Síndrome de Usher

Ciliopatia sensorial autossómica recessiva que associa perda auditiva neurossensorial, retinose pigmentar e, em parte dos doentes, disfunção vestibular; causa genética mais frequente de surdocegueira, com tipos 1 (MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15, USH1G), 2 (USH2A, ADGRV1, WHRN), 3 (CLRN1) e a forma tardia associada a ARSG (tipo 4).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Usher é a forma hereditária mais frequente de surdocegueira, responsável por mais de metade dos casos hereditários desta dupla deficiência sensorial [6]. Castiglione e Möller sublinham que a perda simultânea dos «sentidos à distância», audição e visão, cria uma deficiência distinta da soma das duas, porque os sentidos remanescentes não conseguem compensar-se mutuamente e o tato, o olfato e o paladar passam a sustentar a comunicação, a orientação e a mobilidade [19]. A entidade foi descrita pela primeira vez por Albrecht von Graefe em 1858, mas recebeu o nome do oftalmologista escocês Charles Usher, o primeiro a demonstrar a sua natureza hereditária [6]. A série de Usher, publicada em 1914 nos relatórios do Royal London Ophthalmic Hospital, reunia 69 doentes de 40 famílias com perda auditiva e retinopatia; o relatório original não foi consultado para este artigo e os dados são reproduzidos segundo a revisão que o cita [19].

A classificação clínica moderna nasceu de estudos audiológicos e otoneurológicos. Em 1989, Möller e colaboradores estudaram 25 doentes de 11 famílias e separaram 16 doentes com surdez profunda ou anacusia e ausência bilateral de respostas vestibulares (tipo I) de 9 doentes com perda auditiva moderada a profunda e função vestibular normal (tipo II); a ressonância magnética foi normal em todos e a ataxia do tipo I foi atribuída à combinação de RP e défice vestibular periférico bilateral, sem disfunção do sistema nervoso central [21]. O GeneReviews nota que as estimativas clássicas de prevalência e de contribuição para a surdez infantil foram feitas antes desta subdivisão e antes do reconhecimento dos tipos 3 e 4 [1]. A forma com perda auditiva progressiva, depois designada tipo 3, foi caracterizada na Finlândia, onde um estudo nacional de 229 doentes identificou 30 casos definidos (13%) e mais 61 com evidência de progressão auditiva precoce, propondo que cerca de 40% da síndrome de Usher finlandesa correspondesse a este tipo [22].

A era molecular começou em 1995, quando Weil e colaboradores identificaram mutações no gene da miosina VIIA em cinco famílias USH1B, demonstrando que a doença resultava de um defeito primário de uma proteína do citoesqueleto [23]. Seguiram-se USH2A em 1998, num gene que codifica uma proteína com motivos de laminina e fibronectina tipo III [24], USH1C em 2000, identificado através de uma deleção recessiva de genes contíguos que causava hiperinsulinismo infantil, enteropatia e surdez [25], CDH23 e PCDH15 em 2001 [26, 27], CLRN1 em 2001 por clonagem posicional em portadores finlandeses de uma mutação fundadora [5], USH1G (SANS) em 2003 [28] e WHRN em 2007, com mutações na isoforma longa da whirlin [29]. Em 2018, Khateb e colaboradores descreveram em três famílias de judeus iemenitas uma forma tardia associada a uma variante fundadora em ARSG, mais tarde designada tipo 4 [4, 7]. A lista de genes foi depurada em paralelo: o locus USH1A deixou de existir depois de seis das nove famílias de Bressuire mapeadas para ele terem mostrado variantes em MYO7A [1], e CIB2 foi reclassificado como gene de surdez não sindrómica DFNB48, e não de USH1J [1, 30].

A importância prática da síndrome resulta do intervalo entre a perda auditiva, detetada à nascença pelo rastreio auditivo universal, e a retinopatia, que se manifesta anos depois. Muitas crianças são inicialmente classificadas como tendo surdez não sindrómica até que o atraso da marcha, a fotofobia ou a cegueira noturna chamem a atenção [1]. Uma meta-análise de sequenciação de nova geração estimou que 7,5% dos doentes com surdez aparentemente isolada têm variantes causais em genes Usher e estão, por isso, em risco elevado de vir a desenvolver RP [31]. O diagnóstico molecular precoce permite planear o implante coclear antes de a perda visual comprometer a leitura labial e a língua gestual visual, iniciar a vigilância retiniana e orientar o aconselhamento reprodutivo e a seleção para ensaios clínicos [6, 32].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Genes, loci e proteínas

A síndrome de Usher é transmitida de forma autossómica recessiva e o mecanismo inferido é a perda de função: as variantes patogénicas nos genes USH1 alteram o desenvolvimento das células ciliadas cocleares e vestibulares e a manutenção dos fotorrecetores, e as variantes nos genes USH2 comprometem o desenvolvimento das células ciliadas cocleares e a manutenção dos fotorrecetores [1, 3]. Nove genes estão firmemente associados aos três tipos clássicos; Delmaghani e El-Amraoui propõem que apenas MYO7A, USH1C, PCDH15, CDH23 e USH1G sejam considerados genes USH1, USH2A, ADGRV1 e WHRN genes USH2 e CLRN1 o gene USH3 [6]. A meta-análise de 11 estudos de sequenciação em 684 doentes com défice visual e auditivo sugestivo de Usher encontrou variantes bialélicas causais em USH2A em 50% (341/684), MYO7A 21%, CDH23 6%, ADGRV1 5%, PCDH15 3%, USH1C 2%, CLRN1 2%, USH1G 1%, WHRN 0,4%, PDZD7 0,1% e CIB2 0% [31].

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; DFNA e DFNB, loci de surdez não sindrómica autossómica dominante e recessiva; RP39 e RP61, loci de retinose pigmentar não sindrómica.

Em 5–10% dos doentes com USH1 a causa genética permanece desconhecida; foram mapeados loci sem gene identificado (USH1E em 21q21, USH1H em 15q22-q23 e USH1K em 10p11.21-q21.1) e um quarto locus USH2 em 15q, numa família tunisina consanguínea [1, 3]. A citobanda de ARSG (17q24.2) provém da base GeneGuidance [33].

2.2. O interactoma Usher e a fisiopatologia na cóclea e na retina

As proteínas Usher organizam-se num «interactoma» expresso no ouvido interno e na retina durante e após o desenvolvimento; quando uma delas está ausente ou não é funcional, há degenerescência neurossensorial em ambos os órgãos [1, 3]. Na célula ciliada coclear, a miosina VIIa é um motor dependente de actina que transporta cargas membranares e participa, com a harmonina, a SANS e a caderina-23, na rede que media a mecanotransdução; na retina intervém na renovação dos discos externos dos fotorrecetores, no transporte de opsina e na distribuição de melanossomas e fagossomas no epitélio pigmentado da retina (EPR) [19, 33]. A harmonina é uma proteína de ancoragem com domínios PDZ que fixa SANS, caderina-23 e miosina VIIa ao complexo de mecanotransdução e, no epitélio intestinal, organiza o complexo de adesão intermicrovilositário [33]. A caderina-23 forma a parte superior das ligações de ponta (tip links) entre estereocílios e a protocaderina-15 é também componente destas ligações, filamentos cuja tensão abre os canais de transdução mecanoelétrica [33, 35].

No tipo 2, a usherina, o ADGRV1 e a whirlin interagem in vivo e funcionam como complexo multiproteico nos estereocílios cocleares e no complexo membranar periciliar dos fotorrecetores [3]. As proteínas USH2 integram as ligações de tornozelo (ankle links) na base dos estereocílios [19]. A usherina existe em duas isoformas: a isoforma a, secretada, com 21 exões e 1546 aminoácidos, e a isoforma b, transmembranar, com 72 exões e 5202 aminoácidos, cujo domínio extracelular contém 10 domínios laminina-EGF e 32 domínios fibronectina tipo III e cuja extremidade C-terminal tem um domínio de ligação PDZ que interage com outras proteínas Usher [3]. A usherina colocaliza e liga-se ao colagénio tipo IV da membrana basal [3]. A clarina-1 é uma glicoproteína com quatro domínios transmembranares, admitida como participante nas sinapses em fita entre células ciliadas e neurónios do gânglio e nas sinapses retinianas análogas, e também descrita como moduladora da mecanotransdução [19, 33]. A arilsulfatase G é uma sulfatase lisossomal que remove o 3-O-sulfato de unidades de N-sulfoglucosamina durante a degradação do heparano sulfato; nos modelos canino e murino a sua perda causa doença de armazenamento com envolvimento neurológico, mas nos doentes não foram documentados sinais de armazenamento lisossomal periférico nem de envolvimento do sistema nervoso central [6, 33].

