Síndrome Óculo-Cérebro-Facial de Kaufman (UBE3B)

Síndrome autossómica recessiva de blefarofimose e défice intelectual causada por perda de função bialélica da ubiquitina-proteína ligase E3B.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e delimitação clínica

Em 1971, Kaufman, Rimoin, Prensky e Sly descreveram, num volume da série Birth Defects Original Article Series, uma síndrome em quatro de sete irmãos filhos de pais não afetados, com restrição do crescimento intrauterino e pós-natal, microcefalia com défice intelectual sem anomalias neurológicas grosseiras nem convulsões, hipertelorismo com epicanto, ptose palpebral, fendas palpebrais oblíquas para cima, microcórnea com discos óticos pálidos, sobrancelhas escassas e lateralmente largas, filtro plano, hipotonia congénita, micrognatia com dificuldade respiratória neonatal, palato alto e estreito, lordose, obstipação e pés planos [1, 12]. A ocorrência em irmãos de ambos os sexos com pais saudáveis sugeriu desde o início uma transmissão autossómica recessiva [13]. Em 1979, Jurenka e Evans publicaram o caso de uma criança de 12 anos com o mesmo conjunto de malformações e propuseram a designação «síndrome óculo-cérebro-facial de Kaufman», argumentando que o relato original não descrevia uma síndrome privada de uma família [6, 14]. Seguiram-se relatos isolados, entre os quais o de Figuera e colaboradores (1993), que descreveram duas raparigas mexicanas não relacionadas, de 14 meses e de 6 anos, com atraso psicomotor, microcefalia, blefarofimose e atraso de crescimento, e identificaram a micro-braquicefalia, as fendas palpebrais oblíquas para cima com anomalias oculares diversas, a micrognatia e a dificuldade respiratória neonatal como os traços mais constantes [15]. Antes da era molecular, a entidade permanecia mal delimitada: em 1995, Briscioli e colaboradores atribuíram o diagnóstico a uma rapariga de 15 anos com face longa e estreita, anomalias oculares e mãos e pés longos, mas a sequenciação posterior de UBE3B nessa doente foi negativa e o seu fenótipo diferia pela ausência de blefarofimose, de diâmetro corneano reduzido, de anomalias auriculares, de micrognatia e de problemas alimentares neonatais [1, 13].

1.2. Identificação de UBE3B e unificação da nomenclatura

Em 2012, Basel-Vanagaite e colaboradores, através da sequenciação do exoma e da sequenciação capilar, identificaram variantes bialélicas em UBE3B em quatro doentes de três famílias com uma síndrome autossómica recessiva que designaram por síndrome blefarofimose-ptose-défice intelectual (BPID), caracterizada por atraso do desenvolvimento, atraso de crescimento com perímetro cefálico pequeno, dismorfia facial e colesterol baixo; um dos pares de doentes correspondia aos irmãos italianos descritos por Dentici e colaboradores em 2011 [1, 16]. O mesmo trabalho mostrou que o ratinho com inativação de Ube3b reproduz o peso e o tamanho cerebral reduzidos e a diminuição da síntese do colesterol, e que o provável ortólogo de Caenorhabditis elegans, oxi-1, atua no sistema ubiquitina-proteassoma e é necessário sob stress oxidativo [16]. Em 2013, Flex e colaboradores, por sequenciação do exoma numa doente de uma família italiana consanguínea e por sequenciação dirigida numa segunda doente não relacionada, identificaram duas variantes sem sentido homozigóticas em UBE3B e ligaram explicitamente o gene ao epónimo de Kaufman, concluindo que a síndrome BPID e a KOS eram a mesma entidade nosológica [13]. Em 2014, Basel-Vanagaite e colaboradores descreveram mais seis doentes de cinco famílias, incluindo dois irmãos com diagnóstico clínico prévio de síndrome de Toriello-Carey e o doente que Buntinx e Majewski tinham apresentado em 1990 como uma síndrome nova, descreveram o fenótipo adulto e propuseram a designação única «síndrome óculo-cérebro-facial de Kaufman» [3, 17, 18]. O GeneReviews regista, por isso, três fenótipos que antes se consideravam distintos e que hoje se reconhecem como KOS: a síndrome BPID, o fenótipo de um subgrupo de doentes com diagnóstico clínico de síndrome de Toriello-Carey e o fenótipo de Buntinx e Majewski [2]. No Orphanet, a entrada ORPHA:329255, criada para a deficiência de UBE3B, foi integrada na ORPHA:2707 [7].

1.3. Definição e enquadramento nosológico

A KOS define-se, segundo o GeneReviews, pela associação de atraso do desenvolvimento ou défice intelectual com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em UBE3B; não existem critérios clínicos de consenso publicados [2]. Clinicamente, a entidade pertence ao grupo heterogéneo das síndromes blefarofimose-défice intelectual (BMR, blepharophimosis-mental retardation syndromes), em que fendas palpebrais curtas e défice intelectual se associam a outros traços morfológicos, grupo do qual Verloes propôs em 2006 uma classificação clínica com cinco síndromes, segundo a descrição do Smith's [19, 20]. A KOS é, nesse grupo, uma das formas autossómicas recessivas e, ao contrário da variante Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson da síndrome de Ohdo, não resulta de variantes de novo [20, 21]. A designação descritiva «óculo-cérebro-facial» resume o envolvimento ocular (microcórnea, microftalmia, coloboma, atrofia ou hipoplasia ótica), cerebral (microcefalia, anomalias do corpo caloso, défice intelectual) e facial (blefarofimose, ptose, sobrancelhas arqueadas e micrognatia) [2, 6]. Não se conhecem outros fenótipos associados a variantes germinativas de UBE3B, pelo que o artigo trata uma entidade única e não uma família alélica [2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene UBE3B e a sua proteína

O gene UBE3B localiza-se em 12q24.11 e codifica a ubiquitina-proteína ligase E3B, membro da família das ligases com domínio HECT (homologous to the E6-AP carboxyl terminus), parálogo de UBE3A, cujo défice causa a síndrome de Angelman [4, 16]. A ubiquitinação exige a ação sequencial de uma enzima ativadora (E1), de uma enzima conjugadora (E2) e de uma ligase (E3); as ligases HECT, como a UBE3B, recebem a ubiquitina da E2 sob a forma de tioéster e transferem-na diretamente para o substrato [4, 10]. A isoforma principal tem 1068 aminoácidos e cerca de 123 kDa, com um motivo IQ N-terminal (resíduos 28–50 segundo Flex e colaboradores) e um domínio HECT C-terminal (resíduos 695–1068), que constitui o local catalítico, interage com a E2 e transfere a ubiquitina [4, 13]. A cisteína catalítica situa-se na posição 1036: a sua substituição experimental por alanina (mutante p.Cys1036Ala, numeração na NP_569733.2) ou a deleção do domínio HECT (aminoácidos 758–1068) aboliu a atividade de ubiquitinação in vitro [22]. Humano e ratinho partilham 92% de identidade global e 99% no domínio HECT [4].

O GeneReviews descreve cinco variantes de transcrito: duas longas (NM_130466.3 e NM_183415.2), com 28 exões, que codificam a isoforma de 1068 aminoácidos, e três curtas (NM_001270449.1, NM_001270451.1 e NM_001270450.1), com nove exões, previstas codificar uma proteína de 244 aminoácidos sem domínio HECT que, se produzida, provavelmente não interage com enzimas E2 [2]. Gong e colaboradores descreveram também uma variante de splicing que inclui o exão 20, introduz um codão de terminação e codificaria uma proteína de 708 aminoácidos sem domínio HECT [4]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_130466.4 (ENST00000342494.8; proteína NP_569733.2), que deve ser usado nos relatórios atuais [5].

2.2. Expressão e funções celulares

A UBE3B exprime-se de forma elevada no sistema nervoso central, no tubo digestivo e no aparelho respiratório, bem como em múltiplas linhagens celulares da pele e dos tecidos moles; no embrião de ratinho, a hibridação in situ mostrou expressão predominante em estruturas do sistema nervoso central em desenvolvimento e em estruturas craniofaciais [2, 4]. A proteína associa-se à mitocôndria: o seu silenciamento em células humanas alterou a morfologia e a fisiologia mitocondriais, reduziu o volume mitocondrial e suprimiu a proliferação celular [22]. O motivo IQ liga a calmodulina; a deleção dos aminoácidos 29–58 suprimiu essa ligação e aumentou a atividade de ubiquitinação in vitro, e variações do cálcio alteraram a interação, o que coloca a enzima sob regulação pela sinalização do cálcio [22]. Um estudo biofísico de 2026 mostrou que o motivo IQ de UBE3B liga a calmodulina livre de cálcio com alta afinidade e preferencialmente pelo lobo C, com um modo de reconhecimento diferente do da parálogo UBE3C [23].

No neurónio, a UBE3B associa-se às frações da densidade pós-sináptica e regula a ramificação dendrítica de forma autónoma da célula [2]. Neurónios de ratinho sem Ube3b apresentam densidade aumentada e morfologia aberrante das espinhas dendríticas, fisiologia sináptica e atividade do circuito hipocampal alteradas; a inativação no prosencéfalo dorsal compromete a aprendizagem espacial, altera a interação social e induz comportamentos repetitivos, e a UBE3B ubiquitina a subunidade catalítica γ da calcineurina (Ppp3cc), cuja sobre-expressão reproduz o aumento da densidade de espinhas [24]. No adulto jovem, a inativação cerebral de Ube3b reduz a densidade de sinapses excitatórias nas regiões CA1 e CA2 do hipocampo, o que indica um papel na manutenção sináptica para além do desenvolvimento [25]. Em 2026, um modelo de inativação condicional no sistema nervoso central mostrou défices graves de vocalização, de comportamento social, de aprendizagem e memória e motores, com dendrites anómalas, menor densidade de sinapses excitatórias, menor atividade cortical espontânea, menor expressão de recetores AMPA à superfície e hiperexcitabilidade dos neurónios corticais excitatórios; a análise proteómica identificou 116 proteínas com níveis aumentados e menor ubiquitinação na ausência de UBE3B, enriquecidas em processos sinápticos, e confirmou a interação com ATP1A1, DOCK7, NLGN2 e STX12 [26].

