Síndrome de Persistência dos Ductos de Müller

Diferença do desenvolvimento sexual 46,XY em que o útero, as trompas e a vagina superior persistem num indivíduo com genitais externos masculinos normalmente virilizados, por défice da hormona anti-mülleriana (tipo I, AMH), por insensibilidade do seu recetor tipo II (tipo II, AMHR2) ou, numa minoria, por variantes de PPP1R12A ou de causa ainda desconhecida.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e lugar entre as diferenças do desenvolvimento sexual

A síndrome de persistência dos ductos de Müller (PMDS) define-se pela presença de derivados müllerianos, isto é, útero, trompas de Falópio e porção superior da vagina, num indivíduo com cariótipo 46,XY e genitais externos masculinos normalmente virilizados [9, 12]. O fenótipo externo é completamente masculino, com a uretra a abrir no ápice da glande e sem hipospádias; é esta ausência de ambiguidade genital que separa a PMDS da disgenesia gonadal mista e das restantes diferenças do desenvolvimento sexual (DDS) em que coexistem derivados müllerianos e subvirilização [9]. A atribuição do sexo masculino ao nascer não suscita dúvidas, mesmo quando um ou ambos os testículos não são palpáveis, e os derivados müllerianos são habitualmente descobertos de forma inesperada durante a cirurgia de criptorquidia ou de hérnia inguinal [12].

A diferenciação masculina do trato genital depende de duas hormonas testiculares fetais, segundo o modelo estabelecido por Alfred Jost em 1953: a testosterona, produzida pelas células de Leydig, estabiliza os ductos de Wolff e viriliza o seio urogenital e os genitais externos; a hormona anti-mülleriana (AMH, também designada substância ou fator inibidor mülleriano, MIS ou MIF), produzida pelas células de Sertoli, provoca a regressão dos ductos de Müller [9, 18]. Até às 7 semanas de gestação as gónadas dos dois sexos são histologicamente idênticas e ambos os pares de ductos estão presentes; o testículo fetal produz AMH a partir do fim da 7.ª semana e os ductos de Müller desaparecem por completo às 10 semanas no feto masculino normal [9, 12, 19]. Na PMDS falha apenas o ramo da AMH, de forma que a virilização androgénica é normal e os derivados müllerianos persistem [12].

1.2. Marcos históricos

O primeiro caso é frequentemente atribuído a Nilson, que em 1939 descreveu a hernia uteri inguinalis no homem, mas existem publicações anteriores, de Jordan (1895) e de Webster (1906), e von Seemen observou consanguinidade parental num caso de 1927 [2, 9]. A descrição clínica típica registada no OMIM é a de um homem com criptorquidia bilateral e hérnias inguinais, genitais externos masculinos normais e útero e trompas no canal inguinal descobertos na herniorrafia, com gónadas testiculares [2]. Os relatos de irmãos afetados (Guell-Gonzalez 1971; Morillo-Cucci e German 1971; Armendares 1973) e a consanguinidade parental sustentaram a hipótese de herança autossómica recessiva com expressão limitada ao sexo masculino [2].

A fase molecular começou com a clonagem do ADN complementar e do gene da AMH em 1986 (Cate e colaboradores; Picard e colaboradores) e com o mapeamento do gene AMH em 19p13.3 por Cohen-Haguenauer e colaboradores em 1987 [9, 18]. Guerrier e colaboradores demonstraram em 1989 que nem todos os casos resultam de um defeito do gene AMH, porque alguns doentes têm AMH testicular bioativa em quantidade normal, o que levou à hipótese de resistência do órgão-alvo [18]. A primeira variante patogénica de AMH, uma variante sem sentido no exão 5 designada «AMH Bruxelles», foi identificada em três irmãos de uma família marroquina (Knebelmann e colaboradores, 1990–1991) [9, 12, 18]. O ADN complementar e o gene do recetor tipo II da AMH (AMHR2) foram clonados em 1994 (Baarends e colaboradores; di Clemente e colaboradores) e, em 1995, Imbeaud e colaboradores descreveram a primeira variante de AMHR2 num rapaz de 3 meses de ascendência paquistanesa, cujo tecido testicular induzia a regressão dos ductos de Müller de feto de rato em cocultura, prova direta de que a AMH era produzida [2, 9, 20]. Em 1996 o mesmo grupo mostrou, em 38 famílias, que o tipo de defeito genético podia ser previsto pela AMH sérica antes da puberdade e que uma deleção de 27 pares de bases (pb) no exão 10 de AMHR2 era a causa isolada mais frequente [21].

A experiência acumulada pelo grupo de Paris (Josso, Picard e colaboradores) entre 1990 e 2016, com 157 famílias, constitui a série de referência da síndrome; foram identificadas variantes em AMH ou AMHR2 em 88 % das famílias [9, 22]. Em 2020, Hughes e colaboradores descreveram variantes de perda de função de PPP1R12A em doentes com malformações urogenitais e/ou cerebrais, e em 2022 Picard e colaboradores identificaram variantes truncantes deste gene em cinco doentes com PMDS sem variante bialélica em AMH ou AMHR2, a primeira demonstração de uma causa genética exterior à via de sinalização da AMH [5, 23].

1.3. Nomenclatura e classificações

O OMIM reúne as duas formas monogénicas clássicas sob um único número fenotípico (261550, Persistent Mullerian duct syndrome, types I and II): o tipo I resulta de variantes de AMH e o tipo II de variantes de AMHR2 [2, 20]. O UniProt designa as mesmas entidades por PMDS1 e PMDS2 [4]. Na classificação genética das DDS do consórcio europeu COST Action BM1303 (DSDnet), ambas pertencem à categoria «DDS 46,XY com secreção ou ação anómala da AMH» [3]. Na classificação etiopatogénica das DDS com cromossoma Y baseada na AMH e na testosterona séricas, o tipo I corresponde a uma disfunção isolada das células de Sertoli (AMH baixa ou indetetável, testosterona normal) e o tipo II a uma falência do órgão-alvo da AMH (AMH e testosterona normais); Josso e colaboradores colocam as formas idiopáticas com AMH normal, frequentemente associadas a outras malformações, entre as DDS malformativas [12].

A classificação anatómica usada na clínica cirúrgica distingue três apresentações: a forma «feminina», com ambos os testículos intra-abdominais em posição ovárica, aplicados às trompas; a hernia uteri inguinalis ou forma «masculina», com um testículo descido e o útero e uma trompa no saco herniário, e o testículo contralateral não descido; e a ectopia testicular transversa, em que ambos os testículos se encontram no mesmo hemiescroto ou no mesmo saco herniário, com útero e trompas [9, 13]. A terminologia histórica de «pseudo-hermafroditismo masculino interno», ainda listada como título alternativo no OMIM, foi substituída pela nomenclatura de DDS desde o consenso de 2006, revisto em 2016 [2, 24].

1.4. Âmbito do artigo

São aqui tratadas a PMDS tipo I e tipo II, a PMDS sem causa identificada e a PMDS associada a PPP1R12A, com a síndrome de malformações urogenitais e/ou cerebrais (GUBS) como forma sindrómica e diferencial. As outras DDS 46,XY entram no diagnóstico diferencial: insensibilidade aos androgénios, défice de 5-alfa-redutase tipo 2, disgenesia gonadal 46,XY, displasia campomélica, síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser e aplasias müllerianas, e síndrome de Kallmann e hipogonadismo hipogonadotrófico congénito.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A hormona anti-mülleriana e a regressão dos ductos de Müller

A AMH é uma glicoproteína homodimérica da superfamília do fator de crescimento transformante β (TGF-β, transforming growth factor β), secretada sobretudo pelas células de Sertoli fetais e pré-púberes e, em menor quantidade, pelas células da granulosa dos folículos ováricos pequenos [12, 25]. É sintetizada como precursor de 560 aminoácidos com uma grande pró-região N-terminal e um pequeno domínio maduro C-terminal, que concentra a homologia com a família TGF-β e a bioatividade [4, 9, 18]. A clivagem na arginina 451 gera dímeros N-terminais de 110 kDa e C-terminais de 25 kDa, que permanecem associados num complexo não covalente bioativo; a clivagem é obrigatória, enquanto a dissociação do complexo ocorre na ligação ao recetor [9, 12]. Sem o fragmento N-terminal, o domínio C-terminal não se dobra corretamente e é degradado antes da secreção, o que explica a patogenicidade de variantes localizadas na pró-região [9].

A expressão de AMH começa com a diferenciação dos cordões seminíferos, no fim da 7.ª semana embrionária, e mantém-se elevada até à puberdade, com um declínio transitório perinatal [12]. É desencadeada pelo fator de transcrição SOX9, que se liga ao promotor, e reforçada por SF1 (NR5A1), GATA4 e WT1; é independente das gonadotrofinas no início e no nível basal, a hormona folículo-estimulante (FSH) estimula-a através da proliferação das células de Sertoli e da via AMP cíclico/proteína cinase A, e na puberdade é inibida pela testosterona intratesticular e pelo início da meiose [12]. No testículo fetal e neonatal os androgénios não inibem a AMH porque as células de Sertoli ainda não expressam o recetor de androgénios [12]. Em modelos murinos, a mutação do local de ligação de Sox9 no promotor abole o início da transcrição e causa persistência mülleriana, enquanto a do local de ligação de Sf1 reduz a quantidade de transcrito sem impedir a regressão [18].

A AMH liga-se ao recetor tipo II específico, AMHR2, uma cinase de serina/treonina transmembranar; o complexo recruta um recetor tipo I (ALK2/ACVR1, ALK3/BMPR1A ou ALK6/BMPR1B), que fosforila os efetores R-SMAD 1, 5 ou 8; estes associam-se a SMAD4 e passam ao núcleo [9, 12, 25]. Em murganho, ALK2 e ALK3 funcionam de forma redundante na regressão mülleriana, enquanto a inativação de ALK6 não a afeta [12]. Os recetores tipo I e os SMAD são partilhados com as proteínas morfogenéticas ósseas (BMP, bone morphogenetic proteins) e são indispensáveis ao desenvolvimento embrionário precoce, pelo que variantes de perda de função nestes componentes não são compatíveis com uma PMDS isolada; o único componente da via exclusivo da AMH é o AMHR2 [5, 9]. Os murganhos com inativação de Amhr2 são pseudo-hermafroditas internos, e os duplos mutantes Amh/Amhr2 têm fenótipo indistinguível dos simples mutantes, o que indica que a AMH é o único ligando do AMHR2 [18, 20].

No tecido, a regressão depende de células que expressam AMHR2 no epitélio celómico e no mesênquima periductal: sob a ação da AMH sofrem transição epitélio-mesenquimatosa e migram para envolver o mesoepitélio mülleriano; depois da rotura da membrana basal, as células epiteliais reorientam-se e entram no compartimento mesenquimatoso [5]. As vias Wnt participam neste processo: Wnt4 é necessário ao desenvolvimento do ducto de Müller, Wnt7a induz a expressão de Amhr2 no mesênquima mülleriano e, em murganhos sem β-catenina, não há regressão [9]. Na anatomia normal, o desaparecimento dos ductos de Müller liberta os testículos da posição pélvica inicial; quando a regressão falha, os testículos ficam suspensos no ligamento largo, cuja ligação à pelve é muitas vezes frágil ou inexistente, de forma que podem descer arrastando o útero e as trompas [9].

2.2. O gene AMH e a PMDS tipo I

O gene AMH tem 5 exões em cerca de 2,8 kpb no braço curto do cromossoma 19 (19p13.3); a extremidade 3' do último exão é muito rica em GC e codifica o domínio C-terminal bioativo [9, 12, 18]. O transcrito MANE Select é NM_000479.5 (proteína NP_000470.3); as tabelas da série de Paris usam NM_000479.3, com coordenadas c. idênticas para as variantes normalizadas no VariantValidator [7]. A validade gene-doença tem classificação Strong no GenCC (Labcorp Genetics e PanelApp Australia) e Supportive no Orphanet, todas com herança autossómica recessiva; o ClinGen não tem curadoria de validade gene-doença e atribui à haploinsuficiência o código 30, próprio de genes com fenótipo recessivo [25].