A discussão sobre se a síndrome é uma ciliopatia mantém-se: os estereocílios das células ciliadas são, histologicamente, estereovilosidades de actina e não cílios de tubulina, mas o envolvimento do cinocílio no ouvido interno e do cílio de ligação dos fotorrecetores permite incluí-la no grupo das ciliopatias sensoriais [19]. A restrição do fenótipo ao ouvido e à retina distingue-a de ciliopatias multissistémicas como a síndrome de Alström [19]. O estudo otoneurológico de Möller confirmou que a perda auditiva e o desequilíbrio resultam de lesão do ouvido interno, sem evidência de disfunção do sistema nervoso central [21].

2.3. Correlações genótipo-fenótipo e doenças alélicas

O princípio geral é que variantes nulas bialélicas (sem sentido, desvio de grelha, splicing) produzem a síndrome, enquanto variantes missense hipomórficas, que geram proteína parcialmente funcional, causam com maior frequência surdez não sindrómica ou fenótipos intermédios; por isso, crianças com perda auditiva homozigóticas para variantes hipomórficas num gene USH1 têm menor probabilidade de vir a perder visão [1]. Em CDH23, as variantes nulas representavam cerca de 88% dos alelos na USH1D típica, 67% na síndrome de Usher atípica e 0% na DFNB12 [1]. Em PCDH15, variantes missense causam DFNB23, enquanto variantes de splicing, desvio de grelha, sem sentido e grandes deleções causam USH1F [1]. Em MYO7A, uma coorte espanhola de 62 doentes de 46 famílias não encontrou correlação entre o tipo ou a localização da variante e o início, a gravidade ou a evolução da doença visual, achado relevante para o desenho de ensaios [36].

Em USH2A, as variantes nulas associam-se à síndrome de Usher e as missense homozigóticas à RP não sindrómica; a RP é mais grave na forma sindrómica, e a perda auditiva é mais grave e progressiva quando existe pelo menos um alelo deletério [3]. Doentes suecos e neerlandeses com dois alelos truncantes, incluindo homozigóticos para c.2299del, desenvolveram perda auditiva mais grave e progressiva do que doentes com um ou nenhum alelo truncante, achado repetido numa coorte coreana [3]. Lenassi e colaboradores estudaram 186 probandos com doença retiniana recessiva sem queixas auditivas na infância e identificaram alelos «específicos da doença retiniana», entre os quais c.2276G>T p.(Cys759Phe), cuja presença em pelo menos um alelo se associava à preservação de audição normal; ainda assim, a audiometria mostrou perda auditiva variável em muitos destes doentes [3, 37]. USH2A responde por 10–15% da RP autossómica recessiva não sindrómica [33]. Por essa razão, uma família pode segregar simultaneamente um alelo retiniano-específico e um alelo «Usher», com familiares afetados por síndrome de Usher tipo 2 e outros por RP isolada [3].

No tipo 1C, a variante c.1220del, descrita em judeus iemenitas, associa-se a audição normal antes dos 40 anos e perda auditiva de alta frequência ligeira a severa em idades mais avançadas, um padrão raro em USH1 [1]. A deleção homozigótica de genes contíguos 11p15-p14, que inclui USH1C e ABCC8, associa surdez, enteropatia e hiperinsulinismo infantil (este último devido à perda de ABCC8) e foi observada em famílias da Arábia Saudita e do Koweit [1, 25]. No tipo 1G, algumas variantes produzem um quadro mais ligeiro, semelhante ao tipo 2 [1, 6]. Para ADGRV1, os estudos comparativos não encontraram diferenças audiológicas ou retinianas consistentes face a USH2A, com números reduzidos de doentes [3].

2.4. Genes reclassificados, modificadores e formas atípicas

CIB2 foi inicialmente associado a USH1J numa família consanguínea paquistanesa com a variante NM_006383.4:c.192G>C p.(Glu64Asp); Booth e colaboradores mostraram, em seis famílias, que variantes bialélicas de perda de função causam surdez não sindrómica DFNB48 e não Usher, e novos dados clínicos levaram os autores originais a concluir o mesmo [1, 11, 30]. Em 427 doentes com Usher sequenciados por Bonnet e colaboradores não foi encontrada nenhuma variante em CIB2 [6]. PDZD7 não demonstrou causar síndrome de Usher, mas pode modificar o fenótipo retiniano na USH2 associada a USH2A; variantes bialélicas causam surdez não sindrómica DFNB57 [3, 19]. A herança digénica foi proposta em dois relatos (ADGRV1 com PDZD7; MYO7A com PCDH15), mas a meta-análise de Jouret concluiu que os dados não a sustentam e que esses doentes poderiam ter variantes não detetáveis pela tecnologia da época [1, 3]. Doentes com duas variantes num gene USH1 e uma terceira noutro gene Usher foram descritos, admitindo-se um efeito modificador do fenótipo retiniano [1].

Delmaghani e El-Amraoui agrupam HARS1, ABHD12, CIB2, CEP250, CEP78, ESPN e ARSG numa categoria separada de «surdocegueira sindrómica» para evitar erros de aconselhamento [6]. HARS1 foi associado a um fenótipo de tipo 3 em doentes que apresentavam também psicose episódica e sinais neurológicos [6]; o Saudubray inclui a síndrome de Usher entre as apresentações das deficiências de aminoacil-tRNA sintetases citoplasmáticas e assinala HARS1 como causa [38]. Variantes em ABHD12 causam PHARC (polineuropatia, perda auditiva, ataxia, RP e catarata), e uma família libanesa clinicamente classificada como USH3 tinha uma variante sem sentido homozigótica neste gene [39, 40]. CEP250 e CEP78 associam-se a distrofia de cones e bastonetes com perda auditiva, que os autores consideram uma síndrome distinta [6].

A forma associada a ARSG é o ponto de maior divergência terminológica. Khateb e colaboradores descreveram cinco doentes de três famílias de judeus iemenitas homozigóticos para a variante fundadora c.133G>T p.(Asp45Tyr), sem atividade enzimática, com perda visual e auditiva por volta dos 40 anos e atrofia anular ao longo das arcadas vasculares, com escotoma em anel [7]. Famílias portuguesas e neerlandesas e novos doentes de outras coortes confirmaram o fenótipo, de início tardio, geralmente a partir da quarta década [4, 34, 41]. Velde e colaboradores e o GeneReviews adotam a designação de tipo 4, e Bauwens e colaboradores ampliaram a coorte conhecida em mais de 30% e recomendam testar ARSG em doentes com doença retiniana hereditária aparentemente isolada [1, 4, 34]. Delmaghani e El-Amraoui, pelo contrário, consideram desnecessária a designação de tipo 4, por o fenótipo retiniano ser pericentral e não uma distrofia típica de bastonetes e cones e por não haver ligação conhecida às proteínas Usher; Castiglione e Möller consideram que o novo tipo não foi ainda amplamente aceite [6, 19]. Neste artigo, a designação USH4 é usada como descritiva, sem pressupor a resolução dessa controvérsia.

2.5. Variantes de referência e normalização

As variantes publicadas usam frequentemente transcritos antigos ou numerações históricas. A tabela seguinte apresenta as variantes citadas neste artigo normalizadas para o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) no VariantValidator (GRCh38) e cruzadas com o ClinVar [10, 11].

Três observações práticas decorrem desta normalização. Primeiro, a variante finlandesa foi descrita por Joensuu como Y100X num transcrito curto e corresponde, no transcrito MANE, a p.(Tyr176Ter); o ClinVar regista expressamente que a designação 300C-T (Tyr100Ter) deve ser referida como 528T-G [5, 10]. Segundo, a variante iemenita c.1220delG de USH1C situa-se num exão presente em NM_005709.3 mas intrónico no transcrito MANE NM_153676.4, de modo que um relatório baseado apenas no MANE pode classificá-la como intrónica; o laboratório deve indicar ambos os transcritos [11]. Terceiro, a revisão de Castiglione e Möller cita a variante asquenaze de CLRN1 como c.144T>C, notação que não corresponde à alteração p.(Asn48Lys) validada no ClinVar e no VariantValidator (c.144T>G), pelo que deve prevalecer esta última [10, 11, 19].

