Síndrome do Nevo Melanocítico Congénito e Melanose Neurocutânea

Nevos melanocíticos congénitos múltiplos ou grandes, com envolvimento extracutâneo (sistema nervoso central, fácies, endocrinologia), por mosaicismo pós-zigótico de variantes ativadoras de NRAS ou, menos frequentemente, de BRAF; inclui a melanocitose neurocutânea e o melanoma cutâneo e primário do sistema nervoso central que nelas pode surgir.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A associação entre nevos pigmentados congénitos extensos e pigmentação das meninges foi descrita em 1861 pelo patologista boémio Rokitansky, com base na autópsia de um único doente com doença leptomeníngea melanótica fatal, hoje interpretável como melanoma primário do SNC [4, 20, 21]. Em 1948, Van Bogaert usou a designação «melanose neurocutânea difusa heredofamiliar», que fixou o termo melanose neurocutânea na literatura neurológica, segundo o Smith [21]. Em 1991, Kadonaga e Frieden reviram 39 casos publicados e propuseram critérios revistos: CMN grandes ou múltiplos associados a tumores pigmentados benignos ou malignos das leptomeninges, entendidos como erro da morfogénese da neuroectoderme embrionária; a maioria dos doentes apresentava-se nos dois primeiros anos de vida com HIC, massas ou compressão medular, 62 % tinham melanoma leptomeníngeo e a doença sintomática tinha prognóstico muito mau mesmo sem melanoma [31]. O Smith regista mais de 100 casos publicados de melanose neurocutânea [21].

A introdução da RM e a descrição do sinal característico da melanina alargaram o espetro: passaram a reconhecer-se lesões congénitas e adquiridas, melanóticas e não melanóticas, com evolução que vai de lesões quiescentes benignas a melanoma fatal [20]. Os registos prospetivos do Great Ormond Street Hospital (GOSH, Londres), iniciados em 1988, e a base de dados de 1008 pessoas do grupo de apoio Nevus Network nos Estados Unidos forneceram as primeiras estimativas de risco com denominador conhecido [13, 32, 33]. Em 2012, Kinsler, Shaw, Merks e Hennekam descreveram um fácies característico em 74 % de 95 crianças com CMN e propuseram o termo «síndrome do nevo melanocítico congénito» [1].

1.2. Descoberta molecular

Em 2013, Kinsler et al. sequenciaram 55 amostras de 15 doentes com CMN múltiplos e encontraram variantes missense oncogénicas do codão 61 de NRAS nos tecidos cutâneos e neurológicos afetados de 12 doentes (p.(Gln61Lys) em 10 e p.(Gln61Arg) em 2), ausentes de tecido não afetado e do sangue de 53 doentes; todas as 11 amostras do SNC de cinco doentes, melanocíticas e não melanocíticas, tinham a mesma variante [7]. O estudo estabeleceu que um único evento pós-zigótico numa célula progenitora explica os nevos múltiplos e as lesões neurológicas, e colocou a condição entre as RASopatias em mosaico, a par da síndrome de Schimmelpenning [7]. Os trabalhos seguintes mostraram BRAF p.(Val600Glu) em mosaico em cerca de 7 % dos doentes e, em 2024, fusões de BRAF em 11 de 19 doentes sem variante de NRAS ou BRAF que tinham tecido para sequenciação de ARN [8, 9, 12].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

O grupo do GOSH propôs que, sempre que haja envolvimento extracutâneo, se use «síndrome do CMN» em vez de «melanose neurocutânea», porque a melanose é apenas um subconjunto das anomalias neurológicas congénitas destes doentes, que incluem malformações, hidrocefalia e tumores não melanocíticos [2, 8]. O mesmo grupo considera inadequada a expressão «melanose neurocutânea sintomática», porque muitas crianças com doença melanótica estável têm sintomas (convulsões, atraso do desenvolvimento) sem mau prognóstico vital, enquanto a doença nova ou rapidamente progressiva corresponde, pelo padrão de alterações do número de cópias, a melanoma primário do SNC [2]. O Orphanet adotou a designação melanocitose neurocutânea (ORPHA:2481) e separa a melanocitose leptomeníngea difusa (ORPHA:252031) [5, 6]. A diretriz neerlandesa de 2026 reserva o diagnóstico de NCM para os doentes com sintomas neurológicos razoavelmente atribuíveis ao envolvimento melanocítico intracraniano ou intrarraquidiano, e não classifica como NCM as alterações assintomáticas da RM [24]. O PNDS francês de 2021 também considera o termo «melanose neurocutânea» em abandono e agrupa as manifestações morfológicas, neurológicas, endócrinas e viscerais sob a designação «síndrome do nevo congénito» [19]. Kinsler et al. (2012) propuseram como critérios de diagnóstico da CMNS a presença de um CMN com mais de 5 cm de PAS ou de mais de um CMN de qualquer tamanho ao nascer, associada a envolvimento neurológico (clínico ou radiológico) e/ou a pelo menos três traços faciais típicos [1, 15]. O OMIM inclui na entrada #137550 o nevo spilus e o nevo de Spitz agminado, atribuídos a variantes somáticas de HRAS p.(Gly13Arg) restritas aos melanócitos, além da CMNS por NRAS [15]. O termo «nevo satélite», usado para os nevos menores que acompanham o nevo dominante, foi abandonado pelo grupo do GOSH, que prefere contar o número total de nevos, porque todos derivam da mesma variante e não têm relação geográfica obrigatória com o nevo maior [20].

1.4. Definições operacionais

Um CMN é uma coleção anómala mas benigna de células névicas presente na pele ao nascer [2]. O tamanho classifica-se pelo diâmetro máximo projetado para a idade adulta (PAS): pequeno <1,5 cm, médio 1,5–20 cm, grande 20–40 cm e gigante >40 cm, com as subcategorias de Krengel et al. (2013) descritas na secção 5 [23, 26]. No recém-nascido, a PAS estima-se multiplicando o maior diâmetro do nevo por fatores que dependem do crescimento de cada região: 1,7 na cabeça; 2,8 no tronco, nas nádegas, nos membros superiores e nos pés; 3,3 nas pernas e 3,4 nas coxas [34]. O PNDS francês simplifica a regra em 1,7 na cabeça, 2,8 no tronco e 3,4 «nos membros», o que sobrestima a PAS de um nevo do membro superior, para o qual o fator é 2,8 [19, 34]. O Orphanet define o CMN grande ou gigante (ORPHA:626) como pelo menos uma lesão pigmentada presente ao nascer com mais de 20 cm (grande) ou 40 cm (gigante) de diâmetro adulto projetado [3]. CMN múltiplos são, no uso do GOSH, dois ou mais CMN ao nascimento, independentemente do tamanho [8, 20]. A síndrome do CMN designa os CMN múltiplos com envolvimento extracutâneo (neurológico, facial, endócrino) [1, 2]. A melanocitose neurocutânea é a agregação anómala de nevomelanócitos no SNC (parênquima e/ou leptomeninges) associada a CMN grandes, gigantes ou múltiplos, assintomática ou com défice neurológico progressivo [4, 5]. A abreviatura «CMN» designa o nevo, «CMNS» a síndrome e «NCM» a melanocitose neurocutânea.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. NRAS e a via RAS-MAPK

O NRAS codifica uma pequena GTPase que transmite sinais de recetores através da via RAS-MAPK (proteína cinase ativada por mitogénios) e da via PI3K-AKT, alternando entre o estado inativo ligado a GDP e o ativo ligado a GTP sob controlo de fatores de troca de nucleótidos e de proteínas ativadoras da GTPase [7, 35]. O codão 61 situa-se no local de ligação do GTP e é essencial para a inativação normal; as variantes neste codão impedem a hidrólise do GTP e deixam a proteína constitutivamente ativa [7]. Em modelos de peixe-zebra, a injeção de NRAS p.(Gln61Lys) produz múltiplos nevos cutâneos, e em ratinhos com NRAS do codão 61 em mosaico a inibição de MEK atenuou a doença leptomeníngea [2, 7].

2.2. Mosaicismo pós-zigótico e origem embrionária

A doença não segue um padrão mendeliano, foi descrita num só gémeo de pares monozigóticos e a variante está ausente do sangue e da pele normal, o que demonstra mosaicismo somático por mutação pós-zigótica [7, 8]. A variante surge provavelmente numa célula progenitora multipotente da crista neural ou da neuroectoderme em desenvolvimento; quanto mais precoce o evento, maior a extensão cutânea e maior a probabilidade de envolvimento de outros tecidos [2, 7]. A mesma variante foi encontrada em lesões não melanocíticas do SNC (papiloma do plexo coroide, meningioma, hamartoma neurocrístico), o que aponta para um progenitor com potencial além do melanócito [7]. A análise dos padrões dos sinais de nascença identificou um padrão segmentar, compatível com a via dorsolateral clássica da crista neural, e um padrão não segmentar, circular, bilateral e centrado na linha média, para o qual Kinsler e Larue propuseram uma população de precursores melanocíticos originada perto da gastrulação, provavelmente na mesoderme, com residência dérmica [36]. A ativação de RAS no embrião é provavelmente letal quando constitucional, como Happle previu para outras doenças em mosaico [7].

2.3. Espetro de variantes

A tabela seguinte reúne as variantes recorrentes, com a nomenclatura HGVS confirmada no VariantValidator sobre os transcritos MANE Select [37].

A primeira série genotipada, de 2009, encontrou variantes somáticas de NRAS em 19 de 27 doentes com CMN (70 %): p.(Gln61Lys) em 14, p.(Gln61Arg) em 4 e p.(Gly13Arg) em 1 [16]. Na coorte do GOSH de 2015–2018 (134 doentes, 156 biópsias), as variantes de NRAS estiveram presentes em 68 %, as de BRAF em 7 % (mutuamente exclusivas) e 25 % eram duplamente negativos, sem variantes nos codões 12 ou 13 de NRAS [8]. Em Pittsburgh, entre 66 doentes prospetivos, NRAS Q61 estava presente em 77,3 % (80,6 % dos gigantes, 80 % dos grandes e 62,5 % dos médios) e BRAF p.(Val600Glu) em 7,6 % [12]. A predominância de p.(Gln61Lys) sobre p.(Gln61Arg) distingue os CMN do melanoma não associado a CMN, em que as duas variantes têm frequência semelhante e os codões 12/13 contribuem com cerca de 8 % das variantes de NRAS [8]. As fusões de BRAF e de RAF1 preservam o domínio cinase, foram encontradas em dois nevos distintos em 5 de 12 doentes e estavam ausentes do sangue em 8 de 12, o que confirma clonalidade e mosaicismo [9]. Variantes de BRAF p.(Val600Glu) em lesões únicas, descritas antes de 2020, não podiam ser atribuídas como causais enquanto não fossem demonstradas em mais de um nevo do mesmo doente [2].

2.4. Genética germinativa modificadora

Apesar do caráter pós-zigótico, um terço das famílias de uma grande coorte tinha história de CMN de qualquer tamanho em parentes de 1.º ou 2.º grau, e no registo do GOSH 1988–2007 25 % referiam CMN num parente de 2.º grau, com razão de sexos diferente nesse subgrupo [2, 13]. Na mesma coorte observou-se excesso de variantes de MC1R em homozigotia ou heterozigotia composta, associadas a história familiar positiva e a fenótipo cutâneo mais grave; o efeito sobre o risco de melanoma não está estabelecido, e foram observados melanomas em todos os grupos de genótipo MC1R [2, 8]. Num caso de 2026 com NCM sintomática, a criança herdou da mãe a variante germinativa MITF NM_001354604.2:c.1273G>A p.(Glu425Lys) (transcrito MANE; designação habitual E318K na isoforma MITF-M, = NM_000248.4:c.952G>A p.(Glu318Lys)), a variante patogénica mais frequente do MITF, associada a melanoma e carcinoma de células renais; o seu papel na NCM não é conhecido [29].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

O NRAS é a causa mais frequente em todos os tamanhos de CMN e é particularmente frequente nos nevos com PAS superior a 60 cm, o que sugere maior tolerância a esta variante nas fases precoces da embriogénese [8]. O PNDS francês resume a correlação de outro modo: NRAS do codão 61 em cerca de 80 % dos casos, associado a nevos grandes a gigantes, a lesões múltiplas, a hipertricose e a lesões neurológicas, e BRAF p.(Val600Glu) em 5–15 %, associado a nevos pequenos a médios e a nódulos cutâneos e subcutâneos; na coorte genotipada do GOSH, porém, NRAS foi a causa mais frequente em todas as classes de tamanho, e BRAF representou 7 % [8, 19]. Cinco de sete doentes com BRAF p.(Val600Glu) tinham um fenótipo multinodular característico, com nódulos uniformes, densos, pré e pós-natais, cada um com um núcleo firme a duro e móvel dentro de um invólucro mais mole, e histologia distinta dos nódulos proliferativos clássicos; este fenótipo foi visto em 4 % dos duplamente negativos e nunca nos doentes com NRAS [8]. Em Pittsburgh, os nevos com BRAF tinham nódulos dérmicos e subcutâneos dispersos ou extensos em 100 % contra 34,8 % nos casos com NRAS (p=0,002) [12]. As fusões de BRAF associam-se a fenótipo hiperproliferativo, prurido grave, firmeza, milhares de nevos menores e desmoplasia estromal marcada na histologia [9, 38]. O fácies característico é menos frequente nos duplamente negativos [8]. A frequência de doença neurológica congénita na RM e, nos dados disponíveis, a de melanoma não diferem entre genótipos, pelo que a genotipagem não altera a vigilância de rotina [8]. Não há diferença fenotípica conhecida entre p.(Gln61Lys) e p.(Gln61Arg) [2].

