Síndrome TAR (Trombocitopenia com Ausência de Rádio)

Síndrome malformativa congénita com ausência bilateral dos rádios na presença de ambos os polegares e trombocitopenia hipomegacariocítica de início neonatal, causada por heterozigotia composta, no gene RBM8A, de um alelo nulo (quase sempre uma microdeleção 1q21.1 proximal) e de um alelo hipomórfico regulador não codificante.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

A combinação de trombocitopenia congénita com malformação dos membros superiores tem uma história com mais de nove décadas. A recomendação anestésica da OrphanAnesthesia e a revisão de Strauss e colaboradores atribuem a primeira descrição da associação a Greenwald e Sherman, que publicaram em 1929 um caso de «trombocitopenia essencial congénita» no American Journal of Diseases of Children [12, 18]. Em 1956, Gross, Groh e Weippl descreveram em Viena irmãos com trombocitopenia hipoplásica congénita e aplasia radial [4, 19]. Em 1959, Shaw e Oliver relataram irmãos com ausência dos rádios e trombocitopenia e propuseram que a doença era distinta da pancitopenia de Fanconi, porque o eritrão não estava hipoplásico e a alteração hematológica era evidente nos primeiros meses de vida [4, 20]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation data este último trabalho de 1956, mas a revista, o volume e a paginação indicados pela OMIM, por Greenhalgh e por Strauss correspondem a 1959 [2, 11, 12].

A delimitação da síndrome deve-se a Judith Hall e colaboradores, no Johns Hopkins Hospital, que em 1969 analisaram 40 doentes (27 da literatura e 13 novos, incluindo quatro irmãs de uma família) e propuseram a designação e o acrónimo «thrombocytopenia with absent radius (TAR)» [4, 21]. Os critérios de Hall exigem trombocitopenia hipomegacariocítica e ausência bilateral do rádio com ambos os polegares presentes, e mantêm-se como a definição clínica de referência [8, 11]. Hall descreveu o início hematológico ao nascimento ou na primeira infância, a trombocitopenia episódica acompanhada de reações leucemoides e de eosinofilia, a medula com megacariócitos diminuídos ou anómalos e precursores mieloides e eritroides normais, e concluiu que o prognóstico era favorável quando a criança sobrevivia ao primeiro ano [21]. Em 1987, a mesma autora publicou uma síntese em que a síndrome já contava mais de cem casos publicados em grupos étnicos diversos, descreveu a história natural por sistema e anunciou a criação da primeira associação de pais (TARSA) [22]. Hedberg e Lipton reviram 100 casos em 1988, e Greenhalgh e colaboradores publicaram em 2002 o estudo clínico de 34 doentes do Reino Unido, dos Países Baixos e da Suíça que serve de base às frequências de manifestações ainda usadas [11, 23].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Durante quatro décadas, a hereditariedade permaneceu sem explicação: havia irmãos afetados de pais saudáveis, o que apontava para herança autossómica recessiva, mas a consanguinidade era rara, a proporção de irmãos afetados era inferior a 25% e foram descritas transmissões de progenitor a filho e afetados em segundo e terceiro grau [4, 11, 22]. Hall e Greenhalgh discutiram a hipótese de alelismo com a síndrome de Roberts, que foi depois afastada pela ausência de variantes de ESCO2 nos doentes com TAR [8, 11]. O Oxford Desk Reference de 2017 ainda afirmava que «a hereditariedade não é clara», posição superada pelos trabalhos moleculares seguintes [1, 24]. Em 1986, Ward e colaboradores, a propósito da primeira transmissão de progenitor a filho documentada, trataram a TAR como defeito de campo e admitiram riscos de recorrência até 50%, interpretação que o modelo molecular atual não sustenta (secção 8) [1, 25].

Em 2007, Klopocki e colaboradores identificaram por hibridação genómica comparativa em microarray (array-CGH) uma microdeleção intersticial em 1q21.1 em todos os 30 doentes estudados, com uma região mínima comum de ~200 kb e um tamanho habitual de ~500 kb (28 dos 30 doentes, por FISH e PCR quantitativa), mas também em 25 de 78 familiares não afetados (32%), o que demonstrou que a deleção era necessária mas não suficiente e levou à hipótese de um modificador recessivo («mTAR») [8]. A revisão de Toriello de 2011 resumia este estado do conhecimento: deleção 1q21.1 em todos os doentes investigados, mas insuficiente por si só [26]. Em 2012, Albers e colaboradores sequenciaram os exomas de cinco doentes europeus com a deleção e identificaram, no outro alelo, um de dois polimorfismos de nucleótido único (SNP) de baixa frequência nas regiões reguladoras de RBM8A (5'UTR e intrão 1); a combinação de um alelo nulo raro com um destes alelos hipomórficos explicou 53 de 55 casos (P < 5 × 10⁻²²⁸) e fez da TAR a primeira doença humana atribuída à deficiência de uma das quatro subunidades do complexo de junção de exões (EJC, exon junction complex) [7]. Os trabalhos seguintes alargaram o espetro de alelos: a coorte francesa de Boussion e colaboradores (26 doentes, 2020) descreveu quatro variantes não codificantes novas, Monteiro e colaboradores (Porto, 2022) descreveram um alelo nulo de splicing novo, e Langeh e colaboradores (Índia, 2026) caracterizaram funcionalmente o alelo hipomórfico da 3'UTR [27–29].

1.3. Nomenclatura e classificação

A síndrome está registada como OMIM 274000 e ORPHA:3320, e o GeneReviews mantém uma revisão própria (NBK23758) [1, 4, 5]. A OMIM atribui-lhe o título alternativo «síndrome de deleção 1q21.1 de 200 kb», o que não deve ser confundido com a síndrome de microdeleção 1q21.1 recorrente distal (classe I, que inclui GJA5), uma entidade autossómica dominante com penetrância incompleta e região genómica distinta [4, 30]. A herança tem sido descrita como «digénica»; a designação correta é autossómica recessiva por heterozigotia composta, com um alelo nulo e um alelo hipomórfico do mesmo gene [1, 4]. Na classificação dos defeitos de redução dos membros adotada pela EUROCAT (Guia 3 de 1988, citado pelo Oxford Desk Reference), a TAR corresponde a um defeito intercalar proximal, definido como ausência ou hipoplasia grave das partes intercalares proximais do membro com as estruturas distais (os dedos) presentes, normais ou malformadas, de que a «aplasia radial com polegar intacto» é o exemplo; distingue-se dos defeitos longitudinais com ausência do polegar [31]. A Orphanet classifica-a como defeito raro do desenvolvimento embrionário, no grupo das doenças ósseas raras, e define-a como síndrome malformativa congénita com ausência ou hipoplasia bilateral dos rádios na presença de ambos os polegares e trombocitopenia, a que se podem juntar alergia ao leite de vaca e anomalias dos membros inferiores, do coração e do aparelho geniturinário [3, 5].

1.4. Definição da entidade

A síndrome TAR define-se pela coexistência de ausência bilateral do rádio com presença de ambos os polegares e de trombocitopenia, geralmente transitória, de início congénito ou nas primeiras semanas a meses de vida, confirmada pela demonstração de um alelo nulo de RBM8A em heterozigotia composta com um alelo hipomórfico [1]. Hall considerava que o diagnóstico só deve ser ponderado perante ausência completa e bilateral do rádio, e que a ausência dos polegares obriga a considerar outros diagnósticos [22]. Os doentes com deleção 1q21.1 e alelo raro em trans mas sem trombocitopenia, descritos como fenótipo «semelhante a TAR» (TAR-like), são tratados como parte do espetro na secção de genética molecular [32].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene RBM8A e a proteína Y14

RBM8A (OMIM 605313; HGNC:9905) localiza-se em 1q21.1 e codifica a proteína Y14 (RNA-binding protein 8A), com um motivo de reconhecimento de RNA conservado; a sequência de aminoácidos é integralmente conservada entre o ser humano e o ratinho [1, 3, 12]. O transcrito de referência MANE Select é NM_005105.5 (proteína NP_005096.1); vários artigos clínicos usam a versão anterior NM_005105.4, que dá a mesma notação c. para as variantes descritas [6, 28]. O gene está na cadeia negativa na montagem GRCh38 e na cadeia positiva na GRCh37, pelo que o nucleótido genómico de uma mesma variante aparece complementar entre montagens [6]. Existe um pseudogene de elevada semelhança, RBM8B, que exige atenção no desenho de primers e no mapeamento de leituras de sequenciação [1]. Faurholm e colaboradores mostraram que RBM8A se sobrepõe ao gene do recetor da hormona libertadora de gonadotrofinas tipo II (GNRHR2) e que um segundo locus contém pseudogenes de ambos, que é a origem de RBM8B [33]. O GeneReviews descreve a Y14 como uma marca que indica onde existiam intrões, acoplando os acontecimentos anteriores e posteriores ao splicing [1].

A Y14 é predominantemente nuclear, mas também citoplasmática, e associa-se preferencialmente ao mRNA processado por splicing, marcando a posição dos intrões removidos [1]. Com MAGOH, fixa a helicase EIF4A3 no estado ligado a ATP e forma o núcleo do EJC, que é depositado a montante de cada junção exão-exão e orienta a exportação nuclear, a localização do mRNA, a eficiência de tradução e o decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay); a Y14 participa também na biogénese de snRNA e é componente do spliceossoma [1, 3]. A redução da Y14 atrasa o recrutamento de fatores de reparação do ADN e compromete a junção de extremidades do ADN, o que lhe atribui um papel na estabilidade genómica [1, 34].

2.2. Arquitetura da região 1q21.1 e o alelo nulo

A região 1q21.1 contém quatro blocos de duplicações segmentares em orientação direta (BP1 a BP4) que favorecem a recombinação homóloga não alélica (NAHR, non-allelic homologous recombination) e, por isso, deleções recorrentes de tamanho variável [29, 30]. A deleção associada à TAR é proximal, entre BP2 e BP3; a deleção recorrente distal (classe I, ~0,8 Mb, entre BP3 e BP4) é outra entidade, e a deleção «classe II», entre BP2 e BP4 (~2 Mb), abrange ambas [30]. O ClinGen define a região «1q21.1 recorrente (síndrome TAR) proximal» em GRCh38 chr1:145 686 999–146 048 495 (GRCh37 chr1:145 386 507–145 748 064), com pontuação de haploinsuficiência 0 e de triplossensibilidade 1 (revisão de 2 de junho de 2026); a região distal (BP3–BP4, inclui GJA5) tem haploinsuficiência 3 (evidência suficiente) [35]. A pontuação nula da região proximal é coerente com a ausência de fenótipo nos portadores heterozigóticos da deleção TAR [8, 35].

Klopocki e colaboradores mapearam a deleção por array-CGH com clones BAC nos quatro primeiros doentes (1q21.1, entre 144,1 e 144,6 Mb na montagem Ensembl da época, com 19 genes ou transcritos anotados) e confirmaram por FISH uma deleção intersticial de ~500 kb nos doentes investigados; os pontos de quebra situam-se em repetições de baixo número de cópias com 93–99% de identidade, e o proximal coincide com polimorfismos de número de cópias publicados [8]. A Figura 4 do artigo representa três deleções com o mesmo ponto de quebra proximal, imediatamente distal a TXNIP e HFE2: a deleção de ~500 kb em 28 doentes, uma deleção maior no doente 7 e uma deleção de ~200 kb no doente 20, cujo ponto de quebra distal foi mapeado por PCR quantitativa numa região de 2,5 kb do gene POLR3C [8]. A «microdeleção comum de 200 kb» do resumo de Klopocki é, por isso, a região mínima partilhada por todos os doentes, definida por um único doente, e não o tamanho habitual; o doente 20 tinha, apesar da deleção mais pequena, fenótipo grave, com focomelia e atingimento dos membros inferiores [8]. O resumo do GeneReviews refere o alelo nulo como «na maioria uma região mínima deletada de 200 kb», enquanto as secções de diagnóstico e de genética molecular indicam a deleção de 500 kb como a mais frequente; prevalece a segunda formulação, coerente com a figura de Klopocki [1, 8]. A região mínima deletada, refinada por Albers e colaboradores, é chr1:145 399 075–145 594 214 (GRCh37), com cerca de 195 kb [4, 7]. As fontes divergem no número de genes incluídos: 11 genes segundo Klopocki, pelo menos 12 segundo o GeneReviews e 8 a 12 genes numa deleção de 120–200 kb segundo Strauss; a OMIM refere «pelo menos 10 genes» [1, 4, 8, 12]. Na série de Klopocki, o alelo deletado mais frequente (28 de 30 doentes) estendia-se para o telómero até ~500 kb, com mais cinco genes [1, 8]. As deleções descritas em séries posteriores variaram entre 330 e 1100 kb na série francesa de Houeijeh (14 doentes) e entre 504 e 644 kb (504, 574 e 644 kb) nos doentes indianos de Langeh; um diagnóstico pré-natal grego identificou uma deleção de 334 kb, o adulto com LLA-T de Beauvais tinha uma deleção de 347 kb e a deleção dos doentes portugueses de Monteiro, medida por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), tinha ~302,5 kb e 14 genes OMIM (HFE2, TXNIP, POLR3GL, ANKRD34A, LIX1L, RBM8A, PEX11B, ITGA10, ANKRD35, PIAS3, NUDT17, POLR3C, RNF115 e CD160) [28, 29, 36–38]. A deleção 1q21.1 é o alelo nulo em 81 de 85 doentes (95%) da casuística reunida pelo GeneReviews [1]. Os alelos nulos intragénicos são raros e incluem variantes de desvio da grelha de leitura, sem sentido e de splicing (subsecção 2.4) [7, 27, 28].

Para além de RBM8A, a região contém genes com fenótipos recessivos próprios: o ClinGen atribui a HJV (HFE2) e a PEX11B a pontuação 30 (gene associado a fenótipo autossómico recessivo) [35]. Strauss e colaboradores discutem a possibilidade de a haploinsuficiência de outros genes da região, como PIAS3 (regulador negativo de STAT3, que é ativado pelo recetor da trombopoietina, e da osteoclastogénese), contribuir para a gravidade do fenótipo, hipótese sem demonstração [12]. Dois genes da deleção habitual ganharam fenótipos recessivos próprios em publicações de 2025–2026. A deficiência bialélica de TXNIP foi descrita em 10 doentes (4 publicados antes e 6 novos), com acidose láctica como sinal principal, hipoglicemia variável, hepatomegalia, atraso do desenvolvimento e convulsões, e ainda miocardiopatia de início adulto, fraqueza muscular e dislipidemia [39]. Numa coorte turca de 40 doentes com suspeita de doença plaquetária hereditária estudados por exoma, a reanálise identificou numa menina de 5 anos com trombocitopenia grave a variante homozigótica ITGA10 (NM_003637.5) c.2248C>T p.(Leu750Phe), com redução da ITGA10 e da ITGB1 em imunoblot; ITGA10 é um gene candidato com evidência de um único doente [40]. Por inferência, num portador da deleção TAR, uma variante de perda de função de TXNIP ou de ITGA10 no outro cromossoma produziria hemizigotia para esse gene; esta situação não está descrita na TAR nas fontes consultadas e não se confunde com o mecanismo da síndrome [8, 39, 40].

2.3. O alelo hipomórfico e a heterozigotia composta

Albers e colaboradores identificaram, no alelo não deletado, o SNP rs139428292 na 5'UTR (c.-21G>A) em 39 casos e o SNP rs201779890 no intrão 1 (c.67+32G>C) em 12; em 25 trios com deleção herdada, a deleção e o SNP provinham de progenitores diferentes [7]. Na coorte saudável Cambridge BioResource (7504 indivíduos), o alelo menor de c.-21G>A tinha frequência de 3,05% e o de c.67+32G>C de 0,42% (0,41% na legenda da figura) [7]. As frequências do gnomAD v4.1 por ascendência, consultadas em 17 de outubro de 2026, estão na tabela seguinte (exomas/genomas; a conversão para a notação c. vem do VariantValidator e do ClinVar) [6, 9].

Fonte: [9]. O alelo c.-21G>A é o hipomorfo predominante nos europeus e é raro nos leste-asiáticos; c.67+32G>C é cerca de quatro vezes mais frequente nos finlandeses do que nos europeus não finlandeses, padrão compatível com enriquecimento populacional que nenhuma fonte clínica consultada descreve como efeito fundador; c.*6C>G atinge cerca de 14% nos africanos e afro-americanos e 2,2–2,5% nos sul-asiáticos [9]. A presença de centenas de homozigóticos saudáveis na população geral (526 para c.-21G>A nos exomas europeus; 331–460 para c.*6C>G nos africanos) confirma que a homozigotia de um hipomorfo isolado não basta para causar a TAR [7, 9]. A deleção estava ausente em 5919 controlos do Wellcome Trust Case Control Consortium [7]. Dois doentes sem deleção tinham o SNP da 5'UTR em trans com uma inserção de 4 pb no início do exão 4 ou com uma variante sem sentido no último exão, ambas ausentes de 458 exomas do projeto 1000 Genomes e de 416 da coorte CoLaus; uma mãe com TAR, de ascendência não europeia, e o seu feto não tinham nenhum dos dois SNP, o que indicava outro alelo causal [7].

As variantes hipomórficas descritas desde então incluem c.-19G>T (5'UTR) e c.*6C>G (3'UTR), caracterizadas na coorte de Boussion, e variantes intrónicas com efeito no splicing [27, 28]. Um caso italiano publicado em 2021 reforçou a importância das variantes não codificantes na etiopatogenia [41]. A variante c.*6C>G (rs12079762) é relativamente comum em indivíduos de ascendência africana, com frequência de 14,8% nessa população segundo o GeneReviews, valor concordante com o gnomAD, e foi encontrada em 11 dos 26 doentes de Boussion, maioritariamente de origem africana; estes números chegam por atribuição indireta, porque só o resumo do artigo de Boussion foi lido [1, 9, 29]. No resumo, Boussion e colaboradores indicam que metade dos 26 doentes tinha a deleção 1q21.1 e um dos dois hipomorfos então conhecidos, e que nos restantes identificaram quatro variantes não codificantes novas, duas na 5'UTR e na 3'UTR com redução da expressão e duas intrónicas com alteração do splicing, caracterizadas em modelos experimentais in vitro; a declaração de disponibilidade de dados do artigo escreve a variante da 3'UTR como «NM_005105.4:c.*6G>C» e o identificador como «rs1207976», notações que não coincidem com a forma normalizada (c.*6C>G; rs12079762) [6, 27]. Em três doentes indianos de duas famílias não relacionadas, Langeh e colaboradores demonstraram, por ensaio de estabilidade com actinomicina D, que o alelo da 3'UTR em trans com a deleção reduz a estabilidade do mRNA de RBM8A (para cerca de 3/5 às 6 horas, ou ~50% segundo outro passo do texto, contra degradação mínima no controlo) [29]. O título e o resumo desse artigo indicam c.*6C>T, enquanto o texto, a tabela, a figura e o registo ClinVar citado (VCV000095245) indicam c.*6C>G; as duas substituições existem no ClinVar no mesmo nucleótido, e a notação do texto é a que corresponde aos dados apresentados [29, 42]. O gnomAD reforça esta leitura: c.*6C>T está quase ausente (7 alelos em 1,46 milhões, 6 deles em leste-asiáticos), enquanto c.*6C>G tem 2,2–2,5% de frequência nos sul-asiáticos [9]. O GeneReviews escreve esta variante como «c.Ter6C>G», notação que não é HGVS; a forma correta é c.*6C>G [1, 6].

A tabela seguinte reúne as variantes de RBM8A com papel estabelecido ou proposto na TAR, normalizadas no VariantValidator e confrontadas com o ClinVar em 17 de outubro de 2026.

As consequências proteicas das variantes intrónicas entre parênteses derivam de estudos de cDNA dos autores; o VariantValidator devolve p.? para variantes intrónicas [6, 28]. O ClinVar regista ainda outras variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, como c.268del p.(His90fs), c.424C>T p.(Gln142Ter), c.67+5G>A, c.128-2A>G, c.336_342+2del, c.-19G>A e c.67+34G>C, bem como deleções 1q21.1 de tamanhos diversos, incluindo uma deleção intragénica de ~7,9 kb (NC_000001.10:g.145505732_145513588del); c.479G>A p.(Arg160Lys) e c.403A>C p.(Asn135His) estão classificadas como de significado incerto [42]. A variante rs61746197 (NC_000001.11:g.145919695T>C), proposta por Brodie e colaboradores como alelo funcional raro, está a jusante de RBM8A e o ClinVar anota-a a um transcrito não codificante (NR_002328.4:n.683T>C), com classificações em conflito [32, 42]. A tabela de genótipos da revisão de Strauss contém erros de notação (por exemplo, «c.-21G>T» e «c.67+32C>G» em vez de c.-21G>A e c.67+32G>C) e não deve ser usada como referência de nomenclatura [7, 12].

