Síndrome de Sotos

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

Síndrome de Sotos (Sotos 1), incluindo a haploinsuficiência de NSD1 por variante intragénica, por deleção parcial do gene e por microdeleção 5q35 (com a deleção comum recorrente de 1,9 Mb); designação antiga «gigantismo cerebral», hoje em desuso

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e delimitação clínica

Em 1964, Juan F. Sotos, Philip R. Dodge, D. Muirhead, John D. Crawford e Nathan B. Talbot publicaram no New England Journal of Medicine a descrição de cinco crianças com crescimento excessivamente rápido, traços acromegaloides e uma perturbação neurológica não progressiva com défice intelectual, a que chamaram «gigantismo cerebral na infância» [16, 28]. O comprimento ao nascer situava-se entre os percentis 90 e 97 em todas as crianças, a idade óssea estava avançada na maioria e vários doentes tinham palato alto e mandíbula proeminente [12]. Em 1967, Hook e Reynolds acrescentaram que as mãos e os pés são grandes desde o nascimento, que o crescimento é rápido nos primeiros anos mas que a altura final pode não ser excessiva, e descreveram gémeos monozigóticos concordantes [12]. A designação «gigantismo cerebral» é hoje considerada desatualizada e não deve ser usada, porque a altura adulta é muitas vezes normal e o termo não descreve o fenótipo [1].

Antes da era molecular, o diagnóstico era clínico e heterogéneo. Fryns sugeriu, em 1988, a designação «sequência de Sotos» depois de reconhecer doentes com síndrome do X frágil que tinham recebido o diagnóstico de Sotos [12]. Em 1994, Cole e Hughes avaliaram 79 doentes com diagnóstico provisório e pediram a quatro geneticistas que revissem fotografias tiradas entre 1 e 6 anos; a gestalt facial foi considerada característica em 41 probandos e em nenhum familiar de primeiro grau [29]. Nesses 41 doentes, o atraso precoce do desenvolvimento esteve presente em 100% e a idade óssea avançada em 84%; o comprimento foi o parâmetro pré-natal mais aumentado, o perímetro cefálico manteve-se acima do percentil 97 em todos menos um ao longo da infância e da idade adulta, e a altura e o peso tendiam a normalizar, sobretudo nas raparigas [29]. Os autores propuseram quatro critérios major (gestalt facial, padrão de crescimento, idade óssea avançada e atraso do desenvolvimento) e notaram que as dificuldades de comportamento eram a principal preocupação dos pais, com poucas complicações médicas a longo prazo [29]. Allanson e Cole mostraram, em 1996, que a fácies se estabelece cedo e evolui com a idade: a fronte perde predomínio e o queixo ganha proeminência [30].

1.2. Descoberta molecular

O gene foi identificado a partir de rearranjos cromossómicos. Imaizumi e colaboradores descreveram, em 2002, uma rapariga de 15 meses com fenótipo típico e uma translocação recíproca equilibrada de novo t(5;8)(q35;q24.1) [12]. No mesmo ano, Kurotaki e colaboradores isolaram NSD1 a partir do ponto de quebra em 5q35 e, em 42 casos esporádicos japoneses, encontraram uma variante nonsense, três frameshift e 20 microdeleções submicroscópicas, concluindo que a haploinsuficiência de NSD1 é a causa principal da síndrome [31]. O gene humano tinha sido caracterizado em 2001 como homólogo do Nsd1 murino [32]. Em 2003, Douglas e colaboradores, no Reino Unido, estudaram 75 doentes com crescimento excessivo: 28 dos 37 doentes com Sotos típico (76%) tinham alteração de NSD1, ao passo que nenhum dos 18 com outro tipo de crescimento excessivo a tinha, e as variantes intragénicas, e não as deleções, eram a causa principal fora do Japão [33]. Türkmen e colaboradores encontraram variantes em 18 de 20 doentes com Sotos e no caso familiar estudado (90%), e nenhuma em doentes com Weaver ou com outros fenótipos de crescimento excessivo [12].

A série de Tatton-Brown e colaboradores, publicada em 2005, analisou 530 indivíduos e identificou 266 com alteração de NSD1. Dos 166 portadores com fotografias, 164 (99%) tinham diagnóstico clínico de Sotos atribuído sem conhecimento do resultado molecular, e 93% dos doentes britânicos com diagnóstico clínico tinham alteração identificável do gene (83% variantes intragénicas e 10% microdeleções 5q35) [8, 12]. Estes dados estabeleceram a quase equivalência entre síndrome de Sotos e haploinsuficiência de NSD1 e permitiram definir as frequências das manifestações que ainda hoje sustentam a classificação em características cardinais, major e associadas [1].

1.3. Reclassificações e nomenclatura

A identificação de genes de fenótipos sobrepostos alterou a nosologia. Em 2010, Malan e colaboradores mostraram que variantes de NFIX sujeitas a decaimento do mRNA mediado por codões nonsense (NMD) causam uma síndrome semelhante à de Sotos, depois designada síndrome de Malan e registada no OMIM como «Sotos syndrome 2», ao passo que as variantes que escapam ao NMD causam a síndrome de Marshall-Smith [34–36]. Em 2011 e 2012, dois grupos identificaram EZH2 como gene da síndrome de Weaver [37, 38], e em 2014 variantes de novo de DNMT3A foram encontradas em 13 de 152 doentes com crescimento excessivo e em nenhum de 1000 controlos britânicos (síndrome de Tatton-Brown-Rahman) [39]. Em 2015, Almuriekhi e colaboradores descreveram dois irmãos do Qatar com traços de Sotos, sem variante de NSD1 e com uma variante frameshift homozigótica em APC2, entidade inicialmente designada «Sotos 3» e hoje registada no OMIM como perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica recessiva 74 [11, 40]. Em 2017, a análise de 710 indivíduos com crescimento excessivo e défice intelectual identificou a causa em 50% em 14 genes, seis dos quais de regulação epigenética, e consolidou o conceito de OGID [27].

O âmbito clínico do artigo é a síndrome de Sotos causada por variante patogénica heterozigótica de NSD1 ou por deleção que inclui NSD1, incluindo a deleção comum de 1,9 Mb em 5q35. As deleções maiores, que incluem NKX2-5, e as deleções subteloméricas de 5q35.3 integram o espetro mais vasto da síndrome de deleção 5q35 (ORPHA:1627) e são descritas onde diferem [14]. A duplicação recíproca de 5q35.2–q35.3 com NSD1, por vezes chamada «Sotos invertido», tem fenótipo oposto e é tratada no diagnóstico diferencial [1, 15]. Malan, Marshall-Smith, Weaver, Cohen-Gibson, Tatton-Brown-Rahman, os crescimentos excessivos por CHD8 e APC2 e o espetro de Beckwith-Wiedemann são entidades distintas com genes próprios [1, 2]. Três entidades com «Sotos» ou «gigantismo cerebral» no nome não se relacionam com NSD1: a síndrome de Vasquez-Hurst-Sotos (ORPHA:3423), o gigantismo cerebral com quistos maxilares (ORPHA:2081) e a síndrome de Nevo (ORPHA:2691, «gigantismo cerebral, tipo Nevo»), embora uma lactente com traços de Sotos e de Nevo tivesse a deleção comum de 2,2 Mb [2, 13].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene NSD1 e a proteína

NSD1 localiza-se em 5q35.3, tem 23 exões e codifica uma histona-lisina N-metiltransferase específica de H3K36 com 2696 aminoácidos na isoforma completa [1, 8, 13]. O transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_022455.5 (proteína NP_071900.2, GRCh38); o RefSeq NM_172349, que algumas bases de dados apresentam como referência do gene, corresponde a um transcrito alternativo e não deve ser usado para a nomenclatura das variantes [4, 6]. Os sinónimos históricos incluem ARA267, KMT3B e STO, e o gene exprime-se no cérebro fetal e adulto, no rim, no músculo esquelético, no baço, no timo e, em menor grau, no pulmão [1, 4, 13].

A proteína tem pelo menos 12 domínios funcionais: dois domínios de interação com recetores nucleares (NID-L e NID+L), dois domínios PWWP, cinco dedos PHD, um domínio SET catalítico e um domínio associado rico em cisteínas (SAC) [1]. Os domínios funcionais ocupam 622 dos 2696 aminoácidos, ou seja, 23% da proteína [8]. O domínio SET dimetila a lisina 36 da histona H3 (H3K36me2) e, em menor grau, a lisina 20 da histona H4; os domínios NID são típicos de correpressores e coativadores, e NSD1 comporta-se como fator intermediário da transcrição que pode reprimir ou ativar genes consoante o contexto e que potencia a transativação do recetor de androgénios [1, 4, 13]. NSD1 e SETD2 codificam enzimas que depositam a marca H3K36me («escritores»), ao passo que DNMT3A codifica uma proteína que lê essa marca («leitor»), o que explica a sobreposição clínica entre as síndromes de Sotos, de Luscan-Lumish e de Tatton-Brown-Rahman [16].

2.2. Mecanismo molecular, tecidual e fisiológico

O mecanismo da doença é a perda de função com haploinsuficiência: as variantes truncantes distribuem-se por todo o gene, as variantes missense patogénicas concentram-se nos domínios funcionais, e as microdeleções que removem o gene inteiro reproduzem o fenótipo [1, 8, 41]. A marca H3K36me2 depositada por NSD1 é necessária para recrutar a DNA metiltransferase DNMT3A e manter a metilação do DNA em regiões intergénicas; o sangue de doentes com Sotos e os tumores com perda de NSD1 mostram hipometilação do DNA intergénico, e as variantes missense de DNMT3A da síndrome de Tatton-Brown-Rahman anulam a ligação do domínio PWWP de DNMT3A a H3K36me2 [13]. A metilação de H3K36 antagoniza a deposição de H3K27me3 pelo complexo repressor Polycomb 2 (PRC2), cujos componentes EZH2, EED e SUZ12 causam as síndromes de Weaver, Cohen-Gibson e Imagawa-Matsumoto [42, 43].

O estudo do transcriptoma e do metiloma de doentes mostrou que a maioria dos genes desregulados tem expressão reduzida, sobretudo genes bivalentes que regulam o desenvolvimento e a sinapse, com hipometilação dos respetivos promotores e um padrão de envelhecimento molecular acelerado [42]. Este efeito produz uma episignatura de metilação do DNA em leucócitos, específica de NSD1, que distingue as variantes patogénicas dos controlos, das variantes benignas e da síndrome de Weaver e que afeta genes de morfogénese celular e de diferenciação neuronal [16, 44]. Em fibroblastos de doentes, a atividade da via MAPK/ERK está diminuída e a proteína RASIP1 sobre-expressa; como NSD1 se exprime nos condrócitos hipertróficos da placa de crescimento, os autores propuseram que uma diferenciação hipertrófica alterada explique o crescimento excessivo e a maturação esquelética acelerada, por analogia inversa com a hipocondroplasia e a síndrome de Noonan [45]. As concentrações dos fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF-I e IGF-II) e das proteínas de ligação IGFBP-3 e IGFBP-4 estão reduzidas e as de IGFBP-2 e IGFBP-6 ligeiramente aumentadas, e a relação com o eixo da hormona de crescimento permanece incerta [46].

Os modelos experimentais são pré-clínicos. Em células estaminais embrionárias de ratinho, Nsd1 é indispensável para a diferenciação nas três camadas germinativas, sobretudo na mesendoderme que origina o coração e o esqueleto, através da deposição de H3K36me2 em enhancers distais de fatores de linhagem como T e Gata4, antagonizando H3K27me3 [47]. Em células estaminais pluripotentes induzidas humanas sem NSD1, a proliferação diminui, a H3K36me2 reduz-se, surge hipometilação extensa e a diferenciação endodérmica e mesodérmica desvia-se [48]. No córtex de ratinho, a redução de Nsd1 diminui a expressão de Apc2 e perturba a migração neuronal, o que é resgatado pela reexpressão de Apc2; APC2 funciona como efetor a jusante de NSD1 nos neurónios [40].

NSD1 tem também papel somático em cancro. A fusão NUP98-NSD1, resultante da translocação críptica t(5;11)(q35.3;p15.5), surge em cerca de 5% das leucemias mieloides agudas pediátricas e não deve ser confundida com a variante germinativa da síndrome [13, 41]. Variantes somáticas truncantes de NSD1 ocorrem em cerca de 10% dos carcinomas epidermoides da cabeça e do pescoço [27]. Em 2026, Borja e colaboradores demonstraram inativação bialélica de NSD1 num pineoblastoma de uma criança com Sotos e perda de heterozigotia num neuroblastoma de outro doente, dados compatíveis com um modelo de dois eventos e com função supressora tumoral [49].

2.3. Espetro de variantes

Na série de 266 indivíduos com alteração de NSD1 (122 raparigas e 144 rapazes), a distribuição dos tipos de alteração foi a seguinte [8]:

As 34 variantes missense de novo estavam todas em domínios funcionais, ao passo que 24 polimorfismos se localizavam fora deles (P=2×10⁻¹²); nenhuma missense patogénica foi encontrada nos dois domínios NID da extremidade 5′ nem na região central sem domínios, que inclui o exão 5 (2,56 kb), ausente nos parálogos NSD2 e NSD3 [8]. Vinte e oito variantes eram recorrentes em indivíduos não aparentados, 21 delas substituições, 18 em dinucleótidos CpG [8]. Três variantes ficaram classificadas como de significado incerto, o que mostra que a interpretação das missense fora dos domínios conhecidos já era difícil antes dos critérios de classificação do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [8]. Numa série de 104 doentes de 102 famílias, as variantes pontuais explicaram 80%, as deleções do gene inteiro (1 a 4,5 Mb) 14% e os rearranjos intragénicos 6% [13].

As deleções parciais do gene explicam cerca de 5% dos casos; num estudo de 18 doentes clássicos sem variante nem microdeleção, oito tinham deleções parciais únicas (exões 1–2 em quatro, e exões 3–5, 9–13, 19–21 e 22), três geradas por recombinação entre elementos Alu e duas por junção não homóloga de extremidades [10]. A MLPA deteta, num só ensaio, as microdeleções 5q35 e as deleções parciais, que juntas correspondem a cerca de 15% dos casos [10]. As variantes intrónicas profundas são uma causa emergente: em 2025, uma variante intrónica de novo detetada por genoma completo criou um novo exão, demonstrado por sequenciação de RNA, e a episignatura confirmou o diagnóstico [50]. O GeneReviews refere outras variantes de splicing atípicas e prevê que a sequenciação de RNA identifique mais casos [1].

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator contra NM_022455.5 (GRCh38) e são citadas ao longo do artigo:

As variantes da série de 2005 e as do OMIM usam nomenclatura histórica, com proteína em código de uma letra (R1984Q, R1811X, R2005X, H2143Q, C2183S, C2202Y) ou posições nucleotídicas sem prefixo (896delC, 3536delA, 5998insT), e não foram convertidas para a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) [8, 13]. Uma deleção do exão 3 foi publicada sobre a versão anterior do transcrito (o MANE Select é NM_022455.5), NM_022455.4:c.(921+1_928-1)_(1063+1_1064-1)del, com previsão p.(Cys310PhefsTer64); é a designação publicada, com pontos de quebra intrónicos incertos, e não tem mapeamento automático [57]. As variantes descritas em 2026 no pineoblastoma, NM_022455.5:c.3584dup p.(Val1196CysfsTer7) germinativa e c.4591dup p.(Met1531AsnfsTer4) somática, foram reproduzidas tal como os autores as publicaram [49].