2.6. Fisiopatologia das manifestações extracutâneas

A ativação de RAS nos progenitores que colonizam o SNC produz depósitos de melanócitos no parênquima (melanose intraparenquimatosa, a alteração mais frequente) e nas leptomeninges, e também lesões não melanocíticas e malformações [7, 20]. A hidrocefalia resulta do bloqueio das cisternas ou da obliteração das vilosidades aracnoideias pelas células melanocíticas [21]. A redução da massa gorda e muscular sob os nevos grandes, com assimetria dos membros, sugere efeito local ou envolvimento em mosaico desses tecidos [22]. A doença óssea metabólica com hipofosfatemia mediada pelo FGF23 surge muito raramente e tem-se associado à coexistência de nevo epidérmico, no espetro da síndrome cutâneo-esquelética hipofosfatémica [2]. Num doente com síndrome do CMN, o FGF23 sérico elevado provinha do osso displásico portador de p.(Gln61Arg), variante ausente no osso normal, o que mostra que o osso pode pertencer ao mesmo clone em mosaico [16].

2.7. Progressão para melanoma

O CMN funciona como primeiro evento de um processo em várias etapas [7, 28]. Os segundos eventos descritos no locus NRAS são a perda do alelo normal, sem deleção visível (provavelmente recombinação pós-mitótica), e a amplificação do alelo mutado; num caso, um nódulo proliferativo congénito heterozigótico para p.(Gln61Lys) deu origem, cinco anos depois, a melanoma homozigótico para a mesma variante [7, 39]. Na série de 2013, uma amostra cutânea de um doente com p.(Gln61Arg) já era homozigótica, e esse doente veio a morrer de doença melanocítica leptomeníngea indistinguível de melanoma [16]. Os melanomas mostram múltiplos ganhos e perdas de partes de cromossomas, incluindo deleções de 9p que abrangem CDKN2A, enquanto o CMN sem proliferação não tem grandes alterações e os nódulos benignos tendem a ter ganhos ou perdas de cromossomas inteiros [2, 7]. Os melanomas associados a CMN grandes não têm as alterações de PTEN nem do promotor de TERT típicas dos melanomas induzidos por radiação ultravioleta; a reativação do TERT faz-se por hipermetilação CpG do promotor, ausente nos nódulos benignos [29]. Não foram descritas variantes de BRAF em melanomas de doentes com CMN até 2017 [2]. Na população geral, as variantes de BRAF, NRAS, GNAQ e GNA11 são eventos precoces presentes na maioria dos nevos benignos, dos quais só uma minoria progride, por mutagénese ultravioleta e perda de CDKN2A, TP53 e PTEN e ativação do promotor de TERT [40].

2.8. Doenças alélicas

As variantes germinativas de NRAS causam a síndrome de Noonan tipo 6 (OMIM #613224, autossómica dominante; menos de 1 % dos casos de Noonan), e as variantes somáticas restritas a um clone tumoral causam leucemia mielomonocítica juvenil, carcinomas colorretal e folicular da tiroide e a doença linfoproliferativa autoimune associada a RAS [35]. Na série que definiu a síndrome de Noonan tipo 6, entre 917 doentes sem variante nos genes então conhecidos, 5 tinham c.149C>T p.(Thr50Ile) ou c.179G>A p.(Gly60Glu), de novo em 3, com ativação da via MAPK dependente de estímulo; a p.(Gly60Glu) foi depois descrita num pai e numa filha [16]. A p.(Gly13Asp), habitualmente somática na leucemia mielomonocítica juvenil e em mosaico na doença linfoproliferativa autoimune associada a RAS, foi encontrada de novo na linha germinativa de um lactente com leucemia mielomonocítica juvenil aos 2 meses e traços sugestivos, mas não diagnósticos, de síndrome de Noonan [16]. Nos nevos epidérmicos queratinocíticos, NRAS é causa rara: p.(Gln61Arg), p.(Pro34Leu) e p.(Gly12Asp) em 1 de 72 nevos cada [16]. Em mosaico, NRAS também causa nevo epidérmico e síndrome de Schimmelpenning-Feuerstein-Mims e, com nevo epidérmico coexistente, a síndrome cutâneo-esquelética hipofosfatémica [2, 35]. As variantes germinativas de BRAF causam a síndrome cardiofaciocutânea e formas de Noonan, e BRAF somático é o driver de 35–50 % dos melanomas cutâneos [40]. A síndrome do CMN não se transmite como RASopatia germinativa, porque a variante está ausente do sangue e da linha germinativa conhecida; a exceção teórica descrita pertence ao mosaicismo de PTPN11 (facomatose pigmentovascular tipo III), em que os autores admitem risco de transmissão como síndrome de Noonan com lentigos [11].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência

A descrição do espetro assenta sobretudo em coortes de centros de referência, enviesadas para os fenótipos graves, e em revisões de casos publicados. O registo prospetivo do GOSH incluiu 349 famílias entre 1988 e 2007, com seguimento médio de 9,2 anos (2679 anos-doente no total); 40 % dos doentes tinham CMN com mais de 20 cm PAS ou CMN múltiplos [13]. A análise neurológica do mesmo centro (1991–2013) incluiu 376 doentes com dados completos, dos quais 271 fizeram RM; 62 % tinham CMN com mais de 20 cm PAS e 41 % com mais de 40 cm [20]. A coorte prospetiva de melanoma do GOSH (1988–2016) reuniu 448 crianças fenotipadas [2]. Nos Estados Unidos, a base de dados autodeclarada do Nevus Network reuniu 1008 pessoas com CMN grandes ou múltiplos, sem confirmação médica dos dados [32, 33], e um estudo retrospetivo multicêntrico de 10 anos analisou 46 crianças com RM motivada pelos nevos [41]. Duas revisões sistemáticas estimaram o risco de melanoma (6571 doentes em 14 estudos, e 2578 doentes com CMN grandes em 14 estudos) [17, 42], e uma meta-análise de 2022 estimou a prevalência de sinais neurológicos [43]. Estes números descrevem coortes clínicas e não frequências populacionais.

3.2. Pele

Os CMN estão presentes ao nascer, crescem em proporção com a criança e cobrem a mesma área anatómica ao longo da vida; nos fenótipos mais graves ocupam até 80 % da superfície cutânea [2]. São inicialmente planos e castanho-claros e, com o tempo, podem clarear ou escurecer, tornar-se elevados, desenvolver nódulos proliferativos e hipertricose [26]. Até 65 % podem clarear espontaneamente, sem desaparecer [26]. O PNDS francês acrescenta que a evolução da cor acompanha o fototipo (quanto mais clara a pele, maior a tendência para clarear), que a regressão descrita atinge sobretudo nevos pequenos e médios do couro cabeludo e corresponde a despigmentação com persistência dos melanócitos, que é frequente o aparecimento de novos nevos pequenos nos primeiros meses e anos de vida e que, nas formas extensas, o tecido adiposo subjacente está muitas vezes atrofiado, sobretudo nos membros, sendo o espessamento subcutâneo mais raro; o nevo pode também surgir só nos primeiros meses de vida, em vez de estar presente ao nascer [19]. Uma carta de 2026 documentou a resolução espontânea completa de CMN múltiplos com mosaicismo de NRAS, apresentada pelos autores como prova de princípio de que a regressão dos nevos é biologicamente possível [44]. Na distribuição do nevo dominante na coorte do GOSH, o tronco era o local mais frequente (52,2 %), seguido do couro cabeludo (12,1 %), dos membros (11,5 %) e da face (5,7 %); 3,0 % não tinham uma lesão dominante [20]. No Smith, entre os doentes com melanose neurocutânea, 66 % tinham nevos gigantes em «calção de banho» ou lombossagrados (menos vezes occipitais ou no dorso superior) e 34 % tinham pelo menos três nevos congénitos sem lesão dominante, frequentemente com CMN pequenos ou médios na cabeça e pescoço [21]. Ruggieri et al. descrevem pelo menos seis padrões de distribuição, coincidentes com os padrões arquetípicos dos mosaicismos cutâneos [4].

A tabela resume a distribuição do tamanho do nevo dominante e do número de outros nevos ao nascer na coorte neurológica do GOSH.

Fonte: Waelchli et al. 2015 [20].

As proliferações benignas são frequentes nos nevos grandes ou múltiplos e dividem-se em dois tipos [2]. Os nódulos proliferativos clássicos têm bordo definido, forma redonda ou oval, superfície lisa e por vezes brilhante, consistência mole ou firme mas não dura, 0,5–2 cm de diâmetro (até 5 cm), cor rosada ou menos pigmentada que o nevo envolvente; são em regra congénitos ou crescem durante semanas e estabilizam, e na histologia não mostram necrose, atipia ou proliferação aumentada [2]. O sobrecrescimento neuroide tem bordos mal definidos, vários centímetros a mais de 20 cm, consistência mole semelhante a lipoma, pode tornar-se pendular, predomina nos flancos e nádegas, cresce lentamente durante anos e não tem transformação maligna descrita [2]. Nos nevos com BRAF ou fusões de BRAF predominam múltiplos nódulos uniformes, firmeza e prurido (secção 2.5) [8, 38].

A pele afetada tem xerose e pode desenvolver dermatite atópica, possivelmente por glândulas sebáceas reduzidas ou ineficazes; a hipertricose tende a aumentar com o tempo; o prurido é uma queixa frequente, por vezes intratável nos nevos com fusões de BRAF [9, 26, 45]. Nos CMN médios e grandes, o PNDS francês descreve com muita frequência prurido incapacitante, xerose, eczematização e episódios de foliculite, favorecidos pelo coçar em áreas pilosas [19]. A fragilidade cutânea e as dificuldades de cicatrização são domínios incluídos nos conjuntos de desfechos centrais para os cuidados [24, 46, 47].

3.3. Sistema nervoso central

As anomalias neurológicas são a manifestação extracutânea mais frequente, com incidência de 10–33 % nos estudos clínicos [20]. Na coorte do GOSH, 46 de 271 RM (17 %) eram anormais, 21 % entre as crianças rastreadas segundo o critério de dois ou mais CMN ao nascer; 28 tinham apenas melanose intraparenquimatosa (grupo 1) e 18 outra patologia (grupo 2) [20]. O Smith refere sinais focais da RM nas leptomeninges ou parênquima adjacente em 23–30 % dos doentes com CMN grandes neurologicamente assintomáticos, com localização preferencial na amígdala e, por ordem decrescente, no tronco cerebral, cerebelo, córtex e tálamo [21]. No estudo multicêntrico americano, 8 de 46 crianças (17 %) com RM motivada pelos nevos tinham melanina no SNC, todas com mais de quatro CMN, e nenhuma das 15 crianças que tinham apenas CMN pequenos múltiplos teve imagem preocupante [41]. Em Pittsburgh, a NCM afetava 16 de 66 doentes (24,2 %) com CMN grandes ou gigantes [12]. A meta-análise de 2022 estimou a prevalência de sinais e sintomas neurológicos em 7,04 % (IC 95 % 4,47–10,93 %), e em 6,26 % (IC 95 % 3,85–10 %) nos doentes com CMN superiores a 6 cm, com atraso do desenvolvimento e convulsões como manifestações mais frequentes e melanocitose do SNC e hidrocefalia como achados de RM mais frequentes [43]. A diretriz neerlandesa estima a incidência de NCM em 2,4–15 %, com incerteza devida às definições variáveis [24]. O risco de anomalias neurológicas aumenta com o tamanho do maior nevo e com o número total de nevos, duas variáveis correlacionadas; o PAS do maior nevo foi a medida estatisticamente mais robusta no GOSH [20]. Numa análise anterior do mesmo centro (120 doentes com RM), não houve complicações nos 16 doentes sem nevos satélite ao nascer, as alterações neurológicas associaram-se ao PAS (sobretudo >40 cm) e independentemente ao sexo masculino, e não houve associação significativa com a localização axial posterior [48]. O PNDS francês considera igualmente não estabelecida a correlação com a topografia do nevo dominante, porque há atingimento cerebral em doentes com CMN múltiplos sem lesão grande, e chama a atenção para as perturbações do neurodesenvolvimento e do comportamento, que podem surgir nos primeiros 5 anos de vida [19].

O espetro neurológico inclui: melanose intraparenquimatosa; doença leptomeníngea focal ou difusa; hidrocefalia comunicante ou obstrutiva; quistos aracnoideus; siringomielia; malformações de Dandy-Walker, de Chiari I e II, hemimegalencefalia, displasia cortical, meningoceles, disrafismo espinhal oculto e lipomas do SNC; tumores não melanocíticos (ependimoma, meningioma, astrocitoma, papiloma do plexo coroide, germinoma pineal); e melanoma primário do SNC [4, 7, 20, 21]. As manifestações clínicas são convulsões e epilepsia, atraso do desenvolvimento, sinais de HIC, paralisias de pares cranianos (sobretudo VI e VII), défices motores e sensitivos, alterações cognitivas e comportamentais, perturbações do ciclo do sono e deterioração neurológica [4, 21].

