Síndrome de Stickler

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Síndrome de Stickler (artro-oftalmopatia hereditária progressiva): formas autossómicas dominantes por COL2A1, COL11A1 e COL11A2 (esta sem envolvimento ocular), formas autossómicas recessivas por COL9A1, COL9A2, COL9A3 e COL11A1, fenocópias por LOXL3, LRP2, GZF1 e BMP4, e relação com a sequência de Pierre Robin

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Stickler é uma doença hereditária do tecido conjuntivo que resulta de alterações dos colagénios fibrilares tipo II e tipo XI e do colagénio tipo IX, que se associa às fibrilas dos dois primeiros, nas três estruturas em que esses colagénios coexistem: o corpo vítreo, a cartilagem hialina e articular e o ouvido interno [4, 22]. Daqui decorre a combinação que a define, composta por miopia congénita com anomalia da arquitetura do gel vítreo e risco elevado de descolamento de retina, hipoacusia, hipoplasia do andar médio da face com fenda palatina ou sequência de Pierre Robin e displasia espondiloepifisária ligeira com artropatia precoce [4, 5]. A gravidade da síndrome reside sobretudo no risco de cegueira por descolamento de retina, frequentemente bilateral e na infância, que pode ser reduzido por intervenção profilática quando o diagnóstico é feito a tempo [9, 12].

Em 1965, Gunnar B. Stickler, pediatra da Clínica Mayo em Rochester, nos Estados Unidos, descreveu sob a designação de «artro-oftalmopatia hereditária progressiva» uma família com cinco gerações afetadas, transmissão autossómica dominante, miopia elevada, descolamento de retina com cegueira, hipermobilidade articular, alterações do desenvolvimento das superfícies articulares e degenerescência articular precoce [1, 23]. Dois anos depois, um segundo trabalho sobre a mesma família acrescentou as alterações epifisárias ligeiras e a hipoacusia neurossensorial [22, 23]. Spranger documentou os aspetos esqueléticos em 1968 e Herrmann e colaboradores delinearam o padrão de malformação em 1975 [22]. A confirmação molecular no pedigree original surgiu décadas mais tarde, com a identificação da variante de splicing COL2A1 c.1222-2A>G, descrição que, no transcrito de referência MANE NM_001844.5, é válida segundo o VariantValidator [24, 25].

A heterogeneidade genética foi demonstrada pelo grupo de Cambridge através da observação de que diferentes famílias tinham fenótipos do vítreo distintos, o que levou à associação do fenótipo membranoso ao COL2A1 e do fenótipo em contas ao COL11A1, e à descrição da forma sem envolvimento ocular por COL11A2 [24, 26–28]. As formas autossómicas recessivas por perda de função dos genes do colagénio IX foram reconhecidas a partir de 2006, começando por uma família de origem marroquina com variante homozigótica em COL9A1 [29–31]. O grupo inglês descreve hoje pelo menos dez subgrupos clínica e geneticamente distintos, motivo pelo qual propõe a designação de «síndromes de Stickler» [7, 12]. A classificação baseada no fenótipo do vítreo mostrou-se fiável para orientar o estudo molecular [5, 24].

Neste artigo, as entidades alélicas e aparentadas (displasias graves por COL2A1, displasia epifisária múltipla por genes do colagénio IX, doença de Legg-Calvé-Perthes associada a COL2A1 e sequência de Robin isolada) são tratadas apenas na medida em que interessam ao diagnóstico diferencial e ao reconhecimento da síndrome de Stickler. A síndrome de Marshall, causada por variantes de COL11A1, é descrita como entidade alélica e diferencial próxima [4, 32].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A fibrila heterotípica II/XI/IX

O colagénio tipo II é um homotrímero de três cadeias α1(II), codificadas por COL2A1 (12q13.11), e constitui o principal colagénio fibrilar da cartilagem hialina, do nucleus pulposus e do vítreo [4, 33]. O colagénio tipo XI é um heterotrímero quantitativamente minoritário, formado por α1(XI) (COL11A1, 1p21.1), α2(XI) (COL11A2, 6p21.32) e uma cadeia α1(II) produto do próprio COL2A1; forma o núcleo das fibrilas compostas e regula a nucleação, o diâmetro e o espaçamento das fibrilas de colagénio tipo II [4, 9, 24]. O colagénio tipo IX, heterotrímero α1(IX), α2(IX) e α3(IX) codificado por COL9A1 (6q13), COL9A2 (1p34.2) e COL9A3 (20q13.33), pertence ao grupo dos colagénios associados a fibrilas com tripla hélice interrompida (FACIT, fibril-associated collagens with interrupted triple helices), deposita-se à superfície da fibrila II/XI e funciona como ponte entre esta e os restantes componentes da matriz [4, 8]. No vítreo, parte das cadeias α2(XI) é substituída pela cadeia α2(V), e o COL11A2 praticamente não se expressa no olho, o que explica a ausência de fenótipo ocular nas variantes deste gene [4, 23, 24]. A sobreposição clínica entre os subtipos decorre de os colagénios II, IX e XI coexistirem no vítreo, no ouvido interno e na cartilagem articular [2, 22].

2.2. COL2A1 e o tipo 1: haploinsuficiência

A cadeia pro-α1(II) contém uma região helicoidal central (codões 201–1214) formada pela repetição Gly-X-Y, indispensável à tripla hélice [5]. As variantes que causam síndrome de Stickler tipo 1 são, na grande maioria, de perda de função: variantes sem sentido, pequenas inserções ou deleções com alteração do quadro de leitura e variantes de splicing que originam um codão de terminação prematuro, cujo mRNA é degradado por decaimento mediado por mutações sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay), reduzindo para metade a produção de cadeias estruturalmente normais [4, 5, 24]. Na série europeia de Hoornaert e colaboradores, 77 variantes diferentes de COL2A1 foram identificadas em 100 doentes e mais de 90% eram previsivelmente sujeitas a NMD [34]. Variantes aparentemente silenciosas, sobretudo em glicinas no final de exões, podem criar um local dador críptico e conduzir igualmente a haploinsuficiência [5, 24]. Por oposição, as variantes que mantêm o quadro de leitura (substituições de glicina, skipping de exões em fase) produzem cadeias anómalas que se incorporam no trímero; como o colagénio II é homotrimérico, num heterozigoto sete em cada oito moléculas contêm pelo menos uma cadeia mutante, e este efeito dominante-negativo associa-se às colagenopatias tipo II mais graves, como a displasia espondiloepifisária congénita e a displasia de Kniest [4, 24, 35]. As substituições de glicina foram ainda assim descritas na síndrome de Stickler e tendem a concentrar-se na extremidade aminoterminal da proteína [4]. Admite-se que é necessária uma massa crítica de colagénio II para o desenvolvimento do vítreo secundário, que se completa entre as 8 e as 14 semanas de gestação; a haploinsuficiência deixaria apenas um gel vestigial retrolenticular, que corresponde ao fenótipo membranoso tipo 1 [24].

O exão 2 de COL2A1 sofre splicing alternativo: a isoforma longa IIA, que o inclui, expressa-se no vítreo e no tecido condrogénico em desenvolvimento, enquanto a isoforma curta IIB predomina na cartilagem adulta [5, 36]. Por isso, as variantes do exão 2 originam uma forma predominantemente ocular, com vítreo opticamente vazio, alterações pigmentares perivasculares e descolamento de retina precoce, com manifestações sistémicas mínimas ou ausentes, e em que o diagnóstico pode passar despercebido sem exame do vítreo [4, 9, 37]. A forma ocular isolada tem entrada própria na Orphanet (ORPHA:209867) [6]. A forma ocular não se restringe ao exão 2, porque variantes noutras regiões podem causar splicing anómalo tecidual-específico, e o vítreo, de embriogénese rápida, seria mais sensível à redução da quantidade de colagénio II [24]. O grupo de Cambridge descreveu ainda um subgrupo de variantes de COL2A1 com vítreo hipoplásico, opticamente vazio ou com lamelas irregulares escassas, e duas deleções completas do gene detetadas por amplificação múltipla dependente de sondas de ligação (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification) [38]. Estão descritas deleções intragénicas e do gene inteiro, bem como mosaicismo [4].

2.3. COL11A1 e o tipo 2: efeito dominante-negativo

Ao contrário do COL2A1, as variantes de COL11A1 associadas à forma dominante são sobretudo alterações dos locais de splicing que provocam skipping em fase, e substituições de glicina na hélice; o transcrito escapa ao NMD e a cadeia anómala integra o heterotrímero tipo XI, com efeito dominante-negativo [4, 5, 24]. O local dador do intrão 50 é um ponto quente mutacional: na série de Majava e colaboradores, a variante c.3816+1G>A ocorreu em três de dez doentes, e todos os doentes classificados como síndrome de Marshall tinham variantes de splicing do intrão 50 [39]; esta descrição é válida no transcrito MANE NM_001854.4 [25]. As variantes de splicing dos exões de 54 pares de bases da região C-terminal associam-se ao fenótipo de Marshall, embora existam fenótipos intermédios Marshall/Stickler [2, 40]. As variantes de COL11A1 com perda de função heterozigótica são raras na síndrome de Stickler e associam-se a fenótipos mais ligeiros, como hipoacusia não sindrómica; os portadores de alelos nulos em famílias com fibrocondrogénese tinham hipoacusia de início precoce e os portadores de alelos com substituição de glicina tinham miopia [4, 41]. O transcrito de referência NM_001854.4 tem 68 exões, com splicing alternativo dos exões 6, 7 e 9 [5]. A desregulação do diâmetro e do espaçamento das fibrilas explicaria o aspeto em contas do vítreo, com lamelas irregulares e espessadas [24].