2.3. A via da BCKDK e a hipótese de encefalomiopatia metabólica

Cheon e colaboradores (2019) identificaram 22 proteínas que interagem com a UBE3B, três delas da via de degradação dos aminoácidos de cadeia ramificada (BCKDK, BCKDHA e DBT), e demonstraram que a cinase da desidrogenase dos α-cetoácidos de cadeia ramificada (BCKDK) é um substrato in vivo: a UBE3B ubiquitina a BCKDK e dirige-a para degradação no proteassoma [27]. Na ausência de UBE3B, a BCKDK acumula-se no cérebro, no fígado e no músculo, aumenta a fosforilação do complexo da desidrogenase dos α-cetoácidos de cadeia ramificada e reduz a sua atividade [27]. O ratinho sem Ube3b apresentou atraso de crescimento, força de preensão reduzida, perda das vocalizações ultrassónicas, hipoplasia do corpo caloso, ventrículos aumentados e córtex somatossensorial mais fino, com dendrites e sinapses anómalas; os perfis metabolómicos do plasma e do córtex revelaram alterações do metabolismo dos nucleótidos e do ciclo de Krebs, e a respiração mitocondrial induzida por substrato estava reduzida no músculo esquelético mas não no fígado [27]. Em três doentes heterozigóticos compostos foram observadas alterações plasmáticas de metabolitos das mesmas vias, o que levou os autores a propor que a KOS seja uma encefalomiopatia metabólica e a apontar esta via como ponto de partida para terapias dirigidas, proposta que permanece no plano pré-clínico [27]. A UniProt, citada pelo GeneGuidance, reúne as funções conhecidas: ubiquitinação da BCKDK, regulação positiva da ramificação de neurites em neurónios do hipocampo e controlo do número e da morfologia das espinhas dendríticas através da PPP3CC [10].

2.4. Hipocolesterolemia: dados moleculares e interpretação

A primeira descrição molecular registou HDL baixa num doente e colesterol total baixo noutro em análises de rotina; uma terceira doente tinha colesterol total inferior a 100 mg/dL, abaixo do percentil 5 para crianças e adolescentes, com latosterol relativamente baixo [16]. A análise por espectrometria de massa do soro de três doentes mostrou uma diminuição consistente da síntese do colesterol, com razão latosterol/esteróis totais baixa (razão doentes/controlos de 0,46) [16]. No ratinho Ube3b−/−, o colesterol total médio foi de 491 µg/mL (intervalo 338–593; n = 5), contra 1642 µg/mL (744–2633; n = 12) nos animais selvagens (p = 0,0004), a razão latosterol/esteróis totais foi de 0,025 contra 0,033 (p = 0,045) e a LDL estava reduzida, com tendência para redução do colesterol total e da HDL [16]. Os autores argumentaram que a ingestão baixa ou a perda intestinal de colesterol aumentam os precursores, incluindo o latosterol, ao passo que doentes e ratinhos com défice de UBE3B tinham precursores baixos, pelo que a hipocolesterolemia resultaria mais provavelmente de síntese diminuída [16]. Como a UBE3B não tem função conhecida na síntese do colesterol, a hipótese dos autores é a de uma consequência indireta da ubiquitinação e degradação alteradas de enzimas do metabolismo do colesterol; o mecanismo permanece desconhecido [16]. Como o colesterol circulante não atravessa a barreira hematoencefálica e o cérebro depende da síntese local por astrócitos e neurónios, os autores consideraram plausível a vulnerabilidade cerebral a um defeito de síntese, mas sublinharam que a KOS e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), embora partilhem traços inespecíficos, são distintas do ponto de vista clínico, dismorfológico e bioquímico e provavelmente sem sobreposição direta da fisiopatologia molecular [16]. O GeneGuidance classifica o colesterol baixo como um correlato mensurável da doença e não como mecanismo comprovado [10].

2.5. Herança e espetro de variantes

A KOS é autossómica recessiva: os doentes têm variantes inativadoras homozigóticas ou heterozigóticas compostas, e a consanguinidade foi um fator em cerca de um quarto das famílias [6]. As variantes descritas são missense em resíduos muito conservados do domínio HECT, ou variantes de mudança do quadro de leitura e sem sentido previstas causar decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) ou truncagem da proteína, e presume-se que suprimam toda a atividade de ligase E3; o mecanismo é a perda de função [2]. Até 2022, a sequenciação detetou todas as variantes patogénicas conhecidas e não estava descrita nenhuma deleção ou duplicação intragénica de UBE3B em doentes com suspeita de KOS [2]. No ClinVar, consultado a 31 de outubro de 2026, existiam 98 registos classificados como patogénicos ou provavelmente patogénicos associados ao gene, dos quais 56 variantes de nucleótido único, 13 deleções, 11 duplicações, 5 alterações de microssatélites e 3 indels; as perdas de número de cópias listadas correspondem a deleções grandes de 12q23–q24, multigénicas, e não a deleções intragénicas [28].

A tabela seguinte reúne as variantes com descrição clínica nas fontes lidas, normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE Select; três descrições publicadas diferem da notação correta [5].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modelos animais

O número de doentes não permite estabelecer correlações genótipo-fenótipo [2]. O único doente com duas variantes missense homozigóticas fora do domínio HECT tinha dismorfia facial ligeira e atípica, e alguns autores sugerem que variantes hipomórficas ou missense possam associar-se a expressividade variável ou formas mais ligeiras, hipótese que não foi testada de forma sistemática [3, 9]. Entre irmãos afetados observou-se variabilidade intrafamiliar nas convulsões, nos problemas respiratórios, na gravidade da hipoacusia e nas malformações congénitas [2]. Os heterozigóticos são assintomáticos [2]. O ratinho Ube3b−/− tem viabilidade reduzida (às duas semanas, 31 homozigóticos para 263 heterozigóticos e 124 selvagens), peso e tamanho cerebral reduzidos com hipocampo e giro dentado menores, força de preensão reduzida, LDL baixa, hipoacusia ligeira e, em 2 de 4 animais, inflamação, calcificação e canais linfovasculares dilatados da córnea [4, 16]. Em bovinos Ayrshire, um salto exónico em fase de UBE3B que remove 40 aminoácidos, 20 deles no domínio HECT, associou-se a ptose, tamanho reduzido, hipotonia, dificuldades de aprendizagem e mortalidade aumentada, um modelo natural concordante com o fenótipo humano [30, 35].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e frequências

A descrição clínica assenta em séries pequenas e relatos de caso. O GeneReviews de 2022 baseia-se em 36 doentes com variantes bialélicas em UBE3B publicados entre 2012 e 2021, aos quais acrescenta seis doentes com quadro característico sem confirmação molecular (os de Kaufman 1971, Jurenka e Evans 1979 e Figuera 1993) [2]. As frequências da tabela seguinte provêm dessa compilação; o denominador varia por manifestação, porque nem todos os doentes foram avaliados para todos os sistemas (a neuroimagem, por exemplo, não foi feita em todos) [2]. As séries publicadas a partir de 2019 incluem a revisão de Galarreta e colaboradores (5 doentes novos de 3 famílias e revisão sistemática de 26 casos publicados), a série egípcia de Zaki e colaboradores (9 doentes de 6 famílias) e a série saudita de Albakheet e colaboradores (8 doentes de 3 famílias consanguíneas) [8, 31, 32].

3.2. Gravidez, período neonatal e crescimento

A ecografia pré-natal pode detetar malformações estruturais ou polihidrâmnios, mas a restrição de crescimento intrauterino não é um traço maior e a maioria das gestações decorre sem complicações; cerca de 40% dos doentes nascem leves para a idade gestacional, geralmente de termo, com peso normal ou no limite inferior, e foi descrita apresentação fetal anómala, provavelmente relacionada com a hipotonia [2, 31]. A maioria dos lactentes tem internamentos neonatais prolongados por problemas respiratórios (estridor, laringomalácia) e alimentares [6]. Na compilação de Flex e colaboradores, cinco dos seis doentes moleculares e os sete casos clínicos prévios avaliados tinham dificuldade respiratória neonatal, e as dificuldades alimentares e a má progressão ponderal foram quase constantes [13]. O défice de crescimento é comum na primeira infância, com má progressão ponderal e baixa estatura, geralmente abaixo do percentil 10 ou entre −2 e −3 desvios-padrão, embora o número de doentes avaliados seja limitado; o crescimento pode melhorar com a idade e a estatura final adulta pode ser normal [2, 6]. No doente iraniano seguido por Kariminejad e colaboradores, a altura passou do percentil 25 aos 10 anos para o percentil 50 aos 16 anos (175 cm) [30]. Na série saudita, o seguimento longitudinal de uma família revelou um hábito corporal descrito como marfanoide [8].

3.3. Sistema nervoso e desenvolvimento

A microcefalia é frequentemente pós-natal, mas mais de 60% dos doentes têm microcefalia pré-natal ou perímetro cefálico inferior ao percentil 10 ao nascer, que persiste na maioria; é habitualmente moderada (−2 a −3 desvios-padrão) e não se sabe que agrave com a idade [2]. O doente mais velho descrito, de 33 anos, tinha perímetro cefálico no percentil 75, tal como o pai, e o doente iraniano passou do percentil 2 aos 10 anos para os percentis 25–50 aos 16 anos, o que mostra que a microcefalia não é constante na idade adulta [2, 30]. A hipotonia e o atraso motor são universais; a marcha independente é adquirida, na maioria, aos 4–5 anos e é frequentemente instável, mas há doentes que não andam: um dos irmãos turcos descritos por Ürel-Demir e colaboradores não se sentava nem andava sem apoio aos 13 anos [2, 21]. O défice intelectual é grave a profundo e só raros doentes desenvolvem fala limitada; Cheon e colaboradores estimaram ausência completa de fala em cerca de 89% dos doentes [2, 27]. A maioria dos doentes anda e adquire competências de autocuidado, apesar do atraso grave da fala [6]. As convulsões ocorrem em cerca de 20%, habitualmente associadas a febre [2]. A ressonância magnética foi anormal em 19 de 26 doentes avaliados: hipoplasia ou agenesia do corpo caloso em 13, ventrículos dilatados em 3, malformação de Chiari tipo 1 em 2, hipófise pequena em 2 e hipófise ectópica com vérmis hipoplásico em 1 [2]. Na série egípcia, todos os sete doentes estudados por ressonância tinham hipogenesia ou agenesia quase completa do corpo caloso [32]. O Smith's acrescenta sela turca rasa e clivus vertical [6]. Não se descrevem problemas de comportamento proeminentes; seis doentes tinham disposição alegre, e foram descritos traços autistas em 4 de 9 doentes egípcios e estereotipias num doente turco [2, 21, 32].