A evolução difere entre os grupos radiológicos do GOSH, como mostra a tabela.

Fonte: Waelchli et al. 2015 [20].

No grupo com RM normal, as convulsões foram transitórias ou controladas com um único fármaco e as alterações do desenvolvimento ligeiras, compatíveis com escolaridade regular [20]. No grupo 1 não houve melanoma nem mortes no período de estudo, apesar de um quarto ter convulsões e quase um terço alterações do desenvolvimento, o que mostra que os sintomas da doença congénita não equivalem a malignidade [20]. O grupo 2 foi heterogéneo: três crianças tinham tumores não melanóticos benignos ressecados sem sequelas, quatro tiveram doença leptomeníngea progressiva maligna e fatal, e cinco têm doença leptomeníngea focal estável e assintomática [20]. A doença leptomeníngea difusa que estabiliza é rara; um doente do GOSH manteve melanocitose leptomeníngea difusa estável durante 7 anos, com hidrocefalia, siringe, convulsões, atraso do desenvolvimento e dependência de cadeira de rodas [2, 7].

Outras séries com RM confirmam a frequência das alterações assintomáticas e a variabilidade da evolução. Foster et al. (2001) fizeram RM a 42 de 46 crianças com CMN gigantes e encontraram alterações em 14, quase todas antes dos 12 meses, das quais 10 eram melanose do SNC; em 5 anos de seguimento médio, só uma criança, com neuromelanose, desenvolveu sintomas (atraso do desenvolvimento, hipotonia, convulsões prováveis), e nenhuma teve melanoma [14]. Na série retrospetiva de 120 doentes do GOSH (1991–2007), sem complicações neurológicas à referenciação e com idade média de 2,46 anos à primeira RM, 22 (18 %) tinham alterações, sobretudo neuromelanose (15), associadas ao PAS acima de 40 cm; 13 doentes tiveram sintomas neurológicos (convulsões, hemiparesia, hipotonia, espasticidade, ataxia, atraso global), 5 com RM normal também os tiveram, e a mortalidade foi de 2,5 % (dois melanomas e uma melanose leptomeníngea proliferativa) [14, 48]. Numa série de 14 doentes com NCM de um centro oncológico norte-americano, 6 morreram (um deles aos 28 anos), todos com depósitos leptomeníngeos difusos no cérebro e na medula; o lobo temporal foi o local mais frequente dos depósitos, e três doentes com depósitos multifocais estavam assintomáticos [14].

3.4. Melanose neurocutânea sintomática nas séries históricas

As séries históricas, compostas sobretudo por doentes sintomáticos e por autópsias, descrevem uma doença grave: a função neurológica pode ser normal ao nascer, mas convulsões e sinais de HIC surgem muitas vezes antes dos 2 anos, a deterioração mental pode começar antes de 1 ano e o melanoma leptomeníngeo ocorre em 40–62 % dos doentes com infiltração do SNC [21, 31]. Três dos doentes inicialmente descritos foram nado-mortos, a maioria morreu antes dos 2 anos e só 10 % dos doentes conhecidos sobreviveram além dos 25 anos; o intervalo entre a apresentação e a morte variou de imediato a 21 anos, com mais de metade nos três anos seguintes ao diagnóstico [21]. Na base do Nevus Network, 4,8 % das pessoas com CMN grande do tronco desenvolveram NCM sintomática, das quais 34 % morreram, contra 0,8 % das pessoas com CMN da cabeça ou dos membros (sem mortes) e 71 % das 17 pessoas com CMN múltiplos sem nevo gigante (41 % morreram) [33]. Estas proporções refletem a seleção de casos sintomáticos e a ausência de RM de rastreio, e não se aplicam aos lactentes assintomáticos identificados por RM [2, 20]. No Smith, a maioria dos doentes assintomáticos com alterações na RM seguidos 5 anos não desenvolveu doença sintomática [21].

3.5. Melanoma cutâneo e do sistema nervoso central

O risco global de melanoma nos doentes com CMN é baixo e depende do fenótipo. Na revisão sistemática de 2006, 46 de 6571 doentes (0,7 %) desenvolveram 49 melanomas em seguimentos médios de 3,4 a 23,7 anos; a idade média ao diagnóstico foi 15,5 anos (mediana 7), o risco relativo na infância e adolescência foi cerca de 465 vezes o da população (dados SEER), 67 % dos melanomas surgiram dentro do nevo, 14 % foram metástases de primário desconhecido e 8 % extracutâneos, e o risco e a letalidade foram máximos nos CMN com 40 cm ou mais [42]. A frequência de melanoma variou entre 0,05 % e 10,7 % e foi mais alta nos estudos pequenos, sinal de viés de seleção [42]. Na revisão de 2013, restrita aos CMN grandes, ocorreram 52 melanomas (2 %) em 2578 doentes, com idade ao diagnóstico do nascimento aos 58 anos (média 12,6), 82 % cutâneos e 68 % no tronco, 74 % em nevos com mais de 40 cm e 94 % em doentes com satélites; 55 % foram fatais (idade à morte 0,9–40 anos, média 10) e a incidência foi de 2,3 por 1000 doentes-ano [17]. O PNDS francês estima a incidência de melanoma em 1–2 % nos CMN grandes e múltiplos, com base num estudo nacional neerlandês, e sublinha que o melanoma pode surgir em qualquer idade, incluindo a primeira infância, desenvolver-se em profundidade sem ser visível e ter primário cutâneo, visceral ou neurológico, por vezes não identificado [19]. Uma revisão de 2025 situa o risco absoluto de melanoma cutâneo em cerca de 0,3 % nos CMN pequenos e médios (risco relativo 9,5) e em 1,25–10 % nos CMN grandes (risco relativo 52–1046) [46].

Os dados prospetivos do GOSH, apresentados na tabela, mostram que o risco na infância se concentra nos fenótipos graves e nos doentes com alterações congénitas na RM.

Fonte: Kinsler et al. 2017 [2]. A incidência global na infância foi de 2,2 %; todos os casos ocorreram em crianças com CMN múltiplos, e a idade média e mediana à morte por melanoma foi de 3,9 e 2,5 anos [2]. Na regressão logística ajustada ao PAS, a RM anormal no primeiro ano foi o preditor mais forte de melanoma em qualquer local (OR 16,7; IC 95 % 3,0–92,3; p=0,001) [2]. No registo anterior do mesmo centro, a taxa de melanoma foi de 1,4 %, com os cinco casos nos doentes com CMN >60 cm PAS ou múltiplos (14 % nesse grupo) [13]. A estimativa clássica de risco vitalício de 10–15 % para nevos superiores a 40 cm acompanhados de múltiplos CMN menores e a do Smith de 5–15 % para a melanose cutânea, com metade dos casos até aos 5 anos, provêm de séries mais antigas e mais seletivas [2, 7, 21]. Na base do Nevus Network, o melanoma cutâneo ocorreu em 2,9 % das pessoas com CMN de «vestuário» (0,8 % de mortes), em 0,3 % das que tinham CMN da cabeça ou dos membros e em 6,7 % das pessoas com CMN múltiplos sem nevo gigante [32].

Na infância, o melanoma primário do SNC é mais frequente do que o cutâneo nos doentes com CMN múltiplos, e as revisões atribuem-lhe cerca de um terço dos melanomas destes doentes [2, 26]. Apresenta-se como tumor sólido do parênquima ou, mais vezes, como melanoma leptomeníngeo difuso de progressão rápida, com convulsões, sinais focais e HIC; a doença leptomeníngea pode não ser visível na RM inicial, embora a hidrocefalia o seja [2]. O melanoma cutâneo apresenta-se em regra como nódulo ou massa nova na derme profunda ou no tecido subcutâneo, com espessura de Breslow elevada ao diagnóstico, por vezes com adenopatia regional [2]. Raramente o primário é ganglionar ou retroperitoneal; num rapaz falecido aos 17 meses com nevo em calção de banho, o melanoma congénito disseminou-se ao cérebro, medula, pulmão, fígado, testículo, medula óssea e placenta [2, 39]. Na série de doentes com melanoma do GOSH, 10 de 12 morreram entre os 0,9 e os 10,2 anos, a maioria por compressão medular após derivação ventriculoperitoneal; o melanoma primário do SNC teve mortalidade de 100 % nos 9 meses seguintes ao diagnóstico [2, 28]. Um rapaz com melanoma leptomeníngeo sem envolvimento cutâneo, indistinguível dos restantes, sugere que a variante pós-zigótica pode atingir só o sistema nervoso [28].

3.6. Outros tumores

Os doentes com CMN podem desenvolver raramente outros tumores, sobretudo rabdomiossarcoma; o Smith menciona também lipossarcoma e tumor maligno da bainha do nervo periférico [2, 21]. As fontes consultadas não dão a frequência destes tumores, descritos em relatos isolados.

3.7. Fácies, crescimento e endocrinologia

Em 95 crianças com CMN, 74 % tinham pelo menos três traços faciais típicos: fronte larga ou proeminente, hipertelorismo aparente, variantes das sobrancelhas, plenitude periorbitária, nariz pequeno ou curto com dorso estreito e ponta larga, face larga ou redonda, bochechas cheias, pré-maxila proeminente, filtro proeminente ou longo e lábio inferior evertido; a frequência não dependia da gravidade cutânea [1]. Na coorte genotipada de 2020, 69 % tinham o fácies típico [8]. Em 202 doentes acompanhados longitudinalmente, o índice de massa corporal aumentou com a idade ao dobro do ritmo da população britânica (coeficiente 0,119 desvios-padrão por ano), por aumento da adiposidade; 3 % das raparigas tinham variante de telarca prematura e 6 % dos rapazes criptorquidia persistente; a massa gorda e muscular estava reduzida sob os nevos grandes, com assimetria dos membros e distribuição troncular anómala da gordura; o perfil da hipófise anterior mostrou alterações subtis e variáveis, e a prova de tolerância à glicose oral revelou insensibilidade à insulina moderada a grave em 5 de 10 crianças testadas e tolerância diminuída à glicose numa [22]. A doença óssea metabólica é rara e associa-se a nevo epidérmico coexistente [2]. O PNDS francês descreve-a como raquitismo hipofosfatémico por secreção excessiva de FGF23 pelo osso displásico portador da variante causal, com perda renal de fosfato; não é congénito, surge na infância, em média aos 4 anos, não é exclusivo do CMN (ocorre também com nevos epidérmicos e outras lesões em mosaico) e não justifica rastreio sistemático, mas sim doseamento do fosfato sérico perante dor ou deformação óssea [19].

3.8. Impacto psicossocial

Numa série, 53,9 % dos doentes com CMN gigante tinham dificuldades psicossociais significativas; noutra, entre 29 crianças com CMN gigante, 30 % referiam problemas sociais e 25,9 % problemas comportamentais ou emocionais, não necessariamente relacionados com a visibilidade do nevo [26]. Num inquérito a 192 doentes, 8 % tinham sofrido troça por causa do nevo, e 54 % dos adolescentes de outro estudo referiam impacto moderado a extremo na qualidade de vida; a maioria dos pais de crianças com CMN gigante refere sofrimento próprio, e 69 % das mães de uma série descreveram a experiência como «horrível» [26]. A revisão sistemática de 2013 registou problemas comportamentais e emocionais frequentes, independentes da lesão [17]. O PNDS francês cita duas observações: num estudo neerlandês de 29 crianças com CMN gigante, as crianças consideraram socialmente mais aceitável uma cicatriz de queimadura do que o nevo, e a maioria evitava situações de exposição como a natação; numa série francesa de crianças operadas, todas estavam escolarizadas no nível próprio da idade, apesar dos múltiplos períodos operatórios, embora algumas evitassem atividades extraescolares para fugir às perguntas dos pares [19]. O mesmo documento sublinha que a grande maioria das crianças e famílias tem vida social, familiar, afetiva e profissional normal, e que, desde que se reconheceu que o risco de melanoma é menor do que se pensava, a estética passou a ser o motivo principal das decisões cirúrgicas [19].

3.9. História natural e doença tratada

A maioria dos doentes com CMN único ou com CMN múltiplos e RM normal tem evolução benigna, sem complicações neurológicas graves nem melanoma na infância [2, 20]. Nos doentes com doença leptomeníngea, a evolução depende de a doença ser estável ou progressiva; a progressão corresponde em regra a melanoma e, sem tratamento eficaz, é fatal em meses [2, 28]. A doença tratada inclui a derivação ventriculoperitoneal, a ressecção de tumores compressivos e, desde 2017, o uso compassivo de inibidores de MEK, que melhorou sintomas de forma transitória no melanoma do SNC e, num caso de 2026, se associou a regressão da doença leptomeníngea sintomática mantida por mais de quatro anos (secção 10) [20, 28, 29]. Não existem dados controlados sobre o efeito destes tratamentos na sobrevivência.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O reconhecimento da condição é feito na sala de partos ou no exame do recém-nascido. Qualquer recém-nascido com mais de um CMN ao nascer, independentemente do tamanho, ou com um CMN cujo diâmetro adulto projetado ultrapasse 20 cm, deve ser referenciado a dermatologia pediátrica; o Oxford recomenda referenciação para RM do SNC e vigilância de melanoma em todos os recém-nascidos com CMN múltiplos [2, 18, 26]. Os CMN únicos, pequenos ou médios, sem sinais preocupantes, podem ter referenciação diferida [26]. O fácies característico, a assimetria corporal sob nevos grandes, a criptorquidia ou a telarca prematura reforçam o diagnóstico de síndrome, e um lactente com macrocefalia, vómitos, irritabilidade, convulsões ou atraso do desenvolvimento e nevos múltiplos deve fazer pensar em NCM [1, 21, 22]. A melanocitose dérmica extensa, azul-acinzentada e macular, é muitas vezes confundida com CMN e tem causas e implicações próprias (secção 6) [49].