Em PCDH15, a interpretação de variantes truncantes exige cautela particular: numa sequenciação de cerca de 14 000 doentes de clínicas de fertilidade, 52 doentes tinham 14 variantes truncantes novas agrupadas no domínio citoplasmático C-terminal codificado pelo exão 33, frequência que torna improvável a sua patogenicidade para USH1F, possivelmente por redundância de exões citoplasmáticos alternativos; nesse estudo, p.Arg245Ter foi indicada como responsável por 75% dos alelos USH1F asquenazes [46].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão comparativa dos tipos clínicos

Toms e colaboradores resumem a evolução visual: no tipo 1 a RP é geralmente diagnosticada na segunda década e a cegueira legal surge na quarta; no tipo 2 o diagnóstico ocorre em média na terceira década e a cegueira legal na sexta, cerca de 15 anos mais tarde do que no tipo 1 [48]. O GeneReviews ressalva que, em ambos os tipos, um campo visual de 5–10 graus («túnel grave») é comum entre os 30 e os 40 anos, com variabilidade intra e interfamiliar [1, 3]. Castiglione e Möller acrescentam que a RP na síndrome de Usher progride mais lentamente do que noutras formas de RP e que a variação individual é geralmente maior do que a variação entre tipos [19].

3.2. Audição

No tipo 1, a perda auditiva é congénita, bilateral e severa a profunda; os doentes não desenvolvem fala sem implante coclear e as próteses auditivas são habitualmente insuficientes [1]. Falsos negativos ou falhas do rastreio auditivo neonatal antes da alta podem atrasar o diagnóstico até que o atraso da fala se torne evidente [1]. No tipo 2, a perda é tipicamente congénita, predominante nas frequências agudas, e o doente pode percebê-la como progressiva porque a perda visual reduz a leitura labial inconsciente [3]. Num estudo transversal de 27 doentes com USH2A, a audição agravou-se com a idade, mas a ritmo muito inferior ao do tipo 3, e num estudo de 125 doentes com USH2 não houve progressão clinicamente relevante ao longo de até 17 anos [3]. Os audiogramas de doentes com variantes em USH2A mostraram limiares piores após a segunda década do que os de doentes USH2 sem variantes neste gene num estudo, sem diferença entre 88 doentes USH2A e 10 doentes ADGRV1 noutro [3]. No tipo 3, a perda auditiva é habitualmente ligeira na infância, com padrão descendente, e progride até perda severa a profunda, em regra na terceira década [19]. A fala desenvolve-se normalmente e o início pode ocorrer até aos 35 anos [6]. A forma associada a ARSG apresenta perda auditiva ligeira, moderada ou severa, progressiva, com início autorreferido entre a infância e os 50 anos e uso de próteses auditivas iniciado entre os 18 e os 67 anos [6].

3.3. Função vestibular e desenvolvimento motor

O desequilíbrio do tipo 1 é uma característica definidora: as crianças andam tarde, por volta dos 18 meses a 2 anos, mais tarde parecem «desajeitadas», sofrem lesões acidentais frequentes e têm dificuldade em andar de bicicleta ou praticar desportos [1]. O Oxford acrescenta controlo cefálico deficiente e sentar tardio, e assinala que no subtipo 1D foram descritos doentes com marcos motores normais [47]. Os doentes compensam a arreflexia com a visão até ao início da RP [6]. O tipo 2 tem função vestibular normal na maioria; num pequeno estudo com testes especializados, 40–80% tinham perda vestibular assintomática [3]. No tipo 3, a função vestibular é geralmente normal na infância e no início da idade adulta e diminui mais tarde, o que, associado à perda visual, aumenta o risco de quedas e fraturas, sobretudo à noite [19].

3.4. Retina e olho

A RP é uma degenerescência progressiva, bilateral e simétrica dos fotorrecetores, iniciada na média periferia: os bastonetes são afetados primeiro (fotofobia, cegueira noturna, constrição do campo visual) e os cones depois, com perda da visão central, da sensibilidade ao contraste e da visão cromática [1, 3]. Nas fases tardias do tipo 1 pode restar apenas perceção luminosa e depois cegueira completa [1]. O fundo ocular mostra pigmentação em espícula óssea, atrofia ou despigmentação do EPR, atenuação arteriolar e palidez papilar; a autofluorescência mostra um anel macular hiperautofluorescente e a tomografia de coerência ótica (OCT) mostra perda das camadas externas com preservação foveal até fases tardias [48]. Uma parte relevante dos doentes desenvolve catarata e edema macular cistoide (EMC), duas causas tratáveis de perda de visão central [1, 48]. Castiglione e Möller situam a catarata, na maioria dos casos, entre os 30 e os 40 anos [19].

A história natural foi medida em coortes genéticas. Na série britânica de 31 doentes com USH1D (CDH23), a idade média de início dos sintomas foi 10,1 anos, a nictalopia foi o sintoma inicial em 93,5% e a perda média de acuidade foi de 0,018 logMAR por ano ao longo de 9,5 anos; 77% tinham anel hiperautofluorescente, 43,3% tinham quistos intrarretinianos na OCT e os portadores do alelo NM_022124.6:c.5237G>A p.(Arg1746Gln) tinham RP com poupança da retina superior [49]. Na Finlândia, 200 doentes com Usher mostraram progressão visual semelhante entre tipos ao longo de 10 anos, com acuidade abaixo de 0,05 em média aos 37 anos, campos tubulares aos 30 anos e hipermetropia com astigmatismo apontada pelos autores como sinal característico do tipo 3 [50]. Na forma associada a ARSG, a retinopatia é predominantemente pericentral, com alterações maculares, e o início situa-se entre os 35 e os 60 anos [6].

3.5. Outras manifestações e saúde geral

A saúde geral e o intelecto são normais e não há dismorfias [1, 48]. A ressonância magnética é habitualmente normal; foram relatadas reduções do volume cerebeloso, cuja interpretação permanece incerta [19]. Doentes com variantes em USH2A apresentaram pior acuidade táctil em coortes alemã e espanhola [3]. Na Suécia, adultos com síndrome de Usher tinham pior saúde física do que a população geral (fadiga, cefaleias, dor cervical e nos ombros), pior saúde psicológica, menor confiança social e sobrerrepresentação de comportamentos suicidários [19]. Em crianças foram descritas perturbações mentais e comportamentais, cuja origem pode ser multifatorial [48]. A perda sensorial múltipla e progressiva aumenta o stress, a ansiedade, o medo e o isolamento, e os pais podem precisar de apoio para lidar com o luto e a incerteza [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A síndrome de Usher deve ser considerada em qualquer criança com perda auditiva neurossensorial, porque a retinopatia não é visível no início da vida. O Oxford recomenda inquirir sobre défice visual na história familiar de todas as crianças surdas e procurar pigmentação retiniana no exame oftalmológico, lembrando que a pigmentação da RP raramente é visível antes da puberdade e que, quando aparece na adolescência, os sintomas (cegueira noturna e perda de visão periférica) já estão presentes [47]. O ERG torna-se anormal anos antes: no tipo 1 é provável que esteja alterado nos primeiros anos de vida, enquanto nos tipos 2 e 3 há poucos dados sobre o momento da alteração [47].

O Oxford Desk Reference salienta que a ausência de respostas vestibulares com perda auditiva congénita profunda deve motivar investigação dirigida e que a avaliação oftalmológica abrangente é importante em todas as crianças com perda auditiva severa, porque dependerão muito da visão [47]. Perante RP com perda auditiva neurossensorial congénita, o Oxford Desk Reference indica que se deve considerar fortemente a síndrome de Usher, recordando que cerca de 50% dos casos se devem a MYO7A [52]. Os doentes com tipo 2 ou 3 comunicam oralmente e frequentam escolas regulares, pelo que são muitas vezes diagnosticados apenas no início da idade adulta, quando a RP se torna incapacitante [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso publicados para o diagnóstico do tipo 1 [1]. A combinação de perda auditiva neurossensorial congénita bilateral profunda, arreflexia vestibular na infância e RP com início na adolescência sugere fortemente USH1, mas o padrão de referência é o teste genético molecular; em lactentes e crianças pequenas com perda auditiva congénita severa a profunda sem sinais vestibulares ou visuais conhecidos, a identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas num gene USH1 estabelece o diagnóstico e distingue-o de outras surdezes [1]. No tipo 2, o diagnóstico é estabelecido pelos achados clínicos e pela história familiar, e a identificação de variantes bialélicas em ADGRV1, USH2A ou WHRN estabelece-o quando o quadro clínico é inconclusivo [3]. Em ambos os capítulos do GeneReviews, variantes bialélicas de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1, 3].