O conhecimento do espetro de variantes acumulou-se por épocas. Até maio de 2013, o laboratório de Paris tinha identificado 54 alelos diferentes em 65 famílias, com todos os exões afetados exceto o exão 4 e 63 % de homozigotia [12]. Até 2016–2017 contavam-se 80 famílias (68 do grupo de Paris e 12 de outros grupos) e 64 alelos patogénicos diferentes: 37 de sentido trocado, 10 sem sentido, 1 de perda do codão de terminação, 9 deleções (incluindo um indel), 2 inserções e 5 de splicing [9, 22]. O resumo publicado em 2019 atualiza os números para 81 famílias e 65 variantes, concentradas nos exões 1, 2 e 5 [9]. As variantes distribuem-se por todo o gene, raramente no exão 4; os exões 1 e 2 são, em proporção, os mais atingidos, e no exão 5 as bases que codificam o domínio C-terminal são atingidas quase três vezes mais do que as que codificam a parte N-terminal [9]. Imbeaud e colaboradores (1996) tinham identificado o exão 1 e a metade 3' do exão 5 como os principais locais de variantes deletérias, incluindo pequenas deleções e variantes de sentido trocado [2]. Não há pontos quentes significativos, mas 6 variantes surgem em quatro ou mais famílias e 13 de forma menos frequente [9].

A maioria das variantes de AMH desestabiliza a proteína, pelo que a AMH sérica é muito baixa ou indetetável, e isto acontece também com variantes que não atingem o domínio C-terminal [12, 25]. Os estudos de expressão de Belville e colaboradores (2004) mostraram que proteínas sem a região C-terminal são secretadas mais depressa, que substituições únicas em qualquer dos domínios alteram a estabilidade ou a dobragem e que a adição ou eliminação de cisteínas é particularmente lesiva [9]. Há três mecanismos de perda de função descritos: dobragem defeituosa do domínio C-terminal com degradação antes da secreção, proteína truncada sem domínio C-terminal e hormona secretada mas incapaz de se ligar ao recetor [11]. Este último mecanismo é representado pela variante p.(Gln496His), associada a AMH sérica normal e supostamente lesiva da ligação ao recetor [9, 12].

Alguns alelos ilustram limites técnicos e mecanismos pouco habituais. Uma deleção no promotor, 225 pb a montante do codão de iniciação, elimina a quarta base do elemento de resposta a SF1 distal (situado a −228 pb e indispensável à expressão humana, ao contrário do proximal a −102 pb) [9]. A variante NM_000479.5:c.3G>T p.(Met1?) atinge o codão de iniciação num doente marroquino; a variante c.1683A>T, p.(Ter561CysextTer?), elimina o codão de terminação sem outro em fase antes do local de poliadenilação; a recorrente c.35T>G p.(Val12Gly) atinge o péptido-sinal [7, 9]. Num doente homozigótico para NM_000479.5:c.941C>G p.(Ala314Gly) e c.1598G>T p.(Gly533Val), com AMH sérica muito baixa, a glicina 533 situa-se na cadeia β6 conservada do domínio maduro [7, 9]. Noutro doente, o ARN mensageiro de AMH obtido por transcrição «ilegítima» a partir de tecido uterino mostrou retenção das primeiras 46 bases do intrão 1 e uso de um local dador críptico, o que demonstra o efeito de uma variante intrónica [9]. Em 6 famílias só se identificou um alelo anómalo; o segundo terá escapado por se situar em regiões intrónicas centrais ou por dificuldade técnica num gene muito rico em GC [9].

O polimorfismo publicado como c.146T>G p.(Ile49Ser) está presente em 21 % dos indivíduos normais e corresponde à sequência bovina; Picard e Josso não esperam efeito sobre a bioatividade [9]. A sequência de referência NM_000479.5 contém já o alelo G (Ser49), pelo que, em relação ao transcrito MANE, a mesma posição se descreve como NM_000479.5:c.146G>T p.(Ser49Ile) [7]. Kevenaar e colaboradores relataram, porém, diminuição da bioatividade da proteína 49Ser in vitro e, em mulheres com síndrome do ovário poliquístico, associação a um fenótipo menos grave, além de estradiol mais alto na fase folicular em mulheres sem doença; estes dados referem-se à fisiologia ovárica e não à PMDS [9, 18].

2.3. O gene AMHR2 e a PMDS tipo II

O gene AMHR2 tem 11 exões em cerca de 8 kpb em 12q13.13; os exões 1 a 3 codificam o péptido-sinal e o domínio extracelular, o exão 4 a maior parte do domínio transmembranar e os exões 5 a 11 o domínio intracelular de cinase de serina/treonina [9, 20]. A proteína tem 573 aminoácidos: 17 de sequência-sinal, 127 de domínio extracelular, 26 de domínio transmembranar e 403 de domínio intracelular [4, 20]. O transcrito MANE Select é NM_020547.3 (NP_065434.1); a série de Paris usou NM_020547.2, com coordenadas c. idênticas para as variantes normalizadas [7].

Até 2013 contavam-se 49 alelos anómalos em 59 famílias no laboratório de Paris e uma família em Boston [12]. Na atualização de 2017 o total era de 75 famílias (68 do grupo de Paris e outras relatadas nos Estados Unidos, Brasil, Egito, Portugal, Turquia e Israel), com 58 alelos diferentes: 35 de sentido trocado, 11 sem sentido, 8 deleções e 4 de splicing, distribuídos pelos 11 exões [9, 22]. A afirmação de 2013 de que o exão 4 não era atingido foi revista em 2017 com a observação de variantes em todos os exões [9, 12]. O resumo publicado em 2019 dá 79 famílias e 64 alelos [9]. Duas variantes atingem o codão de iniciação; a metionina seguinte situa-se na posição 76 [9].

A variante recorrente mais frequente é a deleção de 27 pb no exão 10, NM_020547.3:c.1332_1358del p.(Gly445_Leu453del) (NC_000012.12:g.53430189_53430215del), descrita historicamente como «d6331–6357» numa numeração genómica a partir do início da transcrição e como p.(Leu444_Glu452del) por Imbeaud e colaboradores em 1996 [7, 9, 12]. A variante remove nove aminoácidos da hélice αG e da ansa que a precede, no topo do lobo C do domínio de cinase, e a modelação molecular prevê uma alteração conformacional substancial [9, 20]. Na série de 1996 estava presente em pelo menos um alelo em 10 de 16 famílias com variante do recetor, em homozigotia em 4 doentes e associada a uma variante de sentido trocado nos restantes (6 doentes segundo a entrada OMIM do gene, 7 segundo a entrada da síndrome), o que correspondia a cerca de 25 % de todos os doentes com PMDS analisados [2, 20, 21]. Em 2013 a deleção estava em 21 % de todas as famílias com PMDS e em 44 % das famílias com variante do recetor; em 2017 tinha sido observada em 30 doentes, 67 % dos quais de origem norte-europeia [9, 12]. O ClinVar classifica-a como patogénica, com critérios fornecidos por vários submissores e sem conflitos (VCV000008627, última avaliação em abril de 2026) [26]. A segunda variante recorrente é c.1219C>T p.(Arg407Ter), historicamente R407Stop, no exão 9, observada em 6 famílias [9, 12, 26].

Os estudos funcionais de Belville e colaboradores (2009) mostraram que variantes do domínio extracelular que truncam a proteína antes do domínio transmembranar não são secretadas, porque a sequência-sinal do AMHR2 é defeituosa e o recetor usa o domínio transmembranar para se translocar para o retículo endoplasmático, à maneira das proteínas de membrana tipo III [9, 20]. Oito dos dez recetores mutantes estudados continuavam a ser expressos à superfície celular [20]. A variante NM_020547.3:c.596del p.(Glu199GlyfsTer10) (antes descrita como 1692delA) elimina todo o domínio de cinase; c.1217G>A p.(Arg406Gln), c.1471G>C p.(Asp491His), c.1510C>T p.(Arg504Cys) e c.1511G>A p.(Arg504His) atingem resíduos conservados em todos os recetores tipo II da família TGF-β [7, 9, 20]. Os recetores mutantes truncados têm efeito dominante negativo quando sobre-expressos em linhas celulares, mas in vivo só os portadores bialélicos são afetados, porque o alelo mutante e o normal se expressam na proporção de 1:1 (Messika-Zeitoun e colaboradores, 2001) [9, 20]. As variantes de sentido trocado do domínio extracelular não podem ser avaliadas por modelação tridimensional, porque a identidade com estruturas conhecidas é inferior a 20 % [9].

Um doente aparentemente homozigótico para c.532C>T p.(Arg178Ter), com o pai heterozigótico e a mãe apenas com o alelo normal, era na realidade hemizigótico: a mãe tinha uma grande deleção de todo ou parte de AMHR2 [9]. A primeira variante de AMHR2 descrita, no doente paquistanês de 1995, atinge a posição +1 do local dador do intrão 2 (NC_000012.12:g.53424471G>A) e produz dois ARN mensageiros anómalos, um com salto do exão 2 em fase e outro com retenção de 12 pb do intrão 2 por uso de um dador críptico, com substituição p.Gly78Asp seguida da inserção de quatro resíduos [9, 20]. O polimorfismo do promotor −482A>G associa-se ao estradiol folicular e à idade da menopausa em mulheres, sem relação com a PMDS [9, 18].

2.4. Variantes recorrentes e fundadoras normalizadas

Fontes da tabela: [7, 9, 12, 18, 26, 27]. A correspondência entre a designação histórica E358X e c.1144G>T resulta da tabela suplementar da série de Paris, que atribui a família de Knebelmann a este alelo; a descrição HGVS foi validada no VariantValidator [7, 9, 18].

2.5. PPP1R12A e a PMDS sindrómica

PPP1R12A (12q21.2–q21.31; 25 exões em cerca de 162 kpb, com várias isoformas por splicing alternativo) codifica MYPT1, a subunidade reguladora de 1030 aminoácidos da fosfatase da miosina, que com a subunidade catalítica PP1c e a pequena subunidade M20/21 forma a fosfatase heterotrimérica que relaxa a cadeia leve da miosina II no músculo liso e em tecidos não musculares [5]. O gene é expresso de forma ubiquitária, incluindo cérebro, intestino delgado, endométrio e trompas, e no feto humano e murino nas pregas neurais prosencefálicas e no trato urinário inferior em períodos críticos do desenvolvimento [5]. É intolerante à perda de função no gnomAD (Genome Aggregation Database), com probabilidade de intolerância à perda de função (pLI) de 1 e limite superior do intervalo de confiança da razão observado/esperado (LOEUF) de 0,2 [8].

Hughes e colaboradores (2020) identificaram variantes heterozigóticas de novo com codão de terminação prematuro em 12 indivíduos não aparentados com malformações urogenitais e/ou cerebrais, distribuídas por vários exões e um intrão, sem correlação genótipo-fenótipo [6, 23]. Picard e colaboradores (2022) reanalisaram 39 doentes da série de Paris (amostras de 1990 em diante) sem variantes bialélicas de AMH ou AMHR2 por Sanger: depois de confirmar por sequenciação de nova geração (NGS, next-generation sequencing) dirigida a ausência de variantes bialélicas em 24, sequenciaram o exoma e filtraram 73 genes da via da AMH, das DDS, de malformações e do testículo fetal [5]. Cinco dos 24 doentes (21 %) tinham variantes truncantes de PPP1R12A: c.2253delA p.(Asp752MetfsTer36) no exão 16, c.2741T>A p.(Leu914Ter) no exão 21, c.2298C>A p.(Tyr766Ter) no exão 17, c.2608C>T p.(Gln870Ter) no exão 19 e um rearranjo complexo do primeiro exão, não codificante, com triplicação em tandem de duas sequências de 527 pb e 236 pb [5]. O artigo não indica o transcrito de referência destas variantes. Só a família de um doente pôde ser estudada, e a variante era de novo [5]. O doente descrito por Voide e colaboradores (2026) tem a variante NM_002480.3:c.589_590insT p.(Lys197IlefsTer13) no exão 4 de 25, de novo, ausente do gnomAD, do ClinVar e da base LOVD (Leiden Open Variation Database), classificada como provavelmente patogénica (critérios PVS1, PM2 e PM6) [8].

