Síndrome Relacionada com o MYT1L

Perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica dominante 39 (MRD39), por variantes pontuais de perda de função e por deleções 2p25.3 que incluem MYT1L

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela reúne a entidade principal, a perturbação do neurodesenvolvimento por haploinsuficiência de MYT1L (myelin transcription factor 1-like), e a microduplicação 2p25.3, que só entra no artigo como diagnóstico diferencial de dosagem oposta. Os mapeamentos entre a Orphanet e o OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) explicam-se na secção 1.

Os números desta tabela, salvo indicação em contrário, referem-se aos 40 doentes novos descritos por Coursimault e colaboradores em 2022, recrutados em França, na Bélgica, no Luxemburgo e nos Estados Unidos; os valores correspondentes nos 22 doentes da literatura revistos no mesmo trabalho constam da secção 3 [9].

1. Introdução

A síndrome relacionada com o MYT1L é uma perturbação do neurodesenvolvimento de herança autossómica dominante, causada pela perda de função de uma das duas cópias do gene MYT1L, que codifica um fator de transcrição específico dos neurónios. O quadro associa atraso global do desenvolvimento com atraso grave da linguagem, deficiência intelectual (DI) de gravidade variável ou dificuldades de aprendizagem sem DI, perturbações do comportamento, frequentemente com traços de perturbação do espetro do autismo (PEA), e, em pouco mais de metade dos doentes, excesso de peso ou obesidade de início na infância, muitas vezes acompanhados de hiperfagia [9]. O mesmo fenótipo resulta de variantes pontuais intragénicas (truncantes, de splicing ou missense concentradas nos dedos de zinco 2 e 3) e de deleções da banda cromossómica 2p25.3 que incluem o gene; ambas produzem haploinsuficiência [9, 22].

1.1 Das deleções 2p25.3 ao gene MYT1L

A história da entidade começou na citogenética molecular. Em 2011, Stevens e colaboradores, nos Países Baixos, descreveram deleções terminais 2p25.3 de 0,37 a 3,13 Mb, detetadas por microarray, em três irmãos adultos e em três doentes não relacionados; todos tinham DI e excesso de peso, obesidade ou estatura atarracada, sem dismorfia facial evidente. Com três doentes da literatura, a região mínima de sobreposição continha um único gene, MYT1L, que os autores propuseram como gene candidato; a duplicação de MYT1L já tinha sido relatada na esquizofrenia, o que sugeria sensibilidade à dosagem [23]. Em 2014, Doco-Fenzy e colaboradores associaram uma deleção 2pter de origem paterna, que incluía ACP1, TMEM18 e MYT1L, a obesidade de início precoce [24]. Em 2015, De Rocker e colaboradores estudaram 22 doentes com aberrações 2p25.3 (15 esporádicos e duas famílias): todos os esporádicos tinham deleção completa, deleção intragénica ou duplicação de MYT1L, dois tinham mutações pontuais de novo, e 17 tinham obesidade ou excesso de peso, o que levou os autores a concluir que a haploinsuficiência do gene predispõe a problemas de peso de início na infância; mostraram também expressão específica de myt1l no cérebro em desenvolvimento do peixe-zebra [25]. Segundo a síntese do OMIM, esta série incluiu 14 doentes com deleções 2p25.3 de 120 kb a 6,07 Mb (10 não relacionados e 4 membros de uma família), todas com deleção parcial ou completa de MYT1L, e 6 doentes com duplicações de 170 a 377 kb (3 da mesma família) cujos pontos de quebra se situavam dentro do gene, interpretadas como provável origem de um transcrito aberrante e de perda de função; todos, incluindo os portadores de duplicação, tinham DI ligeira a moderada com atraso da fala, a maioria tinha excesso de peso ou obesidade, e as perturbações do comportamento incluíam autismo, agressividade, hiperatividade, movimentos estereotipados das mãos e perturbações do sono [1, 25]. No mesmo ano, Mayo e colaboradores, em Valência, sublinharam a associação frequente entre haploinsuficiência de MYT1L, DI e perturbação do comportamento, a partir de uma menina de 4,5 anos com uma deleção intragénica de novo do gene, sem excesso de peso (secção 3.15) [1, 26].

1.2 Variantes pontuais e o estudo fundador

As primeiras variantes truncantes de novo surgiram em estudos de sequenciação do exoma em pessoas com DI grave, como o de de Ligt e colaboradores em 2012, e no trabalho de De Rocker [25, 27]. A primeira, uma variante de splicing canónico de novo (OMIM 613084.0001), foi identificada numa rapariga de 12 anos incluída numa coorte de 100 pessoas com DI grave estudadas por sequenciação do exoma, sem estudos funcionais; a segunda, a variante nonsense p.Tyr639Ter na notação histórica (613084.0002), de novo, num rapaz de 13 anos da série de De Rocker [7, 25, 27]. Em 2016, uma coorte chinesa de PEA acrescentou um homem autista com atraso do desenvolvimento, convulsões febris e uma variante nonsense [28]. O estudo que fixou o fenótipo das variantes pontuais foi publicado em 2017 por Blanchet e colaboradores, com o título «MYT1L mutations cause intellectual disability and variable obesity by dysregulating gene expression and development of the neuroendocrine hypothalamus». Os autores pesquisaram variantes de MYT1L nos dados de exoma de 4296 trios progenitores-criança do estudo Deciphering Developmental Disorders (DDD) do Reino Unido e, através da plataforma GeneMatcher, reuniram nove doentes com variantes heterozigóticas de novo (quatro de perda de função e cinco missense) e um doente com uma deleção 2p25.3 de 2,3 Mb. Não encontraram diferença significativa entre portadores de deleção e portadores de variantes pontuais nas proporções de DI, atraso motor, atraso da fala, autismo, excesso de peso ou hiperfagia, e concluíram que a haploinsuficiência de MYT1L é o determinante principal do fenótipo da deleção [22]. Mostraram ainda, no peixe-zebra, que a supressão dos ortólogos do gene elimina quase por completo os neurónios de ocitocina e de vasopressina da área pré-óptica neuroendócrina [22].

1.3 Séries posteriores e consolidação

Entre 2018 e 2021 seguiram-se relatos de caso e séries pequenas da Finlândia, da Arábia Saudita, da Alemanha, do Reino Unido, da Itália e do Brasil [29–32]. Windheuser e colaboradores descreveram nove novos doentes em 2020 e contaram 51 pessoas conhecidas com deleções ou variantes pontuais causais [31]. No mesmo ano, uma revisão sistemática de Mansfield, Constantino e Baldridge contrapôs as 51 variantes heterozigóticas de perda de função, associadas a DI, autismo ou ambos, às 27 duplicações parciais publicadas, das quais um terço se associava exclusivamente à esquizofrenia [33]. A série de referência atual é a de Coursimault e colaboradores, de 2022: 40 doentes novos, recrutados através do GeneMatcher, da rede nacional francesa AnDDi-Rares e do laboratório GeneDx, em França, na Bélgica, no Luxemburgo e nos Estados Unidos, revistos em conjunto com 22 doentes publicados com variantes pontuais; este trabalho, realizado no âmbito da ERN-ITHACA, descreveu os primeiros doentes sem DI e com má progressão ponderal, e mostrou que as variantes missense dos dedos de zinco 2 e 3 são clinicamente indistinguíveis das truncantes [9]. O ClinGen (Clinical Genome Resource) classificou o gene com evidência suficiente de haploinsuficiência em 2017 e a relação gene-doença como definitiva em 2020 [12, 13]. Em 2025, o registo norte-americano Brain Gene Registry estimou em cerca de 120 os doentes com variantes patogénicas descritos e afirmou que não existe tratamento específico nem diretriz de gestão baseada na evidência [14]. Em 2026, o grupo de Rouen publicou a primeira fenotipagem padronizada do comportamento alimentar [34]. No mesmo ano, a Haute Autorité de Santé (HAS) publicou, a 5 de fevereiro, o Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) «Syndrome MYT1L», redigido pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento do Hospital Universitário de Rouen (fileira AnDDI-Rares), com um grupo multidisciplinar que incluiu o centro PRADORT de Paris e a associação francesa de doentes; é o primeiro protocolo nacional dedicado à síndrome, aplica-se às deleções e às variantes pontuais, e os próprios autores declaram que as recomendações de vigilância derivam de recomendações não específicas e da opinião dos peritos, a atualizar com novos dados [11].

1.4 Nomenclatura e classificações

A entidade recebeu o número OMIM 616521, inicialmente com o nome «Mental retardation, autosomal dominant 39» (MRD39); o OMIM designa-a atualmente «Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 39», enquanto o MedGen mantém «Intellectual disability, autosomal dominant 39»; o OMIM regista também o título alternativo «Mental retardation, autosomal dominant 39, and obesity» [1, 2, 5]. A entrada foi criada em agosto de 2015, com a última atualização de conteúdo em janeiro de 2019 e a última edição em janeiro de 2022; a sinopse clínica, de agosto de 2015, lista herança autossómica dominante, obesidade «na maioria dos doentes», atraso do desenvolvimento, DI, atraso da fala, traços autistas, agressividade e movimentos estereotipados, e assinala que alguns doentes têm deleções ou duplicações 2p25.3 que abrangem vários genes [1]. A frequência de obesidade na sinopse não coincide com a das séries posteriores: 58% (23/40) com excesso de peso ou obesidade na série de 2022, e doentes com má progressão ponderal [9]. A entrada do gene (*613084) tem o símbolo alternativo KIAA1106, situa-o em 2p25.3 e liga-o apenas ao fenótipo 616521 [7]. A Orphanet descreve-a como «MYT1L-related developmental delay-intellectual disability-obesity syndrome» (ORPHA:647799), com o sinónimo «MYT1L-associated neurodevelopmental disorder», e associa-lhe o gene por mutações germinativas de perda de função [3]. Na literatura usam-se também «síndrome MYT1L», «MYT1L-NDD» e «síndrome de deleção 2p25.3» [9, 14].

A Orphanet criou uma entrada separada para a microduplicação 2p25.3 (ORPHA:699850), mapeada ao OMIM 616521 como termo mais restrito face a um termo mais lato. A razão está na própria entrada OMIM: a 616521 inclui como entidades «Chromosome 2p25.3 deletion syndrome» e «Chromosome 2p25.3 duplication syndrome», e explica que alguns doentes com fenótipo semelhante têm deleções ou duplicações 2p25.3 que abrangem vários genes, entre eles MYT1L; a inclusão das duplicações assenta nos seis doentes de De Rocker 2015, com duplicações de 170 a 377 kb cujos pontos de quebra interrompiam o gene e que tinham todos DI [1, 2, 4]. Há, portanto, uma divergência entre fontes: o OMIM agrupa estas duplicações disruptivas com a perda de função, ao passo que a Orphanet, o ClinGen e a série de 43 doentes de 2023 tratam a microduplicação 2p25.3 como entidade distinta, com outro espectro clínico [1, 4, 8]. O mapeamento não implica equivalência clínica: a duplicação tem dosagem oposta, pontuação de triplossensibilidade 0 no ClinGen, herança frequente a partir de progenitores sem fenótipo e um espectro dominado pela esquizofrenia e pela PEA [8, 12].

O PNDS genérico francês das obesidades de causa rara, de julho de 2021, inclui a síndrome no seu anexo de obesidades genéticas raras e classifica-a na classe A, a das obesidades raras de penetrância completa e substrato genético seguro, ao lado das síndromes de Prader-Willi, Bardet-Biedl, Alström, CHOPS e Schaaf-Yang e da deleção 16p11.2; a classe B reúne as formas de penetrância intermédia e substrato genético menos demonstrado, e a classe C, excluída do protocolo, as associações de DI e obesidade em que o excesso de peso é considerado multifatorial e secundário ao sedentarismo, à alimentação e aos psicotrópicos [16]. A classificação combina dois critérios, a penetrância do fenótipo de obesidade ou de perturbação do comportamento alimentar e a força dos argumentos fisiopatológicos, e os autores declaram-na provisória, porque muitas destas síndromes são muito raras e o fenótipo ponderal está mal descrito [16]. A ficha da síndrome descreve ganho ponderal precoce antes dos 6 anos (idade média de 3,5 anos), excesso de peso ou obesidade em cerca de 60% dos doentes e perturbação do comportamento alimentar em 42%, com DI e perturbações do comportamento, herança autossómica dominante e locus 2p25 [16]. Estes valores, anteriores à série de 2022, são próximos dos de Coursimault e colaboradores (58% e 45%) [9]; a designação de penetrância completa não se aplica, porém, ao fenótipo ponderal, porque 43% dos doentes dessa série tinham peso normal na última avaliação (secção 3.7).

1.5 Definição das entidades do âmbito

A perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com MYT1L define-se pela presença de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em MYT1L com previsível perda de função (truncante, de splicing canónico, deleção intragénica ou missense com evidência de perda de função) ou de uma deleção 2p25.3 que inclua o gene, numa pessoa com perturbação do neurodesenvolvimento [5, 9]. As deleções maiores, que incluem genes vizinhos como PXDN, ACP1 e TMEM18, partilham o mesmo fenótipo de base, com maior frequência de obesidade e de baixa estatura na série de Windheuser [24, 31]. A microduplicação 2p25.3 que envolve MYT1L é tratada apenas como diagnóstico diferencial de dosagem oposta (secções 2.9, 6 e 8). As obesidades de causa genética na via leptina-melanocortina entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Gene, transcritos e proteína

O gene MYT1L ocupa cerca de 540 kb na banda 2p25.3 (chr2:1 789 113–2 331 664 em GRCh38 no Ensembl; 2:1 789 113–2 331 275 nas coordenadas NCBI citadas pelo OMIM, diferença que se limita ao limite 5′ anotado), na cadeia negativa, e é o gene mais distal das deleções terminais que definiram a síndrome [6, 7, 23]. Kim e colaboradores localizaram o gene humano no cromossoma 2 em 1997, por PCR de um painel de híbridos de células humanas e de roedor, e o ortólogo do ratinho numa região do cromossoma 12 com sintenia conservada com 2p24 humano [7]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_001303052.2, equivalente a ENST00000647738, com 25 exões, e codifica uma proteína de 1186 aminoácidos (NP_001289981.1) [6]. A série de 2022 anotou as variantes no transcrito NM_015025.4, que codifica uma isoforma de 1184 resíduos (NP_055840.2); na região dos dedos de zinco 2 e 3 e a jusante, a numeração do transcrito MANE é superior em 6 nucleótidos e 2 aminoácidos, diferença confirmada variante a variante no VariantValidator [9, 35]. Blanchet e colaboradores usaram coordenadas genómicas GRCh37 e a «isoforma 1» canónica de 1186 aminoácidos, transcrito ENST00000428368 [22]. Esta coexistência de numerações explica que a mesma variante surja na literatura com dois nomes diferentes (secção 2.6).

A clonagem completa do Myt1l do ratinho, por Kim e colaboradores em 1997, previu uma proteína de 1182 aminoácidos com um dedo de zinco N-terminal, dois centrais em tandem e três C-terminais. No cérebro de rato em desenvolvimento, a expressão foi detetada por Northern blot desde o dia embrionário 15, com máximo ao nascimento e declínio posterior para níveis baixos no adulto; no adulto, a expressão era maior no cérebro e na espinal medula e ausente nas células da glia, e a hibridação in situ e a imuno-histoquímica mostraram marcação em neurónios em diferenciação e não em oligodendrócitos, o que indica expressão restrita aos neurónios no sistema nervoso central. Em 1999, Kikuno e colaboradores obtiveram um clone humano parcial, KIAA1106 (1016 aminoácidos deduzidos), a partir de uma biblioteca de ADN complementar de cérebro adulto, com expressão máxima no cérebro adulto e fetal e na espinal medula, expressão menor no testículo e ausência nos restantes tecidos periféricos estudados. De Rocker e colaboradores descreveram expressão elevada no cérebro fetal humano e menor em regiões do cérebro adulto (córtex, estriado e cerebelo), com padrão semelhante dos ortólogos myt1la e myt1lb do peixe-zebra durante a neurogénese [7]. A proteína MYT1L (também designada NZF-1) pertence à família dos fatores de transcrição de mielina, com MYT1 (NZF-2) e ST18 (NZF-3). Tem seis domínios de dedo de zinco do tipo cisteína-cisteína-histidina-histidina-cisteína (CCHHC), um N-terminal, dois centrais em tandem (dedos 2 e 3) e três C-terminais, além de um domínio MYT1 e de um domínio Smc [9]. É expressa em subgrupos de progenitores neurais, sobretudo no córtex, com pico na vida fetal e persistência nas fases pós-natais precoces nos roedores e no peixe-zebra [9]. No ser humano, os dados do GTEx analisados em 2017 mostraram expressão confinada ao cérebro e à hipófise; no adulto, a expressão é maior no córtex cerebral do que no hipocampo, nos gânglios da base e no hipotálamo, enquanto no hipotálamo fetal o gene se expressa em múltiplos núcleos às 15–16 semanas pós-conceção, com redução às 21 semanas [22].

2.2 Função: guardião da identidade neuronal

MYT1L é um repressor transcricional específico do neurónio. Liga-se a um motivo central AAGTT, ausente dos promotores dos genes neuronais, e recruta um complexo com SIN3B através de um domínio N-terminal para reprimir programas de diferenciação não neuronal [5, 36]. Mall e colaboradores mostraram, em 2017, que na reprogramação de fibroblastos de ratinho em neurónios, com ASCL1 e POU3F2 (BRN2), o Myt1l reprime diretamente muitos programas de linhagens somáticas, exceto o neuronal, ligando-se preferencialmente a cromatina aberta; reprime também a via Notch, silenciando membros como Hes1, e a sua depleção em neurónios pós-mitóticos desreprime programas não neuronais e prejudica a expressão génica e a função neuronais [36]. Antes destes estudos, o gene era conhecido pelo seu papel na reprogramação celular. Vierbuchen e colaboradores, em 2010, partiram de 19 fatores candidatos e mostraram que apenas três, Ascl1, Brn2 (Pou3f2) e Myt1l, convertem fibroblastos embrionários e pós-natais de ratinho em neurónios funcionais in vitro, com expressão de proteínas neuronais, potenciais de ação e sinapses funcionais. Em 2011, Pang e colaboradores geraram neurónios funcionais a partir de células estaminais pluripotentes humanas com POU3F2, ASCL1 e MYT1L e, acrescentando NEUROD1, converteram fibroblastos humanos fetais e pós-natais em células neuronais induzidas; no mesmo ano, Yoo e colaboradores mostraram que os microARN miR-9/9* e miR-124 convertem fibroblastos humanos em neurónios e que ASCL1 e MYT1L aumentam a taxa de conversão e a maturação, sendo ineficazes sem esses microARN [7]. Segundo a síntese do OMIM do trabalho de Mall, a depleção aguda de Myt1l no cérebro do ratinho em desenvolvimento reproduziu um fenótipo de ganho de função de Notch, o que sugere que Myt1l permite aos neurónios recém-formados escapar à ativação de Notch [7, 36]. No córtex do ratinho adulto, a perda de MYT1L ativa programas de desenvolvimento neuronal anteriores, aumenta a expressão de genes das camadas profundas e de Bcl11b, e a proteína interage in vivo com HDAC2 e SIN3B [37]. A sequenciação de 412 132 núcleos isolados do prosencéfalo de ratinho em três idades (E14, P1 e P21) mostrou que a deficiência de MYT1L perturba as proporções de neurónios corticais e os programas de maturação, com efeitos sobretudo autónomos e persistentes, e que as funções repressoras são as mais sensíveis à haploinsuficiência [38]. Numa linha celular humana HEK293 nula, obtida por CRISPR-Cas9, Blanchet identificou 955 genes diferencialmente expressos, enriquecidos em termos de ontologia génica ligados à expressão génica [22].

