Síndrome de Nicolaides-Baraitser (SMARCA2)

Síndrome de Nicolaides-Baraitser relacionada com SMARCA2 e síndrome alélica de blefarofimose com deficiência intelectual

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026; integração do protocolo nacional francês (PNDS): 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man; ORPHA, código Orphanet; CID-10, Classificação Internacional de Doenças, 10.ª revisão; MONDO, Mondo Disease Ontology; GARD, Genetic and Rare Diseases Information Center; HGNC, HUGO Gene Nomenclature Committee; MANE, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI; GRCh38, montagem de referência do genoma humano, versão 38.

1. Introdução

Definição e enquadramento

A síndrome de Nicolaides-Baraitser (NCBRS) é uma perturbação do desenvolvimento com múltiplas anomalias congénitas, de transmissão autossómica dominante e quase sempre causada por uma variante de novo do gene SMARCA2, que codifica uma das duas ATPases (enzimas que hidrolisam o trifosfato de adenosina, ATP) catalíticas alternativas do complexo de remodelação da cromatina BAF (BRG1-associated factors), o equivalente humano do complexo SWI/SNF (switch/sucrose non-fermentable) da levedura [1, 18]. O quadro reúne deficiência intelectual (DI), habitualmente grave e com atingimento marcado da linguagem, cabelo escasso, articulações interfalângicas proeminentes, braquidactilia, uma fácies que se torna grosseira com a idade, microcefalia adquirida, baixa estatura e epilepsia [1, 19]. Juntamente com a síndrome de Coffin-Siris, é a forma mais reconhecível do grupo das BAFopatias, e os genes do remodelamento da cromatina que as causam produzem também quadros menos específicos de deficiência intelectual não sindrómica [19]. A síndrome de Coffin-Siris e as restantes BAFopatias entram no diferencial. O protocolo nacional francês de 2021 trata as duas síndromes em conjunto, sob a designação de BAFopatias, por partilharem traços clínicos e a base molecular; descreve a NCBRS como muito mais rara do que a síndrome de Coffin-Siris e causada apenas por variantes missense do domínio helicase de SMARCA2, e atribui um fenótipo de Coffin-Siris às duplicações do gene [15]. A afirmação de que só as variantes missense causam a NCBRS diverge do GeneReviews, que atribui cerca de 3% das variantes patogénicas a deleções intragénicas in-frame (secção 5) [1, 15].

Panorama histórico

Em 1993, Nicolaides e Baraitser, do Hospital for Sick Children de Londres, descreveram uma rapariga de 16 anos com uma síndrome não diagnosticada de atraso mental, cabelo escasso, lábio inferior proeminente e braquidactilia com epífises em cone [20]. Na descrição original, as sobrancelhas e as pestanas eram normais e as articulações interfalângicas pareciam tumefactas [3]. Reavaliada por Sousa e colaboradores aos 32 anos, a mesma doente tinha crises refratárias recorrentes desde os 3 anos, tinha perdido toda a linguagem no início da idade adulta, andava apenas distâncias curtas, com base alargada e ancas e joelhos fletidos, usava cadeira de rodas a maior parte do tempo e apresentava baixa estatura, obesidade, alopecia completa, pele enrugada na face, no pescoço e nas extremidades, eczema e aspeto envelhecido, mantendo-se sociável [3]. Em 1996, Krajewska-Walasek e colaboradores descreveram um rapaz de 19 anos com quadro semelhante e criptorquidia; nos dois doentes, a estrutura microscópica do cabelo era normal, e os autores propuseram tratar-se de uma síndrome distinta [3]. A doente original morreu aos 33 anos, em estado de mal epilético, depois de um agravamento da função motora e da linguagem [11, 21]. Em 2003, Morin e colaboradores relataram dois doentes não aparentados com baixa estatura, hipotricose, braquidactilia com epífises em cone, epilepsia e atraso mental grave, confirmando o estatuto de entidade própria, e propuseram o epónimo a partir dos autores do relato inicial [1, 22]. Em 2009, Sousa e colaboradores delinearam o fenótipo em 23 doentes (18 novos e o seguimento de 5 já descritos), todos esporádicos, sem diferença entre sexos, e identificaram a síndrome de Coffin-Siris como diagnóstico diferencial principal e o carácter progressivo de algumas características [23]. Entre a descrição original e 2008 tinham sido publicados apenas mais cinco casos (Krajewska-Walasek 1996, Morin 2003, Witters e Fryns 2003, Castori 2008), e os doentes e as famílias da delineação de 2009 fundaram um grupo internacional de apoio de pais que se reúne anualmente desde 2010 [18].

Marcos da descoberta molecular

Em 2012, Van Houdt e colaboradores sequenciaram o exoma de 10 indivíduos com NCBRS e encontraram variantes heterozigóticas de SMARCA2 em 8; o rastreio alargado identificou variantes não sinónimas em 36 de 44 doentes, de novo sempre que havia amostras parentais, agrupadas em motivos ultraconservados da região ATPase catalítica [24]. Os 44 doentes (22 dos 26 então publicados e 22 novos) tinham sido divididos em 37 com diagnóstico de elevada certeza e 7 de baixa certeza, e as variantes surgiram em 34 de 37 e em 2 de 7, respetivamente; em 2 dos 3 doentes do primeiro grupo sem variante (o de Krajewska-Walasek e o doente 18 da série de 2009) foi depois identificada uma variante patogénica de ARID1B, e ambos foram reclassificados como síndrome de Coffin-Siris [18]. Em simultâneo, Wolff e colaboradores descreveram uma deleção in-frame de 32 kb do domínio helicase C-terminal, detetada por array de polimorfismos de nucleótido único, e duas variantes missense de novo no mesmo domínio [25]. Em 2014, o consórcio internacional (Sousa e Hennekam) analisou 61 casos com confirmação molecular (os 47 então publicados e 14 inéditos, por questionário aos médicos assistentes e revisão de fotografias) e concluiu que a NCBRS é clínica e geneticamente homogénea, com variantes não truncantes na região ATPase e um provável efeito dominante-negativo [18]. Em 2015, Mari e colaboradores rastrearam os seis genes do complexo BAF então conhecidos em 11 doentes com fenótipo compatível com NCBRS ou síndrome de Coffin-Siris e encontraram variantes missense heterozigóticas de SMARCA2 em 8 doentes não aparentados com NCBRS [3, 26]. Seguiram-se as assinaturas de metilação do DNA (episinais) partilhadas pelas BAFopatias (2018) e específicas da NCBRS (2019) [27, 28], a demonstração em células estaminais embrionárias humanas de que as variantes da NCBRS reprogramam os enhancers neurais (2019) [29] e, em 2020, a delimitação de uma segunda síndrome causada por variantes de SMARCA2 situadas fora dos domínios helicase [10]. Essa síndrome foi delimitada por fenotipagem reversa: os 20 indivíduos estudados tinham variantes de SMARCA2 encontradas por sequenciação de painel, exoma ou genoma sem suspeita clínica prévia de NCBRS, foram reunidos através do Matchmaker Exchange e da ERN ITHACA, e 14 partilhavam uma face reconhecível [10].

Nomenclatura e reclassificações

O GeneReviews usa a designação SMARCA2-related Nicolaides-Baraitser syndrome (SMARCA2-NCBRS), e o Orphanet regista o sinónimo Intellectual disability-sparse hair-brachydactyly syndrome [1, 2]. Vários indivíduos com variantes de SMARCA2 foram inicialmente classificados como síndrome de Coffin-Siris, e a reavaliação mostrou um fenótipo mais consistente com NCBRS; por isso o GeneReviews da síndrome de Coffin-Siris inclui SMARCA2 entre os 14 genes da síndrome, com cerca de 2% dos casos [19, 30]. Inversamente, doentes com diagnóstico provisório de NCBRS foram reclassificados como síndrome de Coffin-Siris após o estudo molecular [21, 31]. A base GeneGuidance associa a NCBRS ao ORPHA:637013 e ao código Q87.0 da Classificação Internacional de Doenças, 10.ª revisão (CID-10); os dados do Orphanet (Orphadata) mostram que esse código corresponde à síndrome de blefarofimose, com mapeamento exato ao OMIM 619293, e que a NCBRS é o ORPHA:3051, com mapeamento exato ao OMIM 601358 e CID-10 Q87.1 [2, 4, 16]. O OMIM regista como títulos alternativos da NCBRS Sparse hair-impaired intellectual development syndrome e a sigla NBS, e assinala que NBS designa também a síndrome de rotura de Nijmegen (OMIM 251260), uma entidade distinta [3]. Para a entidade alélica, o OMIM adotou o título Blepharophimosis-impaired intellectual development syndrome (BIS), em lugar do nome blepharophimosis intellectual disability syndrome proposto por Cappuccio e colaboradores [6].

Entidades do âmbito

A NCBRS (OMIM 601358, ORPHA:3051) é definida pela associação de achados sugestivos com uma variante patogénica heterozigótica de SMARCA2, tipicamente não truncante e situada no domínio ATPase/helicase [1]. A síndrome de blefarofimose com deficiência intelectual relacionada com SMARCA2 (BIS; OMIM 619293, ORPHA:637013) é uma entidade alélica definida por variantes de novo agrupadas fora da região helicase, com atraso global do desenvolvimento, hipotonia, fala ausente ou muito comprometida e uma face com blefarofimose, pregas epicânticas e ponta nasal descaída [4, 10]. Ficam ainda no âmbito, como fenótipos de SMARCA2 de contorno mal definido, o quadro neurológico sem face nem membros típicos associado a uma variante do domínio QLQ (Pan 2021), os fenótipos inespecíficos de 6 dos 20 indivíduos da série de Cappuccio e a duplicação de 9p24.3 que inclui SMARCA2 com fenótipo do tipo Coffin-Siris [10, 32, 33]. As variantes somáticas de SMARCA2 em tumores esporádicos não são hereditárias e não pertencem a este quadro [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

Gene SMARCA2 e proteína

O gene SMARCA2 situa-se em 9p24.3 (GRCh38 chr9:2015347-2193624), tem 34 exões e codifica a proteína probable global transcription activator SNF2L2, também designada BRM, hBRM, BAF190 ou SNF2L2, com 1590 aminoácidos [1, 8, 11, 16]. O OMIM regista ainda os sinónimos SNF2-like 2 e homólogo de brahma de Drosophila, uma extensão genómica de 178,2 kb (Koga 2009) e as coordenadas GRCh38 9:2015347-2193620 obtidas do NCBI, que diferem em 4 pb na extremidade 3′ das indicadas acima; a localização evoluiu de 9p24-p23 (hibridação in situ isotópica, 1994) para 9p24.1 (hibridação in situ por fluorescência, FISH, 1998) e para a atual 9p24.3 [9]. Yang e colaboradores (2025) indicam 38 exões, número que diverge dos 34 do GeneReviews e do OMIM e que o artigo não fundamenta [1, 34]. A proteína humana é 56% idêntica e 72% semelhante à brahma de Drosophila, e o ortólogo do ratinho (Snf2l2) situa-se no cromossoma 19 [9]. O transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_003070.5, com a proteína NP_003061.3 (CCDS34977.1); a sequência codificante vai do nucleótido 95 ao 4867 de um transcrito de 5748 nucleótidos, e o registo LRG_882 continua em estado pendente [7]. O GeneReviews refere um transcrito de 5879 pares de bases, isoformas por splicing alternativo e um polimorfismo de comprimento de uma repetição trinucleotídica CAG [1]. O domínio ATPase da família SNF2 ocupa os exões 15 a 25 (aminoácidos 508 a 1305) e contém duas regiões funcionais, a de ligação ao ATP (helicase N-terminal) e a helicase C-terminal, com os sete motivos canónicos relacionados com helicases próprios do grupo SNF2 e 14 blocos conservados adicionais; fora deste domínio situam-se o domínio QLQ, onde se localiza o resíduo 185, e o bromodomínio codificado pelo exão 30 [11, 32, 35].

Função no complexo BAF

A família SWI/SNF de remodeladores da cromatina dependentes de ATP é essencial para a regulação da expressão génica, a diferenciação e o desenvolvimento; a SMARCA2 pertence à família das proteínas relacionadas com helicases cujo domínio ATPase acopla a hidrólise de ATP à ligação ao DNA, deslocando ou reposicionando nucleossomas [1]. A SMARCA2 (BRM) é uma das duas ATPases mutuamente exclusivas dos complexos BAF; a outra é a SMARCA4 (BRG1), e o UniProt situa a SMARCA2 nos complexos npBAF (progenitores neurais) e nBAF (específico de neurónios), cuja troca de subunidades acompanha a saída do ciclo celular durante o desenvolvimento cerebral [16, 18]. As duas ATPases não são redundantes: a BRG1 liga-se a proteínas com dedos de zinco por um domínio N-terminal ausente na BRM, enquanto a BRM interage com proteínas com repetições de anquirina da via de sinalização Notch, o que as dirige a promotores diferentes; a BRM forma também, com a MECP2, um complexo corepressor recrutado a promotores metilados, incluindo o de FMR1, e é fosforilada e excluída dos cromossomas condensados durante a mitose [9].

Mecanismo molecular: efeito dominante-negativo ou ganho de função

Vários argumentos excluem a haploinsuficiência como mecanismo da NCBRS. A curadoria de sensibilidade à dosagem da ClinGen atribui ao gene a pontuação 0 tanto para haploinsuficiência como para triplossensibilidade; os doentes com deleções de 9p que incluem SMARCA2 não têm NCBRS, e os ratinhos sem Smarca2 funcional (Brm) são viáveis e férteis, ainda que o modelo knockout de Koga e colaboradores (2009) tenha mostrado défice de interação social e de inibição pré-pulso [1, 8, 9, 11]. As variantes da NCBRS são predominantemente não truncantes e concentradas no domínio ATPase SNF2; provavelmente não impedem a montagem do complexo, mas perturbam a atividade ATPase, o que sugere um efeito dominante-negativo ou de ganho de função: a proteína mutada incorpora-se no complexo que se liga aos alvos a jusante e a remodelação dos nucleossomas não ocorre normalmente [1, 18, 24]. Em favor deste modelo, variantes dos motivos conservados da ATPase SNF2 da levedura tiveram atividade dominante-negativa num ensaio funcional, duas delas idênticas a variantes da NCBRS e pelo menos outras quatro nos mesmos motivos; em células de mamífero, uma variante da lisina do local de ligação ao ATP (motivo I, o resíduo atingido por p.(Lys755Arg)) manteve a localização nuclear e a ligação às restantes subunidades do BAF, mas comprometeu a função do complexo [18]. Os autores propõem que os complexos com SMARCA2 inativa, mas estruturalmente íntegra, ocupam os locais genómicos e impedem por competição o acesso dos complexos normais, e que podem ainda sequestrar subunidades partilhadas com a SMARCA4, com a qual a SMARCA2 tem 74% de identidade de sequência [18]. O pLI (probabilidade de intolerância à perda de função) de 1 apresentado pela ClinGen a partir do DECIPHER não contradiz este modelo, porque a NCBRS não resulta de perda de função [8].

Mecanismo tecidual: reprogramação dos enhancers neurais

Em células estaminais embrionárias humanas (hESC) com as variantes heterozigóticas da NCBRS p.(Lys755Arg) ou p.(Arg1159Gln), Gao e colaboradores observaram células fenotipicamente normais, mas com diferenciação em progenitores neurais muito comprometida; a análise da cromatina mostrou perda de enhancers neurais dependentes de SOX3, emergência de enhancers de novo próprios de astrócitos, aumento da ligação da SMARCA2 mutada e redirecionamento global da SMARCA4, com sobre-expressão de FRA2 (família AP-1) a atuar como fator pioneiro [29]. Os genes da assinatura de metilação da NCBRS estão enriquecidos em sinalização do cálcio, função sináptica e genes associados ao autismo da base SFARI (22 de 225; p<0,001), o que é coerente com o fenótipo neurológico [28].

Padrão de herança

A NCBRS é autossómica dominante (AD); quase todos os casos resultam de variantes de novo, e os raros casos herdados provêm de progenitores em mosaico não afetados, incluindo mosaicismo germinal paterno de baixo nível e mosaicismo materno [1, 32, 36, 37]. Não há registo de pessoas com NCBRS que tenham tido descendência [1].

Espetro de variantes

Na série do consórcio de 2014, das 61 variantes compiladas, 59 eram missense (58 no domínio ATPase) e 2 eram deleções multiexónicas [18, 21]. O texto integral da série situa todas as 61 alterações na região ATPase: as 59 variantes missense correspondiam a 48 alterações diferentes em 34 aminoácidos ultraconservados, todas previstas como deletérias in silico e distribuídas pelos exões 15 (5 doentes), 18 (16), 19 (4), 23 (2), 24 (11) e 25 (21), e as duas deleções multiexónicas eram in-frame (32 kb, exões 20 a 26, Wolff 2012; 55 kb, exões 20 a 27, Tsurusaki 2012); o doente com p.(Gly1420Arg) no bromodomínio, identificado por exoma sem suspeita de NCBRS, ficou fora da análise [18]. A região ATPase é 100% conservada no chimpanzé e no ratinho e 94,7% no peixe-zebra; as variantes atingem os motivos helicase I, Ia e II a VI e os blocos conservados B, D e H da família SNF2, e oito resíduos atingidos em 13 doentes situam-se fora das zonas conservadas conhecidas, sobretudo a jusante do motivo VI e dos blocos M/N (resíduos 1201 a 1205, 7 doentes), o que sugere zonas funcionais ainda não caracterizadas [18]. Até 2016 estavam descritas 62 variantes missense e 3 deleções in-frame, agrupadas nos domínios ATPase dos exões 15 a 25, com exceções: p.(Ala1219Pro), junto ao domínio mas fora dele, numa doente com NCBRS sem convulsões; p.(Gln1241Glu), no exão 26; p.(Gly1420Arg), no bromodomínio, num doente sem a face típica, com DI, fala ausente e convulsões; a deleção in-frame de 32 kb dos exões 20 a 26; e uma deleção de 55 kb dos exões 20 a 27 num doente com fenótipo de Coffin-Siris [25, 35]. Esta deleção de 55 kb, descrita por Tsurusaki e colaboradores em 2012, era de novo e provocava a exclusão dos exões 20 a 27; o doente não tinha cabelo escasso, era hirsuto, com sobrancelhas espessas, pestanas longas e face grosseira, e tinha microcefalia, hipotonia, crises, défices visual e auditivo, anomalias vertebrais e intestinais, mas não tinha hipoplasia dos quintos dedos nem das unhas; foi classificado clinicamente como síndrome de Coffin-Siris, e o OMIM inclui-o entre as variantes alélicas da NCBRS (600014.0013) [9]. A série de 2014, que incluiu este doente (redescrito por Kosho e colaboradores em 2013 como SMARCA2-1), considera que ele e o doente de Wolff com a deleção de 32 kb tinham os traços físicos típicos da NCBRS, com DI grave, fala ausente e crises, tendo o doente japonês ainda hipospádias e um episódio de hematúria macroscópica por nefropatia de IgA; a classificação clínica deste doente diverge, portanto, entre as fontes [9, 18]. A compilação de Zhang e colaboradores (2000–2021) reuniu 88 variantes; depois de excluir 29 repetidas e uma associada à síndrome de Coffin-Siris, restaram 58 posições de novo: 52 missense, 2 deleções in-frame, 2 frameshift, 1 intrónica de splicing e 1 nonsense, com o exão 25 (27 entradas) e o exão 18 (23) como os mais atingidos e mais de metade das variantes na região helicase C-terminal [11]. As variantes truncantes dessa compilação provêm de um único estudo (Wieczorek 2013, descritas em NM_003070.3), o que contrasta com a afirmação do GeneReviews de que as variantes da NCBRS são exclusivamente não truncantes [1, 11]. O próprio GeneReviews atribui cerca de 3% das variantes à análise de deleção/duplicação génica (Tsurusaki 2012 e Wolff 2012), e uma deleção intragénica de SMARCA2 (hg19 2094861_2141830) que incluía a região de ligação ao ATP foi descrita numa criança com NCBRS e miocardiopatia hipertrófica obstrutiva [1, 38]. A leitura coerente das fontes é que as variantes causais conhecidas são sobretudo missense e deleções in-frame do domínio ATPase/helicase, que as deleções intragénicas podem preservar a fase de leitura, e que as deleções do gene inteiro não causam NCBRS [1, 8, 11].