4.2. Sinais de alerta neurológicos

São sinais de alerta, em qualquer idade, as convulsões de início recente, os sinais de HIC (vómitos, cefaleia, irritabilidade, abaulamento da fontanela, aumento rápido do perímetro cefálico, apneias ou dessaturações no lactente, papiledema), as paralisias de pares cranianos, a regressão ou paragem do desenvolvimento e os sinais de compressão medular (fraqueza dos membros, alterações esfincterianas) [2, 21, 24, 29]. Qualquer mudança do estado neurológico, independentemente da RM inicial, deve motivar RM urgente do cérebro e de toda a coluna com contraste [2, 20]. A diretriz neerlandesa recomenda referenciação urgente a um centro de neurologia pediátrica perante epilepsia, paralisia de par craniano, HIC ou compressão medular, também nos doentes das classes de risco mais baixas [24].

4.3. Sinais de alerta cutâneos

Um nódulo novo, sobretudo de crescimento rápido, que não estabiliza após algumas semanas, que se torna excessivamente firme ou duro, que ulcera, sangra ou dói, ou uma adenopatia regional, exigem avaliação urgente e, em regra, biópsia [2, 24, 26]. Os critérios ABCDE usados nos nevos adquiridos são pouco adequados aos CMN, porque a assimetria, a irregularidade dos bordos, a variação de cor e o grande diâmetro fazem parte do seu aspeto habitual; só a evolução tem valor, com a ressalva de que os CMN evoluem durante a infância sem que isso indique malignidade [24]. A presença de múltiplos nódulos semelhantes é tranquilizadora [26].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal laboratorial. O exame físico do recém-nascido é o momento de identificação, e as famílias de crianças com CMN múltiplos devem ser instruídas para procurar observação imediata perante sinais de HIC ou nódulos cutâneos novos, em qualquer idade [2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico clínico e critérios

O diagnóstico de CMN é clínico: uma lesão melanocítica presente ao nascer, ou que surge nas primeiras semanas de vida, com crescimento proporcional ao da criança e localização anatómica constante [2]. O PNDS francês recomenda confirmação precoce por um dermatologista, idealmente ainda na maternidade, e descreve lesões bem delimitadas, pigmentadas, maculares ou papulares, de muito claras a muito escuras, com cor e superfície por vezes heterogéneas, nódulos proliferativos e pilosidade já presentes ao nascer nas lesões grandes, e elementos em regra monocromáticos quando são múltiplos; o exame geral procura adenopatias, organomegalia e sinais neurológicos [19]. A biópsia não é necessária para o diagnóstico e reserva-se para a dúvida com um diferencial ou para excluir melanoma [19]. Kinsler et al. (2012) propuseram como critérios da síndrome do CMN a combinação de (1) um CMN com mais de 5 cm de PAS ou mais de um CMN de qualquer tamanho ao nascer com (2) envolvimento neurológico clínico ou radiológico e/ou pelo menos três traços faciais típicos [1, 15]. Na prática dos centros de referência, os critérios usados para decidir a investigação são mais simples e assentam no número total de nevos ao nascer e no PAS do maior nevo, porque estes dois parâmetros são os que se associam ao risco neurológico e de melanoma [2, 8, 20]. A NCM, na definição de Kadonaga e Frieden (1991), exige CMN grandes ou múltiplos e tumores pigmentados benignos ou malignos das leptomeninges; a diretriz neerlandesa de 2026 mantém os critérios histológicos de Kadonaga e Fox e restringe o diagnóstico aos doentes sintomáticos [24, 31].

5.2. Classificação cutânea de consenso

A classificação de Krengel et al. (2013), resultante de um consenso internacional e adotada pela diretriz neerlandesa, descreve o fenótipo cutâneo pelo tamanho projetado na idade adulta, pela contagem de nevos menores e por cinco descritores adicionais — localização anatómica, heterogeneidade de cor, rugosidade da superfície, hipertricose e nódulos dérmicos ou subcutâneos —, e deve aplicar-se uma vez, no estado não tratado, com a contagem dos nevos menores feita no primeiro ano de vida; a reclassificação só se justifica por mudanças espontâneas, e o diâmetro máximo regista-se como comprimento × largura [23, 24]. A concordância entre observadores foi moderada a muito boa (kappa 0,54–0,93) [23]. O PNDS francês, que adota a mesma classificação, sublinha que ela é descritiva e não tem valor diagnóstico nem prognóstico próprio [19]. Numa aplicação prática a 45 doentes de uma conferência de famílias (Dallas, 2012), o tamanho do maior nevo correlacionou-se com a presença de NCM [50].

Fonte: Krengel et al. 2013, com a aplicação da diretriz neerlandesa e a versão do PNDS francês [19, 23, 24]. Os limiares históricos de Kopf (1979; pequeno <1,5 cm, médio 1,5–19,9 cm, grande ≥20 cm) e de Pers (1963; gigante quando ocupa ≥2 % da superfície corporal ou o tamanho da palma da mão na cabeça e pescoço) continuam a aparecer na literatura antiga [24]. A diretriz neerlandesa considera de maior risco os doentes com CMN acima de 20 cm de PAS acompanhados de nevos menores e os doentes com três ou mais CMN médios, e organiza os cuidados em classes de risco de 1 a 5 [24].

5.3. RM do sistema nervoso central: indicações

A RM de rastreio é o único exame com valor prognóstico demonstrado: na coorte do GOSH, uma RM anormal no primeiro ano foi o melhor preditor de desfecho neurológico e de melanoma, com OR de 16,7 para melanoma ajustada ao PAS [2, 20]. As indicações variam entre centros e diretrizes, e a evidência que as sustenta é de baixa qualidade: a meta-análise de Fledderus et al. (2022), com oito estudos, estimou a prevalência de sinais ou sintomas neurológicos em 7,04 % (IC 95 % 4,47–10,93 %) e concluiu que a heterogeneidade dos estudos não permite uma recomendação forte sobre a RM de rotina, ficando a decisão a cargo de cada centro [43].

Fontes: [2, 19–21, 24, 26, 41, 45].

As divergências refletem coortes diferentes. O critério do Smith, que valoriza a localização axial posterior e repete a RM, deriva das séries anteriores à classificação atual; a série do GOSH com 120 RM não encontrou associação significativa entre distribuição axial posterior e complicações, e o mesmo grupo não repete a RM quando a primeira é normal [20, 21, 48]. A mudança do critério do GOSH em 2008 (de «CMN >2 cm sobre a coluna ou o crânio ou do tamanho da mão do doente» para «mais de um CMN ao nascer») reduziu o número de crianças rastreadas sem alterar a percentagem de RM anormais [20]. O estudo multicêntrico de Neale et al. (2022) encontrou melanina no SNC em 8 de 46 crianças (17 %) com RM motivada pelo CMN, todas com mais de quatro CMN, e nenhuma melanina nas 306 crianças com CMN e RM feita por outros motivos; nenhuma das 15 crianças com múltiplos CMN apenas pequenos teve imagem preocupante [41]. Krengel, Ott e Waelchli contestaram que estes dados justifiquem abandonar o rastreio, e Neale et al. responderam com orientações próprias e considerações de custo e acesso; Kinsler manteve o critério do GOSH [51–55]. A posição mais conservadora (rastrear todas as crianças com ≥2 CMN ao nascer) é a do centro com maior coorte prospetiva, e a diretriz europeia mais recente (NVDV 2026) rastreia as classes 3–5 [2, 24]. O PNDS francês fica na posição mais restritiva entre as diretrizes nacionais europeias: não recomenda o rastreio sistemático, porque há lesões que ficam assintomáticas e uma RM normal não exclui um evento neurológico posterior, e deixa a decisão à discussão com cada família [19].

5.4. RM do sistema nervoso central: técnica e interpretação

A RM deve incluir o cérebro e toda a coluna, com gadolínio, e fazer-se num centro com experiência em CMN, com leitura por neurorradiologista ou radiologista pediátrico [2, 24]. A diretriz neerlandesa especifica: cérebro com T1 3D antes e depois do contraste, T2 axial, imagem ponderada em suscetibilidade (SWI) 3D e T2 FLAIR 3D após contraste; coluna com T1 sagital antes e depois do contraste, T2 sagital e T1 axial de corte espesso antes do contraste [24]. O PNDS francês define um protocolo mínimo semelhante — T1 sem contraste, T2, FLAIR, sequência de suscetibilidade magnética (ou, na sua falta, T2 em eco de gradiente) e T1 após gadolínio —, prefere a FLAIR após gadolínio para a deteção da doença leptomeníngea e considera marginal o papel da tomografia computorizada [19]. A preferência por fazer o exame antes dos 6 meses (idealmente antes dos 3) tem duas razões: o sinal hiperintenso em T1 da melanina vê-se melhor antes de a mielinização se completar, e nessa idade o exame faz-se habitualmente com a criança a dormir após a mamada, sem anestesia geral [2, 20, 24]. A melanose intraparenquimatosa localiza-se sobretudo na amígdala, no tronco cerebral, no cerebelo, no córtex (sobretudo temporal) e no tálamo [14, 21]. O PNDS francês descreve três tipos de alteração: depósitos de melanina no parênquima, com hipersinal T1 espontâneo, hipossinal T2 e hipossinal (inconstante) em SWI ou T2 em eco de gradiente, sobretudo na região temporomesial (amígdalas, imediatamente à frente dos hipocampos), no cerebelo, no tronco e na face inferior dos lobos frontais, sem edema nem efeito de massa, e por vezes na medula; depósitos leptomeníngeos, com captação leptomeníngea difusa em T1 e/ou FLAIR após gadolínio; e tumores melanocíticos ou não melanocíticos, em regra assintomáticos, do tipo astrocitoma pilocítico [19]. O crescimento de uma lesão, o aparecimento de alterações necrótico-hemorrágicas, de edema perilesional ou de efeito de massa devem fazer suspeitar de transformação maligna; a complicação principal é a hidrocefalia por défice de reabsorção do LCR, sobretudo na doença leptomeníngea [19]. A doença leptomeníngea pode não ser visível numa RM inicial que mostra já hidrocefalia, e a RM deve repetir-se ao fim de duas semanas se os sintomas persistirem [2].

5.5. Genotipagem

A genotipagem não é necessária na rotina, porque o genótipo (NRAS, BRAF ou duplamente negativo) não se associou a doença neurológica congénita na RM e os números de melanoma por genótipo são pequenos [8]. Está indicada em três cenários: suspeita de melanoma (sempre, para NRAS e BRAF), seleção de tratamento dirigido e investigação de um fenótipo atípico (por exemplo, multinodular, compatível com BRAF) [2, 8, 9].

O teste faz-se em tecido lesional, nunca em sangue: os 53 doentes estudados por Kinsler et al. (2013) eram NRAS negativos no sangue, mesmo após três ciclos de digestão do alelo normal [7]. O protocolo do GOSH usa uma biópsia por punch de 4 mm de um nevo, com extração direta do ADN sem cultura, sequenciação de Sanger (sensibilidade de cerca de 10 % de fração alélica) e análise de fusão de alta resolução (HRM, cerca de 1 %) para os codões 12, 13 e 61 de NRAS e o codão 600 de BRAF [8]. A fração alélica nas lesões cutâneas varia entre 7 e 48 %, consoante a proporção de células névicas na amostra [7]. Nos doentes duplamente negativos, a sequenciação de ARN (ou painéis de fusões) identifica fusões de BRAF em cerca de metade e de RAF1 em casos isolados [9]. A confirmação da mesma variante num segundo nevo separado demonstra o mosaicismo e a causalidade, o que foi relevante para aceitar BRAF p.(Val600Glu) como causa, porque esta variante é frequente em nevos adquiridos [2, 8]. Os painéis oncológicos de nova geração (por exemplo, TruSight Oncology 500) detetam a variante somática e podem revelar variantes germinativas de predisposição, como MITF p.(Glu318Lys), que exigem aconselhamento próprio [29].

O relatório deve indicar o tecido analisado e a sua natureza (nevo, nódulo, tumor), o gene, o transcrito de referência MANE com versão (NRAS NM_002524.5; BRAF NM_004333.6), a nomenclatura HGVS (por exemplo, NM_002524.5:c.181C>A p.(Gln61Lys)), a fração alélica, a sensibilidade analítica do método e a ausência ou presença no sangue, quando testado [8, 37]. As variantes do codão 61 de NRAS e BRAF p.(Val600Glu) são variantes oncogénicas recorrentes, cuja causalidade nos CMN assenta na presença da mesma variante em lesões anatomicamente separadas e na sua ausência no sangue e na pele normal [7, 8]. Um resultado negativo no sangue é o esperado e não exclui o diagnóstico; um negativo no tecido pode dever-se a fração alélica abaixo do limiar de deteção, a variantes fora dos codões testados ou a fusões só detetáveis por ARN [7–9].

