Síndrome Oculofaciocardiodental e Doenças Relacionadas com BCOR

Classe alélica do gene BCOR (correpressor de BCL6, Xp11.4): síndrome oculofaciocardiodental (OFCD) nas mulheres heterozigóticas para alelos nulos, de transmissão dominante ligada ao X com letalidade masculina presumida, e síndrome de microftalmia grave masculina («Lenz» por BCOR), recessiva ligada ao X, causada por alelos hipomórficos, com os fenótipos masculinos e oculares descritos mais recentemente.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O gene BCOR produz duas apresentações clínicas que dependem do sexo e do tipo de variante: nas mulheres, as variantes que eliminam a função de um alelo (nonsense, frameshift, splicing e deleções parciais ou totais) causam a síndrome oculofaciocardiodental (OFCD), enquanto nos homens hemizigóticos os alelos com função residual, sobretudo a variante missense p.(Pro85Leu), causam uma microftalmia sindrómica grave historicamente incluída na síndrome de Lenz [1–3]. O OMIM reúne as duas apresentações na entrada única «microftalmia sindrómica 2» (MCOPS2), com herança dominante ligada ao X, e o Orphanet mantém a OFCD (ORPHA:2712) separada da microftalmia de tipo Lenz (ORPHA:568), entrada que partilha com o gene NAA10 [4–6]. Ragge e colaboradores propuseram, em 2019, a designação «síndrome ligada ao X relacionada com BCOR», especificando o sexo, e o abandono do epónimo genérico de Lenz para homens com microftalmia grave sem diagnóstico molecular [3]. A forma de Lenz por NAA10 (MCOPS1) entra aqui só como diagnóstico diferencial.

1. Introdução

1.1 Da radiculomegalia dos caninos à síndrome oculofaciocardiodental

A história da síndrome começou na medicina dentária. Em 1990, Marashi e Gorlin chamaram a atenção para a radiculomegalia, isto é, o aumento do comprimento e do calibre da raiz de um dente, sobretudo do canino, e perguntaram se a associação com catarata congénita constituía uma síndrome; observaram que a radiculomegalia de dentes isolados era rara, que o canino era o dente mais afetado e que faltavam relatos de casos detalhados [20]. Dois anos depois, os mesmos autores confirmaram a associação, e o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation data de 1992 a individualização do padrão malformativo [13, 21]. O Orphanet conserva essa fase inicial na entrada histórica «radiculomegalia dos caninos–catarata congénita», com o sinónimo de síndrome de Marashi-Gorlin [7]. A primeira descrição de um canino gigante associado a catarata congénita é atribuída a Hayward, em 1980 («cuspid gigantism»), segundo o OMIM e a revisão de Batkova e colaboradores [10, 15]. Em paralelo, Wilkie e colaboradores descreveram em 1993 uma mulher com face longa e estreita, catarata congénita, microftalmia, dentes primários persistentes, radiculomegalia e comunicação interauricular, cuja filha tinha um quadro semelhante com atraso ligeiro, e propuseram uma síndrome nova de herança autossómica dominante; Aalfs e colaboradores relataram em 1996 duas mulheres adultas não aparentadas, de inteligência normal, com catarata, radiculomegalia, defeitos septais, hipoacusia moderada e sindactilia 2–3, uma delas com septo vaginal transverso [10].

Em 1996, Gorlin, Marashi e Obwegeser propuseram o nome oculo-facio-cardio-dental e definiram quatro componentes: ocular (catarata congénita e microftalmia, ou glaucoma secundário), facial (face longa e estreita, ponte nasal alta, nariz pontiagudo com as cartilagens alares separadas na ponta, fenda palatina ou fenda submucosa), cardíaco (comunicação interauricular, comunicação interventricular ou válvula mitral redundante) e dentário (radiculomegalia dos caninos, dentição atrasada, oligodontia, dentes primários persistentes e comprimento radicular variável) [22]. Acrescentaram como achados menos frequentes a hipoacusia neurossensorial, a vagina septada e a sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés, e sugeriram uma herança dominante ligada ao X letal no sexo masculino, numa época em que a síndrome estava descrita em sete mulheres de duas gerações e em nenhum homem [10, 22]. Em 1999, Schulze e colaboradores reviram os nove casos então publicados e acrescentaram três, com fusão dentária e dentes supranumerários definitivos superiores, e em 2003 Hedera e Gorski documentaram desvio da inativação do X numa mãe e numa filha afetadas, o que reforçou a hipótese de herança dominante ligada ao X com letalidade masculina [10].

1.2 Descoberta molecular e relação com a microftalmia de Lenz

Em 1955, Widukind Lenz descreveu uma genealogia com microftalmia recessiva ligada ao X e malformações múltiplas; durante décadas, o epónimo foi aplicado a homens com microftalmia sindrómica, mesmo sem história familiar [8, 23]. A análise de ligação separou dois loci: MAA (microphthalmia with associated anomalies), em Xq27–q28, e MAA2, em Xp11.4–p21.2 [1]. Em 2002, Ng e colaboradores excluíram a região Xq27–q28 numa família afro-americana com seis homens afetados por microftalmia ou anoftalmia clínica, microcefalia, deficiência intelectual, orelhas grandes, aplasia renal, criptorquidia e hipospádias, e encontraram ligação a um intervalo de 10 cM em Xp21.2–p11.4 (lod score máximo de 2,46), designado ANOP2; o intervalo foi depois reduzido a cerca de 5 Mb [10]. Em 2004, Ng e colaboradores identificaram a substituição c.254C>T, p.(Pro85Leu), no gene BCOR, nos homens afetados da família usada para definir o locus MAA2, originalmente descrita por Hoefnagel em 1963 e por Ogunye em 1975 [1, 4]. Pela sobreposição clínica, os mesmos autores sequenciaram BCOR em sete famílias com OFCD e encontraram em cada uma variantes diferentes de tipo frameshift, deleção ou nonsense, o que mostrou que as duas síndromes eram alélicas e que resultavam de classes distintas de variantes [1].

Em 2005, Horn e colaboradores descreveram três novas doentes com OFCD (duas pequenas deleções e uma deleção submicroscópica de cerca de 60 kb que abrangia pelo menos os exões 2 a 15) e não encontraram variantes de BCOR em oito doentes com o diagnóstico clínico de Lenz, concluindo que BCOR era o gene da OFCD mas não o gene principal da síndrome de Lenz [24]. Hilton e colaboradores reuniram, em 2009, a maior coorte clínica individual (35 mulheres com variante, 31 delas novas), descreveram pela primeira vez o mosaicismo somático e confirmaram a raridade de BCOR nos homens com microftalmia [2]. O locus MAA viria a corresponder ao gene NAA10 (MCOPS1) [8].

1.3 Nomenclatura e classificações em vigor

O OMIM descreve a doença numa única entrada fenotípica, «microphthalmia, syndromic 2» (MCOPS2, #300166), ligada ao gene *300485 e com herança dominante ligada ao X, com os títulos alternativos de síndrome OFCD e de «microftalmia, cataratas, radiculomegalia e defeitos septais cardíacos», e as designações antigas ANOP2 e MAA2 [4, 10]. O OMIM nota também que o termo «anoftalmia» é usado de forma imprópria na literatura: a anoftalmia verdadeira, só demonstrável histologicamente, é rara e acompanha-se de defeitos cerebrais major, e a maior parte dos casos publicados corresponde a microftalmia extrema ou anoftalmia clínica [10]. O GeneReviews explicava que MCOPS2 tinha sido redesignada OFCD por causa da maior frequência de variantes de perda de função nas mulheres, mantendo a p.(Pro85Leu) como causa de Lenz nos homens [8]. O Orphanet classifica a OFCD (ORPHA:2712) como síndrome malformativa, com herança dominante ligada ao X e início neonatal ou na infância, e a microftalmia de tipo Lenz (ORPHA:568) como forma recessiva ligada ao X alélica da OFCD e da síndrome de Ogden [5, 6, 12]. A Classificação Internacional de Doenças atribui à OFCD os códigos Q87.8 (CID-10) e LD21.0 (CID-11), e à microftalmia de Lenz o código Q11.2 (CID-10) [12].

Em 2019, depois de reverem 95 casos de 66 famílias, Ragge e colaboradores propuseram a designação «síndrome ligada ao X relacionada com BCOR», com especificação do sexo, por três razões: a OFCD é mais ampla do que os quatro componentes do nome, a síndrome masculina nem sempre inclui microftalmia ou deficiência intelectual, e o termo Lenz descreve uma genealogia e não uma entidade genética [3]. Desde então foram associados a BCOR outros fenótipos menos estabelecidos: catarata nuclear congénita dominante praticamente isolada, degenerescência retiniana precoce ligada ao X por variantes missense e epilepsia parcial recessiva ligada ao X [25–27]. O papel somático de BCOR em tumores é distinto e não se transfere para um resultado constitucional [12].

1.4 Definição das entidades tratadas

A OFCD define-se como a associação, numa mulher, de catarata congénita ou de início precoce com anomalias dentárias (radiculomegalia, dentição atrasada ou persistente, hipodontia, fusão dentária) e um número variável de outros achados oculares, faciais, cardíacos e esqueléticos, confirmada por uma variante de perda de função de BCOR [2, 3]. A síndrome masculina relacionada com BCOR define-se pela presença de um alelo hemizigótico com função residual (na maioria dos casos p.(Pro85Leu)) num homem com microftalmia ou anoftalmia e anomalias extraoculares, com o alargamento recente a homens sem anomalias oculares major [3]. Nenhuma das entidades tem critérios clínicos formais publicados; o diagnóstico é molecular [12].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene e a proteína

BCOR situa-se em Xp11.4 (GRCh38 X:40 051 246–40 177 277), estende-se por cerca de 55 kb e tem 15 exões [4, 8]. Huynh e colaboradores clonaram-no em 2000 a partir de um rastreio de proteínas que interagem com o domínio POZ de BCL6, um repressor transcricional de dedos de zinco necessário à formação do centro germinativo; a proteína deduzida tinha 1721 aminoácidos e três repetições de anquirina C-terminais, e uma isoforma curta (BCOR-S, 1004 aminoácidos) partilhava os primeiros 999 resíduos sem as repetições de anquirina, segundo o OMIM [4]. A forma completa, mas não a curta, atua como correpressor quando ancorada ao promotor e potencia a repressão por BCL6; ambas se associam a desacetilases de histonas das classes I e II, e a interação de BCL6 com BCOR exclui a ligação simultânea de SMRT ou NCOR [4]. O transcrito MANE Select é NM_001123385.2, que codifica uma isoforma de 1755 aminoácidos (NP_001116857.1); o GeneReviews e a carta de utilidade clínica europeia usaram NM_017745.5 (isoforma de 1721 aminoácidos) [8, 9, 16]. A numeração das variantes nos primeiros éxons é idêntica nos dois transcritos: NM_001123385.2:c.254C>T e NM_017745.5:c.254C>T correspondem ao mesmo nucleótido genómico, NC_000023.11:g.40075092G>A (GRCh38), e ambos dão p.(Pro85Leu) [9].

