Síndrome de Rett e Espetro MECP2-CDKL5-FOXG1

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Síndrome de Rett clássica e atípica (MECP2), encefalopatia neonatal grave e síndrome PPM-X no sexo masculino, síndrome de duplicação do MECP2, perturbação por défice de CDKL5 e síndrome FOXG1

0. Tabela de Referência Inicial

As fontes da tabela são os capítulos GeneReviews de cada entidade, os registos Orphanet e OMIM, a revisão sistemática de prevalência e os documentos regulatórios citados ao longo do texto [1–11]; as linhas do protocolo francês e da rede de referência baseiam-se nos quatro protocolos nacionais de diagnóstico e cuidados da Haute Autorité de Santé e nos sítios das redes europeias [12–16].

1. Introdução

A síndrome de Rett é uma perturbação grave do neurodesenvolvimento que afeta quase exclusivamente o sexo feminino e que se caracteriza por um período inicial de desenvolvimento aparentemente normal, seguido de regressão da linguagem e do uso intencional das mãos, aparecimento de estereotipias manuais, alterações da marcha e disfunção autonómica, e posterior estabilização a longo prazo [1,17]. É considerada, na literatura brasileira de referência, a segunda causa de deficiência intelectual no sexo feminino, depois da síndrome de Down [18]. O tema deste artigo é, contudo, mais vasto do que a forma clássica: abrange o espetro alélico do gene MECP2 (com fenótipos opostos consoante haja perda de função ou aumento de dosagem) e duas entidades que durante anos foram classificadas como variantes atípicas da síndrome de Rett e que hoje são entidades autónomas, a perturbação por défice de CDKL5 e a síndrome FOXG1 [3,4].

A história da condição inicia-se em 1966, quando o pediatra austríaco Andreas Rett descreveu, num artigo publicado no Wiener Medizinische Wochenschrift, raparigas com uma síndrome de atrofia cerebral e movimentos estereotipados das mãos, que atribuiu erradamente a hiperamonemia [19]. A descrição permaneceu pouco conhecida até 1983, quando Bengt Hagberg, Jean Aicardi, Karin Dias e Ovidio Ramos publicaram nos Annals of Neurology a série de 35 raparigas de três países com «uma síndrome progressiva de autismo, demência, ataxia e perda do uso intencional das mãos», à qual deram o epónimo de Rett: após desenvolvimento normal até aos 7–18 meses, seguia-se estagnação e, em cerca de ano e meio, deterioração rápida das funções superiores, com perda do uso intencional das mãos, ataxia truncal, microcefalia adquirida e comportamento autista, a que sucedia uma estabilidade aparente durante décadas, com paraparesia espástica, alterações vasomotoras dos membros inferiores e epilepsia [20]. Os autores notaram que o envolvimento exclusivo do sexo feminino sugeria uma mutação dominante num cromossoma X, com inviabilidade dos conceptos masculinos hemizigóticos, hipótese confirmada em parte pela genética molecular [20].

A fase molecular iniciou-se em 1999, quando Ruthie Amir, Huda Zoghbi e colaboradores identificaram variantes patogénicas no gene MECP2, localizado em Xq28 e que codifica a proteína 2 de ligação a CpG metilado (MeCP2), como causa da síndrome de Rett [21]. Seguiram-se, no mesmo ano, a descrição de variantes recorrentes em dinucleótidos CpG e de casos familiares com mães portadoras assintomáticas por inativação enviesada do cromossoma X [22]. A revisão de 2007 de Chahrour e Zoghbi sintetizou a passagem «da clínica à neurobiologia» desta perturbação [23]. Em 2007, a demonstração por Guy, Bird e colaboradores de que a reativação do Mecp2 em ratinhos sintomáticos reverte o fenótipo neurológico estabeleceu que a síndrome de Rett não é uma doença neurodegenerativa irreversível, fundamentando o desenvolvimento das terapias génicas atuais [24].

Em 2004, dois grupos independentes associaram variantes do gene CDKL5 (então designado STK9) a uma encefalopatia grave com espasmos infantis em raparigas, fenótipo que se sobrepunha à variante de Rett com crises epiléticas precoces descrita por Hanefeld [25,26]. Em 2005, Van Esch e colaboradores mostraram que a duplicação da região do MECP2 é uma causa frequente de deficiência intelectual grave com sintomas neurológicos progressivos no sexo masculino, estabelecendo a sensibilidade da função neuronal à dosagem da MeCP2 em ambas as direções [27]. Em 2008, Ariani e colaboradores demonstraram que o FOXG1 é responsável pela variante congénita da síndrome de Rett [28], e em 2011 Kortüm e colaboradores definiram o fenótipo nuclear da síndrome FOXG1 e propuseram que fosse considerada uma entidade própria [29]. A revisão dos critérios de diagnóstico e da nomenclatura pelo consórcio RettSearch, em 2010, consolidou a distinção entre síndrome de Rett típica e atípica [30], e a classificação da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE, International League Against Epilepsy) de 2022 designou a perturbação por défice de CDKL5 como encefalopatia de desenvolvimento e epilética relacionada com CDKL5 (CDKL5-DEE) [31,32]. A designação CDKL5 Deficiency Disorder foi reconhecida na classificação da Organização Mundial da Saúde a 1 de outubro de 2020; os sinónimos ainda encontrados nas bases de dados incluem encefalopatia epilética infantil precoce de tipo 2 e espasmos infantis ligados ao X de tipo 2 [14].

A última década alterou o panorama terapêutico. Em 2022 a ganaxolona (Ztalmy®) tornou-se o primeiro fármaco aprovado especificamente para as crises epiléticas da perturbação por défice de CDKL5 [33,34], em março de 2023 a trofinetida (Daybue®) tornou-se o primeiro fármaco aprovado pela agência norte-americana FDA (Food and Drug Administration) para a síndrome de Rett [35,36], e em agosto de 2026 a Comissão Europeia autorizou a trofinetida na União Europeia com o nome comercial Daybu® [37]. Em paralelo, duas terapias génicas com vetores de vírus adeno-associado do serotipo 9 (AAV9) e um oligonucleótido antisense para a duplicação do MECP2 encontram-se em ensaios clínicos [38–40].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. MECP2: estrutura, função e sensibilidade à dosagem

O gene MECP2 localiza-se em Xq28, está sujeito a inativação do cromossoma X e codifica a MeCP2, uma proteína nuclear abundante que se liga a dinucleótidos CpG metilados simétricos e também à 5-hidroximetilcitosina, recrutando o correpressor SIN3A e desacetilases de histonas para manter reprimida a transcrição de genes inativos [1,17,23]. A MeCP2 tem quatro domínios funcionais principais: o domínio de ligação a metil-CpG (MBD, methyl binding domain), que se liga ao ADN em CpG simetricamente metilados na cromatina; o domínio de repressão da transcrição (TRD, transcription repression domain), que recruta as proteínas mediadoras da repressão; os ganchos AT (A-T hook), resíduos básicos que se ligam a ADN rico em adenina e timina; e o domínio WW, conservado na região C-terminal [1]. Para além da repressão, a MeCP2 intervém no splicing, na remodelação da cromatina a longa distância e pode atuar como ativador transcricional; a sua perda conduz a aberrações epigenéticas da cromatina, incluindo possível perda de imprinting [1]. A expressão neuronal de MeCP2 é baixa durante a embriogénese, aumenta no desenvolvimento pós-natal e atinge o máximo com a maturação neuronal, sendo dispensável nas células estaminais e essencial para a maturação pós-natal do cérebro e o refinamento sináptico; esta cronologia explica o desenvolvimento aparentemente normal nos primeiros meses e a regressão posterior [1,2].

A MeCP2 é uma proteína estritamente sensível à dosagem em ambas as direções. A curadoria de dosagem do ClinGen atribui ao MECP2 pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente) e, para a triplossensibilidade, pontuação 0, mas a duplicação de todo o gene é uma doença bem definida, a síndrome de duplicação do MECP2; o mesmo gene origina, portanto, duas doenças de mecanismo oposto que não devem ser confundidas [2,41].

Existem duas isoformas: MECP2_e1 (NM_001110792, éxones 1, 3 e 4; 498 aminoácidos; versão atual .2, MANE Select), muito mais expressa no cérebro, e MECP2_e2 (NM_004992, éxones 2, 3 e 4; 486 aminoácidos; versão atual .4, MANE Plus Clinical), que diferem no N-terminal por utilizarem codões de iniciação alternativos [1]. As variantes patogénicas no éxone 1 são raras (codão de iniciação p.Met1?, p.Ala2 e variantes com alteração da grelha de leitura), e foi descrita uma variante no codão de iniciação do éxone 2 [1]. A maioria das variantes patogénicas situa-se na região que codifica o MBD (éxones 3 e 4; aminoácidos 90–174 da isoforma e2) e compromete a ligação ao ADN alvo; várias variantes nonsense recorrentes situam-se no TRD (éxone 4; aminoácidos 219–322), e um grande número de variantes com alteração da grelha de leitura elimina a extremidade C-terminal (região 3′ do éxone 4) [1]. As variantes recorrentes, nonsense (p.Arg168Ter, p.Arg255Ter) e missense (p.Arg106Trp, p.Arg306Cys), resultam de transições citosina→timina em dinucleótidos CpG [22]; as variantes de novo surgem habitualmente no cromossoma X paterno [17].

A tabela resume as variantes de MECP2 destacadas pelo GeneReviews [1]; a correspondência com o transcrito MANE Select resulta dos 12 aminoácidos (36 nucleótidos) adicionais do N-terminal da isoforma e1, como mostram os registos do ClinVar para p.(Thr170Met), p.(Arg180Ter) e p.(Ala152Val) [42]; a interpretação de variantes deve seguir as especificações do painel de peritos do ClinGen para perturbações de Rett e semelhantes a Angelman (versão 5.0.0), que adaptam as regras ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) aos genes MECP2, CDKL5 e FOXG1 [1,3,4]. Em casuística brasileira de 105 doentes, 68% tinham síndrome de Rett clássica e foram encontradas variantes pontuais patogénicas em 64,1% de todos os doentes e em 70,42% das doentes com fenótipo clássico (rastreio por sequenciação da região codificante, sem análise de deleções) [43]. Segundo a mesma fonte brasileira de ensino, as variantes missense associam-se em geral a quadros mais ligeiros e as nonsense a quadros mais graves [18].

2.2. Inativação do cromossoma X e expressão nas heterozigotas

Cerca de 90% das raparigas afetadas têm inativação aleatória do X [17]. A inativação enviesada a favor do alelo normal explica as mães heterozigotas sem manifestações ou com manifestações ligeiras, as irmãs portadoras sem sinais e os fenótipos limitados a dificuldades de aprendizagem ligeiras; nas famílias descritas, enviesamentos menos extremos associam-se a fenótipos mais ligeiros [1,17]. As correlações genótipo-fenótipo são por isso inconsistentes [1].

2.3. Perturbações MECP2 no sexo masculino

No sexo masculino hemizigótico, a perda de função do MECP2 produz mais frequentemente uma encefalopatia neonatal grave, com morte frequente antes dos dois anos; na herança dominante ligada ao X em geral, os fetos masculinos afetados podem perder-se espontaneamente ou morrer no período neonatal [1,44]. Fenótipos mais ligeiros incluem a síndrome PPM-X (sinais piramidais, parkinsonismo e macro-orquidia, com psicose episódica) associada à variante p.(Ala140Val), e deficiência intelectual sindrómica ou não sindrómica [1,45]. Rapazes que cumprem critérios de Rett clássica têm habitualmente cariótipo 47,XXY ou mosaicismo somático pós-zigótico; em 354 rapazes com deficiência intelectual inexplicada encontrou-se apenas uma variante potencialmente patogénica (0,28%), pelo que a taxa real em DI não sindrómica masculina é muito baixa [17]. Um caso brasileiro de fenótipo Rett num rapaz com cariótipo 47,XXY é descrito na secção 10 [46].

2.4. Síndrome de duplicação do MECP2

A síndrome de duplicação do MECP2 resulta de duplicações de Xq28 que incluem todo o MECP2; na maioria são duplicações intersticiais de 0,2 a 2,2 Mb (segundo o Smith's) ou de 0,3 a 4 Mb (segundo o GeneReviews), mas também podem resultar de translocações não equilibradas com um autossoma ou com o cromossoma Y [2,47]. A menor região de sobreposição contém o MECP2, responsável pelo fenótipo neurológico e dismórfico, e o IRAK1, que codifica a cinase 1 associada ao recetor da interleucina-1 e é o provável responsável pelas infeções recorrentes [47]. A duplicação do FLNA adjacente foi proposta como causa da pseudo-obstrução intestinal crónica grave e da disfunção vesical, embora a obstipação seja frequente mesmo sem duplicação do FLNA; o GDI1 pode explicar a microcefalia nas duplicações maiores [47,48]. O mecanismo é o aumento de expressão da proteína: modelos murinos e neurónios humanos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas com a duplicação mostram morfologia e comportamento eletrofisiológico anómalos [2]. Existe efeito de número de cópias, com fenótipos mais graves nas triplicações [2,45,47]. Nas mulheres com duplicação intersticial, a inativação do X está habitualmente enviesada contra o X duplicado; nas duplicações por translocação X-autossoma ou por inserção noutro local do genoma não há enviesamento eficaz e o fenótipo feminino é grave [2]. Distinta desta entidade é a síndrome de duplicação Xq28 mediada por int22h1/int22h2, uma duplicação de 0,5 Mb telomérica ao MECP2 (154,1–154,6 Mb), com défice cognitivo mais ligeiro e sem hipotonia infantil, espasticidade ou epilepsia [2].

2.5. CDKL5

O CDKL5 (Xp22.13) codifica a cinase semelhante a cinases dependentes de ciclinas 5, uma cinase de serina-treonina de 115 kDa da família CMGC, expressa em todo o sistema nervoso central, sobretudo em neurónios, onde se localiza nas espinhas dendríticas das sinapses excitatórias e no núcleo; a sua expressão aumenta no período pós-natal [3]. Interage com PSD-95, gefirina, NGL-1, Shootin1, actina, proteínas de ligação aos microtúbulos (MAP1 e EB2, que fosforila diretamente), MeCP2, DNMT1, AMPH1 e HDAC4 [3]. A perda de CDKL5 reduz o número de sinapses excitatórias, a PSD-95 e a sinapsina, com perda de recetores AMPA (GluA2) e aumento de recetores NMDA (GluN2B) [3]. O mecanismo é a perda de função, com variantes missense patogénicas concentradas no domínio de cinase; o ClinGen atribui pontuação 3 de haploinsuficiência e 0 de triplossensibilidade [3,41]. Não está estabelecido se o fenótipo resulta da disfunção crónica de CDKL5, de efeitos compensatórios durante um período crítico do desenvolvimento ou da epilepsia intratável [3]. Duplicações do CDKL5 e variantes missense com ganho de função associam-se a manifestações diferentes e geralmente mais ligeiras, pelo que uma duplicação do CDKL5 não deve ser interpretada como CDD [3].

Há três aspetos laboratoriais críticos. Primeiro, o transcrito NM_001323289, o mais expresso no cérebro, contém 170 nucleótidos na extremidade 3′ do último éxone que são não codificantes nos transcritos historicamente usados (NM_003159 e NM_001037343), e variantes patogénicas nessa região foram omitidas por laboratórios clínicos [3]. Segundo, há variantes em mosaico (nucleotídicas, deleções e inversões, estas detetadas por CGH em array e mapeamento ótico do genoma), pelo que a profundidade de sequenciação condiciona o rendimento [3]. Terceiro, foram descritas variantes intrónicas que alteram o splicing e deleções na região 5′ não traduzida, o que justifica considerar sequenciação do genoma quando o painel ou o exoma são negativos e o fenótipo é sugestivo [3]. Deleções contíguas maiores podem acrescentar manifestações, como características da síndrome de Nance-Horan numa deleção que incluía CDKL5 e NHS [3].

2.6. FOXG1

O FOXG1 (14q12) tem um único éxone codificante e pertence à família forkhead; codifica um repressor transcricional expresso no cérebro fetal e adulto, essencial para o desenvolvimento do telencéfalo e das estruturas dele derivadas (córtex, hipocampo, gânglios da base), para a proliferação e diferenciação dos progenitores neocorticais, para a laminação do neocórtex, para a formação do giro dentado hipocampal pós-natal e para o desenvolvimento de interneurónios [4]. Deleções intragénicas e variantes truncantes causam perda de função; as variantes missense patogénicas causam-na provavelmente em menor grau; o ClinGen atribui pontuação 3 de haploinsuficiência [4,41]. A consequência estrutural é visível na neuroimagem (anomalias do corpo caloso, giração e fórnices, hipoplasia dos gânglios da base e dos lobos frontais), sem marcador bioquímico [4,49]. Em modelos experimentais, a sobre-expressão de FOXG1 leva a alongamento dendrítico e a sua redução diminui o comprimento de axónios e dendrites, a ramificação dendrítica e a densidade de espinhas; o mecanismo das duplicações do FOXG1, que causam um fenótipo diferente, não está esclarecido [4]. Deleções contíguas que incluem PRKD1 e NOVA1 acrescentam dismorfias faciais (sutura metópica proeminente, pregas epicânticas, ponta nasal bulbosa, lábio superior em tenda, lábio inferior evertido e orelhas grandes) [4,17].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome de Rett clássica (típica)

Na forma clássica, o desenvolvimento psicomotor parece normal durante os primeiros 6 a 18 meses, segue-se um curto período de estagnação e depois uma regressão rápida da linguagem e das capacidades motoras, à qual se sucede uma estabilidade prolongada [1]. Durante a regressão, movimentos estereotipados e repetitivos das mãos substituem o uso intencional; acrescem crises de grito e choro inconsolável, comportamentos autistas, ataques semelhantes a pânico, bruxismo, apneia e/ou hiperpneia episódicas, ataxia e apraxia da marcha, tremor, crises epiléticas e microcefalia adquirida [1]. Embora o desenvolvimento inicial seja descrito como normal, os pais identificam frequentemente, em retrospetiva, diferenças subtis em relação aos irmãos [1]. A fonte brasileira descreve a síndrome como uma encefalopatia progressiva com quatro estádios na forma clássica (68% dos casos na casuística citada), enquanto o GeneReviews sublinha a estabilidade a longo prazo após a regressão; as duas perspetivas conciliam-se considerando que a regressão é limitada no tempo e que as complicações motoras e ortopédicas evoluem ao longo da vida [1,18,43].