O mecanismo pelo qual a perda de MYPT1 bloqueia a regressão mülleriana não foi demonstrado experimentalmente. Picard e colaboradores propõem que a migração das células epiteliais para o mesênquima, dependente da mobilidade celular regulada pelo equilíbrio entre cinases da miosina e fosfatase da miosina, exija atividade intacta da fosfatase; alternativamente, as variantes poderiam afetar a transdução do sinal da AMH [5]. As atresias intestinais atribuem-se a interrupção da irrigação mesentérica, porque a perda de MYPT1 aumenta a vasoconstrição [5]. Os murganhos com inativação constitutiva morrem no período embrionário, e os modelos condicionais disponíveis visaram apenas o músculo liso [5]. São doenças alélicas a deleção de genes contíguos em 12q21 (14 indivíduos descritos, sem DDS 46,XY) e as variantes somáticas de PPP1R12A em cancro colorretal e rabdomiossarcoma, não hereditárias [10].

2.6. PMDS sem variante identificada

Em cerca de 12 % das famílias da série de Paris e em 15 % na contagem de 2013 não se detetou variante em AMH nem em AMHR2, incluindo os promotores proximais e as sequências intrónicas estudadas [9, 12]. Todos estes doentes têm AMH sérica normal; vários nasceram pequenos para a idade gestacional ou tinham outras malformações, como atresia jejunal [12]. Algumas variantes podem ter escapado aos métodos antigos ou situar-se no promotor distal ou em intrões centrais não estudados; a variante de splicing de AMHR2 descrita por Hoshiya e colaboradores em 2003 não teria sido identificada pela abordagem habitual [9]. Os autores consideram, contudo, que estas formas constituem uma entidade distinta, pela frequência de malformações associadas, pela ausência de ectopia testicular transversa e pela consanguinidade baixa (10 %, contra 40 % nas famílias AMH e 33 % nas AMHR2) [9]. A identificação de PPP1R12A em 21 % dos casos reanalisados confirmou esta hipótese para uma parte deles [5]. Em murganho, a inativação de Wt1 no mesênquima dos ductos de Müller causa retenção dos ductos com AMH testicular e Amhr2 mesenquimatoso inalterados, por redução da expressão de Wif1 e Osx e acumulação nuclear de β-catenina; não existem dados humanos que liguem este mecanismo a casos de PMDS [28].

2.7. Herança, penetrância e correlações genótipo-fenótipo

As formas por AMH e AMHR2 têm herança autossómica recessiva, com homozigotia ou heterozigotia composta em todos os casos esclarecidos [2, 9, 21]. A consanguinidade foi registada em 40 % das famílias AMH, 33 % das famílias AMHR2 e 10 % das idiopáticas, e a homozigotia em 65 % e 57 % dos doentes com variantes de AMH e de AMHR2, respetivamente, com variação por região [9]. Os heterozigóticos com um alelo normal são clinicamente normais; o efeito dominante negativo observado em sobre-expressão in vitro não se traduz em fenótipo [9, 20]. A expressão está limitada ao sexo masculino: irmãs homozigóticas e, num caso, a mãe homozigótica de um probando são normais e férteis [9, 25]. Os heredogramas de Sloan e Walsh (1976), com dois meios-irmãos afetados filhos de pais diferentes, e de Naguib e colaboradores (1989), com quatro afetados numa família beduína, sugeriram transmissão ligada ao X, mas a consanguinidade nessas comunidades torna a interpretação difícil, e nenhum estudo molecular a confirmou [2, 9]. A forma associada a PPP1R12A tem herança diferente, autossómica dominante e habitualmente de novo [6, 10].

Não há diferença fenotípica entre as formas AMH e AMHR2, à exceção da AMH sérica, o que é coerente com a relação exclusiva entre ligando e recetor [9, 12]. A correlação entre genótipo e fenótipo clínico é incompleta: alguns portadores bialélicos não têm restos müllerianos e são assintomáticos ou apresentam apenas ectopia testicular transversa, enquanto outros doentes com clínica típica não têm variante [9]. Na série chinesa de Tian e colaboradores, o irmão mais velho de um doente, com o mesmo genótipo, não tinha derivados müllerianos detetáveis por laparoscopia nem por imagem [27]. Um relato de 2026 descreve um homem de 34 anos com ectopia testicular transversa sem restos müllerianos macroscópicos, seminoma e variantes heterozigóticas compostas novas de AMHR2 [29]. A posição do complexo formado pelos testículos e pelos derivados müllerianos pode diferir entre irmãos com o mesmo genótipo [9].

2.8. Modelos animais e outros contextos da via AMH/AMHR2

A PMDS ocorre noutras espécies: a variante p.Arg81Ter do exão 3 de AMHR2 no Schnauzer miniatura (numeração da proteína canina publicada), uma forma sem defeito esclarecido no Basset Hound e variantes de AMH e AMHR2 em bisontes europeus [9]. Em murganhos, a inativação de Amh ou Amhr2 facilita tumores testiculares induzidos, por supressão da inibina e desequilíbrio WT1/β-catenina [9]. Fora da PMDS, o AMHR2 é alvo terapêutico em oncologia: o anticorpo murlentamab (GM102) foi estudado em cancro colorretal e ginecológico em ensaios concluídos (NCT03799731 e NCT02978755), sem relação com a síndrome [30].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentações anatómicas

A posição dos testículos depende da mobilidade dos derivados müllerianos. Quando o útero está fixo na pelve, os testículos ficam em posição alta, «ovárica», e o doente apresenta criptorquidia bilateral; quando o útero é móvel, um ou ambos os testículos descem para o canal inguinal ou para o escroto arrastando consigo os derivados, e é frequente encontrar um testículo numa hérnia inguinal com o útero e uma trompa (hernia uteri inguinalis) [9, 12]. A ectopia testicular transversa, com ambos os testículos no mesmo hemiescroto e no mesmo saco herniário, acompanhados de útero e trompas, é a apresentação anatómica mais específica da síndrome; está descrita fusão testicular [9]. As hérnias inguinais são muito frequentes em todas as formas e podem surgir em qualquer momento depois do nascimento [9]. No Orphanet, a criptorquidia é muito frequente (80–99 % dos doentes) e a hérnia inguinal frequente (30–79 %) [1].

Fontes da tabela: [9, 11, 27]. As séries não são comparáveis entre si: a de Paris resulta de referenciação para estudo molecular, a chinesa exclui doentes sem diagnóstico molecular e as estimativas de revisão incluem casos sem estudo genético. A ectopia testicular transversa nunca foi observada na PMDS idiopática da série de Paris, e na revisão de Tian e colaboradores todos os casos de PMDS com ectopia transversa tinham variantes possivelmente causais [9, 27].

Nem toda a ectopia testicular transversa corresponde a PMDS. A PMDS está presente em cerca de 30 % dos casos de ectopia transversa (Naouar e colaboradores, 2008); numa classificação citada por Chua e Samnakay, o tipo 1 (até 50 %) acompanha-se apenas de hérnia inguinal, o tipo 2 (até 30 %) de estruturas müllerianas persistentes e o tipo 3 de outras anomalias, como alterações escrotais, hipospádias, canais deferentes fundidos ou rim em ferradura [12, 13]. Muito raramente, a ectopia transversa é a única anomalia em portadores bialélicos de variantes de AMH ou AMHR2, sem derivados müllerianos detetáveis; na coorte de Paris isto aconteceu em 2 doentes com variantes de AMH [9, 12].

3.2. Testículos, gubernáculo e ductos excretores

O testículo da PMDS está ancorado de forma frouxa ao fundo do processo vaginal por um gubernáculo longo e fino, semelhante ao ligamento redondo; é anormalmente móvel, pode ser puxado para o hemiescroto contralateral e tem risco aumentado de torção e degenerescência [9, 12]. Raramente falta um ou ambos os testículos, situação atribuída a torção favorecida pela mobilidade [9]. Nas crianças a morfologia testicular é normal e há células germinativas; em doentes mais velhos os testículos são muitas vezes hipoplásicos, com fibrose tubular, membrana basal espessada e ausência de espermatogénese [1, 9].

Os canais deferentes e os testículos aderem às paredes do útero e da vagina [12]. O canal deferente corre inicialmente no mesossalpinge, atinge a parede uterina e penetra-a para abrir no topo da vagina, que corresponde ao utrículo prostático; os vasos espermáticos são em geral muito curtos [9]. O canal deferente é muitas vezes estreito, cego ou ausente, e a dissociação entre epidídimo e testículo é comum; a série de Paris menciona estas anomalias em 9 doentes com variante de AMH, 13 com variante de AMHR2 e 2 idiopáticos, e lembra que as mesmas anomalias se associam à criptorquidia abdominal sem PMDS [9]. Na série chinesa, o canal deferente era cego e estava dissociado do testículo em 6 de 12 doentes, e as biópsias mostraram microlitíase testicular em 3 de 12 doentes (25 %) [27].

3.3. Derivados müllerianos

O desenvolvimento do útero é muito variável, mesmo entre irmãos: pode ter dimensões comparáveis às de um útero feminino, mas é frequentemente muito menor e, quando fica retido na pelve, pode passar despercebido numa abordagem inguinal [9, 12]. Os ductos müllerianos entram na uretra posterior ao nível da próstata, mas a comunicação está muitas vezes obliterada [9]. Em adultos com criptorquidia ou hérnia não tratadas, a hematúria pode resultar de desequilíbrio hormonal no envelhecimento, porque os testículos produzem menos androgénios e estrogénios em excesso (Gricourt e colaboradores, 2010); a hematúria cíclica levou ao diagnóstico num homem de 27 anos sem alterações hormonais aparentes (Smith-Harrison e colaboradores, 2015) [9]. Os restos retidos podem causar hematúria, infeções urinárias recorrentes, litíase e perturbações miccionais [27]. Na série chinesa, 3 dos 8 doentes em que o útero foi preservado desenvolveram quistos dos restos müllerianos no escroto, na virilha ou na pelve, interpretados como hidrocolpos por obstrução vaginal congénita, o primeiro relato desta complicação depois de preservação [27].

3.4. Função endócrina, puberdade e função sexual

A função das células de Leydig é normal, salvo degenerescência testicular; a testosterona e as gonadotrofinas são normais para a idade e a puberdade decorre normalmente [1, 9, 12]. A função sexual é normal, mesmo quando a fertilidade está comprometida [1, 11]. A perda testicular bilateral por torção, degenerescência ou cirurgia conduz a hipogonadismo primário: um dos doentes de Picard e colaboradores (2022), com ectopia transversa, ficou azoospérmico e com insuficiência testicular hipergonadotrófica (FSH 126,4 mUI/mL, testosterona 7,9 nmol/L) depois da necrose dos dois testículos [5].

3.5. Fertilidade

A infertilidade é a complicação mais frequente [9]. Resulta da aplasia do epidídimo e da porção superior do canal deferente, da má ligação dos testículos aos ductos excretores, da degenerescência germinativa por criptorquidia prolongada e da lesão isquémica ou estrutural do canal deferente e do testículo durante a excisão dos restos müllerianos [1, 12, 13]. Na experiência de Paris só um doente com variante de AMH foi pai, depois de extração testicular de espermatozoides (TESE, testicular sperm extraction) motivada por oligoastenozoospermia; na literatura, 19 % dos adultos relatados tiveram um ou mais filhos e Farag e colaboradores (1993) registaram 11 % de doentes férteis no Kuwait e populações vizinhas [9]. Todos os doentes férteis, exceto um, tinham ectopia transversa ou hernia uteri inguinalis, isto é, pelo menos um testículo escrotal; todos tiveram filhos antes do diagnóstico, muitos desenvolveram cancro testicular e a paternidade não foi comprovada geneticamente [9]. A fertilidade é, assim, rara e só possível com pelo menos um testículo normalmente descido e ductos excretores íntegros [9, 25]. Uma revisão urológica de 2026 retoma a proporção de cerca de um em cada cinco homens com conceção natural relatada à data do diagnóstico e acrescenta, entre as causas de infertilidade, a compressão extrínseca do canal ejaculador pelas estruturas müllerianas [31]. Em 2013 faltava prova incontestável de paternidade natural [12]. Um relato de caso de 2026 descreve conceção espontânea sete meses depois de orquidopexia bilateral conservadora num homem de 28 anos com sete anos de infertilidade primária, sem estudo molecular nem prova genética de paternidade no resumo publicado [32]. O Orphanet refere paternidades obtidas por injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI, intracytoplasmic sperm injection) [1].

