Síndrome STAR (CCNQ/FAM58A)

Síndrome malformativa ligada ao X dominante, descrita apenas no sexo feminino, definida pela associação de sindactilia dos dedos dos pés, telecanto, malformações anogenitais e malformações renais, causada por perda de função do gene CCNQ (antes FAM58A), que codifica a ciclina M, subunidade ativadora da cinase CDK10.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição fundadora

Em 1996, Green, Sandford e Davison descreveram no Journal of Medical Genetics uma mãe e uma filha com uma combinação de anomalias anais, renais, genitais e dos pés que não correspondia a nenhuma síndrome conhecida [29]. A mãe nascera com estenose anal e fístula retovaginal, clitoromegalia marcada, rim pélvico direito, hidronefrose esquerda, nariz estreito, comunicação interventricular assintomática e sindactilia dos dedos 3 a 5 do pé esquerdo e 4 e 5 do pé direito; a filha tinha estenose anal sem fístula, clitoromegalia, rim pélvico solitário e sindactilia dos dedos 3 a 5 à esquerda e 2 a 5 à direita [3]. As duas tinham baixa estatura e uma fácies invulgar [29]. Os autores interpretaram a transmissão como autossómica dominante e chamaram a atenção para a necessidade de distinguir o quadro da síndrome de Townes-Brocks; a revisão posterior do OMIM considera a mesma genealogia compatível com herança ligada ao X [3, 29].

1.2. Definição da síndrome e identificação do gene

Doze anos depois, Unger e colaboradores reuniram quatro raparigas sem parentesco com a mesma constelação de dismorfia facial e malformações e verificaram que correspondia à família de Green [15]. A sindactilia dos dedos dos pés, o telecanto e as malformações anogenitais e renais estavam presentes em todas, e as iniciais destes quatro elementos deram o nome de síndrome STAR [15]. Os sinais cardinais foram definidos como uma fácies característica, com telecanto aparente e ponta nasal larga e tripartida, sindactilia variável dos dedos 2 a 5 dos pés, lábios vulvares hipoplásicos, atresia anal e malformações urogenitais, com intelecto normal [3]. Pela sobreposição clínica com as síndromes de Townes-Brocks, de Okihiro e de Feingold, foram primeiro estudados os genes SALL1, SALL4 e MYCN, sem variantes patogénicas [3]. A hibridização genómica comparativa em microarray (array CGH) da doente mais grave revelou uma deleção heterozigótica em Xq28 que removia os exões 1 e 2 de um gene então sem função conhecida, FAM58A; uma segunda doente tinha outra deleção de novo do mesmo gene, e as restantes duas doentes e o par mãe-filha de Green tinham variantes pontuais [3, 7].

1.3. Da proteína órfã à ciclina M

Em 2013, Guen e colaboradores demonstraram que o produto de FAM58A é a ciclina ativadora da CDK10, uma cinase dependente de ciclinas (CDK) que até então não tinha subunidade reguladora conhecida, e designaram-na ciclina M [30]. As formas mutantes da ciclina M associadas à síndrome não se ligavam à CDK10, e o complexo CDK10/ciclina M fosforilava o fator de transcrição ETS2 e promovia a sua degradação no proteassoma; as células de uma doente tinham níveis aumentados de ETS2 [30]. Em 2016, o mesmo grupo mostrou que o défice do complexo alonga os cílios primários e encontrou cílios alongados numa biópsia renal de uma doente, o que levou a propor a síndrome STAR como ciliopatia [31].

1.4. Nomenclatura atual e definição da entidade

O símbolo aprovado do gene é hoje CCNQ (ciclina Q); FAM58A e CycM são designações anteriores que persistem na literatura clínica até 2017 [2, 7]. Os nomes ciclina M e ciclina Q referem-se à mesma proteína: o primeiro foi usado pelo grupo que identificou a função, o segundo corresponde ao símbolo oficial [30, 32]. A síndrome STAR define-se como o quadro malformativo de sindactilia dos dedos dos pés, telecanto e malformações anogenitais e renais causado por variante heterozigótica de perda de função de CCNQ ou por deleção que o inclua, numa doente do sexo feminino [1, 3]. O OMIM regista um único fenótipo para o gene (#300707) [7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene CCNQ e a ciclina M

CCNQ situa-se em Xq28, na cadeia negativa, nas coordenadas GRCh38 X:153 587 925–153 599 139, cerca de 0,56 Mb centromérico de MECP2 [7]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) NM_152274.5 tem cinco exões e codifica uma proteína de 248 aminoácidos [8]. Na descrição de 2008, a região codificante media 642 pares de bases e a proteína 214 aminoácidos, uma anotação mais curta que explica a diferença de numeração das variantes históricas [7, 33]. A proteína contém um domínio de dobra «cyclin box», próprio das ciclinas que regulam o ciclo celular e a transcrição [7]. Em sequências expressas, o gene foi detetado em 27 de 48 tecidos adultos, entre os quais rim, cólon, colo do útero e útero, mas não no coração [7]. Existem homólogos no cromossoma X do chimpanzé e do cão, mas não foram encontrados homólogos verdadeiros no ratinho nem no rato, o que limita os modelos murinos [7].

2.2. O complexo CDK10/ciclina M e os seus substratos

A ciclina M liga-se à CDK10 e forma um heterodímero com atividade de cinase [30]. Os substratos descritos incluem o fator de transcrição ETS2, cuja degradação proteassómica o complexo promove, a cinase PKN2, fosforilada nas treoninas 121 e 124 do domínio de ligação a RhoA, e, in vitro, o domínio carboxiterminal da ARN polimerase II, c-MYC e RB1 [30–32]. Num rastreio em células HEK com uma cinase sensível a análogos foram identificados 89 locais de fosforilação em 66 proteínas ligadas ao ciclo celular, à tradução, à resposta ao stress e à transcrição, o que coloca a CDK10 numa posição intermédia entre as CDK do ciclo celular e as transcricionais [32]. Unger e colaboradores mostraram também, por coimunoprecipitação, que a ciclina M interage com SALL1 mas não com SALL4, e que a redução da sua expressão por interferência de ARN diminui a proliferação de células HEK293 [7]. A função desta interação com a proteína da síndrome de Townes-Brocks continua desconhecida [5].

2.3. Do défice enzimático ao fenótipo

As variantes da síndrome STAR são de perda de função: deleções de exões ou do gene inteiro, variantes de local de splicing e variantes que alteram o quadro de leitura [5]. A ausência de ciclina M aumenta os níveis de ETS2, e os ratinhos transgénicos que sobre-expressam Ets2 têm defeitos cranianos e esqueléticos, o que sugere que parte da morfologia da síndrome resulte desse excesso [5]. A segunda via proposta é a ciliar: o défice de CDK10 ou de ciclina M desorganiza a rede de actina por perda da fosforilação de PKN2 e da estabilização de RhoA, e favorece a montagem e o alongamento dos cílios primários; a expressão forçada de RhoA reverte este efeito [31]. Na biópsia renal de uma doente foram observados túbulos dilatados e cílios alongados [31]. As anomalias renais, retinianas e digitais, frequentes nas ciliopatias, sustentam a hipótese, que permanece apoiada sobretudo em modelos celulares [5].

2.4. Herança ligada ao X dominante, inativação do X e sexo masculino

A síndrome STAR transmite-se como carácter ligado ao X dominante, e todos os doentes publicados são do sexo feminino [9, 11]. Unger e colaboradores encontraram enviesamento completo ou quase completo da inativação do X em todas as doentes estudadas, e Boone e colaboradores confirmaram enviesamento completo numa sétima doente [9]. A interpretação proposta é que as células em que o X com a variante permanece ativo têm desvantagem proliferativa durante o desenvolvimento, de acordo com a redução da proliferação observada in vitro [5, 9]. A ausência de homens afetados e esta seleção celular levam os autores a considerar provável a letalidade do sexo masculino, mas não existe demonstração direta, como perdas fetais masculinas documentadas, nas fontes consultadas [5, 9, 13]. O enviesamento da inativação do X não explica por si só a gravidade variável: doentes com variantes semelhantes diferem em extensão das malformações, e mães portadoras podem ter só sindactilia [10, 16].

2.5. Espetro de variantes e normalização

Os registos do ClinVar para CCNQ consultados em 31 de outubro de 2026 eram 342, com 75 classificados como patogénicos e 4 como provavelmente patogénicos [34]. A maioria desses registos patogénicos são variações grandes do número de cópias do braço longo do X, como deleções terminais de Xq ou duplicações de Xq28 que incluem MECP2, classificadas pela doença do gene vizinho e não pela síndrome STAR [34]. As variantes descritas em doentes com a síndrome foram normalizadas no VariantValidator e no ClinVar sobre o transcrito NM_152274.5; as designações de 2008 assentam numa anotação anterior, deslocada 102 nucleótidos (34 codões), e o VariantValidator recusa-as no transcrito atual [34, 35].