5.2. Algoritmo de avaliação

O recurso de prática clínica do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2022 recomenda, para todos os recém-nascidos e lactentes com perda auditiva confirmada, história médica e de nascimento dirigida, heredograma de três gerações com atenção a familiares com anomalias retinianas, etnia, origem em isolados e consanguinidade, e exame físico com atenção a alterações do equilíbrio [18]. Quando há achados sugestivos de etiologia sindrómica, recomenda aconselhamento genético pré-teste, teste genético dirigido (gene único, painel, exoma ou genoma) e estudo do envolvimento de outros órgãos; na ausência de sinais sindrómicos, recomenda abordagem escalonada iniciada por painel abrangente de perda auditiva com os genes indicados pelo painel de peritos de curadoria de genes do Clinical Genome Resource (ClinGen), seguido de exoma ou genoma se negativo [18]. O mesmo documento recomenda teste para citomegalovírus congénito nas primeiras 3 semanas, imagem do osso temporal sobretudo quando se pondera implante coclear, referenciação a centro multidisciplinar e, quando não se encontra causa, seguimento genético a cada 3 anos, porque sinais subtis de formas sindrómicas como a síndrome de Usher podem surgir com o crescimento [18]. O ACMG cita a sequenciação de MYO7A ou USH2A como exemplo histórico de teste de gene único, entretanto substituído na maioria dos casos por painéis de sequenciação de nova geração [18].

O Oxford propõe para a criança surda: audiogramas dos pais e irmãos, estudo de GJB2/GJB6, painel, exoma ou genoma, referenciação oftalmológica com fundoscopia em todos os casos e ERG quando o atraso motor levanta suspeita de tipo 1, serologias TORCH, imagem do osso temporal, ecografia renal quando indicada, tira-teste urinária e ECG para o intervalo QT; se a avaliação oftalmológica for normal, sugere revisões anuais por optometrista com reavaliação oftalmológica perante qualquer alteração [47]. Toms e colaboradores, adaptando as orientações da British Association of Audiovestibular Physicians, propõem que a síndrome de Usher tipo 1 seja suspeitada em qualquer lactente com perda auditiva profunda bilateral e atraso motor, mesmo com exame oftalmológico inicial normal, e que o tipo 2 seja considerado perante o padrão descendente típico [48].

A fundoscopia e a perimetria em crianças pequenas são geralmente insuficientes para detetar a RP da síndrome de Usher, e a disfunção dos bastonetes pode ser demonstrada precocemente por ERG [19]. Num caso publicado, o ERG não foi realizado aos 3 anos por falta de colaboração e a família recusou ERG sob sedação, o que ilustra a dificuldade prática deste exame na primeira infância [53].

5.3. Desempenho dos testes genéticos e limites

A sensibilidade de cada método refere-se à proporção de variantes patogénicas detetáveis nesse gene e não à probabilidade de diagnóstico de um doente com fenótipo de Usher, que depende também da proporção de casos sem gene identificado (5–10% em USH1) [1]. O GeneReviews desaconselha o teste de gene único no tipo 2, porque o fenótipo é frequentemente indistinguível de outras doenças com perda auditiva e/ou RP [3]. Ao contrário do exoma, o genoma deteta variantes fora das regiões codificantes, e várias variantes patogénicas não codificantes foram descritas em USH2A [3]. Para as distrofias retinianas em geral, o Oxford refere probabilidades de diagnóstico genético de cerca de 55% com bom fenótipo e história familiar (série britânica de 2012) e taxas recentes de cerca de 50% na RP autossómica recessiva com painéis de 100–150 genes [51, 52]. Um teste negativo perante fenótipo convincente não exclui o diagnóstico; o ACMG lembra que a possibilidade de etiologia genética se mantém quando o teste é negativo e que este ponto é frequentemente mal compreendido por clínicos e famílias [18].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_206933.4 para USH2A ou NM_000260.4 para MYO7A), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a zigosidade, a fase (cis/trans) determinada por estudo parental, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas (CNV, intrões profundos, regiões de baixa cobertura), e o clínico deve conhecer os genes incluídos, a cobertura e os tipos de variantes detetáveis pelo teste escolhido [1, 11, 18]. O estudo dos pais é recomendado para confirmar que ambos são heterozigóticos; se só um progenitor tiver a variante, deve considerar-se variante de novo no probando ou mosaicismo parental; se o probando parecer homozigótico, deve excluir-se uma deleção não detetada pela sequenciação ou isodissomia uniparental [1]. Uma VUS não se torna patogénica por coerência fenotípica nem por segregação parcial; no caso descrito por Filson e colaboradores, a criança com duas VUS em MYO7A em trans manteve uma delas como VUS após reclassificação da outra para provavelmente patogénica, e o diagnóstico permaneceu clínico, apoiado no genótipo [54].

6. Diagnóstico Diferencial

O principal diagnóstico diferencial na infância é a própria surdez não sindrómica: muitas famílias com mais de um filho afetado são consideradas não sindrómicas até que o irmão mais velho desenvolva RP [1]. A coerança independente de surdez não sindrómica e RP não sindrómica (por exemplo, perda auditiva por OTOA e RP por NR2E3) pode simular síndrome de Usher, cenário que se torna menos provável em fratrias grandes; estima-se que a surdez não sindrómica afete 1/1 000 e a RP ou degenerescência retiniana 1/3 000 a 1/4 000, com mais de 125 genes de surdez não sindrómica, mais de 85 de RP não sindrómica e mais de 330 de degenerescência retiniana hereditária [1, 3]. A RP sem perda auditiva entra igualmente no diferencial.

O Saudubray lembra que as doenças peroxissomais podem apresentar-se com deterioração mental progressiva, RP e surdez de modo muito semelhante à síndrome de Usher tipo 2, e o Atlas regista que a perda auditiva com retinopatia sugeriu o diagnóstico de Usher em doentes com adrenoleucodistrofia neonatal [58, 59]. A análise do ácido fitânico deve ser feita nos casos simples e autossómicos recessivos, porque a doença de Refsum é tratável com dieta [51]. A restrição dietética de ácido fitânico pode estabilizar ou melhorar a neuropatia, a ataxia, a ictiose e as alterações cardíacas, mas a RP, a surdez e a anosmia são mais refratárias [57]. A doença de Jervell e Lange-Nielsen, também com surdez profunda e envolvimento vestibular, é excluída por ECG [47].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não há tratamento autorizado que modifique a evolução auditiva, vestibular ou retiniana da síndrome de Usher: a lista de medicamentos avaliados centralmente pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) não contém nenhum medicamento com indicação para esta síndrome, e os rótulos da Food and Drug Administration (FDA) não contêm nenhuma indicação para síndrome de Usher (consulta de 6 de outubro de 2026) [12, 13]. A gestão é de suporte e multidisciplinar, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir complicações [1]. Castiglione e Möller sublinham que a surdocegueira deve ser reabilitada como entidade própria, e não como soma de dois défices, que o modo de comunicação tem de ser ajustado à medida que a visão se perde e que a reabilitação é contínua e aumenta com a idade [19]. A colaboração estreita entre otorrinolaringologia e audiologia, oftalmologia e baixa visão, fisioterapia, educação e saúde mental é o núcleo do cuidado; as consultas de dupla deficiência sensorial reúnem estas valências numa única visita [19, 48].

7.2. Audição: próteses, implante coclear e comunicação

Tipo 1. O GeneReviews recomenda um ensaio inicial de próteses auditivas, mesmo com perda profunda, para estimular a audição residual e habituar o lactente à estimulação auditiva; o implante coclear deve ser ponderado tão cedo quanto clinicamente exequível, tipicamente antes de 1 ano, seguido de terapia audioverbal atempada, indispensável ao desenvolvimento da fala [1]. A visão geral de perda auditiva do GeneReviews admite o implante a partir dos 9 meses em crianças com perda severa a profunda e refere que crianças implantadas antes dos 2 anos podem atingir, na idade escolar, linguagem oral indistinguível da dos pares ouvintes [60]. Castiglione e Möller apontam o implante entre os 6 e os 12 meses, e Toms e colaboradores descrevem como abordagem padrão no Reino Unido o implante coclear bilateral nos primeiros 2 anos [19, 48]. O Oxford, numa formulação mais antiga, considera os candidatos ideais as crianças em idade pré-escolar com perda superior a 65 dB apesar da melhor correção protésica [47]. A língua gestual deve ser considerada desde o nascimento, para estimular a comunicação antes do implante, como alternativa quando os dispositivos não estão a funcionar e para as famílias que escolhem a comunicação não auditiva; com a perda visual, os doentes que usam língua gestual visual precisam de aprender língua gestual táctil (por exemplo, Tactile ou ProTactile ASL) [1]. Alguns adultos com USH1 que usam língua gestual e não oral receberam implante não para obter fala mas, perante cegueira grave, para localizar sons, por exemplo no trânsito [19].