Em 27 de outubro de 2026, o ClinVar continha 309 registos patogénicos ou provavelmente patogénicos de SMARCA2 (217 patogénicos, 78 provavelmente patogénicos e 14 patogénicos/provavelmente patogénicos), incluindo variações do número de cópias (CNV) [5]. A Tabela 2.1 apresenta variantes recorrentes ou citadas no artigo, normalizadas no VariantValidator contra o transcrito MANE (todas validadas sem erro; as coordenadas devolvidas para GRCh37 coincidem numericamente com as de GRCh38 para estas posições) [5, 7]. A tabela inclui as variantes alélicas selecionadas pelo OMIM (600014.0001 a 600014.0019): a numeração nucleotídica de Van Houdt (2012) e de Wolff (2012) e a do transcrito NM_001289396 usada pelo OMIM para as variantes da BIS coincidem, nestas posições, com a do NM_003070.5 (verificado no VariantValidator, com NM_001289396.2 para c.1514G>A e c.2786A>T), e o OMIM usa a notação proteica histórica de uma letra (por exemplo, R1213W para p.(Arg1213Trp)) [7, 9].

Tabela 2.1. Variantes de SMARCA2 normalizadas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) (NM_003070.5; NP_003061.3; NC_000009.12)

VCV, identificador de variação do ClinVar; P, patogénica; LP, provavelmente patogénica.

Outras posições recorrentes classificadas como patogénicas no ClinVar são Glu852 (c.2554G>A p.(Glu852Lys); c.2554G>C p.(Glu852Gln)), Gly853 (c.2558G>A p.(Gly853Asp)), His854, Arg855, Gly881, Pro883 (Ser, Ala, Gln), Arg1105 (Pro, Gly, His, Leu) e Ala1201 (c.3602C>A p.(Ala1201Glu)) [5]. A nomenclatura histórica de alguns artigos usa versões anteriores do transcrito (NM_003070.3 em Wieczorek 2013; NM_003070.4 em Zhang 2022) ou só a notação proteica de uma letra (p.P883L, p.G853R, p.V1198M) [11, 34, 39].

Na coorte multicêntrica chinesa de Yang e colaboradores (2025), a sequenciação de 4006 doentes com epilepsia (1184 por um painel de 518 genes de epilepsia e 2822 por exoma, entre março de 2015 e março de 2024) identificou 24 doentes com variante heterozigótica de SMARCA2, portadores de 22 variantes únicas: 20 missense, 1 intrónica de splicing (c.1522-4A>G, sem consequência proteica previsível, p.?) e 1 deleção de exões descrita como «deleção dos exões 9 e 26», sem coordenadas nem indicação de se inclui os exões intermédios [34]. As variantes foram classificadas segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), confirmadas por Sanger, e nenhuma constava do Genome Aggregation Database (gnomAD); p.(Pro883Leu) e p.(Gly853Arg) surgiram em 2 doentes cada, e um doente (doente 16) tinha duas variantes de novo, p.(Pro1150Arg) e p.(Val1177Leu) [34]. Os autores descrevem 17 variantes como novas e usam a numeração do NM_003070.5 com coordenadas GRCh37; a normalização no VariantValidator confirmou a correspondência entre as notações c. e p. de 20 das 21 variantes de nucleótido único, com duas divergências: c.3289G>A prevê p.(Asp1097Asn) e não o p.D1097H do artigo, que corresponderia a c.3289G>C (nenhuma das duas tem registo no ClinVar), e a variante grafada p.G1164P na lista de variantes novas é c.3490G>A p.(Gly1164Arg), como na tabela do próprio artigo [7, 34]. No ClinVar (consulta de 28 de outubro de 2026), têm registo p.(Pro883Leu) (VCV 30016, P), p.(Ala1201Val) (VCV 30017, P/LP), p.(Pro883Ser) (VCV 4282221, P), p.(Gly1164Arg) (VCV 1299136, LP) e, como variantes de significado incerto, p.(Arg812His) (VCV 3898793), p.(Pro1150Arg) (VCV 4902382) e p.(Lys1197Asn) (VCV 4854326, condição NCBRS); as restantes não têm registo [5]. A Tabela 3.3 apresenta as variantes por doente.

Para a análise por domínio, os autores juntaram os 24 doentes da coorte aos de uma revisão da literatura (147 doentes de 82 estudos publicados entre 2012 e março de 2024) e separaram os doentes com epilepsia (70, dos quais 66 com variante missense) dos doentes sem epilepsia descrita (101, dos quais 85 com variante missense) [34]. Entre os doentes com epilepsia, 77,3% das variantes missense (51 de 66) situavam-se no domínio SNF2-ATPase, 15,2% (10 de 66) entre o domínio helicase C-terminal e o bromodomínio, 3% (2 de 66) no domínio QLQ, 3% (2 de 66) entre o domínio HSA (helicase/SANT-associated) e o domínio helicase de ligação ao ATP e 1,5% (1 de 66) no domínio HSA; entre os doentes sem epilepsia, 54,1% (46 de 85) situavam-se no domínio SNF2-ATPase, 25,9% (22 de 85) no domínio helicase C-terminal, 5,9% (5 de 85) entre o HSA e o domínio de ligação ao ATP, 3,5% (3 de 85) no HSA, 2,3% (2 de 85) entre o QLQ e o HSA e 1,2% (1 de 85) no QLQ, e os autores consideram que as variantes dos doentes com epilepsia se concentram mais no domínio SNF2-ATPase (p<0,005) [34]. Esta associação é exploratória: os limites de domínio usados (QLQ, resíduos 172 a 208; HSA, 436 a 508; helicase de ligação ao ATP, 720 a 912; helicase C-terminal, 1080 a 1164; bromodomínio, 1380 a 1508) não coincidem com a definição do domínio ATPase como resíduos 508 a 1305 usada por Zhang e colaboradores, as categorias de localização diferem entre os dois grupos, as percentagens do grupo sem epilepsia somam 79 dos 85 doentes, o doente com p.(Gln185Glu) pode estar contado duas vezes (secção 3) e o próprio artigo considera provisória a separação entre doentes com e sem epilepsia, porque os doentes ainda sem crises podem vir a tê-las [11, 34].

Variantes fundadoras

As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras; as recorrências conhecidas (Arg1159, Pro883, Arg1105, Gly853) correspondem a posições mutacionais recorrentes de novo em doentes de várias origens [5, 21, 34].

Correlações genótipo-fenótipo

O GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo com utilidade clínica, mas regista que todos os indivíduos com variante na região helicase C-terminal do domínio ATPase têm DI grave e epilepsia, com frequência superior à dos que têm variantes noutras partes do gene, e que mais de metade dos casos descritos tem variante nessa região [1, 11]. A série de 2014 sugeriu que as variantes do domínio VI se associam a DI grave e convulsões e que as dos resíduos Pro883, Leu946 e Ala1201 se associam a fenótipos ligeiros, com números ainda pequenos para conclusões definitivas, e uma possível correlação entre a gravidade da DI e a presença de convulsões, fala ausente, baixa estatura e microcefalia [18]. No texto integral, 36 de 61 doentes tinham variante na região helicase C-terminal, com tendência para DI grave e epilepsia; o motivo VI (exão 25) concentrou 11 doentes, 6 com variante da Arg1159, resíduo que contacta o fosfato γ do ATP e é necessário à sua hidrólise: os 6 tinham DI grave e epilepsia com primeira crise entre 1 e 2,5 anos, 3 nunca falaram e 2 perderam a fala com o início das crises, 3 tinham baixa estatura e 4 microcefalia [18]. Quatro doentes com variante da Arg1105 (bloco D) tinham fenótipo moderado a grave, e nos 20 com variante na região helicase N-terminal de ligação ao ATP (9 no motivo II) não houve correlação consistente; p.(Ala1201Val) (4 doentes; o OMIM indica 3), p.(Pro883Leu) (3) e p.(Leu946Ser) ou p.(Leu946Phe) (2) associaram-se a DI ligeira a moderada, menor atingimento da fala e menor probabilidade de epilepsia, com a ressalva de que resíduos adjacentes surgem em doentes graves [9, 18]. No fenótipo, a gravidade da DI acompanhou a baixa estatura pós-natal (17 de 25 com DI grave, 12 de 22 com DI moderada e 1 de 9 com DI ligeira), a microcefalia (20 de 23, 11 de 20 e 3 de 9), a fala ausente (15 de 27, 4 de 22 e 0 de 11) e as crises (23 de 28, 13 de 22 e 3 de 11); dos 39 doentes com crises, 23 tinham DI grave, 13 moderada e 3 ligeira, a microcefalia foi mais frequente com crises (25 de 35) do que sem elas (10 de 35), e os traços faciais não se correlacionaram com o nível de desenvolvimento [18]. Estas correlações têm exceções: o doente com p.(Gln1165Lys) no domínio VI teve DI moderada, crises que cessaram aos 4 anos e linguagem quase normal aos 20 anos, e um doente com p.(Gly1132Asp) no domínio helicase C-terminal teve um quociente de inteligência global limítrofe [21, 25]. A assinatura de metilação mostra uma correlação genótipo-epigenótipo-fenótipo dependente do domínio: variantes no domínio ATPase/helicase produzem a assinatura completa e o quadro clássico, variantes proximais ao domínio não a produzem nem dão NCBRS clínica, e a variante p.(Trp1283Cys), 77 aminoácidos distal ao domínio, produziu um perfil intermédio numa doente de 16 anos com NCBRS ligeira [28]. Na coorte de epilepsia de Yang e colaboradores, os autores associam a variante intrónica c.1522-4A>G a um fenótipo mais grave, com crises farmacorresistentes, atraso do desenvolvimento mais acentuado e comorbilidade comportamental, a partir de um único doente (doente 4: espasmos epiléticos desde o 3.º dia de vida, microcefalia com perímetro cefálico de 41 cm, inferior a −3 desvios-padrão, e alargamento dos espaços subaracnoideus na ressonância magnética, RM) [34].

Penetrância e expressividade

As fontes não descrevem portadores heterozigóticos não afetados de variantes da linha germinativa; a expressividade é variável, com DI de grave a ligeira e cabelo escasso que pode existir só em certas idades [1, 18].

Doenças alélicas

Síndrome de blefarofimose com deficiência intelectual (BIS)

Cappuccio e colaboradores estudaram 20 indivíduos de 18 famílias com perturbação do neurodesenvolvimento sindrómica não compatível com NCBRS e variantes candidatas de SMARCA2, com ensaios funcionais em levedura, transcriptómica e metilação em leucócitos [10]. Catorze tinham um fenótipo reconhecível com pregas epicânticas, blefarofimose, ponta nasal descaída e DI de grau variável, e todas as suas variantes situavam-se fora dos domínios helicase; os ensaios em levedura distinguiram as variantes da NCBRS das restantes; a transcriptómica agrupou a NCBRS com a BIS e o fenótipo inespecífico com os controlos, e a metilação do DNA separou a BIS da NCBRS e dos controlos; nos outros 6 indivíduos, com dismorfias inespecíficas, não foi possível reclassificar as variantes [10].

Todos tinham sido referenciados por DI ou problemas de comportamento com dismorfia e anomalias congénitas, depois de um estudo negativo que incluía array de hibridação genómica comparativa (aCGH); foram recrutados através do Matchmaker Exchange e da ERN ITHACA, com aprovação ética em Nápoles (Hospital Universitário Federico II) e em Dijon, e através dos projetos Deciphering Developmental Disorders (DDD; Reino Unido e República da Irlanda), 100 000 Genomes Project (Inglaterra) e BUILD (Londres) [10]. A sequenciação foi dirigida em 3 indivíduos e, nos restantes, feita por painel TruSight One, exoma ou genoma em trio; todas as variantes foram confirmadas por Sanger e, segundo o artigo, 19 eram de novo (critério ACMG PS2) [10]. As variantes estavam ausentes das bases de dados populacionais, incluindo o gnomAD (PM2), atingiam aminoácidos conservados e eram previstas como deletérias por vários programas (PP3), e não foi encontrada outra variante candidata em nenhum indivíduo; p.(Ile932Thr) e p.(Leu529Val), com variantes do mesmo codão registadas no ClinVar como VUS sem descrição clínica, foram classificadas como provavelmente patogénicas por PS2, PM2 e PP3 [6, 10].

As variantes da BIS agrupavam-se nos exões 8 e 9 (p.(Arg505Gln), p.(Gly513Val), p.(Arg525His), p.(Arg525Cys), p.(Leu529Val) e p.(Asp534Asn)), na região entre o domínio HSA (helicase/SANT-associated) e o domínio helicase de ligação ao ATP, ou no exão 19 (p.(Glu929Val), p.(Arg937His), p.(Arg937Leu) e p.(Arg937Cys)), no ligador entre o domínio helicase de ligação ao ATP (DExx) e o domínio helicase C-terminal; o resíduo Arg525 estava atingido em 4 doentes e o Arg937 em 5 [9, 10]. Na NCBRS, pelo contrário, a maioria das variantes situa-se nos exões 15 a 25, que codificam o domínio ATPase, com o exão 25 como ponto quente [10, 18]. Nos 6 indivíduos de fenótipo inespecífico, as variantes estavam dispersas pelo gene: exão 8 (p.(His484Asn) e p.(Asn486Lys)), exão 14 (p.(Leu719Pro)), exão 19 (p.(Ile932Thr)) e exão 21 (p.(Lys1014Glu)) [10]. O texto do artigo dá só a notação proteica; a Tabela 2.2 apresenta a correspondência nucleotídica dos registos ClinVar com a mesma alteração proteica, validada no VariantValidator contra o transcrito MANE (as restantes variantes da BIS constam da Tabela 2.1) [5, 7, 10].

Tabela 2.2. Variantes de SMARCA2 da série de Cappuccio (2020) ausentes da Tabela 2.1 (NM_003070.5; NP_003061.3; NC_000009.12)

VCV, identificador de variação do ClinVar; P, patogénica; LP, provavelmente patogénica; VUS, variante de significado incerto; ARP, proteínas relacionadas com a actina.

Das 57 posições com variantes patogénicas de SMARCA2 alinhadas com a proteína Snf2 de Saccharomyces cerevisiae, 50 (87,7%) são idênticas ou muito semelhantes; na estrutura da Snf2 ligada a um nucleossoma (PDB 5z3l), os resíduos da NCBRS situam-se no núcleo do domínio helicase, e os da BIS numa hélice alfa provavelmente na interface com outras subunidades do complexo SWI/SNF [6, 10]. Entre os resíduos do grupo inespecífico, Ile932 (Leu977 da Snf2) situa-se na interface definida pelos resíduos da BIS, Lys1014 (Lys1057) provavelmente perturba a ligação ao DNA, Leu719 (Ile762) é periférico, e His484 e Asn486 (His637 e His639) estão na interface entre o domínio HSA e o módulo de proteínas relacionadas com a actina [10]. Em estirpes de levedura editadas por CRISPR/Cas9, a deleção completa de SNF2 e o mutante Snf2-Pro926Leu, correspondente à variante da NCBRS p.(Pro883Leu), tiveram defeito de crescimento muito grave e grave, respetivamente, em fontes de carbono fermentáveis (galactose, rafinose) e não fermentáveis (glicerol, acetato), em meio com hidroxiureia e a 37 °C, enquanto os mutantes correspondentes a p.(Glu929Val) e p.(Arg937Leu) da BIS e a p.(Asn486Lys) do grupo inespecífico cresceram como a estirpe selvagem, em meio sólido e líquido [9, 10]. O ensaio separou as variantes típicas da NCBRS das restantes, mas não distinguiu a BIS do fenótipo inespecífico nem dos controlos, nem esclareceu o mecanismo molecular que diferencia as duas síndromes [10].

A sequenciação do RNA total do sangue (2 doentes com BIS, 3 indivíduos do grupo inespecífico, 2 doentes com NCBRS como controlos positivos e 3 controlos saudáveis) separou, na primeira componente principal (60% da variação), a NCBRS e a BIS, de um lado, do grupo inespecífico e dos controlos, do outro; a segunda componente (13% da variação) mal distinguiu a NCBRS da BIS, e o agrupamento hierárquico dos 5000 genes mais diferencialmente expressos dividiu o grupo NCBRS/BIS em dois subgrupos [6, 10]. A expressão de SMARCA2 estava diminuída na NCBRS e na BIS em relação aos controlos (logaritmo de base 2 da razão de expressão, log2FC, de −0,74; p ajustado de 0,0025), resultado confirmado por reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) em 20 amostras, que incluíam 7 controlos adicionais, 2 doentes com BIS adicionais e 1 indivíduo adicional do grupo inespecífico; a expressão não estava diminuída nos indivíduos com p.(Ile932Thr) e p.(Lys1014Glu) [10]. Com os limiares de |log2FC| ≥0,58 e p ajustado ≤0,01, havia 3051 genes diferencialmente expressos na NCBRS e 1832 na BIS em relação aos controlos, dos quais 1375 partilhados, 1676 próprios da NCBRS e 457 próprios da BIS, com enriquecimento em termos de regulação da transcrição e de tradução proteica nos dois grupos [10]. A metilação do DNA (array Infinium EPIC) em 4 doentes com BIS separou a NCBRS e a BIS dos controlos, mas a BIS formou um subgrupo próprio; a comparação com 40 controlos saudáveis emparelhados por idade e sexo identificou 163 locais CpG diferencialmente metilados (diferença de metilação >10%, p corrigido para comparações múltiplas <0,01), que separaram a BIS dos controlos e da NCBRS [10]. O número de amostras de RNA era pequeno, e os autores apresentam os resultados moleculares como apoio à separação clínica das duas entidades, possivelmente com mecanismos distintos [10].

Antes desta série, uma doente com p.(Trp1283Cys), entre o domínio ATPase e o bromodomínio, tinha sido descrita como NCBRS ligeira sem dismorfia convincente e com assinatura de metilação parcial; um doente com p.(Gly1420Arg), no bromodomínio, tinha traços faciais parcialmente sobreponíveis aos da BIS; e um indivíduo sem traços de NCBRS com p.(Asp534Tyr), no exão 9, tinha um quadro descrito como sugestivo de síndrome de Cornelia de Lange ou de Hallermann-Streiff [10, 28]. A SMARCA2 liga-se diretamente à ADNP, e 4 indivíduos com variantes no sinal de localização nuclear bipartido de ADNP tinham blefarofimose e pregas epicânticas em vez do fenótipo típico da síndrome de Helsmoortel-Van der Aa; os autores propuseram que o fenótipo blefarofimose-DI traduza a interação molecular das duas proteínas e que as variantes de SMARCA2 possam originar um espetro de fenótipos semelhante ao de ARID1B, da DI não sindrómica à síndrome de Coffin-Siris [10]. A patogenicidade das variantes do grupo inespecífico ficou por estabelecer [10]. Em 15 indivíduos com BIS e 12 com síndrome de Helsmoortel-Van der Aa de classe II (variantes truncantes de ADNP) foi identificada uma assinatura de metilação partilhada, a primeira descrição de um biomarcador epigenético específico do fenótipo comum a condições genéticas distintas, cada uma com a sua assinatura própria [13]. A síndrome de Helsmoortel-Van der Aa (ADNP) entra no diferencial. No ClinVar, as variantes classificadas para a BIS incluem p.(Glu464Lys), p.(Asp510Gly), p.(Gly513Asp), p.(Arg525Cys), p.(Arg525His), p.(Asp534Gly), p.(Pro625Leu), p.(Arg937Cys), p.(Arg937His), p.(Arg937Leu), p.(Gln957Arg) e p.(Tyr1489Cys), além de uma deleção NM_003070.5:c.(-37+1_-36-1)_(3981+1_3982-1)del de submissor único; algumas variantes, como p.(Ala1219Pro), p.(Val1141Met) e p.(Arg1105His), foram atribuídas por submissores diferentes à NCBRS e à BIS, o que exige correlação clínica [5].