BCOR é um componente central do complexo repressor Polycomb 1.1 (PRC1.1, uma forma não canónica do PRC1): as suas regiões C-terminais ligam os domínios de dobra tipo ubiquitina de PCGF1 e PCGF3, e é recrutado a promotores por fatores de sequência específica como BCL6 e MLLT3 [4, 12, 28]. A expressão é ubíqua, com níveis intermédios no fígado, rim, medula espinhal e cérebro adultos [4]. A Clinical Genome Resource (ClinGen) classifica a haploinsuficiência de BCOR com pontuação 3 (evidência suficiente) e a triplossensibilidade com pontuação 0 [12].

2.2 Mecanismo: dois tipos de alelo, duas doenças

Ng e colaboradores mostraram que tanto a proteína p.(Pro85Leu) como uma proteína mutante de OFCD continuam a ligar BCL6 e a reprimir eficazmente a transcrição em ensaios in vitro, pelo que as doenças resultam da perda de outras funções de BCOR, como a interação com parceiros diferentes de BCL6 [1]. Nas mulheres com OFCD, as variantes previstas truncam a proteína ou eliminam parte do gene: na revisão de 85 casos, 48% eram frameshift, 33% nonsense, 7% afetavam o splicing e 12% eram deleções parciais ou totais [3]. No primeiro estudo, todas as variantes das sete famílias com OFCD previam codões de terminação prematuros [10]. Os transcritos truncados não foram detetados nas doentes, o que é compatível com decaimento do ARN mensageiro mediado por mutações sem sentido (NMD) [2, 8]. Em todas as mulheres estudadas, a inativação do X estava fortemente desviada a favor do alelo normal (90–100% nos casos informativos), o que indica que as células que exprimem o alelo nulo têm desvantagem seletiva, pelo menos nas linhagens hematológicas; as doentes são mosaicos funcionais, e os tecidos onde a falta de BCOR é tolerada exprimem o alelo mutado [2, 3].

Nos homens, a hemizigotia para um alelo nulo é presumivelmente letal: nenhum homem nascido com uma variante truncante não mosaico estava descrito até 2019, e as mães transmissoras de OFCD relatam abortos espontâneos repetidos (uma mãe com oito) [3]. O modelo murino confirma a letalidade: a hemizigotia de Bcor no embrião masculino inteiro causa morte embrionária até ao dia E9.5, e as fêmeas heterozigóticas, com expressão em mosaico, têm viabilidade pós-natal reduzida e defeitos semelhantes aos da OFCD [29]. Em 2022 foi descrito um feto masculino com a variante frameshift hemizigótica c.251dupT, herdada de uma mãe com traços de OFCD, ainda vivo às 26 semanas de gestação, quando a gravidez foi interrompida por anomalias ecográficas [30]. Os homens nascidos com doença relacionada com BCOR têm alelos com função residual: variantes missense em sete famílias e uma variante de splicing noutra; as mães portadoras não manifestam doença e têm inativação do X desviada (100% e 96:4 numa família) [3].

2.3 Fisiopatologia por tecido

A radiculomegalia tem a base molecular mais estudada. Células estaminais mesenquimatosas de uma doente com OFCD mostraram potencial osteo-dentinogénico aumentado; o fator de transcrição AP-2α (codificado por TFAP2A) é um alvo reprimido por BCOR, a sua ativação anómala medeia o aumento da dentinogénese, e a perda de BCOR aumenta a metilação das histonas H3K4 e H3K36, reativando genes silenciados [31]. Em células do ligamento periodontal de uma doente com c.3668delC, os fatores NFIB, DLX5 e ZFPM2 estavam sobre-expressos; BCOR normal é recrutado com BCL6 ao promotor de ZFPM2, o mutante não, e a redução de ZFPM2 diminui a proliferação e a fosfatase alcalina, marcador de odontoblastos e cementoblastos [32]. Nas mesmas células, a proteína UPF1, central no NMD, liga-se ao exão 9 do transcrito mutado, e a sua redução aumenta a transcrição de BCOR e altera a expressão de BMP2 [33].

Os defeitos cardíacos e de lateralidade ligam-se à via esquerda-direita. Hilton e colaboradores identificaram doentes com dextrocardia, asplenia e má-rotação intestinal e mostraram, em Xenopus tropicalis, que a redução de Bcor do lado esquerdo do embrião inverte a orientação cardíaca e desorganiza o intestino, diminuindo a expressão de Pitx2c, enquanto os defeitos oculares (microftalmia, coloboma) não tinham viés de lado [34]. Em Xenopus, o complexo BCL6/BCOR bloqueia a atividade dependente de Notch e protege a expressão de Pitx2 no mesoderma lateral esquerdo; o repressor ESR1, a jusante de Notch, recruta HDAC1 ao enhancer esquerdo do Pitx2 e impede o recrutamento de p300 [35]. Os autores de 2009 consideram que os defeitos septais, muito frequentes, podem ser a manifestação mais comum da especificação lateral anómala, e que a fenda facial e a cartilagem nasal septada podem resultar de defeitos da linha média ligados à mesma via [2].

O modelo murino condicional de Hamline e colaboradores localizou os defeitos: a perda de Bcor na crista neural causou fenda palatina (secundária a defeito mandibular, não do palato), mandíbula e osso timpânico curtos, glândulas salivares ectópicas e musculatura lingual anómala; a perda no mesoderma lateral dos membros posteriores causou sindactilia 2/3; a perda nas linhagens cardíacas que exprimem Isl1 causou tronco arterioso persistente, comunicação interventricular e morte fetal; e a perda nas linhagens extraembrionárias causou defeitos placentários e morte a meio da gestação [29]. A sobre-expressão da isoforma A também foi letal, o que indica sensibilidade à dosagem nos dois sentidos no ratinho [29]. No peixe-zebra, a redução do ortólogo perturba o desenvolvimento do olho, do esqueleto e do sistema nervoso central [1].

Na retina, BCOR interage com os fatores de transcrição CRX e OTX2 e reduz a ativação de promotores de genes dos fotorrecetores; partilha com eles o perfil de ligação no genoma, e variantes missense humanas aumentam a repressão de OTX2 e causam degenerescência quando expressas na retina do ratinho [26].

2.4 Espetro de variantes e nomenclatura

A tabela reúne as variantes mencionadas no artigo, com a notação das publicações; as que foram verificadas no VariantValidator estão assinaladas.

As variantes publicadas antes de 2019 usam frequentemente a notação sem parênteses e o transcrito NM_017745.5; Ragge e colaboradores renomearam todas as variantes publicadas sobre NM_001123385.1 e verificaram-nas no Mutalyzer [3]. O OMIM regista que o artigo de Oberoi usa duas numerações para a mesma deleção (2613delC e 1315delC) [4]. A notação NM_001123385.1 e NM_001123385.2 dá a mesma numeração c. nas variantes deste artigo. Em ClinVar, a p.(Pro85Leu) tem a classificação de patogénica com critérios de um único submissor [36].

2.5 Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

A correlação mais forte é a do tipo de alelo com o sexo: alelos nulos em heterozigotia produzem OFCD nas mulheres; alelos hipomórficos em hemizigotia produzem a síndrome masculina, com portadoras assintomáticas [2, 3]. Dentro da OFCD, a penetrância é completa para as variantes truncantes não mosaico: todos os casos não mosaico manifestaram catarata congénita ou precoce, e todos os casos esporádicos com pais testados (35%) tinham variante de novo [3]. A expressividade é variável dentro das famílias: numa família croata de três gerações (avó, mãe e gémeas monozigóticas) com p.(Arg1480*), a cardiopatia e a catarata foram mais graves nas gerações sucessivas [39]. Os fatores que modulam a gravidade incluem o grau de desvio da inativação do X, o mosaicismo somático e a coexistência de outras variantes: uma doente com variantes bialélicas em mosaico teve disgenesia do segmento anterior, catarata e envolvimento retiniano graves [2, 40].

As deleções contíguas podem acrescentar fenótipos. Uma deleção de novo de cerca de 2,3 Mb em Xp11.4 removeu BCOR e OTC, gene da deficiência de ornitina transcarbamilase, numa menina com OFCD ligeira [41]. Uma família coreana tinha, além da variante c.888delG, duplicações em Xp22.2–p22.13 que incluíam NHS, gene da síndrome de Nance-Horan [42]. Uma deleção dos exões 7–15 de novo acompanhava uma deleção de 162 kb em 2p15 (incluindo OTX1) numa lactente com hipoplasia pontocerebelosa [3]. Variação patogénica multilocus foi também descrita: uma adolescente com OFCD tinha uma variante patogénica paterna de MYLK, associada a aneurisma e disseção da aorta torácica [43], e uma menina tinha simultaneamente distrofia muscular de Duchenne (deleção materna dos exões 30–43 de DMD, com inativação do X totalmente desviada) e OFCD por uma variante frameshift de novo [44].

2.6 BCOR em tumores: um papel somático distinto

BCOR é alterado somaticamente em tumores de três formas. As duplicações internas em tandem em grelha do último exão causam sobre-expressão e definem o sarcoma de células claras do rim, o tumor mesenquimatoso mixoide primitivo da infância e o tumor neuroepitelial de alto grau do sistema nervoso central com alteração de BCOR [12]. As fusões, sobretudo BCOR::CCNB3 (24 de 594 sarcomas sem translocação EWSR1/ETS numa série), BCOR::MAML3 e ZC3H7B::BCOR, definem o sarcoma de células redondas indiferenciado, o tumor fibromixoide ossificante e o sarcoma do estroma endometrial de alto grau [4, 12, 45]. As variantes truncantes somáticas ocorrem em neoplasias mieloides, e BCOR faz parte dos painéis mieloides recomendados pelo manual da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) [12, 46]. Estes mecanismos não são equivalentes entre si, e o efeito depende do tipo celular e da fase de desenvolvimento [28]. Não está estabelecida uma síndrome de predisposição tumoral germinativa por BCOR, embora estejam descritos uma criança com OFCD e linfoma T e três doentes com OFCD e insulinoma, um deles sem confirmação genética (ver secção 3) [3, 12, 17].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Fontes de dados e o que medem

Os dados de frequência da OFCD vêm de séries de casos e de revisões da literatura, não de estudos populacionais. A coorte de Hilton e colaboradores (2009) reuniu 35 mulheres com variante patogénica de BCOR, recrutadas por centros do Reino Unido, França, Suíça, Bélgica, Japão e Estados Unidos; uma delas, em mosaico, era assintomática, e as frequências referem-se às 34 sintomáticas, com denominadores que mudam conforme o domínio foi ou não registado [2]. A revisão de Ragge e colaboradores (2019) reuniu 85 mulheres de 58 famílias publicadas, incluindo 15 casos novos de coortes britânicas, francesas e espanholas e do estudo DDD (Deciphering Developmental Disorders) [3]. Estas séries têm viés de verificação: privilegiam doentes com fenótipo completo e são anteriores à generalização do exoma, e Redwood e colaboradores mostraram, numa única instituição de Manchester, 10 doentes de 5 famílias em dois anos, com formas mais variáveis identificadas através de testes de catarata congénita [14]. A tabela resume os dados de Hilton, que dão denominadores por traço.