3.6. Neoplasias testiculares

A incidência de cancro testicular na PMDS foi estimada em 18 %, valor que se considerou não superior ao dos testículos criptorquídicos em geral [9]. A revisão da literatura do grupo de Paris encontrou alguma forma de degenerescência maligna testicular, uni ou bilateral, em 33 % dos doentes com 18 anos ou mais; o denominador absoluto não é indicado, os casos são publicados (com provável viés de publicação) e pertencem sobretudo a uma época anterior à orquidopexia precoce [9, 22]. Os valores citados noutras fontes variam: 15 % para Josso e colaboradores, semelhante ao dos testículos abdominais não descidos sem PMDS; 5–18 % na maioria dos relatos segundo Chua e Samnakay; 15–40 % para testículos não descidos na PMDS segundo Korkmaz e colaboradores; e, para Gagliardi e colaboradores, uma incidência igual à do homem criptorquídico sem PMDS [11–13, 33]. A divergência resulta de denominadores e critérios de inclusão diferentes e de dados que misturam história natural (diagnóstico no adulto, testículos abdominais durante décadas) e doentes operados na infância. Num centro oncológico de referência na Índia, 4 dos 637 doentes tratados por tumor testicular entre 1980 e 2022 tinham PMDS (3 seminomas e 1 tumor misto de células germinativas), todos em estádio 2B ou superior e tratados com cirurgia e quimioterapia, e estavam sem doença ao fim de um seguimento médio de 67 meses; a revisão da literatura do mesmo período reuniu 49 doentes com tumor testicular e PMDS em 44 artigos, 59 % com massa abdominal volumosa e só 5 (10%) com criptorquidia previamente tratada de forma adequada [34]. Estes números contam doentes com tumor e não doentes com PMDS, pelo que não dão uma estimativa de risco; mostram que a apresentação típica do tumor é a do adulto com criptorquidia não tratada e doença avançada [34].

O seminoma é o tipo mais frequente; estão também descritos coriocarcinoma, tumores mistos de células germinativas, carcinoma embrionário, gonadoblastoma e tumor do saco vitelino [9]. Na coorte de Paris houve 3 tumores testiculares, todos em adultos com variantes de AMH [9]. Foi encontrada neoplasia de células germinativas in situ (GCNIS, germ cell neoplasia in situ) num doente de 17 anos e num rapaz de 15 meses com defeito do recetor [9]. A orquidopexia precoce não elimina o risco: está descrito carcinoma embrionário aos 16 anos depois de orquidopexia bilateral aos 2 meses e tumor misto de células germinativas aos 23 anos depois de cirurgia aos 5 anos por ectopia transversa, o que leva os autores a admitir que a má posição testicular não é o único fator [9]. O prognóstico depende da histologia, e o coriocarcinoma e os tumores mistos têm mau prognóstico [9]. Em 2026 foram publicados um seminoma num testículo ectópico de um homem de 34 anos com ectopia transversa e variantes de AMHR2 e um seminoma intra-abdominal com 30 cm num homem de 29 anos, em quem o útero foi descoberto na cirurgia depois da quimioterapia neoadjuvante [29, 35]. Na criptorquidia em geral, uma coorte sueca de cerca de 17 000 homens operados mostrou risco relativo de cancro testicular de 2,2 com orquidopexia antes dos 13 anos e de 5,4 depois dessa idade, em comparação com a população geral [14].

3.7. Neoplasias dos derivados müllerianos

A degenerescência maligna dos derivados müllerianos é muito menos frequente do que a testicular [9, 13]. Farikullah e colaboradores (2012) encontraram 11 casos de degenerescência maligna de ductos müllerianos masculinos, dos quais só 3 em PMDS, sendo os restantes quistos do utrículo prostático [9]. Gagliardi e colaboradores reuniram pelo menos 12 casos entre cerca de 300 doentes com PMDS publicados, com idades de 4 a 68 anos, e citam um risco estimado de 8 % (Beatty e colaboradores, 2013), enquanto Chua e Samnakay referem 3,1–8,4 % na literatura [11, 13]. A hematúria é frequentemente o sinal de apresentação [9]. Dois jovens com adenocarcinoma uterino morreram de doença metastática, aos 14 e aos 39 anos, e outro doente tinha um leiomioma uterino benigno [9]. Tian e colaboradores contam três doentes com neoplasia maligna dos restos müllerianos com origem na mucosa desde 2002 [27].

Fonte: Tabela 1 de Gagliardi e colaboradores [11]. Os casos 1 e 6, com hipospádias, podem não preencher a definição estrita de PMDS adotada pelo grupo de Paris, que exclui a hipospádias, e a diferença de critérios explica a distância entre os 3 casos de Farikullah e os 12 de Gagliardi [9, 11].

3.8. PMDS idiopática, malformações associadas e PMDS associada a PPP1R12A

Na série de Paris, os doentes com malformações associadas raramente tinham variantes de AMH ou AMHR2. As malformações descritas incluem defeitos intestinais (atresia ou linfangiectasia, a síndrome de Urioste) em 4 casos, doença de Hirschsprung, rim em ferradura, défice intelectual, lipodistrofia com raquitismo resistente à vitamina D, doença renal poliquística, hidronefrose, surdez e prematuridade ou baixo peso para a idade gestacional [9].

Os cinco doentes de Picard e colaboradores (2022) com variantes de PPP1R12A tinham virilização externa completa, sem sinais de défice das células de Leydig, e AMH normal para a idade nos três em que foi doseada (122,80 pmol/L num doente, sem indicação da idade da colheita; 201 pmol/L aos 3 dias noutro, 171,36 pmol/L aos 7 anos no terceiro) [5]. Os autores registam prematuridade em todos (idade gestacional de 34 a 37 semanas). Três tinham atresia do intestino delgado (jejunal tipo III com má rotação; jejunal tipo IIIb com estenoses múltiplas; jejuno-ileal num nado-morto que tinha também cerebelo pequeno com numerosas heterotopias e hipertelorismo ligeiro), um tinha atresia esofágica parcial e ectopia testicular transversa com útero na hérnia, e o quinto não tinha malformações associadas [5]. Um dos doentes teve dificuldades graves na aprendizagem da leitura e da escrita; os outros tinham desenvolvimento intelectual normal [5]. Estas malformações nunca foram descritas com variantes de AMH ou AMHR2 [5].

A síndrome de malformações urogenitais e/ou cerebrais (GUBS) tem um espetro mais amplo. Na série de Hughes e colaboradores, de 12 indivíduos, havia DDS 46,XY ou anomalias geniturinárias em 9, atraso do desenvolvimento em 7, malformações cerebrais da linha média (espetro da holoprosencefalia, até anencefalia) em 5 e alterações oculares em 3 [6, 10]. Os genitais 46,XY variam entre micropénis, corda, hipospádias, escroto bífido ou alto, anomalias do seio urogenital e genitais femininos de aspeto normal; as gónadas variam entre criptorquidia e disgenesia completa com gónadas em fita; as estruturas müllerianas podem persistir (6 de 9 doentes) [5, 10]. Outras anomalias incluem onfalocelo, atresia jejunal e ileal com irrigação mesentérica aberrante, sindactilia e cifoescoliose [10]. Antes do relato de Voide e colaboradores estavam publicados 16 casos 46,XY, sem correlação clara entre a localização da variante e a gravidade [8]. A expressividade é variável mesmo com o mesmo genótipo: gémeos monozigóticos 46,XY com a mesma variante de novo NM_002480.3:c.1551-2A>G tinham, um, genitais Prader III com disgenesia gonadal bilateral e atribuição de sexo feminino e, o outro, Prader IV com hipospádias grave, criptorquidia esquerda, hérnia direita e testículos funcionantes [36]. Os doentes de Picard e colaboradores e o de Voide e colaboradores, com virilização externa e AMH normal, situam a PMDS associada a PPP1R12A no extremo menos grave deste espetro [5, 8].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No recém-nascido e no lactente, a PMDS apresenta-se como criptorquidia num rapaz com genitais externos normais. A criptorquidia uni ou bilateral, isoladamente, é pouco evocativa; a criptorquidia unilateral com hérnia inguinal contralateral e, sobretudo, a ectopia testicular transversa, com um testículo que cruza a linha média à palpação ou na ecografia, devem levantar a suspeita [9, 27]. Na criptorquidia unilateral, o hemiescroto contralateral contém, além do testículo, uma hérnia [12]. A criptorquidia bilateral impalpável com pénis normal e a existência de um irmão com PMDS são os outros contextos clássicos; quando um irmão já tem o diagnóstico, a imagiologia deve ser programada [9, 11]. A suspeita deve preceder a cirurgia, para evitar biópsias e reintervenções desnecessárias e para que a dissecção poupe os canais deferentes e a irrigação testicular [9].

O recém-nascido fenotipicamente masculino com testículos impalpáveis bilaterais exige consulta imediata de especialista, porque pode tratar-se de uma criança 46,XX com hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) e risco de crise de perda de sal; a avaliação inclui eletrólitos, cariótipo e perfil hormonal com 17-hidroxiprogesterona, hormona luteinizante (LH), FSH, testosterona e androstenediona, em colaboração entre endocrinologia e urologia pediátricas [14, 37]. O consórcio DSDnet recomenda análise esteroide abrangente em todos os recém-nascidos e lactentes com DDS, para excluir insuficiência suprarrenal aguda [3].

A descoberta intraoperatória de útero e trompas, durante herniorrafia ou orquidopexia, é a forma mais comum de diagnóstico na criança [1, 12]. Se coexistirem estruturas müllerianas e wolffianas na laparoscopia, devem considerar-se outras DDS, como a disgenesia gonadal mista, embora esta seja improvável com um pénis normalmente formado; em caso de dúvida, biópsias gonadais iniciais confirmam a presença de tecido testicular, e a biópsia com cariótipo antes da orquidopexia dá tempo à família para a decisão [13].

No adulto, a PMDS manifesta-se por infertilidade com antecedentes de criptorquidia ou hérnia, por hérnia inguinal com testículo contralateral impalpável, por hematúria (por vezes cíclica), por massa abdominopélvica ou por neoplasia de um testículo não descido [9, 35, 38]. Os relatos de 2026 incluem um homem de 27 anos em quem a herniorrafia revelou útero, trompas e ectopia testicular transversa com testículo atrófico e azoospermia, e um homem de 29 anos com seminoma intra-abdominal de 30 cm [35, 38].

Em recém-nascidos com atresia intestinal ou esofágica, malformações cerebrais da linha média ou atraso do desenvolvimento, a presença de derivados müllerianos ou de DDS 46,XY orienta para variantes de PPP1R12A [5, 8, 10].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a PMDS. O diagnóstico depende da investigação da criptorquidia e da deteção intraoperatória, o que explica a provável subestimação da frequência [11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos formais publicados por uma sociedade científica nem diretriz específica de PMDS [25]. A definição operacional usada nas séries é a presença de derivados müllerianos (útero e trompas), demonstrados por cirurgia, laparoscopia ou imagem, num indivíduo 46,XY com genitais externos masculinos normais, sem hipospádias, e com testículos [9]. A série de Hangzhou exigiu genitais externos masculinos normais, cariótipo 46,XY e restos müllerianos confirmados por exploração cirúrgica [27]. O diagnóstico do tipo exige variantes bialélicas em AMH (tipo I) ou AMHR2 (tipo II) [2, 25].

5.2. Hormona anti-mülleriana sérica

Antes da puberdade, as células de Sertoli secretam AMH em concentração elevada, pelo que o seu doseamento reflete a presença de tecido testicular sem necessidade de prova de estimulação [12, 25]. Na PMDS, a AMH sérica muito baixa ou indetetável num rapaz 46,XY pré-púbere aponta para o tipo I, e a AMH normal ou elevada aponta para o tipo II; na série de Imbeaud e colaboradores (1996), a AMH era muito baixa ou indetetável no tipo I e situava-se no limite superior do normal no tipo II [12, 21]. Um imunoensaio de AMH (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) específico é útil para orientar o estudo molecular [1]. A testosterona e as gonadotrofinas são normais para a idade [12].