A forma recessiva do tipo 2 resulta de variantes bialélicas de COL11A1 em que pelo menos um alelo afeta o exão 9, de splicing alternativo: este exão expressa-se no vítreo e nos condrócitos imaturos, mas não nos condrócitos maduros, exceto na cartilagem de Meckel, que origina o martelo e a bigorna [8, 42]. As variantes que o afetam são assim «removidas» na maior parte da cartilagem, o que poupa o doente do fenótipo esquelético letal da fibrocondrogénese e explica a hipoacusia desproporcionadamente grave [5, 7, 8]. Um exemplo é a combinação de uma deleção em fase de novo, NM_001854.4:c.4109_4126del, p.(Ala1370_Gly1375del), com a variante herdada c.1245+2T>C, que afeta o splicing do exão 9, numa criança com síndrome de Stickler tipo 2 e hipoacusia grave [25, 43]. Num caso da revisão de Nixon, uma variante sinónima, c.2607A>G p.Ala869Ala, alterava o splicing e reduzia para cerca de metade os transcritos funcionais, em trans com uma variante do C-propéptido [8]. Variantes bialélicas de perda de função sem envolvimento do exão 9 causam fibrocondrogénese tipo 1, displasia de membros curtos habitualmente letal à nascença [41, 44].

2.4. COL11A2: forma não ocular (tipo 3)

As variantes heterozigóticas de COL11A2 são raras, atuam habitualmente por efeito dominante-negativo (variantes trocadoras de sentido na hélice, deleções em fase, alterações de splicing) e causam a síndrome de Stickler não ocular, designada na nosologia de 2023 como displasia oto-espondilo-megaepifisária (OSMED), forma dominante [4, 24, 45]. A primeira família descrita tinha uma variante do local dador com skipping em fase, e uma doença recessiva semelhante, mais grave, associava-se a uma substituição glicina-arginina no mesmo gene [27]. Uma segunda família apresentava uma deleção heterozigótica de 27 pares de bases [28]. A forma recessiva (OSMED clássica) resulta de homozigotia, e algumas variantes só têm expressão clínica em homozigotia, enquanto outras originam, em heterozigotia, OSMED dominante ou hipoacusia isolada sem alterações faciais ou esqueléticas (DFNA13) [46]; nesta hipoacusia dominante, o audiograma em «U» (perda nas frequências médias, em forma de cookie-bite) orienta para COL11A2 ou TECTA [47]. Variantes bialélicas foram também descritas na fibrocondrogénese tipo 2 [33, 44]; o Smith atribui à COL11A2 as formas dominantes da fibrocondrogénese e à COL11A1 as recessivas, e cita o trabalho que caracterizou formas dominantes e recessivas neste segundo locus, pelo que os dois padrões de herança coexistem para a COL11A2 [48].

2.5. Formas recessivas por genes do colagénio IX

As formas recessivas resultam de variantes bialélicas de perda de função, frequentemente homozigóticas e em famílias consanguíneas, com ausência completa da proteína [4, 5]. A primeira foi a variante COL9A1 p.R295X (designação do autor; NM_001851.6:c.883C>T p.(Arg295Ter)), homozigótica em quatro crianças de uma família marroquina, cujos pais e irmãos heterozigóticos não tinham sinais da síndrome [25, 29]; seguiram-se a variante COL9A1 p.R507X (NM_001851.6:c.1519C>T p.(Arg507Ter)) em duas irmãs turcas [25, 49], uma deleção homozigótica de perda de função em COL9A2 numa família com miopia elevada, degenerescência vitreorretiniana, descolamento de retina, hipoacusia e baixa estatura [30] e a variante COL9A3 NM_001853.4:c.1176_1198del p.(Gln393CysfsTer25) na primeira família recessiva por este gene [25, 31]. O facto de a perda bialélica de qualquer das três cadeias originar um fenótipo esquelético mais ligeiro do que a perda bialélica de COL2A1 (letal) ou de COL11A1 (fibrocondrogénese) poderá dever-se à formação de heterotrímeros alternativos com as duas cadeias restantes [8]. Variantes heterozigóticas de COL9A3 foram descritas em duas famílias com degenerescência vitreorretiniana periférica e descolamento de retina, possivelmente por efeito dominante-negativo [8]. Os portadores heterozigóticos das formas recessivas são assintomáticos [4]. As variantes heterozigóticas de splicing em fase dos mesmos genes causam outra doença, a displasia epifisária múltipla autossómica dominante, pelo que a zigosidade e a classe da variante determinam a interpretação [4, 33].

2.6. Genes não colagénicos

O LOXL3 codifica uma oxidase do tipo lisil-oxidase que estabelece ligações cruzadas do colagénio II; a variante homozigótica p.(Cys676Tyr) foi proposta como causa candidata numa família consanguínea saudita por análise de autozigoma e exoma [8, 33, 50], e a variante NM_032603.5:c.1036C>T p.(Arg346Trp) foi descrita num rapaz e no pai, com pseudodominância [25, 51]. Em 2026 foram descritas três irmãs com sequência de Pierre Robin, miopia elevada e hipoacusia de condução, com variantes bialélicas (uma provavelmente patogénica e uma de significado incerto) e microcefalia e encurtamento de metacarpos e metatarsos não descritos anteriormente [11]. Variantes bialélicas de LOXL3 associam-se também a miopia elevada de início precoce isolada (MYP28) [33, 52]. No LRP2, gene da síndrome de Donnai-Barrow, a variante homozigótica NM_004525.3:c.11483A>G p.(Asp3828Gly) foi identificada em dois irmãos de uma família iraquiana consanguínea com fenótipo predominantemente ocular sugestivo de síndrome de Stickler; a microglobulinúria só foi pesquisada após o resultado molecular [25, 53]. Variantes do GZF1 foram descritas em famílias com fenótipo do espetro de Larsen com miopia elevada e descolamento de retina [8, 54]. A variante heterozigótica BMP4 c.130G>T p.(Gly44Ter) segregou com um fenótipo dominante de tipo Stickler e displasia renal numa família; a associação a anomalias congénitas do rim e das vias urinárias distingue este subgrupo [24, 55].

2.7. Síntese gene a gene

Os transcritos indicados são os MANE Select, obtidos no VariantValidator; as numerações do quadro de tipos 6 a 8 seguem a classificação do serviço nacional inglês e do PNDS francês, que não coincide integralmente com a do OMIM [5, 7, 25].

2.8. Fisiopatologia tecidual

No olho, a anomalia congénita do vítreo é patognomónica e associa-se habitualmente a miopia congénita não progressiva; uma proporção significativa dos descolamentos de retina do tipo 1 resulta de rasgaduras gigantes na junção oro-retiniana, que podem surgir no momento do descolamento posterior do vítreo [8, 12, 26, 56]. No ouvido interno, os colagénios II, IX e XI estão presentes nas células ciliadas e na membrana tectória; a diminuição das emissões otoacústicas por produtos de distorção no tipo 1 sugere disfunção das células ciliadas externas, e os modelos murinos de deficiência de Col11a2 e do colagénio IX mostram alterações da membrana tectória [23]. A hipoacusia de condução resulta de otites associadas à fenda palatina e à disfunção da trompa de Eustáquio, e foi descrita hipermobilidade da membrana timpânica [23, 57]. Na cartilagem, a redução ou a anomalia do colagénio II e XI compromete a malha da cartilagem de crescimento e articular, o que explica a displasia espondiloepifisária ligeira, a fenda palatina e a artrose precoce [2, 24]. A penetrância é completa, com variabilidade inter e intrafamiliar marcada, em parte explicada pela heterogeneidade de locus e alélica; o mosaicismo somático pode originar progenitores ligeiramente afetados de vários filhos plenamente afetados [2, 4, 58].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

A expressão é muito variável entre famílias e dentro da mesma família; a variabilidade é sobretudo interfamiliar, e o fenótipo ocular tende a ser concordante entre os membros afetados de uma família [4, 9, 22]. Nem todos os doentes apresentam todas as manifestações, e muitos são rotulados apenas como míopes ou artríticos [5]. No inquérito de Stickler e colaboradores, com 316 respostas utilizáveis de 612 questionários, 95% referiam problemas oculares (descolamento de retina 60%, miopia 90%, cegueira 4%), 84% alterações faciais (face plana, mandíbula pequena ou fenda palatina), 70% hipoacusia e 90% problemas articulares, sobretudo dor articular precoce por doença degenerativa; os autores sublinham os atrasos de diagnóstico e a negação do risco ocular nas famílias [9, 59]. Por se tratar de uma amostra de autorresposta, estas proporções não equivalem a frequências populacionais.