Outros fenótipos de SMARCA2

Uma variante missense c.553C>G p.(Gln185Glu) do domínio QLQ, herdada de mosaicismo germinal paterno, causou DI, epilepsia de início precoce e traços autistas, sem a face nem as anomalias dos membros da NCBRS; o GeneReviews considera incerto se representa uma perturbação alélica mal conhecida ou uma expansão do fenótipo [1, 32]. Uma duplicação de 15,8 Mb (9p24.3-p22.2, 46 genes codificantes, incluindo SMARCA2) foi encontrada em 2 de 37 doentes com fenótipo de Coffin-Siris sem variante no exoma; o fenótipo, mais próximo da síndrome de Coffin-Siris do que da NCBRS, foi atribuído a sobredosagem de SMARCA2, embora a ClinGen não reconheça evidência de triplossensibilidade [8, 33].

Fora das doenças mendelianas, o OMIM regista uma associação entre esquizofrenia e três polimorfismos de nucleótido único de SMARCA2 na população japonesa (Koga 2009), incluindo o polimorfismo missense rs2296212 (D1546E na notação do estudo; = NM_003070.5:c.4638C>G p.(Asp1546Glu)), cujo alelo de risco reduziu a localização nuclear da BRM, e polimorfismos intrónicos associados a menor expressão no córtex pré-frontal post mortem; SMARCA2 integra uma rede de genes de esquizofrenia com suporte genómico regulada pelo REST/NRSF [9]. Trata-se de uma associação de suscetibilidade com variantes comuns, sem relação com o risco de NCBRS ou de BIS.

Variantes somáticas e risco tumoral

Variantes somáticas e germinativas de genes do complexo SWI/SNF associam-se a supressão tumoral, e tumores esporádicos isolados contêm com frequência variantes somáticas de SMARCA2 ausentes da linha germinativa, sem predisposição hereditária [1]. Não foram relatados cancros em pessoas com NCBRS; a maioria dos doentes descritos são crianças ou adolescentes sem seguimento na idade adulta, pelo que o risco oncológico não está estabelecido [1, 11]. Ao contrário de SMARCA4 e SMARCB1, associados a síndromes de predisposição a tumores rabdoides, SMARCA2 não figura entre os genes dessas síndromes [30]. Os degradadores seletivos de SMARCA2 em ensaio de fase 1 e 2 destinam-se a cancros com deficiência de SMARCA4 e não têm relação com o tratamento da NCBRS [14, 40]. O PNDS francês de 2021 conclui que os dados disponíveis não permitem afirmar um risco tumoral aumentado nas pessoas com BAFopatias constitucionais: os tumores descritos ocorreram em nove doentes com síndrome de Coffin-Siris por genes minoritários, e o risco só não pode ser excluído para as variantes missense de SMARCA4 e SMARCB1; o protocolo não inclui vigilância oncológica no seguimento e pede estudos de coorte de longo prazo [15].

Modificadores e diagnósticos duplos

As fontes não identificam genes modificadores. Estão descritos diagnósticos duplos que alteram o fenótipo ou a resposta ao tratamento: NCBRS com variante de POLG1 e hepatotoxicidade ao ácido valproico; NCBRS com epilepsia noturna do lobo frontal por CHRNB2; e irmãos com NCBRS em que o probando tinha também uma variante de novo de TCF12 responsável por craniossinostose [37, 41, 42].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Coortes de referência

A descrição clínica assenta em séries pequenas e em compilações da literatura: 23 doentes na delineação de 2009, 61 casos com confirmação molecular na série do consórcio de 2014, pelo menos 80 indivíduos com variante patogénica na compilação de Zhang e colaboradores (até 2021), 25 doentes num estudo internacional dirigido à epilepsia e 24 doentes numa coorte chinesa de epilepsia [11, 18, 23, 34, 43]. Na série molecular de Van Houdt e colaboradores (2012), dos 36 indivíduos avaliados, 34 com diagnóstico clínico considerado certo, todos tinham DI (ligeira em 3, moderada em 9 e grave em 24), 35 tinham cabelo escasso, 22 de 35 tinham crises, 19 de 35 microcefalia, 28 de 35 articulações interfalângicas proeminentes, 21 de 35 falanges distais proeminentes e 16 de 32 metacárpicos ou metatársicos curtos; cerca de metade tinha rugas cutâneas excessivas, um terço restrição do crescimento pré-natal e mais de metade restrição do crescimento pós-natal; os traços faciais mais constantes foram a boca grande (34 de 36), o vermelhão inferior espesso (32 de 36), o filtro largo (31 de 36) e longo (29 de 36), o vermelhão superior fino (27 de 36) e as asas nasais espessas e antevertidas, presentes na grande maioria [3]. Na série italiana de Mari e colaboradores (8 doentes com variante de SMARCA2), todos tinham atraso do desenvolvimento com fala muito pobre, face grosseira, implantação anterior baixa do cabelo, cabelo escasso, boca grande com vermelhão inferior espesso e articulações interfalângicas proeminentes, e eram variáveis as sobrancelhas espessas, a sinofris, as pestanas longas, o nariz largo com narinas antevertidas, a hipotonia, as crises, as dificuldades alimentares e o eczema [3, 26]. As características cardinais (DI, baixa estatura, microcefalia, face típica, cabelo escasso, braquidactilia, articulações interfalângicas proeminentes, problemas de comportamento e convulsões) estão presentes em quase todos, sem diferença entre sexos [18, 23]. A Tabela 3.1 resume as frequências do GeneReviews. Na série de 2014, os 61 doentes tinham 35 do sexo masculino e 26 do feminino e idade mediana de 10 anos na última avaliação (2 a 33 anos), e a Tabela 3.2 mostra as frequências por grupo etário, que permitem ver a evolução de cada sinal com a idade [18].

Tabela 3.1. Frequência de achados selecionados na NCBRS (base: pelo menos 80 indivíduos com variante patogénica de SMARCA2)

Fonte: [1, 11].

Tabela 3.2. Frequências por grupo etário na série de 61 doentes com NCBRS e variante de SMARCA2 (Sousa e Hennekam, 2014)

Fonte: Sousa e Hennekam (2014), Tabela I; os dados ao nascer referem-se, nas médias, apenas a recém-nascidos de 38 a 42 semanas; a DI foi classificada por estimativa do quociente de inteligência (QI), sem teste formal na maioria (ligeira, QI 50 a 69; moderada, 35 a 49; grave, <35) [18]. Os valores «impressos» são os do artigo quando diferem da divisão dos números apresentados; na hipertrofia gengival, o valor 9/10 do grupo de ≥17 anos é incompatível com o total de 2/48. DP, desvio-padrão; —, sem dados por grupo etário.

Uma síndrome evolutiva

A NCBRS evolui por fases: a face é pouco característica nas idades jovens e torna-se evidente com a idade, com pele facial áspera, rugas e flacidez por escassez de tecido subcutâneo, sobretudo ao sorrir; as articulações interfalângicas proeminentes e a face típica tornam-se evidentes sobretudo depois dos 6 anos, e a deficiência intelectual e as alterações do comportamento dominam as fases tardias [11, 21, 23]. Esta evolução explica que a sobreposição com a síndrome de Coffin-Siris no lactente leve a subdiagnóstico ou classificação errada [21].

Neurodesenvolvimento

O atraso do desenvolvimento e a DI são graves em quase metade dos doentes, moderados em um terço e ligeiros nos restantes [1, 11, 20, 44]. Na série de Van Houdt, a DI foi grave em 24 de 36 (67%), moderada em 9 e ligeira em 3, uma proporção de formas graves superior à da síntese do GeneReviews, diferença que as fontes não explicam [1, 3]. Cerca de 80% têm atraso grave da fala e quase um terço nunca desenvolve linguagem falada; cerca de metade de 60 doentes descritos tem fala ausente ou regressão da fala [1, 21]. A idade média para sentar é de cerca de 9 meses e a da marcha independente de 21 meses (intervalo de 10 meses a 5 anos) [1]. A regressão psicomotora não é típica, mas as crises que se agravam progressivamente associam-se a perda da fala, e a regressão ou paragem do progresso coincidem com o início das crises, num padrão de encefalopatia epilética [1, 35]. Cerca de um terço tem hipotonia, e pelo menos metade dos lactentes tem dificuldades alimentares, habitualmente sem necessidade de sonda [1]; o doente de Ejaz e colaboradores precisou de gastrojejunostomia dos 4 meses aos 12 anos [21]. Na série de 2014, a DI foi grave em 28 de 61 (45,9%), moderada em 22 (36,1%) e ligeira em 11 (18,0%); a fala estava ausente em 19 de 60, as primeiras palavras surgiram em média aos 29,5 meses (mediana de 24; 10 a 96 meses) e 9 de 42 perderam ou reduziram mais tarde as palavras adquiridas, nalguns casos ao mesmo tempo que a primeira crise [18]. A hipotonia atingiu 19 de 51, mas sentar (média de 9 meses; mediana de 8; 6 a 20) e andar sem apoio (média de 21 meses; mediana de 18; 10 a 60) não estavam muito atrasados; a imagem cerebral, feita em pelo menos 42 doentes, foi habitualmente normal, com ventrículos aumentados em 3 e corpo caloso pequeno em 2 [18]. Os engasgamentos foram muito frequentes, os problemas alimentares (23 de 49) habitualmente ligeiros e sem necessidade de sonda nasogástrica, e muitos doentes preferem alimentos completamente triturados até à idade adulta [18]. O PNDS francês, que resume a mesma série, conclui que o fenótipo do neurodesenvolvimento é mais acentuado na NCBRS do que na síndrome de Coffin-Siris, sobretudo na associada a ARID1B; nos dados que o protocolo reúne para esta última, a DI existe em mais de 95% e é moderada a grave, 20 a 30% não adquirem fala, as crianças sentam-se em média aos 12 meses, andam aos 30 e dizem as primeiras palavras aos 24, e a epilepsia atinge cerca de 25% dos doentes com variante de ARID1B, com poucas crises e boa resposta ao tratamento [15]. Na coorte ARID1B de 2019, de onde vêm estes números, as crises atingiram 27,5% de 142 doentes, com risco ao longo da vida estimado em cerca de 40% por Kaplan-Meier, e 4 de 17 doentes com frequência registada tinham crises mensais ou mais frequentes; os 18 doentes tratados responderam todos à medicação [45]. As dificuldades alimentares também diferem: na NCBRS são frequentes (46% na série de 2014) mas raramente exigem suporte nutricional, enquanto na síndrome de Coffin-Siris atingem mais de 70% e levam a alimentação temporária por sonda nasogástrica em 17% [15, 18].

Epilepsia

A epilepsia atinge dois terços dos doentes na síntese do GeneReviews (65%), 22 de 35 (63%) na série molecular de Van Houdt, cerca de metade na compilação de Zhang e 23 de 25 doentes no estudo dirigido de Hofmeister [1, 3, 11, 43]. O início vai do nascimento aos 14 anos, com média de 20,9 meses e mediana de 16,5 meses; na série de 2014, a idade mediana da primeira crise foi de 18 meses [1, 35]. Nessa série, as crises atingiram 39 de 61 (63,9%), entre 8 de 14 abaixo dos 7 anos e 10 de 14 entre os 12 e os 16 anos, e a primeira crise ocorreu em média aos 23,9 meses (0 a 168 meses); o tipo de crise variava, mesmo no mesmo doente, a frequência aumentava nalguns apesar de vários antiepiléticos, o EEG não mostrava alterações específicas e o valproato de sódio era o fármaco de primeira escolha de muitos clínicos [18]. Nos gémeos monozigóticos da série, o declínio cognitivo coincidiu com o início das crises num deles e ocorreu de igual modo no outro, cujas crises só começaram dois anos depois; os autores atribuem por isso o declínio e as crises a um mesmo processo, e não o declínio às crises [18]. Os tipos de crises incluem ausências, crises tónico-clónicas, atónicas, espasmos epiléticos e estado de mal parcial; as crises generalizadas surgem em cerca de metade segundo o GeneReviews e em 85% (17 de 20) na série de Hofmeister, onde o eletroencefalograma (EEG) mostrou anomalias epileptogénicas generalizadas em 53% (9 de 17) [1, 11, 43]. A ressonância magnética (RM) cerebral é geralmente normal, e os autores consideram a epilepsia mais genética do que estrutural [11, 43]. Está descrita uma epilepsia mioclono-atónica (síndrome de Doose) com mioclonias negativas axiais e surtos generalizados de polipontas-onda no EEG aos 17 meses [35]. O Orphanet anota como frequentes o estado de mal epilético, as ausências e os espasmos epiléticos [2]. A resposta inicial aos antiepiléticos é frequente, sobretudo ao levetiracetam e ao ácido valproico, mas a remissão completa é muito rara (secção 7) [1, 43].

Na coorte chinesa de Yang e colaboradores (24 doentes, 16 do sexo masculino e 8 do feminino, com idade mediana de 4 anos, de 1 ano e 5 meses a 11 anos, seguidos em consulta ou por telefone de 3 em 3 meses), a primeira crise ocorreu entre o 1.º dia de vida e os 75 meses (média de 18,67 ± 15,73 meses; mediana de 14,5 meses no texto dos resultados e de 15 meses no resumo): antes de 1 ano em 9 de 24 (37,5%), entre 1 e 2 anos em 10 de 24 (41,7%) e depois dos 2 anos em 5 de 24 (20,8%) [34]. Predominaram as crises focais (15 de 24, 62,5%; o resumo indica 60,9%), seguidas das crises tónico-clónicas generalizadas (10 de 24, 41,7%), das mioclónicas com ponta-onda (3 de 24, 12,5%), dos espasmos epiléticos (2 de 24, 8,3%) e das crises atónicas e tónicas (1 de 24 cada) [34]. Dois doentes tinham síndrome de espasmos epiléticos infantis (IESS, infantile epileptic spasms syndrome), 1 síndrome de Lennox-Gastaut, 1 encefalopatia epilética e do desenvolvimento com ativação de ponta-onda no sono (DEE-SWAS), 5 encefalopatia epilética e do desenvolvimento (DEE) inespecífica e 13 epilepsia com atraso do desenvolvimento, com início das crises entre 10 e 75 meses (mediana de 15 meses), crises sobretudo focais e tónico-clónicas generalizadas e atraso que, segundo os autores, se manifestou depois do início da epilepsia [34]. A doente com DEE-SWAS, a primeira descrição de estado de mal elétrico do sono lento (ESES) com variante de SMARCA2, teve crises no sono desde os 3 anos e 6 meses, ponta-onda lenta de 1,5 a 2 Hz no sono não REM (sem movimentos oculares rápidos) e regressão com menor fluência verbal, pior motricidade fina, sialorreia sem disfagia e quedas sem perda de consciência, mantendo a comunicação verbal e funções cognitivas superiores; a Fig. 3 do artigo mostra o seu EEG aos 5 anos e 3 meses [34]. O vídeo-EEG (4 a 24 horas) mostrou lentificação difusa da atividade de base em 8 doentes, descargas interictais em 16 (pontas-onda lentas focais em 8 e multifocais em 3), hipsarritmia em 2 e crises eletroclínicas registadas em 4 (16,7%), e era normal em 7 no último seguimento [34]. A RM cerebral foi anormal em 3 de 24 (12,5%): alargamento dos espaços subaracnoideus frontais e temporais com sulcos aprofundados e ventrículos laterais aumentados (doente 4, com 1 ano e 2 meses, Fig. 4 do artigo), cornos posteriores dos ventrículos laterais arredondados (doente 2) e quisto aracnoideu da cisterna magna (doente 18) [34]. No neurodesenvolvimento, 23 de 24 (95,8%; 95,3% na discussão) tinham atraso, 13 de 24 (54,2%) mau desenvolvimento da linguagem, 4 microcefalia, 2 hipotonia e 1 hipertonia, 2 frequentavam ensino especial e 2 tiveram regressão ou estagnação depois dos 2 anos (aos 3 anos e 3 meses e aos 2 anos e 4 meses); uma doente tinha desenvolvimento psicomotor normal aos 4 anos [34]. A coorte foi selecionada por epilepsia e o artigo não indica que doentes preenchiam os critérios clínicos de NCBRS: os achados extraneurológicos registados são escassos (hipotricose, braquidactilia e hipertricose em 1 doente cada, baixa estatura em 2), o que aproxima parte da coorte do fenótipo de SMARCA2 sem NCBRS [34].

Tabela 3.3. Coorte chinesa de epilepsia com variante de SMARCA2 (Yang 2025): genótipo, epilepsia e antiepiléticos por doente (NM_003070.5; NP_003061.3)

Variantes confirmadas no VariantValidator contra NM_003070.5 (GRCh38 e GRCh37 com a mesma numeração genómica nestas posições) [7]; dados clínicos da Tabela 1 de Yang 2025, em que o sublinhado assinala resposta clínica (redução da frequência ou da gravidade das crises) e o itálico agravamento, que não está assinalado em nenhum doente [34]. a, anos; m, meses; M, masculino; F, feminino; TCG, crises tónico-clónicas generalizadas; EA, epilepsia com atraso do desenvolvimento; DEE, encefalopatia epilética e do desenvolvimento; DEE-SWAS, DEE com ativação de ponta-onda no sono; IESS, síndrome de espasmos epiléticos infantis; VPA, ácido valproico; LEV, levetiracetam; OXC, oxcarbazepina; TPM, topiramato; CLB, clobazam; CZP, clonazepam; NZP, nitrazepam; LCM, lacosamida; LTG, lamotrigina; PER, perampanel; ZNS, zonisamida; PB, fenobarbital; VGB, vigabatrina; ACTH, hormona adrenocorticotrófica.

Na revisão da literatura do mesmo artigo (46 doentes com epilepsia e variante de SMARCA2, provenientes de 11 estudos segundo os resultados e de 23 segundo os métodos), a primeira crise ocorreu entre os 8 meses e os 18 anos, entre 1 e 2 anos em 27 de 38 (71%; 68% na discussão); as crises tónico-clónicas generalizadas foram as mais frequentes (6 de 11, 54,5%, nos resultados; 11 de 16, 69%, com crises focais em 4 de 16, 25%, na discussão), todos tinham atraso do desenvolvimento (46 de 46), 4 tinham PEA, 6 hipotonia e 3 suspeita de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) [34]. As variantes mais frequentes nessa revisão foram as das posições Glu852 (Lys, Asp ou Gln; 6 doentes), Arg855 (Gln, Gly ou Leu; 4), Arg1159 (Gln, Gly ou Leu; 4) e p.(Gly752Ala) (3) [34].