A interpretação tem limites. Em 6 doentes pós-púberes da série de 1996 o doseamento já não era informativo, porque a produção de AMH é normalmente reprimida depois da puberdade; em adultos a AMH é baixa nos dois tipos e não os distingue [11, 12, 21]. A AMH pós-pubertária baixa e, em menor grau, a neonatal são fisiológicas e não devem ser interpretadas como variante de AMH; nas primeiras 2–3 semanas de vida a AMH é transitoriamente mais baixa, pelo que se compara com referências para a idade e se repete em caso de dúvida [9, 12]. A AMH pode descer imediatamente depois de uma cirurgia [9]. Nos defeitos de virilização, como a hipospádias, a AMH baixa reflete disgenesia testicular e não PMDS [9].

Uma AMH normal geralmente exclui variante de AMH, com a exceção conhecida da p.(Gln496His), que se pensa afetar a ligação ao recetor; esta hipótese só se considera depois de excluído por completo o gene AMHR2 [9, 12]. Na série chinesa, dois doentes com variantes de AMH tinham AMH elevada, interpretada como resultado de variantes que afetam a bioatividade sem afetar a secreção; os valores foram relatados em ng/mL com magnitudes improváveis para essa unidade (até mais de 168), o que sugere confusão de unidades no artigo, e por isso não são convertidos [27]. A AMH circulante no tipo II é normal para a idade e geralmente não está aumentada, ao contrário do que acontece na insensibilidade aos androgénios [9]. Uma AMH normal não é específica de AMHR2: também é normal na PMDS idiopática e na associada a PPP1R12A [5, 8, 12].

A AMH sérica é indetetável na anorquia e sempre detetável, entre o subnormal e o normal, com testículos abdominais bilaterais, o que distingue criptorquidia bilateral impalpável de anorquia sem teste de estimulação [12, 18]. A diretriz da Associação Americana de Urologia (AUA) propõe o doseamento de AMH, com outros testes hormonais, nos testículos impalpáveis bilaterais sem HSC, para avaliar anorquia (recomendação opcional, grau C) [37]. Rey e colaboradores (1999), em 107 doentes com genitais ambíguos, mostraram AMH baixa nas DDS 46,XY por determinação testicular anómala e normal ou elevada nos defeitos isolados da secreção de testosterona [18].

Os valores de referência da AMH masculina dependem do ensaio. A tabela seguinte reproduz os valores obtidos com o kit EIA ultrassensível Beckman-Immunotech AMH/MIS (ref. A18893), já não comercializado; não estão publicados nomogramas pediátricos para os kits atuais nem existe padrão internacional de medição, e os valores medidos com métodos diferentes não são comparáveis [9]. Para converter pmol/L em ng/mL divide-se por 7,14 [9].

Fonte: dados de Grinspon e colaboradores (2011), reproduzidos por Picard e Josso; DP, desvio-padrão; P, percentil; G1–G5, estádios genitais de Tanner [9].

5.3. Interpretação conjunta da AMH e da testosterona nas DDS com cromossoma Y

Fonte: classificação de Josso, Rey e Picard [12]. Se a AMH e a testosterona estão ambas abaixo do intervalo masculino, a causa é disgenesia testicular; se a AMH é masculina e a testosterona baixa, um defeito específico das células de Leydig; se ambas são normais ou altas, um defeito de órgão-alvo dos androgénios; com genitais masculinos normais, a AMH indetetável indica anorquia e a AMH baixa hipogonadismo primário ou central [12].

5.4. Imagem, laparoscopia e endoscopia

A ecografia escrotal e pélvica geralmente basta para suspeitar de PMDS, mas a ressonância magnética (RM) pode ser necessária para reconhecer as estruturas [9]. Na série chinesa, 8 de 12 doentes (66,7 %) tiveram diagnóstico pré-operatório: 7 por ecografia que mostrava os testículos do mesmo lado ou um testículo a cruzar a linha média, confirmados por exoma, e 1 com criptorquidia bilateral impalpável diagnosticado por exoma; 3 foram diagnosticados pela descoberta do útero durante herniorrafia ou orquidopexia e 1 depois da cirurgia, pelo diagnóstico do irmão [27]. Os mesmos autores citam uma sensibilidade de 54 % e uma especificidade de 50 % da ecografia pélvica para localizar restos müllerianos, e notam que a posição testicular é móvel e se altera durante a laparoscopia, pelo que a ectopia transversa se confunde facilmente com criptorquidia unilateral [27].

A laparoscopia demonstra diretamente o útero e as trompas e é o melhor meio de diagnóstico pré-operatório, mas estabelece a persistência mülleriana e não a causa genética [12, 25]. Nas diretrizes da Associação Europeia de Urologia (EAU) e da Sociedade Europeia de Urologia Pediátrica (ESPU), a laparoscopia é necessária para o diagnóstico final de gónadas impalpáveis e de estruturas müllerianas na DDS, com biópsia gonadal se indicada, e a imagem (ecografia, RM) reserva-se a cenários selecionados, como a identificação de estruturas müllerianas na suspeita de DDS [14]. A diretriz da AUA desaconselha ecografia ou outra imagem antes da referenciação da criptorquidia (recomendação Standard, grau B), o que não se aplica à suspeita de DDS já referenciada [37]. A cistouretroscopia e a uretrografia retrógrada podem mostrar o verumontano e um utrículo prostático longo e estreito [13, 27].

5.5. Estudo genético

O cariótipo determina primeiro o subgrupo de DDS; a reação em cadeia da polimerase quantitativa fluorescente (QF-PCR), com resultado em 1–2 dias, e o cariótipo de bandas G são a primeira linha, com rastreio de mosaicismo dos cromossomas sexuais; a hibridação genómica comparativa em microarray e os arrays de polimorfismos de nucleótido único não detetam rearranjos estruturais equilibrados e podem falhar mosaicismo [3, 19]. A presença de SRY completa a confirmação do fundo 46,XY masculino [13, 33]. A análise de variação do número de cópias (CNV, copy number variation) deve integrar a primeira linha nas DDS, sobretudo com malformações de outros sistemas, porque as CNV explicam cerca de um quinto a um terço das DDS e as intragénicas escapam à sequenciação de Sanger [3]. Salvo variante familiar conhecida, o DSDnet prefere um painel de genes candidatos por sequenciação de alto débito ou o exoma, em paralelo com a avaliação fenotípica e hormonal, reservando o genoma para genes novos ou suspeita oligogénica; a sequenciação de Sanger serve para a segregação familiar e as regiões difíceis [3]. As diretrizes da EAU/ESPU registam que a NGS e o exoma estão a tornar-se o padrão nas DDS, com a dificuldade de provar a causalidade [14].

Na suspeita de variante do recetor, sobretudo em doentes de origem norte-europeia, Picard e Josso recomendam como primeira linha a PCR dirigida à deleção de 27 pb do exão 10 de AMHR2: o alelo normal tem 382 pb e o alelo deletado 355 pb, que migra mais depressa no gel [9]. Na série de Hangzhou, um painel NGS de 2742 genes com confirmação por Sanger, estudo de segregação parental e análise de CNV (CapCNV/CNVkit) detetou uma deleção de todo o gene AMH num doente [27]. A reanálise por exoma dos casos sem explicação identificou PPP1R12A; um dos cinco doentes tinha um rearranjo complexo do primeiro exão, não codificante, de PPP1R12A [5].

Os limites técnicos são concretos. AMH é muito rico em GC e difícil de sequenciar, e em 6 famílias da série de Paris só se encontrou um alelo; variantes do promotor distal e dos intrões centrais não são estudadas pela abordagem habitual; uma grande deleção materna de AMHR2 simulou homozigotia num doente [9]. Um resultado negativo em AMH e AMHR2 não exclui PMDS, porque 12–15 % dos casos não têm variante identificada [9, 12]. A proporção de 85–88 % de famílias com variantes deriva de séries de referência que usaram sobretudo Sanger e não é uma sensibilidade clínica de um teste concreto [9, 12]. Na série chinesa, várias variantes eram de significado incerto (VUS, variants of uncertain significance), incluindo doentes com duas VUS, pelo que o diagnóstico molecular era formalmente incompleto segundo as regras do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [27].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000479.5 para AMH, NM_020547.3 para AMHR2), a descrição HGVS (Human Genome Variation Society), a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e a confirmação da fase por estudo dos progenitores quando há duas variantes heterozigóticas; o DSDnet recomenda relatar variantes patogénicas, provavelmente patogénicas e VUS em genes relacionados com o fenótipo e registar os casos no registo internacional I-DSD [3, 7].

5.6. Algoritmo

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é possível quando as variantes patogénicas foram identificadas num familiar [1]. O sexo genético fetal pode ser determinado em ADN fetal livre no plasma materno (QF-PCR de marcadores do cromossoma Y/SRY) a partir da 6.ª–7.ª semana, e o estado genético de uma DDS conhecida pode ser estudado em vilosidades coriónicas (9.ª–11.ª semana) ou em amniócitos (15.ª–20.ª semana) [3]. Na PMDS associada a PPP1R12A, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificada a variante [10]. As fontes consultadas sobre a PMDS por AMH e AMHR2 não discutem especificamente o teste pré-implantação; tecnicamente, assenta no mesmo pressuposto de variantes familiares conhecidas.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: [1, 5, 9, 10, 12, 13, 19, 37, 39, 40]. AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; DHT, di-hidrotestosterona; hCG, gonadotrofina coriónica humana.

6.2. Diferencial com as disgenesias gonadais

O diferencial principal faz-se com as DDS em que a persistência mülleriana resulta de produção insuficiente de AMH por disgenesia testicular. Nas variantes de SRY, por exemplo, a AMH não é produzida, e o útero e a vagina persistem [39]. Cerca de 80 % das mulheres 46,XY com disgenesia gonadal não têm etiologia conhecida e têm frequentemente útero e gónadas em fita [19]. Nestas situações a disfunção atinge as células de Sertoli e as de Leydig, pelo que a AMH e a testosterona estão ambas baixas e os genitais externos estão subvirilizados ou femininos; na PMDS, a virilização é completa e a testosterona normal [1, 9, 12]. A ausência de ambiguidade genital distingue a PMDS da disgenesia gonadal mista, e a disgenesia mista é improvável com um pénis normalmente formado; quando a laparoscopia mostra estruturas müllerianas e wolffianas e há dúvida sobre a natureza das gónadas, a biópsia gonadal confirma o tecido testicular [9, 13]. O risco de tumor de células germinativas é muito mais alto nas disgenesias (SRY, WT1) do que nas DDS por defeito de síntese ou de ação hormonal, o que torna a distinção decisiva para a gestão gonadal [41].

6.3. Diferencial com a síndrome PPP1R12A

A GUBS ocupa uma posição intermédia. Os casos de Hughes e colaboradores evocam disgenesia gonadal, com gónadas em fita em dois, hipospádias, micropénis ou genitais ambíguos em seis e derivados müllerianos não totalmente regredidos em seis de nove, enquanto os cinco doentes de Picard e colaboradores tinham virilização externa completa, sem défice de Leydig e com AMH normal, e preenchiam os critérios de PMDS [5]. Na prática, uma PMDS com AMH normal na infância não distingue AMHR2, PPP1R12A e forma idiopática; as atresias intestinais e as malformações cerebrais orientam para PPP1R12A, e nos portadores recomenda-se avaliação neurológica e urogenital completa [8]. A deleção de genes contíguos em 12q21 que inclui PPP1R12A e SYT1 foi descrita em três doentes, um deles feto, com malformações cerebrais e urogenitais, e deve ser procurada por análise de CNV [5, 10].

6.4. Outras situações com AMH alterada ou criptorquidia

A AMH é baixa desde a infância na trissomia 21, normal na infância e muito baixa desde a meia-puberdade na síndrome de Klinefelter, e baixa na síndrome de Prader-Willi e na hipoplasia suprarrenal congénita ligada ao X (NR0B1); a criptorquidia ocorre em cerca de dois terços dos doentes com síndrome de Noonan [12]. Nenhuma destas situações cursa com derivados müllerianos, mas condicionam a interpretação da AMH num rapaz com criptorquidia. Na série de Albers e colaboradores (1997), de 33 doentes com hipospádias grave, um caso foi classificado como «défice de AMH»; a presença de hipospádias grave não corresponde à definição de PMDS e o resumo não permite esclarecer se se tratava de persistência mülleriana no contexto de disgenesia [42, 43].