5.6. Diagnóstico de melanoma e de nódulos proliferativos

Perante suspeita de melanoma cutâneo, o protocolo do GOSH recomenda biópsia urgente (excisional, se possível) revista por dois histopatologistas com experiência, genotipagem sensível de NRAS e BRAF e análise do número de cópias por array-CGH, array de SNP ou FISH [2]. Na histologia, o PNDS francês considera característicos dos CMN, e distintos dos nevos adquiridos, a presença de melanócitos nos dois terços inferiores da derme e no tecido subcutâneo, a infiltração entre os feixes de colagénio da derme reticular em células isoladas ou em fila indiana, a extensão em torno e dentro dos folículos pilosos, glândulas sebáceas, aparelho écrino, paredes vasculares e nervos, e a infiltração dos músculos eretores do pelo; os CMN pequenos são muitas vezes indistinguíveis dos nevos adquiridos [19]. Quanto mais extenso o nevo, mais profunda a infiltração, que nos gigantes atinge a hipoderme, a aponevrose e o músculo, o que torna a remoção completa irrealista sem mutilação; os CMN examinados nas primeiras semanas simulam histologicamente o melanoma nodular ou de expansão superficial, o que contribuiu para sobrestimar o risco de transformação [19]. Os nódulos proliferativos são muito mais frequentes do que o melanoma, muitas vezes múltiplos e raramente ulcerados; atipia nuclear de alto grau, atividade mitótica elevada, ulceração, necrose e ausência de transição (blending) entre as células do nódulo e as do nevo adjacente apontam para melanoma [19]. O Ki67 e a fosfo-histona H3 ajudam a distinguir nódulos proliferativos benignos de atípicos, e o padrão de número de cópias é um adjuvante: CMN sem proliferação sem alterações grandes (>1 Mb), nódulos benignos com ganhos ou perdas de cromossomas inteiros, melanoma com múltiplos ganhos e perdas de segmentos cromossómicos; o padrão nem sempre foi replicado e não é um teste definitivo [2]. Quando a histologia não decide, o PNDS francês admite a array-CGH, a sequenciação de ARN, a espectrometria de massa e marcadores imuno-histoquímicos como a 5-hidroximetilcitosina (5-hmC) e a H3K27me3, sem que nenhum marcador isolado seja diagnóstico [19]. Nos melanomas de CMN descreveram-se deleção de 9p com CDKN2A, perda do alelo NRAS normal por recombinação e amplificação do alelo mutado [2, 7, 39].

Perante suspeita de melanoma do SNC, a RM urgente do cérebro e da coluna, com e sem contraste, deve comparar-se com a RM de rastreio; a biópsia de tecido fresco permite histologia, genotipagem e número de cópias; a citologia do LCR não é rotina no GOSH, embora a série de Kadonaga a tenha usado [2, 31]. A transformação maligna no SNC define-se por invasão inequívoca do parênquima e/ou por atipia e proliferação, e o prognóstico é muitas vezes mau mesmo sem os critérios citológicos clássicos [2].

O estadiamento proposto pelo GOSH inclui hemograma, função renal e hepática, lactato desidrogenase (LDH), lípidos, vitamina D, perfil ósseo, função tiroideia, creatina cinase, hemoglobina glicada, proteínas e glicose; RM do SNC com gadolínio e tomografia por emissão de positrões com tomografia computorizada (PET-TC) de corpo inteiro; ecocardiograma, eletrocardiograma, radiografia do punho e da placa de crescimento tibial; exame oftalmológico e urina [2].

5.7. Algoritmo

O percurso diagnóstico pode resumir-se assim, com base nas propostas do GOSH e da diretriz neerlandesa, com a variante do PNDS francês [2, 19, 20, 24]:

5.8. Diagnóstico pré-natal

Os nódulos proliferativos e o fenótipo multinodular podem estar presentes antes do nascimento, e os CMN estão formados no recém-nascido [2, 8]. O PNDS francês sublinha que as lesões não são detetadas in utero, pelo que pais e equipas não estão preparados no momento do parto [19]. Como a variante é pós-zigótica e ausente das células germinativas dos progenitores, não há indicação para diagnóstico pré-natal genético nem para teste genético pré-implantação numa gravidez de pais com um filho afetado; as fontes consultadas não descrevem a deteção pré-natal sistemática da NCM [2, 7].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: [2, 8, 10, 11, 15, 18, 19, 28, 29, 35, 39, 40, 49, 58].

6.2. Lesões cutâneas pigmentadas

A distinção mais frequente é entre um CMN único, sem implicações sistémicas, e os CMN múltiplos que definem o risco: os CMN únicos ocorrem em cerca de 1 % dos recém-nascidos, enquanto a presença de mais de um CMN ao nascer é sinal de mosaicismo de NRAS e justifica a investigação descrita na secção 5 [2, 18]. Segundo o PNDS francês, o diagnóstico clínico raramente levanta dúvidas: um nevo muito homogéneo, estritamente macular e claro pode confundir-se com uma mancha café-com-leite, e um nevo pequeno com outras lesões pigmentadas, como o mastocitoma; a presença de glóbulos na dermatoscopia confirma o CMN, e a microscopia confocal ou a biópsia resolvem os casos em que a confirmação é indispensável [19]. Os nevos adquiridos surgem depois do nascimento e aumentam em número até à idade adulta, e os nevos displásicos, de maior diâmetro e aspeto atípico, associam-se ao melanoma familiar e à síndrome do nevo atípico [18]. O nevo spilus é um caso particular: o OMIM atribui-o, tal como os nevos de Spitz agminados que nele surgem, a HRAS p.(Gly13Arg) somático restrito aos melanócitos, enquanto o GOSH descreveu um subtipo de CMN com aspeto de nevo spilus associado a NRAS p.(Gln61His) ou p.(Gly13Arg), e casos isolados com MAP2K1 ou PTPN11 em mosaico; ambos os fenótipos podem originar melanoma [8, 10, 11, 15]. Uma criança com CMN gigante de tipo nevo spilus por NRAS e linfangiomatose kaposiforme ilustra a sobreposição entre manifestações melanocíticas e vasculares do mesmo mosaicismo [59].

A melanocitose dérmica extensa, azul-acinzentada e macular, é muitas vezes confundida com CMN; numa série de 47 doentes, 40 % tinham envolvimento oftalmológico e dois dos cinco submetidos a RM tinham enfartes isquémicos, com mosaicismo de HRAS, ACTB, PIK3CA, GNA11 ou GNAQ [49]. A facomatose pigmentovascular, que associa nevos pigmentados a malformações vasculares, e o mosaicismo pigmentar ao longo das linhas de Blaschko entram no diagnóstico diferencial [11].

6.3. Nevos epidérmicos e RASopatias em mosaico

As variantes ativadoras de HRAS e KRAS em queratinócitos causam nevo epidérmico e nevo sebáceo, que se distinguem histologicamente do CMN por serem hamartomas epidérmicos e anexiais sem nevomelanócitos dérmicos [58]. Há, porém, sobreposição: a síndrome SCALP reúne nevo sebáceo, malformação do SNC, aplasia cútis congénita, dermoide límbico e CMN gigante com melanose neurocutânea, e a facomatose pigmentoqueratótica resulta de uma única variante heterozigótica de HRAS, o que refutou a hipótese das «manchas gémeas» [58]. A síndrome cutâneo-esquelética hipofosfatémica pode ocorrer com CMN gigante, e a doença óssea metabólica nos doentes com CMN surge sempre com nevo epidérmico coexistente [2, 35].

6.4. RASopatias germinativas e melanoma familiar

As variantes germinativas de NRAS causam síndrome de Noonan tipo 6, sem CMN múltiplos, e o fácies da síndrome do CMN, embora com fronte larga e hipertelorismo aparente, não se acompanha de cardiopatia nem da baixa estatura típicas da síndrome de Noonan [1, 35]. O melanoma familiar por CDKN2A, CDK4 ou BAP1 manifesta-se por melanomas cutâneos em adultos, por vezes múltiplos, e por nevos atípicos adquiridos; a presença de melanoma em parentes de uma criança com CMN gigante pode refletir um alelo germinativo de risco, como MITF p.(Glu318Lys), que não explica os CMN mas acrescenta risco [29, 40].

6.5. Lesões do sistema nervoso central

O melanoma leptomeníngeo primário pode surgir sem lesões cutâneas, por uma variante pós-zigótica de NRAS restrita ao sistema nervoso, e é histologicamente indistinguível do que ocorre na síndrome do CMN [28]. A captação leptomeníngea da síndrome de Sturge-Weber é de natureza vascular e acompanha a mancha vinho do Porto facial, sem nevos melanocíticos. A melanocitose leptomeníngea difusa deve distinguir-se de metástases leptomeníngeas de melanoma cutâneo, o que exige RM com contraste e, quando a decisão terapêutica depende disso, biópsia [2, 6]. O melanoma congénito disseminado, com metástases viscerais e placentárias, foi descrito num lactente com nevo em calção de banho e amplificação de NRAS mutado [39].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Organização dos cuidados

Não existe tratamento que elimine os CMN nem que previna de forma comprovada o melanoma ou a NCM; os objetivos são a deteção precoce das complicações neurológicas e malignas, o controlo dos sintomas cutâneos, a melhoria estética e funcional quando a família a deseja e o apoio psicossocial [2, 24, 26]. Os cuidados são multidisciplinares, centrados nas preferências da família, e envolvem dermatologia pediátrica, neuropediatria, neurorradiologia, cirurgia plástica, neurocirurgia, oncologia pediátrica, anatomia patológica e psicologia [24, 45]. O grupo de peritos de dermatologia pediátrica dos EUA recomenda referenciar a dermatologia todos os CMN grandes, gigantes ou múltiplos; os CMN únicos, pequenos ou médios, sem sinais preocupantes podem aguardar; para os grandes, múltiplos ou em mudança, propõe consultas a cada 3 meses no primeiro ano e anuais depois, ajustadas ao caso [26, 45]. O GOSH não recomenda vigilância de rotina do CMN único e não encontrou evidência de que a monitorização cutânea dos CMN múltiplos altere o desfecho, mas considera útil o contacto regular para cuidados de pele, neurodesenvolvimento, apoio psicológico, prurido, infeções e decisões cirúrgicas, com fotografia de alta qualidade e dermatoscopia dos CMN menores [2]. A diretriz neerlandesa organiza o seguimento por classe de risco até aos 18 anos, com frequência ajustada pela equipa, e define como objetivo principal da avaliação cutânea a deteção de mudanças: qualquer mudança é suspeita até prova de benignidade, clínica ou histológica [24]. O PNDS francês define três objetivos — detetar e tratar as complicações tumorais, neurológicas e as outras complicações raras; responder ao impacto estético, às complicações dermatológicas benignas (prurido, eczema, foliculite) e às complicações psicossociais; e acompanhar a criança e os pais na relação com o nevo — e reconhece que, fora da excisão completa dos CMN pequenos e médios, não existe tratamento curativo nem preventivo das complicações [19]. A decisão é tomada pelos pais ou pelo doente, depois de informação adequada e, idealmente, de contacto com outras famílias, em conjunto com pediatra, dermatologista, cirurgião, psicólogo e assistente social; a primeira consulta de cirurgia deve ser precoce, para dar tempo de reflexão quando se pondera cirurgia nos primeiros meses [19]. Os CMN pequenos não precisam de seguimento particular, e o doente procura observação perante mudança brusca de espessura, cor ou tamanho; os CMN grandes e/ou múltiplos são seguidos por uma equipa multidisciplinar articulada com o pediatra de proximidade, com frequência de consultas ajustada à idade, à gravidade e aos tratamentos, e com vigilância dermatológica regular cujo benefício no diagnóstico precoce do melanoma não está demonstrado [19].

7.2. Cuidados cutâneos

A xerose e a dermatite atópica sobre os CMN são frequentes e tratam-se com emolientes, corticosteroides tópicos e inibidores tópicos da calcineurina; o prurido pode ser intenso, sobretudo nos CMN com fusões de BRAF, que se caracterizam por firmeza, nodularidade e prurido resistente [9, 26, 38]. O PNDS francês não reconhece tratamento específico do prurido dos nevos, cujo mecanismo não está esclarecido fora da xerose e da eczematização, e recomenda emolientes para o prurido, corticosteroides tópicos para a eczematização e, nas foliculites favorecidas pelo coçar em zonas pilosas, antisséticos ou antibióticos tópicos ou sistémicos conforme a extensão, admitindo a hipnose e a sofrologia como complementos [19]. A hipertricose controla-se com corte, rapagem, depilação, eletrólise ou laser; o laser de depilação provoca alterações dermatoscópicas e histológicas, mas é improvável que cause melanoma [26]. O PNDS francês considera que nenhuma técnica de depilação (creme depilatório, rapagem, cera quente ou fria, laser) está contraindicada, adaptando-a à idade, à extensão, à localização e à cor do nevo e dos pelos [19]. A fotoproteção é recomendada como medida geral, embora nenhum tratamento, protetor solar incluído, tenha demonstrado reduzir o risco de melanoma nos CMN [26]. O PNDS francês aplica a estas crianças os mesmos conselhos de fotoproteção da população sem CMN e desaconselha a sobreproteção, quer da pele afetada quer da não afetada; os CMN, qualquer que seja a localização, não contraindicam a vacinação [19]. Num estudo de 40 crianças com CMN, 27 % tinham insuficiência e 13 % deficiência de 25-hidroxivitamina D, valores semelhantes aos das populações europeias; os autores apoiam a suplementação de rotina no inverno, conforme as orientações britânicas para a população pediátrica, sem doseamento sérico sistemático [60].