Fonte: Hilton e colaboradores, 2009, Tabela 3 [2]. O GeneReviews refere a sinostose radiocubital como «7/35»; a fonte primária dá 7 em 28 doentes com o fenótipo esquelético registado [2, 8].

Na revisão de 85 casos, só 41% tinham anomalias nas quatro categorias que dão nome à síndrome; as anomalias dos dedos estavam em 82%, a sinostose radiocubital em 13%, as anomalias vertebrais em 10%, a cardiopatia em 63%, o atraso ligeiro do desenvolvimento em cerca de 10% e a hipoacusia em 9%, e só quatro casos não tinham anomalias dentárias [3]. Nos dados suplementares dessa revisão, tabulados por Yamashita e colaboradores, a catarata estava presente em 82/83, a microftalmia em 56/83, as anomalias esqueléticas em 36/67, as cardíacas em 51/61, as dentárias em 68/72 e o desenvolvimento era normal em 10/16 dos casos com informação [47]. Na série de Manchester, a catarata estava em 10/10, a microftalmia em 3/10, as anomalias esqueléticas em 4/10, as cardíacas em 5/10, as dentárias em 6/10 e o desenvolvimento era normal em 9/10 [14, 47]. O Smith's Recognizable Patterns dá deficiência intelectual ligeira em 15–20% e hipoacusia em cerca de 15% [13].

3.2 Olho

A catarata congénita é o achado mais constante e, frequentemente, o primeiro: estava presente em todas as doentes da coorte de 2009 e em todos os casos não mosaico da revisão de 2019 [2, 3]. É habitualmente bilateral, mas pode ser unilateral, e foi detetada na ecografia pré-natal às 22 e às 32 semanas de gestação em dois casos [3, 14, 15]. A morfologia descrita inclui lenticone posterior com opacidade cortical posterior e catarata associada a persistência da vasculatura fetal; numa série de Israel e da Palestina, variantes de BCOR estavam em duas de três famílias com este tipo de catarata [48, 49]. A microftalmia, quando presente, é menos grave do que na síndrome masculina, e associa-se a microcórnea e a câmara anterior estreita [2, 8].

O glaucoma secundário é a complicação ocular de maior impacto. Numa série portuguesa do Centro Hospitalar Universitário de São João (Porto), três mulheres com catarata diagnosticada nos primeiros dias de vida e operada entre as 6 e as 16 semanas desenvolveram todas hipertensão ocular e glaucoma com necessidade de cirurgia na infância (trabeculectomia, implante de válvula de Ahmed, ciclofotocoagulação) [50]. Na revisão de Ragge, vários casos tiveram glaucoma crónico bilateral com crises agudas, glaucoma por bloqueio pupilar após cirurgia, descolamento da retina aos 12 anos e perda de perceção luminosa num olho [3]. Dois casos norte-americanos com afaquia desenvolveram pressões intraoculares de 37 e 36 mmHg aos 3,5 anos, e ambos tinham múltiplas lesões de hipertrofia congénita do epitélio pigmentado da retina [51]. Uma adolescente com microcórnea bilateral teve glaucoma secundário persistente com múltiplas intervenções [43]. Os achados oculares menos frequentes incluem ptose, nistagmo, coloboma, luxação do cristalino, displasia do disco ótico, sinéquias da íris e phthisis bulbi [2, 13].

3.3 Face e cavidade oral

O traço facial mais específico é a cartilagem nasal septada, com ponta nasal larga ou bífida, presente em 25 de 26 doentes com fenótipo facial registado [2]. A face é longa e estreita, a ponte nasal alta, os olhos podem ser encovados e as sobrancelhas arqueadas [2, 3, 13]. As fendas incluem fenda palatina, fenda submucosa e úvula bífida (31% na coorte de 2009), com fenda labial descrita em casos isolados [2, 15]. Foram também relatadas craniossinostose, hipertricose temporal e hipoplasia do andar médio da face, e uma sinostose coronal unilateral numa menina japonesa [47, 52].

3.4 Dentes

O fenótipo dentário é o mais específico da síndrome. A radiculomegalia, ou gigantismo radicular, afeta sobretudo os caninos definitivos, cujas raízes continuam a crescer até se aproximarem da órbita ou do bordo inferior da mandíbula, e com menor frequência os incisivos e os pré-molares [15, 53]. Estava presente em 20 de 22 doentes com dentição definitiva avaliada; nas duas restantes, faltava a radiografia [2]. Um canino afetado mediu 38,0 mm em tomografia de feixe cónico, correspondendo a +14,8 desvios-padrão, e o seguimento de 29 anos mostrou que a raiz continua a crescer durante meses ou anos, com papilas dentárias calcificadas sob ápices abertos e calcificações pulpares semelhantes a cálculos [54]. Uma revisão de 2018 encontrou 67 casos de radiculomegalia e 92 de OFCD na literatura em inglês, e só um caso prévio confirmado de radiculomegalia não sindrómica e não familiar [53]. Uma pré-publicação dinamarquesa de 2026, ainda não revista por pares, com revisão da literatura e dois casos novos, encontrou radiculomegalia já na dentição primária em todos os casos com dados, com o canino inferior mais afetado [55].

As outras anomalias dentárias incluem erupção e esfoliação atrasadas da dentição primária, dentes primários persistentes que podem ter de ser extraídos para permitir a erupção dos definitivos, dentes não erupcionados, hipodontia ou oligodontia, dentes fundidos ou duplicados, dilaceração radicular, cúspides em garra e incisivo central único [2, 3, 13, 15, 39]. Nas duas famílias checas, as cinco mulheres (3 a 49 anos) tinham alterações dentárias, a radiculomegalia surgiu nas três com dentição definitiva, duas tinham agenesia de dentes definitivos e duas tinham má oclusão; uma criança de 13 anos tinha atraso dentário de cerca de três anos e sofrera extrações múltiplas sob anestesia geral aos 4 anos por cáries [15]. Uma mulher portuguesa de 26 anos tinha múltiplos dentes ausentes, radiculomegalia de incisivos, caninos e pré-molares, sorriso gengival, mordida profunda de 9 mm e má oclusão de Classe II sobre base esquelética de Classe III [56].

3.5 Coração e lateralidade

A cardiopatia congénita estava presente em 74% das doentes com avaliação cardíaca, e 85% dessas tinham um defeito septal, sobretudo comunicação interauricular [2]. Na revisão de 2019, a frequência foi de 63% [3]. Foram também descritos canal arterial persistente, insuficiência ou prolapso da válvula mitral, pentalogia de Fallot, dupla saída do ventrículo direito, não compactação do ventrículo esquerdo, hipertensão pulmonar e síndrome de Wolff-Parkinson-White [2, 3, 47, 51]. Os defeitos de lateralidade (dextrocardia, asplenia, má-rotação intestinal) são raros, mas Hilton e colaboradores recomendam procurá-los [2, 34]. Um defeito septal pode passar despercebido até à idade adulta: uma mulher francesa de 21 anos teve uma comunicação interauricular grande e assintomática detetada só depois do diagnóstico genético, e foi operada [57].

3.6 Esqueleto e membros

As anomalias dos dedos dos pés são as mais frequentes fora dos quatro domínios clássicos: sindactilia cutânea do segundo e terceiro dedos e dedos em martelo, presentes em 93% das doentes com avaliação esquelética [2]. A sinostose radiocubital, com supinação limitada, estava em 25% dessas doentes e é considerada um marcador de BCOR comum às duas síndromes [2]. Ocorrem também hálux largos ou longos, camptodactilia, clinodactilia, braquidactilia, polissindactilia mesoaxial, escoliose, lordose, fusão vertebral, hipermobilidade articular e pé boto [3, 13, 48].

3.7 Sistema nervoso, audição e desenvolvimento

A maioria das mulheres com OFCD tem inteligência normal; a deficiência intelectual, em geral ligeira, foi registada em 18% na coorte de 2009 e em cerca de 10% na revisão de 2019 [2, 3]. O atraso motor pode refletir em parte o défice visual: uma menina japonesa andou aos 2 anos e 6 meses e tinha um quociente de desenvolvimento de 60 [47]. A hipoacusia (condutiva ou neurossensorial) ocorreu em 15% e 9% nas duas séries, e só 2 dos 9 casos com hipoacusia da revisão tinham fenda palatina, o que afasta uma causa exclusivamente otológica [2, 3]. Foram descritos atrofia cerebral, ventriculomegalia, calcificação do plexo coroideu e da foice, lipoma do corpo caloso, quisto aracnoideu, hipoplasia pontocerebelosa (numa doente com uma segunda deleção), hipotonia, hiporreflexia e neuropatia [3, 13].

3.8 Outros sistemas

Os problemas alimentares graves com vómitos recorrentes na primeira infância e o refluxo gastroesofágico são frequentes [2, 13, 15]. Foram descritos refluxo vesicoureteral, vagina septada, infeções urinárias recorrentes e controlo vesical tardio [2, 3, 22]. No domínio endócrino, uma doente teve défice de hormona de crescimento tratado a partir dos 3 anos, e a revisão de 2019 sugere hipoplasia hipofisária como traço adicional [3]. Os hemangiomas infantis parecem frequentes: um caso com hemangiomas na testa e no pescoço, dois casos norte-americanos com hemangioma da fronte ou do couro cabeludo (um deles inicialmente diagnosticado como síndrome PHACE) e um rapaz com hemangioma temporal [3, 51]. Outros achados incluem quisto do canal tireoglosso, lipoma da tiroide, linfedema primário dos membros inferiores e asma brônquica [3, 15].

3.9 Tumores

A associação a tumores não está quantificada. Uma menina com OFCD (variante de novo p.(Gln404Alafs*35)) teve um linfoma T de estádio III aos 12 meses, em remissão após dois anos de quimioterapia, e os autores pediram estudos multicêntricos de seguimento para medir a incidência de tumores [3]. Três doentes com OFCD e insulinoma estão publicados: um caso com diagnóstico clínico, sem estudo genético, com insulinoma recidivante; um caso com a variante c.2014_2015del e insulinomas múltiplos síncronos; e uma mulher japonesa com deleção dos exões 7–15 e insulinomas múltiplos metácronos ao longo de mais de seis anos [17]. Os autores deste último caso não recomendam o rastreio sistemático de insulinoma, mas sim a atenção a sintomas de hipoglicemia [17].

