Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

Défice de 7-desidrocolesterol redutase — erro inato da síntese do colesterol relacionado com DHCR7.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026; integração do protocolo nacional francês (PNDS da HAS): 2 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Smith-Lemli-Opitz ocupa um lugar particular na genética médica: foi descrita como síndrome de malformações múltiplas com deficiência intelectual trinta anos antes de se conhecer a sua causa bioquímica, e tornou-se depois o protótipo das doenças metabólicas que se manifestam como dismorfologia. O doente não se apresenta com uma crise de intoxicação nem com uma descompensação aguda; apresenta-se com um padrão de anomalias congénitas que resulta da falta de colesterol e da acumulação dos seus precursores durante a embriogénese. Esta dupla natureza — síndrome malformativa e erro inato do metabolismo — explica que o geneticista clínico, o pediatra, o neonatologista, o obstetra e o especialista em doenças metabólicas a encontrem em contextos diferentes [17, 18].

Em 1964, David W. Smith, Luc Lemli e John M. Opitz publicaram no Journal of Pediatrics a descrição de «uma nova síndrome de anomalias congénitas múltiplas» em rapazes com microcefalia, atraso do crescimento e do desenvolvimento, fácies característica, sindactilia dos 2.º e 3.º dedos dos pés e anomalias genitais [19]. A designação alternativa «síndrome RSH» deriva das iniciais dos apelidos das famílias dos primeiros doentes, e Opitz manteve-a em revisões históricas posteriores [20]. O livro de Smith refere quatro doentes no artigo original, enquanto outras revisões se referem a três rapazes; esta discrepância não altera a delimitação da entidade [5, 21]. Em 1987, Curry e colaboradores reuniram 19 lactentes com malformações graves, pseudo-hermafroditismo masculino e letalidade precoce — 18 com hexadactilia pós-axial, 16 com cardiopatia congénita, 13 com fenda palatina e 10 com cataratas — e propuseram a designação «SLOS tipo II» [22]. A bioquímica mostrou mais tarde que estes doentes não constituem uma entidade distinta, mas o extremo grave de um espectro contínuo [2].

A transformação conceptual ocorreu em 1993–1994. Irons e colaboradores comunicaram na Lancet o defeito da síntese do colesterol, e Tint e colaboradores, no New England Journal of Medicine, mediram por GC-MS os esteróis do plasma, eritrócitos, cristalino, fibroblastos e fezes de cinco crianças: o colesterol plasmático variava entre 8 e 101 mg/dL (0,20–2,60 mmol/L), abaixo do percentil 5 para idade e sexo, e o 7-DHC, praticamente indetetável nos controlos, estava entre 11 e 31 mg/dL, mais de 2000 vezes acima do normal [23, 24]. Em 1998, três grupos independentes — em Innsbruck, Bethesda e Amesterdão — clonaram o gene humano da Δ7-esterol redutase, localizaram-no em 11q13 e identificaram as primeiras variantes patogénicas em doentes, confirmando DHCR7 como o gene da síndrome [25–27].

Desde então, a SLOS passou a ser diagnosticável por um metabolito mensurável, deixou de depender apenas do reconhecimento dismorfológico e ganhou um modelo fisiopatológico que liga a via do colesterol à sinalização hedgehog, à formação de membranas e mielina, à esteroidogénese e à formação de oxisteróis [17, 18]. O otimismo inicial quanto à suplementação de colesterol foi, porém, moderado por estudos controlados negativos, por uma revisão Cochrane que não demonstrou benefício das estatinas e pela ausência de uma diretriz clínica graduada: o GeneReviews afirma explicitamente que não há orientações de consenso publicadas para a gestão clínica [2, 9, 28, 29]. Em janeiro de 2025, a Haute Autorité de Santé (HAS) publicou o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês, elaborado pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento do Oeste (Rennes) com as filières AnDDI-Rares e G2M; é um documento de consenso de peritos, sem graduação formal da evidência, que confirma a inexistência de tratamento farmacológico consensual e organiza o percurso de cuidados [12]. Este artigo integra os livros de referência, o GeneReviews, a base GeneGuidance, os rótulos regulamentares do ácido cólico e da sinvastatina e a literatura publicada até outubro de 2026, distinguindo de forma sistemática a história natural, os efeitos bioquímicos e os resultados clínicos das intervenções.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via de síntese do colesterol e o passo afetado

O colesterol é sintetizado a partir do acetil-CoA pela via do mevalonato. Após a formação do lanosterol, a molécula sofre desmetilações, isomerizações, dessaturações e reduções, organizadas em duas sequências paralelas: a via de Bloch, em que a ligação dupla Δ24 é reduzida no fim (desmosterol → colesterol, pela DHCR24), e a via de Kandutsch-Russell, em que a Δ24 é reduzida mais cedo e o último passo é a redução da ligação dupla C7–C8 do 7-DHC (7-DHC → colesterol, pela DHCR7). A 7-desidrocolesterol redutase catalisa este passo terminal predominante e pode também converter 7-desidrodesmosterol em desmosterol, que a DHCR24 transforma depois em colesterol [2, 4, 30]. No capítulo de Waterham e Clayton do Saudubray, a DHCR7 corresponde à enzima 19 do esquema da via, e os défices adjacentes — da Δ8-Δ7 isomerase (EBP), da Δ5-dessaturase (SC5D), da Δ24-redutase (DHCR24), da Δ14-redutase (LBR) e do complexo C4-desmetilase (MSMO1, NSDHL, HSD17B7) — produzem perfis de esteróis distintos que permitem o diagnóstico diferencial bioquímico [4, 31].

Fonte: síntese de Waterham e Clayton (Saudubray, capítulo 37) e do GeneReviews [2, 4, 31].

2.2. Consequências do défice: falta de colesterol e excesso de precursores

O défice de DHCR7 diminui o colesterol e eleva o 7-DHC no plasma, nas células e nos tecidos da maioria dos doentes. Surge também 8-DHC, provavelmente formado a partir do 7-DHC por ação reversa da Δ8-Δ7 isomerase [4]. A gravidade clínica correlaciona-se melhor com o colesterol absoluto ou com a soma 7-DHC + 8-DHC expressa como fração dos esteróis totais; o GeneReviews descreve uma correlação inversa entre o colesterol sérico e o número e gravidade das anomalias, com mortalidade particularmente elevada nos doentes com colesterol em torno de 10 mg/dL, embora não seja possível estabelecer uma correlação estrita para o indivíduo [2, 4, 24].

Os mecanismos patogénicos propostos são complementares. O colesterol é constituinte das membranas plasmática e mitocondrial externa, precursor das hormonas esteroides, dos ácidos biliares e da vitamina D, e é indispensável à mielinização [5]. Na embriogénese, a sinalização hedgehog depende do colesterol e do conteúdo em esteróis das membranas e dos cílios primários, com efeitos na expressão de genes homeobox; esta relação explica a sobreposição com a holoprosencefalia, a polidactilia e as anomalias da linha média [17, 32]. O 7-DHC é, por outro lado, uma das moléculas lipídicas mais oxidáveis; a sua peroxidação gera oxisteróis com efeitos citotóxicos e neurotóxicos, que podem contribuir para o fenótipo e que constituem a base racional dos estudos de antioxidantes [4, 33, 34]. Revisões de 2026 alargam o modelo à desorganização de complexos recetores nas membranas e à desregulação de vias de sinalização dependentes de esteróis, mas estas propostas são mecanísticas e não alteram ainda a conduta clínica [34, 35].

O cérebro em desenvolvimento depende quase exclusivamente da síntese local de colesterol, porque o colesterol plasmático atravessa pouco a barreira hematoencefálica [4, 34]. Esta compartimentação explica que a suplementação oral eleve o colesterol plasmático sem aumentar o colesterol do líquido cefalorraquidiano (LCR), e que as malformações, determinadas sobretudo no início da embriogénese, não sejam reversíveis após o nascimento [2, 4].

2.3. Modificadores: transferência materna de colesterol

A variabilidade entre doentes com genótipos semelhantes, e mesmo entre irmãos, indica a existência de modificadores. Um dos mais estudados é a transferência de colesterol da mãe para o embrião. Em 137 doentes com caracterização bioquímica e 59 progenitores, o índice de gravidade correlacionou-se com o genótipo APOE materno (p = 0,028), mas não com o genótipo do próprio doente nem do pai: o alelo materno ε2 associou-se a fenótipo mais grave, e a correlação persistiu após estratificação pelo genótipo DHCR7 [36]. O Saudubray e o GeneReviews incorporam esta observação como fator provável de gravidade [2, 4].

2.4. O gene DHCR7, variantes e nomenclatura

DHCR7 localiza-se em 11q13.4 e codifica uma proteína de 475 aminoácidos (cerca de 54,5 kDa) com múltiplos domínios transmembranares e um domínio sensor de esteróis [2, 27]. O mecanismo da doença é a perda de função [2]. Waterham e Hennekam catalogaram 154 variantes em 2012 (130 missense, 8 nonsense, 8 deleções, 2 inserções, 1 indel e 5 de splicing), e o Saudubray refere mais de 223 variantes patogénicas registadas na HGMD [4, 37].

A Tabela 8 do GeneReviews usa o transcrito NM_001360.2. Para este artigo, as variantes foram normalizadas no transcrito MANE Select NM_001360.3 (proteína NP_001351.2), com conversão confirmada no VariantValidator (GRCh38) e classificação consultada no ClinVar em 6 de outubro de 2026 [3, 38]. A designação histórica IVS8-1G>C corresponde à HGVS c.964-1G>C; as designações c. da Tabela 8 do GeneReviews (NM_001360.2) coincidem com as validadas em NM_001360.3.

A décima variante comum da série europeia, p.Arg445Gln, é aqui citada apenas na designação proteica usada por Witsch-Baumgartner e colaboradores, porque a correspondência em c. não foi confirmada na ferramenta de normalização [7]. A DHCR7 liga-se à proteína transmembranar TMEM147, cujas variantes bialélicas causam uma perturbação do neurodesenvolvimento com anomalia pseudo-Pelger-Huët.

2.5. Correlação genótipo-fenótipo e doenças alélicas

A correlação genótipo-fenótipo é limitada porque a maioria dos doentes é heterozigota composta. Os homozigotos para dois alelos nulos, como c.964-1G>C ou p.Trp151Ter, têm fenótipo grave. Na análise de 207 doentes de Waterham e Hennekam, os fenótipos mais graves ocorreram com dois nulos ou com duas variantes na ansa 8–9 (aminoácidos 352–411), e os mais ligeiros com uma ou duas variantes nas ansas 1–2 (aminoácidos 59–94 e 119–151) ou uma variante no N-terminal (aminoácidos 1–37) [2, 37]. O GeneReviews não reconhece outros fenótipos associados a variantes de DHCR7 além da SLOS [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Um espectro contínuo

O espectro clínico estende-se desde a morte intrauterina ou perinatal com malformações múltiplas até indivíduos com anomalias menores, problemas de comportamento e aprendizagem e, raramente, inteligência na faixa normal [2, 5, 42]. A variabilidade intrafamiliar é reconhecida, mas, em regra, a gravidade do probando prediz a evolução de um irmão com o mesmo genótipo [2]. Com base na comparação entre a incidência esperada a partir da frequência de portadores e a incidência observada, Lazarin e colaboradores estimaram que 42% a 88% dos conceptos afetados sofrem perda pré-natal, o que leva o livro de Smith a incluir a SLOS no diagnóstico diferencial da morte fetal [5, 43].

Fontes: [2, 4, 5, 44, 45]. As diferenças entre fontes refletem séries de origem, critérios de verificação e enviesamento de identificação: os rapazes com anomalias genitais são reconhecidos com mais frequência do que as raparigas [2]. O capítulo de holoprosencefalia do Oxford refere «HPE em 75%» dos doentes; a página impressa confirma o valor, mas este contradiz o GeneReviews e o livro de Smith (5%) e a série de holoprosencefalia citada pelo GeneReviews, pelo que se adota a frequência de 5% [2, 5, 46].