Tipo 2. As próteses auditivas são habitualmente adequadas; as crianças beneficiam de adaptação precoce e terapia da fala, e o implante coclear deve ser considerado nas crianças com reabilitação incompleta da fala e frases com próteses e nos adultos com perda severa a profunda [3]. Castiglione e Möller propõem próteses bilaterais aos 2–3 meses após o diagnóstico neonatal e estimulação bimodal quando indicada [19]. Até 10% dos doentes USH2A de uma coorte tinham implante (idade média de 59 anos), com ganhos de inteligibilidade, qualidade de vida e comunicação semelhantes aos de adultos com perda pós-lingual sem défice visual [48].

Tipo 3. As próteses são úteis no início; com a progressão, o implante coclear torna-se necessário, e na Suécia a maioria dos doentes USH3 recebe implante por volta dos 30–40 anos [19]. Numa série, doentes USH3 implantados com idade média de 41 anos tiveram melhoria auditiva e benefício subjetivo comparáveis aos de implantados sem défice visual [48]. Como a perda é progressiva, os limiares com prótese têm de ser reavaliados ao longo do tempo [19].

Resultados do implante coclear. A revisão sistemática de Cornwall e colaboradores (pesquisa até março de 2022) reuniu 33 estudos com mais de 217 implantes em 187 doentes (56 tipo 1, 9 tipo 2, 23 tipo 3 e 99 não especificados); todos os estudos tinham nível 4 de evidência de Oxford, sem ensaios aleatorizados [32]. Em 28 doentes USH1 com limiares pré e pós-implante, o limiar tonal médio (0,5–4 kHz) passou de 113 dB HL para 37,3 dB HL; em 8 doentes USH2 de 98 dB HL para 34 dB SPL e em 19 doentes USH3 de 110 dB HL para 34 dB HL [32]. Pelo menos 19 doentes não melhoraram a perceção da fala: todos tinham tipo 1 ou surdez pré-lingual, e entre os que não tinham outras comorbilidades contavam-se 8 adultos, 4 adolescentes e 4 crianças implantadas depois dos 5 anos; 4 doentes tornaram-se não utilizadores (7% dos USH1) [32]. Todos os doentes USH2 e USH3 com dados obtiveram reconhecimento de fala em conjunto aberto [32]. As complicações descritas em 8 doentes incluíram hemorragia intraoperatória significativa na criança implantada aos 5 meses, estimulação do nervo facial, desativação de elétrodo, falência do implante com reimplantação e alucinações auditivas no contexto de síndrome de Charles Bonnet [32]. Nenhum estudo identificou correlação entre genótipo e resultado, e a qualidade de vida geral correlacionou-se negativamente com a idade de implantação no tipo 1 [32].

A coorte multicêntrica de Krumpoeck e colaboradores, publicada em 2026, analisou 655 audiogramas de 33 doentes com diagnóstico molecular (20 USH2A, 6 USH1B, 3 USH3A, 2 USH1F, 1 USH1G, 1 USH2C), seguidos em média 7 anos e 10 meses [61]. As próteses melhoraram os limiares em média 20,1 dB HL, mas a audição com prótese também se deteriorou com a progressão natural; nos 21 ouvidos implantados (12 doentes), os limiares passaram de 97,8 dB HL antes da cirurgia para 37,9 dB HL ao fim de 1 ano, 37,3 dB HL aos 2 anos e 27,5 dB HL aos 15–20 anos, sem complicações no internamento pós-operatório e com benefício em todos os implantados, independentemente da idade ou do gene [61]. Mais de metade dos doentes USH1 foi implantada antes dos 2 anos [61]. Castiglione e Möller citam trabalhos que associam variantes em PCDH15 a pior desempenho do implante, ressalvando que a associação carece de confirmação [19].

7.3. Equilíbrio

Recomenda-se terapia de compensação vestibular nas crianças com função residual e terapia de substituição sensorial e fisioterapia quando a função vestibular está ausente, com desporto e exercício supervisionados para desenvolver a componente somatossensorial do equilíbrio, no início da vida e de novo quando a perda visual progride [1]. Castiglione e Möller sugerem treino físico adicional na escola sob orientação de fisioterapeuta [19]. No tipo 2, medicamentos neurologicamente ativos ou sedativos podem agravar uma disfunção vestibular ligeira [3].

7.4. Visão

A RP é gerida como as outras formas de RP [1, 3]. A catarata e o EMC são complicações tratáveis [1]. Leith e colaboradores resumem que o EMC pode responder a inibidores da anidrase carbónica tópicos ou sistémicos e que o implante intravítreo de dexametasona e os agentes anti-VEGF foram usados nos casos refratários; a catarata subcapsular posterior é frequente e a cirurgia pode restaurar visão em doentes selecionados, embora o EMC pós-operatório, a opacificação da cápsula posterior e a fragilidade zonular sejam mais frequentes na RP [45]. Estas utilizações são extrapoladas da RP em geral e dependem dos rótulos de cada medicamento, pelo que constituem uso fora de indicação e não são acompanhadas de posologia neste artigo por falta de fonte posológica específica consultada. Na criança, a relação benefício-risco difere: no caso descrito por Wang e colaboradores, os autores optaram por observação e correção refrativa, com resolução espontânea do EMC (secção 10) [53]. Uma prótese retiniana Argus II foi descrita num único doente USH2 [3].

As medidas não farmacológicas incluem o ensino das competências de cegueira e o acesso ao Expanded Core Curriculum na escola, a reabilitação profissional no adulto, a adaptação da iluminação e do contraste em casa, na escola e no trabalho, e o uso de óculos de sol, recomendado porque a luz solar intensa é frequentemente problemática [1, 19]. O GeneReviews refere que a exposição à luz solar intensa e o tabagismo podem acelerar a RP e recomenda não fumar e proteger os olhos com óculos de sol e boné [1].

7.5. Saúde mental, comunicação e circunstâncias a evitar

A terapia ou o aconselhamento psicológico são recomendados desde a infância e de novo à medida que a visão se perde; a Foundation Fighting Blindness mantém um registo de terapeutas formados no apoio a pessoas cegas ou com baixa visão [1]. O desporto de competição que exige acuidade visual ou bom equilíbrio pode ser perigoso; nadar exige cautela, porque os doentes com USH1 ficam desorientados quando submersos e perdem a noção de «para cima», e as superfícies inclinadas ou irregulares aumentam o risco de queda [1, 48]. A cegueira noturna compromete muito cedo a condução noturna e a perda de campo periférico acaba por impedir a condução segura; o teste de campo visual binocular de Esterman ajuda a avaliar a aptidão para conduzir [1, 3].

7.6. Suplementos e outras intervenções

7.7. Situação regulamentar

Fontes da tabela: relatório anual da ProQR à Securities and Exchange Commission referente a 2021 [64]; registos de designação órfã e lista de medicamentos da EMA [12, 65]; openFDA [13]. As designações americanas indicadas assentam no relatório do promotor; uma designação órfã, Fast Track ou de doença pediátrica rara não constitui autorização, e uma autorização futura não garantiria comparticipação ou acesso em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC).

7.8. Terapias em investigação

O ultevursen é o programa mais avançado. Trata-se de um oligonucleótido antisense (ASO) que induz o salto do exão 13 do pré-mRNA de USH2A, contornando qualquer variante nesse exão e originando uma usherina ligeiramente encurtada [64, 66]. Os dois alelos mais frequentes, c.2299del e c.2276G>T, situam-se no exão 13; em peixe-zebra ush2a^rmc1 o salto do exão restaurou a função retiniana, e em precursores de fotorrecetores derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de um doente homozigótico c.2299del o QR-421a induziu salto dependente da concentração [66]. Na análise genómica de 2025, as variantes do exão 13 eram as que mais contribuíam para a doença associada a USH2A à escala populacional (frequência alélica somada de 0,0025) [8].