A tabela de estádios reproduz o quadro da fonte brasileira [18]. Na série de Cass e colaboradores (87 mulheres dos 2 aos 44 anos), quase todas as adultas tinham deformidades articulares fixas e escoliose, o atraso de crescimento era quase universal nas crianças mais velhas, as dificuldades alimentares aumentavam até à infância média e estabilizavam, a mobilidade melhorava até à adolescência e declinava na idade adulta, havia uso funcional das mãos em todas as idades apesar das estereotipias, e as capacidades cognitivas e comunicativas, embora limitadas, não deterioravam com a idade [17,50].

Frequências segundo o GeneReviews [1].

Sistema nervoso. As estereotipias manuais na linha média (torcer, apertar, bater palmas, percutir, levar à boca, «lavar» ou esfregar as mãos) são o sinal mais reconhecível [17,30]. A marcha, quando adquirida, é habitualmente de base alargada, dispráxica ou atáxica [17]. Surgem alterações do tónus, sobretudo nos membros inferiores, distonia, espasticidade progressiva e, na idade adulta, sinais parkinsónicos [17,18]. A epilepsia afeta 60–80% das doentes e o eletroencefalograma (EEG) mostra frequentemente descargas epileptiformes durante o sono; é necessário distinguir crises epiléticas de episódios não epiléticos (alterações respiratórias, olhar fixo, tremor) [1,18]. A síndrome de Rett pode ser confundida com paralisia cerebral discinética e figura entre as condições a excluir nesse contexto [51]. A deficiência de folato cerebral secundária, com níveis de 5-metiltetra-hidrofolato no líquido cefalorraquidiano diminuídos mas menos baixos do que na deficiência primária do recetor de folato, foi descrita na síndrome de Rett [52].

Respiração e sistema nervoso autónomo. Ocorrem episódios de hiperventilação e de apneia em vigília, respiração de Valsalva, hipoventilação e cianose; aerofagia com distensão abdominal [17,18]. A síndrome de Rett figura nas listas de causas genéticas de crises de hiperventilação em idade pediátrica [53]. As alterações vasomotoras periféricas traduzem-se em mãos e pés pequenos e frios [30]. A disfunção autonómica do ritmo respiratório e cardíaco e as crises epiléticas contribuem para o aumento de mortalidade [17]. O prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) aumenta o risco de arritmias potencialmente fatais [1].

Sistema gastrointestinal e nutrição. Dificuldades alimentares, disfagia com risco de aspiração, refluxo gastroesofágico, obstipação crónica, aerofagia, sialorreia, atraso de crescimento ponderal e estatural; colecistopatia e discinesia biliar são reportadas na idade adulta [1,18,54].

Sistema musculoesquelético. Escoliose ou cifose (com agravamento ou origem de problemas respiratórios restritivos), osteopenia com risco de fraturas, contraturas e luxação da anca [1,18,55]. Na coorte australiana e internacional de adultas, 86% tinham escoliose e 40% destas tinham sido operadas [54].

Sono, comportamento e comunicação. Padrão de sono alterado (despertares noturnos, sonolência diurna), crises inapropriadas de riso ou grito, ansiedade, agitação e comunicação intensa pelo olhar («apontar com os olhos»); a sensibilidade à dor parece diminuída [18,30].

Outras associações referidas na fonte brasileira. Síndrome das pernas inquietas, colestase familiar, broncoaspiração, refluxo gastroesofágico, obstipação e osteopenia [18].

Dados de história natural compilados pelo protocolo francês. O PNDS de 2017 reúne frequências de séries publicadas (sobretudo da base de dados australiana, de coortes italiana e neerlandesa e de inquéritos aos pais), que descrevem doentes acompanhadas em centros e não a população geral [12]. Na motricidade global, 80% adquirem a posição de sentado sem apoio, 69% o rastejar e 62% a posição de pé com ajuda; a proporção de doentes que marcham varia entre 43% e 51,8% nas séries, consoante se inclua ou não a marcha com assistência mínima, e as pontuações de motricidade para sentar, estar de pé e marchar descem depois dos 19 anos, em relação provável com a escoliose e a bradicinesia [12]. Quase três quartos conseguem tocar, agarrar, segurar e largar um objeto, mas só 25% comem com os dedos, 19% seguram um biberão ou um copo e menos de 10% seguram um talher ou transferem objetos entre as mãos [12]. Depois dos 30 anos, 18% marcham de forma independente e 43% com apoio, 15% não marcham, 85% sentam-se sem ajuda, 66% não fazem a transferência de sentado para de pé, 40% não têm preensão voluntária e 28% das adultas são alimentadas por gastrostomia, exclusiva ou complementar [12]. Na comunicação, 82,8% fazem escolhas com o olhar, com tempo de escolha inferior a 8 segundos em mais de metade e sem variação com a idade; em estudos de seguimento ocular, fixam os elementos da face menos tempo do que os controlos (48% contra 72%), sobretudo a boca [12].

A epilepsia afeta 70–90% das doentes nas séries reunidas pelo PNDS, com início habitualmente depois da regressão e dos 3 anos (mediana 4,7 anos) e raramente depois dos 20 anos; distinguem-se três perfis: crises que respondem ao tratamento (55–70%), epilepsia ativa com crises frequentes (16–45%) e ausência de crises (10–18%) [12]. As crises focais, com ou sem generalização secundária, ocorrem em 94% e as generalizadas em 56%, e a combinação de crises focais complexas, tónicas e tónico-clónicas em 80%; cerca de 40% dos episódios descritos como crises não se confirmam em vídeo-EEG, sendo tremores, sacudidas, quedas, rotações da cabeça, pseudoausências com riso imotivado ou midríase e disritmias respiratórias, o que leva a sobrestimar a epilepsia e a medicar em excesso [12]. Depois dos 20 anos diminuem as crises generalizadas e aumentam as focais, e a epilepsia da adulta responde melhor aos fármacos do que a da criança [12]. As estereotipias manuais surgem em média aos 25 meses, mais de 95% das doentes têm mais de uma e um terço tem cinco ou mais (lavagem com bruxismo em cerca de 70%, lavagem com mãos na boca em 45%); as doentes não olham para as mãos durante as estereotipias, ao contrário das crianças autistas, e estas tornam-se menos complexas depois dos 10 anos, com evolução para hipocinesia e rigidez extrapiramidal, mais precoce nas que nunca marcharam [12]. O bruxismo em vigília afeta 82%, as mioclonias da cabeça e do tronco cerca de um terço, e surge congelamento no início da marcha [12].

As alterações do controlo respiratório (hiperventilação alternando com respiração irregular ou hipoventilação) ocorrem em 65–93%, com maior prevalência entre os 10 e os 18 anos: a respiração forçada e a apnêustica predominam entre os 5 e os 10 anos, a de tipo Valsalva depois dos 18, e a respiração de tipo Biot dos 10 aos 18 anos associa-se a pseudoausências não epiléticas [12]. As perturbações do sono afetam mais de 80%, com riso noturno em 77% e choro noturno em 49% das crianças com menos de 7 anos, bruxismo noturno em 50% e gritos noturnos em 28%; a sonolência diurna aumenta com a idade e há risco de apneias centrais ou obstrutivas e de hipoventilação alveolar [12]. O protocolo indica prolongamento do QTc (>0,45 s) em 30–40%, sem fator de risco identificado, e considera-o causa presumida de parte das mortes súbitas [12]. As séries com ECG sistemático dão proporções mais baixas e identificam fatores associados: numa coorte prospetiva australiana de 34 raparigas, o QTc estava prolongado em 9 (26%), sem relação com a gravidade clínica [56]; numa revisão retrospetiva norte-americana de 129 doentes (349 ECG, 2012–2018, limiar de 460 ms), 12 (9,3%) tinham QTc prolongado no primeiro ECG, associado a alterações respiratórias moderadas ou graves (66,7% contra 24,8%) e ao uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (41,7% contra 15,4%), e 26 desenvolveram prolongamento num seguimento mediano de 1 ano e 7 meses, com risco maior na variante p.(Thr158Met) (razão de riscos 4,1; IC95% 1,4–12,0) [57]. O prolongamento pode, portanto, surgir entre dois ECG espaçados de 3 anos, e a respiração anómala, os ISRS e a variante p.(Thr158Met) justificam vigilância mais próxima. No comportamento, os gritos diurnos e noturnos ocorrem em 39–84%, os despertares com riso noturno em 64–84%, a autoagressão em 28–73%, o humor deprimido em 66–77% (com agravamento depois dos 25 anos) e a ansiedade com medo inapropriado em 68–75%; os traços autistas persistem depois da regressão e não se relacionam com a gravidade neurológica [12].

A dismotilidade gastrointestinal é referida em 92% e as dificuldades de mastigação e deglutição em 81%; o atraso de crescimento começa a partir dos 13 meses, com pico de aparecimento entre os 7 e os 12 anos e sem aceleração pubertária, mas o IMC médio é normal, pelo que a sua desaceleração é um indicador de desnutrição; cerca de 25% têm gastrostomia, que melhora a desnutrição sem normalizar a estatura nem o peso, qualquer que seja a idade de colocação [12]. Na densitometria, 97% das crianças com mais de 9 anos têm densidade mineral óssea inferior a −2 DP, sobretudo no fémur [12]. A escoliose (ângulo de Cobb >10°) afeta 50% antes dos 11 anos e 75% antes dos 13, com curvatura máxima torácica em 45%; o risco de escoliose grave (>60° depois dos 16 anos) aumenta quando a curva ultrapassa 25° antes dos 10 anos e quando não há marcha autónoma, e é mínimo nas doentes que marcham sozinhas aos 10 anos com escoliose mínima ou ausente; a subluxação da anca (migração da cabeça femoral ≥30%) atinge até 48% [12]. Cerca de três quartos têm desgaste dentário não fisiológico por bruxismo, e são frequentes as cáries, as gengivites, o atraso da queda dos dentes decíduos e da erupção dos definitivos e as alterações da oclusão [12]. Num inquérito parental australiano, 60% das doentes tinham sensibilidade diminuída à dor e 15% aumentada, com menor resposta às causas externas e maior às internas (dor abdominal, cefaleias); os sinais de dor mais frequentes eram a expressão facial (85%) e a vocalização (82%), e a origem mais frequente era gastrointestinal (66%) [12]. Em inquéritos familiares de estado de saúde, a epilepsia foi referida em 79,1% ao longo da vida e em 51,6% no último mês, o refluxo em 60,4% e 35,1%, a obstipação ou suboclusão em 56,0% e 41,7%, os problemas dentários em 42,8% e 12,1%, os cutâneos em 40,6% e 29,7%, as infeções respiratórias em 28,6% e 11% e os oftalmológicos em 22% e 8,8% [12].

3.2. Síndrome de Rett atípica (variante)

As variantes atípicas exibem um espetro mais amplo que a forma clássica [1]. No extremo grave, o desenvolvimento está atrasado desde o início da infância, com hipotonia congénita e espasmos infantis; no extremo ligeiro, a regressão é menos marcada, a deficiência intelectual é menos grave e pode haver fala preservada [1]. As três variantes clássicas reconhecidas eram a variante congénita, a variante com fala preservada (descrita por Zappella em 1992) e a variante com crises epiléticas precoces [18,30,58]. Os grupos importantes de raparigas com Rett atípica, menos frequentemente associados a variantes do MECP2, são as de início congénito, muitas vezes com epilepsia precoce, e as de evolução ligeira com estagnação do desenvolvimento em vez de regressão marcada [17]. A identificação das causas da variante de crises precoces (CDKL5) e da variante congénita (FOXG1) levou à sua reclassificação como entidades próprias (secções 3.5 e 3.6) [3,4].

No protocolo francês de 2017, as formas típicas representam cerca de três quartos dos casos e as atípicas cerca de um quarto [12]. A variante com crises precoces manifesta-se, numa rapariga (raramente num rapaz), por salvas de crises clónicas ou tónicas antes dos 5 meses, evolução para espasmos infantis (síndrome de West) antes do primeiro ano, epilepsia mioclónica farmacorresistente, atraso grave e estereotipias manuais; a variante congénita, em ambos os sexos, por atraso grave, microcefalia congénita ou pós-natal precoce a partir dos 4 meses, discinesia, distonia móvel generalizada e discinesias bucolinguais; a variante com fala preservada é muitas vezes reconhecida por volta dos 4 anos durante o estudo de uma perturbação autista, com algumas palavras ou frases ecolálicas, uso das mãos por vezes preservado, estereotipias frequentes, atingimento motor ligeiro e ausência de microcefalia, atraso de crescimento, escoliose, disautonomia e epilepsia [12]. O protocolo francês da CDD acrescenta a classificação em cinco formas atípicas: com crises de início precoce (tipo Hanefeld), congénita (tipo Rolando, a mais grave, com sinais de Rett nos três primeiros meses), forma frustre (menos grave, de início na primeira infância e evolução incompleta), forma com regressão tardia na infância (perímetro cefálico normal e regressão mais progressiva) e variante com fala preservada (tipo Zappella, com recuperação de algumas capacidades verbais e manuais) [14]. Designam-se ainda «síndromes de tipo Rett» os quadros com atraso do desenvolvimento, com ou sem regressão, desaceleração do perímetro cefálico, estereotipias manuais e apontar com o olhar, sem preencher os critérios [12].

Frequências segundo o GeneReviews [1].

3.3. Outros fenótipos MECP2

No sexo feminino, raramente, uma variante patogénica do MECP2 manifesta-se apenas por dificuldades de aprendizagem ligeiras ou traços autistas, provavelmente por inativação favorável do X; sem fase de regressão nem estereotipias características, o curso difere das formas clássica e atípica; estas mulheres são habitualmente identificadas após o diagnóstico num familiar de primeiro grau [1]. O fenótipo de encefalopatia grave é raro no sexo feminino [1]. O espetro inclui ainda raparigas com diagnóstico clínico prévio de síndrome de Angelman ou de autismo; num estudo de raparigas com deficiência intelectual inexplicada, encontraram-se duas variantes em 63 raparigas estudadas para Angelman com metilação SNRPN normal (~7%), uma em 92 raparigas com estudo de X frágil negativo (~1%) e nenhuma nas estudadas para Prader-Willi [17].

No sexo masculino, a encefalopatia neonatal grave caracteriza-se por microcefalia, curso implacável de padrão metabólico-degenerativo, alterações do tónus, movimentos involuntários, crises graves e alterações respiratórias, incluindo hipoventilação central ou insuficiência respiratória [1]. Quando a variante não é letal, surge deficiência intelectual grave, sindrómica ou não sindrómica, ou a síndrome PPM-X [1,45].

Frequências segundo o GeneReviews, que reúne as séries de Schüle (encefalopatia), de várias famílias PPM-X e de DI masculina [1]. Na PPM-X, o quadro inclui DI moderada a grave, espasticidade frequentemente progressiva, sinais extrapiramidais, psicose episódica e macro-orquidia, com microcefalia variável; tremor de repouso, lentidão de movimentos e ataxia, sem crises nem microcefalia, e com ressonância magnética (RM), EEG, eletromiografia e velocidades de condução normais [1].

3.4. Síndrome de duplicação do MECP2

A síndrome é completamente penetrante no sexo masculino e foram descritos mais de 300 rapazes, com quadro consistente entre séries [2]. O crescimento ao nascer, incluindo o perímetro cefálico, é habitualmente normal e mantém-se normal na infância segundo o GeneReviews; o Smith's refere atraso de crescimento de início pré-natal, com normocefalia mais frequente mas possível microcefalia, e associa atraso de crescimento, microcefalia, malformações e dismorfia mais marcada às duplicações maiores de Xq [2,47].

Fontes: GeneReviews e Smith's Recognizable Patterns [2,47].

Nas primeiras semanas surgem dificuldades alimentares por hipotonia, disfagia, refluxo gastroesofágico, má progressão ponderal e sialorreia abundante, podendo ser necessária alimentação por sonda nasogástrica e, mais tarde, fundoplicatura ou gastrostomia definitiva [2]. O atraso motor é grave; um terço nunca marcha de forma independente; em algumas crianças que diziam palavras, a fala perdeu-se progressivamente na adolescência, e 80% dos rapazes que inicialmente usavam palavras regrediram e nunca recuperaram a fala [2,47]. Em 65%, a hipotonia dá lugar a espasticidade na infância, com contraturas e necessidade frequente de cadeira de rodas na idade adulta [2]. As crises epiléticas têm idade mediana de início de seis anos; os tipos mais frequentes são atónicas, tónico-clónicas, tónicas e ausências atípicas; não há fenótipo eletroclínico específico e 82% dos rapazes com epilepsia têm crises refratárias; o início e a gravidade das crises acompanham frequentemente a deterioração neurológica, com perda da fala, do uso das mãos ou da marcha [2,59]. As infeções respiratórias recorrentes, sobretudo pneumonias que podem exigir ventilação assistida, ocorrem em 75% e podem ser fatais [2]. O Smith's descreve IgA e IgM séricas baixas, IgG elevada, má resposta a antigénios polissacarídeos e má resposta das células T à Candida, e refere redução das infeções com imunoglobulina intravenosa ou subcutânea, embora o defeito imunitário subjacente não esteja determinado na maioria dos casos [47].