2.4. A microdeleção 5q35 e a deleção comum de 1,9 Mb

A deleção comum, inicialmente estimada em 2,2 Mb e refinada para 1,9 Mb, abrange NSD1 e genes vizinhos e é flanqueada por duas repetições de baixo número de cópias (LCR), uma proximal de 394,0 kb e outra distal de 429,8 kb, com cerca de 98,5% de homologia [7]. A deleção resulta de recombinação homóloga não alélica (NAHR) entre essas repetições; num ponto quente de recombinação de 3,0 kb mapearam-se os pontos de quebra de 37 de 47 doentes japoneses (78,7%), nas únicas sub-regiões das LCR em orientação direta [7]. Kurotaki e colaboradores caracterizaram as repetições como mosaicos complexos de seis subunidades (Sos-PREP de ~390 kb e Sos-DREP de ~429 kb), demonstraram um fragmento de junção de ~550 kb gerado por NAHR entre as subunidades C e C′, ausente em 51 controlos, e identificaram um ponto quente de 2,5 kb em seis de nove doentes [13]. Todos os pais de crianças com deleção no cromossoma paterno eram portadores heterozigóticos de uma inversão do intervalo entre as LCR, que predispõe ao rearranjo sem causar fenótipo; a duplicação ancestral das LCR terá ocorrido há 23,3–47,6 milhões de anos [7]. Em 46 de 49 deleções japonesas os pontos de quebra estavam nas LCR, e as três deleções atípicas (1,07 Mb, 1,23 Mb e um rearranjo complexo) tinham elementos Alu nas junções [58].

A frequência da microdeleção difere entre populações. Kurotaki e colaboradores encontraram deleções em 49 de 95 doentes japoneses (52%) e em 1 de 17 não japoneses (6%), diferença que atribuíram a viés de seleção [9]. Tatton-Brown e colaboradores rastrearam 471 casos fora do Japão e encontraram 23 microdeleções, que com dez publicadas mostravam pelo menos oito tamanhos (0,4 a 5 Mb), até 18 casos com o mesmo tamanho, três repetições envolvidas (REPcen, REPmid e REPtel) e pelo menos 15 deleções não explicáveis por NAHR entre REPcen e REPtel; a maioria tinha origem paterna por rearranjo intercromossómico [59]. Os autores concluíram que a arquitetura genómica explica em parte a diferença entre populações (~50% no Japão e ~10% fora) [59]. No estudo caso-controlo de variantes do número de cópias de Kaminsky, com 15 749 doentes com perturbações do desenvolvimento estudados por microarray, a deleção 5q35 foi encontrada em oito doentes e em nenhum controlo (1 em 1969 doentes) [12].

A deleção comum é uma síndrome de genes contíguos. Em dez doentes com deleção comum, sete tinham atividade baixa do fator XII da coagulação e o alelo remanescente 46T do polimorfismo F12 46C/T, e três tinham atividade normal com o alelo 46C [60]. A deleção de SLC34A1, que codifica o cotransportador de sódio-fosfato NaPi-IIa, explica a hipercalciúria e a nefrocalcinose num rapaz com deleção de 2,2 Mb [61]. As deleções maiores que se estendem a 5q35.1 incluem NKX2-5 e associam-se a microcefalia, atraso grave e cardiopatia significativa (comunicação interauricular com ou sem defeitos de condução auriculoventricular, anomalia de Ebstein, tetralogia de Fallot); as deleções subteloméricas terminais de 3,5 Mb em 5q35.3 dão linfedema pré-natal com translucência da nuca aumentada, hipotonia marcada, inteligência limítrofe e baixa estatura pós-natal por défice de hormona de crescimento [14]. Um recém-nascido sueco com deleção de 24 genes OMIM, incluindo NSD1, teve hiperinsulinismo congénito durante quase dois anos [62].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

Nos 239 portadores com questionário clínico, os doentes com microdeleção tiveram crescimento excessivo menos marcado (P=0,0003) e défice intelectual mais grave (P=3×10⁻⁹) do que os portadores de variantes intragénicas, sem correlação com o tamanho da deleção; todas as características observadas nas microdeleções ocorriam também nas variantes intragénicas [8]. A proposta de Nagai, baseada em 5 doentes com variantes e 21 com deleções, de que as anomalias major do sistema nervoso central, cardíacas e urinárias seriam exclusivas das deleções não se confirmou em 208 doentes com variantes e 31 com deleções; observou-se apenas uma tendência para mais cardiopatia nas deleções (P=0,01), e a nefrocalcinose surgiu só em dois doentes com microdeleção [8, 63]. Não houve diferença entre variantes truncantes e missense nem entre posições 5′ e 3′, e a cardiopatia, as anomalias renais, as convulsões e a escoliose foram mutuamente independentes [1, 8]. A série de 2007 descreveu, pelo contrário, fenótipo mais grave nas variantes truncantes, divergência que as séries posteriores não resolveram [13]. Uma coorte coreana de 57 crianças replicou o efeito da deleção sobre o crescimento: as 48 com variante intragénica tinham desvios-padrão de altura e peso (rapazes) e de perímetro cefálico (raparigas) superiores aos das nove com microdeleção [64]. A hipodontia de pré-molares afetou 9 de 13 crianças finlandesas, e a forma mais extensa ocorreu num doente com microdeleção [12].

A mesma variante produz fenótipos diferentes. A variante R1984Q, em quatro doentes, associou-se a défice intelectual ligeiro com convulsões, cardiopatia e malformação de Chiari num, a défice moderado com comunicação interauricular noutro, a défice moderado com convulsões e escoliose num terceiro e a criptorquidia com fimose num quarto [8]. Nos 13 casos familiares, sete das 12 famílias tinham variantes missense, contra 48 de 240 casos não familiares (P=0,005), e todas as missense familiares estavam fora do domínio SET, o que sugere que algumas missense produzem fenótipo mais ligeiro compatível com reprodução [8]. Os casos de crescimento excessivo extremo com défice intelectual limítrofe ou ausente (11 doentes com altura ≥+4,0 DP), a família com variante C2202Y e inteligência normal em três gerações e as famílias em que os portadores adultos só têm estatura alta ilustram a extremidade ligeira do espetro [13, 46, 56]. Numa família britânica com deleção do exão 3, a hipometilação do DNA esteve presente nos três afetados e foi mais marcada na probanda mais grave, o que sugere que a intensidade da episignatura pode acompanhar a gravidade [57].

2.6. Penetrância, expressividade, doenças alélicas e modificadores

Não se conhece nenhum progenitor ou irmão clinicamente não afetado com variante ou deleção de NSD1, e 303 pais não afetados testados não eram portadores, pelo que a penetrância é considerada completa; a expressividade é muito variável, mesmo dentro da mesma família [1, 8]. As famílias em que um progenitor só tem estatura alta mostram que a «não penetrância» aparente pode ser expressividade mínima não reconhecida [46, 57]. Não há outro fenótipo germinativo associado a variantes intragénicas de NSD1; mais de 500 indivíduos com outros diagnósticos (Marshall-Smith, crescimento excessivo inespecífico, macrocefalia com autismo) não tinham variantes [1]. A dosagem atua nos dois sentidos: a duplicação de 5q35.2–q35.3 com NSD1 produz baixa estatura, microcefalia e idade óssea atrasada [1, 15, 65]. Os fatores que explicam a variabilidade entre doentes com a mesma variante permanecem desconhecidos [13]. A dissomia uniparental não é causa da síndrome: 29 doentes estudados com 112 marcadores tinham herança biparental [12]. Dois polimorfismos intrónicos de NSD1 associam-se à altura em estudos de associação genómica, o que liga o gene à variação normal da estatura [27].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Bases de dados e classificação das manifestações

Mais de 900 indivíduos com variante ou deleção de NSD1 foram identificados, mas a maior série com descrição clínica sistemática continua a ser a de 266 pessoas publicada em 2005, com questionário clínico para 239 [1, 8]. Esta série, recrutada sobretudo através do Childhood Overgrowth Study britânico e de centros em França, Alemanha, Itália e Estados Unidos, é a base da classificação usada pelo GeneReviews: características cardinais (≥90%), major (15–89%) e associadas (≥2% e <15%) [1, 8]. Desde então, os relatos acrescentaram sobretudo casos isolados, sem novas associações robustas, e as séries regionais posteriores (Barcelona, Roma, Turquia, China, Coreia) usam critérios de inclusão e métodos de verificação diferentes, o que explica parte das divergências de frequência [1, 51, 52, 64, 66, 67]. A série de 2005 tem viés de referenciação para doentes com diagnóstico clínico, e as frequências de manifestações com verificação ativa (ecocardiograma, ecografia renal) dependem de quantos doentes foram efetivamente estudados [8].

Fontes da tabela: [1, 8, 16, 52]. PC: perímetro cefálico; RVU: refluxo vesicoureteral; ORL: otorrinolaringologia.

3.2. Fácies

A gestalt facial é o critério mais específico e também o mais sujeito a erro do observador sem experiência [1]. Inclui fronte larga e proeminente com dolicocefalia, cabelo frontotemporal escasso e linha de implantação anterior alta, fendas palpebrais descendentes, rubor malar (que atinge muitas vezes o nariz e a região perioral), face longa e estreita com estreitamento bitemporal e mento alto e pontiagudo [1, 16]. O hipertelorismo aparente nem sempre se confirma pela medição; o palato é alto e estreito, com cristas palatinas laterais proeminentes, e são frequentes a erupção dentária precoce, o apinhamento, a hipodontia e a sobremordida profunda [16]. A hipodontia de pré-molares foi encontrada em 9 de 13 crianças finlandesas com variante de NSD1, e todos os oito doentes japoneses de uma série odontológica tinham palato alto, desgaste dentário excessivo e apinhamento [12].

A fácies é evidente ao nascer, é mais reconhecível entre 1 e 6 anos e torna-se mais subtil em crianças mais velhas e adultos [1]. Em 45 indivíduos com 1 a 25 anos, a cabeça grande dolicocefálica, a fronte arredondada acentuada pela calvície frontoparietal e as bochechas cheias predominavam na infância; com a idade, a fronte perdia domínio e o queixo ganhava proeminência, a mandíbula ficava longa e quadrada ou pontiaguda, e o prognatismo era raro [30]. Alguns lactentes têm face mais redonda, e o diagnóstico só se esclarece com o seguimento [30]. Nos adultos, o queixo é alto, quadrado e proeminente [69]. Por esta evolução, perante suspeita na idade adulta é útil pedir fotografias de idades mais jovens [70].

3.3. Crescimento

O crescimento excessivo começa antes do nascimento e o parto é geralmente de termo [1]. O comprimento médio ao nascer situa-se perto do percentil 98, o perímetro cefálico entre os percentis 91 e 98, e o peso médio é normal (percentis 50–91) [1]. O Smith dá como médias ao termo 55,2 cm de comprimento e 3,9 kg de peso, com aumento rápido do comprimento, que se mantém no percentil 97 ou acima durante a infância e o início da adolescência [16]. Antes dos 10 anos, cerca de 90% das crianças têm altura e/ou perímetro cefálico ≥2 DP, e em 60% ambos estão acima do percentil 99,6; a altura sofre a influência das alturas parentais, e cerca de 10% têm altura e perímetro cefálico dentro do normal, pelo que o crescimento normal não exclui o diagnóstico [4, 8].

Distribuição por percentil na série de 2005 [8]. A diferença de altura entre variantes intragénicas e microdeleções foi significativa (P=0,0003); a do perímetro cefálico não [8].

Na idade adulta, a altura tende a normalizar e a macrocefalia persiste. Na série de 2005, só 8 de 32 adultos tinham altura no percentil 99,6 ou acima e 10 tinham altura igual ou inferior ao percentil 50 [8]. Em 44 adultos, a altura mediana foi +1,9 DP nas mulheres e +0,5 DP nos homens [69]. O Smith indica médias adultas de 182 cm nos homens e 174 cm nas mulheres, macrocefalia de início pré-natal em 50%, presente em 100% ao ano de idade e persistente na idade adulta em 86% [16]. O aumento da altura deve-se sobretudo ao comprimento dos membros: a razão envergadura/altura está aumentada, a razão altura sentada/altura em pé diminuída e as mãos e os pés são grandes [1, 16]. As curvas coreanas, construídas com 339 medições de 57 crianças seguidas em média 4,3 anos, mostraram rapazes mais altos do que a referência até aos 12,0 anos, com peso maior até aos 10,0 e perímetro cefálico maior até aos 15,5, e raparigas mais altas até aos 17,0 anos, com peso maior até aos 10,5 e perímetro cefálico maior até aos 12,0; a altura adulta prevista não diferiu da altura-alvo familiar [64]. Em 1994, a normalização da altura e do peso foi mais acentuada nas raparigas, atribuída a puberdade precoce [29].

Os doentes com crescimento excessivo extremo (altura ≥+4,0 DP) e défice intelectual limítrofe ou ausente formam um subgrupo em que o crescimento é a manifestação dominante [56]. Num rapaz de 2 anos e 8 meses, a altura era de 105,2 cm (+4,4 DP) e a da mãe portadora de 180,8 cm (+4,1 DP); numa rapariga de 12 anos e 10 meses, a altura era de 189,4 cm (+6,3 DP) [56].

3.4. Desenvolvimento, cognição e comportamento

O atraso precoce do desenvolvimento é muito comum, e a motricidade parece particularmente atrasada pelo tamanho corporal, pela hipotonia e pela má coordenação [1]. A maioria tem algum grau de défice intelectual (DI), num espetro que vai de ligeiro, compatível com vida independente e família própria, a grave, em que a vida independente é improvável; o nível tende a manter-se estável ao longo da vida [1, 69]. Na série de 2005, 97% tinham dificuldade de aprendizagem (grave 21%, moderada 46%, ligeira 30%) e apenas sete tinham desenvolvimento normal, número influenciado pelo viés de referenciação [8]. As avaliações precoces, muito dependentes de competências motoras e verbais, podem predizer mal o desempenho intelectual final, e mesmo as crianças com inteligência normal têm atraso da linguagem expressiva e motor na infância [16]. Em São Paulo, um estudo de sete doentes com revisão de 198 casos publicados atribuiu parte do mau desempenho nos testes de quociente de inteligência (QI) às dificuldades motoras precoces [71].

A revisão sistemática de 1964–2015 reuniu 34 artigos e 247 indivíduos com dados cognitivos ou comportamentais; o QI foi avaliado em 172 participantes de 25 estudos [72]. Os QI totais médios foram 76 (n=21) e 73,8 (n=15), e a mediana 62 (n=11), com intervalos de 47–105, 21–103, 54–96 e 40–85 nos diferentes estudos; a maioria tinha défice intelectual (QI <70) ou funcionamento limítrofe (70–84), e o QI verbal superou o de realização em todos os estudos menos um caso [72]. Num estudo longitudinal de dez crianças, as capacidades melhoraram com a idade (QI de 56 a 113) [72]. Em 52 indivíduos avaliados com a escala British Ability Scales 3 (BAS3), o perfil cognitivo de Sotos, definido por quatro critérios (força em capacidade verbal e memória visuoespacial, fraqueza em raciocínio não verbal e quantitativo), foi cumprido na totalidade por 28 de 35 doentes, com sensibilidade de 0,8 para o conjunto e superior a 0,9 para cada critério [73]. A linguagem é coerente com o QI total em alguns estudos, e noutros o défice expressivo supera o recetivo [72].