6.5. Restos müllerianos isolados

O utrículo prostático aumentado e os quistos müllerianos medianos são restos müllerianos masculinos sem útero nem trompas; entre os 11 casos de degenerescência maligna de ductos müllerianos masculinos revistos por Farikullah e colaboradores, 8 eram quistos do utrículo prostático e só 3 ocorreram em PMDS [9]. O correlativo feminino da patologia mülleriana é a aplasia mülleriana na mulher 46,XX (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser).

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e princípios

O tratamento da PMDS é cirúrgico e de suporte; não existe terapêutica farmacológica específica, nem ensaios controlados, nem diretriz dedicada à síndrome, e a gestão assenta em revisões de peritos, séries de casos e diretrizes de criptorquidia e de DDS [1, 25]. Os objetivos são prevenir a infertilidade e o cancro [9]. A dificuldade técnica resulta de os ductos excretores masculinos estarem em aposição ou incluídos nas paredes dos derivados müllerianos: a remoção em bloco dos órgãos müllerianos lesa automaticamente o canal deferente ou a artéria deferencial, de que depende a irrigação do testículo depois da secção dos vasos espermáticos curtos [9]. Por isso a histerectomia total não é recomendada [1].

Chua e Samnakay sintetizam dois princípios. Primeiro, quando estruturas müllerianas e wolffianas coexistem, avaliar outras DDS e, em caso de dúvida, confirmar o tecido testicular por biópsia antes da orquidopexia. Segundo, na criança, dar prioridade à preservação gonadal e a uma orquidopexia precoce bem-sucedida; se a excisão do resto mülleriano ameaçar os vasos deferenciais ou o canal deferente, deixá-lo in situ e vigiá-lo [13]. A orquidopexia na PMDS não é cirurgia genital de atribuição de sexo: o sexo masculino não está em causa, e as recomendações de adiamento de procedimentos genitais irreversíveis do consenso DSDnet não se aplicam à descida testicular [12, 41].

7.2. Idade da orquidopexia

As diretrizes europeias de urologia pediátrica (EAU/ESPU, edição de 2026) recomendam orquidofunicólise e orquidopexia antes dos 12 meses e, no máximo, aos 18 meses (recomendação forte), com tratamento iniciado aos 6 meses de idade corrigida para a idade gestacional [14]. A diretriz da AUA recomenda cirurgia no ano seguinte, se não houver descida espontânea aos 6 meses de idade corrigida (Standard, grau B) [37]. As duas diretrizes recomendam avaliação endocrinológica nos testículos impalpáveis bilaterais e exame sob anestesia com laparoscopia diagnóstica ou exploração cirúrgica para localizar o testículo intra-abdominal [14, 37]. Picard e Josso recomendam orquidopexia precoce na PMDS, sem garantia de eliminar o risco tumoral [9, 33].

7.3. Técnica cirúrgica

Com testículos abdominais altos o cordão é muitas vezes demasiado curto, a artéria espermática interna tem de ser seccionada e a viabilidade do testículo passa a depender da artéria deferencial; para a proteger, Vandersteen e colaboradores recomendaram deixar pedículos de miométrio aderentes aos canais deferentes e não dissecar as fímbrias da trompa do testículo [9]. Os procedimentos de Fowler-Stephens, em um ou dois tempos, seccionam proximalmente os vasos testiculares conservando as colaterais pela artéria deferencial e pelos vasos cremastéricos; a técnica de Shehata, por tração dos vasos, é uma alternativa com taxas equivalentes de atrofia e de reascensão; o segundo tempo realiza-se habitualmente 6 meses depois [14]. Numa revisão sistemática citada pela EAU/ESPU, a atrofia testicular foi de 1,83 % na orquidopexia primária, 28,1 % no Fowler-Stephens num tempo e 8,2 % em dois tempos [14]. O autotransplante microvascular do testículo é uma alternativa descrita (Brandli e colaboradores, 2005), e a maioria dos procedimentos pode ser feita por laparoscopia ou por cirurgia robótica [9, 11].

A gestão do resto mülleriano é o ponto mais debatido. A principal razão para intervir no útero é mecânica: com os dois testículos abdominais, o útero bloqueia a descida e a orquidopexia é impossível [9]. As opções descritas são a histerectomia parcial limitada ao fundo e às trompas proximais, a simples divisão das estruturas müllerianas na linha média com dissecção cuidadosa das paredes para libertar os canais deferentes (a magnificação laparoscópica ajuda), a remoção da mucosa uterina para reduzir o risco de malignidade e, quando a descida continua limitada pelo comprimento das trompas mesmo depois de sacrificar os vasos gonadais, a divisão sagital do corpo da estrutura mülleriana para afastar as metades lateralmente [9, 12, 13]. Tian e colaboradores consideram ótimo dividir o útero na linha média, destruir o revestimento mucoso e deixar intacto um pedículo de miométrio, procedimento que liberta os testículos, protege o canal deferente e a irrigação e reduz a probabilidade de malignidade; é uma opinião baseada numa série de 12 doentes sem grupo de comparação [27]. Gagliardi e colaboradores, numa revisão centrada no risco oncológico mülleriano, consideram desejável a remoção dos derivados müllerianos quando possível, por laparoscopia ou cirurgia robótica, com informação sobre o risco de lesão do canal deferente e de infertilidade [11]. Outras razões para não deixar sempre os derivados in situ são a degenerescência maligna, o desconforto e a hematúria em situação de excesso estrogénico [9].

Na hernia uteri inguinalis e na ectopia transversa, alguns relatos deixam as estruturas müllerianas in situ para preservar a vascularização e os ductos, enquanto outros as excisam, sobretudo em adultos; na criança com hernia uteri inguinalis recomenda-se orquidopexia do testículo contralateral, e na ectopia transversa os testículos podem ser colocados em hemiescrotos separados por orquidopexia transseptal [13]. Tian e colaboradores recomendam orquidopexia bilateral pela mobilidade do útero [27].

Os resultados da série de Hangzhou ilustram as consequências das opções. Todos os doentes tiveram exploração laparoscópica e orquidopexia bilateral; o útero foi preservado em 8 e realizou-se histerectomia subtotal em 3, com lesão do canal deferente direito num doente com ectopia transversa e hemorragia pós-operatória noutro; no 12.º doente, irmão de um probando, não se detetou útero [27]. Com seguimento mediano de 31 meses (7–95), houve complicações em 6 doentes: recidiva bilateral de hérnia num, reoperado, e, entre os 8 com útero preservado, criptorquidia irredutível ou recidiva em 2 (um vigiado, outro submetido a mais duas cirurgias) e quistos dos restos müllerianos em 3 (um estável com 2,3 × 0,8 cm; outro que cresceu até 6,3 × 4,0 cm e regrediu para 1,5 × 1,1 cm; um terceiro em crescimento progressivo até 6,2 × 1,6 cm em 25 meses, vigiado sem intervenção) [27]. No caso australiano de Chua e Samnakay, a preservação do resto com pequena incisão apical mediana permitiu uma orquidopexia de Fowler-Stephens bilateral em dois tempos sem tensão, com resto pequeno e estável e testículos de volume normal durante 7 anos [13].

7.4. Orquidectomia e biópsia testicular

A orquidectomia é necessária quando o testículo não pode ser descido, pelo risco de cancro, mas deve ser um último recurso; não há justificação para castrar crianças sem tentativa de orquidopexia [9, 12]. Um relato do Paquistão descreve a remoção em bloco do útero e dos testículos escrotais num homem fértil de 35 anos com ectopia transversa, apresentado pelos autores da série de Paris como mutilação excecional [9]. A EAU/ESPU, por consenso do painel, propõe orquidectomia em rapazes pós-púberes com testículo intra-abdominal e contralateral escrotal normal, e a AUA admite a orquidectomia com testículo contralateral normal e vasos ou canal deferente muito curtos, testículo dismórfico ou muito hipoplásico, ou idade pós-pubertária (princípio clínico) [14, 37]. No adulto com hernia uteri inguinalis, o testículo intra-abdominal é muitas vezes excisado pelo risco de malignidade [13]. As diretrizes de saúde sexual e reprodutiva da EAU recomendam oferecer orquidectomia ao adulto com criptorquidia unilateral e função hormonal e espermatogénese normais (forte) e orquidopexia uni ou bilateral quando há hipogonadismo bioquímico ou falência espermatogénica, se tecnicamente possível (fraca) [15].

A biópsia testicular é desnecessária, segundo Picard e Josso, quando o diagnóstico de PMDS não está em dúvida, porque a morfologia testicular da criança é normal [9]. O consenso DSDnet, para as DDS 46,XY com gónadas retidas em geral, sugere considerar biópsia gonadal para excluir GCNIS ou gonadoblastoma, idealmente no fim da adolescência, por falta de marcadores ou imagem fiáveis [41]. Na criptorquidia corrigida no adulto, a EAU recomenda biópsia testicular simultânea para GCNIS (forte) e, por consenso, biópsias múltiplas do testículo não descido [15]. Chua e Samnakay e Tian e colaboradores fizeram biópsia na primeira cirurgia para confirmar tecido testicular, o que mostra a variação de práticas [13, 27].

7.5. Fertilidade e reprodução assistida

As anomalias ductais, congénitas ou iatrogénicas, podem ser contornadas por TESE seguida de ICSI quando há desejo de fertilidade; na série de Paris houve sucesso num doente [9, 12]. O consenso DSDnet propõe micro-TESE se a biópsia mostrar espermatozoides [41]. A testosterona exógena inibe as gonadotrofinas e a espermatogénese e está contraindicada no desejo ativo de ter filhos [15].

7.6. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [3, 9, 14, 15, 37, 41]. Nenhuma destas diretrizes trata especificamente da PMDS; na PMDS a descida está mecanicamente bloqueada pelos derivados müllerianos, pelo que o tratamento hormonal para a descida não tem fundamento fisiopatológico [9, 14]. O consenso global sobre DDS de 2016 reafirma a divulgação completa e a comunicação contínua com as famílias e o risco das decisões cirúrgicas na infância que removem células germinativas [24].

7.7. Terapêutica hormonal na criptorquidia: sem indicação na PMDS

A gonadotrofina coriónica humana (hCG) e os análogos de GnRH produzem a descida em cerca de 20 % dos testículos criptorquídicos em geral, com reascensão em cerca de 20 % dos que descem, e com sucesso menor quanto mais alto estiver o testículo; uma meta-análise recente não encontrou evidência consistente para as hormonas isoladas [14]. Os efeitos adversos de curto prazo incluem eritema e pigmentação escrotal, pelos púbicos, crescimento peniano e dor da injeção de hCG, e estão documentados efeitos testiculares como hemorragia intersticial, apoptose de células germinativas e menor volume testicular no adulto [14]. A AUA desaconselha a terapêutica hormonal para induzir a descida, e a EAU/ESPU só a admite, com recomendação fraca e sem indicar doses, na criptorquidia bilateral para preservar o potencial de fertilidade [14, 37]. Na PMDS a descida está mecanicamente impedida pelo útero e pelas trompas, e nenhuma fonte consultada propõe tratamento hormonal [9]. Em adultos com criptorquidia, a EAU recomenda não usar tratamento hormonal (forte) [15].

7.8. Reposição de testosterona no hipogonadismo

A reposição de testosterona só tem indicação na PMDS quando há hipogonadismo, por exemplo depois de orquidectomia bilateral, de torção bilateral ou de atrofia e degenerescência testiculares bilaterais [15]. A criptorquidia não corrigida e a anorquia bilateral são causas de hipogonadismo primário [15]. A EAU considera candidatos os homens com hipogonadismo sintomático e testosterona total inferior a 12 nmol/L, sem contraindicações [15]. As contraindicações absolutas são o cancro da próstata localmente avançado ou metastático, o cancro da mama masculino, o desejo ativo de ter filhos, o hematócrito igual ou superior a 54 % e a insuficiência cardíaca congestiva não controlada; são relativas uma pontuação internacional de sintomas prostáticos (IPSS) superior a 19, um hematócrito basal de 48–50 % e história familiar de tromboembolismo venoso [15]. A testosterona exógena suprime as gonadotrofinas e a espermatogénese; no hipogonadismo primário só a testosterona pode ser considerada, ao contrário do secundário, em que a fertilidade é teoricamente recuperável com gonadotrofinas [15].

As doses de referência são as da diretriz da EAU (edição de 2026); os rótulos citam-se como comparação. Os géis e o undecanoato de testosterona intramuscular de longa ação têm o melhor perfil de segurança (nível de evidência 1a), e a EAU recomenda preferir géis no início do tratamento em homens de alto risco (recomendação fraca) [15].