Comportamento

Os problemas de comportamento estão descritos em pelo menos 19 indivíduos, com traços autistas (perseveração, hiperacusia), défice de atenção e sensibilidades orais; pelo menos 3 tinham diagnóstico clínico de perturbação do espetro do autismo (PEA) [1]. Há relatos de PEA formalmente diagnosticada aos 5 e aos 8 anos, e um relato de dois casos com PEA [35, 46, 47]. O Orphanet anota ecolalia, mutismo e afasia como muito frequentes [2]. Num doente com DI moderada, a autoagressão aumentou após a puberdade e o comportamento tornou-se a principal fonte de sofrimento da família [21]. Na série de 2014, os doentes eram tipicamente alegres e sociáveis, com birras e períodos de agressividade, traços do espetro do autismo sem diagnóstico formal em nenhum, atenção curta, limiar elevado à dor, sensibilidade ao ruído que diminuía com a idade e sensibilidade oral, com gosto por alimentos salgados e picantes; nos mais velhos, os pais notaram lentificação dos movimentos [18].

Crescimento

Cerca de metade tem baixo peso ao nascer e a mesma proporção tem baixa estatura; só um indivíduo conhecido estava acima do percentil 50 de estatura [1]. A microcefalia tende a ser adquirida: presente em quase um terço ao nascer e em dois terços no seguimento [1]; na série de Van Houdt, 19 de 35 (54%) tinham microcefalia [3]. Há exceções, como uma doente com perímetro cefálico entre os percentis 98 e 99,6 aos 17 meses [35]. Na série de 2014, um terço (19 de 57) nasceu com peso inferior a −2 desvios-padrão (DP), proporção inferior à de cerca de metade referida pelo GeneReviews; nos recém-nascidos de termo, as médias foram de 48,7 cm de comprimento, 2732 g de peso e 33,1 cm de perímetro cefálico, e o comprimento ao nascer foi inferior a −2 DP em 8 de 38, mas superior a +2 DP em 5 de 38 [1, 18]. A baixa estatura pós-natal atingiu 30 de 56, quase todos abaixo do percentil 50, com proporções corporais normais; a estatura adulta variou entre 1,44 e 1,80 m nos homens (média de 1,58 m; n=5) e entre 1,30 e 1,69 m nas mulheres (média de 1,57 m; n=6) [18]. A microcefalia passou de 7 de 30 ao nascer para 34 de 52 no seguimento, com perímetro cefálico adulto médio de 52,8 cm nos homens (50 a 56 cm; n=4) e de 53,2 cm nas mulheres (50,5 a 54 cm; n=6); o peso era inferior ao percentil 50 em 36 de 46 e inferior a −2 DP em 24 de 46, e nenhum doente tinha excesso de peso [18].

Cabelo, pele e tecido subcutâneo

O cabelo do couro cabeludo é geralmente escasso ao nascer e torna-se mais escasso com a idade, sobretudo na segunda década, embora em alguns doentes a escassez melhore [1]. Estão descritos implantação baixa do cabelo, sobrancelhas espessas e hirsutismo do pescoço e do dorso em parte dos doentes [11]. A pigmentação cutânea parece reduzida, sem albinismo verdadeiro, e a má distribuição do tecido adiposo subcutâneo torna visíveis as veias; a pele translúcida com vasos visíveis e o lábio inferior muito evertido são mais característicos da NCBRS do que da síndrome de Coffin-Siris [1, 19]. O Orphanet anota como frequentes a dermatite eczematoide e a pele excessivamente enrugada [2]; está descrito eczema nos cotovelos e joelhos, calvície frontal e, numa rapariga de 4 anos, dermatite eczematosa grave persistente com alopecia difusa não cicatricial [35, 48]. Aos 20 anos, um doente tinha acne quística dorsal [21]. Na série de 2014, o cabelo escasso (59 de 61) podia surgir nos primeiros meses de vida ou só na segunda metade da primeira década ou na segunda década, com crescimento e textura normais e sem anomalias ao microscópio; ao nascer pode haver hipertricose facial e implantação anterior baixa do cabelo, as sobrancelhas, normais ou densas de início, tendem a rarear como o cabelo, as pestanas mantêm-se proeminentes, a pilosidade púbica é normal e a facial é escassa nos homens adultos [18]. A pele era enrugada em 33 de 61, sobretudo nas extremidades distais, com veias subcutâneas muito visíveis; 44% tinham hipertricose, sobretudo no pescoço e no dorso, e um terço tinha eczema, sobretudo nas extremidades distais e na face, por vezes grave, que diminuía quase sempre na segunda metade da primeira década; a pele era frequentemente sensível e pálida, 6 doentes tinham unhas pequenas em geral e nenhum tinha unhas pequenas só nos quintos dedos; hipo-hidrose, manchas hipopigmentadas, uma mancha café com leite, hiperpigmentação em placas e um mamilo supranumerário surgiram em doentes isolados [18].

Face

A face inclui pestanas proeminentes, sobrancelhas espessas, fendas palpebrais oblíquas para baixo, ptose, narinas antevertidas, filtro longo, boca larga, vermelhão superior fino e inferior espesso [1]. O Orphanet acrescenta face triangular, pré-maxila arredondada, base nasal larga, asas nasais espessas e ponta nasal arrebitada [2]. Os traços são subtis no período neonatal e na primeira infância e tornam-se grosseiros e enrugados com o tempo; depois da puberdade surgem olhos encovados, columela pendente e prognatismo [1, 21]. Estão descritas micrognatia com abertura bucal limitada por trismo e, numa criança de 22 meses, boca muito pequena, hipoplasia do andar médio e fenda palatina em V [49, 50]. Na série de 2014, a face era triangular, com pestanas densas e proeminentes, base nasal larga, narinas espessas, ponta nasal arrebitada, pré-maxila arredondada, filtro largo, vermelhão superior fino, vermelhão inferior espesso e evertido e boca larga; na criança pequena, o filtro largo acompanha-se muitas vezes de protrusão da porção central do lábio superior, em arco de cupido [18]. A face era grosseira em 43 de 56 e tornou-se progressivamente mais grosseira em 18 de 31; com a perda de tecido adiposo subcutâneo, a pele infraorbitária fica flácida e enrugada, sobretudo nas bochechas ao sorrir, embora alguns mantenham bochechas cheias, e em alguns adultos o terço inferior da face alarga-se, sobretudo no ângulo da mandíbula; vários doentes tiveram inicialmente suspeita de síndrome de Williams, e houve um caso de atresia coanal congénita e outro de fenda palatina [18].

Dentes

A erupção dentária atrasada é comum e exige com frequência a extração cirúrgica da dentição primária para permitir a erupção da definitiva; numa série, 58,2% tinham dentes espaçados e 18,6% hipodontia [1]. Essa série é a de 2014, com denominadores de 32 de 53 para os dentes espaçados e de 8 de 43 para a hipodontia ou oligodontia; o esmalte era anómalo em 3 de 42 e havia hipertrofia gengival em 2 de 48, e a erupção atrasada, presente em um terço, atingia mais vezes a dentição definitiva do que a decídua [18]. Na coorte chinesa de epilepsia de Yang e colaboradores, a cavidade oral foi avaliada em 11 dos 24 doentes: 8 de 11 (73%) tinham dentes espaçados, 3 de 11 (27%) dentes fundidos, todos na dentição decídua da arcada inferior, 1 de 11 hipodontia (ausência de um incisivo decíduo, num doente com dentes fundidos) e 1 de 11 palato ogival; os dentes fundidos são descritos pela primeira vez na doença por SMARCA2, e a Fig. 2 do artigo mostra a cavidade oral de 8 doentes [34]. A proporção de 52,8% (19 de 36) com doença dentária, que o resumo atribui à coorte, corresponde no texto aos doentes da revisão da literatura com dados orais (15 com dentes espaçados, 3 com erupção atrasada e 1 com anomalias dos dentes superiores) [34]. Os autores citam, na literatura, dentes espaçados em 45,8% a 58,2% e atribuem a proporção mais alta da coorte ao registo seletivo dos achados orais; a discussão afirma que a erupção atrasada, a hipodontia e as alterações do esmalte não ocorreram nos seus doentes, maioritariamente crianças pequenas com dentição decídua, o que contradiz a hipodontia registada num doente, e recomenda o encaminhamento para avaliação e tratamento estomatológicos [34].

Mãos, pés e esqueleto

As falanges distais alargam com a idade, tornando-se ovais e largas, as articulações interfalângicas parecem tumefactas pela escassez de tecido subcutâneo, e o espaço entre o primeiro e o segundo dedos do pé pode aumentar (sandal gap); as unhas não são hipoplásicas, embora estejam descritas unhas pequenas, geralmente do quinto dedo [1, 11, 19]. As radiografias das mãos mostram epífises em cone, alargamento metafisário e encurtamento das falanges, dos metacárpicos e dos metatársicos (sobretudo do 4.º e 5.º raios), com idade óssea mais frequentemente atrasada mas por vezes avançada; outros achados são platispondilia, discos intervertebrais planos, bacia pequena, hipoplasia do púbis, cabeças femorais pequenas e colo femoral curto [1, 51]. A escoliose surgiu em 9 de 22 doentes de uma série, e o Orphanet anota como muito frequentes a palma curta, a luxação articular e as alterações dos metacárpicos [2, 21]. Na série de 2014, as mãos e os pés eram habitualmente normais ao nascer; com o tempo, as falanges distais alargaram em todas as direções em três quartos dos doentes, quase metade tinha almofadas digitais fetais e as articulações interfalângicas proeminentes (50 de 59) foram o sinal mais característico; a mobilidade dos dedos, de início normal ou aumentada, tende a diminuir, alguns doentes mais velhos não toleram a mobilização passiva dos dedos e nenhum tinha artrite verdadeira [18]. O sandal gap existia em cerca de metade (26 de 51), com espessamento distal dos dedos dos pés menos marcado do que nas mãos; as epífises em cone, consideradas de início um sinal maior, surgiram em 9 doentes (de 34 com radiografia), alguns tinham epífises de marfim, e o encurtamento dos metacárpicos e das falanges podia atingir todos os dedos, sobretudo o 4.º e o 5.º raios; poucos tinham quintos dedos pequenos e nenhum tinha falanges distais pequenas ou ausentes nem ausência das unhas dos quintos dedos [18]. A idade óssea foi normal em 53,9%, atrasada em 41% e avançada em 5,1%; a osteoporose não era rara e vários doentes tiveram fraturas na puberdade ou depois, e a luxação congénita da anca (4 de 45), a luxação da rótula (1 doente), a laxidez articular generalizada e a escoliose (17 de 60) completam o quadro esquelético [18].

Olhos e audição

A miopia atinge 15% e o astigmatismo 6%; o glaucoma foi descrito em 2 indivíduos no GeneReviews [1]. Uma revisão sistemática de casos com confirmação molecular destacou pestanas longas, sobrancelhas espessas, pele periorbitária flácida, fendas oblíquas para baixo e ptose, que pode exigir correção cirúrgica [52]. Estão descritos glaucoma bilateral com cataratas e vitreorretinopatia degenerativa numa rapariga de 12 anos e glaucoma congénito bilateral num rapaz de 11 anos, apresentado como o terceiro caso desta associação [53, 54]. A hipoacusia atinge 5 a 10%, predominantemente de condução, com um caso neurossensorial [1]. Na série de 2014, a hipoacusia atingiu 4 de 59 (3 de condução e 1 neurossensorial congénita), e foram diagnosticadas miopia em 10 doentes e astigmatismo em 4 [18].

Coração, rim, aparelho genital e outros órgãos

A criptorquidia atinge a maioria dos rapazes (60%), e a hipospádias e a hérnia umbilical foram descritas [1, 21]. Seis indivíduos tinham cardiopatia congénita (comunicação interauricular, estenose da artéria pulmonar, coartação, canal arterial persistente, duplo arco aórtico), e uma criança com deleção intragénica de SMARCA2 tinha miocardiopatia hipertrófica obstrutiva [1, 38]. Uma criança de 22 meses tinha rins displásicos bilaterais com taxa de filtração glomerular estimada de cerca de 40 ml/min/1,73 m², oxigénio noturno e apneia combinada, mas o relato menciona também sinais de monossomia parcial de 9p [50]. Está descrita uma hashitoxicose no início da adolescência, com sugestão de ligação entre SMARCA2 e a tiroide [1, 55]. Não há frequências publicadas de doença endócrina na NCBRS; o PNDS francês inclui o hipotiroidismo e a diabetes mellitus entre as complicações que o médico assistente deve vigiar nas duas síndromes, com base em frequências medidas em doentes com variantes de ARID1B (hipotiroidismo em 19%, défice de hormona de crescimento em 13% e diabetes em 7%), cuja aplicação à NCBRS é uma extrapolação [15]. Na série de 2014, a criptorquidia atingiu 20 de 34 rapazes, houve hipospádias em 1 de 36, hérnias inguinais e/ou umbilicais em 26 de 57, um onfalocelo e 3 casos de pectus excavatum; as 6 cardiopatias foram duplo arco aórtico, comunicação interauricular ostium secundum pequena com estenose ligeira da artéria pulmonar esquerda de resolução espontânea, estenose pulmonar ligeira com hipertrofia ventricular esquerda ligeira de resolução espontânea, comunicação interauricular com canal arterial persistente, coartação aórtica ligeira com canal arterial persistente e tronco braquiocefálico a cruzar a linha média com compressão da traqueia [18]. A menarca ocorreu com idade mediana de 14,8 anos (11 a 19), com menstruações normais exceto numa doente com oligomenorreia, e pelo menos metade das mulheres adultas tinha desenvolvimento mamário reduzido; as infeções recorrentes, sobretudo urinárias, foram pouco frequentes, e refluxo vesicoureteral, nefropatia de IgA, obstipação marcada, atrofia vilositária, dislipidemia ligeira, perfil de carnitina anómalo e paraparesia espástica surgiram em doentes isolados [18].

Período pré-natal

Um feto com variante patogénica de novo de SMARCA2 tinha regressão caudal (agenesia sagrada) e talus vertical congénito, os primeiros achados deste tipo na NCBRS; não é certo se são parte rara da síndrome ou coocorrência [1, 56].

Síndrome de blefarofimose com deficiência intelectual (BIS)

A BIS manifesta-se por atraso global do desenvolvimento, frequentemente com hipotonia grave e mobilidade limitada, DI ligeira a grave com fala ausente ou muito comprometida e problemas de comportamento [1, 4]. A face inclui blefarofimose, pregas epicânticas, sobrancelhas e pestanas escassas, ponte nasal larga, nariz curto com ponta descaída, diastema largo, lábio superior em tenda, boca aberta com vermelhão superior fino e orelhas anómalas [1, 4]. Os traços próprios da NCBRS são raros ou ausentes na BIS (cabelo escasso em 4 de 14, articulações interfalângicas proeminentes em 0 de 12, crises em 3 de 14; Tabela 3.4), e o fenótipo e a assinatura de metilação aproximam-na da síndrome de Helsmoortel-Van der Aa [10, 13]. A sinopse do OMIM sobre os 14 doentes da série original, com 3 a 19 anos, acrescenta dados por sistema: a marcha foi atrasada na maioria e vários nunca andaram autonomamente; muitos tinham hipotonia, por vezes com evolução para espasticidade periférica; 3 tinham crises e 6 microcefalia (até −4,4 desvios-padrão); alguns tinham má progressão ponderal e dificuldades alimentares com refluxo gastroesofágico; os problemas visuais eram frequentes (astigmatismo, hipermetropia, esotropia, miopia e défice visual cortical); muitos tinham dentes espaçados ou defeitos do esmalte; 3 rapazes tinham criptorquidia e uma rapariga lábios hipoplásicos; quase todos tinham anomalias esqueléticas variáveis (contraturas, pés planos ou deformados, dedos longos e afilados, clinodactilia); cerca de metade tinha infeções respiratórias recorrentes; e a neuroimagem, feita em poucos, mostrou ventrículos aumentados, hipoplasia pontina ou sinais inespecíficos da substância branca [6]. Outros traços faciais descritos foram bossa frontal, hipertelorismo, filtro longo ou curto, nariz curto com narinas pequenas e asas nasais hipoplásicas, prega mentoniana e face larga e plana [6]. A sinopse do OMIM e o artigo original coincidem nas contagens de crises (3 de 14) e de microcefalia (6 de 14, pós-natal) [6, 10].

Na série de Cappuccio e colaboradores, os 14 doentes com BIS partilhavam blefarofimose (14 de 14), pregas epicânticas (14 de 14), sobrancelhas e pestanas escassas (11 de 14), sobrancelhas muito arqueadas (10 de 14), ponte nasal larga (10 de 14) e ponta nasal descaída (8 de 14); eram também frequentes a bossa frontal, o hipertelorismo, o nariz estreito com asas nasais hipoplásicas, o lábio superior em tenda com arco de Cupido acentuado e a boca aberta com vermelhão superior em U [10]. O nariz distingue as duas síndromes, com ponta descaída na BIS e ponta arrebitada de base larga na NCBRS, e a BIS não tem fácies grosseira, vermelhão inferior espesso nem articulações interfalângicas proeminentes; a análise facial computorizada (Face2Gene) confirmou a diferença entre a BIS, o fenótipo inespecífico e a NCBRS [10]. As anomalias dentárias (dentes espaçados, hipoplasia do esmalte, perda dentária precoce) surgiram em 8 de 12, e eram frequentes as contraturas articulares e os dedos finos ou afilados [10]. A DI foi moderada a grave nos 14, a fala estava gravemente atrasada (7 com poucas ou nenhumas palavras), a marcha foi adquirida entre os 22 meses e os 8 anos e 6 doentes nunca andaram autonomamente, usando cadeira de rodas ou dispositivos de apoio; 2 tinham espasticidade dos membros, e eram frequentes os erros refrativos, as infeções respiratórias recorrentes, o refluxo gastroesofágico e as dificuldades alimentares [10]. O Orphanet descreve a DI da BIS como ligeira a grave, enquanto a série original incluiu só formas moderadas a graves; as fontes consultadas não indicam se a diferença provém de casos posteriores [4, 10]. A Tabela 3.4 compara as frequências da BIS com as da NCBRS e do fenótipo inespecífico.

No conjunto dos 20 indivíduos com variantes de SMARCA2 sem NCBRS, a hipotonia (13 de 20), a microcefalia pós-natal (8 de 20) e os problemas de comportamento (13 de 20) foram frequentes, e os traços da NCBRS raros: cabelo escasso em 6, fácies grosseira em 2, vermelhão inferior espesso em 6 e articulações interfalângicas proeminentes em 2; nenhum reunia achados suficientes para o diagnóstico de NCBRS, nem sequer de uma forma ligeira [10]. Nos 6 indivíduos de fenótipo inespecífico, as alterações faciais, dentárias e dos membros da BIS eram raras, e os traços comuns sobrepunham-se parcialmente aos da BIS ou da NCBRS sem sugerir nenhuma das duas [10].

Tabela 3.4. Frequências comparadas na NCBRS, na BIS e no fenótipo inespecífico de SMARCA2

Fonte: Cappuccio e colaboradores (2020), Tabela 1; a coluna da NCBRS reproduz as percentagens de Sousa e colaboradores (2014) citadas no artigo, sem denominadores [10, 18]. A comparação com a tabela original da série de 2014 (Tabela 3.2) mostra diferenças de transcrição: a ptose é de 20,7% (12 de 58), e 21,8% é o valor da sinofris; as articulações interfalângicas proeminentes são 84,7% (50 de 59); as «falanges distais pequenas» correspondem às falanges curtas (20,9%), porque a série não registou nenhum doente com falanges distais pequenas; as «infeções respiratórias» correspondem a infeções frequentes, sobretudo urinárias (27,1%); as «anomalias genitais» correspondem à criptorquidia (20 de 34 rapazes); e os metacárpicos e metatársicos curtos são 39,0% e 9,8% [10, 18]. Os denominadores variam porque nem todos os achados foram avaliados em todos os indivíduos. Na linha das asas nasais, o denominador impresso na coluna da BIS («0/149») é incompatível com a série de 14 doentes. As fendas palpebrais estreitas constam em 10 de 14 na tabela, enquanto o texto do artigo descreve blefarofimose em 14 de 14.