O ensaio Stellar (NCT03780257; fase 1/2, aleatorizado, controlado com simulação) tratou 20 adultos: 14 receberam uma injeção intravítrea única de 50, 100 ou 200 µg e 6 um procedimento simulado; o desfecho primário era a segurança [67, 68]. O promotor original comunicou em março de 2021 boa tolerância, sem acontecimentos adversos graves, e benefício médio de 9,3 letras na acuidade visual ao fim de 1 ano no grupo avançado, valores que não foram publicados em revista com revisão por pares e que devem ser lidos como resultados do promotor [64]. O póster apresentado na reunião de 2025 da Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) pela Sepul Bio mostrou, às 48 semanas, alteração média da acuidade de +2,2 ± 4,2 letras com ultevursen contra –0,8 ± 4,1 com simulação, e uma análise agregada de 29 participantes tratados (seguimento de 72 a 1 288 dias) sem acontecimentos adversos oculares graves, com dor ocular (41,4%), lacrimejo (37,9%), visão turva (17,2%), hiperemia conjuntival (13,8%) e irritação ocular (10,3%) entre os efeitos mais frequentes e um caso de agravamento de EMC; a exposição sistémica ficou abaixo do limite de quantificação [68].

A ProQR iniciou em dezembro de 2021 dois ensaios de fase 2/3 (Sirius e Celeste), mas em 2022, depois dos resultados do sepofarsen terem sugerido que o controlo simulado não era o comparador mais adequado, reorientou o programa e, em agosto de 2022, terminou o desenvolvimento clínico; os registos indicam terminação por decisão empresarial com 7 e 5 participantes incluídos, respetivamente, e a extensão Helia (21 participantes) foi também terminada [69–72]. O produto foi adquirido pela Laboratoires Théa, que criou em maio de 2024 a unidade Sepul Bio, e o primeiro participante do ensaio de fase 2b LUNA foi tratado em 12 de dezembro de 2024 [73]. O LUNA (NCT06627179) é duplamente ocultado, aleatorizado 2:1 contra procedimento simulado, prevê 81 participantes com 8 ou mais anos e variantes bialélicas em USH2A com pelo menos uma no exão 13, e administra ultevursen por via intravítrea no dia 1 e aos 6, 12 e 18 meses (concentração inicial de 3,6 mg/mL e de manutenção de 1,2 mg/mL, braço designado 180/60 µg); tem locais nos Estados Unidos, Canadá, Brasil e vários países europeus, estado «ativo, sem recrutamento» na atualização de 9 de julho de 2026 e conclusão primária estimada para julho de 2028 [14, 74]. A extensão aberta CAPELLA (NCT07796646), registada em 2026, ainda não iniciou recrutamento [75]. A revisão de Leith e colaboradores refere doses de 160/80 µg no texto e de 180 µg com manutenção a 1,8 mg/mL na tabela, discrepâncias em relação ao registo; prevalecem os dados do registo [14, 45].

Os limites destes dados devem ser explicitados. Nenhum ensaio controlado demonstrou ainda benefício clínico em doentes com síndrome de Usher; os dados de eficácia do Stellar provêm de um estudo de segurança com 14 doentes tratados, heterogéneos em estádio, genótipo e fenótipo (7 com Usher e 7 com RP não sindrómica), e foram divulgados por comunicado, relatório anual e póster, sem artigo com revisão por pares localizado [64, 68]. Uma diferença média de poucas letras com desvios-padrão de cerca de 4 letras e grupos de 14 e 6 doentes não permite conclusões sobre eficácia, e a terminação dos ensaios Sirius e Celeste com poucos doentes impede comparações. O argumento do promotor de que a variabilidade entre doentes excede a variabilidade entre olhos do mesmo doente, que levou a reconsiderar o controlo simulado, sublinha a importância dos estudos de história natural como RUSH2A (127 participantes com USH2A) e RUSH1F (44 participantes com PCDH15) para definir desfechos [64, 81, 82]. Não se devem ordenar programas por comparação indireta entre ensaios com populações e desfechos distintos.

Os programas pré-clínicos ilustram os obstáculos próprios desta síndrome: USH2A (72 exões, 15 606 pb codificantes) e PCDH15 excedem a capacidade de um vetor AAV [8, 35]. Mini-PCDH15 com 3–5 das 11 repetições de caderina removidas, entregues por AAV no ouvido interno de modelos murinos de USH1F, formaram ligações de ponta, impediram a degenerescência dos feixes ciliares e resgataram a audição [35]. Em ratinhos Ush1g–/–, a terapia génica até ao dia pós-natal 21 restaurou audição e equilíbrio, e até ao dia 30 apenas o equilíbrio [83]. Para a variante acadiana de USH1C, o oligonucleótido ASO-29 melhorou a audição em ratinhos tratados no período neonatal e o grupo responsável conduz estudos de história natural para futuros ensaios [45]. Para a variante franco-canadiana c.4338_4339del, oligonucleótidos que induzem o salto dos exões 19 e 20 foram testados em peixe-zebra e organoides [45]. Estes resultados são pré-clínicos e não devem ser apresentados às famílias como tratamentos disponíveis.

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 registaram-se os seguintes factos, por nível de evidência. Publicações revistas por pares: a coorte multicêntrica de longo prazo sobre implante coclear por subtipo [61], um caso pediátrico de USH1B com resolução espontânea de EMC [53] e a atualização completa do GeneReviews USH1 (9 de junho de 2026), que inclui a forma ARSG como tipo 4 no diagnóstico diferencial, os ensaios AAVB-081, LUNA, OpCT-001 e jCell e a reclassificação de CIB2 como gene de surdez não sindrómica [1]. Registos de ensaios: o LUNA passou a «ativo, sem recrutamento», o NPI-001 SLO RP foi concluído sem resultados divulgados no registo e foram registados dois ensaios de fase 3 do NPI-001 e a extensão CAPELLA do ultevursen [14, 16, 75, 78]. Comunicados e materiais do promotor: publicação em linha, em janeiro de 2026, do póster ARVO 2025 com os dados agregados de segurança do ultevursen [68]. Decisões regulamentares: nova designação órfã europeia para um oligonucleótido antisense contra o pré-mRNA de USH2A (Astherna B.V., 20 de maio de 2026) e transferência do patrocínio da designação de AAVB-081 para a AAVantgarde Bio (dezembro de 2025) [65]. Não houve, nas fontes consultadas, nenhum pedido de autorização de introdução no mercado, parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano ou decisão de autorização para qualquer produto dirigido à síndrome de Usher; esta ausência resulta das pesquisas efetuadas e não exclui informação não indexada.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A síndrome de Usher é autossómica recessiva. Os pais não afetados de um probando são presumivelmente heterozigóticos, e recomenda-se testá-los para confirmar a fase das variantes e calcular com rigor o risco de recorrência [1, 3]. Se ambos forem heterozigóticos, cada irmão do probando tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; os heterozigóticos não desenvolvem a doença, embora no tipo 2 possam ter alterações audiométricas que não são sensíveis nem específicas para deteção de portadores [1, 3]. Irmãos com o mesmo genótipo podem diferir no ritmo e no grau da perda visual e auditiva [1, 3]. Cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser portador [1].

A descendência de um doente será portadora obrigatória, a menos que o parceiro tenha o mesmo tipo de Usher ou seja portador de variante no mesmo gene; nesse caso, cada filho tem 50% de risco de ser afetado [1]. As frequências de portadores permitem estimar o risco de um casal em que um dos membros é afetado: no tipo 1, cerca de 1/193 para MYO7A, 1/401 para CDH23, 1/469 para PCDH15, 1/568 para USH1C e 1/983 para USH1G na população geral, valores derivados de um pressuposto de prevalência global de 1/29 000 [1]. Para USH2A, a frequência de portadores média é de cerca de 1/70, e a probabilidade de um filho ter USH2 ou RP por variantes bialélicas em USH2A, quando um membro do casal tem USH2 e o outro tem visão normal sem história familiar, é de cerca de 1/140 [3]. Este cálculo inclui a possibilidade de o parceiro transmitir um alelo retiniano-específico, que produziria RP sem perda auditiva [3]. Nas populações fundadoras, as frequências são muito superiores: cerca de 1/227 para USH1C em acadianos e franco-canadianos e entre 1/72 e 1/238 para PCDH15 em judeus asquenazes [1]. O GeneReviews recomenda oferecer teste de portador aos parceiros de portadores conhecidos e de doentes com USH1, sobretudo quando partilham a mesma ascendência, e regista que o ACMG inclui a forma USH1 associada a PCDH15 entre as doenças cujo rastreio de portadores deve ser oferecido a todas as pessoas grávidas ou a planear gravidez [1].

