Síndrome de Sturge-Weber (Mosaicismo GNAQ/GNA11)

Malformação capilar-venosa congénita da face, das leptomeninges e do olho, causada por variantes somáticas ativadoras pós-zigóticas em GNAQ (p.Arg183Gln na maioria), em GNA11 (p.Arg183Cys) e, num único doente publicado, em GNB2; doença esporádica, não herdada.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras e panorama histórico

A síndrome de Sturge-Weber (SSW) foi delineada em três etapas ao longo de quatro décadas. Em 1879, Sturge descreveu um doente com mancha vinho do Porto (MVP) extensa da face, do couro cabeludo e do tronco, convulsões focais contralaterais à lesão cutânea e malformação vascular intraocular com glaucoma, e propôs que uma lesão vascular semelhante à da pele afetasse a superfície do cérebro [18]. Em 1901, Kalischer demonstrou na anatomia patológica a malformação vascular leptomeníngea ipsilateral, e em 1922 Weber descreveu os sinais radiológicos de atrofia cerebral e de calcificação intravascular que viriam a definir a imagem clássica da doença [18]. Os epónimos alternativos Sturge-Weber-Krabbe e Sturge-Weber-Dimitri continuam listados como sinónimos na Orphanet [1]. A literatura pediátrica de meados do século XX consolidou a doença entre as síndromes neurocutâneas congénitas da infância, com revisões como a de Chao (1959), citada no tratado de Smith [2]. Ao longo do tempo, a definição foi alargada a casos sem lesão cutânea, nos quais a malformação leptomeníngea isolada é reconhecida apenas pela neuroimagem [7, 18].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

A terminologia antiga designava a lesão cutânea como «hemangioma capilar facial» ou «nevo flâmeo», e textos de referência de genética clínica ainda conservam essa forma [2, 13, 32]. A lesão é, contudo, uma malformação capilar (MC) congénita, presente ao nascimento e persistente ao longo da vida, sem a fase proliferativa e involutiva dos hemangiomas infantis, que são tumores vasculares [17, 33]. Na classificação da International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), a SSW pertence às malformações capilares associadas a anomalias do sistema nervoso central (SNC) e/ou oculares [21]. Os consensos norte-americanos e várias revisões recentes usam a designação «marca de nascença vinho do Porto» (port-wine birthmark, PWB), que substituiu port-wine stain (PWS) [17, 34]; neste artigo usa-se «mancha vinho do Porto» (MVP), equivalente corrente em português. Na terminologia francesa, que o PNDS de 2024 explicita, a lesão chama-se angiome plan (malformação capilar na classificação ISSVA), o termo naevus flammeus fica reservado à mancha mediofrontal transitória do lactente, e «hemangioma» é considerado impróprio por designar os tumores vasculares proliferativos; pela mesma razão, o PNDS escreve «hemangioma coroideu» entre aspas e regista a proposta de «malformação capilar da coroideia» [19]. O tratado de Smith refere-se à doença também como «sequência de Sturge-Weber», expressão que acentua a origem num evento único do desenvolvimento com consequências em cascata [2]. A classificação de Roach, citada como atribuição indireta, divide a doença em tipo 1 (angioma facial e leptomeníngeo, com ou sem glaucoma), tipo 2 (angioma facial sem envolvimento intracraniano, com possível glaucoma) e tipo 3 (angioma leptomeníngeo isolado, sem nevo facial e tipicamente sem envolvimento ocular) [7, 35].

1.3. Marcos da descoberta molecular

Rudolf Happle propôs que defeitos congénitos esporádicos, assimétricos ou dispersos que envolvem a pele resultassem de mutações somáticas em mosaico, letais se presentes em todo o embrião; a SSW encaixava nesta hipótese pela distribuição segmentar e pela ausência de casos familiares [3]. Em 2013, Shirley e colaboradores sequenciaram o genoma completo de pares de tecido afetado e não afetado de três doentes e identificaram uma única variante não sinónima partilhada, GNAQ c.548G>A p.(Arg183Gln), depois detetada em 23 de 26 doentes com SSW (88%) e em 12 de 13 pessoas com MVP aparentemente não sindrómica (92%), com frações de alelo mutante entre 1,0% e 18,1% no tecido afetado [3]. A identificação da mesma variante na síndrome e na MVP isolada confirmou que ambas pertencem a um espetro alélico cuja extensão depende do momento e da linhagem celular em que ocorre o evento pós-zigótico [2, 3]. Em 2021, Thorpe e colaboradores descreveram uma variante ativadora em mosaico de GNA11 num caso de SSW com características atípicas, e no mesmo ano Fjær e colaboradores identificaram GNB2 p.(Lys78Glu) em mosaico numa doente norueguesa sem variante GNAQ [4, 6]. Séries europeias e norte-americanas posteriores caracterizaram a SSW associada a GNA11 como uma forma com MC reticulada e extensa e quadro neurológico menos grave [5, 12]. O Brain Vascular Malformation Consortium, financiado pelos National Institutes of Health (NIH) através da Rare Diseases Clinical Research Network (RDCRN), organizou o grupo de trabalho norte-americano que reviu os avanços diagnósticos e terapêuticos e mantém o estudo de história natural [20, 36, 37].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A SSW define-se pela presença de, pelo menos, dois de três componentes: MVP facial, malformação vascular cerebral (leptomeníngea) e malformação vascular ocular [17, 22]. Neste artigo tratam-se a SSW clássica por mosaicismo GNAQ p.(Arg183Gln), que corresponde à grande maioria dos casos; a SSW associada a GNA11 p.(Arg183Cys); a SSW com variante somática GNB2 p.(Lys78Glu), conhecida por um único doente; a MVP não sindrómica, entidade alélica de GNAQ; e a SSW tipo 3 de Roach, sem lesão cutânea [3, 4, 6, 7]. A malformação capilar difusa por GNA11, a facomatose pigmentovascular e a cútis marmorata telangiectásica congénita são abordadas como entidades vizinhas do mesmo eixo de proteínas G [9, 12]. O espetro de sobrecrescimento relacionado com PIK3CA (PROS) e a síndrome de Klippel-Trenaunay, a malformação arteriovenosa (MAV) cerebral isolada e a síndrome CM-AVM/Parkes Weber são diferenciais resumidos; a síndrome PHACE (malformações da fossa posterior, hemangioma, lesões arteriais, anomalias cardíacas e oculares) é tratada no diagnóstico diferencial [33].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. As proteínas G heterotriméricas Gq/11

GNAQ (9q21.2) codifica Gαq, a subunidade α da proteína G heterotrimérica Gq. Gαq alterna entre um estado ativo, ligado a trifosfato de guanosina (GTP), e um estado inativo, ligado a difosfato de guanosina (GDP), sob o controlo de recetores acoplados a proteínas G; no estado ativo estimula a fosfolipase C-β, que gera diacilglicerol e trifosfato de inositol, segundos mensageiros que mobilizam cálcio e ativam a proteína cinase C e, a jusante, a via das cinases ativadas por mitogénios (MAPK) [8]. A proteína participa na ativação plaquetar, na seleção de linfócitos B, na quimiotaxia e no desenvolvimento cardíaco [8]. GNA11 (19p13.3) codifica Gα11, com 359 aminoácidos e 90% de identidade com Gαq, e GNB2 (7q22.1) codifica uma das subunidades β (Gβ2) que, com Gγ, formam o dímero Gβγ ao qual a subunidade α se associa no estado inativo [4, 6]. A inativação depende da atividade GTPase intrínseca da subunidade α, que hidrolisa o GTP e devolve a proteína ao estado ligado a GDP [3].

2.2. GNAQ p.(Arg183Gln): mecanismo molecular

A variante GNAQ NM_002072.5:c.548G>A p.(Arg183Gln) altera um resíduo do bolso de ligação do GTP, conservado em 24 parálogos humanos de Gαq e necessário à hidrólise do GTP; a substituição reduz a atividade GTPase e mantém a sinalização Gq ativa de forma constitutiva [3, 8]. Em células HEK293T, a proteína mutante ativou de modo modesto a cinase regulada por sinais extracelulares (ERK) e a atividade do elemento de resposta sérica, sem ativar p38 nem AKT e com ativação fraca de JNK; o efeito foi menor do que o da variante p.(Gln209Leu), própria do melanoma uveal [3]. A sequenciação de genoma completo não mostrou acumulação de mutações nos tecidos afetados, o que é compatível com uma lesão malformativa sem comportamento oncogénico [3]. As alterações do codão 209 de GNAQ e GNA11 correspondem a uma ativação mais intensa da mesma via e são condutoras de tumores da linhagem melanocítica, um contexto biológico distinto do fenótipo vascular [8, 9].

2.3. Mosaicismo, tipos celulares e momento do evento pós-zigótico

A variante é somática e pós-zigótica: no estudo fundador esteve presente na pele da MVP de 9 de 9 doentes com SSW e ausente na pele visivelmente normal de 6 de 7, e foi detetada no cérebro de 15 de 18 doentes, mas não em 6 cérebros de controlo, em 4 malformações cavernosas cerebrais nem em 664 de 669 amostras do projeto 1000 Genomes [3]. As frações do alelo mutante (variant allele fraction, VAF) no tecido afetado variaram entre 1,0% e 18,1%, com profundidades de leitura entre 2446 e 93 008 (mediana 12 947); na pele da MVP de doentes com SSW situaram-se entre 2,05% e 6,46% e no cérebro entre 0,13% e 11,15% [3]. Na coorte norueguesa de Fjær, a variante foi detetada em culturas endoteliais da derme lesional, mas não em queratinócitos nem em fibroblastos, e o endotélio microdissecado por laser apresentou VAF de 20% a 30%, o que indica enriquecimento da variante nas células endoteliais, derivadas de um subconjunto de angioblastos [6]. Os autores do estudo fundador propuseram que a MVP não sindrómica resulte de uma mutação tardia limitada a células endoteliais e que a SSW resulte de uma mutação mais precoce em progenitores multipotentes [3]. A hipótese embriológica clássica atribui a distribuição das lesões a um defeito numa parte limitada da crista neural cefálica, cujas células migram para a derme supraocular, para a coroideia e para a pia-máter [2]. Waelchli e colaboradores relacionaram a área de maior risco (a «fronte», da linha média até uma linha entre o canto externo do olho e o topo da orelha, incluindo a pálpebra superior) com a proeminência frontonasal e com a pele derivada da vesícula ótica, as únicas regiões da face formadas por crista neural do prosencéfalo e do mesencéfalo anterior, tal como o córtex e o olho; as regiões maxilar e mandibular derivam do primeiro arco branquial [18]. Esta leitura vascular-embriológica explica por que a distribuição da MVP segue a vasculatura embrionária e não os dermátomos do nervo trigémio [17, 18]. O PNDS francês descreve os mesmos territórios como quatro segmentos faciais recorrentes, comuns aos hemangiomas infantis segmentares e, provavelmente, às MVP: S1 frontotemporal, S2 maxilar, S3 mandibular e S4 centrofacial (da fronte ao lábio superior); a MVP da SSW corresponde sobretudo a S1 e S4 [19]. O mesmo documento sublinha três consequências do mosaicismo: a variante seria letal se presente em todas as células, e as células portadoras só sobrevivem associadas a células normais; o envolvimento eventual da linha germinativa não tem consequência para a descendência, porque um embrião com a variante constitucional não se desenvolveria; e não se conhece nenhum fator hereditário ou ambiental que predisponha ao evento pós-zigótico [19].

2.4. Mecanismos teciduais e fisiopatologia cerebral e ocular

A malformação leptomeníngea é capilar-venosa, com vénulas dilatadas e drenagem venosa cortical deficiente; o sangue é desviado para veias medulares e subependimárias profundas, que aumentam de calibre, e a estase venosa com trombose recorrente é o mecanismo proposto para a lesão isquémica progressiva, a atrofia e a calcificação cortical [22, 23]. Os estudos de perfusão mostram drenagem venosa deficiente, agravada pelas convulsões, e a expansão das veias medulares profundas poderá ter caráter compensatório [20, 23]. Na neuropatologia de um caso com variante GNA11, as leptomeninges estavam espessadas e congestionadas, com vénulas dilatadas, paredes arteriais degeneradas com material mixoide, calcificação e macrófagos [4]. No olho, o glaucoma resulta de dois mecanismos: disgenesia do ângulo da câmara anterior (inserção alta da íris, esporão escleral hipoplásico, músculo ciliar ligado diretamente ao trabéculo), predominante nas formas precoces, e aumento da pressão venosa episcleral, predominante nas formas tardias; a pressão venosa episcleral elevada não é reduzida pelos hipotensores oculares atuais [21, 38]. Os níveis de pS6, marcador da via mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos), estão aumentados na MVP e no endotélio leptomeníngeo, o que deu racional aos ensaios com sirolimus [23, 39]. Estudos pré-clínicos recentes acrescentaram dois mecanismos potencialmente tratáveis: em células endoteliais dérmicas humanas a expressar Gαq-R183Q, a fosfoproteómica identificou ativação aberrante da cascata calcineurina–NFAT–DSCR1.4, confirmada em biópsias de doentes e parcialmente normalizada pelo tacrolimus [40]; e células endoteliais com a variante, bem como um ratinho Gnaq p.R183Q, mostraram aumento da permeabilidade endotelial, parcialmente revertido pela supressão da angiopoietina-2 e por inibição de MEK1/2 com trametinib [41]. Num modelo murino transgénico GNAQ R183Q, convulsões induzidas por cainato em dose baixa foram mais graves e associaram-se a maior mortalidade, a microvasos corticais mais longos e largos e à redução transitória de proteínas das junções apertadas [42]. Fjær e colaboradores observaram, em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC), que GNAQ R183Q e GNB2 K78E reduzem a proliferação e os níveis de YAP total e fosforilado, e propuseram a via proteína G–YAP/TAZ (Hippo) como mecanismo central, com a via MAPK menos essencial; trata-se de uma hipótese baseada em dados in vitro [6].

2.5. GNA11 p.(Arg183Cys)

Thorpe e colaboradores estudaram cinco casos negativos para GNAQ p.(Arg183Gln) e identificaram, por sequenciação de exoma, a variante GNA11 c.547C>T num homem de 63 anos com MVP extensa da face e do corpo à direita, sem convulsões nem défices até um evento hipertensivo agudo com hemorragias talâmica esquerda e subaracnoideia direita e enfarte; a VAF foi de 6,1% no exoma e, na validação dirigida, de 0,7% a 1,9% no cérebro, 5,9% na pele afetada e 0,06% na pele não afetada [4]. O texto da carta refere a variante como «p.R183Q», mas a tabela do artigo e a alteração nucleotídica c.547C>T correspondem a p.(Arg183Cys), descrição confirmada pela normalização no VariantValidator [4, 11]. Dompmartin e colaboradores (Bruxelas e Nijmegen) descreveram três doentes com SSW e variante somática GNA11 e reviram cinco casos publicados: todos tinham MC disseminada e hipertrofia ou hipotrofia de um membro, dois de três tinham glaucoma, e todos tinham sintomas neurológicos com atrofia cerebral moderada, menos grave do que na SSW clássica [5]. Na série multinacional de Zhang (17 doentes com GNA11 p.R183C somático, VAF 0,7–8%, idade mediana 18 anos), a MC atingia os membros em 100%, o tronco em 88% e a face em 47%, era bilateral em 71% e reticulada e mal delimitada em 94%; 82% tinham discrepância de crescimento dos membros, 29% glaucoma (todos com MC facial bilateral) e 29% hipertensão arterial, incluindo dois casos de hiperaldosteronismo antes dos 18 anos e um de estenose bilateral das artérias renais [12]. Os autores sugerem que o envolvimento leptomeníngeo por GNA11 é menos frequente e as convulsões menos graves e mais tardias do que na doença por GNAQ, hipótese que assenta em séries retrospetivas pequenas [12].

2.6. GNB2 p.(Lys78Glu): um único doente

Na coorte norueguesa de seis doentes com SSW clássica, cinco tinham GNAQ p.(Arg183Gln) em biópsia cutânea; na sexta doente (doente 3, 22 anos, MVP da pálpebra, do nariz e da sobrancelha esquerdos, deficiência intelectual ligeira, epilepsia refratária e malformação leptomeníngea esquerda com atrofia), a sequenciação profunda do exoma (cerca de 400×) da derme lesional identificou GNB2 NM_005273.3:c.232A>G p.(Lys78Glu) em 6% das leituras [6]. A validação por sequenciação de amplicões mostrou VAF de 3,6% na derme lesional, 21% na cultura endotelial e 0,15% na derme não lesional; a variante está ausente das bases COSMIC e gnomAD [6]. O resíduo Lys78 do β-propeller de Gβ forma uma ponte salina com o resíduo Asp22 da hélice N-terminal de Gα (Asp32 em Gαq), pelo que a substituição perturbaria a interação Gαq–Gβγ [6]. GNB2 e GNB1 não apresentaram variantes no cérebro de cinco doentes adicionais negativos para GNAQ nem no sangue e cérebro de um doente japonês, e os autores consideram a associação uma causa rara que necessita de replicação [6]. A variante não tem registo no ClinVar [11]. As variantes germinativas de GNB2 descritas noutras doenças, como a perturbação do neurodesenvolvimento com hipotonia e dismorfia (OMIM 619503) e a disfunção sinusal e auriculoventricular familiar, não estão relacionadas com a SSW [10].