No ClinVar há ainda NM_152274.5:c.655C>T p.(Gln219Ter), patogénica, e NM_152274.5:c.193_196dup p.(Ala66GlyfsTer4), provavelmente patogénica, submetidas sem fenótipo detalhado [34]. As variantes truncantes situadas no fim da região codificante merecem nota. A c.651G>A p.(Trp217Ter) suprime os últimos 32 aminoácidos e não deve sofrer degradação do ARN mensageiro mediada por codões sem sentido; in vitro, a ciclina truncada forma heterodímero com a CDK10 e conserva cerca de 40% da atividade de cinase, mas em células humanas é parcialmente degradada no proteassoma, o que aponta para perda parcial de função [33]. As variantes c.535del e c.502_518delinsA alteram o quadro de leitura e prolongam a proteína com uma cauda carboxiterminal anómala; na segunda, os autores descreveram expressão reduzida da ciclina M e, inesperadamente, maior afinidade do complexo mutante para a CDK10 [11, 14]. Não há variantes fundadoras descritas.

2.6. Deleções contíguas e fenótipos alargados

Cerca de metade das doentes da série inicial tinha deleções, e outras deleções, desde um único exão até 150 kb, foram encontradas depois [3, 9, 13]. Grande parte dos sinais adicionais, incluindo os da única forma letal descrita, ocorreu em doentes com deleções que ultrapassam CCNQ, e suspeita-se que a perda de genes vizinhos contribua para o fenótipo alargado [5]. A doente de Bedeschi e colaboradores, com deleção de 130 kb em Xq28, tinha fenda labiopalatina, onfalocelo e malformações cerebrais e morreu às 6 semanas de insuficiência respiratória, quadro que os autores designaram «STAR plus» [4]. Na doente de Li e colaboradores, a deleção de 150 kb abrangia seis genes e os autores admitiram que a retinopatia pudesse dever-se a um gene contíguo, embora nenhum dos outros cinco tivesse associação ocular conhecida [13]. As deleções maiores de Xq que se estendem até MECP2 ou outros genes de Xq28 fazem parte de outras entidades e não se classificam como síndrome STAR isolada [34].

2.7. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e mosaicismo

O número de doentes não permite correlações genótipo-fenótipo estatísticas. A expressividade é variável dentro das famílias: na família de Boczek, mãe, filha e meia-irmã materna partilhavam a variante e diferiam na gravidade, e nas gémeas de Che uma tinha doença renal terminal e a outra um fenótipo mais ligeiro [14, 16]. Nas famílias com mosaicismo materno, a mãe tinha só sindactilia 4–5 bilateral com cerca de 50% de células com a deleção, ou era assintomática [10, 14]. Até 2020 estavam descritos quatro pares mãe-filha; as restantes variantes eram esporádicas [5]. Uma portadora pode, assim, ter manifestações mínimas, o que não permite falar de penetrância incompleta sem exame dirigido dos pés, do períneo e dos rins.

2.8. Doença relacionada: síndrome de Al Kaissi (CDK10)

As variantes bialélicas de perda de função de CDK10 (OMIM gene 603464) causam a síndrome de Al Kaissi (OMIM 617694), autossómica recessiva [5, 33]. Windpassinger e colaboradores descreveram nove doentes de cinco famílias com atraso de crescimento grave, malformações da coluna, dismorfia facial e atraso do desenvolvimento, e ratinhos sem Cdk10 que morriam após o nascimento com atraso de crescimento, defeitos esqueléticos e alterações renais e pulmonares [6]. Uma doente homozigótica para NM_052988.5:c.870_871del p.(Trp291AlafsTer18) em CDK10 tinha agenesia do corpo caloso, surdez neurossensorial, retinite pigmentosa, anomalias vertebrais, canal arterial patente e dismorfia facial reminiscente da síndrome STAR [26]. Esta variante foi encontrada em 36 de cerca de 141 000 genomas do gnomAD, quase todos de ascendência judaica asquenaze, com frequência de portadores de cerca de 1 em 290 nessa comunidade [5]. As diferenças entre as duas síndromes, com défice intelectual e atraso de crescimento grave só na de Al Kaissi, sugerem funções de cada subunidade fora do complexo ou compensação por outras ciclinas [5].

O gene CDK10 situa-se em 16q24.3, na cadeia positiva, e o transcrito MANE Select NM_052988.5 tem 13 exões e codifica a isoforma de 360 aminoácidos (NP_443714.3) [6, 36]. Estão descritos quatro transcritos alternativos, que diferem nas regiões não traduzidas e no exão 11; além da isoforma completa, só a isoforma de 272 aminoácidos (NM_052987.3) parece funcional, mas não tem o domínio de ligação ao ATP e deverá ser cataliticamente inativa [6]. A CDK10 foi durante anos uma cinase «órfã», clonada pela homologia com a CDK1, até a identificação da ciclina M como subunidade ativadora; o complexo fosforila o ETS2 e a PKN2 [6, 30, 31]. Antes da síndrome, o locus tinha sido associado à estatura num estudo de associação genómica em chineses Han, e o silenciamento de cdk10 no peixe-zebra comprometia a neurogénese [6].

A tabela seguinte reúne as variantes publicadas, normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE; todas as variantes de nucleótido único e pequenas deleções conferem com a numeração original dos autores, que usaram NM_052988.4 ou NM_052988.5 [35].

O mecanismo é a perda de função. Nas famílias de Windpassinger, os fibroblastos das doentes tinham menos ARN mensageiro de CDK10, o que é compatível com degradação mediada por codões sem sentido, e níveis aumentados de ETS2, substrato que a CDK10 fosforila e envia para degradação [6]. A proliferação destes fibroblastos e dos fibroblastos embrionários de ratinho sem Cdk10 era normal, o que levou os autores a atribuir o atraso de crescimento a defeitos do desenvolvimento e não a uma necessidade celular autónoma da cinase para a divisão [6]. A variante c.870_871del, situada no exão 11, escapa à degradação do ARN e permitiria a tradução de uma proteína de 307 aminoácidos sem o sinal bipartido de localização nuclear; in vitro, essa CDK10 forma heterodímero com a ciclina M mas tem atividade inferior a 20% da normal, indistinguível da de uma cinase sem atividade catalítica, e nas células humanas é degradada de forma acentuada no proteassoma [33]. Os autores concluíram que a doente de Al Kaissi tem perda total da atividade do complexo, ao passo que as doentes STAR com a variante c.651G>A p.(Trp217Ter) em CCNQ conservam atividade parcial [33].

O modelo murino reproduz parte do fenótipo. Os ratinhos com deleção dos exões 2 a 8 de Cdk10 nasciam em menos de 6% do esperado, apesar de estarem presentes na proporção mendeliana ao dia embrionário 17,5, e quase nenhum sobrevivia ao primeiro dia; tinham atraso de crescimento, bifidez do atlas ou do áxis, ausência de apófise odontoide mineralizada, redução da matriz mineralizada do crânio e dos ossos longos, tubulonefrose com 30% a 50% dos túbulos degenerados ou necróticos e atelectasia pulmonar [6]. A análise do transcriptoma de oito tecidos encontrou 609 genes com expressão alterada em pelo menos dois tecidos, cerca de um terço ligados ao metabolismo, sobretudo dos lípidos (por exemplo, HMGCS2, LIPA e LIPJ), e a deleção do gene em ratinhos adultos não tinha efeito aparente, o que situa a necessidade da CDK10 no desenvolvimento [6]. Num modelo com deleção restrita aos osteoblastos, a perda de Cdk10 reduziu a proliferação dos osteoblastos, a formação óssea e a expressão de osteocalcina (Bglap), com osteoporose trabecular e cortical sem alteração dos osteoclastos [39].

O papel dos cílios primários permanece por esclarecer. Os fibroblastos embrionários de ratinho sem Cdk10 formavam cílios mais longos, como as células com silenciamento de CDK10 ou de CCNQ, e os fibroblastos das doentes de Windpassinger tinham expressão alterada de genes ciliares (BBS4, CEP290 e RPGRIP1L) [6, 31]. Os fibroblastos da doente asquenaze, pelo contrário, formavam menos cílios e mais curtos, embora a microscopia eletrónica dos cílios nasais e o óxido nítrico exalado fossem normais [26]. A retinite pigmentosa, a surdez neurossensorial e a agenesia do corpo caloso dessa doente sustentam a classificação como ciliopatia, mas a direção do defeito ciliar difere entre modelos e o número de doentes estudados é pequeno [5, 26]. A semelhança com a síndrome STAR é parcial: na comparação de Windpassinger, as malformações da coluna, o atraso do desenvolvimento e o défice intelectual são próprios da síndrome de Al Kaissi, o atraso de crescimento é mais grave, e a sindactilia dos pés e as malformações anogenitais e renais são raras [6]. As hipóteses apresentadas para esta diferença são a natureza diferente das variantes e a existência de outros parceiros da CDK10 além da ciclina M [5, 6].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. O que medem as séries publicadas

Não existe coorte da síndrome STAR: o conhecimento clínico resulta de relatos de casos e de famílias publicados entre 1996 e 2025. O número acumulado de doentes varia com a data e com o critério de cada autor: Boczek e colaboradores apresentaram em 2017 as doentes 11 a 13, Robert e colaboradores contavam 12 doentes em 2021, Li e colaboradores 15 em 2022, e Zgheib e colaboradores consideraram a sua doente de 2025 o 19.º caso, após 18 doentes do sexo feminino [11, 13, 16, 33]. As frequências agregadas do GeneGuidance, importadas de uma curadoria anterior, classificam como frequentes (30–79%) a sindactilia dos dedos dos pés, a atresia anal, a clinodactilia do 5.º dedo, a baixa estatura, a hipoplasia dos lábios, o refluxo vesicoureteral e uma orelha descaída, e como ocasionais (5–29%) a insuficiência renal, o rim em ferradura, o rim ectópico e a agenesia renal; com menos de 20 doentes, estas percentagens descrevem o conjunto publicado e não a população afetada [2]. A tabela seguinte reúne os doentes com descrição acessível nas fontes consultadas.