3.1. Frequência das manifestações por gene

A tabela reúne estimativas de séries clínicas (Hoornaert 2010, Boothe 2020, Wang 2020), não de coortes populacionais, e a ausência de valor («—») significa que não foi reportado [4]. Na revisão de Nixon, as formas recessivas reunidas apresentavam miopia em 98%, descolamento de retina em 18%, anomalias do palato em 10%, hipoacusia em 78% e dor articular em 15%, contra 80%, 42–62%, 28–45%, 50–75% e 41–90%, respetivamente, nas formas dominantes; a idade média dos doentes recessivos era de 11 anos, o que subestima o risco vitalício [8].

3.2. Manifestações oculares

A miopia é tipicamente congénita, elevada e não progressiva; o Oxford refere que 15–20% dos doentes não são míopes e que a miopia moderada a grave (superior a −5 dioptrias) é comum [9, 26]. O Smith descreve miopia antes dos 6 anos, que pode ser progressiva, presente em 40% antes dos 10 anos e em 75% aos 20 anos, por vezes só após os 50 anos [22]. Num estudo transversal dinamarquês (71 doentes tipo 1 e 13 tipo 2, geneticamente confirmados), o equivalente esférico mediano foi −6,00 D no tipo 1 e −6,75 D no tipo 2, o comprimento axial médio 25,99 e 26,55 mm, sem diferença entre subtipos e sem progressão na infância; a maculopatia miópica estava presente em 43% e 42%, e a probabilidade de categoria mais grave aumentava 2,15 vezes por milímetro de alongamento axial (IC 95% 1,14–4,04), mas não com a idade [60]. O serviço inglês descreve megaloftalmia congénita nos tipos 1 e 2 e nas formas recessivas [7, 61].

A anomalia do vítreo é patognomónica e tem dois fenótipos principais: o tipo 1, «membranoso», muito mais frequente, com gel vestigial ocupando o espaço retrolenticular imediato e limitado por uma membrana pregueada distinta, típico do COL2A1; e o tipo 2, «em contas», com feixes esparsos e irregularmente espessados de fibras em toda a cavidade vítrea, típico do COL11A1 [4, 6, 22]. Foram descritos doentes com variante de COL11A1 e vítreo membranoso [4, 39]. Nas formas recessivas, o vítreo é habitualmente hipoplásico, e o Smith descreve, nos tipos 4 e 5, liquefação degenerativa com partição do gel em partículas que coalescem [8, 22]. Na forma por COL11A2 o vítreo é normal [24]. Outros achados incluem degenerescência lattice paravascular pigmentada, catarata (incluindo catarata lamelar), glaucoma, estrabismo, hipoplasia foveal e, raramente, luxação do cristalino [5, 8, 22, 26]. Na revisão sistemática de Boysen (37 artigos, 2324 doentes), a miopia ocorreu em 83%, o descolamento de retina em 45%, a catarata em 59% no tipo 2 contra 36% no tipo 1, o glaucoma em 10%, a cegueira em 6% e a perda de visão de um olho em 10%; o primeiro descolamento ocorria geralmente na segunda década no tipo 1 e mais tarde no tipo 2 [62]. Numa série pediátrica de 97 crianças, 14% tinham glaucoma (mediana de diagnóstico 8,5 anos), incluindo glaucoma de início infantil em nove olhos de cinco doentes, todos com necessidade de dispositivo de drenagem, e glaucoma após cirurgia intraocular em 11 olhos [63]. Numa coorte norte-americana de Utah e da Clínica Mayo, a degenerescência lattice foi mais frequente no COL2A1 (50%) do que no COL11A1 (8%), possivelmente influenciada pela idade mais avançada do primeiro grupo [64].

O descolamento de retina é a complicação mais grave e pode ocorrer em qualquer idade, frequentemente por rasgadura gigante [9]. No tipo 1, cerca de metade dos doentes com descolamento num olho sofrem descolamento no segundo olho no prazo de quatro anos, na ausência de profilaxia [7, 9]; o PNDS francês, citando a literatura, refere risco vitalício superior a 50% e risco superior a 80% para o olho adelfo após um primeiro descolamento [5, 8]. Na série de Cambridge, 73% dos 111 doentes do tipo 1 sem profilaxia (idade média 49 anos) tinham sofrido descolamento, bilateral em 48% [65]. A metanálise de dados individuais de Carpenter (673 doentes de 430 famílias, sem profilaxia) encontrou descolamento em 47% dos doentes COL2A1 e 28% dos COL11A1, com risco relativo de 1,78 (IC 95% 1,30–2,43), certeza moderada e sem possibilidade de estimar risco absoluto [66]. A metanálise de Alsharif (49 estudos, 3492 indivíduos) estimou prevalência agregada de descolamento de 41,9% por doente (IC 95% 33,8–50,2%) e de 26,1% por olho, com heterogeneidade elevada [67]. Numa série de dois centros terciários com 58 doentes genotipados com descolamento, os rapazes com COL2A1 tiveram o primeiro descolamento mais cedo (10,1 ± 5,7 anos) do que as raparigas (21,3 ± 14,5 anos), diferença não observada no COL11A1, em que o descolamento ocorreu mais cedo [68]. O Smith refere que o descolamento pode surgir na infância, mas habitualmente depois dos 20 anos [22]; estes dados de séries distintas devem ser lidos à luz dos seus critérios de seleção.

3.3. Manifestações craniofaciais e orais

A face é plana, com hipoplasia malar e maxilar, raiz nasal deprimida, nariz curto com narinas antevertidas, epicanto e micrognatia; estas características são mais evidentes na infância e atenuam-se com a idade, podendo o adulto ter perfil normal, pelo que as fotografias de infância ajudam a avaliar adultos [4, 9, 22]. Cerca de 25% têm anomalia palatina segundo o Oxford e o Bone Dysplasias, com fenda submucosa frequentemente não diagnosticada; a fenda pode ser em U larga, em V estreita ou limitar-se a úvula bífida [2, 4, 9]. A micrognatia pode integrar uma sequência de Pierre Robin (micrognatia, glossoptose, fenda palatina) e comprometer a via aérea ao ponto de exigir traqueostomia neonatal; na maioria, a micrognatia atenua-se com o crescimento e a maxila e a mandíbula tendem a tornar-se proporcionadas [4, 69]. A síndrome de Stickler é a causa genética mais frequente da sequência de Robin [22, 70]. Estão descritas anomalias dentárias e síndrome de apneia obstrutiva do sono [5, 22]. Um estudo francês com fotografia 2D e 3D e aprendizagem automática distinguiu doentes de controlos com exatidão de 92%, que subiu para 96% considerando apenas a região orbitonasal em 3D [71].

3.4. Audição

A hipoacusia é predominantemente neurossensorial e simétrica; a condutiva ou mista surge sobretudo em crianças pequenas, por otite serosa associada à fenda palatina e à disfunção da trompa de Eustáquio, podendo persistir na idade adulta [9, 23]. Numa série do NIH (46 adultos de 29 famílias), cerca de 60% tinham limiares acima do percentil 95 para a idade em pelo menos duas frequências, sobretudo entre 4000 e 8000 Hz, sem progressão superior à da presbiacusia, e 46% tinham timpanogramas tipo AD (hipermobilidade do ouvido médio) [57]. No tipo 1, uma revisão sistemática encontrou hipoacusia em 52%, ligeira, de altas frequências e semelhante a uma presbiacusia precoce, que não é detetada pelo rastreio neonatal [23]. Nos tipos 2 e 3 a prevalência é de 69–83%, ligeira a moderada nas frequências graves e médias e moderada a grave nas agudas, por vezes em U, mais sintomática em idade jovem [23]. Nas formas recessivas por colagénio IX a hipoacusia está presente em todos os doentes descritos, com curva descendente até perda grave ou profunda nas frequências agudas, e na forma recessiva por COL11A1 é habitualmente grave a profunda [8, 23]. Nas formas por LRP2 e LOXL3 a audição era normal na maioria dos doentes descritos [8, 23].

3.5. Manifestações musculoesqueléticas

Na infância, a hipermobilidade articular (com pontuação de Beighton anormal), proeminência das grandes articulações e dor articular que pode simular artrite idiopática juvenil são frequentes; mais tarde surge artrose precoce, sobretudo das articulações de carga [2, 9, 22]. No grupo dominante, 41% referem queixas articulares até aos 9 anos, 70% até aos 19 e 90% até aos 40, contra 26% nos casos recessivos, mais jovens [22]. A artrose pode exigir artroplastia já na terceira ou quarta década, embora mais frequentemente seja ligeira [4, 7]. Numa série de 51 doentes do NIH, 63% de todos e 79% dos adultos tinham dor crónica da anca, 34% dos adultos coxartrose e 16% dos adultos história de falência da cabeça femoral na juventude [9, 72]. Numa série de 53 doentes, 34% tinham escoliose, 74% irregularidades dos pratos vertebrais, 64% nódulos de Schmorl, 43% platispondilia e 43% cifose de tipo Scheuermann; 85% dos adultos referiam lombalgia crónica e só um adulto não tinha alterações vertebrais [73]. Em 19 doentes com síndrome tipo 1 confirmada havia diagnóstico prévio de doença de Legg-Calvé-Perthes, o que constitui uma oportunidade para identificar crianças antes do descolamento de retina [74]. A estatura é normal ou ligeiramente inferior à dos familiares não afetados, e alguns doentes têm hábito marfanoide com extremidades delgadas e dedos longos [2, 4, 9]. A platispondilia pode ser confundida com fratura vertebral osteoporótica [7].

