Síndrome Unha-Patela (Nail-Patella)

Disostose patelar autossómica dominante por perda de função de LMX1B, com displasia ungueal, anomalias do joelho, do cotovelo e da bacia, nefropatia glomerular e glaucoma de ângulo aberto; inclui a glomerulopatia LMX1B isolada (FSGS10) como forma alélica.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A síndrome unha-patela (nail-patella syndrome, NPS) é uma disostose de herança autossómica dominante causada pela perda de função de um dos alelos de LMX1B, gene que codifica um fator de transcrição com dois domínios LIM e um homeodomínio. A tétrade clássica reúne anomalias ungueais, patela anormal e instável com alterações do joelho, limitação da mobilidade do cotovelo e cornos ilíacos na radiografia da bacia; a estas somam-se uma nefropatia glomerular com proteinúria, com ou sem hematúria, em 30%–50% dos doentes, doença renal terminal em até 15% nas séries mais antigas, e glaucoma primário de ângulo aberto e hipertensão ocular mais frequentes e mais precoces do que na população geral [1]. A expressividade varia entre famílias e dentro da mesma família, de tal modo que um indivíduo pode ter uma manifestação grave e outras ligeiras ou ausentes, ao passo que a penetrância nos heterozigotos é completa [1, 4].

O artigo abrange três entidades com graus de autonomia diferentes. A primeira é a NPS clássica (OMIM 161200; ORPHA:2614), com o seu espetro esquelético, ungueal, renal, ocular, neurológico e gastrointestinal. A segunda é a glomerulopatia LMX1B isolada, hoje designada no OMIM por glomerulosclerose segmentar e focal tipo 10 (FSGS10; OMIM 256020; ORPHA:2613, «nail-patella-like renal disease»), definida como doença renal autossómica dominante com glomerulopatia sem manifestações extrarrenais, causada por variantes missense específicas do homeodomínio de LMX1B [5, 10]. A terceira, que só entra no diagnóstico diferencial e na discussão do mecanismo, é a síndrome de microdeleção 9q33.3q34.11 (ORPHA:495818), em que a deleção contígua inclui LMX1B e STXBP1, ambos com papel atribuído no fenótipo pela Orphanet [29].

1.2. Descrições históricas

A primeira descrição de defeitos congénitos das unhas, dos cotovelos e das patelas num doente é atribuída a Chatelain, em 1820 [21, 30]. A natureza hereditária foi reconhecida por Pye-Smith em 1883 e substanciada por Little em 1897, que, citando Sedgwick, reuniu 18 indivíduos de quatro gerações com displasia ungueal e patelas ausentes ou hipoplásicas; o relato de Little, limitado ao defeito patelar, é o mais citado como descrição inicial [30, 31]. Wrede acrescentou o envolvimento dos cotovelos em 1909, e Österreicher (1931) e Turner (1933) descreveram a tríade unhas-joelho-cotovelo e a sua transmissão dominante; o Turner deste epónimo é J. W. Turner, sem relação com H. H. Turner e a monossomia X [1, 30]. Aschner publicou em 1934 a associação de distrofia ungueal com defeito congénito da patela e da cabeça do rádio [3].

Os cornos ilíacos foram descritos por Kieser em 1939 e por Turner em doentes com NPS antes de E. E. Fong, em 1946, os ter descrito como processos posteriores simétricos dos ilíacos numa mulher submetida a pielografia intravenosa, sem os relacionar com a síndrome; o epónimo «doença de Fong» deriva desse relato [1, 32]. Mino e Thompson confirmaram a tétrade em 1948–1949, Hawkins e Smith chamaram a atenção para a nefropatia em 1950 (embora Kieser a tivesse descrito em 1939), e Darlington documentou-a em necrópsia em 1967 [4, 30]. A ligação oftalmológica consolidou-se no final do século XX com a cossegregação de glaucoma de ângulo aberto e NPS em duas famílias do Michigan descritas por Lichter e colaboradores em 1997 [33].

1.3. Da ligação genética ao gene

A NPS ocupa um lugar na história da genética humana. James Renwick usou-a, há mais de 50 anos, para desenvolver métodos de análise de ligação no ser humano, e a ligação entre o locus da NPS e o do grupo sanguíneo ABO, em 9q34, foi o terceiro grupo de ligação identificado na espécie humana [3, 34]. A fração de recombinação entre os dois loci é de cerca de 10%, superior no sexo feminino, e o grupo de ligação ABO-NPS1-AK1 foi atribuído a 9q34 em 1976; em 1997, a análise de cinco famílias situou o gene num intervalo de 1–2 cM entre D9S60 e AK1 [4, 14]. Em 1998, Duba e colaboradores descreveram um portador de translocação equilibrada t(9;17)(q34.1;q25) com NPS típica, e o ponto de quebra ajudou a delimitar a região [35]. No mesmo ano, Dreyer e colaboradores identificaram variantes heterozigóticas de novo em LMX1B em três doentes independentes, uma a alterar a ligação específica ao ADN e duas a causar terminação prematura; foram as primeiras variantes patogénicas descritas numa proteína LIM-homeodomínio, e o ratinho Lmx1b nulo, descrito em paralelo, tinha unhas hipoplásicas, patelas ausentes e displasia renal [36]. McIntosh e colaboradores encontraram 25 variantes em 37 de 41 famílias, compatíveis com haploinsuficiência, e Vollrath e colaboradores identificaram variantes de perda de função em quatro famílias com NPS e glaucoma de ângulo aberto [14, 37].

1.4. Forma renal isolada e regiões não codificantes

A expressão «nail-patella-like renal disease» foi usada antes da era molecular para alterações da membrana basal glomerular semelhantes às da NPS em doentes sem anomalias ungueais ou ósseas; Dombros e Katz descreveram em 1982 uma mulher de 34 anos com hematúria microscópica e deposição de fibras de colagénio na matriz mesangial, sem sinais de NPS nela nem nos familiares, e Zuppan e colaboradores, em 2003, um rapaz de 17 anos com hematúria crónica e proteinúria não nefrótica com a mesma ultrastrutura [13]. Outra descrição, a de Salcedo em 1984, referia três filhos de pais primos em primeiro grau de ascendência árabe palestiniana com proteinúria e insuficiência renal precoces, dois dos quais morreram com doença renal terminal aos 6 e aos 7 anos, e sugeria transmissão autossómica recessiva [13, 38]; o nome «síndrome de Salcedo» ficou associado à entrada OMIM 256020, criada em 1986 e que hoje descreve uma doença autossómica dominante causada por LMX1B [5, 13]. Em 2013, Boyer e colaboradores demonstraram por ligação e sequenciação do exoma que a variante p.(Arg246Gln) de LMX1B causa glomerulosclerose segmentar e focal hereditária sem envolvimento extrarrenal [10], achado confirmado em 2014 numa criança japonesa com a mesma variante de novo e em 2017 em duas grandes famílias norte-americanas [13]. Em 2021, Haro e colaboradores identificaram dois módulos cis-reguladores autorreguladores do Lmx1b no membro (LARM1 e LARM2) e variantes de perda de função nessa região em famílias com NPS e sequência codificante normal [39]; em 2026, Brunelle e colaboradores descreveram deleções reguladoras, translocações e uma variante da região 5′ não traduzida, elevando o rendimento diagnóstico para perto de 100% num laboratório de referência [23].

1.5. Nomenclatura

«Síndrome unha-patela» é o termo mais aceite, embora sugira que as unhas e as patelas sejam o que mais importa clinicamente; «onico-osteodisplasia hereditária» (HOOD) é mais exato mas pouco usado, e os autores do GeneReviews consideram que «onico-osteodisplasia hereditária com nefropatia e glaucoma» seria a designação mais apropriada [1]. A revisão de 2023 da Nosologia das Doenças Esqueléticas Genéticas classifica a entidade como «LMX1B-related nail-patella syndrome» no grupo das disostoses patelares [1, 40]. No OMIM, a entrada 161200 mantém os sinónimos NPS1, HOOD, doença de Fong, síndrome de Turner-Kieser, síndrome de Österreicher e «pelvic horn syndrome», e a entrada 256020 passou a designar-se FSGS10, conservando como sinónimos NPLRD, «glomerular basement membrane disease, nail-patella syndrome type» e «síndrome de Salcedo» [2, 5]. A Orphanet distingue ORPHA:2614 (NPS) de ORPHA:2613 (forma renal); o GeneGuidance associou por erro o OMIM 161200 ao ORPHA:2613 e à prevalência inferior a 1/1 000 000 da forma renal, valor que não se aplica à NPS [9, 16, 17].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene LMX1B e a proteína

LMX1B (LIM homeobox transcription factor 1 beta; Gene ID 4010; OMIM 602575; HGNC:6654; UniProt O60663) localiza-se em 9q33.3, ocupa cerca de 82 kb e tem oito exões; o intrão 2, com cerca de 75 kb, concentra a maior parte do tamanho do gene [7, 9, 21]. A proteína tem dois domínios LIM N-terminais ricos em cisteína e ligadores de zinco (LIM-A, codificado pelo exão 2, e LIM-B, pelo exão 3), um homeodomínio de 60 aminoácidos (exões 4 a 6) e uma sequência de ativação C-terminal rica em glutamina e serina [4, 21]. O splicing alternativo dos últimos 21 nucleótidos do exão 7 origina proteínas de 372 ou 379 aminoácidos (395 ou 402 se se incluírem 23 aminoácidos codificados por uma região que se presumia não traduzida), e a sequência é 99% idêntica entre mamíferos [4]. No rim adulto, o gene expressa-se apenas no podócito, desde o estádio de corpo em S do desenvolvimento glomerular [4].

2.2. Funções no desenvolvimento e nos tecidos adultos

LMX1B é um gene cardinal da padronização dorsoventral dos membros: especifica a identidade dorsal do membro nos níveis zeugopodal e autopodal, e a perda de função causa ventralização, o que explica a displasia ungueal, a ausência das pregas cutâneas dorsais das articulações interfalângicas distais e a hipoplasia da patela [3, 9]. WNT7A é o outro regulador principal deste eixo; LMX1B atua a jusante de WNT7A, mas a interação entre ambos não é uma via unidirecional simples [41]. A distribuição das alterações ungueais acompanha esta biologia: na NPS a unha do polegar é a mais afetada e, em cada unha, o lado cubital é mais afetado do que o radial, ao passo que nas síndromes por perda de WNT7A o gradiente é inverso, radiocubital [1, 41].

Fora do membro, LMX1B dirige a formação do segmento anterior do olho e o programa de diferenciação do podócito [1]. No ratinho, regula FOXC1 e FOXC2 no estroma corneano, uma via partilhada com a disgenesia do segmento anterior, o que dá base biológica ao glaucoma [19]. No glomérulo, o LMX1B liga-se a uma sequência com função de enhancer no intrão 1 de COL4A4, no ratinho e no ser humano, e o ratinho Lmx1b−/−, que morre logo após o nascimento com fuga vascular glomerular maciça, tem expressão muito reduzida das cadeias α3 e α4 do colagénio IV, por perda de ativação de um enhancer de COL4A3/COL4A4, e redução de CD2AP e podocina (NPHS2), com expressão alterada da nefrina; o heterozigótico tem redução moderada [4, 15, 42]. A interação do homeodomínio de LMX1B com o de PAX2 levou a propor PAX2 como gene modificador [15]. Nas biópsias humanas de NPS, contudo, as cadeias α3, α4 e α5 do colagénio IV, a podocina, a sinaptopodina, GLEPP1, CD2AP, a integrina α3 e a nefrina mostram imuno-histoquímica normal, pelo que o modelo murino não se transpõe diretamente [4]. A sequenciação de ARN de podócitos murinos indica que LMX1B atua sobretudo como repressor transcricional [43].

No sistema nervoso, Lmx1b é necessário para a diferenciação e a migração de neurónios do corno dorsal da medula; a falha de migração dos neurónios que recebem as aferências sensitivas é compatível com a diminuição da sensibilidade à dor e à temperatura observada em doentes [44]. O gene é também necessário para neurónios dopaminérgicos e serotoninérgicos [9]. Em modelos murinos heterozigóticos com variantes missense que afetam a ligação ao ADN, a maturação pós-natal dos axónios serotoninérgicos do prosencéfalo (hipocampo e córtex motor) está comprometida e há défices de memória espacial; estes dados são pré-clínicos [45]. O papel cardiovascular de LMX1B está pouco compreendido [1].

2.3. Mecanismo molecular: haploinsuficiência e as suas exceções

O mecanismo principal da NPS é a haploinsuficiência. As variantes truncantes são eliminadas por decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido, as deleções totais ou parciais retiram uma cópia, e as variantes missense do homeodomínio reduzem ou abolem a ligação ao ADN, enquanto as dos domínios LIM perturbam a estrutura secundária dos dedos de zinco [1, 21, 46]. No ser humano a doença é dominante; no ratinho, o fenótipo semelhante à NPS (com letalidade neonatal) exige homozigotia [4]. Em ensaios de luciferase em células Cos-1, cinco variantes de doentes com nefropatia grave, incluindo duas do homeodomínio, não tinham atividade transcricional e não exerciam efeito dominante-negativo quando coexpressas com o alelo normal, o que sustenta a haploinsuficiência mesmo nos fenótipos renais graves [11].

Dois conjuntos de dados matizam esta regra. Em ratinhos knock-in com as variantes LIM H77L (LIM-A) e C118F (LIM-B) (designações publicadas, na numeração da proteína murina Lmx1b), os heterozigóticos são saudáveis e os homozigóticos reproduzem o fenótipo nulo; as proteínas mutadas são ubiquitinadas e degradadas pelo proteassoma, com semivida reduzida, e o bortezomib prolonga essa semivida. A variante do homeodomínio V265D (designação publicada pelos autores, sem equivalente HGVS humano indicado), pelo contrário, produz uma proteína mais estável do que a normal (semivida de 8,0 h contra 4,8 h), compatível com outro mecanismo, possivelmente com ação dominante [43]. Num modelo murino de glaucoma, variantes missense do homeodomínio tiveram efeito dominante-negativo in vivo [21]. O segundo conjunto é a FSGS10: a arginina 246 estabiliza a interação do homeodomínio com o esqueleto fosfato-ribose do ADN, e as substituições p.(Arg246Gln) e p.(Arg246Pro) causam doença glomerular sem fenótipo nos membros, ao passo que o codão de terminação no mesmo resíduo, p.(Arg246Ter), causa NPS clássica; os autores interpretaram este contraste como uma função renal específica do resíduo, que desafia, pelo menos nalguns casos, o modelo de haploinsuficiência pura [10]. Em estudos funcionais posteriores, a p.(Arg246Gln) reduziu apenas parcialmente a atividade transcricional, menos do que as variantes da NPS e sem efeito dominante-negativo global, mas exerceu um efeito dominante-negativo sobre algumas isoformas de WT1 em linhas celulares de podócito, o que pode explicar a especificidade renal [13, 15]. A deleção heterozigótica de todo o gene, detetada por MLPA em dois doentes, produz um fenótipo semelhante ao das variantes pontuais, o que confirma a haploinsuficiência na NPS [14].

2.4. Espetro de variantes

O GeneReviews contabiliza mais de 170 variantes patogénicas de LMX1B na NPS, e um trabalho de 2025 refere mais de 200 [1, 45]. Cerca de 80% situam-se nos domínios LIM e cerca de 20% no homeodomínio, com poucas no C-terminal; não se descreveu nenhuma variante patogénica no terço carboxiterminal da sequência codificante, região cuja alteração provavelmente não inativa a proteína, o que pesa na interpretação de variantes truncantes distais [1, 4, 46]. Uma série de variantes recorrentes no homeodomínio corresponde a cerca de 30% das variantes patogénicas [1]. Na coorte francesa de 55 famílias, as variantes truncantes ocorreram em 31 famílias (quatro com grandes deleções), as missense LIM em cinco e as missense do homeodomínio em 14; houve 38 alterações diferentes, 19 delas novas, e cinco recorrentes em três famílias cada — c.303_304delGT p.(Tyr102LeufsTer45), c.661C>T p.(Arg221Ter), c.668G>A p.(Arg223Gln), c.706G>C p.(Ala236Pro) e c.736C>T p.(Arg246Ter) — sem efeito fundador aparente por terem origens diferentes; a variante c.317A>C p.(Asp106Ala), encontrada em duas famílias espanholas não relacionadas, sugere um possível efeito fundador [21].