A gravidade anatómica pode ser quantificada pelo índice de Bialer, adaptado por Kelley e Hennekam e reproduzido no anexo 2 do PNDS francês (atribuído a Cunniff e colaboradores, 1997), que pontua dez órgãos ou sistemas de 0 (normal) a 2 (malformação major) [12, 17]:

O PNDS soma as pontuações e propõe, por opinião de peritos, fenótipo ligeiro abaixo de 4, moderado entre 4 e 7 e grave acima de 7. O texto do protocolo indica um intervalo total de 0 a 22, mas os dez sistemas listados, com máximo de 2 pontos cada, somam no máximo 20; o índice destina-se à descrição de séries e à estratificação, e não ao diagnóstico [12].

3.2. Crescimento e alimentação

O recém-nascido é frequentemente prematuro ou em apresentação pélvica, com sucção fraca, irritabilidade e má progressão ponderal [2, 5]. A estatura final relatada no livro de Smith situa-se entre 143 e 170 cm, com massa muscular reduzida [5]. As dificuldades alimentares resultam de hipotonia, incoordenação oromotora, defensividade táctil oral, refluxo gastroesofágico (estômago pequeno, dismotilidade, alergia às proteínas do leite ou da soja) e intolerância às fórmulas; cerca de 50% dos lactentes necessitam de sonda nasogástrica, e alguns de gastrostomia [2, 5]. A obstipação é frequente; a estenose hipertrófica do piloro e a doença de Hirschsprung são achados raros mas relevantes, porque podem exigir cirurgia [2, 5]. A doença hepática varia entre colestase neonatal grave, nos doentes mais graves, e elevação estável e ligeira das aminotransferases [2]. O PNDS acrescenta que, ao nascer, a má adaptação à vida extrauterina com hipoxia ou cianose é possível e que a hipotonia tem uma componente central e outra de hipotrofia muscular congénita, com melhoria da massa e do tónus no segundo ano de vida. O peso e o perímetro cefálico ao nascer são os parâmetros mais reduzidos; a microcefalia é mais marcada nos doentes com 7-DHC mais elevado e colesterol mais baixo, e as curvas de crescimento pós-natal evoluem de forma mais linear do que na população geral, razão pela qual o protocolo recomenda as curvas específicas de Lee e colaboradores (2012), construídas com referência às curvas dos Centers for Disease Control. Segundo Rossi e colaboradores, citados no mesmo documento, a disfunção hepática atinge cerca de 16% dos doentes e é provavelmente subestimada; a histologia mostra aumento do pigmento férrico nos hepatócitos, como nas doenças peroxissomais. Nas formas graves foi descrita hiperplasia das ilhotas pancreáticas com somatostatina muito reduzida e insulina e glucagina normais, de consequência clínica incerta [12].

3.3. Desenvolvimento, comportamento e linguagem

A função cognitiva varia entre o limite inferior da normalidade e a deficiência intelectual grave. No livro de Smith, cerca de 10% dos casos diagnosticados bioquimicamente têm quociente de inteligência (QI) entre 50 e 70, e alguns casos têm QI na faixa normal; Eroglu e colaboradores documentaram que um QI normal é possível nas formas ligeiras [5, 42]. O fenótipo comportamental inclui hiper-reatividade sensorial, irritabilidade, perturbação do ciclo sono-vigília (muitos doentes dormem poucas horas por noite), comportamentos autolesivos (morder as mãos, bater com a cabeça), arqueamento forçado do tronco, comportamentos do espetro do autismo em 46–53%, desregulação temperamental e défices sociais e de comunicação; foram descritos depressão e outros problemas psiquiátricos em indivíduos mais velhos [2, 5]. As crianças são habitualmente sociáveis, com compreensão superior à expressão verbal [5]. O PNDS reúne as frequências descritas por Tierney e colaboradores: comportamentos autolesivos repetidos em 89%, morder em 54%, bater com a cabeça em 48% e estereotipias de opistocinesia (arqueamento do tronco para trás) em 54%; mais de metade dos doentes recebe diagnóstico de perturbação do espetro do autismo. A desregulação afetiva pode surgir na infância e evoluir, no adulto, para sintomas depressivos ou psicóticos com risco aumentado de suicídio. Quanto ao sono, os problemas específicos mais descritos são a menor duração total e o aumento da latência de adormecimento [12].

Num estudo observacional de 33 indivíduos entre 4 e 23 anos, os marcos do desenvolvimento estavam uniformemente atrasados, nenhum participante tinha comportamento adaptativo na faixa média, o nível cognitivo médio situava-se na deficiência moderada e cerca de metade apresentava comportamento agressivo. A maioria pontuava acima dos limiares nos instrumentos de referência para autismo, mas apenas cerca de metade recebeu diagnóstico clínico de perturbação do espetro do autismo, porque o baixo nível funcional pode inflacionar as pontuações. O 7-DHC e o 8-DHC no soro e no LCR correlacionaram-se negativamente com a função, ao contrário do colesterol do LCR [47]. Num subgrupo de 21 participantes do ensaio de sinvastatina (idade média 7,85 anos), 71,4% tinham diagnóstico de perturbação do espetro do autismo; o vocabulário recetivo associou-se negativamente à gravidade da doença, ao 7-DHC e 8-DHC plasmáticos e ao 7-DHC do LCR, enquanto a linguagem expressiva estava globalmente mais comprometida [48].

3.4. Sistema nervoso

A hipotonia é frequente na primeira infância e tende a evoluir para hipertonia nas crianças mais velhas [2, 5]. As convulsões ocorrem, mas o GeneReviews indica que não são mais frequentes do que na população geral [2]. As anomalias de neuroimagem envolvem a linha média e as estruturas paramedianas: alterações da mielinização, dilatação ventricular, malformações do corpo caloso e do cerebelo, malformação de Dandy-Walker e suas variantes e holoprosencefalia (cerca de 5%) [2]. O livro de Smith acrescenta desmielinização dos hemisférios, nervos cranianos e periféricos e cavum do septo pelúcido aumentado [5]. Em fetos, Quélin e colaboradores descreveram hamartoma hipotalâmico, que estabelece sobreposição fenotípica com a síndrome de Pallister-Hall [49]. O PNDS indica que a microcefalia se associa a anomalias cerebrais em cerca de metade dos casos, que a agenesia do corpo caloso é, segundo Cherstvoy e colaboradores, a anomalia cerebral mais frequente, e que a hipoplasia cerebelosa pode acompanhar-se de hipoplasia grave ou aplasia do vérmis; foram descritos, mais raramente, lobos frontais hipoplásicos e lipomas ou hamartomas hipofisários. A hipotonia inicial pode dar lugar, mais tarde, a hipertonia extrapiramidal com repercussão articular e esquelética, e o atraso da linguagem é tanto recetivo como expressivo [12].

3.5. Face, boca e olhos

A fácies inclui microcefalia com fronte estreita, pregas epicânticas, ptose, nariz curto com narinas antevertidas, mandíbula curta com preservação da largura, filtro longo, orelhas de implantação baixa e rodadas posteriormente, pescoço curto com pele redundante na nuca e nevo simples na raiz do nariz estendendo-se à glabela [2, 4]. A avaliação objetiva mostra que a fácies está presente mesmo nos doentes menos graves e que a sua intensidade acompanha a gravidade bioquímica e física [2]. As cristas alveolares largas ou irregulares e a hiperplasia gengival são achados úteis; as anomalias dentárias incluem oligo e polidontia, hipoplasia do esmalte, apinhamento e incisivos afastados [2, 4]. A catarata congénita ocorre em cerca de 20% e pode também surgir de forma aguda no período pós-natal; outros achados oftalmológicos incluem ptose, estrabismo, atrofia e hipoplasia do nervo ótico [2]. O PNDS estima que cerca de um quarto dos doentes tem manifestações oftalmológicas, incluindo glaucoma, e que a ptose e o epicanto existem em dois terços; a disfunção retiniana, por cinética de fototransdução mais lenta, não se acompanha em regra de défice visual. Entre os traços faciais, o protocolo destaca ainda as fendas palpebrais oblíquas para baixo e para fora, a raiz nasal larga, a úvula bífida e, mais raramente, uma fontanela pequena [12].

3.6. Genitais e aparelho urinário

Muitos indivíduos 46,XY com formas graves apresentam subvirilização extrema, até genitais externos femininos (20–25% na literatura) [2]. Nos rapazes, são frequentes hipospádias, criptorquidia, micropénis e escroto hipoplásico ou bífido [5, 44]. Nas raparigas 46,XX foram descritos útero bicorne, vagina septada e seio urogenital persistente com fusão labial posterior, mas a série fetal de Quélin mostrou que as anomalias genitais são raras em 46,XX e que a diferenciação gonádica é histologicamente concordante com o sexo cromossómico [2, 49]. As anomalias renais (hipoplasia ou agenesia, quistos corticais, hidronefrose, anomalias do sistema coletor e refluxo) ocorrem em cerca de um quarto dos doentes [2, 5]. O PNDS cita, para as raparigas, anomalias genitais em cerca de 25% (útero bicorne, hipertrofia ou hipoplasia dos pequenos lábios e do seio urogenital; Goldenberg e colaboradores, 2003) e, para o rim, uma incidência de 43% em doentes com diagnóstico bioquímico (Kelley e Hennekam), com predomínio da hipoplasia uni ou bilateral e da agenesia unilateral; a diferença face aos cerca de 25% do GeneReviews reflete séries e critérios de verificação diferentes [2, 12].

3.7. Coração e pulmões

Até 50% têm cardiopatia congénita, com maior frequência de defeitos do canal auriculoventricular (DSAV) e de retorno venoso pulmonar anómalo total (TAPVD); foram também descritos coração esquerdo hipoplásico, comunicação interauricular, canal arterial e estenose pulmonar [2, 5, 45]. A estenose das veias pulmonares merece destaque: numa coorte de 170 doentes com esta lesão, cinco tinham SLOS diagnosticada nas primeiras seis semanas de vida; a estenose surgiu antes dos dois meses, progrediu para doença bilateral em todos, recorreu apesar de intervenções e três morreram, com sobrevida de 43% aos 16 meses após o diagnóstico [50]. A lobulação pulmonar anómala e a hipoplasia pulmonar são comuns nas formas graves, e as infeções respiratórias são mais frequentes na infância [2]. As séries francesas citadas no PNDS mostram como a frequência depende da população estudada: na coorte fetal de Quélin e colaboradores, 90% dos fetos tinham cardiopatia (canal auriculoventricular em 70%, comunicação interventricular em 10% e displasia valvular pulmonar em 10%) e 90% tinham defeito da segmentação pulmonar, com um caso de malformação adenomatoide; na série clínica de Goldenberg e colaboradores, 61% tinham cardiopatia, frequentemente múltipla e com risco vital em dois terços (defeito septal 41%, canal arterial 30%, canal auriculoventricular 14%, coarctação da aorta 12%, retorno venoso pulmonar anómalo 3% e drenagem da veia cava no seio coronário 3%), e 17% tinham malformação pulmonar, associada às formas graves [12].