O dismorfismo é ligeiro: braquicefalia, encerramento prematuro das fontanelas ou sutura metópica proeminente, hipotonia facial, hipoplasia do andar médio da face, hipertelorismo, pregas epicânticas, raiz nasal deprimida, narinas antevertidas, boca pequena e aberta, lábio superior fino em tenda, palato alto com hipertrofia das cristas alveolares e orelhas grandes, de implantação baixa e rodadas posteriormente [2,47]. Observam-se também pele marmoreada, anomalias urogenitais (disfunção vesical, criptorquidia, micropénis, hipospádias, hidrocelo), estrabismo ou ambliopia e, ocasionalmente, cardiopatias, pectus, hérnias, escoliose, sequestração pulmonar, mãos e pés pequenos, sindactilia, clinodactilia, pé boto, surdez, hipotiroidismo e eczema [2,47]. A neuroimagem pode mostrar hipoplasia do corpo caloso, atrofia cerebral ligeira, ventriculomegalia, hidrocefalia externa, alterações inespecíficas da substância branca e hipoplasia do vérmis cerebeloso inferior [2,47]. Os traços autistas incluem ansiedade, estereotipias manuais e diminuição da sensibilidade à dor e à temperatura [2]. A pseudo-obstrução intestinal é uma das manifestações cardinais citadas pelo Oxford Desk Reference [45].

Mulheres heterozigotas. A maioria tem enviesamento extremo ou completo da inativação do X e é assintomática, mas foram descritos sintomas neuropsiquiátricos (depressão, ansiedade, compulsões, traços autistas) com cognição normal [2,47]. Cerca de 20 mulheres com duplicação intersticial Xq28 sintomática foram descritas, metade com duplicação de novo (frequentemente no alelo paterno) e metade herdada de mãe aparentemente assintomática; o fenótipo varia entre DI ligeira inespecífica e um quadro semelhante ao masculino, e a gravidade não se correlaciona necessariamente com o padrão de inativação do X no sangue [2]. Ocasionalmente há baixa estatura, atraso do desenvolvimento, dismorfia facial e disgenesia gonadal [47].

Dados do protocolo francês de 2019. O PNDS, cujas frequências se referem a rapazes, indica que a duplicação é herdada da mãe em mais de 90% dos casos e que corresponde a cerca de 1% da DI ligada ao X [13]. As estereotipias (mãos, membros superiores e por vezes cabeça, com bruxismo muito frequente) ocorrem em cerca de 50%, surgem habitualmente em idade escolar e podem persistir na idade adulta, ao contrário das da síndrome de Rett típica, que acompanham a perda do uso intencional das mãos entre o primeiro e o quarto ano e diminuem depois dos 10 anos [13]. A epilepsia afeta cerca de metade dos rapazes, com idade mediana de início de 7 anos e frequência crescente com a idade; as crises são sobretudo tónico-clónicas generalizadas, mas também tónicas, mioclónicas, atónicas, ausências, espasmos tardios e focais complexas; nos rapazes com epilepsia, o EEG é sempre anómalo (atividade de base lenta com pontas-ondas bilaterais e ritmos teta posteriores), a farmacorresistência é a regra e o aparecimento das crises é seguido de regressão (fala, uso das mãos, marcha) em cerca de 40%, sobretudo quando refratárias [13]. Cerca de metade tem sensibilidade aparentemente diminuída à dor, segundo os pais [13].

O protocolo descreve uma fácies com fronte proeminente, hipoplasia do andar médio, orelhas grandes, olhos encovados, dorso nasal fino e saliente, mento proeminente e lábio inferior espesso; mãos e pés pequenos com dedos afilados e, por vezes, camptodactilia; livedo dos membros na infância, que tende a desaparecer na adolescência; extremidades húmidas, ora eritematosas ora pálidas; cabelo denso com zona mais rarefeita nas regiões frontais laterais e sobrancelhas escassas; incisivos centrais superiores proeminentes em metade e persistência dos dentes decíduos na grande maioria, muitas vezes com necessidade de várias extrações [13]. O refluxo gastroesofágico afeta 50%, a obstipação crónica 80% e o meteorismo abdominal 40%, com episódios suboclusivos; as dificuldades alimentares das primeiras semanas tendem a atenuar-se depois [13]. As infeções de repetição (pneumonias, otites médias agudas, sinusites e, menos frequentemente, meningites e infeções urinárias) atingem mais de 75%; a suscetibilidade associa-se, em combinação variável, a défice de IgA e IgG2, a títulos baixos de anticorpos antipneumocócicos e a uma resposta inflamatória aguda exagerada, e estas infeções, com a deterioração neurológica e a epilepsia, explicam a morte antes dos 25 anos em mais de 25% dos rapazes, segundo o protocolo [13]. Um terço tem hipoacusia ligeira a moderada, sobretudo de condução por otites de repetição, mas por vezes mista; a hipermetropia ocorre em 50% e o estrabismo, habitualmente divergente, em 75%; com menor frequência há hérnia inguinal, criptorquidia, micropénis, hipospádias, disfunção vesical, atraso estatural pós-natal, puberdade precoce e hipertensão pulmonar [13]. Nas mulheres, as duplicações resultantes de translocação entre o X e um autossoma podem causar um quadro grave semelhante ao masculino; o protocolo aplica-se aos rapazes e às raras raparigas com esse fenótipo, e não às portadoras com perturbação psiquiátrica isolada [13].

3.5. Perturbação por défice de CDKL5 (CDD)

A CDD é uma encefalopatia de desenvolvimento e epilética (DEE) com epilepsia grave de início precoce e frequentemente intratável, associada a alterações motoras, cognitivas, visuais e autonómicas e a perturbações do movimento (coreia, distonia, estereotipias das mãos e dos membros inferiores) [3]. Foram identificadas cerca de 500 pessoas [3]. Embora a razão sexo feminino:masculino seja de cerca de 4:1, a gravidade em heterozigotas e em rapazes hemizigóticos pode ser equivalente; a gravidade depende do tipo e posição da variante, da inativação do X e do mosaicismo pós-zigótico, que pode associar-se a quadros ligeiros [3]. O envolvimento cardíaco é inespecífico [3].

Frequências segundo o GeneReviews, com base na Base de Dados Internacional da Perturbação CDKL5 e na rede internacional de investigação clínica CDKL5 [3].

Epilepsia. Começa tipicamente nos primeiros dois meses de vida (até aos 12 meses), com múltiplas crises diárias [3,60]. Os espasmos epiléticos são o primeiro tipo de crise em quase 25% dos doentes e, nestes, metade ocorre sem hipsarritmia; seguem-se crises tónicas, focais, mioclónicas, tónico-clónicas generalizadas e crises mistas com componentes de espasmo, tónico e hipermotor [3]. A epilepsia é refratária ao longo da vida, mas em até 40% há uma melhoria temporária («período de lua de mel») entre um e dois anos de idade [3]. O EEG pode ser normal no início e evolui para atividade de base anómala, por vezes com padrão de Lennox-Gastaut [3]. As crises começam muito mais cedo do que na síndrome de Angelman [61]. No Oxford Desk Reference a CDKL5 surge como causa de espasmos infantis ligados ao X em raparigas, por variantes de novo [62].

Desenvolvimento. Cerca de 60% adquirem a posição de sentado, cerca de 20% marcham de forma independente, 40–70% não conseguem agarrar e segurar objetos e cerca de 20% têm linguagem falada; a maioria usa formas simples de comunicação não verbal [3]. A hipotonia é marcada; o contacto visual é frequentemente pobre e as manifestações autonómicas são menos marcadas do que na síndrome de Rett; o perímetro cefálico pode ser normal e um perímetro cefálico menor associa-se a maior gravidade; as estereotipias manuais estão habitualmente presentes [3,17,63].

Visão. A deficiência visual cerebral manifesta-se por nistagmo horizontal e rotatório, movimentos oculares desconjugados, esotropia ou exotropia, má fixação e seguimento e resposta anómala à luz intensa (por exemplo, ausência de pestanejo), podendo melhorar com a idade [3].

Outros sistemas. O sono não se mantém e alternam noites sem dormir com sonolência excessiva, ao longo da vida [3]. A obstipação e o refluxo gastroesofágico persistem; um terço precisa de gastrostomia e os restantes têm dificuldades alimentares com risco de aspiração [3]. Ocorrem escoliose e subluxação ou luxação da anca e do joelho, pneumonia de aspiração e, ocasionalmente, comportamentos autistas [3]. A RM é normal no primeiro ano em 64% (14/22) e mostra depois atrofia cortical e cerebelosa progressiva, eventualmente mais evidente no sexo masculino [3]. As famílias classificam as crises como a principal preocupação, seguidas da comunicação, do sono e da visão [3].

Dados do protocolo francês de 2021. O PNDS da CDD situa a idade mediana de início das crises nas 5–6 semanas [14]. No início da doença predominam as crises tónicas, frequentemente em salvas pluriquotidianas (32%), os espasmos epiléticos (23%) e as crises tónico-clónicas generalizadas (22%), e mais raramente as clónicas (9%) e as mioclónicas (7%); ao longo da vida, os espasmos são o tipo mais frequente (82%), seguidos das crises tónicas (64%), mioclónicas (39%), tónico-clónicas generalizadas (34%), clónicas (11%), atónicas (9%) e ausências (2%) [14]. As sequências de crises tónicas alternadas com espasmos, descritas como características (sequências espasmo-tónica-hipermotora), ocorrem em 25–60%, e as crises focais ou os espasmos assimétricos em 30% [14]. Os períodos sem crises (lua de mel), sobretudo nos dois primeiros anos mas também mais tarde, duraram 1–3 meses em 9%, 3–6 meses em 12% e 6–12 meses em 11% das séries; foi descrita, em parte dos doentes, uma evolução em três estádios (epilepsia precoce ainda farmacossensível, encefalopatia epilética com espasmos, epilepsia mioclónica e multifocal) [14]. O EEG tem poucas alterações nos três primeiros meses, apesar de crises diárias, evolui a partir dos 6 meses para hipsarritmia e, depois dos 2 anos, para lentificação global de predomínio posterior com atividade epileptiforme pseudoperiódica, generalizada ou focal; o padrão de surto-supressão neonatal é raro [14].

Segundo o mesmo protocolo, o perímetro cefálico é habitualmente normal ao nascer e a microcefalia só se observa em 10%; a dismorfia é discreta (olhos encovados, fronte alta e larga, lábios proeminentes, filtro marcado, dedos afilados) e a regressão psicomotora é rara, salvo em agravamento das crises [14]. Os rapazes são em geral mais gravemente afetados, e as formas masculinas ligeiras associam-se a mosaicismo somático [14]. Entre as raparigas, 20–25% marcham de forma independente; o uso funcional das mãos existe em 60% das raparigas e 12% dos rapazes, com preensão em ancinho em 50% e pinça polegar-indicador em 10–15%, e a ausência de preensão entre os 4 e os 6 meses é frequente [14]. As estereotipias (80%) são sobretudo de autoestimulação, como o cruzamento repetitivo das pernas, intermitentes e menos invasivas do que na síndrome de Rett; a espasticidade é rara e a hipotonia quase constante [14]. Menos de 50% adquirem o balbucio antes dos 6 anos e 15% usam palavras isoladas aos 7 anos; 25% das raparigas comunicam com pictogramas e 7,5% falam com frases simples (nenhum rapaz), e o uso de dispositivos de seguimento ocular é limitado pela deficiência visual cerebral, presente em mais de 75% (atenção visual fraca, má fixação e seguimento, nistagmo rotatório, resposta ausente ao nistagmo optocinético e fundo ocular normal) [14]. As perturbações do sono atingem mais de 80% (despertares noturnos em 60%, com pico entre os 5 e os 10 anos), e as gastrointestinais mais de 85% (obstipação 70%, refluxo 65%); na base de dados internacional, 79% alimentam-se por via oral, 21% por via entérica e só 5% comem ou bebem sozinhos [14].

Genótipo-fenótipo. As variantes nonsense parecem igualmente graves ao longo da proteína, embora as truncantes da região terminal possam ser menos graves; as correlações estão ainda a emergir [3].

3.6. Síndrome FOXG1

A síndrome FOXG1 caracteriza-se por atraso global grave com início nos primeiros meses, deficiência intelectual moderada a profunda demasiado grave para testes padronizados, ausência de fala na maioria, perturbação do movimento hipercinética/discinética, hipotonia, microcefalia congénita ou pós-natal, défice de crescimento pós-natal, manifestações neurocomportamentais, dificuldades alimentares, refluxo, estrabismo, epilepsia e espasticidade [4,29,64]. Foram identificadas mais de 150 pessoas com variante intragénica ou deleção do FOXG1 [4].

Frequências segundo o GeneReviews e as coortes de Mitter (83 doentes) e Brimble (122 doentes, registo) [4,64]. IMC: índice de massa corporal; DP: desvios-padrão.

Apenas cerca de 50% adquirem a posição de sentado sem apoio (idade média 28 meses) e 15% a marcha sem apoio (idade média 53 meses); em 83 doentes, 21% tinham alguma expressão verbal, com primeiras palavras em média aos 46 meses e média de 19 palavras [4,64]. A epilepsia tem início médio aos 25 meses (3 meses a 14 anos), raramente depois dos seis anos, com espasmos infantis, crises focais, focais complexas, tónicas generalizadas, atónicas e mioclónicas; três doentes não aparentados com variante missense no aminoácido 187 desenvolveram síndrome de Lennox-Gastaut [4,64]. No Oxford Desk Reference, a epilepsia surge depois dos três meses e sobretudo após o primeiro ano, e os movimentos distónicos e coreiformes a partir do segundo ano [17,65]. Nas crianças com três ou mais anos, 19% tinham diagnóstico de perturbação do espetro do autismo, diagnóstico a usar com cautela dada a gravidade da DI [4]. O comprimento e o peso ao nascer são normais em 85% e 93%, mas no seguimento 48% têm baixa estatura e 34% baixo peso [4]. Nas variantes intragénicas não há dismorfia específica; o Oxford Desk Reference refere ponta nasal bulbosa e lábios grossos, achados mais característicos das deleções contíguas [4,17].

Neuroimagem. É o marcador mais distintivo: anomalias do corpo caloso, sobretudo adelgaçamento filiforme do rostro, padrão de giração simplificado (sobretudo frontal) e hiperplasia dos fórnices; a combinação dos três ocorre em cerca de 50% e é altamente característica, possivelmente patognomónica; também se observam alargamento dos espaços liquóricos internos, hipoplasia dos gânglios da base e dos lobos frontais; a gravidade imagiológica correlaciona-se com a gravidade clínica e a RM pode raramente ser normal [4,49]. O espessamento dos fórnices foi descrito apenas em 2019 e é frequentemente não reconhecido [4]. A Figura 1 de Pringsheim e colaboradores mostra o espetro de anomalias estruturais (giração, corpo caloso e fórnices) em doentes com síndrome FOXG1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6469254/figure/acn3735-fig-0001/ [49]. A agenesia ou hipoplasia do corpo caloso com perturbação do movimento é uma pista para o diagnóstico [66].

Dados do protocolo francês de 2018. O PNDS reúne as frequências das séries publicadas: hipotonia sobretudo axial em 100%, microcefalia pós-natal grave (−4 a −6 DP) a partir dos 3 meses em 65–84%, perturbação do movimento discinética com hipercinesia generalizada e atingimento bucolingual em 72–84%, estereotipias manuais em 73–90%, esotropia ou exotropia precoce em 52–77% (estrabismo em 79–91% nas séries que o descrevem, sobretudo esotropia permanente, em 90% destes), choro ou gritos em 63–66%, perturbações do sono em 64–76% e epilepsia em 68–79% [15]. A disgenesia do corpo caloso (da agenesia completa à hipogenesia frontal do rostro) foi observada em 95,6%, as anomalias da giração (da paquigiria frontal à simplificação moderada) em 84% e o atraso de mielinização, que se corrige depois dos 3 anos, em 65% [15]. A epilepsia começa em média aos 25 meses (de 2 dias a 12 anos; primeiro quartil antes dos 8 meses, mediana aos 18 meses, último quartil depois dos 29 meses), com crises tónico-clónicas generalizadas (60%), focais (31,5%), espasmos (20%), atónicas e mioclónicas; 14,3% tiveram pelo menos um estado de mal epilético e 48,6% evoluem para farmacorresistência [15]. As discinesias aparecem no primeiro ano, agravam-se nos meses seguintes e estabilizam; combinam distonia, coreia e atetose, com protrusão lingual rítmica e abertura e fecho da boca, e não foi relatado estado de mal distónico; as estereotipias manuais distinguem-se das da síndrome de Rett por serem intermitentes, não necessariamente bimanuais nem na linha média, sem bater palmas, e o bruxismo atinge cerca de 50% [15].

A posição de sentado é adquirida por 40–45% (geralmente com ajuda) e a marcha por 6,7–15% (idade média 53 meses), e a regressão motora ocorre em 18%; 29,5% têm apenas manipulação grosseira e 14–40% conseguem transferir objetos ou levá-los à boca [15]. Menos de 20% adquirem dissílabos; as interações sociais são classificadas como boas em 51–79% e o contacto visual como pobre em 52–73%, sem o apontar intencional com o olhar da síndrome de Rett; num estudo de 8 crianças, a acuidade visual era adequada, mas o envolvimento visual era raro e a atenção a estímulos distantes limitada [15]. O riso imotivado ocorre em 44–46%, as dificuldades alimentares em 80–88%, o refluxo em 65–84% e a obstipação em 75–84%; a estatura é inferior a −2 DP em 43–48% e o IMC inferior a −2 DP em 30–34%; cerca de 50% têm gastrostomia; e a escoliose afeta 40–55% [15]. A idade mediana de seguimento nas séries é de 105 meses (14 a 384 meses); em França estavam recenseados menos de cinco adultos, sem regressão, e o único caso adulto publicado descreve síndrome acinético-rígida com discinesias e estereotipias persistentes [15].

