Síndrome de Proteus

Síndrome de Proteus relacionada com AKT1 e espetro de supercrescimento relacionado com AKT1

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e nome

Michael Cohen Jr. e Peter Hayden descreveram em 1979 uma «síndrome hamartomatosa recentemente reconhecida» [19], e em 1983 Hans-Rudolf Wiedemann e colaboradores reuniram doentes com gigantismo parcial das mãos e dos pés, nevos, hemi-hipertrofia, tumores subcutâneos, macrocefalia ou outras anomalias cranianas e afeção visceral, aos quais chamaram síndrome de Proteus, em alusão ao deus grego polimorfo, pela variabilidade e pela mudança do fenótipo ao longo do tempo [20, 21]. Uma das séries de imagiologia do NIH atribui a primeira descrição moderna a Temtamy e Rogers, em 1976 [7, 22]. Michael Cohen propôs que Joseph Carey Merrick, o inglês do século XIX conhecido como «homem elefante», teria tido síndrome de Proteus e não neurofibromatose, hipótese hoje aceite pelos autores do GeneReviews e do artigo que identificou a causa molecular [1, 8, 21]. A expressão «doença do homem elefante» deve ficar restrita ao contexto histórico [1].

1.2. Critérios clínicos e separação de outras formas de supercrescimento

Durante duas décadas a síndrome de Proteus foi um diagnóstico de exclusão para quase todas as formas de supercrescimento assimétrico, o que gerou confusão diagnóstica e dados de história natural inconsistentes. Em março de 1998, um workshop nos NIH estabeleceu critérios diagnósticos, um diferencial e um protocolo de avaliação, publicados por Biesecker e colaboradores em 1999 [23]. Estes critérios exigiam distribuição em mosaico, curso progressivo e ocorrência esporádica, acompanhados de um critério da categoria A (nevo de tecido conjuntivo cerebriforme), dois da categoria B ou três da categoria C [23, 24]. Foram revistos em 2006 [2, 25]. A aplicação estrita destes critérios permitiu separar da síndrome de Proteus entidades como a hemi-hiperplasia com lipomatose múltipla (1998), a síndrome CLOVE (2007), o supercrescimento fibroadiposo (2012) e a macrodactilia isolada, mais tarde reunidas no espetro de supercrescimento relacionado com PIK3CA (PROS) [1, 2]. Alguns doentes antigamente descritos como tendo «síndrome de Proteus» com variantes germinativas de PTEN são hoje considerados portadores da síndrome do tumor hamartoma PTEN (PHTS); o Orphanet mantém para eles a entidade «síndrome Proteus-like» (ORPHA:2969) [9, 21, 26].

1.3. Descoberta molecular

A ausência de recorrência familiar e a discordância entre gémeos monozigóticos sustentavam a hipótese formulada por Rudolf Happle em 1986: a síndrome resultaria de mosaicismo somático para uma mutação letal em estado constitucional [1, 8]. Em 2011, Lindhurst e colaboradores sequenciaram o exoma de pares de amostras afetadas e não afetadas de doentes seguidos nos NIH e encontraram a variante ativadora c.49G>A, p.(Glu17Lys) do oncogene AKT1 em 26 de 29 doentes (90%), com frações de alelo mutante entre 1% e 47% nos tecidos e linhas celulares e ativação aumentada da via de sinalização [8]. Em 2019, Sapp e colaboradores substituíram os critérios fenotípicos por um sistema ponderado de pontos integrado com o resultado molecular, que define a síndrome de Proteus relacionada com AKT1 e o espetro de supercrescimento relacionado com AKT1 [2]. Em 2020 foi descrita a primeira variante alternativa, c.49_50delinsAG, p.(Glu17Arg), e em 2021 uma duplicação intragénica [1, 7].

1.4. Entidades do âmbito

O artigo trata a síndrome de Proteus em sentido estrito (com ou sem confirmação molecular) e o AROS, que partilham o mecanismo e a gestão. As condições com fenótipo sobreponível mas causa diferente (PROS, PHTS, síndrome de Beckwith-Wiedemann, neurofibromatose tipo 1) aparecem no diagnóstico diferencial. A abordagem geral das síndromes de supercrescimento e a síndrome cutâneo-esquelética hipofosfatémica, por variantes HRAS/NRAS em mosaico, são referidas no diferencial da secção 6 [27].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene AKT1 e a via PI3K-AKT-mTOR

O AKT1 (14q32.33) codifica uma das três cinases de serina/treonina AKT, efetores a jusante da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) que fosforilam um grande conjunto de substratos e controlam a captação de glicose, a proliferação, a sobrevivência celular, o crescimento e a angiogénese [1, 4]. A via transmite sinais de recetores de tirosina-cinase de fatores de crescimento e inibe a apoptose [1]. O Oxford Desk Reference organiza as síndromes de supercrescimento em duas famílias, a dos reguladores epigenéticos e a da via PI3K/mTOR; nesta última, o supercrescimento resulta de variantes ativadoras de AKT1, AKT3, PIK3CA ou PIK3R2, ou de perda de função de inibidores como o PTEN [27]. Na mesma via, variantes ativadoras de AKT2 causam desregulação do tecido adiposo e hipoglicemia, e variantes de AKT3 causam hemimegalencefalia [1].

2.2. Mecanismo da variante p.(Glu17Lys)

A substituição p.(Glu17Lys) situa-se na bolsa de ligação lipídica do domínio de homologia com a plecstrina (PH). Altera as interações eletrostáticas dessa bolsa, cria novas pontes de hidrogénio com o ligando fosfoinositídico e ativa a cinase por localização patológica na membrana plasmática, independentemente do ligando [1, 4]. O mecanismo é de ganho de função [1]. Nas células de doentes, as linhas mutantes mostraram mais fosforilação de AKT na serina 473 do que as linhas de controlo, e dois clones unicelulares derivados da mesma cultura, que diferiam apenas no estado mutacional, diferiam também na fosforilação [8]. A variante p.(Glu17Arg) é igualmente ativadora constitutiva: em fibroblastos de um dedo supercrescido, a fosforilação aumentou entre 2 e 25 vezes em relação a fibroblastos sem variante, proporcionalmente à fração alélica [7].

2.3. Mosaicismo e letalidade do estado constitucional

Todas as variantes associadas à síndrome são pós-zigóticas e existem numa fração variável das células [1]. Na série de 2011, a variante foi detetada em 75 de 97 amostras afetadas, em 11 de 20 amostras de classificação incerta e em 13 de 41 amostras clinicamente não afetadas, o que mostra que a ausência de fenótipo num tecido não exclui a presença da variante [8]. O estudo de autópsia de um doente confirmou uma correlação global, mas não absoluta, entre fração alélica e supercrescimento: alguns tecidos supercrescidos não tinham variante detetável e outros, aparentemente normais, continham-na [1]. Nenhum doente conhecido tem uma carga corporal próxima de 50%, o que se atribui à letalidade embrionária do estado não mosaico [2]. O consenso da ERN-Skin de 2020 redefiniu o mosaicismo cutâneo para a era genómica, porque a definição clássica (coexistência de células com pelo menos dois genótipos num indivíduo derivado de um só zigoto) abrange as mutações somáticas que todas as pessoas acumulam antes e depois do nascimento: chama anomalia cutânea em mosaico à coexistência de genótipos já estabelecida à data do nascimento que produz um fenótipo de doença, e doença em mosaico à situação em que a variante pós-zigótica explica todo o fenótipo, sem exigir que este seja visível ao nascer [28]. A síndrome de Proteus cumpre esta segunda definição e é o exemplo escolhido pelo consenso para a classe «anomalia em mosaico autossómica dominante, letal na linha germinativa»: genótipo germinativo normal e uma única variante heterozigótica pós-zigótica in utero que seria letal em estado constitucional e, por isso, não se transmite [28]. A classificação por mecanismo genético e potencial de transmissão foi proposta por ser clinicamente útil, porque define a amostra a colher, o tipo de teste e o aconselhamento (secções 5.3 e 8.1) [28]. Em ratinhos, a expressão ubíqua de Akt1 p.(Glu17Lys) provoca defeitos vasculares e letalidade embrionária precoce [1]. Um modelo murino de 2026 com expressão em mosaico regulada endogenamente mostrou que o miransertib atravessa a placenta e que o tratamento pré-natal das progenitoras com 60 ou 90 mg/kg/dia aumentou a sobrevivência neonatal (15 de 63 contra 6 de 152; p=0,0003); trata-se de um resultado pré-clínico [29].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

