clorexidina, cloreto de benzalcónio) quando a infeção se instala, desbridamento químico (cadexómero iodado, iodopovidona em gel, bromelaína) quando o cirúrgico não é possível, sulfadiazina de prata nas feridas secas e agentes absorventes (cadexómero iodado, açúcar com iodopovidona) nas exsudativas; os pensos oclusivos devem evitar-se nesta fase, porque agravam a infeção. Sem infeção e sem necrose: promotores da granulação e da epitelização (pomadas de alprostadil e de bucladesina, entre outras disponíveis no Japão), pensos de ambiente húmido escolhidos pelo exsudado (hidrocoloide se escasso; alginato, quitina, hidrofibra, hidropolímero ou espuma de poliuretano se abundante) e queratolíticos (vaselina salicilada, ureia) para a hiperqueratose peri-ulcerosa e para calos e calosidades [33]. O fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF, trafermina em spray, comercializado no Japão) é eficaz na granulação, mas a diretriz pede cautela por causa da frequência de neoplasias nestas úlceras [33]. O oxigénio hiperbárico e a pressão negativa podem favorecer a cicatrização; os enxertos de pele isolados falham muitas vezes e a derme artificial ou os retalhos são em geral mais úteis, lembrando que o desbridamento pode alargar a úlcera por causa da baixa capacidade proliferativa dos fibroblastos [33].

A preparação do leito da ferida (wound bed preparation) precede a cirurgia e condiciona o seu resultado [32, 33]. O desbridamento e a curetagem frequentes removem o tecido amarelo-esbranquiçado que pode conter biofilme na colonização crítica, reconhecida pelos sinais NERDS (úlcera que não cicatriza, exsudado abundante, granulação vermelha e hemorrágica, detritos, mau odor), e permitem colher amostras para cultura, incluindo pus intramedular quando se descobre osteomielite [33]. A dor é o principal obstáculo: ao contrário da úlcera diabética, a sensibilidade está em geral conservada, a infiltração local é dolorosa e difunde mal em tecido esclerosado, e a diretriz propõe bloqueio anestésico num local de pele mais macia, como o meio da perna (por exemplo, bloqueio do nervo sural) [33]. A lavagem é útil e o duche do pé não deve ser proibido só por existir uma úlcera, cumprindo-se as precauções-padrão porque as torneiras, chuveiros e banheiras hospitalares podem estar contaminados por bactérias multirresistentes [33]. A terapêutica por pressão negativa não se aplica a feridas infetadas e exige espuma recortada à medida, porque a pele fina e a proximidade do osso facilitam lesões de pressão; em infeção articular pode associar-se a lavagem contínua [33].

A calosidade é tratada como estádio prévio da úlcera: um doente de Chiba com calosidade do calcanhar não tratada, calçado comercial e atividade intensa evoluiu para rotura da cortical e osteomielite do calcâneo [32, 33]. A prevenção assenta em palmilhas e calçado ortopédico feitos à medida por técnicos ortoprotésicos, para exterior e interior, que reduzem a dor mas têm de ser refeitos com frequência porque as deformidades dos dedos progridem; o tratamento ativo inclui o desbaste da calosidade com lâmina e pensos de ácido salicílico, mantidos enquanto persistir o excesso de pressão; a hidratação da pele seca das pernas e dos pés pode reduzir calosidades e úlceras [33].

A infeção das úlceras foi tratada numa parte própria da diretriz, que a aproxima do pé diabético: os agentes são os mesmos, mas a cicatrização pior torna a infeção mais longa e crónica, favorece as bactérias resistentes e aumenta a necessidade de excisão cirúrgica, pelo que a identificação do agente e a colaboração com cirurgia plástica e ortopedia são centrais [33, 58]. A gravidade classifica-se pela escala da Infectious Diseases Society of America (IDSA) para o pé diabético (sem infeção; ligeira, com eritema de 0,5–2 cm limitado à pele e ao tecido subcutâneo; moderada, com eritema >2 cm, atingimento mais profundo, abcesso, osteomielite, artrite séptica ou fasceíte; grave, com dois ou mais critérios de resposta inflamatória sistémica) [33]. As amostras devem ser de tecido profundo obtido por biópsia ou curetagem depois de limpar e desbridar a ferida, de pus aspirado ou de biópsia óssea se houver suspeita de osteomielite; a zaragatoa superficial de feridas sem sinais de infeção ou não desbridadas isola colonizantes e leva a antibióticos de espetro excessivo; numa úlcera profunda infetada, o teste de contacto ósseo (probe-to-bone) positivo sugere osteomielite e indica biópsia óssea para cultura [33]. A antibioterapia empírica dirige-se a estreptococos e Staphylococcus aureus e alarga-se após quatro perguntas: risco de S. aureus resistente à meticilina (MRSA), antibiótico no último mês (cobrir gram-negativos), risco de Pseudomonas e gravidade [33]. Os exemplos da diretriz são, na infeção ligeira ou crónica, antibióticos orais como a cefalexina, a amoxicilina com ácido clavulânico, o cotrimoxazol, a minociclina, a clindamicina ou a levofloxacina; na infeção moderada a grave, ampicilina com sulbactam como primeira escolha sem resistências, piperacilina com tazobactam, cefepima com metronidazol ou meropenem, com vancomicina ou daptomicina para o MRSA, sempre com ajuste renal [33]. A duração segue a do pé diabético e ajusta-se à melhoria dos sinais locais, porque o tecido cutâneo recupera mal [33]:

Fonte: diretriz japonesa de 2020, parte 5 (infeção), que adapta a diretriz da IDSA para o pé diabético [33, 58].

7.5. Bosentano

O bosentano é um antagonista dos recetores da endotelina que o GeneReviews classifica como terapêutica dirigida às úlceras dos membros inferiores, por reduzir a vasoconstrição, com base num relato em síndrome de Werner e no ensaio RAPIDS-2 em úlceras digitais da esclerose sistémica [1, 59, 60]. Na síndrome de Werner o uso é fora de indicação em todas as jurisdições.

Fontes: GeneReviews [1], EPAR do Tracleer® [61], rótulo FDA [62].

A dose de manutenção do GeneReviews admite 125 mg uma vez por dia, abaixo da dose do rótulo europeu para úlceras digitais (125 mg duas vezes por dia), e a duração de 20 semanas está dentro da experiência controlada do rótulo, que se limita a 6 meses [1, 61]. O rótulo europeu indica que o fármaco reduz as úlceras novas mas não acelera a cicatrização das existentes, o que contrasta com a indicação do GeneReviews, apoiada em observações de casos e não num ensaio na síndrome [1, 19, 61]. Na síndrome de Werner, a hepatotoxicidade justifica atenção particular por causa da esteatose hepática frequente, e a interação com a glibenclamida é relevante em doentes diabéticos [41, 62]. Em Portugal estão autorizados e comercializados o Tracleer® (Janssen-Cilag International) e genéricos de bosentano (Accord, Aurobindo/Generis, Mylan/Viatris) em comprimidos de 62,5 mg e 125 mg e comprimidos dispersíveis de 32 mg [63]. No Brasil, o registo do Tracleer® está inativo e estão ativos genéricos de bosentana e o similar Bospulmo® (registo de 2025) [64].

7.6. Diabetes e metabolismo: experiência recente

A diabetes da síndrome de Werner responde melhor a fármacos que reduzem a resistência à insulina do que à insulina isolada [12, 38]. No caso chinês descrito na secção 10, 86 U/dia de insulina não controlavam a glicemia, e a associação de metformina (0,5 g quatro vezes por dia), pioglitazona (45 mg por dia), dapagliflozina (10 mg por dia), fenofibrato, acipimox e atorvastatina a insulina basal-bolus reduziu as necessidades de insulina [12]. Os autores lembram que as tiazolidinedionas têm efeitos ósseos adversos e possível associação a algumas neoplasias, o que obriga a ponderar o seu uso prolongado numa doença com osteoporose e predisposição oncológica [12]. Num homem japonês de 48 anos sem controlo com pioglitazona e metformina, a dapagliflozina, um inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2), melhorou a resistência à insulina e o controlo glicémico sem efeitos adversos [65]. A metreleptina foi usada em 3 doentes com síndrome de Werner e lipodistrofia parcial; no caso mais recente, uma mulher de 38 anos passou de HbA1c de 8,6 % para 7,4 % em 26 semanas, com redução da esteatose, da rigidez e do volume hepáticos [40]. Já em 1997, a troglitazona (400 mg/dia durante 4 semanas) reduziu em 5 doentes a área sob a curva da glicose e da insulina na prova de tolerância oral em 26 % e 43 %, um dos primeiros dados a favor dos sensibilizadores da insulina [7]. Estas observações são relatos de caso ou séries muito pequenas e não demonstram benefício em séries controladas.