3.2. Pés e mãos

A sindactilia cutânea dos dedos dos pés é constante e envolve de forma variável os dedos 2 a 5, muitas vezes de forma assimétrica: na família de Green, 3–5 de um lado e 4–5 ou 2–5 do outro [3]. Na doente de Zgheib, as radiografias mostraram sindactilia pós-axial bilateral dos dedos 2 a 5, agenesia do 3.º metatársico e polidactilia proximal e distal do 4.º raio à direita, sinal que não tinha sido descrito [11]. A sindactilia das mãos é menos comum (dedos 4 e 5 de uma mão na mesma doente), e a clinodactilia do 5.º dedo, a displasia da unha do 5.º dedo, as pregas palmares únicas e a persistência das almofadas digitais fetais foram descritas [3, 11]. O pé boto bilateral e uma displasia do tornozelo em «bola e taça» surgiram em doentes isoladas [3, 13].

3.3. Face

O telecanto, deslocamento lateral dos cantos internos e dos pontos lacrimais que se distingue do hipertelorismo verdadeiro por a distância interpupilar não estar aumentada, e a ponta nasal larga e tripartida formam o padrão facial [1, 3, 41]. A raiz nasal pode ser deprimida ou plana, e as orelhas de implantação baixa, com hélix superior enrolado ou descaídas [2, 3, 11]. Na família de Green a mãe tinha nariz estreito, o que mostra variação dentro da mesma família [3]. A fenda labiopalatina só foi descrita na forma com deleção alargada [4].

3.4. Região anorretal e aparelho genital

A malformação anorretal é um dos critérios que dão o nome à síndrome e vai da estenose anal ao ânus imperfurado, com ânus anteriorizado, fístula retovaginal ou anovaginal e, no extremo, cloaca comum [3, 9, 13]. A clitoromegalia é frequente e pode configurar genitais ambíguos ao nascer; a hipoplasia dos lábios faz parte da definição de Unger [3, 9]. O seio urogenital e o útero bicórneo foram descritos [3, 12]. Num grupo de 45 recém-nascidos com malformação anorretal tratados em Palermo entre 2009 e 2020, uma rapariga tinha uma deleção de Xq28 que inativava o gene, e os autores concluíram que a síndrome deve fazer parte do diagnóstico diferencial nas raparigas com malformação anorretal [40]. A mesma conclusão consta do título de um relato de 2015 [42].

3.5. Rim e vias urinárias

As malformações renais incluem rim pélvico solitário ou ectópico, rim em ferradura, agenesia, hipoplasia unilateral ou bilateral e hidronefrose, e o refluxo vesicoureteral é frequente [2, 3, 12]. A doença renal crónica pode surgir na infância ou na idade adulta: uma das gémeas de Che evoluiu para doença renal em fase terminal, a mulher de Lefroy tinha função renal diminuída aos 19 anos, e a mãe de Orge soube do rim hipoplásico só aos 19 anos [3, 12, 14]. A pielonefrite aguda aos 3 meses por refluxo de grau 2 da doente de Zgheib ilustra a complicação infeciosa precoce [11]. Che e colaboradores chamam à síndrome «ciliopatia renal» ligada ao X [14].

3.6. Coluna e sistema nervoso central

A medula presa foi descrita nas três doentes da família de Boczek, que a propuseram como parte do fenótipo, e na doente de Li, operada aos 3 meses [13, 16, 33]. A siringomielia ocorreu na doente 1 de Unger e na doente de Zgheib, e a ventriculomegalia ou a hidrocefalia sem necessidade de derivação em duas doentes [7, 11, 13]. As anomalias vertebrais incluem fusões vertebrais, arco posterior bífido de C2, espinha bífida oculta sagrada e escoliose, e a fosseta sagrada é frequente nas descrições recentes [3, 9, 11, 14]. A epilepsia foi registada numa doente com deleção [7]. Bexiga e intestino neurogénicos levaram a ileostomia e revisões cirúrgicas aos 4 anos na doente de Li [13].

3.7. Olho

O atingimento ocular é variado. Além do telecanto, foram descritos coloboma da pálpebra inferior, ptose congénita, proeminências mediais das pálpebras superiores com madarose, anomalia de Duane bilateral e esotropia acomodativa [3, 12, 13]. No segmento anterior, a filha do par de Orge tinha sinéquias anteriores periféricas sem glaucoma aos 6 meses [12, 13]. No segmento posterior, Orge e colaboradores descreveram atrofia peripapilar, drusas maculares moles e, na filha, hipoplasia do nervo ótico; Unger relatou miopia de −5 dioptrias com retina distrófica e hipoplasia macular [12, 13]. Li e colaboradores documentaram por imagem multimodal hipoplasia foveal, atrofia da retina externa com disrupção da zona elipsoide e alterações periféricas do epitélio pigmentado em padrão radial, sugestivas de degenerescência retiniana, sem saberem se é progressiva [13]. Os autores de 2016 concluíram que o exame oftalmológico completo deve fazer parte da avaliação [12].

3.8. Audição

A surdez foi descrita no probando da família de Boczek, como surdez neurossensorial esquerda na doente de Li e na gémea mais grave de Che [13, 14, 16]. Boczek e colaboradores propuseram-na como sinal da síndrome [16].

3.9. Coração e outros órgãos

A cardiopatia congénita é ocasional: comunicação interventricular na mãe de Green, comunicação interauricular e interventricular na doente de Boone, cardiopatia não especificada na filha de Orge, comunicação interventricular e canal arterial com encerramento espontâneo na doente de Li, e foramen ovale patente mínimo na doente de Zgheib [3, 9, 11–13]. A má rotação intestinal, o mamilo acessório ou supranumerário, o hemangioma, a laxidez articular e o onfalocelo (na forma alargada) completam o espetro [4, 5, 11, 13, 33].

3.10. Crescimento e neurodesenvolvimento

Todas as doentes da série de Unger e Green tinham atraso de crescimento, e a baixa estatura foi notada na família fundadora [5, 29]. A síndrome não se associa a atraso do neurodesenvolvimento nem a défice intelectual: o intelecto era normal na série de 2008, o desenvolvimento era normal na mulher de Lefroy e o desenvolvimento psicomotor era normal aos 6 meses na doente de Zgheib [3, 11]. Atrasos ou défices cognitivos devem levar a procurar uma deleção alargada ou outra causa [5].

3.11. Forma letal e fenótipos alargados

A doente de Bedeschi, com deleção de 130 kb que incluía o gene, é a única forma letal publicada: fenda labiopalatina, onfalocelo e malformações cerebrais, com morte às 6 semanas por insuficiência respiratória [4]. A sua inclusão no espetro mostra que a gravidade das deleções depende dos genes contíguos [5].

3.12. Período pré-natal

Os achados pré-natais descritos são o oligoâmnios, em duas gravidezes (filha de Orge e doente de Li), e a dilatação pielocalicial unilateral às 37 semanas, não confirmada após o nascimento, na doente de Zgheib [11–13]. Numa gravidez, a equipa abordou a interrupção da gravidez a meio da gestação por prognóstico reservado, e a criança sobreviveu; a mãe relatou essa experiência numa revista de enfermagem neonatal, sem dados genéticos no resumo [43]. As malformações anorretais são diagnosticadas no pré-natal em menos de metade dos casos [18].

3.13. Síndrome de Al Kaissi: espectro clínico

A descrição de referência continua a ser a de Windpassinger e colaboradores, que reuniram, por intermédio do GeneMatcher, nove doentes (sete rapazes e duas raparigas) de cinco famílias da Tunísia, da Argélia, da Arábia Saudita e da Turquia, oito delas consanguíneas, examinados entre os 18 meses e os 9 anos [6]. A estatura média era de −3 desvios-padrão (−1,3 a −4,5), o peso médio de −3,1 desvios-padrão (−0,2 a −4,7) e o perímetro cefálico médio de −2,2 desvios-padrão, com um intervalo de −4,6 a +3 que inclui uma criança macrocéfala [6]. Todos tinham atraso do desenvolvimento, com idade média de aquisição da posição sentada aos 19 meses (11 a 30) e da marcha aos 33 meses (22 a 48), uma criança sem marcha, atraso acentuado da linguagem e défice intelectual moderado a grave [6].

A face partilhada tem forma triangular, mento pequeno e pontiagudo, orelhas de implantação baixa e em rotação posterior, raiz nasal deprimida ou larga com ponta nasal larga, telecanto (sete de nove) e pregas epicânticas (nove de nove); foram também descritos fendas palpebrais oblíquas para baixo, filtro longo e liso, palato ogival, macrodontia, nevus flammeus da glabela, eritema malar e estrabismo [6]. As mãos são pequenas, com clinodactilia do quinto dedo e prega palmar transversal única em alguns doentes; havia hiperlaxidez articular e pé plano, e uma fosseta sacrococcígea em cinco de sete doentes examinados [6].