As alterações estruturais e não codificantes são minoritárias mas clinicamente relevantes. Translocações equilibradas que interrompem o gene ou o separam dos seus elementos reguladores e uma inversão de cerca de 4,2 Mb em 9q, publicada como g.129385769_133614642 com o acesso NC_000009.12 (as coordenadas correspondem à montagem GRCh37, porque em GRCh38 LMX1B começa em 126,6 Mb), que interrompe LMX1B no intrão 2 e ABL1 no intrão 1 e gera um transcrito híbrido sem LIM-B nem homeodomínio, foram descritas em famílias com NPS [23, 35, 47]. Deleções heterozigóticas dos módulos autorreguladores LARM1/LARM2, situados cerca de 60 kb a montante do promotor, uma deleção de sequência conservada a montante ligada pelo próprio LMX1B, e a variante da região 5′ não traduzida NM_001174147.2:c.-226G>A (NC_000009.12:g.126614224G>A), que cria uma grelha de leitura a montante, causam NPS com manifestações limitadas às unhas e aos membros [23, 39, 48]. Um caso consanguíneo com variantes raras homozigóticas no LARM2 mostrou que as alterações reguladoras podem seguir herança recessiva [23]. A deleção de cerca de 2 Mb em 9q que inclui todo o gene foi descrita num doente com fenótipo complexo, correspondente ao território da síndrome de microdeleção 9q33.3q34.11 [29, 49].

2.5. Nomenclatura das variantes e transcritos

O transcrito MANE Select é NM_001174147.2 (proteína NP_001167618.1). O transcrito NM_002316.3, usado nas séries japonesa, francesa e nos trabalhos sobre FSGS10, partilha a numeração c. com o MANE em todas as posições verificadas no VariantValidator (c.706, c.737, c.793 e c.819+1), e existe uma versão mais recente, NM_002316.4 [8]. A versão NM_002316.2, usada em artigos anteriores, tem numeração inferior em 69 nucleótidos (23 aminoácidos), de modo que a antiga c.109C>T p.Gln37* corresponde a c.178C>T p.(Gln60Ter) na numeração atual, conversão dada pelos próprios autores [21]. As variantes de artigos sem transcrito declarado, como Gln65Pro, Ala213Pro, Gln59Ter e Arg198Ter na série australiana de 2006, mantêm-se na nomenclatura histórica [19].

A validação foi feita no VariantValidator em GRCh38 e o estado no ClinVar foi consultado para quatro variantes; o registo LRG_1014 do gene está pendente [8, 56]. A classificação da p.(Gly117Ser) como variante de significado incerto no ClinVar diverge da sua apresentação no GeneReviews como causa de FSGS isolada; Gly117 situa-se no domínio LIM-B e não no homeodomínio onde se agrupam as restantes variantes de FSGS10 [1, 50, 56].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

Para as manifestações extrarrenais não há correlação clara entre o tipo ou a localização da variante e o fenótipo [1, 37, 57]. A gravidade da displasia ungueal associou-se ao haplótipo do alelo mutado (p=0,024) e não às variantes ou classes de variantes (p>0,5), o que sugere um elemento em cis no alelo afetado [4, 58]. Em 1956, Renwick tinha encontrado correlações de cerca de 0,5 entre irmãos afetados e próximas de zero entre progenitor e filho afetados para a displasia ungueal e patelar, e atribuíra a variação a isoalelos do alelo normal herdado do progenitor não afetado; o estudo de 2005 não confirmou esse papel do alelo normal [14, 58]. Para o rim, a correlação é parcial. Na coorte neerlandesa de 106 indivíduos de 32 famílias, as variantes do homeodomínio associaram-se a proteinúria mais frequente e mais elevada do que as dos domínios LIM; 53% da variação da proteinúria foi atribuível à família e 30% ao genótipo [4, 57]. Na coorte japonesa, as variantes missense associadas a nefropatia grave situavam-se nas hélices I (Ala236) e III (Val263, Val265; a hélice de reconhecimento que contacta o sulco maior do ADN), ao passo que as variantes de FSGS10 sem fenótipo extrarrenal — p.(Arg246Gln), p.(Arg246Pro), p.(Arg249Gln) e p.(Ala278Val) — se situam nas hélices II e IV [11]. A variante p.(Ala236Pro) causou nefropatia nos seis membros afetados de uma família francesa, três dos quais com doença renal terminal [21].

O genótipo não prevê, contudo, a progressão individual. No estudo de Pittsburgh, as variantes com mais envolvimento renal foram c.819+1G>A (2/2), p.Cys146Tyr (2/3) e p.Leu252Pro (3/3), e as com menos foram p.Gln60Ter (1/9), p.Arg221Ter (0/4) e p.Arg231Ter (0/6) (χ²=24; p=0,008); por serem variantes de tipos diferentes, o autor concluiu que não existe um «locus de nefropatia» [4]. Na família japonesa com p.(Val265Phe), o pai e a tia tinham proteinúria ligeira ou ausente e função renal normal até aos 40 anos, ao passo que os dois filhos perderam função na adolescência [11]. Gémeos idênticos discordantes, um com falência renal rápida e outro só com proteinúria, foram descritos [4]. A presença e a gravidade da proteinúria são o melhor preditor de progressão [1, 11]. As alterações reguladoras (LARM1/LARM2) parecem causar uma NPS só esquelética, mas a série é pequena e os autores recomendam manter a vigilância renal e ocular [23].

2.7. Doenças alélicas, modificadores e heterogeneidade

A FSGS10 é a única doença alélica estabelecida (secção 3.9). Foram propostas variantes modificadoras em genes do podócito (NPHS1, NPHS2, CD2AP, ACTN4) para explicar os 5%–10% de doentes com proteinúria nefrótica precoce, hipótese não demonstrada [4]. O PNDS francês acrescenta que variantes em genes que codificam parceiros de LMX1B, como PAX2, poderão modular a gravidade renal, com base num único estudo [20]. A coocorrência de uma segunda doença genética pode modificar o fenótipo renal: uma variante provavelmente patogénica de COL4A4 coexistia com p.(Arg231Ter) numa doente com membrana basal glomerular (MBG) de aspeto alportiano, e uma variante hemizigótica de OCRL explicava a proteinúria tubular, a hipercalciúria e a nefrocalcinose em dois de três irmãos com NPS [52, 53]. Em cinco de 55 famílias francesas (9%) clinicamente indistinguíveis não se encontrou alteração de LMX1B após estudo extenso, e uma família não tinha ligação ao locus, o que levou os autores a propor heterogeneidade genética, ainda não demonstrada [21]; o estudo posterior do mesmo grupo, que incluiu regiões reguladoras e variantes estruturais, resolveu quase todos os casos negativos [23]. Para além das alterações reguladoras recessivas (secção 2.4), o PNDS refere uma família saudita, publicada em 2015, com transmissão compatível com herança autossómica recessiva e variantes da região codificante, o que torna a herança recessiva uma exceção rara documentada também fora dos LARM [20].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência e frequência das manifestações

Os dados de frequência vêm de séries de referenciação, com viés para os casos diagnosticados por geneticistas, e não de estudos populacionais. A coorte britânica de Sweeney e colaboradores (2003) reuniu 123 doentes de 43 famílias (70 mulheres e 53 homens; idade média de 32,6 anos, de 4 meses a 80 anos), recrutados por serviços de genética clínica (28 famílias), pelo grupo de doentes (13) e por autodiagnóstico (duas) [12]. A coorte francesa de Ghoumid e colaboradores (2016) incluiu 94 afetados de 55 famílias, sobretudo franceses, com 82 portadores de alteração de LMX1B caracterizados [21]. A coorte neerlandesa de Bongers (2005) estudou 106 indivíduos de 32 famílias [57], e a japonesa de Harita (2020) reuniu 13 doentes com nefropatia confirmada, recrutados por registo de biópsias e inquérito às sociedades científicas, e por isso enviesada para casos jovens e graves [11].

Fontes da tabela: [1, 12, 21]. A estatura dos adultos britânicos situou-se no percentil 25 (170,9 cm nos homens e 158,5 cm nas mulheres), com peso no percentil 50 e peso ao nascer normal [12]; o GeneReviews descreve estatura média, ao passo que a família sueca com inversão do gene tinha baixa estatura em todos os cinco afetados (z-score de −0,8 a −3,2) [1, 47].

3.2. Unhas e mãos

As alterações ungueais são a manifestação mais constante e estão presentes desde o nascimento. As unhas podem estar ausentes (anoníquia), hipoplásicas ou distróficas, com estrias longitudinais ou horizontais, depressões puntiformes, descoloração, adelgaçamento ou, menos vezes, espessamento; podem estar divididas em duas metades por uma fenda longitudinal ou por uma crista de pele, e por vezes a alteração limita-se a lúnulas triangulares, consideradas características [1, 59]. A distribuição segue um gradiente: os polegares são os mais afetados, a gravidade diminui do indicador para o mínimo e, em cada unha, o lado cubital é mais afetado [1, 12]. Na série britânica, a alteração limitou-se aos polegares em 42% (52/123), aos polegares e indicadores em 26% e foi mais extensa em 29%; as unhas dos pés estavam alteradas em 67% (82/122), sobretudo a do quinto dedo [1, 12]. Na série francesa, coiloníquia e estrias longitudinais ocorreram em 50%, anoníquia (sobretudo dos polegares) em 26%, lúnulas triangulares em 31 de 72 doentes (43%; o artigo indica 29%) e lúnulas ausentes em 13% [21]. As lúnulas triangulares podem ser menos frequentes nas crianças [60].

A perda das pregas cutâneas dorsais sobre as articulações interfalângicas distais, com redução da flexão dessas articulações, ocorreu em 96% dos doentes britânicos e segue o mesmo gradiente das unhas; é o sinal mais frequente da síndrome e mais sensível do que as lúnulas triangulares [12, 60]. A hiperextensão das interfalângicas proximais com flexão das distais (deformidade em pescoço de cisne) ocorreu em 58% e a clinodactilia do quinto dedo em 35% [12]. Uma mulher de 20 anos com diagnóstico prévio de líquen plano ungueal, tratada sem melhoria com halobetasol tópico, tinha cubitus valgus bilateral, lúnulas triangulares, unhas fendidas, ausência das pregas interfalângicas distais e hipoplasia do polegar com displasia maior no bordo cubital; o pai e o avô paterno eram afetados [60].

3.3. Joelho

As queixas do joelho incluem dor, instabilidade, bloqueio, estalidos, luxação da patela e incapacidade de extensão completa, por vezes com hipodesenvolvimento do vasto medial [1]. As patelas são pequenas, irregulares ou ausentes, por vezes assimétricas, e tendem a situar-se em posição lateral e superior mesmo sem luxação; os côndilos femorais mediais são proeminentes e os laterais hipoplásicos, e a tuberosidade tibial é proeminente, o que dá ao joelho um perfil achatado [1, 3]. Podem existir contraturas em flexão por isquiotibiais tensos, osteocondrite dissecante, plicas sinoviais e ausência do ligamento cruzado anterior, e a artrose precoce é comum [1]. Na radiografia de 95 doentes neerlandeses esqueleticamente maduros, a aplasia patelar ocorreu em 4% e a hipoplasia em 86%, com predomínio das formas de Wiberg III, IV e «Hunter's cap»; o côndilo femoral lateral estava encurtado em 55%, a sua superfície anterior proeminente em 56% e a superfície anterior do côndilo medial plana em 92%, a tróclea era de tipo Dejour A1 em 93%, e o «quarteto» de aplasia ou hipoplasia patelar com as três malformações do fémur distal ocorreu em 27%; a forma da patela não se associou ao genótipo [61]. A ressonância magnética mostra cartilagem patelar, displasia troclear, anomalias meniscais, um septo fibroso ou sinovial sagital anterior e sinovite [30]. O PNDS francês descreve o joelho «quadrado», por ausência da patela na garganta troclear e hipoplasia do côndilo lateral, e uma banda sinovial (plica) tensa entre a bolsa suprapatelar e a tróclea que divide a articulação, impede a centragem da patela e pode lesar a cartilagem; no lactente, antes da ossificação, pode observar-se uma luxação lateral da patela que surge a cerca de 30° de flexão e aumenta com a flexão, padrão diferente da instabilidade patelar adquirida da criança mais velha, o que torna a palpação da patela o exame essencial nessa idade [20]. O mesmo protocolo junta às anomalias patelares a torção tibial externa exagerada e descreve a evolução do joelho instável para incapacidade funcional dolorosa com artrose femoropatelar precoce [20].

O impacto funcional foi medido num inquérito a 139 doentes neerlandeses (resposta de 74%): a pontuação média do KOOS (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score) foi 73,04 e a de Kujala 74,01, com grande variabilidade; 48,5% tinham instabilidade patelofemoral, 23 doentes tinham sido operados a 31 joelhos e 12% ponderavam cirurgia [62]. Os resultados cirúrgicos estão na secção 7.6.

3.4. Cotovelo e membro superior

O cotovelo tem limitação da extensão, da pronação e da supinação, cubitus valgus, pterígios antecubitais e luxação da cabeça do rádio, em geral posterior, por vezes de forma assimétrica [1]. Na série britânica, o défice de extensão foi inferior a 15° em 36% dos cotovelos, de 15° a 45° em 27%, de 45° a 90° em 5% e superior a 90° em 2% [12]. Radiologicamente há displasia da cabeça do rádio, hipoplasia do texto e do epicôndilo lateral e proeminência do epicôndilo medial [1, 31]. A omoplata pode ter o bordo lateral espessado e a glenoide hipoplásica (9% na série francesa) [21]. A articulação radiocubital distal pode ter superfícies planas e displásicas, com pronação limitada e hipersupinação quantificadas por radioestereometria dinâmica [63]. A deformidade de Madelung consta das anomalias descritas [31]. O pterígio do cotovelo, unilateral ou bilateral, foi observado em 12% (15/123) da série britânica, mais do que nas séries anteriores; os feixes neurovasculares podem correr superficialmente na prega, o que dificulta a cirurgia de extensão, e o estudo não confirmou que o pterígio prediga doença renal [12]. O PNDS regista anomalias do cotovelo em cerca de dois terços dos doentes [20].

A massa muscular dos braços e das coxas é reduzida, e um doente britânico tinha sido considerado portador de distrofia muscular por ausência quase completa de bíceps e tríceps [12]. Uma biópsia do deltoide aos 2 anos, num doente com fraqueza dos membros superiores, creatina-cinase elevada e contraturas do cotovelo, não mostrou miopatia primária, e os autores atribuíram a fraqueza ao defeito de desenvolvimento do membro; o quadro clínico tem semelhanças com a distrofia de Emery-Dreifuss [64]. A aplasia do pequeno peitoral, do bíceps, do tríceps ou do quadricípite foi descrita como anomalia ocasional [31].

3.5. Bacia, coluna, pés, osso e hábito corporal

Os cornos ilíacos são projeções ósseas bilaterais da face posterior das asas ilíacas, na inserção do glúteo médio; são patognomónicos, em geral assintomáticos, detetáveis em radiografia, ecografia do terceiro trimestre e cintigrafia óssea, palpáveis quando grandes, e podem ter uma epífise no ápice na criança [1, 30]. A sua frequência nas radiografias disponíveis foi de 68% no Reino Unido e de 76% em França, pelo que a sua ausência não exclui o diagnóstico [9, 12, 21]. Associam-se asas ilíacas alargadas e espinhas ilíacas ântero-superiores proeminentes [3]. Clavículas com projeções análogas foram descritas raramente [30].

Nos pés, ocorrem pé equinovaro, calcaneovaro, calcaneovalgo, equinovalgo, hiperdorsiflexão e pé plano, e os tendões de Aquiles tensos contribuem para o equinovaro e a marcha em pontas [1]. Por definição (contraturas congénitas não progressivas em mais de uma articulação), muitos doentes têm artrogripose, termo raramente usado na NPS; com essa definição, a proporção pode chegar a 75% [1, 65]. A lombalgia afetou 55% dos doentes britânicos e a escoliose, geralmente ligeira, 23% dos avaliados; a hiperlordose lombar, a espondilólise, a espondilolistese e o pectus excavatum também ocorrem [1, 12]. A luxação congénita da anca é rara [1]. O PNDS francês, com base nas mesmas séries, regista pé plano em 64% dos doentes britânicos, pé boto em 19% contra 50% numa série anterior, metatarso aduto, pé calcaneovalgo e pé convexo, alterações do equilíbrio sagital da coluna em 47% e escoliose em 23%, e pectus excavatum em cerca de um terço; acrescenta a coxa valga e a hiperanteversão femoral como alterações da anca a pesquisar na radiografia [20].

Em 31 adultos com NPS confirmada molecularmente, comparados com 60 controlos emparelhados, a densidade mineral óssea medida por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) foi 11%–20% inferior na anca (p≤0,001) e 8% inferior na coluna (p<0,05); após ajuste ao índice de massa corporal, a diferença persistiu na anca e desapareceu na coluna. Em 12 crianças, o z-score foi inferior apenas no colo do fémur e no trocânter. O risco de fratura foi superior (odds ratio 30,9; IC 95% 6,4–149,6), sobretudo em raparigas antes da puberdade e em ossos longos, em particular a clavícula, tal como o de escoliose (odds ratio 16,0; IC 95% 3,3–78,2); os intervalos largos refletem o tamanho da amostra [66].