7.7. Agentes e circunstâncias a evitar

O tabaco e a obesidade aumentam o risco de aterosclerose, e o tabaco e o álcool aumentam o de osteoporose e cataratas [1]. As quedas previnem-se com barras de apoio na casa de banho, eliminação de superfícies escorregadias e obstáculos e iluminação adequada [1]. Devem evitar-se o traumatismo das extremidades e a pressão prolongada sobre cotovelos, pés e tornozelos, e a exposição solar excessiva, com protetor solar, vestuário e óculos com filtro ultravioleta [1]. As recomendações japonesas recomendam ponderar os raios X nos exames de rastreio, porque as células da síndrome são suscetíveis a aberrações cromossómicas induzidas por radiação, embora sem evidência clínica de dano, e preferem a ecografia e a ressonância magnética, por analogia com a síndrome de Bloom [45]. O declínio da função renal exige atenção ao tipo e à dose dos fármacos [46].

7.8. Estado regulamentar

Fontes: rótulos e registos [61, 62, 66], ensaio do ribosídeo de nicotinamida [23] e GeneGuidance [19].

7.9. Ensaios clínicos

Fontes: [23, 66, 67].

Nenhum destes estudos tem dimensão para demonstrar eficácia clínica. O ensaio do ribosídeo de nicotinamida foi dimensionado para segurança, os resultados de eficácia são desfechos secundários sem intervalos de confiança publicados para a diferença entre braços, a ausência de período de eliminação limita a interpretação do cruzamento e houve abandonos na fase de placebo por pneumonia de aspiração ou neoplasia [23]. O estudo do SR-0379 não teve grupo de controlo com placebo na síndrome de Werner [67]. Não há ensaios publicados com resultados negativos, suspensões ou retiradas nas fontes consultadas; a ausência de registos não demonstra que não existam.

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

7.11. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

As gravidezes são raras, mas várias mulheres do registo internacional tiveram filhos; as complicações possíveis incluem eventos cardíacos no parto, dificuldade de acesso venoso por causa da esclerodermia, parto pré-termo e pré-eclâmpsia, e pode justificar-se referenciação a medicina materno-fetal [1]. Não foram descritas fertilização in vitro nem doação de ovócitos em mulheres com a síndrome [1]. Numa grávida irlandesa de 34 anos com disfonia por paralisia de cordas vocais, a avaliação anestésica às 24 semanas mostrou fração de ejeção de 55 % e esclerose valvular aórtica ligeira; a cesariana às 34 semanas, por alteração das provas hepáticas e subida da pressão arterial, fez-se sob anestesia raquidiana para evitar a intubação, com evolução sem complicações [11]. O bosentano é contraindicado na gravidez [61, 62]. No perioperatório devem considerar-se a via aérea, a doença coronária e valvular, a cicatrização difícil, a fragilidade cutânea nos pontos de pressão e a função renal [1, 11, 46]. Como a doença se manifesta na idade adulta, a transição pediátrica não se coloca; o diagnóstico em jovens com menos de 30 anos é cada vez mais frequente e permite iniciar mais cedo a vigilância [30].

7.12. Divergências entre fontes

Fontes: [1, 2, 5, 24, 27, 30, 33, 48, 61].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A síndrome de Werner clássica é autossómica recessiva [1]. Os pais de um afetado são presumivelmente heterozigóticos e devem ser testados depois do diagnóstico molecular do probando, para confirmar a heterozigotia e permitir um cálculo fiável do risco [1]. Se só um dos pais for portador, com paternidade e maternidade confirmadas, uma das variantes pode ter surgido de novo no probando ou por mosaicismo germinativo pós-zigótico num progenitor; quando o probando parece homozigótico, há que excluir uma deleção de um ou mais exões no outro alelo, não detetada pela sequenciação, e a isodissomia uniparental [1]. Cada irmão de um afetado tem, na conceção, 25 % de probabilidade de ser afetado, 50 % de ser portador assintomático e 25 % de não ser afetado nem portador [1]. Os filhos de um afetado são heterozigóticos obrigatórios, salvo se o outro progenitor for portador ou afetado, e cada irmão dos pais do probando tem 50 % de probabilidade de ser portador [1].

8.2. Teste em cascata e avaliação dos irmãos

O GeneReviews recomenda avaliar os irmãos mais velhos e mais novos de um afetado, mesmo assintomáticos, para iniciar cedo o tratamento e a prevenção: por teste molecular quando as variantes da família são conhecidas, ou por exame clínico com avaliação do crescimento, da pele e oftalmológica com lâmpada de fenda quando não o são [1]. As séries familiares europeias, como os quatro irmãos Irish Traveller com diabetes e doença complexa do pé, mostram que o diagnóstico de um irmão permite antecipar a vigilância dos restantes [37].