Raquitismo hipofosfatémico. O PNDS francês trata o raquitismo hipofosfatémico mediado pelo FGF23 da síndrome do CMN com fosfato oral, 20–40 mg/kg/dia, e alfacalcidol (1α-hidroxicolecalciferol), 1–2 µg/dia, na criança; a forma hidroxilada em 1α é necessária porque o excesso de FGF23 reduz a ativação renal da vitamina D [19]. O PNDS não especifica se a dose de fosfato se exprime em fósforo elementar, o número de tomas diárias nem o ajuste do alfacalcidol ao peso. As recomendações europeias para o raquitismo hipofosfatémico ligado ao X, doença com o mesmo mecanismo de excesso de FGF23 e que servem de comparação por extrapolação declarada, propõem doses iniciais de 20–60 mg/kg/dia de fósforo elementar (0,7–2,0 mmol/kg/dia), fracionadas em 4–6 tomas nas crianças pequenas com fosfatase alcalina elevada, e alfacalcidol de 30–50 ng/kg/dia (ou 1 µg/dia empírico acima dos 12 meses), em toma única diária [61]. O PNDS fica assim no limite inferior do intervalo de fosfato e usa uma dose fixa de alfacalcidol que, numa criança de 10 kg, corresponde a 100–200 ng/kg/dia, acima do intervalo por peso do consenso; a referência para o CMN é a dose do PNDS, e o ajuste faz-se pela resposta clínica e bioquímica. As áreas de nevo grande têm menos gordura e músculo subjacentes, o que se traduz em assimetria dos membros e em distribuição troncular anómala da gordura [22]. Fora do PNDS, há casos publicados de tratamento dirigido: um rapaz de 4 anos com síndrome cutâneo-esquelética hipofosfatémica por variante somática NRAS c.182A>G p.(Gln61Arg), com raquitismo refratário aos suplementos de fosfato, tratado com trametinib durante 15 meses, normalizou a fosfatemia e a fosfatúria, retomou o crescimento e teve regressão do quilotórax e redução do nevo epidérmico e dos hamartomas [62]; numa menina de 2 anos e 10 meses com a mesma síndrome, o burosumab, anticorpo anti-FGF23, associou-se à cura do raquitismo e à melhoria do crescimento, da deformidade dos membros inferiores e da mobilidade [63]; são relatos isolados, sem dose estabelecida para a indicação.

7.3. Cirurgia e outras técnicas de remoção

A excisão cirúrgica deixou de ser justificada pela prevenção do melanoma. A rede de cirurgia de CMN dos países de língua alemã (CMN Surgery Network) descreveu uma mudança de paradigma: o resultado estético a longo prazo passou para o centro da decisão, a prevenção do melanoma tem papel menor e a «remoção a qualquer custo» deixou de se aplicar, devendo pesar-se o internamento, as cicatrizes e as complicações [25]. A justificação é tripla: até um terço dos melanomas da criança com CMN são primários do SNC e não são afetados pela remoção cutânea; ficam sempre células névicas residuais, qualquer que seja a técnica; e a cicatriz pode dificultar a deteção de um melanoma, havendo casos descritos depois de excisão [2, 26]. O protocolo do GOSH exclui a excisão de rotina dos CMN da gestão, por não haver evidência de que altere o risco [2]. O Smith mantém a indicação de cirurgia para reduzir as lesões cutâneas quando a avaliação do SNC excluiu envolvimento leptomeníngeo, posição que corresponde à prática anterior a estes dados [21].

Quando há indicação estética ou funcional, as técnicas para CMN grandes e gigantes são as excisões seriadas, a expansão tecidular, os retalhos e os enxertos: as excisões seriadas exigem mais procedimentos mas têm tempos operatórios e internamentos menores; os enxertos têm pior resultado estético; a expansão tem mais complicações [26]. Em inquéritos, 82 % das famílias consideraram ligeiro o «trauma» cirúrgico, e 89 % dos cuidadores e 99 % dos doentes eram a favor da cirurgia precoce; numa coorte britânica, 11–14 % dos doentes com CMN de PAS ≥20 cm acharam que a cirurgia piorou o aspeto, enquanto cerca de 90 % dos doentes com CMN <20 cm consideraram que valeu a pena, com maior benefício na face [26]. As complicações incluem infeção, cicatriz, ptose e contratura [26]. A decisão sobre o momento tem em conta que até 65 % dos CMN clareiam espontaneamente, que as memórias se formam por volta dos 3–4 anos e que existe preocupação com o efeito de anestesias repetidas no neurodesenvolvimento [26].

A evidência sobre laser é de baixa qualidade: foram usados laser de rubi Q-switched e em modo normal, alexandrite Q-switched (melhor em combinação com CO2 ou Er:YAG), Nd:YAG associado a CO2 e Er:YAG após excisão; os riscos são cicatriz, discromia (sobretudo nos fototipos IV–VI), infeção, alopecia, recidiva e «pseudomelanomas» histológicos, e há casos de melanoma após laser [26]. A curetagem nas duas primeiras semanas de vida aproveita um plano de clivagem dérmico temporário; a dermabrasão foi abandonada por repigmentação frequente, e o consenso da rede alemã de 2018 desaconselha-a por perturbação da cicatrização, cicatrizes hipertróficas e repigmentação anos depois [25, 26]. O peeling de fenol (com toxicidade cardíaca sistémica), a crioterapia, a eletrocirurgia e a hidrocirurgia perinatal têm séries pequenas, e a radioterapia não tem papel [26].

O PNDS francês parte do mesmo princípio: a excisão parcial dos CMN grandes e múltiplos não altera o risco de melanoma, e os tratamentos físicos têm objetivo exclusivamente estético; a abstenção é legítima, porque os CMN não tratados podem clarear muito, sobretudo nos fototipos claros, mas a família deve saber que, com o crescimento, a cirurgia se torna mais complexa, com mais intervenções, cicatrização mais lenta e, por vezes, impossibilidade técnica [19]. A escolha da técnica depende da localização, da idade, do tamanho e da qualidade da pele mobilizável; dá-se preferência aos tecidos locais da mesma qualidade e espessura, com ganho de pele por expansão se necessário, e reservam-se os enxertos para os casos sem cobertura local ou regional satisfatória [19]. A tabela resume as técnicas descritas no PNDS.

Fonte: PNDS francês 2021 [19]. Depois da cicatrização primária, o PNDS recomenda iniciar cedo a fisioterapia da cicatriz (massagem, compressão com silicone ou vestuário adaptado); as cicatrizes espessadas podem melhorar com pensos hidrocoloides ou de silicone, massagem e corticosteroides tópicos ou intralesionais, e o laser de corante pulsado reduz a vermelhidão [19]. Entre a boa integração do enxerto (cor rosada) e o seu branqueamento total decorre muitas vezes um ano de massagem, cinesiterapia, compressão e, por vezes, curas termais, e a criança deve ser revista nos surtos de crescimento, para vigiar o eventual alargamento dos enxertos [19]. A posição francesa sobre a curetagem e o laser diverge da revisão norte-americana de 2024, que ainda descreve a curetagem nas duas primeiras semanas de vida e várias combinações de laser como opções, embora com evidência de baixa qualidade; converge com a rede alemã na rejeição da dermabrasão [19, 25, 26].

7.4. Gestão neurológica

A gestão das anomalias do SNC depende do grupo radiológico. As crianças com melanose intraparenquimatosa isolada não precisam de cirurgia e beneficiam de vigilância do neurodesenvolvimento e de intervenção precoce (terapia da fala, terapia ocupacional) [20]. Na coorte do GOSH, a RM de rastreio alterou a gestão por permitir a ressecção de tumores compressivos, a derivação ventriculoperitoneal (VP) da hidrocefalia, a biópsia da doença leptomeníngea progressiva e a intervenção precoce no desenvolvimento [20]. Os três tumores não melanóticos benignos ressecados (entre eles papiloma do plexo coroide) não deixaram sequelas [20]. As convulsões tratam-se com antiepiléticos segundo as regras gerais; na coorte do GOSH, quando a RM era normal, foram transitórias ou controladas com um único fármaco [20]. Na doença leptomeníngea, a derivação VP é a intervenção-chave para a hidrocefalia, com risco de complicações (infeção, disfunções repetidas), e a doença deve vigiar-se muito de perto no início [2, 20, 29]. O PNDS francês diverge neste ponto: perante HIC com hidrocefalia, prefere a ventriculocisternostomia endoscópica à derivação VP, para limitar o risco de obstrução da derivação por células melanocíticas; perante HIC sem hidrocefalia, por desenvolvimento de uma lesão meníngea, admite a exérese parcial ou total conforme a localização e a natureza da lesão [19]. O PNDS não apresenta dados comparativos de desfecho entre as duas técnicas nesta população, e a série de melanoma do GOSH registou mortes por compressão medular depois de derivação VP [2, 19]. Na epilepsia com lesão focal identificada como causa das crises, o PNDS recomenda avaliação pré-cirúrgica para identificar candidatos a cirurgia da epilepsia, e, perante suspeita de perturbação do neurodesenvolvimento, avaliação formal e reabilitação; o tratamento é conduzido por neuropediatria e neurocirurgia [19].

7.5. Melanoma cutâneo e do sistema nervoso central

Não há diretrizes específicas para o melanoma em CMN; a proposta mais detalhada é a do GOSH [2]. No melanoma cutâneo, o protocolo inclui biópsia excisional, excisão alargada e esvaziamento ganglionar; a recidiva local pode ser rápida [2]. No melanoma leptomeníngeo espinhal difuso não se recomenda descompressão; a derivação VP controla a HIC, a dexametasona em cursos curtos alivia a HIC e a radioterapia tem papel paliativo [2]. Os inibidores seletivos de BRAF estão contraindicados nos melanomas com NRAS mutado, por ativação paradoxal da via [2, 28]. Na experiência do GOSH, a dacarbazina, a temozolomida, o ipilimumab (um doente) e o sirolimus (três doentes) não tiveram efeito, e a mortalidade do melanoma primário do SNC foi de 100 % nos 9 meses após o diagnóstico [28]. No melanoma de adulto com NRAS mutado, que representa 20–30 % dos melanomas, os inibidores de MEK em monoterapia têm atividade modesta e não melhoraram a sobrevivência global em relação à quimioterapia [40]. O PNDS francês orienta o doente com melanoma confirmado para oncodermatologia pediátrica ou de adultos, conforme a idade, com decisão em reunião de concertação multidisciplinar e registo da criança nas bases de tumores raros; a abordagem segue a do melanoma do adulto: excisão com margem de 1–2 cm conforme a espessura, sem necessidade de ressecar a totalidade do CMN, biópsia do gânglio sentinela nos melanomas com mais de 1 mm de espessura (0,8 mm para alguns peritos), que dá acesso, se positiva, a tratamento adjuvante por imunoterapia ou terapêutica dirigida segundo o perfil mutacional, e análise molecular do tumor à procura de variantes acionáveis ou de variantes de RAS [19]. Estes tratamentos sistémicos não têm autorização na criança e no adolescente e usam-se em ensaio ou em acesso compassivo, pelo que deve verificar-se antes a existência de um protocolo aberto para a idade; segue-se vigilância clínica e radiológica a longo prazo [19]. A abordagem difere da do GOSH, que propõe excisão alargada com esvaziamento ganglionar, e nenhuma das duas assenta em ensaios específicos do melanoma em CMN [2, 19].

7.6. Terapêutica dirigida à via RAS-MAPK

A ativação constitutiva da via RAS-MAPK por NRAS, BRAF ou fusões de BRAF fundamenta o uso de inibidores de MEK (cinase da proteína cinase ativada por mitogénio). Nenhum fármaco está autorizado para CMN, CMNS ou NCM em qualquer jurisdição, e o uso é sempre fora de indicação, compassivo ou em ensaio [27, 64, 65]. Nos melanomas cutâneos do adulto com NRAS (20–30 % dos melanomas), os inibidores de MEK têm atividade modesta, sem ganho de sobrevivência global em relação à quimioterapia, o que limita a extrapolação para o melanoma associado a CMN [40]. O PNDS francês de 2021 já apontava o trametinib como opção futura, com base no relato de melhoria do prurido e da espessura de um CMN gigante sem desaparecimento da lesão [19, 66]. A experiência publicada resume-se na tabela.

O racional pré-clínico inclui a inibição da doença leptomeníngea por inibidores de MEK num modelo murino de NRAS com variantes do codão 61 (NM_002524.5, p.Gln61), a regressão de nevos com inibidores de MEK, PI3K ou c-KIT aplicados na pele e com o sensibilizante tópico SADBE (éster dibutílico do ácido esquárico), que também preveniu o melanoma em todos os ratinhos tratados, e a eliminação de células névicas senescentes com inibidores de BCL2 em xenoenxertos e modelos Nras p.(Gln61Lys) e Braf p.(Val600Glu) [28, 67, 68]. Na combinação com azacitidina, o agente hipometilante adiou a resistência ao trametinib em linhas de melanoma com NRAS mutado [29].