Radiologicamente, o lactente tem fendas coronais dos corpos vertebrais e alargamento das extremidades dos fémures e das tíbias; a criança, achatamento ligeiro a moderado das vértebras e submodelação dos ossos longos com epífises e metáfises largas; o adulto, superfícies articulares irregulares e artrose secundária [2]. O Smith acrescenta linhas de Harris múltiplas (67% no tipo 1), platispondilia (21% no tipo 2, 6% no tipo 1), defeitos osteocondrais (5% no tipo 1) e perda da lordose lombar (15% no tipo 1, 7% no tipo 2) [22]. A GeneReviews indica que não há documentação adequada de hipoplasia da odontoide com instabilidade atlantoaxial clinicamente relevante na síndrome de Stickler, ao contrário das colagenopatias tipo II mais graves [4].

3.6. Outras manifestações

O prolapso da válvula mitral consta da lista do Smith, que recomenda avaliação periódica dos doentes afetados [22]. Esta associação foi contrariada num estudo inglês de 78 doentes de 25 famílias com confirmação molecular, sem nenhum caso de prolapso significativo na ecocardiografia, cujos autores consideram desnecessários o rastreio ecocardiográfico sistemático e a profilaxia antibiótica pré-operatória [26, 75]. A inteligência é normal [22, 26]. Numa série brasileira de cinco crianças com sequência de Robin associada a síndrome de Stickler, a inteligência estava preservada, mas houve dificuldades de atenção visual, sintomas de perturbação de hiperatividade e défice de atenção em quatro e sinais de apneia obstrutiva do sono num caso [76]. A dupla deficiência sensorial pode causar dificuldades escolares apesar de inteligência normal [2, 5]. Num estudo transversal com questionário, 92% de 24 adultos referiam dor crónica, além de fadiga e sintomas ansiosos [77].

3.7. Formas particulares

Na forma predominantemente ocular (exão 2 de COL2A1), o risco de descolamento é elevado e as manifestações sistémicas são mínimas; o diagnóstico depende do oftalmologista [3, 9, 37]. Na forma por COL11A2, há surdez neurossensorial congénita, hipoplasia do andar médio, fenda palatina, articulações aumentadas e baixa estatura de membros curtos, sem alterações oculares; a estatura final ronda 148 cm nas mulheres e pode ser normal nos homens, e a dor articular piora na idade adulta, levando frequentemente a artroplastia precoce [46]. Nas formas recessivas por colagénio IX predominam a hipoacusia neurossensorial moderada a grave, a miopia moderada a elevada com vitreorretinopatia e a displasia epifisária, sem fenda palatina; na série de Nikopoulos foram ainda observados descolamentos de retina exsudativos, achado novo na síndrome [8, 23, 49].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O diagnóstico é frequentemente tardio, sobretudo no adulto e nas formas oculares, e a perda visual numa criança pequena pode não ser referida até ao envolvimento do segundo olho [7, 78]. No recém-nascido, a apresentação mais frequente nas formas dominantes é a sequência de Robin ou a fenda palatina; nas formas recessivas, a falha no rastreio auditivo neonatal; nas crianças sem fenda, a preocupação visual entre os primeiros anos e a idade escolar [22]. O Smith recomenda avaliar para síndrome de Stickler qualquer recém-nascido com sequência de Robin, sobretudo se houver história familiar de fenda palatina, miopia de transmissão dominante, descolamento de retina não traumático ou displasia espondiloepifisária ligeira [22].

O serviço nacional inglês propõe referenciação para avaliação especializada nas seguintes situações: lactentes com miopia congénita e surdez; lactentes com fenda palatina ou sequência de Pierre Robin e miopia; lactentes com hipermobilidade articular ou displasia epifisária e miopia; e indivíduos com descolamento de retina regmatogéneo e história familiar de descolamento de retina regmatogéneo [7, 24]. A fenda palatina isolada não constitui, por si, indicação de referenciação [7]. Outros sinais de alerta incluem a doença de Legg-Calvé-Perthes, sobretudo bilateral e simétrica, que pode corresponder a displasia da cabeça femoral por COL2A1, a artrose precoce da anca e do joelho, a hipoacusia de altas frequências assintomática detetada por audiometria e a hipermobilidade do tímpano [9, 35, 57, 74]. A ortopedia, a pediatria geral e a reumatologia pediátrica são portas de entrada frequentes [74].

Dois instrumentos de rastreio foram propostos. Na série de Wang (19 doentes tipo 1 com diagnóstico prévio de doença de Perthes), um sistema de pontuação simples teria classificado como alto risco nove de dez doentes diagnosticados com Perthes antes do descolamento [74, 78]. Em 2026, um questionário aplicado a crianças de 4 a 10 anos (26 da população pediátrica geral e 28 com síndrome tipo 1) obteve sensibilidade de 93% e especificidade de 96%, discriminando sobretudo pela miopia, anomalias do palato, história familiar de fenda palatina e hipermobilidade; trata-se de um estudo de caso-controlo de pequena dimensão, num único centro e com recrutamento através da associação de doentes, sem validação prospetiva em população de risco [78].

A sequência de Robin deve, por si, desencadear a procura cuidadosa de uma etiologia: na série retrospetiva de van den Elzen (74 doentes), a sequência era isolada em dois terços, e a síndrome de Stickler e a deleção 22q11 foram os diagnósticos mais frequentes no grupo complexo; o mesmo texto refere, a partir da série de Shprintzen, que menos de 20% dos casos eram isolados, sendo a síndrome de Stickler o diagnóstico associado mais frequente (34%) e a deleção 22q11 responsável por 11% [69]. Num estudo prospetivo nacional britânico (259 doentes), 28% tinham uma síndrome, sendo a de Stickler a mais frequente (27% dos casos sindrómicos); os autores defendem rastreio oftalmológico e genético obrigatório da síndrome de Stickler em todos os doentes com sequência de Robin [79]. Numa série retrospetiva de um hospital pediátrico terciário com 234 doentes, 13,2% tinham síndrome de Stickler e apenas um tinha deleção 22q11 [80]. O Smith descreve a sequência como isolada em 38% e sindrómica em 62%, incluindo 29% de doenças mendelianas, das quais metade síndrome de Stickler [70]. A diretriz europeia refere que, na reavaliação de 191 doentes holandeses, o diagnóstico mudou em 25,1% e a síndrome de Stickler foi a doença mendeliana mais frequente (14,1%), e que noutra série a síndrome de Stickler correspondeu a cerca de 22% dos diagnósticos na reavaliação após o primeiro ano [20]. As diferenças entre séries refletem definições e critérios de inclusão distintos.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não foram publicados critérios diagnósticos de consenso, e a GeneReviews estabelece o diagnóstico perante características clínicas típicas e/ou variante patogénica (ou provavelmente patogénica) heterozigótica em COL2A1, COL11A1 ou COL11A2, ou variantes bialélicas em COL9A1, COL9A2 ou COL9A3 [4]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [4]. Existem duas propostas de critérios.

Os critérios propostos por Snead e Yates exigem anomalia congénita do vítreo e pelo menos um dos seguintes: miopia com início antes dos 6 anos; descolamento de retina regmatogéneo ou degenerescência lattice pigmentada paravascular; hipermobilidade articular com pontuação de Beighton anormal, com ou sem evidência radiológica de degenerescência ou displasia articular; hipoacusia neurossensorial confirmada por audiometria; fenda da linha média; e familiar em primeiro grau com o diagnóstico [9, 26].

Os critérios de Rose e colaboradores derivaram de 90 doentes de 38 famílias do NIH e atribuem pontos a manifestações orofaciais, oculares, auditivas, osteoarticulares e à história familiar ou aos dados moleculares; uma pontuação igual ou superior a 5 foi diagnóstica, com sensibilidade de 100% nos doentes com variante de COL2A1 conhecida, 98% nos doentes clinicamente afetados e especificidade de 86% [81]. A tabela seguinte reproduz a versão adotada pelo PNDS francês (anexo 9, lida na imagem original); no original francês, o limiar audiométrico aparece em «4-8Hz», evidente gralha para 4–8 kHz, e os eventuais tetos de pontuação por categoria do artigo original não puderam ser confirmados por falta de acesso ao texto integral [5, 81].

Hoornaert e colaboradores mostraram que as anomalias do vítreo, as rasgaduras ou descolamentos de retina, a fenda palatina e a história familiar positiva eram bons indicadores de um defeito de COL2A1 e desenvolveram uma pontuação por regressão binária; 20 de 23 doentes esporádicos com variante tinham fenda palatina ou descolamento de retina com anomalia do vítreo [34].