8.3. Portadores e teste do parceiro

Os heterozigóticos são assintomáticos e não parecem ter risco aumentado de doença, embora não existam estudos clínicos sistemáticos [1]. O teste de portador para o parceiro deve considerar-se, sobretudo em casais consanguíneos ou da mesma ascendência; no Japão, a frequência de portadores da variante fundadora c.3139-1G>C é de 1/167, e na Sardenha a de heterozigóticos da variante c.2089-3024A>G é de cerca de 1/120 [1, 5]. No caso lituano descrito na secção 10, os progenitores provinham da mesma região e a variante foi encontrada em heterozigotia em 2 de 1000 indivíduos da base de dados local [21].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e conservação de ADN

O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis depois de identificadas as variantes da família, e o momento ideal para os discutir é antes da gravidez; deve oferecer-se aconselhamento genético aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. Num doente sem diagnóstico molecular, deve propor-se a conservação de ADN [1]. A preservação da fertilidade (ovócitos, esperma ou embriões) deve discutir-se cedo, dado o declínio precoce da fertilidade [1].

8.5. Teste de menores

Como a doença se manifesta depois da puberdade e a deteção precoce permite iniciar vigilância e prevenção, o GeneReviews inclui os irmãos mais novos na avaliação dirigida, por teste molecular ou exame clínico [1]. As fontes consultadas não discutem de forma específica o teste de portador em menores.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada estimativa mede

As diferentes estimativas não são diretamente comparáveis: a prevalência da Orphanet para os EUA e a Europa é duas a cinco vezes superior à estimativa genética do GeneReviews, e as frequências de heterozigóticos descrevem populações fundadoras, não países inteiros [1, 19]. A prevalência varia com a consanguinidade [1]. No Japão, a consanguinidade parental afetava cerca de 30 % dos doentes do registo, e a distribuição dos doentes pelo país deixou de mostrar concentrações regionais, o que os autores atribuem à redução dos casamentos consanguíneos e à mobilidade da população [29].

9.2. Populações fundadoras e distribuição geográfica

O Japão e a Sardenha têm variantes fundadoras com frequências de heterozigóticos próximas de 1/150; Marrocos (c.2179dup), a Turquia (c.3460-2A>C/G), os Países Baixos (c.3590del) e a Índia/Paquistão (c.561A>G) têm variantes possivelmente fundadoras, definidas por três ou mais famílias independentes com a mesma variante; há casos isolados em praticamente todos os continentes [1, 5]. Fora do Japão, a variante mais frequente é a c.1105C>T [5]. Entre os dados europeus recentes contam-se uma família Irish Traveller (população endógama com consanguinidade frequente) com quatro irmãos afetados, uma grávida irlandesa homozigótica para c.3961C>T (p.Arg1321Ter) e um homem lituano homozigótico para c.1578del [11, 21, 37]. A variante p.(Arg834Cys), frequente nas populações latino-americanas, não causa a síndrome [25]. Sobre Portugal, a única referência encontrada é a doente portuguesa com síndrome de Werner atípica por variante LMNA p.Arg133Leu incluída na série do registo internacional de 2003 [8]; as fontes principais não apresentam dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil, e a sua ausência nestas fontes não demonstra que não existam doentes nesses países. A prevalência elevada na Sardenha foi documentada já em 1982, com a descrição de seis doentes e uma estimativa da frequência génica [7].

9.3. Diferenças por sexo e idade

O fenótipo é menos completo nas mulheres, e 86,7 % das mulheres, contra 64 % dos homens, precisaram do teste genético para o diagnóstico numa série japonesa [27]. Nos doentes com menos de 30 anos, os sinais tardios (calcificação, fácies, voz) são pouco sensíveis [30].