Síndrome «FOXG1 plus» e duplicação 14q12. As grandes deleções 14q12q13 (síndrome de genes contíguos) causam um quadro neurológico mais grave com dismorfia facial característica: face redonda e larga, fronte plana, andar médio plano, epicanto, raiz nasal deprimida com narinas antevertidas e orelhas grandes, e agenesia completa do corpo caloso; a variabilidade depende da extensão da deleção e do seu conteúdo (PRKD1, NOVA1, NKX2-1, PAX9, C14orf23), e o diagnóstico foi raramente feito no período pré-natal pela agenesia ou hipogenesia calosa [15]. As duplicações do FOXG1 ou de 14q12 causam uma encefalopatia distinta: normocefalia, ausência de perturbação do movimento e de anomalias do corpo caloso, DI grave com atingimento motor menor e encefalopatia epilética de início em média aos 7,4 meses, sobretudo síndrome de West, com resposta dos espasmos aos corticoides e evolução mais favorável do que na síndrome FOXG1 [15].

Genótipo-fenótipo. Variantes truncantes e deleções intragénicas causam fenótipos mais graves do que as missense; os mais graves associam-se a variantes frameshift ou nonsense no domínio N-terminal e no domínio forkhead fora do sítio conservado 1, e os mais ligeiros a missense no sítio conservado 1; a giração simplificada é mais frequente nas variantes truncantes N-terminais [4,49,64]. As duplicações do FOXG1 inteiro causam atraso do desenvolvimento mais ligeiro, epilepsia de início mais precoce (frequentemente espasmos infantis com boa resposta ao tratamento hormonal), perímetro cefálico e neuroimagem normais; comparadas com estas, as deleções e variantes intragénicas têm epilepsia diagnosticada mais tarde, mais fármacos anticrises, pior marcha e pior uso das mãos, com linguagem e competências sociais igualmente afetadas [4]. As duplicações de FOXG1 figuram também entre as causas raras de espasmos infantis [62].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O sinal de alerta mais precoce da síndrome de Rett é a desaceleração do crescimento do perímetro cefálico numa rapariga com desenvolvimento inicial aparentemente normal; os critérios de 2010 indicam que o diagnóstico deve ser considerado sempre que se observa essa desaceleração [17,30]. Numa rapariga com regressão do desenvolvimento, sobretudo entre os 6 meses e os 2 anos, a síndrome de Rett é o primeiro diagnóstico a considerar; no rapaz com regressão, consideram-se antes condições ligadas ao X como a adrenoleucodistrofia ligada ao X e a doença de Pelizaeus-Merzbacher [67]. No exame, a desaceleração do crescimento cefálico (também presente na síndrome de Cockayne), as estereotipias manuais do tipo torcer as mãos e a escoliose (também na ataxia de Friedreich) são pistas para Rett [67]. Nas raparigas com autismo e história de desenvolvimento inicial normal seguido de regressão, recomenda-se a análise do MECP2 [68]. A síndrome de Rett é também um dos diagnósticos sugeridos por movimentos, comportamento ou marcha anómalos no estudo da epilepsia com atraso do desenvolvimento [69].

Na anamnese, importa registar a história perinatal, o perímetro cefálico ao nascer, os marcos do desenvolvimento (habitualmente normais nos primeiros 6–18 meses), a idade das primeiras preocupações, a perda de competências (balbucio ou palavras e uso das mãos), um período transitório de agitação com isolamento social, crises epiléticas, alteração do ciclo sono-vigília e crises inapropriadas de riso ou choro [17]. No exame, observam-se o contacto visual, as estereotipias manuais (torcer, bater palmas, percutir, levar à boca, flapping), a ventilação periódica anómala (hiperventilação e apneia, respiração de Valsalva, hipoventilação) e a cianose, a marcha dispráxica ou atáxica de base alargada, o perímetro cefálico, o tónus e os reflexos osteotendinosos dos membros inferiores, a cifose ou escoliose e as mãos e pés pequenos e frios [17].

A tabela integra os sinais do Oxford Desk Reference e dos capítulos GeneReviews [1–4,17]. Na encefalopatia neonatal com crises intratáveis no sexo masculino, o Oxford Desk Reference recomenda considerar variantes em ARX, NEMO e MECP2 [70]. Nas duplicações de Xq28, o Oxford Desk Reference sublinha a hipotonia e a epilepsia no sexo masculino, a pseudo-obstrução e o encerramento prematuro das fontanelas ou da sutura metópica [48,69].

Nas séries reunidas pelo protocolo francês, a idade mediana ao diagnóstico foi de 2,7 anos (intervalo 2,0–4,1) na síndrome de Rett clássica e de 3,8 anos (2,3–6,9) nas formas atípicas [12]. Os sinais de suspeita mudam com a idade: entre os 2 e os 4 anos, a associação de atraso do desenvolvimento, aquisição seguida de perda do uso das mãos e do balbucio, estereotipias manuais e traços autistas com perda do contacto e, depois dos 3 anos, aparecimento do apontar com o olhar; a partir dos 4–6 anos, o contraste entre o apontar com o olhar e a ausência de linguagem, as alterações respiratórias em vigília, o atraso de crescimento com mãos e pés hipotróficos e a cifose ou escoliose; na adolescente e na adulta, uma multideficiência numa mulher com baixa estatura, estereotipias, alterações respiratórias, rigidez parkinsónica e alterações tróficas precoces da pele e das unhas, com degradação do humor e menor interesse pelo meio, sobretudo depois dos 25 anos [12]. Na duplicação do MECP2, o protocolo destaca, no primeiro ano, a associação variável de hipotonia, atraso, dificuldades alimentares com refluxo, obstipação marcada e infeções respiratórias de repetição; com a generalização do microarray e do exoma, a duplicação é cada vez mais identificada sem suspeita clínica prévia, e o diagnóstico tende a ser mais precoce [13]. Na CDD, os sinais de alerta são, no lactente, epilepsia antes dos 3 meses ou espasmos, atraso prévio às crises com hipotonia, mau controlo cefálico e mau contacto visual, e ausência ou atraso da preensão antes dos 6 meses; na criança, epilepsia precoce farmacorresistente, muitas vezes com crises hipermotoras, e atraso grave sem regressão [14]. Na síndrome FOXG1, o atraso com hipotonia axial, a microcefalia a partir dos 3 meses, a ausência de seguimento ocular com estrabismo ou nistagmo, as discinesias e as estereotipias, o choro imotivado e a hipogenesia ou agenesia do corpo caloso; na criança mais velha, as discinesias complexas com epilepsia pouco grave; e, no adolescente ou adulto, a multideficiência com microcefalia marcada, ausência de apontar com o olhar, distonia, atetose e rigidez parkinsónica [15].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos de 2010 para a síndrome de Rett

A síndrome de Rett permanece um diagnóstico clínico; os critérios revistos de 2010 exigem um período de regressão seguido de recuperação ou estabilização tanto para a forma típica como para a atípica [17,30]. A presença de uma variante patogénica no MECP2 não é, por si só, suficiente para o diagnóstico de síndrome de Rett, e a ausência de variante não o exclui [1,30].

Critérios de Neul e colaboradores (RettSearch, 2010), reproduzidos no Oxford Desk Reference e no GeneReviews [1,17,30]. A perda da linguagem baseia-se na melhor competência verbal adquirida, pelo que a perda do balbucio conta como perda de linguagem [30]. Como as variantes do MECP2 são hoje identificadas antes de qualquer regressão, uma criança com menos de três anos sem perda de competências mas com quadro sugestivo recebe o diagnóstico de Rett «possível» e é reavaliada a cada 6–12 meses; se surgir regressão, o diagnóstico passa a definitivo, e se não houver regressão aos cinco anos o diagnóstico de síndrome de Rett deve ser questionado [17,30]. Segundo o GeneReviews, a regressão ocorre entre o primeiro e o quarto ano e a recuperação ou estabilização entre os 2 e os 10 anos (média aos 5 anos) [1]. A fonte brasileira enumera, de forma resumida, critérios de inclusão (desenvolvimento pré e perinatal aparentemente normal, perímetro cefálico normal ao nascer, desenvolvimento normal nos primeiros 6 meses, estereotipias manuais, apraxia da marcha) e de suporte (hiperventilação, apneias, crises, escoliose, atraso de crescimento, espasticidade, distonia, alterações vasomotoras, anomalias no EEG de sono, bruxismo em vigília, sono alterado, obstipação crónica e distensão abdominal por aerofagia) [18].

O protocolo francês de 2017 reproduz os critérios de 2010 e explicita três pontos de aplicação: numa criança com menos de 5 anos que teve regressão e mais de dois critérios principais mas não reúne 5 dos 11 critérios de suporte, propõe-se o diagnóstico de Rett atípica «provável», reavaliado a cada 6–12 meses, porque os critérios de suporte dependem da idade e se tornam mais evidentes nas raparigas mais velhas; um critério de suporte presente em qualquer momento da história conta para o diagnóstico; e o atraso ou a hipotonia nos primeiros 6 meses, frequentes na síndrome de Rett, não constituem critério de exclusão, que exige anamnese, exame neurológico e oftalmológico e RM cerebral [12]. A desaceleração do perímetro cefálico saiu dos critérios obrigatórios por não ser constante, mas mantém-se como sinal que deve levar a considerar o diagnóstico; as formas atípicas têm marcadores moleculares nas três variantes principais (MECP2 na fala preservada, CDKL5 nas crises precoces, FOXG1 na forma congénita), embora uma grande parte permaneça sem causa molecular identificada [12].

5.2. Testes moleculares para perturbações MECP2

O diagnóstico molecular estabelece-se numa rapariga com quadro sugestivo e variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica do MECP2, ou num rapaz com variante hemizigótica; uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Quando o quadro é sugestivo, utiliza-se sequenciação do gene seguida, se negativa, de análise de deleções e duplicações intragénicas (por exemplo, por MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification), ou um painel multigénico (Rett/Angelman ou epilepsia infantil) que inclua análise de deleções/duplicações; quando o fenótipo é inespecífico (DI, encefalopatia neonatal), prefere-se a sequenciação do exoma ou do genoma, com array de exoma se o exoma não for diagnóstico [1]. A sequenciação deteta 90–95% das variantes patogénicas e a análise de deleções/duplicações 5–10% [1]. O Oxford Desk Reference indica uma taxa de deteção de cerca de 95% com sequenciação e MLPA na forma clássica, valor que no capítulo de regressão do desenvolvimento surge como cerca de 80%, provavelmente refletindo estudos anteriores à análise sistemática de deleções; a fonte brasileira refere 95–97% [17,18,67]. O mesmo livro recomenda considerar microarray genómico e painéis de nova geração que incluam MECP2 e genes de quadros semelhantes a Rett, ou exoma/genoma; perante epilepsia precoce, estudar CDKL5 e outros genes de encefalopatia epilética; perante início congénito sem epilepsia, estudar FOXG1 [17]. A fonte brasileira sistematiza os exames complementares (incluindo o EEG de acompanhamento, que mostra descargas epileptiformes durante o sono) e lista outros genes associados a quadros semelhantes a Rett (CDKL5, FOXG1, HCN1, GRIN2B, SLC6A1, SCN1A) [18].

5.3. Síndrome de duplicação do MECP2

O diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma duplicação de todo o MECP2 [2]. O teste de primeira linha é o microarray cromossómico (CMA), cujos desenhos atuais cobrem Xq28 e detetam 100% das duplicações dos rapazes afetados; a sequenciação de gene único é raramente útil e não é recomendada; o cariótipo de bandas G só deteta duplicações de Xq28 maiores que cerca de 8 Mb, pelo que um rapaz afetado pode ter cariótipo normal [2]. Como se trata de uma variação do número de cópias, só é diagnosticada por métodos quantitativos (CMA, MLPA, PCR quantitativa ou chamada de variações do número de cópias em dados de genoma) [2]. Os cariótipos dos pais e a hibridação in situ por fluorescência (FISH) servem para excluir rearranjos predisponentes [47]. A probabilidade de detetar a duplicação é maior quando há padrão claro de herança ligada ao X [2]. O protocolo francês indica o microarray (disponível em todos os hospitais universitários franceses) como exame de confirmação, considera em desuso a pesquisa dirigida por MLPA ou PCR quantitativa, recomenda propor sistematicamente o estudo da mãe para distinguir duplicação de novo de herdada, e orienta para um geneticista clínico quando o teste é negativo e o quadro é sugestivo [13].

5.4. Perturbação por défice de CDKL5

Os critérios clínicos mínimos propostos por Olson e colaboradores são atraso do desenvolvimento motor e cognitivo e epilepsia com início no primeiro ano de vida; o diagnóstico estabelece-se com variante heterozigótica (rapariga) ou hemizigótica (rapaz) patogénica ou provavelmente patogénica no CDKL5 [3,60,71]. A sequenciação deteta 84% e a análise de deleções/duplicações 16% das variantes [3]. A abordagem preferida é um painel de epilepsia ou o exoma/genoma; o teste de gene único não é recomendado [3]. O laboratório deve analisar o transcrito NM_001323289, ter profundidade suficiente para detetar mosaicismo e, perante suspeita forte com painel ou exoma negativos, deve considerar-se sequenciação do genoma; o teste materno ajuda a classificar variantes missense de significado incerto fora do domínio de cinase [3]. Nos painéis de epilepsia infantil, o rendimento diagnóstico é maior quando as crises começam antes dos dois meses, cerca de 40% [62]. O EEG, a RM e a avaliação visual são de apoio e não diagnósticos; um EEG normal ou sem hipsarritmia não exclui a CDD [3]. O protocolo francês de 2021 inclui na confirmação do diagnóstico de encefalopatia de desenvolvimento e epilética, por neuropediatra, uma RM cerebral com espectroscopia (habitualmente normal na CDD) para excluir malformações ou alterações de sinal, e uma avaliação metabólica dirigida às causas tratáveis, com ácido pipecólico e semialdeído α-aminoadípico (α-AASA) no soro para a epilepsia dependente de piridoxina, cromatografia dos aminoácidos e doseamento dos neurotransmissores no líquido cefalorraquidiano; o estudo genético (painel de epilepsias monogénicas, exoma ou genoma, com o microarray ou o painel para as grandes deleções) pode pedir-se em paralelo, e a sequenciação dirigida apenas do CDKL5 deixou de se fazer em França [14]. Recomenda também vídeo-EEG desde os primeiros sintomas, idealmente prolongado até 24 horas para registar as diferentes manifestações [14].

5.5. Síndrome FOXG1

O diagnóstico estabelece-se num probando com quadro clínico e/ou neuroimagem característicos e variante heterozigótica patogénica do FOXG1 [4]. A sequenciação deteta mais de 95% e a análise de deleções/duplicações menos de 5% das alterações intragénicas; o exoma é a primeira opção, com rendimento semelhante ao de um painel de DI (alguns painéis de DI não incluem o FOXG1); a sequenciação de gene único não é recomendada [4]. A deleção de 14q12 é frequentemente identificada por microarray, que o Oxford Desk Reference inclui no estudo de crianças com distonia [17,65]. O protocolo francês de 2018 chama a atenção para a cobertura frequentemente insuficiente do FOXG1 nas análises de sequenciação de nova geração, pela riqueza do gene em GC, pelo que o biólogo molecular deve rever especificamente esta região perante um quadro sugestivo; as deleções que removem elementos reguladores em cis à distância do gene, as deleções 14q12 da síndrome «FOXG1 plus» e as duplicações 14q12 identificam-se por microarray (ou por sequenciação de nova geração), e o cariótipo mostrou, excecionalmente, um cromossoma 14 em anel ou uma translocação [15].

5.6. Algoritmo integrado

Algoritmo construído a partir das recomendações do GeneReviews e do Oxford Desk Reference [1–4,17].

5.7. Exames não moleculares de avaliação

Nenhum exame bioquímico ou funcional confirma uma perturbação MECP2 [1]. Após o diagnóstico, avalia-se a carga de doença com eletrocardiograma (QTc), EEG (com vídeo, se necessário), RM cerebral, estudos de sono noturno com análise da regularidade respiratória e avaliação não invasiva das trocas gasosas, rastreio polígrafo portátil de apneia e hipopneia, densitometria óssea, avaliação ortopédica e fisiátrica (escoliose), avaliação gastroenterológica e nutricional (risco de aspiração), avaliação oftalmológica e audiológica, e avaliação neuropsiquiátrica a partir dos 12 meses [1].

O protocolo francês da síndrome de Rett recomenda um eletrocardiograma ao diagnóstico em todas as doentes e, se o QTc estiver prolongado, um Holter de 24 horas para pesquisar taquiarritmias e o encaminhamento para cardiologia [12]. Para medir a gravidade, o mesmo documento propõe a escala de motricidade global da síndrome de Rett (Rett Syndrome Gross Motor Scale, 15 itens pontuados de 0 a 3 segundo o nível de assistência, total de 0 a 45, com subescalas de sentar, de estar de pé e marchar e de tarefas mais exigentes), a escala de gravidade clínica (CSS, 13 domínios, total de 0 a 58), a impressão clínica global de gravidade (CGI-S) adaptada aos domínios da CSS, a escala motora-comportamental (37 itens pontuados de 0 a 4, total de 0 a 148, longa e não validada sistematicamente) e a lista do questionário comportamental RSBQ [12]. Não existem escalas motoras ou comportamentais desenvolvidas especificamente para a CDD nem para a síndrome FOXG1 [14,15].