5.2. Avaliação clínica

O PNDS francês define o exame oftalmológico inicial: acuidade visual com refração sob cicloplegia, biomicroscopia com pesquisa de alterações da córnea, do cristalino e do vítreo, fundoscopia sob midríase com observação da periferia, pressão intraocular, avaliação ortóptica, comprimento axial e tomografia de coerência ótica (OCT) [5]. Na criança, o exame da periferia até à ora serrata pode exigir exame sob anestesia [7]. O exame otorrinolaringológico e maxilofacial inclui palato, alimentação, audição e pesquisa de síndrome de apneia obstrutiva do sono; a avaliação reumatológica ou de medicina física avalia dor, incapacidade e doença articular degenerativa [5]. A audiometria é útil por detetar hipoacusia de altas frequências frequentemente assintomática [9]. As radiografias podem mostrar displasia espondiloepifisária ligeira, epífises pequenas ou displásicas, alterações de tipo Perthes e artrose precoce [4, 5]. A história deve incluir três gerações, com perguntas dirigidas sobre miopia congénita, descolamento de retina, surdez, hiperlaxidão na juventude, artrose na terceira ou quarta década, problemas da anca e do joelho e fenda palatina [9].

5.3. Fenotipagem do vítreo

A biomicroscopia permite distinguir o vítreo membranoso (COL2A1), o vítreo em contas (COL11A1), o vítreo hipoplásico (formas recessivas, alguns COL2A1, BMP4, LOXL3) e o vítreo normal (COL11A2) [7, 24, 38]. Esta classificação orienta o estudo molecular, mas é difícil em pediatria [5]. Na série de Cambridge, a fenotipagem associada à análise molecular identificou a variante causal em mais de 95% dos 1673 doentes de 785 famílias [7]. A fenotipagem também permitiu reclassificar como síndrome de Wagner (variante VCAN NM_004385.5:c.4004-1G>A) uma família com diagnóstico de 30 anos de síndrome de Stickler ocular, com membranas hialoideias posteriores espessadas e sem anomalia membranosa tipo 1 [56].

5.4. Testes moleculares

Fonte: GeneReviews, tabela 1, com dados derivados da HGMD [4]. A proporção de variantes detetadas por cada método não equivale à sensibilidade clínica do teste.

A GeneReviews propõe um painel multigénico que inclua COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2, COL9A3 e os genes do diagnóstico diferencial, ou a sequenciação do exoma ou do genoma [4]. O PNDS francês recomenda painel por sequenciação de nova geração (NGS) com todos os genes conhecidos, realizado no caso índice e nos progenitores, sublinha que um painel negativo não exclui o diagnóstico e admite a sequenciação do genoma [5]. A sequenciação deteta variantes trocadoras de sentido, sem sentido, de splicing e pequenas inserções ou deleções, mas não deteta habitualmente deleções de exões ou do gene inteiro, para as quais é necessária análise de deleções/duplicações (PCR quantitativa, MLPA ou microarray dirigido) [4]. Para as colagenopatias tipo II, a GeneReviews recomenda que o painel inclua análise de deleções/duplicações [35].

As limitações têm consequências práticas. Variantes intrónicas profundas escapam aos painéis baseados em exoma: no caso 4 da coorte inglesa, o painel dos seis genes foi negativo e só a sequenciação de todo o COL2A1, dirigida pelo vítreo membranoso, identificou NM_001844.5:c.2194-101G>T, cujo efeito (inclusão de 136 nucleótidos com codão de terminação prematuro) foi demonstrado por minigene [7, 25]. O mosaicismo parental pode não ser detetado no DNA de leucócitos: no caso 5, cerca de 8% dos alelos COL2A1 do pai clinicamente normal tinham a variante NM_001844.5:c.1597C>T p.(Arg533Ter) [4, 7, 25]. A interpretação de variantes de splicing e de variantes sinónimas aparentemente benignas em trans exige estudo funcional e familiar, sobretudo no COL11A1 [8, 43]. A zigosidade é decisiva nos genes do colagénio IX, porque uma única variante heterozigótica não explica uma síndrome de Stickler recessiva e as variantes de splicing em fase causam displasia epifisária múltipla dominante [33]. O relatório deve indicar gene, transcrito com versão (por exemplo NM_001844.5 para COL2A1 e NM_001854.4 para COL11A1), nomenclatura HGVS, zigosidade, classificação segundo a ACMG/AMP e limitações do método [4, 25].

5.5. Diagnóstico pré-natal

Se a variante familiar for conhecida, é possível o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; a ecografia às 19–20 semanas pode detetar fenda palatina, mas a sua ausência não exclui o diagnóstico [4, 5]. Num feto com fenda palatina sem história familiar, deve obter-se a árvore genealógica de três gerações e avaliar os familiares com sinais sugestivos; o teste do feto não é habitualmente oferecido sem variante parental conhecida [4]. O PNDS francês admite o exoma pré-natal [5]. Micrognatia, fenda palatina e polidrâmnio foram detetados na ecografia pré-natal em doentes com síndrome tipo 1 [35]. Na diretriz europeia, a sequência de Robin deve ser considerada a partir das 18 semanas perante ângulo facial inferior inferior a 45,5° ou comprimento mandibular 2 desvios-padrão abaixo da média, e na ressonância magnética perante fenda palatina isolada, índice de forma da língua superior a 80% e ângulo facial inferior inferior a 48° [20]. O PNDS francês da sequência de Robin refere boa concordância pré e pós-natal nos fetos com história familiar de sequência de Robin ou de síndrome de Stickler, mas 22% de diagnósticos erróneos de sequência isolada na experiência de 15 anos do Hospital Necker [82].

5.6. Algoritmo diagnóstico

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em três grupos: as outras colagenopatias tipo II e XI, que partilham genes e manifestações; as vitreorretinopatias hereditárias com descolamento de retina; e as síndromes com sequência de Robin, hipermobilidade ou fácies plana [4, 5, 35].

6.1. Colagenopatias tipo II e XI (entidades alélicas)

As doenças por COL2A1 formam um contínuo, da acondrogénese e hipocondrogénese letais à displasia espondiloepifisária ligeira com artrose precoce; a síndrome de Stickler situa-se no grupo de gravidade intermédia, e a gravidade tende a manter-se dentro de cada família [35, 83]. O Bone Dysplasias distingue a displasia espondiloepifisária congénita e a displasia de Kniest pelo envolvimento vertebral e epifisário mais grave, pela ossificação atrasada e pela baixa estatura marcada [2].

A distinção entre síndrome de Marshall e síndrome de Stickler tipo 2 é discutida: o Oxford considera que a maioria das «síndromes de Marshall» descritas com base no fenótipo facial corresponde provavelmente a síndrome de Stickler tipo 2, enquanto o Smith e a série saudita de Khalifa defendem uma entidade distinta, com formas dominantes e recessivas [9, 32, 85]. Na série de Majava, os quatro doentes com fenótipo de Marshall tinham variante de splicing no intrão 50 e hipoacusia grave de início precoce [39].

6.2. Vitreorretinopatias e outras causas de miopia elevada com descolamento de retina

6.3. Sequência de Robin, fácies plana e articulações

Na sequência de Robin, o diferencial inclui a deleção 22q11.2 (cardiopatia conotruncal, hipocalcemia, imunodeficiência), a síndrome SATB2, as disostoses mandibulofaciais (Treacher Collins, com coloboma da pálpebra inferior e microtia; disostose com microcefalia por EFTUD2), a síndrome de Nager com defeitos radiais, a sequência de Potter, o espetro óculo-aurículo-vertebral, a síndrome cerebro-costo-mandibular com defeitos costais e as causas de acinesia fetal [69, 87]. A síndrome de Binder (displasia maxilonasal) pode não ser uma entidade distinta mas uma anomalia do desenvolvimento observada em várias síndromes, incluindo a de Stickler [4, 5]. A fácies da condrodisplasia ponteada pode assemelhar-se à da síndrome de Stickler, mas não há pontilhado epifisário nesta última [4, 9]. A doença de Perthes familiar com penetrância incompleta, a displasia epifisária múltipla e a espondiloartropatia autossómica dominante não têm alterações faciais, visuais ou auditivas [2, 9]. O atingimento bilateral, simétrico e síncrono das cabeças femorais sugere colagenopatia tipo II, e a artrite idiopática juvenil e a artrite reumatoide distinguem-se pela ausência de alterações faciais, oftalmológicas e auditivas e pelos sinais inflamatórios [35]. Na hipermobilidade articular, a fenda palatina, a miopia, o descolamento de retina e a displasia epifisária são marcadores diagnósticos mais fiáveis do que a própria hipermobilidade [88].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização

Não existe terapêutica que corrija o defeito do colagénio; a abordagem é multidisciplinar, de preferência numa consulta craniofacial completa (otorrinolaringologia, cirurgia plástica e maxilofacial, odontopediatria, ortodontia e genética médica), com seguimento oftalmológico especializado [4, 5]. A GeneReviews afirma que não foram publicadas diretrizes de prática clínica para a síndrome de Stickler, e as suas tabelas de gestão são recomendações de peritos [4]. O PNDS francês, elaborado pelo centro de referência OPHTARA segundo a metodologia da HAS, mas não validado pela HAS, é atualmente o único protocolo nacional específico identificado nas fontes consultadas [5]. As recomendações de 2019 para as colagenopatias tipo II, obtidas por processo Delphi com 11 peritos (consenso em 22 de 24 enunciados revistos), abrangem sobretudo as formas esqueléticas graves [19, 35].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

7.3. Prevenção do descolamento de retina

O fundamento da profilaxia é o risco elevado de descolamento, frequentemente bilateral e na infância, e os resultados inferiores da cirurgia reparadora: na população geral, o sucesso anatómico após uma intervenção é de 80–90%, enquanto em séries de doentes com síndrome de Stickler mais de 20% tinham descolamento inoperável à apresentação, o sucesso primário foi de 50% numa série e de 55% noutra, o sucesso anatómico final numa série pediátrica foi de 60% com 20% de enucleação ou phthisis e apenas 30% atingiram 20/200 ou melhor [12]. A GeneReviews recomenda retinopexia profilática por estes motivos, e o Oxford refere que a profilaxia reduz o risco cerca de dez vezes e é especialmente importante em crianças pré-verbais [4, 9].