9.4. Redes de referência e associações

O International Registry of Werner Syndrome (Universidade de Washington, Seattle; wernersyndrome@uw.edu) faz o diagnóstico molecular de doentes de todo o mundo e estuda os casos atípicos, e o Japanese Werner Consortium (Universidade de Chiba) mantém o registo japonês desde 2016 [1, 5, 35]. O GeneReviews lista como recursos para doentes o MedlinePlus, a National Organization for Rare Disorders (NORD) e o NCBI Genes and Disease [1]. Nas fontes consultadas, nenhuma Rede Europeia de Referência inclui expressamente a síndrome no seu âmbito; a ERN-Skin e a ERN GENTURIS têm âmbitos afins (doenças cutâneas raras e síndromes de predisposição tumoral), e a Orphanet (ORPHA:902) é o ponto de partida para identificar centros especializados em cada país [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Homem lituano com diagnóstico aos 45 anos

Druta e colaboradores descreveram, em 2024, um homem lituano de 45 anos internado num serviço de neurologia por espasmos musculares dolorosos, mialgias e fraqueza [21]. Os espasmos tinham começado aos 10 anos e houvera um episódio de diplopia na infância; ao longo dos anos surgiram sensibilidade dolorosa dos pés com dificuldade na marcha, contraturas dos tendões plantares e atrofia do tecido adiposo das extremidades [21]. Uma artrodese do pé direito complicou-se de infeção pós-operatória, com necrose e amputação do terceiro e quarto dedos [21]. Tinha diagnósticos prévios de hipopituitarismo, hiperprolactinemia, hipogonadismo, gota e hipertensão, e aos 45 anos foram diagnosticados bócio multinodular não tóxico e hipotiroidismo; o cabelo começara a ficar grisalho aos 30 anos [21]. O exame mostrava 178 cm e 78 kg, micrognatia, nariz em bico, pele esclerodermiforme na face e nas extremidades, membros finos com atrofia subcutânea, obesidade abdominal, deformação dos pés e contraturas dos dedos; havia miotonia à percussão nas palmas e antebraços, hiperestesia e alodinia plantares, mas a eletromiografia não mostrou miopatia nem miotonia, e o diagnóstico inicial foi polineuropatia sensitiva de pequenas fibras secundária com miotonia [21]. A sequenciação do exoma, analisada para genes progeroides e neuromusculares, identificou a variante NM_000553.6:c.1578del, p.(Leu528CysfsTer29), em homozigotia, classificada como patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar e sem homozigóticos no gnomAD v4 (frequência alélica 0,000023) [4, 21, 24]. Os pais eram da mesma região (Samogícia do Norte), o que sugere um alelo ancestral comum, mas não puderam ser testados [21]. Em cultura, 56,72 % dos fibroblastos do doente eram senescentes (atividade de β-galactosidase associada à senescência), contra 0,43 % e 0,53 % nos controlos; a Figura 1 do artigo mostra os domínios da proteína com a posição da variante, as culturas coradas com X-gal e as percentagens de células senescentes (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11887839/figure/F1/) [21]. Os autores recomendam tratar a osteoporose segundo as diretrizes gerais, cuidar das lesões cutâneas das extremidades e controlar a dislipidemia com estatina [21].

O caso ilustra três pontos: a apresentação por queixas neuromusculares e do pé, que atrasou o diagnóstico até à quinta década; a utilidade do exoma quando a síndrome não foi considerada, como prevê a segunda via do GeneReviews; e o risco das cirurgias do pé numa doença com cicatrização difícil, também sublinhado pelo consenso japonês [1, 21, 32]. O doente não tinha cataratas descritas no relato, o que mostra que nem todos os sinais cardinais estão presentes ou registados no momento do diagnóstico [21].