O hábito é magro, com dificuldade em ganhar peso, sobretudo massa muscular, apesar de dieta e exercício adequados, mais evidente na adolescência e no adulto jovem; a hiperlordose torna as nádegas proeminentes, e a fronte e a linha de implantação capilar temporal são altas, por vezes semelhantes a um recuo de padrão masculino nas mulheres [1, 12]. O PNDS considera a hipoplasia muscular secundária às anomalias ósseas e não primária, porque LMX1B não se expressa no músculo, e descreve ainda hipoplasia mamária em algumas doentes e cabelo fino de crescimento tardio, achados compatíveis com o território de expressão do gene [20].

3.6. Rim: história natural

A nefropatia manifesta-se em regra por proteinúria, com ou sem hematúria, que pode surgir em qualquer idade desde o nascimento, ser intermitente, regredir espontaneamente, manter-se assintomática durante décadas ou progredir para síndrome nefrótica e, ocasionalmente, para doença renal terminal, de forma rápida ou após muitos anos de proteinúria assintomática [1, 12]. A hematúria foi referida em 10%–20% dos doentes nas três séries que a documentaram [4]. A frequência relatada depende da definição, do método e do recrutamento, e as séries menos enviesadas são a britânica e a neerlandesa [4]. Na tabela seguinte, TFG designa a taxa de filtração glomerular e DRC a doença renal crónica.

Fontes da tabela: [4, 11, 12, 21, 57]. As séries de Bennett, Looij e Meyrier são citadas segundo Lemley [4]. Os estudos anteriores a 2003 referiam envolvimento renal em 12%–55% e falência renal em 5%–14%; numa série não selecionada de Renwick, com 75 doentes de oito famílias, a análise de urina revelou envolvimento renal em 12% [12]. A estimativa de doença renal terminal «até 15%» vem das séries de Meyrier e Looij; as séries mais recentes apontam para 3% no Reino Unido e menos de 5% no Japão [1, 4, 11]. Os livros de referência dão valores diferentes (envolvimento renal em ~25%, 30%–50% ou 40%–60%, e falência renal em 15%), reflexo das séries que citam [3, 31, 59].

Na série neerlandesa, a nefropatia foi mais frequente no sexo feminino e nos doentes com história familiar de nefropatia, e os doentes com proteinúria eram mais velhos (48 contra 36 anos, p=0,03) e tinham TFG estimada inferior (78 contra 100 mL/min/1,73 m²) [4, 57]. Na série francesa, a diferença entre sexos (19% contra 30%) não foi significativa após ajuste à idade [21]. No estudo de Pittsburgh, a depuração de creatinina estimada dos adultos foi de 93 ± 24 contra 113 ± 21 mL/min/1,73 m² em 138 controlos (p<0,001), e o declínio anual foi de 1,29 ± 0,28 contra 0,50 mL/min/1,73 m² (p=0,018, excluindo um valor extremo), ou seja, uma perda de filtração com a idade cerca de duas vezes a normal; não houve relação entre a idade e a albuminúria nos adultos (p=0,997), e a TFG estimada das 10 crianças avaliadas era normal [4]. A partir destes dados, Lemley propôs dois perfis: 90%–95% dos doentes com perda lenta de filtração e proteinúria baixa não progressiva, e 5%–10% com proteinúria nefrótica desde a infância ou o adulto jovem e progressão para falência renal [4, 31]. A massa muscular baixa da NPS pode levar as equações baseadas na creatinina a sobrestimar a função renal [4].

Na coorte japonesa, a maioria das alterações urinárias foi detetada na infância pelos rastreios urinários dos 3 anos e escolar anual. Os cinco doentes com TFG estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m² antes dos 25 anos tinham todos proteinúria moderada a maciça (razão proteína/creatinina superior a 1,5 g/g, ou mais de 1,5 g/dia) desde a infância [11].

Fonte: [11]. DRC, doença renal crónica. Os corticoides podem não ser eficazes na proteinúria da NPS, e um doente japonês com diagnóstico inicial de glomerulosclerose segmentar e focal foi tratado com corticoides e imunossupressores antes de a anomalia ungueal ser reconhecida, seis anos depois [1, 11]. Outras variantes descritas com doença renal terminal incluem c.176G>A p.(Cys59Tyr), com falência aos 7 e aos 16 anos em dois doentes, c.706G>C p.(Ala236Pro), c.788T>A p.(Val263Asp) e c.741+1G>A [11]. Foi descrito um recém-nascido finlandês com NPS e síndrome nefrótica transitória ao nascimento, e uma morte por falência renal aos 8 anos [4, 12]. Numa família descrita por Similä em 1970, a doença renal tomou o aspeto de nefrose congénita, com cinco doentes renais entre oito portadores de NPS, e alterações glomerulares características foram documentadas aos 27 meses numa criança com proteinúria antes dos 2 anos; a agregação familiar da nefropatia levou a propor dois genes distintos, hipótese que a ligação ao locus ABO não sustentou [14]. A nefropatia pode surgir ou agravar-se na gravidez (secção 8.5) [1].

3.7. Rim: histologia

As alterações mais específicas são ultrastruturais. A microscopia eletrónica mostra espessamento irregular da membrana basal glomerular (MBG) com áreas eletrolucentes de aspeto «roído pela traça» (moth-eaten) e feixes de fibras de colagénio tipo III estriado na lâmina densa e, ocasionalmente, no mesângio; a coloração com ácido fosfotúngstico ou com ácido tânico facilita a visualização [1, 4, 11]. Os pedicelos são normais ou mostram apagamento focal, e a imunofluorescência é negativa ou mostra depósitos inespecíficos de IgM, C3 ou C1q [4]. A microscopia ótica é habitualmente normal, salvo esclerose glomerular variável; na série japonesa, a biópsia de seis doentes mostrou alterações mínimas na maioria e esclerose focal ou global em três, e um doente com crescentes aos 9 anos tinha mais glomérulos esclerosados aos 11 [4, 11]. As alterações ultrastruturais típicas estavam presentes em quatro de cinco doentes estudados por microscopia eletrónica, incluindo doentes com função renal normal, e podem existir sem doença renal clínica, como num doente seguido dos 8 aos 11 anos sem envolvimento renal aparente [14]; a gravidade histológica não prediz o prognóstico, e um doente com alteração glomerular mínima aos 14 anos chegou a DRC 4 aos 20 e poucos anos [4, 11]. O diferencial histológico inclui a glomerulopatia por colagénio III, autossómica recessiva, com deposição mesangial e subendotelial de colagénio III e lâmina densa normal (secção 6) [4].

3.8. Olho

O sinal de Lester é uma zona de pigmentação mais escura, em trevo ou em flor, em torno da parte central da íris, mais visível em olhos azuis [1, 31]. O glaucoma primário de ângulo aberto e a hipertensão ocular ocorrem com frequência aumentada e em idades mais jovens do que na população geral, e o glaucoma congénito e o de pressão normal também foram descritos [1, 33, 57]. O PNDS francês sublinha que o atingimento ocular, como o resto do fenótipo, varia dentro da mesma família [20]. Nas duas famílias do Michigan identificadas por glaucoma, seis de 13 e sete de 11 doentes com NPS tinham glaucoma de ângulo aberto, e todos os doentes com glaucoma tinham NPS [33]. Na série britânica, a prevalência de glaucoma foi 9,6% (8/83) e a de hipertensão ocular 7,2% (6/83); acima dos 40 anos subiram para 16,7% e 11,9%, e glaucoma ou hipertensão ocular estavam presentes em 29% (12/42) desses doentes, com idade média de deteção de 47,9 anos (23–78) [12]. No sudeste da Austrália, o glaucoma afetou dois de seis doentes com mais de 40 anos (33%), contra 2%–3% da população geral da mesma idade, e numa série adicional de 29 famílias o glaucoma estava presente em nove (31%) [19]. Na série francesa, 21% dos 43 doentes com pressão intraocular medida tinham hipertensão intraocular, cinco deles com menos de 40 anos [21]. O risco relativo por idade não está estimado [19].

Outras manifestações oculares raras incluem ptose, hipertelorismo, epicanto, esclerocórnea, microcórnea, queratocone, catarata, microfaquia, anisocoria e ectopia pupilar [19, 31]. A hipoacusia neurossensorial, uni ou bilateral, foi identificada como manifestação na série neerlandesa [31, 57]. Segundo o PNDS, nessa série 11 de 24 doentes avaliados tinham perda auditiva de tipo presbiacúsico, unilateral em dois terços, entre os 17,5 e os 69,2 anos (mediana de 46,7 anos); como as outras causas de surdez não foram pesquisadas, a associação pode ser fortuita, mas o protocolo francês inclui o audiograma na avaliação e no seguimento (secção 11.2) [20, 57].

3.9. Glomerulopatia LMX1B isolada (FSGS10)

A FSGS10 é uma doença renal autossómica dominante com glomerulopatia sem manifestações extrarrenais. A gravidade e a histologia variam muito, mesmo dentro da mesma família; a maioria dos doentes inicia proteinúria e hematúria nas primeiras décadas, mas a doença pode surgir em qualquer idade, incluindo a idade adulta tardia, e alguns progridem para doença renal terminal enquanto outros se mantêm estáveis [5]. Na família F descrita por Boyer, dez afetados em quatro gerações, com p.(Arg246Gln), tinham albuminúria nefrótica detetada aos 6 e aos 26 anos nos dois probandos, glomerulosclerose segmentar e focal sem outra especificação na biópsia e função renal normal ao diagnóstico; um dos probandos chegou a doença renal terminal aos 54 anos, o pai foi transplantado aos 60 anos, e seis outros familiares tinham proteinúria detetada entre os 22 e os 70 anos, três deles em doença renal terminal aos 36, 40 e 70 anos; o filho de um probando tinha microalbuminúria de 60 mg/dia aos 7 anos no rastreio familiar [10]. Entre 73 famílias adicionais com podocitopatia dominante, a mesma variante foi encontrada numa família cujo probando teve síndrome nefrótica aos 22 anos, e a p.(Arg246Pro) noutra cujo probando teve síndrome nefrótica aos 5 anos com doença de lesões mínimas na biópsia [10]. Em todos os probandos, a displasia ungueal, patelar ou do cotovelo, os cornos ilíacos e o glaucoma foram excluídos por exame dermatológico, oftalmológico e radiografias dos cotovelos, da bacia e dos joelhos [10]. Outras descrições com a mesma variante incluem uma rapariga japonesa de 6 anos com proteinúria ligeira e hematúria microscópica de descoberta ocasional, variante de novo e MBG «roída pela traça» com colagénio III (Isojima, 2014); 18 afetados de duas grandes famílias norte-americanas (Hall, 2017), com glomerulosclerose segmentar e focal, doença de lesões mínimas, nefropatia membranosa ou glomerulonefrite por imunocomplexos na microscopia ótica; e duas famílias não aparentadas de ascendência hispânica com proteinúria, hematúria microscópica e hipertensão, cujas biópsias mostravam figuras de mielina e corpos «zebra» nos podócitos, sem o espessamento irregular típico da MBG (Lei, 2020) [13]. A penetrância é completa e a expressividade muito variável [13].

A histologia da FSGS10 é heterogénea: glomerulosclerose segmentar e focal, doença de lesões mínimas, microscopia eletrónica normal, apagamento pedicelar, e raramente nefropatia por imunocomplexos; as alterações da MBG semelhantes às da NPS nem sempre estão presentes, e na família F a MBG tinha espessura e estrutura normais [5, 6, 10]. Figuras de mielina e corpos «zebra» nos podócitos foram descritos em várias doentes com p.(Arg246Gln) e motivaram a suspeita de doença de Fabry, o que torna este achado uma pista para a nefropatia LMX1B [6, 22, 67]. Segundo Vairo, o prognóstico renal da p.(Arg246Gln) é pior do que o da nefropatia da NPS típica [6]. Na família espanhola com p.(Gly117Ser), uma mulher de 50 anos tinha proteinúria nefrótica com função preservada, glomerulosclerose segmentar e focal e adelgaçamento da MBG, o irmão foi transplantado após diagnóstico inicial de doença de lesões mínimas e o tio paterno tinha a mesma doença [50]. A LMX1B corresponde a 3%–5% de toda a síndrome nefrótica corticorresistente não sindrómica, sobretudo com início na segunda década ou depois [18]. Um fenótipo renal aparentemente isolado pode ter manifestações extrarrenais só reconhecidas depois do resultado genético, pelo que um achado de LMX1B num painel renal obriga a examinar unhas, joelhos, cotovelos, bacia e olhos [18].

3.10. Sistema nervoso, aparelho digestivo, circulação e dentes

Os sintomas neurológicos periféricos afetaram 25% dos doentes britânicos: episódios intermitentes de dormência, formigueiro e por vezes ardor nas mãos e por vezes nos pés, sem precipitante, em luva e meia, que podem estender-se aos cotovelos e aos gémeos e duram de minutos a horas, sem fraqueza motora [12]. A sensibilidade à dor e à temperatura nas mãos e nos pés está reduzida em cerca de um quarto dos doentes, o que expõe a queimaduras e outras lesões; o mecanismo provável é a incapacidade de as fibras A-delta e C se ligarem a interneurónios do corno dorsal [1, 44]. Estes sintomas raramente resultam de problemas ortopédicos locais, da coluna ou de costelas cervicais [1]. A epilepsia ocorreu em 6% (7/123), com idade média de início de 29 anos (de 17 meses a 66 anos), contra uma prevalência ao longo da vida de 0,4% no Reino Unido [12]. Uma família dinamarquesa de cinco gerações tinha discinesia craniana paroxística de início precoce associada a uma variante nova de LMX1B (LOD 6,54), e os autores propuseram um mecanismo dopaminérgico [68].

Num estudo de 50 adultos norte-americanos com NPS, 22% tinham sintomas elevados de défice de atenção na escala CAARS (Conners' Adult ADHD Rating Scale) e 40% tinham pontuação elevada no inventário de depressão de Beck (BDI-II), sem diferença por sexo, idade ou escolaridade nem associação com o efeito previsto da variante [69]. Nessa amostra (38 mulheres e 12 homens, idade média de 46 anos), o índice global de sintomas de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) da CAARS esteve elevado em 8 de 50 doentes (16%; 16% das mulheres e 17% dos homens), a escala de desatenção em 11 de 50 (22%) e a de hiperatividade-impulsividade em 7 de 50 (14%, todas mulheres); trata-se de pontuações de autoavaliação acima do limiar normativo e não de diagnósticos clínicos de PHDA, embora o PNDS as apresente como frequência da perturbação e as compare com a prevalência de 4,4% nos adultos norte-americanos; a pontuação de depressão elevada (39% das mulheres e 42% dos homens) foi ligeira em 10 doentes, moderada em nove e grave em um, para uma prevalência de perturbação depressiva major de 16,2% nos adultos norte-americanos [20, 69]. Um estudo qualitativo de nove adultos, citado pelo PNDS, descreve na infância sofrimento ligado à rejeição social pela visibilidade da deficiência, às ausências escolares para tratamentos e à exclusão de atividades físicas, e no adulto a incerteza sobre a aceitação pelo parceiro e sobre a transmissão aos filhos [20]. Défice intelectual, psicose e esquizofrenia constam como achados ocasionais [31], e os autores britânicos consideraram a fenda labiopalatina, a surdez, a predisposição a cancro, o défice intelectual e a psicose provavelmente coincidentes [12]. A dor, durante muito tempo subvalorizada, é segundo o PNDS parte da doença: resulta das anomalias articulares e do seu efeito na estática e na mobilidade, das fraturas osteoporóticas e possivelmente do papel de LMX1B nos neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo e no desenvolvimento das aferências do corno dorsal; pode ser muito incapacitante, mas falta em alguns doentes mesmo em idade avançada, e o défice intelectual só ocorre nas microdeleções que incluem genes vizinhos [20].

Os sintomas intestinais afetaram 31% dos doentes britânicos: síndrome do intestino irritável em 13% e obstipação a requerer tratamento, geralmente desde o nascimento, em 18%, frequência que não diferiu significativamente da população geral [12]. A má circulação periférica, com mãos e pés muito frios mesmo com calor, foi referida por 12 de 22 doentes questionados, dois com diagnóstico de fenómeno de Raynaud [12]. Problemas dentários, sobretudo dentes fracos e quebradiços, por vezes com esmalte fino, afetaram 23% [12].

3.11. Achados vasculares e cardíacos descritos em casos isolados

Foram descritas aplasia congénita da artéria carótida interna num doente com NPS confirmada e dissecção espontânea de artéria coronária numa multigesta de 35 anos durante o trabalho de parto, com a hipótese de um contributo da formação anómala de colagénio [70, 71]. Uma vasculite semelhante à poliarterite consta das anomalias ocasionais [31]. Um relato português de 2026, da Unidade Local de Saúde de Coimbra, descreve envolvimento vascular na NPS, com acidente vascular cerebral e hemorragia entre as palavras-chave, mas o texto não esteve acessível e os pormenores clínicos não são conhecidos [72]. A ocorrência de síndrome de Goodpasture num doente com NPS foi descrita em 1976; o antigénio de Goodpasture situa-se na cadeia α3 do colagénio IV, cuja expressão depende de LMX1B no ratinho, mas a relação causal não está estabelecida [14]. O GeneReviews considera prematuro afirmar que estas anomalias vasculares fazem parte do fenótipo [1]. O PNDS refere, além disso, um segundo caso de dissecção coronária espontânea e uma dissecção espontânea da artéria renal, e conclui igualmente que o pequeno número de eventos não permite excluir coincidência [20]. A NPS consta de uma tabela de síndromes associadas a não compactação do ventrículo esquerdo, com base num relato único de um doente com miopatia mitocondrial concomitante; o mesmo doente, um homem de 47 anos com deleção de 17 pb no exão 5 de LMX1B e a variante mitocondrial m.3243A>G, teve bloqueio auriculoventricular completo atribuído sobretudo à miopatia mitocondrial, pelo que a associação não está estabelecida [73–75].