2.7. Espetro de variantes e normalização

Fontes da tabela: [3, 4, 6, 11, 12, 43, 44]. As quatro descrições foram validadas no VariantValidator contra GRCh38 e os transcritos MANE Select [11]. No registo ClinVar 548668 as classificações foram submetidas como germinativas e incluem fenótipos de MC, hipocrescimento segmentar e uma designação «CLOVES»; um registo separado (VCV003774519) descreve a alteração dinucleotídica c.546_547delinsTT, que também codifica p.(Arg183Cys) [44]. As classificações germinativas do ClinVar aplicam-se mal a variantes somáticas e não servem para estimar risco de recorrência [43]. Em doentes avaliados por SSW com características atípicas, os testes amplos identificaram variantes em PIK3CA, PTPRD, RASA1, EPHB4 ou KIT que reclassificam o diagnóstico (secção 6) [45].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

O conceito de penetrância, próprio das variantes germinativas, não se aplica de forma direta ao mosaicismo somático: a mesma variante GNAQ origina uma MVP isolada ou uma SSW completa conforme o momento do desenvolvimento em que ocorre e as linhagens que atinge [2, 3]. A expressividade depende da extensão da malformação: o número de lobos afetados e o envolvimento bilateral associam-se a pior desfecho cognitivo, e a extensão da MC cutânea associa-se a epilepsia e a cirurgia de glaucoma [23]. Na comparação entre genes, a SSW por GNAQ tende a apresentar MC homogénea vermelho-escura com hipertrofia dos tecidos moles, enquanto a SSW por GNA11 apresenta MC reticulada que escurece com o tempo, nevo anémico (em 12 de 12 doentes com GNA11 R183C, contra 4 de 20 com GNAQ R183, segundo dados citados por Zhang), hipotrofia segmentar ipsilateral e quadro neurológico mais ligeiro [5, 12]. Fatores familiares podem modificar o curso: na coorte de 277 doentes, a história familiar de convulsões associou-se a início mais precoce da epilepsia e a história familiar de malformações vasculares a mais AVC sintomáticos [23].

2.9. Doenças alélicas e entidades relacionadas

A curadoria GeneGuidance consultada associa OMIM 163000 a ORPHA:3205 e OMIM 185300 a ORPHA:624, um mapeamento invertido; a base Orphanet confirma ORPHA:3205 como SSW (OMIM 185300) e ORPHA:624 como familial multiple nevi flammei (OMIM 163000), mapeamento seguido neste artigo [1, 8]. O gene RASA1 não é causal na SSW: não se identificaram variantes patogénicas em nove doentes chineses com SSW esporádica, nos quais apenas uma variante sinónima foi encontrada, nem em 37 doentes de uma série europeia [14, 47]. O ClinGen não tem asserção de acionabilidade para GNAQ [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto e fontes dos dados

Os dados de frequência da SSW provêm sobretudo de centros terciários norte-americanos (Kennedy Krieger Institute e Johns Hopkins, em Baltimore), de uma coorte londrina (Great Ormond Street Hospital), do consenso italiano e de inquéritos promovidos pela Sturge-Weber Foundation; todos têm viés de referenciação para formas mais graves, e os inquéritos têm viés de resposta [18, 22, 23, 48]. A tabela seguinte reúne as frequências mais citadas, com a população a que se referem.

As frequências do PNDS diferem das norte-americanas sobretudo na deficiência intelectual (32–45% contra cerca de 60%) e na proporção sem MVP (15% contra cerca de 10%); as diferenças refletem a época das séries, o recrutamento e a definição dos desfechos (diagnóstico clínico de deficiência contra avaliação psicométrica padronizada), e nenhuma das estimativas provém de uma coorte populacional [19, 21, 23].

3.2. Pele: a mancha vinho do Porto

A MVP é uma mancha rosa a vermelha, bem delimitada, presente ao nascimento, unilateral, bilateral ou mediana, que persiste toda a vida e raramente progride em extensão [2, 17]. Com o tempo escurece para vermelho-púrpura e, sobretudo na face média, pode desenvolver ectasia vascular, espessamento, hipertrofia dos tecidos moles e nódulos proliferativos que sangram, causam desconforto e raramente infetam; histologicamente, os nódulos correspondem a ectasias vasculares, granulomas piogénicos ou MAV [17]. As alterações progressivas são raras antes da puberdade [17]. Na infância pode ocorrer o fenómeno de Meyerson (eczematização da lesão), sobretudo em crianças com dermatite atópica [17]. A MC afeta até 0,5% dos recém-nascidos, e a hipertrofia de tecidos moles e esquelética da área afetada é descrita em 65% dos casos até à quinta década [22]. A extensão cutânea pode ultrapassar a face e atingir o tronco e os membros, e as malformações capilares não faciais constam das anomalias ocasionais descritas no tratado de Smith [2, 6]. Cerca de 10% dos doentes têm SSW cerebral ou ocular isolada, sem MVP [23].

O PNDS francês considera a topografia frontal o elemento determinante do risco e precisa-o por segmentos [19]. A MVP da SSW é em regra unilateral, sem predomínio de lado e com limite mediano nítido; fora da fronte, o risco de SSW é considerado excecional, e mesmo com envolvimento frontal a maioria dos doentes não tem doença ocular nem cerebral [19]. Os estudos divergem entre um risco aumentado para qualquer envolvimento frontal e um risco concentrado em duas topografias, a frontal mediana (segmento S4, distinta do naevus flammeus transitório) e a hemifacial extensa, sendo as localizações frontotemporais laterais as de menor risco [19]. Uma MVP limitada à pálpebra inferior pode acompanhar-se de glaucoma sem envolvimento frontal, e o risco da MVP bilateral é descrito como maior por uns autores e como não aumentado por outros [19]. As MVP à distância, no tronco ou nos membros, não acrescentam gravidade nem risco ocular ou meníngeo [19]. Quando a MVP se estende ao segmento S3 associa-se muitas vezes a malformação capilar do lábio e da gengiva com hipertrofia gengival, e na adolescência e na idade adulta a lesão pode acompanhar-se de hipertrofia dos tecidos moles e de nódulos vasculares [19]. A figura 1 do PNDS reproduz a topografia da MVP de 11 doentes com SSW numa série de MVP do território do trigémio (Dutkiewicz 2015) [19].

3.3. Sistema nervoso: epilepsia

As convulsões começam geralmente no primeiro ano de vida, mais frequentemente entre os 2 e os 7 meses, e são frequentemente desencadeadas por febre [2, 20]. Na série retrospetiva de dois centros de Valery, 90% dos lactentes com SSW cerebral iniciaram convulsões antes dos 2 anos, e na série de Day 75% das crianças com SSW cerebral tiveram convulsões no primeiro ano [49, 50]. A epilepsia começa mais cedo na doença bilateral e na doença hemisférica unilateral extensa [21]. O tipo de crise mais comum é a crise focal clónica, que pode generalizar; as crises apneicas, relacionadas com a região perisilviana e a amígdala, são mais comuns e mais preocupantes na SSW do que noutras epilepsias, e estão descritas crises mioclono-astáticas, gelásticas e espasmos epiléticos assimétricos [21]. Em lactentes, as crises focais motoras podem ser subtis, e alguns lactentes apresentam preferência manual precoce ou preferência do olhar em vez de convulsões evidentes; espasmos infantis e epilepsia mioclónica são raros [23]. Cerca de 40% dos doentes têm salvas de convulsões depois de longos períodos sem crises, e as doenças febris desencadeiam frequentemente estado de mal epilético, que pode ser não convulsivo [21]. A epilepsia torna-se farmacorresistente em cerca de 20–25% dos doentes [22]. Há casos de início das convulsões na idade adulta [6, 20].

O PNDS francês acrescenta pormenores semiológicos e evolutivos [19]. As crises são focais em pelo menos dois terços dos casos, ipsilaterais ao angioma pial e com expressão clínica contralateral; o estado de mal, presente em cerca de metade dos doentes, pode ser inaugural e deixar défice motor (hemiplegia, hemiparesia ou heminegligência), e a febre desencadeia crises em cerca de 30% [19]. Apesar de a idade de início coincidir com a da síndrome de West, os espasmos infantis são raros (1,25%), e a entrada na doença por síndrome de West é excecional (cerca de 1%) [19]. As crises agrupam-se em salvas de horas a dias separadas por longos períodos livres, a semiologia pode mudar com o tempo e podem surgir crises reflexas desencadeadas por estímulo cutâneo, por vezes com atonia súbita; vários autores descrevem estabilização depois da primeira década [19]. O EEG é assimétrico em mais de dois terços dos doentes (hipovoltagem, ondas lentas ou pontas focais) e a assimetria pode persistir após a estabilização; o seguimento longitudinal mostra enriquecimento progressivo em pontas sem agravamento obrigatório da epilepsia, e um estudo-piloto francês (Bar 2018) sugere que as pontas antes da primeira crise predizem a epilepsia [19]. Em peças de cirurgia da epilepsia refratária descreveram-se displasias corticais focais, sobretudo do tipo IIIc, não identificáveis na RM atual, que podem contribuir para a epileptogénese; a polimicrogiria associada é rara [19].

3.4. Sistema nervoso: episódios semelhantes a AVC, cefaleia e défices focais

Os episódios semelhantes a AVC (stroke-like episodes) são episódios transitórios de hemiparesia ou de defeito do campo visual, difíceis de distinguir da atividade convulsiva e da paralisia pós-crítica, atribuídos a isquemia cortical transitória ou a trombose recorrente [21]. São mais frequentes em crianças pequenas e surgem muitas vezes após quedas com traumatismos cranianos aparentemente menores [2]. Numa coorte retrospetiva, 54,5% dos episódios de hemiplegia transitória começaram com convulsões, 18,1% após pancada ou queda e 6% após cirurgia cerebral; a imagem ponderada em difusão raramente mostra enfarte agudo [23]. O estado de mal epilético associa-se frequentemente a estes episódios em doentes jovens [23]. A hemorragia intracraniana é rara, e a hemorragia talâmica aguda está descrita em poucos casos [4, 20]. A cefaleia é o segundo sintoma neurológico mais comum: afeta 30–45% dos doentes, e a enxaqueca, segundo os critérios da International Headache Society, afeta cerca de 28%, em geral com início antes dos 10 anos; mais de metade tem défices neurológicos durante a crise (fraqueza focal, perda visual, parestesias), e as auras visuais prolongadas e as crises hemiplégicas são frequentes [21]. A tomografia por emissão de fotão único (SPECT) ictal mostrou hiperperfusão occipital seguida de hipoperfusão [21]. A hemiparesia e a hemianopsia podem instalar-se de forma progressiva, como consequência da lesão cortical crónica [8, 16].

Os episódios semelhantes a AVC, muitas vezes acompanhados de cefaleia e também designados «enxaquecas hemiplégicas», foram medidos numa coorte retrospetiva de 102 crianças e jovens de uma consulta multidisciplinar terciária (2013–2016, idade média de 10,9 anos): 32 tiveram episódios transitórios de hemiparesia, todos com epilepsia, e 47 tinham hemiparesia permanente; a recuperação da função prévia teve mediana de 24 horas (de 1 minuto a 4392 horas, cerca de 6 meses), e todos recuperaram por completo em 6 meses, sendo as crises e os traumatismos cranianos os desencadeantes associados [51]. O PNDS, que se apoia sobretudo neste estudo, indica uma duração de 1 minuto a 3 meses e uma resolução «média» de 24 horas, valores que não correspondem ao máximo nem à medida de tendência central publicados [19, 51]. Segundo o PNDS, os episódios ocorrem em qualquer idade com dois picos (6 meses a 5 anos e 9 a 13 anos), podem repetir-se ao longo da vida e surgem com ou sem crises; os traumatismos cranianos ligeiros e as variações térmicas são desencadeantes descritos [19]. A cefaleia sem episódio semelhante a AVC afeta pelo menos metade dos doentes e pode associar-se a crises ou a agravamentos da hemiparesia [19]. Não se identificaram critérios prognósticos de cefaleia nem de episódios semelhantes a AVC [19]. O défice motor permanente resulta de lesões centroparietais e pode melhorar com reabilitação quando a epilepsia é controlada; os fatores de risco são a epilepsia grave, a extensão do angioma pial, sobretudo ao lobo frontal, e a extensão da hipoperfusão na PET [19]. A hemianopsia homónima contralateral ao angioma pial é frequente, pela localização posterior habitual da lesão, e é subdiagnosticada na criança pequena e na deficiência intelectual, apesar de agravar a incapacidade [19].

3.5. Neurodesenvolvimento, cognição e saúde mental

A deficiência intelectual afeta cerca de 60% dos doentes e o défice cognitivo grave cerca de 33% [21]. Numa amostra de crianças e jovens adultos, o funcionamento intelectual estava comprometido em 32% e o funcionamento adaptativo em 58% [23]. No estudo longitudinal de Bosnyák (33 crianças com SSW unilateral, idade média 3,3 anos, seguimento mediano de 2 anos, sem cirurgia), o quociente de inteligência (QI) evoluiu de forma variável; o QI final mais baixo associou-se a anomalias no EEG basal, a início precoce das convulsões, a frequência elevada de crises e a envolvimento frontal precoce, e na análise multivariável as anomalias no EEG basal foram o preditor independente [52]. O desfecho cognitivo associa-se ao número de lobos afetados e ao envolvimento bilateral, e os doentes sem MVP têm desfechos mais favoráveis e convulsões mais tardias [23]. A PHDA afeta cerca de 40% [21]. Na série inglesa de 92 crianças, 24% tinham PEA, 45% dificuldades de comunicação social, 50% dificuldades comportamentais e 26% problemas de sono, e a PEA foi mais provável no envolvimento bilateral [23]. Num estudo de 16 doentes entre os 3 e os 34 anos, 31% tinham perturbação do humor, 25% perturbação do comportamento disruptivo e 25% perturbação de adaptação; a perturbação por uso de substâncias foi identificada em 67% dos adultos, e o comportamento disruptivo associou-se a envolvimento frontal e parietal esquerdo [53]. Cerca de metade dos adultos apresenta disfunção psicológica (depressão, ansiedade, baixa autoestima, vergonha, explosões emocionais, isolamento), e estão descritas perturbação paranoide e pseudodemência [21]. Na consulta da Patient Engagement Network da Sturge-Weber Foundation, a necessidade não satisfeita considerada mais relevante foi a de apoio psicológico [21]. A MVP visível tem impacto psicossocial próprio: isolamento, provocação e evitação de intimidade nos doentes; tempo dedicado aos tratamentos, comentários de estranhos e culpa nos pais [20]. Crianças entre os 7 e os 16 anos com diferenças faciais, incluindo MVP, têm qualidade de vida relacionada com a saúde reduzida [17].

O PNDS francês acentua a variabilidade do perfil cognitivo [19]. Os estudos antigos descreviam deficiência intelectual em mais de metade dos doentes e atraso psicomotor grave em metade dos casos bilaterais; dados mais recentes (Kavanaugh 2016) mostram um QI global de cerca de 80, com um terço abaixo de 75, um terço normal e um terço limítrofe [19]. No inquérito a 52 adultos de 18 a 63 anos recrutados pela Sturge-Weber Foundation (Sujansky 1995), que o PNDS resume como 45% com trabalho independente e 50% com vida autónoma ou família, a capacidade de emprego foi de 46% nos adultos com crises e de 78% nos sem crises, 39% eram financeiramente autónomos e 55% eram ou podiam ser casados; o atraso do desenvolvimento afetou 43% dos que tinham crises e nenhum dos restantes [54]. No estudo de Kavanaugh, os valores provêm de 29 participantes com avaliação neuropsicológica, numa base de 80 doentes, com défice do funcionamento adaptativo em 58% [55]. Não há perfil cognitivo específico, mas as perturbações da atenção são frequentes e provavelmente subdiagnosticadas, as dificuldades práxicas e visuoespaciais devem ser procuradas, e as crianças com perturbações específicas da aprendizagem sem deficiência intelectual ficam em risco de não receber apoio [19]. Na doença bilateral, a perda visual pode ser mista, ocular e cortical occipital [19]. Um estudo com questionários dirigidos (Sloneem 2022) identificou perturbação do espetro do autismo em pelo menos 30%, por vezes mascarada por boa motivação social, sem confirmação por outros grupos [19]. Apesar da atrofia progressiva, não se demonstrou declínio cognitivo progressivo na ausência de epilepsia farmacorresistente; os determinantes do défice são a precocidade e a gravidade da epilepsia, o estado de mal precoce, a extensão ou bilateralidade do angioma pial e, para alguns autores, a extensão da MVP [19].

Na epilepsia em geral, as perturbações psicopatológicas afetam cerca de 30% dos doentes com epilepsia não complicada e 60% quando há lesão do SNC; na SSW, as perturbações do humor, do comportamento e do funcionamento adaptativo acompanham a epilepsia precoce e grave e a deficiência intelectual, seriam mais frequentes no envolvimento do hemisfério esquerdo, e a qualidade de vida relaciona-se com a gravidade cognitiva e epilética [19]. Nos pais, a MVP do filho gera inquietação quanto à gravidade e culpa, com estratégias de adaptação (coping) muito variáveis, cuja intensidade não se correlaciona com a extensão ou a visibilidade da lesão [19]. Na criança, a estigmatização reduz a qualidade de vida e exige vigilância do assédio escolar; nos adultos, a qualidade de vida medida pelo Skindex-29 deteriora-se com a idade e associa-se à hipertrofia dos tecidos moles e à depressão [19].

3.6. Olho

Cerca de metade dos doentes tem alterações oculares, geralmente ipsilaterais à MVP: lesões da pálpebra, vasos conjuntivais e episclerais dilatados, anomalias da câmara anterior, da córnea, da coroideia e da retina; em crianças de pele escura, o rubor conjuntival pode ser o único sinal [20]. O glaucoma afeta 30–70% dos doentes e tem distribuição bimodal: cerca de 60% surgem na primeira infância (até aos 2–3 anos), por disgenesia do ângulo, com buftalmia, edema da córnea, dor, fotofobia ou apenas aumento do globo ocular; cerca de 40% surgem mais tarde na infância, na adolescência ou na idade adulta, como glaucoma secundário de ângulo aberto por pressão venosa episcleral elevada, e há casos de início até aos 41 anos [20, 22, 38]. Segundo o tratado de Smith, o glaucoma surge antes dos 2 anos quando os tecidos destinados a formar o ângulo da câmara anterior são afetados e muitas vezes só depois dos 5 anos quando o envolvimento se limita aos tecidos vasculares conjuntivais e episclerais [2]. Os olhos com glaucoma da SSW têm córneas mais espessas, menos edema e estrias de Haab e PIO mais baixa do que no glaucoma congénito primário, embora numa série 75% dos olhos tivessem edema da córnea ao diagnóstico; os vasos conjuntivais e esclerais dilatados e tortuosos em espiral são considerados patognomónicos do gradiente de pressão venosa episcleral [38]. O glaucoma é raramente bilateral, mesmo com MVP unilateral; num estudo de 100 crianças com MVP, 72% das que tinham envolvimento das duas pálpebras e 21% das que tinham apenas a pálpebra superior afetada desenvolveram glaucoma [20, 38]. Na série de Aggarwal (55 doentes, 1978–2003), 44 (80%) tinham glaucoma, a gonioscopia mostrou anomalias distintas do ângulo em 55% dos olhos glaucomatosos e a heterocromia da íris, com íris mais escura do lado do glaucoma, foi observada em 37% dos doentes com glaucoma unilateral e em nenhum sem glaucoma [56]. O hemangioma coroideu é tipicamente unilateral, bilateral em 10–30% dos casos, e manifesta-se como lesão alaranjada localizada ou como fundo difuso em «ketchup de tomate»; pode complicar-se com hemorragia sub-retiniana, descolamento seroso da retina, edema macular cistoide e descolamento neuroepitelial [20, 22]. Numa série indiana de 86 doentes (62 com SSW e 24 com facomatose pigmentovascular) seguidos durante 27 anos, o glaucoma afetou 49,2% dos olhos com SSW e 91,6% dos olhos com facomatose pigmentovascular; os defeitos de campo visual foram glaucomatosos em 35,5% dos olhos, neurológicos em 7,7% e combinados em 4,1%, e os olhos tratados com radioterapia externa por hemangioma coroideu difuso desenvolveram defeitos localizados que mimetizam glaucoma e hemianopsia [57]. Num estudo de angiografia por tomografia de coerência ótica (OCT) com 15 doentes e 15 controlos, a densidade do plexo capilar profundo da retina e o diâmetro vascular estavam aumentados [58]. Outras anomalias oculares descritas são colobomas da íris, tortuosidade vascular retiniana, descolamento da retina, estrabismo, luxação do cristalino, atrofia ótica e buftalmia [1, 2].