Em 2022, Monteiro e colaboradores contabilizaram mais de 130 doentes com TAR geneticamente caracterizados, distribuídos por sete genótipos; a combinação deleção 1q21.1 com c.-21G>A somava 86 casos [28]. Os alelos homozigóticos para os hipomorfos não causam TAR: Albers descreveu um progenitor saudável homozigótico para o SNP da 5'UTR, o gnomAD regista centenas de homozigóticos na população geral, e em 403 portadores heterozigóticos do SNP da 5'UTR e 59 do SNP intrónico não houve efeito na contagem de plaquetas [1, 7, 9]. Uma aparente homozigotia de um alelo hipomórfico num doente, em painel de sequenciação, deve levar à pesquisa de uma deleção no outro cromossoma: foi assim que Nicchia e colaboradores demonstraram a hemizigotia de RBM8A pela cobertura dos amplicões em duas famílias italianas [43]. Um relato de 2026 de um lactente com TAR descrito como «homozigótico para c.-21G>A», com ambos os progenitores heterozigóticos e sem estudo de número de cópias, não corresponde ao mecanismo estabelecido e deve ser lido com essa reserva [7, 44].

2.4. Mecanismo molecular, tecidular e fisiológico

O mecanismo é de perda de função: a doença surge quando a expressão de RBM8A desce abaixo de um limiar crítico, o que exige um alelo nulo e um alelo com expressão reduzida; a ausência completa de Y14 (dois alelos nulos) nunca foi descrita no ser humano e é letal nos modelos animais [1, 7]. O alelo menor do SNP da 5'UTR cria um local de ligação para o repressor transcricional EVI1 (codificado por MECOM), demonstrado por ensaio de mobilidade eletroforética com supershift na linha megacariocítica CHRF-288-11; o SNP intrónico reduz a ligação de proteínas nucleares não identificadas [7]. Em ensaios de luciferase, ambos os SNP reduziram a atividade do promotor em linhas megacariocíticas (CHRF, DAMI) e osteoblásticas murinas (MC3T3), sem efeito do SNP da 5'UTR em células endoteliais (EAHY926) nem em HEK293, e a Y14 estava reduzida nas plaquetas de sete doentes em comparação com os progenitores e controlos [7]. Em plaquetas de 12 voluntários heterozigóticos para o SNP da 5'UTR não houve diferença alélica de transcritos, e o mecanismo exato permanece em aberto [7]. A especificidade tecidular é explicada, como hipótese, pela ligação de fatores de transcrição restritos às linhagens osteoblástica e megacariocítica e pela expressão transitória de Evi1 nos botões dos membros do ratinho; o papel dos SNP intrónicos e dos alelos hipomórficos mais recentes permanece por esclarecer [7, 12]. A redução da Y14 poderia gerar um transcriptoma com splicing alterado, o que aproximaria a TAR das doenças hematológicas do spliceossoma (U2AF1, SF3B1), hipótese ainda sem demonstração em doentes [12].

A trombocitopenia resulta de produção medular deficiente: a medula é normo ou hipercelular, com megacariócitos muito reduzidos, ausentes ou imaturos (pequenos, basófilos e vacuolados), e as séries eritroide e mieloide estão preservadas [11, 21, 22]. Homans e colaboradores observaram ausência quase total de crescimento de colónias megacariocíticas in vitro, com crescimento eritroide e mieloide preservado, e atividade estimuladora de colónias megacariocíticas elevada no soro, que diminuiu aos 6 meses com a recuperação parcial das plaquetas [4]. Letestu e colaboradores descreveram um bloqueio de diferenciação num estádio precoce do precursor megacariocítico [2, 11, 45]. A trombopoietina sérica está elevada e o recetor c-Mpl (MPL) é expresso normalmente, mas as células progenitoras e as plaquetas de doentes jovens respondem mal à trombopoietina, sem ativação da cascata a jusante dependente de JAK2; não foram encontradas variantes de MPL [4, 12, 46]. Fiedler e colaboradores mostraram que esta resposta defeituosa melhora em doentes mais velhos, tipicamente no fim da segunda década, sem que a mudança possa ser prevista individualmente e sem acoplamento entre a produção de plaquetas e a reatividade à trombopoietina [12, 47]. O GeneReviews conclui que não foi demonstrada uma associação causal entre a via trombopoietina/MPL e a TAR, em contraste com a trombocitopenia amegacariocítica congénita, em que a perda de função de MPL abole a sinalização [1, 12]. A função plaquetária está algo comprometida: Hall referiu agregação e sobrevida plaquetárias reduzidas e dois casos de défice de armazenamento plaquetário (storage pool disease), e a OrphanAnesthesia considera que a função global tende a ser normal [1, 18, 22].

O mecanismo dos defeitos esqueléticos permanece por esclarecer. A dissecção de membros em autópsias mostrou que os músculos que se inseririam no rádio se inserem no carpo, o que indica que o rádio nunca existiu, e a artéria radial está presente, com trajeto anómalo, o que sugere uma aplasia óssea primária e não secundária a um defeito vascular [4, 22]. No peixe-zebra, a redução de rbm8a diminui os trombócitos cd41+, acumula mRNA com intrões retidos, incluindo componentes da via Wnt de polaridade celular planar (Wnt/PCP) não canónica, causa defeitos de extensão convergente e interage geneticamente com wnt5b, wnt11f2, fzd7a e vangl2 na arquitetura do mesoderme da placa lateral, de onde derivam progenitores hematopoiéticos, cardiovasculares, renais e do esqueleto do membro anterior [48]. Num trabalho pré-clínico em pré-publicação, ainda sem revisão por pares, a inativação condicional de Rbm8a no mesênquima do botão do membro murino (Prx1-cre) encurtou os ossos dos membros, atrasou a ossificação e atenuou seletivamente a via Hedgehog (SOX9 reduzido, IHH aumentado, Gli3 e Hhip diminuídos) [49]. O ratinho com inativação completa de Rbm8a morre no período embrionário, o heterozigótico tem microcefalia e defeitos neurológicos, e um modelo com inativação restrita aos megacariócitos reproduz parte da trombocitopenia, com diferença entre sexos que não se observa no ser humano; a menor conservação da 5'UTR e do intrão 1 entre espécies explica a ausência de um modelo murino que reproduza o genótipo humano [12].

2.5. Padrão de herança, penetrância e expressividade

A herança é autossómica recessiva por heterozigotia composta: um alelo nulo (deleção ou variante intragénica) e um alelo hipomórfico em cromossomas homólogos opostos [1]. A penetrância é aparentemente completa quando os dois alelos coexistem em trans, e os portadores de apenas um dos alelos, bem como os homozigóticos ou heterozigóticos compostos para dois alelos hipomórficos, são assintomáticos [1, 7]. Como os alelos hipomórficos têm frequências de cerca de 0,5% a 14% conforme a variante e a população, a hereditariedade apresenta particularidades que explicam as observações históricas: escassez relativa de irmãos afetados (porque uma parte das deleções surge de novo: 5 de 22 probandos com progenitores estudados por Klopocki, 25–50% segundo o GeneReviews), transmissão aparente de progenitor a filho (quando o outro progenitor é portador de um alelo hipomórfico) e afetados em segundo ou terceiro grau com familiares intermédios sem sinais [1, 8, 9]. O limite superior de 50% de deleções de novo que o GeneReviews atribui a Klopocki e a Albers não foi localizado no texto de Albers [1, 7]. Na série de Klopocki, a deleção foi transmitida pela mãe em 12 dos 22 doentes com progenitores estudados, pelo pai em 5 e surgiu de novo em 5, o que excluiu um efeito de impressão genómica; em quatro famílias a deleção foi rastreada até aos avós e em duas surgira de novo num progenitor [8]. Na série francesa de Houeijeh, a deleção era herdada de um progenitor saudável em 80% dos doentes [36].

A expressividade é variável dentro e entre famílias: um irmão pode ter apenas ausência dos rádios e outro focomelia, e em cinco das onze recorrências publicadas até 2002 o segundo afetado era mais grave [11, 22]. As malformações esqueléticas não se correlacionam com a gravidade hematológica nem com o alelo hipomórfico, e Hall observou correlação entre a gravidade dos membros superiores e a dos inferiores [12, 22]. Todas as séries mostram excesso de mulheres: 1,85:1 em Hall, 3,8:1 (27:7) em Greenhalgh, 1,7:1 em Klopocki, 1,67:1 em Albers, 1,53:1 em Manukjan e ~2:1 em Houeijeh; o mecanismo não é conhecido [11, 12, 36].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

As correlações descritas são hematológicas e assentam numa coorte alemã de 38 doentes [50]. Os doentes com o SNP da 5'UTR (c.-21G>A) têm contagens de plaquetas significativamente mais baixas, frequentemente < 80 × 10⁹/L ao nascimento, e hemoglobina abaixo do limite inferior não explicada apenas por hemorragia; os doentes com o SNP do intrão 1 (c.67+32G>C) têm contagens igualmente baixas nos primeiros 2 meses, mas atingem rapidamente valores próximos do normal e têm hemoglobina normal [1, 12, 50]. A contagem mediana de plaquetas não se correlacionou com o sexo nem com o modo de transmissão da deleção, e a leucocitose não dependeu do genótipo [12, 50]. O GeneReviews considera estas correlações limitadas [1].

2.7. Doenças geneticamente relacionadas, fenótipos limítrofes e modificadores

Não se conhece outro fenótipo associado à região mínima de 200 kb nem a variantes germinativas intragénicas de RBM8A [1]. A revisão do GeneReviews de 2 de novembro de 2023 limitou-se a clarificar que o mecanismo molecular é de perda de função [1]. As deleções e duplicações recorrentes de segmentos vizinhos de 1q21.1 causam a síndrome de microdeleção 1q21.1 recorrente distal e a duplicação recíproca (OMIM 612475), com fenótipos variáveis, e por vezes estendem-se ao locus TAR [1, 30]. A deleção distal recorrente (classe I, BP3–BP4) situa-se em chr1:147 105 904–147 917 509 (GRCh38), mede ~0,8 Mb (a OMIM 612474 e Mefford e colaboradores designam-na por 1,35 Mb) e inclui PRKAB2, FMO5, CHD1L (associado a CAKUT), BCL9, ACP6, GJA5 (fibrilhação auricular e cardiopatia estrutural) e GJA8 (cataratas e microftalmia) [30]. Tem penetrância incompleta e expressividade variável: dismorfia facial ligeira e inespecífica em mais de 75%, défice intelectual ligeiro ou dificuldades de aprendizagem em 25%, microcefalia em 43%, anomalias oculares em 26%, e ainda cardiopatias, anomalias geniturinárias e esqueléticas, hiperlaxidez articular e convulsões, com perturbações do espetro do autismo e da atenção [30]. Foi encontrada em ~0,2% (46/22 563) das pessoas estudadas por microarray por atraso do desenvolvimento, défice intelectual ou anomalias congénitas, com prevalência estimada na população geral de 0,01% (1/6882) [30]. Na série de Mefford e colaboradores, a deleção de 1,35 Mb foi identificada em 25 de 5218 doentes e em nenhum de 4737 controlos; surgira de novo em 8, fora herdada de um progenitor ligeiramente afetado em 3 e de um progenitor aparentemente não afetado em 6, e a origem era desconhecida em 8 [51]. O GeneReviews estima que seja de novo em 18–35% dos casos e que cerca de 25% dos progenitores portadores tenham fenótipo normal [30]. A duplicação distal recíproca foi descrita em pelo menos 47 indivíduos, com macrocefalia, hipotonia, défice intelectual, autismo e défice de atenção, e frequência agregada de 0,12% nas coortes de microarray [30]. Na estimativa de Rosenfeld e colaboradores, reproduzida pelo Oxford Desk Reference, a penetrância da deleção distal (GJA5) foi de 36,9% (IC 95% 23,0–55,0), a da duplicação distal de 29,1% (16,9–46,8) e a da duplicação proximal que inclui RBM8A de 17,3% (10,8–27,4); a deleção proximal não tem linha própria nessa tabela [52, 53]. As coordenadas dessa tabela estão na montagem hg18, e os valores provêm de 85/48 637 casos com microarray pós-natal contra 10/22 246 controlos para a duplicação proximal (0,17% contra 0,04%; de novo em 0/13), 97/33 226 contra 6/22 246 para a deleção distal (de novo em 7/39) e 68/33 226 contra 6/22 246 para a duplicação distal (de novo em 5/30) [52]. Goh e colaboradores recalcularam em 2025 a penetrância dos CNV recorrentes excluindo o risco de fundo: a duplicação proximal 1q21.1 que inclui RBM8A passou a ter penetrância próxima de 0% para défice intelectual, e estimativas anteriores de 10–40% foram recalculadas em 1–10%, o que substitui o valor de 17,3% para esta duplicação [54]. A deleção «classe II» (BP2–BP4), que inclui a região TAR e a distal, tem fenótipo variável semelhante ao da deleção distal, com dismorfia, atraso do desenvolvimento e anomalias cardíacas e geniturinárias [30].

Brodie e colaboradores descreveram, numa família da coorte de síndromes de falência medular hereditária do National Cancer Institute (NCI, EUA), dois irmãos com dismorfologia semelhante à TAR sem trombocitopenia na infância, portadores da deleção 1q21.1 herdada de um progenitor saudável e, no outro alelo, da variante rara rs61746197, que sobrepõe um motivo de ligação de RelA-p65 e liga proteínas nucleares com eficiência diferente conforme o alelo; a associação é preliminar [32]. Num estudo alemão de 167 doentes com anomalias müllerianas (116 com síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, MRKH, e 51 com defeitos de fusão), foram encontradas variantes de RBM8A em 13 doentes, o que sugere um papel do gene nas anomalias müllerianas fora do quadro de TAR; a associação provém de um estudo laboratorial retrospetivo [55]. O gene MECOM, cujo produto EVI1 é o repressor que liga o alelo hipomórfico da 5'UTR, é também o gene da sinostose radioulnar com trombocitopenia amegacariocítica tipo 2, uma das principais entidades do diagnóstico diferencial [7, 56].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência e frequência das manifestações

O conhecimento clínico da TAR assenta em séries de casos e revisões de literatura, com critérios de inclusão e métodos de verificação diferentes; nenhuma é de base populacional. As frequências das séries clínicas anteriores a 2007 dependem de um diagnóstico apenas clínico, e as séries moleculares incluem fetos e adultos, o que altera o denominador de manifestações dependentes da idade [1, 12].

A tabela seguinte compara as frequências por manifestação entre as fontes que as apresentam; as diferenças refletem épocas, métodos de verificação e definição das categorias.

Fontes: [1, 2, 11, 18, 22].

3.2. Manifestações hematológicas

A trombocitopenia é congénita ou surge nas primeiras semanas a meses de vida, com contagens geralmente inferiores a 50 × 10⁹/L (referência de 150–400 × 10⁹/L) [1, 8]. No estudo de Greenhalgh, a contagem ao nascimento foi registada em 17 doentes e variou entre 7 e 92 × 10⁹/L, sendo igual ou inferior a 50 × 10⁹/L em 14 (82%) [11]. Hall descreveu contagens frequentemente inferiores a 10 × 10⁹/L nos episódios graves do lactente e habitualmente entre 15 e 30 × 10⁹/L na infância, com melhoria até valores próximos do normal na idade adulta [22]. Na experiência alemã, os recém-nascidos têm muitas vezes menos de 30 × 10⁹/L e podem nascer com petéquias, as contagens permanecem baixas nos primeiros 2 anos e depois sobem até cerca de 100 × 10⁹/L, sem atingir na maioria o limite inferior de referência [1, 12]. A contagem flutua ao longo da vida, e uma contagem normal isolada não exclui a síndrome perante suspeita clínica forte, devendo ser repetida [11]. A trombocitopenia agrava-se com stresse, infeções (sobretudo víricas e gastrointestinais), perturbações digestivas, introdução do leite de vaca, cirurgia e gravidez [2, 18, 22].

As manifestações hemorrágicas incluem púrpura, petéquias, epistaxe, hemorragia gastrointestinal, hemoptise e hematúria; a hemorragia intracraniana é rara e, quando ocorre, quase sempre antes de 1 ano de idade [18, 22]. Antes da transfusão de plaquetas, a hemorragia intracraniana e a hemorragia associada a diarreia eram as principais causas de morte [11, 22]. A OrphanAnesthesia observa que o risco hemorrágico pode exceder o esperado pela contagem, o que é compatível com a disfunção plaquetária descrita [18]. Em contrapartida, Strauss e colaboradores, com experiência em mais de 50 doentes, referem que poucos doentes sofreram perdas hemorrágicas graves [12].

A medula mostra megacariócitos ausentes em 66%, diminuídos em 12% e «inativos» em 12% das séries reunidas pelo Smith [2]. As reações leucemoides (leucócitos acima de 35 × 10⁹/L com desvio esquerdo) ocorrem em 60–70% dos doentes no primeiro ano, sobretudo com stresse e infeções, acompanham-se frequentemente de agravamento da trombocitopenia e de hepatoesplenomegalia, e são transitórias [8, 22]. O Smith regista granulocitose «leucemoide» em 62% e eosinofilia em 53%; a eosinofilia predomina nos doentes com alergia ao leite de vaca [2, 22]. A anemia do primeiro ano não é inteiramente explicada pela hemorragia, Hall admitiu um componente hemolítico, e alguns doentes necessitam de transfusão de eritrócitos, sobretudo os portadores do alelo c.-21G>A [1, 22, 50]. Foram descritos hipogamaglobulinemia em cinco crianças nigerianas, possivelmente por perda proteica intestinal associada à diarreia, e dois casos de doença de armazenamento plaquetário [22].

3.3. Membros superiores

A ausência bilateral do rádio está presente em todos os doentes, e os polegares estão sempre presentes, embora mais largos e achatados (relação largura/perímetro da unha de 1,36, contra 1,27 em controlos), em posição proximal e mantidos em flexão contra a palma [1, 11, 57]. No estudo de Goldfarb, com 14 polegares de sete doentes, o comprimento do polegar era de 73% da falange proximal do indicador (normal 70%), nenhuma articulação interfalângica tinha movimento ativo, a metacarpofalângica tinha um défice médio de extensão de 32°, e todas as tarefas eram difíceis, sobretudo agarrar objetos grandes [57]. A mão tem extensão limitada dos dedos, desvio radial que se acentua com a idade, hipoplasia do carpo e das falanges, sindactilia e clinodactilia do 5.º dedo [1, 22]. O cúbito é curto e malformado em todos os casos e está ausente bilateralmente em ~20% e unilateralmente em ~10%; o úmero é anómalo em pelo menos metade e está ausente bilateralmente em 5–10%, situação em que a mão de cinco dedos nasce do ombro; cerca de 15% são assimétricos [2, 22]. Oishi e colaboradores identificaram um músculo braquiocarpal anómalo, com origem na face anterolateral do úmero proximal e inserção no lado radial do carpo, em todos os 39 membros de 20 doentes e em todos os 19 membros operados, e em nenhum dos 40 membros de 20 controlos com displasia radial tipo IV sem TAR; este músculo atua como força deformante no punho e no cotovelo [58].

Greenhalgh classificou os membros superiores em três grupos: ligeiro (aplasia radial com hipoplasia variável do cúbito e do úmero e cintura escapular normal; 20/28, 71%), moderado (maior encurtamento, hipoplasia umeral e cintura escapular subdesenvolvida, com força reduzida; 5/28, 18%) e grave (encurtamento grave do cúbito e do úmero com focomelia; 3/28, 11%) [11]. A independência nas atividades da vida diária correlacionou-se com o comprimento dos membros, a pronossupinação estava limitada em todos os grupos e muitos doentes usavam talas para atividade prolongada [11]. A forma mais grave é a tetrafocomelia, descrita por Anyane-Yeboa e colaboradores em 1985, que pode simular a embriopatia por talidomida [1, 4, 59]. O Smith ilustra uma criança com hemorragia grave e trombocitopenia no lactente, com polegares presentes apesar da ausência bilateral dos rádios, ombros anómalos e subluxação dos joelhos (Figura 1, p. 457) [2]. A hipoplasia da cintura escapular associa-se a dor lombar crónica na idade adulta [12]. Com o desvio radial grave do punho podem surgir compressões nervosas e vasculares, e a artrite dos punhos é uma complicação tardia [22]. Na descrição geral da mão bote radial do PNDS francês, o defeito estende-se às partes moles do lado radial: os músculos braquiorradial, radiais do carpo e flexor radial do carpo estão hipoplásicos ou ausentes, o nervo radial termina habitualmente ao nível do cotovelo, a artéria radial falta com frequência, a pele da concavidade está retraída e o escafoide e o trapézio estão ausentes ou hipoplásicos [17].