As anomalias da coluna cervical são o sinal mais característico. No levantamento esquelético, todos os doentes estudados menos um tinham fenda do arco posterior do atlas e fusão parcial de C2 e C3; num doente havia também segmentação cervical gravemente anómala, noutro hemivértebra torácica de T4, ausência de fusão do arco anterior do atlas e dos arcos posteriores de S2 a S5 [6]. Os casos posteriores confirmaram o padrão: fusão de C5 e C6 numa rapariga chinesa, dissegmentação de C3 e C4 com cóccix rudimentar e seio dérmico na doente asquenaze, e malformações da coluna nos dois irmãos turcos [26, 27, 38]. A ressonância magnética mostrou hipoplasia do corpo caloso em três doentes da série original e agenesia quase completa com rarefação da substância branca na doente asquenaze [6, 26].

Os relatos posteriores alargaram o espetro. A doente asquenaze teve restrição do crescimento intrauterino, peso ao nascer de 1480 g (−3,7 desvios-padrão), insuficiência cardíaca por canal arterial patente operado aos 8 meses, paralisia das cordas vocais com traqueostomia, gastrojejunostomia por vómitos e má progressão ponderal, surdez neurossensorial bilateral, retinite pigmentosa com miopia elevada, ausência de linguagem expressiva, hiperatividade e fraqueza muscular com creatina cinase e histologia muscular normais, sem malformações anogenitais nem renais [26]. Um rapaz chinês de 6 anos tinha orelhas de implantação baixa e proeminentes, face triangular, atraso da linguagem e intelectual e comunicação interventricular [37]. A hidrocefalia foi descrita num rapaz de 4 anos e num feto de 20 semanas, com ventriculomegalia e alinhamento irregular da coluna, cuja gravidez foi interrompida [28, 44]. Os autores do estudo murino com deleção nos osteoblastos avaliaram uma família com variante de CDK10: dos oito indivíduos, dois tinham falecido e dois eram crianças; os três adultos estudados por densitometria tinham osteopenia, e uma pessoa de 73 anos tinha fraturas vertebrais de T9 a T11 e de L5 [39]. A zigosidade de cada indivíduo dessa família não é descrita no texto do artigo, o que impede separar o efeito da doença recessiva do de uma eventual heterozigotia.

Abreviaturas: DP, desvios-padrão; F, feminino; M, masculino; RCIU, restrição do crescimento intrauterino. Os traços em branco correspondem a dados não disponíveis nas partes dos artigos consultadas (para Beriwal e Sheikh, só o título e os dados bibliográficos).

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O Oxford Desk Reference resume a suspeita numa frase: pensar na síndrome STAR numa rapariga com sindactilia dos dedos dos pés associada a malformação renal e anogenital, por vezes com telecanto [45]. A apresentação típica é neonatal: uma recém-nascida com ânus imperfurado, estenose anal ou fístula, clitoromegalia e sindactilia dos pés, a quem a ecografia revela rim ectópico, hipoplásico ou ausente. As anomalias anais ocorrem em cerca de 4 por 10 000 nascimentos e dois terços acompanham-se de outras anomalias, pelo que a sindactilia dos pés e a fácies devem ser procuradas em todas as raparigas com malformação anorretal [45]. A apresentação tardia é possível: uma mulher com rim único ou hipoplásico, antecedentes de cirurgia anorretal e sindactilia dos pés, ou a mãe de uma criança afetada com sindactilia isolada, que pode ser portadora em mosaico [10, 12].

4.2. Sinais que orientam para outra entidade

A síndrome STAR é muito menos frequente que os seus diferenciais. Um rapaz com o mesmo quadro e o atingimento do polegar ou das orelhas externas orientam primeiro para a síndrome de Townes-Brocks; as anomalias do rádio e a fístula traqueoesofágica, sobretudo combinadas com hemivértebras e cardiopatia, para a associação VACTERL; o défice intelectual, para uma deleção alargada ou outra síndrome [3, 5, 45]. Estas orientações não são excludentes, e a doente de Zgheib foi estudada também para SALL1, SALL4 e MYCN [11].

4.3. Situações urgentes

As urgências do período neonatal são as da malformação anorretal: ausência de emissão de mecónio com obstrução intestinal, cloaca com hidrocolpos e uropatia obstrutiva, cardiopatia associada e infeção urinária em vias urinárias malformadas [18, 19]. A diretriz europeia pede o diagnóstico da malformação nas primeiras 24 a 48 horas de vida e a procura imediata de comorbilidades potencialmente letais, sobretudo cardíacas [18, 19]. Mais tarde, a infeção urinária febril numa criança com refluxo exige tratamento antibiótico parentérico imediato, e o agravamento da continência ou da função motora pode indicar medula presa [18, 20].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou molecular para a síndrome. A deteção depende do exame do recém-nascido e da avaliação das malformações anorretais [18].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios diagnósticos formais validados. A definição operacional continua a ser a de Unger e colaboradores: fácies com telecanto aparente e ponta nasal larga e tripartida, sindactilia variável dos dedos 2 a 5 dos pés, lábios hipoplásicos, atresia anal e malformações urogenitais, numa doente com intelecto normal [3]. Nos relatos publicados, todas as doentes partilham estes elementos, com expressividade variável, e o diagnóstico é confirmado pela alteração de CCNQ [11]. A ausência de um dos sinais não exclui a síndrome numa portadora com variante familiar, porque as mães portadoras podem ter só sindactilia [10].

5.2. Avaliação clínica e exames de orientação

A avaliação de uma rapariga com malformação anorretal segue os princípios gerais destas malformações. O Oxford Desk Reference aconselha uma genealogia de três gerações com perguntas sobre cirurgia neonatal e colostomia, antecedentes de diabetes materna, fotografia do ânus e dos genitais antes da cirurgia, exame do ouvido externo, do coração e dos membros, radiografias da coluna, sacro, pelve e tórax, ressonância magnética (RM) lombossagrada, ecografia renal e ecocardiograma, porque as anomalias urogenitais e cardiovasculares representam 49% e 27% das anomalias associadas [45]. A diretriz da ERN eUROGEN acrescenta a classificação do tipo de malformação pela classificação de Krickenbeck, a procura dirigida das anomalias da associação VACTERL, a ecografia urinária e do canal medular nas primeiras semanas, a avaliação dos genitais internos por cistovaginoscopia ou RM antes ou durante a reconstrução e a consulta de genética, fortemente recomendada quando existe pelo menos uma anomalia adicional [18]. Na síndrome STAR, o exame oftalmológico completo e a avaliação audiológica justificam-se pelos achados descritos [12, 13, 16].

5.3. Teste molecular: escolha e ordem

A síndrome resulta de variantes pontuais e de deleções em proporção semelhante: na série inicial, duas das quatro doentes índice tinham deleções e foram diagnosticadas por array CGH, e as deleções publicadas depois vão de um exão a 150 kb [3, 9, 13]. A estratégia deve, por isso, detetar as duas classes. Uma opção é a análise cromossómica por microarray, adequada às deleções de várias dezenas de kb ou maiores, seguida de sequenciação de CCNQ ou de um painel; a outra é o exoma ou o genoma com análise de variações do número de cópias [9, 11]. A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda fortemente considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou de segunda linha nas crianças com uma ou mais anomalias congénitas com início antes de 1 ano, pelo maior rendimento e pela possível relação custo-efetividade quando pedida cedo [17]. Numa base clínica de cerca de 17 000 exomas, 45 de 130 crianças com malformação anorretal sindrómica (34,6%) receberam diagnóstico definitivo ou provável; o rendimento foi de 26,8% nas que cumpriam critérios de VACTERL e de 44,1% nas restantes (p = 0,0437), e os autores recomendam o exoma em todas as malformações anorretais sindrómicas sem diagnóstico [46]. Na doença renal, as recomendações europeias de 2022 indicam que uma causa monogénica é encontrada em 10–15% das anomalias congénitas do rim e do trato urinário (CAKUT), mesmo com sequenciação massiva em paralelo, e que as variações do número de cópias exigem métodos dirigidos ou validados [47].

5.4. Limites dos testes

Um microarray de resolução clínica habitual pode não detetar uma deleção intragénica: a deleção de 8–10 kb com o exão 5 só foi identificada num array com sondas exónicas, e a série inicial recorreu também à PCR quantitativa (qPCR) [9, 15]. A sequenciação do exoma deteta as variantes pontuais e pequenas inserções e deleções, mas a deteção de deleções de um exão depende do algoritmo de chamada de variações do número de cópias e da cobertura; um exoma negativo não exclui a síndrome perante um fenótipo típico [47]. As variantes de splicing profundas, as inversões e os rearranjos equilibrados não foram descritos, e as fontes não permitem avaliar a sua frequência. Nos progenitores, o mosaicismo pode passar despercebido: a mãe de Lefroy tinha cerca de 50% de células com a deleção e a mãe das gémeas de Che era assintomática, e a deteção exige análise de sangue com sensibilidade suficiente ou de outros tecidos [10, 14]. A proporção de variantes detetáveis por cada método não se confunde com a sensibilidade clínica, que não foi estimada.