3.12. História natural por idade

No período pré-natal, a ecografia pode mostrar pé boto, outras anomalias dos membros, cornos ilíacos e ausência de patela, entre as 18 e as 36 semanas, em geral em contexto de história familiar [1, 30, 76]. No recém-nascido e no lactente, as alterações ungueais já estão presentes e os cornos ilíacos podem ser vistos na radiografia, mas raramente chamam a atenção; a proteinúria pode estar presente desde o nascimento [1, 3]. Os centros de ossificação da patela aparecem entre os 3 e os 6 anos e a ossificação só termina na adolescência, pelo que a displasia patelar é mais evidente no adulto e uma radiografia precoce pode não mostrar a patela [1, 30]. O PNDS situa o aparecimento do núcleo de ossificação depois dos 4 anos e recomenda, até lá, palpação e ecografia por radiologista pediátrico experiente [20]. As manifestações tornam-se mais aparentes no fim da infância, quando as luxações patelares, as limitações do cotovelo e as alterações urinárias detetadas em rastreio levam muitas vezes ao diagnóstico [3, 11]. Na adolescência e no adulto jovem ocorrem a maioria das intervenções ortopédicas, o hábito magro é mais evidente e surge o pequeno grupo com proteinúria nefrótica e perda de função [1, 11]. Depois dos 40 anos, a nefropatia clinicamente evidente atinge um terço dos doentes, o glaucoma e a hipertensão ocular cerca de 29%, e a artrose secundária limita progressivamente a função dos joelhos e dos cotovelos [3, 12, 31].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita assenta na combinação de achados ungueais, articulares e radiológicos, com ou sem história familiar dominante; a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, porque cerca de 12,5% dos casos são de novo e as formas ligeiras dos progenitores passam muitas vezes despercebidas [1, 12]. O GeneReviews enumera como achados sugestivos as anomalias ungueais, incluindo lúnulas triangulares; a patela pequena, irregular ou ausente à palpação ou na radiografia, com subluxação ou luxação recorrente; a limitação da extensão, da pronação e da supinação do cotovelo, o cubitus valgus e os pterígios antecubitais; e, na radiografia, a displasia da cabeça do rádio, a hipoplasia do epicôndilo lateral e do capítulo, a proeminência do epicôndilo medial e os cornos ilíacos [1]. Na consulta de dermatologia ou de genética, perante displasia ungueal grave com dentes, pele e cabelo normais, o Oxford Desk Reference recomenda palpar as patelas, examinar a extensão e a pronossupinação do cotovelo, pedir radiografias das mãos, dos cotovelos, da bacia e dos joelhos, fazer tira-teste urinária e doseamento da creatinina plasmática [59]. A ausência das pregas cutâneas sobre as interfalângicas distais, presente em 96% dos doentes, é um sinal de exame rápido e mais sensível do que as lúnulas triangulares [12, 60]. O PNDS francês insiste no diagnóstico precoce: antes dos 3 anos faltam queixas funcionais e sinais específicos, mas o reconhecimento nessa idade permite iniciar cedo o tratamento ortopédico, com melhores resultados funcionais; sem história familiar, a suspeita assenta na displasia ungueal associada a sinais articulares (patelas, cotovelos, cornos ilíacos); com história familiar, o diagnóstico faz-se na primeira infância perante displasia ungueal ou outro sinal num filho de afetado; e, mais raramente, a doença revela-se por proteinúria em tira-teste ou por hipertensão ocular num doente cujas unhas e articulações não tinham chamado a atenção [20].

4.2. Atrasos diagnósticos descritos

Vários relatos ilustram o modo como o diagnóstico se perde quando a apresentação é renal. Na coorte japonesa, um rapaz com alterações urinárias no rastreio escolar aos 9 anos só teve a deformidade do cotovelo e a hipoplasia ungueal notadas por um ortopedista cinco anos depois, e uma rapariga com glomerulosclerose segmentar e focal foi tratada com corticoides e imunossupressores até à identificação da anomalia ungueal [11]. Esta última doente, com síndrome nefrótica aos 7 anos, só foi diagnosticada aos 24 anos quando foi referenciada por dor no joelho [51]. Uma mulher de Hong Kong com hematúria e proteinúria desde a primeira gravidez foi diagnosticada com síndrome de Alport pela biópsia e só anos depois se reconheceram as unhas distróficas e o cubitus valgus [52]. Uma probanda indiana com falência renal teve a NPS reconhecida pelas deformidades do filho [79]. Uma revisão de 15 sítios de informação para doentes em língua inglesa encontrou informação renal exata em apenas 10 e omissão do glaucoma num deles [80].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que exigem referenciação rápida são renais, oculares e neurológicos. Na esfera renal, contam o aparecimento de proteinúria, a sua progressão para valores moderados ou nefróticos (razão proteína/creatinina superior a 1,5 g/g na série japonesa), a síndrome nefrótica com edema, a hipertensão arterial e a descida da TFG estimada; a proteinúria moderada ou grave na infância ou na adolescência, sobretudo com variante do homeodomínio, identifica o grupo com risco de progressão [1, 11]. A síndrome nefrótica grave expõe a complicações tromboembólicas, como ilustra a trombose da veia renal e da veia cava inferior numa grávida com NPS [78]. Na esfera ocular, um reflexo vermelho anormal ou ausente num lactente ou criança pequena impõe referenciação imediata à oftalmologia, e qualquer perda de campo visual ou pressão intraocular elevada exige avaliação especializada [1]. Na gravidez, a subida da pressão arterial ou da proteinúria pode corresponder a pré-eclâmpsia ou a agravamento da nefropatia [1, 30]. A diminuição da sensibilidade à dor e à temperatura justifica educação para prevenir queimaduras, e as crises epiléticas exigem avaliação neurológica [1].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a NPS. A prevalência ao nascimento registada pela EUROCAT (0,2/1 000 000) é muito inferior às estimativas de prevalência, o que reflete o facto de a maioria dos achados não ser reconhecida ao nascimento [16]. Os programas japoneses de rastreio urinário aos 3 anos e em idade escolar detetaram a maioria das alterações urinárias da coorte de Harita, mas não são programas dirigidos à NPS [11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais publicados para a NPS, ponto em que o GeneReviews e o PNDS francês concordam [1, 20]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados clínicos e radiológicos sugestivos e/ou com uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de LMX1B; uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Os cornos ilíacos são considerados patognomónicos, mas faltam em 24%–32% das radiografias pélvicas, e nenhum teste bioquímico confirma a doença [1, 9, 12, 21]. Na série britânica, um doente sem história familiar e sem cornos ilíacos, apenas com alargamento lateral inespecífico dos ilíacos, foi excluído por não cumprir o diagnóstico clínico [12]. Para a FSGS10, o diagnóstico é molecular: variante patogénica de LMX1B numa doente com glomerulopatia e exclusão ativa dos achados ungueais, esqueléticos e oculares [5, 10].

5.2. Imagiologia

A radiografia da bacia procura os cornos ilíacos, as asas ilíacas alargadas e as espinhas ilíacas ântero-superiores proeminentes; a dos joelhos, a hipoplasia ou ausência da patela, a sua posição lateral e superior e a hipoplasia do côndilo femoral lateral; a dos cotovelos, a hipoplasia do texto e do côndilo lateral do úmero distal e a hipoplasia da cabeça do rádio, por vezes com luxação [3]. Num atlas clássico, o texto hipoplásico com cabeça do rádio pequena, o espigão ilíaco médio-posterior e a omoplata hipoplásica com bordo externo convexo e espesso são dados com frequências de 90%, 71% e 44%, sem denominador nem população declarados; descrevem-se também ossificação tardia dos centros secundários, colo femoral valgo, cabeça do perónio pequena e tuberosidade tibial proeminente [31]. As figuras 20.7.1 a 20.7.3 do atlas de Spranger mostram, numa rapariga de 11 anos e num homem adulto, cornos ilíacos bilaterais com asas ilíacas alargadas, côndilos femorais laterais pequenos e achatados, patelas pequenas luxadas lateralmente, cabeça do rádio subluxada e pterígio antecubital [3].

A ressonância magnética avalia a cartilagem patelar não ossificada, a displasia troclear, os meniscos, o septo sinovial sagital anterior e a sinovite, e deve preceder qualquer cirurgia ou fisioterapia intensiva, porque a anatomia óssea e das partes moles é anómala; a tomografia computorizada ajuda no planeamento de anatomias complexas da bacia, do joelho e da coluna [1, 30]. A ecografia renal não é usada por rotina na vigilância, que assenta em análises de urina e sangue [30]. A ecografia pode detetar centros de ossificação patelar ausentes na criança pequena [77].

5.3. Avaliação renal e biomarcadores

A avaliação inicial inclui pressão arterial, urina tipo II e razão albumina/creatinina na primeira urina da manhã, que é mais sensível do que a urina tipo II por corrigir a concentração urinária [1, 12]. A tira-teste só é fiavelmente positiva quando a razão albumina/creatinina ultrapassa cerca de 300 µg/mg (valor normal inferior a 30 µg/mg), pelo que não deteta a albuminúria de baixo grau [4]. A TFG estimada pela creatinina pode sobrestimar a função nos doentes com massa muscular baixa [4]. Na série japonesa, a nefropatia foi definida por hematúria de qualquer grau, proteinúria igual ou superior a 0,15 g/g de creatinina ou TFG estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m², e na francesa por proteinúria superior a 0,1 g/L (ou 0,300 g/24 h) ou insuficiência renal [11, 21].

A biópsia renal é desaconselhada na NPS com quadro clínico clássico e só se justifica perante sinais de outra nefropatia, como lúpus ou nefropatia diabética; o diagnóstico clínico-radiológico pode evitá-la, como na grávida com síndrome nefrótica descrita por Aboobacker [4, 78]. Quando a apresentação é uma síndrome nefrótica corticorresistente sem diagnóstico, a biópsia mantém o seu papel, mas as recomendações pediátricas excluem da biópsia sistemática as formas potencialmente familiares, sindrómicas ou genéticas e sugerem fazer o teste genético antes da biópsia quando o resultado for rápido [24]. Se for feita biópsia, a microscopia eletrónica e as colorações para colagénio são essenciais (secção 3.7), e as figuras de mielina nos podócitos com atividade de alfa-galactosidase A e liso-Gb3 normais devem levar a considerar LMX1B [6, 22].

5.4. Teste genético

O GeneReviews propõe duas vias. Quando o fenótipo sugere NPS, faz-se teste de gene único: sequenciação de LMX1B (variantes missense, sem sentido, de splicing e pequenas inserções e deleções) e, se for negativa, análise dirigida de deleções e duplicações; um painel multigénico que inclua LMX1B e os genes do diagnóstico diferencial, com análise de deleções e duplicações, é preferível quando a doença renal ou o glaucoma dominam a apresentação [1]. Quando o fenótipo é atípico, o exoma é a técnica mais usada e o genoma é uma alternativa; o cariótipo pode ser considerado se os testes forem negativos e houver suspeita clínica com padrão dominante, para detetar translocações ou inversões [1]. Nos casos com NPS clínica e radiológica sem variante codificante, devem estudar-se o enhancer a montante, a região 5′ não traduzida e os rearranjos [1, 23].

Fonte: tabela 1 do GeneReviews [1]. MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification. O exoma e o genoma podem detetar deleções e duplicações pelos pontos de quebra ou pela profundidade de leitura, com menor sensibilidade do que os métodos dirigidos [1]. Estas proporções descrevem a distribuição das variantes encontradas e não a sensibilidade clínica do teste: 5%–10% dos indivíduos com achados clínicos e radiológicos de NPS não têm variante detetável na região codificante [1, 48].

A proporção de famílias com variante identificada variou com a época e o método: 37 de 41 (90%) em 1998, 38 de 43 (88%) em 2003 por SSCP (single-strand conformation polymorphism) e sequenciação, 17 de 20 (85%) numa série italiana de 2010, cinco de oito (62,5%) numa série australiana que só sequenciou os exões, e 50 de 55 (91%) com sequenciação de Sanger e MLPA na série francesa de 2016 [12, 19, 21, 37, 49]. Na série francesa, os casos negativos foram estudados por array-CGH de 244K e sequenciação de todo o gene por 15 PCR longas de cerca de 10 kb, com cerca de 450 variantes por doente, sobretudo no intrão 2 [21]. Em 2026, o mesmo laboratório de referência estudou quatro doentes com painel codificante negativo, um por sequenciação dirigida que incluía LARM1 e LARM2 e três por genoma em trio, e encontrou uma deleção não codificante de 47 kb (NC_000009.12:g.126528370_126575687delinsGTG) que remove LARM1 e LARM2 sem atingir o gene, duas translocações de novo com pontos de quebra em 9q33.3 entre LMX1B e os LARM, e a variante 5′ não traduzida c.-226G>A de novo; o grupo estima um rendimento de cerca de 95% para variantes codificantes ou intrónicas flanqueantes e próximo de 100% com a análise das regiões reguladoras, em doentes com diagnóstico clínico típico [23]. Estes valores são rendimentos em doentes selecionados num centro de referência e não sensibilidade populacional.

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo da sequenciação codificante não exclui a NPS. As deleções reguladoras a montante, as variantes da região 5′ não traduzida, as inversões e as translocações equilibradas escapam à sequenciação de exões e ao MLPA, e uma inversão com pontos de quebra intrónicos pode escapar também à leitura automática de um genoma se as variantes estruturais não forem pesquisadas de forma sistemática [23, 47]. O título do relato de Sabir e colaboradores sublinha o risco de um genoma completo negativo numa criança com artrogripose como apresentação da NPS [65]. A expressão de LMX1B no sangue, nos linfoblastos, nos fibroblastos e na pele é demasiado baixa para estudos de ARN, o que limita a avaliação funcional de variantes de splicing e de rearranjos [21, 47]. O mosaicismo somático parental pode não ser detetado no ADN de leucócitos, e o mosaicismo exclusivamente gonadal não é detetável (secção 8.3) [1, 49]. As variantes truncantes no terço carboxiterminal exigem prudência, porque nenhuma variante patogénica foi descrita nessa região [46].

As variantes de significado incerto são frequentes nas regiões não codificantes: o ClinVar regista uma variante patogénica e cerca de 100 de significado incerto nas regiões não traduzidas de LMX1B [23]. Duas variantes intrónicas profundas do intrão 2 encontradas em famílias negativas foram consideradas provavelmente não patogénicas [21]. Num lactente belga com síndrome nefrótica que remitiu espontaneamente aos 12 meses sem corticoides, um painel identificou variantes de significado incerto em LMX1B e TTC21B, herdadas da mãe, e os autores consideraram a evidência insuficiente para um mecanismo oligogénico [81]. A p.(Gly117Ser) da família espanhola com FSGS tem classificação de significado incerto no ClinVar [56]. A segregação em familiares afetados e não afetados, o exame dirigido dos achados extrarrenais e a reavaliação periódica são as ferramentas para reclassificar estas variantes.

5.6. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (o MANE Select é NM_001174147.2), a descrição HGVS ao nível do ADN e da proteína, a coordenada genómica com a montagem, a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e o método, incluindo se foram analisadas deleções, duplicações, regiões reguladoras e variantes estruturais [8, 24]. As recomendações pediátricas para a síndrome nefrótica corticorresistente pedem classificação ACMG, confirmação por Sanger, exoma ou genoma se o painel for negativo com suspeita elevada, e aconselhamento genético [24]. Quando a variante vem de um artigo com outro transcrito, a correspondência com o MANE deve ser verificada no VariantValidator, sobretudo para a numeração NM_002316.2, deslocada em 69 nucleótidos [8, 21].

5.7. Recomendações para a síndrome nefrótica corticorresistente

A apresentação renal isolada coloca a NPS e a FSGS10 dentro da síndrome nefrótica corticorresistente (SRNS, steroid-resistant nephrotic syndrome), definida pela ausência de remissão completa após 4 a 6 semanas de glucocorticoides [18, 24]. Cerca de 30% das SRNS de início pediátrico e 10%–15% das de início no adulto têm causa monogénica num de cerca de 60 genes, e LMX1B consta das tabelas de SRNS sindrómica e não sindrómica [18]. A KDIGO 2025 (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) define SRNS pela ausência de remissão completa às 4 semanas, com período de confirmação até às 6 semanas, e recomenda considerar de imediato uma causa genética e teste genético por peritos [25].