3.4. Membros inferiores

Os membros inferiores estão afetados em cerca de metade dos doentes: luxação da anca, subluxação dos joelhos, coxa valga, luxação de rótula pequena ou ausência de rótula, torção femoral e tibial, articulação tibioperoneal anómala, anquilose do joelho, genu varum, pés pequenos com dedos mal implantados, pé boto e, raramente, ausência do perónio ou focomelia [1, 2, 22]. Na série de Greenhalgh, 13 de 28 doentes tinham anomalias, desde rótula pequena com subluxação do joelho (4) a arqueamento grave com alterações da anca, do joelho e do tornozelo que afetavam a marcha (7); cinco usavam talas de comprimento total e calçado de suporte, e dois tinham defeitos de redução [11]. Cerca de 20% têm envolvimento significativo, com joelhos rígidos ou instáveis, e os defeitos dos membros inferiores podem ser mais incapacitantes do que os superiores, porque comprometem a mobilidade [11, 22]. Schoenecker e colaboradores descreveram em 21 doentes uma displasia intra-articular bilateral do joelho, com genu varum, deformidade em flexão e torsional, manifesta no primeiro ou segundo ano de vida, que progride durante o crescimento e recidiva após osteotomia corretora, com progressão mínima após a maturidade esquelética [60]. A agenesia do ligamento cruzado e a hipoplasia dos meniscos acompanham a displasia do joelho, e a artrite dos joelhos é uma complicação tardia atribuída às subluxações repetidas [2, 22].

3.5. Manifestações gastrointestinais

A intolerância ou alergia à proteína do leite de vaca, descrita pela primeira vez por Whitfield e Barr em 1976, afetou 47% dos doentes de Greenhalgh: manifestava-se por má progressão ponderal e vómitos, exigindo substituição do leite de vaca; cinco (17%) tinham intolerância moderada com atraso de crescimento e diarreia e dois (7%) intolerância grave com necessidade de nutrição parentérica total [11, 61]. A frequência desta intolerância é controversa: o PNDS francês da mão bote radial contrapõe a cerca de metade dos 34 doentes de Greenhalgh a ausência do achado nos 14 doentes da série francesa de Houeijeh, que incluía 8 fetos e 5 adultos, o que limita a avaliação de uma manifestação própria do lactente [17, 36]. A introdução do leite de vaca pode precipitar trombocitopenia, eosinofilia e reações leucemoides; na doente de Whitfield e Barr, a diarreia grave e a desidratação aliviaram com a suspensão do leite e reapareceram nas três reintroduções, sempre com recidiva hematológica (trombocitopenia, leucocitose, anemia e eosinofilia) [22, 61]. O mecanismo proposto para o agravamento da trombocitopenia é imunológico mediado por IgE ou secundário ao aumento da hemorragia gastrointestinal com perda de proteínas da coagulação [1]. O GeneReviews admite que as manifestações gastrointestinais estejam subnotificadas, porque muitos casos da literatura são fetos ou adultos [1]. Um caso sírio descreveu o primeiro episódio de trombocitopenia aos 6 meses, após 45 dias de leite de vaca, com diarreia crónica e marasmo [62]. Independentemente da intolerância, 30% dos doentes de Greenhalgh tinham suscetibilidade aumentada a gastroenterite com desidratação que exigia fluidos intravenosos, e a gastroenterite também precipita trombocitopenia sintomática; ambas melhoram com a idade [1, 11]. Strauss e colaboradores observam que nas coortes alemãs a intolerância ao leite de vaca só ocorreu em casos isolados, contra cerca de 60% na literatura antiga [12]. Foram descritos ainda divertículo de Meckel, quisto pancreático e, num doente, atresia duodenal com fenda do palato mole e estenose subcricoideia [4, 22].

3.6. Manifestações cardíacas

As cardiopatias são sobretudo defeitos septais (CIA, comunicação interventricular, CIV, e foramen oval patente), não malformações complexas, segundo o GeneReviews (17%) [1]. Na série de Greenhalgh, os cinco doentes com cardiopatia (15%) tinham CIA, CIV, defeito do septo auriculoventricular, CIV com canal arterial patente e, num recém-nascido que morreu, uma cardiopatia complexa não especificada; nenhum tinha tetralogia de Fallot [11]. As fontes mais antigas (Hall 1969 e 1987, Smith) davam frequências de 15–33% com predomínio de tetralogia de Fallot e CIA; Greenhalgh propôs que a frequência mais alta das séries antigas refletisse casos não identificados de deleção 22q11 [2, 11, 22]. O GeneReviews conhece apenas um caso publicado de tetralogia de Fallot com diagnóstico de TAR em período molecular, num lactente indiano de 3 meses com correção definitiva; os autores apresentam-no como o primeiro do género, mas a série de Hall de 1969 já incluía três casos de tetralogia de Fallot [1, 21, 63]. Os defeitos septais pequenos encerram muitas vezes espontaneamente [12]. Foram descritas coarctação da aorta, dextrocardia, hipoplasia aórtica fetal, reparação de válvula mitral numa mulher de 23 anos e insuficiência cardíaca terminal num adulto [4, 10, 22, 64, 65]. Hall referiu que a insuficiência cardíaca com anemia em cardiopatias não corrigidas foi causa de morte no passado e que, com transfusão de plaquetas, a cirurgia cardíaca corretiva deve ser realizada quando indicada [22].

3.7. Manifestações geniturinárias

As anomalias geniturinárias são sobretudo anomalias congénitas do rim e do trato urinário (CAKUT, congenital anomalies of the kidney and urinary tract): agenesia ou malrotação renal, rim em ferradura, ureter duplo, hidronefrose e pielectasia [1, 11]. Na série de Greenhalgh, sete doentes (23%) tinham anomalias renais, incluindo dois rins em ferradura, um refluxo vesicoureteral ligeiro, uma pielonefrite recorrente que levou a nefrectomia e um tumor de Wilms com resto nefrogénico contralateral num doente com translocação de novo t(1;7)(q42;p15) [11]. Strauss e colaboradores referem anomalias urogenitais em 6–23% sem morbilidade secundária nas coortes alemãs [12]. Foram ainda descritos hipospadias, num relato que alargou o fenótipo, e refluxo vesicoureteral com hidronefrose direita moderada numa criança com intolerância ao leite de vaca [66, 67]. A agenesia do útero, do colo e da parte superior da vagina (síndrome MRKH, Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser) foi descrita em casos raros, com amenorreia primária como apresentação; o GeneReviews refere a «parte superior» da vagina e o Smith os «dois terços superiores» [1, 2]. Numa mulher de 22 anos, a laparoscopia mostrou ausência de útero e agenesia vaginal completa, e Ahmad e Pope descreveram outra associação de MRKH com TAR [68, 69]. Greenhalgh descreveu duas doentes com ausência de útero, uma com agenesia ovárica unilateral [11].

3.8. Sistema nervoso, desenvolvimento e órgãos dos sentidos

O desenvolvimento cognitivo é geralmente normal [1]. O défice intelectual (7% nas séries reunidas pelo Smith) relaciona-se em quase todos os casos com hemorragia intracraniana e não com uma anomalia estrutural primária, segundo Hall [2, 22]. Foram descritas, no entanto, alterações estruturais: hipoplasia do vermis cerebeloso e do corpo caloso em ressonância magnética (MacDonald e colaboradores, 1994), cavum do septo pelúcido, mielinização atrasada, disgenesia cerebelosa com ou sem agenesia do corpo caloso, e um caso de agenesia do corpo caloso com hipoplasia cerebelosa, epilepsia e atraso psicomotor grave em que os autores concluíram que a disgenesia cerebral faz parte do fenótipo [2, 4, 70]. O atraso motor é frequente e decorre das anomalias dos membros [22]. Greenhalgh descreveu epilepsia em 6%, malformação vascular intracraniana e surdez neurossensorial em 3% cada; Klopocki encontrou surdez neurossensorial em 2 de 30 [8, 11]. O estrabismo e a ptose são ocasionais, e o glaucoma descrito foi atribuído a hemorragia intraocular [2, 22].

3.9. Crescimento, dismorfia, pele e outros sistemas

A estatura situa-se na maioria no percentil 50 ou abaixo (95% dos 21 doentes medidos por Greenhalgh), em média perto do percentil 10 segundo Hall, com crescimento paralelo ao percentil 3 e sem causa endócrina identificada; 76% tinham perímetro cefálico pelo menos dois canais de percentil acima do da estatura [11, 22]. Klopocki encontrou estatura ≤ P3 em 9 de 30 [8]. Metade dos doentes de Greenhalgh (53%) tinha dismorfia com micrognatia, fronte alta e larga e orelhas baixas e rodadas posteriormente; a OrphanAnesthesia refere micrognatia em mais de 50%, com implicações para a intubação [11, 18]. O hemangioma capilar da glabela ou facial médio (24% em Greenhalgh) é frequente, e foram descritos uma mancha vinho do Porto extensa que não respondeu ao laser de corante pulsado, dermatite «disseborreica» com hemorragia cutânea, hipersudorese e edema dorsal dos pés no recém-nascido [4, 11, 22]. As anomalias de costelas e vértebras (costela cervical, fusão de vértebras cervicais, defeitos de segmentação), a escoliose, a fenda palatina (3% em Greenhalgh), a espinha bífida, a braquicefalia e o «gancho» clavicular lateral são raros [1, 2, 11]. A histiocitose de células de Langerhans foi descrita raramente: numa criança italiana com deleção 1q21.1, cujo relato propôs um diagnóstico molecular rápido da deleção, e num doente com reticulo-histiocitomas múltiplos associados [1, 71, 72].

3.10. Neoplasias hematológicas

Até 1987 não estava documentada leucemia verdadeira, e Hall interpretou os casos antigos como reações leucemoides [22]. Desde então foram publicados casos isolados de leucemia aguda: o GeneReviews cita casos de LMA descritos entre 1997 e 2020 (Rao 1997; Fadoo e Naqvi 2002; Go e Johnston 2003; Jameson-Lee 2018; Boussion 2020) e um de leucemia linfoblástica aguda (Camitta e Rock 1993), a que se juntou em 2021 a LLA-T de um adulto jovem descrita por Beauvais e colaboradores, sem estimativa de risco possível; o caso de Go e Johnston ocorreu num adulto [1, 38, 73–78]. Strauss e colaboradores não observaram progressão para leucemia nas suas coortes e lembram que, em muitos casos publicados, o diagnóstico de TAR foi apenas clínico [12]. A tabela seguinte reúne os casos tabelados por Villar-Prados e colaboradores e os relatos posteriores.

Villar-Prados e colaboradores observam que só o caso de Beauvais tinha confirmação germinal da deleção antes do seu, e levantam a hipótese de a perda de função de um componente do processamento do RNA favorecer neoplasia mieloide, sem demonstração [78]. A doente de 71 anos pertencia a uma família de quatro irmãs descrita por Hall em 1969, uma das quais tivera leucemia mieloide crónica, e as suas contagens de plaquetas entre 2015 e 2022 tinham variado entre 57 e 126 × 10⁹/L [78]. Um tumor de Wilms foi descrito num doente da série de Greenhalgh [11].

3.11. Fenótipo pré-natal

Bottillo e colaboradores reuniram 19 casos de TAR com diagnóstico pré-natal (18 da literatura e o seu) [10]. As anomalias dos membros superiores estavam presentes em 19 de 19, todas bilaterais: hipo ou aplasia radial em 16/16, hipo ou aplasia cubital em 7/7, hipo ou aplasia umeral em 3/3, antebraços curtos em 3/3 e mãos botas radiais em 10/10; os membros inferiores estavam afetados em 4/5, a restrição de crescimento intrauterino em 3/12, e havia filho previamente afetado em 6/11 [10]. Nos fetos em que se fez cordocentese, a trombocitopenia foi confirmada em 6 de 7 (registados como 6/8 na tabela) [10]. O diagnóstico foi feito entre as 13 e as 38 semanas de gestação, com vários casos às 13 semanas, e os achados adicionais incluíram higroma quístico (2), oligoâmnio, polihidrâmnio, hipoplasia aórtica, displasia renal, ventriculomegalia e pielectasia [10]. O rádio e o cúbito são identificáveis ecograficamente desde o início do segundo trimestre, e a hipoplasia do polegar só é detetada quando faltam ossos [24]. Na cronologia do desenvolvimento, o botão do membro superior forma-se aos 26–27 dias após a fecundação (5 semanas e 6 dias de gestação), o do membro inferior aos 28–30 dias, os dedos das mãos estão separados aos 52–53 dias e o desenvolvimento do membro termina por volta do dia 55; os membros visualizam-se na ecografia às 13–14 semanas, mas os dedos em regra só se veem com clareza a partir das ~20 semanas [24, 31]. Os relatos pré-natais posteriores incluem um feto grego com a deleção de 334 kb em trans com rs139428292, estudos familiares com diagnóstico pré-natal na China e uma revisão norte-americana do diagnóstico e da gestão pré-natais [37, 79, 80].

3.12. Gravidez em mulheres com TAR

Foram descritas menos de dez gestações em mulheres com TAR, e quase todas desenvolveram agravamento da trombocitopenia [1, 81]. Hall referiu em 1969 uma doente de 27 anos com dois filhos saudáveis, e Greenhalgh uma mulher adulta sem complicações na gravidez nem no parto [4, 11]. Wax e colaboradores descreveram a sexta gravidez bem-sucedida e a primeira com pré-eclâmpsia grave, diagnosticada às 33 semanas: a nova descida das plaquetas sugeria pré-eclâmpsia, que só se confirmou com a elevação persistente da aspartato aminotransferase, e fez-se cesariana iterativa às 33 semanas e 4 dias [82]. Lynch e McCaul descreveram uma cesariana urgente sob anestesia geral porque as plaquetas de 30 × 10⁹/L impediam a anestesia regional; as anomalias dos membros dificultaram o acesso vascular e a monitorização, e foi necessária transfusão de plaquetas [83]. Bot-Robin e colaboradores trataram com corticosteroides um agravamento no fim da gravidez, enquanto Strauss e colaboradores, citando Diep e Arcasoy, referem tentativas sem êxito de subir as plaquetas com corticosteroides; há partos por cesariana e por indução espontânea [12, 18]. A menorragia é o principal problema hematológico residual nas mulheres adultas [2, 22].

3.13. História natural e doença tratada

As séries antigas registavam mortalidade de cerca de 40%, geralmente por hemorragia na primeira infância; este número, sem denominador nem época explícitos no Smith e na sinopse da OMIM, provém de séries anteriores à transfusão sistemática de plaquetas e não descreve a doença tratada atual [2, 4]. Na série de Greenhalgh (2002), 2 de 34 doentes morreram prematuramente: um recém-nascido por cardiopatia complexa e um lactente de 3 meses com CIV por hemorragia intracerebral [11]. A gravidade hematológica diminui com a idade, a trombocitopenia deixa em regra de ser um problema clínico na idade adulta e, segundo Hall, o prognóstico é bom se a criança sobrevive ao primeiro ano, com esperança de vida normal após os 2 anos [21, 22]. As anomalias esqueléticas, pelo contrário, persistem e determinam a incapacidade funcional ao longo da vida [11, 84].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No período pré-natal, a suspeita surge perante defeito bilateral do raio radial na ecografia, sobretudo ausência ou hipoplasia bilateral do rádio, com ou sem encurtamento umeral, mãos botas radiais e polegares visíveis [10, 85]. A identificação do polegar é decisiva, mas a hipoplasia do polegar só é detetada quando faltam ossos, e um feto com TAR pode ser interpretado como síndrome de Holt-Oram, síndrome de Roberts ou focomelia de outra causa [1, 24]. A focomelia grave dos membros superiores com polegares presentes deve levar a microarray cromossómico [85]. Cerca de 50% das crianças com hipoplasia radial ou do polegar têm outras anomalias que orientam o diagnóstico, e os defeitos sindrómicos do raio radial tendem a ser bilaterais, com associação forte a doenças hematológicas e cardíacas [24]. No óbito fetal ou neonatal com defeito radial, o Oxford Desk Reference recomenda considerar triploidia, trissomia 18 e síndrome de Cornelia de Lange, em que o peso ao nascer é muito baixo [24]. O PNDS francês da mão bote radial (Haute Autorité de Santé, HAS, 2021) organiza o raciocínio pela lateralidade e pelo polegar: um defeito bilateral ou associado exige investigação etiológica; uma hipoplasia isolada da eminência tenar, uma polidactilia ou um polegar trifalângico no lado oposto equivalem a atingimento bilateral; e a TAR é a única entidade em que o defeito radial, ou a focomelia, coexiste com polegares presentes, o que a coloca no primeiro ramo do algoritmo [17].

No recém-nascido, a combinação de antebraços curtos com desvio radial das mãos, polegares presentes e petéquias ou equimoses é a apresentação típica, e a contagem de plaquetas confirma a trombocitopenia [1, 28]. O diagnóstico pode ser feito tardiamente quando a trombocitopenia é ligeira ou transitória: um recém-nascido norte-americano teve apenas trombocitopenia ligeira na primeira semana, com normalização precoce, e uma criança indiana chegou ao diagnóstico molecular aos 6 anos, com plaquetas normais nessa idade [29, 86]. No lactente, os sinais de alerta são a diarreia, os vómitos e a má progressão ponderal após a introdução do leite de vaca, os episódios de trombocitopenia com infeções e as reações leucemoides com hepatoesplenomegalia [11, 22, 62]. Num adulto com ausência bilateral dos rádios e polegares presentes, o diagnóstico pode nunca ter sido confirmado; Strauss e colaboradores descrevem adultos que procuraram confirmação molecular décadas após o nascimento [12]. A amenorreia primária numa mulher com TAR deve levar à pesquisa de agenesia uterina [1, 68].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

São situações de urgência a hemorragia ativa (gastrointestinal, mucosa ou intracraniana) e a trombocitopenia grave no primeiro ano de vida, período em que se concentra a hemorragia intracraniana [1, 22]. A gastroenterite com desidratação, que em 30% dos doentes de Greenhalgh exigiu fluidos intravenosos, precipita trombocitopenia sintomática e deve ser tratada precocemente [11]. Numa grávida com TAR, uma nova descida das plaquetas pode anunciar pré-eclâmpsia grave, e as condições obstétricas com trombocitopenia entram no diferencial de cada exacerbação [82]. A ausência dos polegares, a fenda labiopalatina, a microcefalia, a pancitopenia, as manchas café com leite ou a cardiopatia de condução num doente com defeito radial são sinais de que o diagnóstico não é TAR; a combinação de fenda labiopalatina com ausência de rádio sugere o espetro ESCO2, e a sinostose radioulnar com trombocitopenia sugere uma RUSAT [4, 22, 24, 87, 88].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal específico. A trombocitopenia é detetada pelo hemograma realizado perante a malformação dos membros, e o diagnóstico pré-natal ecográfico é a forma mais precoce de identificação [1, 12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O GeneReviews define os achados sugestivos como ausência bilateral dos rádios com ambos os polegares presentes e trombocitopenia, geralmente inferior a 50 × 10⁹/L (referência de 150–400 × 10⁹/L) [1]. O diagnóstico estabelece-se num probando com estes achados e com um alelo nulo heterozigótico de RBM8A, na maioria uma deleção 1q21.1 que inclui o gene (a habitual de ~500 kb ou, raramente, apenas a região mínima de ~200 kb), em heterozigotia composta com um alelo hipomórfico de RBM8A [1, 8]. O GeneReviews admite que a identificação isolada da deleção heterozigótica, num probando com achados sugestivos, já pode estabelecer o diagnóstico, ficando a sequenciação para confirmar o segundo alelo e permitir os estudos familiares [1]. O GeneGuidance sublinha que não há teste não molecular confirmatório e que o diagnóstico é deliberadamente genético e em duas partes, com o alelo nulo em trans com o hipomórfico [3]. Os critérios clínicos de Hall (1969) exigem ausência completa e bilateral do rádio, polegares presentes e trombocitopenia hipomegacariocítica, e mantêm-se como a definição de suspeita [21, 22]. A biópsia medular para confirmar a hipomegacariocitose deixou de ser realizada por rotina [1, 12].