Fontes: Tabela 3.5 das diretrizes de saúde sexual e reprodutiva da EAU [15] e rótulos citados.

No adolescente que perdeu os dois testículos antes da puberdade, a reposição androgénica é necessária durante a adolescência para o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e tem de ser mantida no adulto [46]. As fontes consultadas não contêm um esquema de indução pubertária específico da PMDS; o consenso DSDnet remete a reposição hormonal das DDS sem gónadas funcionantes para as recomendações desenvolvidas para as síndromes de Turner e de Klinefelter [41]. Por extrapolação a partir do rótulo americano do enantato de testosterona para o atraso pubertário, a dose situa-se entre 50 e 200 mg a cada 2–4 semanas durante um período limitado (por exemplo, 4–6 meses), com doses iniciais baixas e aumentos graduais, ajustadas à idade cronológica e óssea, e radiografia da mão e do punho a cada 6 meses para vigiar a maturação epifisária [46]. Trata-se de uma extrapolação de uma indicação análoga (atraso pubertário) e não de uma dose estudada na PMDS; o undecanoato de testosterona injetável não está indicado abaixo dos 18 anos na UE [44]. Os esquemas de indução pubertária seguem os do hipogonadismo hipogonadotrófico congénito.

Os efeitos adversos e a sua gestão incluem acne e dor no local de injeção (os mais frequentes com o Nebido®), policitemia com aumento do hematócrito, que obriga a monitorização e a ajuste ou suspensão, e microembolia pulmonar oleosa (POME, pulmonary oil microembolism), com tosse, dispneia, mal-estar, hiperidrose, dor torácica, tonturas, parestesias ou síncope durante ou logo após a injeção; por isso, o undecanoato injetável administra-se estritamente por via intramuscular e muito lentamente (mais de 2 minutos), com observação do doente durante e imediatamente depois de cada injeção [44]. O rótulo americano do Aveed® tem um aviso em caixa sobre POME e anafilaxia e exige observação de 30 minutos [45]. O rótulo do enantato refere ainda tromboembolismo venoso, aumento da pressão arterial e, com doses altas prolongadas, peliose hepática e neoplasias hepáticas, e indica que a evidência sobre eventos cardiovasculares major é inconclusiva [46]. A EAU recomenda avaliar fatores de risco cardiovascular e excluir história familiar de tromboembolismo venoso antes de iniciar (forte), manter o hematócrito abaixo de 54 % e fazer toque retal basal e pelo menos anual [15]. O Nebido® está contraindicado no carcinoma da próstata ou da mama masculina dependentes de androgénios, em tumores hepáticos passados ou atuais e em mulheres, e o RCM recomenda monitorizar a testosterona, a hemoglobina, o hematócrito, a função hepática e o perfil lipídico [44].

7.9. Estado regulamentar

Fontes: [44–48]. O texto das bulas brasileiras não foi consultado; a situação dos registos provém dos dados abertos da ANVISA [48].

7.10. Evidência disponível e ausência de ensaios

Fontes: [9, 11, 13, 27, 30, 34]. Não existem ensaios aleatorizados nem comparações prospetivas entre preservação e remoção do resto mülleriano; as séries são retrospetivas, pequenas e com seleção por referenciação ou por diagnóstico molecular, e os resultados de uma série não podem ser comparados indiretamente com os de outra. Uma pesquisa negativa no ClinicalTrials.gov não exclui estudos não registados [30].

7.11. Novidades dos últimos 6–12 meses

Não há processos regulatórios, pareceres nem autorizações relativos à PMDS. Fora da janela de 12 meses, o relato de gémeos monozigóticos com a mesma variante de PPP1R12A e fenótipos genitais diferentes (julho de 2025) documenta a expressividade variável da GUBS [36].

7.12. Situações especiais

A identidade e a atribuição de sexo masculinas não estão em causa; Gagliardi e colaboradores recomendam tranquilizar o doente sobre a identidade sexual e explicar que a síndrome não afeta a função sexual, embora se associe muitas vezes a infertilidade [11, 12]. O consenso DSDnet recomenda informação precoce e progressiva da criança em linguagem adequada à idade, transição planeada para cuidados de adulto com lista de verificação específica e cuidados multidisciplinares no adulto, incluindo o contacto com grupos de apoio [41]. No período perioperatório, a AMH pode descer logo após a cirurgia, pelo que deve ser doseada antes [9]. Gravidez e lactação não se aplicam ao doente; a testosterona está contraindicada em mulheres e não deve ser usada por mulheres grávidas ou a amamentar [44]. Os agentes a evitar são a terapêutica hormonal para a descida testicular e a testosterona exógena no homem que deseja fertilidade [15, 37]. Na PMDS associada a PPP1R12A, o GeneReviews recomenda considerar gonadectomia das gónadas disgenéticas, referenciação dos 46,XY subvirilizados a urologia ou ginecologia, endocrinologia para indução pubertária e problemas hormonais pós-pubertários, apoio psicológico ou consulta multidisciplinar de DDS, e avaliação de base com testosterona total, di-hidrotestosterona, inibina B, AMH, FSH, LH e ecografia renal e das estruturas müllerianas [10].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Na PMDS por AMH ou AMHR2, de herança autossómica recessiva, um casal em que ambos são portadores tem, em cada gravidez, 25 % de probabilidade de um filho com genótipo bialélico; como só os indivíduos 46,XY expressam a síndrome, cada filho do sexo masculino tem 25 % de risco de ser afetado e o risco de um filho afetado, sem especificar o sexo, é de 12,5 % por gravidez [1]. As filhas com o mesmo genótipo não são afetadas [1, 9]. Os filhos de um homem afetado são portadores obrigatórios; a recorrência na descendência depende do estado de portador da parceira, que pode ser elevado em casamentos consanguíneos, dada a frequência de homozigotia nas famílias da série de Paris (65 % para AMH, 57 % para AMHR2) [9]. Na PMDS associada a PPP1R12A, autossómica dominante, todos os probandos testados tinham variante de novo; se a variante não for detetada nos progenitores, o risco para os irmãos é de cerca de 1 %, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, e os filhos de um afetado têm 50 % de risco [10].

8.2. Teste em cascata e portadores

Recomenda-se a testagem dos irmãos do sexo masculino, com estudo genético e imagiológico, porque a PMDS pode estar presente sem criptorquidia evidente e porque a vigilância e a cirurgia dependem do diagnóstico [11, 25]. Dado o valor atribuído à fertilidade nas regiões com endogamia elevada, os autores da série de Paris recomendam teste genético nos familiares de doentes com variantes identificadas e nos futuros cônjuges, se o casamento estiver previsto [9]. Os portadores heterozigóticos de AMH ou AMHR2 são clinicamente normais [9]. As mulheres homozigóticas são normais e férteis; em murganhos fêmea sem Amh há depleção precoce do pool folicular, e uma menopausa precoce em mulheres homozigóticas é uma hipótese que não pôde ser verificada [9]. A função ovárica parece normal nas familiares dos afetados [1].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e aconselhamento de menores

O diagnóstico pré-natal é possível quando as variantes familiares estão identificadas, e o teste pré-implantação está descrito para PPP1R12A depois de identificada a variante [1, 10]. A determinação do sexo fetal por ADN fetal livre a partir da 6.ª–7.ª semana e o estudo em vilosidades coriónicas ou amniócitos seguem os princípios gerais das DDS [3]. As fontes consultadas não descrevem o diagnóstico ecográfico pré-natal da PMDS clássica. Na forma associada a PPP1R12A, a ecografia pré-natal mostrou dilatação intestinal sugestiva de oclusão às 31–32 semanas em dois doentes, e no doente de Voide e colaboradores o ducto mülleriano persistente foi visto na ecografia abdominal ao 5.º dia de vida [5, 8]. No aconselhamento de menores, o consenso DSDnet recomenda informação progressiva adaptada à idade e participação do jovem nas decisões sensíveis [41]. Na PMDS, os temas a abordar com o adolescente são a fertilidade, a vigilância testicular e o autoexame, e o significado do estado genético para a futura descendência [9, 37].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento explica a natureza da síndrome (um homem com útero e trompas residuais, sem ambiguidade de sexo), o risco de recorrência, a necessidade de cirurgia precoce e de vigilância testicular, o prognóstico reprodutivo e as opções de reprodução assistida [1, 9, 11]. A herança ligada ao X sugerida por heredogramas antigos não foi confirmada por nenhum estudo molecular e não deve orientar o aconselhamento [2, 9]. Quando não se identificam variantes, o aconselhamento assume a herança autossómica recessiva como hipótese mais provável, sem a confirmar, e considera a possibilidade de uma forma de novo ligada a PPP1R12A se houver malformações associadas [5, 9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

A incidência da PMDS não foi determinada com rigor, e o Orphanet classifica a prevalência como desconhecida [1, 9]. Os números disponíveis são contagens de casos publicados: cerca de 60 publicações anteriores à Medline, mais 200 publicadas entre 1964 e 2012 (revisão de Farikullah e colaboradores), 34 casos novos nos quatro anos anteriores a 2016 (revisão de Elias-Assad e colaboradores), mais de 250 casos publicados segundo Tian e colaboradores e cerca de 300 desde 1939 segundo o Orphanet e Gagliardi e colaboradores [1, 9, 11, 27]. A série de Paris, com 157 famílias entre 1990 e 2016, mede a experiência de um laboratório de referência e não a frequência populacional [9]. O aumento aparente da incidência atribui-se à investigação precoce da criptorquidia, à laparoscopia de rotina nos testículos impalpáveis e ao maior conhecimento dos cirurgiões, e a frequência real está provavelmente subestimada porque o diagnóstico depende da deteção intraoperatória [9, 11, 12]. Na base HGMD (Human Gene Mutation Database) havia 85 variantes de AMH e 84 de AMHR2 à data da revisão de Tian e colaboradores [27].

9.2. Geografia, consanguinidade e efeito fundador

As famílias da série de Paris provêm do Norte da Europa (incluindo o Norte de França), do Sul da Europa, de África (sobretudo do Magrebe), do Médio Oriente alargado (incluindo Turquia, Afeganistão e Paquistão) e da América Latina; as diferenças de distribuição entre AMH e AMHR2 não são significativas, e a predominância norte-europeia reflete viés de recrutamento [12]. A homozigotia é mais frequente nas regiões com endogamia: 12 de 17 doentes do Magrebe eram homozigóticos [9].

A deleção de 27 pb de AMHR2 tem efeito fundador norte-europeu: 67 % dos 30 doentes com a deleção eram de origem norte-europeia, contra 36 % entre os 75 doentes com variante de AMHR2 (p<0,05), e a deleção estava presente em 20 de 27 doentes norte-europeus contra 1 de 11 do Sul da Europa [9]. As origens registadas incluem França, Países Baixos, Alemanha, Suécia, Suíça, Dinamarca, Grã-Bretanha, Rússia, Portugal, Espanha, Argentina, Estados Unidos e Reunião [9]. Em AMH, a variante c.301G>A p.(Gly101Arg) ocorre em quatro famílias do Médio Oriente ou do Paquistão e c.500A>G p.(Tyr167Cys) em cinco famílias norte-europeias; c.1219C>T p.(Arg407Ter) de AMHR2 aparece em quatro famílias de países mediterrânicos, uma da Arábia Saudita e uma brasileira [9]. Na China, a coorte de Hangzhou (12 doentes de pais não aparentados) mostrou predomínio de heterozigotia composta e recorrência, em AMH, de NM_000479.5:c.301G>A em três famílias e de c.1165G>T p.(Glu389Ter) em duas [7, 27].

9.3. Estados Unidos, Europa, Portugal e Brasil

Nos Estados Unidos estão descritos casos isolados, como o lactente de pais nova-iorquinos de ascendência italiana com ambas as gónadas no saco herniário direito, AMH indetetável e heterozigotia composta para uma deleção de 14 pb no exão 2 e para a variante sem sentido p.Arg191Ter de AMH, tabeladas na série de Paris como NM_000479.5:c.472_485del p.(Pro158AlafsTer11) e c.571C>T p.(Arg191Ter) (Harbison e colaboradores, 1991; Carré-Eusèbe e colaboradores, 1992), em que a irmã com o mesmo genótipo era fenotipicamente normal [2, 9, 18]. Na Europa, a série de Paris e a revisão de Gagliardi e colaboradores, a partir de um caso italiano, são as fontes principais; não há estudos de base populacional [9, 11].