3.8. Pele, endocrinologia e outros sistemas

A fotossensibilidade, mediada por UVA, pode ser grave e surgir após exposição breve; é referida como dolorosa e pruriginosa pela maioria dos doentes [2, 5]. Como o colesterol é precursor do cortisol, da aldosterona e da testosterona, podem ocorrer alterações eletrolíticas, hipoglicemia, insuficiência suprarrenal e testosterona baixa nos rapazes mais afetados [2, 4]. A otite média recorrente e a hipoacusia de condução são frequentes; o livro de Smith lista ainda hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, hiperplasia das ilhotas pancreáticas, aplasia da vesícula biliar, malrotação intestinal, hérnia diafragmática e cabelo invulgarmente louro [2, 5]. O livro de Smith refere 25-hidroxivitamina D elevada em alguns doentes e menciona uma resposta imunitária possivelmente diminuída, a partir de um caso de pneumonia necrosante hemorrágica por varicela [5]. O PNDS acrescenta que mais de metade dos doentes tem défice auditivo uni ou bilateral, sobretudo de condução ligeira a moderada, mas também neurossensorial, e que os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral são anormais em cerca de um quarto (disfunção retrococlear; Zalewski e colaboradores, 2021). A fotossensibilidade atribui-se ao aumento, induzido pelos UVA, de radicais livres e de prostaglandina E2 na presença de 7-DHC, e pode coexistir eczema. Os pés botos bilaterais ocorrem em mais de um terço; a escoliose e o atraso da ossificação são raros. A hipertensão arterial e a hipoglicemia (por insuficiência suprarrenal nas formas graves) integram o espetro endócrino; a prevalência real da insuficiência suprarrenal é desconhecida e não parece haver sinais dela nas formas ligeiras a moderadas. Só os doentes mais graves apresentam, no período neonatal, sinais de défice de ácidos biliares (icterícia, urina escura, fezes descoradas, hepatomegalia). As infeções respiratórias e intestinais recorrentes são frequentes nos primeiros anos, mas a imunodeficiência é excecional e limitada às formas graves [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende da combinação de sinais e não de um sinal isolado. O GeneReviews observa que muitas síndromes malformativas partilham polidactilia, hipospádias ou fenda palatina, mas raramente mais de dois destes achados em simultâneo, com exceção do défice de esqualeno sintase; a sindactilia em Y dos 2.º–3.º dedos dos pés, presente na maioria dos doentes, é rara noutras doenças [2]. O Oxford Desk Reference inclui o doseamento de 7-DHC nos protocolos de investigação de várias apresentações, o que torna útil memorizar os contextos em que o teste deve ser pedido [44–46].

No período neonatal, os alertas de gravidade incluem colesterol muito baixo, cardiopatia complexa (especialmente TAPVD e estenose de veias pulmonares), malformações pulmonares, insuficiência suprarrenal com alterações eletrolíticas, colestase e problemas da via aérea [2, 50]. Na criança mais velha, uma combinação de microcefalia ligeira, sindactilia mínima, fotossensibilidade, perturbação do sono, autismo e autoagressão pode ser a única expressão de uma forma ligeira; o GeneReviews nota que esses doentes podem ser estudados por questões neurocognitivas e que, sob tratamento psicotrópico, o 7-DHC pode estar elevado sem SLOS [2, 11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de diagnóstico estabelecidos [2]. O diagnóstico confirma-se num probando com características clínicas sugestivas e 7-DHC elevado e/ou variantes patogénicas (ou provavelmente patogénicas) bialélicas em DHCR7. Duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [2]. O PNDS francês confirma a ausência de critérios ou de pontuação clínica validados e descreve a suspeita típica como a associação de fácies característica e sindactilia 2–3 com restrição de crescimento pré ou pós-natal e/ou perturbação do neurodesenvolvimento, com ou sem malformações (sobretudo genitais, nos rapazes) [12]. A ClinGen classificou a SLOS, no contexto pediátrico, como de acionabilidade limitada: a doença é diagnosticável e as complicações são tratáveis, mas a terapêutica dirigida não demonstrou alterar o prognóstico [13].

5.2. Bioquímica: o teste de primeira linha

O doseamento de esteróis por GC-MS (ou LC-MS/MS) no plasma ou soro, com 7-DHC elevado e, em geral, 8-DHC elevado, é diagnóstico no contexto clínico adequado [2, 4]. O colesterol é habitualmente baixo ou normal-baixo, mas é normal em cerca de 10% dos doentes; além disso, o doseamento enzimático do colesterol total usado na maioria dos laboratórios hospitalares mede colesterol e precursores, pelo que pode dar valores normais em doentes com SLOS. O colesterol não serve, por isso, como teste de rastreio [2]. O livro de Smith refere colesterol baixo em 90% dos casos [5].

Quatro limitações orientam a interpretação. Primeiro, em casos raros, o 7-DHC e o colesterol séricos estão na faixa normal; perante suspeita clínica forte, deve analisar-se o perfil de esteróis em fibroblastos cultivados em meio sem lipoproteínas (que induz a síntese endógena) ou fazer teste molecular [2, 4]. Segundo, alguns psicotrópicos elevam o 7-DHC na ausência de SLOS: o aripiprazol e a trazodona foram demonstrados em doentes sem a doença, e o haloperidol tem elevada afinidade para o local de ligação do substrato da DHCR7 [2, 11]. Em fibroblastos humanos, Tallman e colaboradores classificaram onze fármacos de uso corrente pelo perfil de inibição pós-lanosterol: cariprazina, nebivolol e rotigotina inibiram sobretudo a DHCR7; buspirona e lurasidona inibiram a DHCR7 e a DHCR14; a hidroxizina inibiu a EBP e a DHCR7; e vilazodona e ziprasidona inibiram múltiplas enzimas — dados in vitro que alargam a lista de potenciais interferências [53]. Terceiro, as unidades variam: os laboratórios norte-americanos usam mg/dL ou µg/mL, e os europeus, frequentemente, mmol/L, pelo que valores de laboratórios diferentes não devem ser comparados sem conversão [2]. Quarto, o 7-DHC pode estar ligeiramente elevado noutras doenças, como o défice de lanosterol 14α-desmetilase (CYP51A1) e a xantomatose cerebrotendinosa, segundo a biblioteca GeneGuidance e o Saudubray [30, 31].

O PNDS sublinha o valor prognóstico dos doseamentos (as concentrações de precursores correlacionam-se com a precocidade e a gravidade) e, nas formas frustes com 7-DHC pouco elevado, recomenda o doseamento do 8-DHC por espectrometria de massa e o cálculo da razão (7-DHC + 8-DHC)/colesterol. Em França, o 7-DHC é doseado no plasma e no líquido amniótico por laboratórios de bioquímica especializada, alguns com o estatuto de Laboratório de Biologia Médica de Referência (LBMR: Lyon, Toulouse, Dijon e Hôpital Saint-Antoine, que também doseia o 8-DHC), e o estudo de DHCR7, pré e pós-natal, faz-se em laboratórios de genética constitucional (LBMR em Lille), isoladamente ou num painel de defeitos da síntese do colesterol (DHCR7, DHCR24, EBP, NSDHL, SC5D, FDFT1, LBR, LSS, MSMO1, CYP51A1 e CYP27A1). Quando o diagnóstico surge de um painel de entrada clínica, de um exoma ou de um genoma, o protocolo recomenda doseamento secundário do 7-DHC para o confirmar [12].

5.3. Teste molecular

Fonte: GeneReviews, Tabela 1 [2]. As percentagens referem-se à proporção de variantes detetáveis nos probandos estudados e não equivalem à sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita clínica: um resultado molecular negativo não exclui a SLOS quando o 7-DHC está elevado e o fenótipo é sugestivo. A demonstração recente de que a variante sinónima c.963G>A p.(Gln321=) altera o splicing, produzindo um codão de terminação prematuro, ilustra que variantes classificadas inicialmente como silenciosas ou VUS podem ser causais e exigem estudos de ARN [41]. A variante c.89G>C p.(Gly30Ala), descrita como causa de fenótipo ligeiro, tem classificações conflituosas no ClinVar; a resposta bioquímica ou a segregação parcial não convertem, por si, uma VUS em variante patogénica [38, 40]. O PNDS refere mais de 300 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas descritas e indica a base LOVD de DHCR7, que reúne os doentes publicados, a par do ClinVar para a interpretação [12].

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001360.3), a nomenclatura HGVS em c. e p., a zigosidade, a fase (cis/trans, confirmada nos progenitores quando possível), a classificação segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e as limitações do método, incluindo a cobertura de CNV e de regiões intrónicas [2, 3].

5.4. Diagnóstico pré-natal

Nas gravidezes com risco de 25%, a demonstração de 7-DHC elevado no líquido amniótico (amniocentese, habitualmente às 15–18 semanas) ou nas vilosidades coriónicas (10–12 semanas) é diagnóstica; o livro de Smith refere que o perfil de esteróis das vilosidades às 10 semanas é fiável [2, 5]. Se as variantes familiares forem conhecidas, o teste molecular pode substituir ou clarificar o resultado bioquímico, e é possível o teste genético pré-implantação (PGT-M). Nas famílias com forma ligeira, pode ser necessária a demonstração do défice enzimático em amniócitos cultivados [2, 4].

Em gravidezes sem história familiar, a ecografia pode sugerir o diagnóstico, mas sem padrão patognomónico. Numa série francesa de 30 casos, a RCIU foi o achado mais frequente (20/30), isolada em 9 desses 20; a ecografia foi considerada normal em 5/30 e a deteção precoce de malformações múltiplas ocorreu apenas em 3/30 (10%) [54]. As características faciais podem ser observadas desde as 18 semanas, e foram descritos translucência da nuca aumentada, higroma quístico, hidropisia não imune, fenda palatina e genitais femininos ou hipospádias graves num feto 46,XY [2, 49].

O estriol não conjugado materno baixo é um dos sinais mais precoces de feto afetado, porque a síntese placentar de estriol depende de precursores fetais derivados do colesterol [5]. No programa californiano estudado por Schoen e colaboradores (120 071 grávidas às 15–20 semanas), 0,27% tinham uE3 ≤0,2 ng/mL (0,15 múltiplos da mediana, MoM); entre 68 mulheres com uE3 baixo inexplicado e rastreio positivo, 57% tiveram morte fetal, contra 6% entre 33 com rastreio negativo; foram identificados dois casos de SLOS, nenhum sobrevivente ao período neonatal, e o défice de esteroide sulfatase (ictiose ligada ao X) foi mais frequente do que a SLOS [52, 55]. O algoritmo do Oxford perante uE3 baixo começa por excluir morte fetal e uso materno de dexametasona; num feto masculino viável a causa mais provável é a ictiose ligada ao X; num feto feminino, ou num feto 46,XY com genitais femininos, devem considerar-se a SLOS, a hiperplasia suprarrenal congénita, o défice de ACTH, o défice múltiplo de sulfatases e, com uE3 indetetável, a síndrome de Antley-Bixler por POR; a investigação inclui ecografia detalhada e 7-DHC no líquido amniótico ou estudo de DHCR7 [52]. O perfil de esteroides urinários maternos também pode orientar o diagnóstico [45]. O PNDS descreve a apresentação ecográfica habitual depois das 20 semanas de amenorreia (restrição de crescimento com anomalias genitais num feto masculino, anomalias das extremidades e/ou cardiopatia), mais precoce perante malformações esqueléticas ou cerebrais marcadas (polidactilia, holoprosencefalia); uma história de abortos repetidos ou de mortes fetais reforça a suspeita. Em França, o doseamento do 7-DHC no líquido amniótico é o exame de primeira intenção perante sinais ecográficos, e o estudo molecular, dirigido ou não, é a alternativa. O doseamento de esteroides (pregnanotriol, 7- e 8-desidropregnanotriol, estriol e 8-desidroestriol) na urina ou no soro maternos por GC-MS, entre as 14 e as 22 semanas, é apresentado como método não invasivo fiável, mas não é usado em França. O protocolo chama ainda a atenção para a exposição materna ao aripiprazol e à trazodona: ambos inibem a DHCR7, atravessam a placenta e a barreira hematoencefálica e são teratogénicos em modelos murinos, com malformações de tipo SLOS, pelo que a medicação materna deve ser registada em qualquer suspeita pré-natal [12].