10.2. Diabetes como apresentação: caso de Xinjiang

Yusufu e colaboradores relataram um homem de 50 anos, filho de pais consanguíneos, com diabetes diagnosticada em 2013 (glicemia de 19,5 mmol/L e triglicéridos de 19,53 mmol/L), tratada durante 11 anos como diabetes tipo 2 e depois como diabetes associada a lipodistrofia parcial familiar [12]. Não tivera surto de crescimento pubertário (altura final de 170 cm), e desenvolveu encanecimento e alopecia em 2018, lipoatrofia dos membros em 2019, retinopatia e neuropatia diabéticas, surdez neurossensorial de altas frequências e cataratas, diagnosticadas em 2024 [12]. Ao exame, tinha voz aguda e rouca, fácies de pássaro, membros finos e atrofia da gordura e dos músculos glúteos (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13508835/figure/f1-amjcaserep-27-e952718/) [12]. O exoma mostrou homozigotia para a variante missense NM_000553.6:c.1846G>C, p.(Ala616Pro), com a filha, o filho e um irmão heterozigóticos (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13508835/figure/f2-amjcaserep-27-e952718/) [4, 12]. Com 86 U/dia de insulina o controlo era insuficiente; a associação de metformina, pioglitazona e dapagliflozina reduziu as necessidades de insulina [12]. A variante não tinha sido descrita e não foi estudada funcionalmente, pelo que a sua patogenicidade assenta no fenótipo e na segregação; o esquema terapêutico é o de um caso individual e não uma recomendação [12].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A idade média de morte aumentou ao longo das últimas décadas e situa-se em 54 anos nas séries do registo internacional e 53 anos de mediana nos doentes japoneses, com enfarte do miocárdio e cancro como causas principais [1, 17]. A série japonesa de 2011–2020 mostra uma idade média de morte de 59,0 anos, nenhuma morte por doença aterosclerótica e os tumores não epiteliais como causa principal (8 de 14 mortes) [44]. As recomendações japonesas de 2024 atribuem esta evolução ao melhor tratamento da diabetes e da dislipidemia e estimam a esperança de vida atual em 59 anos [45]. No registo japonês seguido durante três anos, cerca de 30 % dos doentes desenvolveram uma neoplasia maligna e a filtração glomerular estimada desceu em média 11,4 mL/min/1,73 m² entre o primeiro e o quarto ano [46]. A ausência de mortes por aterosclerose numa série de 14 óbitos não significa que o risco cardiovascular tenha desaparecido.

11.2. Tabela de vigilância

O GeneReviews propõe vigilância anual para todos os sistemas [1]. As recomendações oncológicas japonesas de 2024, as primeiras específicas, classificam como de frequência alta a tiroide, o meningioma, os sarcomas, o melanoma e as neoplasias hematológicas e como de frequência menor o pulmão, a mama, o pâncreas e o tubo digestivo; os intervalos derivam dos programas japoneses de rastreio e das recomendações para outras síndromes progeroides, e a eficácia, a idade de início, os intervalos e a relação custo-efetividade não foram avaliados [45]. A preferência pela ecografia e pela ressonância magnética em vez dos raios X e da tomografia computorizada aplica-se ao rastreio, não ao diagnóstico de sintomas [45].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Werner é uma progeria segmentar autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de perda de função no WRN, que codifica uma helicase e exonuclease da família RecQ envolvida na replicação, na reparação e na manutenção dos telómeros [1, 5]. O desenvolvimento é normal até à puberdade, a ausência do surto de crescimento é o primeiro sinal e, a partir da terceira década, acumulam-se encanecimento, cataratas bilaterais, pele esclerodermiforme, baixa estatura, diabetes insulinorresistente, dislipidemia, hipogonadismo, osteoporose de ossos longos, sarcopenia, calcificação dos tendões, úlceras dos tornozelos, aterosclerose e cancros sobretudo não epiteliais [1, 29, 45]. O diagnóstico assenta em critérios clínicos (internacionais ou japoneses) e na genética molecular; a sequenciação identifica variantes bialélicas na grande maioria dos doentes, mas um segundo alelo em falta pode exigir análise de CNV, estudos de ARN ou leitura longa, e a ausência de variantes WRN leva à síndrome de Werner atípica, em parte causada por variantes LMNA [1, 6, 50]. O atraso médio de cerca de 16 anos entre os primeiros sintomas e o diagnóstico, maior nas mulheres, justifica a proposta japonesa de testar doentes jovens com cataratas bilaterais e alterações do cabelo associadas a baixa estatura, alterações metabólicas ou cutâneas [27, 29, 30]. A gestão é multidisciplinar e assenta no GeneReviews, no consenso japonês de 2020 e nas recomendações oncológicas de 2024: fármacos sensibilizadores da insulina e estatinas, prevenção e tratamento ativo das calosidades e úlceras, densitometria, cirurgia de cataratas adaptada e rastreio de tiroide, pele, meningioma, sarcomas e neoplasias hematológicas [1, 32, 38, 45]. O bosentano é usado fora de indicação nas úlceras, com monitorização hepática mensal, e as terapêuticas dirigidas ao mecanismo (precursores de NAD+, progerinina, oligonucleótidos antissentido para a variante fundadora japonesa) estão em fase de ensaio pequeno ou pré-clínica [1, 23, 61, 66, 68]. A esperança de vida aumentou para perto dos 59 anos, e os tumores não epiteliais são hoje a principal causa de morte nas séries japonesas [44, 45]. A quase totalidade dos dados de coorte provém do Japão; os dados europeus resumem-se a relatos de famílias e casos isolados, e as fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil [5, 21, 37].

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