O Oxford recorda a dificuldade do aconselhamento em famílias com surdez: quando ambos os pais têm surdez congénita grave sem causa ambiental ou sindrómica identificada e sem consanguinidade, o risco empírico para a descendência é de 10%, mas se o primeiro filho for surdo deve considerar-se a possibilidade de ambos os pais terem surdez recessiva alélica, com risco de 100%, bem como a de surdez autossómica dominante num deles [47]. Nas surdezes isoladas sem diagnóstico, o risco empírico de recorrência é de 10% num caso esporádico, e o Oxford assinala que o diagnóstico pré-natal da perda auditiva é controverso, embora tecnicamente exequível por biópsia das vilosidades coriónicas quando as variantes são conhecidas [47]. Identificadas as variantes causais, são possíveis o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação; a melhor altura para discutir estas opções é antes da gravidez, e as perspetivas sobre o seu uso podem diferir entre profissionais e dentro das famílias [1, 3]. O armazenamento de DNA ou de células dos doentes deve ser considerado, dada a evolução previsível dos métodos e do conhecimento [1].

Os irmãos em risco devem ter avaliação auditiva o mais cedo possível após o nascimento, por PEATC e/ou otoemissões, e teste molecular das variantes familiares, para permitir diagnóstico e habilitação precoces [1, 3]. Na gravidez, os suplementos de vitamina A em dose superior à dose diária recomendada para grávidas ou lactantes não devem ser usados, pelo risco teratogénico [3].

O caso de teste genético pré-implantação descrito por Luo e colaboradores ilustra as dificuldades práticas: uma mulher de 27 anos com RP e perda auditiva neurossensorial era heterozigótica composta para c.1144-2A>C e c.6752C>A p.(Ser2251Ter) em USH2A (designações compatíveis com o transcrito MANE NM_206933.4 no VariantValidator) [11], herdados respetivamente da mãe portadora e do pai, também afetado e heterozigótico composto (p.(Ser2251Ter) e NM_206933.4:c.9815C>T p.(Pro3272Leu)), uma transmissão pseudodominante [84]. O marido era heterozigótico para NM_206933.4:c.10740+7G>A, classificada como VUS; dos 11 blastocistos analisados por captura dirigida e haplótipos, quatro não tinham a variante paterna, e um embrião portador apenas da variante materna p.(Ser2251Ter) foi transferido, com confirmação por amniocentese e audição neonatal normal [84]. O artigo não indica o transcrito de referência das variantes, e a decisão de evitar embriões com a VUS paterna resultou de opção do casal e da equipa, não de uma reclassificação dessa variante como patogénica [84].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência: o que medem os diferentes estudos

Estas estimativas não são intercambiáveis: as séries clínicas medem doentes diagnosticados, as análises genómicas medem genótipos previstos e as séries de crianças surdas medem a proporção de Usher entre crianças com perda auditiva. O GeneReviews nota que os doentes com tipo 2 ou 3 comunicam oralmente e frequentam escolas regulares, pelo que a prevalência destes tipos é estimada com menor rigor do que a do tipo 1 [3]. Também regista que a sua tabela de prevalências por gene assume que 30% dos doentes têm tipo 1, enquanto a análise de Redfield calcula uma prevalência média de USH1 de cerca de 1/450 000, valores difíceis de conciliar entre si; o próprio estudo de Redfield reconhece amplos intervalos entre bases de dados [1, 8]. Castiglione e Möller indicam uma estimativa global de 1/30 000, que consideram uma média baixa, com intervalo publicado de 1 a 17/100 000, e atribuem à síndrome cerca de 9,2% da surdez profunda congénita infantil [19].

A distribuição por tipo varia com a população. O tipo 2 é o mais frequente na maioria das séries (cerca de 60%), com USH2A responsável por 80–90% dos casos [19]. Na análise genómica, as variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas (P/LP) em USH2A foram as mais comuns no conjunto das populações e mais frequentes nas ancestralidades europeia não finlandesa e americana miscigenada; as variantes de USH1C e WHRN eram relativamente comuns na ancestralidade europeia não finlandesa e quase inexistentes nas populações asquenaze, do Leste Asiático, finlandesa e do Médio Oriente, enquanto as de PCDH15 e ADGRV1 eram comuns na população asquenaze [8].

9.2. Populações fundadoras

9.3. Dados de outras regiões, incluindo Portugal e Brasil

Em Porto Rico, uma série de 13 doentes com Usher identificada entre 241 doentes com RP genotipados mostrou variantes em USH2A em 10 (76,9%), com NM_206933.4:c.1724G>A p.(Cys575Tyr) e NM_206933.4:c.2299del p.(Glu767SerfsTer21) presentes cada uma em quatro doentes; os portadores de NM_206933.4:c.2276G>T p.(Cys759Phe) tinham o fenótipo mais grave, e os autores relacionam esta variante, frequente em Espanha, com a história colonial da ilha, sublinhando que o efeito fundador ainda não foi estudado [87]. Em Portugal, duas famílias com três variantes novas em ARSG, segregando de forma recessiva, apresentaram RP e perda auditiva neurossensorial com início na quarta década, e os estudos funcionais mostraram perda da atividade de sulfatase e retenção da proteína no retículo endoplasmático [41]. Não foram encontrados, nas fontes consultadas, dados de prevalência portugueses ou brasileiros; o Brasil figura entre os países com locais do ensaio LUNA [14]. A ausência destes dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de estudos publicados. Na revisão sistemática sobre implante coclear, um dos 33 estudos incluídos provinha do Brasil [32].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a ERN-EYE é a rede de referência dedicada às doenças oculares raras, com programa de formação em doenças retinianas hereditárias [20]. Entre os recursos listados pelo GeneReviews contam-se a Usher Syndrome Coalition, que mantém um registo internacional de doentes (USH Trust), a Usher Syndrome Society, a Foundation Fighting Blindness, o Helen Keller National Center for DeafBlind Youths and Adults, o National Center on Deafblindness, a Ciliopathy Alliance e a SENSE no Reino Unido [1]. O comunicado de 2024 do promotor do ultevursen refere que o USH Trust reúne pessoas de 76 países [73]. O Oxford acrescenta, no Reino Unido, a National Deaf Children's Society, a RNIB e a RP Fighting Blindness [47, 51].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Criança com USH1B e edema macular cistoide resolvido sob observação

Wang e colaboradores, do Hospital Oftalmológico da Universidade Médica de Tianjin, descreveram em 2026 um rapaz de 3 anos referenciado para avaliação oftalmológica após diagnóstico genético de síndrome de Usher tipo 1B [53]. Nascera de termo, sem intercorrências; o rastreio auditivo neonatal revelou perda auditiva neurossensorial profunda bilateral e foi submetido a implante coclear bilateral aos 18 meses. Começou a andar sozinho aos 20 meses e os pais descreviam-no como «instável»; o exame neurológico pediátrico mostrou atraso motor grosseiro ligeiro, sem défice vestibular focal, e a prova rotatória não foi feita pela idade. O desenvolvimento cognitivo era adequado e frequentava um programa de intervenção precoce [53].

A sequenciação do exoma, validada por Sanger, mostrou heterozigotia composta para duas variantes missense em MYO7A: c.640G>A p.(Gly214Arg), de origem materna, já descrita como patogénica, e c.6026C>T p.(Ala2009Val), de origem paterna, classificada pelos autores como provavelmente patogénica com base na segregação e em predições computacionais [53]. O artigo não indica o transcrito; ambas as alterações correspondem às mesmas posições proteicas no transcrito MANE NM_000260.4 segundo o VariantValidator [11].

Na observação inicial, a acuidade visual sem correção era de 3/30 em ambos os olhos (teste de Kay a 3 m) e melhorava com a refração cicloplégica para 3/9,5 no olho direito e 3/7,5 no esquerdo; o segmento anterior era normal, sem catarata, e a pressão intraocular de 13 e 15 mmHg. O fundo ocular mostrava reflexo «em seda molhada» no polo posterior e fundo tesselado, sem pigmentação em espícula óssea na média periferia (Figura 1). A OCT revelou, em ambos os olhos, espessamento macular com grandes espaços cistoides confluentes nas camadas nuclear interna, plexiforme externa e nuclear externa, com interrupção parcial da zona elipsoide na região peripapilar e zona elipsoide foveal relativamente preservada (Figura 2). A refração mostrou miopia elevada (equivalente esférico –6,50 D e –5,75 D) e comprimentos axiais de 24,19 e 24,06 mm. O ERG não foi realizado por falta de colaboração e a família recusou a sua realização sob sedação [53].