O PNDS francês atribui a doença ocular sobretudo à hipertensão venosa intraorbitária, que aumenta a secreção e reduz a reabsorção do humor aquoso, somando-se às anomalias histológicas do ângulo; o sinal mínimo é a hiperemia escleral por dilatação dos vasos episclerais, e qualquer dilatação episcleral equivale a envolvimento ocular [19]. Estima a prevalência do glaucoma em 30–60%, com início em cerca de metade dos casos nos primeiros anos de vida, num terço durante a infância e em 20% depois dos 20 anos, e com risco maior quando a MVP atinge as pálpebras, sobretudo a inferior [19]. No lactente, o glaucoma tem o quadro do glaucoma congénito (buftalmia, fotofobia, lacrimejo, opacificação da córnea até à «córnea de porcelana», sinónimo de cegueira definitiva); depois da primeira infância, com globo e córnea inextensíveis, é assintomático até à fase de cegueira e só o rastreio o deteta, como neuropatia ótica escavada com hipertonia, em qualquer idade e mesmo sem glaucoma prévio [19]. O «hemangioma» coroideu corresponde a um espessamento difuso da coroideia, quantificável por ecografia ou por OCT de domínio espetral com imagem de profundidade aumentada (EDI), com vasos espessados e tortuosos portadores de variantes GNAQ; é precoce e frequente (cerca de 40%) e pode nunca ter consequências ou descompensar, sobretudo a partir da puberdade, em coriorretinopatia exsudativa com descolamento seroso da retina, defeito de campo e perda de acuidade quando atinge a mácula [19]. Quando o envolvimento é estritamente unilateral, o risco de incapacidade visual é muito baixo, porque o olho são preserva a função; o risco existe no envolvimento bilateral, sobretudo com glaucoma congénito bilateral, e agrava-se com a hemianopsia de origem cortical [19].

3.7. Sistema endócrino e crescimento

O défice de hormona de crescimento (GH) e o hipotiroidismo central são reconhecidos na SSW [2, 8]. Num registo de 1653 doentes, 19 com suspeita de défice de GH foram revistos e 9 tiveram o défice confirmado; o consenso italiano refere, com base nessa série, um risco relativo 18 vezes superior em doentes pediátricos [22, 59]. Num centro multidisciplinar, 2 de 83 crianças (2,4%) com envolvimento cerebral tinham hipotiroidismo central, uma proporção acima da da população geral; os antiepiléticos também alteram as provas tiroideias [60]. Em regra, estas alterações ocorrem sem anomalias hipotálamo-hipofisárias específicas na RM, como no caso de um homem de 20 anos com SSW, epilepsia e Klippel-Trenaunay que tinha hipogonadismo hipogonadotrófico, défice de GH e hipotiroidismo central [22, 61]. A carbamazepina e a oxcarbazepina podem associar-se a insuficiência tiroideia, que agrava a disfunção hipotálamo-hipofisária [22]. Numa série de 58 doentes, 66% tinham vitamina D abaixo do normal, mais frequentemente em afro-americanos e em doentes com doença mais grave; a correção associou-se a melhoria da hemiparesia, sem relação causal estabelecida [23].

3.8. Cavidade oral e esqueleto craniofacial

As manifestações orais afetam 40–50% dos doentes: lesões vasculares da mucosa e da gengiva, hiperplasia gengival (agravada pelos antiepiléticos), granulomas piogénicos, nódulos que podem cobrir as coroas dentárias, hemorragias espontâneas ou por trauma mastigatório, erupção dentária alterada e macrodontia [22]. O crescimento esquelético assimétrico ipsilateral à MC, com sobrecrescimento do maxilar, causa assimetria facial, inclinação do plano oclusal e maloclusão [2, 22]. O consenso italiano ilustra estes achados com uma adolescente com hipertrofia hemifacial e com uma criança de 8 anos com substituição assimétrica da dentição decídua e assimetria do seio frontal, do rochedo e da mandíbula [22]. O PNDS francês acrescenta que as malformações capilares orais e periorais podem atingir lábios, gengiva, mucosa jugal, palato, pavimento da boca, língua, faringe e laringe, com cor vermelho-violácea; a hiperplasia gengival é mole, empalidece à pressão e vai de um espessamento discreto a um crescimento que impede o encerramento da boca e pode causar perda dentária [19]. Descreve ainda hipertrofia óssea unilateral, crescimento mandibular assimétrico, botriomicomas, erupção dentária precoce ou tardia, macroglossia e macroqueilia (com maloclusão), periodontite e lesões pulpares; a deficiência intelectual dificulta a higiene, e a placa e o tártaro causam gengivite que agrava a hiperplasia, enquanto alguns antiepiléticos fora da primeira e da segunda linha induzem hiperplasia gengival e xerostomia [19].

3.9. Outras manifestações

O tratado de Smith lista como anomalias ocasionais microgiria, macrocefalia, hidrocefalia, hemorragia intracraniana, coarctação da aorta, aumento do pavilhão auricular quando envolvido pela malformação, infeções otorrinolaringológicas, apneia obstrutiva do sono e macrodactilia [2]. A revisão de Sudarsanam refere prevalência aumentada de problemas otorrinolaringológicos, endócrinos e emocionais-comportamentais [16]. Zhang e colaboradores referem hipertensão arterial de início precoce em 17% dos doentes com MC por GNAQ ou GNA11, em trabalho prévio do grupo [12]. A tabela da Orphanet, construída a partir de revisões, classifica as manifestações por frequência:

Fonte: [1]. A classificação Orphanet do hemangioma coroideu e da calcificação cerebral como ocasionais contrasta com as séries clínicas, nas quais a calcificação cortical é um achado típico da doença cerebral estabelecida e o hemangioma coroideu é um dos componentes oculares principais [2, 22]. Os termos «hemangioma» da HPO correspondem, na terminologia atual, a malformações capilares.

3.10. Formas por gene e por tipo de Roach

A SSW associada a GNA11 apresenta MC rosa e em placas ao nascimento, extensa na face, tronco e membros, que escurece para púrpura, com padrão reticulado, nevo anémico, hipertrofia ou hipotrofia de um membro, glaucoma (2 de 3 doentes na série de Dompmartin; 29% na de Zhang, todos com MC facial bilateral) e sintomas neurológicos com atrofia cerebral moderada; na série de Zhang, 29% tinham atraso psicomotor e 6 de 7 doentes com MC facial que fizeram RM tinham alterações (plexo coroideu ingurgitado em 3, cavernoma pontino, perda de substância branca, hiperintensidades em FLAIR/T2 e angiomatose leptomeníngea num doente com episódios de fraqueza esquerda desde os 3 anos) [5, 12]. A macrocefalia foi observada em 3 de 8 doentes com GNA11 e MC facial [12]. O PNDS francês, com base num trabalho de 2020 (Jordan), afirma que não há diferença de fenótipo cerebral ou ocular entre as formas por GNAQ e por GNA11; as séries posteriores de Bruxelas, Nijmegen e Zhang descrevem, pelo contrário, um quadro neurológico em geral mais ligeiro com GNA11, e a diferença pode refletir o pequeno número de doentes e a seleção pelo fenótipo cutâneo [5, 12, 19]. O doente com GNB2 tinha um quadro clássico: MVP da pálpebra, do nariz e da sobrancelha, deficiência intelectual ligeira, epilepsia refratária e malformação leptomeníngea com atrofia e calcificações girais [6]. A SSW tipo 3 de Roach, sem MVP nem envolvimento ocular, apresenta-se com convulsões focais, cefaleia semelhante a enxaqueca, hemiparesia progressiva, alterações cognitivas ou hemianopsia homónima transitória, e o diagnóstico tende a ser tardio [7]. A revisão do consenso norte-americano identificou 31 casos de SSW diagnosticada na idade adulta, com incidência desconhecida, como o de uma doente de 55 anos sem MVP com episódios de fraqueza transitória direita [20].

3.11. História natural e doença tratada

A doença cerebral é tipicamente progressiva nos primeiros anos após o início dos sintomas: o realce leptomeníngeo mantém-se em geral estável, enquanto a atrofia e as calcificações progridem sobretudo nos primeiros anos pós-sintomáticos; a atrofia progressiva está descrita também em adultos, por exemplo associada a novas enxaquecas [20]. A calcificação cerebral não é evidente na radiografia antes do fim do primeiro ano, e o EEG tende a tornar-se mais anormal com o tempo [2, 22]. Na coorte de 277 doentes, o início precoce das convulsões associou-se a deficiência intelectual, perturbação de aprendizagem, episódios semelhantes a AVC, AVC sintomático, hemiparesia, défice de campo visual e cirurgia cerebral, e o envolvimento bilateral associou-se a perturbação de aprendizagem e a deficiência intelectual [23]. Estes dados descrevem doentes tratados com antiepiléticos, frequentemente com AAS e por vezes com cirurgia; não existem séries de história natural sem tratamento, e as séries de tratamento pré-sintomático (secção 7) mostram que parte da evolução depende das intervenções [49, 62]. Uma doente com envolvimento parieto-occipital direito pequeno, sem medicação, permaneceu sem convulsões aos 4 anos de seguimento, o que ilustra a variabilidade da doença limitada [50].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Recém-nascido com mancha vinho do Porto facial

A MVP facial está presente ao nascimento e é o ponto de partida habitual do reconhecimento da SSW, mas a maioria das MVP faciais não se acompanha de doença ocular nem cerebral [2, 17]. A MVP facial ocorre em cerca de 1 em 300 recém-nascidos e a SSW em 1 em 20 000 a 50 000 nados-vivos, de modo que a tarefa clínica consiste em identificar, entre muitas manchas, as que acarretam risco [18]. Os dados citados no estudo fundador atribuem a uma criança com MVP facial uma probabilidade de cerca de 6% de ter SSW, que sobe para 26% quando a mancha ocupa o território da divisão oftálmica do trigémio (V1) [3]. Os estudos mais antigos estimavam um risco de 7–28% para a MVP «em V1», e os mais recentes deslocaram a atenção do território nervoso para o território vascular embrionário: o melhor preditor é a MVP que envolve qualquer parte da fronte, incluindo a pálpebra superior e a proeminência frontonasal mediana, e o risco aumenta ainda com a MVP hemifacial, mediana, bilateral ou que ocupa simultaneamente fronte, bochecha e mandíbula; mesmo uma mancha pequena da fronte mediana pode associar-se a doença neurológica grave [17, 20]. Na coorte londrina de 192 crianças com MVP facial, a distribuição pelos ramos do trigémio não se associou à RM anormal; a fronte central e a fronte lateral foram os únicos territórios com significado independente, e só as crianças com MVP na «fronte» (da linha média até uma linha entre o canto externo do olho e o topo da orelha, incluindo a pálpebra superior) tiveram convulsões, alteração do neurodesenvolvimento, glaucoma ou RM anormal [18]. Nessa coorte, 83 de 103 crianças com envolvimento da fronte tinham SSW; a proporção reflete um centro terciário e não se pode extrapolar para a população geral [18]. Segundo uma revisão norte-americana, a probabilidade de SSW cerebral quando a MVP atinge a fronte, a pálpebra ou a têmpora situa-se entre 20% e 50%, conforme o tamanho, a localização e a extensão [23].

Os consensos coincidem em que a MVP facial deve ser avaliada logo ao nascimento e em que uma MVP de risco obriga a exame oftalmológico precoce, para excluir glaucoma congénito, e a referenciação a neurologia pediátrica [17, 20, 22]. A observação oftalmológica deve fazer-se nos primeiros meses de vida, sem esperar pelos sinais de glaucoma (aumento do diâmetro da córnea, lacrimejo, fotofobia, córnea turva), e o consenso norte-americano de glaucoma de 2026 recomenda que todos os lactentes com MVP facial sejam avaliados no primeiro mês de vida [20, 63]. O consenso de 2018 recomenda exame oftalmológico para todos os recém-nascidos com MVP das pálpebras [21]. Num estudo citado por Wen, 72% das crianças com MVP das duas pálpebras e 21% das crianças com MVP apenas da pálpebra superior desenvolveram glaucoma [38].

A MVP distingue-se de duas lesões vasculares frequentes no recém-nascido. O nevus simplex («mancha salmão»), presente em cerca de 40% dos recém-nascidos, ocupa vários locais (pálpebras superiores, fronte, nuca, vértice, dorso), tem limites mal definidos, é simétrico e desvanece desde as primeiras semanas [18, 22]. O hemangioma infantil segmentar é um tumor que prolifera depois do nascimento, enquanto a MVP está presente ao nascer e é estável; o hemangioma segmentar facial pode exigir a avaliação de síndrome PHACE (secção 6) [17, 33]. O reconhecimento precoce tem também valor terapêutico, porque permite iniciar o laser numa idade em que o tratamento é mais eficaz [17].

O PNDS francês identifica como primeiros intervenientes o neonatologista, o obstetra, a parteira e o pediatra, e define a regra operativa: toda a MVP frontofacial dos segmentos S1 ou S4 (território classicamente designado V1) motiva a pesquisa do envolvimento neurológico e oftalmológico, com referenciação a neurorradiologia, neuropediatria, dermatologia e oftalmologia com experiência na doença [19]. A mancha transitória centrofaciofrontal do lactente, fisiológica, é mais mediana, não lateralizada, atinge muitas vezes as pálpebras superiores, o filtro e o lábio superior e é mais pálida; a policitemia neonatal pode dificultar a distinção, e nesse caso basta observar a evolução, sem exames e sem alarmar os pais [19]. A informação inicial deve ser prudente e apoiada por peritos, sobretudo quando a MVP craniofacial não atinge a fronte [19]. As outras portas de entrada são as convulsões, em criança cuja MVP passou despercebida ou que não a tem, e, excecionalmente, a descoberta de um angioma coroideu no exame oftalmológico; o diagnóstico tardio corresponde a formas atípicas ou a avaliação inicial insuficiente [19].

4.2. Lactente e criança pequena: sinais de alarme neurológicos

As convulsões começam habitualmente no primeiro ano de vida, mais frequentemente entre os 2 e os 7 meses, e a febre é um desencadeante frequente [2, 21]. Nos lactentes as crises focais motoras podem ser subtis, e alguns lactentes manifestam apenas preferência manual precoce ou preferência do olhar [23]. O consenso italiano enumera como sinais de alarme que os pais devem conhecer os defeitos de campo visual, a preferência manual precoce, os automatismos, os movimentos nistagmoides e o atraso ou a estagnação do desenvolvimento [22]. As crises apneicas são mais comuns e mais preocupantes na SSW do que noutras epilepsias, e cerca de 40% dos doentes têm salvas de convulsões depois de longos períodos sem crises [21]. Os episódios transitórios de hemiparesia ou de perda de campo visual, frequentemente após quedas com traumatismos cranianos aparentemente menores, são sinais de envolvimento cerebral [2, 21].

Num lactente com MVP de risco, um EEG com assimetria de amplitude, lentificação focal, atividade epileptiforme ou crises subclínicas aponta para envolvimento cerebral, embora o EEG não seja diagnóstico [20, 22]. Na série de dois centros de Valery, a lentificação, as descargas epileptiformes ou as crises eletrográficas num EEG feito antes da primeira convulsão associaram-se ao início de convulsões até aos 2 anos (p=0,001) [49].

4.3. Sinais de urgência

A tabela seguinte reúne as situações que exigem avaliação urgente, com a conduta indicada pelos consensos.

Em França, os centros de referência entregam ao doente uma carta de urgência própria da SSW (ORPHA:3205), elaborada pela filière DéfiScience com centros de referência e associações, que o doente guarda consigo: indica as perturbações associadas (epilepsia, glaucoma, angioma, perturbação visual, défice motor), os riscos (défice motor agudo, cegueira, estado de mal, crises de enxaqueca), o tratamento em curso com posologia, a dificuldade em exprimir a dor, o modo de comunicação e os contactos prioritários [19, 64]. O PNDS recomenda também uma ficha informativa para o médico assistente e para os serviços de urgência sobre os episódios semelhantes a AVC [19].

Num estudo retrospetivo de 35 doentes com sintomas neurológicos agudos no serviço de urgência, com 89 exames de imagem urgentes, não se identificou nenhum AVC hemorrágico nem isquémico agudo [20]. A angiografia cerebral tem pouco valor e risco significativo, e os trombolíticos não foram estudados na SSW [20].

4.4. Adolescente e adulto; SSW sem mancha vinho do Porto

O glaucoma pode surgir pela primeira vez na adolescência ou na idade adulta, com início descrito até aos 41 anos, o que exige vigilância oftalmológica que não termina na infância [20]. Os adultos com MVP facial, com ou sem glaucoma, que nunca fizeram neuroimagem devem fazê-la [20]. A SSW sem MVP (tipo 3 de Roach) corresponde a cerca de 10% dos doentes com SSW cerebral ou ocular e apresenta-se com convulsões focais, cefaleia semelhante a enxaqueca, hemiparesia ou hemianopsia transitória; na ausência do marcador cutâneo, o diagnóstico é frequentemente tardio e depende da neuroimagem [7, 23]. A revisão do consenso norte-americano identificou 31 casos diagnosticados na idade adulta [20]. O PNDS francês estima a SSW sem MVP em 15% e recomenda, quando a RM de uma epilepsia mostra angioma pial sem lesão cutânea, uma análise particularmente rigorosa dos critérios de imagem e a pesquisa de angioma coroideu [19].