Quadro adaptado da tabela de avaliação ao diagnóstico do PNDS da duplicação do MECP2 [13]. Na CDD, o anúncio do diagnóstico pressupõe RM, EEG e avaliação oftalmológica já realizados [14].

5.8. Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A cobertura difere em cada entidade. Nas perturbações MECP2, a sequenciação não deteta as deleções de um ou mais éxones nem as grandes deleções, que exigem MLPA ou outro método quantitativo, e as variantes do éxone 1, exclusivo da isoforma e1, são raras mas patogénicas, pelo que a análise deve incluir este éxone [1]; o exoma e o genoma de leituras curtas detetam variantes pontuais e podem detetar deleções e duplicações pela profundidade de leitura, mas com sensibilidade inferior à análise dirigida, pelo que um exoma negativo não exclui uma deleção intragénica [1, 4]. Na duplicação do MECP2, só os métodos quantitativos são diagnósticos e a sequenciação é inútil; o microarray não identifica a posição da duplicação, pelo que o cariótipo e a FISH são necessários para excluir uma translocação ou inserção [2,47]. Na CDD, os laboratórios devem analisar o transcrito cerebral, ter profundidade suficiente para o mosaicismo e considerar o genoma para variantes intrónicas e da região 5′ não traduzida [3]. Na síndrome FOXG1, a maioria das variantes situa-se na região codificante do éxone único e é detetável por exoma, mas alguns painéis de deficiência intelectual não incluem o gene [4]. O mosaicismo somático, descrito em rapazes com síndrome de Rett clássica, e o mosaicismo germinativo parental, que explica recorrências com testes parentais negativos em leucócitos, podem não ser detetados por sequenciação convencional em sangue [1]. Um teste negativo não exclui o diagnóstico clínico de síndrome de Rett, que se mantém pelos critérios de 2010 [1,30].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura HGVS ao nível do ADN codificante e da proteína (ou coordenadas e conteúdo génico nas CNV), a zigosidade (heterozigotia, hemizigotia ou mosaicismo, com a fração alélica), a classificação ACMG/AMP com os critérios aplicados e as limitações técnicas; as variantes de MECP2, CDKL5 e FOXG1 interpretam-se segundo as especificações do painel de peritos do ClinGen, e as CNV segundo a norma conjunta ACMG/ClinGen [1,72,73]. O transcrito MANE Select é NM_001110792.2 para MECP2 (isoforma e1), com NM_004992.4 (isoforma e2) como MANE Plus Clinical; NM_001323289.2 para CDKL5; e NM_005249.5 para FOXG1 [74]. Como quase toda a literatura de MECP2 usa a numeração da isoforma e2, o relatório deve indicar as duas notações (secção 2.1): p.(Arg168Ter) na literatura corresponde a NM_001110792.2:c.538C>T, p.(Arg180Ter) no ClinVar [42]. No CDKL5, a numeração dos transcritos históricos NM_003159 e NM_001037343 coincide com a do MANE até ao nucleótido c.2713 e diverge na região final, onde variantes classificadas como não codificantes nos transcritos antigos podem ser codificantes e patogénicas no transcrito cerebral [3]; por exemplo, NM_001323289.2:c.2635_2636del, p.(Leu879fs), está registada como patogénica [42]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica pela resposta a um tratamento nem por segregação parcial; o teste dos pais (variante de novo), a análise da inativação do X e o estudo de expressão podem contribuir para a reclassificação, mas devem ser descritos como investigação adicional, e o resultado molecular não substitui os critérios clínicos de 2010 [1,30].

6. Diagnóstico Diferencial

Quadro construído a partir do Oxford Desk Reference, da fonte brasileira, do Saudubray, dos capítulos GeneReviews e do protocolo francês da síndrome FOXG1 [1,3,4,15,17,18,53,61,62,67,75,76]. ERG: eletrorretinograma.

Os protocolos franceses organizam o diferencial por fenótipo de entrada [12,14,15]. Na Rett típica, consideram sobretudo a síndrome de Angelman, a síndrome de Pitt-Hopkins (com preensão voluntária muitas vezes conservada, macrostomia com dentes afastados, palato largo e pouco profundo, lábios grossos, olhos encovados, narinas largas e hélix espesso) e as perturbações do espetro do autismo com regressão transitória; na forma congénita, as encefalopatias hipercinéticas, as microcefalias com giração simplificada, as encefalopatias por STXBP1 e as doenças dos neurotransmissores; na forma com crises precoces, as encefalopatias epiléticas monogénicas, malformativas (lisencefalia) e metabólicas sensíveis à piridoxina ou ao ácido folínico [12]. No diferencial da CDD, o protocolo de 2021 distingue as variantes de novo de SCN2A (ganho de função com epilepsia antes dos 3 meses e perda de função com epilepsia mais tardia e autismo), KCNQ2 (epilepsia neonatal com crises tónicas assimétricas em salvas e EEG descontínuo ou de surto-supressão, paragem espontânea das crises em 50% e espasmos no primeiro ano em cerca de 25%), STXBP1 (epilepsia neonatal ou do lactente com perímetro cefálico normal), SCN8A (crises clónicas prolongadas antes dos 3 meses em metade) e KCNT1 (crises focais migratórias entre 1 e 3 meses), as formas recessivas por TBC1D24, SLC25A22 e SLC13A5, e as ligadas ao X por PIGA e ARX, recomendando sequenciação de alto débito de todos os genes de DEE perante um quadro compatível [14]. Na síndrome FOXG1, o mesmo raciocínio separa as síndromes com microcefalia pós-natal (Rett por MECP2, CDD, Angelman, CASK, Christianson, QARS1, KCNB1, IQSEC2, MEIS2, WDR45) das encefalopatias epiléticas discinéticas (Pitt-Hopkins, STXBP1, GNAO1, GRIN1, FRRS1L, TBC1D24, GRIN2A e, mais raramente, ARX, ATP1A3, SCN2A, SETD5, ALG13, TBL1XR1, ADCY5, PDE10A, PDE2A, KCNQ2, KMT2B, GRIN2B, UNC13A e CDKL5); em relação à síndrome de Rett por MECP2, a ausência de marcha, a discinesia hipercinética, a microcefalia mais intensa e mais precoce e a disgenesia calosa orientam para FOXG1 [15].

A distinção entre CDD e síndrome de Rett clássica é clinicamente importante: as estereotipias típicas de Rett (torcer, percutir, levar à boca, com evolução ao longo do tempo) são menos distraíveis do que as da CDD, e as crises muito precoces e a deficiência visual cerebral não são habituais na Rett clássica [3,32]. Na síndrome FOXG1, o diferencial com a CDD assenta no predomínio da epilepsia refratária de início infantil e na atrofia progressiva (sem malformações) da CDD; com a síndrome de Rett, no desenvolvimento normal nos primeiros 6–18 meses, na regressão, na ausência de discinesia e na neuroimagem normal da Rett; com a síndrome de Angelman, no comportamento alegre, na ataxia e no EEG característico desta [4]. Note-se que o GeneReviews das perturbações MECP2 ainda descreve a síndrome FOXG1 como tendo um curto período de desenvolvimento normal antes da regressão, ao passo que o GeneReviews específico de 2024 indica atraso desde os primeiros meses e regressão rara (perda motora em 20%); prevalece a descrição mais recente [1,4]. Na distonia de início infantil, o Oxford Desk Reference inclui a «síndrome de Rett congénita» por FOXG1, sublinhando que o locus é autossómico e afeta ambos os sexos [65]. No diagnóstico diferencial da duplicação do MECP2, como o fenótipo não é suficientemente distintivo, deve considerar-se toda a deficiência intelectual sem outros achados específicos, incluindo a duplicação Xq28 mediada por int22h1/int22h2 e as séries fenotípicas OMIM de DI ligada ao X sindrómica e não sindrómica [2]. A microcefalia e a paraplegia espástica integram as pistas fenotípicas da DI ligada ao X em que o MECP2 surge, ao lado de ATRX, PQBP1, SLC16A2 e KDM5C [45].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento de todas as entidades do espetro é individualizado, multidisciplinar e centrado na otimização das capacidades e da qualidade de vida, com pediatra ou internista, neurologista ou epileptologista, nutricionista, gastroenterologista, fisiatra e fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, terapeuta da fala, musicoterapeuta, médico dentista, ortopedista, pneumologista, cardiologista e apoio psicossocial à família [1,71,77]. As diretrizes de consenso para a gestão da síndrome de Rett ao longo da vida, publicadas em 2020 por Fu e colaboradores, e as recomendações internacionais de consenso para a CDD, publicadas em 2022 por Amin e colaboradores, são as referências de base [71,77]. O quadro de recomendações da CDD, com momentos sugeridos para cada avaliação, está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9251467/table/T1/ [71]. O GeneReviews indica que não há diretrizes de prática clínica publicadas para a síndrome FOXG1 [4]; existe, porém, o protocolo nacional francês de 2018, um consenso de peritos que cobre também a síndrome «FOXG1 plus» e a duplicação 14q12 [15]. O Oxford Desk Reference resume a gestão da síndrome de Rett como sintomática e de suporte, com foco na nutrição, no controlo das crises, na fisioterapia para manter a mobilidade e prevenir a escoliose, na respiração e na comunicação, cada vez mais com tecnologia de seguimento ocular; o suporte ventilatório não invasivo, incluindo noturno, pode ajudar a controlar a disritmia respiratória, sem validação em ensaios [17].

Em França, a Haute Autorité de Santé publicou protocolos nacionais de diagnóstico e cuidados (PNDS) para as quatro entidades: síndromes de Rett e aparentadas (2017), síndrome FOXG1 e «FOXG1 plus» (2018), duplicação do MECP2 (2020) e CDD (2021) [12–15]. São consensos de peritos dos centros de referência das filières DéfiScience e AnDDI-Rares, elaborados pelo método da HAS de 2012 sobre revisão da literatura, sem graduação formal da evidência, e servem de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados e o pedido de isenção de copagamento [12,14]. Todos são anteriores à autorização europeia da trofinetida, e o da CDD descreve a ganaxolona apenas como fármaco em ensaio de fase 3 [14]. Assinalam também que vários fármacos usados nestas doenças o são fora da autorização de introdução no mercado, situação que, em França, exige informar o doente ou o representante legal, inscrever a menção na receita e fundamentar a prescrição no processo clínico [12,15].

7.2. Trofinetida na síndrome de Rett

A trofinetida é um análogo sintético do tripéptido N-terminal do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1, glicina-prolina-glutamato); o mecanismo molecular preciso do efeito sobre os sintomas neurocomportamentais não é conhecido [37]. A aprovação assentou no ensaio de fase 3 LAVENDER (NCT04181723), aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, durante 12 semanas, em 187 raparigas e mulheres dos 5 aos 20 anos com síndrome de Rett típica e variante patogénica do MECP2 documentada (93 trofinetida, 94 placebo) [35,37]. Os dois parâmetros coprimários foram cumpridos: na escala comportamental RSBQ (Rett Syndrome Behaviour Questionnaire, 45 itens preenchidos pelo cuidador, 0–90 pontos), a variação média desde o início foi de −4,9 com trofinetida e de −1,7 com placebo (diferença −3,1; IC 95% −5,7 a −0,6); na escala clínica global de melhoria (CGI-I, 1 a 7 pontos), a média às 12 semanas foi 3,5 contra 3,8 (diferença −0,3; IC 95% −0,5 a −0,1); o parâmetro secundário de comunicação não verbal (CSBS-DP-IT Social) melhorou com diferença de 1,0 ponto [35,37]. O efeito é, portanto, estatisticamente significativo e de magnitude modesta.

Fontes: rótulo FDA e Resumo das Características do Medicamento (RCM) europeu [36,37]. Os dados de 2 a 4 anos nos EUA basearam-se em extrapolação e num estudo aberto em raparigas de 2 a 5 anos [36,78]. O RCM europeu recomenda reavaliar regularmente o benefício continuado [37].

Efeitos adversos e gestão. No ensaio controlado, a diarreia ocorreu em 80,6% (início médio ao 7.º dia, duração média de 51 dias; ligeira em 52%, moderada em 45,3%, grave em 2,7%) e o vómito em 26,9% (início médio ao 20.º dia) [37]. Nos estudos de extensão até 144 semanas, 53,3% tiveram diarreia persistente ou recorrente apesar de interrupção, redução de dose ou antidiarreicos, e 43,3% suspenderam o fármaco por reações adversas (diarreia 25,8%, vómito 6,7%, crises 2,8%, perda de peso 2,2%, diminuição do apetite 2,2%) [37]. No rótulo norte-americano, a perda de peso superior a 7% ocorreu em 12% com trofinetida contra 4% com placebo, e o vómito associou-se a aspiração e pneumonia de aspiração [36]. Outras reações frequentes são diminuição do apetite, irritabilidade e crises epiléticas [37]. A gestão inclui suspender os laxantes antes de iniciar, vigiar a hidratação e o peso, não repetir a dose após vómito, e interromper, reduzir ou suspender perante diarreia grave, desidratação suspeita, vómito grave ou perda de peso significativa; o efeito da redução de dose na eficácia é incerto, e deve ponderar-se retomar a dose recomendada [36,37]. Foi publicado em 2026 um caso de síndrome de enterocolite induzida pela trofinetida numa criança [79], bem como um relato de redução de crises numa mulher adulta tratada [80].

7.3. Ganaxolona na perturbação por défice de CDKL5

A ganaxolona é um análogo metilado do neuroesteroide endógeno alopregnanolona que modula de forma alostérica positiva os recetores GABA-A num local de ligação distinto das benzodiazepinas e dos barbitúricos; o GeneReviews classifica-a como terapêutica dirigida da CDD, a primeira aprovada para as crises da CDD [3,34]. O ensaio de fase 3 Marigold (NCT03572933) incluiu 101 doentes dos 2 aos 19 anos (79,2% do sexo feminino), com pelo menos 16 crises motoras major por 28 dias e falência de pelo menos dois fármacos anticrises, aleatorizados para ganaxolona ou placebo em associação a até quatro fármacos (valproato, levetiracetam, clobazam e vigabatrina os mais frequentes), com 6 semanas de base e 17 semanas em dupla ocultação [33,34]. Na fase de manutenção de 13 semanas, a variação mediana da frequência das crises motoras major foi de −29,4% com ganaxolona contra −6,5% com placebo (p=0,0097), e a taxa de resposta (redução ≥50%) foi de 30,6% contra 12,0% [34]. A extensão aberta mostrou manutenção do efeito durante dois anos [81]. O GeneReviews caracteriza o efeito como redução modesta da carga de crises, com sonolência como principal efeito adverso [3].

Fontes: RCM europeu e rótulo FDA [34,82]. Os esquemas de titulação norte-americano e europeu diferem, devendo seguir-se o documento oficial do país de prescrição.

Efeitos adversos e gestão. As reações mais frequentes no ensaio foram sonolência (29,4%) e pirexia (23,5%), com sedação, fadiga e ataxia; a sonolência é dependente da dose e potenciada por depressores do sistema nervoso central e pelo álcool, podendo distribuir-se a dose diária de forma desigual para a controlar, desde que o total diário se mantenha [34]. Como para todos os fármacos anticrises, há advertência de comportamento e ideação suicidas, e a suspensão deve ser gradual para evitar aumento de crises e estado de mal [34,82]. Em fevereiro de 2025, o NICE (National Institute for Health and Care Excellence) não recomendou a ganaxolona no Serviço Nacional de Saúde inglês, por incerteza nas estimativas de custo-efetividade, mantendo o tratamento a quem já o fazia; a disponibilidade varia, por isso, entre jurisdições [83].

7.4. Tratamento sintomático por sistema

Quadro construído a partir dos capítulos GeneReviews, das recomendações de consenso e do Oxford Desk Reference [1–4,17,47,71]. Nenhum dos antidiscinéticos citados para a síndrome FOXG1 tem indicação aprovada para esta síndrome, pelo que o seu uso é off-label [4]. Os dispositivos de comunicação aumentativa e alternativa não prejudicam o desenvolvimento da fala [1]. O GeneReviews refere a risperidona «em dose baixa» sem especificar a posologia [1]; na falta de dose de diretriz, a posologia extrapola-se do rótulo de uma condição análoga. No rótulo norte-americano (irritabilidade associada à perturbação autística, 5–17 anos), a risperidona inicia-se com 0,25 mg/dia (< 20 kg) ou 0,5 mg/dia (≥ 20 kg), aumenta ao 4.º dia para 0,5 ou 1 mg/dia e depois a intervalos ≥ 2 semanas, com intervalo eficaz de 0,5–3 mg/dia, sem dose máxima definida na fonte para esta indicação e sem dados posológicos abaixo de 15 kg [84]; no RCM europeu (agressividade persistente na perturbação do comportamento, 5–18 anos, até 6 semanas), 0,5 mg/dia (≥ 50 kg) ou 0,25 mg/dia em solução oral (< 50 kg), com aumentos de 0,5 ou 0,25 mg/dia não mais do que em dias alternados e dose ótima habitual de 1 mg/dia ou de 0,5 mg/dia, respetivamente (até 1,5 mg/dia ou 0,75 mg/dia em alguns doentes; sem dose máxima definida na fonte) [85]. A melatonina de libertação prolongada (Slenyto®) toma-se 0,5–1 hora antes de deitar, com ou após alimentos: 2 mg, aumentando para 5 mg se a resposta for insuficiente, máximo 10 mg, com avaliação do efeito após pelo menos 3 meses e reavaliação pelo menos semestral [86]. Fora destas idades e indicações, o uso é fora das condições do rótulo.