O comportamento é a dimensão que mais preocupa as famílias [29]. Estão descritos perturbação do espetro do autismo (PEA), fobias, ansiedade, perturbação do sono com horário de sono precoce, hiperatividade, agressividade e birras [1, 74]. Na revisão de 2016, as birras e a agressividade foram relatadas pelos pais em 13 de 16 doentes, os traços autistas em 5 de 12, as fobias em 10 de 16, e a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) em 10 de 27 e 3 de 11, conforme o estudo; um estudo neerlandês não encontrou diferença na escala de PHDA, e a ansiedade de separação foi maior do que em controlos emparelhados por idade e nível cognitivo [72]. O GeneReviews considera que a PHDA não é comum, ao passo que o Smith refere sobreposição com PEA e PHDA, e na coorte de Barcelona 25,8% tinham PHDA e 12,9% PEA grave, esta mais frequente nos rapazes [1, 16, 52]. A dificuldade com os pares é precipitada pelo tamanho, pela ingenuidade e pela fraca perceção de pistas sociais, e a imaturidade pode persistir na idade adulta, com depressão, ansiedade e isolamento social em alguns adultos [1, 16]. Num estudo italiano de 2026, 33 adolescentes com espetro de Beckwith-Wiedemann, Sotos ou Malan tinham espaço peripessoal e distância interpessoal maiores do que 33 controlos, independentemente de traços autistas [75].

3.5. Sistema nervoso central e convulsões

A ressonância magnética (RM) ou a tomografia computorizada (TC) cerebrais são anormais na maioria dos doentes [1]. Numa série de neuroimagem, a proeminência do trígono ventricular estava presente em 90%, a dos cornos occipitais em 75% e a ventriculomegalia em 63%; os espaços extracerebrais supratentoriais e os espaços da fossa posterior estavam aumentados em 70%, e as anomalias do corpo caloso eram quase universais [12]. Descrevem-se ainda hipoplasia ou agenesia do corpo caloso, mega cisterna magna, cavum septum pellucidum, atrofia cerebral, vérmis cerebeloso pequeno, desmielinização da substância branca e quisto aracnoide [1, 16]. A dilatação ventricular («hidrocefalia estabilizada») não é tipicamente obstrutiva nem associada a hipertensão intracraniana [1].

Cerca de 25% têm convulsões não febris em algum momento da vida, com crises de ausência, tónico-clónicas, mioclónicas e parciais complexas; algumas exigem terapêutica contínua [1]. O Smith indica que metade das convulsões são febris e descreve alterações eletroencefalográficas frequentes [16]. Na coorte de Barcelona, 45,2% tiveram crises epiléticas e nove foram tratados com antiepiléticos, sem correlação com o genótipo [52]. Numa família com deleção do exão 3, a probanda teve espasmos infantis com hipsarritmia aos 8 meses [57]. A hipotonia, a hiperreflexia e a má coordenação são frequentes; numa criança de 17 meses com variante truncante, o quociente de desenvolvimento desceu de 45,8 para 39,9 aos 28 meses apesar de reabilitação contínua, com anomalias do corpo caloso e volume reduzido de substância branca [16, 53].

3.6. Período neonatal e metabolismo da glicose

A pré-eclâmpsia materna complica cerca de 15% das gestações de fetos afetados (17% na série de 2005) [1, 8]. As complicações neonatais (icterícia em ~65%, hipotonia em ~75% e má alimentação em ~70%) resolvem-se geralmente sem tratamento, e só uma pequena minoria precisa de intervenção [1]. A icterícia neonatal prolongada é uma das apresentações a que a síndrome deve ser considerada [76]. Na coorte de Barcelona, a hipotonia e a icterícia afetaram cerca de um terço, mais nos prematuros (P=0,049 e P=0,003), e 40,9% tinham comprimento >52 cm e peso >4 kg ao nascer [52].

A hipoglicemia hiperinsulinémica (hiperinsulinismo, HI) é uma manifestação reconhecida. Até 2019 estavam descritos oito casos com deleção 5q35 e um com variante intragénica com HI transitório; Grand e colaboradores descreveram sete doentes com variantes de novo de NSD1 e HI, persistente para lá do primeiro ano em pelo menos três, seis dos quais diagnosticados por exoma por não terem fenótipo clássico à apresentação [12, 77]. Estes casos mostram que a haploinsuficiência de NSD1 basta para causar HI e que a síndrome deve ser considerada no HI neonatal [77]. O HI sindrómico corresponde a até 10% dos doentes com HI congénito, responde em geral ao diazóxido e, na síndrome de Sotos, pode ser grave no período neonatal e resolver-se dentro dele [78]. Um recém-nascido sueco com deleção extensa teve HI durante quase dois anos, e uma recém-nascida espanhola com a variante c.5990A>G p.(Tyr1997Cys) apresentou hipoglicemia precoce, hipotonia, hiperlaxidez com luxação de ambos os punhos, comunicação interventricular com repercussão hemodinâmica, dificuldades alimentares e colestase multifatorial [55, 62]. A hipoglicemia neonatal transitória integra a lista de associações com frequência entre 2% e 15%, e a prova de tolerância à glicose anormal surge em 14% no Smith [1, 16].

3.7. Coração e grandes vasos

As anomalias cardíacas afetam 15% a 40% dos doentes, desde defeitos isolados frequentemente autolimitados, como a persistência do canal arterial (PCA), a comunicação interauricular (CIA) e a comunicação interventricular (CIV), até cardiopatias complexas [1]. A frequência depende da verificação: 21% na série de 2005, 20% no Smith, 41,9% em Barcelona e 60,0% numa série de Roma com ecocardiograma sistemático [8, 16, 52, 66]. Em Roma, 27 de 45 doentes (39 com variante e 6 com deleção; idade de 14 ± 7 anos) tinham cardiopatia: defeitos septais em 12, anomalias aórticas em 9, PCA em 3, não compactação ou hipertrabeculação do ventrículo esquerdo em 4, anomalias das válvulas pulmonares em 3, coartação, janela aortopulmonar e displasia mitral ou tricúspide em um cada; a frequência foi de 66,7% nas deleções e 58,9% nas variantes [66]. A não compactação do ventrículo esquerdo foi descrita em seis indivíduos não aparentados e a dilatação aórtica em 16 [1, 79]. A síndrome de Sotos figura também na lista de síndromes associadas à não compactação ou hipertrabeculação do ventrículo esquerdo a considerar perante não compactação não isolada com dismorfias ou alterações do crescimento [80]. Em Barcelona, dois doentes tiveram pericardite recorrente com derrame, desencadeada por infeção viral e tratada com corticoterapia prolongada, um deles com a variante c.3811A>T p.(Lys1271Ter), e um doente tinha pré-excitação ventricular; a cardiopatia foi mais frequente nos que tinham hipotonia ao nascer (P=0,042) [52].

3.8. Rim e aparelho urinário

Cerca de 15% têm anomalias renais, sendo o refluxo vesicoureteral (RVU) a mais comum; um RVU silencioso pode manifestar-se na idade adulta com insuficiência renal [1]. Em Barcelona, 25,8% tinham anomalias geniturinárias (dilatação ou duplicação do sistema coletor, displasia ou hipoplasia e agenesia renal), e houve criptorquidia unilateral em dois e hidrocelo num [52]. A nefrocalcinose é rara e associa-se às microdeleções, em que pode intervir a perda de SLC34A1 [8, 61]. A mulher de 63 anos com variante de NSD1, a mais velha publicada, teve doença renal crónica por displasia fibromuscular e recebeu transplante renal [68].

3.9. Sistema musculoesquelético

A escoliose afeta cerca de 30% e raramente exige colete ou cirurgia [1]. Em Barcelona, 35,5% tinham escoliose (dois operados), 22,6% pé valgo e 16,1% unha encravada recorrente com cirurgia [52]. A hiperlaxidez articular, com ou sem pé plano, ocorre em pelo menos 20%; estão descritos cifose, cifoescoliose, genu valgo, pectus excavatum, pé boto, anomalias vertebrais, contraturas e sindactilia entre o segundo e o terceiro dedos dos pés [1, 16]. O Smith refere propensão a fraturas com traumatismo mínimo [16].

3.10. Olhos, ouvidos, cabeça e pescoço

As alterações oculares incluem astigmatismo, cataratas, miopia, estrabismo, nistagmo e hipermetropia, e mais raramente palidez do disco ótico, atrofia retiniana, hipoplasia da íris e glaucoma [1, 16]. Em Barcelona, 71% tinham alterações oftalmológicas: estrabismo em oito, hipermetropia em seis, nistagmo congénito em quatro, astigmatismo, catarata bilateral operada nos primeiros meses e atrofia retiniana em três cada, e um melanocitoma retiniano [52]. A otite média crónica com hipoacusia de condução é frequente e provavelmente afeta pelo menos 15% [8, 16]. Numa revisão de 160 doentes publicados entre 1964 e 2020, as alterações otológicas afetaram 14%, as malformações da cabeça e do pescoço 24% (palato alto, fenda labiopalatina) e as dificuldades alimentares 29% [3]. Em Barcelona, seis crianças tinham hipertrofia adenoamigdalina, quatro síndrome de apneia-hipopneia obstrutiva do sono e duas colesteatoma operado [52].

3.11. Outros sistemas

A obstipação é comum, e o refluxo gastroesofágico e a doença de Hirschsprung surgem entre as associações [1]. Entre os achados com frequência de 2% a 15% contam-se criptorquidia, hipospádias, hidrocelo e fimose, hemangiomas e alterações da pigmentação, craniossinostose, hipotiroidismo, nefrocalcinose, bolhas subpleurais, hemi-hipertrofia, hérnias umbilical e inguinal e unhas hipoplásicas [1]. Dois doentes britânicos, um com deleção de 1,9 Mb e outro com variante truncante, tiveram pneumotórax por bolhas subpleurais múltiplas aos 18 meses e aos 9 anos, com recidiva após drenagem, e foram tratados com pleurodese e ressecção [81]. A atividade baixa do fator XII ocorre na deleção comum quando o alelo remanescente de F12 é de baixa expressão [60].

3.12. Tumores

Cerca de 3% dos doentes desenvolvem tumores [1]. Na série de 2005, oito de 239 tiveram tumores: um neuroblastoma, três teratomas sacrococcígeos, um ganglioneuroma pré-sagrado, duas leucemias linfoblásticas agudas (LLA) e um carcinoma pulmonar de pequenas células [8]. A literatura acrescenta hepatoblastoma, ganglioglioma, astrocitoma, leucemia mieloide aguda (LMA), tumor de Wilms, linfoma, fibromas do ovário e do coração, carcinoma gástrico difuso, tumor do saco vitelino do testículo e pineoblastoma [1, 16, 82, 83]. O Smith estima um risco de malignidade de 2,2%, o OMIM regista uma estimativa antiga de 3,9% para tumores benignos e malignos, e a atualização da Associação Americana de Investigação do Cancro (AACR) de 2024 estima que o risco global não ultrapasse 3–5%, com risco de cada tipo, incluindo o tumor de Wilms, provavelmente igual ou inferior a 1% [12, 16, 19]. O risco absoluto de teratoma sacrococcígeo e de neuroblastoma é de cerca de 1% [1]. Os casos recentes incluem uma LLA aos 14 anos, um hamartoma esplénico e um melanocitoma retiniano com involução espontânea em Barcelona, uma leucemia megacarioblástica aguda, um pineoblastoma com inativação bialélica de NSD1 e um tumor maligno da bainha dos nervos periféricos (MPNST) num homem de 49 anos com linfoma prévio [49, 52, 84, 85]. Na série de adultos, quatro neoplasias em 21 doentes, incluindo carcinomas cutâneos basocelular e espinocelular, não permitem calcular incidência [68]. A maioria destes tumores são casos isolados, e não se sabe se representam associação específica ou coincidência [1].

3.13. Idade adulta

Em 44 adultos, a capacidade intelectual variou da independência total à dependência total, as taxas de reprodução foram baixas e os adultos eram em geral saudáveis, com poucos problemas novos; em pequeno número surgiram linfedema, má dentição, hipoacusia, contraturas e tremor [69]. Numa série de 27 adultos (15 do Registo Espanhol de Síndromes de Supercrescimento e 11 da literatura, mais o caso índice), com idade média de 26 anos e 21 com confirmação molecular, as dificuldades de aprendizagem afetaram 90%, a escoliose 52%, os problemas oculares 43%, os problemas psiquiátricos 30% e as anomalias de imagem cerebral 28%, e o défice intelectual foi mais grave nas microdeleções [68]. O Smith descreve psicose ocasional e problemas psiquiátricos em alguns adultos [16].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a ecografia não permite um diagnóstico preciso, porque a macrocefalia e o comprimento aumentado são inespecíficos [1]. Numa série chinesa de 13 fetos com diagnóstico pré-natal entre janeiro de 2016 e março de 2025, os achados foram translucência da nuca (TN) aumentada em 5, anomalias do sistema nervoso central (SNC) em 6, detetadas no segundo e no terceiro trimestres, alterações do crescimento em 2, e ainda polihidrâmnio e anomalias cardíacas e renais [86]. A ventriculomegalia ligeira pré-natal foi o único achado prévio na criança com pineoblastoma descrita em 2026 [49]. A pré-eclâmpsia numa gestação com feto grande e macrocefálico não tem valor diagnóstico isolado, mas integra o padrão [1].

No recém-nascido, a combinação de comprimento e perímetro cefálico aumentados com peso relativamente menor, hipotonia, má alimentação, icterícia prolongada e hipoglicemia deve levar a considerar a síndrome [1, 76, 87]. O hiperinsulinismo neonatal, transitório ou persistente, é uma porta de entrada, e na série de Filadélfia seis de sete doentes com HI só foram diagnosticados por exoma, porque não tinham fenótipo clássico à apresentação [12, 77]. A hipoglicemia neonatal com crescimento excessivo e macrocefalia, hipotonia e atraso, muitas vezes com icterícia, figura no diferencial do Oxford ao lado do espetro de Beckwith-Wiedemann [87].

Na primeira infância (1 a 6 anos), a fácies é mais reconhecível e o padrão completo inclui macrocefalia, estatura alta, mãos e pés grandes, idade óssea avançada, atraso motor e da linguagem e hipotonia [1, 16]. A suspeita deve surgir perante crescimento excessivo global (altura e perímetro cefálico aumentados) acompanhado de défice intelectual ou de anomalia congénita [70]. Na criança mais velha e no adolescente, a fácies é mais subtil e a altura pode estar dentro do normal; persistem a macrocefalia, o perfil cognitivo verbal superior ao não verbal e as dificuldades de comportamento [1, 73]. No adulto, o queixo alto e quadrado, a macrocefalia e o défice intelectual estável orientam o diagnóstico, que beneficia da revisão de fotografias da infância [69, 70]. O diagnóstico pode ser tardio: a doente mais velha publicada foi diagnosticada aos 63 anos [68].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

4.3. Rastreio neonatal

A síndrome de Sotos não tem metabolito mensurável e, por isso, não integra os programas de rastreio neonatal bioquímico [4]. O diagnóstico precoce depende do reconhecimento clínico e, cada vez mais, do estudo genómico de recém-nascidos com hipotonia, hipoglicemia hiperinsulinémica ou anomalias congénitas, proposto pelos autores que descreveram o HI prolongado [62].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios clínicos de consenso publicados [1]. A suspeita assenta nas três características cardinais, presentes em ≥90% dos mais de 266 portadores de NSD1 da série de referência: fácies característica, mais reconhecível entre 1 e 6 anos; dificuldade de aprendizagem, com atraso precoce e défice intelectual ligeiro a grave; e crescimento excessivo, com altura ≥2 DP (percentil 98, aproximadamente), que pode normalizar no adulto, e macrocefalia (perímetro cefálico ≥2 DP), habitualmente presente em todas as idades, congénita na maioria, com aumento da velocidade de crescimento cefálico no primeiro ano [1]. O Oxford define crescimento excessivo como valor >2 DP acima da média e macrocefalia como perímetro cefálico >3 DP, definição mais restritiva do que a do GeneReviews [70, 88]. Os critérios major de Cole e Hughes (1994) tinham sido a gestalt facial, o padrão de crescimento, a idade óssea avançada e o atraso do desenvolvimento [29]. A especificidade do fenótipo é elevada: 99% dos portadores com fotografia tinham diagnóstico clínico de Sotos atribuído sem conhecimento do resultado molecular [8].