4.5. Quando suspeitar de uma forma atípica

Devem levantar a suspeita de SSW associada a GNA11 ou de outro diagnóstico a MC extensa do corpo e da face, reticulada e mal delimitada, o nevo anémico, a hipertrofia ou a hipotrofia de um membro, a macrocefalia, a bossa frontal, as telangiectasias, a ausência de sinais neurológicos e a história familiar de malformações vasculares [5, 12, 45]. A melanocitose dérmica associada à MVP sugere facomatose pigmentovascular [3, 12]. A hipertensão arterial de início precoce foi observada em doentes com MC por GNAQ ou GNA11, o que justifica a medição da pressão arterial (secção 11) [12].

4.6. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético para a SSW: a variante é somática, restrita aos tecidos afetados e não se deteta de forma fiável no sangue [8]. O rastreio é clínico e consiste na inspeção da pele do recém-nascido, com a referenciação descrita para as MVP de risco [17, 22].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos e classificação de Roach

Não existem critérios diagnósticos formais validados para a SSW. Os consensos definem a doença pela presença de, pelo menos, dois de três componentes (MVP facial, malformação vascular cerebral leptomeníngea, malformação vascular ocular), e a angiomatose leptomeníngea intracraniana, em regra ipsilateral à MVP, é considerada o achado neurorradiológico patognomónico que estabelece o diagnóstico clínico [8, 17, 22]. A classificação de Roach, usada sobretudo para descrever as formas incompletas, distingue três tipos [7, 35]:

A classificação é atribuída a Roach por artigos posteriores; o resumo do artigo de 1992 não a descreve, e a sua formulação usada aqui é a de Cheema e colaboradores [7, 35]. O PNDS francês considera-a de pouco interesse prático, mas útil para evocar o diagnóstico quando a tríade está incompleta, e baseia a confirmação na identificação da MVP do território V1/S1–S4, do envolvimento ocular e do angioma leptomeníngeo; quando os critérios de imagem estão presentes e confirmados por neurorradiologista experiente, não há diagnóstico diferencial na RM [19]. O diagnóstico da MVP é exclusivamente clínico, sem biópsia nem outro exame [19]. A classificação da International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) inclui a SSW entre as malformações capilares com anomalias do sistema nervoso central e/ou oculares [21].

5.2. Ressonância magnética cerebral

A RM com gadolínio é o exame de referência. Os achados característicos são a angiomatose pial leptomeníngea (realce em T1 e em FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery, após contraste), o aumento e o realce do plexo coroideu ipsilateral, as veias medulares e subependimárias profundas dilatadas, a atrofia cortical e as calcificações [21, 23]. A imagem ponderada em suscetibilidade magnética (SWI, susceptibility-weighted imaging) deteta as calcificações e as veias medulares profundas e pode ser positiva antes do realce: no exemplo do consenso norte-americano, um lactente de 4 meses tinha SWI anormal e o realce leptomeníngeo só apareceu 8 meses depois, após a primeira convulsão [20]. A imagem ponderada em difusão (DWI, diffusion-weighted imaging) mostra lesões isquémicas e efeitos pós-críticos, por vezes transitórios [20, 21]. Recomenda-se RM de 3 T, aceitando-se 1,5 T, em centros pediátricos especializados [21]. A tabela seguinte resume os achados por sequência e as sequências por fase, segundo o consenso de 2018 [21].

Os protocolos italianos acrescentam, em 3 T, angio-RM venosa e imagem de alta resolução da órbita, e T1 após gadolínio nos três planos com FLAIR [22]. Sem contraste, os sinais indiretos de envolvimento são a hipertrofia do plexo coroideu do ventrículo lateral (acima de 5,6 mm) ou a sua assimetria, a atrofia precoce e as alterações da substância branca e cinzenta, presentes numa elevada proporção de recém-nascidos com SSW [22].

O limite principal da RM é a falsa negatividade no primeiro ano de vida, ligada à mielinização incompleta. Os falsos negativos variam entre 3% e 23% em estudos retrospetivos; numa série de 32 crianças com MVP de alto risco, a RM de rastreio teve sensibilidade de 25%, especificidade de 100%, valor preditivo positivo de 100% e valor preditivo negativo de 77% [20]. A combinação de exame neurológico normal, ausência de convulsões e RM com contraste negativa feita depois de 1 ano de idade exclui, em geral, o envolvimento cerebral [22, 23]. Antes dessa idade, uma RM negativa num lactente assintomático não exclui a doença [2, 20].

Para reduzir a necessidade de sedação, os consensos admitem RM rápida, sem sedação e sem contraste, com a técnica de alimentar e envolver o lactente (feed-and-wrap) ou com midazolam oral em dose baixa, nas primeiras semanas de vida, em centros de terceiro nível e aceitando falsos negativos [20, 22]. Em 2026, um grupo da Universidade de Wisconsin-Madison descreveu um protocolo abreviado dirigido (Focused Abbreviated Survey Techniques, FAST) com essa técnica, sem sedação, e relatou na sua experiência institucional que a RM pré-sintomática facilitou a referenciação, o ensino parental e o início precoce de AAS; o resumo não apresenta dados de desempenho diagnóstico [65].

O PNDS francês descreve um protocolo e uma semiologia neonatal próprios, redigidos com neurorradiologia pediátrica de Lyon e de Paris [19]:

Por opinião de peritos, o PNDS aconselha a RM precoce no 1.º mês em toda a MVP frontofacial S1–S4, associada a EEG, e propõe nova RM por volta de 1 ano se a primeira for normal, para decidir se a vigilância neurológica deve continuar; os sinais neurológicos, as anomalias do EEG ou a epilepsia são indicação formal de repetir a imagem [19]. O documento reconhece a controvérsia: o diagnóstico pré-sintomático permite educar os pais, prescrever resgate condicional e discutir tratamento preventivo, mas exige meios, pode exigir anestesia e gadolínio, tem falsos negativos e nenhum estudo validou o benefício do tratamento antes da primeira crise [19].

5.3. Tomografia computorizada, medicina nuclear e eletroencefalografia

A tomografia computorizada (TC) não está indicada por rotina, pela fraca sensibilidade e pela radiação; mostra bem as calcificações girais em «carril» e é o exame de referência para o osso cortical no sobrecrescimento craniofacial sintomático, e pode usar-se quando a RM não está disponível ou em emergência com traumatismo ou hemorragia [20–22]. A PET com fluorodesoxiglicose mostra hipometabolismo (por vezes hipermetabolismo intercrítico precoce), e a SPECT ictal e intercrítica com subtração corregistada é útil quando os dados pré-cirúrgicos são discordantes [21].

O EEG é recomendado na avaliação basal das crianças com MVP de alto risco, em sono, idealmente com 30 minutos de registo, pelo menos 8 canais e canais poligráficos, de preferência nos primeiros 3 meses de vida [22]. O EEG quantitativo acrescentou cerca de 40% de informação diagnóstica ao risco de envolvimento cerebral estimado pelo tamanho e pela extensão da MVP [23]. O vídeo-EEG prolongado está indicado perante alterações episódicas de natureza incerta [21]. O PNDS francês recomenda associar o EEG à RM precoce, porque a assimetria do ritmo de base reforça o diagnóstico (Zallmann 2018) e um foco de pontas precoce tem valor prognóstico para a decisão de tratamento profilático; no doente com convulsões, o EEG procura hipovoltagem, foco de ondas lentas e foco de pontas, e na epilepsia farmacorresistente o EEG prolongado serve para registar crises e orientar a discussão cirúrgica [19].

5.4. Avaliação oftalmológica

A avaliação basal inclui acuidade visual, PIO e fundoscopia com dilatação para pesquisar o hemangioma coroideu e avaliar o nervo ótico [20]. A PIO pode medir-se com tonómetro de ressalto, por vezes sem anestesia, mas perante suspeita elevada com PIO não mensurável faz-se exame sob sedação ou anestesia inalatória, com medição do diâmetro corneano transverso e do comprimento axial; o tonómetro de aplanação de Goldmann é o padrão de referência nas crianças [13, 20, 22]. Além da PIO, são parâmetros de glaucoma a variação do diâmetro corneano, o comprimento axial e a relação escavação/disco, e os sintomas suspeitos incluem blefaroespasmo, lacrimejo e fotofobia [22]. Para o hemangioma coroideu, a tomografia de coerência ótica (OCT) é a técnica de eleição, complementada pela angiografia com verde de indocianina, pela ecografia (refletividade interna alta e espessamento coroideu difuso) e pela RM com gadolínio, que mostra uma lesão em crescente mais espessa no polo posterior [22]. Nos adultos acrescentam-se campos visuais e OCT do nervo ótico [22]. Na interpretação dos campos visuais é preciso separar os defeitos glaucomatosos dos neurológicos: numa série indiana de 86 doentes com SSW ou facomatose pigmentovascular, 35,5% dos olhos tinham defeitos glaucomatosos, 7,7% neurológicos e 4,1% combinados, e os olhos tratados com radioterapia externa por hemangioma coroideu difuso desenvolveram defeitos que simulavam glaucoma e hemianopsia homónima [57]. O PNDS francês recomenda consulta oftalmológica especializada no 1.º mês de vida, eventualmente sob anestesia geral, e uma consulta especializada na idade verbal para retinografias e OCT em modo EDI, que mostram o espessamento coroideu do lado da MVP como envolvimento ocular subclínico [19]. Na criança tratada, logo que seja possível obter campos visuais automatizados e/ou OCT (camada de fibras nervosas da retina e complexo de células ganglionares), a decisão de iniciar ou intensificar o tratamento deve basear-se nesses exames e não principalmente na PIO, mesmo corrigida pela paquimetria [19].

5.5. Teste molecular

O teste molecular não é necessário para o diagnóstico da SSW típica, e o centro norte-americano com maior experiência não o faz por rotina [8, 23]. Está indicado nas formas atípicas, em que pode mudar o diagnóstico, o prognóstico, os cuidados e a elegibilidade para ensaios clínicos: em 12 doentes avaliados por SSW atípica, 5 tinham variante somática patogénica em GNAQ ou GNA11, 1 variante em mosaico provavelmente patogénica em PIK3CA, 1 deleção em mosaico de PTPRD e 5 variantes germinativas em RASA1, EPHB4 ou KIT [45]. Nesses doentes recomenda-se estudo amplo, germinativo e somático [45]. O PNDS francês é mais restritivo: a pesquisa da variante em mosaico na pele não tem interesse diagnóstico, prognóstico (não prediz o envolvimento cerebral ou ocular) nem terapêutico, por não haver tratamento dirigido, ao contrário do PROS, e na maioria dos casos não é necessária [19]. Quando feita, usa sequenciação dirigida de alto débito em biópsia de pele da MVP; a variante está sempre ausente do sangue, o rendimento na saliva ou no esfregaço bucal é desconhecido e a VAF é em geral inferior a 10% [19]. A recomendação francesa e a norte-americana convergem na SSW típica e diferem nas formas atípicas, que o PNDS não individualiza.

A amostra adequada é o tecido afetado: biópsia da pele da MVP ou tecido cerebral ressecado [8, 23]. O sangue é pouco fiável, porque a variante está confinada aos tecidos afetados e, mesmo neles, a VAF é baixa (1,0–18,1% no estudo fundador) [3, 8]. A variante está enriquecida nas células endoteliais, e o endotélio microdissecado ou cultivado pode atingir VAF de 20–30%, enquanto os queratinócitos e os fibroblastos são negativos [6]. Os métodos usados são a sequenciação de nova geração (NGS, next-generation sequencing) com grande profundidade, a sequenciação de amplicões e a PCR digital em gotículas (ddPCR, droplet digital PCR) [3, 4].

Os limites do teste devem constar do relatório e da interpretação. Os limiares mínimos de deteção são de cerca de 1% para a NGS, 0,25% para a ddPCR e 0,1% para a ddPCR com ácido nucleico peptídico, e um mosaicismo de nível muito baixo pode dar um falso negativo: num caso de SSW, a variante GNA11 estava presente no cérebro com VAF de 0,22–0,58%, abaixo do limiar de 1% do painel mas acima do ruído de fundo de 10 controlos (0,02–0,12%), e foi considerada patogénica [4]. No estudo fundador, 3 de 18 cérebros de doentes com SSW foram negativos e cerca de 12% dos doentes não tiveram a variante detetada em nenhum tecido [3]. A sensibilidade depende assim do tecido, da proporção de células endoteliais na amostra, da profundidade de leitura e do método; um resultado negativo não exclui a SSW, cujo diagnóstico continua a ser clínico e radiológico [4, 8]. Os painéis dirigidos ao exão 4 de GNAQ não detetam GNA11 nem GNB2, e a variante GNB2 só foi identificada por sequenciação de exoma profunda (cerca de 400×) da derme lesional [3, 6].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_002072.5 para GNAQ, NM_002067.5 para GNA11, NM_005273.4 para GNB2), a descrição HGVS, a VAF, o tecido e o tipo celular analisados, a profundidade e o limiar de deteção, e a natureza somática em mosaico [4, 11]. As classes da American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) foram concebidas para variantes germinativas; as classificações germinativas do ClinVar aplicam-se mal a variantes somáticas e não servem para estimar o risco de recorrência [43, 44]. Uma variante em mosaico de VAF baixa, nova e encontrada num único doente, como a de GNB2, exige replicação antes de ser considerada causa estabelecida [6].

5.6. Algoritmo diagnóstico

O algoritmo seguinte sintetiza as recomendações; as divergências entre consensos estão descritas na secção 7.

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Por se tratar de mosaicismo somático pós-zigótico, sem transmissão descrita, não há indicação para diagnóstico genético pré-natal ou pré-implantação [1, 8]. As fontes consultadas não descrevem critérios ecográficos pré-natais da SSW; o relato de um recém-nascido prematuro com SSW bilateral grave refere expressamente a ausência de diagnóstico pré-natal [66]. O PNDS francês sintetiza os limites: a MVP não é visível nas ecografias de rotina, não se descreveram alterações dos marcadores séricos do rastreio combinado, a angiomatose leptomeníngea não é visível na RM fetal e o teste molecular, que exige tecido afetado, não pode fazer-se em amniócitos [19]. A exceção publicada é um caso suspeitado no período pré-natal por polimicrogiria e alteração de sinal da substância branca limitadas a um hemisfério, com confirmação pós-natal (Cagneaux 2013) [19].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Mancha vinho do Porto não sindrómica, nevus simplex e hemangioma infantil

A MVP não sindrómica partilha com a SSW a variante GNAQ p.(Arg183Gln), detetada em 12 de 13 lesões estudadas no artigo fundador, e distingue-se pela ausência de envolvimento ocular e cerebral; a diferença é a do momento do evento pós-zigótico e das linhagens atingidas, não a do genótipo [2, 3]. Por isso, o teste molecular não separa a MVP isolada da SSW, e a distinção faz-se pelo exame oftalmológico, pela avaliação neurológica e pela imagem [8, 20]. O nevus simplex é transitório e simétrico, e o hemangioma infantil segmentar é um tumor proliferativo que não está presente, ou é discreto, ao nascimento [17, 18]. O PNDS francês precisa os critérios de distinção: o naevus flammeus frontal fisiológico, por vezes muito extenso, é mais mediano e regride em poucos meses, antes dos 18 meses; o hemangioma infantil segmentar no estádio inicial tem um halo de vasoconstrição ao nascimento e ganha relevo rapidamente, embora as formas abortivas cresçam pouco em espessura, e na fronte (S1 ou S4), sobretudo numa recém-nascida, pode integrar uma síndrome PHACE, cuja doença vascular cerebral é diferente da da SSW e cujo hemangioma responde ao propranolol, ao contrário da MVP [19]. Na megalencefalia-malformação capilar (MCAP), a MVP é mediofacial (filtro, lábio superior), há MC reticuladas à distância (cutis marmorata) e macrocrânia superior a +3 desvios-padrão, com malformação de Chiari, atraso do desenvolvimento ou epilepsia [19]. A ocorrência familiar de MVP craniofacial, mesmo frontal, aponta para a síndrome CM-AVM [19]. Os outros glaucomas congénitos excluem-se facilmente pela lesão cutânea e pela dilatação venosa episcleral [19].

6.3. Síndrome PHACE

A síndrome PHACE associa um hemangioma infantil segmentar a malformações da fossa posterior, lesões arteriais cervicais e cerebrais, anomalias cardíacas e coarctação da aorta e anomalias oculares, por vezes com defeitos da linha média ventral [33]. Num estudo prospetivo, 31% dos lactentes com hemangioma infantil facial de pelo menos 22 cm² (cerca de 5 × 4,5 cm) cumpriam critérios [33]. Os critérios de 2009 definiam «PHACE definitivo» pela associação de hemangioma segmentar característico ou hemangioma com mais de 5 cm da face ou do couro cabeludo a um critério major ou a dois minor, e «PHACE possível» por combinações menos completas [67]. Os critérios revistos de 2016 mantêm o hemangioma da face ou do couro cabeludo com mais de 5 cm associado a um critério major como «PHACE definitivo» e acrescentam o hemangioma segmentar grande do pescoço, do tronco superior ou do tronco com membro superior proximal associado a dois critérios major [33]. As anomalias vasculares da aorta e das artérias cervicais e cerebrais são o achado extracutâneo mais comum, a cardiopatia congénita ocorre em 41–67% e a coarctação em 19–30% [33]. A avaliação inclui exame completo dos olhos e da linha média, ecocardiograma em todos os doentes e RM com angio-RM da cabeça e do pescoço, com estratificação do risco de AVC isquémico [33]. O propranolol, único fármaco aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana para hemangiomas infantis problemáticos, levanta dúvidas na PHACE com arteriopatia, e muitas crianças fazem AAS diário, com impacto a longo prazo desconhecido [33]. A SSW e a PHACE partilham a distribuição facial segmentar, que Waelchli relaciona com os mesmos territórios embrionários, e alterações endócrinas como o hipotiroidismo e o défice de GH; a diferença decisiva é a natureza da lesão cutânea, malformação estável na SSW e tumor proliferativo na PHACE [18, 33].