5.5. Relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene (CCNQ, com a menção do símbolo antigo FAM58A para facilitar a pesquisa bibliográfica), o transcrito e a versão (NM_152274.5), a designação HGVS (Human Genome Variation Society) nas formas c. e p., a zigosidade (heterozigotia), a origem quando conhecida, a classe segundo os critérios ACMG/AMP (Association for Molecular Pathology) e, nas deleções, as coordenadas, a versão do genoma e os genes incluídos [11, 13]. Zgheib e colaboradores classificaram a variante c.535del como patogénica pela combinação de PVS1 com força forte (alteração do quadro de leitura que gera uma proteína mais longa), PS2 (de novo) e PM2 (ausente do gnomAD) [11]. Nas deleções contíguas, a lista de genes incluídos orienta a avaliação de sinais adicionais [5, 13]. As variantes de significado incerto de CCNQ são numerosas no ClinVar (43 em outubro de 2026), e a segregação familiar, a origem de novo e a concordância fenotípica são os elementos que permitem reclassificá-las [34, 47].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Os sinais ecográficos são inespecíficos (oligoâmnios, dilatação das vias urinárias, malformação anorretal suspeita), e a síndrome não se diagnostica no pré-natal pelos sinais isolados [11–13, 18]. Com variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; as fontes consultadas não descrevem casos em que tenham sido usados. A interpretação de um resultado positivo num feto feminino não permite prever a gravidade, dada a variabilidade familiar [14, 16].

5.8. Síndrome de Al Kaissi: diagnóstico

Não há critérios clínicos formais. A suspeita assenta na combinação de baixa estatura grave de início pré-natal, défice intelectual, dismorfia facial com face triangular, telecanto e orelhas em rotação posterior, e anomalias da coluna cervical (fenda do arco posterior do atlas, fusão de C2–C3 ou de outros segmentos), que devem ser procuradas por radiografia ou ressonância da coluna em qualquer criança com este quadro [6, 38]. Os estudos endócrinos de rotina não distinguem a síndrome: na rapariga chinesa o pico de hormona de crescimento sob estimulação era de 10,61 ng/ml, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) de −1,2 desvios-padrão e o cariótipo 46,XX, e na doente asquenaze o estudo metabólico alargado era normal [26, 38].

O teste de primeira linha é o exoma ou o genoma, com análise de variações do número de cópias, porque duas das 12 famílias publicadas têm deleções de exões em homozigotia [6, 17, 37]. Na criança chinesa com deleção dos exões 1 e 2 em homozigotia, a sequenciação de baixa cobertura para variações do número de cópias foi normal e a deleção só foi identificada pela análise do exoma, com confirmação por PCR e PCR quantitativa [37]. No feto chinês, a primeira leitura do exoma não identificou variantes relevantes, e o diagnóstico só surgiu na reanálise dirigida dos dois alelos de CDK10, confirmada pela segregação nos progenitores e nos irmãos e por estudos funcionais [28]. Uma heterozigotia isolada numa criança com fenótipo sugestivo obriga a procurar um segundo alelo por análise de deleções e duplicações e, se necessário, por estudo do ARN, porque as variantes de splicing (NM_052988.5:c.608+1G>A, c.609-1G>A e c.933-2A>G) são frequentes no espetro [6, 28]. A pré-publicação de Xue classificou a variante missense NM_052988.5:c.663C>G p.(Asp221Glu) como de significado incerto, em heterozigotia composta com uma variante sem sentido; nessa família, a atribuição do diagnóstico assenta na concordância fenotípica e na segregação, sem estudo funcional [38].

O relatório deve indicar o transcrito NM_052988.5, as duas variantes com zigosidade, a fase (cis ou trans) confirmada nos progenitores e a classe ACMG/AMP [28, 35]. No diagnóstico pré-natal, a hidrocefalia, a ventriculomegalia e as anomalias da coluna são os achados descritos, sem especificidade [28]. Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico por biópsia das vilosidades coriónicas já foi usado numa gravidez seguinte, que revelou um feto portador heterozigótico [37].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Síndrome de Townes-Brocks

É o diferencial principal, discutido logo na descrição de 1996, e algumas doentes com síndrome STAR foram primeiro diagnosticadas como Townes-Brocks [5, 29]. As duas partilham a malformação anorretal, as anomalias renais e as anomalias dos pés; a Townes-Brocks distingue-se pelo atingimento do polegar (trifalângico, hipoplásico ou duplicado), pelas orelhas externas displásicas e pela transmissão autossómica dominante, que inclui homens afetados [3, 45]. A interação entre a ciclina M e a SALL1 sugere uma via de desenvolvimento comum, sem significado diagnóstico [5, 7]. O teste de SALL1 foi negativo nas doentes da série inicial e na doente de 2025 [3, 11].

6.3. Associação VACTERL e malformações anorretais sindrómicas

A associação VACTERL combina defeitos vertebrais, atresia anal, cardiopatia, fístula traqueoesofágica com atresia esofágica, anomalias renais e defeitos dos membros, com incidência de 1,6 por 10 000; o defeito dos membros é pré-axial e radial, e os membros inferiores não são afetados [45]. Na síndrome STAR, a anomalia dos membros é a sindactilia dos pés, e a fístula traqueoesofágica não foi descrita nas fontes consultadas. A VACTERL é um diagnóstico de exclusão, e o rendimento do exoma é menor nas crianças que cumprem os seus critérios (26,8%) do que nas restantes malformações anorretais sindrómicas (44,1%) [46].

6.4. Okihiro, Feingold e Al Kaissi

As síndromes de Okihiro e de Feingold foram estudadas por sobreposição com a STAR [3]. A síndrome de Feingold é o diferencial em que a sindactilia dos pés é mais parecida, com fusão típica dos dedos 2/3 e 4/5, mas acompanha-se de microcefalia, braquidactilia das mãos, fendas palpebrais curtas, dificuldades de aprendizagem e atresias digestivas, e afeta os dois sexos [49]. Na síndrome de Okihiro, a anomalia de Duane associa-se a defeitos do raio radial e do polegar e a ectopia renal cruzada [48]; a anomalia de Duane bilateral da doente de Lefroy mostra que o sinal ocular também ocorre na STAR [3]. A síndrome de Al Kaissi resulta da perda da outra subunidade do complexo CDK10/ciclina M, mas o atraso de crescimento grave, as malformações da coluna e o défice intelectual dominam o quadro, e a herança é autossómica recessiva [5, 6].

6.5. Outras causas de malformação anorretal

A síndrome de Opitz G/BBB, a síndrome de Currarino, a síndrome de Mabry, a regressão caudal e o complexo OEIS (onfalocelo, extrofia da cloaca, ânus imperfurado e defeitos da coluna) entram no diferencial geral das malformações anorretais [45]. No estudo de exoma de malformações anorretais sindrómicas, os diagnósticos incluíram variantes em ADNP, BBS1, CREBBP, EP300, FANCC, KDM6A, SETD2 e SMARCA4 [46]. Numa rapariga, a STAR distingue-se pela sindactilia dos pés, pela fácies e pela integridade cognitiva.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento dirigido ao défice de ciclina M, nem diretriz específica da síndrome STAR. A gestão é a de cada malformação e assenta nas diretrizes das malformações anorretais da ERN eUROGEN de 2025, desenvolvidas com peritos da ERNICA e da European Paediatric Surgeons' Association (EUPSA), nas diretrizes de urologia pediátrica da European Association of Urology (EAU) de 2026 e nas recomendações europeias de teste genético na doença renal [18–20, 47, 50]. As diretrizes da ERN eUROGEN resultaram da adaptação, pelo método ADAPTE, do padrão de qualidade neerlandês para as malformações anorretais de 2020, por um painel de 15 membros de 7 países com dois representantes de doentes; a rede reúne 56 prestadores de 20 países e cerca de 12 500 doentes por ano, e a maior parte das recomendações baseia-se em estudos retrospetivos, séries de casos ou opinião de peritos (grau D) [18]. A criança deve ser seguida numa equipa multidisciplinar com cirurgia pediátrica, urologia e nefrologia pediátricas, ginecologia, neurocirurgia, oftalmologia, audiologia e genética [18, 50].

7.2. Malformação anorretal: período neonatal e reconstrução

A recém-nascida deve ser referenciada a cirurgia pediátrica logo que a malformação é reconhecida, e nas primeiras 24 horas avaliam-se a emissão de mecónio, o tipo de malformação e as comorbilidades potencialmente letais, sobretudo a cardiopatia [19]. Sem emissão suficiente de mecónio, a conduta inicial inclui acesso venoso, sonda nasogástrica, pausa alimentar e antibióticos intravenosos, seguidos em regra de uma abordagem em três tempos: colostomia, reconstrução e encerramento do estoma [19]. A colostomia pode ser em ansa ou com bocas separadas, sem evidência que favoreça uma das técnicas, embora a ansa possa ter mais prolapso [19]. As malformações complexas, como a cloaca, devem ser tratadas num centro de referência [19]. A reconstrução deve ser feita no primeiro ano de vida se não houver contraindicação, e a técnica (anoplastia, anorretoplastia sagital anterior ou posterior, abaixamento laparoscópico) depende do tipo e da experiência local, sem superioridade demonstrada de nenhuma [19]. Antes da reconstrução, o tipo segundo a classificação de Krickenbeck e a anatomia devem estar caracterizados por colostograma distal de alta pressão, RM ou cistoscopia [18].