3.4. Face e evolução com a idade

O padrão craniofacial é reconhecível e constitui o principal motivo de suspeita: sobrancelhas muito arqueadas e lateralmente largas, escassas e com dispersão medial ou lateral; telecanto; blefarofimose com pregas epicânticas; ptose; fendas palpebrais oblíquas para cima; orelhas aparentemente de implantação baixa, com hélices sobredobradas e lóbulos pequenos e, de forma variável, orelhas em concha, ramo da hélice pouco desenvolvido e apêndices pré-auriculares; raiz nasal estreita com base nasal larga e narinas antevertidas; zigomas planos; filtro longo e plano; boca estreita com vermelhão superior fino e ausência do arco de Cupido; micrognatia; bochechas proeminentes [2, 19]. Flex e colaboradores sublinharam o percurso das sobrancelhas, que nascem abaixo do rebordo orbitário, se dirigem para cima e se tornam largas e escassas no terço lateral, e a frequência de anomalias de estruturas derivadas do primeiro e do segundo arcos faríngeos, com orelhas em concha, canal auditivo estenótico e apêndices pré-auriculares associados à micrognatia [13]. Com a idade, a face alonga-se, os zigomas aplanam-se mais, as fendas palpebrais tornam-se mais oblíquas, as asas nasais espessam e a micrognatia torna-se menos evidente; num adulto descreveu-se queixo longo e asas nasais muito espessas com narinas estreitas, e em alguns doentes o vermelhão labial torna-se mais evertido [1, 2]. Raramente, doentes com variantes bialélicas não têm a face característica ou têm-na de forma ligeira [2]. As figuras do Smith's ilustram a evolução numa rapariga de 3 anos (epicanto, fendas oblíquas para cima, face plana, comissuras labiais descendentes, filtro liso, prega palmar transversa única) e num jovem de 17 anos (fendas curtas e oblíquas com blefaroptose, filtro liso, sobrancelhas arqueadas) [6].

3.5. Olhos

As anomalias oculares incluem malformações estruturais (microcórnea ou microftalmia, coloboma da íris, hipoplasia do nervo ótico, disco ótico pálido ou atrofia ótica, esferofaquia), erros refrativos (miopia com ou sem astigmatismo, hipermetropia), estrabismo e entrópio da pálpebra inferior [2, 6]. Foi descrito um dermoide epibulbar, um quisto dermoide da córnea e esclerocórnea com défice visual grave [6, 21, 33]. Numa coorte egípcia de microftalmia e anoftalmia publicada em 2026, uma lactente de 6 meses com variante homozigótica c.1956+1G>A tinha anoftalmia esquerda e microftalmia grave direita, o que alarga o espetro ocular ao extremo da anoftalmia [34]. A frequência da microcórnea varia com a série e com a forma de avaliação: era um traço quase constante nos casos clínicos clássicos (5 de 7) e na compilação de Kariminejad e colaboradores surgiu em 1 de 14 doentes moleculares [13, 30].

3.6. Audição e ouvido

A hipoacusia é frequente (60%), de condução, neurossensorial ou mista, com gravidade variável [2]. As anomalias do ouvido incluem canais auditivos estenóticos, pavilhões displásicos e em concha; os apêndices pré-auriculares ocorrem em cerca de 30–40% e dois doentes tinham colesteatoma [2]. No relato turco, um dos irmãos tinha microtia esquerda com fosseta pré-auricular, ausência do canal auditivo esquerdo com hipoacusia de condução e surdez neurossensorial bilateral [21].

3.7. Via aérea e aparelho respiratório

Os problemas respiratórios levam a internamentos prolongados após o nascimento em mais de metade dos doentes e formam um espetro que vai da laringomalácia, da micrognatia e do estridor ou respiração ruidosa à estenose subglótica, à traqueomalácia e à traqueostomia com ou sem ventilação mecânica [2]. Pelo menos sete doentes tiveram um curso respiratório grave: ventilação mecânica em 2, traqueostomia em 4, reconstrução laríngea em 3 e avanço mandibular em 3 [2]. Uma parte significativa dos doentes tem uma via aérea crítica que exige gestão agressiva, por traqueostomia ou distração mandibular [6]. As infeções respiratórias recorrentes e a apneia obstrutiva do sono persistente exigem acompanhamento continuado [2, 6]. Numa coorte alemã de taquipneia persistente da infância com hiperplasia de células neuroendócrinas publicada em 2026, UBE3B figurou entre os genes identificados em crianças com comorbilidade do neurodesenvolvimento, sem que o resumo indique o número de doentes [36].

3.8. Aparelho digestivo e alimentação

As dificuldades alimentares são uma complicação principal e resultam da hipotonia, da sucção e deglutição fracas, da cavidade oral pequena, dos defeitos do palato, do refluxo gastroesofágico e da ingestão pobre; alguns doentes necessitam de sonda nasogástrica ou gastrostomia [2]. A obstipação foi registada em vários doentes e três tinham má rotação intestinal [2]. A fenda palatina foi descrita em nove doentes, e também cavidade oral pequena, palato alto e úvula bífida; o Smith's refere a sequência de Robin como anomalia ocasional [2, 6].

3.9. Coração

O envolvimento cardíaco (~30%) inclui estenose da artéria pulmonar, comunicação interauricular, comunicação interventricular, coartação da aorta, estenose aórtica supravalvular ou subvalvular, válvula mitral displásica e miocardiopatia hipertrófica, que pode ser obstrutiva e envolver o ventrículo esquerdo ou apenas o septo [2]. Na série egípcia, cinco de nove doentes tinham cardiopatia congénita, incluindo estenose aórtica subvalvular [32]. A doente jordana descrita em 2025 tinha hipertrofia septal basal ligeira [9].

3.10. Sistema geniturinário

As anomalias genitais são mais frequentes no sexo feminino, com hipoplasia dos grandes ou pequenos lábios e clitoromegalia, e alguns rapazes têm micropénis; o Smith's acrescenta criptorquidia e hipospádias [2, 6]. As anomalias renais são pouco frequentes e incluem refluxo vesicoureteral (até grau V), pelve renal duplicada e rins pequenos com função limítrofe num doente; o Smith's refere quistos renais e cálices dilatados [2, 6]. Na série egípcia, cinco de nove doentes tinham anomalias genitais e um tinha anomalia renal [32]. Um doente iraniano tinha um rim pequeno com múltiplas lesões quísticas e sem função na cintigrafia [30].

3.11. Esqueleto e membros

O tórax pode ter forma de sino ou pectus carinatum [2]. Os dedos das mãos e dos pés são longos, finos e afilados; foram descritas polidactilia pós-axial bilateral, clinodactilia do quinto dedo, metatarso aduto, dedos dos pés sobrepostos, camptodactilia e contraturas das mãos [2, 6]. As falanges distais ausentes ou hipoplásicas são provavelmente raras, mas constituem uma pista diagnóstica valiosa; Kariminejad e colaboradores descreveram falanges terminais pequenas em todos os dedos, ausência da falange distal e da unha do quinto dedo e hallux varo grave, e a série egípcia registou falanges terminais e unhas hipoplásicas [2, 30, 32]. Foram descritas displasia congénita da anca ou coxa valga em vários doentes, pé boto em nove (cinco deles na série egípcia), escoliose e torcicolo de origem muscular [2, 32].

3.12. Pele, cabelo, dentes e unhas

Alguns lactentes têm cabelo escasso, pele fina e seca e hiperqueratose; o cabelo melhora com a idade [2]. Foram descritos dentes pequenos, erupção dentária tardia e displasia ou hipoplasia ungueal [2, 30]. As unhas hipoplásicas, núcleo da síndrome de Coffin-Siris, estavam presentes nos irmãos turcos e na lactente egípcia com anoftalmia [21, 34].

3.13. Sistema endócrino

Observaram-se ocasionalmente TSH transitoriamente elevada, volume tiroideu reduzido e níveis baixos de hormona de crescimento e de corticotrofina (ACTH) [2]. Na primeira série molecular, um doente tinha TSH elevada até aos 5 anos com volume tiroideu reduzido e outro tinha hormona de crescimento e ACTH baixas [16]. A doente jordana tinha T4 livre baixa com TSH normal, normalizada aos 3 meses sem tratamento [9].

3.14. Perfil lipídico

O colesterol sérico baixo (total, HDL e/ou LDL) é encontrado em cerca de metade dos doentes, geralmente em análises de rotina, e figura entre os traços cardinais na descrição de 2014 e no OMIM [1–3]. Na revisão de Kariminejad e colaboradores, 8 de 15 doentes com dados tinham valores de colesterol reduzidos; o doente iraniano tinha, aos 16 anos, colesterol total de 127 mg/dL, HDL de 25 mg/dL (valor de referência superior a 34 mg/dL) e LDL de 88 mg/dL [30]. Os oito doentes sauditas tinham perfil lipídico anormal, sem que o resumo indique os valores [8]. Em sentido oposto, uma recém-nascida com variante homozigótica em UBE3B apresentou lipemia retinalis por hipertrigliceridemia grave com colesterol elevado; os autores apresentam o achado como co-ocorrência, sem associação causal estabelecida [37]. Nem todos os relatos avaliaram o perfil lipídico: na doente jordana descrita em 2025 não foi pedido [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O GeneReviews propõe suspeitar de KOS perante a associação de microcefalia, atraso do desenvolvimento com défice intelectual grave, défice de crescimento (má progressão ponderal ou baixa estatura), anomalias oculares (microcórnea, microftalmia, coloboma, hipoplasia do nervo ótico, erros refrativos, estrabismo, entrópio) e o padrão craniofacial descrito, com o colesterol sérico baixo como achado laboratorial de apoio [2]. No período pré-natal, os sinais são inespecíficos (malformações estruturais, polihidrâmnios, apresentação anómala) [2]. No recém-nascido, a combinação de blefarofimose ou fendas curtas e oblíquas para cima, micrognatia, orelhas em concha ou apêndices pré-auriculares, hipotonia, dificuldades alimentares e estridor ou laringomalácia é o cenário mais típico [2, 13]. No lactente e na criança, a suspeita assenta na evolução da face, no atraso global com fala ausente e nas anomalias oculares e auditivas [2]. No adulto, a face alongada, as fendas mais oblíquas e as asas nasais espessas, com défice intelectual profundo, devem lembrar o diagnóstico mesmo sem microcefalia [2, 3].