6.4. Formas por GNA11 e facomatose pigmentovascular

A MC por GNA11 p.(Arg183Cys) é reticulada, mal delimitada, rosa-avermelhada, extensa (área corporal mediana de 35% na série de Zhang) e bilateral em 71% dos doentes; o nevo anémico e a hipotrofia segmentar ipsilateral são mais característicos de GNA11 do que de GNAQ, e a discrepância de crescimento dos membros ocorreu em 82% dos doentes [12]. Quando há MC facial, a doença por GNA11 pode incluir glaucoma, alterações da RM e angiomatose leptomeníngea, com quadro neurológico em geral mais ligeiro e mais tardio do que na SSW por GNAQ [5, 12]. A presença de melanocitose dérmica com a MVP define a facomatose pigmentovascular, que também se associa a GNAQ e GNA11 e pode coexistir com SSW; na série indiana, o glaucoma atingiu 91,6% dos olhos com facomatose pigmentovascular, contra 49,2% dos olhos com SSW [3, 57]. A coexistência de nevo azul e MVP poderá indicar um risco aumentado, embora raro, de melanoma uveal [3]. A facomatose pigmentovascular entra no diferencial.

6.5. Outros diferenciais

A síndrome CM-AVM (malformação capilar-malformação arteriovenosa) por RASA1 ou EPHB4 tem herança autossómica dominante e manifesta-se por múltiplas MC pequenas com halo pálido e por MAV ou fístulas arteriovenosas de fluxo rápido, na face, no cérebro, nas partes moles ou no osso; a síndrome de Parkes Weber associa uma MC extensa a microfístulas arteriovenosas e a hipertrofia de um membro [14, 68]. Na tabela de diferenciais do GeneReviews da CM-AVM, a SSW partilha a anomalia vascular intracraniana e distingue-se pela MVP facial segmentar, pelas convulsões e pelo glaucoma [14]. Não se identificaram variantes patogénicas de RASA1 em 9 doentes chineses com SSW esporádica nem em 37 doentes de outra série [14, 47]. A síndrome de Klippel-Trenaunay, integrada no PROS (espetro de sobrecrescimento relacionado com PIK3CA), associa malformações capilares, venosas e linfáticas de baixo fluxo a hipertrofia de um membro e pode incluir glaucoma, heterocromia, calcificações intracranianas, realce leptomeníngeo, hemimegalencefalia e convulsões, o que cria sobreposição com a SSW; a ausência de fístulas arteriovenosas distingue-a da síndrome de Parkes Weber, com a qual é frequentemente confundida [68, 69]. O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar inclui a SSW no diagnóstico diferencial da síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, descrevendo-a como facomatose congénita com envolvimento cutâneo, meníngeo e ocular de predomínio craniano [32]. A MAV cerebral isolada entra também no diagnóstico diferencial.

6.6. Outras causas de glaucoma infantil e de lesão cortical

O glaucoma infantil secundário inclui, além da SSW, a aniridia por PAX6, a anomalia de Axenfeld-Rieger, a anomalia de Peters e a NF1 com neurofibroma plexiforme; o glaucoma congénito primário tem incidência ao nascimento de cerca de 3/100 000 [13]. No algoritmo de investigação da polimicrogiria, a SSW figura entre as causas não genéticas ou em mosaico, a par da infeção congénita e da hipoperfusão, e na classificação das epilepsias da International League Against Epilepsy (ILAE) integra as causas estruturais-metabólicas, entre as síndromes neurocutâneas [71, 72]. Na SSW tipo 3, as cefaleias com aura visual prolongada e os défices transitórios podem ser confundidos com enxaqueca primária, e a paralisia pós-crítica de Todd dura menos de 24 horas [7, 23].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e natureza da evidência

Não há cura nem tratamento dirigido autorizado para a SSW; a gestão é sintomática e orientada por órgão, e o reconhecimento precoce com tratamento sintomático ativo é a sua base [8]. Nenhum ensaio aleatorizado sustenta as medidas neurológicas habituais; as recomendações provêm de consensos de peritos (Sturge-Weber Foundation em 2018 e 2021, consenso italiano Delphi de 2025, consenso norte-americano de glaucoma de 2026), nenhum deles com graduação formal da evidência, e de séries retrospetivas de centros terciários [8, 20–22, 63]. A única diretriz com metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) que se pronuncia sobre a SSW é a da American Epilepsy Society (AES) de 2026 para a epilepsia do lactente [73]. O PNDS francês da HAS, publicado em fevereiro de 2024 a partir de um texto de julho de 2023, segue o método HAS de 2012 para protocolos de doenças raras, com revisão da PubMed de 1981 a 2022 e um grupo de redação e de leitura multidisciplinar, e classifica como opinião de peritos as recomendações sobre RM precoce, EEG, profilaxia antiepilética e AAS [19]. O seguimento deve fazer-se num centro de referência com neurologia, oftalmologia, dermatologia, medicina dentária e pediatria, em articulação com o pediatra de cuidados primários, que vigia o crescimento, o neurodesenvolvimento e os sinais de disfunção endócrina [22].

7.2. Epilepsia: plano de ação, resgate e antiepiléticos

Todos os doentes com SSW e epilepsia devem ter um plano de ação individualizado para as convulsões, e as famílias devem ser ensinadas a usar terapêutica de resgate nas crises prolongadas ou em salvas e a tratar a febre e a desidratação [21, 22]. As benzodiazepinas domiciliárias (midazolam bucal ou intranasal, diazepam retal) são a primeira linha nas crises agudas, prolongadas e em salvas [22]. Nos doentes com história de salvas ou de estado de mal, pode considerar-se benzodiazepina intermitente durante as doenças febris, numa estratégia semelhante à usada na síndrome de Dravet, e deve fazer-se EEG perante febre com alteração do estado de consciência [21]. Os consensos não fixam doses dos antiepiléticos nem das benzodiazepinas de resgate, que seguem as regras pediátricas gerais [21, 22]. O PNDS francês determina que todo o diagnóstico de angioma leptomeníngeo, mesmo antes de qualquer crise, leve a ensinar a família a reconhecer as crises, a aplicar as primeiras medidas e a administrar o resgate prescrito condicionalmente (diazepam retal ou midazolam bucal), mais cedo do que os 5 minutos habitualmente recomendados quando a crise é motora; o estado de mal estabelecido segue as recomendações gerais da criança e do adulto [19]. Como o PNDS não indica doses, as doses de referência são as dos rótulos dos medicamentos de resgate, a usar segundo o plano individual:

Fontes: [74, 75]. O rótulo europeu do midazolam bucal cobre os lactentes a partir dos 3 meses, enquanto o gel retal norte-americano começa nos 2 anos; nos lactentes mais novos, o uso de qualquer benzodiazepina de resgate é extrapolação e deve ser definido pelo centro de referência [74, 75].

O consenso de 2018 não identificou um antiepilético de eleição [21]. O consenso italiano recomenda como primeira linha os antiepiléticos com ação focal, oxcarbazepina, carbamazepina ou levetiracetam, considerando a oxcarbazepina possivelmente preferível pelo perfil de efeitos adversos; como alternativas ou adjuvantes, nos doentes que não respondem ou não são candidatos a cirurgia, indica lacosamida, lamotrigina, fenobarbital, canabidiol, topiramato, clobazam e dieta cetogénica [22]. Num inquérito multicêntrico transversal, 48% dos doentes faziam levetiracetam, 45% AAS em dose baixa e 40% oxcarbazepina [23]. O PNDS francês também não protocoliza a escolha: propõe em primeira intenção levetiracetam, valproato ou carbamazepina, refere que alguns centros preferem a carbamazepina ou a oxcarbazepina por eficácia aparentemente superior (Thomas 2003, Kaplan 2015) e lembra que, em França, o levetiracetam só tem autorização em monoterapia nas crises focais a partir dos 16 anos e em adjuvância a partir de 1 mês [19]. Na epilepsia refratária, admite a associação de estiripentol à carbamazepina, com base na série de Lyon (Ville 2002) [19]. O estiripentol (Diacomit®) só está autorizado na UE como adjuvante do clobazam e do valproato na síndrome de Dravet, com titulação de 20 mg/kg/dia na 1.ª semana e 30 mg/kg/dia na 2.ª até à dose recomendada de 50 mg/kg/dia em 2 ou 3 tomas (sem dados clínicos de segurança acima de 50 mg/kg/dia), sempre com alimentos e sem lacticínios; o rótulo desaconselha a associação à carbamazepina na síndrome de Dravet e indica que o estiripentol inibe o metabolismo hepático da carbamazepina (CYP3A4 e CYP2C19), elevando os seus níveis, pelo que o uso na SSW é extrapolação que exige doseamentos e ajuste da carbamazepina [76]. O PNDS chama ainda a atenção para o ajuste ao peso no primeiro ano, para os fármacos que podem agravar um glaucoma e para a vigilância do campo visual sob vigabatrina, e admite discutir caso a caso a redução do tratamento na adolescência, dada a estabilização frequente na segunda década [19]. A escolha do valproato numa rapariga ou mulher com potencial de engravidar está condicionada, na UE, pelas medidas de 2018 (proibição na gravidez salvo ausência de alternativa e programa de prevenção da gravidez obrigatório) [77]. A tabela seguinte reúne as indicações específicas e as doses descritas em séries de doentes com SSW; estas doses descrevem a prática de um centro e não constituem recomendação posológica.

7.3. Tratamento pré-sintomático

O tratamento antes da primeira convulsão de lactentes com envolvimento cerebral demonstrado é uma das questões mais debatidas. Na série de Day (centro de Baltimore, crianças nascidas entre 2006 e 2016), 5 lactentes tratados apenas com AAS pré-sintomático não diferiram dos controlos emparelhados; 8 lactentes tratados com AAS (média 3,69 mg/kg/dia; dose e máximo recomendados na secção 7.4) e antiepilético em dose baixa tiveram menor pontuação de convulsões (mediana 0 contra 2; P=0,02), e 4 permaneciam sem convulsões aos 14–39 meses, contra um início aos 6,0 ± 1,4 meses nos controlos (P=0,03) [50]. Na série retrospetiva de dois centros de Valery (92 doentes), 32 receberam tratamento pré-sintomático fora de protocolo (AAS isolado em 5, AAS com levetiracetam em 16, AAS com oxcarbazepina em 9, valproato em 2); estavam sem convulsões aos 2 anos 15 de 32 tratados (47%) e 7 de 60 não tratados (12%; p<0,001), apesar de mais envolvimento bilateral nos tratados (38% contra 17%), e a hemiparesia aos 2 anos foi menor nos tratados [49]. Os estudos não são aleatorizados e têm viés de seleção e de averiguação (50% de envolvimento bilateral na série de Day, contra cerca de 15% habitual) [49, 50]. O consenso italiano admite oferecer antiepilético pré-sintomático aos doentes com envolvimento cerebral unilateral extenso ou bilateral, explicando o caráter empírico e os efeitos adversos [22]. Os estudos com valproato ou carbamazepina profiláticos não mostraram diferença no início da epilepsia [23]. Um ensaio de fase 2 com canabidiol pré-sintomático iniciou o recrutamento em setembro de 2026 (secção 7.12) [82].

O PNDS francês, por opinião de peritos, determina que toda a criança com SSW, mesmo sem sintomas neurológicos, seja referenciada a um centro de epilepsia infantil, e admite propor antiepilético profilático quando há critérios iniciais de gravidade associados a maior risco de estado de mal inaugural: angioma pial extenso e/ou anomalias paroxísticas intercríticas no EEG precoce (Comi 2015, Bar 2018) [19]. O critério eletroencefalográfico não figura no consenso italiano, que se baseia apenas na extensão e na bilateralidade do envolvimento [19, 22]. A escolha do fármaco segue a da epilepsia focal (levetiracetam, valproato ou carbamazepina; carbamazepina ou oxcarbazepina em alguns centros), sem recomendação formal de molécula, e as doses são as da tabela da secção 7.2 [19]. Quanto ao AAS preventivo desde o diagnóstico no lactente, o PNDS reconhece que alguns autores o discutem e algumas equipas o usam, mas considera que os dados atuais não permitem uma recomendação formal, porque as séries que mostraram benefício não validaram a indicação [19].

7.4. Ácido acetilsalicílico em dose baixa

O AAS em dose baixa é usado para prevenir os episódios semelhantes a AVC e as convulsões, com base na hipótese de que a estase e a trombose venosas causam lesão isquémica progressiva; é um uso fora de indicação, sem ensaio controlado com placebo [21, 22]. A dose proposta é de 3–5 mg/kg/dia, e o consenso italiano fixa um máximo de 100 mg/dia [21, 22]. Na série de Lance, os lactentes com pelo menos 4 kg iniciaram um quarto de um comprimido de 81 mg de AAS infantil, esmagado ou manipulado, para atingir 3–5 mg/kg/dia; o fármaco foi tolerado desde 1 mês de idade, não se dosearam níveis e a dose foi reduzida ou espaçada perante efeitos menores [62].

A evidência de eficácia é observacional. Num inquérito pela internet, 34 de 98 respondentes tinham usado AAS; os episódios semelhantes a AVC passaram de 1,1 para 0,3 por mês no ano seguinte (n=26; p=0,014) e as convulsões de uma mediana de 3 para 1 por mês (n=21; p=0,002), com dados autorreferidos e sem controlo [83]. Estudos anteriores relataram redução de 65% dos episódios em 14 doentes e menos convulsões e episódios em 6 doentes [62]. Na série de Lance, 91% dos 35 doentes com neuroscore longitudinal tinham convulsões razoavelmente controladas na última avaliação, contra 83% na primeira (P=0,477), mas 4 de 5 doentes bilaterais pioraram; os autores reconhecem perdas de seguimento (24 doentes), viés de referenciação, ausência de controlo e confusão com os antiepiléticos [62]. No inquérito, 7 de 26 doentes deixaram de ter episódios depois do AAS e 2 começaram a tê-los [23]. O efeito sobre o neurodesenvolvimento é desconhecido [22].

Os efeitos adversos são em geral menores. No inquérito, 39% relataram complicações (sobretudo equimoses, gengivorragia e epistaxe), sem suspensões por esse motivo [83]. Na série de Lance, 49 de 58 doentes não tiveram efeitos significativos; 6 tiveram efeitos menores (epistaxe, equimoses) e 3 tiveram efeitos que levaram à suspensão: exantema alérgico, hematemese num lactente uma semana após o início, no contexto de doença mão-pé-boca grave com lesões gastrointestinais, que exigiu transfusão, e hematoma subdural após traumatismo menor numa criança pequena, com resolução completa [62]. O hematoma subdural é raro e atribuído à atrofia com rotura de veias-ponte [23]. As famílias devem ser informadas do efeito antiagregante, reportar equimoses, hemorragias e exantema e informar os outros médicos do tratamento [62]. O uso é mais extenso nos EUA (49% dos doentes) do que na experiência italiana [22]. O PNDS francês lembra que o AAS aumenta o risco, a intensidade e a duração das equimoses do laser de corante pulsado e constitui uma contraindicação relativa, que obriga a adaptar os parâmetros do laser (secção 7.8) [19].

7.5. Cirurgia da epilepsia

A cirurgia deve considerar-se nos doentes com convulsões farmacorresistentes, sobretudo com envolvimento unilateral, início precoce das crises e défice de desenvolvimento ou neurológico pré-existente, sempre num centro de terceiro nível de epilepsia pediátrica [20, 22]. As opções são a hemisferectomia anatómica ou funcional (hemisferotomia), as ressecções lobares ou sublobares e as desconexões multilobares, incluindo a desconexão posterior que preserva o lobo frontal e o córtex motor quando estes estão intactos [20, 22]. A avaliação pré-cirúrgica inclui RM funcional para a motricidade e a linguagem, tractografia por DTI com mais de 36 direções, PET e, quando necessário, SPECT [20–22]. Nos doentes bilaterais com epilepsia grave podem considerar-se, com intenção paliativa e em casos selecionados, a hemisferotomia do lado mais epileptogénico ou a estimulação do nervo vago [22, 23].

A diretriz da AES de 2026 recomenda, com força forte, a hemisferectomia ou a hemisferotomia em lactentes e crianças com menos de 36 meses com epilepsia farmacorresistente secundária a patologias lesionais selecionadas, incluindo a SSW, e as ressecções focais, lobares ou multilobares e as desconexões posteriores na epilepsia focal farmacorresistente da mesma idade [73]. O consenso italiano prefere a cirurgia hemisférica nos primeiros 4 anos ou quando já existe défice significativo, porque a hemiparesia é invariável após a hemisferectomia [22].

Na coorte chinesa, a persistência das crises após ressecção focal associou-se a ressecção parcial (razão de riscos ajustada 11,50), a crises pós-operatórias agudas e a crises generalizadas, e após cirurgia hemisférica a crises pós-operatórias agudas, crises generalizadas, frequência de 30 ou mais crises por mês e idade cirúrgica de 2 anos ou mais; a idade inferior a 2 anos associou-se a estabilidade cognitiva, e a hemisferotomia modificada teve resultados comparáveis à hemisferectomia anatómica com maior segurança [86]. Os resultados destes estudos não são comparáveis diretamente entre si: são retrospetivos, com seleção cirúrgica, desfechos definidos de modo diferente e, no caso do inquérito, viés de resposta [48, 84, 86].

O PNDS francês resume a mesma literatura: 70–100% dos doentes ficam sem crises após hemisferectomia ou hemisferotomia e 58% após ressecção focal, com melhor resultado quando a cirurgia é precoce e a ressecção completa; as complicações chegam a 47% após cirurgia hemisférica (sobretudo hemorragia e hipertensão intracraniana) e devem ser antecipadas; na série de Sugano (2014), 8 de 10 doentes com angioma limitado ao quadrante posterior ficaram sem crises após desconexão posterior; os dados na doença bilateral são anedóticos; e o prognóstico cognitivo é melhor quando a criança é operada mais nova e com menor intervalo entre o início das crises e a cirurgia (Wang 2022) [19]. Recomenda referenciar a um centro de cirurgia da epilepsia todo o doente com angioma leptomeníngeo unilateral e epilepsia farmacorresistente, definida pela falência de dois tratamentos bem conduzidos, com decisão multidisciplinar num serviço especializado de neurocirurgia pediátrica [19]. Na avaliação pré-cirúrgica, a RM procura a extensão da angiomatose ao hemisfério contralateral, que contraindica a desconexão hemisférica, e displasias corticais como a polimicrogiria, embora as displasias focais encontradas nas peças operatórias não fossem visíveis retrospetivamente na RM; o EEG de longa duração regista as crises e orienta a discussão [19].