7.3. Malformação anorretal: pós-operatório e continência

O períneo e o neo-ânus são reavaliados até 3 semanas após a cirurgia, com calibração indolor [18]. As dilatações anais de rotina não são obrigatórias; quando feitas, não devem ser dolorosas nem prolongar-se além de 3 a 4 meses, e a estenose cutânea tardia pode tratar-se por dilatação sob anestesia ou por estricturoplastia [19]. O treino esfincteriano pode começar entre os 2 e os 5 anos, com um protocolo individual [19]. A obstipação com incontinência por extravasamento deve ser reconhecida pelos pais; a incontinência fecal trata-se com enemas, irrigação retal ou laxantes orais quando há obstipação, com irrigação anterógrada por estoma de Malone se a irrigação retal falhar e, como último recurso, estoma definitivo [19]. A pele perineal requer cuidados com banhos de assento, pomadas de óxido de zinco e cremes barreira [19]. Os medicamentos usados nesta gestão (laxantes, enemas) são de uso corrente, sem posologia específica da síndrome.

7.4. Rim e vias urinárias

A ecografia renal e vesical é feita nas primeiras semanas, e as crianças com problemas urológicos (infeções recorrentes, resíduo pós-miccional, função renal diminuída, ausência de micção espontânea, disfunção vesical) são referenciadas a urologia pediátrica; os estudos urodinâmicos reservam-se às crianças com sintomas de disfunção do trato urinário inferior [18]. Para o refluxo vesicoureteral, a EAU recomenda, entre outras medidas, a profilaxia antibiótica contínua inicial em todas as crianças sintomáticas diagnosticadas no primeiro ano de vida, independentemente do grau e das cicatrizes (recomendação fraca), e a vigilância sem profilaxia nos graus baixos sem sintomas (forte) [20]. Os agentes mais usados são o trimetoprim-sulfametoxazol, a amoxicilina e a nitrofurantoína, a um quarto ou metade da dose terapêutica; a infeção febril de escape trata-se de imediato por via parentérica (forte) [20]. A correção cirúrgica (reimplantação) ou endoscópica propõe-se perante infeções de escape frequentes (fraca), refluxo de alto grau persistente com reimplantação e graus baixos com endoscopia (forte), crianças com mais de 1 ano com alto grau e parênquima anormal (fraca) ou preferência dos pais (forte); nas crianças com lesão renal estabelecida, a abordagem deve ser multidisciplinar e mais agressiva (forte) [20]. A disfunção do trato urinário inferior deve ser procurada em todas as crianças e tratada primeiro, e os pais devem saber que irmãos e descendentes têm prevalência elevada de refluxo (forte) [20]. Esta última recomendação refere-se ao refluxo primário; na síndrome STAR, o risco dos irmãos depende da herança (secção 8). A doença renal crónica, descrita em fase terminal numa doente, segue o tratamento nefrológico habitual, incluindo diálise e transplante, sobre os quais as fontes da síndrome não trazem dados específicos [14].

7.5. Coluna e sistema nervoso

Todas as crianças com malformação anorretal devem ser rastreadas para disrafismo espinal, com ecografia do canal medular no primeiro mês de vida (mais tarde o fecho dos arcos vertebrais impede a avaliação) e radiografias da coluna e do sacro [18]. Perante sinais neurológicos ou anomalias vertebrais, sagradas ou do canal medular, a criança é observada por neurologia pediátrica e pode fazer RM antes dos 12 meses; o aparecimento ou o agravamento de sintomas (perda de continência, alteração sensitivo-motora) exige reavaliação por neurologia ou neurocirurgia [18]. A medula presa, descrita em pelo menos quatro doentes, foi libertada aos 3 meses na doente de Li [13, 16]. A siringomielia e a hidrocefalia descritas não necessitaram de derivação nos relatos [11, 13].

7.6. Aparelho genital e ginecologia

Os genitais externos e, sempre que possível, internos devem ser avaliados e documentados antes ou durante a reconstrução, por cistovaginoscopia ou RM, e as anomalias genitourinárias são tratadas por uma equipa com ginecologia pediátrica [18]. O hidrocolpos pode causar uropatia obstrutiva e é mais provável na cloaca [18]. A ginecologia acompanha a doente ao longo da vida, com avaliação anatómica antes da puberdade, prevenção da estenose vaginal e aconselhamento na puberdade nas doentes com malformação do trato reprodutor; se houver queixas na adolescência, a ecografia pélvica perto da menarca procura retenção de sangue menstrual [18, 50]. As fontes não descrevem o tratamento da clitoromegalia nas doentes com STAR.

7.7. Olho, audição, coração e membros

O exame oftalmológico completo é recomendado pelos autores dos relatos oculares, com seguimento prolongado da retina perante as alterações descritas [12, 13]. A surdez, descrita em três doentes, exige avaliação audiológica e reabilitação conforme o tipo e o grau [13, 14, 16]. A cardiopatia é tratada pela cardiologia pediátrica; nos relatos, a comunicação interventricular e o canal arterial encerraram espontaneamente [13]. As fontes não descrevem a correção cirúrgica da sindactilia dos pés ou das mãos nem da polidactilia nas doentes com a síndrome [11].

7.8. Informação, apoio e autonomia

Os pais devem receber, de cirurgiões e enfermeiros e repetidamente, informação sobre a doença, os cuidados pós-operatórios, a obstipação, o risco de incontinência e a possibilidade de várias cirurgias, e o contacto de associações de doentes; deve existir um contacto disponível 24 horas e um plano de cuidados com objetivos documentados e revistos [19]. A saúde mental e o bem-estar psicossocial devem ser abordados, e o seguimento neuropsicológico é recomendado perante mau rendimento escolar ou dificuldades de concentração, porque as pessoas com malformação anorretal têm mais perturbações do desenvolvimento, ansiedade, depressão e hiperatividade que os pares [50].

7.9. Estado regulamentar, ensaios e novidades

A pesquisa no ClinicalTrials.gov de 31 de outubro de 2026 com os termos CCNQ, FAM58A, «STAR syndrome» e «syndactyly telecanthus» não devolveu nenhum estudo, e não há, por isso, tabela de ensaios. A pesquisa bibliográfica de 1 de outubro de 2025 a 31 de outubro de 2026 não encontrou novos relatos clínicos da síndrome; o relato mais recente, de Zgheib e colaboradores, saiu em 2025 e acrescentou a polidactilia dos pés e o mamilo supranumerário ao espetro [11]. No mesmo período, os trabalhos sobre CDK10 foram pré-clínicos (formação óssea, cancro) ou relatos de síndrome de Al Kaissi, sem consequência para o tratamento da STAR. Uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos não indexados.

7.10. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

As fontes não identificam fármacos contraindicados pela síndrome. Na gravidez de uma mulher com malformação anorretal operada, a diretriz europeia pede seguimento por ginecologista com experiência na malformação e acesso a cirurgião pediátrico com essa experiência, exame pré-concecional do períneo e vigilância apertada; o parto vaginal é possível, mas a cesariana deve ser fortemente considerada se houver dúvida e oferecida a quem a desejar [18]. As fontes da síndrome não trazem dados sobre o desfecho da gravidez nas mulheres afetadas, nem sobre cuidados perioperatórios específicos. A transição para os cuidados de adulto planeia-se a partir dos 12 a 14 anos e deve estar concluída antes dos 18, sob a responsabilidade do centro pediátrico, com articulação entre os especialistas pediátricos e de adultos [50].

7.11. Síndrome de Al Kaissi: tratamento e gestão

Não existe tratamento dirigido nem diretriz específica, e a gestão é de suporte: avaliação do crescimento, da coluna cervical, do neurodesenvolvimento, da audição, da visão e do coração, segundo os achados de cada criança [6, 26]. A doente asquenaze recebeu hormona de crescimento desde os 2 anos, com resposta descrita como favorável e estatura no percentil 5 aos 11 anos; é o único relato de tratamento publicado, sem dose indicada e sem grupo de comparação [26]. A síndrome não é indicação autorizada de somatropina. Nas crianças com restrição do crescimento intrauterino e baixa estatura persistente, como a doente asquenaze, a referência mais próxima é a indicação de criança nascida pequena para a idade gestacional, e a dose seguinte é uma extrapolação desta condição [51, 52].

A escoliose e as anomalias vertebrais pesam na decisão: o RCM da somatropina lembra que o crescimento rápido pode agravar a escoliose, o que justifica a avaliação radiológica da coluna antes do início e durante o tratamento [6, 52]. A relação entre a deficiência de CDK10 e a osteopenia nos adultos de uma família estudada por densitometria, com fraturas vertebrais numa pessoa de 73 anos, sugere a vigilância da densidade mineral óssea na idade adulta e a correção dos fatores de risco de osteoporose, embora os dados se limitem a três densitometrias [39]. A hipótese de Windpassinger de que a inibição do ETS2 ou a intervenção dietética sobre as alterações do metabolismo lipídico possam atenuar a doença não passou da fase de hipótese, e não há estudos em doentes [6]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov de 1 de novembro de 2026 com os termos CDK10 e «Al Kaissi» não devolveu ensaios da síndrome, e as publicações de 2025–2026 sobre CDK10 são relatos de caso, um estudo funcional pré-natal e trabalhos pré-clínicos sobre a formação óssea e o cancro [27, 28, 39].