4.2. Contextos que reforçam a suspeita

A consanguinidade parental, presente em cerca de um quarto das famílias, e a existência de irmãos afetados ou de mortes neonatais ou infantis inexplicadas na família reforçam a hipótese de uma doença autossómica recessiva; vários autores sublinham a possibilidade de subdiagnóstico em populações com elevada consanguinidade, como as do Médio Oriente [6, 9, 33]. Doentes com diagnóstico clínico de síndrome de Toriello-Carey, de síndrome de Dubowitz, de síndrome DOORS ou de síndrome de Coffin-Siris atípicas, sem variante nos genes conhecidos dessas entidades, devem ser reavaliados para KOS, e um quadro a lembrar o espectro óculo-aurículo-vertebral (dermoide epibulbar, microtia, apêndices pré-auriculares múltiplos) com défice intelectual grave e microcefalia não exclui o diagnóstico [3, 21, 30]. A ausência de face típica não exclui KOS, porque raramente os doentes têm dismorfia ligeira ou ausente [2].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

O sinal de urgência principal é a obstrução da via aérea superior: estridor, respiração ruidosa, dificuldade respiratória neonatal, apneia obstrutiva do sono e infeções respiratórias recorrentes, que podem exigir traqueostomia, reconstrução laríngea ou avanço mandibular [2, 6]. A disfunção oromotora com engasgamento, má progressão ponderal, infeções respiratórias frequentes ou recusa alimentar sem outra explicação indica risco de aspiração e exige estudo da deglutição [2]. As convulsões, sobretudo febris, e a febre em doentes com infeção respiratória são outros motivos de avaliação rápida [2]. As anomalias oculares estruturais e a ptose obstrutiva do eixo visual devem ser identificadas cedo pelo risco de ambliopia [2, 38].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a KOS. O colesterol baixo não é um teste de rastreio: está presente em cerca de metade dos doentes e não é específico [2, 10].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos de consenso publicados [2]. O diagnóstico estabelece-se num probando com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em UBE3B; de acordo com as recomendações do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as duas classes são equivalentes para decisão clínica [2]. A identificação de duas variantes de significado incerto (VUS), ou de uma variante patogénica e de uma VUS, não estabelece nem exclui o diagnóstico [2]. O GeneGuidance confirma que não há testes não moleculares confirmatórios [10].

5.2. Avaliação clínica e laboratorial de apoio

A avaliação dismorfológica, o exame oftalmológico, a avaliação audiológica, o ecocardiograma, a avaliação esquelética e a neuroimagem documentam o fenótipo; o GeneGuidance lista-os como testes não moleculares disponíveis [10]. O perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL) apoia a hipótese quando baixo, mas um resultado normal não a exclui [2, 30]. A análise de esteróis por cromatografia gasosa ou líquida acoplada a espectrometria de massa tem papel discriminante: na SLOS, o 7-desidrocolesterol (7-DHC) está elevado, ao passo que na KOS a hipocolesterolemia se acompanha de precursores baixos, com razão latosterol/esteróis totais reduzida [16, 39]. Esta análise não é um teste diagnóstico validado para a KOS; o seu valor é excluir a SLOS e caracterizar a hipocolesterolemia [16, 39].

5.3. Testes moleculares e sua ordem

A sequenciação de UBE3B deteta pequenas deleções e inserções e variantes missense, sem sentido e de splicing canónico, mas habitualmente não deteta deleções ou duplicações de exões ou do gene inteiro [2]. Até 2022, a sequenciação detetou 100% das variantes patogénicas conhecidas, valor que é a proporção de variantes conhecidas detetáveis pelo método e não a sensibilidade clínica do teste [2]. Antes do exoma, vários doentes tiveram cariótipo, hibridação in situ fluorescente subtelomérica e hibridação genómica comparativa em microarray normais, e um deles teve sequenciação negativa de TBC1D24 por suspeita de DOORS [13, 30]. Os exomas clínicos atuais incluem frequentemente análise de CNV: um laboratório declarou sensibilidade superior a 90% para deleções homozigóticas e para deleções ou duplicações heterozigóticas de pelo menos três exões consecutivos, o que deixa por detetar alterações de um ou dois exões [33]. O exoma usado no caso jordano de 2025 tinha cobertura média de 152,8× com 99,4% das bases a pelo menos 20×, e a análise incluiu CNV e expansões de repetições [9].

5.4. Interpretação das variantes e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE Select com versão (NM_130466.4), a nomenclatura HGVS cDNA e proteica, a zigosidade, a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados e o estudo de segregação parental [2, 5]. A classificação da variante de splicing c.1741+2T>C em 2025 ilustra a aplicação das regras: perda do dador +2 invariante (PVS1 de nível muito forte), pontuação SpliceAI de 0,97, frequência muito baixa no gnomAD v4.1.0 sem homozigóticos (PM2 moderado) e descrição noutro doente não relacionado (PS4 de suporte), com demonstração prévia de salto exónico no RNA [9, 16]. A verificação da nomenclatura é necessária: na literatura de UBE3B encontram-se a notação «c.1741+2G>C», incompatível com a base de referência (T), um relatório em que a variante c.469C>T p.(Arg157Ter) aparece transcrita como «c.496C>T», que corresponderia a outra alteração (p.(Leu166Phe)), e posições referidas a transcritos que não são o MANE, como NM_183415 [5, 30, 33]. Variantes in-frame e missense exigem cuidado: a deleção c.1692_1694del p.(Ser565del), relatada como patogénica numa família saudita, figura no ClinVar como de significado incerto por um submissor [8, 28].

5.5. Situações de aparente homozigotia e de variante única

Quando o probando parece homozigótico, deve confirmar-se que ambos os progenitores são heterozigóticos, porque uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação pode simular homozigotia e a isodissomia uniparental do cromossoma 12 pode tornar homozigótica uma variante herdada de um só progenitor [2]. Quando a variante é encontrada só num progenitor, confirmada a parentalidade biológica, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou mosaicismo parental pós-zigótico [2].

5.6. Algoritmo prático

O algoritmo que decorre das fontes é o seguinte: perante suspeita clínica, documentar o fenótipo (exame dismorfológico com fotografias, oftalmologia, audiologia, ecocardiograma, ecografia renal, neuroimagem, perfil lipídico e, se houver dúvida com SLOS, esteróis plasmáticos) [2, 39]; em seguida, pedir sequenciação de UBE3B ou painel se o gestalt for típico, ou exoma/genoma com análise de CNV se for inespecífico, com microarray quando o exoma não inclua análise de CNV de resolução adequada [2]; se forem encontradas duas variantes P/LP, confirmar a fase por estudo parental [2]; se for encontrada uma só variante, procurar deleções/duplicações e reavaliar dados de RNA ou de exoma, sabendo que nenhuma deleção intragénica estava descrita até 2022 [2]; se forem VUS, recorrer à segregação, à reavaliação fenotípica e à reclassificação periódica, sem estabelecer o diagnóstico [2].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificadas as variantes familiares, o teste pré-natal dessas variantes e o teste genético pré-implantação (PGT-M) são possíveis [2]. Os achados ecográficos (malformações, polihidrâmnios) são inespecíficos e não permitem o diagnóstico sem teste molecular [2]. Numa família do Bahrein, o PGT foi recomendado para gestações futuras após a identificação da variante homozigótica no probando e da heterozigotia de ambos os pais [33].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O fenótipo da KOS é relativamente uniforme e reconhecível pela combinação dos dismorfismos com défice intelectual grave, e a sequenciação de UBE3B em doentes com sobreposição apenas parcial foi negativa, o que sugere homogeneidade fenotípica [2, 13]. Pela coexistência de blefarofimose e défice intelectual, o diferencial inclui sobretudo as outras síndromes mendelianas de blefarofimose e défice intelectual e as pequenas deleções ou duplicações cromossómicas detetadas por microarray [2]. Duas entidades merecem análise própria por partilharem com a KOS traços menos óbvios: a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, pela hipocolesterolemia, e a síndrome de Johanson-Blizzard, por ser também uma doença autossómica recessiva causada por perda de função de uma ubiquitina-ligase E3 com hipoacusia, hipotiroidismo, défice de crescimento e défice intelectual [16, 40].