Fenótipo de SMARCA2 sem NCBRS

O doente com a variante p.(Gln185Glu) do domínio QLQ tinha DI, epilepsia de início precoce e traços autistas, sem face característica nem anomalias dos membros [32]. Na coorte de Yang e colaboradores, o doente 1 tem a mesma variante, o mesmo mosaicismo germinal paterno de 2,8% no esperma e o mesmo início das crises aos 2 anos, e corresponde provavelmente ao seguimento do doente de Pan: aos 11 anos tinha síndrome de Lennox-Gastaut com crises tónico-clónicas generalizadas, focais, mioclónicas e tónicas, atraso grave, frequência de ensino especial e crises persistentes depois de cinco antiepiléticos; o artigo não identifica os dois casos como o mesmo doente e inclui o de Pan também na revisão da literatura [32, 34]. Os doentes com variantes proximais ao domínio ATPase classificadas como benignas pela assinatura de metilação não tinham NCBRS clínica [28].

História natural e doença tratada

Não há tratamento modificador da doença, pelo que a história natural descrita é a de doentes sob tratamento sintomático. Estão publicadas duas mortes: a doente britânica original aos 33 anos, por estado de mal epilético e complicações respiratórias, e uma doente polaca aos 25 anos, por rutura de varizes esofágicas [11]. Aos 32 anos, um ano antes da morte, a doente original tinha perdido toda a linguagem e dependia de cadeira de rodas para a maior parte das deslocações, o que documenta a evolução de uma forma grave sob tratamento sintomático [3]. Em contraste, o doente de Ejaz e colaboradores, com DI moderada, ficou sem crises desde os 4 anos e, aos 20, era independente nas atividades diárias, com linguagem quase normal [21].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Quando suspeitar

Não existem critérios clínicos de diagnóstico de consenso [1, 56]. A NCBRS deve ser considerada perante atraso do desenvolvimento ou DI (habitualmente grave, com atingimento desproporcionado da linguagem), cabelo escasso, proeminência das articulações interfalângicas e das falanges distais por má distribuição da gordura subcutânea, fácies característica que se torna grosseira e enrugada com o tempo, microcefalia, convulsões, os achados radiográficos das mãos descritos na secção 3 e história familiar habitualmente negativa [1]. A estrutura microscópica do cabelo foi normal nos dois primeiros doentes estudados, pelo que o cabelo escasso da NCBRS não corresponde a uma anomalia da haste identificável ao microscópio [3]. Nas listas de diagnóstico diferencial por sinal, a NCBRS figura entre as causas de fácies grosseira com atraso grave do desenvolvimento sem regressão (convulsões, cabelo escasso, braquidactilia e tumefação das articulações interfalângicas, com alterações clínicas e radiológicas das falanges) e entre as causas de alterações do cabelo, dentes, unhas e pele [51, 57]. A distinção prática com a síndrome de Coffin-Siris assenta no cabelo escasso em vez de hipertricose, na braquidactilia com articulações interfalângicas e falanges distais alargadas, na epilepsia, no atingimento grave da linguagem e na ausência de hipoplasia ungueal e dos quintos dedos [1, 19]. Os painéis de epilepsia e o exoma identificam também doentes com variante de SMARCA2 sem o quadro sindrómico completo, com epilepsia de início no primeiro ou segundo ano de vida, crises predominantemente focais, atraso do desenvolvimento e, com frequência, dentes espaçados [34].

Por idade

No período pré-natal não há sinal ecográfico característico; o único relato pré-natal descreve regressão caudal e talus vertical [56]. No recém-nascido e no lactente, os traços faciais são subtis e podem estar ausentes: uma doente sem dismorfias identificadas aos 17 meses só teve o diagnóstico depois do exoma pedido por epilepsia mioclono-atónica e do reexame aos 5 anos e 5 meses [1, 35]. As pistas mais precoces são as dificuldades alimentares, a má progressão ponderal, o cabelo escasso, a criptorquidia e o atraso motor [1, 21]. Na idade pré-escolar e escolar, o início de crises com regressão ou paragem da linguagem e o aparecimento das articulações interfalângicas proeminentes, sobretudo depois dos 6 anos, aumentam a suspeita [1, 21]. Em adolescentes e adultos, a face grosseira e enrugada, o cabelo progressivamente escasso e o sandal gap tornam o fenótipo mais reconhecível; os adultos estão provavelmente subdiagnosticados por não terem feito testes genómicos [1]. O PNDS francês acrescenta que a NCBRS raramente é suspeitada no período pré-natal, porque a agenesia do corpo caloso, que orienta para a síndrome de Coffin-Siris num feto, não faz parte do quadro, e que o diagnóstico surge sobretudo perante atraso do desenvolvimento ou dificuldades de aprendizagem com particularidades morfológicas, por vezes com epilepsia; em qualquer idade, incluindo na idade adulta, os traços morfológicos típicos bastam para levantar a suspeita, e o lactente hipotónico com laringomalacia e dificuldades alimentares ou a criança com atraso das aquisições justificam a observação por um neuropediatra ou um geneticista [15].

Sinais de alerta e de urgência

O estado de mal epilético é um risco real, anotado como frequente pelo Orphanet e causa da morte da doente original aos 33 anos [2, 11]. A perda de linguagem ou de competências motoras coincidente com crises que se agravam justifica reavaliação neurológica e do tratamento [1]. A tosse ou engasgamento durante a alimentação, a má progressão ponderal, as infeções respiratórias frequentes e a recusa alimentar inexplicada são sinais de disfagia com risco de aspiração [1]. Qualquer queixa ou sinal ocular novo justifica avaliação oftalmológica, porque estão descritos glaucoma, incluindo congénito bilateral, e cataratas [52–54]. Antes de anestesia geral, a micrognatia, a abertura bucal limitada e a fenda palatina indicam via aérea difícil [49, 50]. Sob ácido valproico, os sinais de disfunção hepática exigem avaliação imediata, porque o rótulo associa o fármaco a hepatotoxicidade fatal, sobretudo nos primeiros 6 meses e abaixo dos 2 anos, e o contraindica na doença mitocondrial ligada ao POLG; a vigilância é ainda mais necessária se houver suspeita de doença ligada ao POLG [41, 58].

Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a NCBRS nem para a BIS; as fontes consultadas não descrevem nenhum programa.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Critérios de diagnóstico

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante patogénica (ou provavelmente patogénica) heterozigótica de SMARCA2, segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); em contexto clínico, as duas classes têm o mesmo valor [1]. Uma variante de significado incerto (VUS) em SMARCA2 não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Não há critérios clínicos de consenso para a NCBRS nem para a BIS [1, 56]. Sousa e Hennekam defendem reservar o diagnóstico de NCBRS para doentes com semelhança clínica suficiente com o fenótipo típico, que quase sempre se deve a uma variante de novo no domínio ATPase de SMARCA2; na sua experiência, todos os doentes com diagnóstico clínico convincente avaliados nos dois anos anteriores tinham variante, e um doente de Wieczorek 2013 classificado como NCBRS sem variante em genes do complexo BAF tinha um quadro pouco convincente [18]. O PNDS francês exige que um diagnóstico clínico de NCBRS ou de síndrome de Coffin-Siris seja seguido da procura da causa genética, mas admite manter o diagnóstico clínico quando o quadro é convincente e não se encontra variante patogénica, porque intrões, regiões não traduzidas 5′ e 3′ e regiões ricas em GC dos genes envolvidos são difíceis de estudar por completo, limite que a sequenciação do genoma poderá ultrapassar [15]. O mesmo protocolo deixa a escolha do exame (microarray cromossómico, painel de genes de DI, exoma ou genoma) à experiência do prescritor e pede que a patogenicidade da variante seja discutida entre o biólogo molecular e o clínico antes da consulta de comunicação do resultado [15]. A aceitação de um diagnóstico clínico sem variante diverge do GeneReviews, para o qual o diagnóstico se estabelece pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica (Tabela 7.6) [1, 15].

Algoritmo

Quando o fenótipo sugere NCBRS, o GeneReviews propõe teste de gene único (sequenciação de SMARCA2 para variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções ou deleções e, se negativa, análise de deleção/duplicação génica) ou um painel multigénico que inclua SMARCA2 e os genes do diagnóstico diferencial, em particular os da síndrome de Coffin-Siris [1]. Quando o fenótipo é indistinguível de outras perturbações com dismorfia e DI, o teste indicado é o exoma ou o genoma, em concordância com a recomendação do ACMG de usar exoma ou genoma como teste de primeira ou segunda linha em crianças com DI ou anomalias congénitas múltiplas; a maioria das variantes descritas é codificante e detetável por exoma [1]. O exoma em trio identificou a causa em 9 de 10 doentes com diagnóstico provisório de Coffin-Siris ou NCBRS e revelou diagnósticos inesperados (Wiedemann-Steiner, Kabuki, Adams-Oliver, variantes de novo de GRIN2A e SHANK3), além de deleções de SMARCA2 e SMARCA4 não detetadas num painel anterior [59]. Numa coorte italiana de 1161 doentes com DI, a suspeita clínica forte de NCBRS ou Coffin-Siris em 11 doentes foi confirmada em todos (8 variantes missense de novo de SMARCA2, 2 frameshift de ARID1B e 1 missense de SMARCB1) [26]. A Figura 5.1 resume o percurso.

Antes da generalização do exoma, Sousa e Hennekam propuseram uma abordagem por etapas: exame clínico dos membros com radiografias das mãos, porque falanges distais pequenas ou unhas pequenas dos quintos dedos nunca foram descritas na NCBRS e apontam para a síndrome de Coffin-Siris; sequenciação de Sanger dos exões 15 a 25 de SMARCA2 (primeiro os exões 18, 24 e 25, depois 15, 19 e 23 e por fim 16, 17, 20, 21 e 22); se negativa, pesquisa de deleções in-frame desta região por amplificação multiplex dependente de sondas de ligação (MLPA) ou por hibridação genómica comparativa em array (array CGH) detalhada; depois, sequenciação de ARID1B e pesquisa das suas deleções; reavaliação clínica e, se o fenótipo continuar compatível, exoma em trio em contexto de investigação; onde estivesse disponível, exoma diagnóstico desde o início, dirigido aos genes do complexo BAF ou aos genes de DI [18]. Esta sequência tem hoje sobretudo valor histórico e para contextos sem acesso a exoma; os autores sublinham que, para SMARCA2, a distinção entre variantes patogénicas e não patogénicas é difícil sem DNA dos progenitores [18].

Figura 5.1. Algoritmo diagnóstico (texto)

Rendimento dos testes moleculares

Tabela 5.1. Testes moleculares na NCBRS

Estes valores são proporções de variantes detetadas por cada método e não sensibilidade clínica [1]. Em doentes com diagnóstico clínico de NCBRS, encontram-se variantes de SMARCA2 em mais de 80% [19]; na série da descoberta, em 36 de 44 [24]. Num estudo de 46 indivíduos com Coffin-Siris ou NCBRS (exoma, painel de 23 genes SWI/SNF e cariótipo molecular), 60% (28 de 46) tinham variante em ARID1A, ARID1B, SMARCB1, SMARCE1, SMARCA2 ou PHF6, e variantes de ARID1B e SMARCB1 foram encontradas em doentes com diagnóstico inicial de NCBRS [31]. Numa população selecionada por epilepsia, um painel de 518 genes ou o exoma identificaram variante heterozigótica de SMARCA2 em 24 de 4006 doentes chineses (cerca de 0,6%); uma das 22 variantes era uma deleção de exões, cujo método de deteção o artigo não descreve [34].

Assinatura de metilação do DNA (episinal)

Os episinais das BAFopatias no sangue periférico sobrepõem-se entre subtipos de Coffin-Siris (ARID1B, SMARCB1, SMARCA4) e a NCBRS, por vezes mais do que dentro da própria síndrome de Coffin-Siris, e um modelo de aprendizagem automática resolveu casos ambíguos e reclassificou VUS [27]. O episinal específico NCBRS-SMARCA2 tem 429 locais CpG diferencialmente metilados (8 doentes contra 23 controlos neurotípicos, array MethylationEPIC); na validação, classificou corretamente 8 de 8 doentes com variantes do domínio ATPase/helicase e 94 de 94 controlos independentes (sensibilidade e especificidade de 100%; o resumo do artigo indica 96 controlos), reclassificou como patogénicas 3 VUS do domínio ATPase em doentes com NCBRS clínica (p.(Thr880Ile), p.(Arg855Pro), p.(Gly853Val)) e como benignas 5 variantes proximais ao domínio em doentes sem NCBRS [28]. A assinatura de metilação está indicada quando há achados sugestivos sem variante patogénica de SMARCA2 ou com VUS no gene; é auxiliar e não substitui o teste molecular, um perfil normal não exclui o diagnóstico (a sensibilidade depende do domínio atingido) e a assinatura não é exclusiva, porque o episinal da BIS é partilhado com a síndrome de Helsmoortel-Van der Aa [1, 13, 16, 28]. A BIS tem um episinal próprio de 163 locais CpG (4 doentes contra 40 controlos), distinto do da NCBRS, que os autores propõem como teste adicional para classificar VUS de SMARCA2; a transcriptómica do sangue e a qPCR da expressão de SMARCA2 foram usadas só em investigação [10]. O PNDS francês admite as duas utilizações clínicas da assinatura de metilação: decidir a patogenicidade de uma VUS e identificar o episinal das BAFopatias em doentes sem variante patogénica após a sequenciação dos genes conhecidos [15].

Na prática clínica, a implementação EpiSign numa rede europeia e norte-americana validou 211 amostras e testou 207 sujeitos, com 27,6% de resultados positivos: 35,3% (48 de 136) na coorte dirigida a achados ambíguos ou VUS e 11,3% (8 de 71) na coorte de rastreio, e 1,9% inconclusivos [61]. No Erasmus MC (298 doentes, 2019–2023), a análise dirigida foi positiva em 18% das VUS (10 de 55), 91% das variantes provavelmente patogénicas (10 de 11) e 89% das patogénicas (8 de 9); a análise completa encontrou uma assinatura em 9,0% (20 de 223), com correspondência fenotípica total ou parcial em 55% e rendimento diagnóstico confirmado de 4,0% [62]. Em 400 doentes com perturbação do neurodesenvolvimento estudados por exoma e EpiSign, 17% tinham variantes em genes de cromatinopatias, e 43% dos 60 indivíduos analisados por metilação tinham um episinal específico concordante [63].

Outros exames

O ecocardiograma está indicado se houver suspeita clínica de cardiopatia e o EEG se houver suspeita de crises [1]. As radiografias das mãos mostram as alterações descritas na secção 3, mas podem ser normais em formas ligeiras, como no doente de Ejaz aos 6,5 anos [1, 21]. O cariótipo e o microarray são habitualmente normais (normais em 14 doentes da série de 2009), e a RM cerebral é geralmente normal [23, 43].

Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A sequenciação não deteta as deleções intragénicas in-frame de dezenas de kb que causam NCBRS, que exigem análise de CNV; o exoma detetou deleções de SMARCA2 não identificadas num painel por captura [1, 25, 59]. A análise de CNV é também necessária para as duplicações de 9p24.3 com fenótipo do tipo Coffin-Siris [33]. A maioria das variantes descritas é codificante; as fontes consultadas não descrevem a frequência de variantes intrónicas profundas ou de rearranjos estruturais complexos na NCBRS [1]. O mosaicismo parental de baixo nível (2,8% de alelos no esperma) não foi detetado no sangue nem na saliva dos pais e só foi demonstrado por sequenciação profunda de amplicões no esperma [32]. A assinatura de metilação depende da posição da variante e pode dar perfis intermédios fora do domínio ATPase/helicase [28]. Uma variante de splicing de SMARCA2 classificada como provavelmente patogénica numa criança com macrocefalia e leucoencefalopatia megalencefálica com quistos subcorticais (MLC) mostrou que os achados moleculares devem complementar, e não substituir, a evidência clínica e radiológica [60].

Conteúdo do relatório molecular

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_003070.5, MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS (c. e p.), a coordenada genómica com a versão do genoma, a zigosidade (heterozigótica), a classe ACMG/AMP e a sua fundamentação, a origem (de novo ou herdada) quando os pais forem estudados e o domínio proteico atingido, que tem implicações na distinção entre NCBRS e BIS [1, 7, 10]. As classificações do ClinVar para a BIS e a NCBRS dependem do submissor e algumas variantes têm atribuições a ambas as entidades [5].

VUS e segregação

Perante uma VUS, o estudo dos progenitores para confirmar a origem de novo (com paternidade e maternidade confirmadas), a reavaliação do fenótipo ao longo do tempo e a assinatura de metilação são os instrumentos disponíveis [1, 28]. A origem de novo não basta quando o fenótipo é discordante [60]. Na série da BIS, a combinação de origem de novo (PS2), ausência nas bases populacionais (PM2) e previsões computacionais (PP3) sustentou a classificação como provavelmente patogénicas de variantes em codões com VUS no ClinVar, mas as variantes dispersas dos 6 indivíduos de fenótipo inespecífico ficaram sem reclassificação, porque nem a clínica nem a transcriptómica as distinguiram dos controlos [10].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante num familiar afetado, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são tecnicamente possíveis [1]. Sem variante conhecida, o diagnóstico pré-natal depende de achados ecográficos inespecíficos; no único feto descrito, a amniocentese com cariótipo e microarray foi normal, o exoma rápido falhou por contaminação com células maternas e o diagnóstico só foi feito após a interrupção da gravidez [56]. O PNDS francês prevê que a deteção de uma variante de um gene das BAFopatias num feto, cada vez mais frequente com os exames genómicos pré-natais pedidos por malformações, seja comunicada numa consulta de genética dedicada às consequências possíveis da variante, que pode conduzir a uma decisão de interrupção médica da gravidez [15].

6. Diagnóstico Diferencial

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da NCBRS

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; GPI, glicosilfosfatidilinositol; CNV, variação do número de cópias.

Síndrome de Coffin-Siris e restantes BAFopatias

A sobreposição entre a NCBRS e a síndrome de Coffin-Siris resulta provavelmente de ambas envolverem genes do complexo SWI/SNF, e os episinais mostram um continuum funcional entre as duas [1, 27]. A face pode ser semelhante, e os achados digitais são os que mais ajudam: a NCBRS tem articulações interfalângicas proeminentes e não tem hipoplasia dos quintos dedos, e o cabelo é escasso em vez da hipertricose da síndrome de Coffin-Siris [1, 30]. Há pessoas com síndrome de Coffin-Siris molecularmente confirmada e achados digitais mais compatíveis com NCBRS, como gémeos monozigóticos com deleção intragénica de ARID1B e gestalt sobreponível confirmado por análise facial computorizada, e por isso os autores propõem estudar ARID1B em doentes com fenótipo de NCBRS sem variante de SMARCA2 [1, 64]. Foi sugerido que outros genes do complexo SWI/SNF expliquem casos sugestivos de NCBRS sem variante de SMARCA2 [1, 57]. A síndrome de Coffin-Siris tem classificação genética própria, por gene. Na série de 2014, o fenótipo da NCBRS revelou-se mais estreito do que o da síndrome de Coffin-Siris; falanges distais pequenas ou unhas pequenas dos quintos dedos nunca foram observadas na NCBRS e orientam para a síndrome de Coffin-Siris, onde as variantes de SMARCA4 são também missense ou deleções in-frame, maioritariamente no domínio ATPase, e na criança pequena a síndrome de Williams foi a suspeita inicial em vários doentes [18].