Em Portugal, as tabelas suplementares da série de Paris registam dois doentes homozigóticos para a deleção de 27 pb de AMHR2, um deles publicado por Rosal-Gonçalves e colaboradores (2010), e um doente de origem portuguesa e filipina com um único alelo identificado de AMH (NM_000479.5:c.343_344del p.(Leu115ThrfsTer58)) [7, 9]. No Brasil, Nishi e colaboradores (2012) descreveram três doentes não aparentados homozigóticos para a variante do aceitador do intrão 2 de AMH, com possível efeito fundador; a série inclui ainda doentes brasileiros homozigóticos para NM_000479.5:c.1505G>T p.(Arg502Leu) de AMH e para NM_020547.3:c.967G>A p.(Gly323Ser), c.983G>A p.(Gly328Asp) e c.1219C>T p.(Arg407Ter) de AMHR2 [7, 9]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos nacionais de Portugal nem do Brasil.

9.4. Populações especiais

Os doentes com malformações associadas (atresias intestinais, prematuridade, malformações cerebrais) constituem um subgrupo em que as variantes de AMH e AMHR2 são raras e PPP1R12A é candidato [5, 9]. Os adultos diagnosticados tardiamente concentram o risco de neoplasia testicular e mülleriana e a infertilidade, e são o grupo de onde provém a maior parte dos dados de história natural [9, 11].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

O Endo-ERN tem um grupo temático dedicado às condições raras do desenvolvimento e maturação sexual, com representantes de doentes (ePAG, European Patient Advocacy Groups) e lista pública de centros de referência; o ERN eUROGEN inclui a área EA 1.1, de reconstruções genitais complexas nas DDS, pertinente para a cirurgia urológica pediátrica [16, 17]. O Orphanet regista centros especializados, redes e organizações de doentes para a entidade [1]. O registo internacional I-DSD recolhe casos para investigação [3]. Entre as associações, a dsdfamilies (Reino Unido) informa famílias de crianças com DDS e a interACT (EUA) defende jovens com variações intersexo ou DDS; nenhuma é específica da PMDS [49, 50].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Criptorquidia bilateral impalpável com resto mülleriano preservado e seguimento de 7 anos

Chua e Samnakay (2022) descreveram um rapaz australiano, primeiro filho, saudável, nascido de termo, sem história familiar nem consanguinidade, referenciado aos 6 meses por testículos impalpáveis bilaterais [13]. O pénis era normal, com prepúcio completo e meato glandular, e o escroto estava bem formado mas vazio; a ecografia escrotal e pélvica inicial não mostrou testículos nem anomalia pélvica [13]. A laparoscopia diagnóstica aos 6 meses revelou testículos intra-abdominais bilaterais de aspeto normal e uma estrutura mülleriana semelhante a um útero, com trompas e ligamentos redondos bilaterais; os canais deferentes estavam em íntima associação com as estruturas tubáricas (figura 1a–b, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8977345/figure/fig1/) [13]. Foram feitas biópsias gonadais polo a polo e cistouretroscopia, sem canal evidente entre a estrutura mülleriana e a uretra [13].

A histologia mostrou tecido testicular normal bilateral; o SRY estava presente por hibridação in situ fluorescente e o cariótipo era 46,XY [13]. A LH, a FSH e a testosterona eram adequadas à idade, e a AMH era de 526 pmol/L (normal abaixo de 1 ano: 454–944 pmol/L), o que levou os autores a considerar provável uma variante de AMHR2, sem estudo genético realizado [13]. Na prova de hCG, a testosterona passou de menos de 1 nmol/L para 18 nmol/L às 72 horas [13].

O tratamento foi uma orquidopexia laparoscópica de Fowler-Stephens bilateral em dois tempos: no primeiro, a divisão dos vasos gonadais limitantes (figura 1c); no segundo, a estrutura mülleriana foi deixada intacta para não lesar os canais deferentes nem os vasos, e uma pequena incisão longitudinal apical mediana permitiu afastar os braços tubáricos e colocar os dois testículos no escroto sem tensão, com canais deferentes e irrigação deferencial intactos (figura 1d) [13]. O seguimento incluiu ecografia pélvica e escrotal anual durante 7 anos e RM pélvica basal aos 6 anos: o resto mülleriano manteve-se pequeno e estável (figuras 2 e 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8977345/figure/fig2/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8977345/figure/fig3/), os testículos permaneceram intraescrotais com estrutura e volume normais para a idade e não houve epididimite, infeção urinária nem incontinência [13].

O caso mostra a apresentação mais frequente (criptorquidia bilateral com útero fixo na pelve), o valor da AMH normal como orientação para o tipo II e a estratégia de preservação do resto. Duas condutas do relato diferem de recomendações discutidas: a ausência de estudo molecular contraria a recomendação de procurar o diagnóstico genético nas DDS, e a biópsia gonadal, que o consenso DSDnet admite nas DDS 46,XY com gónadas retidas, é considerada desnecessária por Picard e Josso quando o diagnóstico de PMDS não está em dúvida [3, 9, 41]. O intervalo anual de imagem corresponde a uma opinião dos autores, sem dados sobre a frequência ideal [13].

10.2. Outros casos publicados com dados moleculares

Korkmaz e colaboradores (2017) descreveram um rapaz turco de 13 meses, filho de primos em primeiro grau, com criptorquidia bilateral e ectopia testicular transversa direita na ecografia (duas estruturas de 12 × 8 mm e 11 × 7 mm no canal inguinal), útero e trompas na laparoscopia, 46,XY com SRY, AMH superior a 22 ng/mL (referência do laboratório 4,9–264,5), e homozigotia para a variante nova NM_020547.2:c.24G>A p.(Trp8Ter) de AMHR2 (= NM_020547.3:c.24G>A no transcrito MANE), com pais heterozigóticos; a decisão da consulta de DDS foi orquidopexia, com ambos os testículos descidos ao escroto [33]. Este doente corresponde ao caso R006 da série de Paris [9].

Voide e colaboradores (2026) descreveram um recém-nascido 46,XY, filho de pais não consanguíneos de origem marroquina e curda, leve para a idade gestacional (2790 g, −1,3 DP), com tubérculo genital de 2,5 × 0,9 cm, meato apical, gónadas impalpáveis e ducto mülleriano persistente de 2,5 × 1 cm na ecografia ao 5.º dia [8]. Aos 3 anos, a laparoscopia mostrou derivados müllerianos estendendo-se até gónadas intra-abdominais de aspeto testicular, e o exoma identificou a variante de novo NM_002480.3:c.589_590insT p.(Lys197IlefsTer13) de PPP1R12A [8]. A AMH (174,4 pmol/L às 34 horas; 342,1 pmol/L a 1,5 meses) e a inibina B foram normais na minipuberdade e desceram abaixo do limite inferior aos 10 meses (AMH 149,8 pmol/L; inibina B 76 pg/mL), com FSH e LH na minipuberdade 1,6 e 2,0 vezes acima do limite superior para a idade [8]. Os autores admitem disfunção progressiva das células de Sertoli por criptorquidia intra-abdominal ou disgenesia progressiva, sem dados histológicos; o exame neurológico aos 3 anos era normal e a família recusou RM cerebral [8].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

As fontes consultadas não contêm dados de mortalidade nem de esperança de vida; o prognóstico é determinado pela fertilidade e pelo risco oncológico [9]. A puberdade e a função sexual são normais [1, 12]. A fertilidade está comprometida mesmo nos doentes tratados; a paternidade natural é rara e restrita a doentes com pelo menos um testículo escrotal e ductos íntegros, e a reprodução assistida (TESE e ICSI) é a via mais realista [1, 9]. Para comparação, na criptorquidia em geral, a criptorquidia bilateral não tratada associa-se a oligospermia em 100 % e azoospermia em 75 % dos homens, e a tratada com sucesso a 75 % e 42 %; a paternidade é de 62 % após criptorquidia bilateral e de 89,5–89,7 % após unilateral [14, 15, 37].

O risco de neoplasia testicular varia, conforme a fonte, entre 5–18 % e 33 % dos adultos, valor este último referido aos doentes publicados com 18 anos ou mais e anterior à generalização da orquidopexia precoce [9, 13]. A orquidopexia precoce reduz, sem normalizar, o risco, e há tumores descritos depois de cirurgia na infância [9, 37]. O diagnóstico e o tratamento precoces podem diminuir os riscos de degenerescência e de malignidade associados à criptorquidia de longa duração [1]. O risco de neoplasia mülleriana é inferior ao testicular (3,1–8,4 % na literatura, pelo menos 12 casos publicados) e manifesta-se sobretudo por hematúria, com mortes por adenocarcinoma e adenossarcoma metastáticos [9, 11, 13]. Na PMDS associada a PPP1R12A, o prognóstico depende sobretudo das malformações associadas e do neurodesenvolvimento [5, 10].

11.2. Vigilância

Não existe protocolo de vigilância validado nem diretriz específica, e os intervalos propostos resultam de opinião de peritos e de diretrizes de criptorquidia [11, 13, 25].

A biópsia gonadal sistemática é objeto de divergência: o consenso DSDnet propõe considerá-la nas DDS 46,XY com gónadas retidas e a EAU recomenda-a na orquidopexia do adulto, enquanto Picard e Josso a consideram desnecessária na PMDS com diagnóstico seguro [9, 15, 41]. Durante a reposição de testosterona, a EAU recomenda ainda, nos sobreviventes de cancro da próstata, PSA aos 3, 6 e 12 meses e depois anual [15].

11.3. Transição para a idade adulta

A transição deve ser planeada, com lista de verificação, e continuar com cuidados multidisciplinares no adulto, incluindo urologia, endocrinologia, medicina da reprodução e psicologia [41]. Nessa fase revêem-se o projeto reprodutivo e a eventual extração de espermatozoides, o ensino do autoexame e a manutenção da vigilância de imagem do resto mülleriano retido [13, 37, 41].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de persistência dos ductos de Müller é uma DDS 46,XY rara em que um homem com genitais externos normais conserva útero, trompas e vagina superior por falta de ação da hormona anti-mülleriana entre o fim da 7.ª e a 10.ª semana de gestação. Em cerca de 85–88 % das famílias a causa são variantes bialélicas de AMH (tipo I, AMH sérica muito baixa ou indetetável) ou de AMHR2 (tipo II, AMH normal ou elevada), em partes aproximadamente iguais, com herança autossómica recessiva limitada ao sexo masculino; a deleção de 27 pb do exão 10 de AMHR2, NM_020547.3:c.1332_1358del, é a variante mais frequente e tem efeito fundador norte-europeu. Nos restantes casos, frequentemente com malformações associadas e AMH normal, uma parte resulta de variantes truncantes de novo de PPP1R12A, que situam a PMDS no extremo menos grave da síndrome de malformações urogenitais e/ou cerebrais, de herança autossómica dominante.

O diagnóstico é habitualmente feito durante a cirurgia de criptorquidia ou de hérnia, mas pode ser suspeitado antes perante criptorquidia unilateral com hérnia contralateral, ectopia testicular transversa ou um irmão afetado. A AMH sérica antes da puberdade, interpretada para a idade e para o ensaio, orienta o estudo genético, que deve incluir sequenciação de AMH e AMHR2 com análise de CNV e, nos casos sem explicação, exoma. Um resultado negativo não exclui a síndrome.

O tratamento é cirúrgico: orquidopexia precoce, idealmente antes dos 12 meses, com técnicas que preservem os canais deferentes e a artéria deferencial, e abordagem individual do resto mülleriano, sem histerectomia total. As diretrizes de criptorquidia não tratam a PMDS especificamente, e a terapêutica hormonal para a descida não tem fundamento. A reposição de testosterona só se aplica ao hipogonadismo, com as doses da diretriz europeia como referência. A infertilidade é a complicação mais frequente e a reprodução assistida a principal via de paternidade. O risco de neoplasia testicular, muito variável entre fontes, e o risco menor de neoplasia mülleriana justificam vigilância a longo prazo, com autoexame testicular, imagem periódica do resto retido e acompanhamento por equipa multidisciplinar, num quadro de evidência limitado a séries retrospetivas e relatos de caso.

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