6.2. Tabela comparativa

6.3. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz e o significado da hipocolesterolemia

A SLOS é um erro inato da síntese do colesterol por défice da 7-desidrocolesterol redutase, codificada por DHCR7 [39, 41]. A sobreposição com a KOS inclui restrição de crescimento, microcefalia, défice intelectual moderado a grave, ptose, fenda palatina e cardiopatia, e ambas podem cursar com colesterol plasmático baixo [2, 41]. A distinção clínica assenta na face (fronte estreita, nariz curto com narinas antevertidas, mandíbula curta com largura preservada e nevo simples na raiz nasal na SLOS, contra sobrancelhas arqueadas e largas, blefarofimose, zigomas planos e micrognatia na KOS), nos genitais externos subdesenvolvidos do rapaz com SLOS e na sindactilia em Y do segundo e terceiro dedos dos pés, presente na SLOS [2, 41]. A distinção bioquímica é a mais útil: na SLOS, o diagnóstico assenta no 7-DHC sérico elevado e/ou em variantes bialélicas de DHCR7, e o colesterol total pode ser normal em cerca de 10% dos doentes, o que o torna inadequado como rastreio [39]. Na KOS, a hipocolesterolemia, presente em cerca de metade dos doentes, acompanha-se de redução dos precursores da síntese, como o latosterol, sem acumulação de 7-DHC [2, 16]. Os resultados de 7-DHC devem ser interpretados com o tratamento em curso, porque alguns psicotrópicos, como a trazodona e o aripiprazol, elevam o 7-DHC e podem dar falsos positivos, e com as unidades do laboratório, que diferem entre os Estados Unidos (mg/dL ou µg/mL) e a Europa (mmol/L) [39]. Flex e colaboradores excluíram variantes de DHCR7 no exoma da sua doente antes de atribuir o quadro a UBE3B [13]. A SLOS é muito mais frequente do que a KOS: a prevalência ao nascer na América do Norte é estimada em 1:40 000, com frequência de portadores de cerca de 1% e subdiagnóstico em raparigas; o Smith's refere uma incidência estimada de 2 por 100 000 nos Estados Unidos e portadores em 1–3% [39, 41]. Outras causas de colesterol baixo, como a má absorção, distinguem-se, segundo Basel-Vanagaite e colaboradores, pelos precursores aumentados [16].

6.4. Síndrome de Johanson-Blizzard

A síndrome de Johanson-Blizzard (JBS), descrita em 1971 por Johanson e Blizzard, é autossómica recessiva e causada por variantes bialélicas em UBR1, que codifica uma ubiquitina-ligase E3 da via da regra do N-terminal, que dirige proteínas para degradação no proteassoma segundo o resíduo N-terminal [40]. Tal como a KOS, resulta de perda de função de uma E3 do sistema ubiquitina-proteassoma, e partilha défice de crescimento pré-natal (60%), défice intelectual por vezes grave (67%), hipotonia (80%), microcefalia ligeira a moderada (50%), surdez neurossensorial (75%), fendas palpebrais oblíquas para cima, anomalias geniturinárias (25%) e hipotiroidismo (30%) [40]. O diferencial resolve-se pelo exame: aplasia ou hipoplasia das asas nasais em todos os doentes, defeito do couro cabeludo na linha média (87%), cabelo escasso com remoinho frontal (96%), fístulas cutâneas do canal nasolacrimal (66%), ausência dos dentes definitivos (90%), ânus imperfurado ou anterior (40%) e, sobretudo, insuficiência pancreática exócrina com má absorção em 100% dos doentes [40]. O GeneReviews de pancreatite, atualizado em 2026, inclui a JBS entre as doenças com inflamação e insuficiência pancreática exócrina congénitas [52]. No que respeita aos lípidos, o hipotiroidismo da JBS acompanha-se, de forma invulgar, de colesterol não elevado, o que o Smith's atribui possivelmente à má absorção concomitante [40]. A inteligência normal está documentada em alguns doentes com JBS, ao contrário da KOS; o crescimento pode melhorar com tiroxina, enzimas pancreáticas e vitaminas lipossolúveis, e a diabetes surge na adolescência ou na idade adulta pela destruição pancreática [40]. No plano molecular, as variantes missense de UBR1 associam-se a fenótipos mais ligeiros e uma proporção significativa dos doentes tem deleções ou duplicações de exões, pelo que a sequenciação negativa deve ser seguida de análise de CNV, ao contrário do que se verifica na KOS, em que não há deleções intragénicas de UBE3B descritas [2, 40].

6.5. Síndromes de blefarofimose com herança dominante e formas sindrómicas heterogéneas

A variante Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson da síndrome de Ohdo, causada por variantes de novo em KAT6B (10q22), é o diferencial facial mais próximo; distingue-se pela face em máscara imóvel com ponta nasal bulbosa, pelos dentes planos, pontiagudos e espaçados com erupção tardia, pela hiperextensibilidade das mãos e dos cotovelos com rigidez dos joelhos e tornozelos, pelos polegares e halux longos, pelas rótulas hipoplásicas e pelas anomalias tiroideias por agenesia ou hipoplasia em cerca de 20%, e o risco de recorrência é negligenciável [20, 44]. A síndrome genitopatelar, alélica, tem contraturas graves das grandes articulações, anomalias patelares e genitais ambíguos [20]. A síndrome de Ohdo clássica foi descrita em 1986 em dois irmãos e numa prima, com défice intelectual, cardiopatia, blefarofimose, blefaroptose e dentes hipoplásicos, e a transmissão mãe-filho descrita por Mhanni e colaboradores sugere heterogeneidade [38, 53]. A deleção 3pter-p25 e as síndromes de BRPF1 e SMARCA2 resolvem-se por microarray e exoma, respetivamente, e a síndrome de Dubowitz, mal definida e provavelmente heterogénea, foi o primeiro diagnóstico considerado no doente iraniano antes de a microcórnea, a hipoacusia, as anomalias renais e as falanges e unhas ausentes orientarem para outra hipótese [2, 30, 38]. A BPES, causada por FOXL2, distingue-se pelo epicanto inverso, pela inteligência normal e pela ausência de manifestações extraoculares [38, 51].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Enquadramento e fonte das recomendações

Não existem diretrizes de prática clínica nem consensos publicados para a KOS [2]. A orientação disponível é a do GeneReviews, revista em 2022, que o GeneGuidance classifica como orientação de peritos específica da doença e não como diretriz formal [2, 10]. A pesquisa na Europe PMC, no PubMed e no ClinicalTrials.gov até 31 de outubro de 2026 não identificou consensos posteriores, e a rede europeia de referência pertinente, a ERN ITHACA, mantém grupos de trabalho de diretrizes e de perturbações do neurodesenvolvimento sem documento dedicado à KOS na sua página [11, 54]. Não há terapêutica modificadora da doença; a gestão é de suporte, multidisciplinar e orientada por órgão [2, 10].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

A tabela resume a avaliação recomendada pelo GeneReviews, a realizar se não tiver sido feita durante o diagnóstico [2]. Acrescenta-se o perfil lipídico, por ser um achado de apoio em cerca de metade dos doentes e por ter sido o ponto de partida da descrição da hipocolesterolemia; as fontes não definem uma conduta terapêutica para o colesterol baixo [2, 16].

7.3. Tratamento das manifestações

A tabela reproduz as recomendações do GeneReviews [2]. Os relatos mostram como estas medidas se aplicam: correção da fenda palatina aos 2 anos com melhoria da ingestão, anticonvulsivante durante 2 anos após três convulsões febris, herniorrafia inguinal bilateral e correção de hallux varo grave aos 7 anos no doente iraniano; fórmula hipercalórica por má progressão ponderal com mecânica alimentar normal e seguimento por genética, neurologia, endocrinologia e cardiologia na doente jordana [9, 30]. A cirurgia de hallux varo evoluiu para hallux valgo, o que mostra que as correções ortopédicas podem exigir revisão [30]. Nenhum destes fármacos ou procedimentos tem indicação, dose ou evidência específica para a KOS, e as fontes não indicam esquemas particulares; usam-se nas doses habituais das respetivas indicações [2, 10].

7.4. Desenvolvimento, motricidade e comunicação

O GeneReviews descreve o modelo norte-americano de apoio, cujos princípios são transponíveis com adaptação aos sistemas nacionais: dos 0 aos 3 anos, referenciação para um programa de intervenção precoce com terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil, educadores especiais e especialistas em défices sensoriais; dos 3 aos 5 anos, pré-escola de desenvolvimento com plano educativo individual; em todas as idades, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento, com consultores de visão e audição na equipa educativa e um plano de transição a partir da adolescência [2]. A fisioterapia destina-se a maximizar a mobilidade e a reduzir o risco de complicações ortopédicas tardias (contraturas, escoliose, luxação da anca), com equipamento adaptado (cadeiras de rodas, andarilhos, cadeiras de banho, ortóteses); a terapia ocupacional apoia a motricidade fina na alimentação, higiene, vestir e escrita [2]. A função oromotora deve ser avaliada em cada consulta, com avaliação clínica da alimentação ou estudo radiológico da deglutição perante engasgamento, má progressão ponderal, infeções respiratórias frequentes ou recusa alimentar inexplicada; se a alimentação oral for segura, a terapia alimentar melhora a coordenação e as dificuldades sensoriais, os alimentos podem ser espessados ou arrefecidos e, na disfunção grave, recorre-se a sonda nasogástrica ou gastrostomia [2]. Como a fala é ausente ou mínima na maioria, deve avaliar-se cedo a comunicação aumentativa e alternativa, desde trocas de imagens a dispositivos geradores de voz; estes meios não prejudicam o desenvolvimento da fala [2, 27]. A comunicação por linguagem corporal e a compreensão de ordens simples descritas num adolescente sem fala ilustram a necessidade de avaliar a compreensão independentemente da expressão [30].

7.5. Via aérea, anestesia e perioperatório

A via aérea é o problema de gestão mais grave: uma parte significativa dos doentes tem via aérea crítica que exige traqueostomia ou distração mandibular, e a micrognatia, a laringomalácia, a estenose subglótica e a traqueomalácia coexistem [2, 6]. As fontes consultadas não contêm recomendações anestésicas específicas para a KOS; os achados descritos (micrognatia, cavidade oral pequena, estenose subglótica, traqueomalácia, apneia obstrutiva) justificam que qualquer cirurgia ou sedação seja planeada com otorrinolaringologia e anestesiologia, com avaliação prévia da via aérea, e que a reavaliação da via aérea preceda procedimentos eletivos como a correção da fenda palatina, as cirurgias oftalmológicas e as ortopédicas [2, 6]. A hipertrofia septal ou obstrutiva, quando presente, deve ser conhecida antes da anestesia, o que reforça o papel do ecocardiograma inicial [2, 9].