Doses de referência. Não existe dose de diretriz nem de rótulo para estas condições. As doses publicadas são as das séries acima (trametinib 0,0125–0,035 mg/kg/dia; 0,5 mg/dia numa criança de 7 anos); as da série do GOSH correspondiam à dose estabelecida como segura nos estudos pediátricos de fase I [28, 29, 66]. Para comparação, por extrapolação de uma indicação pediátrica autorizada do mesmo fármaco (glioma com BRAF p.(Val600Glu)), os rótulos da FDA (Mekinist® solução oral) e da EMA (Spexotras®, 0,05 mg/mL pó para solução oral) definem a dose diária única por peso, que corresponde a cerca de 0,032–0,039 mg/kg nos pesos mais baixos e a um máximo de 2 mg/dia [64, 69]. A dose de 0,035 mg/kg/dia usada no caso de Raljević et al. está dentro desta escala; as de 0,0125–0,025 mg/kg/dia da série do GOSH ficam abaixo dela [28, 29].

Fonte: RCM do Spexotras® (secção 4.2) e rótulo FDA do Mekinist® solução oral, indicação de glioma pediátrico com BRAF p.(Val600Glu), em associação com dabrafenib; extrapolação para CMN/NCM sem validação [64, 69]. Os comprimidos pediátricos (FDA) dão 1 mg aos 26–37 kg, 1,5 mg aos 38–50 kg e 2 mg a partir de 51 kg; o adulto recebe 2 mg uma vez por dia [64]. O RCM prevê duas reduções de dose (para cerca de 75 % e 50 %) na toxicidade de grau 2 intolerável ou de grau 3 [69].

Os outros inibidores de MEK usados ou em ensaio têm doses autorizadas para os neurofibromas plexiformes da neurofibromatose tipo 1 (NF1), que servem de comparação: selumetinib (Koselugo®) 25 mg/m² por via oral duas vezes por dia (máximo 50 mg por dose), em cápsulas ou granulado, a partir de 1 ano (FDA) ou de 3 anos, com granulado de 1 a menos de 7 anos (EMA); mirdametinib (Gomekli®) 2 mg/m² duas vezes por dia nos dias 1–21 de ciclos de 28 dias, máximo 4 mg duas vezes por dia, a partir dos 2 anos (FDA) [70–72]. O ensaio de mirdametinib em CMN usa 2–4 mg/m² por dose duas vezes por dia, 3 semanas em 4 [27].

Monitorização e efeitos adversos. Antes do trametinib, a série do GOSH fez ecocardiograma, eletrocardiograma, exame oftalmológico, hemograma, ureia e eletrólitos, função hepática, gama-glutamiltransferase e creatina cinase [28]. O rótulo da FDA exige avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) antes do início, 1 mês depois e a cada 2–3 meses, com suspensão se descer ≥10 % abaixo do limite inferior do normal; avaliação oftalmológica perante perturbações visuais e suspensão definitiva se houver oclusão venosa retiniana [64]. As advertências incluem hemorragia (fatal descrita), colite e perfuração, tromboembolismo venoso, cardiomiopatia, pneumonite, toxicidade cutânea grave, hiperglicemia, linfo-histiocitose hemofagocítica e toxicidade embriofetal; os efeitos mais frequentes do trametinib em monoterapia são erupção cutânea, diarreia e linfedema [64]. Nas séries pediátricas de CMN/NCM, os efeitos adversos foram poucos: eczema intermitente, crescimento linear temporariamente mais lento, náuseas e vómitos (com azacitidina) [28, 29]. A hemorragia intratumoral num dos doentes do GOSH ocorreu no contexto de melanoma do SNC em progressão [28].

7.7. Situação regulamentar

Fontes: [27, 29, 64, 65, 69–73].

7.8. Ensaios e estudos clínicos

Fontes: [27, 28]. Não existe nenhum ensaio aleatorizado concluído em CMN ou NCM, e toda a evidência terapêutica sistémica provém de relatos de caso e de séries muito pequenas, com viés de publicação provável e sem grupo de controlo [26, 28, 29]. No caso de Raljević et al., não houve biópsia leptomeníngea e não se pode excluir que a criança ficasse sem melanoma sem tratamento [29]. A resolução espontânea completa de CMN múltiplos com mosaicismo de NRAS, publicada em 2026, mostra que a evolução natural pode incluir regressão, o que torna indispensável um grupo de comparação para avaliar a eficácia de qualquer terapêutica dirigida à pele [44]. Nas pesquisas efetuadas no ClinicalTrials.gov não se encontrou ensaio registado de trametinib em CMN ou NCM [27].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 surgiram: a diretriz neerlandesa NVDV sobre CMN em crianças, com módulos publicados ou revistos em 19-05-2026 (diretriz nacional, opinião de peritos na questão da RM) [24]; o relato de Raljević et al. (2026) de controlo prolongado de melanose leptomeníngea com azacitidina e trametinib num recém-nascido (relato de caso) [29]; a carta de Dyankova-Peeva e Kinsler (2026) sobre resolução espontânea de CMN múltiplos com mosaicismo de NRAS (relato de caso) [44]; a série de 47 doentes com melanocitose dérmica extensa que redefine este diferencial (estudo observacional) [49]; o registo do ensaio de fase 2 de mirdametinib do NCI (registo, sem resultados) [27]; e a série de CMN com fusões de BRAF, com desmoplasia estromal e resposta ao trametinib num doente (série de casos, 2025) [38]. Os dados de inibidores de BCL2 (2025) e de SADBE tópico (2022) continuam pré-clínicos [67, 68].

7.10. Apoio psicossocial

O impacto psicossocial descrito na secção 3.8 justifica avaliação regular do bem-estar da criança, do adolescente e dos pais. Os grupos de apoio e a referenciação a psicologia ou psiquiatria fazem parte dos cuidados [24, 26]. O conjunto central internacional de domínios de desfecho (144 participantes de 27 países) inclui qualidade de vida, neoplasias, sistema nervoso, anatomia da pele e eventos adversos [47].

O PNDS francês dá ao acompanhamento psicológico um lugar próprio ao longo do percurso de vida e de cuidados [19]. O anúncio do diagnóstico deve ser feito o mais cedo possível, idealmente pelo dermatologista chamado à sala de partos, para conter a ansiedade dos pais e da equipa neonatal, e o apoio psicológico deve ser oferecido aos pais desde esse momento, com contactos das associações de doentes [19]. A informação aos pais, também nos CMN pequenos e médios, deve cobrir a causa, o prognóstico, a evolução das lesões, os fatores psicológicos, o risco de melanoma e de atingimento do SNC, a utilidade ou não de exames, as opções terapêuticas e o modo de vigilância, e os adultos com CMN devem ter acesso ao mesmo aconselhamento [19]. A oferta deve ser diversificada e proposta sem imposição: acompanhamento dos pais, individual ou em casal; tempo pais-criança; espaço de palavra próprio da criança a partir de certa idade; consultas em binómio com o médico ou a enfermeira; e ateliês de educação terapêutica [19]. O acompanhamento é reforçado nos períodos-charneira (anúncio, entrada no pré-escolar e na escola primária, pré e pós-operatório, mudança de casa, entrada na vida ativa); com o aparecimento do pudor, as consultas e as fotografias clínicas devem evitar que a criança se sinta «um caso médico», e, antes das cirurgias, a separação dos pais prepara-se com objetos com o cheiro dos pais, o brinquedo de conforto ou a música preferida [19]. O PNDS recomenda informar os profissionais das maternidades sobre o CMN grande e múltiplo, para evitar a reação de choque que se transmite aos pais, supervisão das equipas por psicólogo, apoio aos irmãos, que muitas vezes assumem um papel protetor e suportam o desgaste dos pais em período operatório, e sessões de informação na escola, conduzidas pela criança ou pelos pais na sua presença e preparadas com a equipa, que reduzem as perguntas intrusivas e a estigmatização [19].

A educação terapêutica não tem um referencial de competências próprio do CMN; o PNDS indica a autovigilância do nevo (pelos pais, na criança), a fotoproteção e a gestão do olhar dos outros, em sessões individuais ou coletivas adaptadas a cada doente [19]. Existe em França um programa de educação terapêutica para a gestão do olhar dos outros, dirigido a crianças de 6 a 11 anos com qualquer diferença visível, desenvolvido com a filière AnDDI-Rares e a associação ANNA, e o PNDS propõe grupos paralelos para os pais e grupos de apoio à parentalidade [19]. Um profissional de referência coordenador, muitas vezes a enfermeira de educação terapêutica, com tempo dedicado, é o contacto da família em momentos de dúvida ou crise (incluindo seguimento telefónico pós-operatório), articula-se com a proteção materno-infantil, a creche, a escola, os tempos livres, a enfermagem escolar e a hospitalização domiciliária, e trabalha com o serviço social nos processos junto da Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) e nos apoios à criança doente [19].

7.11. Gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem dados sobre a gravidez em mulheres com CMN gigante ou NCM. O trametinib causa toxicidade embriofetal: as mulheres em idade fértil devem usar contraceção eficaz durante o tratamento e até 4 meses após a última dose, os homens com parceiras em idade fértil devem usar preservativo, e a amamentação desaconselha-se durante o tratamento [64]. No perioperatório, a decisão sobre o número e o momento das anestesias pesa a preocupação com o neurodesenvolvimento, e a RM de rastreio antes dos 3–6 meses evita anestesia geral [24, 26]. Nas crianças com derivação VP, os sinais de HIC exigem exclusão urgente de disfunção da derivação [29]. A diretriz neerlandesa prevê seguimento até aos 18 anos; a transição para cuidados de adulto deve garantir a educação do doente sobre os sinais de alerta cutâneos e neurológicos, porque o melanoma pode surgir também na idade adulta [17, 24].

7.12. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [2, 8, 19–21, 24–26, 45]. O PNDS francês assenta numa revisão da literatura de 2000 a 2021 (3136 referências identificadas, 47 retidas) e na opinião de um grupo multidisciplinar da filière FIMARAD que incluiu uma associação de doentes [19]. As divergências com maior impacto prático são quatro: o PNDS não recomenda RM sistemática no lactente assintomático, ao contrário do GOSH e da NVDV; dispensa o seguimento neuropediátrico sem sintomas, que a NVDV mantém em todas as classes 3–5; prefere a ventriculocisternostomia à derivação VP na hidrocefalia; e adota no melanoma cutâneo a estratégia do adulto com gânglio sentinela, em vez do esvaziamento ganglionar descrito pelo GOSH [2, 19, 24]. Em sentido inverso, o PNDS converge com as restantes fontes na finalidade estética da cirurgia, na ausência de efeito da excisão parcial sobre o risco de melanoma e na ausência de RM repetida após uma RM normal [2, 19, 25].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Mecanismo e risco de recorrência

A síndrome do CMN resulta de uma variante pós-zigótica, presente nas lesões e ausente do sangue e da pele normal, e a hipótese mais aceite é a de que as mesmas variantes seriam letais se estivessem presentes em todas as células do embrião [7, 14, 15]. A discordância de gémeos monozigóticos (um gémeo com CMN gigante e múltiplos nevos, o outro sem lesões) reforça a origem pós-zigótica e afasta a herança mendeliana clássica [7, 15]. Assim, o risco de recorrência para os irmãos de uma criança afetada é baixo, e as fontes consultadas não fornecem uma estimativa numérica validada [2, 7]. A recorrência familiar de CMN gigantes é rara: numa coorte de 120 doentes identificaram-se duas famílias com recorrência (irmãos numa, uma prima materna noutra), e o OMIM regista ainda irmãos e primos direitos afetados, com um caso de transmissão de pai para filho, em relatos antigos [15].

8.2. Predisposição germinativa

A agregação familiar de nevos é, porém, frequente: no registo do GOSH, 25 % das famílias tinham um parente de 1.º ou 2.º grau com CMN de qualquer tamanho, e numa coorte posterior um terço; as variantes germinativas de MC1R em homozigotia ou heterozigotia composta estão em excesso nos doentes e associam-se à história familiar e a fenótipo cutâneo mais grave [2, 13]. Estes dados sugerem que fatores germinativos de suscetibilidade modulam a probabilidade e a gravidade do evento pós-zigótico, sem transformar a condição numa doença mendeliana [2]. O registo do GOSH encontrou também maior frequência de tabagismo materno e de doença na gravidez do que nos controlos, com possível viés de memória [13]. O PNDS francês apresenta a condição como esporádica e não hereditária, considera que nenhum fator de risco do evento pós-zigótico foi identificado e explica a ocorrência de CMN em vários membros de uma família pela frequência de cerca de 1 % dos CMN de qualquer tamanho nos recém-nascidos, sem discutir a suscetibilidade germinativa por MC1R [19]. As duas leituras não se excluem: a coincidência explica parte da agregação dos CMN pequenos, mas não o excesso de genótipos MC1R nem a associação com fenótipos mais graves observados no GOSH [2, 19].

Quando um painel tumoral ou uma sequenciação pareada revela uma variante germinativa de predisposição, como MITF p.(Glu318Lys) herdada da mãe no caso de Raljević et al. (associada a melanoma e carcinoma renal), está indicado aconselhamento genético e teste em cascata dos familiares, independentemente dos CMN [29]. O mosaicismo de PTPN11 que causa facomatose pigmentovascular tipo III comporta um risco teórico de transmissão germinativa como síndrome de Noonan com lentigos, se a variante estiver presente nas gónadas [11].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal genético e o teste genético pré-implantação não têm indicação para a síndrome do CMN, porque a variante não está nas células germinativas dos pais [2, 7]. A pessoa afetada transmite à descendência apenas o seu genótipo constitucional, que no sangue é normal para NRAS; as fontes consultadas não descrevem transmissão de CMNS por um progenitor afetado comprovada molecularmente [7, 15].