O protocolo de Cambridge consiste em crioterapia transconjuntival contígua de 360° na retina justaoral, incluindo a ora serrata, com o objetivo de impedir a elevação e a progressão do retalho posterior de uma rasgadura gigante caso esta ocorra no descolamento posterior do vítreo; é oferecido a todos os olhos não descolados de doentes tipo 1, independentemente da presença de degenerescência lattice [12, 65]. Outros grupos utilizam laser em grelha ou barragem circunferencial, cuja eficácia parece depender sobretudo da extensão posterior do tratamento [5, 12]. A técnica de cerclagem com laser modificada (ora secunda cerclage) aplica queimaduras em grelha desde a ora serrata até 4 mm posteriormente e, numa segunda fase, até além das ampolas das veias vorticosas [12, 89]. A cerclagem escleral de 360° é outra opção, sobretudo no olho adelfo após descolamento [5, 90].

A interpretação exige prudência. Todos os estudos publicados são retrospetivos, com grupos de controlo históricos ou não aleatorizados, critérios de seleção variáveis e, em vários, ausência de confirmação molecular; a revisão do NIHR (2011) considerou elevado o risco de viés dos dois estudos principais e incerta a eficácia relativa da crioterapia e do laser [62, 92]. Não existe comparação direta entre laser e crioterapia, e a ordenação das técnicas a partir de séries diferentes não é válida [12]. As razões de risco descrevem reduções relativas e devem ser lidas com a taxa absoluta residual (cerca de 5–9% de descolamento após profilaxia) [65, 67]. Duas séries antigas sem benefício (Monin 1994, «Wagner-Stickler», e Alshahrani 2015, sem confirmação genética nem grupo de controlo) foram consideradas pouco interpretáveis pelo grupo de Cambridge [12]. Numa série de um único centro com 86 doentes (2012–2024), as roturas retinianas pré-existentes e a diálise da ora serrata foram fatores de risco independentes para descolamento após laser profilático, o que sublinha a importância do exame completo da periferia antes do tratamento [93]. Num inquérito a cirurgiões vitreorretinianos pediátricos, 76% utilizavam sobretudo laser, 12% crioterapia e 12% cerclagem escleral profilática [5].

As posições das fontes divergem quanto à força da recomendação. O grupo de Cambridge considera a evidência de estudos de coorte comparativos «extremamente forte» e defende que os doentes tipo 1 e tipo 2 recebam genotipagem para estratificar o risco e informação completa para uma decisão informada, incluindo em nome dos filhos [12, 14]. A GeneReviews recomenda a retinopexia profilática, e a revisão das colagenopatias tipo II indica «considerar» a retinopexia profilática no Stickler por COL2A1 [4, 35]. O PNDS francês considera o nível de evidência insuficiente (nível 4) para recomendações consensuais sobre modalidade e momento, e propõe sobretudo a prevenção cirúrgica do olho adelfo por cerclagem de 360° ou retinopexia após um primeiro descolamento [5]. Uma série de dois centros terciários publicada em 2026 (58 doentes genotipados com descolamento) identificou a profilaxia (laser de 360° ou cerclagem) como único fator protetor independente e sugere que, se for decidida, se realize antes da puberdade, mais cedo nos rapazes com COL2A1 e em ambos os sexos com COL11A1 [68]. Na forma por COL11A2 não há indicação de profilaxia ocular, porque o olho não é afetado [24, 33]. Na síndrome de Wagner, cujo descolamento é tracional, a crioterapia do protocolo de Cambridge não preveniria o mecanismo patológico [56].

7.4. Ensaios registados e novidades dos últimos 12 meses

Não foram encontrados ensaios farmacológicos nem de terapia génica registados no ClinicalTrials.gov para a síndrome de Stickler; a pesquisa abrangeu apenas este registo e as bases referidas, o que não exclui investigação pré-clínica não registada [18].

7.5. Situação regulamentar

7.6. Tratamento das manifestações

Não são indicadas doses neste artigo porque nenhuma das fontes consultadas define posologias específicas para a síndrome de Stickler; os anti-inflamatórios e analgésicos seguem o rótulo do produto escolhido. Na série inglesa, uma mulher de 46 anos com profilaxia bilateral aos 12 anos e visão estável durante 38 anos foi referenciada para artroplastia da anca após infiltrações com efeito transitório, e uma adolescente com dor trocantérica respondeu a analgesia, exercícios e palmilhas [7]. A dor crónica, a fadiga e as perturbações do humor e do sono devem ser procuradas e tratadas [7, 77].

7.7. Sequência de Robin

A diretriz europeia da ERN CRANIO, que exclui da gestão as sequências de Robin com síndrome confirmada mas aplica as suas recomendações de genética a todos, recomenda: encaminhamento precoce para genética clínica num centro especializado, com reavaliação aos 2–3 anos se não houver diagnóstico; teste mínimo com análise de variações do número de cópias e painel de genes associados à sequência de Robin por exoma (de preferência em trio), ou, se não for possível, pelo menos análise de CNV e painel dirigido para síndrome de Stickler; oximetria contínua, polissonografia basal e nasoendoscopia flexível; tratamento não cirúrgico (posição prona ou lateral com oximetria, tubo nasofaríngeo, placa palatina, CPAP) para apneia ligeira a moderada; distração osteogénica mandibular ou traqueostomia quando o tratamento não cirúrgico falha, preferindo a traqueostomia em doentes sindrómicos, de baixo peso ou com compromisso neurológico; e evitar a faringoplastia [20]. O consenso clínico internacional de 2016 definiu a sequência de Robin pela micrognatia, glossoptose e obstrução da via aérea superior, notou que os sinais de obstrução podem ser intermitentes e mais evidentes durante o sono e recomendou estudos do sono [96]. O PNDS francês da sequência de Robin propõe posição ventral, suporte nutricional, tubo nasofaríngeo ou ventilação não invasiva, labioglossopexia em equipas experientes e traqueostomia em caso de falha, e não recomenda a distração mandibular em França, salvo em disostoses mandibulofaciais major [82]. O Smith enumera, por ordem crescente de invasividade, posição prona, tubo nasofaríngeo, intubação nasoesofágica, adesão lábio-língua, distração mandibular e traqueostomia, e indica mortalidade descrita até 30%, superior nas formas sindrómicas; a obstrução pode agravar-se nos primeiros dois meses e a hipoxia pode ocorrer sem sinais clínicos evidentes [70]. O livro brasileiro recomenda nasofibroscopia obrigatória, intubação nasofaríngea perante cianose, apneia ou saturação ≤90% e palatoplastia a partir dos 12 meses, antes da descanulação nos traqueostomizados [87]. Num estudo britânico, as crianças com sequência de Robin sindrómica dependiam mais de dispositivos de via aérea (OR 2,02; IC 95% 1,13–3,64) [79].

7.8. Medidas preventivas e circunstâncias a evitar

A GeneReviews e o PNDS aconselham evitar desportos de contacto e de bola que possam causar descolamento traumático, e o PNDS recomenda óculos de proteção [4, 5]. Ambos referem que alguns médicos aconselham evitar atividades de alto impacto articular para atrasar a artropatia, mas que não há dados que o sustentem [4, 5]. O grupo inglês recomenda ponderar individualmente os benefícios sociais e de saúde do desporto face ao risco [7]. Nas colagenopatias tipo II com instabilidade cervical, devem evitar-se a hiperextensão e a hiperflexão cervicais e a coluna deve ser avaliada por imagem antes de anestesia geral; na síndrome de Stickler, a instabilidade atlantoaxial clinicamente relevante não está documentada [4, 35]. O estudo inglês sem prolapso mitral considerou desnecessária a profilaxia antibiótica pré-operatória sistemática [75].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Formas autossómicas dominantes (COL2A1, COL11A1, COL11A2)

A maioria dos doentes tem um progenitor afetado; a proporção de casos de novo é desconhecida [4]. Num caso aparentemente isolado, ambos os progenitores devem ser examinados (incluindo o vítreo) e, se a variante do probando for conhecida, testados [4, 7]. Se a variante não for encontrada em nenhum progenitor, com parentalidade biológica confirmada, há que considerar variante de novo ou mosaicismo germinativo, ou somático e germinativo, num progenitor que pode ser ligeiramente afetado; o teste em leucócitos pode não detetar o mosaicismo somático e não deteta o mosaicismo exclusivamente germinativo [4, 58, 97]. Por isso, o risco para irmãos de um probando com variante não detetada nos progenitores é ligeiramente superior ao da população geral, e o risco é de 50% se um progenitor for afetado [4]. Cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a variante, com expressividade variável e penetrância completa [4, 9]. Nas colagenopatias tipo II, as formas graves e ligeiras não coexistem habitualmente em familiares com a mesma variante [35]. A variabilidade intrafamiliar impede prever a gravidade do fenótipo de um filho a partir do fenótipo do progenitor [4, 9].