A conversão entre NM_005163.2 e o transcrito MANE Select NM_001382430.1 foi confirmada no VariantValidator, que dá a mesma posição c.49 nos dois transcritos (coordenada GRCh37: NC_000014.8:g.105246551C>T) [5]. O ClinVar classifica c.49G>A como patogénica (vários submissores, sem conflitos; registo VCV000013983) e, no contexto somático, como oncogénica com impacto clínico de nível I [30]. Não existem variantes fundadoras, porque a doença não se transmite.

2.5. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Como a quase totalidade dos doentes tem a mesma variante, a variabilidade fenotípica resulta da distribuição tecidular e da fração do clone mutante, e não do alelo [1, 2]. Os autores do NIH descreveram um homem minimamente afetado, com manifestações só nas pernas e fração alélica baixa, e admitem que existam pessoas com mosaicismo ainda mais limitado [2]. A penetrância não é avaliável na prática numa doença em mosaico não herdada; em teoria, uma fração muito baixa poderia não dar sintomas [1]. O único doente com p.(Glu17Arg) estudado em pormenor tinha doença grave e morreu aos 7,5 anos de doença pulmonar bolhosa e restritiva, mas um caso não permite estabelecer uma correlação [7]. Na série de crianças com nevo cerebriforme plantar, a velocidade de crescimento do nevo mostrou correlação positiva não significativa com a fração alélica (coeficiente 0,62; p=0,10; n=8) [31].

2.6. Doenças alélicas e germinativas

A mesma variante c.49G>A existe como evento somático isolado em vários cancros, sobretudo da mama, e também do cólon, do ovário e do endométrio, e em 6–9% dos meningiomas esporádicos não sindrómicos, sobretudo dos subtipos meningotelial e transicional [1, 2, 4, 32]. Foi também descrita no pneumocitoma esclerosante [1]. Os autores do NIH consideram que um meningioma meningotelial esporádico com a variante poderia corresponder a uma forma mínima de síndrome de Proteus, mas atribuem-lhe só 1 ponto nos critérios, insuficiente para qualquer das designações [2, 32]. No cancro da mama avançado com recetores hormonais positivos e HER2 negativo, as alterações de PIK3CA, AKT1 ou PTEN são biomarcador do capivasertib (Truqap®) associado ao fulvestrant, indicação oncológica sem relação com a síndrome [4, 33]. A OMIM regista ainda uma associação germinativa autossómica dominante, a síndrome de Cowden tipo 6 (OMIM 615109), cuja validade gene-doença foi classificada como limitada pelo ClinGen em novembro de 2024 [4, 34].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e história natural global

A quase totalidade dos dados quantitativos provém da coorte de história natural dos NIH (protocolo 94-HG-0132, NCT00001403, ativo desde 1994), que reúne doentes norte-americanos e de outros países avaliados num único centro; os números seguintes descrevem essa coorte, com viés provável para doentes mais graves, e não a população geral [11, 35]. A maioria dos doentes tem manifestações mínimas ou ausentes ao nascer, como uma assimetria discreta ou nevos lineares ténues que passam despercebidos [1]. O supercrescimento assimétrico começa tipicamente entre os 6 e os 18 meses, mais vezes nos pés ou nas mãos, e foi descrito com início até aos 12 anos; progride depressa e de forma contínua durante a infância e estabiliza depois da adolescência [1, 21, 24]. Uma minoria (provavelmente menos de 5%) manifesta-se no período pré-natal por hemimegalencefalia, frequentemente com defeitos de migração neuronal e défice intelectual posterior, e há um único relato de supercrescimento generalizado diagnosticado antes do nascimento [1]. Na coorte de 64 doentes analisada por Sapp e colaboradores, a mediana da idade de diagnóstico foi de cerca de 19 meses, 75% estavam diagnosticados aos 3,2 anos e o diagnóstico mais tardio ocorreu aos 24 anos [11]. A estatura final é normal, e o crescimento somático na adolescência também [21].

3.2. Esqueleto

O supercrescimento ósseo é a manifestação que distingue a síndrome de outras formas de supercrescimento: é pós-natal, rápido, progressivo e distorce a arquitetura do osso, sobretudo nas regiões periarticulares [1, 36]. Numa área afetada, a progressão típica é de 15% de aumento ao ano de idade, 30% aos 3 anos e 100% aos 6 anos [1]. Nas radiografias, os ossos tubulares dos membros, as vértebras e o crânio desenvolvem um supercrescimento calcificado irregular que, com o tempo, pode tornar o osso irreconhecível; foram descritas discrepâncias de comprimento dos membros de 20 cm e escolioses superiores a 90° [1]. Qualquer osso pode ser atingido [1]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation enumera hemi-hipertrofia, escoliose, cifose, luxação da anca, deformidades angulares dos joelhos, valgo dos hálux e dos pés, macrodactilia, clinodactilia, hiperostose do crânio, corpos vertebrais com supercrescimento assimétrico e escavação posterior (megaespondilodisplasia), defeitos de segmentação, alterações degenerativas precoces e costelas e omoplatas grosseiras [21]. O supercrescimento da rótula, muitas vezes com contratura grave do joelho em flexão, e as contraturas da banda iliotibial que agravam o valgo são frequentes; a escoliose cervical, rara na escoliose idiopática, é comum e pode comprometer o canal vertebral e a traqueia [36]. A escoliose da síndrome tem idade de início semelhante à idiopática, mas pode progredir muito depressa; uma rapariga com escoliose aos 8 anos morreu aos 15 de insuficiência respiratória [36]. Na série de imagiologia cardiotorácica dos NIH, a escoliose por supercrescimento ósseo estava presente em 94% dos 38 doentes estudados [22]. A hiperostose craniana existia em 29 de 61 doentes (48%; idades de 2 a 66 anos), predominantemente frontal ou frontoparietal (23 de 29), unilateral e parassagital, por expansão do díploe [32]. O Bone Dysplasias refere que anomalias semelhantes à melorreostose do esqueleto axial associadas a lesões fibrolipomatosas devem fazer suspeitar da síndrome [37].