2.3 Hipotálamo, ocitocina e obesidade

A obesidade sugeriu desde cedo um papel hipotalâmico. No peixe-zebra, os ortólogos myt1la e myt1lb expressam-se apenas no sistema nervoso central, incluindo o hipotálamo; a sua supressão com morfolinos levou à perda quase completa de ocitocina (OXT) e de vasopressina (AVP) na área pré-óptica neuroendócrina, equivalente funcional do núcleo paraventricular humano, sem perda de AVP no hipotálamo ventral [22]. No mutante nulo de arnt2, parceiro de dimerização de SIM1, myt1la era indetetável no hipotálamo, o que levou os autores a situar MYT1L a jusante de SIM1–ARNT2 na via leptina–melanocortina–SIM1 e a montante da OXT, e a propor a ocitocina como alvo terapêutico potencial [22]. Os dados no mamífero são menos lineares. Num levantamento de fenótipos hipotalâmicos em ratinhos heterozigóticos, Maloney e colaboradores encontraram perturbação molecular do hipotálamo de escala semelhante à de outras regiões, regulação de sistemas de neuropéptidos e alteração do número de células de ocitocina e de vasopressina, mas a ingestão e os marcadores metabólicos estavam em geral inalterados, com uma interação entre dieta e genótipo no ganho ponderal e sem alteração grosseira da função endócrina [39].

2.4 Modelos animais e celulares

O ratinho haploinsuficiente para Myt1l da Washington University reproduz obesidade, adelgaçamento da substância branca e microcefalia; a diferenciação neuronal precoce explica a microcefalia e, no adulto, há falha da maturação transcricional e cromatínica, com hiperatividade, fraqueza muscular e alterações sociais mais acentuadas nos machos [40]. Num modelo independente, os homozigóticos não sobrevivem mais de 24 horas, e os heterozigóticos têm excesso de peso progressivo, alterações ligeiras das vocalizações ultrassónicas das crias e, no adulto, hiperatividade por défice de habituação, desempenho motor reduzido compatível com hipotonia, menor ansiedade, maior reatividade ao sobressalto acústico e défice da memória de medo contextual [41]. Em neurónios humanos e ratinhos com deficiência de MYT1L, Weigel e colaboradores observaram atraso do neurodesenvolvimento, córtex mais fino, alterações de comportamento e de expressão génica semelhantes às da PEA, ativação de alvos WNT e NOTCH (cuja inibição química resgatou a neurogénese atrasada in vitro) e sobre-expressão do canal de sódio SCN5A com hiperatividade neuronal; a lamotrigina aguda resgatou os defeitos eletrofisiológicos in vitro e fenótipos comportamentais no ratinho adulto [42]. Em neurónios corticais derivados de células estaminais humanas com uma mutação patogénica, a trajetória de diferenciação estava alterada, com aumento da expressão génica neuronal, da complexidade morfológica e das sinapses, e os interneurónios corticais maduros tinham identidade, maturação, canais iónicos e eletrofisiologia alterados [43]. Um estudo de longevidade em ratinhos heterozigóticos mostrou peso corporal aumentado ao longo da vida, sem diferença na longevidade, na causa aparente de morte ou na histopatologia terminal face aos de tipo selvagem [44]; estes resultados animais não estimam a esperança de vida humana.

2.5 Haploinsuficiência e dosagem génica

O mecanismo é a haploinsuficiência: a perda de uma cópia desregula a expressão génica nos neurónios em desenvolvimento, sem défice enzimático e sem marcador bioquímico [5]. O gene é intolerante à perda de função na população: em 2017, o ExAC registava uma variante de perda de função observada contra 33 esperadas (pLI 1,0) e 205 variantes missense contra 402,5 esperadas (Z = 4,81) [22]. O ClinGen atribui-lhe pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente de patogenicidade por dosagem), com base em de Ligt 2012, De Rocker 2015 e Wang 2016, e pontuação de triplossensibilidade 0 (sem evidência), na avaliação de 9 de março de 2017; o ficheiro de regiões do ClinGen não tem curadoria para a região 2p25.3 [12]. O painel de peritos de DI e autismo do ClinGen classificou como definitiva a relação entre MYT1L e a perturbação complexa sindrómica do neurodesenvolvimento (MONDO:0800439), de herança autossómica dominante, em 18 de agosto de 2020 [13]. As variantes truncantes preditas são sujeitas a decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido (NMD) [9].

As deleções 2p25.3 que incluem MYT1L têm a mesma consequência. As maiores abrangem também PXDN, ACP1, TMEM18 e outros genes [22, 24]. PXDN não explica o fenótipo neurológico: as suas variantes bialélicas associam-se a cataratas congénitas e, em 2017, não existia no DECIPHER nenhuma variação do número de cópias (CNV) restrita a PXDN com DI [22]. Na série de Windheuser, o excesso de peso ou obesidade foi de 55% nos doentes com alterações restritas a MYT1L e de 86% nas microdeleções maiores, e a baixa estatura de 5% e de 35%, diferenças apenas nominalmente significativas após correção para comparações múltiplas [31]. TMEM18, incluído nas deleções maiores, é um gene identificado em estudos de associação genómica da obesidade [24].

2.6 Espectro de variantes e nomenclatura

Os 40 doentes da série de 2022 tinham 14 variantes missense, 13 indels com desvio da grelha de leitura, 8 nonsense, 4 de splicing e uma deleção de um exão (exão 9 completo) [9]. As variantes missense patogénicas agrupam-se nos dedos de zinco 2 e 3 (p = 7 × 10⁻⁸, teste de permutação): estes dois domínios ocupam 7,4% da sequência codificante (88 de 1184 resíduos) e contêm 79% (11/14) das missense da coorte (p = 1,13 × 10⁻¹⁰, teste binomial exato), com uma distribuição em espelho no gnomAD v2.1, onde as missense estão depletadas nesses domínios por seleção negativa [9]. O PNDS francês situa a região dos dois dedos de zinco em tandem entre os resíduos 497 e 584 da proteína codificada por NM_015025, o que corresponde aos 88 resíduos indicados pela série de 2022, e admite missense patogénicas mais raras fora desta região [9, 11]. O modelo estrutural de Blanchet, baseado nos dedos 4 e 5 de MYT1, mostra que p.Leu520Pro impede a volta apertada do segundo dedo, que His524 e Gly527 (numeração da isoforma de 1186 aminoácidos) são ligandos do zinco e que His560 e Arg569 contactam diretamente o ADN [22]. A variante NM_015025.4:c.1700G>A p.(Arg567Gln), no segundo dedo de zinco, foi encontrada em três doentes não relacionados da série de 2022, e duas variantes genómicas distintas originaram p.(Gly527Arg) em dois doentes [9]. Três missense classificadas como provavelmente patogénicas ficaram fora dos dedos 2 e 3, em regiões também depletadas no gnomAD: p.(Gly209Arg) e p.(Gly209Ser), no mesmo nucleótido c.625, e p.(Arg1024Ser), no sexto dedo de zinco (numeração NM_015025.4); os autores consideraram necessários mais estudos para as missense fora dos dedos 2 e 3 [9].

A tabela seguinte reúne as variantes publicadas cuja correspondência entre transcritos foi obtida no VariantValidator ou no ClinVar. A coluna «notação publicada» reproduz a forma do artigo original.

Duas variantes do estudo fundador não puderam ser reconciliadas. A doente 1 de Blanchet tem uma variante publicada como g.1926242CA>C p.Leu381fs e a doente 6 uma variante publicada como g.1895856_1895865del p.Thr741fs [22]. Nenhum transcrito reproduz estas consequências proteicas: nem o MANE, nem NM_015025.4, nem o transcrito ENST00000428368 citado pelos autores. As interpretações da coordenada genómica no VariantValidator e no Ensembl VEP dão um resíduo inicial diferente (Leu433 para a primeira; Glu743 ou Glu745 para a segunda) [35]. Ambas se apresentam com a notação original. O rótulo proteico Thr741fs coincide com o da variante de Loid 2018 em numeração MANE, mas as coordenadas publicadas diferem em 8 pares de bases, pelo que a identidade entre as duas não está demonstrada; o OMIM não atribui número de variante alélica a nenhuma das duas variantes de Blanchet nem às restantes missense dessa série, e as suas cinco variantes alélicas (.0001–.0005) são apenas exemplos selecionados [7, 22]. A variante de Loid 2018 (613084.0004) foi identificada por sequenciação do genoma e confirmada por Sanger; estava ausente do 1000 Genomes, do ExAC, do SweGen e do projeto SISu, mas foi encontrada em 1 de 8696 alelos da população africana do gnomAD; a presença de um único alelo numa base populacional não afasta, por si, a patogenicidade num gene com pLI de 1,0 [7, 29]. A variante p.(Arg807Gln), encontrada numa coorte finlandesa de obesidade grave, foi publicada sem transcrito e foi considerada pelos autores como possivelmente contributiva, com significado clínico por esclarecer [48].

2.7 Correlações genótipo-fenótipo

Não há correlação genótipo-fenótipo robusta. Na análise conjunta da coorte de 2022 e da literatura, que comparou 40 doentes com variantes truncantes e 19 com missense nos dedos de zinco 2 e 3 em 41 fenótipos, só a «perturbação do comportamento» (p = 0,031) e a «epilepsia» (p = 0,047) diferiram, sem significado após correção de Bonferroni (limiar 0,0012) [9]. Num modelo misto do índice de massa corporal (IMC) até aos 18 anos, nem a interação entre idade e tipo de variante (β = −0,24; erro-padrão 0,29; p = 0,41) nem o efeito do tipo de variante (β = −0,84; p = 0,38) foram significativos [9]. As missense dos dedos 2 e 3 são, por isso, interpretadas como perda de função, provavelmente por falha de ligação ao ADN [9]. Os sete doentes com má progressão ponderal tinham variantes truncantes (quatro) ou missense (três), sem endofenótipo por tipo de variante [9]. Entre deleções 2p25.3 e variantes pontuais não houve diferença significativa nos traços nucleares na série de 2017 [22], mas as deleções maiores associaram-se nominalmente a mais obesidade e baixa estatura [31].

2.8 Penetrância, expressividade e mosaicismo

A expressividade é variável, desde DI grave sem linguagem até dificuldades de aprendizagem com QI no limiar da normalidade [9]. A penetrância não foi estimada em coortes não selecionadas. Na série de 2022, duas variantes foram herdadas de progenitores sintomáticos: a mãe do doente 5 não teve atraso motor, frequentou escola adaptada, trabalha em emprego protegido, lê e escreve pouco, tem possível DI ligeira e excesso de peso (165 cm, 75 kg); o pai do doente 33 tinha problemas de desenvolvimento e excesso de peso [9]. Famílias com deleções 2p25.3 transmitidas a vários filhos também foram descritas, e o OMIM considera o padrão de transmissão em duas famílias de De Rocker compatível com herança autossómica dominante [1, 23, 25]. Boeri e colaboradores relataram um doente com encefalopatia epilética e do desenvolvimento (EED) portador de NM_001303052.2:c.1717G>A p.(Gly573Arg), herdada de um pai em mosaico sem doença neuropsiquiátrica [10]. Um estudo de células estaminais pluripotentes induzidas de Grenoble incluiu um pai descrito como portador assintomático da mesma variante do filho, sem que o registo identifique a variante ou a sua classificação [49]. No Brain Gene Registry, as variantes herdadas surgiram apenas entre as de significado incerto (VUS), incluindo um par mãe-filho [14]. O PNDS francês de 2026 considera a doença de penetrância completa, afirma que nenhum progenitor assintomático portador de variante ou deleção patogénica foi relatado, salvo mosaicismo germinativo, e classifica o mosaicismo pós-zigótico como possibilidade teórica pouco observada [11]. A observação de Boeri, de um pai em mosaico sem doença neuropsiquiátrica, e o pai assintomático do estudo de Grenoble mostram que a ausência de fenótipo num progenitor portador não é impossível; a afirmação de penetrância completa aplica-se aos portadores constitucionais heterozigóticos descritos, e não foi testada em coortes não selecionadas [10, 49].

2.9 Dosagem oposta: microduplicações 2p25.3

As duplicações que envolvem MYT1L formam uma entidade distinta. Bouassida e colaboradores reuniram, na versão publicada em 2023, 16 doentes novos com microduplicação 2p25.3 pura (15 da colaboração nacional francesa e um do DECIPHER) e 27 da literatura, num total de 43 [8]. As duplicações mediam 62,4 kb a 3,8 Mb e incluíam todo ou parte de MYT1L; sete eram intragénicas [8]. Na pré-publicação, com 15 casos novos, a região estudada ia de 859 616 a 2 546 048 pb (hg19), com tamanho médio de 330 kb; só uma duplicação abrangia o gene inteiro; 17/43 (39%) incluíam apenas MYT1L, 20/43 (46%) MYT1L e PXDN, e 6/43 (14%) mais genes [8]. As duplicações associadas à esquizofrenia estendiam-se do intrão 1 de PXDN ao intrão 22 de MYT1L; a PEA isolada surgia na mesma região, com rotura da extremidade 3′ de MYT1L; as formas com PEA e DI eram todas intragénicas; a região crítica mínima situava-se entre 1,762 e 1,806 Mb, nos exões 23 a 25 do gene [8]. A ausência de pontos de quebra recorrentes e de duplicações segmentares flanqueadoras excluiu a recombinação homóloga não alélica, e os autores propuseram mecanismos de junção de extremidades não homólogas ou de replicação, um modelo de «dois golpes» e o conceito de locus de suscetibilidade [8]. Na esquizofrenia de início na infância, duas microduplicações que rompiam PXDN e MYT1L foram encontradas em 92 doentes dos National Institutes of Health (NIH) contra nenhuma em 2026 controlos (p = 0,002); numa meta-análise de quatro estudos, houve 9 microduplicações em 5325 doentes contra 1 em 9279 controlos (OR 15,7; p = 0,001), com taxa de 2% na esquizofrenia de início na infância contra 0,14% na de início adulto (OR 16,6; p = 0,01) [50]. Mansfield e colaboradores descreveram MYT1L como exemplo de «mutação recíproca»: esquizofrenia associada a duplicações parciais (tipicamente da extremidade 3′) e perturbação do desenvolvimento ou autismo associados à perda de função e a algumas duplicações parciais; nenhuma das 51 variantes de perda de função publicadas se associava a esquizofrenia (p < 0,00001 face às duplicações) [33].

Uma duplicação intragénica não equivale automaticamente a ganho de dosagem. Na série de De Rocker de 2015, seis doentes com duplicações de 170 a 377 kb tinham pontos de quebra dentro de MYT1L, provavelmente com transcrito aberrante e perda de função, e todos tinham DI ligeira a moderada com atraso da fala; é com base nestas duplicações que o OMIM inclui a «Chromosome 2p25.3 duplication syndrome» na entrada da perturbação por perda de função [1, 25]. No Brain Gene Registry, três duplicações intragénicas foram classificadas pelos laboratórios como patogénicas ou provavelmente patogénicas por se esperar que causassem haploinsuficiência, por disrupção do gene [14]. As fontes consultadas não descrevem os critérios de orientação e de grelha de leitura usados nessas classificações; a interpretação depende da posição, da orientação e do efeito previsto sobre a grelha de leitura. O PNDS francês distingue quatro tipos de duplicação: da extremidade proximal do gene, da extremidade distal, do gene inteiro com pontos de quebra fora dele, e intragénica com os dois pontos de quebra dentro de MYT1L; só esta última pode interromper o gene e causar a síndrome por perda de função, ao passo que nas outras três persiste uma cópia funcional completa e o efeito, difícil de prever, será provavelmente diferente [11]. O mesmo documento sublinha que os fenótipos relatados com duplicações vão da ausência de perturbação do neurodesenvolvimento à DI, à PEA e à esquizofrenia, que não se encontrou correlação entre o tipo de duplicação e os sintomas, que as duplicações são muitas vezes herdadas de progenitor assintomático e que a segregação é desconhecida em muitos casos publicados [11].

2.10 Doenças alélicas e associações

Além da microduplicação, que constitui o principal fenótipo associado ao mesmo gene com dosagem oposta, não está descrita uma doença mendeliana alélica distinta [8, 33]. A EED com epilepsia refratária grave, obesidade e alterações do comportamento descrita por Boeri representa o extremo grave do espectro de perda de função e não uma entidade alélica distinta [10]. A família indiana de Varghese, com perturbação bipolar, perturbação esquizoafetiva e depressão psicótica com catatonia em três portadores de p.(Gln871Pro), não demonstra que a perda de função de MYT1L cause doença bipolar ou psicose: a variante situa-se fora dos dedos de zinco 2 e 3, os preditores são discordantes (SIFT 0,03 e ClinPred 0,91 deletérios; PolyPhen 0,018, AlphaMissense 0,046 e EVE 0,063 benignos), a classificação ACMG não foi explicitada e não houve estudo de segregação com familiares não afetados nem estudo funcional [47].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Coortes que sustentam a descrição clínica

A descrição clínica assenta em poucas coortes, todas recrutadas a partir de doentes já diagnosticados geneticamente e, por isso, sujeitas a viés de verificação. Nenhuma é uma coorte populacional nem acompanha prospetivamente doentes desde o nascimento.

Os IDDRC são os Intellectual and Developmental Disabilities Research Centers norte-americanos. A tabela seguinte transcreve integralmente a Tabela 1 de Coursimault 2022, que compara os 40 doentes novos com os 22 doentes com variantes pontuais publicados até 2021; os denominadores variam porque nem todos os dados estavam disponíveis para cada doente [9].

DP: desvios-padrão. Na série de 2022, os limiares de IMC citados na tabela são os da classificação do adulto; nas crianças usaram-se as curvas da Association Française de Pédiatrie Ambulatoire de 2019 [9].

3.2 Gravidez e período neonatal

As complicações da gravidez ocorreram em 12/40 casos e foram inespecíficas: diabetes gestacional, diminuição dos movimentos fetais, restrição do crescimento intrauterino, hemorragia intraparto, hipertensão gestacional e ameaça de parto pré-termo [9]. A maioria nasceu de termo (35/39) e com peso adequado (34/37); duas gravidezes gemelares tiveram baixo peso ao nascer, sem alterações no gémeo dizigótico [9]. Houve malformações em três doentes: quistos renais, hérnia diafragmática direita detetada às 23 semanas (com hipertensão pulmonar grave) e ventriculomegalia cerebral unilateral moderada [9]. A hipotonia neonatal foi registada em 15% e sintomas neonatais inespecíficos em 40% (movimentos anormais precoces, torcicolo, hipoglicemia, comportamento anormalmente calmo, problemas oromotores, fraco contacto visual e dificuldade respiratória) [9]. No Brain Gene Registry, os registos clínicos acrescentaram anomalias respiratórias congénitas em dois doentes (fenda laríngea e estridor laríngeo) e um caso codificado como membrana esofágica, que os autores consideram necessitar de confirmação [14]. O PNDS francês regista refluxo gastroesofágico em 13% das crianças no período neonatal e, em alguns recém-nascidos, sucção fraca e lentidão nas mamadas, interpretadas como perturbação da oralidade presente desde o início [11].