As anomalias da coluna cervical (fenda do arco posterior do atlas, ausência de apófise odontoide mineralizada no modelo murino, fusões) recomendam avaliação radiológica antes de anestesia geral, de intubação ou de atividades com risco de traumatismo cervical, e articulação com ortopedia; as fontes não descrevem casos de instabilidade atlantoaxial nem de lesão medular [6]. A doente asquenaze precisou de cirurgia cardíaca, traqueostomia e gastrojejunostomia no primeiro ano, o que mostra que a criança gravemente afetada exige uma equipa pediátrica multidisciplinar [26]. O défice intelectual e o atraso da linguagem pedem intervenção precoce, terapia da fala e apoio educativo; a surdez neurossensorial e a retinite pigmentosa, quando presentes, seguem a reabilitação auditiva e visual habitual [6, 26].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

A maioria das variantes surge de novo, e até 2020 apenas quatro pares mãe-filha tinham sido publicados [5]. Quando a doente é a primeira da família e os progenitores não têm a variante no sangue, o risco para os irmãos é baixo, mas não nulo, porque o mosaicismo materno já foi documentado em duas famílias e o mosaicismo gonadal é possível [5, 10, 14]. Quando a mãe é portadora, cada gravidez tem probabilidade de 50% de transmitir o X com a variante; as filhas que a herdem serão afetadas com gravidade imprevisível, e nos filhos a hipótese de letalidade torna provável a perda da gravidez em vez do nascimento de um rapaz afetado, sem que as fontes quantifiquem o risco de aborto espontâneo [5, 9]. Uma mulher afetada tem, pelo mesmo raciocínio, probabilidade de 50% de transmitir a variante a cada gravidez [5]. Na família de Boczek, uma mulher transmitiu a variante a duas filhas de pais diferentes, e na de Green a mãe transmitiu-a à filha [16, 29].

8.2. Estudo dos progenitores e dos familiares

O estudo da mãe deve usar métodos que detetem o mosaicismo e ser acompanhado de exame dos pés, do períneo e dos rins, porque a portadora em mosaico de Lefroy tinha só sindactilia 4–5 bilateral e a mãe das gémeas de Che era assintomática [10, 14]. O estudo do pai serve sobretudo para confirmar que a variante é de novo, dado que não há homens portadores descritos [5]. As irmãs e as tias maternas de uma portadora podem ser estudadas pelo mesmo motivo, com aconselhamento prévio.

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e aconselhamento

Com a variante conhecida, o diagnóstico pré-natal invasivo e o diagnóstico genético pré-implantação são opções a discutir com a família, sabendo que um resultado positivo num feto feminino não prevê a gravidade [14, 16]. A experiência relatada por uma mãe mostra o peso, para a família, de um prognóstico fatal transmitido durante a gravidez a uma criança que acabou por sobreviver, e recomenda cuidado na forma de comunicar a incerteza [43]. O aconselhamento deve explicar que o intelecto é habitualmente normal e que a morbilidade depende das malformações anorretais, renais e da coluna, exceto nas deleções alargadas [4, 11]. O teste de raparigas menores sem sinais faz-se quando tiver consequências clínicas (por exemplo, rastreio renal ou ocular); o teste para fins reprodutivos deve aguardar a idade em que a própria possa decidir.

8.4. Síndrome de Al Kaissi: aconselhamento

A herança autossómica recessiva dá aos pais de uma criança afetada, ambos portadores, um risco de 25% em cada gravidez, de 50% de filhos portadores e de 25% de filhos sem nenhuma das variantes; os irmãos saudáveis têm dois terços de probabilidade de serem portadores [6, 28]. Na família do feto chinês, a irmã era portadora da variante paterna e o irmão não tinha nenhuma das variantes [28]. Oito das nove famílias de Windpassinger eram consanguíneas, e a consanguinidade aumenta o risco nos casamentos dentro da família alargada; nas famílias não consanguíneas o diagnóstico assenta em heterozigotia composta, como nas famílias chinesas e turcas, ou numa variante frequente numa comunidade, como a c.870_871del nos judeus asquenazes [5, 6, 27, 38]. Com as variantes conhecidas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas e o diagnóstico genético pré-implantação são opções; a primeira já foi usada [37]. A frequência de portadores de cerca de 1 em 290 da variante c.870_871del na população asquenaze, se confirmada, pode justificar a sua consideração nos painéis de rastreio de portadores dessa comunidade, mas nenhuma das fontes consultadas faz essa recomendação [5].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A síndrome STAR pertence à classe de prevalência Orphanet inferior a 1 por 1 000 000, com distribuição mundial [2]. Esta classe traduz o número de casos publicados, que era de 19 doentes do sexo feminino em 2025 segundo Zgheib e colaboradores, e não resulta de um estudo populacional [11]. Numa série hospitalar de Palermo, 1 de 45 recém-nascidos com malformação anorretal (2009–2020) tinha a síndrome; o número é demasiado pequeno para estimar a fração das malformações anorretais femininas atribuível à STAR [40]. O reconhecimento pode estar subestimado, porque as primeiras doentes foram consideradas portadoras de outras síndromes e as formas mínimas em mães portadoras só se identificam após o diagnóstico de uma filha [5, 10].

9.2. Distribuição geográfica dos casos

Os doentes publicados provêm do Reino Unido (família de Green e doente de Lefroy), da Europa Central e Ocidental (série multicêntrica de Unger), dos Estados Unidos (Boone, Zarate, Orge, Boczek, Li), de Itália (Bedeschi, Schierz), da China (gémeas de Che, os primeiros casos asiáticos) e da Suíça (Zgheib) [4, 9–16, 29, 40, 42]. Não há variantes fundadoras nem agregação populacional. As fontes consultadas não incluem casos de Portugal ou do Brasil, o que não demonstra que não existam.

9.3. Populações especiais

O sexo masculino é a população especial central: nenhum homem afetado foi descrito, e um quadro semelhante num rapaz deve orientar para outros diagnósticos [5]. As mulheres adultas com a síndrome podem desconhecer o diagnóstico até ao nascimento de uma filha afetada [10, 12].

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A ERN ITHACA é a rede europeia para as malformações congénitas raras e a deficiência intelectual e acolhe o diagnóstico sindrómico [21]. A ERN eUROGEN, para as doenças urogenitais raras e complexas, produziu as diretrizes das malformações anorretais [18, 22]. A ERKNet cobre as doenças renais raras e a ERNICA as anomalias digestivas congénitas, incluindo as anorretais [23, 24]. Não existe associação de doentes específica da síndrome nas fontes consultadas; as associações das malformações anorretais, como a Pull-thru Network nos Estados Unidos, servem as famílias, e a diretriz europeia recomenda referenciá-las [19, 54].

9.5. Síndrome de Al Kaissi: epidemiologia

A síndrome de Al Kaissi não tem estimativa de prevalência; as fontes consultadas reúnem cerca de 18 indivíduos (17 nascidos e um feto) de 12 famílias até 2026, e o estudo pré-natal de 2026 contava 13 famílias publicadas [6, 26–28, 37, 38, 44, 55]. As famílias provêm do Norte de África (Tunísia, Argélia), do Médio Oriente (Arábia Saudita), da Turquia, incluindo uma família curda, de Israel (ascendência judaica asquenaze), da Índia e da China [6, 26, 27, 37, 55]. A única variante com frequência populacional conhecida é a c.870_871del, encontrada em 36 de cerca de 141 000 genomas do gnomAD, quase todos asquenazes [5]. A frequência das restantes variantes no gnomAD é muito baixa (0,000123 para a NM_052988.5:c.613C>T) ou nula [28]. As fontes consultadas não descrevem doentes em Portugal nem no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Rapariga com deleção de Xq28 e retinopatia (Li e colaboradores, 2022)

Uma rapariga nasceu às 37 semanas e 5 dias, com 2550 g, por cesariana por apresentação pélvica, após uma gravidez complicada por oligoâmnios; os pais não eram consanguíneos e não havia história familiar [13]. Ao nascer tinha sindactilia dos dedos 3, 4 e 5 dos dois pés, telecanto, ânus imperfurado e anteriorizado, fístula anovaginal, hidronefrose bilateral, medula presa, surdez neurossensorial esquerda, clitoromegalia, mamilo acessório e pé boto bilateral; os exames mostraram comunicação interventricular e canal arterial, que encerraram sem intervenção, e hidrocefalia que não precisou de derivação [13]. Foi operada aos 3 meses para libertar a medula, aos 4 meses para corrigir a fístula anovaginal, aos 6 meses por má rotação intestinal (procedimento de Ladd laparoscópico com apendicectomia) e aos 4 anos teve ileostomia e várias revisões cirúrgicas por bexiga e intestino neurogénicos [13].

O exame oftalmológico aos 7 meses mostrou telecanto ligeiro e pigmento mosqueado na mácula, sem mudança aos 1 e 2 anos [13]. Aos 5 anos, a acuidade visual corrigida era de 20/200 no olho direito e 20/160 no esquerdo, com refração cicloplégica de −3,50 +4,50 × 95 e −3,25 +3,75 × 80, pressão intraocular de 14 e 15 mmHg e nervos óticos normais [13]. A retinografia mostrou depósitos amarelos semelhantes a drusas na mácula e alterações periféricas do epitélio pigmentado da retina, e a autofluorescência revelou um padrão radial de hiperautofluorescência na periferia (figuras 1 e 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8810370/figure/fig1/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8810370/figure/fig2/) [13]. A tomografia de coerência ótica mostrou atrofia da retina externa e disrupção da zona elipsoide nos dois olhos, hipoplasia foveal de grau 1 à direita e displasia foveal atípica à esquerda, e a correlação com a imagem de infravermelho próximo não mostrou depósitos verdadeiros sob o epitélio pigmentado (figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8810370/figure/fig3/) [13]. A angiografia por tomografia de coerência ótica foi normal e a angiografia fluoresceínica oral mostrou coloração das áreas atróficas [13].