3.3. Pele

O nevo de tecido conjuntivo cerebriforme (NTCC) existe na maioria dos doentes e é quase patognomónico: lesão firme, com sulcos profundos e circunvoluções semelhantes às do córtex cerebral, mais frequente na planta do pé e também nas mãos, nas asas do nariz, nas orelhas e junto aos pontos lacrimais [1]. É raro no lactente, surge na infância e progride até ao fim da adolescência, raramente depois [1]. Numa série de 152 fotografias de 22 doentes (mediana de idade de 6,9 anos), a área relativa do NTCC plantar aumentou 5,6% por ano nas crianças (intervalo de confiança a 95%, IC95%, 3,7–7,6), de modo que um nevo com 20% da planta passaria para perto de 50% em cinco anos; as pápulas e nódulos confluentes que o precedem são uma lesão precursora, e o centro das lesões converge junto à cabeça dos metatarsos, o que sugere um contributo do esforço mecânico [31]. No fim da adolescência, os sulcos tornam-se profundos o bastante para dificultar a higiene e causar mau odor, e há risco de úlceras de pressão [1]. O nevo não deve confundir-se com o pregueamento plantar ou palmar acentuado de outras formas de supercrescimento [1]. O nevo epidérmico verrucoso linear, pigmentado e rugoso, segue as linhas de Blaschko, aparece nos primeiros meses e mantém-se estável [1, 24]. Hipertricose ou acne segundo as linhas de Blaschko são achados menos frequentes mas relativamente específicos [1]. O Smith descreve ainda espessamento cutâneo generalizado, nevos epidérmicos planos não organoides e, ocasionalmente, manchas café-com-leite e hiperplasia giriforme no nariz [21]. O estudo transversal dos NIH sobre o pelo (doentes avaliados entre 1996 e 2019, todos com AKT1 c.49G>A confirmada em tecido; 45 de 51 com registos ou fotografias suficientes; 28 do sexo masculino; mediana de 7 anos, 2–40) encontrou hipertricose assimétrica do corpo em 29 de 45 (64%): placas unilaterais blaschkoides sobre pele normal ou sobre nevo epidérmico em 16 (36%), placas unilaterais não blaschkoides em 11 (24%), algumas sobre NTCC, nevo epidérmico ou malformação capilar-venosa, e hipertricose da maior parte de um membro em 10 (22%), quase sempre (9 de 10) num membro supercrescido [38]. A hipertricose blaschkoide, que o GeneReviews lista entre os achados menos frequentes, atingiu assim um terço desta coorte de referência, o que sugere que a frequência foi subestimada nas descrições anteriores, baseadas em casos isolados sem confirmação molecular [1, 38]. Alterações difusas ou em placas da densidade ou da cor do cabelo existiram em 11 (24%): cinco com alteração da densidade, incluindo alopecia sobre uma exostose e uma aplasia cútis congénita, e quatro com madeixas ou fios despigmentados [38]. O desenho retrospetivo e o seguimento longitudinal limitado são as limitações declaradas, e a frequência pode estar subestimada por depender dos registos [38]. A tabela de doenças cutâneas em mosaico da ERN-Skin resume o fenótipo cutâneo da síndrome como nevo epidérmico queratinocítico, malformações vasculares, lipomas e NTCC, com supercrescimento pós-natal progressivo como manifestação extracutânea dominante [28].

3.4. Tecido adiposo

O supercrescimento do tecido adiposo surge sobretudo na lactância e pode aparecer em novos locais ao longo da infância e da idade adulta jovem; muitos doentes têm também lipoatrofia regional marcada, e ambas coexistem no mesmo doente [1]. Estas massas não são lipomas encapsulados, apesar do uso corrente do termo [1]. O Smith refere supercrescimento adiposo subcutâneo assimétrico sobretudo no tronco e lipomatose abdominal, pélvica, pancreática e espinhal [21]. A infiltração adiposa do miocárdio, sobretudo do septo interventricular, foi encontrada por ecocardiograma em 7 de 20 doentes (35%) e por ressonância magnética (RM) cardíaca em 9 de 20 (45%), sem alteração das dimensões nem da função ventricular (fração de ejeção média de 60%) [22, 39]. A tomografia computorizada (TC) torácica sem sincronização cardíaca detetou essa gordura em só 7 de 34 doentes (21%) [22].

3.5. Vasos e tromboembolismo

As malformações capilares cutâneas, o padrão venoso proeminente e as varicosidades são frequentes; malformações grandes e complexas afetam alguns doentes, e as malformações linfáticas, que podem progredir, acompanham muitas vezes o supercrescimento lipomatoso [1]. As malformações arteriovenosas são incomuns [1]. A tabela de genética das anomalias linfáticas reproduzida no Oxford Desk Reference inclui a síndrome de Proteus entre as causas somáticas por ganho de função de AKT1 que podem cursar com linfedema [40]. Ao contrário de outras formas de supercrescimento, o supercrescimento esquelético ocorre também em regiões sem malformação vascular [1]. Numa série prospetiva de 22 doentes (mediana de 13,5 anos), 18 (82%) tinham malformações venosas, superficiais em todos e profundas ou viscerais em metade; 4 desses 18 tinham antecedentes de TVP num membro afetado e 5 dos 22 (23%) de tromboflebite superficial [41]. A ressonância com angiografia e venografia mostrou, por exemplo, veia cava inferior difusamente aumentada, dilatação da veia porta e varicosidades glúteas [41]. Na série de 57 doentes avaliados entre 1997 e 2012, 6 das 10 mortes foram causadas por TVP com TEP bilateral, numa mediana de idade de 17 anos, e 6 dos 47 doentes vivos tinham tido tromboembolismo não fatal, sempre pós-operatório e num membro afetado [15]. A TVP manifesta-se por cordão subcutâneo palpável, edema, eritema, dor e congestão venosa distal; o TEP, por dispneia, dor torácica, tosse e hemoptise, e pode ser assintomático; a raridade destas tromboses na idade pediátrica atrasa o diagnóstico [1]. O painel de hipercoagulabilidade foi anómalo em 11 de 21 doentes (52%) na primeira série e em 16 de 22 (73%) na segunda, com anticoagulante lúpico positivo em metade, sem um padrão único [15, 41]. Os marcadores endoteliais trombomodulina, sVCAM e P-selectina estavam aumentados em relação a controlos, o que sugere um contributo da disfunção endotelial dependente de AKT [41].

3.6. Pulmão e tórax

Numa revisão de 39 doentes, a doença pulmonar quística afetava 26 (67%), com idade média de 17,1 anos; 81% dos afetados tinham regiões heterogéneas semelhantes a enfisema, 12% efeito de massa e um teve pneumotórax; 38% referiam dispneia e 35% infeções respiratórias, e 96% tinham escoliose e provas de função respiratória alteradas [42]. A doença progrediu em 7 de 10 doentes seguidos, incluindo todos os 5 com menos de 20 anos, e três melhoraram após resseção pulmonar [42]. Na série de imagiologia cardiotorácica, os achados mais frequentes foram dilatação venosa pulmonar (62%), cicatrizes pulmonares em banda (56%) e parênquima hipertransparente (50%) [22]. A doença bolhosa manifesta-se por intolerância ao esforço ou como achado de imagem e pode progredir em poucos meses; a associação com a escoliose produz doença pulmonar restritiva [1, 36]. O Smith refere enfisema, quistos e cicatrizes pulmonares e associa a doença enfisematosa quística a morte prematura [21].

3.7. Vísceras

As amígdalas e adenoides supercrescidas, muitas vezes de um só lado, a esplenomegalia e o aumento assimétrico dos rins e dos testículos são frequentes [1]. O Smith descreve também nefromegalia, hidronefrose, cálculos e hemangiomas renais, gastromegalia, pólipos cólicos, timo aumentado, miocardiopatia hipertrófica e perturbações da condução [21]. Na série de imagem abdominal de 38 doentes, 11 (29%) tinham lesões hepatoesplénicas focais, 9 esplenomegalia, 12 dilatação da veia porta e 4 hepatomegalia; a esplenomegalia associava-se a plaquetas mais baixas (179 ± 87 contra 253 ± 57 × 10³/µL), sem sinais de hipertensão portal, e não houve malformações vasculares viscerais em doentes sem malformações cutâneas [43]. Foi descrito supercrescimento grave e complexo do útero, do colo e dos ovários, difícil de distinguir de neoplasia [1].