3.3 Desenvolvimento motor e linguagem

O atraso motor esteve presente em 78% dos doentes novos, com idade mediana de aquisição da posição sentada aos 11,5 meses e da marcha autónoma aos 22 meses; a perturbação da motricidade fina atingiu 81% e a hipotonia persistente na infância 47% [9]. O atraso da linguagem é o traço mais constante (95%) e costuma ser grave: as primeiras palavras surgiram com idade mediana de 2,3 anos e as primeiras frases aos 5,0 anos; alguns doentes têm perturbação fonológica major, com jargão ininteligível ou monossílabos, e os mais velhos usam frases curtas e simples [9]. É frequente a dispraxia orofacial ou fonológica [9]. O PNDS acrescenta que a aquisição do controlo esfincteriano diurno e noturno é ligeiramente tardia, que a hipotonia neonatal raramente obriga a internamento, que as perturbações psicomotoras são de natureza neurodesenvolvimental e não muscular (não se conhece doença muscular associada), que a maioria das crianças chega a produzir frases com terapia da fala precoce e intensiva, enquanto algumas permanecem não verbais na infância, e que todos os adultos recenseados pela rede francesa parecem ter adquirido linguagem oral funcional, embora com dificuldades persistentes [11]. No Brain Gene Registry, todos os participantes avaliados com a escala Vineland-3 ficaram abaixo da média; o comportamento adaptativo global ficou abaixo de −2 DP em 54% (75% excluindo as VUS), e os défices abaixo de −2 DP atingiram a motricidade em 71% (avaliada apenas até aos 9 anos), a comunicação em 55%, a vida diária em 55% e a socialização em 45% [14]. O estudo NCT07008612 do Hospital Universitário de Rouen, que incluiu 45 doentes a partir dos 6 anos para caracterizar a linguagem, a prosódia, o funcionamento cognitivo e o comportamento, terminou em março de 2026 sem resultados publicados no registo [51].

3.4 Cognição

A DI não é constante. Entre os 30 doentes novos com idade para avaliação, 21 (70%) tinham DI (ligeira em 5, moderada em 9, grave em 4 e não especificada em 3) e 9 (30%) tinham dificuldades de aprendizagem sem critérios de DI ou com QI no limiar, avaliados por testes neuropsicológicos ou clínicos; dez eram demasiado novos para avaliação cognitiva, e todos tinham atraso do desenvolvimento [9]. Todos tinham dificuldades de aprendizagem, sobretudo graves, num perfil de perturbação complexa da aprendizagem com disfasia, dispraxia, discalculia, disgrafia e défice de atenção; o perfil neuropsicológico mostrou bom vocabulário e compreensão verbal, com resultados mais baixos nas capacidades visuoespaciais, na velocidade de processamento e na memória de trabalho [9]. Os autores reconhecem como limitação a ausência de avaliação padronizada da inteligência, do comportamento adaptativo e da psiquiatria em todos os doentes [9]. No Brain Gene Registry, os seis participantes que fizeram o teste de Shipley ficaram abaixo da média, e 4/6 dos doentes com diagnóstico confirmado tiveram resultados inferiores a 70 na escala DP-4; os portadores de VUS tiveram resultados mais altos [14]. A educação especializada abrangeu 94% (34/36) dos doentes da série de 2022 [9]. O PNDS retoma estas proporções (DI em 70%; entre os doentes com DI, ligeira em 24%, moderada em 43% e grave em 19%, o que corresponde a 5, 9 e 4 dos 21 doentes da série de 2022) e adverte que podem mudar com a reabilitação mais precoce e com avaliações neuropsicológicas padronizadas; descreve um ritmo de adaptação mais lento, dificuldades de raciocínio, de planeamento e de abstração, perturbações da leitura, da expressão escrita e do cálculo, por vezes com perturbações neurovisuais, e a necessidade frequente de apoio de terceiros, nalguns casos durante toda a vida [11].

3.5 Comportamento e saúde mental

As perturbações do comportamento atingem quase todos os doentes (98%) [9]. A PEA, com diagnóstico formal ou informal, esteve presente em 43%, e as estereotipias em 55%, com e sem PEA; houve autoagressividade ou heteroagressividade em 45% (automutilação das mãos, bater com a cabeça nas paredes, morder os pulsos e agressividade ocasional), impulsividade ou intolerância à frustração em 53% (com birras intensas, por vezes ligadas à comida), PHDA em 38%, ansiedade em 25% e comportamento alegre em 18% [9]. Foram descritos também bruxismo, desinibição, imprudência sem perceção do perigo, tiques, perturbação obsessivo-compulsiva e polyembolokoilamania, sobretudo inserção de objetos no canal auditivo externo [9]. A impulsividade e a agressividade ocorreram em crianças com DI de gravidade variável, pelo que não se explicam apenas pela dificuldade de expressão, e não houve associação entre perturbação do comportamento ou DI e excesso de peso (razão de probabilidades = 1, intervalo 0,12–6,65; p = 1) [9]. No Brain Gene Registry, com a escala ASEBA-CBCL e limiar clínico T ≥ 70, ficaram na faixa clínica os problemas de PHDA em 27% (33% excluindo VUS), de conduta em 29% (40%), de oposição em 18% (22%), de ansiedade em 15% (20%) e de depressão em 8% (10%), e a escala de autismo em 50% dos quatro testados; nenhum portador de VUS ficou na faixa clínica [14]. Nenhum doente com variante de perda de função tinha esquizofrenia na revisão sistemática de 2020 [33]. O PNDS descreve ainda perseverações verbais (repetição de uma palavra, frase ou pergunta apesar da mudança de assunto), hipersensibilidade auditiva, intolerância à mudança, ansiedade de desempenho, hipersociabilidade e jovialidade com desinibição social, e um agravamento da desregulação emocional na adolescência, com mais impulsividade, intolerância à frustração e agressividade, que justifica vigilância clínica reforçada nesse período; o diagnóstico de PEA pode exigir reavaliação ao longo da vida [11].

3.6 Epilepsia e neuroimagem

A epilepsia atingiu 23% (9/40) dos doentes novos e 29% (6/21) dos publicados, com início neonatal ou na infância: convulsões febris, ausências, epilepsia focal e crises tónico-clónicas, com focos epileptiformes no eletroencefalograma (EEG) em dois doentes [9]. Oito doentes tinham problemas de coordenação ou marcha ligeiramente instável [9]. A RM foi anormal em 8/29: hiperintensidades inespecíficas da substância branca em quatro, dilatação ventricular em dois, quisto da fossa posterior em um e corpo caloso fino e dismórfico com atraso da mielinização em um [9]. Na série de 2017 havia adelgaçamento da substância branca, atrofia cerebral e corpo caloso fino em doentes isolados [22]. O extremo grave é a EED com epilepsia refratária e deterioração neurocognitiva descrita por Boeri [10]. Segundo o PNDS, a epilepsia começa habitualmente cedo na infância, é na maioria farmacossensível e tende a evoluir favoravelmente; o risco diminui com a idade, mas não se conhece uma idade a partir da qual se anule, e permanece provavelmente acima do da população geral [11]. As alterações da RM (28%) são inespecíficas e, na maioria, não justificam controlo imagiológico posterior; algumas crianças têm marcha ligeiramente atáxica e desajeitada, com equilíbrio instável [11].

3.7 Peso, apetite e comportamento alimentar

A trajetória ponderal é bifásica em alguns doentes. Sete (18%) tiveram dificuldades alimentares precoces, como sucção fraca e lentidão a beber, e sete (18%) má progressão ponderal neonatal ou na infância, por vezes com suporte nutricional (fortificação, sonda nasogástrica e, num doente, gastrostomia); houve também vómitos intermitentes, dieta restritiva e disfagia [9]. Estes doentes lembram a síndrome de Prader-Willi, mas nem todos evoluíram para obesidade [9]. Na idade da última avaliação, 23% tinham excesso de peso e 35% obesidade, e 43% peso normal; a idade mediana de início do ganho ponderal excessivo foi de 3,5 anos [9]. Nas curvas de IMC de 27 doentes com pelo menos três medições (13 do sexo masculino e 14 do feminino), as curvas femininas agrupavam-se homogeneamente nas faixas de excesso de peso e obesidade, e as masculinas tinham distribuição bimodal [9]. A perturbação do comportamento alimentar atingiu 45% (18/40) de todos os doentes e 68% (16/23) dos que tinham excesso de peso ou obesidade, com hiperfagia frequente, por vezes com taquifagia e ausência persistente de saciedade [9]. Na série de 2017, seis dos nove portadores de variantes pontuais tinham excesso de peso ou obesidade pelo IMC, uma sétima doente tinha provável obesidade pelo tamanho da roupa e cinco tinham hiperfagia relatada [22].

O estudo de 2026 aplicou questionários padronizados a 21 doentes francófonos selecionados por excesso de peso, obesidade ou perturbação alimentar, e mostrou um perfil hiperfágico moderado mas sustentado: pontuação global média de 25,9 no questionário de hiperfagia de Dykens (HQ); no Children's Eating Behaviour Questionnaire (CEBQ), forte atração pela comida, menor resposta à saciedade e ingestão rápida; e fome persistente ao longo do dia numa escala visual analógica [34]. A impulsividade alimentar foi pouco frequente nas crianças (5/14; 36%) e não se correlacionou com a gravidade da hiperfagia, o que contrasta com outras síndromes de obesidade; 62,5% dos adultos tiveram pontuações iguais ou superiores a 50 no Food Cravings Questionnaire-Trait reduzido (FCQ-T-r), sugestivas de adição alimentar [34]. Estas proporções descrevem um subgrupo enriquecido em sintomas, não o conjunto dos doentes. No Brain Gene Registry, a obesidade estava codificada em 2/6 doentes confirmados com diagnósticos nos registos eletrónicos, contra 3% no conjunto do registo, e um doente tinha padrões de ingestão compulsiva [14]. Em ratinhos heterozigóticos, o excesso de peso é progressivo [41, 44]. O PNDS acrescenta dados de experiência clínica francesa: algumas famílias notam apetite aumentado desde os primeiros meses; as variações de peso são frequentes; a intensidade da perturbação alimentar oscila com o stress, as mudanças de rotina e de ambiente (entrada na escola, mudança de residência), que aumentam a ingestão impulsiva, a procura e a ocultação de comida; na adolescência e na idade adulta pode haver perda de controlo, com compulsões e episódios de hiperfagia; e os psicotrópicos frequentes (neurolépticos, estabilizadores do humor, antidepressivos) podem favorecer o ganho ponderal [11]. As perturbações da oralidade incluem dificuldades de mastigação de origem oromotora, reflexo nauseoso exacerbado até ao vómito, seletividade alimentar marcada, em regra na introdução dos pedaços, e sialorreia quando há hipotonia orofacial; nas crianças com má progressão ponderal e suporte nutricional (fortificação, sonda nasogástrica) não está descrita evolução posterior para obesidade, mas as descrições são poucas [11].

3.8 Crescimento e perímetro cefálico

A baixa estatura (< −2 DP) foi rara na série de 2022 (3/40; 8%), contra 9/44 (20,5%) em Windheuser 2020, com métodos diferentes [9]. A macrocefalia (perímetro cefálico > +2 DP) foi encontrada em 1/38 (3%) doentes novos e em 3/18 (17%) dos publicados; a microcefalia (< −2 DP) em 4/38 (11%) e em 1/18 (6%) [9]. Windheuser e Carvalho tinham sugerido que a macrocefalia estaria sobre-representada; os autores de 2022 consideraram que não é claro que esteja enriquecida [9, 31, 32]. Na série fundadora, nenhum portador de variante pontual tinha perímetro cefálico acima do percentil 75, e uma doente estava no percentil 2 [22]. A Orphanet classifica a macrocefalia como muito rara (1–4%) e a microcefalia como ocasional (5–29%) [3]. O ratinho haploinsuficiente tem microcefalia [40]. A macrocefalia não é, por isso, um traço cardinal. O PNDS não relata perturbação própria do crescimento nem da puberdade; algumas crianças têm avanço estatural associado ao excesso de peso, e algumas raparigas têm puberdade precoce [11].

3.9 Manifestações endócrinas e metabólicas

As perturbações endócrinas ocorreram em 4/39 (10%) doentes novos e em 2/11 (18%) dos publicados [9]. Os quatro casos da série de 2022 foram uma tiroidite de Hashimoto, uma anomalia do pedúnculo hipofisário com prolactina baixa, um hipogonadismo e episódios de hipoglicemia e de hiperglicemia; houve hiperlipidemia numa criança, micropénis num doente e criptorquidia operada em três [9]. Acantose nigricans foi descrita num doente [9]. A Orphanet considera as alterações endócrinas raramente associadas [3]. Blanchet notou que os problemas endócrinos característicos da deficiência de POMC e o hipogonadismo hipogonadotrófico das deficiências de leptina e do seu recetor não tinham sido relatados em doentes com MYT1L [22]. No ratinho heterozigótico, a função endócrina grosseira não estava alterada [39]. As alterações endócrinas não são, portanto, traço cardinal, e não há dados que justifiquem rastreio endócrino sistemático na ausência de sinais. O PNDS enumera hipotiroidismo ou hipertiroidismo, hipogonadismo e atraso de crescimento em doentes isolados, sublinha que, ao contrário da síndrome de Prader-Willi e das deficiências de LEPR ou de MC4R, estas alterações não são componente major e devem ser interpretadas caso a caso, e refere, na esfera ginecológica, puberdade precoce em algumas raparigas, dificuldades de adaptação emocional e comportamental na menarca, perturbações do humor e síndrome pré-menstrual, sem malformações ginecológicas descritas [11].

3.10 Olhos, sono, aparelho digestivo e outros sistemas

As alterações oftalmológicas atingiram 30% dos doentes novos: erros refrativos em 72% destes, todos diagnosticados depois dos 2 anos (hipermetropia em cinco, astigmatismo em quatro, miopia em um), estrabismo em cinco (dois operados), apraxia oculomotora em dois e nistagmo em um [9]. As perturbações do sono (33%) incluíram dificuldade em adormecer, despertares noturnos e terrores noturnos, e houve apneia do sono em dois doentes, um deles sem excesso de peso [9]. No Brain Gene Registry, náuseas e vómitos e obstipação estavam codificados em 50% dos seis doentes com diagnósticos registados, e refluxo gastroesofágico e disfagia em 33% [14]. Foram descritos ainda cifose ou escoliose, hiperlaxidez ligamentar, entorses, sacralização de L5, áreas hiper e hipopigmentadas, máculas hipopigmentadas de contornos irregulares, hérnia inguinal e hérnia diafragmática [9]. O PNDS junta criptorquidia, manchas café com leite e eczema a esta lista de achados pontuais e inespecíficos, e sublinha que as dificuldades visuais da criança não se limitam à acuidade: as perturbações neurovisuais da fixação, das sacadas e das capacidades visuoatencionais, e a descoordenação oculomotora, agravam a aprendizagem (saltos de linha, fadiga intensa na escrita, dificuldade em explorar o espaço) [11]. A apneia obstrutiva do sono é mais provável com excesso de peso ou hipotonia orofacial; o PNDS não relata fragilidade dentária, mas recomenda vigilância de complicações dentárias pela atração pela comida, e regista obstipação crónica em alguns doentes [11].

3.11 Dismorfia

A dismorfia facial foi registada em 26/39 (67%) dos doentes novos, mas é inconsistente e sem gestalt reconhecível [5, 9]. A análise de 11 fotografias com o Face2Gene produziu uma máscara facial com olhos amendoados e encovados, nariz bulboso com narinas ligeiramente antevertidas, bochechas cheias e descaídas, arco de Cupido marcado e, em alguns, lóbulos auriculares espessos ou aderentes; a Figura 3 do artigo mostra fotografias de 17 doentes [9]. A Orphanet lista bochechas cheias, nariz bulboso, olhos encovados, fendas palpebrais amendoadas e arco de Cupido exagerado como frequentes (30–79%) [3]. Na série de 2017 não havia dismorfia facial partilhada e distintiva [22].

3.12 Adultos e história natural

Os dados de adultos são escassos. O doente mais velho da série de 2022 tinha 34 anos; dois adultos viviam em lar ocupacional e um trabalhava em emprego protegido [9]. A mãe ligeiramente afetada de um doente tinha escolaridade adaptada, emprego protegido e excesso de peso, o que mostra que alguns portadores chegam à idade adulta com autonomia parcial [9]. No estudo francês de 149 adultos com perturbações genéticas do neurodesenvolvimento e excesso de peso, a transição dos cuidados pediátricos para os de adultos associou-se a pontuações de hiperfagia mais baixas, mas o grupo «outras perturbações do neurodesenvolvimento» não foi discriminado por gene no resumo disponível [52]. Nenhuma fonte descreve mortalidade, esperança de vida ou evolução depois dos 40 anos em doentes com variantes patogénicas confirmadas; o pai com 50 anos da família de Varghese é portador de uma variante cujo significado não está estabelecido [47]. A história natural publicada corresponde, na maioria, a doentes acompanhados com intervenção educativa e de reabilitação (94% com apoio especializado), não a doença sem qualquer intervenção [9]. O PNDS descreve, a partir da experiência da rede francesa, situações adultas variáveis: alguns vivem com os pais, outros em autonomia acompanhada (habitação própria numa estrutura adaptada ou habitação individual com visitas de apoio) e outros em lar medicalizado; uma parte trabalha, sobretudo a tempo parcial, em cozinha, pastelaria, vendas, lavandaria, espaços verdes, restauração ou voluntariado; e as deslocações no exterior fazem-se com autonomia completa ou parcial [11]. Os autores pedem prudência na leitura destes dados e descrevem a doença como não degenerativa, de revelação pediátrica [11]. O protocolo aponta a aprendizagem de um ofício junto de um profissional experiente (compagnonnage) como via de acesso ao trabalho e insiste na preparação antecipada da transição, incluindo inserção social e profissional e habitação [11].

3.13 Deleções 2p25.3 comparadas com variantes pontuais

Na comparação de 2017 entre deleções 2p25.3 e variantes pontuais, não houve diferença significativa em DI, atraso motor, atraso da fala, autismo, excesso de peso ou hiperfagia [22]. O OMIM resume a série de 2017 com as proporções de 85% para excesso de peso ou obesidade, 70% para hiperfagia, 42% para malformação do sistema nervoso central, 42% para anomalias minor, 30% para autismo e 15% para epilepsia [1]. Estas percentagens não correspondem às contagens do texto do artigo para os nove portadores de variantes pontuais (seis com excesso de peso ou obesidade pelo percentil do IMC, mais a doente 4 com obesidade inferida pelo tamanho de roupa; cinco com hiperfagia; três com diagnóstico de PEA), e as fontes consultadas não permitem reconstituir os denominadores usados pelo OMIM [1, 22]. Na comparação de 2020, o excesso de peso e a baixa estatura foram mais frequentes nas microdeleções que incluem outros genes [31]. Os 22 doentes da revisão de 2022 eram todos portadores de variantes pontuais, e a série de 40 incluiu uma deleção de um exão [9].