Fonte: [24]. IPNA, International Pediatric Nephrology Association; NGS, sequenciação de nova geração. A KDIGO 2025 acrescenta que o teste genético é recomendado em todos os doentes com SRNS, com painel abrangente, porque a identificação de uma variante de podócito evita exposição desnecessária a imunossupressores [25]. O diagnóstico pré-natal e pré-implantação está na secção 8.4.

5.8. Algoritmo prático

5.9. Avaliação inicial segundo o protocolo nacional francês

O PNDS da HAS de 2020 define um balanço inicial mais extenso do que o do GeneReviews, que serve de ponto de partida para o seguimento [20].

MFR, medicina física e de reabilitação. O GeneReviews não inclui a paquimetria, a gonioscopia, a bioquímica óssea, a radiografia EOS nem o audiograma na avaliação inicial e propõe a DXA acima dos 18 anos ou perante fraturas ou dor esquelética inexplicadas, critério próximo do do PNDS [1, 20].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial esquelético e sindrómico

O diferencial da NPS faz-se em três frentes: as disostoses patelares e as síndromes com patela ausente ou hipoplásica, as doenças com displasia ungueal, e as nefropatias e glaucomas de causa genética. Os cornos ilíacos e as anomalias do cotovelo distinguem a NPS da maioria das outras causas de hipoplasia patelar [3, 82].

A displasia isquiopatelar é o diferencial mais próximo. Na forma por TBX4, o curso é benigno, exceto pela instabilidade patelar, e a ossificação das sincondroses isquiopúbicas pode completar-se no adulto, o que dificulta o diagnóstico depois da infância; a ressonância magnética mostra cartilagem patelar fina e excêntrica não ossificada, ligamento patelofemoral alongado e hipoplasia do côndilo femoral medial e da tróclea [82]. As formas por SOX9 associam-se a atraso do desenvolvimento, e a displasia campomélica ligeira pode apresentar-se como displasia isquiopatelar [82]. A displasia cleidocraniana (sincondroses largas, clavículas ausentes ou hipoplásicas e ossos wormianos), a displasia espondilo-megaepifiso-metafisária e a disostose isquiospinal entram no diferencial radiológico da displasia isquiopatelar [82]. A síndrome de Coffin-Siris, a síndrome de Alport e a doença de Fabry entram no diferencial.

6.2. Diferencial ungueal

A paquioníquia congénita, de herança autossómica dominante por variantes das queratinas K6, K16 e K17, causa distrofia hipertrófica simétrica de todas as unhas desde o período neonatal, com unhas espessadas e amarelo-acastanhadas, diferente da hipoplasia com gradiente cubital da NPS [59]. O defeito a meio da unha ocorre também na síndrome de Ellis-van Creveld e na síndrome do pterígio popliteu [59]. A distrofia ungueal da NPS pode ser confundida com doença dermatológica adquirida, como o líquen plano ungueal, e a procura das pregas interfalângicas distais, do gradiente do polegar para o mínimo e do cotovelo resolve o diferencial [60]. O PNDS sublinha que as alterações ungueais da NPS diferem das das displasias ectodérmicas [20].

6.3. Diferencial renal e histológico

As figuras de mielina não são patognomónicas de Fabry, e três relatos com variantes de LMX1B mostram corpos «zebra» nos podócitos, pelo que um estudo de Fabry negativo deve levar a incluir LMX1B na investigação [6, 22, 67]. Na doente da Mayo Clinic, a atividade leucocitária de alfa-galactosidase A era de 35,3 nmol/h/mg (normal superior a 23,1) e o liso-Gb3 plasmático de 0,4 ng/mL (normal inferior a 1,8), e o exoma do tecido renal identificou a variante de LMX1B [6]. A sobreposição histológica com a síndrome de Alport tem base biológica, porque ambas envolvem a MBG e o colagénio IV, e as duas doenças coexistiram numa doente com variante truncante de LMX1B e variante de splicing de COL4A4 [52]. Um fenótipo renal atípico na NPS, como proteinúria tubular ou nefrocalcinose, deve levar a procurar um segundo diagnóstico [53]. A glomerulopatia da NPS e a FSGS10 corrigem-se com o transplante, sem recidiva da doença primária, ao contrário de muitas formas não genéticas de SRNS [4, 18].

6.4. Diferencial oftalmológico

O glaucoma juvenil de ângulo aberto, de início entre os 4 e os 35 anos, com prevalência estimada de 1/50 000, associa-se a miopia e a MYOC e CYP1B1; as formas mendelianas de glaucoma primário de ângulo aberto do adulto são mais frequentemente causadas por MYOC (2%–4% do total e 16%–40% nas formas de início precoce com pressão elevada e história familiar forte) [86]. A NPS figura entre as causas sindrómicas de glaucoma juvenil ou adulto secundário, com a nanoftalmia, a síndrome de Marfan e a ectopia do cristalino, a homocistinúria, a doença de Norrie, as anomalias do segmento anterior, a neurofibromatose tipo 1 e a síndrome de Sturge-Weber; perante NPS num doente com glaucoma, deve oferecer-se vigilância de nefropatia [42]. Perante glaucoma de início precoce, a observação das unhas e dos cotovelos distingue a NPS das formas por MYOC.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e diretrizes aplicáveis

O único protocolo nacional específico da NPS é o PNDS francês da Haute Autorité de Santé (HAS), de 2020, elaborado pelos centros de referência de anomalias do desenvolvimento (Lille) e de doenças ósseas constitucionais (Instituto Imagine, Paris) com base na literatura e, onde a evidência falta, em consenso de peritos, sobretudo quanto ao ritmo de vigilância; as recomendações do GeneReviews assentam na experiência dos autores, e não existe tratamento dirigido ao defeito genético nem ensaio aleatorizado na doença [1, 9, 20]. O tratamento é de suporte e multidisciplinar, dirigido à qualidade de vida, à função e à prevenção de complicações, e as decisões renais e oftalmológicas apoiam-se em diretrizes de condições mais amplas: as recomendações da IPNA de 2020 para a SRNS pediátrica, a diretriz KDIGO de 2025 para a síndrome nefrótica na criança, a diretriz KDIGO de 2024 para a doença renal crónica (DRC) e a 6.ª edição das diretrizes da European Glaucoma Society (EGS), de 2025 [1, 24, 25, 86, 87].

IECA, inibidor da enzima de conversão da angiotensina; ARA, antagonista dos recetores da angiotensina II; AINE, anti-inflamatório não esteroide; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona; iSGLT2, inibidor do cotransportador sódio-glicose tipo 2; ACR, razão albumina/creatinina.

A divergência principal entre fontes diz respeito à imunossupressão. A IPNA recomenda suspender a prednisolona e não iniciar inibidores da calcineurina quando há forma monogénica (grau B, moderada), com base em remissão completa de 2,7%–3,0% e parcial de 10,8%–16% sob imunossupressão nas formas genéticas [24]. A KDIGO 2025 mantém o tratamento conservador das formas genéticas, mas admite que algumas variantes, sobretudo de WT1 e PLCE1, respondem a inibidores da calcineurina, e não menciona LMX1B [25]. Em 2009, Lemley sugeriu a ciclosporina nos doentes com NPS resistentes ao IECA, por analogia com a síndrome de Alport, opinião anterior às recomendações atuais [4]; em 2025 foi descrita uma resposta à ciclosporina num único doente (secção 7.10) [54].

O PNDS diverge das outras fontes em vários pontos. Nos AINE, o GeneReviews desaconselha o uso crónico, ao passo que o PNDS os proscreve perante atingimento renal e, sem ele, só os admite após parecer nefrológico, em curso curto, sem síndrome nefrótica nem desidratação e sem associação a outro nefrotóxico ou a IECA ou ARA [1, 20]. No momento da inibição do SRAA, o PNDS propõe IECA ou ARA «numa fase mais evoluída», sem definir limiar, enquanto a IPNA os inicia no diagnóstico da SRNS e a KDIGO 2024 os recomenda a partir da albuminúria A3 e os sugere na A2; o artigo segue os limiares da KDIGO e da IPNA, mais explícitos [20, 24, 87]. No glaucoma, o PNDS reserva a trabeculoplastia laser e a cirurgia ao glaucoma não controlado ou à intolerância aos colírios, ao passo que a EGS 2025 admite a trabeculoplastia como primeira linha [20, 86]. No seguimento, o PNDS é o único a recomendar audiograma periódico, DXA de referência na transição e com intervalos definidos e creatinina trienal no adulto; a vigilância oftalmológica anual coincide com a do GeneReviews e afasta-se do intervalo bienal das séries britânica e francesa (secção 11.2) [1, 12, 20, 21]. Nas formas por alteração dos LARM, o PNDS afirma não haver risco renal nem ocular, ao passo que o estudo de 2026 do mesmo laboratório recomenda manter a vigilância até haver mais casos, posição que o artigo adota [20, 23].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

Fonte: tabelas 4 e 5 do GeneReviews [1].

7.3. Nefroproteção

A inibição do SRAA é a base do tratamento da nefropatia proteinúrica. O GeneReviews indica que os IECA podem controlar a pressão arterial e abrandar a progressão da proteinúria, com uso cuidadosamente monitorizado em crianças [1]. A justificação vem do efeito renoprotetor demonstrado nas glomerulopatias proteinúricas não diabéticas, extrapolado para a NPS; numa criança de 8 anos, um IECA em dose baixa reduziu a razão proteína/creatinina de 2,2–2,8 para 0,4–0,8 mg/mg, num relato isolado sem dose descrita [4]. Na fase de microalbuminúria, o benefício da intervenção não está demonstrado na NPS [4]. A KDIGO 2024 recomenda iniciar IECA ou ARA na DRC com albuminúria gravemente aumentada (A3) sem diabetes (1B) e sugere-o na albuminúria moderadamente aumentada (A2) (2C), titulando até à dose máxima aprovada tolerada, verificando pressão arterial, creatinina e potássio 2 a 4 semanas após o início ou cada aumento de dose, mantendo o fármaco salvo subida da creatinina superior a 30% em 4 semanas e mantendo-o mesmo com TFG estimada inferior a 30 mL/min/1,73 m² [87]. A recomendação da KDIGO é a referência; os rótulos, em comparação, diferem abaixo desse limiar: na criança, os rótulos e RCM de enalapril, lisinopril e losartan não recomendam o uso com TFG inferior a 30 mL/min/1,73 m², pelo que a manutenção proposta pela KDIGO fica, na criança, fora das condições do rótulo, e no adulto o lisinopril exige dose inicial reduzida (2,5–5 mg com depuração de 10–30 mL/min e 2,5 mg abaixo de 10), ajuste que se aplica à titulação [88–93]. A IPNA recomenda, na criança com SRNS, iniciar IECA ou ARA logo no diagnóstico (grau B, moderada), quantificar a variação da proteinúria na primeira urina da manhã (grau D) e visar as doses máximas aprovadas toleradas (grau C), com uma redução antiproteinúrica dependente da dose de cerca de 30% com IECA [24]. O PNDS francês junta, desde o diagnóstico, medidas de nefroproteção não farmacológicas (normalização do sal e das proteínas da dieta, controlo do excesso de peso e proibição do tabaco), reserva os IECA ou ARA, com fim antiproteinúrico e nefroprotetor, para uma fase mais evoluída e institui o tratamento conservador da DRC conforme a TFG estimada, em particular abaixo de 60 mL/min/1,73 m² [20].

As precauções são as mesmas nas duas diretrizes. A combinação de IECA, ARA e inibidor direto da renina deve ser evitada (1B), porque aumenta a lesão renal aguda e a mortalidade [24, 87]. Na DRC de estádio 4 o uso exige cautela, e não se deve iniciar nem manter o fármaco perante depleção de volume, lesão renal aguda, hipercaliemia, vómitos ou diarreia frequentes (grau X, forte); a IPNA prefere fármacos sem eliminação exclusivamente renal, como o ramipril e os ARA, que não acumulam na insuficiência renal (grau D) [24]; como os rótulos norte-americano e português não estabelecem a segurança nem a dose pediátrica do ramipril, o seu uso na criança é fora do rótulo, e entre os ARA só o losartan tem dose pediátrica no rótulo (a partir dos 6 anos) [92–95]. Nas adolescentes, a contraceção é obrigatória pela teratogenicidade dos inibidores do SRAA (grau X, forte) [24]. A ingestão excessiva de sal deve ser evitada (grau C), com apoio de dietista (grau D), e a vacinação deve ser revista e completada, sobretudo contra bactérias encapsuladas e varicela [24]. Nas formas monogénicas, a imunossupressão ineficaz deve ser suspensa, mantendo IECA ou ARA e medidas de suporte (grau X, forte); os corticoides podem não ser eficazes na proteinúria da NPS [1, 24, 51]. A pressão arterial deve ser controlada para os alvos da KDIGO 2024 (secção 11.2), e a hipertensão é tratada pela nefrologia segundo a prática padrão [1, 87].

Nenhum destes fármacos tem indicação aprovada para a NPS ou a FSGS10; o seu uso para nefroproteção é, em regra, fora de indicação, com doses extrapoladas da hipertensão (indicação pediátrica aprovada) ou da DRC. A exceção é o ramipril em Portugal: o RCM de Triatec® inclui a nefropatia glomerular não diabética clinicamente manifesta com macroproteinúria igual ou superior a 3 g/dia, pelo que um adulto com nefropatia da NPS ou FSGS10 com esse grau de proteinúria fica dentro da indicação aprovada [95].

No Brasil, o enalapril (Renitec®), a losartana (Cozaar®) e a dapagliflozina (Forxiga®) têm registo ativo na ANVISA, com numerosos genéricos e similares, mas as bulas para o profissional não estiveram acessíveis, pelo que as doses brasileiras não constam da tabela [98]. A FDA e os RCM portugueses usam esquemas pediátricos diferentes para o enalapril e o lisinopril: a FDA define a dose inicial por quilograma (0,08 mg/kg até 5 mg), ao passo que os RCM portugueses de Renitec® e de Zestril® usam doses fixas por escalão de peso (2,5 ou 5 mg iniciais), com máximos de 20 e 40 mg; o RCM de Renitec® refere que a dose máxima estudada foi de 0,58 mg/kg (até 40 mg) num estudo de 110 crianças dos 6 aos 16 anos [88–91]. Para o ramipril, o máximo na hipertensão é de 10 mg/dia no RCM português e de 20 mg/dia no rótulo norte-americano, e o losartan pediátrico começa por 0,7 mg/kg (até 50 mg) nos EUA e por 25 ou 50 mg conforme o peso em Portugal [92–95]. As doses máximas pediátricas de IECA e ARA da tabela suplementar S8 da IPNA não estiveram acessíveis, e os valores apresentados são os dos rótulos.

Os iSGLT2 têm, na KDIGO 2024, recomendação forte nos adultos com DRC e TFG estimada igual ou superior a 20 mL/min/1,73 m² com ACR igual ou superior a 200 mg/g (1A), sugestão com TFG de 20 a 45 e ACR inferior a 200 mg/g (2B), continuação abaixo de 20 salvo intolerância ou início de substituição renal, e suspensão em jejum prolongado, cirurgia ou doença aguda grave [87]. A dose recomendada é de 10 mg uma vez por dia, coincidente na KDIGO e nos rótulos. Em comparação, os rótulos da dapagliflozina não recomendam iniciar o fármaco com TFG inferior a 25 mL/min/1,73 m² e não o estabelecem na DRC abaixo dos 18 anos, pelo que o início entre 20 e 25 mL/min/1,73 m² recomendado pela KDIGO fica fora das condições do rótulo [87, 96, 97]. O RCM europeu indica que não há experiência na DRC sem diabetes e sem albuminúria e que os doentes com albuminúria podem beneficiar mais [97]. Na NPS não há dados específicos; uma doente coreana com FSGS10 tratada com ARA e iSGLT2 (fármacos e doses não especificados) tinha função normal e razão proteína/creatinina de 2,0 g/g aos 6 meses, contra 4,6 g/g no diagnóstico, e um rapaz chinês com NPS manteve proteinúria nefrótica sob inibidor do SRAA e iSGLT2 [22, 54].

7.4. Doença renal avançada, diálise e transplante

Na doença renal terminal, a terapêutica de substituição renal inclui a consideração de transplante, cujos resultados são habitualmente favoráveis [1]. O PNDS considera rara a evolução para diálise ou transplante e confirma que a doença não recidiva no enxerto [20]. Foram descritos numerosos transplantes bem-sucedidos, sem doença anti-MBG de novo, porque a distribuição do colagénio IV é normal, e os doentes com NPS são considerados bons candidatos [4]. A SRNS genética não recidiva no enxerto, ao contrário da SRNS não genética, que recidiva rapidamente em cerca de 70% [18]. A IPNA recomenda teste genético antes do transplante para estimar o risco de recorrência (grau B), com recorrência de 0% numa coorte brasileira e de 7% numa europeia nas formas monogénicas, contra 24% e 50% nas não genéticas, e recomenda oferecer transplante às crianças com doença renal terminal por SRNS independentemente da causa (grau B) [24]. A doente norte-americana com FSGS10 recebeu um rim de dador falecido dois anos após a referenciação [6].