5.5. Algoritmo prático

Fontes: [2, 4, 11, 31].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em dois planos. No plano bioquímico, apenas a SLOS cursa com 7-DHC elevado e colesterol baixo ou normal-baixo; as outras doenças da síntese de esteróis produzem padrões próprios e raramente se confundem quando o perfil completo é interpretado por um laboratório especializado [2]. No plano clínico, várias síndromes partilham dois ou três achados, sobretudo polidactilia, holoprosencefalia, anomalias genitais e fenda palatina [2, 46].

O défice de esqualeno sintase merece menção particular, porque é a única entidade em que o GeneReviews admite que mais de dois dos achados maiores coincidam [2]. A exposição pré-natal a inibidores da síntese do colesterol é também referida como causa de holoprosencefalia, e a revisão de 2026 de Peeples e colaboradores alerta para o potencial teratogénico de fármacos que inibem a via pós-lanosterol, sem que isso tenha ainda uma tradução clínica validada [34, 58].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe uma terapêutica autorizada para a SLOS nos Estados Unidos ou na União Europeia, e o GeneReviews afirma que não há orientações de consenso para a gestão clínica [2]. Como a maioria das anomalias se forma no início da embriogénese, é improvável uma cura completa; os tratamentos dirigidos procuram aumentar o colesterol, reduzir o 7-DHC e o 8-DHC ou limitar a formação de oxisteróis [4]. O benefício clínico estabelecido reside no tratamento de suporte multidisciplinar, na correção cirúrgica das malformações, na gestão nutricional, na prevenção de complicações suprarrenais e anestésicas e na evicção de fármacos que agravam o bloqueio [2]. A classificação da ClinGen como «acionabilidade limitada» resume este equilíbrio [13].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

Fonte: GeneReviews, Tabela 4; recomendação ecocardiográfica de Prosnitz e colaboradores [2, 50]. PHDA: perturbação de hiperatividade e défice de atenção; RM: ressonância magnética; EEG: eletroencefalograma.

O PNDS recomenda, ao diagnóstico, um balanço malformativo com ecografia abdominorrenal, ecocardiograma e eletrocardiograma, ecografia transfontanelar, RM cerebral e potenciais evocados auditivos e visuais, e acrescenta à avaliação do GeneReviews: pesquisa de carências vitamínicas; consulta de pneumologia com radiografia do tórax e, perante sinais clínicos, tomografia computorizada torácica, para hipoplasia ou anomalias de segmentação pulmonar; ecografia abdominopélvica e provas hepáticas; avaliação da oralidade por terapeuta da fala, fisioterapeuta ou terapeuta ocupacional; consulta do sono com polissonografia se necessário; avaliação dermatológica da fotossensibilidade; e, no plano endócrino, natremia, caliemia e glicemia, com cortisol às 8 horas e prova de estimulação com tetracosactido (Synacthène®) se o rastreio for anormal, além do rastreio sistemático do hipoparatiroidismo e do hipotiroidismo nos doentes diagnosticados precocemente. Nas crianças fenotipicamente femininas com formas graves recomenda cariótipo, para excluir uma diferença do desenvolvimento sexual, e, se necessário, a remoção ulterior de testículos intra-abdominais. O internamento em cuidados intensivos neonatais é raramente necessário, a amamentação é possível e a reeducação das dificuldades de sucção-deglutição deve começar nas primeiras semanas de vida [12].

7.3. Suplementação de colesterol

O suplemento de colesterol é a terapêutica dirigida mais usada. Administra-se como gema de ovo ou como colesterol cristalino em suspensão oleosa ou aquosa; os doentes com defeito bioquímico mais grave necessitam de doses maiores [2]. O Saudubray refere doses entre 25 e 300 mg/kg/dia, em várias formulações, com ou sem ácidos biliares [4]; a tabela pediátrica de medicamentos do mesmo livro recomenda 20–40 mg/kg/dia por via oral em três a quatro tomas e indica que se usaram doses até 300 mg/kg/dia, sem máximo formal definido [60]. Fischer e colaboradores descrevem como doses típicas cerca de 30 mg/kg/dia sob a forma de gema de ovo e 150 a 300 mg/kg/dia em suspensão, e recordam que uma gema contém em média cerca de 210 mg de colesterol, valor não padronizável [61]. Não existe medicamento de colesterol autorizado para esta indicação; trata-se de um suplemento alimentar ou de uma preparação manipulada, prescrita por centros de doenças metabólicas.

Os efeitos bioquímicos são consistentes: o colesterol plasmático sobe, embora o 7-DHC e o 8-DHC desçam, muitas vezes, apenas marginalmente, e o colesterol do LCR não aumenta [2, 4]. Os efeitos clínicos são incertos. O GeneReviews lista melhorias documentadas após o início — crescimento, menor fotossensibilidade, aumento da velocidade de condução nervosa, melhoria do tónus, aquisição da marcha e alterações cognitivas e comportamentais — e recomenda que a suplementação seja considerada em todos os doentes, por poder trazer melhoria clínica com efeitos adversos mínimos [2]. Os estudos controlados, contudo, foram negativos nos desfechos que avaliaram: num seguimento de seis anos de 14 crianças e adolescentes com suplementação contínua, os quocientes de desenvolvimento não melhoraram, e o colesterol basal — e não a idade de início nem o aumento obtido — foi o melhor preditor da evolução; num ensaio cruzado, duplamente ocultado e controlado por placebo, os 10 participantes que o completaram não mostraram diferença na subescala de hiperatividade da Aberrant Behavior Checklist [28, 29]. A revisão Cochrane descreve a suplementação como uma terapêutica sobretudo bioquímica, com evidência limitada [9]. O PNDS francês adota uma posição mais reservada do que o GeneReviews: o suplemento de colesterol (gemas de ovo ou pó) pode ser proposto, porque não se associou a efeitos adversos, mas deve sê-lo com a noção explícita de que não há prova de eficácia; o protocolo não indica doses, pelo que as doses de referência continuam a ser as do Saudubray e dos estudos citados [12, 60].

Em 2025, um estudo observacional alemão substituiu, em sete doentes entre 1 e 12 anos, o colesterol em óleo (149–205 mg/kg/dia) por uma emulsão desenvolvida pelos autores. Nos seis analisados, a dose média foi de 160 ± 55 mg/kg/dia (80–282 mg/kg/dia), o colesterol total basal de 42 ± 9 mg/dL aumentou entre 95% e 299%, o 7-DHC diminuiu entre 28% e 96%, sem efeito antropométrico; os autores têm um pedido de patente sobre a emulsão, e o estudo não tem grupo de controlo [61].

7.4. Estatinas

A racionalidade das estatinas é diminuir a produção de precursores e, em alelos hipomórficos, aumentar a expressão da DHCR7 residual. No ensaio aleatorizado, duplamente ocultado e cruzado do National Institutes of Health (NCT00064792), 23 doentes com SLOS ligeira a clássica receberam sinvastatina ou placebo em duas fases de 12 meses separadas por 2 meses de washout. A sinvastatina foi administrada em toma única diária de 0,5 mg/kg/dia nas primeiras seis semanas e 1,0 mg/kg/dia nas 46 semanas seguintes, com dose máxima de 40 mg/dia, sobre suplemento de colesterol mantido. A fração de desidrocolesterol plasmática desceu de 8,9 ± 8,4% com placebo para 6,1 ± 5,5% com sinvastatina (p < 0,005), observou-se uma tendência para descida no LCR e uma melhoria da subescala de irritabilidade da Aberrant Behavior Checklist-C (p = 0,017, teste t emparelhado). Registaram-se 27 eventos adversos em 15 participantes na fase controlada, cinco graves [62]. O GeneReviews reconhece a segurança aparente, mas os autores do capítulo não a recomendam como terapêutica; o Saudubray refere ausência de benefício antropométrico e comportamental [2, 4].

A revisão Cochrane de 2022 incluiu seis estudos com 61 participantes (um ensaio aleatorizado com 18 doentes analisados e cinco estudos não aleatorizados), todos comparando estatina adicionada a colesterol com colesterol isolado. Não havia dados de sobrevida nem de qualidade de vida; a evidência sobre o comportamento e o crescimento foi de certeza muito baixa; o ensaio sugeriu pouca ou nenhuma diferença nos biomarcadores plasmáticos (certeza baixa); e os estudos não aleatorizados mostraram mais eventos adversos com estatinas (risco relativo 13,00; intervalo de confiança a 95% 1,85–91,49; certeza baixa) [9]. A diferença de leitura entre o ensaio original e a Cochrane deve-se sobretudo à avaliação do risco de viés por dados em falta e relato seletivo e à agregação com estudos não aleatorizados. A sinvastatina está autorizada nos Estados Unidos, na pediatria, apenas para hipercolesterolemia familiar heterozigótica a partir dos 10 anos (10–40 mg/dia); o seu uso na SLOS, sobretudo em crianças pequenas, é fora de indicação [63]. O PNDS francês, apoiando-se na mesma revisão sistemática, conclui pela insuficiência de provas de benefício e pelo potencial de efeitos adversos, sem recomendar as estatinas [12].

7.5. Ácido cólico e outros ácidos biliares

A redução da síntese de colesterol diminui a produção de ácido cólico, necessário à absorção intestinal do colesterol, o que fundamenta a suplementação de ácidos biliares [10, 64]. No estudo piloto de fase 1/2 NCT03720990, 12 doentes (10 do sexo masculino, 2–27 anos) com colesterol ≤125 mg/dL receberam ácido cólico 10 mg/kg/dia em duas tomas durante dois meses: o colesterol plasmático subiu de 75 ± 24 para 97 ± 29 mg/dL (p = 0,011), aumentou em 11 dos 12 doentes, o 7-hidroxicolesterol desceu 20,6%, mas o 7-DHC e o 8-DHC não se alteraram; não houve eventos adversos relacionados com o fármaco [10]. Uma série retrospetiva de oito doentes (1–20 anos) de um programa de acesso patrocinado pela Mirum Pharmaceuticals, tratados com 10–15 mg/kg/dia durante 30 a 450 dias, descreveu aumento do colesterol na maioria, melhoria do crescimento e relatos de melhoria comportamental, sem grupo de controlo [64]. Estes dados são preliminares e não demonstram benefício clínico. A colestase neonatal associada à SLOS resolve-se frequentemente com colesterol e/ou ácidos biliares, segundo o GeneReviews [2].

7.6. Antioxidantes

Em modelos celulares e animais, a suplementação antioxidante atenuou défices moleculares associados aos oxisteróis derivados do 7-DHC [33]. Num estudo prospetivo húngaro de três anos, seis doentes já tratados com colesterol receberam vitamina E; os níveis basais eram baixos ou normais-baixos, a suplementação corrigiu-os, e três dos seis tiveram redução, relatada por entrevista parental, da agressividade, autoagressão, irritabilidade, hiperatividade, perturbação do sono e fotossensibilidade, com resposta associada a uma razão (7-DHC + 8-DHC)/colesterol basal baixa (0,2–0,4) [65]. O estudo NCT01773278, sobre colesterol e antioxidantes, consta no ClinicalTrials.gov com estado desconhecido [66]. A dose de vitamina E não é apresentada no resumo consultado, e não há uma recomendação de rotina.