Escoliose. As diretrizes de consenso de Downs e colaboradores (2009) orientam a vigilância clínica e radiográfica, o posicionamento e a cirurgia de artrodese vertebral na síndrome de Rett [55]. Num estudo brasileiro, os cuidadores de doentes com Rett submetidas a artrodese de coluna referiram satisfação com o resultado [18].

Epilepsia segundo os protocolos franceses. Nenhum dos quatro PNDS propõe um esquema antiepilético específico, e a escolha depende do tipo de crises descrito pela família, idealmente documentado por vídeo-EEG [12–15]. Na síndrome de Rett, como coexistem crises focais e generalizadas, recomendam-se fármacos de largo espetro, sobretudo valproato e lamotrigina, com eficácia descrita do topiramato e do levetiracetam nas formas mioclónicas; a farmacorresistência (para lá da segunda linha) atinge 16–19% das doentes epiléticas; o valproato agrava o risco de osteopenia, que não aumenta com lamotrigina, topiramato, vigabatrina ou carbamazepina; os fármacos GABAérgicos exigem prudência nas doentes com perturbação respiratória; a dieta cetogénica é considerada provavelmente benéfica, de preferência em doentes com gastrostomia, pela dificuldade de adesão; e a estimulação do nervo vago, em 10 doentes descritas, reduziu as crises em 50% em seis e em 25–30% em duas aos 12 meses, sem agravamento respiratório [12]. Na duplicação do MECP2, o valproato, a lamotrigina e a etossuximida são preferidos à carbamazepina e à oxcarbazepina, que podem aumentar certas crises; a farmacorresistência é elevada na adolescência; nas crises pluriquotidianas com quedas (atónicas ou espasmos), discutem-se caso a caso a estimulação do nervo vago, a calosotomia ou a dieta cetogénica, com capacete de proteção; e deve existir um protocolo de crise prolongada com benzodiazepina por via bucal ou retal, com vigilância de exantema sob lamotrigina [13]. Na CDD, um estudo descreveu benefício da vigabatrina em primeira linha nos espasmos, e os corticoides e a ACTH são discutidos pela eficácia baixa e pelos riscos neste contexto, sem prova de que a vigabatrina deva ser mantida se os espasmos persistirem na criança mais velha; os fármacos com maior redução de crises aos 3 meses foram felbamato, vigabatrina, clobazam, valproato, lamotrigina e zonisamida, e os de eficácia mais modesta levetiracetam, rufinamida, fenobarbital, corticoides e ACTH [14]. Numa série retrospetiva de 39 crianças com CDD, a taxa de resposta (redução ≥50% com pelo menos um fármaco) foi de 69% aos 3 meses, 45% aos 6 meses e 24% aos 12 meses, e só 5% estiveram sem crises mais de 3 anos; a dieta cetogénica reduziu as crises em 50–60% das crianças com mais de um ano, mas com escape aos 6 meses em 83% e a um ano em 92% e efeitos adversos em 30%; dos 38 doentes com estimulador do nervo vago num inquérito a 222 famílias, cerca de 70% referiram redução das crises; e, em dados não publicados da base internacional, 7 de 10 doentes melhoraram após calosotomia, dois sem crises há mais de 6 meses [14]. O protocolo recomenda que, se as crises persistirem para lá da segunda linha, a escolha passe para um neuropediatra epileptologista (ou epileptologista depois dos 12 anos) e que a politerapia só se mantenha com benefício significativo e duradouro [14]. Na síndrome FOXG1, perante farmacorresistência, o objetivo é a qualidade de vida e o impacto das crises, mais do que o seu número, privilegiando biterapias e evitando o sobretratamento; a dieta cetogénica e a estimulação do nervo vago não foram estudadas [15]. Em França, os doentes com CDD podiam integrar a experimentação nacional de canábis terapêutica conduzida pelos centros de referência de epilepsias raras [14].

Perturbações do movimento na síndrome FOXG1. O protocolo francês adota como modelo o tratamento da discinesia da paralisia cerebral, porque a distonia, a coreoatetose e a hipercinesia são, em regra, resistentes à maioria dos fármacos [15]. A experiência dos autores sugere maior benefício da tetrabenazina do que do tri-hexifenidilo nas hipercinesias invalidantes, sem eficácia comprovada; o tri-hexifenidilo reduz a distonia em algumas crianças, mas pode agravar a coreoatetose; a levodopa foi eficaz em alguns casos; o baclofeno é o mais usado mas pouco eficaz; as benzodiazepinas são limitadas pela sedação e pela hipersalivação; e, por analogia com a paralisia cerebral, podem propor-se carbamazepina ou amantadina; não há experiência relatada com toxina botulínica, baclofeno intratecal ou estimulação cerebral profunda [15].

Nutrição e refluxo. Os protocolos recomendam avaliação dietética da curva de crescimento, da oralidade e dos aportes ao diagnóstico e pelo menos uma vez por ano, com objetivo de IMC próximo do percentil 25 da população geral (que corresponde ao percentil 50 das curvas específicas da síndrome de Rett), dieta hipercalórica e enriquecida em cálcio se o crescimento abrandar, e texturas adaptadas (picada ou moída se a mastigação é fraca sem disfagia, triturada se há disfagia ou ausência de mastigação) [12,14,15]. Discute-se em reunião multidisciplinar a gastrostomia perante IMC abaixo do percentil 3 apesar da dieta hipercalórica, aspiração com pneumonias, refeições excessivamente longas (mais de 1 hora na CDD, mais de 45 minutos na síndrome FOXG1) ou, na síndrome FOXG1, refluxo grave; as dietas sem glúten ou sem lactose não melhoram o crescimento [12,14,15]. O protocolo da CDD adota os critérios de desnutrição da ESPGHAN para crianças com multideficiência (basta um: sinais físicos como escaras ou má circulação periférica, peso para a idade < −2 Z, prega tricipital ou perímetro braquial abaixo do percentil 10, perda de peso ou curva ponderal plana) e a estimativa da estatura pelo comprimento calcanhar-joelho [14]. No refluxo, trata-se desde os primeiros sinais diretos (regurgitações, vómitos, caretas durante a refeição) ou indiretos (bruxismo, choro ou desconforto noturno, perturbação do sono), com inibidor da bomba de protões em primeira linha, associação de um anti-H2 se falhar e, no refluxo grave resistente, betanecol (farmácia hospitalar) com introdução progressiva, se não houver epilepsia nem asma instáveis; se a terapêutica falhar, endoscopia e eventual cirurgia antirrefluxo [12,15]. O protocolo da CDD recomenda confirmar o refluxo por pH-metria antes do inibidor da bomba de protões e admite o betanecol se as crises estiverem razoavelmente controladas [14]. O anti-H2 nomeado em 2017 e 2018, a ranitidina, foi suspenso na União Europeia em 2020 [88]. Na obstipação, os protocolos recomendam laxantes, hidratação, fibras e combate à imobilidade, e a educação dos cuidadores para os sinais de oclusão [13,14].

Respiratório e infeções. A prevenção assenta no combate às aspirações alimentares e ao refluxo, na vacinação contra a gripe sazonal e o pneumococo e, para a sialorreia, no posicionamento da cabeça, no adesivo de escopolamina e na toxina botulínica nas glândulas salivares [12,14,15]. Nas crianças com congestão grave ou pneumonias de aspiração, recomenda-se suspender a alimentação oral, colocar gastrostomia e usar aspirador de secreções, com cinesiterapia respiratória intensificada, decúbito ventral para drenagem noturna e, em alguns casos, dispositivos de assistência à tosse ou de percussão intrapulmonar ensinados aos pais; nenhum fármaco demonstrou eficácia, mas foram propostos anticolinérgicos inalados e broncodilatadores (e corticoides inalados, na CDD) na hiper-reatividade brônquica; os mucolíticos estão contraindicados; nas infeções recorrentes pode discutir-se antibioterapia oral contínua ou inalada, por exemplo alternada (amoxicilina, amoxicilina-ácido clavulânico, sulfametoxazol-trimetoprim ou macrólidos); a ventilação não invasiva noturna e a oxigenoterapia decidem-se caso a caso em reunião multidisciplinar; e infeções respiratórias repetidas devem fazer pensar em compressão traqueobrônquica pela escoliose [12,14,15]. Na duplicação do MECP2, recomenda-se antibioterapia precoce perante infeção respiratória, que pode agravar-se rapidamente; nas pneumonias de repetição, discutir profilaxia antibiótica alternada, aspirador de secreções, cinesiterapia e ventilação não invasiva; nas infeções graves e recorrentes com défice imunitário significativo, avaliação por imunologista de um centro de défices imunitários hereditários (CEREDIH), cujas recomendações orientam o uso de vacinas vivas atenuadas, mantendo as restantes vacinas segundo o calendário; e, perante apneias obstrutivas, polissonografia, eventual adenoamigdalectomia e ventilação não invasiva [13]. O mesmo protocolo inclui o seguimento da hipertensão pulmonar por cardiologia ou pneumologia (centros de referência de hipertensão pulmonar), a correção do estrabismo e da hipermetropia, o seguimento dentário da persistência da dentição decídua, o tratamento da espasticidade (baclofeno ou toxina botulínica, prescritos por medicina física e de reabilitação), a pesquisa de défice de hormona de crescimento na baixa estatura marcada, o parecer endocrinológico no micropénis, na criptorquidia e na puberdade precoce, e a cirurgia da hérnia inguinal e da criptorquidia [13].

Ortopedia, cirurgia e anestesia. O protocolo da síndrome de Rett indica cirurgia da escoliose com ângulo de Cobb de 40–50°, organizada por equipas de anestesia, dor, epilepsia e mobilização precoce, com abordagem prévia do estado nutricional e ósseo; antes do pico pubertário, colete ou hastes subcutâneas provisórias para preservar o crescimento vertebral, e, com maturidade óssea suficiente, artrodese definitiva [12]. Os protocolos da CDD e da síndrome FOXG1 indicam a cirurgia quando a deformação progride apesar do tratamento ortopédico ou este é mal tolerado, e preferem, antes da puberdade, instrumentação sem enxerto com hastes extensíveis magnéticas ou mecânicas para reduzir o número de intervenções; na síndrome FOXG1, a prevenção da luxação da anca inclui posicionamento em abdução de cerca de 20° bilateral e cinesiterapia, e a subluxação pode exigir cirurgia de partes moles ou óssea [14,15]. As ortóteses mais usadas são o colete-assento, as ortóteses antiequino, os coletes para a escoliose, as ortóteses de cotovelo e de extensão noturna dos joelhos, o verticalizador e o colchão moldado, revistos para detetar escaras e ajustados ao crescimento [12,15]. Toda a cirurgia deve decorrer em meio hospitalar articulado com o centro de referência: o risco anestésico é maior pelas complicações respiratórias (apneia ou hipoventilação pós-anestésica), o limiar de dor elevado pode atrasar o reconhecimento de complicações pós-operatórias, a cicatrização pode atrasar-se ou infetar-se por estereotipias, movimentos anómalos e desnutrição, e a cirurgia da escoliose e da anca e a gastrostomia percutânea devem ser feitas por equipas treinadas na multideficiência [12,14,15].

Sono, comportamento, dor e saúde oral. Perante uma alteração do comportamento, procura-se primeiro uma dor e a sua causa (dentária, óssea, digestiva) ou uma mudança do ambiente; a abordagem é multidisciplinar, com terapia comportamental, psicotrópicos na agitação grave ou ansiedade e técnicas de relaxamento em ambiente multissensorial (Snoezelen) [12,14,15]. No sono, a avaliação faz-se por agenda de sono, actimetria e, se necessário, polissonografia; a melatonina e os neurolépticos são frequentemente usados, e o protocolo da síndrome FOXG1 acrescenta as regras de higiene do sono, a luminoterapia nas perturbações do ritmo sono-vigília e o risco de discinesia tardia com neurolépticos; nas apneias centrais ou obstrutivas e na hipoventilação, discute-se oxigénio ou ventilação não invasiva [12,15]. Os cuidados dentários podem ser feitos sob mistura equimolar de protóxido de azoto e oxigénio (ou anestesia geral, na síndrome FOXG1) em estruturas adaptadas [12,15]. Entre as intervenções não farmacológicas incluem-se a intervenção precoce e a educação especial, a cinesiterapia ativa e passiva, a psicomotricidade, a musicoterapia, a hidroterapia, a equitação terapêutica, a terapia da fala para a oralidade e a comunicação não verbal, o apoio psicológico aos pais e irmãos e, para alguns sintomas funcionais, a osteopatia [12,15]. Na duplicação do MECP2, a comunicação aumentativa e alternativa (pictogramas, sinais, Makaton, PECS) deve começar o mais cedo possível, e a reabilitação deve manter-se e intensificar-se depois de uma fase de regressão, com possível recuperação funcional parcial [13].

7.5. Agentes e circunstâncias a evitar

Como as pessoas com perturbações MECP2 têm risco aumentado de arritmias potencialmente fatais associadas ao QT longo, devem evitar-se fármacos que prolongam o intervalo QT: procinéticos (cisaprida), antipsicóticos (tioridazina), antidepressivos tricíclicos (imipramina), antiarrítmicos (quinidina, sotalol, amiodarona), anestésicos (tiopental, succinilcolina) e anti-infeciosos (eritromicina, cetoconazol); a lista completa e atualizada consta do CredibleMeds® [1]. Na CDD, a combinação de fármacos sedativos deve ser ponderada contra o efeito na participação em educação e terapias, no sono e na qualidade de vida [3].

O protocolo francês da síndrome de Rett acrescenta à lista de fármacos a evitar por prolongamento do QT alguns antieméticos (droperidol, domperidona) e recomenda que a lista seja adaptada a cada doente com o cardiologista; fora do QT longo, não há contraindicações medicamentosas próprias, mas a vulnerabilidade destas doentes justifica ponderar o benefício e o risco de cada prescrição e ter prudência particular com os depressores respiratórios (benzodiazepinas, opioides e derivados), recomendação repetida nos protocolos da CDD e da síndrome FOXG1, este último incluindo certos antiepiléticos [12,14,15]. Os mucolíticos estão contraindicados na congestão brônquica destas crianças [12,14,15]. Na duplicação do MECP2, a carbamazepina e a oxcarbazepina podem agravar algumas crises, e as vacinas vivas atenuadas seguem as recomendações para défice imunitário quando este existe [13].

7.6. Vigilância

Fontes: GeneReviews [1–4]. PHDA: perturbação de hiperatividade e défice de atenção. Os intervalos de seguimento dos protocolos franceses, com as respetivas fontes, constam do quadro de vigilância da secção 11.

7.7. Terapias em investigação

Terapia génica na síndrome de Rett. A reversibilidade do fenótipo em modelos murinos fundamenta a reposição génica, mas a sensibilidade da MeCP2 à dosagem obriga a controlar a expressão do transgene, porque o excesso reproduz a síndrome de duplicação [2,24]. O TSHA-102 (Taysha Gene Therapies) é um vetor AAV9 autocomplementar não replicativo que codifica um miniMECP2, administrado numa dose única intratecal; o estudo REVEAL de fases 1/2/3 (NCT05606614, raparigas e mulheres dos 6 aos 21 anos, 17 incluídas) e os estudos pediátricos NCT06152237 e NCT07480564 (2 a <4 anos) estão ativos sem recrutamento, com conclusão prevista em 2031 [38]. Segundo comunicados do promotor de junho e agosto de 2026 (resultados preliminares, não revistos por pares), a administração no ensaio REVEAL pivotal ficou completa com 17 participantes no estádio de plateau do desenvolvimento, num desenho de braço único e aberto; na parte A dos estudos de fases 1/2, as 12 participantes (6–21 anos) teriam adquirido ou recuperado pelo menos um marco do desenvolvimento aos 12 meses, sem acontecimentos adversos graves relacionados com o tratamento de intensidade grave nem toxicidades limitantes da dose em 33 doentes tratados nos três estudos até agosto de 2026; os resultados da análise intercalar aos 6 meses e a resposta da FDA sobre o percurso para um pedido de autorização (BLA) são esperados no primeiro semestre de 2027 [89]. O NGN-401 (Neurogene) é um vetor AAV9 recombinante não replicativo com o transgene MECP2 humano completo, em estudo registado como de fase 3 (NCT05898620) em raparigas com síndrome de Rett típica a partir dos 3 anos, com 33 participantes estimadas [39]. Em agosto de 2026, o promotor comunicou que as 10 participantes do estudo de fases 1/2 tratadas com a dose de 1E15 vg melhoraram na CGI-I e ganharam pelo menos um marco do desenvolvimento (média de 4,7) até 30 meses de seguimento, com boa tolerância em 35 doentes; os resultados principais do ensaio de registo Embolden são esperados no segundo semestre de 2027 [90]. Trata-se de dados abertos, sem grupo de controlo, divulgados por comunicado e ainda não publicados em revista com revisão por pares, num desfecho compósito definido pelo promotor; não permitem comparação com a trofinetida nem entre as duas terapias génicas. Nenhuma terapia génica está aprovada para a síndrome de Rett [36,37].

Outros fármacos em ensaio na síndrome de Rett. A fenfluramina está a ser testada num ensaio de fase 3 promovido pela UCB (NCT07503444; 5 a 35 anos; 200 participantes previstos; recrutamento iniciado em julho de 2026), com desfechos coprimários RSBQ e impressão clínica global de mudança às 14 semanas, e o NA-921 (Biomed Industries) num ensaio de fase 3 (NCT06840496; raparigas e mulheres de 5 a 20 anos; 210 participantes previstos) com os mesmos desfechos do ensaio LAVENDER às 12 semanas [91]. A fenfluramina está autorizada apenas para as crises das síndromes de Dravet e de Lennox-Gastaut, pelo que o seu uso na síndrome de Rett ou na CDD fora de ensaio é fora de indicação [92]. Ensaios controlados anteriores com mecasermina (fator de crescimento semelhante à insulina 1 recombinante) e com cetamina oral não mostraram benefício (secção 7.8) [93,94].