Síndrome de Coffin-Lowry

Partilha a fácies grosseira que se acentua com o tempo e o atraso grave, mas a herança ligada ao X, as mãos grandes e moles com falanges distais afiladas e a cifoescoliose orientam o diagnóstico, que as radiografias das mãos, do tórax e da coluna podem apoiar [51].

Outras síndromes com DI e dismorfia

A síndrome de Williams-Beuren distingue-se pelo perfil cognitivo com força relativa na linguagem e pela cardiopatia própria, a síndrome de Cornelia de Lange pela face e pelas alterações dos membros e a síndrome de Börjeson-Forssman-Lehmann pelo gene PHF6 [1, 30]. O exoma em doentes com diagnóstico provisório de Coffin-Siris ou NCBRS revelou as síndromes de Wiedemann-Steiner, Kabuki e Adams-Oliver, e variantes de GRIN2A e SHANK3 [59]. Uma doente com micrognatia e trismo foi descrita com face semelhante à da síndrome de Treacher Collins [49]. O PNDS francês organiza o diferencial das BAFopatias por forma de apresentação: no lactente com hipotonia, dificuldades alimentares e traços morfológicos particulares, as RASopatias, em especial a síndrome de Noonan; perante hipoplasia ungueal com perturbação do neurodesenvolvimento, as síndromes DOORS (TBC1D24), de Mabry e outros défices de âncora de glicosilfosfatidilinositol e de Temple-Baraitser (KCNH1), em que a unha atingida é classicamente a do polegar; perante hipertricose com perturbação do neurodesenvolvimento, as síndromes de Cornelia de Lange (NIPBL), de Wiedemann-Steiner (KMT2A) e FHEIG (KCNK4) [15]. Na NCBRS, a hipertricose fora do couro cabeludo existe em 44% (22 de 50) e as unhas pequenas atingem os polegares e os háluces (2 de 33) ou todas as unhas (6 de 34), e nunca só os quintos dedos (0 de 34), o que mantém estes diagnósticos no diferencial [18]. Perante uma agenesia do corpo caloso fetal, a causa mais frequente nas formas sindrómicas é a síndrome de Coffin-Siris e não a NCBRS, e o PNDS pede consulta de genética para o estudo etiológico [15].

Défice de biotinidase

Crises, hipotonia, atraso do desenvolvimento, alterações cutâneas e alopecia aproximam o défice de biotinidase da NCBRS; a face, a ataxia (possível no défice de biotinidase e ausente na NCBRS) e o doseamento da atividade da biotinidase distinguem-nos [1].

Síndrome tricorrinofalângica

O cabelo fino e escasso com braquifalangia e epífises em cone é comum às duas entidades; o nariz piriforme bulboso e as unhas distróficas orientam para a síndrome tricorrinofalângica, que pode integrar a síndrome de genes contíguos de Langer-Giedion [57].

Síndrome de deleção 2q37

A síndrome de deleção 2q37 (OMIM 600430), também designada síndrome de braquidactilia-atraso mental (BDMR) ou síndrome do tipo osteodistrofia hereditária de Albright, é uma síndrome de genes contíguos com expressão variável segundo o tamanho e o conteúdo da deleção: braquidactilia tipo E dos metacárpicos e metatársicos em cerca de metade dos doentes, baixa estatura, DI ligeira a moderada, alterações do comportamento e dismorfia facial, com muitos portadores sem défice cognitivo [65]. Wilson e colaboradores (1995) descreveram 5 doentes com aspeto do tipo osteodistrofia hereditária de Albright (baixa estatura, constituição atarracada, DI, braquimetafalangia e eczema), sem ossificação dos tecidos moles e com paratormona, metabolismo do cálcio e proteína Gsα normais, e encontraram deleções de 2q37 nos 5, citogeneticamente visíveis e de novo em 4 [65]. A haploinsuficiência de HDAC4 explica a braquidactilia tipo E, mas não é suficiente para causar DI: estão descritas famílias com deleções herdadas de 2q37.3 que incluem HDAC4 e se transmitem com braquidactilia e baixa estatura e cognição normal [65]. Alguns doentes foram referenciados com suspeita de síndrome de Smith-Magenis [65]. Os metacárpicos curtos e o eczema existem nas duas entidades; a herança familiar possível, a cognição por vezes normal e a deteção da deleção por microarray orientam para a deleção 2q37, enquanto a NCBRS exige a sequenciação de SMARCA2 [1, 3, 65].

Diferencial da BIS

A BIS distingue-se da NCBRS pela blefarofimose, pela ausência dos achados digitais e pela posição da variante, e partilha fenótipo e episinal com a síndrome de Helsmoortel-Van der Aa (ADNP) [10, 13]. Na comparação com a NCBRS (Tabela 3.4), os traços com mais valor discriminante são as fendas palpebrais estreitas (71% contra 15,8%), a ponte nasal larga (71% contra 32,7%) e a ausência de fácies grosseira (0 de 14 contra 76,6%), de articulações interfalângicas proeminentes (0 de 12 contra 84,5%) e de vermelhão inferior espesso (0 de 14 contra 83,3%), a que se junta o cabelo escasso menos frequente (29% contra 96,7%) [10]. Dentro do diferencial de ADNP, o quadro com blefarofimose e pregas epicânticas foi descrito em 4 indivíduos com variantes no sinal de localização nuclear bipartido do gene [10]. A ptose rara (2 de 14), a ausência de epicanto inverso e de anomalias dos membros distinguem a BIS de outras condições reconhecíveis com blefarofimose, como a síndrome de blefarofimose, ptose e epicanto inverso (BPES) [10]. Um indivíduo com p.(Asp534Tyr), na região da BIS, foi descrito com um quadro sugestivo de síndrome de Cornelia de Lange ou de Hallermann-Streiff, o que alarga o diferencial clínico das variantes desta região [10].

Diagnósticos duplos e resultados discordantes

O debate em torno de um doente com variantes de SMARCA2 (c.2556A>C) e POLG1 (c.3708G>T) mostrou que um segundo diagnóstico pode explicar parte do fenótipo e modificar a escolha terapêutica, porque o ácido valproico está contraindicado na doença ligada ao POLG [41, 58, 66, 67]. As doenças relacionadas com o POLG entram no diferencial. Os diagnósticos duplos com epilepsia noturna do lobo frontal por CHRNB2 e com craniossinostose por TCF12 reforçam o valor do exoma em trio e da reavaliação de achados que a NCBRS não explica [37, 42]. A deleção intragénica de 55 kb descrita por Tsurusaki e colaboradores mostra a fronteira entre as duas síndromes: o doente foi classificado como síndrome de Coffin-Siris, sem hipoplasia dos quintos dedos nem cabelo escasso, e o OMIM lista a variante como alélica da NCBRS [9].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Princípios gerais

Não há cura nem tratamento dirigido ao mecanismo da NCBRS ou da BIS; os cuidados são de suporte e multidisciplinares, coordenados por um médico de referência, com intervenção precoce no desenvolvimento, tratamento da epilepsia, apoio alimentar e vigilância dos órgãos atingidos [1]. As recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência pessoal dos autores, porque não existem diretrizes de prática clínica publicadas [1]. O PNDS francês confirma que não há tratamento específico, não recomenda nenhum regime alimentar próprio e indica que as vacinações não estão contraindicadas; os cuidados visam o melhor desenvolvimento intelectual possível, a prevenção das complicações e a deteção das comorbilidades, devem ser precoces, mantidos e contínuos, e a frequência das consultas ajusta-se a cada doente, com consulta anual nos doentes estáveis [15]. O seguimento é partilhado entre o médico assistente ou pediatra, que coordena os cuidados de proximidade e vigia o aparecimento de epilepsia, escoliose, alterações do comportamento, hipotiroidismo e diabetes, e um especialista hospitalar do desenvolvimento, que observa o doente uma vez por ano [15]. Além das especialidades da Tabela 7.1, o protocolo atribui papéis à neonatologia e aos cuidados intensivos pediátricos (período neonatal, desnutrição, complicações cardíacas), à cirurgia visceral pediátrica (malformações), à dermatologia (alterações dos fâneros, hiperqueratose e hiperidrose), à nefrologia e à urologia (malformações renais e urinárias e refluxo vesicoureteral), à ortodontia, à ortóptica e à prótese auditiva, ao serviço social (ligação entre a família e as equipas e orientação para os apoios sociais) e às estruturas médico-sociais de intervenção precoce, educação especial e acolhimento de adultos [15].

Diretrizes e nível de evidência

A única orientação clínica que abrange a NCBRS é o PNDS francês das síndromes de Coffin-Siris e de Nicolaides-Baraitser, redigido pelo centro de referência Déficiences intellectuelles de causes rares (Hospital Pitié-Salpêtrière e Hospital Trousseau, Paris) e pela rede DéfiScience segundo o método da HAS de 2012, com um grupo de trabalho multidisciplinar e um grupo de leitura que incluiu a associação francesa de doentes, com texto de setembro de 2021 e publicação pela HAS em 4 de novembro de 2021 [15]. Aplica-se a fetos, lactentes, crianças, adolescentes e adultos e trata os sinais de suspeita, o diagnóstico genético, as comorbilidades, o seguimento, a passagem à idade adulta e o aconselhamento genético; é um consenso de peritos sem graduação da evidência, a maior parte dos dados em que assenta provém da síndrome de Coffin-Siris associada a ARID1B, e não contém doses de fármacos nem recomendações sobre antiepiléticos [15]. Não foi encontrada diretriz internacional nem consenso específico da BIS, nem avaliação de acionabilidade da ClinGen; a ERN ITHACA, rede europeia de referência pertinente, publicou diretrizes próprias para a síndrome de Beckwith-Wiedemann (2018), a embriopatia por valproato (2018), a síndrome de Cornelia de Lange (2019), a síndrome de Phelan-McDermid (2023), a síndrome de Rubinstein-Taybi (2024), os disrafismos espinhais (2025), a síndrome de Kleefstra (2026) e a transição para os cuidados de adultos (2026), e nenhuma delas nem as diretrizes que endossa ou os percursos do doente (patient journeys) abrangem a NCBRS, a BIS ou as BAFopatias [1, 16, 17, 68]. Para os jovens com NCBRS que passam para os cuidados de adultos, a diretriz de transição da ERN ITHACA de março de 2026 é a orientação europeia aplicável a todas as perturbações do neurodesenvolvimento raras [17]. As referências para a gestão são o GeneReviews e o PNDS francês, que concordam no carácter sintomático e multidisciplinar dos cuidados e divergem nos pontos reunidos na Tabela 7.6; a evidência terapêutica disponível é observacional (séries retrospetivas e relatos de caso) [1, 15, 43]. Como o PNDS não tem doses, as doses de referência continuam a ser as do rótulo oficial (Tabela 7.3) [15].

Avaliação inicial após o diagnóstico

Tabela 7.1. Avaliações recomendadas após o diagnóstico de NCBRS

Tratamento das manifestações

Tabela 7.2. Tratamento das manifestações da NCBRS

Desenvolvimento, motricidade e comunicação

Dos 0 aos 3 anos, o GeneReviews recomenda intervenção precoce (TO, FT, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil, educadores especiais); dos 3 aos 5 anos, ensino pré-escolar com plano educativo individual; em todas as idades, seguimento por pediatra do desenvolvimento, com revisão anual do plano educativo, ambiente tão pouco restritivo quanto possível e plano de transição na adolescência; os serviços citados são os dos Estados Unidos e variam entre países [1]. A FT procura maximizar a mobilidade e reduzir complicações ortopédicas tardias, com cadeiras de rodas, andarilhos, ortóteses e cadeiras de banho adaptadas, e a TO trabalha a motricidade fina para a alimentação, a higiene, o vestir e a escrita [1]. Deve avaliar-se a comunicação aumentativa e alternativa (CAA), desde a troca de imagens a dispositivos geradores de voz; a CAA não prejudica, antes apoia, o desenvolvimento da fala [1]. A terapia ocupacional e a terapia da fala iniciadas antes de 1 ano acompanharam a evolução favorável do doente de Ejaz e colaboradores [21].

Alimentação

A disfunção oromotora deve ser avaliada em cada consulta; o engasgamento, a má progressão ponderal, as infeções respiratórias frequentes ou a recusa alimentar inexplicada justificam avaliação clínica da alimentação ou estudo radiológico da deglutição [1]. A terapia alimentar (TO ou terapeuta da fala) aplica-se quando a via oral é segura; espessar ou arrefecer os alimentos pode ajudar, e a sonda nasogástrica ou a gastrostomia ficam para a disfunção grave [1]. As dificuldades alimentares podem ser prolongadas: um doente teve gastrojejunostomia dos 4 meses aos 12 anos e mantinha preferência por purés e reflexo de engasgamento aumentado [21]. Segundo o PNDS francês, o atraso de crescimento e as dificuldades alimentares justificam avaliação gastrenterológica, que pode incluir estudos da deglutição, imagem do tubo digestivo alto ou endoscopia, e uma avaliação dentária precoce ajuda a identificar o apinhamento e os problemas ligados ao atraso da dentição [15].

Comportamento

São usadas as intervenções da PEA, incluindo a análise comportamental aplicada (ABA, applied behavior analysis) com analista certificado, e o pediatra do desenvolvimento pode propor estratégias comportamentais ou medicação, por exemplo para a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) [1]. As fontes não descrevem psicofármacos com eficácia específica na NCBRS. Em formas ligeiras com autoagressão após a puberdade, o foco deve ser a modificação comportamental [21].

Comunicação do diagnóstico e educação terapêutica

O PNDS francês recomenda que o diagnóstico seja comunicado num ambiente resguardado, com tempo suficiente e de preferência aos dois progenitores, pelo médico que pediu o exame molecular, eventualmente acompanhado de outro membro da equipa (psicólogo, conselheiro em genética ou enfermeiro) [15]. A consulta explica o diagnóstico e os resultados, a doença e o seu modo de transmissão para a fratria, a necessidade de seguimento regular e multidisciplinar e o plano de cuidados; a presença de um psicólogo é considerada essencial durante a consulta, logo depois dela ou no seguimento, e são entregues à família os contactos das associações de doentes, cuja escolha de contactar cabe à família [15]. A educação terapêutica, que procura dar ao doente e aos cuidadores as competências para gerir a vida com uma doença crónica, não tem especificidades nas BAFopatias em relação a outras perturbações do desenvolvimento com DI, risco ortopédico e dificuldades alimentares; o protocolo remete para a peritagem coletiva do Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) sobre deficiências intelectuais, de 2016 [15].

Epilepsia: dados de resposta aos antiepiléticos

O estudo retrospetivo internacional da rede NETRE (Network Therapy of Rare Epilepsies) e de um grupo de pais reuniu 25 doentes com NCBRS, 23 com epilepsia, por questionário eletrónico [43]. Os antiepiléticos mais usados foram o ácido valproico e o levetiracetam (12 de 20 cada), o fenobarbital (8 de 20), o topiramato (5 de 20) e a carbamazepina (5 de 20) [43]. A redução superior a 50% da frequência das crises ocorreu com levetiracetam em 9 de 12, fenobarbital em 6 de 8, topiramato em 4 de 5 e ácido valproico em 9 de 12; a ausência temporária de crises (mais de 6 meses) ocorreu com levetiracetam em 4 de 12, fenobarbital em 3 de 8, topiramato em 1 de 5 (só em associação com fenobarbital e nitrazepam) e ácido valproico em 4 de 12 [43]. Houve agravamento com lamotrigina em 2 de 4 doentes e, isoladamente, com levetiracetam, fenobarbital e ácido valproico; a dieta cetogénica e a estimulação do nervo vago reduziram as crises em 1 de 2 doentes cada [43]. A conclusão dos autores é que a resposta é sobretudo inicial, em particular ao levetiracetam e ao ácido valproico, e que a ausência completa de crises é muito rara [1, 43]. Na coorte chinesa de Yang e colaboradores, todos os 24 doentes foram tratados com antiepiléticos, e a idade no último seguimento variou entre 1 ano e 5 meses e 11 anos (a secção de tratamento do artigo indica 5 meses a 12 anos) [34]. No último seguimento, 10 de 24 (41,7%) estavam sem crises havia 8 meses a 5 anos; o resumo e a discussão referem 11 de 24 (45,8%) sem crises com valproato e/ou levetiracetam, mas a tabela por doente do artigo mostra 10 doentes sem crises, um deles sob hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e não sob esses fármacos (Tabela 3.3) [34]. Os autores consideraram eficaz o fármaco com que o doente ficou sem crises durante cerca de 6 meses: levetiracetam em monoterapia em 3 doentes, valproato em monoterapia em 2 e associação de valproato com levetiracetam nos restantes; num doente tratado com valproato, levetiracetam e clobazam, não houve recorrência depois da redução do clobazam [34]. Noutros 6 doentes, a frequência das crises diminuiu mais de 50%, mais vezes com levetiracetam (6), valproato (5) e oxcarbazepina (2) e, isoladamente, com clonazepam, topiramato e nitrazepam; 2 doentes tratados com topiramato não tiveram benefício significativo, e nenhum fármaco está assinalado com agravamento das crises [34]. A síndrome de espasmos epiléticos infantis foi tratada com ACTH, atribuída no texto ao doente 23 e na tabela ao doente 24, que ficou sem crises com 1 ano [34]. O artigo não indica doses, níveis séricos nem duração dos tratamentos [34]. A proporção de doentes sem crises contrasta com a raridade da remissão completa no estudo de Hofmeister; as diferenças de seleção (coorte identificada por painéis de epilepsia, com fenótipo extraneurológico pouco descrito), de idade e de duração do seguimento impedem comparar os dois estudos [34, 43]. Na síntese que Yang e colaboradores fazem do estudo de Hofmeister, constam ainda respostas a fármacos menos usados (acetazolamida em 1 de 1, clobazam em 2 de 3, felbamato em 1 de 1, lacosamida em 2 de 2, oxcarbazepina em 3 de 4, fenitoína em 2 de 3 e zonisamida em 1 de 1), além das respostas ao levetiracetam, fenobarbital, topiramato e valproato já citadas, e a primeira crise ocorreu em média aos 20,9 meses (7 a 108 meses) [34, 43]. Numa coorte de 50 doentes com variantes em genes de complexos de remodelação da cromatina (incluindo SMARCA2), 56,3% dos epiléticos precisaram de 3 ou mais antiepiléticos e 69% estavam sem crises há mais de 1 ano no último seguimento [69]. No doente de Ejaz, a carbamazepina iniciada aos 21 meses foi seguida de cessação das crises aos 4 anos [21].

A lamotrigina agravou as crises em metade dos doentes que a receberam na série de Hofmeister, um número demasiado pequeno para a contraindicar, mas que justifica vigilância se for usada [43].

Posologia dos antiepiléticos com mais dados na NCBRS

Nenhuma fonte publica doses específicas da NCBRS, e não há diretriz com doses para esta condição; por isso, as doses de referência são as do rótulo oficial para o tipo de crise, o que corresponde a uma extrapolação: a NCBRS não é uma indicação autorizada, mas o uso fica dentro do rótulo quando o tipo de crise e a idade coincidem com a indicação aprovada [43, 58, 70, 71]. O único relato com doses descreve, num rapaz com crises desde 1 ano e 3 meses, levetiracetam 187,5 mg duas vezes por dia, depois 187,5 mg e 250 mg, sem controlo, seguido de associação de ácido valproico em solução oral (2 ml duas vezes por dia, aumentado com o peso até 3,5 ml duas vezes por dia; a concentração e a dose em mg/kg não são indicadas), com redução das crises para 1 a 2 por mês; este esquema é um relato individual e não uma recomendação [11]. O Resumo das Características do Medicamento (RCM) português do valproato (Depakine®) e as bulas brasileiras do Depakote® e do Depakene® servem de comparação, com as diferenças descritas a seguir à Tabela 7.3; para o levetiracetam, o RCM aplicável em Portugal é o do relatório europeu público de avaliação (EPAR) do Keppra®, por se tratar de uma autorização centralizada [71–74].