7.6. Episódios semelhantes a AVC e cefaleia

Os episódios semelhantes a AVC tratam-se com fluidos, tratamento da febre, das náuseas e dos vómitos, e fisioterapia e terapia ocupacional; a prevenção consiste em evitar atividades com risco significativo de traumatismo craniano, tratar as doenças intercorrentes e manter a vacinação [23]. O AAS em dose baixa é usado com intenção preventiva (secção 7.4) [21]. A imagem urgente só é necessária perante episódios novos, prolongados, em agravamento ou sem resolução [20].

Não existem diretrizes para a cefaleia na SSW. A abordagem habitual inclui sono, hidratação, ibuprofeno, paracetamol e antieméticos; os triptanos foram usados sem efeitos graves relatados e com eficácia autorreferida, e nas crianças pequenas com salvas de convulsões e irritabilidade usa-se analgesia com um curto pulso de benzodiazepina [21, 22]. A profilaxia faz-se com valproato, lamotrigina, topiramato, gabapentina ou flunarizina [21, 22]. As fontes não indicam doses específicas para a SSW.

O PNDS francês recomenda informar o doente e a família sobre estes episódios e os seus sinais e entregar-lhes uma ficha para o médico assistente e para a urgência (secção 4.3) [19]. Na fase aguda, a imagem não é sistemática, mas pode ser necessária para excluir AVC, tromboflebite ou outra causa de défice motor agudo, sobretudo no primeiro episódio ou num episódio atípico, e deve pesquisar-se, clínica e eletroencefalograficamente, um estado de mal associado [19]. Não recomenda anticoagulação na fase aguda nem restrição preventiva formal da atividade física, ao contrário da recomendação norte-americana de evitar atividades com risco significativo de traumatismo craniano, e recomenda AAS 3–5 mg/kg/dia depois do primeiro episódio (secção 7.4) [19, 23]. A cefaleia trata-se como a enxaqueca comum, no tratamento de fundo e no das crises, e o PNDS sublinha que é muitas vezes subvalorizada; pede vigilância no uso dos triptanos, pelo risco de agravar o défice motor, enquanto o consenso norte-americano refere o seu uso sem efeitos graves relatados [19, 21].

7.7. Neurodesenvolvimento, saúde mental e reabilitação

A avaliação do desenvolvimento e a avaliação neurocognitiva com escalas padronizadas (por exemplo, Bayley ou Griffiths) devem fazer-se ao diagnóstico, no início das convulsões e perante suspeita de atraso ou de alteração do comportamento, com reabilitação e plano educativo individualizado [22]. Os testes neuropsicológicos formais são possíveis a partir dos 3–4 anos [21]. Na PHDA, os estimulantes foram considerados subjetivamente eficazes e com poucos efeitos adversos [21]. A disfunção psicológica dos adultos e o risco de suicídio devem ser avaliados, também na escolha dos fármacos, e a dúvida diagnóstica justifica avaliação psicodiagnóstica [22]. Um estudo observacional de reabilitação neuropsicológica adaptada à SSW iniciou o recrutamento em Roma em junho de 2026 [87].

O PNDS francês considera o controlo da epilepsia, com atenção à eficácia e aos efeitos adversos dos antiepiléticos, a primeira medida de prevenção do défice cognitivo e motor [19]. Recomenda seguimento longitudinal das funções cognitivas nas etapas do percurso escolar francês (entrada na escola maternal, aos 3 anos; antes do 1.º ano do ensino básico, por volta dos 5–6 anos; fim do ensino primário, por volta dos 10 anos; e fim do ensino secundário inferior, quando houver uma questão de orientação escolar ou profissional) e sempre que surjam sinais de alerta, com as escalas de Wechsler (WPPSI-IV, WISC-V e, no adulto, WAIS) e avaliações dirigidas de terapia da fala, psicomotricidade, terapia ocupacional e ortóptica [19]. Os défices conduzem a reabilitação (terapia da fala, psicomotricidade, terapia ocupacional, ortóptica, fisioterapia), a adaptações escolares e, se necessário, a orientação escolar ou profissional adaptada; merecem atenção especial as crianças com perturbações específicas da aprendizagem e QI limítrofe, cujas dificuldades tendem a ser subestimadas, as perturbações práxicas e visuoespaciais, a perturbação visual e a hemianopsia, cuja deteção exige cooperação suficiente e que deve ser comunicada à escola [19]. Os testes de atenção só estão disponíveis a partir dos 6 anos, e os psicoestimulantes podem propor-se, com vigilância especial se a epilepsia não estiver estabilizada [19].

Na hemiparesia, o PNDS recomenda avaliação e seguimento em medicina física e de reabilitação, que avalia a incapacidade funcional, as retrações, as deformações ortopédicas e a dor e prescreve fisioterapia motora (prioritária), psicomotricidade, terapia ocupacional, ortóteses e injeções de toxina botulínica; o défice pode melhorar com reabilitação quando a epilepsia está controlada, e na idade adulta a reabilitação continua, se necessário, numa estrutura de adultos [19]. O PNDS não indica doses de toxina botulínica; como comparação, o rótulo norte-americano da onabotulinumtoxinA (Botox®), autorizada na espasticidade a partir dos 2 anos, indica na espasticidade pediátrica 3–6 U/kg no membro superior (máximo 200 U) e 4–8 U/kg no membro inferior (máximo 300 U), sem ultrapassar o menor de 10 U/kg ou 340 U por intervalo de 3 meses; o uso na hemiparesia da SSW é extrapolação da espasticidade pediátrica de outras causas [88].

No plano psicológico, o PNDS propõe um encontro com psicólogo aos pais e à criança a partir da idade escolar, em consultas conjuntas com médico ou enfermeiro ou em entrevistas individuais, e grupos de palavra para crianças afetadas, pais e irmãos [19]. Devem pesquisar-se ansiedade, depressão e dificuldades relacionais ou comportamentais, sobretudo na epilepsia farmacorresistente e no défice cognitivo, com referenciação a psicologia, psiquiatria ou pedopsiquiatria; o impacto da MVP na qualidade de vida pode medir-se com o CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index), e a fobia escolar deve fazer pensar em assédio [19]. As técnicas de terapia cognitivo-comportamental para crianças com diferenças visíveis da aparência não têm avaliação de eficácia (Jenkinson 2017), mas foram integradas no programa francês de educação terapêutica «E… change de regard», da filière ANDDI-RARES, dirigido às crianças em idade escolar que sofrem com o olhar dos outros, qualquer que seja a doença; os materiais da associação britânica Changing Faces existem apenas em inglês [19]. O apoio psicológico serve também a aceitação da marca de nascença [19].

7.8. Mancha vinho do Porto: laser e outras terapêuticas

Os objetivos do tratamento da MVP são reduzir o impacto psicossocial, diminuir a nodularidade e possivelmente a hipertrofia, ponderando os custos; não há evidência clara de que o laser previna de forma definitiva a hipertrofia, porque não atinge os vasos profundos [17]. O laser de corante pulsado (PDL, pulsed dye laser) é o tratamento de primeira linha para toda a MVP, de qualquer tamanho, localização ou cor, e é seguro em todas as idades nas mãos de um operador experiente [2, 8, 17]. Atua por fototermólise seletiva da hemoglobina, com alvo nos capilares e vénulas dérmicas a 1,2–1,5 mm de profundidade [22]. O clareamento completo é raro: o PDL obtém 50–90% de clareamento, a maioria dos doentes ultrapassa 50%, e são necessárias tipicamente 8–10 sessões ou mais, com retoques frequentes [2, 17]. Respondem melhor a pele clara, a face e o pescoço (mais do que as extremidades), a face lateral (mais do que a central), as lesões rosa, vermelhas ou reticuladas (mais do que as púrpuras ou geográficas) e as lesões planas (mais do que as hipertróficas); na opinião dos autores do consenso norte-americano, a MVP da SSW pode ser mais resistente [17].

O início precoce, sobretudo no primeiro ano, associa-se a melhores resultados em estudos retrospetivos com seguimento curto, e a eficácia é máxima na primeira infância e nas lesões até 20 cm² [17, 22]. Numa série chinesa de 848 doentes, a resposta foi de 93,9% nas crianças tratadas no primeiro ano, contra 25% nos adultos com mais de 50 anos [17]. O intervalo entre sessões não está estabelecido: os estudos em lactentes usaram intervalos de 2 semanas a 3 meses, o consenso italiano refere sessões espaçadas de 4–6 semanas, e a pele mais pigmentada beneficia de intervalos mais longos, esperando a resolução da púrpura [17, 22].

Num ensaio aleatorizado multicêntrico chinês, não específico da SSW, em doentes de 14–65 anos, a terapêutica fotodinâmica com hemoporfina 5 mg/kg intravenosa e laser de 532 nm produziu pelo menos 20% de melhoria às 8 semanas em 89,7% (IC 95% 85,9–92,5) contra 24,5% com placebo, com hiperpigmentação em 22,9 por 100 tratamentos [89]. Uma meta-análise em rede de ensaios aleatorizados até 2023 concluiu que a terapêutica fotodinâmica com hemoporfina é mais eficaz no clareamento do que o PDL, com maior risco de efeitos adversos, e que o risco de viés é na maioria pouco claro [90]. No ensaio aleatorizado de fase II, duplamente cego e intraindividual, de Navarra, em 23 adultos com SSW (idade mediana 33 anos), a associação de PDL e rapamicina tópica produziu o maior clareamento e a menor percentagem de vasos, com boa tolerância; a concentração da rapamicina não consta do resumo consultado [91].

O consenso italiano recomenda tratamento na primeira infância e, de preferência, sob sedação ou anestesia geral no primeiro ano, para reduzir o sofrimento e o número de sessões; na região orbitária das crianças a sedação é sempre necessária [22]. O consenso norte-americano admite o PDL sem anestesia geral em lactentes pequenos, lembra que a FDA aconselha cautela com a anestesia ou sedação repetida em crianças com menos de 3 anos (aviso baseado sobretudo em dados pré-clínicos) e propõe decisão partilhada (secções 7.16 e 7.18) [17]. Num estudo citado pelo consenso de 2018, os doentes submetidos a múltiplos tratamentos com laser sob anestesia geral não tiveram mais perturbações do neurodesenvolvimento do que a população geral [21]. A lidocaína tópica é segura, mas comporta risco de metemoglobinemia, sobretudo em lactentes [17].

O PNDS francês considera o nascimento o momento ideal para avaliar a indicação de laser e o PDL o tratamento de referência de qualquer MVP, com relação benefício-risco favorável em qualquer idade, podendo começar nos primeiros dias de vida; quanto mais precoce, melhores os resultados [19]. Em França, a nomenclatura dos atos médicos (CCAM) só permite faturar sessões a partir de 1 ano de idade, o reembolso exige acordo prévio do seguro de doença e um intervalo mínimo de 3 meses entre sessões faturadas, embora o intervalo ótimo não esteja estabelecido e no início do tratamento possam ser necessárias sessões mais próximas [19]. A anestesia geral decide-se caso a caso, com os pais ou com o doente em idade de consentir, e o angioma leptomeníngeo ou as convulsões prévias exigem prudência pelo risco de desencadear uma crise durante a sessão [19]. Os impactos circulares têm 5–12 mm de diâmetro e exigem proteção ocular do operador (óculos filtrantes) e do doente (conchas metálicas); as durações de impulso curtas (0,45–1,5 ms) produzem púrpura quase constante, marcador imediato de eficácia; o AAS aumenta o risco e a duração das equimoses e é contraindicação relativa que obriga a ajustar a duração do impulso, a fluência e o arrefecimento; a necrose epidérmica é rara com fluência e arrefecimento adaptados; e na pele pigmentada, com mais discromia e cicatriz atrófica, recomendam-se fluências reduzidas, menos sobreposição e mais arrefecimento [19]. Sem anestesia geral, aplica-se creme de lidocaína-prilocaína (EMLA®; também Anesderm® em França), com prudência no lactente pelo risco de metemoglobinemia [19]. O rótulo norte-americano do creme fixa os máximos por idade e peso: 1 g em 10 cm² durante 1 hora dos 0 aos 3 meses ou abaixo de 5 kg; 2 g em 20 cm² durante 4 horas dos 3 aos 12 meses com mais de 5 kg; 10 g em 100 cm² dos 1 aos 6 anos com mais de 10 kg; e 20 g em 200 cm² dos 7 aos 12 anos com mais de 20 kg [92]. A eficácia de uma sessão só se avalia após várias semanas, e a de longo prazo após várias sessões; há recoloração tardia (35% aos 10 anos com lasers de corante de geração antiga, Huikeshoven 2007) [19]. Perante eficácia insuficiente, recusa ou contraindicação, propõe-se camuflagem com maquilhagem terapêutica, eventualmente com psicoesteticista [19]. Os nódulos vasculares (granulomas piogénicos) e a hipertrofia dos tecidos moles tratam-se com PDL, Nd:YAG de impulso longo ou KTP, ou com cirurgia; não existe tratamento farmacológico dirigido da hipertrofia, e o PNDS recomenda manter a família informada sobre a investigação nessa área [19].

7.9. Glaucoma e hemangioma coroideu

O glaucoma da SSW tem dois mecanismos: a disgenesia do ângulo, nas formas de início precoce, e a pressão venosa episcleral elevada, nas formas tardias; os hipotensores oculares atuais não reduzem a pressão venosa episcleral [21, 38]. No glaucoma da criança com menos de 3–4 anos o tratamento é quase sempre cirúrgico, e a terapêutica médica serve apenas para aguardar a cirurgia; nas crianças mais velhas e nos adultos começa-se por fármacos tópicos (betabloqueantes, inibidores da anidrase carbónica, análogos das prostaglandinas, agonistas alfa-2), seguindo as diretrizes gerais de glaucoma, e opera-se se a PIO não for controlada com terapêutica máxima, se houver intolerância ou má adesão [20–22]. O consenso norte-americano de glaucoma de 2026 recomenda intervenção médica inicial a partir dos 4 anos e, abaixo dessa idade, intervenção primária provavelmente cirúrgica, com goniocirurgia como primeira escolha [63]. O latanoprost reduz a PIO no glaucoma tardio, mas não no precoce; o netarsudil 0,02%, inibidor da cinase associada a Rho, que reduz também a pressão venosa episcleral, mostrou eficácia numa pequena coorte; o propranolol oral 2 mg/kg (dose do estudo; frequência e dose máxima não indicadas na fonte) reduziu a PIO em 4 crianças na primeira semana, mas o efeito diminuiu ao fim de um mês [38]. A trabeculoplastia laser não se aplica, e os dispositivos de drenagem retroequatoriais são a última escolha [22].

O PNDS francês diverge na criança pequena: considera que o glaucoma da SSW tem em regra início insidioso e que a primeira linha é médica, muitas vezes com biterapia tópica desde o início no lactente, preferindo os betabloqueantes e os inibidores da anidrase carbónica, evitando os análogos das prostaglandinas pelo risco de efusão uveal (Gambrelle 2008) e exigindo compressão do ponto lacrimal após cada instilação, para impedir a passagem sistémica [19]. O PNDS não indica doses; como comparação, os rótulos norte-americanos indicam timolol a 0,25% (ou 0,5% se a resposta for insuficiente), 1 gota duas vezes por dia, e dorzolamida a 2%, 1 gota três vezes por dia, ou a associação fixa dorzolamida-timolol duas vezes por dia, com segurança e eficácia estabelecidas a partir dos 2 anos para o timolol e para a associação, e num ensaio pediátrico de 3 meses para a dorzolamida; abaixo dos 2 anos o uso é extrapolação, o que reforça a compressão do ponto lacrimal [93, 94]. O PNDS reserva a cirurgia para as raras formas agudas graves, por vezes neonatais, e para a falência do tratamento médico, com cirurgia filtrante em primeira intenção (trabeculectomia perfurante ou não perfurante, associada para alguns a trabeculotomia), repetível em caso de perda de eficácia, e considera que a cirurgia do ângulo não deve ser recomendada na SSW (Yeung 2020); as cirurgias de segunda linha são de subespecialidade [19]. Quando a criança já permite campos visuais automatizados e/ou OCT (camada de fibras nervosas e complexo de células ganglionares), a decisão de tratar ou intensificar baseia-se nesses exames e não principalmente na PIO, mesmo corrigida pela paquimetria; a vigilância é vitalícia, porque a recidiva ou a descompensação podem surgir em qualquer idade [19]. Os consensos norte-americano e italiano preferem a cirurgia, com goniocirurgia de primeira escolha, abaixo dos 3–4 anos e incluem as prostaglandinas entre os fármacos tópicos (secção 7.16) [21, 22, 63].

Os olhos com SSW têm risco aumentado de complicações intra e pós-operatórias, sobretudo hemorragia supracoroideia e descolamento seroso da retina recalcitrante [20]. As medidas perioperatórias descritas incluem descompressão lenta do globo (viscoelástico de alta viscosidade, encerramento apertado do retalho), ecografia em modo B e fundoscopia para avaliar a malformação coroideia, propranolol oral 2 mg/kg/dia desde 1 semana antes até 6–8 semanas depois da cirurgia, sob orientação de cardiologia e fora de indicação, para reduzir a efusão coroideia, corticoides e anti-inflamatórios não esteroides tópicos no pós-operatório e um plano de emergência com benzodiazepinas para o risco de convulsões; a observação é o tratamento principal do descolamento exsudativo [38]. A esclerotomia profilática é usada por alguns grupos [38]. A ambliopia, segunda causa tratável de perda visual, exige tratamento rigoroso, e a ptose deve ser reavaliada aos 3–6 meses [20, 22, 38].