3.14 Série fundadora: doentes individuais

A Tabela 1 de Blanchet 2017 descreve individualmente os nove portadores de variantes pontuais e o doente com deleção; as variantes figuram com a notação publicada (coordenadas GRCh37), e as correspondências no transcrito MANE estão na secção 2.6 [22].

A tabela mostra comportamento autista em quatro doentes, ao passo que o texto do artigo refere três com diagnóstico de PEA [22].

3.15 Primeiros casos individuais com variantes pontuais e deleções intragénicas

Os casos individuais resumidos no OMIM, anteriores e posteriores à série de 2017, mostram a variabilidade do peso. A doente 14 de De Rocker, a mesma rapariga descrita por de Ligt em 2012 com a variante de splicing 613084.0001, teve hipotonia neonatal e dificuldades alimentares logo após o nascimento, atraso do desenvolvimento notado por volta dos 6 meses e, aos 12 anos, QI de cerca de 45 e traços autistas; a dismorfia era ligeira, com base e dorso do nariz largos e boca grande [1, 25, 27]. O doente 15 de De Rocker, portador da variante p.Tyr639Ter (613084.0002), era um rapaz de 13 anos com atraso do desenvolvimento sobretudo da linguagem e PEA, QI de cerca de 50 aos 9 anos, braquicefalia e fendas palpebrais estreitas e oblíquas para cima [1, 25]; Blanchet acrescentou que a doente 14 foi descrita como obesa, sem IMC indicado, e que o doente 15 tinha IMC acima do percentil 97 [22]. A menina de 4,5 anos de Mayo, com uma deleção intragénica de novo, tinha hipotonia neonatal, microcefalia, atraso psicomotor, traços autistas, estrabismo, miopia, otites de repetição e crises epiléticas, sem excesso de peso [1, 26]. O rapaz finlandês de 13 anos de Loid, com a deleção de 10 pb 613084.0004, tinha excesso de peso a 1 ano e obesidade aos 2 anos, com hiperfagia, atraso da fala, estrabismo, hiperatividade e atraso neurológico, cognitivo e motor, sem dismorfia e com RM cerebral normal [1, 29].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

O fenótipo não é específico: atraso do desenvolvimento, perturbação do comportamento e obesidade sobrepõem-se a muitas perturbações sindrómicas do neurodesenvolvimento e a obesidades genéticas, e a dismorfia, embora presente em dois terços, é variada [5, 9]. Na prática, o diagnóstico surge de sequenciação pedida por atraso do desenvolvimento, DI, epilepsia ou obesidade, que foram os motivos de referenciação na série de 2022 [9]. O problema do apetite e do peso é muitas vezes o motivo pelo qual as famílias procuram ajuda [5]. Os contextos que devem fazer pensar na síndrome são os seguintes: atraso global com atraso grave e desproporcionado da linguagem expressiva e dispraxia verbal; DI ou dificuldades de aprendizagem com perturbação do comportamento, estereotipias, impulsividade e PEA; ganho ponderal excessivo a partir dos 2 a 4 anos com hiperfagia, sobretudo numa criança com atraso do desenvolvimento; e investigação negativa para síndrome de Prader-Willi numa criança com hipotonia, dificuldades alimentares precoces, atraso e, mais tarde, hiperfagia [9]. O teste de metilação para a síndrome de Prader-Willi tinha sido feito antes do diagnóstico em 15/22 doentes novos com dados [9].

A Endocrine Society sugere teste genético nos doentes com obesidade extrema de início precoce (antes dos 5 anos) que tenham características clínicas de síndromes de obesidade genética, em particular hiperfagia extrema, ou história familiar de obesidade extrema (recomendação 2.1, fraca, evidência baixa) [54]. O Oxford Desk Reference descreve como motivo habitual de referenciação genética uma obesidade grave (peso acima do percentil 99,6) ou uma discrepância major entre estatura e peso, e recomenda, na história clínica, heredograma de três gerações com estatura e peso dos familiares, parâmetros ao nascer, história alimentar do primeiro ano, idade de início do ganho ponderal, apetite e procura de comida, perfil de desenvolvimento e comportamento, e pesquisa de défice visual e surdez [55]. O exame deve registar estatura, peso e perímetro cefálico, distribuição da gordura, dismorfias, mãos e pés, genitais, acantose nigricans e tensão arterial [55]. A American Academy of Pediatrics (AAP) lista entre as causas genéticas de obesidade as que se acompanham de atraso do desenvolvimento e DI, e lembra que as crianças com necessidades de saúde especiais têm maior prevalência de obesidade; numa meta-análise, os adolescentes com DI tinham uma razão de probabilidades de obesidade de 1,80 face aos adolescentes com desenvolvimento típico [56]. O PNDS francês sublinha que o diagnóstico raramente se faz pela clínica: o quadro evoca uma perturbação sindrómica do neurodesenvolvimento, que leva à consulta de genética, e é a análise genética não dirigida que confirma a síndrome; os sinais da tabela, sobretudo quando associados, são para o PNDS sinais de alarme que justificam investigação aprofundada, e a dismorfia (olhos amendoados e encovados, nariz algo bulboso com narinas antevertidas, bochechas cheias) não basta para sugerir o diagnóstico [11].

O PNDS genérico das obesidades de causa rara dá critérios de suspeição aplicáveis à síndrome: obesidade isolada antes dos 3 anos com subida rápida do IMC desde o primeiro ano, ou obesidade antes dos 6 anos, com ou sem ressalto adipocitário, associada a perturbação do comportamento alimentar ou a outros sinais (perturbação do neurodesenvolvimento, défice neurossensorial, síndrome malformativa, sinais de disfunção hipotálamo-hipofisária) [16]. Um ressalto adipocitário ausente ou muito precoce (antes dos 3 anos, quando o fisiológico ocorre por volta dos 6) favorece uma obesidade genética rara; as curvas reconstituídas a partir do boletim de saúde (no adulto, também fotografias e anamnese da família), a árvore genealógica com o IMC dos familiares e a anamnese do comportamento alimentar (fome, saciação, saciedade, impulsividade e compulsividade, intolerância à restrição, furtos de comida, obsessões alimentares, ingestão noturna, pica) orientam a investigação [16]. Havendo perturbação do neurodesenvolvimento, e sobretudo DI, o protocolo recomenda referenciar a um serviço de genética ligado a um centro de referência ou de competência de DI da fileira DéfiScience, com a investigação definida nas árvores de decisão dos PNDS genéricos de DI e de polideficiência; a ferramenta em linha Obsgen, construída sobre estes critérios clínicos, propõe a investigação genética adequada e os laboratórios que a fazem e serve de base à discussão em reunião pluridisciplinar [16]. Como o excesso de peso dos pais é frequente na população geral, a obesidade parental não afasta uma variante de novo [16].

4.2 Sinais de alerta e de urgência

Não há urgências metabólicas próprias da síndrome. As situações que exigem avaliação rápida são as crises epiléticas, em particular o estado de mal e a epilepsia refratária com regressão ou deterioração neurocognitiva, descrita no doente com EED [9, 10]; a suspeita de apneia obstrutiva do sono, que ocorreu inclusivamente num doente sem excesso de peso [9]; a autoagressividade grave (bater com a cabeça, morder os pulsos) [9]; e a inserção de objetos no canal auditivo [9]. Uma desaceleração do crescimento estatural numa criança com obesidade deve levar a pesquisar uma causa endócrina, porque a Endocrine Society desaconselha a avaliação laboratorial endócrina de rotina na obesidade pediátrica, exceto quando a estatura ou a velocidade de crescimento estão atenuadas (recomendação 1.5) [54]. O PNDS recomenda que as famílias sejam informadas dos sinais sugestivos de crise (ausências, alterações bruscas e repetidas do comportamento de forma estereotipada, movimentos anormais, perda de tónus) e de quando recorrer à urgência, com coordenação com a escola e as estruturas de cuidados; o protocolo não inclui cartão de urgência [11]. Os períodos de maior risco de descompensação comportamental são, segundo o mesmo documento, a puberdade, as mudanças de escola ou de ambiente familiar, a passagem da pediatria para a medicina de adultos, as doenças intercorrentes e os ajustes terapêuticos [11].

O PNDS genérico das obesidades de causa rara acrescenta regras para as pessoas com perturbação do neurodesenvolvimento: como a expressão dos sintomas, e em particular da dor, é difícil, os sinais de alerta podem ser apenas comportamentais (apatia, retraimento, agitação, agravamento das perturbações do comportamento), e uma alteração súbita do comportamento obriga a excluir primeiro dor aguda ou crónica e causas somáticas tratáveis, como uma epilepsia focal, antes de a atribuir à síndrome [16]. Na dispneia aguda ou rapidamente progressiva de uma pessoa com obesidade grave, o doente não deve ser deitado, procuram-se insuficiência cardíaca, embolia pulmonar e insuficiência respiratória aguda sobre hipoventilação (com gasometria e pesquisa de PaCO₂ > 45 mmHg), e o BNP e o NT-proBNP interpretam-se sabendo que os seus valores descem com o IMC [16]. As benzodiazepinas e os outros depressores respiratórios devem ser evitados na obesidade grave, sobretudo com apneia do sono não tratada ou hipoventilação [16].

4.3 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal, porque não há biomarcador bioquímico [5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos de consenso. O diagnóstico é molecular e estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em MYT1L, ou de uma deleção 2p25.3 que inclua o gene, numa pessoa com perturbação do neurodesenvolvimento [5, 9]. Nenhum teste bioquímico, funcional ou de imagem confirma o diagnóstico; a RM e o EEG são inespecíficos [5, 9]. O PNDS adota a mesma definição molecular: variante de classe 4 ou 5 em MYT1L ou deleção 2p25.3 que inclua o gene; uma variante de classe 3 não confirma a síndrome [11].

5.2 Testes genéticos por ordem

O American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomenda fortemente considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos, por ter maior rendimento do que os testes convencionais e poder ser custo-efetiva quando pedida cedo [15]. Na série de 2022, o diagnóstico foi feito por painel de genes de perturbações do neurodesenvolvimento em 14 doentes, por exoma (individual ou em trio) em 25 e por genoma em um [9]. As deleções 2p25.3 detetam-se por microarray cromossómico, que na série de 2017 tinha sido normal nos portadores de variantes pontuais; estas só se detetam por sequenciação [22]. O Oxford Desk Reference propõe, na criança com PEA e DI ou dismorfias, microarray cromossómico e, quando há traços adicionais sugestivos de doença monogénica, sequenciação do exoma ou do genoma; X frágil quando há atraso ou DI; e EEG na tríade de DI grave, autismo e epilepsia [57]. Na criança com obesidade e atraso do desenvolvimento, propõe análise genómica (microarray, painel, exoma ou genoma) e teste de metilação para Prader-Willi quando há hipotonia com sucção fraca [55]. MYT1L integra painéis de obesidade grave de início precoce, como o do laboratório de Lyon, que o inclui entre 17 genes desde a primeira versão [53]. O PNDS francês privilegia as análises pangenómicas em sangue periférico, idealmente em trio com os progenitores: a sequenciação do exoma ou do genoma deteta as variantes pontuais e também as deleções 2p25.3, e a hibridação genómica comparativa ou o SNP-array detetam as deleções, mas não as variantes pontuais [11].

5.3 Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A sequenciação dirigida a exões não deteta variantes intrónicas profundas nem, em muitos laboratórios, deleções de um exão como a descrita no exão 9 [9]. O microarray não deteta variantes pontuais [22]. O mosaicismo parental de baixo nível pode passar despercebido na sequenciação de Sanger e fazer parecer de novo uma variante herdada; foi demonstrado num pai assintomático [10]. Um resultado de CNV tem de ser lido quanto à direção: a deleção causa a síndrome por perda de função, enquanto a microduplicação 2p25.3 é uma entidade distinta com penetrância incompleta [5, 8]. As duplicações intragénicas exigem cuidado adicional, porque algumas foram classificadas como causadoras de haploinsuficiência por disrupção do gene [14]. A proporção de variantes de cada tipo nas séries publicadas não equivale à sensibilidade clínica de um teste, que não foi estimada.

5.4 Interpretação de variantes, VUS e conteúdo do relatório

O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (de preferência o MANE, NM_001303052.2), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e as limitações do método [6, 15]. A indicação explícita do transcrito evita erros de 2 aminoácidos na comparação com a literatura, que usa NM_015025.4 na série de 2022 e o MANE noutros trabalhos (secção 2.6) [9, 35]. Em 2026, o ClinVar tinha 772 registos para MYT1L, 172 patogénicos ou provavelmente patogénicos e 303 VUS, incluindo CNV grandes que abrangem o gene; estes números não são contagens de doentes [46]. No Brain Gene Registry, 30% (6/20) dos participantes com variante MYT1L tinham VUS, missense ou duplicações 5′ ou 3′, com fenótipo mais ligeiro [14]. Os elementos que apoiam a patogenicidade são a ocorrência de novo com paternidade confirmada, a ausência no gnomAD, a localização de uma missense nos dedos de zinco 2 e 3 (região depletada de missense na população e onde estas são clinicamente indistinguíveis das truncantes) e o fenótipo compatível [9]. As missense fora dos dedos 2 e 3 exigem mais cautela; a família de Varghese ilustra uma variante com preditores discordantes, sem segregação nem estudo funcional, cujo papel não está estabelecido [9, 47]. A informação clínica pode mudar a classificação: a variante p.(Arg565Ser) tinha no ClinVar a classificação de provavelmente patogénica por um submissor desde 28 de maio de 2019, apesar de o artigo de 2025 afirmar que não havia classificação definitiva [45, 46]. O estudo de segregação e a reavaliação periódica das VUS são essenciais. Perante uma VUS, o PNDS propõe, conforme o contexto, alargar o estudo a outros familiares, colher nova amostra do doente para análise de ARN ou recorrer a outros exames complementares; lembra também que as variantes de classe 1 e 2 não constam dos relatórios e que a mesma variante pode ser escrita em referência ao genoma, ao transcrito ou à proteína [11].

5.5 Avaliação complementar após o diagnóstico

Após o diagnóstico, a caracterização do fenótipo inclui avaliação formal do desenvolvimento, da cognição e da linguagem, não limitada ao rastreio de DI, porque 30% têm QI normal ou no limiar com dificuldades de aprendizagem [5, 9]; avaliação específica de PEA e de PHDA [9, 14]; curva de peso, estatura, IMC e perímetro cefálico [9]; caracterização do comportamento alimentar com o HQ de Dykens, o CEBQ, o questionário de impulsividade de Trousseau e, no adulto, o FCQ-T-r [34]; avaliação oftalmológica [9]; história de sono e de roncopatia [9]; e EEG perante suspeita de crises [5]. Nas crianças com IMC igual ou superior ao percentil 85, a avaliação das comorbilidades da obesidade segue as diretrizes gerais (secção 11) [54, 56].

O PNDS francês organiza a avaliação inicial por idade e recomenda que o rastreio das perturbações do neurodesenvolvimento siga a recomendação da HAS sobre identificação e orientação das crianças em risco; idealmente inclui avaliações de fisioterapia, terapia da fala, psicomotricidade, neuropsicologia, terapia ocupacional e ortóptica, conduzidas de forma dinâmica (potencial de aprendizagem com mediação, estratégias usadas pela criança, canais sensoriais mais eficazes, teste de ferramentas de comunicação aumentativa e alternativa), com participação dos pais para tornar a avaliação mais ecológica [11].

Fonte: Tabela 2 do PNDS «Syndrome MYT1L» [11].

O mesmo protocolo não recomenda EEG sistemático ao diagnóstico, mas sim a pesquisa de sinais de crise em todas as consultas; considera a RM cerebral facultativa; admite um estudo malformativo (cardíaco, renal, esquelético), como em qualquer perturbação do desenvolvimento, lembrando que essas malformações são muito raras; propõe função tiroideia na avaliação inicial e avaliação endócrina inicial em todos os doentes; considera indispensável o exame oftalmológico inicial, pela frequência dos erros refrativos; e recomenda avaliação dentária inicial [11]. Para o peso, recomenda referenciação ao centro de competência ou de referência de doenças raras ou ao centro especializado de obesidade da área, com avaliação da cinética ponderal, da mastigação, da deglutição e da seletividade alimentar, do tónus labial e jugal, das praxias bucolinguofaciais, da respiração e da sialorreia, do comportamento alimentar com o HQ de Dykens (validado na síndrome de Prader-Willi), o CEBQ, uma escala visual analógica da fome e a versão francesa reduzida do Food Craving Questionnaire no adulto, da atividade física e sedentarismo e dos fatores de agravamento (história familiar de obesidade, défices hormonais, perturbações do sono, psicotrópicos incluindo antiepiléticos, adversidade precoce e precariedade) [11]. A partir do estádio de excesso de peso, propõe hemograma e ferritina, ionograma, creatinina e taxa de filtração glomerular, glicemia em jejum, perfil lipídico, provas hepáticas, TSH e, nos adultos, uricemia, com reavaliação anual enquanto persistir o excesso de peso ou a obesidade, e pesquisa das complicações metabólicas, cardiovasculares, respiratórias (apneia obstrutiva, hipoventilação alveolar), osteoarticulares e cutâneas (intertrigo, acantose nigricans) [11]. Na PEA, segue a avaliação multidimensional recomendada pela HAS desde 2018 (anamnese, audição e visão, exame clínico, observação da comunicação social, linguagem e pragmática, nível intelectual, comportamento adaptativo, funções psicomotoras e integração sensorial), com reavaliação se o primeiro balanço for inconclusivo e os sinais persistirem; na PHDA, exige sintomas com mais de 6 meses, presentes antes dos 12 anos e em pelo menos dois contextos, com diagnóstico por médico experiente [11]. A consulta de anúncio do diagnóstico deve ser dedicada, de preferência com psicólogo, e o PNDS sugere uma consulta de seguimento 1 a 3 meses depois para retomar a informação com a família [11].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não há achados ecográficos característicos. As malformações descritas em doentes (hérnia diafragmática às 23 semanas, ventriculomegalia unilateral, quistos renais) são inespecíficas [9]. O diagnóstico pré-natal ou o teste genético pré-implantação só são possíveis quando a variante familiar é conhecida (secção 8) [55]. Na microduplicação 2p25.3 houve dois diagnósticos pré-natais, por marcadores séricos do primeiro trimestre e translucência da nuca aumentados, e os autores sublinham a dificuldade do aconselhamento nesse contexto pela penetrância incompleta [8]. O PNDS francês nota que a síndrome não se suspeita no pré-natal pelas malformações, raras e inespecíficas; perante sinais fetais invulgares, as equipas podem propor análise pangenómica, que raramente revela uma alteração de MYT1L, e nesse caso o resultado é comunicado ao casal em consulta de genética durante a gravidez, com informação sobre a doença, o seguimento pós-natal, as associações de doentes, o aconselhamento para futuras gravidezes e a possibilidade de pedir interrupção médica da gravidez após discussão num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal; o prognóstico pós-natal de um diagnóstico pré-natal é imprevisível, pela ausência de correlação genótipo-fenótipo [11].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em três grupos: as síndromes com DI e obesidade, com destaque para a síndrome de Prader-Willi; as obesidades monogénicas da via leptina-melanocortina e genes hipotalâmicos; e as alterações de dosagem da própria região 2p25.3. Como o fenótipo não é específico, o teste discriminante é quase sempre genético.