7.7. Tabela comparativa das intervenções dirigidas

7.8. Situação regulamentar

7.9. Tratamento de suporte e manifestações específicas

Fonte: GeneReviews, Tabelas 5 e 6 [2]. O PNDS acrescenta várias medidas de suporte [12]:

Nas recomendações cirúrgicas, o PNDS indica que a estenose do piloro e a aganglionose cólica exigem cirurgia, que a gastrostomia pode ser necessária para cobrir as necessidades nutricionais, que o hipospádias e a criptorquidia têm seguimento em urologia pediátrica e que a correção da polidactilia deve ser feita por um ortopedista habituado a crianças com aquisição tardia da marcha; o estrabismo, a catarata e a ptose podem exigir cirurgia [12]. O Saudubray refere que os antipsicóticos foram usados com alguma eficácia nos problemas de comportamento; o GeneReviews especifica que o haloperidol, com elevada afinidade para o local de ligação do substrato da DHCR7, pode agravar as alterações de esteróis e os sintomas, e que é provável que outros fármacos da mesma classe tenham efeito semelhante; quando um psicotrópico for necessário, recomenda vigilância clínica e do 7-DHC [2, 4, 11].

7.10. Glândula suprarrenal, cirurgia e anestesia

Nas formas graves, a diminuição da síntese de colesterol pode reduzir a produção de esteroides suprarrenais. O Saudubray recomenda uma prova de estimulação com ACTH e, se anormal, cobertura com corticosteroides em situações de stress (como cirurgia major), em doses semelhantes às usadas na hiperplasia suprarrenal congénita; o GeneReviews recomenda doses de stress, ao nível das usadas nessa doença, nos doentes gravemente afetados durante doença, stress ou ingestão oral prolongadamente reduzida [2, 4]. Num estudo do NIH com prova de CRH ovina em 35 doentes e revisão de 29 provas de ACTH, a resposta de cortisol foi adequada e 28 das 29 provas foram normais; os autores concluíram que, nas formas ligeiras a moderadas, a cobertura de stress pode não ser necessária [76]. A conduta deve, por isso, ser individualizada pela gravidade e pela função suprarrenal documentada; a dose de hidrocortisona segue o protocolo endocrinológico local para hiperplasia suprarrenal congénita. O PNDS francês segue a mesma linha: considera que, na maioria dos doentes, a produção de glucocorticoides é normal e que a suplementação durante infeções ou no período perioperatório é provavelmente desnecessária, mas recomenda o rastreio sistemático da insuficiência suprarrenal nos diagnosticados precocemente e lembra o risco de défice mineralocorticoide e glucocorticoide no pós-operatório ou numa doença aguda, com hiponatremia e hipercaliemia como sinais de alerta [12].

Foram descritos rigidez muscular e hipertermia maligna durante anestesia; a via aérea pode ser difícil por micrognatia, incisivos proeminentes e fenda palatina, e a máscara laríngea ou a intubação por fibroscopia têm sido usadas com sucesso [2, 4]. Nos lactentes muito graves, as decisões cirúrgicas sobre fenda palatina, cardiopatia ou anomalias genitais devem ser ponderadas como em qualquer doença grave habitualmente letal [2]. O PNDS recomenda uma discussão ética do benefício esperado face ao risco em função do estado geral, uma preparação cuidadosa do pós-operatório nos doentes com atingimento multivisceral ou polideficiência e atribui o risco anestésico acrescido à micrognatia e à hipotonia da esfera otorrinolaringológica [12].

7.11. Agentes e circunstâncias a evitar

O GeneReviews recomenda evitar o haloperidol e outros fármacos da mesma classe, usar com cautela o aripiprazol e a trazodona (que elevam o 7-DHC) e evitar exposição solar prolongada [2, 11]. Dados laboratoriais recentes identificam outros medicamentos que inibem a DHCR7 ou passos adjacentes, incluindo cariprazina, nebivolol, rotigotina, buspirona, lurasidona e hidroxizina; não estão disponíveis estudos clínicos em doentes com SLOS que quantifiquem esse efeito [53]. O PNDS inclui o haloperidol, o aripiprazol e a trazodona entre os psicotrópicos que interferem com o metabolismo do 7-DHC, recomenda ponderar o benefício-risco antes de qualquer antipsicótico e, se este for necessário, vigiar com frequência o 7-DHC sérico e o estado clínico, pelo risco de aumento da peroxidação lipídica e do stress oxidativo. Recomenda também evitar o aripiprazol e a trazodona na mulher grávida quando um dos progenitores é portador, pelo risco teratogénico para um feto afetado ou heterozigoto (secção 8) [12].

7.12. Ensaios e investigação em curso

Fontes: [10, 29, 62, 66]. A pesquisa de 6 de outubro de 2026 não identificou ensaios intervencionais ativos, pedidos de autorização ou pareceres regulamentares para a SLOS; a investigação recente concentra-se em modelos (células estaminais pluripotentes induzidas, astrócitos derivados de doentes, ratinhos), em estudos de oxisteróis e ferroptose e em séries clínicas pequenas [34, 35]. Segundo o PNDS, não havia em dezembro de 2024 nenhum ensaio terapêutico em curso na Europa [12].

7.13. Divergências entre o PNDS francês e as outras fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A SLOS transmite-se de forma autossómica recessiva. Os pais de um afetado são heterozigotos obrigatórios, assintomáticos e sem risco de desenvolver a doença. Cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; cada irmão de um progenitor tem 50% de probabilidade de ser portador [2]. A deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares, porque a sobreposição dos valores de colesterol e de 7-DHC entre portadores e não portadores impede a determinação bioquímica do estado de portador [2].

Os irmãos de um probando devem ser estudados o mais cedo possível — por teste molecular, se as variantes forem conhecidas, ou por 7-DHC no plasma ou no líquido amniótico, se não o forem —, para que a suplementação possa começar logo após o nascimento; perante 7-DHC limítrofe, o teste molecular está indicado, e devem considerar-se os psicotrópicos em uso [2]. As opções reprodutivas em casais com risco conhecido incluem diagnóstico pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas (bioquímico ou molecular), PGT-M, gâmetas de dador, adoção ou não realizar diagnóstico, e a altura ideal para esta discussão é antes da gravidez [2]. As decisões sobre o uso do diagnóstico pré-natal são pessoais e podem divergir entre profissionais e famílias [2]. O PNDS francês acrescenta o diagnóstico pré-natal não invasivo por ADN fetal livre no sangue materno, como teste de exclusão quando a variante paterna difere da materna (deteta-se ou exclui-se a variante paterna, ausente do sangue da mãe), e enquadra o diagnóstico genético pré-implantação num percurso de procriação medicamente assistida. Uma pessoa que se sabe portadora, por história familiar, deve receber aconselhamento antes de um projeto parental para discutir o teste do cônjuge. Em França, o teste de portador por métodos moleculares reserva-se aos adultos e às menores grávidas ou com projeto de gravidez [12].

O rastreio de portadores na população merece atenção, porque a frequência de portadores é elevada em várias populações. A prática do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda oferecer a todas as grávidas e a quem planeia uma gravidez um rastreio de nível 3 (Tier 3), definido pelas doenças com frequência de portadores ≥1/200; DHCR7 integra a lista, com frequência máxima de portadores de 0,023709 (cerca de 1/42) [77]. Num estudo norte-americano de 54 119 indivíduos rastreados entre 2022 e 2024, a SLOS foi a quarta doença metabólica precocemente acionável mais frequente, com 1 portador em cada 75 [78]. Lazarin e colaboradores argumentaram que a frequência e a morbimortalidade pré e pós-natal justificam considerar a SLOS em rastreios de rotina [43]. O PNDS chama a atenção para a deteção incidental crescente de heterozigotos nas análises de exoma e genoma, dada a frequência de portadores igual ou superior a 1% em França e na Europa. Como o aripiprazol e a trazodona elevam, em modelos murinos heterozigotos e em fibroblastos de portadores, o 7-DHC e o 8-DHC para valores semelhantes aos dos homozigotos, o protocolo recomenda informar os portadores do risco teratogénico destes fármacos, maior quando o feto é também heterozigoto ou afetado, e, qualquer que seja o progenitor portador, propor à mulher a sua suspensão várias semanas antes da conceção e evitá-los durante a gravidez. Os autores reconhecem que os resumos das características do medicamento não contêm este aviso para a população geral e que não há dados sistemáticos de farmacovigilância que fundamentem uma recomendação farmacogenética de prescrição na população [12].

Fertilidade e gravidez da pessoa afetada: os doentes graves não se reproduzem; nos ligeiros, a fertilidade não parece reduzida. Só uma gravidez bem-sucedida numa mulher com SLOS foi publicada: o diagnóstico foi feito durante a gravidez e a criança nasceu sem a doença; não existem orientações específicas [2, 79]. A descendência de uma pessoa afetada recebe obrigatoriamente um alelo patogénico; o risco de ser afetada depende do estado de portador do outro progenitor, pelo que o teste do parceiro é a base do aconselhamento.

Nos recém-nascidos 46,XY com genitais externos femininos, o GeneReviews nota que a reatribuição do sexo de criação pode não ser apropriada, porque a maioria destes lactentes tem morte precoce e o processo pode ser muito perturbador para a família; a decisão deve ser individualizada por equipas de diferenciação sexual [2]. Os familiares devem ser informados de que o armazenamento de ADN de um probando sem confirmação molecular permite estudos futuros [2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência de nascimentos

As estimativas variam conforme o método (casos verificados clinicamente, frequência de portadores ou dados de sequenciação) e são afetadas pela letalidade pré-natal e pelo subdiagnóstico das raparigas, que não têm as anomalias genitais que motivam a investigação nos rapazes [2, 43].

O capítulo de hipospádias do Oxford apresenta a frequência como «71 in 20 000–30 000», o que corresponde a um erro tipográfico de «1 in», como confirma o capítulo de holoprosencefalia do mesmo livro [44, 46].

9.2. Frequência de portadores por ascendência

Fontes: [8, 43, 77, 80, 81]. Os painéis de genotipagem dirigida subestimam a frequência real porque só testam variantes selecionadas; a sequenciação completa capta mais alelos. Em todas as séries, a frequência de portadores prevê mais nascimentos afetados do que os observados, discrepância explicada pela letalidade intrauterina dos genótipos nulos e pelo subdiagnóstico das formas ligeiras [7, 8, 43].

9.3. Efeitos fundadores na Europa e noutras populações

A análise de 263 doentes europeus mostrou que dez alelos comuns constituem cerca de 80% das variantes, com picos geográficos: c.964-1G>C no noroeste europeu, p.Trp151Ter e p.Val326Leu no nordeste e p.Thr93Met no sul. A SLOS está praticamente ausente da Finlândia. Os nulos comuns do norte da Europa têm, em conjunto, uma frequência de cerca de 1:70, muito superior à esperada a partir da prevalência da doença. A idade estimada de c.964-1G>C e de p.Trp151Ter é de cerca de 3000 anos, com origem no noroeste e no nordeste da Europa, respetivamente; p.Thr93Met, no haplótipo J, terá surgido há cerca de 6000 anos no Mediterrâneo oriental [7]. A p.Thr93Met associa-se a fenótipo ligeiro e a efeito fundador mediterrânico e cubano [39]. Na Europa Central, a sequenciação de 55 289 indivíduos checos e húngaros identificou p.Trp151Ter como a variante mais frequente, ao passo que c.964-1G>C predomina nos europeus não finlandeses do gnomAD 4.1.0; os autores consideram as populações da Europa Central e de Leste sub-representadas no gnomAD [8]. O Saudubray refere incidências mais elevadas em alguns países da Europa de Leste, e Kozera e colaboradores citam uma frequência de portadores de cerca de 2,4% na Polónia [4, 21]. O GeneReviews indica que a SLOS é menos frequente em indivíduos de ascendência asiática ou africana, e a frequência de portadores estimada em afro-americanos no estudo de Lazarin 2013 é seis a sete vezes inferior à do noroeste europeu [2, 80]. Em França, segundo o PNDS, que cita Witsch-Baumgartner e Lanthaler (2015), c.964-1G>C representa 46% dos alelos patogénicos, seguido de p.(Arg404Cys) com 11%, p.(Trp151Ter) com 8%, p.(Thr93Met) com 8% e p.(Val326Leu) com 7%, e a frequência de heterozigotos para as variantes comuns situa-se entre 1/70 e 1/100. O protocolo escreve a variante de Arg404Cys como «c.1210C>A»; a substituição que codifica cisteína é c.1210C>T, como consta da tabela da secção 2.4 [3, 12].