5.2. Algoritmo e testes por ordem

O GeneReviews propõe duas abordagens [1]. Quando o fenótipo é típico, faz-se teste dirigido: primeiro análise de deleção e duplicação de RBM8A e, se não houver deleção, sequenciação do gene; mesmo com a deleção identificada, a sequenciação é necessária para demonstrar o segundo alelo (hipomórfico) e permitir o estudo familiar [1]. Um painel multigénico que inclua RBM8A e os genes do diagnóstico diferencial é uma alternativa, com quatro ressalvas do GeneReviews: os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios e ao longo do tempo; alguns painéis incluem genes não relacionados com a situação; podem usar-se painéis personalizados ou análise do exoma focada no fenótipo; e os métodos podem incluir sequenciação, análise de deleção e duplicação e outros testes não baseados em sequenciação [1]. Os métodos de número de cópias enumerados pelo GeneReviews são a PCR quantitativa, a MLPA, o microarray dirigido ao gene, o microarray cromossómico e a sequenciação de nova geração com análise de cópias; a sequenciação convencional não deteta em regra deleções ou duplicações de exões ou do gene inteiro [1]. Quando o fenótipo não se distingue de outras doenças com defeito do raio radial, prefere-se a sequenciação do exoma (mais usada) ou do genoma, com análise de número de cópias [1]. Strauss e colaboradores descrevem a prática alemã: sequenciação de Sanger para os SNP causais e PCR quantitativa em ADN genómico para a deleção, com microarray ou outro método genómico de número de cópias para dimensionar a deleção [12]. O PNDS francês segue a mesma sequência: microarray cromossómico à procura da deleção 1q21.1 e, mesmo sem deleção, sequenciação de RBM8A; quando o doente não tem as variantes conhecidas, a dificuldade passa a ser identificar outras e demonstrar o seu efeito deletério [17]. Perante qualquer criança com defeito radial, o PNDS faz depender a escolha entre cariótipo, microarray, painel, exoma ou genoma de um geneticista sindromologista de um centro de referência de anomalias do desenvolvimento, e lembra que estes exames podem revelar dados adicionais sem relação com a malformação e raramente detetam alterações da regulação génica, mecanismo frequente nas malformações dos membros [17]. O RBM8A integra a lista curada de genes de nível 1 (TIER1) das doenças hemorrágicas, trombóticas e plaquetárias do comité científico da ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis), na categoria plaquetária e com herança autossómica recessiva, o que garante a sua inclusão nos painéis de trombocitopenias hereditárias que seguem essa lista [89]. A diretriz alemã S2k da GTH (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung) para o diagnóstico das doenças plaquetárias hereditárias, atualizada em 2025 por consenso de peritos sem revisão sistemática, publica em artigo de revista as recomendações principais de um documento com 42 recomendações [90]. Recomenda questionário padronizado de hemorragia (instrumento de avaliação hemorrágica da ISTH, bleeding assessment tool: pedISTH-BAT nas crianças e ISTH-BAT nos adultos; consenso forte de 96% e consenso de 86%), hemograma completo com distribuição do volume plaquetário, volume plaquetário médio (VPM) e fração de plaquetas imaturas (consenso forte, 100%), esfregaço de sangue periférico (100%), exclusão de trombocitopenia imune, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico-urémica e pseudotrombocitopenia antes de exames especializados, agregometria por transmissão de luz como método primário (90%) com confirmação dos resultados patológicos num exame de seguimento separado (94%), citometria de fluxo com referência por idade e genética molecular para o diagnóstico (consenso forte, 95%) e para a identificação de portadores (consenso, 78%) [90]. Nas formas sindrómicas, em que as plaquetas não são o problema principal, o teste genético pode ser prioritário; na suspeita de trombocitopenia hereditária, os ensaios funcionais têm valor diagnóstico limitado e o teste genético precoce facilita o diagnóstico; o artigo não contém algoritmo próprio da TAR [90]. Os testes clássicos de função plaquetária, como a agregometria, a citometria de fluxo e os ensaios de secreção, são morosos, dispendiosos e, em muitos casos, de execução difícil quando a contagem de plaquetas é baixa [91].

As percentagens do GeneReviews referem-se à fração de todos os alelos patogénicos identificáveis por cada método (cerca de metade são deleções e metade alelos hipomórficos ou nulos intragénicos detetados por sequenciação), não à sensibilidade clínica de cada teste isolado [1]. Na casuística do GeneReviews, o alelo hipomórfico foi encontrado em 24 de 30 doentes com deleção de 200 kb, 4 de 85 (5%) tinham alelo nulo intragénico e hipomórfico sem deleção, e 4 de 30 (13%) tinham a deleção sem alelo hipomórfico identificado; os denominadores de 30 e de 85 provêm de amostras diferentes (Boussion 2020 com dados pessoais dos autores, e Albers 2012 com Boussion 2020 e dados pessoais) e não se somam [1]. A combinação de análise de cópias e sequenciação dirigida identifica cerca de 95% dos casos [1, 29].

5.3. Limites dos testes

A deleção ultrapassa frequentemente a região mínima de 200 kb, pelo que um método que aproxime a sua extensão é preferível; os métodos dirigidos (FISH, PCR quantitativa, MLPA) confirmam a deleção mas não a dimensionam por rotina, e plataformas de microarray antigas, com resolução de 200 kb a 1 Mb, podiam não a detetar [1, 10, 30]. Conhecer a extensão importa para o aconselhamento, porque uma deleção que se estenda até BP4 inclui a região distal com risco próprio de alterações do neurodesenvolvimento [30, 52]. O GeneReviews da deleção 1q21.1 distal adverte que os métodos dirigidos não dimensionam a deleção e não servem para excluir uma deleção que o microarray não detetou; a aplicação desta advertência aos familiares de um doente com TAR é uma inferência [30]. Alguns laboratórios não relatam por rotina, em microarrays pré-natais, os CNV com penetrância incompleta substancial, e não há consenso sobre o teste em cascata ou pré-natal destes CNV [52]. Os alelos hipomórficos são não codificantes, e os painéis e exomas convencionais podem não cobrir a 5'UTR, o intrão 1 e a 3'UTR ou podem filtrá-los como polimorfismos frequentes; Strauss e colaboradores recomendam ajustar os filtros de análise para detetar estes SNP [1, 12]. Um alelo hipomórfico aparentemente homozigótico num doente deve ser interpretado como hemizigotia por deleção no outro cromossoma até prova em contrário [43]. A PCR quantitativa em tempo real combinada com sequenciação de Sanger e a sequenciação de nova geração dirigida foram propostas como estratégias para detetar no mesmo estudo o alelo nulo e o hipomórfico [43, 92]. Os hipomorfos não aparecem nas frequências populacionais como variantes raras (c.-21G>A tem ~3% nos europeus e c.*6C>G ~14% nos africanos no gnomAD), pelo que os filtros de frequência habituais os eliminam [9, 12]. O pseudogene RBM8B pode interferir com a sequenciação e com o mapeamento [1]. Um resultado negativo não exclui a doença: há doentes com deleção sem alelo hipomórfico identificado, e alelos não codificantes novos continuam a ser descritos [1, 27, 38]. O GeneReviews identifica a equipa de Florence Petit (CHU de Lille), que investiga as malformações dos membros e a trombocitopenia da TAR, como disponível para contactos sobre diagnóstico, famílias sem variante identificada e revisão de variantes de significado incerto de RBM8A [1]. Morgan e colaboradores sublinharam, a propósito de um caso novo, o peso das variantes não codificantes, e a nota da tabela de variantes do GeneReviews avisa que estas foram fornecidas pelos autores sem verificação independente da classificação [1, 41].

5.4. Conteúdo do relatório e interpretação de variantes

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_005105.5, MANE Select), a notação HGVS de cada variante, a zigosidade, a classe ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) e, para a deleção, as coordenadas genómicas com a montagem de referência e os genes incluídos, numa notação ISCN como arr[GRCh37] 1q21.1(145382124_145885646)x1 [6, 29]. A demonstração de que os dois alelos estão em trans exige o estudo dos progenitores, o que também é necessário para o aconselhamento; quando um progenitor não está disponível, a fase pode ficar por estabelecer [1, 28]. A classificação do alelo hipomórfico é particular, porque a variante é frequente na população e só é patogénica em trans com um alelo nulo: o ClinVar classifica c.-21G>A como patogénica, incluindo a categoria de «patogénica de baixa penetrância», e c.67+32G>C e c.*6C>G têm classificações em conflito [42]. Os alelos nulos intragénicos novos classificam-se pelos critérios ACMG/AMP com estudo funcional: a variante portuguesa c.343-2A>G foi classificada como patogénica com os critérios PVS1, PS3, PM2 e PP3, após demonstração em cDNA do salto do exão 5 [28].

5.5. Exames complementares não genéticos

O hemograma documenta a trombocitopenia, a anemia e as reações leucemoides com eosinofilia [1, 22]. O teste de quebras cromossómicas com diepoxibutano ou mitomicina C exclui a anemia de Fanconi e é recomendado por Strauss e colaboradores e pela OrphanAnesthesia, sobretudo quando há hipoplasia do polegar [24]; no estudo de Greenhalgh, os estudos de quebras em 14 doentes foram normais, sem separação centromérica prematura [11, 12, 18]. A pesquisa de separação centromérica prematura («puffing») no cariótipo convencional afasta a síndrome de Roberts [24, 93]. O Oxford Desk Reference reserva o cariótipo para «puffing» aos doentes com traços de Roberts e o estudo de quebras aos que têm traços de Fanconi ou de outra doença de reparação do ADN [31]. No espetro ESCO2, a separação centromérica prematura com repulsão da heterocromatina (PCS/HR) vê-se em preparações com Giemsa ou com bandeamento C, em quase todos os cromossomas e em todas as metáfases, e distingue-se da separação prematura das cromátides-irmãs da síndrome de Cornelia de Lange e da aneuploidia em mosaico variegado [87, 94]. A avaliação inicial inclui ecocardiograma, ecografia renal e, no sexo feminino, ecografia pélvica [1]. Para qualquer defeito de redução dos membros, o Oxford Desk Reference indica ecocardiograma e ECG nos lactentes e crianças pequenas (15% têm cardiopatia congénita) e, no defeito do raio radial, radiografia do tórax e da coluna à procura de anomalias vertebrais, de cardiomegalia e da cintura escapular da síndrome de Holt-Oram [24, 31]. A tromboelastografia e a análise da função plaquetária são sugeridas por alguns clínicos antes de cirurgia major, sem validação na TAR [18]. O PNDS francês da mão bote radial define uma avaliação etiológica sistemática, realizável a partir dos 3 meses por ortopedista pediátrico e geneticista: anamnese familiar e gestacional (valproato em particular), exame dos dois progenitores à procura de anomalias mínimas do raio radial, exame completo (membros inferiores e rótulas, dismorfia, pele, abdómen, genitais, exame neurológico, fâneros, cavidade oral, auscultação cardíaca) e avaliação do desenvolvimento, da audição, da visão, da motilidade ocular e dos parâmetros de crescimento [17]. Os exames sistemáticos são as radiografias dos dois membros superiores, a ecografia abdominorrenal, a observação por cardiologia pediátrica com ecocardiograma (ECG e Holter conforme o cardiologista), o exame oftalmológico completo, com ou sem avaliação ortóptica, o rastreio auditivo ao nascer, a repetir eventualmente entre os 12 e os 18 meses, e o hemograma com contagem de plaquetas, pela associação do defeito radial à TAR, à anemia de Fanconi e à anemia de Diamond-Blackfan; a alfafetoproteína, cuja elevação orienta para a anemia de Fanconi, é opcional, as radiografias dos membros inferiores, da coluna e do crânio fazem-se perante dúvida clínica, e a imagem cerebral (ecografia transfontanelar ou ressonância magnética) discute-se caso a caso, perante micro ou macrocefalia, atraso psicomotor ou alterações neurológicas [17]. No algoritmo do PNDS, o defeito bilateral com polegares presentes encaminha diretamente para a TAR, para o microarray e para a sequenciação, e o estudo de fragilidade cromossómica (com diepoxibutano ou mitomicina C, eventualmente completado pela ubiquitinação de FANCD2) fica reservado aos defeitos com polegares ausentes ou hipoplásicos, embora a síntese do mesmo documento indique a pesquisa da anemia de Fanconi como mínimo do estudo genético de qualquer defeito radial; Strauss e colaboradores e a OrphanAnesthesia recomendam o teste de quebras antes de firmar o diagnóstico de TAR, sobretudo com hipoplasia do polegar, e o PNDS exige-o sempre no diagnóstico pré-natal (subsecção 5.6) [12, 17, 18].

5.6. Diagnóstico pré-natal

Perante agenesia ou hipoplasia bilateral do rádio, com ou sem encurtamento umeral, e polegares presentes, Bottillo e colaboradores recomendam diagnóstico invasivo para pesquisar a microdeleção 1q21.1, seguido de pesquisa de variantes de RBM8A [10]. A amostra pode ser obtida por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese [24]. A ecografia morfológica detalhada é a base do diagnóstico pré-natal dos defeitos dos membros: os membros visualizam-se às 13–14 semanas, mas os dedos em regra só se distinguem a partir das ~20 semanas, o que limita a avaliação precoce do polegar [31]. Os primeiros diagnósticos pré-natais moleculares da combinação deleção e hipomorfo foram descritos em Itália e na Grécia (deleção de 334 kb com rs139428292) [10, 37]. A cordocentese para demonstrar trombocitopenia fetal foi usada historicamente, incluindo num caso índice diagnosticado por ecografia e cordocentese em 1990, e foi substituída pelo teste molecular [4, 10]. Quando as variantes familiares são conhecidas, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis (secção 8) [1].

No circuito francês do PNDS, o achado ecográfico de mão bote radial é discutido numa reunião de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (obstetrícia, genética, radiologia, neonatologia e especialistas das malformações) e leva a uma ecografia de referência num centro habilitado, que define a lateralidade, o grau de hipoplasia ou aplasia radial, a presença do polegar, o crescimento fetal e as malformações associadas cardíacas, renais e vertebrais; a tomografia computorizada helicoidal pode precisar a malformação, mas só depois das 26 semanas de amenorreia [17]. O geneticista propõe colheita de vilosidades coriónicas ou amniocentese, conforme a idade gestacional, com, no mínimo, estudo de fragilidade cromossómica (em sangue fetal) para afastar a anemia de Fanconi e microarray cromossómico para pesquisar a deleção 1q21.1; o risco de trombocitopenia fetal da TAR e as suas consequências hemorrágicas têm de ser conhecidos pela equipa obstétrica para planear o parto [17]. A punção do cordão para o estudo de fragilidade faz-se, num feto com TAR, num feto em regra trombocitopénico (6 de 7 cordocenteses de Bottillo), o que deve entrar na ponderação do risco do procedimento; esta observação é uma inferência que o PNDS não formula [10, 17].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípio orientador

Entre as doenças genéticas com aplasia radial, a presença de ambos os polegares é altamente específica da TAR [1]. Hall sublinhou que, na TAR, o polegar está sempre presente e é relativamente funcional, que a ausência dos polegares obriga a considerar outros diagnósticos e que a única outra situação em que observara ausência bilateral do rádio com polegares presentes eram alguns casos de síndrome de Roberts [22]. A segunda pergunta discriminante é hematológica: a TAR tem trombocitopenia isolada de início neonatal que melhora com a idade, enquanto a anemia de Fanconi tem falência medular progressiva, as trombocitopenias amegacariocíticas com sinostose radioulnar evoluem frequentemente para pancitopenia, e a maioria das outras síndromes do raio radial não tem trombocitopenia [1, 12, 56]. O PNDS francês da mão bote radial adota o mesmo princípio: na mão bote radial o polegar nunca é normal, exceto na TAR, que é por isso a primeira entidade do seu algoritmo; nos restantes casos, a anemia de Fanconi tem de ser excluída antes de qualquer outro diagnóstico [17].

6.2. Tabela comparativa

A herança da síndrome de focomelia DK não está estabelecida nas fontes consultadas, porque a sua base molecular não foi confirmada [87].

6.3. Anemia de Fanconi

A anemia de Fanconi é o diferencial com maior consequência terapêutica, porque implica falência medular progressiva e risco aumentado de neoplasia [1]. Hall considerava inicialmente a TAR uma forma de anemia de Fanconi, até a série de 1969 demonstrar uma história natural diferente; em 1987, estimava que a TAR era duas a três vezes mais frequente do que a anemia de Fanconi na sua experiência [22]. Na anemia de Fanconi, a hipoplasia do polegar pode acompanhar a hipoplasia radial, mas a ausência do rádio associa-se à ausência do polegar, há pigmentação cutânea, microcefalia e baixa estatura, e a anemia faz parte do quadro [4, 11]. No GeneReviews da anemia de Fanconi (atualizado em janeiro de 2026), as anomalias dos polegares estão presentes em 35% e as do rádio em 7%, estas só quando o polegar também é anómalo, o que é um discriminante direto face à TAR [95]. A falência medular surge em média aos 7,6 anos (754 doentes do registo IFAR, International Fanconi Anemia Registry, com FANCA, FANCC ou FANCG) e raramente no lactente; a trombocitopenia ou a leucopenia precedem a anemia, com macrocitose e hemoglobina fetal elevada, e a síndrome mielodisplásica ou a LMA atingem 35% aos 40 anos [95]. A frequência de portadores é de 1:181 na América do Norte e de 1:93 em Israel, e há variantes fundadoras em afrikaners (FANCA), amish (FANCE), judeus asquenazes (BRCA2, FANCC), sul-asiáticos (FANCL) e japoneses (FANCC, FANCG) [95]. As quebras cromossómicas espontâneas e induzidas são um teste fiável; Strauss e colaboradores e a OrphanAnesthesia recomendam excluí-la por teste de quebras antes de firmar o diagnóstico de TAR, sobretudo quando há aplasia do polegar [11, 12, 18]. O PNDS francês estima a prevalência da anemia de Fanconi em 1/350 000, completa o teste de quebras com a ubiquitinação de FANCD2, refere a alfafetoproteína elevada como indício e manda sequenciar o painel de genes quando o teste de fragilidade é positivo; a sua lista de genes (18 recessivos, mais FANCB e RAD51) é anterior à do GeneReviews de 2026 (23 genes) [17, 95].

6.4. Síndrome de Holt-Oram

Na síndrome de Holt-Oram, autossómica dominante e causada por variantes de TBX5, as anomalias limitam-se aos membros superiores, são sempre bilaterais e geralmente assimétricas, com o lado esquerdo mais afetado, e variam de clinodactilia, supinação limitada e ombros estreitos a polegar ausente, hipoplásico ou trifalângico e redução grave do braço (4,5%) [24]. A cardiopatia é a regra: CIA em 34%, CIV em 25%, prolapso da válvula mitral em 7%, apenas alterações eletrocardiográficas em 39%, e defeitos cardíacos, incluindo alterações do ECG, em 95% [24]. Não há trombocitopenia, a ausência do rádio associa-se a ausência do polegar e a história familiar de defeitos cardíacos e dos membros é frequente [11]. O GeneReviews da síndrome de Holt-Oram (atualizado em julho de 2025) atualiza estes números: cardiopatia congénita em 90%, sobretudo septal, doença de condução em 30% com possível progressão para bloqueio auriculoventricular completo, variante de TBX5 identificável em mais de 70% dos doentes que cumprem critérios estritos (o Oxford Desk Reference de 2017 dava ~25% nos casos esporádicos e 53% nos familiares) e até 60% de casos simplex, com prevalência de 0,7–1/100 000 nascimentos [24, 96]. O diagnóstico clínico exige anomalia pré-axial do raio radial com história pessoal ou familiar de defeito septal ou de condução, e o genoma pode detetar variantes não codificantes ou intrónicas profundas [96]. As alterações eletrocardiográficas mais frequentes são o intervalo PR longo, a bradicardia e o desvio do eixo, e o microarray pode detetar microdeleções ou duplicações de TBX5 [24]. Na linha da TAR do seu diagnóstico diferencial, o GeneReviews de Holt-Oram assinala os polegares preservados, as malformações dos membros inferiores (luxações da anca e da rótula, ausência de rótula, anomalias em varo ou valgo), a CAKUT, a trombocitopenia geralmente transitória inferior a 50 × 10⁹/L e a alergia ao leite de vaca [96]. No período pré-natal, um feto com TAR pode ser interpretado como Holt-Oram, e a pesquisa da deleção 1q21.1 e do alelo hipomórfico resolve a dúvida [1, 36]. O PNDS francês, com base em 78 doentes com variantes de TBX5 da série de Lille, descreve defeitos redutores em 79,5%, polegares trifalângicos ou digitalizados nos restantes, ausência de polidactilia pré-axial e de atingimento dos membros inferiores, cardiopatia em 75–90%, perturbações do ritmo em 30% mesmo sem cardiopatia, e recomenda ECG pelo menos anual, ou Holter se houver arritmia, durante toda a vida [17]. Na publicação original da série de Lille (212 doentes testados entre 2002 e 2014, variante de TBX5 em 78), a cardiopatia congénita estava presente em 91% dos portadores, sobretudo comunicação interauricular, valor acima do intervalo que o PNDS lhe atribui [107].

6.5. Síndrome de Roberts e espetro ESCO2

A síndrome de Roberts (pseudotalidomida) é autossómica recessiva e causada por variantes de ESCO2; entre mais de 200 doentes, todos têm algum grau de focomelia (só nos membros superiores em 19%, nos quatro membros em 81%) e de defeito radial, 98% têm polegares ausentes ou hipoplásicos, 95% microcefalia, 86% hipertelorismo, 68% hemangioma capilar médio-facial, 57% fenda labial com ou sem fenda palatina, 59% défice intelectual e todos restrição de crescimento pré-natal, com mortalidade intrauterina e infantil elevada [93]. A trombocitopenia é ocasional [93]. A tetrafocomelia da TAR pode ser tão grave como a da síndrome de Roberts, e a sobreposição levou a propor, antes de 2007, que fossem alélicas [11]. Os traços discriminantes são a presença dos polegares, a ausência de fenda labiopalatina e de défice intelectual primário, e a separação centromérica prematura no cariótipo convencional, presente em 79% dos doentes com Roberts na série citada por Greenhalgh e obrigatória para um diagnóstico sólido desta síndrome [11, 94]. A fenda labiopalatina associada a ausência de rádio sugere Roberts ou focomelia SC mais do que TAR, embora a fenda palatina isolada tenha sido descrita na TAR; o GeneReviews do espetro ESCO2 formula este discriminante de forma expressa e só considera a TAR no diferencial das formas graves [4, 11, 87]. O espetro ESCO2 conta cerca de 173 indivíduos descritos, sem estimativa de prevalência; as outras frequências do Smith incluem fémur ausente ou hipoplásico em 57%, tíbia em 69%, perónio em 74%, opacidade da córnea em 36% e cardiopatia em 26%, e o prognóstico é melhor com comprimento ao nascer superior a 37 cm, defeitos menos graves e ausência de fenda palatina [87, 93]. Roberts e focomelia SC são a mesma doença com expressão variável e podem coexistir na mesma fratria; a radiologia vai da tetra-amelia à hipoplasia ligeira dos ossos longos, com sinostoses umerorradial, umerocubital e femorotibial [94].