PND: perturbações do neurodesenvolvimento. PTH: paratormona; TSH: tirotrofina; ACTH: corticotrofina.

6.1 Síndrome de Prader-Willi e outras síndromes com DI e obesidade

A síndrome de Prader-Willi é o diferencial mais frequente na prática, como mostra a proporção de doentes testados antes do diagnóstico [9]. As dificuldades alimentares e a má progressão ponderal precoces de alguns doentes com MYT1L lembram a sequência típica de Prader-Willi, mas não evoluem obrigatoriamente para obesidade, a hipotonia neonatal é menos frequente (15%), e a dismorfia característica, as mãos pequenas e o hipogenitalismo de Prader-Willi não fazem parte do quadro [9, 22]. O perfil de comportamento alimentar também difere: em MYT1L, a impulsividade alimentar das crianças é pouco frequente e não se correlaciona com a gravidade da hiperfagia, o que os autores contrastam com outras síndromes de obesidade [34]. No estudo de adultos de Guillon, o interesse pela comida começou, em média, aos 6,6 anos na síndrome de Prader-Willi, aos 2,7 anos na síndrome de Bardet-Biedl e aos 10,5 anos nas outras perturbações do neurodesenvolvimento [52]. A síndrome de Smith-Magenis partilha procura de comida e alterações do comportamento, mas distingue-se pela dismorfia facial, pela perturbação grave do sono e pela autoagressão, embora estes dois últimos traços possam surgir em doentes com MYT1L (sono fraco e autoagressão em doentes isolados da série de 2017; perturbação do sono em 33% e autoagressão em 45% na série de 2022) [9, 22]. O PNDS francês junta à síndrome de Prader-Willi a dissomia uniparental materna do cromossoma 14 e, de forma genérica, todas as síndromes com perturbação do neurodesenvolvimento, epilepsia, obesidade sindrómica ou perturbação do comportamento inespecífica, e lembra que a confirmação é sempre genética, no doente e nos progenitores [11].

6.2 Obesidades monogénicas da via leptina-melanocortina

As deficiências de leptina, do seu recetor, de POMC e de PCSK1 causam obesidade extrema desde os primeiros meses, com défices hormonais (hipogonadismo hipogonadotrófico, hipotiroidismo central, défice de ACTH), em geral sem DI; a deficiência de MC4R causa hiperfagia com aceleração do crescimento [55]. Em MYT1L, a obesidade começa mais tarde (idade mediana de 3,5 anos), coexiste com perturbação do neurodesenvolvimento quase constante e não se acompanha de défices endócrinos sistemáticos [9, 22]. A distinção tem consequência terapêutica, porque a setmelanotida tem indicação em algumas destas deficiências e está excluída em MYT1L (secção 7.6). Numa coorte finlandesa de 92 doentes com obesidade grave de início precoce estudados com um painel de 24 genes do circuito hipotalâmico, 7/92 (8%) tinham variantes raras patogénicas ou provavelmente patogénicas, e uma missense rara de MYT1L foi considerada possivelmente contributiva [48].

6.3 Alterações de dosagem da região 2p25.3

A microduplicação 2p25.3 que envolve MYT1L é o diferencial de dosagem oposta. Na revisão de 43 doentes, o fenótipo foi variável e frequentemente ligeiro: atraso do desenvolvimento e da fala em 33%, PEA em 23%, DI ligeira a moderada em 21%, esquizofrenia em 23% e perturbações do comportamento em 16%; 11 doentes não tinham perturbação neuropsiquiátrica evidente [8]. Na pré-publicação, a obesidade surgia em 6/43 (14%), a microcefalia em 4/43 (9%) e a dismorfia era inespecífica [8]. A herança conhecida em 18 doentes foi de novo em 5 (28%), paterna em 7 e materna em 6; em 9/11 casos herdados com dados, o progenitor era clinicamente saudável, e duas duplicações foram transmitidas por mães saudáveis com mosaicismo germinativo [8]. Meyer e colaboradores descreveram uma duplicação de 281 kb, que incluía PXDN inteiro e os 7 exões terminais dos 25 de MYT1L, em dois meios-irmãos com autismo cuja mãe tinha a duplicação em cerca de 33% dos linfoblastos [60]. O contraste com a perda de função é claro: na deleção ou variante pontual de perda de função, a maioria é de novo, o atraso da linguagem atinge 95%, o excesso de peso ou obesidade 58%, e não se descreve esquizofrenia [9, 33]. A deleção 2p25.3 grande que inclui TMEM18 e outros genes é a mesma doença com acréscimo de risco de obesidade e baixa estatura [24, 31].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe tratamento específico nem diretriz de gestão baseada na evidência para a síndrome relacionada com o MYT1L; os cuidados centram-se no tratamento sintomático [14]. As fontes consultadas não identificam um consenso da ERN-ITHACA dedicado ao gene [18]. A gestão assenta, por isso, em quatro fontes de orientação: o PNDS «Syndrome MYT1L» da HAS (fevereiro de 2026), único protocolo dedicado à síndrome, que se apresenta como prática de referência baseada em recomendações não específicas e na opinião de peritos, sem pretender cobrir todas as situações nem substituir a decisão individual do médico [11]; as recomendações que os autores das séries retiram da sua experiência descritiva, sobretudo para o peso e o comportamento alimentar [9, 34]; as diretrizes gerais de obesidade pediátrica da Endocrine Society (2017) e da AAP (2023) [54, 56]; e a abordagem geral da DI, da PEA e da epilepsia. Toda a base de evidência clínica específica provém de cerca de 120 doentes descritos e de estudos sem grupo de controlo [5, 14]. O PNDS define como objetivos uma abordagem multidisciplinar médica e paramédica ativa e precoce, o apoio psicológico, a ajuda administrativa, a educação terapêutica e a psicoeducação, e a informação dos profissionais, do doente e da família; propõe um médico coordenador (neuropediatra, pediatra, médico de família, geneticista, psiquiatra ou endocrinologista, que pode mudar com a idade e as necessidades) ligado ao centro de referência ou de competência, e insiste em que a reabilitação pode continuar até tarde, porque há doentes com aquisições tardias, e em que o potencial de aprendizagem não deve ser presumido limitado [11].

7.2 Peso e comportamento alimentar

O comportamento alimentar é o domínio para o qual a literatura primária faz recomendações explícitas. Coursimault e colaboradores observaram, em três doentes, normalização das curvas de peso após monitorização alimentar estrita pelas famílias, e recomendaram cuidados globais e multidisciplinares com controlo do ambiente: enquadramento dietético estrito, limitação do acesso à comida, ritualização das refeições e atividade física adaptada, apoiada e supervisionada [9]. A Figura 3 do artigo inclui a fotografia de um destes doentes aos 7 anos, após 4 meses de dieta [9]. O estudo de fenotipagem alimentar de 2026 concluiu a favor de uma gestão precoce, adaptada à idade e multidisciplinar, com intervenções dirigidas para reduzir o peso da doença sobre doentes e famílias [34]. Como a idade mediana de início do ganho ponderal excessivo é de 3,5 anos e há um subgrupo com dificuldades alimentares e má progressão ponderal precoces, a intervenção deve antecipar-se à obesidade e acompanhar a mudança de fase, desde o suporte nutricional do lactente até à contenção da hiperfagia [9].

As diretrizes gerais aplicam-se com as adaptações impostas pela DI e pela PEA. A Endocrine Society recomenda hábitos alimentares saudáveis, evitando alimentos de elevada densidade calórica e pobres em nutrientes e bebidas açucaradas (recomendação 3.2, forte), pelo menos 20 minutos, idealmente 60, de atividade física vigorosa em pelo menos 5 dias por semana (3.3, forte), padrões de sono saudáveis (3.4), equilíbrio do tempo de ecrã com oportunidades de atividade física (3.5) e envolvimento de toda a família (3.6) [54]. A AAP recomenda proporcionar ou referenciar para tratamento intensivo de comportamentos de saúde e estilo de vida as crianças a partir dos 6 anos com excesso de peso ou obesidade, e admite fazê-lo dos 2 aos 5 anos; os programas mais eficazes têm 26 ou mais horas presenciais, centradas na família e multicomponentes, ao longo de 2 a 12 meses (KAS 11) [56]. A AAP recomenda também tratar em simultâneo a obesidade e as suas comorbilidades (KAS 4) [56]. Nenhuma destas diretrizes foi testada em doentes com MYT1L, e a hiperfagia de base biológica limita a eficácia de medidas centradas apenas no autocontrolo; por isso, as medidas ambientais (acesso à comida, rotinas, supervisão) pesam mais do que o aconselhamento verbal [9].

O PNDS francês transforma estas observações em recomendações de gestão: abordagem global, preventiva e individualizada, de preferência nos centros de competência ou de referência de doenças raras ou nos centros especializados de obesidade, em ligação com o médico de família; vigilância regular do peso, da estatura e do IMC desde a primeira infância; acompanhamento nutricional estruturado, com alimentação equilibrada, estável e previsível; enquadramento alimentar claro, com horários fixos, quantidades adaptadas, limitação do acesso livre à comida e ritualização das refeições; prevenção das ingestões impulsivas com estratégias comportamentais e identificação das situações desencadeantes (stress, mudanças de rotina), com apoio psicológico ou psiquiátrico paralelo; atividade física diária adaptada às capacidades motrices, orientada para o prazer e a mobilidade; apoio parental contínuo; e coerência entre todos os locais de vida (instituições médico-educativas, serviços médico-sociais, equipas de apoio a deficiências raras) [11]. O acompanhamento deve ser progressivo e sem estigmatização, e o protocolo prevê sessões de educação terapêutica para doentes e cuidadores; o terapeuta ocupacional pode reorganizar a cozinha para regular o acesso à comida [11]. As complicações da obesidade tratam-se como na obesidade comum, segundo o PNDS francês das obesidades de causa rara de 2021, cujo anexo de objetivos e conselhos práticos por idade para as alterações do comportamento alimentar o PNDS de MYT1L reproduz [11]. As perturbações da oralidade tratam-se com terapia da fala (sucção e deglutição funcionais no lactente, motricidade bucofacial, dessensibilização gradual a texturas e sabores, transição alimentar com ajuste de texturas e posturas, prevenção da recusa alimentar e das aspirações) e com psicomotricidade dirigida à exploração sensorial oral e à seletividade alimentar [11].

O PNDS genérico das obesidades de causa rara, para o qual o protocolo de MYT1L remete, detalha a abordagem dietética e a atividade física [11, 16]. A intervenção dietética começa no diagnóstico, haja ou não obesidade instalada, e prolonga-se pela vida; nas formas com perturbação do neurodesenvolvimento, a perturbação do comportamento alimentar instala-se em regra progressivamente, convém identificar o que alimenta o interesse crescente pela comida (mudanças de rotina, sobre-exposição alimentar), e o controlo do acesso à comida (cozinha fechada à chave, frequência limitada de extras), discutido cedo com os pais e, se possível, com a criança, é sempre necessário [16]. Na criança, o objetivo é estabilizar o peso enquanto a estatura aumenta, de modo que o IMC desça, procurando o equilíbrio entre a restrição e a estabilidade do comportamento; distinguir a hiperfagia da síndrome da dificuldade da família em impor um enquadramento às refeições é um problema das primeiras consultas, e as duas situações podem coexistir [16]. Os registos alimentares subestimam a ingestão e, com DI, a avaliação apoia-se nos cuidadores, no questionário de hiperfagia de Dykens (11 perguntas, preenchido por quem passa tempo suficiente com a pessoa) e na observação em situação real ou durante um internamento [16]. Os psicotrópicos podem desencadear ou agravar a perturbação alimentar e o ganho ponderal, sobretudo os neurolépticos e os antiepiléticos; escolhe-se o fármaco menos desfavorável ao peso, na menor dose eficaz, com vigilância do comportamento alimentar, do peso e das complicações metabólicas [16]. A transição prepara-se a partir dos 15 ou 16 anos, porque a adolescência é um período de agravamento das perturbações alimentares e do comportamento [16].

Na atividade física, o protocolo genérico manda avaliar a atividade de lazer, profissional, doméstica e nas deslocações, o sedentarismo (ecrãs, tempo sentado), a representação da atividade (motivações, obstáculos, prazer) e o ambiente familiar e local, e prescrever atividade física adaptada personalizada [16]. O exemplo dado para o adulto sem perturbação do neurodesenvolvimento é caminhar 20 minutos por dia, fazer 2 sessões semanais supervisionadas por um professor de atividade física adaptada (resistência e reforço muscular), passar menos de 2 horas por dia diante de ecrãs e levantar-se pelo menos uma vez por hora nas atividades sentadas [16]. Com perturbação do neurodesenvolvimento, privilegiam-se atividades variadas e lúdicas (percursos motores, dança e música, atividades aquáticas), em grupo quando possível, ou individuais com professor formado quando há perturbações do comportamento, com rituais, planeamento, pictogramas FALC e uma escala visual do prazer sentido depois de cada sessão para escolher as atividades a manter; a família recebe uma ficha prática [16]. A hipotonia favorece a hiperlaxidez ligamentar, e o protocolo recomenda trabalho propriocetivo com fisioterapeuta e aquecimento neuromuscular de 15 a 20 minutos, 2 a 3 vezes por semana; na criança com obesidade grave e cartilagem de crescimento aberta, dor da anca ou do joelho ao esforço ou claudicação obriga a radiografia da bacia e das ancas para excluir epifisiólise, com referenciação urgente à ortopedia [16]. As ajudas técnicas comuns têm um limite de cerca de 130 kg, acima do qual é necessário material bariátrico [16].

7.3 Neurodesenvolvimento, linguagem e aprendizagem

A intervenção precoce, a terapia da fala, a terapia ocupacional, a fisioterapia e o apoio educativo constituem a base da gestão do atraso global (95% com atraso da linguagem), da DI (70%) e das dificuldades de aprendizagem sem DI (30%) [5, 9]. Na série de 2022, 34/36 doentes tiveram reabilitação multidisciplinar desde a infância e 94% frequentaram ensino adaptado [9]. O perfil cognitivo, com vocabulário e compreensão verbal relativamente preservados e défices visuoespaciais, de velocidade de processamento e de memória de trabalho, e a frequente dispraxia orofacial e fonológica, orientam o plano de reabilitação [9]. Não existe protocolo de reabilitação específico; o estudo NCT07008612 de Rouen visou precisamente caracterizar o perfil de linguagem, prosódia e cognição para orientar a reabilitação futura, e terminou sem resultados publicados no registo [51]. No caso chinês de 2025, um programa de reabilitação sistemática de 20 meses acompanhou a aquisição da marcha autónoma e de frases curtas, com melhoria de 57 para 59 no Griffiths e de 11 para 10 no ADOS-2, sem grupo de controlo [45].

O PNDS francês detalha a reabilitação por disciplina, sem ensaio que compare programas, e insiste em que a frequência e a duração das sessões se ajustem às necessidades, em que a família participe ativamente e em que os objetivos se revejam com os pais para generalizar as competências aos contextos do dia a dia [11]. Em França, os cuidados organizam-se nos centros de ação médico-social precoce (CAMSP) até aos 6 anos, em consultório privado ou em serviços médico-sociais e de saúde mental infantil (SESSAD, CMP, CMPP, IME); as plataformas de coordenação e orientação (PCO), criadas em 2019 para crianças dos 0 aos 12 anos com perturbação do neurodesenvolvimento (0 a 6 anos em alguns departamentos), asseguram, a pedido do médico assistente, do pediatra, do pedopsiquiatra, do médico escolar ou do médico de proteção materno-infantil, um percurso de intervenção precoce financiado de 1 ano, renovável uma vez (máximo de 24 meses), para famílias ainda sem reabilitação nem processo na Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) [11].

A escolaridade começa, na maioria, no ensino pré-escolar regular, onde a repetição de um ano é frequente; quando a PEA domina, há unidades de ensino pré-escolar dedicadas ao autismo [11]. Depois, o percurso depende das competências: ensino regular com unidades localizadas de inclusão escolar (ULIS), unidades de ensino elementar para o autismo (6 a 11 anos), dispositivos de autorregulação ou ensino adaptado no secundário (SEGPA, EREA, LEA), ou ensino em estruturas médico-sociais (IME, IMPro para a formação pré-profissional, IEM quando predominam as perturbações motoras, DITEP quando predominam as perturbações do comportamento), cada vez mais integradas em dispositivos que permitem alternar entre a escola regular e a unidade especializada [11]. Os planos de apoio sem processo na MDPH (programa personalizado de sucesso educativo, plano de acompanhamento personalizado) servem as dificuldades pontuais ou as perturbações específicas da aprendizagem; o projeto personalizado de escolarização, com processo na MDPH, define a orientação, o acompanhante de alunos com deficiência (AESH) e o material adaptado [11]. Estes dispositivos são franceses; noutros países aplica-se o princípio de compensar as necessidades com os recursos locais.

7.4 Comportamento, PHDA e saúde mental

As perturbações do comportamento, a PHDA, a ansiedade e a agressividade tratam-se segundo a abordagem geral, com intervenções educativas e comportamentais como base [57]. O Oxford Desk Reference indica que, na PEA, a risperidona mostrou algum benefício nas birras, na agressividade e na autoagressão, e que as perturbações depressivas e psicóticas podem exigir psicofarmacologia [57]; a posologia aprovada da risperidona nos EUA e na UE consta dos respetivos rótulos. No Brain Gene Registry, entre os quatro doentes confirmados com prescrições registadas, três receberam agonistas α2-adrenérgicos (guanfacina), dois polietilenoglicol e dois antiepiléticos, sem doses relatadas; trata-se de um padrão de prescrição observado, não de evidência de eficácia [14]. Os autores consideram necessária a avaliação sistemática das intervenções farmacológicas, sobretudo para a PHDA e as convulsões [14]. Dois aspetos pesam na escolha. No estudo francês de adultos com perturbações genéticas do neurodesenvolvimento e obesidade, o uso de neurolépticos associou-se a pontuações de hiperfagia mais altas [52]; num doente com hiperfagia, esta associação deve ser ponderada e o peso monitorizado. A impulsividade e as birras ligadas à comida respondem também à estruturação do ambiente alimentar [9].

O PNDS recomenda consulta de pedopsiquiatria ou de psiquiatria desde o diagnóstico, para avaliar a sintomatologia e a necessidade de seguimento, com apoio psicológico quando indicado; afirma que não há fármaco específico para as perturbações do comportamento e que os efeitos adversos variam no tempo e entre doentes, por vezes em sentidos opostos com o mesmo fármaco [11]. O protocolo transmite relatos de pais, não estudos: ganho de peso atribuído ao valproato e ao metilfenidato, agravamento do comportamento atribuído ao aripiprazol, à risperidona e ao metilfenidato, e melhoria parcial do controlo do apetite atribuída ao metilfenidato e à atomoxetina, nenhum destes efeitos constante em todos os doentes [11]. Na PHDA, a abordagem é multimodal: psicoeducação e treino parental, adaptações escolares (ritmo, ajudas pedagógicas, ambiente estruturado) e terapias de reabilitação ou cognitivo-comportamentais; o fármaco, em regra o metilfenidato, prescrito por especialista, só se propõe depois de resposta insuficiente às medidas não farmacológicas, com reavaliação regular da eficácia e da tolerância, porque nenhum fármaco melhora todos os doentes [11].