Duplicação do MECP2. Em ratinhos com duplicação, oligonucleótidos antisense que normalizam os níveis de MeCP2 reverteram o fenótipo comportamental e eletroencefalográfico [95]. O oligonucleótido antisense ION440 (Ionis), administrado por injeção intratecal em bólus, está em ensaio de fases 1/2 com controlo por procedimento simulado (ATTUNE, NCT06430385; 2 a 65 anos; 48 participantes estimados; em recrutamento) [40]. O GeneReviews de 2020 não registava ensaios para esta síndrome [2].

CDD. Foram estudados o soticlestat (TAK-935; NCT03694275), o atalureno para variantes nonsense (NCT02758626), a fenfluramina (NCT03861871 e o estudo de fase 3 NCT05064878, com 87 participantes, ativo sem recrutamento), o canabidiol, a dieta cetogénica, a estimulação do nervo vago e o bexicaserin (LP352) em DEE; foram propostas terapias de reposição proteica e génica [3,96]. Um ensaio de fase 3 de ganaxolona entre os 6 meses e os 2 anos (NCT05249556), hoje promovido pela Immedica, está registado com 20 participantes previstos e início estimado em março de 2027 [91,96]; a conclusão primária do estudo de fase 3 da fenfluramina na CDD está prevista para novembro de 2027 [91]. Nenhum destes fármacos tem indicação aprovada para a CDD; as aprovações da fenfluramina referem-se a outras síndromes epiléticas [3].

Síndrome FOXG1. Está em curso um ensaio de fases 1/2 da terapia génica FRF-001, um vetor AAV9 administrado por injeção intracerebroventricular, promovido pela FOXG1 Research Foundation (NCT07293546; 2 a 20 anos; 12 participantes estimados; inclusão por convite iniciada em julho de 2026) [91,97].

7.8. Ensaios pivotais e ensaios negativos

Estes ensaios não permitem hierarquizar intervenções entre si. A trofinetida e a ganaxolona foram estudadas em doenças, populações e desfechos diferentes (comportamento avaliado pelo cuidador e impressão clínica global, num caso; frequência de crises, no outro), e os seus efeitos são modestos: no LAVENDER, a diferença na RSBQ (escala de 0 a 90) foi de cerca de 3 pontos, com d de Cohen de 0,37, e, na CGI-I, as médias de ambos os grupos (3,5 e 3,8) situaram-se entre «ligeiramente melhor» e «sem alteração» [35]. No Marigold, a variação mediana de cerca de −31% é uma mediana de variações individuais, não a redução esperada em cada doente, e cerca de 31% dos doentes tratados (contra 12% com placebo) atingiram redução de pelo menos 50%; o valor de −29,4% versus −6,5% que consta do RCM europeu refere-se à fase de manutenção de 13 semanas e não ao desfecho primário publicado [33,34]. Os ensaios negativos com mecasermina e cetamina, a inexistência de ensaio controlado abaixo dos 5 anos (a indicação norte-americana dos 2 aos 4 anos assenta em extrapolação e num estudo aberto) e a ausência de grupo de controlo nos estudos de terapia génica — cujos desfechos de «marcos ganhos» são suscetíveis ao efeito de expectativa e à variabilidade da história natural — devem ser tidos em conta antes de extrapolar [36,93,94]. Uma comparação indireta entre ensaios, ou entre os comunicados das duas terapias génicas, não é válida.

7.9. Situação regulamentar comparada e hierarquia da evidência

Na hierarquia da evidência, distinguem-se a publicação revista por pares (LAVENDER, Marigold, ensaios negativos de mecasermina e cetamina), o comunicado do promotor ou resultado preliminar (dados das terapias génicas TSHA-102 e NGN-401), o parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) — o da trofinetida foi adotado a 25/06/2026 e não constituía, por si, autorização — e a decisão da Comissão Europeia ou da FDA. Uma autorização não garante comercialização, preço, comparticipação nem acesso em cada país: o NICE não recomendou a ganaxolona para uso no Serviço Nacional de Saúde inglês, e a data de comercialização e a comparticipação da trofinetida e da ganaxolona em Portugal (INFARMED) ou o seu registo no Brasil (ANVISA) não foram verificados nas fontes consultadas [37,83].

Fontes: Drugs@FDA, rótulos norte-americanos e RCM e ficheiro de dados de medicamentos da EMA, consultados em outubro de 2026.

Quanto à proteção por patente nos EUA, a Neuren, licenciante da trofinetida, comunicou à bolsa australiana (ASX) a 29/09/2026 que a sua parceira Acadia Pharmaceuticals anunciara a emissão, pelo United States Patent and Trademark Office, de uma Notice of Allowance para o pedido de patente n.º 17/590,496 («Methods and Compositions for Treatment of Rett Syndrome»), que cobre o regime posológico da trofinetida por escalões de peso na síndrome de Rett [101]. Trata-se de uma decisão de admissibilidade e não da patente já emitida: segundo o comunicado, a patente deverá ser emitida após os trâmites administrativos habituais e, incluindo seis meses de exclusividade pediátrica, deverá proteger a trofinetida nos EUA até 28/03/2041, quase cinco anos além da patente de método de uso na síndrome de Rett, que expira em julho de 2036 [101]. Estes dados provêm de comunicado da empresa e não alteram a indicação nem o acesso ao medicamento.

O uso fora de indicação depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição, e distingue-se da extrapolação de evidência. A trofinetida numa criança de 3 anos é uso rotulado nos EUA e fora de indicação na UE, ao passo que a sua utilização num rapaz com síndrome de Rett por mosaicismo ou num doente com Rett atípica está dentro da letra do rótulo norte-americano (que não restringe o genótipo) mas assenta em extrapolação, porque estas populações não foram estudadas [35,36]. Nas crises da duplicação do MECP2, da síndrome FOXG1 ou da síndrome de Rett, a ganaxolona é fora de indicação, e os fármacos anticrises e antidiscinéticos usados nestas entidades são escolhidos por extrapolação de outras epilepsias e perturbações do movimento, sem ensaios específicos [1, 2, 4].

7.10. Divergências entre os protocolos franceses e as outras fontes

As divergências de frequência refletem sobretudo séries pequenas, recrutadas em centros e de épocas diferentes, e não diferenças de população.

7.11. Educação terapêutica e situações de urgência

Os protocolos franceses tratam a educação terapêutica como parte dos cuidados, organizada por um coordenador associado à consulta de neuropediatria (consulta «a duas vozes»), com diagnóstico educativo, entrevistas individuais e seguimento por telefone ou correio eletrónico [12,14,15]. Os objetivos são compreender a doença e os tratamentos, saber agir no quotidiano, evitar complicações e dominar os gestos técnicos (aspiração de secreções, manobras de desobstrução, alimentação, posicionamento e gestão dos movimentos anómalos); as sessões propostas abrangem a alimentação e as perturbações digestivas, a obstipação, as perturbações respiratórias, os movimentos anómalos, os fenómenos paroxísticos e as crises, os cuidados diários, a adaptação do ambiente e a transição para a idade adulta [12,14]. O protocolo da duplicação do MECP2 especifica os conteúdos para os cuidadores: reconhecer a crise (perda de consciência, queda da cabeça, ausência, movimentos ou comportamentos invulgares), colocar a criança em posição lateral de segurança, administrar a benzodiazepina de urgência se a crise durar mais de 5 minutos e chamar o serviço de emergência médica se persistir, segundo um protocolo de urgência personalizado que pode ser transmitido ao serviço de emergência como ficha de «doente com particularidades»; proteger contra quedas; perante febre superior a 39 °C, aplicar medidas antipiréticas e procurar observação se persistir mais de 48 horas ou se se acompanhar de tosse, dispneia ou sinais de dor (agitação, retraimento); reconhecer os sinais de oclusão intestinal; e saber usar e adaptar a gastrostomia, a pressão positiva contínua, o aspirador de secreções e a ventilação não invasiva [13]. Os protocolos recomendam ainda antecipar as situações de urgência e de descompensação (crises graves ou prolongadas, febre ou sépsis, dor, choque, agitação e, na síndrome FOXG1, agravamento dos movimentos anómalos em estado distónico ou discinético) com um plano de cuidados discutido em equipa e com a família [12,14,15]. Não existe cartão de urgência específico nestes protocolos.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Perturbações MECP2 (variantes pontuais e deleções)

A hereditariedade é ligada ao X; mais de 99% (cerca de 99,5%) dos casos são simplex, por variante de novo ou por mosaicismo germinativo parental [1]. Mais de 99% das variantes surgem de novo, habitualmente no cromossoma paterno, o que explica a predominância de raparigas afetadas; a fonte brasileira refere que os raros casos familiares podem ser herdados do pai, por mosaicismo germinativo [17,18]. Recomenda-se testar ambos os pais de uma rapariga afetada e a mãe de um rapaz afetado (o pai de um rapaz afetado não é portador e não precisa de ser estudado) [1]. A mãe heterozigótica pode ser assintomática ou ligeiramente afetada por inativação favorável do X; nesse caso, o risco de transmissão é de 50% em cada gravidez: as filhas que herdam a variante têm risco elevado de doença, com gravidade modulada pela inativação do X, e os filhos podem ter encefalopatia neonatal grave ou, se sobreviverem ao primeiro ano, deficiência intelectual grave [1]. Quando a variante não é detetada em leucócitos parentais, o risco de recorrência é baixo mas superior ao da população: foi descrito mosaicismo germinativo materno em uma de nove gravidezes e mosaicismo germinativo paterno em cinco pais de raparigas afetadas em 21 famílias [1]. Por isso, deve oferecer-se diagnóstico pré-natal ao casal que teve um filho afetado mesmo que nenhum dos pais seja portador em sangue [1]. O Oxford Desk Reference sublinha que, sendo os casos familiares raros, o risco de recorrência deve ser ponderado contra o risco do procedimento invasivo, embora muitos casais desejem testar uma gravidez seguinte para tranquilização [17].

Uma vez identificada a variante, deve oferecer-se teste a todas as familiares do sexo feminino em primeiro grau, independentemente do estado clínico, porque irmãs aparentemente saudáveis podem ser portadoras com inativação enviesada e transmitir a variante [1,17]. As mulheres gravemente afetadas não se reproduzem; mulheres ligeiramente afetadas já tiveram filhos (risco de 50%); os homens afetados não se reproduzem [1]. O fenótipo de uma feta feminina com variante MECP2 é imprevisível, entre aparentemente normal e gravemente afetado [1]. Recomenda-se aconselhamento pré-concecional, consideração do diagnóstico genético pré-implantação e conservação de ADN dos probandos sem diagnóstico molecular [1].

O protocolo francês de 2017, que trata em conjunto as variantes do MECP2, do CDKL5 e do FOXG1, estima em cerca de 1% o risco de recorrência para os pais de uma criança com variante de novo, por possível mosaicismo germinativo, e considera esse risco muito baixo quando se confirma a ausência da variante nos dois progenitores [12]. A consulta de genética é indispensável, sem ter de coincidir com o anúncio do diagnóstico, mas torna-se urgente se houver gravidez em curso; as amostras de sangue dos pais devem chegar ao laboratório que fez o diagnóstico antes da consulta; e o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese pode propor-se à mãe e, eventualmente, a uma nova companheira do pai [12]. Nas encefalopatias por MECP2 e CDKL5, o protocolo recomenda pesquisar a variante familiar nas irmãs assintomáticas, que excecionalmente podem ser heterozigotas com inativação enviesada do X [12].

8.2. Síndrome de duplicação do MECP2

Ao contrário das variantes pontuais, a maioria dos rapazes com duplicação intersticial herda-a de mãe heterozigótica, geralmente assintomática por enviesamento extremo ou completo da inativação do X; foram descritas, contudo, duplicações de novo [2,10]. O Smith's indica que a maioria dos casos por translocação desequilibrada são de novo, mas que os cariótipos parentais e a FISH devem excluir rearranjos predisponentes [47]. A avaliação da mãe inclui o teste da duplicação e o cariótipo para pesquisar uma translocação equilibrada envolvendo Xq28 [2]. Se a mãe é portadora de duplicação intersticial, o risco é de 50% por gravidez: os rapazes que a herdam são afetados (risco de 50% para a descendência masculina) e as raparigas são habitualmente assintomáticas, embora raramente tenham desde sintomas neuropsiquiátricos e DI ligeira até um fenótipo semelhante ao masculino, não previsível pela inativação do X no sangue [2,47]. Se a mãe tem translocação equilibrada, o risco depende do rearranjo específico [2]. Uma mãe com dois filhos afetados sem duplicação detetável tem provavelmente mosaicismo germinativo; num caso simplex com teste materno negativo, o risco é baixo mas superior ao da população [2]. As tias maternas e a sua descendência podem estar em risco [2]. A análise da inativação do X em amniócitos não é informativa, porque o padrão não corresponde necessariamente ao do cérebro fetal [2]. Nenhum homem afetado se reproduziu [2].

O protocolo francês de 2019 descreve o circuito de diagnóstico pré-natal para a mãe portadora: determinação do sexo fetal em sangue materno por volta das 10 semanas de amenorreia, após datação ecográfica, e, se o feto for masculino, biópsia do trofoblasto por volta das 12 semanas com pesquisa dirigida da duplicação por FISH, PCR quantitativa ou MLPA [13]. Para o feto feminino de mãe portadora não há recomendação, porque não se estabeleceu correlação entre a inativação do X, a dimensão da duplicação e a gravidade nas raras raparigas sintomáticas, e os pedidos decidem-se caso a caso num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal; o diagnóstico genético pré-implantação pode ser tecnicamente difícil consoante a dimensão da duplicação e deve ser discutido previamente com um centro de diagnóstico pré-implantação [13]. Quando a mãe não é portadora, o risco teórico de recorrência é de cerca de 1%, por mosaicismo germinativo, o que pode justificar diagnóstico pré-natal [13]. Em França, a mãe portadora é informada da necessidade de transmitir a informação às familiares em risco, diretamente ou autorizando o médico a fazê-lo (Decreto n.º 2013-527), e recomenda-se uma segunda consulta, após o anúncio, dedicada ao aconselhamento do casal e da linha materna [13].

8.3. Perturbação por défice de CDKL5

Cerca de 99% dos casos são simplex, por variante de novo germinativa ou, raramente, pós-zigótica; raramente a variante é herdada de mãe heterozigótica ou em mosaico, com inativação favorável do X, e uma inativação não enviesada no sangue não exclui enviesamento no cérebro [3]. Recomenda-se testar a mãe; o pai não precisa de ser testado [3]. Se a mãe é portadora, o risco é de 50%: filhas heterozigóticas com risco elevado de doença e filhos hemizigóticos quase sempre gravemente afetados [3]. Foi descrito mosaicismo germinativo materno presumido em famílias com recorrência em irmãos, pelo que se oferece diagnóstico pré-natal mesmo com teste materno negativo; o Oxford Desk Reference refere um caso de mosaicismo gonadal [3,17]. As pessoas afetadas não se reproduzem [3]. O protocolo francês de 2021 considera o aconselhamento tranquilizador quando o fenótipo e o genótipo são coerentes, recomenda confirmar que a variante é de novo (pode existir mosaicismo somático materno), lembra que o risco não é nulo por mosaicismo germinativo e admite o diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte; nos rapazes afetados, a variante está frequentemente em mosaico somático, e a hipótese de letalidade masculina precoce que explicaria o predomínio feminino não se confirmou [14].

8.4. Síndrome FOXG1

A herança é autossómica dominante, quase sempre de novo; raramente a variante é herdada de um progenitor não afetado em mosaico, e foi descrita recorrência em irmãos em duas famílias por mosaicismo parental presumido [4]. Recomenda-se testar ambos os pais; se a variante não é detetada, o risco de recorrência é ligeiramente superior ao da população por possível mosaicismo germinativo, e pode considerar-se diagnóstico pré-natal ou genético pré-implantação [4]. Não há relatos de reprodução de pessoas afetadas, mas cada filho teria risco de 50%; a penetrância é considerada completa [4]. O protocolo francês de 2018 indica que os irmãos, tios e restantes familiares do doente não têm risco acrescido, que o risco dos pais é maior quando há mosaicismo somático confirmado num deles ou um rearranjo cromossómico complexo parental, e que o aconselhamento é semelhante na deleção e na duplicação 14q12, salvo se um progenitor for portador de um rearranjo que favoreça o desequilíbrio, caso em que o risco depende do tipo de rearranjo [15].

8.5. Métodos de diagnóstico pré-natal

Identificada a alteração familiar, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação; nas doenças dominantes de novo, o diagnóstico pré-natal não invasivo pode ser adequado em alguns serviços [1–4,62]. Diferentes perspetivas entre profissionais e famílias sobre o uso do diagnóstico pré-natal devem ser discutidas [2,3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A prevalência mundial da síndrome de Rett é de 1:10.000 a 1:23.000 nascimentos femininos [1]. A meta-análise de Petriti e colaboradores (10 estudos, 9,57 milhões de mulheres, 673 casos, estudos de 2000 a 2021 pesquisados também na LILACS) estimou uma prevalência agregada de 7,1 por 100.000 mulheres (IC 95% 4,8–10,5), compatível com 5 a 10 por 100.000 [9]. O Oxford Desk Reference refere 1/12.000 nascimentos femininos para a forma clássica, e a fonte brasileira 0,88 por 10.000 raparigas [17,18]. As incidências disponíveis são de 0,43–0,71 por 10.000 mulheres em França, 0,586 por 10.000 na Sérvia e 1,09 por 10.000 na Austrália [1]. A síndrome de Rett ocorre em todas as populações e não tem efeito fundador conhecido, o que é coerente com a origem de novo em hotspots CpG [1,22].