9.4. Brasil e Portugal

No Brasil, Scalco e colaboradores avaliaram 30 doentes com suspeita clínica (21 do sexo masculino, 9 do feminino) e confirmaram bioquimicamente o diagnóstico em 11, com colesterol entre 50 e 143 mg/dL e 7-DHC entre 1,56 e 28,81 mg/dL. Nos confirmados, a microcefalia esteve presente em 11/11, a deficiência intelectual, o atraso psicomotor, a sindactilia 2–3, a ptose e as narinas antevertidas em 10/11, e todos os rapazes (6/6) tinham anomalias genitais; os autores destacaram o lábio superior «em tenda» e a hipoplasia medial das sobrancelhas e usaram análise discriminante face à síndrome ATR-X, à síndrome de Opitz e à síndrome de Aarskog. Esta série hospitalar não permite estimar a prevalência brasileira [58, 59]. O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar inclui a SLOS no diferencial da trissomia 13 e da holoprosencefalia [58]. Nas fontes de base consultadas não foram encontrados dados de frequência para Portugal, o que não demonstra a sua inexistência na literatura.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Kozera, Śmigiel e Rozensztrauch, da Universidade de Medicina de Wrocław (Polónia), publicaram em dezembro de 2025 o caso de uma rapariga com SLOS seguida desde o nascimento até aos quatro anos [21]. A gravidez decorreu sem intercorrências, a ecografia de rotina não mostrou malformações major, e o comprimento dos membros fetais estava no limite inferior do normal. Nasceu por cesariana às 39 semanas, com 3090 g e perímetro cefálico de 34 cm, índices de Apgar de 7/8/8/8. O exame inicial mostrou hipotonia generalizada, microcefalia, fendas palpebrais oblíquas, raiz nasal larga, orelhas de implantação baixa, pescoço curto com prega cutânea, sindactilia bilateral dos 2.º e 3.º dedos dos pés, membros curtos, prega palmar transversa bilateral, hemangiomas na fronte, pálpebras e nariz e fenda palatina submucosa; o rastreio auditivo neonatal foi anormal à direita e o ecocardiograma mostrou hipocinesia miocárdica ligeira e insuficiência tricúspide sem necessidade de intervenção.

A doente foi transferida às 7 horas de vida para um centro terciário. A sequenciação do exoma em trio, colhida cerca de dois meses após o nascimento, teve resultado três meses depois e identificou duas variantes em DHCR7 em trans: c.1054C>T, que corresponde a p.(Arg352Trp), e c.452G>A, p.(Trp151Ter) — esta última o alelo mais frequente na Europa Central [3, 8, 21]. A Figura 1 do artigo mostra a representação gráfica do resultado do exoma na probanda e nos progenitores (Figura 1, PMC).

Após o diagnóstico, iniciou-se colesterol sintético oral, 20 mg/kg/dia em três tomas, ácido cólico (dose não especificada no artigo), vitamina D3, vitaminas do complexo B e probióticos. O colesterol plasmático subiu de 17,4 mg/dL (março de 2021) para 48,9 mg/dL (agosto de 2021) e 80,7 mg/dL (maio de 2022), e o colesterol em sangue manteve-se entre 90 e 111 mg/dL até 2025, abaixo da faixa pediátrica de referência; o 7-DHC passou de 12,089 para 20,112 mg% e o 8-DHC de 13,650 para 24,983 mg% no mesmo período, ou seja, os precursores não desceram. O HDL manteve-se entre 25 e 34 mg/dL. Antes do primeiro ano, a criança foi submetida a correção da fenda palatina submucosa e a gastrostomia endoscópica percutânea, por ausência dos reflexos de sucção e deglutição e reflexo de vómito exagerado; a alimentação exclusiva por sonda tornou-se necessária antes dos três meses.

O programa de reabilitação incluiu fisioterapia (métodos Vojta e Bobath), terapia da fala para disfagia orofaríngea (conceito Castillo Morales), integração sensorial, massagem, comunicação aumentativa (Makaton) e, a partir do segundo ano, estimulação transcraniana por corrente contínua. Aos 2,5 anos, o desenvolvimento psicomotor correspondia a 13 meses; aos 3,5 anos, a 24 meses. Aos 4 anos, caminhava autonomamente com marcha de base alargada, compreendia bem a linguagem, produzia palavras isoladas e usava gestos, tinha controlo de esfíncteres e frequentava o pré-escolar; alimentava-se sobretudo por via oral, com gastrostomia em intercorrências, mantendo dieta rica em gordura e colesterol (gema de ovo, abacate, manteiga, lacticínios e óleos). Não foram observados traços de autismo; havia miopia e astigmatismo, com audição normal.

Este caso ilustra vários pontos do artigo: o diagnóstico não foi suspeitado no período pré-natal apesar de RCIU ligeira dos membros; a sindactilia 2–3, a fenda palatina e a microcefalia formaram a combinação de alerta; o diagnóstico foi molecular, com cinco meses de espera, quando o doseamento de 7-DHC poderia tê-lo antecipado; e o suplemento elevou o colesterol sem reduzir o 7-DHC e o 8-DHC, de acordo com o Saudubray e o GeneReviews [2, 4]. Os autores atribuem a evolução favorável à intervenção multidisciplinar precoce, mas um relato isolado não permite separar o efeito das terapias da variabilidade natural da doença; a estimulação transcraniana e outras técnicas descritas não têm suporte em estudos controlados na SLOS e não devem ser convertidas em recomendação de rotina.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo da gravidade das malformações e do défice bioquímico. A letalidade pré-natal é elevada (estimativa de 42–88% dos conceptos afetados), a morte fetal e neonatal precoce não é rara e, segundo o livro de Smith, cerca de 20% dos sobreviventes morrem no primeiro ano, sobretudo por pneumonia [5, 43]. A mortalidade é particularmente elevada com colesterol muito baixo (cerca de 10 mg/dL); a estenose de veias pulmonares associou-se a sobrevida de 43% aos 16 meses após o diagnóstico [2, 50]. Na maioria dos sobreviventes, a deficiência intelectual é moderada a grave e o comportamento adaptativo mantém-se abaixo da média, mas as formas ligeiras podem ter inteligência no limite inferior do normal ou normal [2, 42, 47]. O baixo nível de colesterol basal, e não a idade de início da suplementação, foi o melhor preditor do desenvolvimento num seguimento de seis anos [28]. O PNDS sublinha que não existem dados recentes de esperança de vida e retoma a série de Johnson (1975) [12]. Na fonte primária, uma revisão de 55 casos publicados até 1974 (40 do sexo masculino, todos com diagnóstico clínico, antes do teste bioquímico), a taxa de morte até aos 2 anos foi de 27,4%; a causa imediata, referida em 14 casos, foi sobretudo broncopneumonia, com desnutrição ou infeção como fatores contributivos, e as autópsias de 8 casos mostraram anomalias cardíacas, urinárias e do sistema nervoso central. A própria autora considerou a casuística enviesada para as formas graves, mais fáceis de diagnosticar e de publicar [82]. A sobrevida depende da gravidade das malformações e da qualidade dos cuidados de suporte, e não de um processo degenerativo ou de toxicidade bioquímica intrínseca (Kelley e Hennekam). O risco de morte parece maior com alterações eletrolíticas (hipercaliemia, hiponatremia, hipocalcemia), enterocolite necrosante, episódios repetidos de tipo séptico e anomalias da linha média, branquiais e cardíacas; um colesterol plasmático inferior a 1 mmol/L (cerca de 39 mg/dL) associa-se a fenótipo mais grave, sobretudo cardíaco, e inferior a 0,35 mmol/L (cerca de 14 mg/dL) parece associar-se a morte precoce (Donoghue e colaboradores, 2018; Tint e colaboradores, 1995) [12, 17]. A fertilidade nas formas ligeiras parece preservada [2].

11.2. Vigilância

Fontes: GeneReviews, Tabela 7; Prosnitz e colaboradores; PNDS da HAS, secção 4.4 e síntese para o médico assistente [2, 12, 50]. As diferenças de intervalo entre o PNDS e o GeneReviews estão resumidas na secção 7.13.

11.3. Transição, idade adulta e cuidados paliativos

O GeneReviews refere depressão e outros problemas psiquiátricos em indivíduos mais velhos e recomenda planos de transição educativa a partir da adolescência [2]. Um inquérito da MetabERN, publicado em 2025, a 92 médicos de 63 instituições de 23 países europeus mostrou que o acesso a cuidados paliativos existe na maioria dos centros, mas que estes cuidados continuam subutilizados nas doenças metabólicas hereditárias, o que é relevante para os lactentes com formas graves de SLOS e para as suas famílias [83].

O PNDS pede que a transição para os cuidados de adultos seja preparada nos planos médico e socioeducativo. Em França, prevê uma medida de proteção jurídica à maioridade (habilitação familiar, curatela ou tutela), a orientação para estruturas de acolhimento adaptadas (foyer d'accueil médicalisé, maison d'accueil spécialisé, acolhimento de dia) e, a partir dos 20 anos, o subsídio de adulto com deficiência (AAH). Antes dessa idade, a família pode recorrer ao subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH), à prestação de compensação da deficiência (PCH) e ao subsídio diário de presença parental (AJPP). Também se podem requerer cartões de mobilidade-inclusão. A educação terapêutica começa no anúncio do diagnóstico e dirige-se aos pais e, quando há autonomia, ao próprio doente. Visa a compreensão da doença e dos tratamentos, a reação a crises epilépticas, desconforto ou dor, a prevenção de complicações e o domínio de gestos técnicos, como a alimentação por sonda e a higiene dentária. A escolaridade deve adaptar-se à gravidade, com avaliação neuropsicológica precoce e, na maioria dos casos, orientação para estruturas médico-sociais graduadas [12].

11.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a SLOS enquadra-se na MetabERN (Rede Europeia de Referência para as doenças metabólicas hereditárias), pelo seu caráter de erro inato da síntese de esteróis, e na ERN ITHACA (malformações congénitas raras e deficiência intelectual rara), pela componente dismorfológica e de neurodesenvolvimento [14, 15]. A Smith-Lemli-Opitz Foundation organiza conferências científicas e familiares bienais, financia investigação e mantém uma rede de famílias e profissionais; o consórcio norte-americano Sterol and Isoprenoid Research (STAIR), da Rare Diseases Clinical Research Network, mantém um registo de contacto de doentes [2, 16]. O estudo observacional NCT05047354, do National Institute of Child Health and Human Development, recruta doentes até 2031 para caracterização bioquímica e fenotípica [66].