3.10 Mosaicismo e formas ligeiras

O mosaicismo somático explica parte da variabilidade. Na coorte de 2009, duas gémeas monozigóticas com OFCD clássica tinham uma deleção dos exões 4–15 em mosaico (cerca de metade das metáfases), e a mãe assintomática de uma menina com OFCD, com ortopantomografia normal, era mosaico para uma deleção dos exões 13–14 [2]. Na revisão de 2019, uma mãe com cerca de 20% de alelos mutados no sangue tinha catarata, microftalmia e agenesia dos incisivos laterais [3]. No extremo ligeiro, uma mulher registada como tendo catarata bilateral isolada com microftalmia unilateral tinha, ao interrogatório, extração de muitos dentes primários na adolescência e sindactilia 2–3, e uma família britânica de três gerações tinha catarata nuclear congénita dominante com fenótipo sistémico mínimo [2, 25]. Uma mulher com catarata atribuída a rubéola materna tinha radiculomegalia e era a transmissora da variante da filha [3].

3.11 Síndrome masculina relacionada com BCOR

A síndrome masculina é rara: até 2019 estavam publicados 10 homens de 8 famílias [3]. A variante p.(Pro85Leu) foi descrita na família afro-americana original, num rapaz europeu, em duas famílias japonesas e em dois homens da série de 2019, o que indica distribuição pan-étnica [3, 8]. Na família original, seis homens afetados partilhavam a variante, com lod score de 2,46 [4]. O rapaz europeu da coorte de 2009, de 7 anos, tinha microftalmia bilateral, testa estreita, orelhas simples, comunicação interauricular, sindactilia parcial de vários dedos das mãos, clinodactilia do quinto dedo, sinostose radiocubital direita, deficiência intelectual ligeira e hipospádias [2, 4]. Na família japonesa, o primeiro filho, com anoftalmia clínica sindrómica, morreu de cardiopatia aos 6 meses; a mãe, portadora, teve depois um filho saudável, um aborto espontâneo às 8 semanas e uma gravidez ectópica, e na quinta gravidez a ecografia das 15 semanas mostrou olhos subdesenvolvidos com fendas palpebrais não abertas, o cariótipo fetal era 46,XY, a variante foi confirmada no ADN fetal e a gravidez foi interrompida às 19 semanas, com anoftalmia clínica, ponte nasal deprimida e orelhas simples ao exame [4, 10]. Horn e colaboradores notaram que o quadro da família afro-americana original não era totalmente consistente com a síndrome de Lenz e podia ser próprio dessa família [10].

Ragge e colaboradores resumiram os traços dos homens com p.(Pro85Leu): microftalmia ou anoftalmia bilateral, microcefalia, hipoplasia do corpo caloso, atraso do desenvolvimento ligeiro a grave, sinostose radiocubital, orelhas simples, anomalias cardíacas, sindactilia parcial dos dedos das mãos, clinodactilia e hipospádias, sem anomalias dentárias [3]. Na revisão dos 10 homens, as anomalias oculares, craniofaciais, cardíacas e esqueléticas estavam presentes na maioria, o atraso do desenvolvimento em metade e as anomalias genitourinárias em 40% [3]. Os dois homens novos com p.(Pro85Leu) mostraram a amplitude do quadro: um homem de 21 anos, com variante herdada da mãe saudável, tinha microftalmia bilateral grave sem perceção luminosa, perturbação do espetro do autismo, ausência de linguagem aos 9 anos, criptorquidia, refluxo vesicoureteral operado aos 7 anos, escoliose grave operada, hipotonia e baixa estatura; um homem de 27 anos, também com herança materna, tinha anoftalmia bilateral, displasia renal bilateral com insuficiência renal crónica moderada e refluxo vesicoureteral, mas desenvolvimento normal e aptidões verbais e musicais elevadas [3]. Assim, a variante p.(Pro85Leu) não implica deficiência intelectual em todos os portadores masculinos [3].

Comparada com a forma de Lenz por NAA10 (variante de splicing c.471+2T>A), a forma por BCOR não tem as manifestações descritas nos homens com NAA10: maior compromisso cognitivo, sintomas digestivos, sindactilia cutânea 2–3 com falanges terminais curtas, escoliose e degenerescência muscular neuropática progressivas [8]. As portadoras de p.(Pro85Leu) não têm traços de OFCD nem de Lenz [3, 8]. A frequência de BCOR nos homens com microftalmia é baixa: a variante foi encontrada em 1 de 21 homens com diagnóstico putativo de Lenz (20 sem história familiar) e em menos de 1% dos homens com microftalmia grave da série britânica e francesa [2, 3]. Horn e colaboradores não encontraram variantes em oito doentes com o mesmo diagnóstico [24]. Um adulto jovem com diagnóstico de Lenz por BCOR e alterações imuno-hematológicas foi submetido a craniectomia descompressiva depois de uma queda acidental [58].

3.12 Fenótipos masculinos e oculares emergentes

Ragge e colaboradores descreveram dois meios-irmãos com a variante p.(Ser1603Arg), herdada da mãe assintomática e ausente nos dois irmãos não afetados, com atraso do desenvolvimento grave, hipotonia, comunicação interauricular, fenda palatina posterior, camptodactilia, malformações capilares ou hemangioma, quisto aracnoideu e embriotóxon posterior bilateral, sem catarata nem microftalmia, e com diabetes neonatal precoce referido na discussão [3]. Descreveram também um rapaz com a variante de splicing c.4741+1G>A com megaloftalmia, miopia de −17 dioptrias, embriotóxon posterior, comunicação interventricular e interauricular, canal arterial persistente, veia cava superior esquerda persistente, não compactação do ventrículo esquerdo, criptorquidia, refluxo vesicoureteral de grau 4–5, epilepsia desde o primeiro ano e atraso grave [3]. Estes casos sugerem que BCOR deve ser considerado em homens com deficiência intelectual sindrómica mesmo sem microftalmia [3].

Um rapaz chinês de 7 meses com glaucoma congénito, cardiopatia complexa, dextrocardia e hipoplasia da substância branca tinha a variante missense de novo p.(Arg540Gln), cuja causalidade os próprios autores não estabeleceram [3, 38]. Numa coorte chinesa de 323 doentes com epilepsia parcial sem causa adquirida estudados por exoma em trio, sete tinham variantes missense hemizigóticas de BCOR; todos ficaram livres de crises, dois tinham atraso ligeiro e um displasia cortical, e a frequência destas variantes foi superior à dos controlos e da base gnomAD, pelo que os autores propõem BCOR como gene candidato de epilepsia parcial recessiva ligada ao X [27]. Em cinco famílias sem cancro, variantes missense de BCOR causaram degenerescência retiniana ligada ao X grave e de início precoce [26]. Estes três fenótipos têm evidência limitada (um caso, uma coorte ou poucas famílias) e não fazem parte das definições do OMIM ou do Orphanet [4, 5].

Um rapaz chinês com catarata congénita, comunicação interauricular e interventricular, alterações dentárias e sinostose radiocubital direita tinha uma deleção de 14 pb, c.4724_4737del, descrita como heterozigótica; a mãe, com catarata e alterações dentárias, tinha a mesma variante em cerca de 3,4% dos leucócitos, detetada só por sequenciação ultraprofunda [59]. O resumo publicado não explica o mecanismo que permitiu a sobrevivência do rapaz.

3.13 História natural e doença tratada

A OFCD é uma doença congénita não progressiva no sentido malformativo, mas com complicações que evoluem ao longo da vida. No primeiro ano dominam a catarata, a cirurgia ocular, a cardiopatia, a fenda palatina e as dificuldades alimentares; na infância, o glaucoma secundário, a ambliopia e as alterações da dentição primária; na adolescência e na idade adulta, a radiculomegalia, a má oclusão, a perda dentária e o glaucoma crónico [13, 15, 50, 54]. Quase toda a informação publicada descreve doença tratada (catarata operada nas primeiras semanas ou meses, cardiopatias corrigidas), pelo que as fontes consultadas não permitem descrever a história natural sem tratamento nem calcular sobrevida ou esperança de vida. Há mulheres com OFCD descritas aos 45–49 anos, mães de doentes, e uma mulher referenciada aos 49 anos e seguida durante mais de seis anos [15, 17].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a suspeita surge perante catarata fetal (detetada às 22 e às 32 semanas em casos publicados), microftalmia, fenda palatina, defeito septal ou sindactilia dos dedos dos pés, sobretudo se a mãe tiver catarata congénita ou alterações dentárias [3, 15, 30]. Num feto masculino, a ecografia das 24 semanas mostrou fenda alar nasal direita, obstrução duodenal, fenda palatina, comunicação interventricular e sindactilia dos dedos dos pés [30].

No recém-nascido e no lactente do sexo feminino, o sinal de alerta é a catarata congénita, uni ou bilateral, em especial quando acompanhada de microftalmia ou microcórnea, cardiopatia septal, fenda palatina, ponta nasal larga ou bífida, sindactilia 2–3 ou dedos em martelo [2, 12]. Ragge e colaboradores recomendam que as mulheres com catarata de início precoce sejam examinadas para traços extraoculares e testadas para BCOR se algum estiver presente, lembrando que existem formas só oculares [3]. As dificuldades alimentares com vómitos e o refluxo são frequentes nesta fase [2, 13].

Na infância e adolescência, a suspeita vem muitas vezes da medicina dentária: erupção e esfoliação atrasadas, dentes primários persistentes, agenesias, dentes fundidos e, depois da erupção dos definitivos, raízes desproporcionadamente longas dos caninos na ortopantomografia [15, 53]. Batkova e colaboradores recomendam testar todas as doentes com catarata congénita e alterações dentárias, mesmo sem história familiar, e lembrar a síndrome perante radiculomegalia [15]. Num rapaz com microftalmia ou anoftalmia grave, a suspeita de doença relacionada com BCOR aumenta quando o desenvolvimento é relativamente preservado e há dedos longos e finos, orelhas grandes, cardiopatia ou refluxo vesicoureteral [3].

No adulto, a OFCD pode ser reconhecida tardiamente numa mãe ou avó com catarata operada na infância, perda ou anomalias dentárias e abortos espontâneos repetidos, por vezes depois do diagnóstico de um descendente; um diagnóstico prévio de catarata por rubéola materna não exclui a síndrome [3, 15]. A presença de sinostose radiocubital, num homem ou numa mulher, é um marcador clínico de BCOR [2].

4.2 Sinais de alerta e situações urgentes

A tabela reúne as situações que exigem avaliação dirigida ou urgente.

A relação com a deficiência de ornitina transcarbamilase foi descrita numa única menina com deleção de 2,3 Mb, cujo resumo não refere hiperamonemia; a atuação proposta decorre da função do gene OTC incluído na deleção [41].