8.4. Aconselhamento

O aconselhamento deve explicar que a condição não foi causada por nada que os pais tenham feito, que o risco de recorrência em irmãos é baixo, que existe agregação familiar de nevos sem padrão mendeliano e que o risco de melanoma e de complicações neurológicas depende do fenótipo (número de nevos, PAS e RM) [2, 13, 20]. A genotipagem do tecido não muda o aconselhamento reprodutivo e não é teste preditivo; nos menores, os testes germinativos de predisposição a cancro de início adulto só se justificam quando o resultado altera a vigilância na infância [8]. Os recursos das associações de doentes ajudam a famílias e a adolescentes (secção 9.4) [74–76].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Os CMN únicos, sobretudo pequenos, ocorrem em cerca de 1 % dos recém-nascidos [2, 18, 26]. O estudo populacional de Castilla et al. (1981), feito na América do Sul, estimou a incidência de nevos pigmentados gigantes com mais de 10 cm em 1 em 20 455 nados-vivos, e a estimativa de cerca de 1/20 000 nascimentos para CMN com PAS superior a 20 cm deriva desta fonte [2, 7, 15]. A revisão sistemática de Vourc'h-Jourdain et al. cita estimativas de 1/20 000 a 1/500 000 recém-nascidos para CMN com mais de 20 cm de PAS, e a estimativa de 1 em 4150 para CMN de mais de 20 cm em doentes pediátricos provém de uma amostra hospitalar e não mede incidência populacional [15, 17]. O Orphanet indica, para a Europa, uma prevalência pontual de 1–9/100 000, com valor médio de 2,75/100 000, para o CMN grande ou gigante, e de 1,25/100 000 para a melanocitose neurocutânea [3, 5].

9.2. Sexo e populações

A incidência é igual nos dois sexos segundo o Smith, enquanto o PNDS francês refere todas as populações e ambos os sexos, com ligeira predominância feminina [19]; na coorte genotipada do GOSH, 60 % dos doentes eram do sexo feminino, e na série de 120 RM do GOSH o sexo masculino associou-se de forma independente a anomalias neurológicas, associação que não se confirmou na coorte maior de 2015 [8, 20, 21, 48]. O estudo do fácies incluiu apenas crianças caucasianas, e os traços descritos podem não se aplicar da mesma forma a outras populações [1]. Nos fototipos IV–VI, o risco de discromia após laser é maior, e o laser é mais usado na Ásia [26]. Não se conhecem variantes fundadoras, o que é coerente com a origem pós-zigótica.

9.3. Dados dos Estados Unidos, da Europa, de Portugal e do Brasil

As coortes de referência são europeias (GOSH, Reino Unido; rede neerlandesa; rede dos países de língua alemã; Zurique) e norte-americanas (Pittsburgh; registo do Nevus Network; estudo multicêntrico de Neale et al.; MSKCC) [2, 12, 20, 24, 25, 27, 33, 41]. O estudo populacional de Castilla et al. (1981), na América do Sul, é a fonte histórica da estimativa de incidência [15]. As fontes consultadas não incluem dados específicos de Portugal nem do Brasil sobre frequência, genótipos ou desfechos; esta ausência nas fontes consultadas não demonstra que não existam dados publicados. Os fármacos citados na secção 7 têm autorização centralizada na UE, válida em Portugal, e registo ativo na ANVISA no caso do trametinib e do selumetinib [65, 69, 73].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência é a ERN-Skin, com um grupo temático de mosaicismos [30]. Em França, os cuidados organizam-se na filière de saúde das doenças raras dermatológicas FIMARAD, através dos centros de referência MAGEC (doenças genéticas de expressão cutânea): MAGEC-Norte, coordenado pelo Hospital Necker-Enfants Malades (Paris), com centros constitutivos em Angers, Cochin e Saint-Louis (Paris), Dijon e Tours; MAGEC-Sul, coordenado pelo CHU de Bordéus, com Nice e Toulouse; e 11 centros de competência (Brest, Lille, Nantes, Reunião, Rouen, Saint-Étienne, Montpellier, Nancy, Lyon, Bobigny e Marselha) [19]. O CMN não consta da lista das afeções de longa duração, e o PNDS serve de referência para o pedido de isenção da comparticipação do doente como afeção «fora da lista» [19]. As associações francesas são a ANNA (fundada em 2016, para pessoas com uma particularidade estética congénita), a Naevus 2000 (1999) e a Association du Naevus Géant Congénital (ANGC, 1995), a que se junta um grupo francófono de famílias nas redes sociais [19]. As associações de doentes incluem a Nevus Outreach (EUA), a Caring Matters Now (Reino Unido), a Naevus Global (internacional), o Nävus Netzwerk Deutschland e o Naevus Netwerk Nederland, coautor da diretriz neerlandesa [24, 74–76].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Raljević et al. (2026) descreveram um rapaz nascido de termo, filho de pais caucasianos saudáveis e não consanguíneos, com CMN gigante castanho-claro com áreas irregulares castanho-escuras e nodulares no pescoço, no tórax superior e nos braços, e numerosos nevos menores na cabeça e nos membros, cobrindo cerca de 20 % da superfície corporal [29]. O avô materno tivera melanoma aos 40 anos, e o irmão de 4 anos era saudável e sem lesões cutâneas [29]. A RM de rastreio do neuroeixo às 4 semanas mostrou lesões difusas com captação de contraste, compatíveis com melanose leptomeníngea, lesões parenquimatosas pônticas e cerebelosas direitas, hidrocefalia e uma lesão quística da fossa posterior; os episódios frequentes de dessaturação foram interpretados como apneias por HIC grave e motivaram a colocação de uma derivação VP [29]. As lesões não eram hiperintensas em T1, ao contrário do esperado para lesões com melanina, e as citologias repetidas do LCR não mostraram células malignas [29].

A sequenciação de nova geração (painel TruSight Oncology 500) de uma lesão melanocítica dermo-subcutânea identificou NRAS c.181C>A p.(Gln61Lys) com fração alélica de 35 %, ausente do sangue; a variante foi descrita no transcrito NM_002524.4, e no transcrito MANE atual corresponde a NM_002524.5:c.181C>A [29, 37]. A análise revelou também uma variante germinativa heterozigótica de MITF, NM_001354604.2:c.1273G>A p.(Glu425Lys) (designação habitual E318K, = NM_000248.4:c.952G>A p.(Glu318Lys) na isoforma MITF-M), herdada por via materna [29]. Perante sintomas neurológicos e envolvimento extenso do SNC, a equipa estimou um risco de melanoma superior a 50 % e iniciou, no dia 47 de vida, terapêutica individualizada com azacitidina 75 mg/m²/dia por via subcutânea durante 7 dias em ciclos de 28 dias e trametinib 0,035 mg/kg/dia por via oral [29].

Aos 4 meses, a RM mostrou regressão quase completa das lesões parenquimatosas e regressão marcada da captação leptomeníngea medular, com apenas um foco residual; a azacitidina foi suspensa após 18 ciclos, por desconforto das injeções e náuseas, e o trametinib manteve-se [29]. Aos 45 meses persistiam alterações leptomeníngeas mínimas e estáveis, e aos 53 meses a criança cumpria todos os marcos do desenvolvimento, estava no percentil 69 da estatura e 89 do peso, com avaliações cardiológica e oftalmológica normais e sem melanoma [29]. A cor da maioria das lesões cutâneas clareou, com aumento da pilosidade e redução das áreas nodulares (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13076836/figure/Fig1/; evolução na RM na figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13076836/figure/Fig2/) [29]. Os efeitos adversos foram eczema intermitente, crescimento linear temporariamente mais lento e náuseas e vómitos; a derivação complicou-se de meningite pneumocócica e de várias disfunções, a última aos 52 meses, com papiledema bilateral resolvido pela revisão [29].

O caso ilustra a apresentação neonatal grave da doença leptomeníngea, a utilidade da RM precoce, a genotipagem em tecido com sangue negativo e a descoberta incidental de uma predisposição germinativa com implicações familiares. A conduta terapêutica é experimental e não corresponde a prática estabelecida: não houve biópsia leptomeníngea, não há grupo de comparação e é possível que a criança não desenvolvesse melanoma sem tratamento [29]. As diretrizes disponíveis não recomendam terapêutica sistémica para a NCM sem melanoma, e o protocolo do GOSH reserva os inibidores de MEK para o melanoma do SNC, em uso compassivo [2, 24, 28].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do fenótipo cutâneo e, sobretudo, da RM inicial. As crianças com CMN único têm risco de melanoma na infância próximo de zero e não têm complicações neurológicas atribuíveis; as crianças com CMN múltiplos e RM normal têm risco de melanoma na infância de cerca de 2 % e, em regra, desenvolvimento normal ou com alterações ligeiras; as crianças com doença neurológica congénita na RM têm risco de melanoma de 12 % na infância, mais convulsões e mais problemas do neurodesenvolvimento [2, 20]. Nos estudos agregados, o risco de melanoma foi de 0,7 % (revisão de 2006) e de 2 % nos CMN grandes (revisão de 2013), com incidência de 2,3 por 1000 doentes-ano e letalidade de 55 % [17, 42]. Em CMN pequenos e médios o risco de melanoma cutâneo estimou-se em cerca de 0,3 %, e em CMN grandes em 1,25–10 % [46].

As séries históricas de NCM sintomática e as estimativas antigas de 10–15 % de risco vitalício de melanoma nos CMN gigantes descrevem populações selecionadas por gravidade e não se aplicam a uma criança com CMN múltiplos e RM normal [2, 15, 21]. Pelo contrário, a ausência de melanoma no grupo com melanose intraparenquimatosa isolada no período de estudo não significa risco vitalício nulo [20]. O melanoma pode surgir na idade adulta: na revisão de 2013, a idade ao diagnóstico foi do nascimento aos 58 anos [17]. A melanose leptomeníngea difusa pode raramente estabilizar durante anos, como no doente do GOSH com doença estável durante 7 anos [2, 7].

11.2. Tabela de vigilância

As propostas do GOSH e da diretriz neerlandesa diferem no seguimento das crianças com RM normal: o GOSH dispensa seguimento neurológico formal, a NVDV mantém-no; nenhuma delas recomenda RM repetida de rotina quando a primeira é normal [2, 20, 24]. A diretriz neerlandesa prevê seguimento provisório até aos 18 anos [24]. O PNDS francês fica no extremo menos intensivo: não fixa intervalos de consulta, considera o seguimento neuropediátrico não indispensável na criança sem sintomas e reconhece que a vigilância cutânea regular, mantida por ausência de prevenção eficaz do melanoma, não tem benefício demonstrado no prognóstico [19].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome do nevo melanocítico congénito resulta de uma variante ativadora pós-zigótica, quase sempre no codão 61 de NRAS e, menos vezes, BRAF p.(Val600Glu) ou fusões de BRAF, ocorrida numa célula progenitora comum à pele e ao sistema nervoso. A mesma variante explica os CMN múltiplos, as lesões melanocíticas e não melanocíticas do SNC, o fácies característico e as alterações endócrinas, e está ausente do sangue, pelo que a genotipagem se faz em tecido e só é necessária perante suspeita de melanoma ou para orientar tratamento dirigido.

O número de nevos ao nascer e o tamanho projetado do maior nevo estratificam o risco, e a RM do cérebro e de toda a coluna nos primeiros meses de vida é o melhor preditor de desfecho neurológico e de melanoma. Cerca de um quinto das crianças com CMN múltiplos tem alterações na RM, a maioria melanose intraparenquimatosa isolada com prognóstico vital favorável; uma minoria tem doença leptomeníngea, hidrocefalia, malformações ou tumores. O risco de melanoma na infância concentra-se nos fenótipos mais graves e nas crianças com RM anormal, e o melanoma primário do SNC, quase sempre fatal, representa cerca de um terço dos casos.

As diretrizes divergem nas indicações da RM (todas as crianças com dois ou mais CMN, no centro com a maior coorte prospetiva; classes de risco 3–5, na diretriz neerlandesa de 2026; decisão individual, nos peritos norte-americanos) e no seguimento após uma RM normal; o PNDS francês de 2021 não recomenda rastreio sistemático do lactente assintomático, dispensa o seguimento neuropediátrico sem sintomas e prefere a ventriculocisternostomia à derivação VP na hidrocefalia. A cirurgia passou a ter objetivo estético e funcional, porque não reduz o risco de melanoma. Os inibidores de MEK, sobretudo o trametinib, aliviaram sintomas no melanoma do SNC e no prurido e nodularidade dos CMN com fusões de BRAF, e um caso de 2026 sugere controlo da melanose leptomeníngea com azacitidina e trametinib; a evidência limita-se a relatos e séries pequenas, e o primeiro ensaio de fase 2 com mirdametinib em CMN grandes e gigantes foi registado em outubro de 2026. Os cuidados assentam numa equipa multidisciplinar, na educação da família sobre os sinais de alerta cutâneos e neurológicos, no apoio psicossocial e na articulação com a ERN-Skin e com as associações de doentes.

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