Os autores optaram por uma estratégia conservadora: correção refrativa com óculos em tempo integral e vigilância trimestral com refração, biometria e OCT. Justificaram-na pela idade, pela ausência de orientações pediátricas baseadas em evidência, pelos riscos dos inibidores sistémicos da anidrase carbónica (alergia a sulfonamidas), dos corticosteroides (catarata, hipertensão ocular) e dos tratamentos intravítreos, e pela preservação relativa da zona elipsoide [53]. Aos 9 meses, a OCT mostrou resolução quase completa e bilateral do EMC, sem recorrência, com acuidade estável (0,3 e 0,4 no quadro de Snellen) (Figura 3); em simultâneo, o comprimento axial aumentou para 24,31 e 24,21 mm, a um ritmo de 0,027 mm/mês entre os 3 e os 9 meses, acima do intervalo normativo para crianças chinesas da mesma idade (0,016–0,025 mm/mês) [53]. A família foi aconselhada a aumentar o tempo ao ar livre com proteção ultravioleta e a reduzir o trabalho de perto, e a referenciação para baixa visão foi adiada por opção dos pais [53].

O caso ilustra a cronologia típica do tipo 1 (surdez profunda detetada no rastreio neonatal, implante coclear, atraso da marcha) e a necessidade de vigilância oftalmológica desde a primeira infância, mesmo antes de sinais fundoscópicos de RP. Os próprios autores consideram a resolução espontânea provavelmente excecional, referem que numa coorte de 16 crianças com USH1 associada a MYO7A não se observou resolução espontânea em nenhum dos 32 olhos e admitem que a aceleração do crescimento axial pode ser coincidente [53]. O relato não transforma a observação numa recomendação de rotina: os inibidores da anidrase carbónica continuam a ser descritos pelos autores como primeira linha no adulto com EMC associado a RP, e a decisão pediátrica foi individual. A introdução do artigo inclui CIB2 entre os genes USH1 e atribui ao tipo 1 cerca de 70% dos casos, afirmações que divergem do GeneReviews e da meta-análise de 2019 e não são aqui adotadas [1, 31].

10.2. Lactente com USH1B e variantes de significado incerto

Filson e colaboradores descreveram uma lactente saudável, nascida de parto vaginal, que falhou bilateralmente o rastreio auditivo neonatal e o reteste ao 1 mês; a otoscopia e a timpanometria de alta frequência eram normais e os PEATC confirmaram perda neurossensorial severa a profunda bilateral [54]. Foi programado implante coclear e terapia da fala. Aos 4 meses tinha hipotonia ligeira e não rolava; aos 6 meses não rolava e tinha dificuldade em sentar com apoio; aos 9 meses o desenvolvimento motor correspondia aos 5–6 meses. O teste genético mostrou duas variantes de significado incerto em MYO7A em trans; uma foi reclassificada como provavelmente patogénica e a outra manteve-se como VUS, pelo que o diagnóstico de USH1B permaneceu clínico, apoiado pelo genótipo, com referenciação a otorrinolaringologia, oftalmologia, neurologia, fisioterapia, terapia da fala e aconselhamento genético [54]. O artigo não apresenta figuras nem identifica as variantes; ilustra o atraso motor como sinal de alerta e a limitação de um resultado com VUS.

10.3. Família com USH2A e transmissão pseudodominante

O caso de Luo e colaboradores, descrito na secção 8, mostra uma mulher afetada filha de um pai também afetado, ambos heterozigóticos compostos em USH2A, padrão que pode simular herança dominante, e documenta o recurso ao teste genético pré-implantação com o heredograma (Figura 1), a análise de haplótipos dos 11 embriões (Figura 2) e a confirmação pré-natal (Figura 3) [84]. Para imagens retinianas típicas de doentes adultos com USH1 (MYO7A, 34 anos) e USH2 (USH2A, 58 anos), incluindo retinografia de campo amplo, autofluorescência e OCT com EMC, podem consultar-se as figuras 3 e 4 da revisão de Toms e colaboradores (Figura 3; Figura 4) [48].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

A saúde geral e o intelecto são normais; o prognóstico é funcional e depende da combinação dos défices auditivo, vestibular e visual [1, 19]. No tipo 1, a perda auditiva é hoje habilitada pelo implante coclear precoce, enquanto a perda visual progressiva altera gradualmente a comunicação: a língua gestual visual com mais de um interlocutor torna-se muito difícil com campos de 5–10 graus, e os adultos com USH1 entre os 25 e os 30 anos recorrem a língua gestual, leitura labial e outras pistas não verbais, podendo precisar de língua gestual táctil [1, 19]. No tipo 2, a audição é relativamente estável durante as primeiras 3–4 décadas, mas alguns adultos somam perda relacionada com a idade e chegam ao implante coclear [19]. No tipo 3, a perda auditiva progride rapidamente entre os 20 e os 30 anos e a perda vestibular tardia, associada à perda visual, aumenta o risco de quedas [19]. A evolução visual foi resumida na secção 3; a OCT e a zona elipsoide são hoje usadas como medidas de progressão, e num estudo longitudinal de doentes com a variante USH2A c.2299del foram previstas alterações detetáveis da perimetria de bastonetes em cerca de 1,4 anos e da largura da zona elipsoide em cerca de 2,3 anos [48].

A vigilância tem dois objetivos distintos: detetar complicações tratáveis (otite, falência de dispositivos, catarata, EMC, erros refrativos) e ajustar a reabilitação ao estádio funcional (escola, emprego, mobilidade, condução, comunicação táctil). O Oxford recorda que, nas distrofias retinianas, podem surgir copatologias como EMC e catarata e que as crianças precisam de apoio psicológico e educativo com intervenção multidisciplinar [51]. Em doentes com diagnóstico molecular confirmado, o registo em estudos de história natural e em registos de doentes facilita o acesso a ensaios futuros [1, 81].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Usher é a causa genética mais frequente de surdocegueira e engloba um espetro autossómico recessivo definido pela combinação de perda auditiva neurossensorial, RP e envolvimento vestibular variável [2, 6]. O tipo 1 (MYO7A, CDH23, PCDH15, USH1C, USH1G) associa surdez congénita profunda e arreflexia vestibular; o tipo 2 (USH2A, ADGRV1, WHRN), o mais frequente, associa perda auditiva congénita descendente e função vestibular preservada; o tipo 3 (CLRN1) tem perda auditiva pós-lingual progressiva; e a forma tardia associada a ARSG, designada tipo 4 por parte da literatura, apresenta-se na meia-idade com retinopatia pericentral [1, 3–5]. Variantes hipomórficas nos mesmos genes causam surdez não sindrómica ou RP não sindrómica, e CIB2 deixou de ser considerado gene Usher [1, 3, 30].

Para a prática clínica, quatro pontos são decisivos. Primeiro, a síndrome deve ser procurada em todas as crianças com perda auditiva neurossensorial, porque a RP surge anos depois; o atraso da marcha, o padrão audiométrico descendente e a progressão pós-lingual são pistas, e o painel genético é o exame de primeira linha, com atenção às variantes intrónicas profundas e às CNV em USH2A, às variantes truncantes do exão 33 de PCDH15 e às numerações históricas [3, 10, 18, 46]. Segundo, o implante coclear precoce, idealmente antes do primeiro ano no tipo 1, é a intervenção que mais altera o prognóstico comunicativo, e os dados observacionais mostram benefício na maioria dos doentes de todos os tipos [1, 32, 61]. Terceiro, a vigilância oftalmológica anual permite tratar catarata e EMC e orientar a reabilitação visual, a mobilidade e a condução, enquanto a vitamina A deixou de ser recomendada e pode ser prejudicial em doentes com USH2A [1, 62]. Quarto, as populações fundadoras (acadianos, franco-canadianos, judeus asquenazes, finlandeses, huteritas, judeus iemenitas) beneficiam de testes dirigidos e de rastreio de portadores [1, 3].

Não existe ainda tratamento modificador autorizado. O ultevursen, dirigido ao exão 13 de USH2A, está em ensaio de fase 2b com recrutamento encerrado e conclusão primária prevista para julho de 2028; a terapia génica de MYO7A por AAV dual está em fase 1/2; os programas para PCDH15, USH1G e USH1C permanecem pré-clínicos [14, 15, 35, 45, 83]. Os dados de eficácia disponíveis para o ultevursen provêm do promotor e de um estudo de segurança, e não de ensaios controlados publicados [64, 68]. O seguimento destes doentes exige uma equipa que integre genética, otorrinolaringologia, audiologia, oftalmologia, baixa visão, fisioterapia, educação e saúde mental, com articulação europeia através da ERN-EYE e com as associações de doentes [1, 19, 20].

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