A história clínica deve incluir heredograma de três gerações com pesos ao nascer e alturas dos pais, gravidez (diabetes gestacional, procriação medicamente assistida, ecografias), dados neonatais (peso, comprimento, perímetro cefálico, idade gestacional, polihidrâmnio, hipoglicemia, defeito da parede abdominal), períodos de aceleração do crescimento, marcos do desenvolvimento e antecedentes esqueléticos, cardíacos, renais e neurológicos [70]. O exame regista altura, peso e perímetro cefálico em DP para a idade e procura sinais que orientem para outros diagnósticos: macroglossia, pregas do lóbulo e fossetas da hélice (Beckwith-Wiedemann), sulco mediano da língua, mamilos supranumerários e polidactilia (Simpson-Golabi-Behmel), sardas penianas, lipomas e hemangiomas (PTEN), hemi-hipertrofia, hérnia umbilical, escoliose e sopros cardíacos [70].

5.2. Exames não moleculares

A idade óssea está avançada em 75–80% das crianças pré-púberes, mas a interpretação depende do limiar, do método, do erro subjetivo e da idade, e cerca de 15% a 25% têm idade óssea normal [1, 8, 70]. No Sotos, a ossificação do carpo está atrasada em relação à das falanges e dos metacarpos, padrão inverso do da síndrome de Weaver [89]. As curvas de crescimento, a idade óssea e a gestalt apoiam o diagnóstico mas nunca o confirmam [4]. A RM cerebral, o ecocardiograma, a ecografia renal e o EEG avaliam complicações, e não têm valor como testes diagnósticos [4]. A análise do perfil metacarpofalângico, proposta em 1985 como instrumento diagnóstico, tem hoje interesse histórico [12].

5.3. Testes moleculares

O diagnóstico estabelece-se com a identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em NSD1 ou de uma deleção que inclua NSD1 [1]. O GeneReviews propõe duas abordagens [1]. Quando o fenótipo é sugestivo, faz-se a sequenciação de NSD1 (que deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções e deleções) e, se negativa, a análise dirigida de deleções e duplicações; em alternativa, usa-se um painel multigénico que inclua NSD1 e os genes do diferencial. Quando o fenótipo é atípico, prefere-se o exoma ou o genoma. A análise cromossómica por microarray (CMA) deteta as grandes deleções, e os desenhos atuais cobrem a região de NSD1 em 5q35; a análise dirigida (reação em cadeia da polimerase, PCR, quantitativa ou de longo alcance, MLPA ou microarray dirigido) tem mais resolução, mas é pouco provável que encontre alterações quando a sequenciação e a CMA foram negativas [1].

Fonte: GeneReviews, Tabela 1 [1]. Os valores são proporções de variantes patogénicas identificadas por cada método na base de dados de mutações e não correspondem à sensibilidade clínica do teste; a distribuição da microdeleção varia por população (maioria dos casos japoneses e ~10% fora do Japão) [1, 59].

A sensibilidade clínica global é alta mas não total. Na série britânica, 93% dos doentes com diagnóstico clínico tinham alteração de NSD1; noutras séries, a proporção desceu para 71% (17 de 24 doentes com Sotos clássico) e, segundo o Smith, varia entre 60% e 90% dos doentes identificados como Sotos ou «Sotos-like», porque vários fenótipos sobrepostos recebem esse diagnóstico [8, 13, 16]. No estudo britânico de 710 doentes com OGID, NSD1 foi a causa em 240 (34%), seguida de EZH2 (4,8%), DNMT3A (2,5%), PTEN (2,3%), NFIX (2,0%) e CHD8 (1,7%); as microdeleções 5q35 representaram 29 casos e as variantes do número de cópias exónicas cerca de 5% das alterações de NSD1 [27]. Por isso, um painel de crescimento excessivo com análise de cópias de NSD1 resolve a maioria dos casos, e um resultado negativo exige reavaliação clínica e estudo dos genes do diferencial [1, 27].

5.4. Episignatura de metilação do DNA

A haploinsuficiência de NSD1 produz uma assinatura genómica de metilação do DNA em leucócitos [1, 44]. Em 2015, essa assinatura classificou corretamente 100% das amostras de validação, distinguindo variantes patogénicas, variantes benignas de NSD1 e síndrome de Weaver [44]. Numa análise de 42 síndromes, 34 tinham episignaturas robustas, e os autores sublinharam a necessidade de modelos de classificação multiclasse para evitar confusão entre assinaturas próximas [90]. Uma avaliação independente em França, com 101 portadores de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em dez genes, 57 variantes de significado incerto e 25 controlos, mostrou especificidade de 100% e sensibilidade de 100% para a assinatura de NSD1 [17]. A episignatura está indicada quando a clínica é sugestiva e a sequenciação e a CMA não encontraram variante patogénica, e quando há uma variante de significado incerto em NSD1; faz-se em sangue ou em DNA armazenado [1]. É o mais próximo de um teste confirmatório não sequencial [4].

Os métodos continuam a evoluir. A sequenciação por nanoporos de 9 doentes com Sotos, 7 com síndrome alfa-talassemia com défice intelectual ligada ao X (ATR-X) e 22 controlos identificou hipometilação de parte da ilha CpG de NSD1 em mais 22 doentes (com variantes pontuais ou deleções 5q35) e a sua ausência em 9 doentes com OGID sem alteração de NSD1, o que levou os autores a propor um teste de metilação de locus único [91]. A combinação de genoma, sequenciação de RNA e episignatura resolveu um caso negativo no exoma [50].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a síndrome. A sequenciação do exoma não cobre as variantes intrónicas profundas, a deteção de variantes do número de cópias pelo exoma é menos sensível, a CMA não vê deleções de um exão e a análise em leucócitos não deteta mosaicismo restrito a outros tecidos [1, 50]. A deleção do exão 3 da família britânica, detetada por microarray e MLPA, e a deleção em mosaico do intrão 2 e do exão 3 descrita antes mostram que as alterações pequenas de cópias e o mosaicismo podem dar fenótipos atípicos [57]. A proporção de variantes detetadas por um método não deve ser confundida com a sensibilidade clínica do diagnóstico, que depende da pré-seleção dos doentes [1].

5.6. Conteúdo do relatório e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_022455.5), a variante em nomenclatura HGVS ao nível c. e p., a zigosidade (heterozigótica), a classe ACMG/AMP e, no caso de deleções, as coordenadas genómicas com a versão do genoma de referência e os genes incluídos (por exemplo, NKX2-5, F12 ou SLC34A1), porque a extensão da deleção modifica o fenótipo e o aconselhamento [6, 14, 60, 61]. Uma variante de significado incerto em NSD1 não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. A segregação é útil quando um progenitor tem fenótipo sugestivo, mesmo ligeiro; a ocorrência de novo com maternidade e paternidade confirmadas apoia a patogenicidade [1, 46]. Na coorte turca de 2026, 3 das 38 variantes de NSD1 ficaram classificadas como de significado incerto [67]. A episignatura é o instrumento funcional de reclassificação mais usado [1, 17].

5.7. Algoritmo prático

Fontes: [1, 8, 17, 50].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a alteração familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) são tecnicamente possíveis, mas o resultado não prevê a gravidade [1]. Perante achados ecográficos fetais, a CMA identifica as deleções e o exoma as variantes intragénicas: na série chinesa, nove deleções foram detetadas por CMA e quatro variantes por exoma, todas de novo [86]. O Orphanet admite o diagnóstico pré-natal em caso de forte suspeita ecográfica, como a macrocefalia [2].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Enquadramento

O crescimento excessivo é definido como crescimento regional ou global acima de 2 DP em relação a pares da mesma idade, e as síndromes de crescimento excessivo dividem-se em duas famílias principais: as dos reguladores epigenéticos (NSD1, EZH2, EED, SUZ12, DNMT3A, CHD8, HIST1H1E, NFIX) e as da via PI3K/AKT/mTOR (ativação de AKT1, AKT3, PIK3CA, PIK3R2 ou MTOR, ou inativação de inibidores como PTEN e PPP2R5D) [27, 70]. A suspeita de síndrome justifica-se quando o crescimento excessivo global se acompanha de défice intelectual ou de anomalias congénitas [70]. As alterações de NSD1 são essencialmente específicas da síndrome de Sotos, e o fenótipo da criança com variante de NSD1 pode evoluir com a idade, pelo que alguns doentes inicialmente considerados como Weaver foram reclassificados depois da revisão de fotografias de várias idades [1, 8].

6.2. Tabela comparativa

Fontes da tabela: [1, 5, 11, 14, 27, 35, 43, 65, 70, 88, 92–99]. AD: autossómica dominante; AR: autossómica recessiva; DI: défice intelectual.

6.3. Síndrome de Weaver e outras doenças do complexo PRC2

A síndrome de Weaver foi descrita em 1974 em dois rapazes e partilha com Sotos o crescimento excessivo de início pré-natal, a idade óssea avançada, a macrocefalia e o défice intelectual variável [43]. O gene é EZH2, em 7q36.1 (o Oxford indica 7q35, citobanda corrigida pelo NCBI Gene), que codifica a metiltransferase de H3K27 do PRC2 [5, 41, 70]. Em 48 indivíduos, as variantes eram sobretudo missense, 12 no domínio SET, e as truncantes (4 de 48) estavam só no último exão, o que indica que o mecanismo não é uma haploinsuficiência simples; a altura alta ocorreu em mais de 90% e o défice intelectual em cerca de 80%, frequentemente ligeiro [100]. No GeneReviews, com mais de 70 indivíduos, o crescimento excessivo afetou 91%, a idade óssea avançada 100% dos 33 estudados, a camptodactilia 44%, a hérnia umbilical 49%, a pele mole 52% e o choro rouco 46%; a altura média foi +3,5 DP, e a altura final média é de 194,2 cm nos homens e 176,3 cm nas mulheres [43, 93]. A distinção facial é mais fácil entre 1 e 3 anos: face redonda, hipertelorismo, ausência de prognatismo e mento pequeno com prega horizontal entre o mento e o lábio inferior [1, 70]. Na síndrome de Weaver, o peso aumenta mais do que a altura na infância (inverso do Sotos), e a ossificação do carpo está mais avançada do que a das falanges, ao contrário do que sucede no Sotos [43, 89].

A diferença com maior consequência clínica é o neuroblastoma. O GeneReviews estima 5–7%, a atualização da AACR de 2024 refere cerca de 9% (5 de 56) na maior revisão e a revisão da AACR sobre neuroblastoma descreve 8 cancros em 56 doentes, 6 dos quais neuroblastomas; no estudo de 710 doentes com OGID, 3 de 34 portadores de EZH2 (9%) tiveram cancro na infância [19, 27, 93, 101]. A AACR recomenda, para as síndromes de predisposição a neuroblastoma em que inclui Weaver, ecografia abdominal com ácidos vanilmandélico e homovanílico urinários de 3 em 3 meses e radiografia do tórax de 6 em 6 meses até aos 6 anos, e depois ecografia e bioquímica urinária de 6 em 6 meses e radiografia do tórax de 6 a 12 meses até aos 10 anos [101]. O GeneReviews de EZH2 nota que não existe diretriz internacional ratificada e remete para estas recomendações norte-americanas [93]. Esta divergência de vigilância entre Weaver e Sotos é uma das razões para confirmar o gene, porque no Sotos não se recomenda rastreio [19].

A síndrome de Cohen-Gibson, por variantes de EED, foi comparada com 56 doentes com Weaver: tem mais cardiopatia, anomalias da coluna cervical e criptorquidia, e uma gestalt facial distinguível [102]. Estavam descritos 19 indivíduos, com peso ao nascer de 3550 a 5160 g, défice intelectual de ligeiro a grave em todos, osteopenia e possível risco de MPNST [94]. As variantes de SUZ12 (síndrome de Imagawa-Matsumoto) dão um fenótipo semelhante ao de Weaver [1, 43]. A episignatura de EZH2, desenvolvida em 187 doentes com OGID e 969 controlos, distingue perda de função de ganho de função, deteta mosaicismo e classifica variantes de EED e SUZ12 [103]. Perante traços de Weaver, a ordem de teste recomendada é NSD1, EZH2, EED e SUZ12; os autores britânicos testam NSD1 em todos os suspeitos de Weaver e, se positivo, o diagnóstico é de Sotos [1, 8]. As variantes H2143Q, C2183S e 6450insC, encontradas em doentes inicialmente classificados como Weaver atípico, correspondem a casos depois reclassificados como Sotos [13].

6.4. Síndromes de Malan e de Marshall-Smith

Em 2010, deleções e variantes nonsense de NFIX sujeitas a NMD foram descritas em casos esporádicos de síndrome «Sotos-like» com idade óssea avançada, macrocefalia, atraso, escoliose e face invulgar, e variantes que escapam ao NMD em nove doentes com Marshall-Smith [34, 35]. A síndrome de Malan foi delineada em 45 novos casos e 35 publicados: altura >+2 DP na infância mas só em metade dos adultos, face longa e triangular, macrocefalia, fronte proeminente, lábio inferior evertido e queixo proeminente, défice intelectual universal, ansiedade característica e microdeleções 19p13.2 com mais epilepsia; a distinção de Sotos e de Weaver é apenas clínica [104]. O GeneReviews indica macrocefalia em 100% (77% dos adultos mantêm perímetro cefálico >2 DP), idade óssea avançada em 76%, erros refrativos em 75%, dilatação da raiz aórtica em quatro doentes (um com dissecção aos 38 anos) e malignidade em cerca de 2% [95]. O gene CACNA1A, situado a 109 kb de NFIX, parece explicar as convulsões e a ataxia episódica das microdeleções [35]. Num inquérito a 28 adultos com Malan, a ansiedade afetou 79%, a hipotonia 75%, a escoliose 64%, o estrabismo 57% e a atrofia ótica 32%; em comparação com os adultos com Sotos, o défice intelectual é mais frequente e grave, e os problemas comportamentais e visuais mais comuns [36]. O Orphanet regista 20 casos ou famílias e prevalência <1/1 000 000, e o GeneReviews estima cerca de 1:1 000 000, provavelmente subestimada [95, 105]. Na síndrome de Marshall-Smith, a maturação esquelética acelerada coexiste com falência de crescimento relativa, insuficiência respiratória e osteopenia [34, 92]. Na coorte turca de 2026, seis dos 48 doentes tinham Malan [67].