7.6. Hipocolesterolemia e alterações lipídicas

As fontes não recomendam suplementação de colesterol na KOS e não existem estudos que a avaliem [2]. A suplementação de colesterol é usada na SLOS, com melhorias descritas em alguns doentes no crescimento, no tónus, na marcha, na condução nervosa, no comportamento e na fotossensibilidade, mas a fisiopatologia é diferente (acumulação de 7-DHC por défice enzimático na SLOS; síntese reduzida com precursores baixos e mecanismo desconhecido na KOS), pelo que a extrapolação não tem base nas fontes [16, 41]. No caso de lipemia retinalis com hipertrigliceridemia grave e colesterol elevado numa recém-nascida com KOS, a dieta restrita em gordura e o fenofibrato normalizaram os lípidos e o fundo ocular num mês; trata-se de uma conduta de um relato perante uma dislipidemia de causa não estabelecida, sem dose descrita no resumo, e não de uma recomendação para a KOS [37].

7.7. Situação regulamentar

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (API v2, 31 de outubro de 2026) devolveu zero estudos para «UBE3B» e para «Kaufman oculocerebrofacial»; o único estudo apanhado por «blepharophimosis intellectual» foi o NCT04463316 (GROWing Up With Rare GENEtic Syndromes), observacional e não específico da KOS, em recrutamento [54].

7.8. Investigação e novidades dos últimos doze meses

Não houve, no período de novembro de 2025 a outubro de 2026, ensaios clínicos, comunicados de resultados, pedidos regulatórios nem autorizações relativos à KOS nas fontes consultadas [54]. A proposta de Cheon e colaboradores de que a via da BCKDK ofereça uma entrada para terapias dirigidas permanece uma hipótese pré-clínica sem estudo em humanos [27]. A ausência de resultados nestas pesquisas não demonstra que não existam projetos não publicados ou não registados.

7.9. Agentes a evitar, gravidez e transição

As fontes não identificam fármacos contraindicados especificamente na KOS [2]. Não se conhece reprodução de doentes com KOS, pelo que não há dados sobre gravidez ou lactação nas doentes [2]. A transição para os cuidados de adultos deve incluir a continuidade da vigilância anual da visão, da audição, das contraturas e da escoliose, o seguimento cardiológico dos doentes com hipertrofia, a manutenção dos apoios de comunicação e a planificação educativa e social a partir da adolescência, que nos Estados Unidos se integra no plano educativo individual até aos 21 anos [2].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A KOS é autossómica recessiva [2]. Os pais de um doente são presumivelmente heterozigóticos, e recomenda-se o teste molecular de ambos para confirmar a heterozigotia e calcular com segurança o risco de recorrência [2]. Se ambos forem heterozigóticos, cada irmão de um doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma das variantes familiares [2]. Os heterozigóticos são assintomáticos e não correm risco de desenvolver a doença [2]. Cada irmão dos pais do probando tem 50% de risco de ser portador [2]. Não se conhece reprodução de doentes com KOS [2]. A variabilidade entre irmãos afetados (convulsões, problemas respiratórios, gravidade da hipoacusia, malformações) impede prever a gravidade numa gestação afetada a partir do irmão [2].

8.2. Cenários que alteram o risco

8.3. Teste de portadores, diagnóstico pré-natal e PGT-M

O teste de portadores dos familiares em risco exige a identificação prévia das variantes patogénicas da família [2]. O momento ótimo para a determinação do risco e para a discussão do diagnóstico pré-natal e do teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e é apropriado oferecer aconselhamento genético a jovens adultos portadores ou em risco de o serem [2]. Identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o PGT-M são possíveis; existem perspetivas diferentes entre profissionais e dentro das famílias sobre o uso do diagnóstico pré-natal, e a maioria dos centros considera-o uma decisão pessoal [2]. Na família do Bahrein, o PGT foi recomendado para as gestações futuras [33].

8.4. Aconselhamento de menores e de populações com consanguinidade

Os portadores são assintomáticos e o GeneReviews situa o aconselhamento dos irmãos e familiares saudáveis na idade de jovem adulto, quando a informação tem consequência reprodutiva [2]. Em comunidades com elevada consanguinidade, os autores do Bahrein e da Jordânia sublinham o papel do exoma no diagnóstico precoce e a importância do acesso a serviços genéticos preventivos e da informação sobre as consequências dos casamentos consanguíneos [9, 33].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que os números medem

A prevalência da KOS é desconhecida [2]. O Orphanet atribui-lhe a classe de prevalência inferior a 1 por 1 000 000, que é uma classe atribuída e não uma estimativa medida, e regista como dado de base um número de casos publicados [7]. O número de doentes com confirmação molecular evoluiu de 6 em 2013 para 12 em 2014, 24 antes da série egípcia de 2020, 31 casos na revisão de Galarreta e colaboradores (2019) e 36 doentes de 25 famílias no GeneReviews de 2022, com mais seis doentes com fenótipo semelhante sem confirmação molecular [2, 3, 13, 31, 32]. Depois de 2022, as fontes consultadas acrescentam pelo menos um caso com duas variantes de splicing, um no Bahrein, oito na Arábia Saudita, um na Jordânia, um no Egito, um caso neonatal com lipemia retinalis e pelo menos um numa coorte alemã de taquipneia persistente, o que perfaz cerca de 50 doentes publicados, número de relatos e não de prevalência, sem deduplicação formal [8, 9, 33, 34, 36, 37, 55]. Antes da identificação do gene, Flex e colaboradores contavam menos de dez casos publicados, e vários autores consideram a doença subdiagnosticada [2, 13, 31].

9.2. Distribuição geográfica, consanguinidade e efeitos fundadores

Os doentes publicados com origem indicada nas fontes provêm da Europa (Itália, Alemanha), do México, do Médio Oriente e do Norte de África (Israel, Tunísia, Turquia, Irão, Egito, Arábia Saudita, Bahrein, Emirados Árabes Unidos, Jordânia) [3, 8, 9, 13, 15, 16, 30, 32, 33]. Fida e colaboradores referem que os irmãos de Kaufman tinham ascendência alemã e contaram dez casos no Médio Oriente e Norte de África em cinco anos, nove deles egípcios e um rapaz de 9 anos nos Emirados com irmão e primo afetados [33]. A consanguinidade foi um fator em cerca de um quarto das famílias na compilação do Smith's e é frequente nas séries do Médio Oriente; as duas doentes italianas de Flex e colaboradores provinham de uma família consanguínea e de uma aldeia de 400 habitantes possivelmente endógama [6, 8, 13, 32]. A variante c.1076G>A p.(Trp359Ter) foi encontrada em três doentes de duas famílias egípcias com haplótipo partilhado, o único efeito fundador sugerido até agora [32]. Várias séries sugerem predomínio feminino, mas nenhum estudo o confirmou [33]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra a ausência de doentes nesses países.

9.3. Populações especiais

Nos adultos, a face alonga-se e a microcefalia pode deixar de estar presente, o que dificulta o diagnóstico tardio; o doente mais velho descrito tinha 33 anos [2]. Nas crianças com via aérea crítica, que podem necessitar de traqueostomia ou de ventilação, o GeneReviews inclui a referenciação para enfermagem domiciliária e o apoio do serviço social entre as necessidades a avaliar, e a escolaridade pode decorrer no domicílio quando a instabilidade clínica impede a frequência presencial [2].

9.4. Redes de referência e associações

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às malformações congénitas raras e ao défice intelectual raro, com o sistema de consulta clínica CPMS e o registo ILIAD [11]. As fontes consultadas não identificaram associações de doentes específicas da KOS; o GeneReviews lista organizações gerais de défice intelectual e do desenvolvimento (American Association on Intellectual and Developmental Disabilities, CDC Child Development e VOR) e o Oxford Desk Reference indica, para as síndromes de ptose e blefarofimose, a Contact a Family (Reino Unido) e a National Organization for Rare Disorders (EUA) [2, 38]. A ficha Orphanet da doença é a ORPHA:2707 [7].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Dois irmãos iranianos com falanges terminais ausentes (Kariminejad et al., 2017)

Kariminejad e colaboradores descreveram dois irmãos filhos de pais iranianos primos em primeiro grau [30]. A primeira filha nasceu de termo com 2550 g (percentil 5), 49 cm (percentil 50) e perímetro cefálico de 31 cm (abaixo do percentil 3), esteve internada dez dias por aspiração de mecónio e dificuldade respiratória e evoluiu com má alimentação, má progressão ponderal, hipotonia, infeções frequentes e três convulsões febris; tinha braquicefalia, cabelo fino e escasso, fronte proeminente, face longa, blefarofimose, ptose, fendas palpebrais curtas, hipertelorismo, nariz curto, boca pequena com vermelhões finos e sem arco de Cupido, mãos cerradas com punhos fletidos, nenhum dente aos 18 meses e clitóris proeminente; o ecocardiograma e a tomografia cerebral aos 7 meses foram normais e morreu aos 18 meses por pneumonia, sem estudo molecular [30]. O segundo filho, o probando, nasceu de termo com artéria umbilical única, 2500 g (percentil 5), 49 cm e perímetro cefálico de 33 cm (percentis 10–25), e esteve internado dois dias por dificuldade respiratória; alimentou-se mal nos dois primeiros anos por fenda palatina, corrigida aos 2 anos com melhoria da ingestão, teve infeções respiratórias frequentes e três convulsões febris, com anticonvulsivante durante dois anos, e aos 7 anos foi operado a hérnias inguinais bilaterais e a um hallux varo grave, que evoluiu para hallux valgo [30]. Segurou a cabeça aos 6 meses, sentou-se com 1 ano e andou aos 2 anos; nunca adquiriu fala, comunica por linguagem corporal, compreende ordens simples e come, lava-se e veste-se sozinho [30].