Em França, o PNDS coloca a coordenação no médico assistente, em ligação com um centro de referência ou de competência da filière AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento), da filière G2M (doenças hereditárias do metabolismo) ou da DéfiScience. A filière FIRENDO (doenças endócrinas raras) também dispõe de informação sobre a SLOS. O anúncio do diagnóstico deve fazer-se numa consulta dedicada, de preferência com os dois progenitores e com apoio de psicólogo. Inclui o pedido de cobertura a 100% como doença de longa duração (ALD, fora da lista) e a inscrição na Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH). Desde o diagnóstico, a criança deve ser orientada para um centro de ação médico-social precoce (CAMSP, 0–6 anos), com recurso à plataforma departamental de coordenação e orientação das perturbações do neurodesenvolvimento (PCO TND) se houver lista de espera. Seguem-se, conforme as necessidades, um serviço de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD) ou um instituto médico-educativo (IME). O médico de família pode iniciar a reabilitação (fisioterapia, psicomotricidade, terapia da fala) sem esperar pela confirmação do diagnóstico. São ainda recursos territoriais as 19 plataformas regionais de peritagem em doenças raras da metrópole e as 4 plataformas ultramarinas, as equipas relais handicaps rares, os dispositivos de apoio à coordenação, os polos de competências e prestações externalizadas e o número Communautés 360 (0 800 360 360). Em maio de 2024 não existia associação francesa específica da SLOS. O protocolo remete para a plataforma de testemunhos SLOaide, para associações transversais (Grandir, ISAAC para a comunicação alternativa, Unapei, Réseau Lucioles, Collectif Handicaps) e para a Smith-Lemli-Opitz Foundation e a Forgotten Diseases Research Foundation [12].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Smith-Lemli-Opitz resulta de variantes bialélicas em DHCR7 que bloqueiam o último passo da síntese do colesterol, produzindo défice de colesterol e acumulação de 7-DHC e 8-DHC durante a embriogénese e após o nascimento. Descrita clinicamente em 1964, foi redefinida em 1993–1994 como erro inato do metabolismo, e o gene foi identificado em 1998. O espectro estende-se da letalidade intrauterina a formas com inteligência quase normal; os sinais de maior valor são a sindactilia em Y dos 2.º–3.º dedos dos pés, a microcefalia com restrição de crescimento, a fácies característica, a fenda palatina, a polidactilia pós-axial e as anomalias genitais nos indivíduos 46,XY, a que se juntam a fotossensibilidade, a perturbação do sono e o fenótipo comportamental.

O diagnóstico assenta no doseamento de 7-DHC por espectrometria de massa e na confirmação molecular; o colesterol total não serve como rastreio, e os psicotrópicos podem causar falsos positivos. A frequência de portadores, de 1% a cerca de 2,8% em populações europeias e norte-americanas, levou o ACMG a incluir DHCR7 no rastreio de portadores de nível 3, e a discrepância entre portadores e nascimentos afetados traduz a letalidade pré-natal e o subdiagnóstico. Os efeitos fundadores europeus, com gradientes geográficos de c.964-1G>C, p.Trp151Ter, p.Val326Leu e p.Thr93Met, explicam a variação regional dos genótipos e da gravidade.