A escolha de dador vivo exige teste genético na SRNS genética (grau X, forte). Um candidato com variante patogénica ou provavelmente patogénica num gene dominante deve ser excluído, com ou sem sintomas (grau X, forte), o que se aplica a todos os familiares portadores da variante de LMX1B da família, dada a penetrância completa e a expressividade variável; nas formas dominantes desencoraja-se a doação por familiares do lado afetado, e um portador assintomático de variante de significado incerto só deve ser considerado após avaliação extensa e na falta de alternativa (grau C, fraca) [4, 18, 24]. Os familiares sem a variante familiar podem sair da vigilância [18].

7.5. Glaucoma e hipertensão ocular

O glaucoma da NPS é tratado segundo a prática oftalmológica padrão [1]. Segundo a EGS 2025, o tratamento inicial do glaucoma primário de ângulo aberto é a monoterapia hipotensora ou a trabeculoplastia laser como primeira linha, com terapêutica inicial mais intensiva se a pressão estiver na metade superior dos 20 mmHg ou a doença for grave (evidência alta, recomendação forte); os análogos das prostaglandinas são os fármacos mais eficazes e a primeira escolha médica (evidência alta, forte), sem diferença de redução da pressão entre formulações com e sem conservantes; a trabeculectomia com antifibróticos é a cirurgia recomendada [86]. No glaucoma juvenil de ângulo aberto, o tratamento médico é mais eficaz do que no congénito, mas a cirurgia é frequentemente necessária (40%–70%) [86]. Numa série australiana, uma doente com glaucoma de pressão normal diagnosticado aos 63 anos, já com escavação avançada, progrediu com envolvimento da visão central e foi submetida a trabeculectomia bilateral e hipotensores tópicos, com campos estáveis desde então; outro doente, com pressão máxima de 27 mmHg aos 33 anos, ficou controlado com timolol a 0,5% [19].

DPOC, doença pulmonar obstrutiva crónica. Nenhum dos dois fármacos tem indicação específica para a NPS; a indicação aprovada é o glaucoma de ângulo aberto e a hipertensão ocular. A escolha, a combinação e a cirurgia são decisões do oftalmologista segundo a EGS. O PNDS francês trata a hipertensão ocular e o glaucoma da NPS como os do glaucoma primário de ângulo aberto, com colírios hipotensores e trabeculoplastia laser ou cirurgia se a pressão não for controlada ou houver intolerância [20]. Como o mesmo protocolo desaconselha fortemente os bloqueadores beta nos doentes com fenómeno de Raynaud, a presença de sintomas vasomotores, frequentes na NPS, é um argumento a ponderar a favor de um análogo das prostaglandinas, já primeira escolha médica da EGS, em vez do timolol; a EGS refere ainda que o glaucoma com pressões menos elevadas pode ser mais comum em mulheres com desregulação vascular, como o fenómeno de Raynaud, associação não estudada na NPS [20, 86].

7.6. Ortopedia e reabilitação

Os sintomas articulares sem anomalia anatómica limitante (dor, instabilidade, bloqueio, estalidos, luxação ou redução da amplitude) tratam-se com analgésicos, fisioterapia, talas e ortóteses; as anomalias anatómicas, como contraturas e pterígios, recebem tratamento ortopédico padrão, incluindo correção cirúrgica, precedido de ressonância magnética para planear a intervenção; a coluna e a parede torácica ficam a cargo da ortopedia [1]. Uma revisão narrativa de 2026, com viés de publicação reconhecido pelos autores e seguimentos curtos, refere que a decisão cirúrgica se orienta pelos sintomas e pelo impacto funcional medido por escalas como o KOOS e a de Kujala, que a literatura favorece a intervenção precoce na criança com instabilidade patelar e que a cirurgia foi feita em 23%–63% dos casos das séries [30]. A indicação principal é a luxação patelar lateral recorrente, com ou sem dor. As técnicas descritas incluem o realinhamento de partes moles, a reconstrução do ligamento patelofemoral medial (com enxerto de gracilis em dupla banda sugerido para patelas pequenas), o ligamento de Leeds-Keio, o procedimento de Krogius-Lecène (com bons resultados a 26 anos), a quadricepsplastia para a contratura em extensão, a libertação capsular para o flexo e, nos casos avançados, a artroplastia parcial ou total, com componente patelar personalizado por espessura insuficiente; a artroscopia inicial permite ressecar o septo sinovial sagital, que pode voltar a formar-se [30]. As complicações descritas incluem rutura do tendão rotuliano, incluindo após anteriorização da tuberosidade tibial, dor persistente, instabilidade recorrente e roturas meniscais recorrentes após ressecção isolada do septo, e os piores resultados associaram-se à libertação lateral isolada, à transposição da tuberosidade e à quadricepsplastia de Judet bilateral [30].

No inquérito neerlandês, a cirurgia de 31 joelhos melhorou a dor em 87% e a função em 30%, com satisfação de 61% e insatisfação de 10%; após realinhamento patelar, a instabilidade persistiu em 40% dos joelhos, proporção que não diferiu da dos não operados, num estudo de nível de evidência IV [62]. Na família sueca, duas crianças fizeram estabilização patelar aos 11 e aos 13 anos [47]. No pé, o pé boto, o pé cavo, o calcaneovalgo, o astrágalo vertical congénito e o equino podem exigir libertação posteromedial precoce para obter um pé plantígrado [30]. Uma criança indiana com pé boto bilateral foi corrigida pelo método de Ponseti iniciado aos 2 meses, com cinco gessos e tenotomia percutânea bilateral do tendão de Aquiles, sem recidiva aos 6 meses [77]. No membro superior descrevem-se libertações de partes moles e excisão da cabeça do rádio, por vezes bilateral [30]. A fraqueza dos membros superiores, possivelmente por desuso secundário à contratura do cotovelo, beneficia de fisioterapia e não de tratamento de miopatia [1, 64]. O desporto adaptado é uma opção a considerar [1].

O PNDS francês propõe iniciar a abordagem articular logo no diagnóstico, mesmo antes dos 3 anos e sem queixas, porque a precocidade melhora os resultados funcionais, com cinesiterapia e ergoterapia ativas desde a primeira infância para fortalecer os músculos, limitar a instabilidade e compensar as limitações, mantidas no adulto para evitar o descondicionamento [20]. No joelho, recomenda o realinhamento da patela entre os 2 e os 3 anos, porque nos casos tardios as intervenções são mais extensas e o remodelado articular menor, com ecografia ou ressonância precoces se o exame não permitir avaliar a patela; não há consenso sobre a técnica mais eficaz, e a cirurgia faz-se «à la carte», por etapas: libertação lateral do retináculo e da cápsula; libertação do quadricípite, proximal, distal ou bipolar, para o centrar ou alongar na rigidez em extensão; alongamento dos isquiotibiais e capsulotomia posterior no flexo; divisão longitudinal do tendão rotuliano com transferência medial ou anteromedialização da tuberosidade tibial; plastia do vasto medial associada a reconstrução do ligamento patelofemoral medial poupando a fise; e osteotomia femoral ou modulação do crescimento para desvios residuais ou rotacionais. A ressecção precoce da plica pode, em teoria, bastar [20]. No cotovelo, a maioria dos doentes tem boa função sem cirurgia; a ressecção da cabeça do rádio no fim do crescimento pode melhorar a dor e a deformidade, mas não a mobilidade, e a reconstrução reserva-se ao flexo bilateral superior a 45° com repercussão na autonomia confirmada por avaliação ergoterapêutica, situação em que uma libertação anterior pode reduzir o flexo [20]. No pé, o objetivo é um pé plantígrado que permita marcha e calçado, com cirurgia relativamente precoce limitada a partes moles e transferências tendinosas para evitar osteotomias e artrodeses [20]. Os cornos ilíacos não exigem tratamento; a coxa valga, a rotação externa do fémur e a luxação da anca exigem tratamento precoce, a escoliose toracolombar vigilância e tratamento adaptado, e o ombro, em regra, apenas reabilitação [20].

7.7. Outros sistemas

A densidade mineral óssea reduzida, com osteoporose ou fraturas frequentes, não tem tratamento específico da NPS e segue o tratamento padrão de endocrinologia pediátrica ou de adultos, com o fármaco e a dose definidos pelo rótulo do medicamento escolhido [1]. A obstipação e a doença inflamatória intestinal recebem tratamento padrão, esta pela gastrenterologia [1]. Nas crises epiléticas, muitos antiepiléticos podem ser eficazes e nenhum foi demonstrado especificamente na NPS; a escolha cabe a um neurologista experiente, segundo o tipo de crise, com educação dos pais e cuidadores [1]. A sensibilidade reduzida à dor e à temperatura exige educação para evitar queimaduras e outras lesões, e as anomalias dentárias exigem acompanhamento por dentista [1]. O serviço social apoia a coordenação de consultas, equipamento e medicação [1].

O PNDS francês detalha a abordagem destes sistemas. As alterações ungueais não têm tratamento nem indicação cirúrgica; próteses ungueais podem servir fins estéticos, e o impacto psicológico, por vezes importante na adolescência, deve ser considerado [20]. A dor é avaliada desde o diagnóstico numa consulta de dor articulada com a MFR pediátrica ou de adultos, com medidas preventivas (antálgicos antes do esforço ou da atividade física, cinesiterapia, ergoterapia, ortóteses, hipnose); o paracetamol é o antálgico de uso ocasional, os AINE seguem as restrições da secção 7.8, e outras moléculas com possível ação antálgica, incluindo os canabinoides discutidos nas referências do protocolo, só se consideram por decisão e com seguimento de um médico de um centro de dor que conheça a NPS [20]. Uma neuropatia suspeita é estudada e seguida pela neurologia pediátrica ou de adultos [20]. O fenómeno de Raynaud trata-se como habitualmente, com proteção contra o frio e a humidade (luvas de seda, mitenes, meias quentes), evicção do contacto com objetos frios, das mudanças bruscas de temperatura e dos traumatismos locais, e abstenção de tabaco e de bloqueadores beta [20].

No osso, o PNDS propõe suplemento de vitamina D conforme a 25-hidroxivitamina D do balanço inicial e, perante osteoporose densitométrica, sobretudo com fraturas espontâneas ou de baixa energia, parecer de um perito em doenças ósseas para decidir caso a caso um tratamento antiosteoporótico, sem dados específicos na NPS [20]. Nos dentes, recomenda higiene oral desde a primeira infância, com escovagem feita pelos pais e depois supervisionada, dentífrico fluoretado, verniz de flúor e selantes de fissuras, e consultas de medicina dentária duas a quatro vezes por ano desde a erupção dos primeiros dentes, com referenciação hospitalar se necessário [20]. O apoio psicológico acompanha as etapas de transição (entrada na escola, adolescência, orientação profissional, vida de casal, projeto parental), atende à vivência de rejeição social na infância e aos sentimentos de culpa dos pais, inclui avaliações regulares e referenciação a pedopsiquiatria ou psiquiatria perante sinais de PHDA ou depressão, e pode completar-se com sessões de educação terapêutica dedicadas às malformações dos membros ou ao «olhar dos outros» [20]. Os sintomas digestivos e auditivos são orientados para gastrenterologia e otorrinolaringologia [20].

O PNDS não indica doses; os esquemas seguintes são os dos RCM portugueses, aplicados por extrapolação da indicação geral de cada medicamento.

7.8. Agentes e situações a evitar

O uso crónico de AINE deve ser evitado pelo efeito deletério na função renal [1]. O PNDS é mais restritivo: proscreve os AINE e os outros nefrotóxicos perante atingimento renal e, sem ele, só os admite após parecer da nefrologia pediátrica ou de adultos, em tratamento curto, na ausência de síndrome nefrótica e de desidratação e sem associação a outro nefrotóxico ou a fármacos vasoativos como os IECA e os ARA; desaconselha ainda o tabaco e os bloqueadores beta nos doentes com fenómeno de Raynaud [20]. Nas formas monogénicas estabelecidas, devem evitar-se a prednisolona e a prednisona ineficazes e não se devem iniciar inibidores da calcineurina (secção 7.1) [18, 24]. A combinação de IECA, ARA e inibidor direto da renina deve ser evitada, e os inibidores do SRAA devem ser suspensos perante depleção de volume, lesão renal aguda, hipercaliemia ou vómitos e diarreia frequentes [24, 87]. O timolol oftálmico está contraindicado na asma e nas outras situações descritas na secção 7.5 [100]. O uso cauteloso de diuréticos, vitamina D e hormona tiroideia faz parte das recomendações gerais da SRNS genética [18].

7.9. Perioperatório e transição

Antes de qualquer cirurgia ortopédica ou fisioterapia intensiva, a ressonância magnética das articulações identifica as anomalias ósseas e das partes moles e permite planear a técnica [1, 30]. A dapagliflozina deve ser suspensa pelo menos 3 dias antes de cirurgia ou jejum prolongado [96], e a KDIGO 2024 recomenda suspender os iSGLT2 em cirurgia e doença aguda grave [87]. A transição da pediatria para os serviços de adultos deve manter a vigilância renal e oftalmológica anual, a contraceção nas mulheres sob inibidores do SRAA e o aconselhamento genético dos jovens adultos afetados ou em risco [1, 24]. O PNDS prevê, no fim da adolescência, uma consulta de transição no centro de referência ou de competência, com orientação profissional, DXA de referência e audiograma, para evitar a interrupção do seguimento [20]. Em situação de urgência, a equipa deve ser informada do diagnóstico, das malformações e de um eventual atingimento renal ou ocular, bem como de todas as terapêuticas em curso (renais, oculares, antálgicas), com atenção ao controlo da dor; o boletim de saúde ou o registo clínico eletrónico servem de documento de ligação e devem acompanhar o doente, e o PNDS não define um cartão de urgência próprio [20].

7.10. Estado regulamentar comparado

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a NPS ou a FSGS10 nos EUA, na União Europeia ou em Portugal. A única alteração regulamentar recente com aplicação potencial é a aprovação pela Food and Drug Administration (FDA), a 13 de abril de 2026, de uma extensão de indicação do esparsentano (sparsentan; Filspari®), um antagonista duplo do recetor da endotelina e do recetor da angiotensina, para a glomerulosclerose segmentar e focal [104]. A data PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) inicial de 13 de janeiro de 2026 foi prorrogada para 13 de abril de 2026 por uma alteração substancial ao pedido, segundo o promotor; a data de aprovação confirma-se na base oficial Drugs@FDA [104].

UPCR, razão proteína/creatinina urinária; REMS, Risk Evaluation and Mitigation Strategy. Para a glomerulosclerose segmentar e focal, o rótulo norte-americano prevê, acima de 50 kg, 400 mg por via oral uma vez por dia, aumentados para 800 mg após 14 dias conforme a tolerância, e, até 50 kg, 200 mg aumentados para 400 mg; os inibidores do SRAA e os antagonistas da endotelina devem ser suspensos antes do início, as aminotransferases e a bilirrubina medidas antes e a cada 3 meses, o fármaco não iniciado com aminotransferases superiores a 3 vezes o limite superior do normal, a gravidez excluída antes do início, e os inibidores potentes do CYP3A evitados; após interrupção, pode retomar-se com 50% da dose e titular ao fim de 14 dias [104]. Os comprimidos tomam-se inteiros com água antes da refeição da manhã ou da noite, e podem ser triturados em água; hipotensão, lesão renal aguda, hipercaliemia e retenção de líquidos são advertências do rótulo, e elevações de ALT ou AST de pelo menos 3 vezes o limite superior ocorreram em até 3,5% dos doentes [104].

7.11. Ensaios clínicos

Não há ensaio de intervenção registado para a NPS ou para LMX1B no ClinicalTrials.gov; a pesquisa por condição devolveu dois estudos observacionais, um estudo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo do NIH (NCT00001641, concluído) e o registo britânico RaDaR de doenças renais raras (NCT06065852, em recrutamento, que inclui a NPS e a glomerulosclerose segmentar e focal) [106]. Uma pesquisa negativa num registo não prova a inexistência de estudos fora dele.

As doses do DUPLEX foram, acima de 50 kg, esparsentano 400 mg aumentados para 800 mg ou irbesartan 150 mg aumentados para 300 mg, e, até 50 kg, 200 a 400 mg ou 75 a 150 mg; a idade média foi de 42 anos, a TFG estimada basal de cerca de 63 mL/min/1,73 m² e a UPCR geométrica basal de cerca de 3,1 g/g [104]. O ensaio falhou o desfecho primário de função renal e mostrou apenas um efeito antiproteinúrico, perdido após a suspensão; uma redução relativa de 22% da proteinúria deve ler-se sobre um valor basal de 3,1 g/g e não equivale a benefício demonstrado na sobrevida renal. O teste genético não foi feito por rotina, o rótulo não apresenta resultados por gene e não há dados publicados de doentes com LMX1B no ensaio, pelo que qualquer aplicação à NPS é extrapolação; os resultados de ensaios diferentes não se comparam indiretamente.