O laser das malformações coroideias está indicado quando há risco de hemorragia sub-retiniana, descolamento seroso da retina, edema macular cistoide ou descolamento neuroepitelial; a fotocoagulação com árgon associa-se a má acuidade final, recidiva do exsudado, descolamento de retina e escotoma irreversível perto do disco ou da mácula [22]. A terapêutica fotodinâmica e os fármacos intravítreos contra o fator de crescimento do endotélio vascular (anti-VEGF) foram descritos no descolamento exsudativo, e o sirolimus oral foi usado fora de indicação num caso de descolamento exsudativo por hemangioma coroideu difuso numa menina de 8 anos [38, 95]. A radioterapia externa do hemangioma coroideu difuso associou-se a defeitos de campo visual que simulam glaucoma [57]. Na coriorretinopatia exsudativa do hemangioma coroideu difuso, o método mais usado em França é a irradiação coroideia total em dose baixa por radioterapia externa de fotões, 20 Gy em 10 frações, possível na infância e sob anestesia geral se a cooperação for insuficiente; a retina volta a aplicar-se em cerca de 90% e a visão estabiliza ou melhora em cerca de 75% (Randon 2018), com casos refratários e recidivas exsudativas [19]. A protonterapia (indicada nos hemangiomas circunscritos), a terapêutica fotodinâmica, a radiocirurgia gamma knife e os anti-VEGF intravítreos são alternativas de sucesso limitado: o globo pode preservar-se, mas o prognóstico visual é mau, sobretudo com envolvimento macular [19].

7.10. Cavidade oral e cirurgia maxilofacial

A primeira avaliação dentária deve fazer-se logo após o diagnóstico, e o seguimento faz-se a cada 6 meses sem lesões orais e a cada 3–4 meses com lesões (tabela da secção 11) [22]. A hiperplasia gengival resulta do efeito sinérgico da placa bacteriana, dos antiepiléticos e da hipertrofia da mucosa com MC, e trata-se com terapêutica periodontal não cirúrgica repetida e higiene [22]. O laser é o tratamento de referência das lesões vasculares da mucosa oral e da gengivectomia (CO₂ 10 600 nm; Nd:YAG 1064 nm, gengivectomia a 40 Hz, 130 mJ e 4 W; díodo 808–980 nm, 1,5–3 W em modo contínuo), com menos hemorragia e dor e sem sutura [22]. Nas extrações está descrita a embolização seletiva prévia das artérias maxilares, a anestesia perilesional com troca de agulha a cada infiltração, a sutura sistemática e a possibilidade de transfusão em cirurgias extensas [22]. A cirurgia ortognática tem resultados comparáveis aos dos doentes sem SSW, com as mesmas indicações, em doentes com desenvolvimento neurocognitivo adequado [22]. O PNDS francês insiste em que o médico dentista conheça a doença, porque os tratamentos de rotina podem complicar-se por hemorragia per e pós-operatória, e faz da prevenção (higiene oral e alimentar, dentífrico fluoretado) a base dos cuidados [19]. Antes de tratar zonas com componente vascular pode indicar-se, em concertação com a equipa médica, RM ou angio-RM, sobretudo para excluir uma MAV que um gesto cirúrgico agravaria; o stress dos cuidados gere-se com abordagem comportamental e com sedação consciente por inalação de mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto (MEOPA) ou com fármacos sedativos; a doença periodontal exige avaliação inicial detalhada e vigilância regular; a gengivectomia e as extrações podem exigir internamento, anestesia geral e medidas de hemóstase concertadas com a equipa médica; a ortodontia e a cirurgia ortognática fazem-se se a higiene for adequada; e deve ponderar-se terapia da fala [19]. O PNDS propõe consultas dentárias 3 vezes por ano na criança e pelo menos 2 vezes por ano no adulto, intervalos diferentes dos do consenso italiano (secções 7.16 e 11.2) [19, 22].

7.11. Alterações endócrinas e pressão arterial

O défice de GH e o hipotiroidismo central exigem referenciação a endocrinologia; recomendam-se provas tiroideias de rotina, sobretudo perante manifestações clínicas, lembrando que os antiepiléticos também alteram estas provas [22, 60]. No caso descrito por Hadid, o hipogonadismo hipogonadotrófico e o hipotiroidismo central foram tratados com testosterona e levotiroxina e foi ponderada a GH [61]. Não há contraindicações vacinais, e alguns autores sugerem a vacina anual da gripe [22]. Para os doentes com MC sugestiva de mosaicismo GNAQ ou GNA11, Zhang e colaboradores propõem, com base numa série retrospetiva, medir a pressão arterial ao diagnóstico e em todas as consultas, fazer Doppler renal se houver hipertensão e pesquisar alterações do metabolismo do cálcio e hiperaldosteronismo (razão aldosterona/renina) ao diagnóstico e, se normais, a cada 1–2 anos [12].

7.12. Terapêuticas em investigação: canabidiol, sirolimus e outras

O canabidiol e os inibidores da via mTOR (mechanistic target of rapamycin) estão em avaliação como tratamentos preventivos ou modificadores da doença, com resultados iniciais em estudos pequenos, mas nenhum está autorizado para a SSW [8]. Os mecanismos propostos para o canabidiol incluem o bloqueio da via mTOR, a inibição de recetores acoplados a Gαq e a ação sobre o recetor GPR55; o racional do sirolimus apoia-se no aumento da proteína ribossómica S6 fosforilada na pele da MVP e no endotélio leptomeníngeo [23, 39].

O canabidiol foi estudado num programa de acesso expandido em 5 doentes com SSW e epilepsia refratária: dos 4 com dados até à semana 14, 2 nessa semana e 3 com envolvimento bilateral na última visita tinham redução superior a 50% das convulsões e melhor qualidade de vida, mantida durante 63–80 semanas, com efeitos adversos ligeiros em 3 [96]. O registo do mesmo estudo documenta reduções da frequência das convulsões de 12%, 100%, 83% e 64% nos 4 doentes avaliados e acontecimentos adversos graves em 3 de 5 [97]. Num ensaio aberto de 6 meses em 10 doentes com SSW cerebral, convulsões controladas e défice cognitivo, o canabidiol oral (Epidiolex®) em dose de 5–20 mg/kg/dia foi bem tolerado; 6 doentes tiveram efeitos ligeiros a moderados e 1 saiu do estudo, e observaram-se melhorias do neuroscore, da qualidade de vida autorreportada, da ansiedade, da regulação emocional e do uso bimanual [80]. No registo correspondente, o desfecho primário (memória de trabalho, pontuação T) passou de 37,14 ± 10,92 para 39,14 ± 13,78, e os acontecimentos adversos não graves ocorreram em 7 de 10 doentes (diarreia, tonturas, fadiga, cefaleia, elevação das transaminases em 2, náuseas, escurecimento da MVP em 1), sem acontecimentos graves [98]. Uma das autoras destes estudos (A. Comi) declara patentes sobre o uso do canabidiol na SSW [23, 99].

O sirolimus foi estudado num ensaio-piloto aberto de dois centros (2017–2018) em 10 doentes com SSW cerebral e défice cognitivo (idade média de 12 anos e 7 meses), com sirolimus oral em solução (Rapamune®) duas vezes por dia durante 6 meses, dose inicial calculada pela altura e pelo peso e ajustada por farmacocinética bayesiana, com dose máxima de 2 mg/dia e nível mínimo-alvo de 4–6 ng/mL; era obrigatória contraceção sem estrogénios [39]. Seis doentes atingiram o nível-alvo em algum momento [39]. A velocidade de processamento melhorou (p=0,031), assim como as escalas de qualidade de vida neurológica para a raiva, a depressão e a função cognitiva, sem alteração significativa do neuroscore, da pontuação da MVP nem do EEG; os 3 doentes com história de episódios graves semelhantes a AVC tiveram episódios durante o estudo, mas com recuperação mais curta [39]. Nove de 10 doentes tiveram acontecimentos possível ou provavelmente relacionados, quase todos de grau 1: hipertrigliceridemia (4, tratada com dieta), aftas (3), cefaleias, elevação das provas hepáticas (1, com redução de dose), colesterol HDL baixo e alteração da personalidade (2) [39]. Uma série retrospetiva de 6 doentes com níveis de 10–15 ng/mL sugeriu segurança, clareamento da MVP e benefício nas convulsões, segundo os autores do ensaio [39]. O consenso italiano refere o sirolimus como possivelmente eficaz nas convulsões farmacorresistentes, com base em séries de casos [22]. Estão ainda descritos o sirolimus com AAS num recém-nascido prematuro com SSW bilateral grave, sem convulsões aos 23 meses, e o sirolimus oral no hemangioma coroideu difuso [66, 95].

O índice SWAC (Sturge-Weber Acute Crisis), publicado em 2026, quantifica as crises agudas (convulsões, episódios semelhantes a AVC, cefaleias) e foi aplicado retrospetivamente a um ensaio aberto de 10 doentes publicado em 2020, com melhoria da gravidade composta e dos episódios semelhantes a AVC e da cefaleia; destina-se a servir de desfecho em ensaios futuros [100]. O colírio QLS-101, pró-fármaco de um abridor dos canais de potássio sensíveis ao ATP desenhado para reduzir a pressão venosa episcleral, baixou a PIO em ratinhos e foi testado em dois ensaios de fase 2 de segurança em adolescentes e adultos com glaucoma da SSW, sem resultados publicados no registo [101–103]. Os inibidores de MEK (mitogen-activated protein kinase kinase), como o trametinib, têm apenas base pré-clínica na SSW [41].

7.13. Tabela regulamentar

Nenhum fármaco tem autorização específica para a SSW nos EUA ou na UE; todos os usos descritos são fora de indicação [24, 25, 104, 105].

Fontes: [24, 25, 39, 80, 82, 104, 105]. O AAS em dose baixa é usado na SSW fora de indicação, nas doses descritas na secção 7.4 [21, 22]. O rótulo norte-americano do canabidiol adverte para elevação das transaminases dependente da dose (ALT acima de 3 vezes o limite superior em 13% com 10–20 mg/kg/dia e em 12% com 25 mg/kg/dia, contra 1% com placebo), maior com valproato concomitante, sonolência, comportamento e ideação suicida, hipersensibilidade e risco de estado de mal com a suspensão abrupta, e indica que a segurança e a eficácia não estão estabelecidas abaixo de 1 ano [24].

7.14. Ensaios clínicos

Os ensaios disponíveis são pequenos, na maioria abertos e sem grupo de controlo, com desfechos múltiplos sem correção para comparações múltiplas, e não permitem comparação indireta entre si [39, 80]. Os únicos ensaios aleatorizados dizem respeito à MVP e não aos desfechos neurológicos [89, 91]. Os ensaios negativos ou sem resultados (ensaio de everolimus adjuvante na epilepsia retirado sem doentes; ensaio de timolol tópico na MVP terminado com 3 doentes; QLS-101 sem resultados) fazem parte do quadro da evidência e mostram a dificuldade de recrutar numa doença rara [102, 103, 107, 108]. Estão em curso coortes observacionais de história natural e de biomarcadores, incluindo a do Brain Vascular Malformation Consortium e a coorte longitudinal do Kennedy Krieger Institute, com 600 participantes previstos até 2027 [20, 37, 109].

7.15. Novidades dos últimos 12 meses

Na consulta das bases da FDA, da EMA e do ClinicalTrials.gov não se encontrou nenhuma autorização, pedido, parecer ou ensaio humano de inibidor de MEK específico da SSW; esta pesquisa negativa não prova a inexistência de processos em curso [24, 25, 41].

7.16. Recomendações das diretrizes e divergências entre consensos

7.17. Agentes e procedimentos a evitar ou usar com precaução

O topiramato associa-se a glaucoma na população geral e deve usar-se com cautela, embora um estudo na SSW não tenha mostrado aumento de glaucoma [21, 22, 38]. A carbamazepina e a oxcarbazepina podem agravar a disfunção tiroideia [22]. O canabidiol com valproato aumenta o risco de elevação das transaminases [24]. Na sedação devem preferir-se fármacos sem ação pró-convulsivante [22]. A lidocaína tópica exige respeito pelos limites por risco de metemoglobinemia em lactentes [17]. A TC repetida, o contraste de rotina no seguimento e a angiografia cerebral devem evitar-se [20, 21]. Os trombolíticos não foram estudados na SSW [20]. Durante o tratamento com sirolimus, o ensaio exigiu contraceção sem estrogénios [39]. O PNDS francês acrescenta cautela com os antiepiléticos que podem agravar um glaucoma, vigilância do campo visual sob vigabatrina, que se soma à hemianopsia, vigilância no uso dos triptanos pelo risco de agravar o défice motor, evicção dos análogos das prostaglandinas pelo risco de efusão uveal, ausência de anticoagulação na fase aguda dos episódios semelhantes a AVC, proscrição da TC no recém-nascido, prudência com o creme de lidocaína-prilocaína no lactente e ajuste dos parâmetros do laser nos doentes sob AAS [19].

7.18. Anestesia, sedação e período perioperatório

Nos doentes sem sintomas neurológicos nos 3 meses anteriores, a abordagem anestésica é igual à da população pediátrica saudável; com sintomas neurológicos não controlados, a sedação exige observação pós-procedimento de pelo menos 24 horas, e a estabilidade clínica sem convulsões há pelo menos 3 meses é o principal critério para sedação em ambulatório [22]. Recomenda-se EEG recente (até 3 meses) nos doentes sob antiepiléticos [22]. Os cuidados incluem a via aérea, que pode ter malformação vascular, a ventilação espontânea e a manutenção de pressões intracraniana, intraocular e arterial normais, para evitar episódios semelhantes a AVC ou lesão ocular aguda [22]. O esquema proposto associa creme de lidocaína e prilocaína a midazolam oral ou intranasal e/ou dexmedetomidina, sem doses indicadas pelo consenso [22]. O risco cardiorrespiratório da anestesia geral é máximo no período neonatal [17]. As vias reguladoras da dor só se desenvolvem aos 12–18 meses, e os ensaios aleatorizados não mostraram diferenças no neurodesenvolvimento entre anestesia geral e locorregional no período neonatal e no lactente [22]. Na cirurgia ocular, o plano perioperatório inclui benzodiazepinas para o risco de convulsões e as medidas da secção 7.9 [38]. O PNDS francês faz a RM do recém-nascido após biberão, sem sedação, e reserva a sedação ou a anestesia geral para depois dos 4–6 meses e, após uma convulsão, para as crianças com menos de 4–5 anos; propõe associar os exames oftalmológicos sob anestesia geral do lactente com glaucoma a uma sessão de laser, para reduzir o número de anestesias; e admite a sedação consciente com MEOPA nos cuidados dentários [19].

7.19. Gravidez e lactação

Uma revisão de 15 casos publicados e 1 caso próprio de gravidez em mulheres com SSW, alguns com epilepsia refratária, descreveu complicações neurológicas em 4 de 14 casos revistos e parto sem complicações em 7 [110]. Outro relato, de uma mulher de 38 anos com SSW e epilepsia, teve desfecho materno e fetal seguro e propôs um plano de cuidados pré-concecionais e da gravidez, havendo controvérsia sobre a conduta no parto [111]. A gestão segue os princípios da epilepsia na gravidez, e as fontes consultadas não descrevem dados sobre a lactação na SSW nem sobre o uso de AAS, canabidiol ou sirolimus durante a gravidez em doentes com SSW. O PNDS francês pede que, a partir da adolescência, o antiepilético das raparigas seja ajustado à contraceção e à antecipação de uma gravidez futura (secção 7.20), o que na UE inclui as restrições ao valproato [19, 77].

7.20. Transição para a idade adulta

Na idade adulta mantêm-se a vigilância oftalmológica anual, o seguimento neurológico, com RM apenas perante sintomas novos ou progressivos, e a atenção à saúde mental, que a Patient Engagement Network considerou a necessidade não satisfeita mais importante [20–22]. A MVP pode escurecer e desenvolver nódulos depois da puberdade, o que justifica o seguimento dermatológico continuado [17]. A gravidez e a contraceção devem ser planeadas com a equipa de epilepsia [39, 111].

O PNDS francês recomenda preparar a transição, que ocorre em regra por volta dos 18 anos, abordando o tema entre os 14 e os 16 anos, identificando junto da família um neurologista de adultos experiente num centro de referência e propondo uma consulta conjunta de transição [19]. Esses anos servem para construir um projeto profissional compatível com as dificuldades cognitivas, a hemiparesia e a epilepsia, informar sobre a legislação da carta de condução (epilepsia, hemianopsia, aspetos cognitivos e motores), ajustar o antiepilético das raparigas à contraceção e a uma gravidez futura e acompanhar os processos médico-sociais e jurídicos (processo de adulto na MDPH, estatuto de trabalhador com deficiência, estruturas adaptadas para o jovem adulto não autónomo, tutela ou curatela); podem usar-se plataformas ou sessões de educação terapêutica dedicadas à transição [19]. Na idade adulta, as crises são em regra menos frequentes, o seguimento da epilepsia segue as recomendações gerais da HAS para as epilepsias focais, a suspensão do tratamento pode discutir-se quando a epilepsia está controlada, sem recomendações formais, e a reabilitação pode continuar em medicina física e de reabilitação de adultos; a literatura dirigida ao adulto é escassa, como mostra a série francesa de 10 adultos seguidos num serviço de epileptologia, com apresentações heterogéneas (Veillieux 2022) [19].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Natureza esporádica e risco de recorrência

A SSW resulta de uma variante somática pós-zigótica confinada aos tecidos afetados; não é herdada, a Orphanet classifica a herança como «não aplicável», e a maioria dos casos é esporádica [1, 8, 13, 23]. O aconselhamento não deve, por isso, apresentar riscos de recorrência como se a doença fosse autossómica dominante [8]. A hipótese de Happle, retomada no estudo fundador, propõe que a variante seria letal em estado constitucional e só é compatível com a vida em mosaico, o que explica a ausência de transmissão familiar descrita [3]. As fontes consultadas não fornecem uma estimativa empírica do risco de recorrência para irmãos nem para descendentes; a ausência de casos familiares nas séries não equivale a um risco demonstrado como nulo. Num inquérito a 52 adultos com SSW, 10 tinham filhos nascidos vivos, sem referência a recorrência [23]. As classificações germinativas do ClinVar para as variantes GNAQ e GNA11 não servem para estimar o risco de recorrência [43, 44]. O PNDS francês explicita o raciocínio: a variante pode atingir também a linha germinativa, mas um embrião que a recebesse em todas as células não seria viável; por isso conclui que o risco de recorrência numa gravidez seguinte não é superior ao da população geral e que não há medida de rastreio a propor (Kinsler 2019), e não conhece fator hereditário ou ambiental predisponente [19]. Esta conclusão assenta no mecanismo e na ausência de casos familiares, e não numa estimativa empírica de recorrência.