8.2. Formas autossómicas recessivas

Nas formas por COL9A1, COL9A2 ou COL9A3, os progenitores são presumivelmente heterozigóticos e assintomáticos; cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador [4]. Se apenas um progenitor tiver a variante, deve considerar-se uma variante de novo, mosaicismo parental, uma deleção não detetada pela sequenciação que simule homozigotia ou isodissomia uniparental [4]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios [4]. A consanguinidade deve fazer considerar uma forma recessiva [5]. A pseudodominância foi descrita numa família com LOXL3, em que o pai afetado e o filho eram homozigóticos [51]. Na forma recessiva por COL11A1, uma das variantes pode ser de novo e a outra herdada; o fenótipo de uma variante dominante de novo pode ser modificado por uma variante recessiva no outro alelo [7, 43]. O rastreio de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [4].

8.3. Familiares em risco e teste preditivo

Dada a expressão variável, todos os familiares em primeiro grau devem ser examinados e oferecer-se-lhes avaliação oftalmológica especializada [9]. A avaliação pode fazer-se por história, exame físico e avaliação oftalmológica, audiológica e radiológica, ou por teste da variante familiar; os familiares em quem o diagnóstico não possa ser excluído com segurança devem ser seguidos [4]. O teste preditivo permite orientar a profilaxia retiniana de forma mais eficaz [9]. Os adultos com face normal podem ter descolamentos assintomáticos, como o pai de dois lactentes afetados na coorte inglesa, que tinha descolamentos bilaterais não reconhecidos [7].

8.4. Opções reprodutivas

Identificada a variante, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; o Oxford refere que o diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível mas raramente pedido [4, 5, 9]. A ecografia às 19–20 semanas pode detetar fenda palatina, mas não exclui o diagnóstico [4]. O momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, e deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou portadores [4]. As diferenças de perspetiva entre profissionais e famílias quanto ao uso do diagnóstico pré-natal e pré-implantação devem ser respeitadas [4]. Nas colagenopatias tipo II, os filhos de casais em que ambos têm displasias esqueléticas dominantes podem ter dupla heterozigotia, com fenótipo diferente e mais grave [35]. Deve considerar-se o armazenamento de DNA nos probandos sem diagnóstico molecular [4].

8.5. Comunicação do diagnóstico

O PNDS francês recomenda uma consulta dedicada à comunicação do diagnóstico, com o clínico, o oftalmologista e o geneticista, apresentação das associações de doentes e informação sobre história natural, tratamentos, efeitos adversos e necessidade de seguimento regular, com destaque para a perda súbita de visão [5].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A prevalência é estimada entre 1:7.500 e 1:10.000; o Smith refere 1 em 7.500 a 1 em 9.000 recém-nascidos e uma revisão das colagenopatias tipo II cita uma incidência de cerca de 1:10.000 para todas as formas, valor que o trabalho do NIH sobre a coluna apresenta como semelhante à da síndrome de Marfan [9, 22, 35, 73]. Estas estimativas não derivam de estudos populacionais e a GeneReviews de 2023 considera a prevalência desconhecida [4]. O PNDS francês afirma que a síndrome é mais frequente nos Estados Unidos e na Europa e que é subdiagnosticada [5]. Os registos europeus de anomalias congénitas, que só captam os casos reconhecidos à nascença, indicam valores muito inferiores: a Orphanet regista prevalência à nascença de 1,0 por 100.000 na Europa (EUROCAT 2005–2012) e 0,65 por 100.000 em França, mantendo também o valor de 12,2 por 100.000 derivado da GeneReviews [10]. A diferença ilustra que os valores medem coisas diferentes (diagnóstico neonatal registado versus estimativa clínica global), e nenhum deve ser tomado como prevalência populacional validada. A forma recessiva tem cerca de 15 casos validados na Orphanet (classe de prevalência inferior a 1 por milhão) e cerca de 40 casos publicados, apenas quatro por LOXL3 antes da série de três irmãs de 2026; a forma ocular isolada tem 38 casos registados na Orphanet [8, 10, 11]. O serviço nacional inglês avaliou 1673 doentes de 785 famílias em dez anos e recebe cerca de 70 novos probandos por ano; em 2026 tinha mais de 2000 doentes registados [7, 78]. Quanto à distribuição por gene, o PNDS francês refere 80–90% de casos por COL2A1 e 10–20% por COL11A1, proporção também citada por MacLachlan e colaboradores na coorte norte-americana de Utah e da Clínica Mayo (32 doentes COL2A1 e 13 COL11A1) [5, 64].

A sequência de Robin tem prevalência à nascença de 1:5.600 nos Países Baixos (17,7 por 100.000) e de 1:14.000 na Dinamarca, com variação na literatura entre 1:3.900 e 1:122.400 consoante as definições [70, 98]; o PNDS francês indica 1:10.000 a 1:14.000 e o livro brasileiro 1:8.500 (intervalo 1:2.000–1:30.000) [82, 87]. A Orphanet regista, para a sequência isolada, valores entre 3,5 e 18,8 por 100.000 nascimentos em países europeus e na Austrália [10]. Cerca de um terço da população com fenda palatina pode classificar-se como sequência de Robin nos Países Baixos [98].

9.2. Dados populacionais e grupos fundadores

As séries publicadas provêm sobretudo do Reino Unido, dos Estados Unidos, da Europa continental e da Ásia Oriental [7, 34, 81, 99]. Uma revisão sistemática de 2020 reuniu 274 variantes de COL2A1 em 999 doentes de 466 famílias, das quais mais de metade eram truncantes; nos 107 doentes do leste asiático, as variantes truncantes associaram-se a fenótipos sistémicos mais ligeiros e as de splicing a fenótipos mais graves, e foram identificadas variantes recorrentes [99]. Na série multicêntrica coreana de 37 doentes geneticamente confirmados, 30 tinham variante em COL2A1 e 7 em COL11A1, e as variantes de splicing associaram-se a descolamento de retina em 71% [100]. As formas recessivas foram descritas sobretudo em famílias consanguíneas, incluindo de Marrocos, Turquia, Arábia Saudita e Iraque [29, 33, 49, 50, 53]. Não foram identificadas nas fontes consultadas variantes fundadoras de COL2A1 ou COL11A1 com frequência populacional definida.

No Brasil, uma série de um hospital com serviço de dismorfologia craniofacial, com 78 indivíduos de 21 famílias identificou 13 variantes de COL2A1 (9 novas), quase todas no domínio em tripla hélice, sem correlação genótipo-fenótipo consistente; a seleção por fenda palatina associada a sinais craniofaciais e oculares mostrou-se eficiente para identificar a síndrome [101]. Uma família brasileira com síndrome tipo 2 tinha a variante NM_001854.4:c.3168+1G>A em COL11A1, identificada por sequenciação do genoma, cuja coordenada genómica coincide com a obtida no VariantValidator [25, 102]. A série brasileira de cinco crianças com sequência de Robin e síndrome de Stickler descreveu o perfil cognitivo e comportamental referido na secção 3 [76]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos de Portugal; o livro brasileiro cita uma tese da Universidade de Lisboa sobre a sequência de Pierre Robin, que não foi consultada [87].

9.3. Populações especiais

Na criança pré-verbal, o descolamento de retina pode passar despercebido, o que justifica o exame sob anestesia quando necessário e a ênfase do Oxford na profilaxia neste grupo [7, 9]. A dupla deficiência sensorial (visual e auditiva) tem impacto no desenvolvimento e na escolaridade, e as crianças com hipoacusia congénita e miopia devem ser avaliadas para formas recessivas [5, 8, 61]. O PNDS francês prevê projetos de acolhimento individualizado, apoio escolar e medidas de compensação da deficiência visual [5]. Num estudo qualitativo de adultos noruegueses, os participantes descreveram dificuldades no trabalho, nas relações e na identidade, e necessidades não satisfeitas nos sistemas de saúde e de proteção social [103]. Não foram encontradas nas fontes consultadas recomendações específicas para a gravidez na síndrome de Stickler; a GeneReviews das colagenopatias tipo II recomenda avaliação obstétrica por especialista em displasias esqueléticas e cesariana em caso de bacia pequena, situação que se aplica sobretudo às formas graves [35].