Aos 10 anos, o probando media 135 cm (percentil 25), pesava 28 kg (percentis 10–25) e tinha perímetro cefálico de 49,5 cm (percentil 2), com braquicefalia, face alongada, epicanto, blefarofimose, ptose, fendas curtas, microcórnea, boca pequena com vermelhões finos sem arco de Cupido, canais auditivos estreitos e orelhas baixas e rodadas posteriormente; tinha falanges terminais pequenas em todos os dedos e ausência da falange distal e da unha do quinto dedo esquerdo [30]. Aos 16 anos media 175 cm (percentil 50), pesava 57 kg (percentis 25–50) e tinha perímetro cefálico de 54 cm (percentis 25–50); a face mantinha-se e a disposição era alegre e cooperante [30]. O cariótipo, a hibridação genómica comparativa em microarray, o ecocardiograma e a ressonância cerebral foram normais; a ecografia renal aos 10 anos mostrou dilatação calicial e pielo-ureteral esquerda e um rim direito pequeno com múltiplas lesões quísticas, sem captação na cintigrafia com DMSA; os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral mostraram hipoacusia neurossensorial moderada; aos 16 anos, o colesterol total era de 127 mg/dL, a HDL de 25 mg/dL e a LDL de 88 mg/dL [30]. Por causa das unhas, das falanges, da surdez, do défice intelectual e das convulsões, o doente foi incluído num estudo de DOORS, mas a sequenciação de TBC1D24 foi negativa; o exoma identificou a deleção homozigótica NM_183415:c.3139_3141del, que suprime uma lisina junto da cisteína catalítica do domínio HECT, com ambos os pais heterozigóticos [30]. No transcrito MANE Select, a variante escreve-se NM_130466.4:c.3143_3145del p.(Lys1048del), por deslocamento para 3′ dentro do par de lisinas 1047–1048 [5]. A Figura 1 do artigo mostra a irmã aos 9 meses, o probando aos 10 e aos 16 anos de frente e de perfil, a ausência da falange terminal e da unha do quinto dedo e o hallux valgo pós-cirúrgico (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5370204/figure/F1/), e a Figura 2 mostra as radiografias da mão, com hipoplasia das falanges terminais, e do pé, com o hallux varo grave antes da cirurgia (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5370204/figure/F2/) [30].

10.2. Ensinamentos do caso

O caso reúne os traços nucleares da KOS (blefarofimose, ptose, fendas curtas, microcórnea, fenda palatina, défice intelectual com fala ausente) com achados que orientaram primeiro para outros diagnósticos: a síndrome de Dubowitz, pela restrição de crescimento, pela microcefalia e pela ptose; a DOORS, pelas unhas e falanges terminais ausentes, pela surdez e pelas convulsões; e a síndrome de Coffin-Siris, pela ausência da falange e da unha do quinto dedo [30]. Os autores consideraram que a blefarofimose, a microcórnea, a face longa e os lábios finos não se ajustavam à DOORS e que o gestalt de Coffin-Siris (face grosseira, sobrancelhas espessas, pestanas longas, macrostomia) estava ausente, e propuseram a reavaliação para KOS de doentes com DOORS ou Coffin-Siris atípicos sem variante nos genes conhecidos [30]. O caso ilustra também que o colesterol total pode ser normal com HDL baixa, que a microcefalia pode deixar de estar presente na adolescência e que o crescimento pode normalizar [2, 30]. As condutas descritas (anticonvulsivante após convulsões febris, cirurgia do hallux varo) correspondem a decisões individuais do relato e não a recomendações; o GeneReviews recomenda tratamento antiepilético padronizado por neurologista e referenciação ortopédica conforme a deformidade [2].

10.3. Caso complementar recente (Abdelfattah e Saleh, 2025)

Uma rapariga jordana de 12 meses, quarta filha de pais consanguíneos, com uma irmã prematura falecida com uma semana por síndrome de dificuldade respiratória e um primo paterno falecido aos 7 dias por doença do sistema nervoso central não especificada, nasceu por cesariana às 36 semanas com 2,4 kg (z −1,0) e perímetro cefálico de 30 cm (z −1,7), com Apgar de 5, 6 e 6, e foi internada em cuidados intensivos neonatais por dismorfia e dificuldade respiratória [9]. Tinha microcefalia, hipertelorismo, raiz nasal larga, orelhas baixas, apêndices periauriculares, micrognatia, mamilos afastados e uma mancha café com leite axilar, com hipotonia generalizada; a ressonância cerebral, a ecografia renal, o fundo ocular e o rastreio auditivo foram normais, o ecocardiograma mostrou hipertrofia septal basal ligeira, a T4 livre baixa com TSH normal normalizou aos 3 meses sem tratamento e o perfil lipídico não foi avaliado [9]. Apesar de mecânica alimentar normal, a má progressão ponderal levou a fórmula hipercalórica; o atraso global foi moderado, com controlo cefálico aos 5 meses, sentar aos 11 meses, balbucio aos 9 meses e ausência de palavras [9]. O exoma identificou a variante homozigótica c.1741+2T>C, classificada como patogénica [9]. A figura do artigo, consultada, mostra a face (fronte alta, hipertelorismo, epicanto, filtro curto), os apêndices pré-auriculares e a mancha café com leite (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12771756/figure/Fig1/) [9]. No primeiro ano, o exame oftalmológico e o rastreio auditivo desta doente foram normais e o diagnóstico assentou no exoma pedido perante dismorfia, hipotonia, atraso e mortes neonatais inexplicadas numa família consanguínea [9].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Não existem estudos de sobrevida nem de história natural longitudinal; os dados de prognóstico provêm de relatos de caso [2]. O défice intelectual é grave a profundo e a fala é ausente ou mínima em quase todos os doentes, mas a maioria anda, em geral aos 4–5 anos, e adquire competências de autocuidado [2, 6]. O crescimento e o perímetro cefálico podem melhorar com a idade, e o cabelo escasso e a micrognatia tornam-se menos evidentes [2, 30]. O doente mais velho descrito tinha 33 anos e Basel-Vanagaite e colaboradores descreveram o fenótipo adulto num doente de 25 anos [2, 3]. A morbilidade grave concentra-se na via aérea e nas infeções respiratórias na primeira infância: a irmã não genotipada do doente iraniano morreu aos 18 meses por pneumonia, e mortes neonatais ou infantis de irmãos ou familiares não genotipados foram relatadas em famílias consanguíneas [9, 30, 34]. No ratinho, a ausência de Ube3b reduz a viabilidade, com proporção sub-mendeliana de homozigóticos às duas semanas, mas este dado não se traduz numa estimativa de mortalidade humana [16]. Não se conhece reprodução de doentes [2].

11.2. Vigilância

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento combina a vigilância da tabela com a revisão periódica do plano educativo e de comunicação e a preparação da transição para os serviços de adultos [2]. As variantes de significado incerto identificadas em doentes com suspeita clínica devem ser reavaliadas periodicamente, porque o diagnóstico não se estabelece sem duas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas [2]. O GeneReviews data de 2022, e as publicações posteriores acrescentaram achados sem alterar a vigilância recomendada [2, 8, 9, 34].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome óculo-cérebro-facial de Kaufman é uma doença autossómica recessiva rara causada por perda de função bialélica de UBE3B, que codifica uma ubiquitina-ligase E3 do tipo HECT associada à mitocôndria e regulada pela calmodulina [2, 22]. Descrita em 1971 em quatro irmãos e unificada em 2014 com a síndrome blefarofimose-ptose-défice intelectual e com fenótipos antes rotulados como Toriello-Carey ou de Buntinx e Majewski, conta cerca de 50 doentes com confirmação molecular publicados até 2026 [2, 3, 12]. O quadro reúne défice intelectual grave a profundo com fala ausente, hipotonia, microcefalia de início pré-natal, défice de crescimento, dificuldades alimentares, uma face reconhecível (sobrancelhas arqueadas e lateralmente largas, blefarofimose, ptose, fendas oblíquas para cima, micrognatia) que se alonga com a idade, anomalias oculares que vão da microcórnea à anoftalmia, hipoacusia, problemas da via aérea que podem exigir traqueostomia ou avanço mandibular, e colesterol sérico baixo em cerca de metade dos doentes [2, 34]. A hipocolesterolemia associa-se a precursores baixos, o que a distingue da síndrome de Smith-Lemli-Opitz, em que o 7-desidrocolesterol está elevado, e o seu mecanismo permanece desconhecido [16, 39]. A síndrome de Johanson-Blizzard, também causada por perda de função de uma ubiquitina-ligase E3, distingue-se pelas asas nasais aplásicas, pelos defeitos do couro cabeludo e pela insuficiência pancreática exócrina [40]. O diagnóstico é molecular: sequenciação de UBE3B perante o gestalt típico ou exoma/genoma perante quadro inespecífico, com notação verificada no transcrito MANE Select NM_130466.4, dado que circulam na literatura descrições de variantes incompatíveis com a sequência de referência [2, 5]. Não existe terapêutica dirigida nem ensaios clínicos; os modelos murinos situam a doença nas vias sinápticas e na regulação metabólica da BCKDK, ainda sem tradução clínica [26, 27]. A gestão é multidisciplinar, centrada na via aérea, na alimentação, na visão, na audição, na comunicação aumentativa e na vigilância anual, e o aconselhamento assenta no risco de recorrência de 25%, no teste de portadores e no diagnóstico pré-natal ou PGT-M quando as variantes familiares estão identificadas [2].