6.5. Síndrome de Tatton-Brown-Rahman e crescimento excessivo por CHD8

Em 55 indivíduos com variantes de novo de DNMT3A, o défice intelectual e o crescimento excessivo afetaram mais de 80%, a hipermobilidade 74%, a obesidade (peso ≥+2 DP) 67%, a hipotonia 54%, as alterações do comportamento ou psiquiátricas 51%, a cifoescoliose 33% e as convulsões afebris 22% [106]. A gestalt, com sobrancelhas baixas, espessas e horizontais e incisivos centrais superiores proeminentes, é mais reconhecível na adolescência [96]. O GeneReviews descreve neoplasias hematológicas em oito doentes (~4%), metade LMA, e recomenda limiar baixo para hemograma, sem consenso de rastreio [96]. As variantes de CHD8 foram encontradas em 12 de 710 doentes com OGID (1,7%); em 27 doentes, a razão masculino:feminino foi de 3,5:1, o défice intelectual estava presente em todos (85% ligeiro ou moderado), 85% tinham altura e/ou perímetro cefálico ≥+2 DP e 56% PEA ou traços autistas [27, 107]. O GeneReviews de CHD8 descreve macrocefalia sobretudo no lactente, estatura alta sobretudo na puberdade, perturbação do sono e obstipação [97].

6.6. APC2 e duplicação recíproca 5q35

O Orphanet associa APC2 à síndrome de Sotos por causa de alguns casos com variantes bialélicas [2]. No OMIM, a entidade correspondente é a perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica recessiva 74 (#617169, antiga «Sotos syndrome 3»), com défice intelectual, macrocefalia e dismorfia, e o fenótipo #618677 (displasia cortical complexa com outras malformações cerebrais 10) é outra entidade associada ao mesmo gene, sem relação com Sotos [11]. O caso fundador foi o de dois irmãos do Qatar com traços de Sotos e variante frameshift homozigótica [40]. A atualização da AACR de 2024 e uma coorte espanhola agrupam NFIX e APC2 com NSD1 como causas de fenótipos sobreponíveis [19, 52].

A duplicação recíproca de 5q35.2–q35.3 com NSD1 produz baixa estatura desde o nascimento, microcefalia, braquidactilia, idade óssea atrasada, défice intelectual ligeiro a moderado e dismorfia ligeira [15, 65]. Até 2025, estavam publicados 43 casos; a menor duplicação descrita, de cerca de 332 kb (arr[hg19] 5q35.2q35.3(176493106-176824785)x3), ocorreu numa mãe e num filho neerlandeses e mostra variabilidade intrafamiliar [108, 109]. Uma rapariga coreana de 43 meses com restrição do crescimento intrauterino e duplicação de novo de 1,8 Mb tinha défice de hormona de crescimento confirmado (picos de 9,87 e 6,42 ng/mL) e melhorou para os percentis 5–10 após seis meses de hormona de crescimento recombinante a 0,033 mg/kg/dia (dose corrigida em errata de março de 2026) [110]. Outros doentes tinham convulsões e má progressão ponderal, ou PHDA com IGF-1 normal [108, 111].

6.7. Espetro de Beckwith-Wiedemann

O espetro de Beckwith-Wiedemann partilha com Sotos o peso ou a altura ≥2 DP ao nascer, a hipoglicemia neonatal, a hérnia umbilical e o RVU [1, 8]. A macroglossia nunca foi vista em portadores de alteração de NSD1, e a dismorfia facial e o défice intelectual, quase universais no Sotos, são raros no Beckwith-Wiedemann [8]. Um portador de alteração de NSD1 publicado como Beckwith-Wiedemann tinha hipoglicemia neonatal, hérnia umbilical e RVU persistente, achados que também ocorrem no Sotos [8]. Numa série de doentes com fenótipos sobrepostos, duas variantes de NSD1 foram encontradas em doentes com diagnóstico clínico de Beckwith-Wiedemann (um deles com hérnia umbilical volumosa e hemi-hipertrofia esquerda), e duas alterações de 11p15 em 20 doentes com diagnóstico clínico de Sotos sem alteração de NSD1 [12, 13]. Perante fenótipos sobrepostos, estudam-se 11p15 e NSD1 [8]. O risco de recorrência no Beckwith-Wiedemann é inferior a 1% na maioria das famílias, mas pode chegar a 50% em certos mecanismos [1].

6.8. Outros diferenciais

O X frágil foi a causa de diagnósticos errados de Sotos que levaram Fryns a propor a designação «sequência de Sotos»; a macrocefalia, o défice intelectual e uma face subtilmente sobreponível (dolicocefalia, mandíbula e fronte proeminentes) explicam a confusão, e as orelhas grandes e a macro-orquidia pós-pubertária orientam o diagnóstico [1, 12]. A síndrome do hamartoma PTEN dá macrocefalia (perímetro cefálico acima do percentil 99,6) com peso geralmente >+2 DP mas sem macrossomia, PEA, hemangiomas, lipomas e sardas penianas, e risco de cancro da tiroide, da mama e do endométrio no adulto [70]. A síndrome de Simpson-Golabi-Behmel e a síndrome de Perlman têm risco de tumor de Wilms suficiente para vigilância renal [20, 70]. A trissomia 20p em mosaico, a duplicação 4p e a deleção 22q13.3 (Phelan-McDermid) podem dar fenótipo «Sotos-like» [1, 12]. A macrocefalia com fronte proeminente, face longa e mandíbula grande também sugere a doença de Van Buchem e as displasias craniodiafisária e craniometafisária, reconhecíveis na radiografia do esqueleto [88]. O livro brasileiro de referência inclui o Sotos no diferencial da síndrome de Smith-Magenis, pelas características faciais e neurológicas [112]. O crescimento excessivo inespecífico é um grupo heterogéneo, sem alterações de NSD1 [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e base de evidência

Não existe tratamento que modifique a doença, e a gestão é de suporte, multidisciplinar e mantida ao longo da vida [1, 2, 4]. O GeneReviews declara que não foram publicadas diretrizes de prática clínica para a síndrome de Sotos e baseia as suas recomendações na experiência dos autores, sintetizada por Tatton-Brown e Rahman em 2007 [1, 113]. A evidência disponível é de consenso de peritos e de coortes, sem ensaios aleatorizados, e a Rede de Recursos Genómicos Clínicos (ClinGen) não tem avaliação de acionabilidade para NSD1, porque o diagnóstico altera a educação, as terapias e o aconselhamento, mas não desencadeia intervenções que modifiquem a sobrevida [4]. As recomendações de vigilância oncológica são as únicas formalizadas por sociedades, e todas concluem que o rastreio de rotina não está indicado [19, 20, 82].

7.2. Avaliações após o diagnóstico

7.3. Tratamento das manifestações

O GeneReviews descreve os serviços educativos e sociais no contexto norte-americano (intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, programas individualizados de educação a partir dos 3 anos, serviços até aos 21 anos), que variam entre países [1]. O desporto adaptado, o descanso do cuidador, a coordenação de cuidados e, quando necessário, os cuidados paliativos e de enfermagem domiciliária integram o plano [1].

7.4. Farmacoterapia

Nenhum fármaco tem indicação para a síndrome de Sotos. Os fármacos usados tratam complicações e seguem as normas da complicação, e as fontes consultadas não descrevem doses específicas para a síndrome [1, 4].

O HI sindrómico, incluindo o da síndrome de Sotos, responde em geral ao diazóxido [78]. Atua por inibição da libertação de insulina pelo pâncreas, efeito que o rótulo documenta até no recém-nascido exposto por via transplacentária. O rótulo da Food and Drug Administration (FDA) norte-americana para a suspensão oral (Proglycem® foi o nome comercial histórico nos Estados Unidos; o rótulo consultado é de um genérico) indica-o no tratamento da hipoglicemia por hiperinsulinismo [114].

Fonte: [114]. O derrame pericárdico e a retenção hídrica merecem atenção particular num doente com cardiopatia congénita, frequente na síndrome [1, 114]. Os sete doentes de Filadélfia e o recém-nascido sueco tiveram tratamento médico do HI, mas os resumos consultados não indicam fármaco, dose nem duração [62, 77]. O diagnóstico bioquímico do HI exige hipoglicemia em jejum ou pós-prandial (<2,5–3 mmol/L) com insulina inapropriada (≥1 µUI/mL) e péptido C ≥0,2 ng/mL no momento da hipoglicemia [78].

Os antiepiléticos usados na coorte de Barcelona foram o valproato, o levetiracetam, o topiramato e a vigabatrina, isolados ou em associação, sem doses publicadas [52]. Os espasmos infantis da probanda com deleção do exão 3 foram tratados com hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e vigabatrina [57]. O baclofeno, a tizanidina, a toxina botulínica (Botox®) e os antiparkinsónicos são mencionados de forma genérica para a hipertonia e a distonia, e os laxantes e procinéticos para as queixas digestivas, sem doses próprias da síndrome [1]. A hormona de crescimento recombinante não tem papel na síndrome de Sotos, que é uma doença de crescimento excessivo; o único uso descrito nas fontes ocorreu na duplicação recíproca 5q35 com défice de hormona de crescimento documentado [110].

7.5. Situação regulamentar

Fonte: [1, 114].

7.6. Ensaios clínicos e estudos em curso

Fonte: pesquisa no ClinicalTrials.gov de 17 de outubro de 2026 com os termos «Sotos syndrome», «NSD1», «Weaver syndrome», «Malan syndrome» e «overgrowth intellectual disability» [18, 75]. Não foi encontrado nenhum ensaio de intervenção; os ensaios com NUP98-NSD1 dizem respeito à leucemia mieloide aguda somática e estão fora do âmbito. Uma pesquisa negativa não prova a inexistência de programas pré-clínicos, e não há resultados de ensaio que permitam comparar tratamentos, calcular reduções de risco ou estimar efeitos absolutos; os dados terapêuticos disponíveis são observacionais e de séries de casos, com o viés de publicação próprio dos relatos isolados.

7.7. Novidades dos últimos 12 meses

A pesquisa da literatura de outubro de 2025 a outubro de 2026 não identificou terapêutica nova, ensaio de intervenção nem processo regulamentar para a síndrome de Sotos. As publicações recentes tratam de mecanismo, diagnóstico e história natural:

7.8. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados especificamente na síndrome de Sotos. A hormona de crescimento não está indicada, por se tratar de uma doença de crescimento excessivo, e o diazóxido exige prudência com a sobrecarga hídrica nos doentes com cardiopatia [110, 114].

A gravidez de um feto afetado complica-se de pré-eclâmpsia em cerca de 15% (17% na série de 2005) [1, 8]. Numa família italiana, a gestação do probando teve pré-eclâmpsia e diabetes gestacional [46]. As taxas de reprodução dos adultos com Sotos são baixas, e as fontes consultadas não descrevem recomendações obstétricas próprias para mulheres afetadas nem dados de lactação [69].

Em anestesia, um adulto não verbal com hipotonia e alterações craniofaciais foi submetido a anestesia geral para extrações dentárias múltiplas sem complicações além de um despertar tardio revertido com naloxona; com sete casos prévios, os autores consideraram segura a anestesia com bloqueadores neuromusculares e intubação [115]. O palato alto e estreito, as anomalias dentárias e a hipotonia são dados a considerar na avaliação da via aérea [12, 16]. Os doentes com deleção comum podem ter atividade baixa do fator XII da coagulação, e as fontes consultadas não descrevem as suas consequências clínicas nem recomendações perioperatórias específicas [60].

A transição para os cuidados de adultos deve ser planeada a partir dos 10 anos, com objetivos realistas para a educação, o trabalho e a autonomia [1]. Nos adultos, os ajustes de vigilância são modestos e mantém-se o rastreio oncológico recomendado para a idade na população geral [68]. Os autores do inquérito a adultos com Malan notam que as orientações existentes se limitam à idade pediátrica, e o GeneReviews de Sotos também não tem recomendações próprias para o adulto além das avaliações basais [1, 36].

7.9. Diretrizes e divergências entre fontes

Fontes: [1, 2, 19, 20, 82, 116, 117].

As sociedades concordam em não recomendar rastreio tumoral na síndrome de Sotos, embora usem limiares diferentes para a vigilância do tumor de Wilms (1% na América do Norte e 5% na Europa); para a síndrome de Sotos, os dois limiares conduzem à mesma conclusão [19, 20]. A divergência sobre a duração da vigilância renal nas síndromes em que é indicada (5 anos em 2006, 7 anos em 2021) não se aplica à síndrome de Sotos [20, 117]. A AACR de 2017 sublinhou a importância de avaliar prontamente os sintomas, e o rastreio de neuroblastoma por metabolitos urinários, estudado em lactentes, não reduziu a mortalidade e gerou falsos positivos, razão adicional para não o propor no Sotos [1, 82, 118]. A proposta de rastreio urinário de cálcio e fosfato em todas as crianças com Sotos, formulada a partir de um único caso com deleção de SLC34A1, não foi adotada por nenhuma sociedade [61].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hereditariedade e riscos de recorrência

A síndrome de Sotos tem herança autossómica dominante; cerca de 95% dos casos resultam de variante ou deleção de novo e cerca de 5% têm um progenitor afetado [1]. Na série de 2005, os 141 casos não familiares com ambos os pais testados eram todos de novo, nenhum dos 303 pais não afetados testados era portador, e não houve casos de não penetrância nem de irmãos afetados de pais não afetados; os autores consideraram o risco de recorrência para pais não afetados «extremamente baixo» [8]. A idade parental média de 46 doentes britânicos nascidos entre 1997 e 2003 (30,2 anos nas mães e 33,2 nos pais) ficou ligeiramente acima das médias nacionais (29,1 e 32,3 anos) [8]. As microdeleções ocorrem sobretudo no cromossoma de origem paterna, e no Japão todos os pais de crianças com deleção paterna tinham uma inversão heterozigótica do intervalo entre as LCR, sem fenótipo próprio [7, 59].

Na família chinesa, o probando tinha a variante NSD1 c.4138del (normalizada como p.(Glu1380LysfsTer14) em NM_022455.5, com o transcrito não indicado no resumo), os pais tinham genótipo normal no sangue, e um feto posterior com a mesma variante herdou o mesmo cromossoma 5 materno, o que indica mosaicismo germinativo materno provável [120]. O DNA de leucócitos pode não detetar o mosaicismo somático e não deteta o mosaicismo exclusivamente gonadal [1].

8.2. Teste em cascata e familiares

O teste dos pais confirma se a alteração é de novo, e um progenitor sem traços clínicos tem probabilidade muito baixa de ser heterozigótico [1]. Até 2017 estavam publicadas 23 famílias com síndrome de Sotos familiar, algumas com portadores adultos que só tinham estatura alta, o que recomenda examinar os pais com atenção à altura, ao perímetro cefálico e às fotografias de infância [46]. Os riscos para outros familiares dependem do estado dos pais [1]. Os casos familiares são mais frequentemente associados a variantes missense fora do domínio SET, e a transmissão foi materna em nove e paterna em três das 12 famílias com segregação demonstrada [8].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a alteração familiar está identificada, o diagnóstico pré-natal e o DGPI são possíveis; o resultado não permite prever o fenótipo, e as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e famílias [1]. O momento ótimo para discutir o risco e as opções é antes da gravidez [1]. Sem alteração conhecida, a ecografia não faz o diagnóstico, mas a TN aumentada, as anomalias do SNC e o polihidrâmnio podem levar a CMA e exoma fetais; na série chinesa, as 13 gestações com diagnóstico pré-natal foram interrompidas [1, 86].

8.4. Aconselhamento de jovens e adultos afetados

O aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados e repetido na idade reprodutiva, porque o risco para a descendência é de 50% e a gravidade não é previsível [1]. A capacidade de decisão varia com o grau de défice intelectual, desde a independência total à dependência total, e as taxas de reprodução são baixas [69]. Nos menores, o teste faz-se por indicação diagnóstica; as fontes consultadas não descrevem recomendações próprias sobre o momento de discutir o risco reprodutivo, além da oferta de aconselhamento aos jovens adultos e do novo aconselhamento sobre planeamento familiar incluído na vigilância [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A diferença de cerca de 140 vezes entre o valor clínico (1:14 000) e o valor EUROCAT resulta de medirem coisas diferentes: os registos de anomalias congénitas capturam o que é reconhecido no período neonatal, ao passo que a estimativa clínica inclui os diagnósticos feitos na infância [4]. Não há estudo populacional de base que meça a prevalência real, e o Orphanet regista também uma prevalência pontual de 1–9/1 000 000 na Europa (EUROCAT 2005–2010) [2].