6.6. Trombocitopenias amegacariocíticas congénitas

A CAMT (ORPHA:3319) é uma trombocitopenia constitucional isolada, de herança autossómica recessiva por variantes de MPL e, mais raramente, de THPO, para a qual a Orphanet regista também formas dominantes; conta cerca de 100 casos ou famílias, com prevalência ao nascimento no Reino Unido de 0,15/100 000 segundo estimativa de peritos [97, 108]. Ballmaier e Germeshausen reviram 96 doentes publicados desde 1990 [109]. Numa série de 20 doentes de Hannover, 14 evoluíram para pancitopenia, um manteve trombocitopenia isolada para além dos 14 anos e um morreu por hemorragia; dois tinham cardiopatia, seis alterações do crescimento e quatro atraso psicomotor, e dos 15 transplantados quatro morreram por complicações do transplante [98]. Germeshausen e colaboradores distinguiram, em 23 doentes, a CAMT tipo I por variantes de perda completa de MPL (13 doentes, plaquetas persistentemente baixas e progressão rápida para pancitopenia) da CAMT tipo II por variantes missense com função residual (10 doentes, subida transitória acima de 50 × 10⁹/L nos primeiros anos) [110]. A anemia de Fanconi e a disqueratose congénita com fenótipo frustre podem ser rotuladas erradamente de CAMT, e a série de King excluiu a anemia de Fanconi e a TAR em todos os doentes [98, 99]. Na CAMT, as variantes de MPL abolem a sinalização da trombopoietina, enquanto na TAR o eixo trombopoietina/c-Mpl está apenas parcialmente comprometido, o que explica a presença de plaquetas em número subliminar e a sua subida com a idade [12]. A CAMT não tem malformação dos membros, evolui para aplasia medular, e o transplante de progenitores hematopoiéticos é o tratamento de eleição; na variante por perda de função de THPO, produzida sobretudo no fígado, o transplante não é eficaz e o romiplostim (4–5 µg/kg a cada 1–4 semanas, fora de indicação) produziu resposta trilinear e independência transfusional em cinco doentes de três famílias [91, 102]. No registo CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) de 2000–2018, 86 doentes com CAMT transplantados tiveram sobrevivência global a 5 anos de 86%, com mais mortalidade e falência do enxerto com dador HLA não idêntico, doença do enxerto contra o hospedeiro crónica de 33% a 5 anos e melhores resultados quando o transplante se fez antes dos 3 anos e menos de 12 meses após o diagnóstico [102]. Nas sinostoses radioulnares com trombocitopenia amegacariocítica, o rádio está presente mas fundido com o cúbito: a RUSAT1 deve-se a variantes de HOXA11 e evolui menos frequentemente para aplasia, e a RUSAT2 deve-se a variantes germinativas heterozigóticas de MECOM, com evolução frequente para pancitopenia e indicação de transplante (20 doentes transplantados em quatro relatos, com mediana de idade de 9,5 meses, evolução favorável em 76,5% e morte em 23,5%) [12, 56, 102]. A RUSAT1 foi descrita em duas famílias não relacionadas com variantes heterozigóticas de HOXA11 [100, 101]. A RUSAT2 foi descrita por Niihori e colaboradores em três doentes (um de novo); Germeshausen e colaboradores alargaram-na a 12 doentes com 10 variantes novas e descreveram um espetro que vai da sinostose radioulnar isolada com envolvimento hematológico ligeiro à falência medular grave sem anomalia esquelética, com a sinostose e o défice de células B restritos a variantes num segmento curto do domínio de dedos de zinco C-terminal [101, 103]. Em seis lactentes com síndrome associada a MECOM, o transplante com condicionamento de intensidade reduzida entre os 4 e os 18 meses deixou todos vivos com quimerismo completo [111]. A Orphanet agrupa as formas RUSAT com herança dominante, início neonatal, prevalência inferior a 1/1 000 000 e cerca de 20 casos ou famílias; a definição da Orphanet menciona só HOXA11, mas o registo de genes inclui MECOM [88]. O ratinho com inativação combinada de Hoxa11 e Hoxd11 não tem rádio nem cúbito, mas HOXA10, HOXA11, HOXD11 e MPL foram sequenciados em doentes com TAR sem variantes [8, 12].

6.7. Outras situações

A síndrome de focomelia DK associa focomelia, trombocitopenia, encefalocelo e anomalias urogenitais, com fenda palatina, ausência de rádio e de dedos, atresia anal, lobulação pulmonar anómala e agenesia diafragmática; é o diferencial de focomelia com trombocitopenia, e a sua base molecular não está confirmada [87]. Nas doenças SALL4, os polegares podem faltar e a trombocitopenia ligeira com leucocitose descrita numa família com variante de desvio da grelha de leitura remete para a síndrome IVIC, outro diferencial de raio radial com trombocitopenia; o GeneReviews recomenda hemograma pelo menos anual nos doentes SALL4 com citopenias ou leucocitose prévias, embora a história natural desta trombocitopenia seja mal conhecida [105]. Na embriopatia por talidomida, a ordem de atingimento do membro superior é polegar, rádio, úmero, cúbito e, por fim, os dedos do lado cubital, ao contrário da TAR, em que o polegar é poupado; nos EUA, o programa STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety) de restrição da prescrição permitiu que mais de 100 000 doentes recebessem talidomida até janeiro de 2005 sem defeitos congénitos relacionados [87]. O Oxford Desk Reference acrescenta a carbamazepina, o álcool e a vitamina A, que causa sobretudo defeitos radiais, e a embriopatia diabética [24]. A síndrome de Baller-Gerold (RECQL4) associa craniossinostose a defeito do raio radial; 20% dos nados-vivos morreram no primeiro ano, a exposição pré-natal ao valproato produz fenótipo semelhante, a cardiopatia ocorre em 25%, e antes de a considerar devem excluir-se a anemia de Fanconi, a síndrome de Roberts, a de Saethre-Chotzen e as doenças SALL4; RECQL4 causa também as síndromes de Rothmund-Thomson e RAPADILINO, esta quase exclusiva da população finlandesa [104]. A trissomia 18 pode combinar hipoplasia do rádio com trombocitopenia hipoplásica, mas a relação com a síndrome mendeliana é duvidosa e o cariótipo esclarece [4]. A deleção 22q11.2 pode associar aplasia radial, cardiopatia conotruncal e trombocitopenia; Greenhalgh não encontrou esta deleção em dez doentes com TAR testados e admitiu que casos antigos de TAR com cardiopatia pudessem corresponder a ela [11]. A associação VACTERL tem incidência de 1,6/10 000, geralmente três a quatro componentes, envolvimento exclusivo dos membros superiores com polegar frequentemente ausente e ausência de trombocitopenia [1, 24]. Pelos critérios de Hall (2001), o diagnóstico é seguro com pelo menos uma anomalia em cada uma de três regiões (membros, tórax, pelve e abdómen inferior) e provável com pelo menos duas anomalias em cada uma de duas regiões; o desenvolvimento cognitivo esperado é normal, a recorrência é de 2–3% e os membros inferiores não são atingidos [24, 31]. Como a VACTERL pode coexistir com a anemia de Fanconi, o estudo de fragilidade cromossómica está indicado em todos os casos [24, 95]. A deleção distal 11q (síndrome de Jacobsen) tem como sinais cardinais a trombocitopenia ou pancitopenia e a cardiopatia, com défice intelectual ligeiro a moderado, sem aplasia radial, e é diferencial da trombocitopenia congénita com cardiopatia [52]. A TAR figura também no diferencial das síndromes complexas de defeito dos membros do atlas de displasias ósseas, ao lado das síndromes fémur-perónio-cúbito, femoral-facial, Fuhrmann, Roberts, FATCO (aplasia do perónio, campomelia tibial e oligossindactilia), SHFLD (mão e pé fendidos com deficiência de ossos longos) e focomelia DK [112]. A OrphanAnesthesia acrescenta ao diferencial a síndrome de Cornelia de Lange, a síndrome CHILD (hemidisplasia congénita com eritrodermia ictiosiforme e defeitos dos membros) e a trissomia 13 [18]. A trombocitopenia hereditária é frequentemente tomada por trombocitopenia imune, com risco de imunossupressão desnecessária; a idade de início e a cronicidade são as pistas principais [106]. Numa família de ascendência maia com pais primos em segundo grau, uma criança classificada como tendo síndrome semelhante a TAR tinha, além do quadro habitual, cataratas, glaucoma, megalocórnea e escleróticas azuis [4]. O PNDS francês acrescenta dados para estes diferenciais: na VACTERL, incidência ao nascimento de 1/5000 a 1/35 000 conforme os critérios (a revisão de Solomon estima 1/10 000 a 1/40 000 nados-vivos) [113], anomalias costovertebrais em 92% (23 de 25 doentes) numa consulta italiana de cirurgia da mão, com doentes identificados pelo defeito do membro superior, todos com atingimento do eixo radial [114], forma com hidrocefalia (VACTERL-H, OMIM 276950), em que a exclusão da anemia de Fanconi é ainda mais importante, e variantes recessivas de TRAP1 em três famílias sem defeito radial; nas doenças SALL4, cardiopatia em cerca de 25%; na embriopatia por valproato, perturbações do neurodesenvolvimento e da aprendizagem em 30–40% e dismorfia característica, sem marcador biológico; no espetro RECQL4, vigilância pelo menos anual, atenção às dores ósseas pelo risco de osteossarcoma e fotoproteção estrita, e o tipo I da síndrome de Rothmund-Thomson associa-se a ANAPC1; a síndrome de Steinfeld (OMIM 184705) figura entre os outros diagnósticos a considerar [17]. O PNDS reparte os portadores de variantes bialélicas de RECQL4 em 63% com síndrome de Rothmund-Thomson, cerca de 30% com RAPADILINO e menos de 10% com Baller-Gerold, sem citar fonte [17]. As fontes primárias não sustentam esta repartição: variantes bialélicas de RECQL4 detetam-se em 60–65% dos doentes com síndrome de Rothmund-Thomson [115], o que sugere que os 63% do PNDS resultam de uma leitura invertida deste valor, e a literatura descrevia até 2014 cerca de 250 doentes com síndrome de Rothmund-Thomson, cerca de 15 com RAPADILINO identificados na Finlândia e menos de 40 com Baller-Gerold, cuja prevalência se estima inferior a 1/1 000 000 [116]. A síndrome de Rothmund-Thomson é, assim, a forma predominante do espetro, e a RAPADILINO concentra-se na população finlandesa.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento dirigido ao mecanismo da TAR, e a abordagem é de suporte, orientada por sistema e coordenada entre hematologia pediátrica, genética, ortopedia e cirurgia da mão, gastroenterologia e nutrição, cardiologia, nefrologia e urologia, ginecologia e anestesiologia [1, 12]. Como a gravidade hematológica diminui com a idade, o objetivo é proteger a criança nos dois primeiros anos, em que se concentra o risco hemorrágico, e adiar a cirurgia ortopédica eletiva até que a criança seja maior e menos trombocitopénica, salvo a cirurgia cardíaca que não possa esperar [2, 22]. O PNDS francês pede, para a TAR, uma equipa multidisciplinar num centro de referência de anomalias do desenvolvimento com genética clínica, ortopedia e cirurgia da mão, hematologia e psicologia e, conforme o caso, gastroenterologia, cardiologia e uronefrologia; para a mão bote radial em geral, a coordenação cabe ao ortopedista pediátrico ou ao médico de medicina física e de reabilitação, com ergoterapeuta, fisioterapeuta, psicólogo, psicomotricista e terapeuta da fala se houver atraso, médico e enfermeiro escolares e assistente social [17]. Hall aconselhava ainda, nos dois primeiros anos, evitar contactos sociais excessivos para reduzir as infeções víricas que precipitam trombocitopenia; não há estudos que avaliem esta medida [22]. A tabela seguinte resume o tratamento por manifestação proposto pelo GeneReviews.

7.2. Trombocitopenia: transfusão de plaquetas

A transfusão de plaquetas é o pilar do tratamento da hemorragia e da preparação para procedimentos invasivos [18, 102]. O GeneReviews propõe transfusão quando necessária, com limiar de < 10 × 10⁹/L fora do período neonatal e limiar desconhecido no recém-nascido [1]. Strauss e colaboradores, com experiência em mais de 50 doentes, defendem uma prática mais restritiva: transfundir apenas perante hemorragia grave com septicemia ou infeção vírica concomitante, porque as plaquetas recuperam muitas vezes na primeira semana de vida, e administrar concentrados para controlar a hemorragia e não para atingir uma contagem-alvo [12]. As duas posições não são contraditórias quanto ao princípio (transfusão dirigida pelo risco hemorrágico), mas diferem no limiar profilático, e nenhuma assenta em ensaio na TAR.

Os limiares das diretrizes gerais aplicam-se à TAR por extrapolação. A diretriz AABB/ICTMG (Association for the Advancement of Blood & Biotherapies / International Collaboration for Transfusion Medicine Guidelines) de 2025, construída pelo método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) sobre 21 ensaios aleatorizados e 13 estudos observacionais, concluiu que as estratégias restritivas provavelmente não aumentam a mortalidade nem a hemorragia [119]. Recomenda com força transfundir na trombocitopenia hipoproliferativa sem hemorragia sob quimioterapia ou alotransplante abaixo de 10 × 10⁹/L, nos recém-nascidos com trombocitopenia de consumo sem hemorragia major abaixo de 25 × 10⁹/L e antes de punção lombar abaixo de 20 × 10⁹/L; condicionalmente, antes de cateter venoso central em local compressível no adulto abaixo de 10 × 10⁹/L, de radiologia de intervenção abaixo de 20 (baixo risco) ou 50 × 10⁹/L (alto risco) e de cirurgia major não neuraxial no adulto abaixo de 50 × 10⁹/L [119]. A TAR é uma trombocitopenia hipoproliferativa congénita, sem recomendação própria nesta diretriz. O limiar neonatal de 25 × 10⁹/L assenta no ensaio PlaNeT-2, em prematuros sem TAR (subsecção 7.15) [120]. O resumo da diretriz, única parte lida, não menciona as síndromes de falência medular hereditária; as tabelas de recomendações e a secção pediátrica não foram lidas [119].

A diretriz da BSH de 2016 sobre transfusão em fetos, recém-nascidos e crianças, revisão da diretriz de 2004 com pesquisa sistemática até novembro de 2014 e graduação GRADE, declara que pode não ser apropriada para algumas doenças raras e não menciona a TAR nem as trombocitopenias hereditárias; todo o seu uso na TAR é extrapolação [13]. Nos recém-nascidos, os limiares sugeridos (grau 2C), assentes num único ensaio aleatorizado antigo e anteriores ao PlaNeT-2, são os da tabela seguinte; antes de procedimentos invasivos no recém-nascido, na falta de evidência específica, aplica-se a tabela das crianças [13]. O resumo oficial do NHS Blood and Transplant (NHSBT) de novembro de 2020, para usar com a diretriz de 2016 e a adenda de 2020, mantém os mesmos limiares neonatais e acrescenta que nos recém-nascidos sem hemorragia a transfusão não deve ser administrada por rotina com contagens ≥ 25 × 10⁹/L; o texto da adenda não foi lido [121, 122].

Fonte: [13].

Para os componentes, a BSH 2016 indica 10–20 mL/kg com débito de 10–20 mL/kg/h nos recém-nascidos e, a partir de 1 ano, 10–20 mL/kg abaixo de 15 kg ou uma unidade de aférese a partir de 15 kg; nos nascidos após 1 de janeiro de 1996 usam-se plaquetas de aférese sempre que possível, e quando são necessárias plaquetas HLA-compatíveis a compatibilidade HLA prevalece sobre o grupo ABO [13]. Na hemorragia maciça pediátrica, as plaquetas dão-se em alíquotas de 15–20 mL/kg (no máximo uma dose terapêutica de adulto) após cada 40 mL/kg de eritrócitos, e os componentes prescrevem-se em mL/kg abaixo de 50 kg [13]. A OrphanAnesthesia diverge em dois pontos: indica 10–15 mL/kg e preconiza plaquetas HLA-selecionadas de aférese para todos os doentes com TAR, citando a UKHCDO de 2006, enquanto a BSH reserva o produto HLA para a necessidade demonstrada, como a refratariedade, sem referência à TAR [13, 18]. A diretriz da UKHCDO de 2006 sobre as doenças plaquetárias hereditárias, fonte primária destes limiares e do produto HLA, só pôde ser lida no resumo, que anuncia orientações para a investigação e para a gestão da hemorragia, da cirurgia e da gravidez [123].

Para as trombocitopenias hereditárias em geral, Balduini propõe, com evidência de baixa qualidade derivada de estudos retrospetivos, transfusão profilática abaixo de 70 × 10⁹/L antes de cirurgia e abaixo de 50 × 10⁹/L antes do parto, contagens de pelo menos 100 × 10⁹/L para neurocirurgia e cirurgia do segmento posterior do olho, e valores mais altos quando há defeito funcional plaquetário associado [102]. A história hemorrágica pesa tanto como a contagem: um doente com hemorragia grave prévia tem mais risco perante um desafio hemostático, mesmo com contagem considerada segura [102, 124].

A escolha do produto visa reduzir a aloimunização, porque o doente pode precisar de transfusões repetidas ao longo da vida [102]. A leucorredução reduziu a aloimunização de 45% para 17% e a refratariedade de 13% para 3% num estudo antigo, e a combinação com plaquetas ABO-idênticas teve resultados melhores [102]. A OrphanAnesthesia, citando a diretriz da UKHCDO (United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation) de 2006, considera as plaquetas HLA-selecionadas obtidas por aférese o produto de eleição para todos os doentes com TAR, e Hall já recomendava em 1987 plaquetas de um único dador para evitar anticorpos [18, 22]. Os recém-nascidos e as crianças no primeiro ano de vida, bem como os recetores de plaquetas HLA-compatíveis ou de familiares em primeiro ou segundo grau, devem receber concentrados irradiados (ou tratados por redução de patogénios) para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão [102]. Perante aloanticorpos, usam-se unidades compatíveis por prova cruzada [102].

Os efeitos adversos a vigiar são as reações transfusionais agudas, a transmissão de agentes infecciosos, a doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão e a aloimunização com refratariedade [1, 102].

7.3. Outros agentes hemostáticos e pró-trombopoiéticos

O ácido tranexâmico, antifibrinolítico, é usado em aplicação local (compressas embebidas, bochechos para gengivorragias) e por via sistémica nas trombocitopenias hereditárias, com eficácia demonstrada na população geral e sem demonstração específica nestas doenças; a OrphanAnesthesia refere o seu uso na TAR, e Balduini recomenda precaução na hematúria pelo risco de coágulos no trato urinário, aspeto pertinente perante as anomalias urológicas da TAR [18, 102]. A BSH 2016 recomenda considerar o ácido tranexâmico em todas as crianças submetidas a cirurgia com risco de hemorragia significativa (grau 1B), mas declara que a dose adequada não está definida [13]. A desmopressina (DDAVP) liberta fator de von Willebrand e aumenta a atividade procoagulante das plaquetas; foi usada na TAR segundo a OrphanAnesthesia, e o estudo retrospetivo SPATA associou-a a menos hemorragia nos defeitos funcionais plaquetários [18, 102]. Pode causar hipotensão, taquicardia, retenção hídrica e hiponatremia e está contraindicada na cardiopatia isquémica, na insuficiência cardíaca, na primeira infância e na gravidez, o que limita o seu uso precisamente nas idades e situações de maior risco na TAR [102]. Como o seu efeito depende da libertação de fator de von Willebrand e da função plaquetária e não corrige a contagem, e não há dados de eficácia na TAR, o seu papel nesta síndrome é incerto [102, 126].

O fator VII ativado recombinante (rFVIIa, eptacog alfa ativado, NovoSeven®) foi usado com êxito para cobrir cirurgia ortopédica num doente com TAR, com esquema semelhante ao recomendado na trombastenia de Glanzmann; dado que a eficácia não está demonstrada nas trombocitopenias hereditárias e que há risco tromboembólico, só deve ser considerado quando as outras profilaxias falham, e constitui uso fora da indicação aprovada [18, 102]. A dose usada nesse caso não é indicada nas fontes consultadas.