7.12. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

No estudo de Regensburg, o bortezomib, inibidor do proteassoma aprovado no mieloma múltiplo, prolongou in vitro (10 µM) a semivida das proteínas LIM mutadas e, administrado em dias alternados a ratinhos com inativação podocitária induzível de um alelo e o outro alelo com a variante LIM, reduziu de forma marcada a proteinúria ao 7.º dia, sem toxicidade renal observada; os autores propõem estudar os inibidores do proteassoma, idealmente com entrega dirigida ao podócito, e não há estudo humano [43]. No relato chinês, a biópsia mostrava imaturidade glomerular focal, células espumosas, apagamento pedicelar difuso e MBG heterogénea de padrão semelhante ao Alport; a albumina subiu de 28,8 para 39,4 g/L e a creatinina manteve-se entre 54 e 63 µmol/L, e a dose de ciclosporina não consta do resumo [54]. Este resultado, num único doente sem controlo, diverge da recomendação da IPNA e não justifica o uso por rotina. Se for considerado num doente concreto, a dose de referência na criança é a da KDIGO 2025 para a SRNS, aplicada por extrapolação: 5 mg/kg/dia em duas tomas orais, com nível de vale às 12 horas de 60–150 ng/mL, suspensão sem resposta parcial aos 6 meses e manutenção de pelo menos 12 meses se houver resposta [25]. O RCM da ciclosporina (Neoral®, Sandimmun Neoral® noutros países europeus), citado em comparação, inclui a síndrome nefrótica corticodependente e corticorresistente por glomerulopatia primária, incluindo a glomerulosclerose segmentar e focal, e difere da KDIGO na criança: na indução, com função renal normal exceto a proteinúria, 6 mg/kg/dia na criança (5 mg/kg/dia no adulto, dose usada no adulto na ausência de dose de diretriz consultada), em duas tomas orais, sem exceder estes valores; doseamentos só ocasionais, em situações específicas, sem alvo de vale; com função renal diminuída, dose inicial não superior a 2,5 mg/kg/dia; associação a corticoide em dose baixa se o efeito for insuficiente; suspensão se não houver melhoria após 3 a 6 meses; e redução lenta até à dose mínima eficaz na manutenção [25, 108]. A indicação do rótulo refere-se a glomerulopatias primárias; numa forma monogénica como a NPS ou a FSGS10, o uso contraria a recomendação da IPNA e é uma extrapolação, e a IPNA recomenda, se houver remissão sob imunossupressão numa forma genética, rever a patogenicidade da variante [24]. O RCM alerta para a dificuldade de detetar a nefrotoxicidade da ciclosporina na síndrome nefrótica, com alterações estruturais renais descritas sem subida da creatinina [108]. Foram publicadas como pré-impressões no bioRxiv em 2026 (Amano e colaboradores; Moss e colaboradores), sem revisão por pares, a demonstração de manifestações tecido-específicas de uma variante de doente em ratinho e a associação da perda de lmx1ba no peixe-zebra a artrose precoce; não constituem evidência clínica.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A NPS e a FSGS10 transmitem-se de forma autossómica dominante [1, 5]. Na coorte britânica, a doença foi herdada em 87,5% (105/120) dos doentes e esporádica em 12,5% (15/120), e não se observaram casos de não penetrância nem de mosaicismo germinativo [12]; no sudeste da Austrália, 9 de 52 casos (17%) eram esporádicos [19]. Cada filho de um afetado tem um risco de 50% de herdar a variante [1]. A penetrância nos heterozigotos é completa, mas a expressividade é tão variável entre familiares que nem a história familiar nem a presença da variante permitem prever a gravidade, incluindo o risco renal [1, 11].

8.2. Avaliação dos progenitores e mosaicismo

Se o probando tem diagnóstico molecular e aparenta ser um caso isolado, os pais devem fazer o teste da variante, quer para estimar o risco de recorrência, quer para iniciar a sua própria vigilância renal e ocular; se a variante não for conhecida, os pais devem ser examinados, porque manifestações ligeiras passam facilmente despercebidas, e uma história familiar aparentemente negativa só se confirma com avaliação clínica e/ou molecular dos pais [1]. Se a variante não for encontrada em nenhum dos pais, a explicação é uma variante de novo ou um mosaicismo parental gonadal ou somático e gonadal [1]. Numa série italiana de 20 doentes, o mosaicismo somático foi demonstrado em dois progenitores clinicamente não afetados, os primeiros casos descritos de transmissão de um alelo mutado de LMX1B a partir de um progenitor em mosaico [49]. O ADN de leucócitos pode não detetar o mosaicismo somático e não deteta o exclusivamente gonadal, e um progenitor com mosaicismo somático pode ter fenótipo ligeiro ou mínimo [1]. Se o probando tem uma translocação que interrompe o gene, deve fazer-se o cariótipo dos pais [1]. O PNDS lembra que o teste dos pais deve ser precedido de exame clínico dirigido a sinais mínimos e que, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, os irmãos de um doente devem ser pelo menos examinados mesmo quando a variante parece de novo; na série britânica, 87,5% (105/120) dos doentes tinham herdado a doença [12, 20].

8.3. Teste em cascata e avaliação de menores

O GeneReviews considera apropriado clarificar o estado genético dos familiares em risco aparentemente assintomáticos, mais velhos e mais novos, para iniciar cedo a vigilância renal e oftalmológica: teste molecular se a variante familiar for conhecida e, se não for, pressão arterial, urina tipo II, razão albumina/creatinina na primeira urina da manhã e rastreio do glaucoma [1]. Nas crianças, o teste justifica-se porque há benefício médico na infância, dado que a vigilância renal começa no nascimento [1, 12]. A IPNA recomenda pesquisar proteinúria nos irmãos de crianças com SRNS mesmo antes do teste genético (grau C), e o GeneReviews da SRNS genética aconselha oferecer pesquisa de proteinúria aos familiares em primeiro grau sem esperar pela confirmação molecular [18, 24]. Os familiares sem a variante familiar podem sair da vigilância [18]. Na FSGS10, o rastreio familiar identificou microalbuminúria de 60 mg/dia numa criança de 7 anos [10]. As implicações para a doação renal estão na secção 7.4.

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; as manifestações do feto não são previsíveis nem pela história familiar nem pela presença da variante, e as perspetivas sobre o uso destes testes diferem entre pessoas e famílias, pelo que a decisão é pessoal [1]. A biópsia das vilosidades coriónicas permite o diagnóstico no primeiro trimestre, por haplótipos ou pela variante familiar [4]; o primeiro diagnóstico molecular pré-natal, publicado em 1999, usou cinco marcadores de ADN flanqueantes de LMX1B [14]. Segundo a entrada OMIM, a maioria das famílias pede diagnóstico pré-natal na esperança de prever a gravidade, o que nenhum teste permite [14]. A ecografia pode detetar pé boto, outras anomalias dos membros, grandes cornos ilíacos ou patela ausente, sobretudo no terceiro trimestre, e o primeiro diagnóstico pré-natal ecográfico da NPS baseou-se nos cornos ilíacos [1, 30, 76]. Quando o diagnóstico molecular não está confirmado num afetado, o GeneReviews sugere o armazenamento de ADN [1]. Nas famílias com alterações reguladoras, o teste pré-natal exige o mesmo método que identificou a alteração no probando (genoma, sequenciação dirigida dos LARM ou análise de rearranjos) [23]. Em França, a interrupção médica da gravidez após diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação só são autorizados, após parecer de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, para doença de particular gravidade e incurável, pelo que o PNDS recomenda responder caso a caso, segundo o pedido, a situação pessoal e a gravidade das complicações; como os sinais mais frequentes não são visíveis na ecografia ou o são muito tarde, o diagnóstico pré-natal depende da análise molecular da variante familiar, identificada previamente, numa amostra obtida por biópsia das vilosidades coriónicas (ou por amniocentese, técnica também apresentada na consulta pré-concecional) [20].

8.5. Gravidez e lactação

A função renal anormal pode surgir ou agravar-se na gravidez [1]. Na série britânica, 29% (14/48) das mulheres que tinham engravidado desenvolveram pré-eclâmpsia, incidência que os autores consideram superior à da população geral, e o envolvimento renal limitado à gravidez explicou a diferença entre os 37,5% e os 25% de envolvimento renal [4, 12]. Uma primigesta indiana de 31 anos, sem diagnóstico prévio, teve proteinúria às 16 semanas e anasarca às 20 semanas, com proteinúria de 11 g/dia; teve morte fetal às 22 semanas e trombose da veia renal esquerda e da veia cava inferior quatro dias depois, tratada com anticoagulação; sob ARA e sem imunossupressão, a proteinúria desceu para 700 mg/dia aos 2 anos [78]. Uma multigesta de 35 anos teve dissecção espontânea de artéria coronária no trabalho de parto [71]. A maioria das grávidas com NPS chega ao termo sem complicações major, e uma lesão renal precoce pode simular pré-eclâmpsia [30].

O PNDS francês organiza a gravidez em três tempos. Antes da conceção, a doente deve ser vista pela nefrologia (balanço renal e plano de vigilância próxima), pela oftalmologia (pressão intraocular), pela genética, com o parceiro, e, depois destas, por um obstetra de medicina materna, que discute o seguimento, procura outros fatores de risco de pré-eclâmpsia e explica as técnicas de diagnóstico pré-natal se este tiver sido proposto [20]. Desde o início da gravidez, o seguimento faz-se numa maternidade de nível 2 ou 3, com nefrologista e oftalmologista informados, nova consulta de genética e, se o casal o desejar, discussão do diagnóstico pré-natal com o centro de diagnóstico pré-natal; o obstetra vigia a pressão arterial e a proteinúria e hematúria desde o início, referencia à nefrologia logo que surja proteinúria e procura os outros fatores de pré-eclâmpsia (nuliparidade, doação de ovócitos, gravidez múltipla, idade superior a 35 anos, diabetes, obesidade, história familiar). O PNDS cita a pré-eclâmpsia em 14 de 48 mulheres britânicas (29%, contra 5% na população geral) e a estreiteza da bacia que levou a cesariana em 7 de 48, achado não descrito noutras séries [20]. O artigo original refere sete mulheres com cesariana por bacia estreita sem indicar o denominador, pelo que a fração de 7 em 48 resulta da leitura do PNDS [12]. A ecografia, feita por um ecografista de referência, procura pterígios do cotovelo, pé boto e cornos ilíacos no feto; se a mãe tiver nefropatia, pelo risco de restrição do crescimento fetal, propõe-se uma ecografia suplementar por volta das 26 semanas com Doppler uterino, adaptando depois a vigilância ao crescimento [20]. No fim da gravidez, a equipa pediátrica da maternidade é avisada para um exame atento do recém-nascido na sala de partos e no internamento, e oferece-se apoio psicológico aos futuros pais [20].

Recomenda-se urina tipo II e medição da pressão arterial frequentes durante a gravidez [1]. Os IECA devem ser revistos idealmente antes da conceção, ou logo que a gravidez seja reconhecida, para transição para uma alternativa, dados os efeitos adversos fetais [1]. Todos os inibidores do SRAA da secção 7.3 têm aviso em caixa de toxicidade fetal no rótulo da FDA, e o RCM português do enalapril contraindica-o no 2.º e 3.º trimestres e manda interrompê-lo imediatamente quando se diagnostica a gravidez [88–90, 92]. O esparsentano tem toxicidade embriofetal com exclusão de gravidez antes do início, e a dapagliflozina não é recomendada no 2.º e 3.º trimestres [97, 104]. Na lactação, o RCM português não recomenda o enalapril no aleitamento de pré-termos e nas primeiras semanas após o nascimento, e admite-o numa criança mais velha se a terapêutica for necessária e a criança vigiada [89]; os rótulos norte-americanos do lisinopril e do esparsentano desaconselham a amamentação, tal como o da dapagliflozina [90, 96, 104]. O serviço MotherToBaby, referido pelo GeneReviews, informa sobre a medicação na gravidez [1].

8.6. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve ser feito por profissionais de genética e incluir o heredograma, a natureza da doença, o modo de herança e as suas implicações [1]. O momento ideal para discutir os riscos e as opções reprodutivas é antes da gravidez, e deve oferecer-se aconselhamento aos adultos jovens afetados ou em risco [1]. Os pontos específicos da NPS são a imprevisibilidade da gravidade em cada filho, o risco renal e ocular que justifica a vigilância de todos os portadores independentemente da gravidade esquelética, o risco obstétrico renal e hipertensivo, a teratogenicidade dos fármacos nefroprotetores, a exclusão dos portadores como dadores renais e, nas famílias com alterações reguladoras, a incerteza sobre o risco renal e ocular, que mantém a indicação de vigilância [1, 23, 24]. O PNDS francês recomenda que o anúncio do diagnóstico se faça numa consulta dedicada, em binómio com um geneticista quando o teste foi pedido por outro especialista, de preferência com um psicólogo, abrangendo as características da doença, a necessidade de um balanço extra-ungueal e extra-esquelético, o plano de seguimento, os profissionais envolvidos, o modo de transmissão, a associação de doentes e os apoios sociais; segue-se uma carta de síntese ao médico assistente, aos correspondentes e ao doente ou aos pais, e uma segunda consulta algumas semanas depois para retomar a informação e apresentar a equipa [20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A estimativa de 1/50 000 implicaria cerca de 6000 afetados nos EUA, número muito superior ao dos doentes identificados, o que pode refletir subdiagnóstico, com famílias não diagnosticadas durante gerações, ou uma frequência real mais baixa [4]. O valor de 2/100 000 que o GeneGuidance apresenta é a conversão direta da estimativa do GeneReviews e não cobre a FSGS10, para a qual não há estimativa de frequência populacional [9]. Nenhuma das fontes mede a incidência ao nascimento com verificação genética.

9.2. Coortes por região e efeito fundador

Os dados clínicos vêm sobretudo da Europa, dos EUA, da Austrália e do Japão: a coorte britânica de 123 doentes [12], a francesa de 55 famílias, com doentes da Bélgica, da Suíça, de Espanha, da Austrália e dos EUA [21], as neerlandesas de 106 indivíduos, 95 radiografias de joelho e 139 inquéritos [57, 61, 62], a italiana de 20 doentes [49], a família sueca com inversão [47], a família dinamarquesa com discinesia [68], as norte-americanas de Pittsburgh, de Baltimore e do Michigan [4, 33, 66, 69], a australiana [19] e a japonesa [11]. Relatos de caso da Coreia do Sul, da China, de Hong Kong, da Índia, da Malásia, do Canadá e da Bélgica alargam a diversidade de origens, mas não permitem estimar frequências [22, 52–55, 78, 81, 85].

As variantes recorrentes da série francesa tinham origens diferentes e não sugeriam efeito fundador, com exceção da p.(Asp106Ala), presente em duas famílias espanholas não relacionadas [21]. As fontes consultadas não descrevem populações fundadoras com frequência aumentada de NPS. Na FSGS10, a p.(Arg246Gln) foi descrita em duas famílias da coorte internacional de Paris, numa doente norte-americana e numa família coreana, distribuição compatível com recorrência mutacional do resíduo; a ausência de haplótipo fundador não foi estudada [6, 10, 22]. A frequência de glaucoma na população geral varia com a ascendência, sendo a etnia não caucasiana, sobretudo negra, um fator de risco, mas as séries de NPS não estimam o risco de glaucoma por ascendência [19, 86].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência da NPS em Portugal nem no Brasil, o que não demonstra a inexistência desses dados. Foram identificados dois relatos portugueses de 2026. O primeiro, da Unidade Local de Saúde de São João (Porto) e do Hospital do Divino Espírito Santo de Ponta Delgada, descreve uma mulher de 59 anos com NPS e a variante c.178C>T p.(Gln60Ter) de LMX1B (secção 10.3) [110]. O segundo, da Unidade Local de Saúde de Coimbra, membro da ERN BOND, descreve envolvimento vascular, mas só os metadados estiveram acessíveis [72]. Do Brasil, Richieri-Costa descreveu em 1991 uma família de três gerações com quatro afetados, três com pterígio antecubital, dois com proteinúria e um com fenda labiopalatina [14]; a IPNA cita ainda uma coorte brasileira de transplante pediátrico por SRNS com recorrência de 0% no enxerto nas formas monogénicas, dado da SRNS em geral e não específico de LMX1B [24]. No Brasil, os IECA, os ARA e a dapagliflozina usados na nefroproteção têm registo ativo na ANVISA (secção 7.3) [98].