9.4. Recursos

O PNDS francês indica a ERN-EYE como rede europeia para as doenças oculares raras, o centro de referência OPHTARA e a filière SENSGENE em França, e as associações AMAM e MyopiA [5]. A diretriz da sequência de Robin foi elaborada no âmbito da ERN CRANIO [20], e a ERN BOND é a rede europeia de doenças ósseas raras [21]. A GeneReviews lista a Stickler Involved People (Estados Unidos) e a Stickler Syndrome UK [4]; o Oxford refere ainda a Cleft Lip and Palate Association, a American Cleft Palate–Craniofacial Association e a Pierre Robin Network [69].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Descolamento de retina aos 8 anos com variante truncante de COL2A1

Al-Qahtani e colaboradores descreveram uma rapariga saudita de 8 anos, filha de pais não consanguíneos, que se apresentou na urgência oftalmológica com perda súbita de visão do olho direito com dois dias de evolução [104]. Tinha miopia elevada (−17,00 D no olho direito e −15,00 D no esquerdo) e hipoplasia do andar médio da face, sem fenda palatina, anomalia da úvula ou micrognatia evidentes; não referia queixas articulares nem auditivas, mas não foram realizadas audiometria formal, avaliação articular, radiografias esqueléticas nem ecocardiografia [104]. As três irmãs tinham miopia elevada e o pai, de baixa estatura e face plana, tinha um descolamento de retina operado na infância (heredograma na Figura 1) [104]. A acuidade visual corrigida era de 20/80 no olho direito e 20/20 no esquerdo; havia células pigmentadas no vítreo anterior (sinal de Shafer), vítreo com configuração membranosa em lâmina, descolamento de retina inferior por um buraco redondo com envolvimento macular parcial e sem descolamento posterior do vítreo, e, no olho esquerdo, fundo miópico com buracos periféricos (Figura 2: retinografia de campo amplo com o descolamento inferior e OCT com fóvea poupada) [104].

No dia seguinte, foi submetida a cerclagem escleral assistida por iluminação chandelier, com crioterapia, e o olho adelfo recebeu fotocoagulação laser profilática [104]. Aos quatro meses houve recidiva inferior por subindentação (deslocação anterior da banda), sem vitreorretinopatia proliferativa, corrigida por revisão com nova crioterapia e explante de esponja; três anos depois, a retina mantinha-se aplicada e a acuidade era de 20/30 [104]. A sequenciação clínica do exoma identificou a variante heterozigótica COL2A1 c.3642delT, p.(Gly1215Alafs*12), no exão 51, confirmada por Sanger, presente no pai e ausente na mãe, e classificada pelos autores como patogénica (PVS1, PM2, PP1) (Figura 3) [104]. Em nomenclatura normalizada, a variante corresponde a NM_001844.5:c.3642del, NP_001835.3:p.(Gly1215AlafsTer12), NC_000012.12:g.47975561del (VariantValidator), registada no ClinVar como patogénica (VCV000635549) [25, 105].

O caso ilustra vários pontos: a ausência de fenda e de sinais sistémicos evidentes não exclui a síndrome; a história familiar de descolamento na infância e a miopia elevada são sinais de alerta; a fenotipagem do vítreo apoia o diagnóstico; e a variante truncante é compatível com o mecanismo de haploinsuficiência do tipo 1 [4, 104]. A escolha da cerclagem sem vitrectomia e o laser profilático no olho adelfo foram decisões dos autores neste contexto anatómico e não constituem recomendação de rotina; algumas afirmações gerais da discussão desse artigo, como a de que a maioria das variantes de COL2A1 seria substituição de glicina, não correspondem ao que a GeneReviews descreve para a síndrome de Stickler, em que predominam as variantes de perda de função [4, 104]. A avaliação incompleta (audição, esqueleto, irmãs não testadas) limita a caracterização sistémica.

10.2. Casos da coorte nacional inglesa

Na série de casos do serviço nacional inglês, um rapaz nascido com fenda palatina, sem história familiar, teve aos 3 anos miopia astigmática elevada bilateral (−11,00/−3,50 × 180), foi informado de que o risco de descolamento era «baixo» e, seis meses depois, apresentou um descolamento inoperável por rasgadura gigante que evoluiu para phthisis bulbi [7]. Aos 6 anos, o painel dos seis genes conhecidos foi negativo; um exame sob anestesia revelou anomalia membranosa tipo 1 e uma rasgadura gigante de 90° no outro olho, tratada com crioterapia profilática de 360°, e a sequenciação completa do COL2A1 identificou a variante intrónica profunda c.2194-101G>T, cujo efeito sobre o splicing foi demonstrado por minigene (Figura 4) [7]. A descrição é válida no transcrito MANE NM_001844.5 (NC_000012.12:g.47982710C>A), embora o artigo não indique o transcrito usado [25]. Noutro caso, dois irmãos com sequência de Pierre Robin, miopia congénita e hipoacusia profunda tinham uma variante de alteração do quadro de leitura no exão 13 de COL11A1 e a variante intrónica c.991-24A>G, que criava um local aceitador alternativo do exão 9 e só seria patogénica nos tecidos que expressam esse exão [7]. Os fenótipos do vítreo que orientaram estes diagnósticos estão ilustrados na Figura 2 do mesmo artigo (esquema e biomicroscopia do vítreo membranoso e em contas) [7].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

As fontes consultadas não descrevem redução da esperança de vida, e o prognóstico depende sobretudo da visão, da audição e da função articular [2, 4]. O risco de cegueira é a principal ameaça: no inquérito de 2001, 4% referiam cegueira, e na revisão sistemática de Boysen 6% estavam cegos e 10% tinham perdido a visão de um olho [59, 62]. O grupo inglês estima que até 30% dos doentes sofrem perda visual evitável em pelo menos um olho [78]. A cirurgia do descolamento tem sucesso anatómico final elevado, mas com várias intervenções e resultados visuais limitados, sobretudo em crianças e na presença de vitreorretinopatia proliferativa [12, 94]. Na série de Cambridge, nenhum doente com profilaxia bilateral teve descolamento bilateral, e uma doente tratada aos 12 anos manteve visão estável durante 38 anos [7, 65]. A hipoacusia do tipo 1 é habitualmente ligeira e não mais progressiva do que a presbiacusia, enquanto as dos tipos 2, 3 e recessivos são mais graves e, nas formas recessivas, possivelmente progressivas [23, 57]. A artropatia evolui com a idade e pode exigir artroplastia na quarta ou quinta década [4, 7]. Numa série brasileira, a sequência de Robin associada a Stickler teve bom prognóstico cognitivo, e o PNDS francês da sequência de Robin considera o prognóstico intelectual normal na sequência isolada ou associada a doença óssea, desde que a hipoxia seja evitada [76, 82]. Na sequência de Robin, a mortalidade descrita atinge 30% em algumas séries e é superior nas formas sindrómicas [70].

11.2. Vigilância

A vigilância deve ser mantida ao longo da vida, porque o descolamento pode ocorrer em qualquer idade, inclusive em adultos, e os familiares em risco sem exclusão diagnóstica devem ser seguidos [4, 7, 9]. O doente deve conhecer os sintomas de descolamento posterior do vítreo e de descolamento de retina (incluindo a perda súbita de visão) e ter acesso rápido a avaliação [5, 8]. Na transição para a idade adulta, o PNDS prevê a passagem da ortopedia pediátrica para a reumatologia e a orientação escolar e profissional adaptada às capacidades visuais [5].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Stickler é uma colagenopatia da fibrila II/XI/IX que se manifesta no vítreo, no ouvido interno e na cartilagem. Cerca de 80% dos casos devem-se a variantes de perda de função de COL2A1, com haploinsuficiência, vítreo membranoso e o risco de descolamento de retina mais elevado; cerca de 20% a variantes dominantes-negativas de COL11A1, com vítreo em contas e hipoacusia mais marcada; e uma minoria a COL11A2 (forma não ocular, equivalente à OSMED dominante) ou a formas recessivas por COL9A1, COL9A2, COL9A3, COL11A1 (exão 9) e genes não colagénicos [4, 8, 24]. O diagnóstico assenta na combinação de miopia congénita, anomalia do vítreo, fenda palatina ou sequência de Robin, hipoacusia e displasia espondiloepifisária ligeira, confirmada por painel multigénico; um resultado negativo não exclui o diagnóstico, e as variantes intrónicas profundas e o mosaicismo exigem métodos complementares [4, 5, 7].

A sequência de Robin é a principal porta de entrada neonatal, e a síndrome de Stickler é a causa sindrómica mais frequente, pelo que a diretriz europeia recomenda incluir pelo menos um painel para esta síndrome no estudo genético destes recém-nascidos [20, 79]. A gestão é multidisciplinar e sem terapêutica dirigida autorizada. A prevenção do descolamento por crioterapia de 360° ou laser é apoiada por séries retrospetivas e metanálises com reduções relativas do risco de cerca de três a dez vezes nas razões de risco publicadas, incluindo, desde setembro de 2026, uma série de 197 doentes tipo 2; não existe ensaio aleatorizado, o único ensaio aleatorizado registado foi retirado e decorre agora um estudo prospetivo de braço único nos EUA [13–15, 18, 67]. As fontes divergem quanto à força da recomendação: o grupo de Cambridge e a GeneReviews recomendam a profilaxia, enquanto o PNDS francês considera a evidência insuficiente para uma recomendação consensual e privilegia a prevenção do olho adelfo [4, 5, 12]. O aconselhamento genético deve considerar o mosaicismo parental nas formas dominantes aparentemente de novo e a consanguinidade nas formas recessivas, e a avaliação de todos os familiares em primeiro grau permite identificar adultos e crianças com risco ocular não reconhecido [4, 7, 9].

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