Nenhuma diretriz ou estudo lido indica dose de ácido tranexâmico, desmopressina ou rFVIIa validada para a TAR ou para as trombocitopenias hereditárias; a diretriz da UKHCDO de 2006, que poderia conter essas doses, só foi lida no resumo [13, 123]. A tabela seguinte transcreve, apenas como referência, as posologias dos rótulos para as indicações aprovadas noutras doenças; a sua aplicação à TAR é uma extrapolação fora de indicação, sem eficácia nem segurança demonstradas na síndrome.

A comparação entre jurisdições tem duas consequências práticas. O ácido tranexâmico injetável está restringido nos EUA à extração dentária na hemofilia, enquanto o RCM europeu tem indicação ampla de fibrinólise local ou geral e posologia pediátrica a partir de 1 ano [127, 129]. Para o rFVIIa, a indicação europeia inclui a indisponibilidade de plaquetas, que a FDA não contempla, mas nenhuma das duas abrange as trombocitopenias hereditárias [131, 132]. No lactente com TAR, as contraindicações da desmopressina (lactentes com menos de 11 meses na forma nasal, risco de hiponatremia, gastroenterite e glucocorticoides) restringem o seu uso; esta leitura dos rótulos aplicada à TAR é uma inferência [126, 130].

Os agonistas do recetor da trombopoietina (eltrombopag, oral; romiplostim, Nplate®, subcutâneo) não foram estudados na TAR [18, 91]. Na TAR, a trombopoietina sérica está elevada e a sinalização de c-Mpl é defeituosa na infância, pelo que as respostas obtidas noutras trombocitopenias hereditárias (36 doentes com doença relacionada com MYH9, MYH9-RD, trombocitopenia ANKRD26, síndrome de Wiskott-Aldrich ou trombocitopenia ligada ao X, WAS/XLT, e síndrome de Bernard-Soulier monoalélica, em dois ensaios não aleatorizados) não fornecem base para extrapolação [46, 47, 102]. Strauss e colaboradores consideram-nos uma opção possível em doentes com hemorragias excessivas, lembram que estão aprovados para trombocitopenia imune crónica refratária do adulto e que o risco de fibrose medular em crianças exige vigilância, e citam um resumo de congresso de 2017 em que romiplostim e oprelvecina (Neumega®, interleucina 11 recombinante) corrigiram a trombocitopenia num doente com TAR [12]. Balduini propõe para as trombocitopenias hereditárias em que o eltrombopag se mostrou eficaz (outras que não a TAR) um curso de 50 mg/dia iniciado três semanas antes da cirurgia e mantido 3–7 dias depois, com aumento para 75 mg/dia se a resposta for insuficiente às duas semanas; considera que estes fármacos não são de esperar eficazes na CAMT, porque o recetor está defeituoso, e não os recomenda em substituição da transfusão antes do parto fora de ensaios [102]. A resposta celular defeituosa à trombopoietina nos doentes jovens com TAR, que melhora no fim da segunda década, torna o benefício incerto, sobretudo na infância [12, 47]. Na TAR, qualquer uso é fora de indicação e sem dados de eficácia.

Os corticosteroides não têm papel na trombocitopenia da TAR fora da gravidez: o GeneReviews admite considerá-los na gravidez se houver um componente imune sobreposto, sem dose, e as tentativas descritas por Diep e Arcasoy não subiram as plaquetas [1, 12]. A eritropoietina recombinante e a interleucina 6 recombinante foram usadas em relatos isolados para subir as plaquetas, e um relato de 1978 descreveu remissão após esplenectomia; nenhum destes tratamentos tem lugar na prática atual segundo as fontes consultadas [4, 18].

7.4. Transplante de progenitores hematopoiéticos

O transplante não está indicado por rotina, porque a trombocitopenia é transitória [1]. Foi realizado com êxito em casos raros: um doente com trombocitopenia persistente e hemorragias graves, refratário à transfusão, recebeu transplante de irmão HLA-idêntico, e o transplante foi também usado para tratar neoplasias hematológicas associadas (secção 3.10) [18, 44, 102]. Bastida e colaboradores contabilizam cerca de 60 transplantes bem-sucedidos no conjunto de TAR, RUSAT, síndrome de Bernard-Soulier e trombastenia de Glanzmann graves, sem discriminar o número de doentes com TAR [91].

7.5. Anemia

A anemia do primeiro ano, mais frequente com o alelo c.-21G>A, pode exigir transfusão de concentrado eritrocitário [1, 12]. As fontes não descrevem tratamento específico além do suporte transfusional e da correção das perdas hemorrágicas.

7.6. Alimentação e manifestações gastrointestinais

A evicção do leite de vaca é recomendada pelo GeneReviews para reduzir a gravidade da gastroenterite e os agravamentos da trombocitopenia, e por Strauss e colaboradores sempre que possível [1, 12]. Whitfield e Barr aconselharam tentar a suspensão precoce da proteína do leite de vaca, sobretudo quando os sintomas gastrointestinais são proeminentes [61]. Na série de Greenhalgh, a intolerância exigiu substituição por leite de soja ou de cabra, a forma moderada substituição completa por fórmulas sem derivados do leite de vaca e a forma grave nutrição parentérica total; Hall descreveu um doente com nutrição parentérica durante o primeiro ano [11, 22]. A fórmula escolhida segue as normas atuais de alergia à proteína do leite de vaca, que as fontes deste artigo não detalham. A gastroenterite com desidratação deve ser tratada precocemente com hidratação, incluindo intravenosa quando necessária, porque precipita trombocitopenia [1, 11].

7.7. Ortopedia, cirurgia da mão e reabilitação

A intervenção ortopédica procura maximizar a função e inclui próteses, ortóteses, dispositivos adaptativos e cirurgia [1]. Hall recomendava tala, ortótese ou estabilização central do punho para impedir o desvio radial progressivo e manter a função da mão, e o Smith apresenta a mesma sequência de tala, imobilização ou estabilização central do punho [2, 22]. Strauss e colaboradores consideram que a maioria dos doentes beneficia de cirurgia reconstrutiva da mão e aconselham consulta com um cirurgião da mão experiente aos 10–12 meses, para decidir que mão e que função mais beneficiariam; a displasia da anca deve ser discutida com ortopedia após o nascimento e tratada primariamente de forma conservadora, e o genu varum pode tornar-se problemático nas crianças mais velhas [12]. O alongamento de membros superiores muito curtos pode melhorar a qualidade de vida, e alguns doentes com baixa estatura recorrem a cirurgia de alongamento durante a puberdade; o tratamento com hormona de crescimento foi ponderado em casos individuais, sem dados publicados [12].

A heterogeneidade destes estudos, todos de pequena dimensão e sem grupo de comparação, não permite definir a melhor estratégia; a diferença entre a mensagem de McLaurin (privilegiar dispositivos e mobilidade) e a de Strauss e Al Kaissi (privilegiar a reconstrução) reflete épocas e populações diferentes [12, 84, 117]. Além do PNDS francês da mão bote radial, não existe diretriz para a deficiência radial longitudinal: num inquérito internacional a 74 de 128 cirurgiões pediátricos da mão (57,8%), o tratamento foi muito variável, com consenso apenas para a policização nos polegares tipo 3B e 4 e para a observação no rádio tipo 1; no rádio tipo 3 ou 4, as opiniões dividiram-se entre a libertação de partes moles com retalho bilobado (42%) e a centralização (36%), 63% preferiam distração prévia com fixador externo quando o desvio radial não é passivamente corrigível, e o padrão de preensão cubital mudava a conduta para 45% [135]. Na TAR o polegar está presente e não há indicação de policização, pelo que só a parte do inquérito relativa ao punho e ao antebraço é aplicável, numa inferência [135]. Uma revisão de 2020 lembra que a centralização ou a radialização, com ou sem distração, têm recidiva frequente e crescimento cubital deficiente, e descreve alternativas microcirúrgicas com transferência do perónio proximal ou do segundo dedo do pé [136]. Uma revisão anatómica de 2026, associada ao estudo observacional NCT02611089 de biópsias de tecido conjuntivo muscular na cirurgia reconstrutiva da displasia radial, descreveu hipoplasia e fusões musculares, persistência da artéria mediana com ausência da artéria radial e trajetos nervosos anómalos, com consequências para o planeamento cirúrgico [137, 138]. Balduini considera que nas trombocitopenias com deformidades congénitas dos membros (TAR e RUSAT) a cirurgia ortopédica reconstrutiva pode permitir retomar a maioria das atividades diárias [102]. A cirurgia é planeada para a idade em que o risco hemorrágico é menor, com preparação hematológica (subsecção 7.9) [18, 22].

O PNDS francês da mão bote radial (HAS, 2021), elaborado por consenso de peritos pelo método da HAS de 2012 e aplicável à mão bote radial da TAR, descreve a avaliação ortopédica desde as primeiras semanas: mobilidade ativa e passiva de todas as articulações do membro superior (há formas com hipoplasia da cintura escapular e limitação do ombro), défice de flexão do cotovelo, pronossupinação, desvio radial do punho e a sua redutibilidade, flexibilidade das partes moles da concavidade, excesso de pele na convexidade e retração palmar e, na mão, a hipoplasia do polegar, a rigidez dos dedos radiais e as camptodactilias, além do exame do membro contralateral [17]. As radiografias incluem os antebraços de face e perfil com as articulações adjacentes e as duas mãos de face; a gravidade da hipoplasia radial classifica-se pela escala de Bayne e Klug (1987) modificada por Goldfarb (2005), a curvatura do cúbito mede-se pelo índice de Manske (ângulo entre o terceiro metacarpiano e a perpendicular ao eixo da cartilagem de crescimento cubital distal), a hipoplasia do polegar classifica-se pela escala de Blauth e a gravidade global pode graduar-se pela escala de Vilkki (2014), que considera o atingimento proximal, a rigidez do cotovelo, o desvio do punho e a mão [17]. Pela correspondência anatómica, a ausência completa do rádio da TAR é do tipo IV, o tipo dos controlos sem TAR do estudo de Oishi, e a associação de hipoplasia umeral proximal é do tipo V [17, 58].

Fonte: classificação de Bayne e Klug modificada por Goldfarb, segundo o PNDS francês [17].

Ao nascer, as talas de postura destinadas a realinhar a mão sob o antebraço só se mantêm se reduzirem a deformidade sem lesão cutânea nem dor, num membro pequeno, de pele frágil e com deformidade muitas vezes irredutível, com controlos regulares da tolerância e adaptação ao crescimento; a fisioterapia com alongamento das partes moles e mobilização passiva combate as retrações, sobretudo na rigidez do cotovelo em extensão, em que pode indicar-se ortótese de flexão do cotovelo, e estas medidas acompanham o primeiro ano, ao fim do qual se discute a cirurgia, por volta de 1 ano de idade [17]. A ortótese de correção do punho mantém ou ganha flexibilidade antes da centralização e conserva o resultado depois; a ergoterapia avalia a mobilidade, a força de preensão, as áreas corporais alcançadas, a coordenação bimanual e as aquisições por idade (vestir, refeições, higiene, escola, lazer), com atenção à capacidade de levar a mão à boca e de alcançar o períneo posterior para a higiene, e adapta a casa, a escola e os tempos livres, com ou sem cirurgia, dando prioridade à função sobre a estética [17]. Na forma unilateral, a criança é em regra independente e a mão bote funciona como mão de assistência; na bilateral, conta a especialização de cada mão; dois antebraços muito curtos que não alcançam o períneo podem justificar alongamento mesmo sem centralização, e numa mão bote bilateral com cotovelos em extensão deve manter-se o desvio do punho que permite levar a mão à boca [17].

O objetivo cirúrgico é melhorar o aspeto e a função; o primeiro é em regra atingido e o segundo é mais aleatório, porque as crianças se adaptam bem e as limitações dependem muitas vezes das anomalias associadas da mão, mas a estabilização do carpo e a correção do desvio melhoram a mecânica dos flexores e a força de aperto, dão um antebraço de comprimento útil, com o cúbito como eixo de crescimento, e facilitam a utilização do polegar [17]. A ausência de flexão ativa do cotovelo é, para muitos autores, contraindicação à correção do punho, porque o realinhamento compromete os movimentos mão-boca, mão-cabeça e bimanuais; com flexão passiva conservada, a flexão ativa pode obter-se por transferência muscular, como a do grande dorsal [17]. Com flexão ativa do cotovelo, o PNDS distingue três situações: inclinação radiopalmar com insuficiência óssea limitada ao lado radial do carpo e à coluna do polegar, após falência das ortóteses (artrólise radiocárpica e transferência dos extensores do punho para o lado cubital); hipoplasia de tipo I ou II (realinhamento com alongamento radial imediato ou progressivo por fixador externo radiorradial, com fixador cubitometacárpico de neutralização durante o alongamento); e hipoplasia de tipo III ou IV, como na TAR, em que se tratam a retração das partes moles, a redução e estabilização do punho e a curvatura do cúbito [17]. Na retração importante, a distração progressiva prévia com fixador externo alinha o carpo com o cúbito, reduz o risco de sofrimento neurovascular e evita o encurtamento do antebraço; na retração menor, usam-se libertação articular e retalhos cutâneos (de rotação, bilobados, plastias em Z) [17]. O alinhamento faz-se por centralização (cúbito alinhado com o terceiro ou o quarto metacarpiano), com fio axial mantido durante o crescimento, ou por radialização (alinhamento com o segundo metacarpiano), com fio durante 3 meses, eventualmente com retensão da cápsula cubitocárpica, avanço do cubital posterior ou transferência de um extensor radial do carpo, e com uma ou duas osteotomias do cúbito se a curvatura for forte; os inconvenientes são a rigidez do punho e o risco de alteração do crescimento cubital distal, sobretudo nas cirurgias depois dos 8 anos, e a função final depende sobretudo da qualidade do polegar e dos dedos [17]. As técnicas alternativas de estabilização cubitocárpica (transferência vascularizada de articulação metatarsofalângica, transposição subperióstea do cúbito distal) têm poucas séries publicadas; a preservação da rede venosa dorsorradial, que o PNDS recomenda para uma eventual policização, tem menos alcance na TAR, em que o polegar está presente [17]. No fim do crescimento, o alongamento do antebraço pode propor-se por razões estéticas na forma unilateral ou funcionais na bilateral (higiene perineal), com benefício moderado e taxa de complicações elevada que o doente e os pais devem compreender, e a recidiva do desvio na adolescência pode tratar-se por artrodese cubitocárpica com osteotomia corretora do cúbito [17]. Na TAR, o PNDS pede contagem de plaquetas antes de qualquer cirurgia; a idade de cerca de 1 ano diverge do adiamento aconselhado por Hall até a criança ser menos trombocitopénica, e a consulta de cirurgia da mão aos 10–12 meses proposta por Strauss é compatível com o calendário do PNDS [12, 17, 22].

O PNDS dá ao apoio psicológico um lugar próprio: anúncio do diagnóstico por profissionais experientes, com informação escrita, apoio à parentalidade desde o período pré-natal para reduzir o risco de perturbações da relação precoce, consultas psicológicas no serviço ou na comunidade, atenção às restrições das ortóteses e da cirurgia nas crianças de 2–4 anos que não compreendem a sua finalidade, espaço de palavra para a criança perante a diferença visível e acompanhamento da integração na creche e na escola [17]. Na escola, as equipas podem ajudar os professores a falar da malformação e a adaptar o ambiente, evitando uma ajuda humana que faça pela criança o que ela consegue fazer sozinha; não há em regra contraindicação a nenhum desporto, incluindo o de alto nível, com adaptações quando necessárias, e a decisão de praticar uma atividade cabe à criança [17].

7.8. Cirurgia cardíaca, acessos vasculares e cuidados dentários

A cirurgia cardíaca é a única que pode ser imprescindível nos primeiros anos e foi realizada em vários doentes com cobertura transfusional [22]. Foram descritas a reparação da válvula mitral numa mulher de 23 anos com estratégia de gestão plaquetária perioperatória e a gestão de insuficiência cardíaca terminal num adulto [12, 64, 65]. O acesso venoso é difícil pelas anomalias dos membros superiores; Coccia e colaboradores propuseram, em três crianças, um cateter venoso central de longa duração para reduzir o desconforto das punções repetidas, e a OrphanAnesthesia sugere cateteres tunelizados ou de inserção periférica (PICC) quando se preveem cirurgias múltiplas [18, 118]. Idahosa e colaboradores publicaram um caso com revisão dirigida a profissionais de saúde oral, que o GeneReviews cita a propósito dos cuidados anestésicos e dentários; trata-se de um relato de caso e não de uma diretriz [1, 139].

7.9. Anestesia e período perioperatório

A recomendação da OrphanAnesthesia para a TAR (McCaul e Valchev; última modificação em maio de 2015, publicada em 2018, revista por dois peritos da doença e não por um anestesiologista independente) é o único documento estruturado específico da síndrome encontrado [18]. Os doentes são considerados de alto risco anestésico pelo acesso vascular difícil, pela via aérea potencialmente difícil (micrognatia em mais de 50%), pelo risco hemorrágico ligado à contagem e à função plaquetárias e pela possível cardiopatia, e devem ter consulta pré-anestésica [1, 18]. A avaliação pré-operatória inclui o estudo genético, o teste de quebras cromossómicas se houver aplasia do polegar (para excluir anemia de Fanconi), a contagem e a função plaquetárias, ECG e ecocardiograma, a avaliação renal e a avaliação da via aérea [18]. O limiar seguro de plaquetas não está estabelecido; a recomendação propõe pelo menos 80 × 10⁹/L para inserir e retirar um cateter epidural e para a raquianestesia, citando a UKHCDO de 2006, e regista nove bloqueios axilares do plexo braquial bem-sucedidos em quatro doentes com TAR [18]. A diretriz britânica da AAGBI (Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland), da OAA (Obstetric Anaesthetists' Association) e da RA-UK (Regional Anaesthesia UK) de 2013 relaciona, em quatro tabelas, as alterações da coagulação com o risco hemorrágico dos bloqueios neuraxiais e periféricos; só o resumo foi lido, pelo que os seus limiares de plaquetas não são aqui reproduzidos [140]. O acesso venoso e arterial deve ser ecoguiado, a braçadeira de pressão arterial pode ser impossível de colocar (alternativas: acesso femoral ou braquial), e as complicações a prevenir incluem a embolia paradoxal na presença de cardiopatia septal, a aloimunização e as infeções transmissíveis por transfusões repetidas, e a hemorragia do local cirúrgico, dos acessos, da faringe e da traqueia; propõe-se vigilância em cuidados intermédios nas primeiras 24 horas [18].

O estudo multicêntrico SPATA do grupo de trabalho científico da EHA (European Hematology Association) analisou retrospetivamente 829 procedimentos em 423 doentes com doenças plaquetárias hereditárias (238 com defeitos de função e 185 com defeitos de número) [124]. A hemorragia cirúrgica ocorreu em 19,7% dos procedimentos (24,8% nos defeitos de função e 13,4% nos de número); os preditores foram uma pontuação hemorrágica da OMS ≥ 2 antes da cirurgia, o tipo de doença e de cirurgia (maior risco em cirurgia cardiovascular e urológica) e o sexo feminino, e a contagem inferior a 68 × 10⁹/L foi preditora nas trombocitopenias [102, 124]. A profilaxia pró-hemostática associou-se a menos hemorragia nas doenças de função, mas não nas de número, provavelmente porque as transfusões foram dadas aos doentes de maior risco; o estudo não individualiza a TAR [102, 124].

7.10. Anticoagulação

Não há recomendação específica, e o risco tromboembólico na TAR é desconhecido [18]. Para a anticoagulação terapêutica com trombocitopenia grave, a OrphanAnesthesia extrapola das diretrizes oncológicas: dose plena com plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L, meia dose abaixo de 50 × 10⁹/L e suspensão perante hemorragia de grau III ou IV da OMS; a profilaxia mecânica é preferida quando possível [18].

7.11. Agentes e situações a evitar

O leite de vaca deve ser evitado nas crianças com intolerância ou com gastroenterites de repetição [1]. Os anti-inflamatórios não esteroides, incluindo o ácido acetilsalicílico, devem ser evitados ou usados com precaução, porque a função plaquetária está algo comprometida [1, 12, 18]. O laser de corante pulsado foi ineficaz numa mancha vinho do Porto, possivelmente porque a trombocitopenia impediu a formação de trombos plaquetários [4].