Não existe tratamento autorizado. O suplemento de colesterol eleva o colesterol plasmático com evidência clínica limitada e estudos controlados negativos; a sinvastatina melhorou o rácio de esteróis e a irritabilidade num ensaio, mas a revisão Cochrane considerou a evidência insuficiente e assinalou mais eventos adversos; o ácido cólico aumenta o colesterol plasmático em estudos pequenos, sem efeito no 7-DHC e sem desfechos clínicos validados. O benefício demonstrável continua a vir do diagnóstico precoce, da correção das malformações, do suporte nutricional, da atenção à função suprarrenal e aos riscos anestésicos, da evicção do haloperidol e de fármacos que inibem a DHCR7, da reabilitação e do aconselhamento genético e reprodutivo. O PNDS francês de 2025 confirma este quadro e acrescenta um calendário de seguimento, a organização em filières e o aviso sobre o aripiprazol e a trazodona na gravidez de casais portadores.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Smith-Lemli-Opitz syndrome. ORPHA:818 [Internet]. Paris: INSERM; API Orphanet (registo de 2 jul 2026) e Orphadata, ficheiro de epidemiologia (versão de 23 jun 2026). Ficha da doença. Consultado em 6 out 2026.
2. Nowaczyk MJM, Wassif CA. Smith-Lemli-Opitz Syndrome. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicado em 13 nov 1998; atualizado em 30 jan 2020. PMID:20301322. NBK1143.
3. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61–8. doi:10.1002/humu.23348. Serviço consultado em 6 out 2026 (GRCh38; NM_001360.3, MANE Select): VariantValidator.
4. Waterham HR, Clayton PT. Disorders of Isoprenoid/Cholesterol Synthesis. Section 37.10, Smith-Lemli-Opitz Syndrome (7-Dehydrocholesterol Reductase Deficiency). In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 37. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_37.
5. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith-Lemli-Opitz Syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 134–7.
6. Cross JL, Iben J, Simpson CL, Thurm A, Swedo S, Tierney E, et al. Determination of the allelic frequency in Smith-Lemli-Opitz syndrome by analysis of massively parallel sequencing data sets. Clin Genet. 2015;87(6):570–5. doi:10.1111/cge.12425. PMID:24813812.
7. Witsch-Baumgartner M, Schwentner I, Gruber M, Benlian P, Bertranpetit J, Bieth E, et al. Age and origin of major Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) mutations in European populations. J Med Genet. 2008;45(4):200–9. doi:10.1136/jmg.2007.053520. PMID:17965227.
8. Kovács E, Szűcs Z, Horňák M, Kubíček D, Weisová K, Veselá K, et al. Prevalence of Smith-Lemli-Opitz Syndrome Carriers and the Spectrum of DHCR7 Pathogenic Variants in Representative Czech and Hungarian Population Cohorts. Genes (Basel). 2026;17(2):164. doi:10.3390/genes17020164. PMID:41751549.
9. Ballout RA, Livinski A, Fu YP, Steiner RD, Remaley AT. Statins for Smith-Lemli-Opitz syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2022;11(11):CD013521. doi:10.1002/14651858.CD013521.pub2. PMID:36373961.
10. Elias ER, Orth LE, Li A, Xu L, Jones SM, Rizzo WB. Cholic acid increases plasma cholesterol in Smith-Lemli-Opitz syndrome: A pilot study. Mol Genet Metab Rep. 2024;38:101030. doi:10.1016/j.ymgmr.2023.101030. PMID:38077958.
11. Hall P, Michels V, Gavrilov D, Matern D, Oglesbee D, Raymond K, et al. Aripiprazole and trazodone cause elevations of 7-dehydrocholesterol in the absence of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Mol Genet Metab. 2013;110(1-2):176–8. doi:10.1016/j.ymgme.2013.04.004. PMID:23628460.
12. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Syndrome de Smith-Lemli-Opitz. Saint-Denis La Plaine: HAS; janeiro de 2025 (texto de dezembro de 2024; Centre de Référence Anomalies du Développement de l'Ouest, CHU de Rennes; filières AnDDI-Rares e G2M). Página da HAS. Consultado em 2 nov 2026.
13. ClinGen Actionability Working Group. Smith-Lemli-Opitz syndrome — Pediatric Actionability Report (AC1011), release 1.0.2, 9 fev 2022. Relatório AC1011. Consultado em 6 out 2026.
14. MetabERN — European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders [Internet]. metab.ern-net.eu. Consultado em 6 out 2026.
15. ERN ITHACA — European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability [Internet]. ern-ithaca.eu. Consultado em 6 out 2026.
16. Smith-Lemli-Opitz Foundation [Internet]. smithlemliopitz.org. Consultado em 6 out 2026.
17. Kelley RI, Hennekam RC. The Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Med Genet. 2000;37(5):321–35. doi:10.1136/jmg.37.5.321. PMID:10807690.
18. Porter FD. Smith-Lemli-Opitz syndrome: pathogenesis, diagnosis and management. Eur J Hum Genet. 2008;16(5):535–41. doi:10.1038/ejhg.2008.10. PMID:18285838.
19. Smith DW, Lemli L, Opitz JM. A newly recognized syndrome of multiple congenital anomalies. J Pediatr. 1964;64:210–7. doi:10.1016/s0022-3476(64)80264-x. PMID:14119520.
20. Opitz JM. RSH/SLO ("Smith-Lemli-Opitz") syndrome: historical, genetic, and developmental considerations. Am J Med Genet. 1994;50(4):344–6. doi:10.1002/ajmg.1320500408. PMID:8209912.
21. Kozera N, Śmigiel R, Rozensztrauch A. Smith-Lemli-Opitz Syndrome (SLOS)—Case Description and the Impact of Therapeutic Interventions on Psychomotor Development. J Clin Med. 2025;14(23):8569. doi:10.3390/jcm14238569. PMID:41375871. Texto integral PMC12692925.
22. Curry CJ, Carey JC, Holland JS, Chopra D, Fineman R, Golabi M, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome-type II: multiple congenital anomalies with male pseudohermaphroditism and frequent early lethality. Am J Med Genet. 1987;26(1):45–57. doi:10.1002/ajmg.1320260110. PMID:3812577.
23. Irons M, Elias ER, Salen G, Tint GS, Batta AK. Defective cholesterol biosynthesis in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Lancet. 1993;341(8857):1414. doi:10.1016/0140-6736(93)90983-n. PMID:7684480.
24. Tint GS, Irons M, Elias ER, Batta AK, Frieden R, Chen TS, et al. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. N Engl J Med. 1994;330(2):107–13. doi:10.1056/NEJM199401133300205. PMID:8259166.
25. Fitzky BU, Witsch-Baumgartner M, Erdel M, Lee JN, Paik YK, Glossmann H, et al. Mutations in the Delta7-sterol reductase gene in patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(14):8181–6. doi:10.1073/pnas.95.14.8181. PMID:9653161.
26. Wassif CA, Maslen C, Kachilele-Linjewile S, Lin D, Linck LM, Connor WE, et al. Mutations in the human sterol delta7-reductase gene at 11q12-13 cause Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Hum Genet. 1998;63(1):55–62. doi:10.1086/301936. PMID:9634533.
27. Waterham HR, Wijburg FA, Hennekam RC, Vreken P, Poll-The BT, Dorland L, et al. Smith-Lemli-Opitz syndrome is caused by mutations in the 7-dehydrocholesterol reductase gene. Am J Hum Genet. 1998;63(2):329–38. doi:10.1086/301982. PMID:9683613.
28. Sikora DM, Ruggiero M, Petit-Kekel K, Merkens LS, Connor WE, Steiner RD. Cholesterol supplementation does not improve developmental progress in Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr. 2004;144(6):783–91. doi:10.1016/j.jpeds.2004.02.036. PMID:15192627.
29. Tierney E, Conley SK, Goodwin H, Porter FD. Analysis of short-term behavioral effects of dietary cholesterol supplementation in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 2010;152A(1):91–5. doi:10.1002/ajmg.a.33148. PMID:20014133.
30. GeneGuidance. DHCR7 — curadoria clínica do gene e biblioteca de diagnóstico («Elevated 7-dehydrocholesterol», 23 out 2023). Exportação da base de dados de 26 set 2026 (consulta local).
31. Waterham HR, Clayton PT. Disorders of Isoprenoid/Cholesterol Synthesis. Sections 37.1, 37.3–37.9. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 37. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_37.
32. Erickson RP, Fiorenza MT. Unveiling a New Link: Cholesterol Deficiency in Smith-Lemli-Opitz and Niemann-Pick C as a Driver of Ciliopathies. Am J Med Genet A. 2026;200(6):1179–91. doi:10.1002/ajmga.70078. PMID:41651789.
33. Korade Z, Xu L, Harrison FE, Ahsen R, Hart SE, Folkes OM, et al. Antioxidant supplementation ameliorates molecular deficits in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Biol Psychiatry. 2014;75(3):215–22. doi:10.1016/j.biopsych.2013.06.013. PMID:23896203.
34. Peeples ES, Korade Z, Mirnics K. Sterol biosynthesis, brain development, and disease. J Clin Invest. 2026;136(14):e208000. doi:10.1172/JCI208000. PMID:42454491.
35. Akhmetzyanova E, Rizvanov A, Mukhamedshina Y. Smith-Lemli-Opitz syndrome: From cholesterol deficiency to sterol-dependent signaling dysregulation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2026;264:107082. doi:10.1016/j.jsbmb.2026.107082. PMID:42419413.
36. Witsch-Baumgartner M, Gruber M, Kraft HG, Rossi M, Clayton P, Giros M, et al. Maternal apo E genotype is a modifier of the Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Med Genet. 2004;41(8):577–84. doi:10.1136/jmg.2004.018085. PMID:15286151.
37. Waterham HR, Hennekam RC. Mutational spectrum of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012;160C(4):263–84. doi:10.1002/ajmg.c.31346. PMID:23042628.
38. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: registos VCV000093725 (c.964-1G>C), VCV000021273 (c.452G>A), VCV000006783 (c.278C>T), VCV000006785 (c.976G>T), VCV000006787 (c.1054C>T), VCV000006788 (c.1210C>T), VCV000021277 (c.906C>G), VCV000397518 (c.89G>C) [Internet]. ClinVar — DHCR7. Consultado em 6 out 2026.
39. Nowaczyk MJ, Martin-Garcia D, Aquino-Perna A, Rodriguez-Vazquez M, McCaughey D, Eng B, et al. Founder effect for the T93M DHCR7 mutation in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 2004;125A(2):173–6. doi:10.1002/ajmg.a.20676. PMID:14981719.
40. Martinková J, Vyhnálková E, Schwarz M, Balaščaková M, Biddle V, Borská R, et al. A c.89G>C p.(Gly30Ala) Variant in the DHCR7 Gene as a Cause of a Mild Phenotype in the Smith-Lemli-Opitz Syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2026;14(6):e70222. doi:10.1002/mgg3.70222. PMID:42237847.
41. Zhou Y, Zhang Q, He Q, Yang G, Li H, An Y. A novel pathogenic synonymous DHCR7 variant unveiled by aberrant splicing in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Hum Genet. 2026;145(1):59. doi:10.1007/s00439-026-02853-2. PMID:42406129.
42. Eroglu Y, Nguyen-Driver M, Steiner RD, Merkens L, Merkens M, Roullet JB, et al. Normal IQ is possible in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 2017;173(8):2097–100. doi:10.1002/ajmg.a.38125. PMID:28349652.
43. Lazarin GA, Haque IS, Evans EA, Goldberg JD. Smith-Lemli-Opitz syndrome carrier frequency and estimates of in utero mortality rates. Prenat Diagn. 2017;37(4):350–5. doi:10.1002/pd.5018. PMID:28166604.
44. Firth HV, Hurst JA. Hypospadias. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 186–7.
45. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Capítulos de abordagem clínica com referência à SLOS: genitais ambíguos p. 56; anomalias cerebelosas p. 92; fenda labial e palatina p. 104; cardiopatia congénita p. 113; atraso do desenvolvimento com pais consanguíneos p. 126; microcefalia p. 228; encefalopatia neonatal p. 248; polidactilia p. 285–6; icterícia neonatal prolongada p. 288; doença de Hirschsprung p. 452; membros curtos no pré-natal p. 785.
46. Firth HV, Hurst JA. Holoprosencephaly (HPE). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 168–9.
47. Thurm A, Tierney E, Farmer C, Albert P, Joseph L, Swedo S, et al. Development, behavior, and biomarker characterization of Smith-Lemli-Opitz syndrome: an update. J Neurodev Disord. 2016;8:12. doi:10.1186/s11689-016-9145-x. PMID:27053961.
48. Morris SM, Tierney E. Cross-sectional analysis of expressive and receptive language skills in Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS). J Rare Dis (Berlin). 2025;4(1):56. doi:10.1007/s44162-025-00119-5. PMID:40979443.
49. Quélin C, Loget P, Verloes A, Bazin A, Bessières B, Laquerrière A, et al. Phenotypic spectrum of fetal Smith-Lemli-Opitz syndrome. Eur J Med Genet. 2012;55(2):81–90. doi:10.1016/j.ejmg.2011.12.002. PMID:22226660.
50. Prosnitz AR, Leopold J, Irons M, Jenkins K, Roberts AE. Pulmonary vein stenosis in patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Congenit Heart Dis. 2017;12(4):475–83. doi:10.1111/chd.12471. PMID:28719049.
51. Firth HV, Hurst JA. Ptosis, blepharophimosis, and other eyelid anomalies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 292–5.
52. Firth HV, Hurst JA. Low maternal serum oestriol. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 748.
53. Tallman KA, Anderson AC, Mirnics K, Porter NA, Korade Z. Post-lanosterol inhibition profile based classification of commonly used prescription medications. Transl Psychiatry. 2025;16(1):41. doi:10.1038/s41398-025-03785-7. PMID:41298375.
54. Goldenberg A, Wolf C, Chevy F, Benachi A, Dumez Y, Munnich A, et al. Antenatal manifestations of Smith-Lemli-Opitz (RSH) syndrome: a retrospective survey of 30 cases. Am J Med Genet A. 2004;124A(4):423–6. doi:10.1002/ajmg.a.20448. PMID:14735596.
55. Schoen E, Norem C, O'Keefe J, Krieger R, Walton D, To TT. Maternal serum unconjugated estriol as a predictor for Smith-Lemli-Opitz syndrome and other fetal conditions. Obstet Gynecol. 2003;102(1):167–72. doi:10.1016/s0029-7844(03)00370-3. PMID:12850625.
56. Firth HV, Hurst JA. Chondrodysplasia punctata. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 98–9.
57. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Chondrodysplasia punctata, Conradi-Hünermann type (MIM 302960). In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 353–6.
58. Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. Síndrome de Patau, p. 26–7; Holoprosencefalia, p. 291.
59. Scalco FB, Otto PA, Brunetti IL, Cruzes VM, Moretti-Ferreira D. Smith-Lemli-Opitz syndrome: clinical and biochemical findings in Brazilian patients. Genet Mol Biol. 2006;29(3):429–36. doi:10.1590/S1415-47572006000300003.
60. Morris AAM, Jones S. Medications Used in the Treatment of Inborn Errors of Metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 45. p. 861–872. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_45.
61. Fischer T, Born A, Harmeling S, Fobker M, Och U, Elpers C, et al. Use of a cholesterol emulsion in Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS): A single-center observational study, retrospective analysis and structured caregiver interview. Lipids Health Dis. 2025;24(1):340. doi:10.1186/s12944-025-02767-4. PMID:41126187.
62. Wassif CA, Kratz L, Sparks SE, Wheeler C, Bianconi S, Gropman A, et al. A placebo-controlled trial of simvastatin therapy in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Genet Med. 2017;19(3):297–305. doi:10.1038/gim.2016.102. PMID:27513191.
63. Organon/Merck Sharp & Dohme. ZOCOR (simvastatin) tablets — Prescribing Information. Versão efetiva de 28 mar 2025. openFDA — rótulo ZOCOR. Consultado em 6 out 2026.
64. Ferren E, Hillman PR, Kritzer A, Ray J, Serrano A, Northrup H, et al. Use of cholic acid in Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS): real-world patient outcomes. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):381. doi:10.1186/s13023-025-03914-x. PMID:40722188.
65. Koczok K, Horváth L, Korade Z, Mezei ZA, Szabó GP, Porter NA, et al. Biochemical and Clinical Effects of Vitamin E Supplementation in Hungarian Smith-Lemli-Opitz Syndrome Patients. Biomolecules. 2021;11(8):1228. doi:10.3390/biom11081228. PMID:34439893.
66. ClinicalTrials.gov. Pesquisa por condição «Smith-Lemli-Opitz» (17 registos, incluindo NCT00064792, NCT00114634, NCT03720990, NCT01773278, NCT05047354, NCT01434745, NCT01356420) [Internet]. Bethesda: National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Consultado em 6 out 2026.
67. Mirum Pharmaceuticals. CHOLBAM (cholic acid) capsules — Prescribing Information. NDA 205750; aprovação inicial em 17 mar 2015; versão efetiva de 26 jan 2026. openFDA — rótulo CHOLBAM; Drugs@FDA. Consultado em 6 out 2026.
68. European Medicines Agency. Orphacol (cholic acid) — EPAR. Autorização de introdução no mercado de 12 set 2013; titular Theravia. EPAR Orphacol. Consultado em 6 out 2026.
69. European Medicines Agency. Kolbam (cholic acid) — EPAR; autorização de 4 abr 2014, retirada a 13 jul 2020 a pedido do titular. EPAR Kolbam. Consultado em 6 out 2026.
70. European Medicines Agency. Slenyto (melatonin) prolonged-release tablets — Summary of Product Characteristics. Primeira autorização em 20 set 2018; renovação em 5 jun 2023. EPAR — informação do produto. Consultado em 2 nov 2026.
71. Merz Pharmaceuticals. XEOMIN (incobotulinumtoxinA) for injection — Prescribing Information. DailyMed, setid ccdc3aae-6e2d-4cd0-a51c-8375bfee9458, publicado em 13 jul 2026. DailyMed — XEOMIN. Consultado em 2 nov 2026.
72. European Medicines Agency. Synagis (palivizumab) — Summary of Product Characteristics. Primeira autorização em 13 ago 1999; renovação em 27 jul 2009. EPAR — informação do produto. Consultado em 2 nov 2026.
73. European Medicines Agency. Beyfortus (nirsevimab) — EPAR e Resumo das Características do Medicamento (secções 4.1 e 4.2); primeira autorização a 31 out 2022; extensão à 2.ª época (II/0005) a 1 ago 2024. EPAR Beyfortus. Consultado em 7 nov 2026.
74. Merck Sharp & Dohme LLC. ENFLONSIA (clesrovimab) injection: prescribing information. BLA 761432; aprovação 2025 Jun 9 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/761432s000lbledt.pdf
75. European Medicines Agency. Enflonsia (clesrovimab): EPAR — product information. EMEA/H/C/006497; parecer do CHMP 18/09/2025; autorização 15/04/2026 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/enflonsia
76. Bianconi SE, Conley SK, Keil MF, Sinaii N, Rother KI, Porter FD, et al. Adrenal function in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A. 2011;155A(11):2732–8. doi:10.1002/ajmg.a.34271. PMID:21990131.
77. Gregg AR, Aarabi M, Klugman S, Leach NT, Bashford MT, Goldwaser T, et al. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(10):1793–806. doi:10.1038/s41436-021-01203-z. PMID:34285390.
78. Parobek CM, Zemet R, Souter V, Repass E, Jaime EM, Cantu-Weinstein A, et al. Reproductive Carrier Screening Detects Early Actionable Metabolic Conditions. Genet Med. 2026:102634. doi:10.1016/j.gim.2026.102634. PMID:42299740.
79. Ellingson MS, Wick MJ, White WM, Raymond KM, Saenger AK, Pichurin PN, et al. Pregnancy in an individual with mild Smith-Lemli-Opitz syndrome. Clin Genet. 2014;85(5):495–7. doi:10.1111/cge.12209. PMID:23790112.
80. Firth HV, Hurst JA. Carrier frequency and carrier testing for autosomal recessive disorders, Table A8 (reproduzida de Lazarin et al. 2013). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 812–4.
81. Lazarin GA, Haque IS, Nazareth S, Iori K, Patterson AS, Jacobson JL, et al. An empirical estimate of carrier frequencies for 400+ causal Mendelian variants: results from an ethnically diverse clinical sample of 23,453 individuals. Genet Med. 2013;15(3):178–86. doi:10.1038/gim.2012.114. PMID:22975760.
82. Johnson VP. Smith-Lemli-Opitz syndrome: review and report of two affected siblings. Z Kinderheilkd. 1975;119(4):221-234. doi:10.1007/BF00443506. PMID: 166525.
83. Lee A, Bliksrud YT, Onali M, Neugebauer J, Eyskens F, Haas D, et al.; MetabERN collaboration group on palliative care. Palliative Care for Children and Adults With Inherited Metabolic Disease in Europe: An Underutilised Service for Supportive Treatment and Care. J Inherit Metab Dis. 2025;48(6):e70095. doi:10.1002/jimd.70095. PMID:41137497.