3.8. Tumores

Os autores do GeneReviews admitem um aumento modesto mas significativo de muitos tipos de tumor, a maioria benignos, e não um conjunto restrito [1]. Os meningiomas são o tumor intracraniano mais frequente: na série de 61 doentes foram encontrados em quatro (aos 9, 19, 24 e 34 anos; dois com tumores múltiplos), quase todos junto à hiperostose frontal, e num deles a variante estava no tumor e no osso sobrejacente; na síndrome, o diagnóstico ocorre em regra antes dos 30 anos, ao contrário dos 40–70 anos habituais na população geral [21, 32]. Os cistadenomas do ovário e o adenoma monomórfico da parótida em idade precoce integram os critérios [2]. Entre 64 homens com diagnóstico confirmado, 12 (19%) foram operados a massas paratesticulares, em média aos 9 anos; os tumores eram em regra unilaterais, pequenos (mediana de 1,6 cm) e de crescimento lento, mas metade recidivou ou teve tumor metacrónico, por vezes com histologia mais atípica; a histologia ia do cistadenoma papilar de tipo mülleriano ao adenocarcinoma papilar de baixo grau, com expressão de PAX8, WT1 e recetores hormonais, e todos os sete tumores sequenciados tinham c.49G>A sem outras alterações oncogénicas [44]. Os tumores do ovário podem ter histologia limítrofe e devem ser avaliados por patologistas com experiência em ginecopatologia e na hiperplasia da síndrome [1]. Foram descritos carcinoma seroso de baixo grau do ovário numa adolescente, carcinoma ductal in situ da mama numa mulher de 28 anos, mesotelioma, carcinoma papilar da tiroide, tumor do saco vitelino e adenoma papilar do epidídimo [21, 45, 46].

3.9. Sistema nervoso, olho e desenvolvimento

A hemimegalencefalia, quando existe, é congénita e associa-se a malformações do desenvolvimento cortical, epilepsia e défice intelectual [1]. O Smith refere défice intelectual moderado em 20% dos doentes, mas o Oxford Desk Reference considera o quociente de inteligência habitualmente normal; a discrepância reflete provavelmente a proporção de doentes com envolvimento do sistema nervoso central em cada série [21, 24]. Estão descritos hidrocefalia, esquizencefalia, malformações arteriovenosas cerebrais, lipomatose espinhal, quistos perineurais, estenose do canal por anomalias vertebrais ou infiltração tumoral, e manifestações oculares como estrabismo, dermoide epibulbar, microftalmia, miopia, cataratas e nistagmo [21]. O fenótipo facial (dolicocefalia, face longa, fendas palpebrais descendentes ou ptose ligeira, ponte nasal baixa, narinas largas ou antevertidas e boca aberta em repouso) desenvolve-se durante a infância [1].

3.10. Dimensão psicossocial

O supercrescimento provoca limitação funcional e desfiguração, e os pais descrevem estigma por associação [1]. A incerteza sobre a evolução e o diagnóstico tardio pesam nas famílias: muitos doentes diagnosticados tarde sofreram consequências emocionais e psicossociais prolongadas por terem sido mal diagnosticados [1, 11].

3.11. Espetro de supercrescimento relacionado com AKT1

Por ser uma doença em mosaico, a variação é contínua, e o limiar entre síndrome de Proteus e AROS é arbitrário [1, 2]. Doentes acima e abaixo do limiar podem ter complicações graves, pelo que cada um precisa de um plano de vigilância e tratamento individual [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita surge numa criança pequena, sem alterações relevantes ao nascer, que entre o primeiro e o segundo ano de vida desenvolve supercrescimento assimétrico e progressivo de um pé, de uma mão ou de dedos, com distorção óssea e sem relação topográfica estrita com malformações vasculares [1, 24]. O exame dirigido procura o nevo de tecido conjuntivo, sobretudo nas plantas, o nevo epidérmico linear, a desregulação do tecido adiposo e a hiperostose craniana ou do canal auditivo externo [1, 27]. O Oxford Desk Reference recomenda observar as plantas dos pés em qualquer criança avaliada por supercrescimento, porque os nevos de tecido conjuntivo orientam para a síndrome [27]. No adulto e no adolescente, a suspeita pode partir de um meningioma precoce com hiperostose, de cistadenomas genitais em idade precoce, de doença pulmonar quística ou de tromboembolismo venoso num doente com supercrescimento assimétrico [2, 32]. A síndrome pode ser confundida com a neurofibromatose tipo 1 (lipomas, alterações pigmentares, supercrescimento de membros e dedos, pregas plantares profundas) e com a lipomatose encefalocraniocutânea na assimetria facial [47–49]. A presença de supercrescimento extracraniano pré-natal substancial ou de supercrescimento de tecidos moles «em balão» desde o nascimento orienta contra o diagnóstico e para o PROS [2].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Não há rastreio neonatal para a doença.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos de 2019

Os critérios em vigor, publicados em 2019 por Sapp e colaboradores e adotados pelo GeneReviews, exigem os três critérios gerais (distribuição das lesões em mosaico, ocorrência esporádica e curso progressivo) e uma pontuação obtida com critérios positivos e negativos [1, 2]. Foram construídos a partir de 65 doentes dos NIH com variante AKT1 em mosaico e de 10 doentes com PROS grave, os mais suscetíveis de confusão; os doentes com variante AKT1 pontuaram entre 0 e 26 (intervalo possível de −10 a 28) e os doentes com CLOVES entre −3 e 6 [2]. Em relação às versões de 1999 e 2006 acrescentaram-se a TVP e o TEP, os cistadenomas e cistadenocarcinomas testiculares, os meningiomas e o lipoma do septo cardíaco, bem como dois critérios negativos frequentes no CLOVES [2]. A revisão de 2019 do GeneReviews acrescentou as bolhas pulmonares [1].

Fonte: [1, 2].

Fonte: [1, 2].

A exigência de dois órgãos supercrescidos evita que uma hepatomegalia isolada leve ao AROS, e a pontuação de 1 para os tumores impede que um meningioma isolado com a variante seja classificado como síndrome [2]. Os autores recomendam testar AKT1 mesmo com 15 ou mais pontos, porque o diagnóstico tem consequências graves e o resultado orienta terapêuticas dirigidas [2]. Entre várias centenas de doentes com supercrescimento somático que não cumpriam os critérios, nenhum tinha c.49G>A, e quase todos os que os cumpriam tinham a variante, o que constitui uma validação externa dos critérios [2].

5.2. Critérios históricos de 1999

Os critérios de Biesecker de 1999 continuam a aparecer em obras de referência e em publicações anteriores a 2019 [21, 24]. Exigiam distribuição em mosaico, curso progressivo e ocorrência esporádica, e um critério A (NTCC), dois critérios B (nevo epidérmico linear; supercrescimento desproporcionado de membros, crânio, canal auditivo, vértebras ou vísceras; cistadenomas ováricos bilaterais ou adenoma monomórfico da parótida antes dos 20 anos) ou três critérios C (tecido adiposo desregulado; malformação vascular; fenótipo facial) [23, 24]. Não incorporam o resultado molecular, e foram substituídos pela versão de 2019 [2].