9.4. Populações especiais

Na criança, a vigilância renal começa no nascimento e a oftalmológica logo que a criança coopere com o exame, e os programas japoneses de rastreio urinário mostram que a nefropatia pode ser detetada aos 3 anos [1, 11]. Na grávida, o risco de pré-eclâmpsia e de agravamento da proteinúria exige vigilância obstétrica e nefrológica (secção 8.5) [12]. Depois dos 40 anos, a nefropatia clinicamente evidente e o glaucoma tornam-se mais frequentes [12]. Na FSGS10, a doença pode surgir na idade adulta tardia, como nas doentes de 52 e de 65 anos com p.(Arg246Gln) [5, 6, 22]. A massa muscular baixa obriga a interpretar a creatinina com cautela em todas as idades [4].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

Três redes europeias de referência cobrem a doença: a ERN BOND, para as doenças ósseas raras; a ERKNet, para as doenças renais raras, incluindo as glomerulopatias hereditárias e a SRNS; e a ERN-EYE, para as doenças oculares raras [26–28]. A Nail Patella Syndrome Worldwide, associação de doentes sediada nos EUA com membros de vários países, publica um boletim e uma brochura médica, e a Nail-Patella Syndrome (UK) serve o Reino Unido; ambas estão listadas pela National Organization for Rare Disorders (NORD) [111, 112]. O antigo domínio da associação norte-americana, citado em artigos de 2009, já não lhe pertence e não deve ser usado como fonte de informação [111]. O registo britânico RaDaR de doenças renais raras inclui a NPS e a glomerulosclerose segmentar e focal [106]. A base de dados de variantes LOVD de LMX1B, o HGMD e o ClinVar são as bases locus-específicas e gerais de variantes [1].

Em França, o PNDS da HAS de 2020 coloca o seguimento num centro de referência ou de competência de doenças raras das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas (filière AnDDI-Rares) ou das doenças ósseas constitucionais (filière OSCAR), coordenado em regra pelo geneticista clínico, em ligação com o médico assistente, que confirma o diagnóstico no centro, participa na coordenação e assegura a vigilância das complicações; o atingimento dentário pode ser seguido na rede de centros de doenças raras orais e dentárias O-Rares (filière TETECOU) [20]. O centro fornece ao médico assistente os elementos para o protocolo de cuidados de doença de longa duração (ALD), e os assistentes sociais apoiam os pedidos à Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH): na escola, acompanhante de alunos com deficiência (AESH), subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH), projeto de acolhimento individualizado (PAI), projeto personalizado de escolarização (PPS) ou unidade localizada de inclusão escolar (ULIS), sem fechar a criança na doença; no adulto, adaptação do posto de trabalho pela medicina do trabalho, reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH), cartões de mobilidade-inclusão, subsídio de adulto com deficiência (AAH), prestação de compensação da deficiência (PCH) e, em situações complexas, a equipa de ligação para deficiências raras (ERHR) [20]. A associação francesa de doentes, Association du syndrome Nail-Patella, participou na revisão do PNDS e é proposta a todas as famílias desde o diagnóstico, com a decisão deixada ao doente e aos pais [20]. Na infância, o médico da proteção materno-infantil e o médico escolar participam na resolução das dificuldades médico-sociais, e o seguimento inclui fisioterapeuta e ergoterapeuta, médico de MFR ou reumatologista conhecedor da doença e um médico de referência num centro de dor [20].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome nefrótica corticorresistente como primeira manifestação de NPS de novo

Nakata e colaboradores descreveram em 2017 uma mulher japonesa de 24 anos referenciada por dor no joelho com 12 meses de evolução [51]. Aos 7 anos tivera síndrome nefrótica, e a biópsia renal levou ao diagnóstico de glomerulosclerose segmentar e focal primária: a microscopia ótica mostrava lesões glomerulares focais, a imunofluorescência IgM e C3 fracamente positivos nas lesões segmentares, e a microscopia eletrónica espessamento irregular ligeiro da MBG, podócitos tumefactos com apagamento parcial dos pedicelos, sem áreas eletrolucentes nem depósitos densos (figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5363042/figure/Fig1/). A síndrome nefrótica agravou-se progressivamente sem edema. A partir dos 18 anos recebeu corticoides, sem resposta; a ciclosporina foi suspensa ao fim de uma semana por fadiga, e os corticoides foram reduzidos com proteinúria de 4–6 g/24 h [51].

Aos 24 anos, o exame mostrou unhas pouco desenvolvidas e córneas pequenas, com pressão intraocular normal, e a radiografia e a tomografia computorizada revelaram patelas hipoplásicas, luxação dos cotovelos e cornos ilíacos (figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5363042/figure/Fig2/). As análises mostraram proteínas totais de 4,8 g/dL, albumina de 2,8 g/dL, creatinina de 1,01 mg/dL, TFG estimada de 45 mL/min/1,73 m² e proteinúria de 7,67 g/g de creatinina, sem hematúria, com serologias de causas secundárias negativas. O estudo genético identificou a variante heterozigótica de splicing LMX1B c.819+1G>A, no primeiro nucleótido do intrão 5, ausente nos dois progenitores, ou seja, de novo (figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5363042/figure/Fig3/); o artigo não indica o transcrito, mas a mesma variante corresponde a NM_001174147.2:c.819+1G>A, classificada como patogénica no ClinVar [8, 51, 56]. Não se repetiu a biópsia, por atrofia renal (rim de 9 cm com adelgaçamento do parênquima), e os corticoides foram suspensos gradualmente sem agravamento da síndrome nefrótica [51]. A doente corresponde ao caso 13 da série japonesa de Harita, com doença renal crónica de estádio 4 aos 25 anos no último seguimento [11].

Os autores atribuíram o atraso diagnóstico de 17 anos a três fatores: a síndrome nefrótica precedeu os sinais ortopédicos evidentes, não havia história familiar, e a histologia da fase inicial era inespecífica [51]. O caso ilustra a recomendação atual de procurar manifestações extrarrenais e fazer teste genético em toda a SRNS pediátrica antes de prolongar a imunossupressão [24, 25]. A corticoterapia e a ciclosporina que a doente recebeu antes do diagnóstico não correspondem à conduta recomendada para uma forma monogénica, que é a suspensão da imunossupressão e a manutenção da inibição do SRAA; a única terapêutica que os autores referem como indicada é o IECA para reduzir a proteinúria [24, 51].

10.2. Caso complementar: FSGS10 a simular doença de Fabry

Pinto e Vairo e colaboradores descreveram em 2020 uma mulher norte-americana de 65 anos com hipertensão desde os 58, sob ARA, edema e doença renal crónica, com creatinina de 1,1–1,2 mg/dL e proteinúria marcada [6]. A primeira biópsia mostrou glomerulosclerose segmentar e focal e figuras de mielina focais nos podócitos, mas a sequenciação de GLA foi negativa e não havia exposição a sílica, amiodarona ou hidroxicloroquina; a mãe tivera glomerulosclerose segmentar e focal aos 69 anos e falência renal dois anos depois. Quatro anos mais tarde, na Mayo Clinic, não havia sinais de Fabry, as ressonâncias cardíaca e cerebral eram normais, a atividade leucocitária de alfa-galactosidase A era de 35,3 nmol/h/mg e o liso-Gb3 de 0,4 ng/mL, a creatinina subira para 1,9 mg/dL e a proteinúria era de 6162 mg/24 h. A segunda biópsia mostrava esclerose global em 30% dos glomérulos, esclerose segmentar com capping podocitário, duplicação focal da MBG, atrofia tubular e fibrose intersticial de cerca de 25%, e, na microscopia eletrónica, figuras de mielina apenas nos podócitos, apagamento pedicelar de cerca de 30% e ausência de fibrilhas de colagénio na MBG (figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7424659/figure/Fig1/). O exoma do tecido renal identificou NM_002316.3:c.737G>A p.(Arg246Gln) (= NM_001174147.2:c.737G>A no transcrito MANE), confirmada como germinativa no sangue, e a doente foi transplantada de dador falecido dois anos após a referenciação [6]. O caso mostra que, na FSGS10, a ausência das alterações típicas da MBG não afasta LMX1B e que as figuras de mielina não são específicas de Fabry.

10.3. Caso português: diagnóstico na idade adulta em consulta de reumatologia

Sebastião, Rato e Costa descreveram em 2026 uma mulher portuguesa de 59 anos referenciada à consulta de reumatologia por gonalgia mecânica bilateral, sem antecedentes pessoais nem familiares relevantes [110]. As patelas eram impalpáveis bilateralmente, com amplitude do joelho preservada; havia camptodactilia bilateral do quinto dedo e hipoplasia das unhas dos polegares, e o cotovelo tinha défice de extensão de cerca de 20° e limitação da pronossupinação bilateral, alterações que a doente referia desde a primeira infância. A bioquímica, incluindo marcadores inflamatórios e função renal, a razão proteína/creatinina em amostra de urina e o sedimento urinário eram normais. As radiografias mostraram hipoplasia patelar grave bilateral com tuberosidades tibiais proeminentes e osteofitose do compartimento lateral, hipoplasia e subluxação bilateral da cabeça do rádio, e cristas ilíacas alargadas com espinhas ilíacas anteriores proeminentes (figura 1 do artigo, painéis A a F, na legenda publicada: https://doi.org/10.1007/s10067-026-08102-1; a imagem não foi observada diretamente). O estudo molecular identificou a variante heterozigótica patogénica c.178C>T p.(Gln60Ter) no exão 2 de LMX1B, sem transcrito indicado; na numeração NM_002316.3 da série francesa, a mesma descrição corresponde à variante truncante p.(Gln60Ter), que no estudo de Pittsburgh se associou a envolvimento renal em apenas um de nove portadores [4, 21, 110]. Foi recomendado rastreio oftalmológico [110].

O caso mostra que a NPS pode chegar à idade adulta sem diagnóstico quando a história familiar é negativa e as queixas são só articulares, e que o exame das unhas e dos cotovelos numa gonalgia com patelas impalpáveis basta para a suspeita. Os números citados na discussão do artigo (nefropatia em 40%–60%, glaucoma ou hipertensão ocular em cerca de 50%) vêm de revisões e são superiores aos das séries primárias da secção 3; a vigilância recomendada é a da secção 11, com urina e pressão arterial anuais além do rastreio oftalmológico [1, 12].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico vital e funcional depende sobretudo do rim, do olho e das articulações. A nefropatia raramente é significativa antes da quarta década e, a partir daí, contribui para o aumento da mortalidade [3]. A proporção de doentes que chegam a doença renal terminal varia entre 3% (3/123) na série britânica, 1 em 108 na neerlandesa, menos de 5% na japonesa e cerca de 15% nas séries mais antigas de Meyrier e Looij; o estudo de Pittsburgh não encontrou nenhum caso entre 57 doentes [4, 11, 12]. A maioria dos doentes tem um declínio lento da filtração, cerca de duas vezes o esperado para a idade, com proteinúria baixa não progressiva, ao passo que 5%–10% têm proteinúria nefrótica desde a infância ou o adulto jovem e progridem para falência renal [4, 31]. Os preditores de progressão são a presença e a gravidade da proteinúria, sobretudo moderada a maciça na infância, e as variantes do homeodomínio; a histologia precoce não prediz o prognóstico [1, 11]. Nas SRNS genéticas pediátricas em geral, a doença renal terminal ocorreu em 71%–74%, contra 4%–29% nas não genéticas, com sobrevida renal mediana de 45–48 meses contra 58–205 meses, valores de coortes de SRNS e não de NPS, em que a progressão é menos frequente [24]. Na FSGS10, a progressão para doença renal terminal é frequente nas famílias descritas, com idades de 36 a 70 anos na família F, e o prognóstico renal da p.(Arg246Gln) é descrito como pior do que o da nefropatia da NPS típica [6, 10]. O transplante tem bons resultados e a doença não recidiva no enxerto [1, 18].

O glaucoma e a hipertensão ocular afetam cerca de 29% dos doentes com mais de 40 anos e são tratáveis, o que justifica o rastreio [12]. A artrose precoce do joelho e do cotovelo limita progressivamente a função, e a instabilidade patelar persiste em cerca de 40% dos joelhos após realinhamento [1, 31, 62]. O risco de fratura está aumentado, com densidade mineral óssea inferior na anca [66]. Na família sueca seguida durante 9 anos com exame clínico, urina e exame oftalmológico anuais, nenhum dos cinco afetados desenvolveu nefropatia nem envolvimento ocular, e todos tinham baixa estatura de grau variável [47].

11.2. Vigilância

Os intervalos de vigilância renal concordam entre fontes: o GeneReviews, Sweeney e colaboradores, Lemley e Ghoumid e colaboradores recomendam rastreio anual desde o nascimento, com a pressão arterial e a urina, e Ghoumid sublinha-o sobretudo para as variantes do homeodomínio [1, 4, 12, 21]. A vigilância oftalmológica diverge. O GeneReviews de 2026 recomenda rastreio pelo menos anual desde que a criança coopere; a tabela de recomendações de Sweeney e colaboradores e a série francesa propõem rastreio a cada 2 anos nos adultos, e um atlas clássico sugeriu exame renal e oftalmológico a cada 2 anos nos adultos [1, 12, 21, 31]. A atribuição a Sweeney, numa série australiana, de uma recomendação de exame anual desde que a criança coopere não corresponde à tabela do artigo original [12, 19]. O PNDS francês de 2020, coordenado pelo centro de Lille, de onde provém a série francesa de 2016, recomenda exame oftalmológico com pressão intraocular pelo menos anual na criança e no adulto, em concordância com o GeneReviews [1, 20]. O intervalo anual é o mais recente e o mais conservador, e é o que este artigo adota; depois de identificada hipertensão ocular ou glaucoma, os intervalos passam a ser os da EGS [1, 86]. Nos doentes com alterações reguladoras (LARM1/LARM2), possivelmente sem risco renal e ocular, os autores recomendam manter a vigilância até haver mais casos [23]. O PNDS, anterior a esse estudo, afirmava não haver risco renal nem ocular nestas formas; este artigo mantém a vigilância [20, 23]. O PNDS acrescenta à vigilância do GeneReviews o audiograma, a creatinina trienal, a DXA com intervalos definidos e a avaliação trienal, no adulto, da dor, da ortopedia e do estado psicológico [1, 20].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome unha-patela resulta da perda de função de um alelo de LMX1B, fator de transcrição LIM-homeodomínio que especifica a face dorsal dos membros, o segmento anterior do olho e o programa do podócito. A tétrade de displasia ungueal com gradiente cubital, patelas pequenas e instáveis, limitação do cotovelo e cornos ilíacos permite o diagnóstico clínico, mas nenhuma das quatro está presente em todos os doentes; a perda das pregas sobre as interfalângicas distais, presente em 96%, é o sinal de exame mais sensível. A herança é dominante, com penetrância completa e expressividade imprevisível dentro de cada família, e cerca de um em cada oito casos é de novo.

O rim determina a maior parte do prognóstico. A proteinúria afeta um quarto a metade dos doentes, mas a doença renal terminal é rara nas séries recentes (3% no Reino Unido) e concentra-se num pequeno grupo com proteinúria moderada a nefrótica desde a infância, sobretudo com variantes do homeodomínio. A vigilância anual da pressão arterial e da razão albumina/creatinina desde o nascimento, a inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona na proteinúria, a abstenção de corticoides e de inibidores da calcineurina nas formas monogénicas, a contraceção nas mulheres tratadas e a exclusão dos familiares portadores como dadores renais são as medidas renais centrais. O transplante tem bons resultados e a doença não recidiva no enxerto.

O glaucoma de ângulo aberto e a hipertensão ocular afetam cerca de três em cada dez doentes depois dos 40 anos, por vezes com pressão normal, e justificam o rastreio com pressão intraocular, disco ótico e campos visuais desde que a criança coopere. As queixas ortopédicas, sobretudo a instabilidade patelar, exigem ressonância magnética antes de qualquer cirurgia, e os resultados cirúrgicos são variáveis. A densidade mineral óssea reduzida, a obstipação, a sensibilidade diminuída à dor e as alterações dentárias completam o seguimento multidisciplinar. O PNDS francês de 2020, único protocolo nacional específico, alarga esse seguimento ao audiograma, à DXA periódica, à consulta de dor e ao apoio psicológico e social, e recomenda o realinhamento patelar precoce, entre os 2 e os 3 anos.

A glomerulopatia LMX1B isolada (FSGS10), causada por variantes como a p.(Arg246Gln) nas hélices II e IV do homeodomínio, apresenta-se como glomerulosclerose segmentar e focal ou síndrome nefrótica sem achados ungueais nem esqueléticos e pode imitar a doença de Fabry pelas figuras de mielina nos podócitos; justifica a inclusão de LMX1B em todos os painéis de doença glomerular. O diagnóstico molecular alcança perto de 100% nos centros de referência quando se juntam à sequenciação a análise de deleções, das regiões reguladoras LARM1/LARM2, da região 5′ não traduzida e das variantes estruturais. Não existe tratamento dirigido; a inibição do proteassoma é uma hipótese pré-clínica, e a aprovação norte-americana do esparsentano para a glomerulosclerose segmentar e focal sem síndrome nefrótica assenta num ensaio sem resultados por gene e sem benefício demonstrado na função renal.

13. Referências Bibliográficas

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