A análise cromossómica por microarray mostrou uma deleção de 150 kb, arr[hg19] Xq28(152,834,159–152,984,574)x1, com seis genes, entre os quais FAM58A, classificada como provavelmente patogénica; os pais não tinham a deleção [13]. Os autores interpretaram as alterações como possível degenerescência da retina externa associada à síndrome, compararam o padrão radial com o das retinopatias ligadas ao X e admitiram que um gene contíguo pudesse contribuir [13]. O caso mostra a acumulação de malformações anorretais, urológicas, espinais e intestinais que exige cirurgias repetidas, e que a avaliação da retina pode alterar o prognóstico visual numa síndrome sem défice intelectual. As condutas cirúrgicas descritas são as do caso e não um protocolo.

10.2. Rapariga com variante de novo e sinais novos (Zgheib e colaboradores, 2025)

Uma rapariga nasceu às 39 semanas e 4 dias, com 3010 g (percentil 17), 51 cm (percentil 43) e perímetro cefálico de 34 cm (percentil 27), índice de Apgar 8-10-10, após uma gravidez sem intercorrências exceto uma dilatação pielocalicial direita às 37 semanas e 5 dias, não confirmada depois do nascimento [11]. Tinha telecanto, raiz nasal plana, orelhas baixas com hélix superior enrolado, sindactilia bilateral dos dedos 2 a 5 dos pés, sindactilia dos dedos 4 e 5 da mão esquerda, um mamilo supranumerário com o mamilo normal deslocado em sentido cranial e uma fosseta sagrada; as radiografias mostraram agenesia do 3.º metatársico e polidactilia proximal e distal do 4.º raio do pé direito [11]. A ecografia e a RM medulares mostraram siringomielia, e a RM cerebral ventrículos laterais de 11 e 10 mm; o ecocardiograma revelou apenas um foramen ovale patente mínimo [11]. O exoma, com análise inicial restrita a CCNQ, identificou a variante de novo NM_152274.5:c.535del p.(His179MetfsTer167), ausente das bases populacionais e classificada como patogénica; SALL1, SALL4 e MYCN foram verificados sem variantes [11]. Aos 3 meses teve pielonefrite aguda por refluxo vesicoureteral esquerdo de grau 2 confirmado por cistouretrografia miccional, e aos 6 meses o desenvolvimento psicomotor era normal [11]. As fotografias (telecanto, mamilos, sindactilias e radiografia) e o heredograma estão nas figuras 1 e 2 do artigo, de acesso aberto [11].

10.3. Rapariga com síndrome de Al Kaissi e ciliopatia (Guen e colaboradores, 2018)

A doente era a segunda filha de pais saudáveis, não consanguíneos, de ascendência judaica asquenaze [26]. A gravidez complicou-se de restrição do crescimento intrauterino, e a ecografia das 32 semanas mostrou agenesia do corpo caloso; nasceu às 39 semanas com 1480 g (−3,7 desvios-padrão) e perímetro cefálico de 30,5 cm (−3,0 desvios-padrão) [26]. Pouco depois do nascimento surgiu insuficiência cardíaca por canal arterial patente, corrigido cirurgicamente aos 8 meses; após a cirurgia foi notada paralisia das cordas vocais, que levou a traqueostomia, e no mesmo mês foi colocada uma gastrojejunostomia por vómitos e má progressão ponderal [26]. Iniciou hormona de crescimento aos 2 anos, com resposta favorável [26].

No segundo ano de vida tornou-se evidente um atraso global do desenvolvimento, sem regressão; tinha fronte alta, ptose bilateral ligeira, fendas palpebrais oblíquas para cima, telecanto, raiz nasal larga e filtro longo, sem malformações anogenitais (figura 1A do artigo) [26]. Os exames posteriores mostraram surdez neurossensorial bilateral e retinite pigmentosa com miopia elevada, com visão relativamente conservada com óculos e sem progressão da retinopatia [26]. A ressonância cerebral aos 6 anos mostrou corpo caloso rudimentar e rarefação da substância branca em torno dos cornos posteriores dos ventrículos laterais (figuras 1B e 1C), e a ressonância da coluna, pedida pela dismorfia, revelou dissegmentação de C3–C4 e cóccix rudimentar com seio dérmico adjacente [26]. O estudo metabólico alargado, a ecografia renal, o óxido nítrico exalado e a microscopia eletrónica dos cílios nasais foram normais [26].

Aos 11 anos pesava 31,3 kg (percentil 15) e media 131 cm (percentil 5); não tinha linguagem expressiva, mas compreendia ordens simples, e o desenvolvimento cognitivo correspondia a défice intelectual grave, com hiperatividade e défice de atenção marcados; caminhava com marcha de base alargada e instável e tinha fraqueza proeminente, com creatina cinase e biópsia muscular normais [26]. O exoma identificou a variante NM_052988.5:c.870_871del p.(Trp291AlafsTer18) em homozigotia; o ARN mutante não era degradado, e os fibroblastos da doente, mais densos e menos alongados que os de controlo, formavam menos cílios e mais curtos após privação de soro [26]. A face, comparada pelos autores com a de uma doente STAR (figura 1D), ilustra a sobreposição das duas doenças do complexo CDK10/ciclina M, e a ausência de malformações anogenitais e renais e a gravidade do défice intelectual ilustram a diferença [6, 26]. O tratamento com hormona de crescimento relatado não resulta de uma diretriz para a síndrome e não deve ser lido como rotina.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico vital é bom na maioria das doentes descritas, que sobreviveram às cirurgias neonatais e chegaram à idade adulta, como as mães das famílias de Green, Orge, Boczek e Lefroy [10, 12, 16, 29]. A exceção é a forma com deleção alargada, letal às 6 semanas [4]. O desenvolvimento intelectual é habitualmente normal [3, 11]. A morbilidade a longo prazo depende de três domínios: a função renal, que pode diminuir na adolescência ou na idade adulta e chegar à fase terminal; a continência fecal e urinária, comprometida pela malformação anorretal e pela medula presa; e a visão, com possíveis alterações retinianas de evolução desconhecida [3, 13, 14]. Nas pessoas com malformação anorretal em geral, a incontinência, a obstipação crónica e a disfunção sexual são frequentes no adulto e reduzem a qualidade de vida [50]. A história natural da síndrome em idades avançadas não está descrita.

11.2. Tabela de vigilância

As fontes não definem um protocolo de vigilância próprio da síndrome. A tabela reúne as indicações das diretrizes dos componentes e as recomendações dos autores dos relatos; onde nenhuma fonte fixa intervalo, a periodicidade é individual.

11.3. Síndrome de Al Kaissi: prognóstico e vigilância

A série original não descreve mortes, e os doentes tinham entre 18 meses e 9 anos à data do exame; a doente asquenaze chegou aos 11 anos depois de cirurgia cardíaca, traqueostomia e gastrojejunostomia, e a família estudada por densitometria incluía adultos, um deles com 73 anos, e dois indivíduos falecidos de causa não especificada [6, 26, 39]. O défice intelectual moderado a grave e a baixa estatura são permanentes; a experiência com hormona de crescimento resume-se a um caso [6, 26]. Os intervalos da tabela resultam dos achados publicados e das regras do rótulo da somatropina; nenhuma fonte define um protocolo próprio.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome STAR é uma síndrome malformativa ligada ao X dominante, descrita em cerca de duas dezenas de raparigas e mulheres, que associa sindactilia dos dedos dos pés, telecanto com ponta nasal larga, malformação anorretal e genital e malformações renais, com intelecto habitualmente normal [3, 11]. Resulta da perda de função de CCNQ, o gene da ciclina M, subunidade ativadora da CDK10; o défice do complexo aumenta o ETS2 e altera a ciliogénese, e o enviesamento da inativação do X e a ausência de homens afetados sugerem letalidade masculina [9, 30, 31]. Cerca de metade das alterações descritas são deleções, pelo que o diagnóstico exige métodos que detetem variações do número de cópias, e as deleções que se estendem a genes vizinhos podem originar formas alargadas e, num caso, letais [3, 4, 9]. O diagnóstico deve ser considerado em todas as raparigas com malformação anorretal e sindactilia dos pés, depois de distinguida a síndrome de Townes-Brocks, a associação VACTERL e a síndrome de Feingold [40, 45, 49]. O tratamento é o das malformações, segundo as diretrizes europeias das malformações anorretais e do refluxo vesicoureteral, com seguimento da função renal, da coluna, da visão e da audição e uma transição organizada para os cuidados de adulto [18–20, 50]. O aconselhamento deve contar com a origem de novo da maioria dos casos, com o mosaicismo materno e com o risco de 50% de transmissão para as portadoras, num contexto de gravidade imprevisível [5, 10]. A síndrome de Al Kaissi, autossómica recessiva, resulta da perda da outra subunidade do complexo, a CDK10, e associa baixa estatura grave, anomalias da coluna cervical, dismorfia facial e défice intelectual moderado a grave; o diagnóstico exige análise de variações do número de cópias e de splicing, e a gestão é de suporte [6, 28].

13. Referências Bibliográficas

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