8.2. Teste em familiares, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não há indicação para teste em cascata dos familiares, nem para diagnóstico pré-natal ou pré-implantação, porque a variante não está presente na linha germinativa do doente e não se deteta de forma fiável no sangue [8, 23]. A história familiar de malformações vasculares é, ao contrário, um sinal de alerta para um diagnóstico alternativo de transmissão dominante: em doentes com SSW atípica identificaram-se variantes germinativas em RASA1, EPHB4 e KIT, que implicam risco de 50% para os descendentes e justificam estudo dos familiares [14, 45]. Na síndrome CM-AVM, cerca de 70% dos doentes com variante RASA1 e cerca de 80% dos doentes com variante EPHB4 têm um progenitor afetado, com penetrância de 90–99% e 93%, respetivamente [14]. O PNDS francês pede que uma MVP craniofacial, mesmo frontal, num contexto familiar faça pensar na síndrome CM-AVM por variante heterozigótica RASA1 ou EPHB4, e lembra que o teste molecular, por exigir tecido afetado, não pode fazer-se em amniócitos (secção 5.7) [19].

8.3. Aconselhamento das famílias e de menores

O aconselhamento das famílias deve explicar o mecanismo em mosaico, o caráter não hereditário, o espetro que vai da MVP isolada à doença completa e a imprevisibilidade da evolução cerebral nos primeiros anos [2, 3, 20]. O teste molecular não é necessário no diagnóstico de rotina, e nos menores só se justifica quando muda o diagnóstico ou a conduta, como nas formas atípicas [23, 45]. As decisões sobre anestesia para o laser, imagem pré-sintomática e tratamento pré-sintomático são decisões partilhadas com os pais, apoiadas em evidência de baixo nível (secção 7.16) [17, 22]. O apoio psicológico aos pais, que relatam culpa, comentários de estranhos e carga de tempo dos tratamentos, integra o aconselhamento [20]. A gravidez de mulheres com SSW e epilepsia deve ser planeada antes da conceção (secção 7.19) [111]. O PNDS francês descreve uma consulta de anúncio dedicada, feita depois da síntese das explorações e com o diagnóstico seguro, por um médico com experiência na doença, num de dois momentos: antes de qualquer crise, quando o diagnóstico decorre da descoberta de uma MVP V1/S1–S4, ou na entrada na doença por um sintoma neurológico, em regra a primeira crise [19]. A consulta informa sobre a doença e o risco de epilepsia, ensina a reconhecer e a gerir uma crise, prescreve se necessário o resgate e eventualmente um tratamento de fundo, organiza o seguimento neuropediátrico e a referenciação a oftalmologia e dermatologia, e pode contar com psicólogo e com enfermeiro de prática avançada ou de educação terapêutica [19]. A informação inicial deve ser prudente e apoiada em peritos, sem alarmar os pais quando a MVP craniofacial não atinge a fronte [19].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência

A prevalência ao nascimento de 3,5/100 000 e a estimativa de 1/20 000 a 1/50 000 são da mesma ordem de grandeza, mas medem coisas diferentes e não derivam de estudos de base populacional identificados nas fontes consultadas [1, 17]. As proporções de SSW entre crianças com MVP provêm de centros terciários e sobrestimam o risco da população geral [18]. A prevalência inclui a SSW clínica independentemente do gene e não abrange as MVP não sindrómicas [8]. Não se conhece correlação geográfica ou étnica [38].

9.2. Dados por região

A maioria dos dados clínicos provém dos EUA: os centros do Kennedy Krieger Institute e do Johns Hopkins (Baltimore), o Boston Children's Hospital, os centros da Clinical Care Network da Sturge-Weber Foundation (25 centros) e o registo da fundação, que reuniu 1653 doentes no estudo do défice de GH [21, 49, 59]. Na Europa, destacam-se a coorte londrina de 192 crianças com MVP facial do Great Ormond Street Hospital, o centro nacional inglês com 92 crianças avaliadas quanto à PEA, os três centros de referência italianos do consenso Delphi, os centros de Bruxelas e Nijmegen que descreveram a SSW por GNA11, a coorte norueguesa do National Centre for Rare Epilepsy-Related Disorders onde se identificou a variante GNB2, e o ensaio de rapamicina tópica de Navarra [5, 6, 18, 22, 23, 91]. Fora da Europa e dos EUA, há uma coorte cirúrgica chinesa de 16 centros (214 doentes), séries de laser chinesas, coreanas e indianas, uma série indiana de glaucoma e campos visuais (86 doentes) e o caso paquistanês da secção 10 [7, 17, 57, 86]. As fontes consultadas não descrevem populações fundadoras, o que é coerente com o mecanismo somático. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; o livro brasileiro de síndromes genéticas refere a SSW apenas no diagnóstico diferencial da síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber [32].

9.3. Populações especiais

Nas crianças de pele escura, o rubor conjuntival pode ser o único sinal ocular, e o laser exige parâmetros adaptados, com mais discromia e intervalos mais longos [17, 20]. A insuficiência de vitamina D foi mais frequente em doentes afro-americanos [23]. Os adultos com diagnóstico tardio, incluindo a SSW tipo 3, e as mulheres grávidas com epilepsia constituem grupos com necessidades próprias (secções 4.4 e 7.19) [20, 110]. Os doentes com MC por GNA11 têm risco de hipertensão de início precoce e de discrepância de crescimento dos membros [12].

9.4. Redes Europeias de Referência e associações de doentes

As instituições do consenso italiano pertencem à ERN EpiCARE (epilepsias raras e complexas), e o Ospedale Pediatrico Bambino Gesù pertence também à ERN-Skin, à VASCERN (grupo de trabalho de anomalias vasculares, VASCA) e à ERN-ITHACA [22, 26–29]. A Sturge-Weber Foundation, nos EUA, mantém a Clinical Care Network e a Patient Engagement Network e financiou os consensos de 2018 e 2021 [17, 21, 30]. A Associazione Sturge-Weber Italia participou no consenso italiano com um representante sem direito de voto e financiou-o [22, 31]. O Brain Vascular Malformation Consortium, da Rare Diseases Clinical Research Network dos National Institutes of Health, conduz o estudo de história natural [20, 37]. As fontes consultadas não identificaram associações de doentes em Portugal ou no Brasil.

Em França, o PNDS foi promovido pelo centro de referência de doenças raras (CRMR) Epilepsies Rares (CRéER), da filière DéfiScience (doenças raras do neurodesenvolvimento), com coordenação na Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (Hôpital de la Timone), local promotor nos Hospices Civils de Lyon (Hôpital Femme Mère Enfant e Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer, Bron), 12 locais constitutivos e 17 centros de competência, e pelo centro de referência das doenças raras da pele e das mucosas de origem genética (MAGEC), da filière FIMARAD (doenças raras dermatológicas), com coordenação MAGEC Nord no Hôpital Necker-Enfants Malades (Paris) e MAGEC Sud no Hôpital Larrey (Toulouse), local promotor no CHU de Dijon, 8 locais constitutivos e 12 centros de competência [19]. Estes centros podem ser contactados pelo doente, pela família ou por qualquer profissional em qualquer fase; o PNDS remete ainda para a Alliance Maladies Rares, para a linha telefónica Maladies Rares Info Services e para a Orphanet, e não refere associação francesa específica da SSW [19]. No plano médico-social, o diagnóstico justifica pedido de reconhecimento como afeção de longa duração (ALD, com isenção da taxa moderadora) e, conforme as necessidades, processo na Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) para a prestação de educação da criança com deficiência (AEEH), o cartão de incapacidade, adaptações escolares com acompanhante (AESH) e orientação escolar (ULIS, IME, SEGPA), além da prestação de compensação da deficiência (PCH) e do subsídio diário de presença parental (AJPP) [19]. As sessões de laser são reembolsadas, enquanto a psicomotricidade e a terapia ocupacional, não reembolsadas pelo seguro de doença, podem ser financiadas por notificação da MDPH; as reabilitações fazem-se em consultório ou em estruturas dedicadas (CAMSP, CMP, SESSAD), e as plataformas de orientação e coordenação (PCO) dão acesso precoce a reabilitação às crianças com menos de 6 anos, sem esperar pelo diagnóstico completo [19]. O médico assistente, designado junto do seguro de doença a partir dos 16 anos, orienta a criança para os peritos, transmite uma informação inicial prudente, assegura o seguimento por especialidade e participa no apoio psicológico e social [19].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. SSW tipo 3 de Roach num adulto com epilepsia e cefaleia pós-crítica

Cheema e colaboradores descreveram um homem de 30 anos que recorreu ao serviço de urgência de um hospital de Lahore (Paquistão), em novembro de 2024, por duas crises focais do hemicorpo direito, com 2–3 minutos de duração e 20 minutos de intervalo, precedidas de aura e seguidas de confusão e fraqueza pós-críticas, a que se seguiram cefaleia frontal intensa, fotofobia e vómitos [7]. Não tinha MVP nem envolvimento ocular. Tinha dificuldades de aprendizagem e de memória desde sempre, apesar de marcos do desenvolvimento normais, e a primeira convulsão ocorrera aos 4 anos; a carbamazepina foi suspensa por exantema alérgico e substituída por valproato, e as crises focais do hemicorpo direito mantiveram uma frequência de cerca de uma por ano ou uma em cada dois anos. Aos 18 anos as crises tornaram-se mais graves, com confusão pós-crítica de vários dias, e as cefaleias, presentes desde a infância e sempre associadas às crises, duravam 3–4 dias depois de cada episódio. Não havia história familiar de doença neurocutânea nem de epilepsia [7].

À observação estava desorientado e sonolento, com pontuação de 14 em 15 na escala de coma de Glasgow e força muscular de grau 3 em 5 à direita [7]. A glicemia ocasional era de 19,2 mmol/L e a hemoglobina glicada de 11,2%, com glicosúria e cetonúria, o que revelou uma diabetes não diagnosticada; as provas tiroideias, hepáticas e renais e o hemograma não mostraram outras alterações relevantes [7]. A TC sem e com contraste mostrou calcificações girais espessas em «carril» predominantemente parietais posteriores esquerdas, atrofia cortical, dilatação ligeira do ventrículo lateral ipsilateral e realce de angiomas leptomeníngeos parietais esquerdos; a RM com contraste confirmou o realce leptomeníngeo parietal esquerdo, com perda de volume e estruturas venosas dilatadas, e a angio-TC mostrou calcificações parieto-occipitais e atrofia do hemisfério esquerdo [7]. Na figura 1 do artigo, uma RM axial em T1 após contraste mostra o plexo coroideu aumentado no ventrículo lateral, o realce leptomeníngeo e a atrofia cortical; na figura 2, uma angio-TC coronal mostra as calcificações córtico-subcorticais girais em «carril» do hemisfério esquerdo (figuras consultadas através das legendas e do texto integral em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12683189/) [7]. Não foi feito teste genético.

Durante o internamento recebeu levetiracetam 500 mg por via intravenosa duas vezes por dia e valproato 500 mg por via intravenosa três vezes por dia; perante cefaleias refratárias aos analgésicos acrescentaram-se lacosamida 50 mg oral duas vezes por dia e topiramato 12,5 mg oral duas vezes por dia, ondansetrom em caso de necessidade, flunarizina 10 mg ao deitar como profilaxia da enxaqueca e AAS 75 mg/dia com a intenção de reduzir o risco de AVC [7]. O levetiracetam foi reduzido por alterações do humor, e a metformina 500 mg duas vezes por dia foi iniciada para a diabetes. Ao fim de um mês não tinha convulsões nem cefaleias, a força era normal e a glicemia estava controlada [7].

10.2. Comentário

O caso ilustra a SSW sem marcador cutâneo, que só se reconhece pela neuroimagem e é diagnosticada tardiamente, e a cefaleia pós-crítica prolongada com défice, que se confunde com enxaqueca [7, 23]. Os achados de imagem (realce leptomeníngeo, plexo coroideu aumentado, veias dilatadas, atrofia e calcificações girais) correspondem aos descritos nos consensos [20, 21]. A conduta descrita não é um modelo de rotina: a politerapia com quatro antiepiléticos após duas crises breves reflete a situação aguda do relato; o topiramato exige cautela pelo risco de glaucoma, embora este doente não tivesse envolvimento ocular; o AAS foi usado num adulto, enquanto as doses e indicações dos consensos se referem sobretudo a crianças; e o seguimento de um mês não permite avaliar o desfecho [21, 22, 38]. A ausência de teste genético é coerente com a prática de não o fazer na SSW típica, mas impede saber qual o gene em causa [23].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da extensão do envolvimento cerebral, da idade de início e do controlo das convulsões. O início precoce, a frequência elevada das crises, o envolvimento bilateral, o número de lobos afetados, o envolvimento frontal e as anomalias epileptiformes intercríticas associam-se a pior desfecho cognitivo [2, 21, 23, 52]. A deficiência intelectual afeta cerca de 60% dos doentes, a epilepsia é farmacorresistente em 20–25%, e os doentes sem MVP têm desfechos mais favoráveis [21–23]. No tratado de Smith, 39% dos doentes têm inteligência normal, numa série não identificada [2]. Depois da cirurgia da epilepsia, 70,7% dos doentes da coorte chinesa permaneciam sem crises aos 5 anos e 78,7% dos doentes da meta-análise de dados individuais estavam sem crises no último seguimento [85, 86]. Na série de tratamento pré-sintomático de Valery, 47% dos tratados e 12% dos não tratados estavam sem convulsões aos 2 anos, em estudo não aleatorizado [49]. O glaucoma e a ambliopia são as principais causas de perda visual e são tratáveis se detetados precocemente [20]. O PNDS francês resume o prognóstico com estimativas de séries: epilepsia controlada em 40–85% conforme a série e a idade, deficiência intelectual em 32–45% (contra cerca de 60% na estimativa norte-americana, diferença atribuível às definições e ao recrutamento; secção 3.1), défice motor em 40–50%, em geral ligeiro a moderado, e ausência de declínio cognitivo progressivo sem epilepsia farmacorresistente; não identifica fatores prognósticos de cefaleia nem de episódios semelhantes a AVC, e considera muito baixo o risco de incapacidade visual quando o envolvimento ocular é estritamente unilateral [19].

Os dados da idade adulta são escassos. Num inquérito a 52 adultos, as convulsões associaram-se a mais atraso, mais problemas emocionais e comportamentais e menor emprego; 39% eram financeiramente autónomos, 55% eram casados ou considerados capazes de casar e 10 tinham filhos nascidos vivos, em dados autorreportados [23]. Cerca de metade dos adultos tem disfunção psicológica [21]. A atrofia cerebral pode progredir também na idade adulta, e o glaucoma pode surgir até à quinta década [20]. A MVP escurece e pode tornar-se hipertrófica e nodular, com hipertrofia dos tecidos moles e esquelética em 65% dos casos até à quinta década [17, 22]. As fontes consultadas não fornecem dados de sobrevida nem de mortalidade.

11.2. Tabela de vigilância

Os intervalos da tabela provêm de consensos de peritos, incluindo o PNDS francês, e, no caso da pressão arterial e do eixo cálcio-aldosterona, de recomendações de autores com base numa série retrospetiva; nenhum foi validado prospetivamente [12, 19, 22]. As linhas do PNDS francês divergem das italianas no ritmo do seguimento neurológico inicial (trimestral no 1.º ano contra semestral nos 2 primeiros anos), no seguimento dentário e no escalonamento da vigilância oftalmológica (secção 7.16) [19, 22].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Sturge-Weber é uma malformação capilar-venosa congénita da face, das leptomeninges e do olho, causada na maioria dos casos pela variante somática GNAQ NM_002072.5:c.548G>A p.(Arg183Gln), que ativa de forma constitutiva a subunidade Gαq e está presente em baixa fração alélica nas células endoteliais dos tecidos afetados. A mesma variante causa a mancha vinho do Porto isolada, e a diferença entre as duas condições reside no momento do evento pós-zigótico e nas linhagens atingidas. Uma minoria de doentes tem a variante GNA11 p.(Arg183Cys), com malformação capilar reticulada e extensa, alterações do crescimento dos membros e quadro neurológico em geral mais ligeiro, e um único doente publicado tem a variante GNB2 p.(Lys78Glu). Por ser somática, a doença não é herdada, o teste molecular exige tecido afetado e um resultado negativo não a exclui.

O reconhecimento assenta na distribuição da mancha: o envolvimento da fronte, incluindo a pálpebra superior, e as manchas hemifaciais, medianas ou bilaterais concentram o risco de doença cerebral e de glaucoma, e cerca de 10–15% dos doentes não têm mancha. A epilepsia, com início habitual no primeiro ano, os episódios semelhantes a AVC, a cefaleia, a hemiparesia, a deficiência intelectual, as perturbações do comportamento, o glaucoma bimodal, o hemangioma coroideu, as alterações orais e endócrinas compõem o quadro, cuja gravidade depende da extensão e da lateralidade do envolvimento cerebral e da precocidade das convulsões. A RM com contraste é o exame de referência, mas é falsamente negativa numa parte dos lactentes, o que explica as divergências entre os consensos norte-americano, italiano e londrino sobre a imagem pré-sintomática.

O tratamento é sintomático e multidisciplinar: plano de ação para as convulsões, antiepiléticos de ação focal, cirurgia precoce na epilepsia farmacorresistente, com recomendação forte da American Epilepsy Society abaixo dos 36 meses, AAS em dose baixa fora de indicação, laser de corante pulsado precoce para a mancha, cirurgia do ângulo no glaucoma da criança pequena e tratamento médico no glaucoma tardio, vigilância oftalmológica por toda a vida e cuidados dentários, endócrinos e psicológicos. O tratamento pré-sintomático, o canabidiol e o sirolimus têm apoio em séries e ensaios abertos pequenos, e os ensaios em curso e os estudos pré-clínicos sobre as vias MAPK, calcineurina-NFAT e permeabilidade endotelial definem as próximas etapas da investigação. O protocolo nacional francês de 2024 converge com os consensos na maioria dos pontos, mas aconselha RM e EEG no primeiro mês, prefere o tratamento médico e a cirurgia filtrante ao glaucoma da criança pequena, recomenda o AAS só depois do primeiro episódio semelhante a AVC e propõe ritmos próprios de seguimento neurológico, oftalmológico e dentário, e é a referência para a organização dos cuidados em França.

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