Para a síndrome de duplicação do MECP2, a prevalência à nascença na Austrália é de 0,65 por 100.000 nados-vivos e de 1 por 100.000 rapazes, com idade mediana ao diagnóstico de 23,5 meses (do nascimento aos 13 anos); estudos de microarray sugerem cerca de 1% dos rapazes com DI moderada a grave, enquanto o Oxford Desk Reference estima ~2% dos rapazes com DI grave [2,10,45]. Foi descrita uma série chinesa de 16 doentes de 16 famílias [47]. Para a CDD, a incidência de 2,36 por 100.000 nados-vivos (IC 95% 0,805–5,59) deriva de quatro casos em 333 crianças escocesas com epilepsia estudadas por painel durante três anos; a prevalência na população geral é desconhecida e o Orphanet regista prevalência à nascença de 1–9/100.000 na Europa [3,7,11]. Para a síndrome FOXG1 não há dados de prevalência; a International FOXG1 Foundation estima cerca de 1.000 pessoas diagnosticadas no mundo, e o Orphanet regista prevalência inferior a 1/1.000.000 para a forma por microdeleção 14q12 [4,8].

Os protocolos franceses acrescentam estimativas próprias, todas derivadas da literatura e não de registos nacionais: prevalência da síndrome de Rett de 1/10.000 a 1/22.000 nascimentos femininos consoante a região, com a síndrome de Rett como principal causa de deficiência intelectual no sexo feminino depois da trissomia 21; prevalência da Rett atípica de cerca de 1/45.000, admitindo que 32% dos casos são atípicos; incidência da CDD entre 1/40.000 e 1/60.000, uma das causas genéticas mais frequentes de encefalopatia de desenvolvimento e epilética; duplicação do MECP2 em cerca de 1% da DI ligada ao X, com incidência desconhecida; e incidência desconhecida da síndrome FOXG1, que afeta ambos os sexos em todas as regiões, com menos de cinco adultos recenseados em França [12–15]. A estimativa francesa de incidência da CDD (1,7–2,5 por 100.000) é compatível com a incidência escocesa de 2,36 por 100.000, obtida numa coorte populacional pequena e com intervalo de confiança largo [11,14].

Lacunas regionais. Nas fontes consultadas não foram encontrados estudos populacionais de prevalência ou incidência da síndrome de Rett, da duplicação do MECP2, da CDD ou da síndrome FOXG1 em Portugal, no Brasil, nos restantes países da América Latina, em África ou no Médio Oriente; os dados brasileiros disponíveis são casuísticas clínicas e moleculares, como a de 105 doentes com 64,1% de variantes pontuais [43]. A meta-análise mundial incluiu bases latino-americanas, mas os seus estudos elegíveis não permitem estimativas por região [9]; as casuísticas medem a distribuição de variantes numa população referenciada e não a prevalência, e a ausência de estudos nas fontes consultadas não demonstra que não existam. Também não há estimativas de prevalência para a PPM-X ou para a encefalopatia neonatal por MECP2.

Populações especiais. No sexo masculino, a síndrome de Rett clássica surge sobretudo com cariótipo 47,XXY ou mosaicismo somático [1,46]. A CDD, embora predominante no sexo feminino, afeta ambos os sexos com gravidade comparável, e o reconhecimento de rapazes com CDD exige não a considerar uma «doença de raparigas» [3]. É provável que adultos com síndrome FOXG1 e duplicação do MECP2 estejam sub-reconhecidos por nunca terem feito testes genómicos [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Rapariga com síndrome de Rett clássica (caso composto, para ensino)

Uma rapariga de 26 meses, segunda filha de pais não consanguíneos, é referenciada por perda de palavras. A gravidez e o parto decorreram sem intercorrências e o perímetro cefálico ao nascer estava no percentil 50. Sentou-se aos 7 meses, gatinhou aos 10 e disse as primeiras palavras aos 12 meses. A partir dos 15 meses os pais notaram menor interesse pelos brinquedos e, entre os 18 e os 22 meses, deixou de usar as palavras, deixou de agarrar a colher e passou a esfregar as mãos na linha média e a levá-las à boca durante a vigília. Teve um período de irritabilidade, choro inconsolável e isolamento social. No exame, o perímetro cefálico caiu para o percentil 3, observaram-se estereotipias de torcer as mãos, episódios de hiperventilação seguidos de apneia, bruxismo, marcha de base alargada dispráxica, mãos e pés frios e contacto visual intenso. A RM cerebral e o rastreio metabólico foram normais; o EEG mostrou atividade epileptiforme no sono. Cumprindo o critério de regressão, os quatro critérios principais e os critérios de exclusão, foi diagnosticada clinicamente síndrome de Rett típica [30]. A sequenciação do MECP2 identificou a variante heterozigótica c.502C>T, p.(Arg168Ter), ausente em ambos os pais. O eletrocardiograma mostrou QTc no limite superior do normal, pelo que se entregou à família a lista de fármacos a evitar [1]. Iniciou fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala com comunicação por seguimento ocular, vigilância nutricional e de escoliose. Aos 6 anos, já na fase de estabilização, foi discutido o tratamento com trofinetida, ponderando o benefício modesto na escala RSBQ e a diarreia em cerca de 80% dos doentes, com suspensão prévia dos laxantes e vigilância do peso [35,37]. No aconselhamento, explicou-se que a variante é de novo mas que o mosaicismo germinativo justifica a oferta de diagnóstico pré-natal numa gravidez futura e o teste da irmã mais velha [1,17]. Este caso composto reproduz a sequência descrita na série fundadora de Hagberg e colaboradores (35 raparigas com desenvolvimento normal até aos 7–18 meses, estagnação e deterioração rápida) [20].

10.2. Caso publicado: fenótipo Rett num rapaz 47,XXY

Schwartzman e colaboradores descreveram em 1998, em São Paulo, um rapaz nascido de termo, quarto filho de pais saudáveis e não consanguíneos, com perímetro cefálico ao nascer de 32 cm (percentil 2,5) [46]. Segundo a mãe, o desenvolvimento foi normal até aos 8 meses — sentava-se sem apoio, pegava em objetos e alimentos e dizia «mamãe» —, mas por volta dos 11 meses deixou de pegar em objetos, deixou de comunicar e isolou-se, e antes do primeiro ano surgiram estereotipias manuais; tinha também bruxismo e obstipação [46]. Na primeira observação, aos 2 anos e 4 meses, havia atraso global grave, hipotonia ligeira, estereotipias com as mãos juntas levadas à boca, apraxia manual, ausência de palavras, ataxia axial com base alargada e episódios curtos de apneia; o perímetro cefálico era de 45 cm (abaixo do percentil 2,5) [46]. Aos 3 anos e 1 mês o quadro mantinha-se, com apneias mais frequentes e prolongadas, marcha apenas com apoio e alguma melhoria da interação [46]. O cariótipo mostrou 47,XXY, a pesquisa de X frágil foi negativa e as serologias infeciosas, o líquido cefalorraquidiano, o EEG, a RM cerebral e a biópsia retal foram normais [46]. A Figura 1 do artigo mostra a criança com as estereotipias manuais e a Figura 2 o cariótipo, ambas acessíveis na versão em linha (https://doi.org/10.1590/s0004-282x1998000500020) [46]. Depois da identificação do gene, o mesmo grupo demonstrou neste doente a variante MECP2 c.423C>G, p.(Tyr141Ter), na numeração histórica da isoforma e2, ausente nos pais e na irmã — NM_001110792.2:c.459C>G, p.(Tyr153Ter), classificada como patogénica no ClinVar [42,102]. O caso ilustra três pontos: o fenótipo de Rett clássico no sexo masculino deve levar ao cariótipo e à pesquisa de mosaicismo do MECP2; o segundo cromossoma X permite a sobrevivência e um fenótipo semelhante ao feminino; e a confirmação molecular, posterior à descrição clínica, deve ser reportada com a nomenclatura atual e a histórica [1,46,102].

10.3. Vinheta: rapaz com duplicação do MECP2

Um rapaz de 4 anos com hipotonia desde o nascimento, dificuldades alimentares, obstipação, três pneumonias com internamento, ausência de fala e espasticidade crescente dos membros inferiores tem cariótipo normal. O microarray revela uma duplicação de cerca de 0,5 Mb em Xq28 que inclui MECP2 e IRAK1; a mãe, com antecedentes de depressão e ansiedade e cognição normal, é portadora com inativação do X completamente enviesada [2,47]. O aconselhamento informa um risco de 50% por gravidez, com rapazes afetados e raparigas habitualmente assintomáticas, e alarga o estudo às tias maternas; a gestão inclui antibioterapia precoce, vacinação completa com títulos pós-vacinais de pneumococo, fisioterapia e vigilância de epilepsia, que surge com idade mediana de seis anos [2].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Na síndrome de Rett, a mortalidade está aumentada (cerca de 1,2% ao ano), em parte por perturbação autonómica da ventilação e do ritmo cardíaco e por crises epiléticas [17]. No registo australiano de 396 doentes seguidas até 20 anos, a probabilidade de sobrevivência foi de 77,6% aos 20 anos, 71,5% aos 25 anos e 59,8% aos 37 anos; a fonte brasileira indica que 70% atingem os 35 anos e que a sobrevivência pode estender-se à quinta ou sexta década, com incapacidades graves [18,54]. A morte associa-se frequentemente a causa secundária, infeciosa, ou é súbita [18]. Segundo a fonte brasileira, nas doentes com variantes pontuais o quadro é habitualmente clássico, com distúrbios respiratórios associados a pior prognóstico, e a escoliose pode agravar ou causar insuficiência respiratória restritiva crónica [18]. Nas adultas (idade mediana de 25 anos), 71% viviam com os pais; 18% marchavam de forma independente e 43% com apoio; 64% tomavam fármacos antiepiléticos; 83% tinham obstipação e 53% distensão abdominal; 63% perturbação do sono; e eram frequentes infeções urinárias, pneumonias e episódios de ansiedade e humor [54]. O nível de dependência é elevado e quase todas as adultas têm deformidades articulares fixas e escoliose, mas as capacidades cognitivas e comunicativas não deterioram com a idade [17,50]. Os rapazes com encefalopatia neonatal grave morrem frequentemente antes dos dois anos [1].

Na síndrome de duplicação do MECP2, quase 40% dos rapazes descritos no Smith's morreram antes dos 25 anos, e o GeneReviews refere morte antes dos 25 anos em quase 50%, sobretudo por infeções respiratórias; a epilepsia, quando refratária, associa-se a deterioração neurológica, e muitos adultos necessitam de cadeira de rodas [2,47,59]. Na CDD, a epilepsia permanece refratária ao longo da vida, com alguma melhoria com a idade, e a deficiência visual cerebral pode melhorar; o planeamento da transição para cuidados de adultos deve começar por volta dos 10 anos [3]. A síndrome FOXG1 parece ser uma encefalopatia estável, sem curso neurodegenerativo; está documentada sobrevivência até aos 32 anos, mas a esperança de vida é desconhecida [4].

O seguimento deve ser feito por equipa multidisciplinar com consulta pelo menos anual, monitorização do QTc e da escoliose nas perturbações MECP2, vigilância de infeções na duplicação, controlo de crises e da visão na CDD, e avaliação da segurança alimentar, do sono, do comportamento, da mobilidade e das necessidades familiares em todas as entidades (secção 7.6) [1–4]. As organizações de apoio incluem a International Rett Syndrome Foundation, a Rett Syndrome Europe, o Rett Syndrome Research Trust, a Rett UK, a AussieRett, a CDKL5 UK, a International Foundation for CDKL5 Research e a International FOXG1 Foundation [1,17]. Em Portugal existe a Associação Nacional de Pais e Amigos Rett (ANPAR) e no Brasil a Associação Brasileira de Síndrome de Rett (Abre-te); para a duplicação do MECP2, a organização Cure MECP2 Duplication Syndrome [103]. Na Europa, as perturbações do neurodesenvolvimento deste artigo são acompanhadas pela Rede Europeia de Referência ERN ITHACA, e as encefalopatias de desenvolvimento e epiléticas, como a CDD, pela rede de epilepsias raras e complexas (EpiCARE) [16].

Em França, o seguimento é coordenado por neuropediatras, neurologistas ou geneticistas dos centros de referência e de competência Déficiences intellectuelles de causes rares da filière DéfiScience (entre os quais o centro «Rett & polyhandicap» do Hospital Necker-Enfants Malades e o centro coordenador da Pitié-Salpêtrière, em Paris) e dos centros de anomalias do desenvolvimento (CLAD) da filière AnDDI-Rares, em articulação com os centros de referência de epilepsias raras, o CEREDIH para os défices imunitários da duplicação do MECP2, os centros de hipertensão pulmonar e, na deficiência visual da CDD, a filière SENSGENE [12–15]. Os protocolos servem de base ao pedido de isenção de copagamento como afeção de longa duração «fora da lista», e o assistente social trata do processo na Maison départementale des personnes handicapées (MDPH), do subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH, que financia reabilitações não comparticipadas como a psicomotricidade e a terapia ocupacional em regime liberal), da escolaridade (projeto personalizado com acompanhante) e da medida de proteção jurídica na maioridade; as crianças e adultos são acolhidos em estruturas médico-sociais como os centros de ação médico-social precoce (até aos 6 anos), os serviços de educação especial e cuidados ao domicílio, os institutos médico-educativos, os estabelecimentos para crianças e adultos com multideficiência e as residências especializadas [12,13,15]. As associações de doentes indicadas são a Association Française du Syndrome de Rett (com um grupo CDKL5), a CDKL5 Alliance Francophone, a Association française du syndrome de duplication du gène MECP2, as associações Xtraordinaire e Les Petits MecP2 e a Association FOXG1 France [12–15]. O protocolo da CDD considera indispensável o registo dos doentes numa base de dados internacional e remete os cuidados gerais da multideficiência para o PNDS genérico da HAS dedicado ao polyhandicap [14].

Na idade adulta, o protocolo da síndrome de Rett chama a atenção para a possível perda da marcha, os sinais parkinsónicos, as perturbações do humor e do sono e a persistência da obstipação, da disfagia e das pneumonias de aspiração, e recomenda seguimento ginecológico sistemático, atualização das vacinas e os rastreios oncológicos da população geral (colo do útero, mama, cólon) [12].

Quadro de vigilância construído a partir dos quatro protocolos franceses e dos capítulos GeneReviews. Os intervalos dos protocolos são consensos de peritos sem estudos que comparem frequências de seguimento; as incoerências internas da densitometria e da oftalmologia na síndrome de Rett e na síndrome FOXG1 estão discutidas na secção 7.10.

12. Resumo e Considerações Finais

O espetro aqui tratado reúne quatro entidades que partilham regressão ou atraso grave do desenvolvimento, estereotipias, epilepsia e disautonomia, mas que diferem em gene, mecanismo, hereditariedade e prognóstico. A síndrome de Rett resulta da perda de função do MECP2 em Xq28, quase sempre de novo no X paterno; o diagnóstico é clínico, pelos critérios de 2010, que exigem regressão seguida de estabilização, e é confirmado em cerca de 95% das formas clássicas por sequenciação e análise de deleções. A duplicação do mesmo gene causa, nos rapazes, uma síndrome distinta de hipotonia, DI grave, espasticidade, infeções e epilepsia, quase sempre herdada de mãe portadora assintomática, diagnosticada por microarray e não por sequenciação. A CDD, antes variante de Rett com crises precoces, é uma DEE ligada ao X de ambos os sexos, com crises nos primeiros meses e deficiência visual cerebral, cujo diagnóstico exige atenção ao transcrito cerebral NM_001323289 e ao mosaicismo. A síndrome FOXG1, antes variante congénita de Rett, é autossómica dominante de novo, sem regressão, com discinesia e uma neuroimagem característica de corpo caloso fino, giração simplificada e fórnices espessos.

A terapêutica dirigida chegou a duas destas entidades: a trofinetida (Daybue®, FDA desde 2023 a partir dos 2 anos; Daybu®, União Europeia desde agosto de 2026 a partir dos 5 anos) melhora de forma modesta os sintomas neurocomportamentais da síndrome de Rett, à custa de diarreia muito frequente, e a ganaxolona (Ztalmy®) reduz de forma modesta as crises motoras major na CDD, com sonolência como principal efeito adverso. A vigilância do QTc e a evicção de fármacos que prolongam o QT, a prevenção e o tratamento da escoliose, a nutrição, a comunicação aumentativa e o aconselhamento genético, que deve contemplar mosaicismo germinativo nas formas de novo e transmissão materna na duplicação, permanecem a base dos cuidados. As terapias génicas AAV9 para a síndrome de Rett e a síndrome FOXG1 e o oligonucleótido antisense para a duplicação do MECP2 estão em ensaio clínico, e a sensibilidade bidirecional da MeCP2 à dosagem é o desafio central destas estratégias. Em outubro de 2026, os dados das terapias génicas TSHA-102 e NGN-401 provêm de estudos abertos divulgados por comunicado, com resultados de registo esperados em 2027, e decorrem ensaios de fase 3 da fenfluramina e do NA-921 na síndrome de Rett; até à sua publicação e avaliação regulamentar, nenhuma destas opções deve ser apresentada às famílias como tratamento estabelecido [89–91].

Os quatro protocolos nacionais franceses (2017–2021) acrescentam a este quadro intervalos de seguimento por idade, critérios de gastrostomia e de cirurgia, doses de vitamina D e de tetrabenazina, conteúdos de educação terapêutica e a organização em centros de referência; são consensos de peritos anteriores às autorizações europeias, e as suas divergências com o GeneReviews são sobretudo de frequências, de idades de transição e de intervalos de densitometria [12–15].

13. Referências Bibliográficas

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