Metilfenidato: posologia. O PNDS não indica doses; não há dados posológicos específicos de MYT1L, e a posologia de referência é a do rótulo para a PHDA, aplicada por extrapolação. Nos EUA, o rótulo do metilfenidato de libertação imediata (Ritalin®, NDA 010187, versão de fevereiro de 2025) indica-o na PHDA a partir dos 6 anos e no adulto: na criança, início com 5 mg duas vezes por dia, antes do pequeno-almoço e do almoço, com aumentos semanais de 5 a 10 mg, sem ultrapassar 60 mg por dia; no adulto, 20 a 30 mg por dia em 2 ou 3 tomas, 30 a 45 minutos antes das refeições, até 60 mg por dia; suspende-se se não houver melhoria depois de um mês de ajuste [61]. O rótulo exige, antes de iniciar, história cardíaca pessoal e familiar e pesquisa de tiques, e avisa que os estimulantes se associam a perda de peso e a abrandamento do crescimento, com vigilância da estatura e do peso [61]. Na UE, o metilfenidato é autorizado por procedimentos nacionais, sem RCM centralizado. Numa síndrome com hiperfagia, a diminuição do apetite pode ser bem tolerada, mas numa criança com má progressão ponderal exige vigilância; a risperidona e outros antipsicóticos, com aumento do apetite e do peso, pesam no sentido contrário.

O PNDS genérico das obesidades de causa rara estabelece regras para os psicotrópicos nestes doentes [16]. O tratamento farmacológico só se considera depois de falharem as estratégias psicoeducativas ou nas descompensações agudas, e é instituído por psiquiatra; na ansiedade ou na depressão preferem-se os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, na menor dose possível e com reavaliação regular; as benzodiazepinas evitam-se pelo risco de depressão respiratória, sobretudo com apneia do sono não tratada [16]. Nas perturbações graves do comportamento, os antipsicóticos atípicos (risperidona, aripiprazol) são a primeira linha, com vigilância metabólica e neurológica (discinesia, distonia, acatisia), e o haloperidol evita-se pela má tolerância neurológica; o aripiprazol é o antipsicótico preferido pelo melhor perfil metabólico, mas, por ser agonista parcial, exige ajuste cuidadoso da dose segundo a resposta; a polimedicação deve evitar-se, porque as respostas aos psicotrópicos nas perturbações do neurodesenvolvimento são muitas vezes atípicas (ausência de resposta, resposta excessiva ou paradoxal) [16]. Esta preferência pelo aripiprazol contrasta com os relatos de pais transmitidos pelo PNDS de MYT1L, que atribuem agravamento do comportamento ao aripiprazol e à risperidona em alguns doentes; as duas fontes assentam em opinião de peritos ou em relatos, sem estudo na síndrome, e a decisão é individual, com vigilância do comportamento e do peso [11, 16].

Aripiprazol: posologia. Nenhum dos dois PNDS indica doses, e não há dados de MYT1L; a posologia de referência é a do rótulo, aplicada por extrapolação. Nos EUA, o rótulo do Abilify® (NDA 021436, revisão de janeiro de 2025) indica-o na irritabilidade associada à perturbação autista dos 6 aos 17 anos: início com 2 mg por dia, aumento para 5 mg por dia e, se necessário, para 10 ou 15 mg por dia, com ajustes de até 5 mg por dia a intervalos não inferiores a uma semana, num intervalo recomendado de 5 a 15 mg por dia, e reavaliação periódica da necessidade de manutenção [62]. Na UE, o RCM do Abilify® não inclui esta indicação: a segurança e a eficácia na irritabilidade associada à perturbação autista abaixo dos 18 anos não estão estabelecidas e não é possível recomendar uma posologia; nos dois ensaios pediátricos controlados por placebo, de 8 semanas, descritos no RCM (6 a 17 anos; início com 2 mg por dia, 5 mg ao fim de uma semana e aumentos semanais de 5 mg até ao alvo), o ganho ponderal médio foi de 1,6 kg com aripiprazol e de 0,4 kg com placebo [63]. Numa síndrome com hiperfagia, este ganho ponderal pesa na decisão e justifica a vigilância do peso prevista pelos dois protocolos.

7.5 Epilepsia

A epilepsia (23% a 29%) trata-se com fármacos anticrise segundo o tipo de crise e as diretrizes gerais, sem regime específico [5, 9]. A lamotrigina resgatou fenótipos eletrofisiológicos e comportamentais em modelos de deficiência de MYT1L, mas esta evidência é pré-clínica, nenhum ensaio humano a testou e nenhum doente do Brain Gene Registry a recebia; não constitui indicação [14, 42]. A EED com epilepsia refratária descrita por Boeri justifica referenciação a centro de epilepsia quando as crises não são controladas [10]. O PNDS recomenda consulta de neuropediatria perante suspeita de epilepsia, EEG segundo os sintomas, seguimento regular por neuropediatra na epilepsia confirmada, com EEG segundo as recomendações habituais, e tratamento com os antiepiléticos habituais adaptados a cada doente; as famílias devem conhecer os sinais de crise e saber quando recorrer à urgência, em coordenação com a escola [11]. O mesmo documento refere investigação em curso na Alemanha sobre a lamotrigina, depois de resultados no ratinho, e não a recomenda por falta de dados humanos, o que coincide com a leitura das fontes pré-clínicas [11, 42].

7.6 Farmacoterapia da obesidade e cirurgia bariátrica

Setmelanotida (Imcivree®). É um agonista do recetor 4 da melanocortina. Nos EUA, o rótulo de 1 de abril de 2026 indica-a para reduzir e manter a redução do excesso de peso em doentes a partir dos 4 anos com obesidade hipotalâmica adquirida e a partir dos 2 anos com síndrome de Bardet-Biedl ou deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR confirmada geneticamente; as limitações de uso afirmam que não está indicada, por não se esperar eficácia, noutros tipos de obesidade, «including obesity associated with other genetic syndromes» [17]. Na UE, o resumo das características do medicamento (RCM) indica-a no tratamento da obesidade e no controlo da fome na obesidade hipotalâmica adquirida a partir dos 4 anos e, a partir dos 2 anos, na síndrome de Bardet-Biedl geneticamente confirmada e na deficiência bialélica de perda de função de POMC (incluindo PCSK1) ou de LEPR; deve ser prescrita e supervisionada por médicos com experiência em obesidades raras de origem genética ou hipotalâmica [64]. A síndrome relacionada com o MYT1L não consta de nenhum dos rótulos; o uso seria fora de indicação e sem dados de eficácia.

Agonistas do recetor do GLP-1. Não foi identificado nenhum estudo com agonistas do recetor do péptido semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) em doentes com MYT1L. O único dado próximo vem da coorte francesa ObeRar (NCT04604626): Guillon e colaboradores descreveram 149 adultos com perturbação genética do neurodesenvolvimento confirmada, DI e excesso de peso ou obesidade (90 com síndrome de Prader-Willi, 13 com síndrome de Bardet-Biedl e 46 com «outras perturbações do neurodesenvolvimento»), e um subgrupo tratado em contexto de prática clínica com semaglutida 2,4 mg por semana durante 12 meses [52]. Nos 8 doentes com Prader-Willi não houve alteração significativa (IMC −0,9 kg/m², desvio-padrão 3,5; p = 0,507; −1,1% do peso); nos 12 com outras perturbações do neurodesenvolvimento, o IMC baixou 4,3 (2,1) kg/m² (p < 0,001; −8,7% do peso), com menor resposta à comida (−1,0; p < 0,05) e maior resposta à saciedade (+0,6; p < 0,05) no CEBQ [52]. As análises foram geradoras de hipóteses, sem ajuste para comparações múltiplas, e o resumo disponível não identifica os genes do grupo «outras perturbações do neurodesenvolvimento»; não se pode afirmar que inclua doentes com MYT1L, nem atribuir-lhes o efeito [52]. O PNDS francês reconhece a eficácia dos agonistas do recetor do GLP-1 e dos agonistas duplos ou triplos (GLP-1, GIP e glucagon) na obesidade comum, mas sublinha que não há dados de eficácia nem de tolerância na obesidade sindrómica, nem em MYT1L, e exige que qualquer prescrição seja discutida caso a caso com os centros especializados de obesidade e os centros de referência de doenças raras, numa avaliação pluridisciplinar [11]. A avaliação inicial prevista pelo protocolo inclui, por isso, a ponderação do interesse de um tratamento farmacológico do peso [11].

Diretrizes gerais e divergência. A AAP recomenda oferecer farmacoterapia para perda de peso aos adolescentes a partir dos 12 anos com obesidade (IMC igual ou superior ao percentil 95), segundo as indicações, riscos e benefícios de cada medicamento, como adjuvante do tratamento comportamental (KAS 12, grau B), e oferecer referenciação para avaliação de cirurgia metabólica e bariátrica aos adolescentes a partir dos 13 anos com obesidade grave (IMC igual ou superior a 120% do percentil 95) em centros pediátricos multidisciplinares (KAS 13, grau C) [56]. A Endocrine Society, em 2017, defendia que o uso de medicamentos para perda de peso na infância e na adolescência fosse restringido a ensaios clínicos, e admitia a cirurgia bariátrica apenas em adolescentes em estádio de Tanner 4–5 e com estatura quase final, com limiares de IMC, falha da intervenção no estilo de vida, avaliação psicológica e centro pediátrico experiente (recomendação 4.11); desaconselhava-a em pré-adolescentes, grávidas ou lactantes e doentes com perturbação alimentar, psiquiátrica ou de abuso de substâncias não resolvida (4.12) [54]. A divergência reflete sobretudo a diferença de datas e de medicamentos disponíveis. Nenhuma das diretrizes aborda especificamente a obesidade sindrómica com DI, e as fontes consultadas não descrevem cirurgia bariátrica em doentes com MYT1L; a hiperfagia persistente, a DI e as perturbações do comportamento pesam na avaliação de elegibilidade [34, 54]. O PNDS de 2026 ocupa uma posição intermédia: não restringe a farmacoterapia a ensaios, como a Endocrine Society em 2017, nem a oferece por regra a partir dos 12 anos, como a AAP, mas sujeita-a a decisão pluridisciplinar caso a caso em centro especializado; não trata a cirurgia bariátrica; e remete o tratamento das complicações da obesidade para as regras da obesidade comum e para o PNDS francês das obesidades de causa rara de 2021 [11, 54, 56].

Cirurgia bariátrica e farmacoterapia no PNDS genérico de 2021. O PNDS genérico das obesidades de causa rara não recomenda a cirurgia bariátrica nas obesidades raras com perturbação do neurodesenvolvimento, salvo casos excecionais, por considerar a relação benefício-risco desfavorável: resultados ponderais dececionantes a médio e longo prazo, com reganho de peso nas séries publicadas; vulnerabilidade física multiorgânica (digestiva, osteopenia, anemia, risco tromboembólico), sobretudo no adulto; fragilidade psíquica; e complicações pós-operatórias mais difíceis de diagnosticar, pela dificuldade em sentir e exprimir queixas; as carências nutricionais e as descompensações psiquiátricas pós-operatórias nunca foram estudadas com precisão [16]. A experiência publicada em que esta posição assenta vem sobretudo da síndrome de Prader-Willi (resultados a 5 anos semelhantes aos da obesidade comum em 24 doentes com gastrectomia vertical, mas perda de peso nula a 10 anos em 5 doentes operados), de quatro casos de Bardet-Biedl com seguimento máximo de 3,5 anos, de um caso de osteodistrofia de Albright e da deleção 16p11.2 no estudo sueco SOS; o protocolo não encontrou casos noutras síndromes, o que inclui MYT1L [16]. A posição diverge da AAP, que oferece referenciação para avaliação bariátrica a partir dos 13 anos com obesidade grave, sem regra própria para a obesidade sindrómica (KAS 13), e aproxima-se da Endocrine Society, que a desaconselha com perturbação psiquiátrica ou alimentar não resolvida (4.12) [54, 56]. A diretriz pediátrica da American Society for Metabolic and Bariatric Surgery (ASMBS) de 2018, baseada numa revisão de 1387 artigos, é a fonte que trata a questão de forma direta e chega à conclusão oposta: os adolescentes com obesidade de classe II e comorbilidade, ou de classe III, devem ser considerados para cirurgia, e a incapacidade cognitiva, a doença mental ou a perturbação alimentar tratadas, a imaturidade óssea e o estádio de Tanner baixo não devem ser motivo de recusa [67]. A referência é, por isso, a avaliação caso a caso em centro pediátrico multidisciplinar experiente, sem exclusão automática pela perturbação do neurodesenvolvimento; a posição restritiva do PNDS genérico francês de 2021 mantém-se como alerta sobre os riscos próprios destes doentes (hiperfagia persistente, dificuldade em exprimir queixas pós-operatórias, adesão à suplementação), apoiado sobretudo em dados da síndrome de Prader-Willi. Na farmacoterapia, o mesmo documento afirmava em 2021 que não havia tratamento validado específico da obesidade nem da perturbação alimentar destas formas, registava o liraglutido 3 mg por dia como utilizável em França desde março de 2021 na obesidade comum e nas obesidades raras, sem reembolso, e a semaglutida 2,4 mg por semana em pedido de autorização temporária de utilização de coorte para a obesidade comum com IMC > 40 kg/m², e indicava a setmelanotida, então aprovada nos EUA só para as deficiências bialélicas de LEPR, POMC e PCSK1, em ensaios noutras síndromes que não incluíam MYT1L [16]. O PNDS de MYT1L de 2026 atualiza esta leitura com os agonistas duplos e triplos e mantém a decisão caso a caso [11].

Complicações metabólicas, hepáticas e renais. O PNDS de MYT1L remete o seu tratamento para o protocolo genérico [11]. Este distingue as alterações metabólicas primárias e precoces de algumas síndromes (Alström, por exemplo) das secundárias à obesidade, mais tardias, que são as descritas em MYT1L, e para estas propõe rastreio anual a partir da adolescência (glicemia em jejum, péptido C, HbA1c, perfil lipídico), completado por prova oral de tolerância à glicose de 5 em 5 anos; a distribuição abdominal da gordura e a acantose nigricante assinalam risco metabólico precoce [16]. A intervenção nutricional é a primeira linha; na diabetes tipo 2, a metformina é o primeiro fármaco, os agonistas do recetor do GLP-1 são a opção preferida pelo efeito no peso e possivelmente no apetite, os inibidores da DPP-4 e do SGLT2 são opções em associação ainda não estudadas nestas formas, a insulina fica para último recurso ou para a insulinopenia demonstrada, a HbA1c mede-se de 3 em 3 meses e, havendo DI, o esquema deve ser simples, eventualmente supervisionado por enfermeiro, com educação terapêutica dos cuidadores [16]. A metformina inicia-se, segundo o rótulo americano, com 500 mg duas vezes por dia às refeições a partir dos 10 anos, com aumentos semanais de 500 mg até ao máximo de 2000 mg por dia em duas tomas, e no adulto com 500 mg duas vezes por dia ou 850 mg uma vez por dia, até ao máximo de 2550 mg por dia; não se usa com taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min/1,73 m² e não se inicia entre 30 e 45 [68]. Os fibratos indicam-se com triglicéridos em jejum > 5 mmol/L após 3 meses de intervenção nutricional, e o fenofibrato de imediato com triglicéridos > 10 mmol/L ou antecedente de pancreatite aguda; no adulto de alto risco vascular, o alvo de colesterol LDL é < 2,0 mmol/L, com estatina em primeira linha [16]. No fígado, o protocolo pede em todos os doentes ecografia hepática e ALT, AST, GGT e ferritina, com scores de fibrose apenas no adulto e referenciação a hepatologia se sugerirem fibrose; no rim, creatinina com taxa de filtração glomerular e razão albumina/creatinina urinária uma vez por ano, com bloqueador do sistema renina-angiotensina em primeira linha na glomerulopatia da obesidade, para tensão arterial < 130/80 mmHg e proteína/creatinina < 50 mg/mmol [16].

7.7 Ensaios e estudos clínicos

Não há nenhum ensaio farmacológico registado em doentes com MYT1L (pesquisa do ClinicalTrials.gov com os termos «MYT1L», «2p25.3» e «MRD39») [51]. A tabela reúne os estudos registados ou publicados com componente de intervenção ou de seguimento.

Estes estudos não permitem conclusões sobre eficácia. Nenhum é aleatorizado; o único com intervenção farmacológica é um subgrupo observacional de 20 adultos sem grupo de controlo, de um resumo cujos genes não estão discriminados, e as variações do IMC não podem ser comparadas entre subgrupos de forma indireta como se fossem ensaios [52]. Uma redução média de 4,3 kg/m² corresponde, neste subgrupo, a uma perda de 8,7% do peso; não se conhece a proporção de doentes que atingiu limiares de resposta [52]. A pesquisa de ensaios negativos, suspensos ou retirados no ClinicalTrials.gov não identificou nenhum estudo farmacológico, o que não prova a inexistência de estudos não registados.

7.8 Novidades dos últimos 12 meses e nível de evidência

7.9 Abordagens em investigação pré-clínica

Três linhas têm base pré-clínica ou hipotética. A ocitocina foi proposta como alvo por Blanchet, com base na perda de neurónios de ocitocina no peixe-zebra, e Coursimault sugeriu estudá-la em MYT1L por analogia com estudos de ocitocina intranasal na síndrome de Prader-Willi; não existe estudo em doentes com MYT1L [9, 22]. A lamotrigina reverteu defeitos eletrofisiológicos e comportamentais em modelos [42]. A estratégia de ASO para aumentar a expressão do alelo funcional é declarada pela associação de doentes, sem dados públicos [19, 20]. Nenhuma destas abordagens deve ser apresentada às famílias como tratamento disponível.

7.10 Gravidez, lactação, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres afetadas, além da mãe ligeiramente afetada de um doente da série de 2022, nem dados de anestesia ou de cirurgia específicos da síndrome [9]. As considerações perioperatórias derivam dos achados conhecidos: apneia do sono em alguns doentes, incluindo sem excesso de peso, obesidade e epilepsia [9]. Na transição para a idade adulta, o estudo francês de adultos associou a transição de cuidados pediátricos para os de adultos a pontuações de hiperfagia mais baixas nas perturbações genéticas do neurodesenvolvimento em geral [52]; a Endocrine Society sublinha que os adolescentes tratados para obesidade precisam de planeamento coerente da transição para os cuidados de adultos, com monitorização e apoio continuados [54]. A maioria dos adultos descritos necessita de apoio permanente (lar ocupacional, emprego protegido) [9].

O PNDS francês não conhece problemas médicos próprios da gravidez em mulheres com a síndrome, mas recomenda seguimento num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), com ecografia por ecografista de referência, pelo risco fetal de malformações (baixo, mas presente), e uma consulta antes da gravidez para adaptar os tratamentos (antiepiléticos, tiroideus ou cardíacos, por exemplo), com acompanhamento psicológico, social e médico do casal [11]. O apoio à parentalidade prepara-se antes da gravidez e, nas estruturas médico-educativas, desde a adolescência, com grupos sobre vida íntima, afetiva e sexual adaptados ao nível cognitivo (referencial da HAS de 2025); em França, há serviços de acompanhamento à vida social, serviços de apoio à parentalidade de pessoas com deficiência, dispositivos regionais CapParents, técnicos de intervenção social e familiar financiados pela prestação de compensação, centros de planeamento familiar e programas de educação terapêutica sobre parentalidade [11]. A transição para os cuidados de adultos é tratada na secção 11.3.