5.3. Teste molecular

A identificação da variante exige ADN de tecido afetado, em regra uma biópsia cutânea por punch de uma lesão clinicamente evidente, como o NTCC ou o nevo epidérmico, onde a fração alélica tende a ser maior; pode ser necessária mais de uma amostra [1]. O GeneReviews conhece apenas dois doentes com a variante identificada em sangue periférico; na série original, o ADN do sangue foi sempre negativo por sequenciação de Sanger e só duas amostras foram positivas (8–9%) por um ensaio de enzima de restrição; o sangue negativo não exclui o diagnóstico, e os autores do GeneReviews desaconselham-no como amostra [1, 8]. A metodologia tem de detetar mosaicos (fração alélica inferior a 50%), e alguns doentes têm frações inferiores a 1%, difíceis ou impossíveis de detetar por alguns métodos [1].

A proporção de 50% refere-se à percentagem de probandos com variante detetável pela análise dirigida, e não à sensibilidade clínica de um teste bem executado: na coorte dos NIH, 48 de 49 doentes (98%) com tecido adequado tinham confirmação molecular, e na série de 2011 a variante foi encontrada em 26 de 29 doentes [8, 11]. O caso com p.(Glu17Arg) foi negativo para c.49G>A e para as variantes recorrentes de PIK3CA por enzima de restrição e só foi identificado por um painel de 153 genes da via, com fração de 11% numa cultura de fibroblastos; os autores recomendam pesquisar outras variantes de AKT1 sempre que c.49G>A seja negativa num doente compatível [7]. Para a classe das anomalias em mosaico letais na linha germinativa, a que pertence a síndrome de Proteus, o consenso da ERN-Skin de 2020 recomenda biópsia cutânea para o diagnóstico e sangue apenas para comparação, extração de ADN diretamente da biópsia e sequenciação por um método de alta sensibilidade, salvo se houver cultura do tipo celular portador da variante; perante uma suspeita de anomalia cromossómica, a extração direta seguida de microarray ou, de preferência, de análise de número de cópias por sequenciação de nova geração (NGS), ou a cultura do tipo celular adequado com cariótipo dirigido à deteção de mosaicismo [28]. A revisão de 2025 da mesma autora, escrita para as doenças em mosaico da pigmentação mas com princípios de colheita e sequenciação gerais, detalha a execução prática [50]:

A interpretação de um resultado negativo depende do limite de deteção declarado pelo laboratório face à fração alélica esperada no tecido: um teste com limite de 5% não exclui uma variante que nesse tipo de lesão aparece habitualmente com frações de 1% ou menos, mas é fiável quando a fração esperada ronda os 20%; o painel R327 do serviço nacional de saúde inglês declara um limite de 1% [50]. A confirmação por um segundo método, prática habitual dos laboratórios, pode falhar por ser menos sensível do que o primeiro, caso em que se justifica nova biópsia e repetição com o método inicial [50]. Perante uma variante em mosaico de significado incerto, as opções são a discussão com peritos em mosaicismo, a biópsia de uma segunda lesão independente (a mesma variante em duas lesões demonstra clonalidade e, em regra, causalidade) e, quando disponíveis, estudos funcionais [50]. Com todos os testes negativos, a revisão propõe reavaliar o doente alguns anos depois, ou aos 15 anos na idade pediátrica, à luz dos testes então disponíveis [50]. A recomendação de evitar a cultura de fibroblastos aplica-se sobretudo às lesões pigmentares; na síndrome de Proteus os fibroblastos dérmicos do NTCC são portadores da variante, e o caso com p.(Glu17Arg) foi identificado numa cultura de fibroblastos, pelo que a cultura do tipo celular certo é aqui uma alternativa admitida pelo próprio consenso [7, 28, 38]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência o MANE Select NM_001382430.1), a variante em HGVS, o tecido estudado, a fração alélica e o estado de mosaico; c.49G>A é classificada como patogénica no ClinVar [5, 30]. As variantes de significado incerto em AKT1 podem ser discutidas com o grupo dos NIH, que se disponibiliza para essa revisão [1]. Não existe biomarcador bioquímico; a fosforilação de AKT só foi medida em investigação [4].

5.4. Avaliação complementar de extensão

Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda avaliação ortopédica completa, radiografia do esqueleto como base, TC com reconstrução tridimensional na escoliose significativa, consulta de pneumologia com provas de função respiratória, TC torácica de alta resolução perante sinais de doença bolhosa, avaliação do desenvolvimento e outras técnicas de imagem conforme a clínica [1]. O workshop ortopédico de 2007 acrescenta radiografias da coluna e dos membros inferiores em película longa ao diagnóstico, com a coluna em sedestação, e RM da coluna quando se diagnostica escoliose [36]. O grupo dos NIH propõe RM do tórax, abdómen, pelve e membros inferiores ao diagnóstico, para definir componentes profundos (malformações linfáticas e venosas, envolvimento digestivo e urogenital), avaliação hematológica e D-dímeros basais nos doentes com malformações vasculares [41]. A RM cardíaca deteta a gordura intramiocárdica que a TC não sincronizada pode não mostrar [22].

5.5. Algoritmo prático

Perante supercrescimento assimétrico progressivo, o percurso proposto pelas fontes consultadas é: confirmar o início pós-natal e o padrão em mosaico e procurar NTCC, nevo epidérmico, hiperostose e desregulação adiposa; calcular a pontuação de 2019; obter biópsia de tecido afetado, fresca, congelada ou em meio de preservação e não fixada em formol, e pedir pesquisa de AKT1 com método sensível a mosaicos (NGS de cobertura profunda, com limite de deteção conhecido) [50], de preferência por sequenciação ou painel que inclua PIK3CA e PTEN; se negativa e a suspeita persistir, testar segundo tecido ou sequenciação mais profunda; aplicar a tabela de designação e completar a avaliação de extensão [1, 2, 7, 36]. Se a pontuação for baixa e a clínica sugerir PROS, segue-se o percurso diagnóstico do PROS.

5.6. Diagnóstico pré-natal

Sem história familiar, o teste de AKT1 em mosaico pode ser considerado quando uma hemimegalencefalia é observada incidentalmente na ecografia; houve um diagnóstico em amniócitos, mas a maioria das hemimegalencefalias pré-natais tem outro diagnóstico, sobretudo PROS [1]. Com história familiar de síndrome de Proteus, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação não estão indicados [1].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

A distinção apoia-se em dois traços: a história natural, com início quase sempre pós-natal e progressão rápida, e o tipo de supercrescimento, desproporcionado, distorcido e progressivo, acompanhado de NTCC [1]. A presença de supercrescimento substancial já ao nascer e de supercrescimento de tecidos moles «em balão» é mais própria do PROS e pontua negativamente nos critérios [2]. O diferencial inclui doenças da mesma via com causa somática (PROS), doenças germinativas com segunda variante somática (PHTS), doenças do imprinting com hemi-hiperplasia e outras doenças em mosaico [24, 27].

6.2. Tabela comparativa

6.3. Diferenciais principais

O PROS é o diferencial mais frequente e o que mais confusão gerou: o CLOVES tem supercrescimento pré-natal assimétrico mas proporcionado, com gordura dentro dos planos fasciais normais, malformações combinadas e pés afastados, e a síndrome de Klippel-Trenaunay associa supercrescimento ipsilateral a uma malformação capilar-linfático-venosa, sem a distorção óssea progressiva da síndrome de Proteus [1]. No grupo de 10 doentes com PROS grave usado para construir os critérios, a pontuação dos doentes com CLOVES variou entre −3 e 6, abaixo do limiar de 10 [2]. A hemi-hiperplasia com lipomatose múltipla, congénita e pouco progressiva, foi muitas vezes confundida com a síndrome [1].