9.2. Diversidade populacional

O Japão é a população com perfil molecular distinto: a microdeleção comum explicou 52% dos casos japoneses na série de Kurotaki e cerca de 50% nas séries posteriores, contra cerca de 10% fora do Japão, diferença atribuída à arquitetura genómica e à inversão do intervalo entre as LCR nos pais [7, 9, 59]. Por isso, a análise de cópias tem maior peso relativo no Japão, e fora do Japão a sequenciação explica a maioria dos diagnósticos [8, 9]. A frequência populacional da microdeleção não está disponível por falta de estudos de distribuição [1].

Os dados americanos e europeus provêm de séries clínicas. A série de referência reuniu doentes do Reino Unido, França, Alemanha, Itália e Estados Unidos [8]; o hospital pediátrico de Filadélfia descreveu o HI [77]; Itália tem séries de cardiologia (Roma), uma família de três gerações e estudos de perceção corporal [46, 66, 75]; Espanha tem a coorte de Barcelona, o Registo Espanhol de Síndromes de Supercrescimento e casos neonatais e de diagnóstico genómico [50, 52, 55, 68]; os Países Baixos, a Polónia e a Suécia contribuíram com casos de deleção e duplicação [61, 62, 109]. Fora da Europa e da América do Norte, há coortes da Turquia, da China e da Coreia e uma série chinesa de diagnóstico pré-natal [51, 64, 67, 86]. As curvas de crescimento específicas existentes foram construídas em crianças coreanas, e a sua aplicação a outras populações não está validada [64].

Do Brasil, as fontes consultadas incluem uma série de São Paulo de 1991, com sete doentes e revisão de 198 casos publicados [71], e a menção da síndrome no diferencial de Smith-Magenis num livro de referência brasileiro [112]. Nas fontes consultadas não há dados de Portugal; esta ausência não demonstra a inexistência de casos ou publicações.

9.3. Populações especiais

Os recém-nascidos prematuros têm mais hipotonia e icterícia [52]. Os adultos são em geral saudáveis, mas o diagnóstico pode ser tardio, como na mulher de 63 anos, e merecem atenção a lesão renal por RVU silencioso, a escoliose, os problemas oculares e psiquiátricos e o rastreio oncológico da população geral [1, 68, 69]. Nos doentes não verbais com défice intelectual grave, os procedimentos simples, como as extrações dentárias, podem exigir anestesia geral [115].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às malformações congénitas raras e ao défice intelectual raro (https://ern-ithaca.eu/), e a síntese do Orphanet sobre a síndrome foi revista em 2020 por um perito da rede [2, 21]. As associações de doentes incluem a Sotos Syndrome Support Association nos Estados Unidos (https://www.sotossyndrome.org/), a Child Growth Foundation no Reino Unido (https://childgrowthfoundation.org/), a Asociación Española de Síndrome de Sotos (https://www.asociacionsotos.org/) e a A.S.S.I. Gulliver em Itália (https://www.assigulliver.it/) [1, 22–25]. A Overgrowth Syndromes Alliance, formada em 2023 pela Malan Syndrome Foundation e pela TBRS Community, reúne estas associações e as de outras síndromes de crescimento excessivo e abriu um inquérito de prioridades de investigação em que as crises epiléticas estão entre as principais [26, 121, 122].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Microdeleção 5q35 com NSD1 e SLC34A1 e nefrocalcinose

Bargenda-Lange e colaboradores descreveram, em 2025, um rapaz polaco filho de pais não consanguíneos e sem antecedentes familiares relevantes, nascido por cesariana às 39 semanas por suspeita de macrossomia fetal, com 3980 g (percentil 90 das curvas de Fenton) [61]. No período neonatal teve hipotonia e hipoglicemia transitória, com mãos e pés grandes, fácies grosseira e macrocefalia; a fotografia facial publicada (Figura 1, «traços faciais típicos da síndrome de Sotos no doente apresentado», https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12653577/figure/jcm-14-08200-f001/) foi consultada pela respetiva legenda [61]. A ecografia mostrou nefrocalcinose e dilatação pielocalicial bilateral ligeira, e iniciou-se vitamina D a 400 UI/dia, segundo as recomendações gerais para a população [61]. A suspeita clínica de Sotos foi confirmada por MLPA (kit P245), com deleção de duas sondas de NSD1 [61].

A avaliação multidisciplinar identificou persistência do canal arterial, hipoplasia do corpo caloso, teratoma sacrococcígeo e hipoacusia neurossensorial, e a criança teve atraso psicomotor [61]. Aos 2,5 anos, foi referenciada à nefrologia: fosfato, cálcio, paratormona, 25(OH)-vitamina D, 1,25(OH)₂-vitamina D e função renal eram normais, mas havia hipercalciúria (razão cálcio/creatinina urinária de 0,74 mg/mg, com referência inferior a 0,5), com reabsorção tubular de fosfato de 89% e taxa máxima de reabsorção tubular de fosfato por taxa de filtração glomerular (TmP/TFG) de 1,67 mmol/L (referência 1,04–2,79) [61]. Um painel de CYP24A1 e SLC34A1 sugeriu uma deleção multiexónica de SLC34A1, e a CMA (resolução de cerca de 300 kb) mostrou uma deleção heterozigótica de cerca de 2,2 Mb em 5q35.3 que incluía NSD1 e SLC34A1 [61].

A vitamina D foi suspensa e instituída uma dieta normocálcica rica em fósforo; quando a 25(OH)-vitamina D baixou e surgiram episódios de hipercalciúria ligados a excesso de cálcio na dieta, o colecalciferol foi reintroduzido com cautela e monitorização bioquímica, sem sinais de raquitismo [61]. A razão cálcio/creatinina desceu para 0,08 aos 4 anos, 0,15 aos 7,5 anos e 0,19 aos 10 anos, a nefrocalcinose deixou de ser visível na ecografia a partir dos 8 anos, e a creatinina e a taxa de filtração glomerular mantiveram-se normais [61]. Aos 10 anos, o rapaz não era verbal mas tinha compreensão preservada e seguia ordens simples, com hipotonia global, marcha independente e valgo marcado dos pés e dos joelhos; os pais não foram testados [61].

O caso ilustra a síndrome de genes contíguos da microdeleção 5q35 e a necessidade de definir a extensão da deleção, porque a perda de SLC34A1 modifica a gestão da vitamina D [1, 61]. A conduta descrita é específica desta deleção e não representa a prática para todos os doentes com Sotos. Os autores propuseram rastrear a calciúria e a fosfatúria de 3 em 3 meses nos primeiros dois anos e fazer ecografia renal de 6 em 6 meses em todas as crianças com Sotos, proposta baseada num único caso que diverge do GeneReviews, para o qual a ecografia renal é basal e dirigida às anomalias estruturais e ao RVU [1, 61]. O teratoma sacrococcígeo deste doente corresponde a um dos tumores com risco absoluto de cerca de 1% na síndrome [1].

10.2. Pineoblastoma com inativação bialélica de NSD1

Borja e colaboradores descreveram, em 2026, uma rapariga primogénita de pais não consanguíneos de ascendência haitiana e porto-riquenha, com ventriculomegalia ligeira pré-natal estável e desenvolvimento inicial normal [49]. Aos 2,5 anos apresentou vómitos persistentes; a RM mostrou hidrocefalia obstrutiva e uma massa da região pineal de 1,7 × 1,4 cm, e a biópsia revelou um pineoblastoma (grau 4 da Organização Mundial da Saúde), classificado pelo perfil de metilação como ativado por MYC/FOXR2 [49]. O exame mostrou macrocefalia acentuada (perímetro cefálico de 55 cm, z=+5,0), altura de 107 cm (z=+4,1) e peso de 18,4 kg (z=+2,4), com fronte proeminente, face longa, hipertelorismo, fendas palpebrais descendentes e raiz nasal larga [49]. O exoma em trio identificou a variante de novo NM_022455.5:c.3584dup p.(Val1196CysfsTer7), classificada como patogénica, e o exoma do tumor uma segunda variante truncante, c.4591dup p.(Met1531AsnfsTer4), com frequência alélica de 39% [49]. A criança foi tratada segundo o protocolo ACNS0034 do Children's Oncology Group, com quimioterapia de indução, ressecção completa, quimioterapia de alta dose com resgate de células estaminais autólogas e protonterapia de 54 Gy, e estava sem evidência de doença sete meses após o tratamento [49]. A Figura 1 do artigo (RM, cromatogramas de Sanger do trio e visualização das duas variantes no tumor) foi consultada pelas legendas no texto integral [49]. Os autores mantêm que o rastreio oncológico de rotina não está recomendado, e o caso reforça a avaliação imediata de sintomas neurológicos novos, como vómitos persistentes [19, 49].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A esperança de vida não está quantificada nas fontes consultadas, mas os adultos são em geral saudáveis e com poucos problemas médicos novos; a doente mais velha publicada tinha 63 anos [2, 68, 69]. O nível de défice intelectual tende a manter-se estável, a altura normaliza muitas vezes no adulto e a macrocefalia persiste [1, 69]. Muitas das complicações da infância (complicações neonatais, cardiopatias septais, hipoacusia de condução) são autolimitadas, e a escoliose raramente exige cirurgia [1]. O prognóstico funcional depende sobretudo do grau de défice intelectual e do comportamento, e a capacidade de vida independente varia da autonomia completa à dependência total [1, 69]. As microdeleções associam-se a défice intelectual mais grave [8, 68]. O risco global de cancro na infância é baixo (≤3–5%) e não justifica rastreio [19].

11.2. Vigilância

O GeneReviews só atribui intervalo explícito («em cada consulta») a parte das avaliações e deixa as restantes à indicação clínica ou ao especialista; recomenda revisão regular pelo pediatra nas crianças pequenas, nos doentes com muitas complicações e nas famílias com mais necessidades, e revisão menos frequente nas crianças mais velhas e adolescentes sem complicações, sem intervalo numérico [1]. Na prática de um centro de Barcelona, o seguimento incluía consulta multidisciplinar anual de genética e neuropediatria com antropometria, dismorfologia e exame da coluna, endocrinologia semestral, avaliação oncológica após a confirmação, ecocardiograma e ecografia renal ao diagnóstico, referenciação sistemática a audiologia e gestor de caso [52]. Este protocolo é a prática de um centro e não uma recomendação de sociedade [52].

Não se recomenda rastreio de tumores: o risco absoluto de teratoma sacrococcígeo e de neuroblastoma é de cerca de 1%, o rastreio do neuroblastoma não reduziu a mortalidade e gera falsos positivos, e o risco de tumor de Wilms não está aumentado de forma significativa, pelo que a ecografia renal de rotina não está indicada [1, 20, 117, 118]. Também não há rastreio de bolhas subpleurais; perante dispneia súbita, deve considerar-se o pneumotórax [81]. A proposta de rastreio da calciúria e da fosfatúria em todas as crianças, baseada num caso, não integra as recomendações [61].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Sotos é a causa genética mais frequente de crescimento excessivo com défice intelectual e resulta da haploinsuficiência de NSD1, uma metiltransferase de H3K36 que regula a metilação do DNA e antagoniza o complexo PRC2. O diagnóstico assenta na tríade de fácies característica, dificuldade de aprendizagem e crescimento excessivo, presente em pelo menos 90% dos portadores, mas cerca de 10% têm altura e perímetro cefálico normais e a fácies torna-se mais subtil com a idade, pelo que o crescimento normal ou a idade adulta não excluem a hipótese. A confirmação faz-se por sequenciação e análise de cópias de NSD1, ou por painel, exoma ou genoma, e a episignatura de metilação resolve os casos negativos e as variantes de significado incerto. Fora do Japão predominam as variantes intragénicas e cerca de 10% dos casos têm microdeleção 5q35; no Japão, a deleção comum de 1,9 Mb mediada por repetições de baixo número de cópias explica cerca de metade. As microdeleções associam-se a crescimento excessivo menos marcado, a défice intelectual mais grave e, conforme os genes incluídos, a manifestações adicionais, como a deficiência de fator XII ou a nefrocalcinose por perda de SLC34A1.

A história natural é dominada pelas complicações neonatais transitórias, pelo atraso do desenvolvimento, pelo comportamento e por manifestações sistémicas frequentes mas em geral tratáveis: cardiopatia, anomalias renais com RVU, escoliose, convulsões, alterações oculares e auditivas e, numa minoria, hiperinsulinismo, que pode ser persistente e responde em geral ao diazóxido. Não existe terapêutica específica nem ensaio de intervenção, e a gestão é multidisciplinar, com avaliações basais cardíaca, renal, oftalmológica e audiológica, intervenção precoce e vigilância clínica em cada consulta. O risco de cancro na infância é baixo (cerca de 3%), com risco de Wilms inferior a 1%, e as recomendações norte-americanas e europeias concordam em não fazer rastreio tumoral, ao contrário da síndrome de Weaver, em que se recomenda vigilância do neuroblastoma. Quase todos os casos são de novo, com risco de recorrência baixo mas não nulo por mosaicismo germinativo, e os afetados transmitem a alteração a 50% dos descendentes com expressividade imprevisível. Os adultos são em geral saudáveis, com défice intelectual estável e altura frequentemente normalizada, e a falta de orientações próprias para a idade adulta e de estudos populacionais de prevalência são as principais lacunas.