No internamento, o PNDS genérico das obesidades de causa rara aplica o guia da HAS de acolhimento das pessoas com deficiência e acrescenta medidas próprias da obesidade com perturbação alimentar: preferir internamentos programados, preparados com documentos FALC, e o hospital de dia quando há perturbações do comportamento; verificar se o equipamento suporta o peso (cadeiras, camas, macas, portas, sanitários, braçadeiras de tensão arterial); definir com o cuidador a necessidade de acompanhamento contínuo e o seu papel; dar alimentação hipocalórica adaptada aos hábitos, controlar o acesso a todas as fontes de comida do serviço (refeitório, copa, máquinas de venda) e informar a equipa; retomar cedo a atividade física; palpar o abdómen e vigiar o trânsito intestinal; prevenir a desidratação; e valorizar queixas moderadas, que podem anunciar uma complicação [16]. Na gravidez de uma mulher com obesidade de causa rara, o protocolo recomenda avaliar a capacidade de compreender o que está em jogo, uma consulta pré-concecional (ácido fólico, vacinas, adaptação dos fármacos a moléculas não teratogénicas, aconselhamento genético), maternidade de nível 2 ou superior, vigilância do ganho ponderal em cada consulta mensal, rastreio da diabetes gestacional por glicemia em jejum no início da gravidez e, se negativa, por prova com 75 g de glicose oral entre as 24 e as 28 semanas, avaliação anestésica antecipada (intubação, peridural com escoliose, acesso venoso) e prevenção tromboembólica, com consultas de duração adaptada à compreensão [16].

7.11 Recomendações das diretrizes aplicáveis

As divergências entre o PNDS e as restantes fontes são as seguintes. Na avaliação endócrina, o PNDS propõe avaliação endócrina inicial em todos os doentes e função tiroideia no balanço inicial, sem seguimento tiroideu prolongado sistemático, ao passo que a Endocrine Society desaconselha análises endócrinas de rotina na obesidade pediátrica quando a estatura e a velocidade de crescimento são normais (recomendação 1.5) [11, 54]; o PNDS é o documento dedicado e prevalece para o balanço inicial, mantendo-se a regra da Endocrine Society para a repetição sem sinais clínicos. Nas análises de comorbilidades, o PNDS pede-as a partir do estádio de excesso de peso, sem idade mínima, com um painel mais largo (hemograma, ferritina, ionograma, creatinina e taxa de filtração glomerular, glicemia em jejum, lípidos, provas hepáticas, TSH e, no adulto, uricemia) e repetição anual enquanto persistir o excesso de peso, ao passo que a AAP as recomenda a partir dos 10 anos (lípidos com excesso de peso; glicose e função hepática com obesidade) e admite lípidos dos 2 aos 9 anos na obesidade [11, 56]. Na farmacoterapia da obesidade, o PNDS decide caso a caso em centro especializado, a AAP oferece-a a partir dos 12 anos e a Endocrine Society de 2017 restringia-a a ensaios (secção 7.6) [11, 54, 56]. Na genética, o PNDS descreve penetrância completa e estima a recorrência após variante de novo em 1 a 3%, enquanto as séries publicadas não a quantificam e incluem um pai em mosaico sem doença neuropsiquiátrica (secções 2.8 e 8.1) [10, 11]. Os intervalos do PNDS derivam de recomendações não específicas e da opinião dos peritos, e os próprios autores apresentam-nos como indicativos [11].

O PNDS genérico das obesidades de causa rara acrescenta quatro divergências. Na cirurgia bariátrica, não a recomenda com perturbação do neurodesenvolvimento, salvo exceção, ao passo que a AAP oferece referenciação a partir dos 13 anos com obesidade grave sem regra própria para a obesidade sindrómica, e da diretriz da ASMBS de 2018, segundo a qual a incapacidade cognitiva não deve motivar a recusa da cirurgia; a referência é a avaliação individual em centro pediátrico experiente, com a posição francesa como alerta sobre os riscos (secção 7.6) [16, 56, 67]. No seguimento pediátrico, propõe consulta especializada pelo menos de 6 em 6 meses, contra pelo menos uma vez por ano depois dos 2 anos no PNDS de MYT1L; o protocolo dedicado, mais recente e específico, é a referência na criança sem excesso de peso, e o intervalo semestral aplica-se com obesidade instalada ou ganho ponderal rápido, a situação para a qual o protocolo genérico foi escrito (secção 11.2) [11, 16]. Nos antipsicóticos, prefere o aripiprazol pelo perfil metabólico, enquanto o PNDS de MYT1L transmite relatos de agravamento do comportamento com aripiprazol e risperidona (secção 7.4) [11, 16]. Na classificação, inclui a síndrome na classe de penetrância completa, quando 43% dos doentes da série de 2022 tinham peso normal (secção 1.4) [9, 16].

7.12 Sono, visão, endocrinologia, ginecologia e saúde oral

Sono. O PNDS considera as perturbações do sono frequentes e alvo de intervenção, pelo peso que têm na aprendizagem e no comportamento: higiene do sono (horários regulares, ambiente calmo e adaptado, limitação dos ecrãs), rituais de deitar, suportes visuais, relaxamento adaptado à idade, adaptações sensoriais, abordagens psicoeducativas e comportamentais e, quando há perturbação respiratória obstrutiva, reeducação miofuncional pela terapia da fala; deve pesquisar-se uma apneia obstrutiva do sono [11]. Se estas medidas forem insuficientes, o PNDS admite melatonina, com formulação adaptada ao tipo de perturbação e sob vigilância médica, sem indicar doses [11]. A posologia de referência é a do RCM europeu da melatonina pediátrica de libertação prolongada (Slenyto®, autorizado pela EMA em 20 de setembro de 2018 para a PEA e/ou síndrome de Smith-Magenis e alargado às doenças neurogenéticas a 26 de agosto de 2024 e à PHDA a 17 de março de 2025), aplicada por extrapolação, porque MYT1L não é nomeado no RCM, embora a indicação abranja a PEA e as doenças neurogenéticas: na insónia dos 2 aos 18 anos com PEA e/ou doença neurogenética com secreção diurna aberrante de melatonina ou despertares noturnos, depois de medidas de higiene do sono insuficientes, a dose inicial é de 2 mg, aumentada para 5 mg se a resposta for inadequada, até um máximo de 10 mg, uma vez por dia, 30 a 60 minutos antes de deitar, com ou após alimentos; na insónia dos 6 aos 17 anos com PHDA, a dose inicial é de 1 a 2 mg, ajustável até 5 mg e, se necessário, até 10 mg; os comprimidos (1 mg e 5 mg) engolem-se inteiros, podendo misturar-se com iogurte ou sumo para tomar de imediato; o efeito avalia-se depois de pelo menos 3 meses e a indicação revê-se pelo menos de 6 em 6 meses, com dados de segurança até 2 anos [69]. Nos EUA, a melatonina não tem aprovação como medicamento pela FDA.

Visão. O PNDS recomenda exame oftalmológico e avaliação ortóptica ao diagnóstico e depois regularmente (anualmente, no calendário de seguimento), óculos e reeducação ortóptica quando necessários, avaliação do efeito de um desequilíbrio postural sobre a motricidade ocular e coordenação com a escola e os terapeutas [11].

Endocrinologia e ginecologia. As alterações endócrinas eventualmente encontradas (hipotiroidismo, hipogonadismo) tratam-se como na população geral, com seguimento por endocrinologista [11]. A avaliação ginecológica não é sistemática; a menarca pode exigir acompanhamento emocional e comportamental, e a contraceção decide-se caso a caso, ponderando a idade, o contexto do neurodesenvolvimento, a tolerância hormonal e o efeito sobre o humor e o comportamento, com reavaliação regular e informação adaptada à doente e à família [11].

Saúde oral e coluna. A avaliação dentária faz-se ao diagnóstico e depois segundo o dentista (anualmente no adulto, no calendário de seguimento), com vigilância das complicações dentárias associadas à atração pela comida e apoio da terapia ocupacional na escovagem [11]. A escoliose e a cifose pesquisam-se clinicamente, sobretudo na adolescência; perante anomalia, faz-se radiografia da coluna e seguimento ortopédico anual ou semestral na fase de crescimento rápido [11].

Sono, contraceção e rastreios no protocolo genérico. Nas obesidades de causa rara, o protocolo genérico reserva o balanço de sono de 48 horas (duas noites de registo com testes de latência múltipla, capnometria transcutânea e, se indicado, perfil de melatonina e actimetria) às formas com atingimento hipotalâmico, e, nas crianças ou quando as perturbações do comportamento o impedem, propõe um balanço mínimo com poligrafia ventilatória, que pode ser domiciliária, e gasometria, para detetar hipoventilação; a apneia obstrutiva trata-se com pressão positiva contínua e a hipoventilação com ventilação não invasiva, com reavaliação do sono 1 a 3 meses depois de otimizado o tratamento ventilatório [16]. Na contraceção, um IMC ≥ 30 kg/m² não contraindica nenhum método segundo a HAS, mas a obesidade triplica o risco tromboembólico venoso; nas mulheres com DI, a contraceção hormonal contínua pode suprimir ou reduzir a menstruação e melhorar a higiene e o conforto; o seguimento ginecológico tem a periodicidade da população geral, tal como o rastreio dos cancros do colo do útero e da mama, e as metrorragias exigem imagem pélvica pelo risco de cancro do endométrio associado ao IMC [16].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Herança e riscos de recorrência

A síndrome é autossómica dominante. Na maior série, 36/40 variantes ocorreram de novo, 2 foram herdadas de um progenitor sintomático e em 2 a variante não estava presente no progenitor testado, estando o outro indisponível [9]. Quando a variante é de novo com paternidade confirmada, o risco de recorrência para os irmãos é baixo, mas não nulo, por causa do mosaicismo germinativo ou somático parental; as séries publicadas não o quantificam, e o PNDS francês estima-o, segundo os conhecimentos atuais, em 1 a 3%, risco atribuído ao mosaicismo germinativo, que o estudo do sangue não deteta e que a análise dos gâmetas não permite avaliar na rotina [11]. O mosaicismo foi demonstrado num pai sem doença neuropsiquiátrica que transmitiu p.(Gly573Arg) a um filho com EED, o que mostra que um progenitor em mosaico pode não ter fenótipo [10]. Uma pessoa afetada tem risco de 50% de transmitir a variante a cada filho; a transmissão vertical por adultos ligeiramente afetados está descrita, e o fenótipo do filho pode ser mais grave do que o do progenitor, como sugerem a mãe com possível DI ligeira e emprego protegido e o pai com problemas de desenvolvimento da série de 2022 [9]. Na deleção 2p25.3, a transmissão de pai para três filhos está descrita [25].

8.2 Teste dos progenitores e da família

O teste dos dois progenitores para a variante do probando estabelece a origem de novo e orienta o aconselhamento [9, 45]. Perante um progenitor com dificuldades de aprendizagem, escolaridade adaptada ou excesso de peso, o teste é particularmente relevante [9]. A pesquisa de mosaicismo de baixo nível requer métodos de sensibilidade adequada, e a ausência da variante no sangue de um progenitor não exclui mosaicismo germinativo [10]. Nos irmãos de um probando com variante herdada, o teste em cascata identifica os portadores; num irmão com dificuldades de desenvolvimento, o teste é diagnóstico. Na microduplicação, o teste dos progenitores identifica frequentemente um transmissor saudável, o que não reduz o significado da duplicação no probando nem prediz o fenótipo de futuros filhos [8]. O PNDS propõe o estudo de segregação nos dois progenitores, por vezes feito logo em trio, numa consulta de genética, e lembra que, quando um progenitor é portador, o risco para cada gravidez é de 50%, que a gravidade no filho não é previsível e que a ecografia, sem sinais específicos, não permite saber se a alteração foi transmitida [11].

8.3 Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida; sem diagnóstico molecular no probando, nem a deteção de portadores nem o diagnóstico pré-natal são possíveis [55]. Depois de uma variante de novo, o diagnóstico pré-natal pode ser oferecido pela possibilidade de mosaicismo germinativo, com discussão do seu valor face ao risco baixo. Para a microduplicação 2p25.3 detetada no pré-natal, o prognóstico é incerto, pela penetrância incompleta e pelo espectro que vai da ausência de fenótipo à esquizofrenia [8].

O PNDS descreve o circuito francês. Na gravidez seguinte de um casal com um filho afetado, recomenda-se seguimento num CPDPN; o casal pode pedir, depois da consulta de genética, um diagnóstico pré-natal, cujo processo o CPDPN analisa, se possível meses antes da gravidez [11]. O exame pesquisa no ADN fetal apenas a alteração do probando: por biópsia das vilosidades coriónicas entre as 11 e as 14 semanas de amenorreia, por amniocentese a partir das 16 semanas, ou por análise do ADN fetal livre no sangue materno a partir das 10 semanas, cuja exequibilidade o laboratório estuda antes, com nova colheita do casal e do probando; o laboratório usa FISH ou PCR digital da região 2p25.3 para as deleções e sequenciação de Sanger dirigida para as variantes pontuais [11]. O risco de perda fetal ou de parto pré-termo associado às técnicas invasivas, de 0,5 a 1%, pondera-se face ao risco de recorrência de 1 a 3% após variante de novo; nesta situação, o teste genético pré-implantação não se justifica [11]. Quando é a pessoa afetada que deseja ter filhos, o risco é de 50% e a consulta de genética deve, idealmente, preceder a gravidez; a análise do ADN fetal no sangue materno só é possível quando a alteração é de origem paterna, porque, se for materna, o ADN fetal não se distingue do materno; o teste genético pré-implantação, depois de fertilização in vitro, transfere apenas embriões não portadores, existe em cinco centros franceses (Montpellier, Paris, Nantes, Grenoble e Estrasburgo), com 18 meses a 2 anos entre o pedido e o início da fertilização in vitro, e depende da fertilidade do casal e da exequibilidade técnica, com acompanhamento psicológico durante todo o processo [11]. Se o feto for portador, o casal pode pedir interrupção médica da gravidez, depois de informação e acompanhamento pelo CPDPN e pela genética [11].

8.4 Aconselhamento de menores e da pessoa afetada

O teste de irmãos menores assintomáticos só tem justificação quando há manifestações do desenvolvimento ou quando o resultado altera a vigilância; o teste para fins exclusivamente reprodutivos adia-se para a idade em que o próprio possa decidir. A pessoa afetada com DI ligeira deve receber, na adolescência e na idade adulta, aconselhamento reprodutivo adaptado à sua capacidade de compreensão. O aconselhamento deve abordar também o risco de recorrência da PEA idiopática como termo de comparação: na PEA sem causa conhecida, o risco de recorrência em irmãos foi de 18,7% num estudo prospetivo (25,9% em rapazes e 9,6% em raparigas; 13,5% em famílias com um afetado e 32,2% em famílias com vários), valor que não se aplica a uma família em que a causa é uma variante de novo identificada [57]. O PNDS recomenda que, quando o diagnóstico é feito na infância, se ofereça uma nova consulta de genética dedicada à transmissão na adolescência ou na transição para a idade adulta, para discutir o risco de 50%, a variabilidade dos sintomas, a impossibilidade de prever a gravidade e o seguimento pós-natal, deixando ao casal a decisão de transmitir ou não [11].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência e o que cada número mede

Não existe estimativa de prevalência populacional validada. A Orphanet não tem dados epidemiológicos para a entidade [3]. A página da NORD sobre a MYT1L Project Foundation afirma que, segundo estimativas de cientistas, as variantes patogénicas do gene afetam mais de 1 em cada 25 000 pessoas, mas não indica a fonte nem o método, pelo que este valor não pode ser tratado como prevalência [19]. O que existe são contagens de casos e proporções em coortes selecionadas, que medem coisas diferentes.

A frequência de mutações de novo em MYT1L está significativamente aumentada nos grandes estudos de trios em perturbações do neurodesenvolvimento e autismo, citados por Coursimault [9]. O número de diagnósticos tende a aumentar com o uso de exoma e genoma em coortes de autismo e de perturbações do neurodesenvolvimento [5]. A ausência de dados epidemiológicos não demonstra que a doença seja mais rara do que as contagens sugerem.

9.2 Distribuição geográfica e diversidade

Os doentes descritos provêm sobretudo da Europa e dos EUA. Na Europa, há séries ou casos de França, Bélgica e Luxemburgo [9, 34], do Reino Unido e da Irlanda [22], dos Países Baixos [23, 25], da Alemanha e de Itália [10, 31], de Espanha [26] e da Finlândia, onde uma variante foi identificada num rapaz com obesidade grave precoce e uma missense rara numa coorte de 92 doentes com obesidade grave de início precoce [29, 48]. Em França, o gene integra o painel de obesidade grave precoce de Lyon [53], e as microduplicações foram reunidas pela rede de citogenética francesa [8]. No Reino Unido, um estudo de 1714 adultos com obesidade grave tratados no serviço nacional de saúde britânico (NHS) discute MYT1L no contexto de uma arquitetura oligogénica, sem dados de portadores extraídos para este artigo [70]. Nos EUA, os doentes vêm do laboratório GeneDx, incluídos na série de 2022, e do Brain Gene Registry, cujos participantes com MYT1L eram 50% brancos, com 21,4% de etnia não especificada, um negro ou afro-americano, um de outra origem, um multirracial e nenhum hispânico ou latino [9, 14]. A esquizofrenia de início na infância associada a microduplicações foi estudada no NIH [50].

No Brasil, o primeiro caso foi descrito em São Paulo (Universidade de São Paulo): um rapaz de 10 anos com polifagia, obesidade grave precoce, DI, atraso da fala, macrocefalia, bossa frontal, telecanto, estrabismo e hipogenitalismo, com NM_015025.4:c.2990C>A de novo, p.(Ser997Ter) [32, 35]. O mesmo grupo encontrou MYT1L num dos 6 diagnósticos de variantes pontuais patogénicas ou provavelmente patogénicas entre 20 doentes com obesidade sindrómica estudados por exoma em trio, num rendimento diagnóstico global de cerca de 47% com as CNV [58]. Numa coorte brasileira de 279 doentes com obesidade sindrómica estudados por microarray, houve CNV patogénicas em 61 (22%), incluindo deleções 2p25.3 [59]. Fora da Europa e das Américas, há casos da Arábia Saudita [30], da China [28, 45] e da Índia [47]. O PNDS menciona grupos de famílias em redes sociais e de mensagens no Brasil e em Inglaterra, além das associações de França, dos EUA e de Espanha [11]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal. Não está descrita nenhuma população fundadora, o que é esperado numa doença em que a maioria das variantes surge de novo [9].

9.3 Populações especiais

O sexo não altera a frequência (45% de doentes do sexo feminino na série de 2022), mas as curvas de IMC masculinas tiveram distribuição bimodal e as femininas agruparam-se nas faixas de excesso de peso e obesidade [9]. No ratinho, as alterações comportamentais foram mais acentuadas nos machos [40]. Os adultos estão sub-representados: a idade máxima da série de 2022 foi de 34 anos [9]. As crianças com menos de 2 anos com hipotonia e dificuldades alimentares constituem um grupo em que a obesidade ainda não se manifestou e em que a vigilância antecipatória é útil [9]. Os doentes sem linguagem funcional, como a doente 4 da série de 2017, que não tinha fala nem função motora suficientes para pedir ou procurar comida, podem não exprimir a hiperfagia pelos comportamentos habituais de procura de alimento [22].