A PHTS manifesta-se por supercrescimento assimétrico, macrocefalia, malformações vasculares cutâneas e suscetibilidade tumoral, e as suas formas segmentares (Cowden segmentar tipo 2, SOLAMEN) resultam de uma variante germinativa de PTEN com uma segunda variante somática [1, 21]. A distinção tem consequências práticas: a PHTS é autossómica dominante, transmite-se a 50% da descendência e exige vigilância oncológica própria, ao passo que a síndrome de Proteus não se transmite [1, 21]. Os doentes «Proteus-like» com PTEN germinativo pertencem à PHTS [9, 26].

Na assimetria isolada, cerca de 20% das crianças têm uma alteração de 11p15 do espetro de Beckwith-Wiedemann, com risco de tumores embrionários que justifica vigilância ecográfica renal nas formas moleculares de alto risco; a síndrome de Proteus não tem este risco de tumor de Wilms descrito nas fontes consultadas [24]. A neurofibromatose tipo 1 entra no diferencial pelas lesões pigmentadas, pelo supercrescimento localizado e pela assimetria facial, e a lipomatose encefalocraniocutânea partilha lipomas, hiperostose craniana, défice intelectual e convulsões, mas tem lesões adiposas presentes ao nascer e não progressivas e resulta de variantes somáticas ativadoras de FGFR1 [47–49, 55]. No esqueleto, anomalias de tipo melorreostose do esqueleto axial associadas a lesões fibrolipomatosas sugerem síndrome de Proteus regional, e a displasia fibrosa distingue-se pelas áreas de aspeto vítreo bem delimitadas e pelo envolvimento craniano frequente [37].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Enquadramento e qualidade da evidência

Não existem diretrizes de prática clínica publicadas para a síndrome de Proteus [1]. As recomendações disponíveis são opiniões de peritos e séries retrospetivas de um único centro: o GeneReviews (atualizado em 2023), o workshop ortopédico dos NIH de 2007 publicado em 2011, as recomendações de vigilância de trombose de 2019 e os dados sobre doença pulmonar de 2022 [1, 36, 41, 42]. Nenhum tratamento modificador da doença tem autorização, nenhuma terapêutica foi testada em ensaio aleatorizado e o AKT1 não tem asserção de acionabilidade do ClinGen [4]. A gestão é multidisciplinar e coordenada, adaptada às manifestações de cada doente, com o geneticista, a ortopedia, a medicina física e de reabilitação, a dermatologia, a pneumologia, a hematologia, a cirurgia e a psicologia [1, 25].

7.2. Gestão por manifestação

7.3. Ortopedia

A distinção entre o membro normal e o membro supercrescido é a regra central: o membro mais curto é o normal, e alongá-lo arrisca exceder a capacidade de expansão do osso e comprometer o membro funcional [1, 36]. A epifisiostase permite reduzir a desigualdade prevista em crianças ainda longe da puberdade, e a epifisiodese é preferida a partir da adolescência; ambas permitem mobilizar a criança rapidamente, o que reduz o risco trombótico [36]. Na série de 8 doentes operados nos NIH entre 2005 e 2015 por discrepância dos membros inferiores, a primeira cirurgia foi feita em média aos 9,4 anos (6,1–13,6), com discrepância de 5,0 cm (1,8–10,0); após 23 intervenções e seguimento médio de 4,6 anos, a discrepância final média nos 7 doentes sem sobrecorreção foi de 2,6 cm (0,6–7,2), e as únicas complicações foram dois valgos ligeiros do joelho; trata-se de evidência de nível IV [57]. Para os ossos longos, a medição da entreperna ajuda a decidir o momento da epifisiodese [36]. Todos os procedimentos devem considerar-se de alto risco e ser feitos por cirurgiões com experiência na síndrome, mas o adiamento excessivo pode tornar o doente inoperável pela progressão de outras manifestações [36]. A TC com reconstrução tridimensional ajuda a planear a cirurgia da coluna, porque as vértebras ficam progressivamente deformadas [1]. A escoliose deve ser corrigida quando indicado, porque a sua progressão pode causar doença pulmonar restritiva fatal [1]. Não há experiência com próteses articulares, que podem aumentar o risco de TVP e exigir revisões [36].

7.4. Prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso

O risco trombótico concentra-se no período perioperatório e nos membros afetados, mas também há eventos espontâneos [15]. As recomendações do grupo dos NIH são: avaliação hematológica e D-dímeros basais nos doentes com malformações vasculares; antes de cirurgia, eco-Doppler da anatomia venosa e estudo de trombofilia; consulta de hematologia para profilaxia antes de qualquer procedimento que predisponha a TVP; e anticoagulação dos eventos confirmados segundo as normas do American College of Chest Physicians [1, 41]. Os D-dímeros foram úteis como rastreio: na série de 2017, todos os doentes com valores superiores a 1 µg/mL tinham trombose, e um limiar de 0,5 µg/mL (ensaio STA Liatest) teve sensibilidade de 100% e valor preditivo positivo de 37% (4 de 11); na série de 2019, porém, 10 de 22 doentes tinham D-dímeros acima de 0,50 µg/mL sem trombose na imagem, o que limita a especificidade [15, 41].

A dose de 0,5 mg/kg de enoxaparina a cada 12 horas é a do protocolo cirúrgico dos NIH, que os mesmos autores sugerem também para os doentes com PROS e malformações vasculares; o GeneReviews remete a decisão de profilaxia em cada procedimento para a consulta de hematologia [1, 41]. A eficácia da profilaxia não foi demonstrada formalmente, e o workshop de 2007 considerou impraticável um ensaio [36]. Os autores sublinham que, mesmo com profilaxia, ocorreram mortes por TEP após cirurgia da coluna [1].

7.5. Terapêutica dirigida: miransertib

O miransertib (MK-7075, antigo ARQ 092) é um inibidor alostérico, oral, seletivo das três isoformas de AKT, com concentração inibitória de 50% de 5,0 nM para a AKT1, desenvolvido para oncologia [58]. Em fibroblastos com p.(Glu17Lys), concentrações de 31–500 nM reduziram a fosforilação de AKT, e eram precisas concentrações 10 a 20 vezes maiores para reduzir a viabilidade celular [58]. A lógica terapêutica difere da oncológica: procura-se atenuar a sinalização durante anos, possivelmente toda a vida, com doses mais baixas, sem interferir com o crescimento e o desenvolvimento normais [59]. O miransertib não tem autorização de introdução no mercado em nenhuma jurisdição nem denominação comercial; só pode ser usado em ensaios clínicos ou em programas de acesso alargado [4, 12].

Os efeitos adversos descritos com estas doses foram sobretudo de grau 1–2: boca seca, mucosite e estomatite, faringite, náuseas, cefaleia, exantema maculopapular, taquicardia sinusal, elevações transitórias das aminotransferases e da bilirrubina, hiperglicemia, hipertrigliceridemia e neutropenia [58, 59, 61]. A única toxicidade limitante da fase 0/1 foi uma elevação das provas hepáticas sugestiva de esteato-hepatite, de graus 2 e 3, no ciclo 8, que regrediu após a suspensão [58]. Em oncologia, as toxicidades limitantes do miransertib foram hiperglicemia e exantema a 80 mg/dia [59]. No doente seguido durante cinco anos, a vigilância de segurança incluiu exame, análises e eletrocardiograma a cada 12 semanas, contacto telefónico a cada 4 semanas, e não houve atraso da cicatrização após epifisiodese nem após reconstrução do ligamento cruzado [59]. Numa criança com a variante p.(Glu17Arg) e doença pulmonar avançada, o miransertib a 5 mg/m² foi suspenso após 3 meses por agravamento clínico [7].