Tabela 7.3. Levetiracetam e ácido valproico: doses de rótulo aplicáveis aos tipos de crises da NCBRS

As principais diferenças entre rótulos dizem respeito ao levetiracetam dos 6 meses aos 4 anos, em que o alvo da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA é 25 mg/kg duas vezes por dia (dose diária recomendada de 50 mg/kg, que pode ser reduzida se não for tolerada; sem dose máxima pediátrica definida na fonte além da dose recomendada) e o da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) é 30 mg/kg duas vezes por dia, e às crises tónico-clónicas generalizadas primárias, aprovadas como adjuvância a partir dos 6 anos pela FDA e dos 12 anos na UE [70, 71]. O rótulo da FDA indica, para crianças de 1 a <6 meses, 7 mg/kg duas vezes por dia até 21 mg/kg, para 4 a <16 anos o alvo de 30 mg/kg duas vezes por dia e, para comprimidos em crianças de 20 a 40 kg, início com 250 mg duas vezes por dia até ao máximo de 750 mg duas vezes por dia [70]. Na insuficiência renal pediátrica (<50 kg), a EMA reduz a dose para 5 a 15 mg/kg duas vezes por dia com depuração da creatinina (ClCr) de 30 a 49 ml/min/1,73 m² e para 5 a 10 mg/kg duas vezes por dia abaixo de 30, com doses próprias na diálise [71]. Com o valproato, as crianças de 3 meses a 10 anos têm depuração 50% superior à dos adultos, e o rótulo pede uso extremamente cauteloso e em monoterapia abaixo dos 2 anos [58]. O alerta comportamental do levetiracetam é relevante numa síndrome com problemas de comportamento frequentes [1, 70]. No Brasil, os registos ativos na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) são o Keppra® (UCB Biopharma Ltda., registo 1.2361.0083) e o Keppra® XR (registo 1.2361.0093), o Depakote® (divalproato de sódio, Abbott Laboratórios do Brasil Ltda., registo 1.0553.0203) e o Depakene® (valproato de sódio/ácido valproico, Abbott, registo 1.0553.0315) [75]. A bula para o profissional de saúde do Depakote®, aprovada pela ANVISA em 9 de abril de 2021, e a do Depakene® xarope de 50 mg/ml, aprovada em 15 de março de 2019, diferem dos rótulos da FDA e da UE em dois pontos com consequência na NCBRS: ambas contraindicam o uso abaixo dos 10 anos de idade, o que exclui a maioria das crianças com NCBRS, cuja epilepsia começa em média por volta dos 21 meses, e ambas fixam a dose máxima recomendada em 60 mg/kg/dia, com início de 10 a 15 mg/kg/dia (15 mg/kg/dia nas ausências), aumentos de 5 a 10 mg/kg por semana, fracionamento acima de 250 mg/dia e intervalo terapêutico de 50 a 100 µg/ml [1, 73, 74]. O uso do valproato abaixo dos 10 anos no Brasil é, portanto, fora das condições da bula. A bula do Depakote® de 2021 é anterior às medidas europeias de 2024 sobre a exposição paterna e refere apenas que o divalproato pode afetar a fertilidade masculina, de forma reversível na maioria dos casos descritos [73, 76]. Em Portugal, o RCM do Depakine® 200 mg/ml solução oral (valproato de sódio; Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda.; primeira autorização em 27 de novembro de 1989, renovada em 20 de dezembro de 2011) difere dos rótulos da FDA e do Brasil em pontos com consequência na NCBRS: indica o valproato nas crises generalizadas e parciais e nas síndromes de West e de Lennox-Gastaut sem limite inferior de idade, propõe uma titulação mais rápida (aumentos a cada 2 a 3 dias), uma dose habitual pediátrica de cerca de 30 mg/kg/dia sem máximo fixo, com vigilância atenta acima de 50 mg/kg/dia, e um intervalo terapêutico de 40 a 100 mg/l [58, 72, 73]. O RCM identifica como grupo de maior risco de lesão hepática grave as crianças com menos de 3 anos com epilepsia grave, lesões cerebrais, atraso psíquico ou doença metabólica, sobretudo em politerapia, um perfil que corresponde ao de muitas crianças com NCBRS, e contraindica o valproato, além da doença por POLG, na hepatite aguda ou crónica, nos antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave, na porfiria hepática, nos distúrbios do ciclo da ureia e na deficiência primária de carnitina sistémica não corrigida [72]. O mesmo RCM integra as medidas de 2024 no homem (informação sobre o risco potencial, contraceção eficaz, incluindo para a parceira, durante o tratamento e pelo menos 3 meses depois, abstenção de doação de esperma, revisão regular e guia do doente), descrevendo a evidência como inconsistente e o papel causal como incerto; nas raparigas, pede que os pais contactem o especialista na menarca, que a necessidade do valproato seja reavaliada anualmente a partir daí e que se procure mudar para uma alternativa antes da idade adulta [72, 76]. Para o levetiracetam, o RCM aplicável em Portugal é o do EPAR do Keppra® [71]; no Brasil, a bula para o profissional de saúde do Keppra® não foi localizada no sítio do titular.

Ácido valproico, POLG e restrições na mulher

Um doente com NCBRS e uma variante adicional de POLG1 teve hepatotoxicidade sob ácido valproico, o que levou os autores a discutir um efeito ligado ao POLG [41]. O rótulo da FDA contraindica o valproato em doentes com doença mitocondrial por variantes de POLG e em crianças com menos de 2 anos com suspeita de doença ligada ao POLG, e recomenda o rastreio do POLG de acordo com a prática clínica [58]. Na UE, desde a revisão do Comité de Avaliação do Risco em Farmacovigilância (PRAC) endossada pelo Grupo de Coordenação para os Procedimentos de Reconhecimento Mútuo e Descentralizado (CMDh) em 23 de março de 2018, o valproato está proibido na gravidez para a epilepsia salvo ausência de alternativa eficaz, e contraindicado em raparigas e mulheres com potencial para engravidar fora de um programa de prevenção da gravidez (avaliação do potencial de engravidar, testes de gravidez, aconselhamento, contraceção eficaz, revisão por especialista pelo menos anual e formulário anual de reconhecimento do risco); o tratamento não deve ser iniciado salvo se as alternativas não forem adequadas, incluindo em raparigas antes da puberdade [77]. Em 12 de janeiro de 2024, o PRAC recomendou também medidas de precaução no homem, depois de um estudo observacional retrospetivo pós-autorização (EUPAS34201) com registos da Dinamarca, da Noruega e da Suécia: nos filhos de pais tratados com valproato nos 3 meses anteriores à conceção, a razão de riscos ajustada combinada de perturbações do neurodesenvolvimento foi de 1,50 (intervalo de confiança a 95% de 1,09 a 2,07) em comparação com pais tratados com lamotrigina ou levetiracetam, com risco cumulativo ajustado de cerca de 5% contra cerca de 3% e sem diferença de malformações congénitas [76]. O PRAC não conseguiu estabelecer se a associação era causal, pelas diferenças de indicação e de seguimento entre os grupos, e o estudo não avaliou a interrupção mais de 3 meses antes da conceção [76]. As medidas recomendadas são o início e a supervisão do tratamento por especialista, a informação ao doente, a discussão de contraceção eficaz para o doente e a parceira durante o tratamento e até pelo menos 3 meses depois da suspensão, a revisão regular da adequação do valproato, sobretudo quando há projeto de conceção, e a abstenção de doação de esperma durante o mesmo período; as recomendações seguiram para posição do CMDh e para atualização da informação do medicamento [76]. Como na NCBRS a epilepsia começa em média por volta dos 21 meses e as doentes não são conhecidas por se reproduzirem, a questão prática é sobretudo a das raparigas que chegam à adolescência sob valproato, para quem a revisão anual se aplica [1, 77].

Tabela regulamentar

Tabela 7.4. Situação regulamentar dos fármacos citados

Ensaios clínicos e estudos de tratamento

Não existe nenhum ensaio terapêutico na NCBRS ou na BIS: a pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 encontrou para «Nicolaides-Baraitser» apenas o registo observacional de doenças raras CoRDS (Coordination of Rare Diseases at Sanford), e os estudos com «SMARCA2» são todos de oncologia (degradadores de SMARCA2 em cancros com deficiência de SMARCA4); a pesquisa «BAFopathy» não devolveu estudos [14, 40]. A Tabela 7.5 reúne os estudos que informam o tratamento.

Tabela 7.5. Estudos com dados de tratamento na NCBRS

LEV, levetiracetam; VPA, ácido valproico; PB, fenobarbital; LTG, lamotrigina; IC, intervalo de confiança.

Estes estudos são observacionais e pequenos, sem grupo de controlo, com doses e associações não padronizadas e com dados recolhidos por questionário ou revisão de processos, pelo que as percentagens de resposta não podem ser comparadas entre fármacos nem entre estudos; em Yang 2025, algumas contagens diferem entre o resumo, o texto e a tabela por doente [34, 43]. As taxas de resposta são absolutas (doentes com redução das crises entre os tratados com cada fármaco) e não reduções relativas face a um comparador. A coorte de Chen mistura vários genes, e a proporção de doentes com SMARCA2 não consta do resumo [69]. Os resultados negativos (agravamento com lamotrigina e casos isolados com outros fármacos) estão incluídos [43].

Novidades dos últimos 6 a 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não houve novidades terapêuticas, autorizações nem pareceres regulamentares para a NCBRS ou a BIS [14]. As publicações do período são relatos de caso e coortes retrospetivas (nível de evidência baixo): glaucoma congénito bilateral numa criança, irmãos com NCBRS por provável mosaicismo germinal paterno e diagnóstico duplo de craniossinostose, diagnóstico duplo com epilepsia por CHRNB2, uma variante de SMARCA2 discordante num doente com MLC, a coorte de 50 doentes com variantes de genes de remodelação da cromatina e a utilidade das assinaturas de metilação em cromatinopatias [37, 42, 54, 60, 63, 69]. Em oncologia, o primeiro degradador seletivo de SMARCA2 em humanos (PRT3789) foi descrito em cancros com variantes de SMARCA4; é investigação pré-clínica e de fase 1 sem aplicação à NCBRS [14, 40]. Na investigação básica, a equipa do laboratório de neurogenética do UCL Queen Square Institute of Neurology anunciou em março de 2026 que procura identificar as variantes de SMARCA2 mais frequentes para as introduzir em modelos de ratinho em desenvolvimento, que estuda células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) derivadas de doentes e que prepara um registo de doentes; trata-se de um comunicado institucional sobre investigação pré-clínica, sem resultados publicados [78].

Pele e cabelo

Num caso único, a dermatite eczematosa grave foi tratada com mometasona creme duas vezes por dia nas agudizações, tacrolímus pomada a 0,03% em manutenção, pensos húmidos (wet-wrap), anti-histamínicos orais e hidratantes de reparação da barreira, e a alopecia com solução de mometasona tópica à noite, champô de cetoconazol e multivitamínico; o resumo não descreve a eficácia, e estas condutas não constituem rotina [48].

Anestesia e perioperatório

A micrognatia, a abertura bucal limitada e a fenda palatina tornam a via aérea potencialmente difícil. Numa criança de 22 meses submetida a palatoplastia, os autores recomendaram uma laringoscopia de ensaio por videolaringoscópio em ventilação espontânea sob anestesia inalatória profunda, antes do relaxante muscular, para detetar via aérea difícil mantendo os reflexos protetores [50]. Numa criança de 9 anos com trismo, a intubação oral por videolaringoscópio falhou e a intubação nasal com fibroscópio flexível teve êxito [49]. As extrações dentárias, frequentes na NCBRS, são ocasiões habituais de anestesia geral [1, 49]. As fontes consultadas não têm recomendações específicas sobre a gestão perioperatória dos antiepiléticos na NCBRS.

Crescimento

As fontes consultadas não descrevem o uso de hormona de crescimento na NCBRS; a baixa estatura é vigiada com os parâmetros de crescimento e o estado nutricional [1].

Agentes a evitar

O ácido valproico deve ser evitado em doentes com suspeita ou confirmação de doença ligada ao POLG, e em raparigas só deve ser iniciado se as alternativas não forem adequadas [41, 58, 77]. O RCM português recomenda evitar os salicilatos em associação com o valproato abaixo dos 3 anos e não recomenda a associação com carbapenemos, que reduz a concentração de ácido valproico [72]. A lamotrigina agravou as crises em 2 de 4 doentes de uma série [43]. Pela via aérea difícil, os autores de um relato anestésico desaconselham o relaxante muscular antes de a laringoscopia de ensaio confirmar a possibilidade de intubação [50].

Gravidez e lactação

As pessoas com NCBRS não são conhecidas por se reproduzirem, e as fontes não têm dados sobre gravidez ou lactação em mulheres afetadas [1]. As restrições do valproato na mulher com potencial para engravidar aplicam-se às adolescentes tratadas [77]. O RCM português quantifica o risco que as justifica: malformações congénitas major em cerca de 11% dos filhos de mulheres com epilepsia expostos ao valproato em monoterapia, contra 2 a 3% na população geral, com risco dependente da dose e sem limiar seguro, e atrasos do desenvolvimento inicial em até 30 a 40% das crianças em idade pré-escolar expostas in utero em monoterapia [72]. Nos rapazes que chegam à adolescência sob valproato, as medidas de precaução europeias de 2024 para o homem (revisão regular, informação sobre o risco potencial para a descendência, contraceção e não doação de esperma) aplicam-se igualmente, embora a reprodução não esteja descrita na NCBRS [1, 76].

Transição para cuidados de adulto

A transição deve começar por volta dos 10 anos, com planos realistas para a vida adulta, usando como modelo o documento da American Epilepsy Society sobre a transição da epilepsia pediátrica para os cuidados de adulto [1]. Os adultos estão provavelmente subdiagnosticados, e a história natural na idade adulta é conhecida apenas por casos isolados [1, 21].

Síndrome de blefarofimose com deficiência intelectual

As fontes não descrevem tratamento específico nem recomendações de gestão próprias da BIS; aplicam-se os princípios gerais de cuidados de suporte para DI, hipotonia e alterações do comportamento [1, 4]. A série original não formula recomendações de gestão; os problemas que descreveu com mais frequência (erros refrativos, infeções respiratórias recorrentes, refluxo gastroesofágico e dificuldades alimentares, anomalias dentárias em 8 de 12, contraturas articulares e ausência de marcha autónoma em 6 de 14) correspondem a áreas cobertas pela vigilância geral da Tabela 11.1, aplicada aqui por extrapolação [10].

Divergências entre o PNDS francês e o GeneReviews

Tabela 7.6. Divergências entre o PNDS francês (2021) e o GeneReviews (2025)

P/LP, patogénica ou provavelmente patogénica; VUS, variante de significado incerto; CNV, variação do número de cópias.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Modo de transmissão

A NCBRS é autossómica dominante e, até à data, todos os doentes diagnosticados têm uma variante de novo ou, raramente, herdada de um progenitor em mosaico não afetado [1]. Nas séries de Van Houdt e de Wolff (2012), as variantes foram de novo em todos os casos com amostras parentais disponíveis [3]. Na série de 2014, nenhum progenitor estudado tinha a variante do filho, não houve recorrência familiar além de um par de gémeos monozigóticos nem consanguinidade, e as idades médias ao nascimento foram de 32,9 anos para o pai e de 30,1 anos para a mãe, cujo significado os autores não puderam avaliar pela origem mista das famílias [18]. A BIS resulta também de variantes de novo, demonstradas nos 14 doentes da série original [6, 10]. No conjunto dos 20 indivíduos da série, o artigo conta 19 variantes de novo; o grupo de fenótipo inespecífico incluía uma mãe e o seu filho (indivíduos 18 e 17), ambos com variante de SMARCA2, e a mãe foi o único indivíduo sem progenitores disponíveis para estudo; o texto não detalha por indivíduo a contagem de 19 variantes de novo, que é difícil de conciliar com a transmissão materna nesta família [10].

Progenitores

Recomenda-se o teste molecular dos dois progenitores para a variante identificada no probando; é muito improvável encontrar a variante em heterozigotia constitucional num progenitor aparentemente assintomático [1]. Se a variante não for encontrada em nenhum progenitor, com paternidade e maternidade confirmadas, a explicação é uma variante de novo ou um mosaicismo gonadal (ou somático e gonadal) parental; o DNA dos leucócitos pode não detetar todo o mosaicismo somático e não deteta o confinado às gónadas [1]. Estão documentados o mosaicismo materno num caso chinês e o mosaicismo germinal paterno de baixo nível: na família descrita por Pan e colaboradores, a variante c.553C>G p.(Gln185Glu) estava presente em 2,8% dos alelos no esperma paterno, ausente no sangue e na saliva dos dois progenitores, e foi transmitida ao probando e a uma gravidez seguinte [32, 36]. Na coorte de Yang e colaboradores, nenhum dos 24 doentes tinha história familiar, 23 tinham variantes de novo (o resumo indica 21 variantes de novo) e o restante tinha a mesma variante c.553C>G p.(Gln185Glu), com mosaicismo germinal paterno de 2,8% quantificado por sequenciação profunda de amplicões no DNA do esperma [34]. Em 2026, dois irmãos com NCBRS e a mesma variante nova p.(Ile833Phe) levaram à suspeita de mosaicismo germinal paterno, que pode explicar recorrências mais altas do que o esperado [37].

Risco de recorrência

Tabela 8.1. Risco de recorrência por cenário

Teste em cascata e portadores

Como não há portadores assintomáticos descritos nem herança recessiva, o teste em cascata limita-se aos progenitores, para esclarecer a origem da variante, e não se aplica o conceito de portador [1]. A sequenciação profunda no esperma pode documentar o mosaicismo germinal paterno quando o sangue é negativo [32].

Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O momento ideal para estimar o risco e discutir o diagnóstico pré-natal ou o PGT é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos progenitores de crianças afetadas [1]. Identificada a variante, o diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis; as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1]. Na família com mosaicismo germinal paterno, o teste genético pré-implantação para doenças monogénicas (PGT-M) com fertilização in vitro e injeção intracitoplasmática de espermatozoide (FIV/ICSI) biopsou 8 blastocistos, analisados por karyomapping e sequenciação de Sanger; foi transferido um embrião não afetado, a amniocentese às 16 semanas (sequenciação de CNV, cariótipo e Sanger) confirmou a ausência da variante e nasceu uma menina saudável, o primeiro nado-vivo descrito após PGT por mosaicismo germinal paterno de baixo nível [79]. Sem variante familiar conhecida, os achados ecográficos não são específicos, e no único feto descrito o exoma pré-natal falhou por contaminação materna [56]. O PNDS francês considera o diagnóstico pré-natal dirigido à variante do probando uma opção a discutir com os progenitores, pelo risco de mosaicismo germinal e pela gravidade da incapacidade, e recomenda o estudo parental para detetar um mosaicismo somático, lembrando que um resultado negativo não exclui o mosaicismo germinal, que fixa o risco em cerca de 1% [15]. Quando a variante é herdada de um progenitor com forma atenuada, o risco de 50% deve ser comunicado e o diagnóstico pré-natal discutido do mesmo modo [15]. No enquadramento francês, o diagnóstico pré-implantação reserva-se aos casos em que um dos progenitores tem mosaicismo germinal provado, uma condição mais restritiva do que a do GeneReviews, que o admite desde que a variante familiar seja conhecida; a família de Pan e colaboradores, com 2,8% de alelos mutados no esperma, cumpria esse critério [1, 15, 32].