4.3 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético para a OFCD. As fontes consultadas não tratam o rastreio ocular neonatal; a revisão de Bell e colaboradores sublinha que a cirurgia precoce e o seguimento oftalmológico próximo são o que permite otimizar o potencial visual e prevenir a ambliopia, o que torna decisiva a deteção da catarata nas primeiras semanas [60].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos

Não há critérios diagnósticos formais validados para a OFCD nem para a síndrome masculina, e não existe teste bioquímico ou funcional confirmatório; o diagnóstico assenta na identificação de uma variante patogénica de BCOR num quadro compatível [12]. Os critérios clássicos usados na literatura são a catarata congénita, a microftalmia e a radiculomegalia, aos quais Hilton e colaboradores acrescentaram a pesquisa sistemática de defeitos esqueléticos (sobretudo sinostose radiocubital) e de defeitos cardíacos e de lateralidade [2]. A combinação de catarata congénita com anomalias dentárias é descrita como patognomónica [3]. A radiculomegalia é o sinal isolado mais distintivo: as três mulheres com traços de OFCD mas sem radiculomegalia da coorte de 2009 não tinham variante de BCOR, e uma revisão citada num relato de 2024 atribui-lhe um valor preditivo positivo de 88,23% e uma sensibilidade de 75,94% para a OFCD [2, 57].

5.2 Avaliação clínica e exames não moleculares

A avaliação de uma doente com suspeita inclui exame oftalmológico com lâmpada de fenda e fundoscopia após midríase, biometria do comprimento axial, medição da pressão intraocular, ecocardiograma (defeitos septais, válvula mitral, situs), ortopantomografia ou tomografia de feixe cónico para as raízes dentárias e radiografias esqueléticas (antebraços, coluna, pés) [12, 54, 57]. A microftalmia define-se por um comprimento axial pelo menos 2 desvios-padrão abaixo da média para a idade: o limite mais aceite é inferior a 21 mm no adulto e a 19 mm a 1 ano, e a microcórnea por um diâmetro horizontal inferior a 9 mm no recém-nascido e a 10 mm a partir dos 2 anos [16]. O GeneReviews de Lenz usava valores diferentes: comprimento axial neonatal normal próximo de 17 mm, microftalmia abaixo do percentil 5 para a idade e, no adulto, menos de 18,5 mm (média de 23,8 mm), enquanto a revisão do espetro MAC situava em cerca de 21,0 mm o limite inferior de 2,5% no adulto [8, 11]. A ressonância magnética cerebral e orbitária está indicada na microftalmia grave e na anoftalmia clínica, para avaliar o globo, o nervo ótico, o quiasma e as anomalias cerebrais associadas [8, 16].

5.3 Estratégia molecular

O teste de primeira linha é um painel multigénico de catarata congénita ou de malformações oculares do desenvolvimento, ou um exoma com análise de genes oculares, sempre com análise de variação do número de cópias [16, 60]. A carta de utilidade clínica europeia para microftalmia sindrómica (EuroGentest e Sociedade Europeia de Genética Humana, 2020) inclui BCOR no subpainel de microftalmia, anoftalmia e coloboma do painel «oculome» e chama a atenção para genes ricos em GC (SIX3, PITX3, SHH) mal cobertos pelos kits de exoma padrão; recomenda a pesquisa de CNV por hibridização genómica comparativa em microarray (aCGH) ou por amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA), a confirmação das variantes numa nova extração de ADN e o estudo de segregação [16]. Nas cataratas congénitas bilaterais, o diagnóstico molecular por painel situa-se entre 50% e 90%, e a sequenciação do genoma pode acrescentar até cerca de 40% segundo uma estimativa citada [60]. Numa série de Israel e da Palestina, a causa foi identificada em 18 de 22 famílias (81,8%) com catarata pediátrica bilateral [49].

Nos homens com microftalmia ou anoftalmia grave, o painel deve incluir SOX2, BCOR e NAA10, porque a síndrome masculina relacionada com BCOR se sobrepõe à síndrome de anoftalmia por SOX2 [3, 8]. O GeneReviews de Lenz propunha pesquisa dirigida de c.254C>T, seguida de sequenciação e análise de deleções; com a disponibilidade atual de painéis e exomas, essa abordagem sequencial perdeu interesse, e a proporção de casos explicados pela variante não é conhecida [8]. Se o painel ou o exoma forem negativos num quadro sugestivo, a reavaliação dos dados com análise de CNV ou o genoma são opções; a revisão do espetro MAC recomendava reavaliar em dois anos os doentes sem diagnóstico [11, 16].

5.4 Limites dos testes

A sequenciação de exões e intrões flanqueantes não deteta as deleções de um ou mais exões, que representam 12% das variantes da OFCD; uma mulher japonesa teve um resultado inicial com apenas uma variante de significado incerto (p.Val89Ile) e só a reanálise com CNV por profundidade de leitura revelou a deleção dos exões 7–15 [3, 17]. O mosaicismo é a segunda limitação: foi documentado em gémeas monozigóticas, numa mãe assintomática e numa mãe com 20% de alelos mutados, e Redwood e colaboradores descreveram doentes cuja variante só era detetável em tecidos diferentes do sangue, como as células bucais [2, 3, 14]. Uma mãe com catarata e anomalias dentárias tinha a variante em cerca de 3,4% dos leucócitos, abaixo do limiar habitual de deteção, identificada só por sequenciação ultraprofunda (10 000×) e PCR quantitativa [59]. Em consequência, um resultado negativo no sangue numa doente com quadro convincente deve ser seguido de teste num segundo tecido [12, 14]. Nas famílias com pais negativos no sangue e na saliva, a recorrência em irmãs indica mosaicismo germinativo [61].

Os testes também têm limites de interpretação. As variantes missense de BCOR em homens exigem cautela: na coorte de 2009, duas variantes raras encontradas em doentes com defeitos de lateralidade (p.Arg763Leu e p.Lys1325Arg) apareciam em controlos da mesma origem e foram consideradas polimorfismos [2]. As variantes somáticas de BCOR encontradas em tumores (duplicações internas, fusões, truncantes em neoplasias mieloides) não equivalem a uma variante constitucional e não se interpretam da mesma forma [12]. A sensibilidade clínica dos painéis para a OFCD não está publicada; a frequência com que as variantes são detetadas numa série não é a sensibilidade clínica do teste.

5.5 Conteúdo do relatório

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito com versão (o MANE é NM_001123385.2), a nomenclatura HGVS no ADN complementar e na proteína, a coordenada genómica com a versão do genoma de referência, a zigosidade (heterozigótica, hemizigótica ou em mosaico, com a fração alélica estimada), o tecido analisado, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e os critérios aplicados [9, 15]. Nos casos checos, as variantes frameshift de novo foram classificadas como patogénicas pelos critérios PVS1 (variante nula num gene com mecanismo de perda de função), PS2 (de novo com maternidade e paternidade confirmadas), PM2 (ausente das bases populacionais), PP1 (cossegregação) e PP4 (fenótipo específico) [15]. Uma variante de significado incerto deve ser reavaliada com o fenótipo (radiculomegalia, sinostose radiocubital), o estudo de segregação, a análise de CNV e, se pertinente, o padrão de inativação do X, que é fortemente desviado nas portadoras de alelos patogénicos [2, 3, 17].

5.6 Algoritmo de diagnóstico

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas às 10–12 semanas ou amniocentese depois das 14 semanas, e o teste genético pré-implantação é possível [8, 16]. A ecografia transvaginal pode medir as órbitas a partir das 12 semanas, comparando-as com curvas de crescimento ocular, mas a maior parte das malformações oculares é detetada só depois das 22 semanas e a sensibilidade não é conhecida; a ecografia tridimensional e a ressonância magnética fetal são complementos [11, 16]. O diagnóstico pré-natal não invasivo por ADN fetal livre não estava disponível para a microftalmia em 2020 [16]. Sem variante familiar conhecida, um feto com anomalias pode ser estudado por exoma em líquido amniótico, como no feto masculino com c.251dupT, cujo cariótipo e microarray eram normais [30].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 Diferenciais principais

O diferencial mais próximo da OFCD é a síndrome de Nance-Horan, que partilha a catarata congénita e as anomalias dentárias e é também ligada ao X com portadoras ligeiramente afetadas. Kondo e colaboradores, perante uma família com variante de BCOR e duplicação que incluía NHS, consideraram que a sindactilia 2–3 bilateral e os defeitos septais, próprios da OFCD, indicavam BCOR como determinante principal do fenótipo [42]. A radiculomegalia não pertence ao quadro de Nance-Horan descrito nas fontes consultadas [2].

Na mulher com catarata congénita isolada, o diferencial inclui as dezenas de genes de cataratas congénitas (cristalinas, conexinas, proteínas de membrana, fatores de transcrição), causas metabólicas (galactosemia, em que a dieta pode estabilizar a catarata), infeções congénitas e trissomia 21 [60]. Uma catarata unilateral não exclui a OFCD [12, 14]. A presença de qualquer anomalia dentária, de sindactilia 2–3, de cardiopatia septal ou de sinostose radiocubital aumenta a probabilidade de BCOR [2, 15].

No homem com microftalmia sindrómica, as alternativas principais são SOX2, NAA10, OTX2, STRA6 e as causas cromossómicas (trissomia 13, deleções 3q26, 14q22) [3, 16, 63]. A síndrome masculina relacionada com BCOR distingue-se da forma por SOX2 pela frequência de atraso de desenvolvimento ser menor e pela presença de dedos longos, orelhas grandes, cardiopatia e refluxo vesicoureteral [3]. O diferencial com a forma por NAA10 faz-se pela progressão neuromuscular e pelos sintomas digestivos desta última; a sinostose radiocubital aponta para BCOR [2, 8]. As perturbações relacionadas com o NAA10 incluem a síndrome de Ogden e a microftalmia de Lenz.

Os casos com hemangioma infantil segmentar podem ser confundidos com síndrome PHACE: uma menina de 10 anos com hemangioma parietal e artéria subclávia direita aberrante teve diagnóstico provisório de PHACE antes de a semelhança ocular com outra doente levar ao teste de BCOR [51]. A catarata congénita e as anomalias dentárias não fazem parte dos critérios de PHACE [51].

6.3 A série fenotípica das microftalmias sindrómicas

O OMIM agrupa as microftalmias sindrómicas numa série numerada, que serve de mapa para o diferencial genético: MCOPS1 (NAA10, Xq28), MCOPS2 (BCOR, Xp11), MCOPS3 (SOX2, 3q26), MCOPS5 (OTX2, 14q22), MCOPS6 (BMP4, 14q22), MCOPS7 (HCCS, Xp22), MCOPS9 (STRA6, 15q24), MCOPS11 (VAX1, 10q25), MCOPS12 (RARB, 3p24), MCOPS13 (HMGB3, Xq28), MCOPS14 (MAB21L2, 4q31), MCOPS15 (TENM3, 4q) e MCOPS16 (RAX, 18q21), além de MCOPS8 (mapeada em 6q21) e MCOPS10 (com atrofia cerebral progressiva) [62]. A antiga MCOPS4 foi reconhecida como a mesma entidade que MCOPS1 [62]. Entre as formas ligadas ao X (MCOPS1, MCOPS2, MCOPS7 e MCOPS13), a OFCD e a MLS são as que afetam tipicamente mulheres heterozigóticas, e só a OFCD associa catarata congénita constante e radiculomegalia [2, 62, 63].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e base da evidência

Não existe tratamento dirigido ao defeito de BCOR, nem diretriz ou consenso específico da OFCD ou da síndrome masculina; a gestão é sintomática e multidisciplinar e deriva das séries de casos (Ng 2004, Hilton 2009, Redwood 2020, Ragge 2019) e de recomendações gerais para a catarata congénita e a microftalmia [12, 16, 60]. Os capítulos do GeneReviews sobre microftalmia de Lenz e sobre o espetro microftalmia–anoftalmia–coloboma (MAC) estão retirados e só servem de referência histórica; as recomendações deles usadas no artigo são as que as fontes atuais não contrariam, identificadas como provenientes desses capítulos [8, 11]. A equipa inclui oftalmologia pediátrica com experiência em glaucoma, ortóptica, cardiologia pediátrica, genética médica, odontopediatria, ortodontia e cirurgia oral e maxilofacial, cirurgia de fenda palatina, otorrinolaringologia e audiologia, pediatria do desenvolvimento e serviços de apoio à deficiência visual [12, 15, 60].