7.12. Gravidez, parto e lactação

A gravidez exige um plano conjunto de hematologia, obstetrícia e anestesiologia, porque a trombocitopenia se agrava em quase todas as gestações descritas [1, 18]. Os corticosteroides podem ser considerados se houver um componente imune sobreposto, com eficácia incerta (tentativas sem êxito descritas por Diep e Arcasoy), e a transfusão de plaquetas pode ser necessária antes de cirurgia ou para tratar hemorragia [1, 12]. Cada nova descida plaquetária deve levar à exclusão de pré-eclâmpsia e de outras causas obstétricas de trombocitopenia [82]. A anestesia do neuroeixo não estava descrita na TAR à data da recomendação da OrphanAnesthesia; o limiar de 80 × 10⁹/L dessa recomendação diverge do consenso da SOAP (Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology) de 2021, que considera muito baixo o risco de hematoma epidural com plaquetas ≥ 70 × 10⁹/L na trombocitopenia gestacional, na trombocitopenia imune e nas doenças hipertensivas da gravidez sem outros fatores de risco, populações que não incluem as trombocitopenias hereditárias [18, 125]. Como alternativas analgésicas, a OrphanAnesthesia refere a analgesia controlada pela doente com remifentanil no trabalho de parto e a analgesia multimodal com opioide controlado pela doente após cesariana [18]. Para as trombocitopenias hereditárias em geral, Balduini propõe transfusão profilática antes do parto abaixo de 50 × 10⁹/L e não recomenda os agonistas do recetor da trombopoietina antes do parto fora de ensaios, porque atravessam a placenta [102]. A via de parto decide-se por critérios obstétricos: há partos por cesariana e por via vaginal descritos [12]. A diretriz Green-top n.º 71 do RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) com a UKHCDO, de 2017, trata as doenças hemorrágicas hereditárias na gravidez, incluindo as síndromes de Bernard-Soulier e de Glanzmann e outros defeitos da função plaquetária, mas não as trombocitopenias hereditárias nem a TAR; as suas recomendações aplicam-se por analogia [141]. Recomenda plaquetas profiláticas no parto ou antes da cesariana nas doentes com história hemorrágica, combinadas com ácido tranexâmico e HLA-compatíveis sempre que possível para reduzir a aloimunização e a refratariedade (grau D); ácido tranexâmico desde o início do trabalho de parto, mantido no puerpério até os lóquios serem mínimos e, após cesariana, durante pelo menos 7 dias (grau D); e considera a desmopressina de eficácia variável e improvável como terapêutica única (grau D) [141]. Na doença de von Willebrand, a dose padrão pós-parto de ácido tranexâmico é de 1 g 3–4 vezes por dia durante 7–14 dias; esta dose provém de outra doença e a sua aplicação à TAR é extrapolação [141]. A diretriz aconselha evitar a anestesia do neuroeixo nas síndromes de Bernard-Soulier e de Glanzmann (boa prática) e, nos outros defeitos plaquetários, só a admite se o benefício superar o risco e o defeito estiver corrigido, eventualmente com transfusão prévia e sem deixar cateter epidural [141]. Para o feto em risco de hemorragia intracraniana, recomenda evitar a ventosa, o fórceps médio, o elétrodo no escalpe e as colheitas do escalpe, decidir a cesariana eletiva conforme o risco (grau B), medir as plaquetas no sangue do cordão, dar a vitamina K por via oral ou adiá-la e transfundir o recém-nascido com contagem < 30 × 10⁹/L (grau D) [141]. A aplicação destas medidas ao feto com TAR é uma inferência, apoiada na trombocitopenia confirmada em 6 de 7 cordocenteses de fetos afetados [10, 141]. Uma revisão narrativa de 2026 sobre as doenças plaquetárias hereditárias na gravidez, que não menciona a TAR, descreve na trombastenia de Glanzmann o parto vaginal com rFVIIa 90 µg/kg a cada 2 h em 3–4 doses e ácido tranexâmico mantido pelo menos 2 semanas após o parto, e na MYH9-RD a transfusão até ≥ 70 × 10⁹/L quando se prevê anestesia do neuroeixo [142]. Hall propunha em 1987 considerar cesariana para o feto afetado, para evitar o traumatismo do parto vaginal, proposta que não foi avaliada em estudos [22]. As fontes consultadas não contêm dados sobre a lactação em mulheres com TAR; a diretriz do RCOG refere que a excreção do ácido tranexâmico no leite materno é mínima e sem efeito antifibrinolítico esperado no lactente (nível de evidência 3) [141].

7.13. Neoplasias hematológicas associadas

As leucemias descritas na TAR foram tratadas com os protocolos da neoplasia correspondente, com particularidades de tolerância: recuperação hematopoiética lenta após cada ciclo na LLA-T de Beauvais, com adiamento de 6 meses da manutenção, e trombocitopenia persistente após remissão na LMA de Villar-Prados [38, 78]. Na doente de 71 anos com LMA com BCR::ABL1, a indução de baixa intensidade combinou decitabina 20 mg/m² nos dias 1–5, venetoclax 100 mg/dia nos dias 1–14 (dose reduzida de 400 mg pela interação com posaconazol) e dasatinib 100 mg/dia (reduzido para 50 mg por diarreia grave), seguida de manutenção com inibidor de tirosina-cinase; trata-se de um relato de caso para uma neoplasia específica e não de um esquema aplicável à TAR [78]. Na criança com LMMJ, o transplante haploidêntico de irmão foi condicionado com treossulfano, ciclofosfamida, melfalano e globulina antitimocítica, com quimerismo completo e remissão aos 17 meses [44]. A recuperação plaquetária lenta e o défice de base devem ser considerados no planeamento do suporte transfusional destes doentes [38, 78].

7.14. Transição para a idade adulta

Na adolescência e na idade adulta, a trombocitopenia deixa em regra de ser o problema dominante, mas as contagens permanecem muitas vezes abaixo da referência, a menorragia é frequente e a preparação hemostática continua necessária para cirurgia, parto e procedimentos dentários [1, 18, 22]. Os problemas ortopédicos evoluem para dor lombar crónica pela hipoplasia da cintura escapular e artrite dos punhos e dos joelhos [12, 22]. A transição inclui o aconselhamento reprodutivo dos jovens adultos afetados e portadores, a informação sobre a gravidez para as mulheres e a atenção à amenorreia primária como sinal de agenesia uterina [1, 68]. Strauss e colaboradores descrevem adultos que só na idade adulta obtiveram confirmação molecular e para quem o diagnóstico foi um alívio, mesmo sem consequência terapêutica [12]. O PNDS francês acrescenta à transição o apoio psicológico nos momentos decisivos (escolha de estudos e de profissão, entrada na vida ativa, vida afetiva, desejo de filhos e risco de transmissão), a adaptação do veículo e a aprendizagem da condução em escola de condução especializada, a estabilização do punho após a adolescência, com cirurgia rara depois do fim do crescimento, e a continuidade do seguimento na idade adulta num centro de referência ou de competência, em rede com serviços de reabilitação ou de cirurgia da mão e com o médico assistente [17].

7.15. Ensaios clínicos e evidência de intervenção

Não existe ensaio clínico de intervenção na TAR. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 17 de outubro de 2026, em todos os tipos de estudo (termos «thrombocytopenia absent radius», «TAR syndrome», «RBM8A», «radial aplasia», «absent radius», «inherited thrombocytopenia», «inherited platelet disorder», «radial longitudinal deficiency», «radial club hand» e «1q21.1»), não encontrou nenhum estudo de intervenção específico da TAR ou de RBM8A; uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos [138]. O estudo observacional NCT00027274 do NCI, em recrutamento desde 2001 com 4000 participantes previstos, lista expressamente a TAR e a trombocitopenia amegacariocítica entre os critérios de inclusão, e é a coorte de onde provém a família de Brodie [32, 138]. Os restantes registos pertinentes não são específicos da síndrome e estão na tabela. A evidência que fundamenta as decisões transfusionais e hemostáticas provém de outras populações.

Estes dados não podem ser transpostos diretamente para a TAR. O PlaNeT-2 estudou prematuros com trombocitopenia de causas diversas e mostrou dano com o limiar liberal; a TAR é hipoproliferativa e tem disfunção plaquetária associada, e não há comparação entre limiares nesta síndrome [119, 120]. A diferença relativa do PlaNeT-2 (OR 1,57) corresponde a uma diferença absoluta de 7 pontos percentuais, e a redução absoluta variou com o risco basal [120, 143]. O SPATA é retrospetivo e confundido pela indicação, e os ensaios de eltrombopag foram feitos em doenças com resposta normal à trombopoietina, o que não é o caso da TAR na infância [12, 102, 124]. Não se encontraram ensaios negativos, suspensos ou retirados dirigidos à TAR. O NeoPlaTT, o maior ensaio de limiares neonatais em curso, exclui as doenças plaquetárias congénitas, pelo que os seus resultados também não se aplicarão diretamente à síndrome [138].

7.16. Situação regulamentar

As indicações dos agonistas do recetor da trombopoietina provêm da revisão de Balduini, que não discrimina jurisdições nem datas de autorização; as do ácido tranexâmico, da desmopressina e do rFVIIa provêm dos rótulos da FDA, do EPAR da EMA e do RCM do Reino Unido consultados em 17 de outubro de 2026 [102, 126, 127, 129, 131, 132]. Os RCM do INFARMED e os dados da Anvisa não foram consultados, e não existem dados de acesso nacional específicos para a TAR nas fontes consultadas.

7.17. Novidades dos últimos 12 meses

Nenhuma destas novidades altera a prática clínica; os trabalhos pré-clínicos abrem a possibilidade de estudar o mecanismo dos defeitos esqueléticos, mas não há terapêutica dirigida em desenvolvimento clínico [48, 49, 138].

7.18. Diretrizes e documentos de orientação

Não existe diretriz de sociedade científica dedicada à TAR; o PNDS francês da mão bote radial é o único protocolo nacional encontrado que trata a TAR numa secção própria e que define a abordagem ortopédica da deficiência radial [1, 17, 18, 135]. As divergências principais dizem respeito ao limiar profilático de transfusão (GeneReviews, AABB e BSH < 10 × 10⁹/L; Strauss mais restritivo; Balduini mais liberal antes de cirurgia e parto), ao produto (HLA para todos segundo a OrphanAnesthesia; HLA perante necessidade segundo a BSH; HLA-compatível sempre que possível no parto segundo o RCOG), ao volume pediátrico (10–15 contra 10–20 mL/kg) e à anestesia do neuroeixo (80 × 10⁹/L na OrphanAnesthesia, 70 × 10⁹/L na SOAP e em Balduini, evicção nas doenças plaquetárias graves no RCOG) [1, 12, 13, 18, 102, 119, 125, 141]. O PNDS acrescenta três divergências: a contagem de plaquetas anual mesmo sem hemorragia, onde o GeneReviews só define gatilhos clínicos; o encaminhamento direto para o estudo molecular quando os polegares estão presentes, sem teste de quebras, que Strauss e a OrphanAnesthesia recomendam; e a idade de cerca de 1 ano para discutir a cirurgia do punho, contra o adiamento de Hall [1, 12, 17, 18, 22].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de hereditariedade e particularidades

A TAR transmite-se de forma autossómica recessiva por heterozigotia composta de um alelo nulo e de um alelo hipomórfico de RBM8A [1]. O aconselhamento tem três particularidades. A primeira é a frequência dos alelos hipomórficos na população (3,05% para c.-21G>A nos europeus da Cambridge BioResource e 3,02% nos europeus não finlandeses do gnomAD; 14,8% para c.*6C>G na ascendência africana segundo o GeneReviews e 14,2–14,3% no gnomAD; c.67+32G>C com ~2% nos finlandeses), que torna comum a presença de um alelo hipomórfico no cônjuge e explica a transmissão aparente de progenitor a filho e os afetados em segundo ou terceiro grau [1, 7, 9]. Pelo equilíbrio de Hardy-Weinberg, uma frequência alélica de 14% corresponde a cerca de 24% de heterozigóticos e 2% de homozigóticos, pelo que cerca de um em cada quatro cônjuges de ascendência africana de um portador da deleção TAR transportaria o alelo c.*6C>G, com um risco a priori por gravidez de cerca de 7% antes do estudo do cônjuge (0,24 × 1/4 + 0,02 × 1/2); este cálculo é uma inferência a partir das frequências populacionais e não substitui o estudo do cônjuge [9]. A segunda é a proporção de deleções de novo (5 de 22 probandos com progenitores estudados por Klopocki; 25–50% segundo o GeneReviews), que reduz o risco para os irmãos e explica a escassez de irmãos afetados [1, 8]. A terceira é a possibilidade de a deleção se estender à região 1q21.1 distal, que tem risco próprio de alterações do neurodesenvolvimento com transmissão dominante [30, 52].

8.2. Progenitores do probando

Os progenitores são tipicamente não afetados: presume-se que um é portador do alelo hipomórfico e o outro pode ou não ser portador do alelo nulo [1]. Cerca de 50–75% dos probandos herdaram a deleção de um progenitor não afetado e 25–50% têm deleção de novo; Strauss e colaboradores indicam 75% de deleções herdadas e 25% de novo [1, 12]. O PNDS francês indica que, em cerca de 70% dos casos, um progenitor tem a deleção e o outro o alelo hipomórfico, com risco de recorrência de 25%, e que o risco para os irmãos é baixo quando a deleção é de novo; os três valores (50–75%, 75% e ~70%) são estimativas de séries diferentes sem denominador comum [1, 12, 17]. Raramente um progenitor é afetado, e houve famílias com afetados em várias gerações, como um rapaz e o seu tio materno [1, 25, 145]. Recomenda-se testar ambos os progenitores para as variantes do probando, condição necessária para estimar o risco de recorrência [1, 12].

8.3. Riscos de recorrência por cenário

Os riscos empíricos históricos devem ser lidos à luz deste modelo. Greenhalgh calculou um risco de recorrência empírico de 20% (4 de 20 irmãos de 13 probandos), inferior ao esperado numa doença recessiva clássica e enviesado pela limitação voluntária da família após o primeiro afetado (17 de 30 famílias, 57%, não tiveram mais filhos); um inquérito não publicado citado pelo GeneReviews encontrou 6% [1, 11]. Klopocki observou um risco de ~25% nas famílias com deleção herdada, e Hall aconselhava em 1987 um risco de 1 em 4 [8, 22]. Ward e colaboradores propuseram em 1986 riscos até 50% após uma transmissão de progenitor a filho; a OMIM considerou essa proposta injustificada com base num único caso, e o modelo atual mostra que um risco de 50% só existe quando o cônjuge tem dois alelos hipomórficos [1, 4, 25]. Quando a deleção é de novo, Strauss e colaboradores estimam um risco para os irmãos próximo do da população geral (1:100 000) [12]. O mosaicismo germinativo para a deleção não foi descrito na TAR nas fontes consultadas; Klopocki identificou duas famílias em que a deleção surgira de novo num progenitor não afetado e depois foi transmitida [8]. Para as microdeleções de novo isoladas em geral, o Oxford Desk Reference estima uma recorrência de ~1% pelo mosaicismo germinativo, e o GeneReviews da deleção 1q21.1 distal dá um risco inferior a 1% quando a deleção não está presente nos pais; a aplicação destes valores à deleção TAR de novo é uma inferência [30, 52].

8.4. Portadores, familiares e cônjuges

Os portadores heterozigóticos de um alelo nulo ou de um alelo hipomórfico são assintomáticos, tal como os indivíduos com dois alelos hipomórficos; o genótipo com dois alelos nulos nunca foi descrito e é presumivelmente letal [1, 7]. O risco dos outros familiares depende do estado dos progenitores, e a deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. Para estimar o risco de um adulto afetado ou de um portador conhecido, o cônjuge deve ser estudado para o alelo nulo e para os alelos hipomórficos, o que exige sequenciação das regiões não codificantes de RBM8A além da análise de cópias [1, 12]. O planeamento deve ocorrer antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [1]. O GeneReviews indica como profissionais do aconselhamento o médico geneticista, o conselheiro genético certificado e o enfermeiro de genética certificado, com o objetivo de informar sobre a natureza, o modo de herança e as implicações da doença para facilitar decisões médicas e pessoais [1]. A diretriz GTH 2025 apoia o uso da genética molecular para identificar portadores heterozigóticos de doenças plaquetárias hereditárias (consenso de 78%) [90]. A exclusão de variantes hipomórficas frequentes dos painéis de rastreio de portadores reduziu em 34–37% a probabilidade estimada de casal em risco num estudo da Macedónia do Norte (1438 indivíduos), princípio geral que o resumo não aplica a RBM8A e que lembra que os hipomorfos de RBM8A podem ficar fora dos painéis de portadores [146]. A deleção TAR inclui TXNIP, cuja deficiência bialélica causa doença metabólica; um portador da deleção cujo cônjuge tenha uma variante de perda de função de TXNIP teria, por inferência, risco de descendência com essa doença, situação não descrita nas fontes consultadas [39].

Quando a deleção do probando ou de um progenitor se estende à região distal (deleção classe II, BP2–BP4), o aconselhamento deve incluir o risco da deleção 1q21.1 recorrente distal: transmissão autossómica dominante com 50% de probabilidade de transmissão a cada filho, penetrância incompleta (36,9% na estimativa de Rosenfeld, calculada antes da revisão de Goh de 2025, que reduziu de forma geral as penetrâncias dos CNV recorrentes) e fenótipo imprevisível nos descendentes; um achado pré-natal não prediz o fenótipo [30, 52–54]. Cerca de 25% dos progenitores portadores da deleção distal têm fenótipo normal [30]. Um portador saudável desta deleção estendida pode, assim, ter filhos com alterações do neurodesenvolvimento sem TAR [30]. A duplicação proximal 1q21.1, que inclui RBM8A, tinha no Oxford Desk Reference uma penetrância estimada de 17% para défice intelectual ligeiro ou limítrofe (0,17% dos casos contra 0,04% dos controlos, sem casos de novo); a revisão de Goh de 2025, que exclui o risco de fundo, reduziu esta estimativa para próximo de 0% [54, 147].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O teste pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando o alelo nulo e o alelo hipomórfico da família estão identificados [1]. O GeneReviews distingue as gravidezes de risco aumentado (ambos os progenitores portadores conhecidos; um portador conhecido e o outro de estado desconhecido; um progenitor com TAR; progenitor de estado desconhecido com irmão afetado), em que se oferece teste molecular e ou ecografia dos membros e do coração, das gravidezes sem risco conhecido em que a ecografia de rotina mostra anomalias radiais [1]. Neste último caso, a TAR pode ser confundida com Holt-Oram, Roberts ou outras síndromes, e a demonstração no feto da deleção e do alelo hipomórfico confirma o diagnóstico [1, 36]. Bottillo e colaboradores descreveram o diagnóstico pré-natal na gravidez seguinte a um feto afetado, com nascimento de uma criança saudável portadora da deleção paterna [10]. Hall referia em 1987 o diagnóstico por ecografia (medição dos ossos longos e presença do rádio), fetoscopia e radiografia, e a revisão de Strauss cita um diagnóstico no primeiro trimestre com ecografia em realidade virtual [12, 22]. As perspetivas sobre o uso do teste pré-natal divergem entre famílias e entre profissionais, o que o GeneReviews reconhece expressamente [1]. Strauss e colaboradores observam que os pais, perante um diagnóstico pré-natal, procuram sobretudo saber como será a vida com a síndrome e qual o risco para filhos futuros [12]. No enquadramento francês, o PNDS considera não admissível um pedido de interrupção médica da gravidez por hipoplasia ligeira isolada de um antebraço, mas admite discuti-la nas formas bilaterais graves, frequentemente sindrómicas; a consulta pré-natal pluridisciplinar informa sobre a malformação, o prognóstico estético e funcional, a cirurgia possível, o seguimento e as síndromes associadas, entrega documentos escritos do centro de referência, propõe encontro com outros pais, com um psicólogo e com uma associação, e dá tempo ao casal entre o anúncio e as decisões; os pais referem, na grande maioria, ter sido ajudados por estas consultas [17]. Nas famílias com malformação conhecida, a experiência do familiar afetado orienta as decisões, sabendo que os problemas mudam de uma geração para outra [17].

8.6. Defeito radial isolado ou sem diagnóstico

Para um defeito radial aparentemente isolado e unilateral sem história familiar, a maioria dos casos não é genética e o risco de recorrência é baixo, com um pequeno risco residual pela variabilidade das doenças dominantes, depois de examinar com cuidado, documentar a lateralidade, examinar os membros inferiores e auscultar o coração; nos defeitos bilaterais sem história familiar, foram descritos todos os modos de hereditariedade mendeliana, sendo rara a ligação ao X [24]. A prevalência mínima dos defeitos de redução dos membros é de ~5,6/10 000 nados-vivos, maior em abortos e nados-mortos; cerca de metade são transversos, e a prevalência é 15 vezes maior após hemorragia no primeiro trimestre [31]. A investigação de um defeito do raio radial inclui árvore genealógica de três gerações com pesquisa de consanguinidade, história gestacional (fármacos, hemorragia, diabetes materna, vitamina A e retinoides), fotografias dos membros e exame dirigido à procura dos sinais das entidades da secção 6 [24]. Segundo o PNDS francês, num defeito estritamente unilateral e isolado a investigação etiológica não se impõe (seria negativa), mas a criança deve ser reavaliada mais tarde, sobretudo se for pequena, para não perder um atingimento contralateral mínimo ou outra anomalia (desenvolvimento psicomotor, motilidade ocular, visão, audição) [17].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Estes números não são comparáveis entre si: o valor da EUROCAT é uma prevalência ao nascimento em registos de anomalias congénitas, enquanto as estimativas do GeneReviews e da revisão alemã são aproximações sem denominador declarado [1, 5, 12]. Nenhum estudo consultado mede a frequência da deleção TAR na população geral de forma direta; Bottillo cita uma frequência de 1/8329, por atribuição indireta [10]. A deleção estava ausente em 5919 controlos britânicos de Albers e em 700 indivíduos estudados por Klopocki [7, 8]. A frequência elevada dos alelos hipomórficos, comparada com a raridade da doença, mostra que a frequência do alelo nulo é o fator limitante [1, 7].