13. Referências Bibliográficas

1. Ocansey S, Cole TRP, Rahman N, Tatton-Brown K. Sotos Syndrome. 2004 Dec 17 [updated 2025 Jun 5]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1479/
2. Orphanet. Sotos syndrome (ORPHA:821) [Internet]. Paris: INSERM; síntese clínica de novembro de 2020 (revisor: A. Mussa, ERN ITHACA); dados epidemiológicos Orphadata en_product9_prev.xml, versão 1.3.42, 2026 jun 23 [acedido 2026 out 17]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/821
3. Danis DO, Bodamer O, Levi JR. The otolaryngologic manifestations of Sotos syndrome 1: A systematic review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2021;143:110649. doi:10.1016/j.ijporl.2021.110649. PMID: 33640723.
4. GeneGuidance. NSD1 — gene and clinical curation record. Versão de 2026-09-26.
5. National Center for Biotechnology Information. Gene [Internet]: NSD1 (Gene ID 64324), EZH2 (2146), NFIX (4784), DNMT3A (1788), APC2 (10297). Bethesda (MD): NLM; [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/64324
6. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. PMCID: PMC5765404.
7. Visser R, Shimokawa O, Harada N, Kinoshita A, Ohta T, Niikawa N, et al. Identification of a 3.0-kb major recombination hotspot in patients with Sotos syndrome who carry a common 1.9-Mb microdeletion. Am J Hum Genet. 2005;76(1):52-67. doi:10.1086/426950. PMID: 15580547. PMCID: PMC1196433.
8. Tatton-Brown K, Douglas J, Coleman K, Baujat G, Cole TR, Das S, et al. Genotype-phenotype associations in Sotos syndrome: an analysis of 266 individuals with NSD1 aberrations. Am J Hum Genet. 2005;77(2):193-204. doi:10.1086/432082. PMID: 15942875. PMCID: PMC1224542.
9. Kurotaki N, Harada N, Shimokawa O, Miyake N, Kawame H, Uetake K, et al. Fifty microdeletions among 112 cases of Sotos syndrome: low copy repeats possibly mediate the common deletion. Hum Mutat. 2003;22(5):378-387. doi:10.1002/humu.10270. PMID: 14517949.
10. Douglas J, Tatton-Brown K, Coleman K, Guerrero S, Berg J, Cole TR, et al. Partial NSD1 deletions cause 5% of Sotos syndrome and are readily identifiable by multiplex ligation dependent probe amplification. J Med Genet. 2005;42(9):e56. doi:10.1136/jmg.2005.031930. PMID: 16140999. PMCID: PMC1736125.
11. National Center for Biotechnology Information. MedGen [Internet]: Intellectual developmental disorder, autosomal recessive 74 (C4310684; OMIM 617169) e Cortical dysplasia, complex, with other brain malformations 10 (C5231458; OMIM 618677). Bethesda (MD): NLM; [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/934651
12. OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man. #117550 Sotos syndrome 1; SOTOS1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [acedido 2026 out 17]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/117550
13. OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man. *606681 Nuclear receptor-binding SET domain protein 1; NSD1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [acedido 2026 out 17]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/606681
14. Orphanet. Deletion 5q35 syndrome (ORPHA:1627). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1627
15. Orphanet. 5q35 microduplication syndrome (ORPHA:228415). https://www.orpha.net/en/disease/detail/228415
16. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Sotos syndrome (cerebral gigantism syndrome). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 202–205.
17. Husson T, Lecoquierre F, Nicolas G, Richard AC, Afenjar A, Audebert-Bellanger S, et al. Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders. Eur J Hum Genet. 2024;32(2):190-199. doi:10.1038/s41431-023-01474-x. PMID: 37872275. PMCID: PMC10853222.
18. ClinicalTrials.gov. Body Perception and Representation in Overgrowth Syndromes, Behavioral Assessment and Neuropsychological Development (NCT04993235) [Internet]. [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04993235
19. Kalish JM, Becktell KD, Bougeard G, Brodeur GM, Diller LR, Doria AS, et al. Update on Surveillance for Wilms Tumor and Hepatoblastoma in Beckwith-Wiedemann Syndrome and Other Predisposition Syndromes. Clin Cancer Res. 2024;30(23):5260-5269. doi:10.1158/1078-0432.ccr-24-2100. PMID: 39320341. PMCID: PMC11611621.
20. Hol JA, Jewell R, Chowdhury T, Duncan C, Nakata K, Oue T, et al. Wilms tumour surveillance in at-risk children: Literature review and recommendations from the SIOP-Europe Host Genome Working Group and SIOP Renal Tumour Study Group. Eur J Cancer. 2021;153:51-63. doi:10.1016/j.ejca.2021.05.014. PMID: 34134020.
21. European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability (ERN ITHACA) [Internet]. [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/
22. Sotos Syndrome Support Association [Internet]. [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://www.sotossyndrome.org/
23. Child Growth Foundation [Internet]. [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://childgrowthfoundation.org/
24. Asociación Española de Síndrome de Sotos [Internet]. [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://www.asociacionsotos.org/
25. A.S.S.I. Gulliver — Associazione Sindrome di Sotos Italia APS [Internet]. [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://www.assigulliver.it/
26. Grens K, Church KM, Diehl E, Hunter SE, Tatton-Brown K, Kiernan J, et al. Epilepsy and overgrowth-intellectual disability syndromes: a patient organization perspective on collaborating to accelerate pathways to treatment. Ther Adv Rare Dis. 2024;5:26330040241254123. doi:10.1177/26330040241254123. PMID: 38827639. PMCID: PMC11143874.
27. Tatton-Brown K, Loveday C, Yost S, Clarke M, Ramsay E, Zachariou A, et al. Mutations in Epigenetic Regulation Genes Are a Major Cause of Overgrowth with Intellectual Disability. Am J Hum Genet. 2017;100(5):725-736. doi:10.1016/j.ajhg.2017.03.010. PMID: 28475857. PMCID: PMC5420355.
28. Sotos JF, Dodge PR, Muirhead D, Crawford JD, Talbot NB. Cerebral gigantism in childhood. A syndrome of excessively rapid growth and acromegalic features and a nonprogressive neurologic disorder. N Engl J Med. 1964;271:109-116. doi:10.1056/nejm196407162710301. PMID: 14148233.
29. Cole TR, Hughes HE. Sotos syndrome: a study of the diagnostic criteria and natural history. J Med Genet. 1994;31(1):20-32. doi:10.1136/jmg.31.1.20. PMID: 7512144. PMCID: PMC1049594.
30. Allanson JE, Cole TR. Sotos syndrome: evolution of facial phenotype subjective and objective assessment. Am J Med Genet. 1996;65(1):13-20. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19961002)65:1<13::aid-ajmg2>3.0.co;2-z. PMID: 8914735.
31. Kurotaki N, Imaizumi K, Harada N, Masuno M, Kondoh T, Nagai T, et al. Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome. Nat Genet. 2002;30(4):365-366. doi:10.1038/ng863. PMID: 11896389.
32. Kurotaki N, Harada N, Yoshiura K, Sugano S, Niikawa N, Matsumoto N. Molecular characterization of NSD1, a human homologue of the mouse Nsd1 gene. Gene. 2001;279(2):197-204. doi:10.1016/s0378-1119(01)00750-8. PMID: 11733144.
33. Douglas J, Hanks S, Temple IK, Davies S, Murray A, Upadhyaya M, et al. NSD1 mutations are the major cause of Sotos syndrome and occur in some cases of Weaver syndrome but are rare in other overgrowth phenotypes. Am J Hum Genet. 2003;72(1):132-143. doi:10.1086/345647. PMID: 12464997. PMCID: PMC378618.
34. Malan V, Rajan D, Thomas S, Shaw AC, Louis Dit Picard H, Layet V, et al. Distinct effects of allelic NFIX mutations on nonsense-mediated mRNA decay engender either a Sotos-like or a Marshall-Smith syndrome. Am J Hum Genet. 2010;87(2):189-198. doi:10.1016/j.ajhg.2010.07.001. PMID: 20673863. PMCID: PMC2917711.
35. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Malan syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 206–209.
36. Huynh TN, Delagrammatikas CG, Chiriatti L, Panfili A, Ventarola K, Menke LA, et al. Natural history in Malan syndrome: survey of 28 adults and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):282. doi:10.1186/s13023-024-03288-6. PMID: 39075508. PMCID: PMC11288048.
37. Tatton-Brown K, Hanks S, Ruark E, Zachariou A, Duarte Sdel V, Ramsay E, et al. Germline mutations in the oncogene EZH2 cause Weaver syndrome and increased human height. Oncotarget. 2011;2(12):1127-1133. doi:10.18632/oncotarget.385. PMID: 22190405. PMCID: PMC3282071.
38. Gibson WT, Hood RL, Zhan SH, Bulman DE, Fejes AP, Moore R, et al. Mutations in EZH2 cause Weaver syndrome. Am J Hum Genet. 2012;90(1):110-118. doi:10.1016/j.ajhg.2011.11.018. PMID: 22177091. PMCID: PMC3257956.
39. Tatton-Brown K, Seal S, Ruark E, Harmer J, Ramsay E, Del Vecchio Duarte S, et al. Mutations in the DNA methyltransferase gene DNMT3A cause an overgrowth syndrome with intellectual disability. Nat Genet. 2014;46(4):385-388. doi:10.1038/ng.2917. PMID: 24614070. PMCID: PMC3981653.
40. Almuriekhi M, Shintani T, Fahiminiya S, Fujikawa A, Kuboyama K, Takeuchi Y, et al. Loss-of-Function Mutation in APC2 Causes Sotos Syndrome Features. Cell Rep. 2015;10(9):1585-1598. doi:10.1016/j.celrep.2015.02.011. PMID: 25753423.
41. Tatton-Brown K, Rahman N. The NSD1 and EZH2 overgrowth genes, similarities and differences. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2013;163C(2):86-91. doi:10.1002/ajmg.c.31359. PMID: 23592277. PMCID: PMC4845886.
42. Brennan K, Zheng H, Fahrner JA, Shin JH, Gentles AJ, Schaefer B, et al. NSD1 mutations deregulate transcription and DNA methylation of bivalent developmental genes in Sotos syndrome. Hum Mol Genet. 2022;31(13):2164-2184. doi:10.1093/hmg/ddac026. PMID: 35094088. PMCID: PMC9262396.
43. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Weaver syndrome (EZH2-related overgrowth). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 210–213.
44. Choufani S, Cytrynbaum C, Chung BH, Turinsky AL, Grafodatskaya D, Chen YA, et al. NSD1 mutations generate a genome-wide DNA methylation signature. Nat Commun. 2015;6:10207. doi:10.1038/ncomms10207. PMID: 26690673. PMCID: PMC4703864.
45. Visser R, Landman EB, Goeman J, Wit JM, Karperien M. Sotos syndrome is associated with deregulation of the MAPK/ERK-signaling pathway. PLoS One. 2012;7(11):e49229. doi:10.1371/journal.pone.0049229. PMID: 23155469. PMCID: PMC3498325.
46. Laccetta G, Moscuzza F, Michelucci A, Guzzetta A, Lunardi S, Lorenzoni F, et al. A Novel Missense Mutation of the NSD1 Gene Associated with Overgrowth in Three Generations of an Italian Family: Case Report, Differential Diagnosis, and Review of Mutations of NSD1 Gene in Familial Sotos Syndrome. Front Pediatr. 2017;5:236. doi:10.3389/fped.2017.00236. PMID: 29164086. PMCID: PMC5681921.
47. Li J, Li Z, Yin J, Wang Y, Zheng D, Cai L, et al. The sotos syndrome gene Nsd1 safeguards developmental gene enhancers poised for transcription by maintaining the precise deposition of histone methylation. J Biol Chem. 2025;301(5):108423. doi:10.1016/j.jbc.2025.108423. PMID: 40118455. PMCID: PMC12033923.
48. Hansknecht A, Mankarious M, Baranda MV, Torlak ED, Wagner W, Zeevaert K, et al. NSD1 governs H3K36me2-mediated DNA methylation and drives endo-mesodermal differentiation of human iPSCs. Clin Epigenetics. 2026;18(1):82. doi:10.1186/s13148-026-02162-5. PMID: 42157059. PMCID: PMC13188773.
49. Borja NA, Sule A, McMullen KA, Dhir A, Hall MD, McCrea HJ, et al. Biallelic Inactivation of NSD1 Associated With Carcinogenesis in Sotos Syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2026;73(6):e70261. doi:10.1002/1545-5017.70261. PMID: 41846328.
50. Parra A, Cazalla M, Jimenez-Estrada JA, Silván C, Miranda-Alcaraz L, Gallego-Zazo N, et al. A Novel Deep Intronic Variant in NSD1 Causing Sotos Syndrome. Am J Med Genet A. 2025;197(8):e64074. doi:10.1002/ajmg.a.64074. PMID: 40178140.
51. Zhao J, Li L, Sun D, Zhang L, Liu L, Hou M. Sotos Syndrome With NSD1 Mutations in a Chinese Cohort: Identification of Two Novel Mutations and Literature Review. Int J Dev Neurosci. 2025;85(5):e70032. doi:10.1002/jdn.70032. PMID: 40693312. PMCID: PMC12281074.
52. Lourdes VH, Mario SC, Didac CA, Mercè B, Loreto M, Leticia P, et al. Beyond the known phenotype of sotos syndrome: a 31-individuals cohort study. Front Pediatr. 2023;11:1184529. doi:10.3389/fped.2023.1184529. PMID: 37384309. PMCID: PMC10298147.
53. Tang H, Feng W, Tan R, Ren S, Kong X, Zhang L, et al. Clinical characterization and developmental follow-up of a child with Sotos syndrome carrying a novel NSD1 variant. BMC Pediatr. 2026;26(1):767. doi:10.1186/s12887-026-07136-3. PMID: 42286513. PMCID: PMC13491777.
54. Mencarelli A, Prontera P, Mencarelli A, Rogaia D, Stangoni G, Cecconi M, et al. Expanding the Clinical Spectrum of Sotos Syndrome in a Patient with the New "c.[5867T>A]+[=]"; "p.[Leu1956Gln]+[=]" NSD1 Missense Mutation and Complex Skin Hamartoma. Int J Mol Sci. 2018;19(10):E3189. doi:10.3390/ijms19103189. PMID: 30332768. PMCID: PMC6213993.
55. Botella López V, García Cantó E, Marin Muñoz A, Tapia Collados C. Joint hypermobility as a manifestation of neonatal Sotos syndrome. BMJ Case Rep. 2025;18(12):e267942. doi:10.1136/bcr-2025-267942. PMID: 41475866.
56. Masunaga Y, Ono H, Fujisawa Y, Taniguchi K, Saitsu H, Ogata T. Sotos syndrome with marked overgrowth in three Japanese patients with heterozygous likely pathogenic NSD1 variants: case reports with review of literature. Endocr J. 2024;71(1):75-81. doi:10.1507/endocrj.ej23-0502. PMID: 37989294.
57. Lee SL, Foster A, May D, Batterton C, Ochoa E, Yngvadottir B, et al. Familial NSD1 Exon 3 Deletion Associated with Phenotypic and Epigenetic Variability. Genes (Basel). 2025;16(10):1190. doi:10.3390/genes16101190. PMID: 41153407. PMCID: PMC12563888.
58. Mochizuki J, Saitsu H, Mizuguchi T, Nishimura A, Visser R, Kurotaki N, et al. Alu-related 5q35 microdeletions in Sotos syndrome. Clin Genet. 2008;74(4):384-391. doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01032.x. PMID: 18505455.
59. Tatton-Brown K, Douglas J, Coleman K, Baujat G, Chandler K, Clarke A, et al. Multiple mechanisms are implicated in the generation of 5q35 microdeletions in Sotos syndrome. J Med Genet. 2005;42(4):307-313. doi:10.1136/jmg.2004.027755. PMID: 15805156. PMCID: PMC1736029.
60. Kurotaki N, Shen JJ, Touyama M, Kondoh T, Visser R, Ozaki T, et al. Phenotypic consequences of genetic variation at hemizygous alleles: Sotos syndrome is a contiguous gene syndrome incorporating coagulation factor twelve (FXII) deficiency. Genet Med. 2005;7(7):479-483. doi:10.1097/01.gim.0000177419.43309.37. PMID: 16170239.