7.6. Ensaios clínicos

Nenhum destes estudos tem grupo de controlo, e a fase 0/1 e os relatos individuais não permitem distinguir o efeito do fármaco da evolução natural; os autores do caso de cinco anos notam que o abrandamento do NTCC próximo da idade adulta pode refletir em parte a própria história natural [59]. A taxa de crescimento de 5,6% por ano do NTCC em crianças não tratadas serve de comparação histórica e fundamenta o desfecho primário da fase 2 [14, 31]. No MOSAIC, a coorte específica da síndrome de Proteus incluiu um único doente, pelo que os dados de segurança refletem sobretudo o PROS [61, 62].

7.7. Estado regulamentar

7.8. Novidades dos últimos doze meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, o ensaio de fase 2 dos NIH atingiu a data de conclusão primária (25 de junho de 2026) com 38 doentes inscritos, mas não há resultados publicados nem comunicados (registo, nível de ensaio em curso) [14]. Foi publicado o modelo murino de mosaicismo Akt1 p.(Glu17Lys) com resgate da letalidade por miransertib pré-natal (pré-clínico) [29], um método validado de cromatografia líquida com espectrometria de massa para dosear o miransertib no plasma de doentes (farmacocinética) [64] e a maior série de tumores paratesticulares da síndrome (estudo observacional) [44]. A publicação de segurança do MOSAIC, de 2025, é o resultado de ensaio mais recente [61]. Não houve alteração regulamentar documentada na FDA nem na Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para a síndrome nas fontes consultadas.

7.9. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se fármacos que aumentem o risco de TVP ou sejam procoagulantes e fármacos que estimulem o crescimento, como esteroides androgénicos e hormona do crescimento [1]. A distração osteogénica no membro normal, a lipoaspiração do supercrescimento lipomatoso e a imobilização prolongada sem profilaxia são circunstâncias a evitar [1, 36, 41]. A desidratação, a cirurgia e a imobilização aumentam o risco trombótico nos doentes com malformações venosas [41].

7.10. Perioperatório e anestesia

Antes de qualquer cirurgia recomenda-se avaliação hematológica com plano de profilaxia, eco-Doppler venoso e estudo de trombofilia [1, 41]. A doença bolhosa e a doença restritiva por escoliose devem ser conhecidas antes da anestesia, e o workshop de 2007 inclui a embolia pulmonar e as bolhas pulmonares entre as complicações não ortopédicas que alteram o risco cirúrgico [36]. A RM em idades precoces exige ponderar o risco anestésico face à informação obtida [41].

7.11. Gravidez, lactação e transição

Não existem dados sobre a gestão da gravidez; os riscos são teóricos, sobretudo trombose das veias pélvicas [1]. Os ensaios de miransertib exigiram contraceção eficaz durante o tratamento e nos 90 dias seguintes, e excluíram grávidas e lactantes, pelo que não há dados sobre exposição na gravidez [62, 63]. Como a doença tem início pediátrico e quase toda a mortalidade ocorre antes dos 22 anos, a passagem para cuidados de adultos coincide com a fase em que o supercrescimento abranda; o seguimento de adultos mantém a vigilância de tumores, do pulmão e da trombose [1, 11].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Mecanismo e riscos de recorrência

A síndrome de Proteus e o AROS não são hereditários: todas as pessoas com diagnóstico molecular são mosaico para c.49G>A, c.49_50delinsAG ou uma duplicação de AKT1, o que indica uma mutação pós-fecundação numa célula do embrião multicelular [1]. Não há casos confirmados de transmissão vertical nem de recorrência em irmãos, e foram descritos gémeos monozigóticos discordantes [1, 8]. O Orphanet classifica o tipo de herança como «não aplicável» [3].

Nenhuma gravidez tem risco nulo, mas a evidência indica que a recorrência não está aumentada em relação à população [1]. O consenso da ERN-Skin classifica a síndrome entre as anomalias em mosaico letais na linha germinativa, e a revisão de 2025 formula as duas condições necessárias para que uma variante em mosaico passe à descendência como doença constitucional: estar presente em pelo menos parte dos gâmetas e ser, na sua forma exata, compatível com a vida em estado germinativo; o envolvimento gonadal não se infere do padrão cutâneo [28, 50]. Na síndrome de Proteus falha a segunda condição, mas a mesma revisão admite, sem estudos para a maioria das doenças cutâneas em mosaico, que os portadores de variantes letais na linha germinativa possam ter risco aumentado de aborto espontâneo; conhecer a variante exata do progenitor é o que permite, se esse cenário surgir, discutir o diagnóstico genético pré-implantação [50]. Esta hipótese não foi estudada na síndrome de Proteus e não altera a posição do GeneReviews, segundo a qual o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação não estão indicados [1, 50]. Os familiares não precisam de avaliação para a doença [1].

8.2. Teste de familiares, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não há teste em cascata, porque não existe estado de portador [1]. Com história familiar de síndrome de Proteus, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação não estão indicados [1]. Sem história familiar, a pesquisa de AKT1 em mosaico pode ser considerada perante hemimegalencefalia fetal observada incidentalmente, lembrando que a maioria destes casos tem outro diagnóstico, sobretudo PROS [1].

8.3. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento explica a natureza somática da doença, a variabilidade decorrente do mosaicismo, a evolução progressiva na infância com estabilização após a adolescência e a ausência de risco aumentado para os familiares [1, 11]. O momento ideal para discutir riscos é antes da gravidez, e os jovens adultos afetados devem receber aconselhamento sobre riscos para a descendência e opções reprodutivas [1]. A distinção da PHTS é decisiva, porque nesta a transmissão é autossómica dominante com risco de 50% para os filhos [1]. Muitas famílias beneficiam das associações de doentes e do apoio psicossocial [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe estudo populacional de prevalência ou incidência. Os valores disponíveis são estimativas: o Orphanet coloca a síndrome na classe de prevalência inferior a 1/1 000 000 na Europa, ao nascer e pontual, sem valor numérico, com base no artigo de 2011 e em peritos [3]; o GeneReviews refere cerca de 100 doentes conhecidos do autor e uma estimativa «muito grosseira» de 1:1 000 000 a 1:10 000 000 [1]; o artigo de sobrevivência de 2017 considera a incidência provavelmente da ordem de 1/10 000 000 nascimentos [11]; e a designação órfã da União Europeia de 2018 estimou menos de 0,01 por 10 000 pessoas, isto é, menos de 500 pessoas na União [12]. A coorte dos NIH, com 64 doentes na análise de sobrevivência e 65 com variante AKT1 na revisão dos critérios, é a maior série confirmada e reúne sobretudo doentes dos Estados Unidos, mas não mede prevalência [2, 11]. A série de imagiologia cardiotorácica refere uma razão masculino:feminino de 2:1, e a coorte de sobrevivência incluía 36 homens e 28 mulheres [11, 22].

9.2. Europa, Portugal e Brasil

Há séries e casos europeus, incluindo os doentes italianos e espanhóis do ensaio MOSAIC e relatos europeus de envolvimento ginecológico grave publicados no European Journal of Medical Genetics e no American Journal of Medical Genetics [1, 61]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; o livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar inclui a síndrome no diferencial da síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, com hipertrofia óssea e de partes moles mais intensa, e cita um relato de caso brasileiro de 2013 [65]. Não há populações fundadoras, dado o mecanismo somático. A falta de dados nacionais nas fontes consultadas não demonstra a sua inexistência.