Aconselhamento de menores e da família

Como as pessoas afetadas têm habitualmente DI grave e não se lhes conhece descendência, o aconselhamento dirige-se sobretudo aos progenitores e aos irmãos adultos; os irmãos saudáveis de um probando com variante de novo têm risco presumivelmente baixo [1]. Para os irmãos menores, as fontes consultadas não descrevem indicação de teste. O novo aconselhamento genético, por exemplo para planeamento familiar, faz parte do seguimento [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Prevalência e o que medem os números

A prevalência da NCBRS é desconhecida e estimada como extremamente baixa; os números disponíveis são contagens de casos publicados e não estudos populacionais [1]. O GeneReviews refere menos de 100 pessoas descritas e pelo menos 80 com variante patogénica identificada (até 2021), e o Orphanet regista uma classe de prevalência pontual mundial inferior a 1/1 000 000, que é um teto e não uma medição, com uma contagem de 61 casos ou famílias [1, 2, 11, 16]. O Orphanet atribui essa contagem à revisão das BAFopatias de Kosho e colaboradores (PMID 25169878), e não à série de 61 casos de Sousa e Hennekam (PMID 25169058) que o GeneReviews cita [12, 18]. Zhang e colaboradores referem uma prevalência de 1/1 000 000 citada de uma fonte anterior, sem medição própria [11]. Um comunicado do University College London (UCL) de março de 2026 refere mais de 300 casos confirmados no mundo; é uma contagem não publicada, sem método nem denominador, que indica um número de diagnósticos bem superior ao da literatura mas não permite estimar a prevalência [78]. Para a BIS, a única contagem é a de 14 casos ou famílias na série original, com classe Orphanet inferior a 1/1 000 000 e sem estimativa de prevalência [4, 16]. A série foi reunida em centros europeus, com recrutamento ou financiamento em Itália, França, Reino Unido, República da Irlanda e República Checa, através do Matchmaker Exchange, da ERN ITHACA e dos projetos DDD, 100 000 Genomes Project e BUILD; o artigo não indica a distribuição dos doentes por país nem inclui doentes de Portugal ou do Brasil identificados como tal [10].

Frequência em coortes de DI e de epilepsia

Numa coorte de 1161 doentes com DI de três centros italianos, foram confirmados 8 casos de NCBRS e 3 de síndrome de Coffin-Siris, e os autores estimaram que estas duas condições possam representar até cerca de 1% das DI; trata-se da frequência numa população referenciada por DI e não da prevalência populacional [26]. Por comparação, a síndrome de Coffin-Siris tem mais de 530 indivíduos molecularmente confirmados no seu registo e uma estimativa grosseira de 1/100 000 nascimentos [30]. O PNDS francês parte da mesma ordem de grandeza da série italiana (até 1% das DI inexplicadas) e de uma prevalência de DI de 2% para estimar a síndrome de Coffin-Siris em cerca de 2/10 000, o que corresponderia a mais de 100 nascimentos por ano em França e a mais de 800 na Europa; é uma estimativa por cálculo, sem medição, 20 vezes superior à do GeneReviews, e o protocolo não dá um número para a NCBRS, que descreve como muito mais rara [15, 30]. Em 4006 doentes chineses com epilepsia testados por painel ou exoma, 24 (cerca de 0,6%) tinham variante de SMARCA2; é uma frequência numa população selecionada por epilepsia e referenciada a centros especializados, e não uma prevalência [34].

Distribuição geográfica

Os casos publicados provêm da Europa, da América do Norte, da Ásia, do Médio Oriente e da América Latina; não há variantes fundadoras nem populações com frequência aumentada descritas [11, 18, 21, 34, 37, 54, 80]. Na China, o caso de Zhang e colaboradores era o quarto descrito em 2022, e em 2025 foi publicada uma coorte de 24 doentes (16 do sexo masculino e 8 do feminino) com epilepsia e variantes de SMARCA2, reunida entre março de 2015 e março de 2024 em centros de epilepsia de Pequim, Wuhan, Zhengzhou, Urumqi e Quanzhou [11, 34]. Na América Latina, o primeiro caso com confirmação molecular foi um adulto jovem colombiano com fenótipo ligeiro a moderado [80]. Na série de 2014, os 61 doentes provinham dos cinco continentes e de vários grupos étnicos, dois terços de países europeus, sem diferença de gravidade nem de frequência entre sexos; o consórcio reunia centros da Europa (incluindo Espanha), da América do Norte, do Japão, da Turquia e da Austrália, e o artigo não discrimina doentes de Portugal nem do Brasil [18].

Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos portugueses. Do ponto de vista bibliográfico, Sousa SB, da Unidade de Genética Médica do Hospital Pediátrico de Coimbra, é primeira autora da delineação do fenótipo de 2009 e da série do consórcio de 2014, e coautora da descrição da BIS e do episinal partilhado com ADNP [10, 13, 18, 23]. No Brasil, um rapaz de 8 anos com NCBRS e PEA foi descrito em 2023 como o primeiro caso brasileiro com confirmação genética, depois de um caso anterior sem confirmação [46].

Populações especiais

Os adultos estão provavelmente subdiagnosticados e sub-representados, porque muitos não fizeram testes genómicos [1]. As crianças pequenas também são subdiagnosticadas, pela face pouco característica e pela sobreposição com a síndrome de Coffin-Siris [21]. Não há diferença de frequência entre sexos [23].

Redes europeias e associações de doentes

A ERN pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às anomalias congénitas raras e à deficiência intelectual [17]. A ERN ITHACA não publicou diretriz nem percurso do doente específicos da NCBRS [17, 68]. Em França, a NCBRS é seguida no centro de referência Déficiences intellectuelles de causes rares, coordenado no Hospital Pitié-Salpêtrière (Paris), com 10 centros constitutivos (Lyon, Marselha, Hospital Trousseau, dois no Hospital Necker, Dijon, Hospital Robert-Debré, Brest, Rennes e Estrasburgo) e 13 centros de competência (Tours, Kremlin-Bicêtre, Lille, Amiens, Besançon, Nancy, Nantes, Nice, Pointe-à-Pitre, Reims, Toulouse, Bordéus e Montpellier), integrados na rede nacional (filière) DéfiScience das doenças raras do desenvolvimento cerebral e da DI e em articulação com a rede AnDDI-Rares das anomalias do desenvolvimento [15]. O PNDS e a lista de atos e prestações que o acompanha servem de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados que fundamenta o pedido de isenção da taxa moderadora a título de afeção de longa duração não incluída na lista (affection hors liste), e a família é informada sobre as prestações da MDPH e sobre as estruturas médico-sociais (centros de ação médico-social precoce, institutos médico-educativos, serviços de educação especial e de cuidados ao domicílio e residências de acolhimento especializado para adultos) [15]. Os recursos de doentes citados pelo protocolo são a Association Coffin-Siris France, a Coffin-Siris Syndrome Foundation, um sítio neerlandês dedicado ao gene ARID1B, a Alliance Maladies Rares e a federação de associações de pessoas com deficiência intelectual UNAPEI; o protocolo não cita uma associação própria da NCBRS [15]. A NCBRS Worldwide Foundation, instituição de caridade registada em Inglaterra e no País de Gales com o n.º 1190194 e sede em Londres (contactus@ncbrs.com), tem por missão apoiar e informar famílias, cuidadores e profissionais, promover o conhecimento da síndrome e defender a investigação; mantém, em parceria com o programa CoRDS da Sanford Research, um registo de pessoas com NCBRS, e as suas atividades declaradas são apoio, educação, aconselhamento prático, conferências anuais, pacotes de boas-vindas e pequenas bolsas, com receitas de 20 002 libras no exercício terminado em 31 de março de 2026 [81, 82]. Desde 2024, uma investigadora do UCL integra o seu conselho científico [78]. O Nicolaides-Baraitser Syndrome International Consortium reúne investigadores; a rede NETRE recrutou doentes para o estudo da epilepsia, e o registo CoRDS da Sanford inclui a NCBRS [1, 14, 43, 81]. Outros recursos citados pelo GeneReviews são o GARD, a base Leiden Open Variation Database (LOVD) e o ClinVar para SMARCA2, e os materiais da Epilepsy Foundation e da American Epilepsy Society [1, 5].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Seguimento de 20 anos de uma forma ligeira

Ejaz, Babul-Hirji e Chitayat descreveram um rapaz filho de pais não consanguíneos de ascendência inglesa, seguido durante 20 anos [21]. A gravidez teve infeção urinária no primeiro trimestre, descolamento placentário às 30 semanas e pré-eclâmpsia às 39; o parto foi de termo, com peso de 3,4 kg (percentil 50), comprimento de 48 cm (percentil 10), perímetro cefálico de 34 cm (percentil 50) e índice de Apgar de 9/9 [21].

Às 6 semanas foi avaliado por má progressão ponderal (3,57 kg, abaixo do percentil 3; perímetro cefálico de 34,5 cm, −3 desvios-padrão) e apresentava torcicolo esquerdo, criptorquidia, hipospádias, hérnia umbilical, cabelo escasso, pálpebras descaídas, pestanas encaracoladas, raiz nasal proeminente, nariz bulboso, hipoplasia malar e vermelhão superior fino; o cariótipo (46,XY), o estudo metabólico básico, a RM cerebral, a ecografia abdominal e o EEG foram normais [21]. Aos 4 meses foi colocada uma gastrojejunostomia pelas dificuldades alimentares, e a terapia ocupacional e a terapia da fala começaram antes de 1 ano [21].

Aos 19 meses pesava 8,12 kg e media 76 cm (ambos abaixo do percentil 3), com perímetro cefálico de 45 cm (−3 desvios-padrão), lábio inferior mais proeminente e escoliose ligeira; não dizia palavras, mas a compreensão era normal, e começou a andar aos 18 meses [21]. Aos 21 meses teve a primeira crise tónico-clónica generalizada, com EEG normal, e iniciou carbamazepina; as crises cessaram aos 4 anos [21]. Aos 3 anos dizia 5 a 10 palavras e tinha défice de atenção e sensibilidade tátil [21].

Aos 6,5 anos tinha 18,1 kg (percentis 3 a 10), 106 cm (abaixo do percentil 3) e perímetro cefálico de 49,5 cm (−2 desvios-padrão), com alargamento das falanges distais das mãos e dos pés e prognatismo, mas as radiografias das mãos, dos pés e da coluna não mostravam alterações; falava em frases completas, andava de bicicleta e frequentava o 1.º ano do ensino regular com apoio individual, com funcionamento de 3 anos e 6 meses aos 6 anos e 1 mês, e a Escala de Inteligência de Wechsler para Crianças (WISC-IV) mostrou DI moderada aos 11 anos [21]. A sonda foi retirada aos 12 anos, mantendo preferência por purés e reflexo de engasgamento aumentado; a puberdade, aos 15 a 16 anos, acompanhou-se de aumento da autoagressão [21].

Aos 20 anos pesava 59,9 kg (percentis 10 a 25), media 163,4 cm (percentil 5) e tinha perímetro cefálico de 52,5 cm (−2 desvios-padrão); a face tornara-se mais grosseira depois da puberdade, com cabelo escasso, olhos encovados, columela pendente, lábios cheios, prognatismo e acne quística dorsal [21]. Estava sem crises, era independente, andava de skate, falava com linguagem normal e ligeira dificuldade articulatória, preparava refeições e lia e escrevia inglês básico, e ia frequentar ensino especial numa escola superior local, sem qualquer regressão [21].

O diagnóstico clínico foi colocado aos 20 anos e confirmado por painel de SMARCA2 (sequenciação Illumina e Sanger), que identificou a variante heterozigótica de novo c.3493C>A p.(Gln1165Lys) no exão 25, domínio VI da helicase [21]. Normalizada, a variante é NM_003070.5:c.3493C>A, NP_003061.3:p.(Gln1165Lys), NC_000009.12:g.2115858C>A, classificada como provavelmente patogénica no ClinVar (VCV 212227) [5, 7]. O mesmo doente integrou o estudo da assinatura de metilação, com pontuação NCBRS-SMARCA2 positiva de 0,37 e classificação patogénica [28].

As figuras consultadas do artigo (Figura 1, mãos e pés com articulações interfalângicas proeminentes e falanges distais alargadas: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4831382/figure/ccr3425-fig-0001/; Figura 3, evolução facial dos 3 meses aos 20 anos, com engrossamento progressivo, cabelo escasso, eversão do lábio inferior e prognatismo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4831382/figure/ccr3425-fig-0003/; Figura 4, esquema do gene SMARCA2 com a localização das 59 variantes missense germinativas conhecidas, adaptado de Sousa e Hennekam, e a seta na variante do doente: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4831382/figure/ccr3425-fig-0004/) mostram a natureza evolutiva do fenótipo [21].

Lições do caso

O caso contraria a correlação entre variantes do domínio VI e DI grave com epilepsia, descrita em seis doentes com variantes de Arg1159 e num doente com p.(Ala1156Pro) e fala ausente, e mostra que o diagnóstico precoce é difícil porque os traços evoluem com a idade [18, 21]. As condutas do relato (carbamazepina, gastrojejunostomia prolongada) foram decisões individuais: a carbamazepina não é um dos fármacos com mais dados na NCBRS, e o GeneReviews não recomenda um antiepilético específico [1, 21, 43]. Um caso contrastante, de uma rapariga de ascendência ganesa com epilepsia mioclono-atónica desde os 14 meses, sem dismorfias reconhecidas aos 17 meses e com macrocefalia relativa, só teve o diagnóstico depois do exoma em trio aos 5 anos (c.3721C>G p.(Gln1241Glu), exão 26), o que ilustra o reconhecimento tardio quando a face ainda não é característica [35]. Nessa doente, a revisão aos 5 anos e 5 meses, depois do exoma, mostrou pele enrugada, calvície frontal, filtro largo e longo, base nasal larga com ponta arrebitada e asas nasais espessas, projeção anterior do lábio superior, vermelhão superior fino e inferior espesso, falanges distais ligeiramente espessas e eczema dos cotovelos e joelhos [35]. As figuras do artigo documentam a variante de novo (Figura 1, alinhamento no IGV da doente e dos pais e cromatograma de Sanger: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5516167/figure/ajmga37935-fig-0001/), o fenótipo aos 5 anos (Figura 2, face, mãos e pés: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5516167/figure/ajmga37935-fig-0002/) e a posição da variante, a primeira descrita no exão 26, fora mas próxima do domínio ATPase, num esquema da proteína com as variantes publicadas (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5516167/figure/ajmga37935-fig-0003/); os autores propuseram incluir o exão 26 nos testes laboratoriais dirigidos [35].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Prognóstico

Desconhece-se se a esperança de vida está reduzida; a doente original viveu até aos 33 anos, e a sobrevivência na idade adulta é possível [1]. As duas mortes publicadas ocorreram aos 33 anos (estado de mal epilético e complicações respiratórias) e aos 25 anos (rutura de varizes esofágicas) [11]. A síndrome é descrita como faseada e progressiva: o cabelo torna-se mais escasso (sobretudo na segunda década, embora por vezes melhore), a face mais grosseira e enrugada, as falanges distais mais largas, o sandal gap mais marcado, e a microcefalia passa de cerca de um terço ao nascer para dois terços no seguimento [1, 11]. As crises que se agravam associam-se a perda da fala, e a remissão completa da epilepsia é muito rara [1, 43]. Na coorte chinesa de epilepsia, com idades no último seguimento até aos 11 anos, 10 de 24 doentes estavam sem crises, e uma doente com DEE e cardiopatia congénita morreu com 1 ano e 5 meses, por gripe; a diferença face ao estudo de Hofmeister reflete populações e seguimentos diferentes (secção 7) [34]. Há, contudo, evolução favorável em formas ligeiras, com estabilidade médica e de desenvolvimento depois dos 6 anos e ganhos progressivos, e uma criança com p.(Val1198Met) teve melhoria global ao longo de 4 anos de seguimento [21, 39]. A análise de dados públicos de metilação de 12 doentes e 27 controlos mostrou idade epigenética acelerada (PhenoAge e GrimAge) e comprimento telomérico estimado pela metilação encurtado, o que sugere envelhecimento biológico acelerado, com implicações clínicas ainda hipotéticas [1, 83]. O risco oncológico não está estabelecido e o GeneReviews não recomenda rastreio tumoral [1, 11]. Na série de 2014 (idade mediana de 10 anos, máximo de 33), nenhum dos 61 doentes tinha desenvolvido neoplasia, mas os autores lembram que a coorte era jovem e que não se podem excluir tumores em idades mais avançadas; a osteoporose com fraturas na puberdade ou depois e a lentificação dos movimentos nos mais velhos fazem parte da evolução descrita, enquanto o eczema tende a melhorar na segunda metade da primeira década [18]. O PNDS francês não acrescenta dados de prognóstico próprios da NCBRS; para a síndrome de Coffin-Siris, regista a ausência de estudos de longo prazo sobre a esperança de vida e a existência de estudos prospetivos em curso [15]. Para a BIS, os dados limitam-se à série original, com 3 a 19 anos: DI moderada a grave em todos, marcha adquirida entre os 22 meses e os 8 anos e ausência de marcha autónoma em 6 de 14; as fontes consultadas não têm dados de seguimento a longo prazo nem de mortalidade [6, 10].

Vigilância

Tabela 11.1. Vigilância recomendada na NCBRS

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Nicolaides-Baraitser é uma BAFopatia autossómica dominante, quase sempre de novo, causada por variantes predominantemente missense ou deleções in-frame do domínio ATPase/helicase de SMARCA2, que atuam por efeito dominante-negativo ou de ganho de função e não por haploinsuficiência; as deleções do gene inteiro não causam a doença [1, 8, 29]. O quadro reúne DI habitualmente grave com atingimento desproporcionado da linguagem, cabelo escasso, articulações interfalângicas proeminentes, braquidactilia, face que se torna grosseira com a idade, microcefalia adquirida, baixa estatura e epilepsia em cerca de dois terços dos doentes, frequentemente de difícil controlo [1, 18]. Como os traços evoluem com a idade e se sobrepõem aos da síndrome de Coffin-Siris, o diagnóstico assenta no estudo molecular (sequenciação com análise de CNV, ou exoma ou genoma), complementado pela assinatura de metilação perante VUS ou testes negativos [1, 28]. A síndrome alélica de blefarofimose com deficiência intelectual resulta de variantes fora dos domínios helicase, tem face e episinal próprios e partilha a assinatura com a síndrome de Helsmoortel-Van der Aa [10, 13]. O tratamento é de suporte: na epilepsia, o levetiracetam e o ácido valproico dão as respostas iniciais mais frequentes, com doses de rótulo, atenção ao alerta comportamental do levetiracetam e às restrições do valproato (doença ligada ao POLG, raparigas e mulheres com potencial para engravidar); a via aérea pode ser difícil, e a vigilância oftalmológica, auditiva e dentária deve ser regular [1, 43, 50, 58, 70, 77]. O risco de recorrência para os irmãos é baixo, mas não nulo, pelo mosaicismo germinal parental documentado, que permitiu o primeiro nascimento após PGT-M [1, 32, 79]. O PNDS francês de 2021, única orientação clínica que abrange a NCBRS, acrescenta ao GeneReviews o ecocardiograma e a ecografia abdominal sistemáticos, a refração sob cicloplegia precoce, a vigilância endócrina e imunológica dirigida e a organização dos cuidados em centros de referência, mas assenta sobretudo em dados da síndrome de Coffin-Siris e não tem doses [15]. Faltam diretrizes internacionais, ensaios terapêuticos e dados sobre a idade adulta, a esperança de vida e o risco oncológico [1, 14].

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