7.2 Olho: catarata, afaquia e ambliopia

A catarata congénita da OFCD é tratada como as outras cataratas congénitas visualmente significativas. A revisão de Bell e colaboradores recomenda extração às 6 semanas de idade na catarata unilateral e entre as 6 e as 8 semanas na bilateral, com capsulotomia anterior e posterior e vitrectomia anterior [60]. Nos estudos de seguimento a 5 anos citados pela mesma revisão, a implantação de lente intraocular antes dos 2 anos deu acuidade visual semelhante à correção com lente de contacto, não protegeu do glaucoma pós-operatório e aumentou a necessidade de reintervenções, pelo que se recomenda manter as crianças afácicas, sobretudo as operadas antes dos 6 meses [60]. A cirurgia mais precoce associa-se a melhor visão mas a maior risco de glaucoma, e a cirurgia mais tardia a mais estrabismo [60]. Nas cataratas parciais, a midríase farmacológica pode aumentar a luz que chega à retina [60]. Depois da cirurgia, a correção óptica da afaquia (óculos ou lentes de contacto de potência elevada), a oclusão para tratar a ambliopia e o seguimento ortóptico são contínuos; uma menina com OFCD atingiu acuidades de 0,7 e 0,2 logMAR aos 4 anos depois de oclusão, e outra precisava de +20 dioptrias em ambos os olhos [3].

Nas doentes com OFCD publicadas, a cirurgia de catarata foi feita entre as 5 semanas e os 4 anos, e foram frequentes as membranas secundárias que exigiram nova cirurgia nos meses seguintes [3, 15, 50, 51]. Na série portuguesa, todas as cirurgias (entre as 6 e as 16 semanas) decorreram sem incidentes, mas as três doentes desenvolveram glaucoma [50].

7.3 Olho: glaucoma secundário e outras complicações

O glaucoma secundário é frequente e precoce na OFCD operada: 12% na coorte de 2009 e as três doentes da série portuguesa, com início na infância [2, 50]. Os autores portugueses consideram que a perturbação de BCOR pode predispor a um glaucoma mais agressivo e mais precoce do que o habitual depois da cirurgia de catarata congénita, e que quase sempre exige cirurgia na infância [50]. O tratamento começa com hipotensores tópicos (numa doente, timolol a 0,5% a partir dos 3,5 anos) e progride para trabeculectomia, implante de válvula de Ahmed e ciclofotocoagulação [50, 51]. O glaucoma por bloqueio pupilar foi descrito após a cirurgia [3]. O descolamento da retina (1/34 na coorte de 2009 e um caso aos 12 anos na revisão de 2019) e a phthisis bulbi são as complicações finais mais graves [2, 3].

Os olhos microftálmicos com visão residual têm câmara anterior estreita e risco de glaucoma por encerramento do ângulo. O GeneReviews de Lenz recomendava usar midriáticos e fármacos com efeito midriático (anti-histamínicos, descongestionantes, antidepressivos tricíclicos) só em articulação com o oftalmologista [8]. A mesma fonte descrevia hipermetropia elevada (+7 a +11 dioptrias) nos olhos com microftalmia ligeira, que exige correção refrativa precoce [8].

7.4 Microftalmia grave e anoftalmia

Na microftalmia grave ou na anoftalmia, mais típicas da síndrome masculina, o objetivo é o crescimento orbitário e a estética facial. O ocularista pode iniciar, pouco depois do nascimento, a expansão das fendas palpebrais, do fundo de saco conjuntival e da órbita com conformadores de tamanho crescente; os conformadores podem não expandir a órbita no sentido horizontal e causar deformidade em ampulheta [11]. O cirurgião oculoplástico decide a intervenção cirúrgica depois dos 6 meses, quando se pode avaliar o crescimento orbitário, e antes de as dimensões orbitárias se fixarem; as opções incluem implantes orbitários de dimensões fixas, implantes expansíveis (balão de silicone, polímeros hidrófilos) e enxerto dermoadiposo, que pode crescer [11]. Num olho não vidente, a estética pode ser tratada com conchas cosméticas ou lentes de contacto [16]. Na doença unilateral, o olho são deve ser protegido [11]. A criança com baixa visão beneficia de intervenção precoce com fisioterapia e terapia ocupacional, ajudas visuais e educação adaptada, e de referenciação aos serviços para pessoas com deficiência visual [8, 16].

7.5 Coração

Todas as doentes devem fazer ecocardiograma no diagnóstico, mesmo assintomáticas, porque uma comunicação interauricular grande pode permanecer silenciosa até à idade adulta [2, 57]. Alguns defeitos septais encerraram espontaneamente nas doentes publicadas; os restantes tratam-se como na população geral (encerramento cirúrgico de uma comunicação interauricular aos 3 e aos 4 anos, e numa mulher de 21 anos) [3, 57]. A pesquisa de defeitos de lateralidade (situs, baço, rotação intestinal) é recomendada [2]. Antes de cirurgia ocular ou dentária sob anestesia geral, a avaliação cardiovascular atualizada é necessária: numa adolescente com OFCD e uma variante patogénica de MYLK, a imagem pré-operatória revelou dilatação progressiva da aorta ascendente, e a cirurgia de glaucoma foi adiada pelo risco anestésico [43]. Este caso mostra também que os achados secundários de um exoma podem mudar a gestão perioperatória [43].

7.6 Dentes e oclusão

A gestão dentária começa na dentição primária: prevenção intensiva da cárie, vigilância da erupção e decisão sobre a extração de dentes primários persistentes que impedem a erupção dos definitivos [3, 13, 15]. A dentição definitiva é afetada em todos os casos e exige, na maioria, tratamento ortodôntico [13]. A radiculomegalia complica o tratamento ortodôntico, a endodontia e as extrações [12, 15]. Numa doente japonesa seguida durante 29 anos, o tratamento ortodôntico (2 anos e 9 meses) foi planeado em função da radiografia seriada, e os autores defendem prolongar a vigilância até ao fim do crescimento radicular [54]. Na doente portuguesa de Coimbra, a equipa usou forças ortodônticas ligeiras para minimizar o risco de anquilose, osteotomia maxilar de LeFort I com impactação de 5 mm, osteotomia sagital bilateral da mandíbula e mentoplastia de redução vertical de 6 mm, e reabilitação com implantes; um dos três implantes perdeu-se por peri-implantite um ano depois, e o resultado estava estável 4 anos e 6 meses após o fim do tratamento, que durou cerca de cinco anos [56]. Os autores checos consideram que a radiculomegalia não contraindica os implantes, com aumento ósseo quando necessário, e descreveram um implante sem complicações aos 10 anos [15]. Estes relatos descrevem condutas individuais, não protocolos validados; a revisão de 2018 encontrou só 10 relatos com pormenores de tratamento dentário [53].

7.7 Fenda palatina, audição, alimentação e desenvolvimento

A fenda palatina ou submucosa trata-se segundo os protocolos habituais, com avaliação da fala [12]. A audição deve ser avaliada no diagnóstico e na infância, porque a hipoacusia afeta 9–15% das doentes e não se explica só pela fenda [2, 3]. As dificuldades alimentares e o refluxo gastroesofágico da primeira infância tratam-se como na população geral, e a má progressão ponderal foi registada em duas das cinco doentes checas [13, 15]. A avaliação do desenvolvimento deve considerar o efeito do défice visual, e a intervenção precoce aplica-se aos casos com atraso [8, 47]. Nos homens com perturbação do espetro do autismo ou deficiência intelectual, o apoio segue as práticas habituais [3].

7.8 Endocrinologia e tumores

A deficiência de hormona de crescimento foi descrita e tratada numa doente, e a hipoplasia hipofisária é um traço possível; a ressonância magnética cerebral feita na microftalmia grave permite avaliar a hipófise, e a carta de utilidade clínica refere a referenciação a endocrinologia quando há anomalias da linha média ou da hipófise [3, 16]. Na doente com insulinomas metácronos, o tratamento médico inicial com diazóxido controlou a glicemia à custa de edema periférico e hipertricose; a localização funcional por estimulação arterial seletiva com cálcio orientou a enucleação laparoscópica de uma lesão funcionante e, seis anos depois, a enucleação robótica de duas lesões com pancreatectomia distal com preservação esplénica, com normoglicemia sem fármacos [17]. A conduta preservou a função endócrina pancreática, e os autores alertam para o risco de recidiva metácrona depois de ressecções limitadas [17]. Não há recomendação de rastreio tumoral sistemático; a revisão de 2019 pede estudos de seguimento a longo prazo para medir a incidência de tumores [3, 17]. Nas doentes com deleção que inclua OTC, a possibilidade de deficiência de ornitina transcarbamilase deve ser considerada [41].

7.9 Fármacos

Não existe nenhum medicamento com indicação para a OFCD ou para a síndrome masculina relacionada com BCOR. Os fármacos usados (hipotensores oculares, midriáticos, diazóxido na hipoglicemia por insulinoma) são os de uso corrente nas respetivas indicações, sem doses específicas desta doença nas fontes consultadas [12, 17, 51].

7.10 Ensaios e estudos em curso

A pesquisa no ClinicalTrials.gov, em 29 de outubro de 2026, com os termos BCOR e oculofaciocardiodental, não encontrou ensaios terapêuticos na doença constitucional; os estudos com BCOR referem-se a tumores com alteração somática (sarcomas com duplicação interna de BCOR ou fusão BCOR::CCNB3, registos de tumores cerebrais raros, terapias com células CAR-T com knock-out de BCOR) [64]. O único estudo pertinente é observacional.

O registo deste estudo cita um trabalho prévio em que cerca de 10% dos probandos com catarata congénita e variantes em BCOR, CWC27, IFIH1, NHS ou PAX6 tinham anomalias dentárias [64]. Sem ensaios, não há dados de eficácia comparativa; as condutas descritas resultam de relatos de casos, sujeitos a viés de publicação, e não devem ser lidas como resultados comparáveis entre si.