9.4 Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia pertinente é a ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders), que tem um grupo de trabalho de perturbações do neurodesenvolvimento, um grupo de diretrizes e consensos, o registo ILIAD, a base SysNDD e a plataforma de discussão de casos CPMS, com sessões clínicas em linha [18]. A série de 2022 foi realizada no âmbito desta rede [9]. Em França, o estudo do comportamento alimentar envolveu o centro de referência de anomalias do desenvolvimento de Rouen e o centro de referência da síndrome de Prader-Willi e das obesidades raras (PRADORT, Pitié-Salpêtrière) [34]. The MYT1L Project Foundation é uma fundação norte-americana dirigida por pais e apoiada por cientistas, criada em 2025, membro da NORD (National Organization for Rare Disorders) em 2026, que financia investigação e organiza reuniões anuais entre famílias e cientistas na Washington University, em St. Louis; está a lançar um registo mundial na plataforma IAMRARE da NORD [19, 20]. O Brain Gene Registry (IDDRC e ClinGen GenomeConnect) e o Simons Searchlight recolhem dados de doentes com MYT1L [14, 21, 71]. O Oxford Desk Reference indica o Genetics of Obesity Study (GOOS) de Cambridge como recurso para obesidade genética e a National Autistic Society para o autismo [55, 57].

Em França, o PNDS de 2026 organiza os cuidados à volta dos centros de referência e de competência das fileiras de saúde AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento e DI raras) e DéfiScience (deficiências intelectuais de causa rara), com o Hospital Universitário de Rouen, redator do protocolo, como centro de contacto das duas fileiras na região noroeste, e do centro PRADORT (síndrome de Prader-Willi e outras obesidades raras com perturbação do comportamento alimentar, Pitié-Salpêtrière e Trousseau, Paris) para o peso; o diagnóstico e o seguimento são supervisionados por um geneticista ou pediatra de um destes centros, com o pediatra ou o médico de família, e a consulta de genética acompanha todo o percurso, do diagnóstico ao aconselhamento da fratria e da própria pessoa afetada [11]. A síndrome é reconhecida como afeção de longa duração fora da lista (ALD 31), com cobertura a 100% pedida pelo médico assistente; os direitos ligados à deficiência decidem-se na MDPH, pela comissão dos direitos e da autonomia, e incluem a prestação de educação da criança com deficiência e os complementos, a prestação de compensação, alargada à deficiência cognitiva e do neurodesenvolvimento, o material pedagógico adaptado, as ajudas técnicas e o cartão de mobilidade inclusão, cuja menção de estacionamento o PNDS recomenda pela hipotonia e pela fadigabilidade [11]. Os programas de educação terapêutica das fileiras, acessíveis através dos centros de referência ou de competência, abordam a doença, a autonomia, a transição e a obesidade; as soluções de descanso para os cuidadores (acolhimento temporário, substituição no domicílio, plataformas de apoio) devem entrar no plano de compensação, com as fichas da Direção-Geral da Coesão Social como guia [11]. A associação Les Extra-Vaillants MYT1L, criada em 2021, primeira associação dedicada ao gene, é membro da Alliance Maladies Rares, colabora com o centro de Rouen e as duas fileiras, participa na investigação e disponibiliza fichas e cartas em linguagem fácil de ler e de compreender (FALC), produzidas com as fileiras, testemunhos e vídeos; a associação espanhola MYT1L Extravalientes foi criada em novembro de 2025; e as jornadas famílias-clínicos-investigadores dedicadas ao gene, realizadas em Rouen em 2022 e 2025, estão disponíveis em vídeo em francês e inglês [11]. Para informação, o PNDS remete ainda para a Orphanet (ORPHA:647799), para o fórum e a linha Maladies Rares Info Service e para os artigos de referência de 2017, 2020 e 2022 [11].

Segundo o PNDS genérico das obesidades de causa rara, o centro de referência PRADORT, que em 2017 alargou o seu âmbito da síndrome de Prader-Willi às outras obesidades raras com perturbação do comportamento alimentar e pertence à fileira DéfiScience, tinha em 2021 um sítio coordenador no Hospital Universitário de Toulouse e dois sítios constitutivos (Pitié-Salpêtrière, em Paris, e Hospital Marítimo de Hendaye), com 20 centros de competência; trabalha com os 37 centros especializados de obesidade, que asseguram o terceiro nível de cuidados, com os centros de competência de DI e de doenças raras de expressão psiquiátrica da DéfiScience e com as equipas de ligação para deficiências raras (ERHR) criadas em 2015 [16]. O mesmo protocolo prevê estadias de avaliação, de rutura ou de descanso em serviços de reabilitação especializados (Hendaye para adultos; OCSYHTAN, em Ramonville-Saint-Agne, para crianças), consultas dedicadas a pessoas com deficiência para exames de imagem e anestesias combinadas, teleconsulta para manter o seguimento e, nas situações de rutura de percurso, o plano de acompanhamento global da MDPH [16].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: doente 1 da série fundadora

Blanchet e colaboradores descreveram, em 2017, uma rapariga de 10 anos (DECIPHER 268494) com DI e autismo [22]. Nasceu às 31 semanas de gestação, com pé boto bilateral e camptodactilia do 3.º e 4.º dedos; teve internamento prolongado em cuidados intensivos neonatais, alimentação por sonda e hipotonia neonatal, e refluxo gastroesofágico problemático até aos 5 anos. Sentou-se aos 12 meses; a partir dos 6 anos dava passos isolados com apoio, nunca marchou de forma autónoma e desloca-se em cadeira de rodas. Disse as primeiras palavras aos 5–6 anos e, aos 10, falava em frases simples, com disartria. Foi operada a estrabismo bilateral. Os pais relataram hiperfagia. Aos 10 anos, pesava 46,5 kg (percentil 98), media 121,8 cm (percentil 0,4), com IMC acima do percentil 99, e tinha perímetro cefálico de 55,6 cm (percentil 75). A RM mostrou adelgaçamento da substância branca. A hibridação genómica comparativa, o teste de metilação de SNRPN para a síndrome de Prader-Willi e o eletromiograma com estudo da condução nervosa foram normais. A sequenciação do exoma, no âmbito do estudo DDD, identificou uma variante de novo com desvio da grelha de leitura, publicada como g.1926242CA>C p.Leu381fs (GRCh37) [22]. Esta notação não pôde ser reconciliada com nenhum transcrito, incluindo o MANE e o ENST00000428368 citado pelos autores, e mantém-se como foi publicada (secção 2.6) [35]. O artigo não descreve intervenções terapêuticas nem a evolução depois dos 10 anos.

No artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5597252/), a Figura 1 é um mapa de calor da frequência das características clínicas nos portadores de variantes de MYT1L, e a Figura 2 é o modelo estrutural dos dedos de zinco 2 e 3 ligados ao ADN; foram consultadas as respetivas legendas [22].

10.2 Discussão do caso

O caso reúne os elementos que levam à suspeita: prematuridade e dificuldades alimentares neonatais com hipotonia, atraso motor e da linguagem graves, autismo, hiperfagia e obesidade com baixa estatura, e investigação prévia negativa para a síndrome de Prader-Willi [22]. Situa-se no extremo grave do espectro: a marcha autónoma, adquirida com idade mediana de 22 meses na série de 2022, nunca foi alcançada, e a baixa estatura é invulgar (8% na série de 2022) [9]. O perímetro cefálico no percentil 75 ilustra que a macrocefalia não é um traço da síndrome [9, 22]. O caso mostra também os limites da notação das variantes em artigos antigos: sem transcrito explícito nem notação c., a variante não é verificável, o que reforça a necessidade de relatórios com transcrito e versão. A conduta atual perante uma criança com este perfil incluiria, além da reabilitação multidisciplinar, vigilância estruturada do peso e das comorbilidades da obesidade (secção 11) e avaliação do comportamento alimentar com instrumentos padronizados [34, 56].

10.3 Caso complementar: evolução com reabilitação

Wang e colaboradores descreveram, em 2025, uma menina chinesa nascida às 37 semanas com 3,0 kg, referenciada aos 18 meses por atraso psicomotor com 8 meses de evolução: controlo cefálico aos 4 meses, sentou-se aos 11, de pé aos 16, com fraca resposta ao nome, pouco contacto visual e bater repetitivo com a cabeça [45]. Tinha 10 kg e perímetro cefálico de 46 cm, exame neurológico normal, análises gerais, função tiroideia e rastreio metabólico normais, EEG normal e RM sem lesões. O Griffiths deu 57 e o ADOS-2 11. O exoma identificou NM_001303052.2:c.1695G>T p.(Arg565Ser) de novo, confirmada por Sanger nos progenitores (Figura 1 do artigo, cromatogramas: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12588991/figure/F1/), classificada pelos autores como provavelmente patogénica; o diagnóstico foi de MRD39 com PEA [45, 46]. Após 20 meses de reabilitação sistemática, adquiriu marcha autónoma e corrida curta e frases de menos de 10 palavras, mantendo pouco contacto visual, fraca resposta ao nome e bater com a cabeça; o Griffiths passou para 59 e o ADOS-2 para 10, sem crises [45]. O artigo não indica o transcrito e contém imprecisões (afirma que o gene tem 12 exões e a proteína 1230 aminoácidos), pelo que serve apenas como ilustração complementar; a variante está no ClinVar como provavelmente patogénica desde 2019 [45, 46].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

O prognóstico funcional depende da gravidade da DI, da linguagem e das perturbações do comportamento. Na série de 2022, 70% dos doentes avaliáveis tinham DI (ligeira, moderada ou grave) e 30% dificuldades de aprendizagem sem DI; 94% precisaram de ensino adaptado, e os poucos adultos descritos viviam em lar ocupacional ou trabalhavam em emprego protegido [9]. No Brain Gene Registry, o comportamento adaptativo global ficou abaixo de −2 DP em 54% dos participantes [14]. O peso é o principal determinante modificável: 58% (23/40) têm excesso de peso ou obesidade, com início mediano aos 3,5 anos, e a perturbação do comportamento alimentar atinge 68% dos que têm excesso de peso [9]; nos adultos selecionados por perturbação alimentar, 62,5% tinham pontuações sugestivas de adição alimentar [34]. A restrição alimentar estrita normalizou as curvas de peso em doentes isolados [9]. A epilepsia (23% a 29%) é em geral controlável, mas está descrito um caso de EED refratária com deterioração neurocognitiva [9, 10]. Não há dados sobre esperança de vida, mortalidade ou complicações cardiometabólicas a longo prazo no ser humano; no ratinho heterozigótico, a longevidade não estava reduzida, dado que não se transpõe para o ser humano [44]. O PNDS enumera como determinantes do prognóstico a idade, a gravidade das perturbações do neurodesenvolvimento e do comportamento, a epilepsia, as malformações (cerebrais, por exemplo), as perturbações do peso e do comportamento alimentar, as perturbações sensoriais e a situação sociofamiliar, com o acesso e a adesão aos cuidados [11].

11.2 Vigilância

O PNDS francês de 2026 é o único protocolo com um calendário de seguimento próprio da síndrome; os seus intervalos resultam de recomendações não específicas e da opinião dos peritos, são indicativos e podem ser ajustados pelo médico responsável [11]. Os objetivos do seguimento são detetar e acompanhar as perturbações do neurodesenvolvimento e do comportamento, manter a reabilitação e o apoio educativo, vigiar o peso, o comportamento alimentar e as complicações da obesidade, detetar as comorbilidades (epilepsia, sono, visão, endócrinas, digestivas, cutâneas), organizar o apoio social, preparar a transição e apoiar as famílias [11]. A tabela seguinte combina os domínios com suporte direto nas séries de doentes, os intervalos do PNDS e os das diretrizes gerais de obesidade pediátrica, indicados como extrapolação. Quando nenhuma fonte dá intervalo, a periodicidade é «segundo a clínica».

O calendário do PNDS distribui as consultas por especialidade e idade, como a tabela seguinte resume.

ALT: alanina aminotransferase; HbA1c: hemoglobina glicada; LDL e HDL: lipoproteínas de baixa e de alta densidade.

A Endocrine Society sugere calcular, registar e rever o percentil de IMC pelo menos anualmente (declaração de boa prática 1.3) e recomenda avaliar as comorbilidades em crianças e adolescentes com IMC igual ou superior ao percentil 85 (1.6, forte) [54]. A AAP recomenda medir estatura e peso e calcular o percentil de IMC pelo menos anualmente dos 2 aos 18 anos (KAS 1), avaliar lípidos, metabolismo da glicose e função hepática a partir dos 10 anos nas crianças com obesidade e lípidos nas que têm excesso de peso (KAS 3, forte), admitir a avaliação lipídica dos 2 aos 9 anos na obesidade (KAS 3.1) e medir a tensão arterial em todas as consultas a partir dos 3 anos (KAS 8) [56]. A diretriz AAP remete a frequência de repetição destas análises para um apêndice que não foi incluído nas fontes deste artigo; a recomendação anterior da AAP, de 2007, propunha repeti-las de 2 em 2 anos [56]. As duas diretrizes desaconselham ou não preveem rastreio endócrino de rotina quando o crescimento estatural é normal [54]. Estes intervalos aplicam-se à obesidade pediátrica em geral; em MYT1L, a monitorização mais próxima do peso no período de início do ganho ponderal resulta da história natural descrita, sem intervalo validado [9]. O PNDS, para o mesmo problema, propõe avaliação endocrinológica ou nutricional de 6 em 6 meses a anual até aos 2 anos e pelo menos anual depois, e análises de comorbilidades a partir do excesso de peso sem idade mínima, o que antecipa os 10 anos da AAP; adota também avaliação endócrina e TSH iniciais em todos os doentes, contra a regra da Endocrine Society de não fazer rastreio endócrino com crescimento normal (secção 7.11) [11, 54, 56].

O PNDS genérico das obesidades de causa rara propõe um ritmo mais apertado para a criança com obesidade (consulta especializada pelo menos de 6 em 6 meses) e acrescenta à vigilância do PNDS de MYT1L a função renal e a albuminúria anuais, a 25-OH-vitamina D e a uricemia em todas as idades, a prova oral de tolerância à glicose de 5 em 5 anos e a vigilância cardiológica a partir da adolescência [11, 16]. O protocolo dedicado é a referência na criança sem excesso de peso; com obesidade instalada ou ganho ponderal rápido aplica-se o intervalo semestral do protocolo genérico (secção 7.11).

11.3 Transição e idade adulta

Na idade adulta mantêm-se a vigilância do peso, do comportamento alimentar, do sono, da epilepsia e da saúde mental, e a necessidade de apoio social e ocupacional [9, 34]. O planeamento da transição dos cuidados pediátricos para os de adultos deve incluir a continuidade da monitorização e do apoio, segundo a Endocrine Society para a obesidade [54]. O aconselhamento reprodutivo da própria pessoa afetada é parte deste período (secção 8).

O PNDS descreve a transição como período de risco, pelas mudanças biológicas, psíquicas e sociais e pela troca de interlocutores, e pede que seja antecipada, progressiva e coordenada [11]. No plano médico, o pediatra passa a coordenação ao médico de família, apoiado nos centros de referência de doenças raras; o geneticista continua o seguimento; a transmissão do processo apoia-se em ferramentas digitais e em fichas de ligação; e as reabilitações (terapia da fala, terapia ocupacional, fisioterapia, ortóptica) e o apoio psicológico mantêm-se no setor de adultos [11]. No plano jurídico, aos 18 anos presume-se a capacidade jurídica, pelo que as medidas de proteção (habilitação familiar, tutela ou curatela, segundo a autonomia) devem ser antecipadas, e as prestações da infância passam para o subsídio para adultos com deficiência [11]. No plano social e profissional, a orientação vai do emprego regular com reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência ou emprego apoiado ao emprego protegido ou a atividades de dia; a habitação vai do domicílio familiar à habitação inclusiva ou a estruturas medicalizadas; e a continuidade dos apoios entre os setores pediátrico e adulto evita ruturas [11]. Na idade adulta, o PNDS chama a atenção para o risco de ansiedade e de depressão com a perda das referências da infância e as mudanças familiares (incluindo o luto), para o peso e o risco cardiovascular agravados pelo sedentarismo, para a prevenção da perda de autonomia motrica ligada ao tónus, às articulações e à obesidade, e para a atividade física adaptada; há programas de educação terapêutica dedicados à transição e materiais das fileiras e da plataforma Transition Maladies Rares [11].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome relacionada com o MYT1L é uma perturbação do neurodesenvolvimento autossómica dominante causada por haploinsuficiência de um fator de transcrição que reprime programas não neuronais e mantém a identidade dos neurónios [9, 36]. Resulta de variantes pontuais de perda de função, incluindo missense concentradas nos dedos de zinco 2 e 3, e de deleções 2p25.3 que incluem o gene; surge quase sempre de novo, mas a transmissão por progenitores ligeiramente afetados e o mosaicismo parental estão descritos [9, 10]. O quadro clínico combina atraso grave da linguagem (95%), perturbações do comportamento (98%), DI em 70% ou dificuldades de aprendizagem sem DI em 30%, PEA em 43%, epilepsia em 23% e excesso de peso ou obesidade em 58%, com início mediano do ganho ponderal aos 3,5 anos e hiperfagia sustentada; a macrocefalia (1/38 e 3/18) e as perturbações endócrinas (4/39 e 2/11) não são traços cardinais [9]. A dismorfia é frequente, mas inconsistente, e não há biomarcador nem critérios clínicos, pelo que o diagnóstico depende da sequenciação do exoma ou do genoma e do microarray [9, 15].

A interpretação molecular exige atenção ao transcrito, porque a numeração do MANE (NM_001303052.2) é superior em 2 aminoácidos à de NM_015025.4 na região dos dedos de zinco, e algumas notações históricas não são reconciliáveis [6, 22, 35]. Exige também atenção à direção das alterações de dosagem: a microduplicação 2p25.3 é uma entidade distinta, com penetrância incompleta, herança frequente a partir de progenitores saudáveis e risco de esquizofrenia, e não um subtipo da síndrome [8, 33, 50].

Não há tratamento específico nem ensaio farmacológico, e a única orientação dedicada é o PNDS francês de 2026, de consenso de peritos, que define a avaliação inicial, a reabilitação, a gestão do peso e do comportamento e um calendário de seguimento por idade e especialidade [11, 14]. A gestão é multidisciplinar e assenta na intervenção precoce do desenvolvimento e da linguagem, no apoio educativo e comportamental, no tratamento padrão da epilepsia e, sobretudo, no controlo ambiental precoce da alimentação, com vigilância do peso e das comorbilidades da obesidade segundo as diretrizes gerais [9, 34, 54, 56]. A setmelanotida está excluída pelos rótulos americano e europeu, e os dados sobre a semaglutida em perturbações genéticas do neurodesenvolvimento não identificam doentes com MYT1L [17, 52, 64]. A ocitocina, a lamotrigina e os oligonucleótidos antisense permanecem hipóteses pré-clínicas ou declarações de intenção [19, 22, 42]. As lacunas principais são a ausência de estimativas de prevalência, de dados em adultos mais velhos e de estudos de intervenção; os registos de doentes e a ERN-ITHACA são as vias para as colmatar [14, 18].

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