13. Referências Bibliográficas

1. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 244450 — Kaufman oculocerebrofacial syndrome; KOS [Internet]. Last edited 2022 Nov 4. Available from: https://omim.org/entry/244450
2. Brabbing-Goldstein D, Basel-Salmon L. Kaufman Oculocerebrofacial Syndrome. 2016 Oct 20 [updated 2022 Jul 28]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK390670/
3. Basel-Vanagaite L, Yilmaz R, Tang S, Reuter MS, Rahner N, Grange DK, et al. Expanding the clinical and mutational spectrum of Kaufman oculocerebrofacial syndrome with biallelic UBE3B mutations. Hum Genet. 2014;133(7):939-49. doi:10.1007/s00439-014-1436-2
4. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 608047 — Ubiquitin-protein ligase E3B; UBE3B [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/608047
5. VariantValidator. UBE3B (NM_130466.4) — validação de variantes e gene2transcripts [Internet]. Manchester: University of Manchester; consultado em 2026 Oct 31. Available from: https://variantvalidator.org/
6. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 332–333.
7. Orphanet. Oculocerebrofacial syndrome, Kaufman type (ORPHA:2707). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2707
8. Albakheet A, Almuallami D, Almass R, Qari A, Kenana R, AlQudairy H, et al. Novel UBE3B mutations: report of eight patients with Kaufman oculocerebrofacial syndrome with additional clinical findings from a highly consanguineous population. Clin Dysmorphol. 2024;33(2):55-62. doi:10.1097/MCD.0000000000000486
9. Abdelfattah AS, Saleh MA. Kaufman oculocerebrofacial syndrome: case report of a UBE3B splice site variant and clinical overview of reported patients. Mol Cytogenet. 2025;19(1):1. doi:10.1186/s13039-025-00742-3
10. GeneGuidance. UBE3B — gene and condition record (Kaufman oculocerebrofacial syndrome, OMIM 244450, ORPHA 2707). Consultado em 2026 Sep 26.
11. ERN ITHACA — European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability [Internet]. Available from: https://ern-ithaca.eu/
12. Kaufman RL, Rimoin DL, Prensky AL, Sly WS. An oculocerebrofacial syndrome. Birth Defects Orig Artic Ser. 1971;7(1):135-8. PMID: 5006210.
13. Flex E, Ciolfi A, Caputo V, Fodale V, Leoni C, Melis D, et al. Loss of function of the E3 ubiquitin-protein ligase UBE3B causes Kaufman oculocerebrofacial syndrome. J Med Genet. 2013;50(8):493-9. doi:10.1136/jmedgenet-2012-101405
14. Jurenka SB, Evans J. Kaufman oculocerebrofacial syndrome: case report. Am J Med Genet. 1979;3(1):15-9. doi:10.1002/ajmg.1320030106
15. Figuera LE, García-Cruz D, Ramírez-Dueñas ML, Rivera-Robles V, Cantú JM. Kaufman oculocerebrofacial syndrome: report of two new cases and further delineation. Clin Genet. 1993;44(2):98-101. doi:10.1111/j.1399-0004.1993.tb03855.x
16. Basel-Vanagaite L, Dallapiccola B, Ramirez-Solis R, Segref A, Thiele H, Edwards A, et al. Deficiency for the ubiquitin ligase UBE3B in a blepharophimosis-ptosis-intellectual-disability syndrome. Am J Hum Genet. 2012;91(6):998-1010. doi:10.1016/j.ajhg.2012.10.011
17. Buntinx I, Majewski F. Blepharophimosis, iris coloboma, microgenia, hearing loss, postaxial polydactyly, aplasia of corpus callosum, hydroureter, and developmental delay. Am J Med Genet. 1990;36(3):273-4. doi:10.1002/ajmg.1320360304
18. Toriello HV, Carey JC, Addor MC, Allen W, Burke L, Chun N, et al. Toriello-Carey syndrome: delineation and review. Am J Med Genet A. 2003;123A(1):84-90. doi:10.1002/ajmg.a.20493
19. Yilmaz R, Szakszon K, Altmann A, Altunoglu U, Senturk L, McGuire M, et al. Kaufman oculocerebrofacial syndrome: novel UBE3B mutations and clinical features in four unrelated patients. Am J Med Genet A. 2018;176(1):187-93. doi:10.1002/ajmg.a.38538
20. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 328–329.
21. Ürel-Demir G, Aydın B, Karaosmanoğlu B, Akgün-Doğan Ö, Taşkıran EZ, Şimşek-Kiper PÖ, et al. Two siblings with Kaufman oculocerebrofacial syndrome resembling oculoauriculovertebral spectrum. Mol Syndromol. 2021;12(2):106-11. doi:10.1159/000513078
22. Braganza A, Li J, Zeng X, Yates NA, Dey NB, Andrews J, et al. UBE3B is a calmodulin-regulated, mitochondrion-associated E3 ubiquitin ligase. J Biol Chem. 2017;292(6):2470-84. doi:10.1074/jbc.M116.766824
23. Schaffter EG, Lu X, Tinklenberg AE, Hill MG, Levin RH, Tabima JF, et al. Conserved IQ motifs, divergent apo-calmodulin recognition in UBE3B and UBE3C. Protein Sci. 2026;35(11):e70826. doi:10.1002/pro.70826
24. Ambrozkiewicz MC, Borisova E, Schwark M, Ripamonti S, Schaub T, Smorodchenko A, et al. The murine ortholog of Kaufman oculocerebrofacial syndrome protein Ube3b regulates synapse number by ubiquitinating Ppp3cc. Mol Psychiatry. 2021;26(6):1980-95. doi:10.1038/s41380-020-0714-8
25. Katsube S, Koganezawa N, Hanamura K, Cuthill KJ, Tarabykin V, Ambrozkiewicz MC, et al. The murine ortholog of Kaufman oculocerebrofacial syndrome gene Ube3b is crucial for the maintenance of the excitatory synapses in the young adult stage. Neurosci Lett. 2023;797:137059. doi:10.1016/j.neulet.2023.137059
26. Vashisth S, Shedd A, Aiken A, Cheon S, Bandopadhay J, Kaur K, et al. The E3 ubiquitin ligase UBE3B regulates synaptic development and cortical network activity. Autism Res. 2026;19(5):e70229. doi:10.1002/aur.70229
27. Cheon S, Kaur K, Nijem N, Tuncay IO, Kumar P, Dean M, et al. The ubiquitin ligase UBE3B, disrupted in intellectual disability and absent speech, regulates metabolic pathways by targeting BCKDK. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(9):3662-7. doi:10.1073/pnas.1818751116
28. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: UBE3B[gene] [Internet]. Bethesda (MD): NCBI; consultado em 2026 Oct 31. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=UBE3B%5Bgene%5D
29. Pedurupillay CR, Barøy T, Holmgren A, Blomhoff A, Vigeland MD, Sheng Y, et al. Kaufman oculocerebrofacial syndrome in sisters with novel compound heterozygous mutation in UBE3B. Am J Med Genet A. 2015;167A(3):657-63. doi:10.1002/ajmg.a.36944
30. Kariminejad A, Ajeawung NF, Bozorgmehr B, Dionne-Laporte A, Molidperee S, Najafi K, et al. Kaufman oculo-cerebro-facial syndrome in a child with small and absent terminal phalanges and absent nails. J Hum Genet. 2017;62(4):465-71. doi:10.1038/jhg.2016.151
31. Galarreta CI, Wigby KM, Jones MC. Further phenotypic characterization of Kaufman oculocerebrofacial syndrome: report of five new cases and literature review. Clin Dysmorphol. 2019;28(4):175-83. doi:10.1097/MCD.0000000000000282
32. Zaki MS, Otaify GA, Ismail S, Issa MY, El-Ruby MO, Sadek AA, et al. Blepharophimosis-ptosis-intellectual disability syndrome: a report of nine Egyptian patients with further expansion of phenotypic and mutational spectrum. Am J Med Genet A. 2020;182(12):2857-66. doi:10.1002/ajmg.a.61857
33. Fida M, Sinan I, Finan A. Whole exome sequencing achieved a definite diagnosis of Kaufman oculocerebrofacial syndrome in a Bahraini family: a case report. Clin Med Insights Pediatr. 2023;17:11795565231200130. doi:10.1177/11795565231200130
34. Elmakkawy G, Nabil A, Nabil K, Amin AK, Maskill D, Ali M, et al. Exploring the molecular basis of microphthalmia and anophthalmia: insights from an Egyptian cohort. Mol Vis. 2026;32:1-20. PMID: 41953648.
35. Venhoranta H, Pausch H, Flisikowski K, Wurmser C, Taponen J, Rautala H, et al. In frame exon skipping in UBE3B is associated with developmental disorders and increased mortality in cattle. BMC Genomics. 2014;15:890. doi:10.1186/1471-2164-15-890
36. Rapp CK, Mauss-Schwarzer K, Kappler M, Pawlita I, Dillenhoefer S, Wiemers A, et al. Further genetic unraveling of persistent tachypnea of infancy. Chest. 2026;170:834-45. doi:10.1016/j.chest.2026.05.004
37. Abdul Khadar SM, Pradhan S, Rajendran S. Lipemia retinalis in a neonate with Kaufman oculocerebrofacial syndrome: a case of co-occurrence. J AAPOS. 2026;30(4):104887. doi:10.1016/j.jaapos.2026.104887
38. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 292–294.
39. Nowaczyk MJM, Wassif CA. Smith-Lemli-Opitz Syndrome. 1998 Nov 13 [updated 2020 Jan 30]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1143/
40. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 126–127.
41. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 134–137.
42. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 270400 — Smith-Lemli-Opitz syndrome; SLOS [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/270400
43. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 243800 — Johanson-Blizzard syndrome; JBS [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/243800
44. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 603736 — Say-Barber-Biesecker-Young-Simpson variant of Ohdo syndrome; SBBYSS [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/603736
45. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 300895 — Ohdo syndrome, X-linked; OHDOX [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/300895
46. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 617333 — Intellectual developmental disorder with dysmorphic facies and ptosis; IDDDFP [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/617333
47. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 619293 — Blepharophimosis-impaired intellectual development syndrome; BIS [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/619293
48. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 220500 — DOOR syndrome [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/220500
49. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 613792 — Chromosome 3pter-p25 deletion syndrome [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/613792
50. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 217980 — Toriello-Carey syndrome [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/217980
51. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 110100 — Blepharophimosis, ptosis, and epicanthus inversus; BPES [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/110100
52. Vallente R, Whitcomb DC. Pancreatitis Overview. 2014 Mar 13 [updated 2026 Apr 23]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK190101/
53. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM Number: 249620 — Ohdo syndrome [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/249620
54. ClinicalTrials.gov. Pesquisa «UBE3B», «Kaufman oculocerebrofacial» [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine; consultado em 2026 Oct 31. Available from: https://clinicaltrials.gov/
55. Couloigner L, Planes M, Ka C, Audebert-Bellanger S, Redon S, Benech C, et al. A new case of Kaufman oculocerebrofacial syndrome caused by two splicing variants in UBE3B and review of the literature. Clin Genet. 2023;103(3):377-9. doi:10.1111/cge.14270