7.11 Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, as publicações identificadas são de nível de evidência baixo (relatos de casos, revisões e uma pré-publicação), sem novidades regulamentares. Em 2026 foi publicado o terceiro caso de insulinoma em OFCD, o primeiro com recidiva metácrona comprovada por localização funcional repetida e com uma deleção dos exões 7–15 inicialmente não detetada (relato de caso) [17]. Também em 2026, um relato mostrou como uma variante patogénica concomitante de MYLK, identificada por exoma em trio, adiou uma cirurgia de glaucoma por dilatação da aorta (relato de caso) [43]. Uma revisão de 2026 sintetizou a biologia de BCOR no PRC1.1 e as diferenças entre alterações somáticas (revisão narrativa) [28]. Uma pré-publicação dinamarquesa de fevereiro de 2026, ainda não revista por pares, descreve radiculomegalia já na dentição primária [55]. Em 2025 foi descrito mosaicismo materno de baixo nível (cerca de 3,4%) detetado só por sequenciação ultraprofunda (relato de caso) [59]. O registo NCT06950619 foi atualizado em novembro de 2025 (estudo observacional, sem resultados) [64]. Não foram identificados ensaios, pedidos de autorização ou pareceres regulamentares.

7.12 Situações especiais

Na gravidez de uma mulher com OFCD, o risco de transmissão é de 50% por gravidez, com perda presumida dos fetos masculinos afetados; as gestações têm risco de aborto espontâneo, e uma mãe com OFCD teve oito abortos [3]. As fontes consultadas não descrevem complicações obstétricas próprias da OFCD além desta; a cardiopatia corrigida ou residual deve ser avaliada antes da gravidez. No perioperatório, a avaliação cardiovascular atualizada, a via aérea (fenda palatina, mandíbula) e a gestão de doentes com baixa visão devem ser planeadas; a doente de Coimbra fez cirurgia ortognática bimaxilar sem complicações perioperatórias descritas [43, 56]. Na transição para a idade adulta, a vigilância do glaucoma, da cardiopatia e da dentição continua, e o aconselhamento reprodutivo deve ser oferecido às jovens com OFCD e às portadoras dos alelos masculinos [8, 50].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 OFCD: herança dominante ligada ao X com letalidade masculina

A OFCD transmite-se de mãe para filha, e os fetos masculinos que herdam o alelo nulo são presumivelmente perdidos durante a gravidez [3, 13]. Uma mulher afetada tem, em cada gravidez, 50% de probabilidade de transmitir a variante: as filhas que a herdam terão OFCD, com expressividade variável, e os filhos que a herdam não sobrevivem, em princípio, até ao termo [3, 29]. Na prática, isto traduz-se em abortos espontâneos repetidos (até oito numa mãe) e numa proporção de nascimentos em que predominam as filhas afetadas e os filhos não portadores; as fontes consultadas não quantificam a razão entre sexos nos nascidos vivos [3]. O caso de um feto masculino hemizigótico ainda vivo às 26 semanas mostra que a perda pode ser tardia [30]. A penetrância é completa nas portadoras não mosaico, pelo que uma filha com a variante terá manifestações, ainda que por vezes só oculares ou dentárias [3, 25].

Cerca de três quartos dos casos de OFCD são esporádicos ou de origem desconhecida, e em todos os casos esporádicos com os pais testados a variante era de novo [3]. O risco de recorrência para os pais de uma criança com variante de novo não é desprezável por causa do mosaicismo. Duas irmãs indianas tinham a mesma variante nonsense, ausente no sangue e na saliva dos pais fenotipicamente normais, o que indica mosaicismo germinativo num dos progenitores, possivelmente o pai, já que o mosaicismo gonadal masculino é compatível com a sobrevivência [61]. Mães com mosaicismo somático podem ser assintomáticas ou ter manifestações ligeiras e transmitir a variante em estado não mosaico às filhas [2, 3]. Segundo Yamashita e colaboradores, Redwood e colaboradores sugeriram que o risco de mosaicismo materno é maior na OFCD do que noutras doenças genéticas, e os próprios Yamashita e colaboradores aplicaram aconselhamento sobre recorrência mesmo num caso de novo [47].

8.2 Síndrome masculina: herança recessiva ligada ao X

Na síndrome masculina relacionada com BCOR, o pai de um rapaz afetado não é portador, e uma mãe com mais de um filho afetado é portadora obrigatória [8]. Nas famílias publicadas, as mães eram portadoras saudáveis com inativação do X desviada, e todos os casos estavam herdados à data do GeneReviews [3, 8]. Uma mãe portadora tem 50% de probabilidade de transmitir a variante em cada gravidez: os filhos que a herdam serão afetados e as filhas serão portadoras, em princípio assintomáticas [8]. Se a variante não for detetada no sangue da mãe de um caso isolado, o risco para os irmãos é baixo mas superior ao da população geral, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [8]. A maioria dos homens afetados não tem filhos; os que se reproduzem transmitem a variante a todas as filhas (portadoras) e a nenhum filho [8]. As tias maternas e as suas descendentes podem ser portadoras [8]. Numa família, uma tia materna tinha interrompido uma gravidez de um feto masculino com malformações graves sem estudo genético [3].

8.3 Testes em cascata e portadoras

O teste das mulheres em risco exige a identificação prévia da variante familiar [8]. Na OFCD, a avaliação da mãe deve incluir exame oftalmológico, dentário com ortopantomografia e cardíaco, porque as formas ligeiras e em mosaico podem passar despercebidas, e o teste em sangue pode não detetar um mosaicismo de baixo nível [2, 59]. O estudo da inativação do X pode apoiar a interpretação, mas o Smith's Recognizable Patterns refere que o desvio não é constante nas portadoras de microftalmia de Lenz em geral; nas portadoras de BCOR, o desvio foi constante nas séries publicadas [2, 3, 23]. O banco de ADN do doente é recomendado, dado que as técnicas e os conhecimentos evoluem [8, 11].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas (10–12 semanas) ou amniocentese (depois das 14 semanas) e o teste genético pré-implantação são possíveis [8, 16]. Numa gravidez de mãe com OFCD, o diagnóstico pré-natal tem uma particularidade: um feto masculino com a variante pode sobreviver até ao segundo trimestre, e a decisão deve ser discutida antes da gravidez [30]. A ecografia dirigida pode detetar catarata fetal (às 22 e 32 semanas em casos descritos), fenda palatina, defeito septal, sindactilia e, na síndrome masculina, olhos subdesenvolvidos (fendas palpebrais não abertas às 15 semanas num caso); o GeneReviews de Lenz propunha ecografia às 18 semanas para avaliar os rins [3, 8, 15, 30]. Quando a ecografia deteta uma anomalia ocular numa gravidez sem risco conhecido, a investigação inclui microarray e sequenciação de SOX2 ou de um painel [11].

8.5 Aconselhamento

O momento recomendado para discutir o risco, o estatuto de portadora e as opções reprodutivas é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido às jovens adultas afetadas ou em risco [8]. O teste de raparigas menores assintomáticas para estatuto de portadora da forma masculina não tem benefício médico imediato e as fontes consultadas não o discutem; na OFCD, a criança afetada tem manifestações clínicas e o teste é diagnóstico. A explicação da expressividade variável, da possibilidade de formas muito ligeiras nas mães e da recorrência por mosaicismo são os pontos centrais do aconselhamento [3, 59, 61].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 O que se sabe sobre a frequência

Não existe estimativa populacional da prevalência ou da incidência da OFCD; o Orphanet classifica a prevalência como desconhecida, com distribuição mundial [5, 12]. As contagens disponíveis são contagens de casos publicados, não prevalências: 64 casos em 2009, 85 mulheres de 58 famílias e 10 homens de 8 famílias em 2019, 92 casos de OFCD numa revisão da literatura em inglês de 2018, e mais de 60 casos segundo o Smith's Recognizable Patterns (2022) [2, 3, 13, 53]. Batkova e colaboradores referem menos de 100 variantes patogénicas descritas mundialmente em 2024 [15]. Estas contagens subestimam a frequência real: Redwood e colaboradores identificaram 10 doentes de 5 famílias numa única instituição em dois anos e concluíram que a OFCD é mais frequente do que se supunha entre as mulheres com catarata congénita, incluindo a unilateral [14]. A síndrome masculina é muito mais rara: BCOR explicava menos de 1% dos homens com microftalmia grave numa série britânica e francesa, e 1 de 21 homens com diagnóstico clínico de Lenz [2, 3].

Como contexto, a microftalmia tem prevalência de 2 a 23 por 100 000 nascimentos (41 por 100 000 gestações num estudo israelita que incluiu formas fetais tardias), representa 3–11% das crianças cegas e é sindrómica em 60–80% dos casos (31% numa série japonesa) [16]. Um estudo escocês de 16 anos deu uma prevalência mínima ao nascimento de 14 por 100 000 para a microftalmia e de 3 por 100 000 para a anoftalmia [63]. A catarata congénita ou infantil afeta 20 000 a 40 000 recém-nascidos por ano no mundo, e cerca de 15% dos casos têm manifestações sistémicas [60]. BCOR figura na revisão do espetro MAC entre os genes responsáveis por mais de 1% dos casos [11]. Estes números referem-se às malformações em geral, não à OFCD.

9.2 Distribuição geográfica e populacional

Os casos publicados de OFCD distribuem-se por várias regiões, sem efeito fundador: Europa (Reino Unido, França, Bélgica, Suíça, Alemanha, Itália, Espanha, Croácia, Chéquia, Dinamarca, Portugal), Estados Unidos, Japão, China, Coreia, Índia e Israel [2, 3, 15, 24, 30, 39, 41, 42, 47, 49–51, 55, 61]. Cada família tem, em regra, uma variante privada, e só c.2926C>T, p.(Arg976*), foi descrita em várias famílias [2, 8]. A variante masculina p.(Pro85Leu) foi encontrada numa família afro-americana, em famílias europeias e em duas famílias japonesas, o que é compatível com mutação recorrente e não com um fundador [3, 8]. As fontes consultadas não descrevem diferenças de fenótipo entre populações.

Em Portugal estão publicados dois relatos: uma série de três mulheres seguidas no Centro Hospitalar Universitário de São João, no Porto, com glaucoma grave após cirurgia de catarata congénita e variantes confirmadas (uma inserção, uma microdeleção Xp21.2–p11.4 e uma deleção de 2 pb) [50]; e uma mulher de 26 anos tratada em Coimbra, com diagnóstico clínico e sem teste molecular, cuja reabilitação dentária e ortognática é descrita no artigo [56]. As legendas das Figuras 1 a 3 do capítulo de OFCD do Smith's Recognizable Patterns (mulher de 26 anos, com a mesma lista de dentes ausentes) coincidem com as deste caso de Coimbra [13, 56]. As fontes consultadas não incluem casos do Brasil; uma das séries familiares (croata) foi publicada numa revista brasileira [39]. A falta de dados nas fontes consultadas não significa ausência de casos nestes países.