9.3. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a síndrome cabe no âmbito da ERN-Skin, que tem um grupo temático dedicado às doenças cutâneas em mosaico e às malformações vasculares complexas e publicou uma revisão com orientações sobre mosaicismo cutâneo, bem como da VASCERN (doenças vasculares multissistémicas raras) e da ERN ITHACA (síndromes malformativas raras e deficiência intelectual) [16, 28, 66, 67]. A Proteus Syndrome Foundation (EUA) e a Proteus Syndrome Foundation UK prestam apoio às famílias, e o GeneReviews refere ainda o MedlinePlus e a rede Parent to Parent [1, 17, 18]. O estudo de história natural dos NIH continua a recrutar doentes de todas as idades [35].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Ours e colaboradores publicaram em 2021 a evolução de cinco anos de um rapaz com síndrome de Proteus tratado com miransertib [59]. O doente participava no estudo de história natural dos NIH desde os 6 anos e entrou no ensaio farmacodinâmico de fase 0/1 aos 13 anos. Tinha discrepância de comprimento dos membros inferiores operada várias vezes, NTCC plantar bilateral, dor musculoesquelética lombar e dos membros inferiores, eczema, rinite sazonal, anemia ferropénica e síndrome do intestino irritável; a variante NM_005163.2:c.49G>A, p.(Glu17Lys) (rs121434592; NM_001382430.1:c.49G>A no transcrito MANE Select) foi identificada em mosaico em fibroblastos cultivados de uma biópsia de pele afetada, por Sanger e por ensaio de polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição [5, 59]. Antes do tratamento, o NTCC ocupava 39,2% da planta esquerda e 9,5% da direita, e a dor máxima na escala numérica de 0 a 10 era 7 [59]. Recebeu 5 mg/m²/dia durante as 48 semanas do ensaio; pediu para continuar pela melhoria da dor e pelo abrandamento do nevo; após uma pausa de 9 meses retomou 5 mg/m²/dia, aumentados ao fim de 16 semanas para 10 mg/m²/dia (20 mg) [59]. Em cinco anos teve 33 efeitos adversos, 94% de grau 1–2; os atribuídos ao fármaco (cefaleia, elevação transitória da AST até 38 U/L, da ALT até 32 U/L e da bilirrubina total até 1,3 mg/dL, glicemia até 117 mg/dL e triglicéridos até 164 mg/dL) foram de grau 1 e regrediram sem ajuste de dose [59]. Os dois eventos de grau 3, uma fratura do planalto tibial com rotura do ligamento cruzado anterior e um flegmão faríngeo, foram considerados não relacionados; fez também epifisiodese percutânea com parafusos transfisários do fémur distal e da tíbia proximal esquerdos, com profilaxia anticoagulante perioperatória e sem complicações de cicatrização [59]. Ao fim de cinco anos, o NTCC ocupava 44,6% da planta esquerda e 15,2% da direita, com crescimento anual de 1,2% em cada pé contra 5,3% e 4,8% nos sete anos anteriores; a dor máxima desceu para 0, a mobilidade avaliada pela mãe melhorou (pontuação T de 39 para 56) e o índice de qualidade de vida pediátrica subiu ligeiramente; a estatura manteve-se entre os percentis 96 e 99 e a puberdade foi normal [59]. As figuras do artigo mostram a fotografia seriada dos pés (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8751418/figure/MCS006134OURF1/), a evolução da percentagem de planta ocupada pelo NTCC (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8751418/figure/MCS006134OURF2/) e os resultados reportados pelo doente (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8751418/figure/MCS006134OURF3/) [59]. Os próprios autores sublinham que se trata de um único doente sem controlo e que parte do abrandamento pode refletir a desaceleração natural perto da idade adulta; o miransertib continua a ser um fármaco experimental, sem lugar na prática corrente fora de ensaios [14, 59].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na coorte de 64 doentes dos NIH, 11 (17,2%) tinham morrido à data da revisão, 10 deles antes dos 21,8 anos, com idade média de morte de 14,4 anos (desvio-padrão 11,3) e mediana de 15,1 anos; pela análise de Kaplan-Meier, a probabilidade de morte até aos 22 anos foi de 25% (75% dos doentes estavam vivos aos 21,8 anos), e só ocorreu uma morte depois dessa idade [11]. O GeneReviews resume este dado como mortalidade projetada de 25% antes dos 20 anos [1]. As mortes distribuem-se de forma relativamente constante desde a lactância até ao início da terceira década, e os autores concluem que as intervenções para reduzir a mortalidade se devem dirigir à idade pediátrica [11]. Os limites destes números são o tamanho da coorte, a ausência de recontacto sistemático e o viés de averiguação [11]. A TVP com TEP é a causa de morte mais comum (6 de 10 mortes na série de 2017), seguida da doença pulmonar quística e restritiva, dos tumores do sistema nervoso central e de abcessos [7, 15, 21]. O prognóstico individual depende da localização e da extensão do supercrescimento e da presença de doença bolhosa, hemimegalencefalia ou TEP; os doentes ligeiros bem acompanhados têm prognóstico muito favorável [1].

11.2. Plano de vigilância

O GeneReviews indica as provas respiratórias «conforme necessário», o workshop de 2007 propõe-nas anuais quando alteradas e a série de 2022 conclui que o rastreio de doença quística em doentes assintomáticos está indicado, sobretudo antes dos 20 anos, idade em que todos os afetados progrediram [1, 36, 42]. Quanto aos tumores, o GeneReviews não recomenda imagem periódica e baseia a vigilância na história e no exame dirigidos a cada 6–12 meses; as séries dos NIH documentam massas paratesticulares operadas em 19% dos homens, em média aos 9 anos, e meningiomas antes dos 30 anos junto à hiperostose craniana, mas nenhuma das fontes consultadas propõe um protocolo de imagem para estes tumores [1, 32, 44].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Proteus é uma doença em mosaico, não hereditária, causada na quase totalidade dos doentes pela variante ativadora AKT1 c.49G>A, p.(Glu17Lys), presente apenas numa parte dos tecidos. Quase não tem expressão ao nascer, manifesta-se entre os 6 e os 18 meses por supercrescimento assimétrico que distorce o osso, progride rapidamente durante a infância e estabiliza após a adolescência. O nevo de tecido conjuntivo cerebriforme é o sinal mais específico; o nevo epidérmico linear, a desregulação do tecido adiposo, as malformações vasculares de baixo fluxo, o supercrescimento visceral, os meningiomas, os cistadenomas, a doença pulmonar quística e o tromboembolismo venoso completam o quadro. O diagnóstico usa os critérios ponderados de 2019, que integram a pontuação clínica e o teste molecular em tecido afetado, e define o espetro de supercrescimento relacionado com AKT1 para as formas com pontuação baixa. O sangue não serve para excluir a doença, e os métodos devem detetar frações alélicas baixas. O diferencial principal é o PROS, congénito e mais proporcionado, e a síndrome do tumor hamartoma PTEN, hereditária. Na coorte dos NIH, um quarto dos doentes morreu antes dos 22 anos, sobretudo por TEP. A gestão, sem diretrizes formais, assenta em equipas com experiência: epifisiostase e epifisiodese no membro supercrescido, nunca alongamento do membro normal; tratamento atempado da escoliose; vigilância respiratória; profilaxia antitrombótica perioperatória com plano hematológico; vigilância clínica de tumores; e evicção de fármacos procoagulantes e promotores do crescimento. O miransertib, inibidor de AKT, reduziu a fosforilação de AKT nos tecidos com doses baixas e foi bem tolerado em estudos pequenos, com sinais de benefício na dor e no crescimento do nevo cerebriforme, mas não tem autorização em nenhuma jurisdição; os resultados do ensaio de fase 2 dos NIH, com conclusão primária em junho de 2026, são o próximo marco. A doença não se transmite, e o risco para os familiares é o da população geral.

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