9.2. Ascendência, geografia e efeito fundador

As frequências alélicas de c.-21G>A (3,05%) e de c.67+32G>C (0,42%) foram medidas em 7504 indivíduos saudáveis da Cambridge BioResource, no Reino Unido, e representam sobretudo populações europeias [7]. O alelo c.*6C>G atinge 14,8% em indivíduos de ascendência africana, o que torna provável uma frequência maior da síndrome nestas populações e sugere um efeito fundador, segundo o GeneReviews e Langeh [1, 29]. O gnomAD v4.1 confirma o padrão (14,2–14,3% em africanos e afro-americanos, 2,2–2,5% em sul-asiáticos e menos de 0,1% em europeus) e mostra que c.-21G>A é o hipomorfo predominante nos europeus (3,02%), no Médio Oriente (3,23%) e nos judeus asquenazes (2,06%), raro nos leste-asiáticos (0,003% nos exomas) e baixo nos africanos (0,45%), enquanto c.67+32G>C é cerca de quatro vezes mais frequente nos finlandeses (2,14%) do que nos europeus não finlandeses (0,49%) (subsecção 2.3) [9]. Nenhuma fonte clínica consultada descreve doentes finlandeses nem um efeito fundador para c.67+32G>C, pelo que esta leitura fica no plano das frequências alélicas [9]. A série nigeriana de Adeyokunnu (1984), citada por Hall, descreveu cinco crianças com hipogamaglobulinemia, achado não observado na América do Norte nem no Reino Unido, e Schnur descreveu a síndrome num lactente negro e no tio materno [4, 22]. Uma mãe de ascendência não europeia com TAR, na série de Albers, não tinha nenhum dos dois SNP europeus, o que antecipava a existência de alelos hipomórficos próprios de outras populações [7]. Os doentes indianos de Langeh tinham o alelo c.*6C>G, e a coorte francesa de Boussion, com doentes maioritariamente de origem africana entre os portadores deste alelo, ilustra a diversidade de genótipos em populações multiétnicas europeias [27, 29].

Nos EUA, as séries históricas de Hall (Johns Hopkins) e o caso familiar com seguimento de mais de cinco décadas descrito em 2024 documentam a história natural de longo prazo, e a coorte do NCI estuda os doentes com síndromes de falência medular hereditária [21, 32, 78]. Na Europa, as coortes alemãs (Klopocki, Manukjan, Strauss), britânica, neerlandesa e suíça (Greenhalgh), francesas (Houeijeh, Boussion) e italianas (Bottillo, Tassano, Nicchia) constituem a base do conhecimento clínico e molecular [8, 10, 11, 27, 36, 43, 50, 149]. Em Espanha, a TAR figura entre as trombocitopenias hereditárias com diagnóstico molecular em 114 famílias estudadas por Bastida e colaboradores, sem que a proporção esteja extraída nas fontes consultadas [91]. A consanguinidade é rara; a primeira família consanguínea foi descrita na Turquia em 1983, e uma criança maia filha de primos em segundo grau teve uma síndrome semelhante a TAR [4].

Em Portugal, Monteiro e colaboradores (Centro de Genética Preditiva e Preventiva e Centro Hospitalar Universitário de Santo António, Porto) descreveram três doentes de duas famílias, incluindo o alelo nulo novo c.343-2A>G, e Travessa e colaboradores (Lisboa) descreveram um diagnóstico pós-interrupção de uma gravidez do segundo trimestre por focomelia bilateral grave dos membros superiores, com deleção 1q21 e c.-21G>A [28, 85]. No Brasil, da Rocha e colaboradores (Instituto da Criança, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo) estudaram 44 indivíduos brasileiros com deficiência congénita dos membros, sobretudo longitudinal, com rendimento diagnóstico global de 45,7% (60,9% nas formas sindrómicas e 16,7% nas não sindrómicas), e identificaram a TAR por variante comum da 3'UTR de RBM8A em trans com microdeleção 1q21.1, o que os autores interpretam como corroboração da importância desta variante em indivíduos de ascendência africana; os dados chegam pelo resumo [150]. Um diagnóstico pré-natal e um relato de implantologia dentária brasileiros foram identificados mas não lidos, e não há estimativa de frequência para nenhum dos dois países [150]. A falta de dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de dados publicados.

9.3. Distribuição por sexo

Todas as séries mostram excesso de mulheres afetadas, de 1,53:1 a 3,8:1 (subsecção 2.5), sem explicação mecanística; a hipótese antiga de herança dominante ligada ao X com letalidade masculina perdeu fundamento com a identificação do mecanismo autossómico [1, 11, 12].

9.4. Populações especiais

Os recém-nascidos e lactentes concentram o risco hemorrágico e de hemorragia intracraniana, e o limiar transfusional neonatal não está definido para a TAR [1, 22]. As mulheres grávidas têm agravamento quase constante da trombocitopenia e risco de pré-eclâmpsia mascarada pela trombocitopenia de base [1, 82]. Os adultos idosos são raramente descritos; a doente de 71 anos de Villar-Prados mantinha trombocitopenia moderada e desenvolveu LMA [78]. Os doentes submetidos a quimioterapia têm recuperação hematopoiética lenta [38].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A ficha Orphanet da TAR foi revista por especialistas afiliados à ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability), a rede europeia de referência pertinente para as síndromes malformativas [5]. A ERN-EuroBloodNet abrange mais de 450 doenças hematológicas raras em seis subredes, entre elas a das doenças hemorrágicas e da coagulação raras (coordenação em Milão e Lille) e a da falência medular e doenças hematopoiéticas (Nápoles e Paris), mantém uma série de seminários em linha sobre as doenças hereditárias da função plaquetária e o registo europeu ENROL; a inclusão expressa da TAR no seu âmbito não foi confirmada, porque a lista de grupos de doenças não foi aberta [16]. Na Alemanha, Áustria e Suíça, o registo THROMKIDplus, observacional retro-prospetivo com biobanco em 24 centros, inclui crianças dos 0 aos 17 anos com doença plaquetária hereditária diagnosticada ou fortemente suspeita, com previsão de ~200 doentes retrospetivos e ~50 por ano prospetivos [151]. O diretório Orphanet lista associações de doentes genéricas e específicas ligadas à síndrome [5]. A primeira associação de pais, a TARSA (Thrombocytopenia Absent Radius Syndrome Association, Nova Jérsia, EUA), foi anunciada por Hall em 1987; o estudo de Greenhalgh teve o apoio do grupo britânico TAR Syndrome Support Group e foi financiado pela REACH, associação britânica de crianças com diferenças dos membros superiores [11, 22]. O GeneReviews lista ainda o GARD, a MedlinePlus, a NORD e os Inherited Bone Marrow Failure Syndrome Research Studies do NCI, e dá o contacto atual da REACH no Reino Unido (telefone 03003650078), que substitui o número do Oxford Desk Reference de 2017 [1, 24]. Na Alemanha, o grupo de Würzburg, com mais de 25 anos de experiência e mais de 50 doentes acompanhados, co-iniciou um grupo de autocapacitação de doentes e famílias, com contactos primeiro diretos e depois por grupos fechados nacionais e internacionais em redes sociais [12]. A comunidade de língua alemã TAR-Syndrom (http://www.tarsyndrom.de) reúne doentes e familiares da Alemanha, Áustria e Suíça, com grupos em redes de mensagens e encontros regulares [148]. Em França, o PNDS da mão bote radial coloca o diagnóstico e o seguimento nos centros de referência de doenças raras de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas, com o centro promotor de Île-de-France (Hospital Robert Debré, Paris), os sítios de Trousseau e dos Hospitais de Saint-Maurice, onde funciona o centro de referência de anomalias dos membros (CEREFAM), e a clínica de genética de Lille; o médico assistente assegura a confirmação diagnóstica num centro de referência ou de competência, o seguimento e a coordenação com as equipas de referência [17]. A investigação é coberta pelo regime de afeção de longa duração fora da lista (ALD «hors liste», com isenção da comparticipação do doente), e o assistente social apoia os processos junto da casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH), o acompanhamento escolar e o financiamento de material; os centros de ação médico-social precoce (CAMSP) e os centros médico-psicológicos participam no seguimento [17]. A associação francesa Assedea (Association d'Étude et d'Aide aux Enfants Amputés, http://www.assedea.fr) apoia as famílias de crianças com malformações dos membros, com testemunhos sobre a escola, a vida social, a carta de condução e os tratamentos [17]. Não foi identificada nas fontes consultadas outra associação europeia específica da TAR nem uma associação lusófona. A recomendação OrphanAnesthesia está disponível em https://www.orphananesthesia.eu [18].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Três doentes portuguesas de duas famílias (Monteiro et al., 2022)

Monteiro e colaboradores, no Porto, descreveram três doentes do sexo feminino de duas famílias não relacionadas, com seguimento até à idade adulta [28]. Na primeira família, de pais saudáveis consanguíneos e com gravidezes sem intercorrências, a primogénita nasceu com malformações dos membros superiores e petéquias generalizadas; as radiografias mostraram ausência bilateral dos rádios e hipoplasia dos cúbitos, e as plaquetas eram de 10 × 10⁹/L [28]. Foi internada numa unidade de neonatologia, onde recebeu várias transfusões de plaquetas para tratar a hemorragia e antes de procedimentos invasivos; as ecografias cardíaca, cerebral e abdominal foram normais, e a luxação congénita bilateral das ancas, identificada nessa altura, foi corrigida aos 9 meses sob transfusão de plaquetas [28]. Aos 18 anos tinha 145 × 10⁹/L plaquetas. A irmã, nascida cinco anos depois, tinha ausência bilateral dos rádios, trombocitopenia de 18 × 10⁹/L, uma CIA pequena, estrabismo e uma reação leucemoide transitória com 52 × 10⁹/L leucócitos; recebeu transfusões de plaquetas por um episódio de epistaxe e foi operada ao estrabismo, e aos 13 anos tinha 113 × 10⁹/L plaquetas [28]. A MLPA detetou nas duas irmãs uma microdeleção 1q21.1 de ~302,5 kb com 14 genes OMIM, incluindo RBM8A, e a sequenciação de Sanger da 5'UTR de RBM8A (NM_005105.4) mostrou o alelo hipomórfico c.-21G>A; os progenitores não estavam disponíveis para o estudo de segregação [28].

Na segunda família, de pais não consanguíneos, a recém-nascida tinha petéquias, equimoses e desvio radial bilateral, sem dismorfia facial nem alterações cerebrais, cardíacas ou renais [28]. As radiografias confirmaram a ausência bilateral dos rádios com polegares presentes e hipoplasia ligeira dos cúbitos; as plaquetas eram de 20 × 10⁹/L, a medula tinha megacariócitos raros e o cariótipo era normal [28]. Manteve contagens de 10 a 17 × 10⁹/L, teve três reações leucemoides transitórias (30 a 40 × 10⁹/L) durante infeções, e foram identificadas má progressão ponderal, diarreia e intolerância ao leite de vaca [28]. A partir dos 18 meses, as plaquetas subiram progressivamente e o desenvolvimento ponderal, cognitivo e psicomotor foi adequado; aos 26 anos tinha contagem média de 90 × 10⁹/L, o que permitiu duas cirurgias ortopédicas dos membros superiores [28]. A MLPA não mostrou deleção; a sequenciação de alto débito identificou c.-21G>A, herdado da mãe, e a variante nova c.343-2A>G no local aceitador canónico do intrão 4 (o pai não estava disponível, pelo que a origem paterna ou de novo ficou por determinar) [28]. O estudo de cDNA mostrou um transcrito predominante sem o exão 5 (r.343_479del), com consequência prevista p.(Gly115Argfs*30) e pequena quantidade de transcrito normal, e a variante foi classificada como patogénica pelos critérios ACMG/AMP PVS1, PS3, PM2 e PP3 [28].

As figuras do artigo são moleculares: a Figura 1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9455669/figure/ijms-23-09621-f001/) mostra a amplificação do cDNA de RBM8A dos exões 2 a 6 na doente da segunda família, com um fragmento normal ténue de ~460 pb e um fragmento predominante de ~320 pb sem o exão 5, e os eletroferogramas da junção exão 4/exão 6; a Figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9455669/figure/ijms-23-09621-f002/) esquematiza o gene com as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas descritas, as frequências no gnomAD e os genótipos documentados [28]. As legendas foram lidas na página do artigo; a abertura direta das páginas das figuras foi bloqueada por verificação anti-robô no dia da consulta.

10.2. Ensinamentos do caso

Os três casos reproduzem a história natural descrita nas séries: trombocitopenia grave neonatal com necessidade transfusional, reações leucemoides durante infeções, intolerância ao leite de vaca e subida progressiva das plaquetas após os 18 meses, até valores que permitiram cirurgia ortopédica na idade adulta sem transfusão referida [1, 12, 28]. Mostram também os dois mecanismos do alelo nulo (deleção e variante intragénica de splicing) e a necessidade de sequenciar RBM8A mesmo sem deleção: na segunda família, uma estratégia limitada à análise de cópias teria deixado o diagnóstico molecular incompleto [1, 28]. A correção da luxação das ancas aos 9 meses com cobertura transfusional difere da recomendação de Strauss de tratar primariamente de forma conservadora a displasia da anca e do conselho de Hall de adiar a cirurgia ortopédica; a conduta descrita é a de um caso e não uma recomendação de rotina [12, 22, 28]. A consanguinidade dos pais da primeira família não altera o mecanismo (deleção e alelo hipomórfico em trans), mas ilustra que, sem o estudo dos progenitores, a fase dos alelos é inferida e não demonstrada [28].

10.3. Caso pré-natal com estudo de autópsia (Bottillo et al., 2013)

Na primeira gestação de uma mulher de 32 anos com marido de 36 anos, não consanguíneos, a ecografia das 21 semanas mostrou micrognatia, encurtamento generalizado dos membros superiores (< P5) com antebraços muito hipoplásicos de um só osso (16 mm à direita e 12 mm à esquerda), mãos botas bilaterais, pé boto esquerdo, ventrículo lateral esquerdo no limite superior (11 mm) e pielectasia bilateral; não se realizou amniocentese [10]. O exame do feto masculino (265,7 g) mostrou antebraços muito curtos com mãos botas radiais, encurtamento rizomélico moderado, polegares bem formados, pequenos quistos renais bilaterais e megabexiga por estenose do trato urinário inferior, e o babygrama confirmou a ausência dos dois rádios com cúbitos hipoplásicos [10]. O array-CGH mostrou a deleção 1q21.1 no feto e no pai, e a sequenciação mostrou o alelo menor de rs139428292 (c.-21G>A) em heterozigotia na mãe e em hemizigotia no feto; na gravidez seguinte, o diagnóstico pré-natal identificou um feto saudável, portador apenas do alelo paterno [10]. O resumo do artigo atribui a deleção à mãe e o alelo hipomórfico ao pai, ao contrário da Figura 2 e da conclusão; a figura é a fonte coerente com os dados. As figuras estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3849061/figure/F1/ (feto de frente e de perfil, mão esquerda com camptodactilia e pterígio, babygrama) e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3849061/figure/F2/ (array-CGH familiar e sequenciação de rs139428292) [10].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico vital depende sobretudo do primeiro ano de vida. As séries anteriores à transfusão de plaquetas registavam mortalidade de cerca de 40% por hemorragia na primeira infância, valor histórico sem denominador explícito [2, 4]. Na série de Greenhalgh (2002), morreram 2 de 34 doentes, um por cardiopatia complexa neonatal e outro por hemorragia intracerebral aos 3 meses [11]. Segundo Hall, o prognóstico é bom se a criança sobrevive ao primeiro ano, com esperança de vida normal após os 2 anos, e a doente de 71 anos de Villar-Prados mostra uma sobrevida que ultrapassa a sétima década [22, 78]. Não existem curvas de sobrevida da doença tratada atual.

As plaquetas sobem após os 2 anos, até cerca de 100 × 10⁹/L, mas permanecem em regra abaixo do limite inferior de referência, exceto nos portadores de c.67+32G>C, que atingem valores próximos do normal [1, 12]. A resposta à trombopoietina melhora tipicamente no fim da segunda década, sem previsão individual [12]. O desenvolvimento cognitivo é geralmente normal, e o défice intelectual relaciona-se sobretudo com hemorragia intracraniana precoce [1, 22]. A incapacidade a longo prazo é sobretudo ortopédica: a independência nas atividades diárias depende do comprimento dos membros superiores, as anomalias dos membros inferiores podem comprometer a marcha, e surgem dor lombar, artrite dos punhos e dos joelhos e compressões nervosas pelo desvio radial [11, 12, 22]. As leucemias e a histiocitose de células de Langerhans foram descritas em casos isolados, sem estimativa de risco, e a coorte NCT00027274 do NCI, que inclui expressamente a TAR, é o único estudo em curso que mede a incidência de cancro nestas síndromes [1, 78, 138].

11.2. Avaliação após o diagnóstico

11.3. Vigilância

O GeneReviews não define intervalos fixos para a contagem de plaquetas nem para a avaliação ortopédica; o PNDS francês fixa a contagem de plaquetas pelo menos anual e o seguimento ortopédico a cada 6–12 meses durante o crescimento, e os intervalos das restantes linhas correspondem a gatilhos clínicos descritos nas fontes [1, 17].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome TAR é uma síndrome malformativa autossómica recessiva definida pela ausência bilateral do rádio com polegares presentes e por trombocitopenia hipomegacariocítica de início neonatal. A sua base molecular é a heterozigotia composta, em RBM8A, de um alelo nulo, que em cerca de 95% dos doentes é uma microdeleção 1q21.1 proximal, habitualmente de ~500 kb e com uma região mínima comum de ~200 kb, e de um alelo hipomórfico regulador frequente na população (c.-21G>A, predominante nos europeus; c.*6C>G, com ~14% de frequência alélica na ascendência africana; c.67+32G>C e outros). A redução da Y14, subunidade do complexo de junção de exões, abaixo de um limiar crítico afeta seletivamente a megacariopoiese e o desenvolvimento do membro superior, por mecanismos ainda em estudo.

A trombocitopenia, em regra inferior a 50 × 10⁹/L, concentra o risco nos primeiros dois anos, agrava-se com infeções e com a proteína do leite de vaca e melhora depois, sem normalizar na maioria. O risco hemorrágico grave, incluindo a hemorragia intracraniana, situa-se no primeiro ano, e a mortalidade histórica de cerca de 40% pertence à era anterior à transfusão de plaquetas. Os membros inferiores estão afetados em cerca de metade dos doentes, a intolerância ao leite de vaca em até 47%, as anomalias geniturinárias em cerca de um quarto e as cardiopatias, sobretudo septais, em 15–17%.

O diagnóstico exige a análise de número de cópias de 1q21.1 e a sequenciação de RBM8A com as regiões não codificantes, mesmo quando a deleção é detetada, e o estudo dos progenitores para estabelecer a fase e o risco familiar. O diferencial principal faz-se com a anemia de Fanconi, a síndrome de Holt-Oram, o espetro ESCO2, a trombocitopenia amegacariocítica congénita, as trombocitopenias amegacariocíticas com sinostose radioulnar e, nas formas com focomelia, a síndrome de focomelia DK; a presença dos polegares é o sinal clínico mais discriminante, e a evolução da trombocitopenia, que melhora na TAR e progride para pancitopenia na CAMT e na RUSAT2, é o discriminante hematológico.

O tratamento é de suporte: transfusão de plaquetas dirigida pelo risco hemorrágico, com produtos que reduzam a aloimunização, evicção do leite de vaca e dos anti-inflamatórios não esteroides, ortopedia e cirurgia da mão planeadas para a idade de menor risco hemorrágico, e preparação hemostática e anestésica para cirurgia, parto e procedimentos dentários. Não há fármaco autorizado, designação órfã nem ensaio de intervenção específicos; o ácido tranexâmico, a desmopressina, o fator VII ativado recombinante e os agonistas do recetor da trombopoietina usam-se fora de indicação, sem dose validada nem dados de eficácia na síndrome, e as posologias disponíveis são as dos rótulos para outras doenças. As diretrizes gerais de transfusão (AABB/ICTMG 2025, BSH 2016) e de gravidez (RCOG/UKHCDO 2017) não tratam a TAR e aplicam-se por extrapolação, com divergências quanto ao produto plaquetário e ao limiar para o neuroeixo. O aconselhamento genético tem de integrar a frequência populacional dos alelos hipomórficos, a proporção de deleções de novo e a possível extensão da deleção à região 1q21.1 distal. O PNDS francês da mão bote radial (HAS, 2021) trata a TAR numa secção própria, com contagem de plaquetas pelo menos anual, e define a avaliação ortopédica, a reabilitação, o apoio psicológico e o seguimento a cada 6–12 meses durante o crescimento da deficiência radial.

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