9.3 Populações especiais

Nas crianças com baixa visão, o desenvolvimento motor e a regulação do sono podem atrasar-se por falta de estímulo visual, e o GeneReviews de Lenz referia perturbações do ciclo sono-vigília nos rapazes sem perceção luminosa [8]. Nas grávidas com OFCD, a perda de fetos masculinos e o risco de transmissão exigem aconselhamento prévio (secção 8) [3]. Nos adultos, as complicações tardias descritas são o glaucoma crónico, a perda dentária com necessidade de reabilitação e, raramente, tumores neuroendócrinos [15, 17, 50].

9.4 Redes europeias e associações de doentes

A Rede Europeia de Referência para Doenças Oculares Raras (ERN-EYE) agrupa centros de oftalmologia pediátrica e disponibiliza formação em linha sobre doenças oculares pediátricas raras e um grupo de representantes de doentes (ePAG) [18]. A ERN CRANIO cobre quatro grupos de doenças (craniossinostose e anomalias craniofaciais, fenda labiopalatina, anomalias orodentárias e doenças de otorrinolaringologia), pertinentes para o fenótipo facial e dentário [19]. A ERN ITHACA abrange as síndromes malformativas e a deficiência intelectual. A International Children's Anophthalmia and Microphthalmia Network (ICAN), nos Estados Unidos, e a Microphthalmia, Anophthalmia and Coloboma Support (MACS), no Reino Unido, apoiam famílias de crianças com microftalmia e anoftalmia [8, 63, 65]. As fontes consultadas não identificam uma associação de doentes específica da OFCD em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Duas gerações de uma família checa com OFCD

Batkova e colaboradores, do Hospital Universitário de Motol, em Praga, publicaram em 2024 o seguimento dentário de cinco mulheres de duas famílias checas com OFCD confirmada molecularmente [15]. Na família 1, a probanda era uma mulher de 45 anos quando fez exoma; tinha catarata congénita bilateral operada aos 4 anos, estrabismo e glaucoma secundário bilateral, raiz nasal e ponta nasal largas com cartilagem nasal septada e, aos 49 anos, periodontite com dentes móveis fixados por contenções, um implante no lugar do primeiro molar inferior esquerdo, agenesia do incisivo lateral superior direito e do segundo pré-molar inferior direito, coroa cónica do incisivo lateral superior esquerdo e radiculomegalia de sete dentes, incluindo os quatro caninos [15]. Tinha também linfedema primário dos membros inferiores e asma brônquica, e o implante estava sem complicações dez anos depois da colocação [15]. O exoma identificou a variante heterozigótica NM_001123385.2:c.2382del, p.(Lys795ArgfsTer12), ausente nos pais (maternidade e paternidade confirmadas), classificada como patogénica [9, 15]. A árvore genealógica e a segregação das variantes nas duas famílias estão na Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11494979/figure/Fig1/), e a ortopantomografia da probanda, com a radiculomegalia e o implante, na Figura 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11494979/figure/Fig2/) [15].

A filha, de 13 anos à data do exame, tinha herdado a variante. Teve catarata congénita bilateral operada aos 3 meses no olho esquerdo e aos 3,5 meses no direito, e depois microftalmia, glaucoma secundário, ambliopia e ptose à esquerda, com opacidade corneana após a cirurgia [15]. Nasceu com fenda labiopalatina, tinha face longa e estreita com assimetria, olhos encovados, pregas epicânticas, sobrancelhas espessas e arqueadas, filtro longo e orelhas displásicas antevertidas, além de comunicação interauricular, canal arterial persistente, sindactilia do segundo e terceiro dedos do pé direito com dedo em martelo, hipoacusia condutiva bilateral ligeira, asma brônquica e má progressão ponderal; a inteligência era normal [15]. Aos 4 anos sofreu extrações múltiplas de dentes primários sob anestesia geral por destruição por cáries. Aos 13 anos, a idade dentária correspondia a cerca de 10 anos, sete dentes definitivos ainda não tinham erupcionado, havia agenesia de quatro dentes (incluindo os incisivos centrais inferiores) e a ortopantomografia mostrava radiculomegalia de seis dentes (incisivos centrais superiores, caninos e incisivos laterais inferiores) com ápices largamente abertos e raízes incompletas; usava um aparelho removível de expansão e um aparelho fixo parcial inferior [15]. A Figura 3 do artigo mostra as fotografias intraorais, a fenda palatina e a ortopantomografia (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11494979/figure/Fig3/) [15].

Na família 2, a variante de novo NM_001123385.2:c.3914dup, p.(Gln1306AlafsTer20), foi identificada numa mãe de 33 anos com catarata congénita bilateral, radiculomegalia de oito dentes e cúspides em garra, sem cardiopatia, e nas suas duas filhas: uma de 5 anos com catarata operada aos 2 e 3 meses, glaucoma secundário, comunicação interauricular, refluxo gastroesofágico e erupção primária atrasada; e uma de 3 anos com catarata detetada na ecografia das 32 semanas e operada aos 1,5 meses, microftalmia direita, fenda palatina, comunicação interauricular, refluxo, má progressão ponderal e má oclusão de Classe III [9, 15]. Em nenhuma das cinco doentes havia deficiência intelectual [15].

10.2 O que o caso ensina

O caso reúne os traços mais constantes da OFCD (catarata congénita em todas as doentes, alterações dentárias em todas, radiculomegalia em todas as que tinham dentição definitiva) e a variabilidade dos restantes (cardiopatia em três de cinco, fenda palatina em duas, sem anomalias esqueléticas na família 2) [15]. Mostra a evolução por idades: na criança pequena, a radiculomegalia ainda não é avaliável na ortopantomografia, e o diagnóstico depende da catarata, da cardiopatia e da história familiar; na adolescente, o atraso da erupção e as raízes longas com ápices abertos já orientam o diagnóstico [15]. Mostra também a importância do glaucoma secundário depois da cirurgia de catarata, presente em três das cinco doentes, e o tempo que pode decorrer até ao diagnóstico molecular numa mulher com o quadro completo, testada aos 45 anos depois de várias décadas de cuidados oftalmológicos e dentários [15]. As condutas dentárias descritas (extrações sob anestesia geral, aparelhos de expansão, implante com aumento ósseo) são decisões individuais de uma equipa e não um protocolo validado [15, 53].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

As fontes consultadas não incluem estudos de sobrevida nem de esperança de vida na OFCD; há doentes descritas entre os 45 e os 49 anos e mulheres que foram mães de doentes [3, 15, 17]. O prognóstico funcional depende sobretudo da visão. A catarata está presente em praticamente todas as doentes, a microftalmia ou microcórnea em 82% e o glaucoma secundário em 12% na coorte de 2009, mas em todas as doentes da série portuguesa, com necessidade de cirurgia na infância [2, 50]. As acuidades visuais descritas variam entre valores úteis com correção (0,2 logMAR num olho aos 4 anos) e cegueira de um olho por glaucoma ou descolamento da retina [3]. O desenvolvimento intelectual é normal em cerca de 80–90% das doentes [2, 3]. A dentição definitiva é sempre afetada, e o tratamento ortodôntico, cirúrgico e protético pode prolongar-se por anos, com resultados estáveis a médio prazo nos relatos publicados [13, 54, 56]. A morte precoce foi descrita sobretudo nos homens com cardiopatia (um lactente japonês com p.(Pro85Leu) morreu aos 6 meses) [4, 8]. Na síndrome masculina, o prognóstico visual é mau na microftalmia grave e na anoftalmia, e o desenvolvimento varia entre deficiência grave e inteligência normal [3].

11.2 Avaliação inicial após o diagnóstico

Depois do diagnóstico, a avaliação inclui exame oftalmológico completo (pressão intraocular, biometria, fundo), ecocardiograma com pesquisa de situs, exame e ortopantomografia dentários quando a idade o permitir, avaliação auditiva, radiografia dos antebraços se houver supinação limitada, avaliação do desenvolvimento e consulta de genética com estudo da mãe [2, 3, 12]. Nos rapazes com microftalmia grave acrescentam-se a ressonância magnética das órbitas e do cérebro (tamanho dos globos, corpo caloso, hipófise), os potenciais evocados visuais, a ecografia renal, a avaliação do sono se houver queixas e a avaliação genitourinária [8, 16].

11.3 Tabela de vigilância

As fontes consultadas não publicam um protocolo de vigilância específico da OFCD; a tabela reúne as recomendações existentes e indica quando o intervalo depende do especialista.

11.4 Seguimento a longo prazo e transição

O seguimento é vitalício e coordenado entre oftalmologia, cardiologia, medicina dentária e genética. O GeneReviews de Lenz recomendava gestão de caso ao longo da vida para facilitar o acesso a serviços sociais e a ajudas técnicas para a deficiência visual [8]. A revisão de 2019 recomenda estudos de seguimento multicêntricos para determinar a incidência de tumores, dada a descrição de um linfoma T na infância e o papel de BCOR como gene supressor tumoral em linfócitos T no ratinho [3]. Na transição para a idade adulta, a vigilância do glaucoma e da dentição mantém-se, e o aconselhamento reprodutivo é um dos objetivos principais (secção 8) [8, 50].

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças relacionadas com BCOR formam uma classe alélica ligada ao X em que o tipo de variante e o sexo determinam o fenótipo. Nas mulheres, a perda de função de um alelo causa a síndrome oculofaciocardiodental, descrita a partir de 1990 por Marashi e Gorlin pela associação de radiculomegalia dos caninos com catarata congénita e ligada a BCOR em 2004 [1, 20, 22]. A catarata congénita, presente em praticamente todas as doentes, e as anomalias dentárias, com a radiculomegalia como sinal mais específico, são o núcleo do diagnóstico; a cartilagem nasal septada, os defeitos septais cardíacos (74% das doentes avaliadas), a sindactilia 2–3 e os dedos em martelo, e a sinostose radiocubital completam o quadro, que só em 41% dos casos inclui os quatro componentes do nome [2, 3]. Nos homens, os alelos nulos são presumivelmente letais, e os alelos com função residual, sobretudo p.(Pro85Leu), causam uma microftalmia ou anoftalmia sindrómica antes atribuída à síndrome de Lenz, com fenótipos mais recentes sem microftalmia [1, 3].

O diagnóstico é molecular e tem dois limites práticos: as deleções de um ou mais exões, que exigem análise de CNV, e o mosaicismo, que pode tornar o sangue negativo e justifica o teste num segundo tecido [2, 14, 17]. O mosaicismo germinativo e somático torna o risco de recorrência não desprezável mesmo quando os pais são negativos [59, 61]. Não há tratamento dirigido nem ensaios; a gestão é multidisciplinar e centrada na cirurgia precoce da catarata, na deteção e tratamento do glaucoma secundário, frequente e precoce, no ecocardiograma ao diagnóstico, na medicina dentária e ortodontia ao longo do crescimento radicular e no aconselhamento reprodutivo [15, 50, 57, 60]. As questões em aberto incluem a frequência real da OFCD entre as cataratas congénitas, a existência de risco tumoral (linfoma, insulinoma) e o significado dos fenótipos emergentes por variantes missense, retinianos, epilépticos e de deficiência intelectual masculina [3, 14, 17, 26, 27].

13. Referências Bibliográficas

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