61. Bargenda-Lange A, Jakubowska A, Medyńska A, Bajtek J, Śmigiel R, Kiliś-Pstrusińska K. Nephrocalcinosis in a Child with Sotos Syndrome: A Case Report of Contiguous Gene Syndrome Encompassing NSD1 and SLC34A1 Genes. J Clin Med. 2025;14(22):8200. doi:10.3390/jcm14228200. PMID: 41303235. PMCID: PMC12653577.
62. Lundberg E, Burstedt M, Golovleva I. Hyperinsulinemia in Sotos Syndrome with a de novo NSD1 Deletion. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2026;18(1):161-168. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2024.2023-5-15. PMID: 38344969. PMCID: PMC12989897.
63. Nagai T, Matsumoto N, Kurotaki N, Harada N, Niikawa N, Ogata T, et al. Sotos syndrome and haploinsufficiency of NSD1: clinical features of intragenic mutations and submicroscopic deletions. J Med Genet. 2003;40(4):285-289. doi:10.1136/jmg.40.4.285. PMID: 12676901. PMCID: PMC1735419.
64. Choi N, Kim HY, Ko JM. Deciphering Growth Patterns in Korean Children With Sotos Syndrome Through the Development of a Disease-Specific Growth Chart. Mol Genet Genomic Med. 2024;12(11):e70028. doi:10.1002/mgg3.70028. PMID: 39494594. PMCID: PMC11532833.
65. Žilina O, Reimand T, Tammur P, Tillmann V, Kurg A, Õunap K. Patient with dup(5)(q35.2-q35.3) reciprocal to the common Sotos syndrome deletion and review of the literature. Eur J Med Genet. 2013;56(4):202-206. doi:10.1016/j.ejmg.2013.01.008. PMID: 23369838.
66. Calcagni G, Ferrigno F, Franceschini A, Dentici ML, Capolino R, Sinibaldi L, et al. Congenital Heart Defects in Patients with Molecularly Confirmed Sotos Syndrome. Diagnostics (Basel). 2024;14(6):594. doi:10.3390/diagnostics14060594. PMID: 38535015. PMCID: PMC10968944.
67. Uzman CY, Gürsoy S, Hazan F, Emecen DA, Sanrı A, Atik T, et al. Sotos and Malan Syndromes in Childhood: Molecular and Clinical Findings From a Nationwide Cohort of 48 Patients. Clin Genet. 2026;110(5):558-573. doi:10.1111/cge.70225. PMID: 42618064.
68. Fickie MR, Lapunzina P, Gentile JK, Tolkoff-Rubin N, Kroshinsky D, Galan E, et al. Adults with Sotos syndrome: review of 21 adults with molecularly confirmed NSD1 alterations, including a detailed case report of the oldest person. Am J Med Genet A. 2011;155A(9):2105-2111. doi:10.1002/ajmg.a.34156. PMID: 21834047.
69. Foster A, Zachariou A, Loveday C, Ashraf T, Blair E, Clayton-Smith J, et al. The phenotype of Sotos syndrome in adulthood: A review of 44 individuals. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;181(4):502-508. doi:10.1002/ajmg.c.31738. PMID: 31479583.
70. Firth HV, Hurst JA. Overgrowth. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 272–275.
71. Moretti-Ferreira D, Koiffmann CP, Wajntal A, Diament AJ, De Mendonça BB, Mattieli J, et al. [Macrosomia, macrocrania and motor disorders in childhood, Sotos syndrome (McKusick 11755): report of 7 cases and review of clinical aspects of 198 reported cases]. Arq Neuropsiquiatr. 1991;49(2):164-171. doi:10.1590/s0004-282x1991000200009. PMID: 1810234.
72. Lane C, Milne E, Freeth M. Cognition and Behaviour in Sotos Syndrome: A Systematic Review. PLoS One. 2016;11(2):e0149189. doi:10.1371/journal.pone.0149189. PMID: 26872390. PMCID: PMC4752321.
73. Lane C, Milne E, Freeth M. The cognitive profile of Sotos syndrome. J Neuropsychol. 2019;13(2):240-252. doi:10.1111/jnp.12146. PMID: 29336120.
74. Lesinskiene S, Montvilaite R, Pociute K, Matuleviciene A, Utkus A. Neuropsychiatric Aspects of Sotos Syndrome: Explorative Review Building Multidisciplinary Bridges in Clinical Practice. J Clin Med. 2024;13(8):2204. doi:10.3390/jcm13082204. PMID: 38673476. PMCID: PMC11051337.
75. Butti N, Montirosso R, Cartaud A, Oldrati V, Coello Y, Urgesi C. Peripersonal space and interpersonal distance as windows onto multisensory body representation in adolescents with overgrowth syndromes. Front Hum Neurosci. 2026;20:1951893. doi:10.3389/fnhum.2026.1951893. PMID: 42774248. PMCID: PMC13593849.
76. Firth HV, Hurst JA. Prolonged neonatal jaundice. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 288–291.
77. Grand K, Gonzalez-Gandolfi C, Ackermann AM, Aljeaid D, Bedoukian E, Bird LM, et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia in seven patients with de novo NSD1 mutations. Am J Med Genet A. 2019;179(4):542-551. doi:10.1002/ajmg.a.61062. PMID: 30719864. PMCID: PMC6454923.
78. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 6, Congenital Hyperinsulinism and Genetic Disorders of Insulin Resistance and Signalling, 6.3 Genetics. https://doi.org/10.1007/978-3-662-63123-2_6
79. Pezzani L, Mauri L, Selicorni A, Peron A, Grasso M, Codazzi AC, et al. Aortic dilation in Sotos syndrome: An underestimated feature?. Am J Med Genet A. 2020;182(7):1819-1823. doi:10.1002/ajmg.a.61591. PMID: 32286744.
80. Hoedemaekers YM, Germans T. Left ventricular noncompaction. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 125–126 (Tabela 7.7).
81. Balasubramanian M, Shearing E, Smith K, Chavasse R, Taylor R, Tatton-Brown K, et al. Pneumothorax from subpleural blebs-a new association of sotos syndrome?. Am J Med Genet A. 2014;164A(5):1222-1226. doi:10.1002/ajmg.a.36406. PMID: 24458726.
82. Villani A, Greer MC, Kalish JM, Nakagawara A, Nathanson KL, Pajtler KW, et al. Recommendations for Cancer Surveillance in Individuals with RASopathies and Other Rare Genetic Conditions with Increased Cancer Risk. Clin Cancer Res. 2017;23(12):e83-e90. doi:10.1158/1078-0432.ccr-17-0631. PMID: 28620009.
83. Yue X, Liu B, Han T, Guo D, Ding R, Wang G. The first pineoblastoma case report of a patient with Sotos syndrome harboring NSD1 germline mutation. BMC Pediatr. 2024;24(1):166. doi:10.1186/s12887-024-04636-y. PMID: 38459438. PMCID: PMC10921566.
84. Landherr M, Hilgers M, Pond D, Miller LH, Gossai N. Acute megakaryoblastic leukemia associated with Sotos syndrome: A case report and review of evolving genetic associations. Pediatr Blood Cancer. 2024;71(11):e31267. doi:10.1002/pbc.31267. PMID: 39118241.
85. Hassan A, Ahmed A, Shafi N, Saha U, Mahmud S, Mahmud SS, et al. A Case of Sotos Syndrome With Right Shoulder Disarticulation Due to a High-Grade Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor in the Right Arm and Shoulder. Cureus. 2026;18(7):e112082. doi:10.7759/cureus.112082. PMID: 42553672. PMCID: PMC13435303.
86. Yang X, Ding H, He Y, Hu R, Huang W, Lu J. Prenatal Diagnosis of Sotos Syndrome: Integrating Chromosomal Microarray Analysis and Exome Sequencing. Prenat Diagn. 2026;46(1):116-124. doi:10.1002/pd.70027. PMID: 41260619.
87. Firth HV, Hurst JA. Hypoglycaemia in neonate and infant. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 182–184.
88. Firth HV, Hurst JA. Macrocephaly. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 224–226.
89. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Weaver syndrome (MIM 277590). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 824–825.
90. Aref-Eshghi E, Kerkhof J, Pedro VP, Barat-Houari M, Ruiz-Pallares N, Andrau JC, et al. Evaluation of DNA Methylation Episignatures for Diagnosis and Phenotype Correlations in 42 Mendelian Neurodevelopmental Disorders. Am J Hum Genet. 2020;106(3):356-370. doi:10.1016/j.ajhg.2020.01.019. PMID: 32109418. PMCID: PMC7058829.
91. Mizuguchi T, Okamoto N, Hara T, Nishimura N, Sakamoto M, Fu L, et al. Diagnostic utility of single-locus DNA methylation mark in Sotos syndrome developed by nanopore sequencing-based episignature. Clin Epigenetics. 2025;17(1):27. doi:10.1186/s13148-025-01832-0. PMID: 39966947. PMCID: PMC11837588.
92. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Marshall-Smith syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 214–215.
93. Ocansey S, Tatton-Brown K. EZH2-Related Overgrowth. 2013 Jul 18 [updated 2024 Mar 21; revised 2025 Jun 26]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK148820/
94. Cohen ASA, Gibson WT. EED-Related Overgrowth. 2019 Apr 11 [updated 2025 May 8]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK540017/
95. Priolo M. NFIX-Related Malan Syndrome. 2024 Aug 1. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK605494/
96. Ostrowski PJ, Tatton-Brown K. Tatton-Brown-Rahman Syndrome. 2022 Jun 30. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581652/
97. Mitchel MW, Myers SM, Heidlebaugh AR, Taylor CM, Rea H, Neuhaus E, et al. CHD8-Related Neurodevelopmental Disorder with Overgrowth. 2022 Oct 27. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK585456/
98. Pappas J, Rabin R. SETD2 Neurodevelopmental Disorders. 2021 Dec 30 [revised 2022 Sep 22]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK575927/
99. Tatton-Brown K, Pilz DT, Orstavik KH, Patton M, Barber JC, Collinson MN, et al. 15q overgrowth syndrome: a newly recognized phenotype associated with overgrowth, learning difficulties, characteristic facial appearance, renal anomalies and increased dosage of distal chromosome 15q. Am J Med Genet A. 2009;149A(2):147-154. doi:10.1002/ajmg.a.32534. PMID: 19133692.
100. Tatton-Brown K, Murray A, Hanks S, Douglas J, Armstrong R, Banka S, et al. Weaver syndrome and EZH2 mutations: Clarifying the clinical phenotype. Am J Med Genet A. 2013;161A(12):2972-2980. doi:10.1002/ajmg.a.36229. PMID: 24214728.
101. Kamihara J, Diller LR, Foulkes WD, Michaeli O, Nakano Y, Pajtler KW, et al. Neuroblastoma Predisposition and Surveillance-An Update from the 2023 AACR Childhood Cancer Predisposition Workshop. Clin Cancer Res. 2024;30(15):3137-3143. doi:10.1158/1078-0432.ccr-24-0237. PMID: 38860978.
102. Griffiths S, Loveday C, Zachariou A, Behan LA, Chandler K, Cole T, et al. EED and EZH2 constitutive variants: A study to expand the Cohen-Gibson syndrome phenotype and contrast it with Weaver syndrome. Am J Med Genet A. 2019;179(4):588-594. doi:10.1002/ajmg.a.61066. PMID: 30793471.
103. Choufani S, Gibson WT, Turinsky AL, Chung BHY, Wang T, Garg K, et al. DNA Methylation Signature for EZH2 Functionally Classifies Sequence Variants in Three PRC2 Complex Genes. Am J Hum Genet. 2020;106(5):596-610. doi:10.1016/j.ajhg.2020.03.008. PMID: 32243864. PMCID: PMC7212265.
104. Priolo M, Schanze D, Tatton-Brown K, Mulder PA, Tenorio J, Kooblall K, et al. Further delineation of Malan syndrome. Hum Mutat. 2018;39(9):1226-1237. doi:10.1002/humu.23563. PMID: 29897170. PMCID: PMC6175110.
105. Orphanet. Malan overgrowth syndrome (ORPHA:420179) [Internet]. Orphadata product9 (2026-06-23). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/420179
106. Tatton-Brown K, Zachariou A, Loveday C, Renwick A, Mahamdallie S, Aksglaede L, et al. The Tatton-Brown-Rahman Syndrome: A clinical study of 55 individuals with de novo constitutive DNMT3A variants. Wellcome Open Res. 2018;3:46. doi:10.12688/wellcomeopenres.14430.1. PMID: 29900417. PMCID: PMC5964628.
107. Ostrowski PJ, Zachariou A, Loveday C, Beleza-Meireles A, Bertoli M, Dean J, et al. The CHD8 overgrowth syndrome: A detailed evaluation of an emerging overgrowth phenotype in 27 patients. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;181(4):557-564. doi:10.1002/ajmg.c.31749. PMID: 31721432.
108. Şen Küçük K, Mengübaş Erbaş A, Manav Yiğit Z, Anık A. The Opposite Phenotype of Sotos Syndrome: 5q35.2q35.3 Microduplication Syndrome. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2025 [Epub ahead of print]. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2025.2025-6-8. PMID: 40995982.
109. van der Lugt NM, Weerts MJA, Veenma DCM, Lincke CR, Gischler SJ, Alders M, et al. 5q35 duplication syndrome: Narrowing the critical region on the distal side and further evidence of intrafamilial variability and expression. Am J Med Genet A. 2023;191(3):835-841. doi:10.1002/ajmg.a.63068. PMID: 36458506.
110. Kim S, Ha JS, Byun JC. First Korean Case of 5q35.2q35.3 Microduplication With Reversed Sotos Syndrome Phenotype and Growth Hormone Deficiency: Expanding the Endocrine Spectrum. Am J Med Genet A. 2026;200(7):1696-1701. doi:10.1002/ajmg.a.70112. PMID: 41804817.
111. Zhang H, Lu X, Beasley J, Mulvihill JJ, Liu R, Li S, et al. Reversed clinical phenotype due to a microduplication of Sotos syndrome region detected by array CGH: microcephaly, developmental delay and delayed bone age. Am J Med Genet A. 2011;155A(6):1374-1378. doi:10.1002/ajmg.a.33769. PMID: 21567906.
112. Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 66 (2.10 Síndrome de Smith-Magenis).
113. Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. Eur J Hum Genet. 2007;15(3):264-271. doi:10.1038/sj.ejhg.5201686. PMID: 16969376.
114. Par Health USA. Diazoxide oral suspension [prescribing information; ANDA210799; set id abe317a5-6c63-469c-89c8-9fedfe859c3d; revisão 2026-08-07]. DailyMed. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=abe317a5-6c63-469c-89c8-9fedfe859c3d
115. Winegarner A, Kendall MC, Lecamwasam H. Successful Anesthetic Management of an Adult with Sotos Syndrome. Case Rep Anesthesiol. 2022;2022:2585015. doi:10.1155/2022/2585015. PMID: 35251716. PMCID: PMC8894029.
116. Kalish JM, Doros L, Helman LJ, Hennekam RC, Kuiper RP, Maas SM, et al. Surveillance Recommendations for Children with Overgrowth Syndromes and Predisposition to Wilms Tumors and Hepatoblastoma. Clin Cancer Res. 2017;23(13):e115-e122. doi:10.1158/1078-0432.ccr-17-0710. PMID: 28674120. PMCID: PMC5538793.
117. Scott RH, Walker L, Olsen ØE, Levitt G, Kenney I, Maher E, et al. Surveillance for Wilms tumour in at-risk children: pragmatic recommendations for best practice. Arch Dis Child. 2006;91(12):995-999. doi:10.1136/adc.2006.101295. PMID: 16857697. PMCID: PMC2083016.
118. Schilling FH, Spix C, Berthold F, et al. Neuroblastoma screening at one year of age. N Engl J Med. 2002;346:1047–53.
119. Kamien B, Dadd T, Buckman M, Ronan A, Dudding T, Meldrum C, et al. Somatic-gonadal mosaicism causing Sotos syndrome. Am J Med Genet A. 2016;170(12):3360-3362. doi:10.1002/ajmg.a.37867. PMID: 27604501.
120. Hai X, Liangjie G, Qian Z, Tao L, Hongdan W, Bing K, et al. Genetic Analysis of a Case of Sotos Syndrome with Suspected Germinal Mosaicism in Mother. Appl Biochem Biotechnol. 2023;195(10):5792-5801. doi:10.1007/s12010-023-04377-1. PMID: 36708490.
121. Malan Syndrome Foundation [Internet]. [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://www.malansyndrome.org/
122. TBRS Community [Internet]. [citado 2026 out 17]. Disponível em: https://tbrsyndrome.org/