Síndrome Nefrótico Corticorresistente Genético

Podocitopatias e glomerulopatias hereditárias que se manifestam por proteinúria nefrótica sem resposta aos glicocorticoides, do síndrome nefrótico congénito à glomerulosclerose segmentar e focal do adulto, incluindo a doença WT1 (Denys-Drash e Frasier), as formas sindrómicas e a doença renal mediada por APOL1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definições e lugar do SNCR genético no síndrome nefrótico da criança e do adulto

O síndrome nefrótico define-se pela associação de proteinúria nefrótica, hipoalbuminemia e edema. As recomendações de 2020 da International Pediatric Nephrology Association (IPNA) fixaram como proteinúria nefrótica uma UPCR igual ou superior a 200 mg/mmol (2 mg/mg) na primeira urina da manhã, ou uma excreção de pelo menos 1000 mg/m²/dia em urina de 24 horas, o que corresponde a 3+ ou 4+ na tira-teste; o síndrome nefrótico exige, além disso, albumina sérica inferior a 30 g/l ou, na falta deste valor, edema [3]. A diretriz de 2025 do Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) para o síndrome nefrótico da criança adotou as mesmas definições [4]. Cerca de 85% das crianças com síndrome nefrótico idiopático entram em remissão completa com PDN em dose padrão e são designadas corticossensíveis; as restantes, cerca de 15%, mantêm proteinúria após 4 a 6 semanas e constituem o SNCR [1, 3]. O PNDS francês de 2023 indica valores próximos, mas não idênticos: entre os 2 e os 12 anos, o síndrome nefrótico da criança é idiopático em cerca de 90% dos casos, a proteinúria desaparece em menos de um mês em 90% das crianças tratadas (mediana de 10 dias), cerca de 10% não respondem aos corticoides e, sem resposta aos tratamentos seguintes, metade destas evolui para DRCT [30]. A diferença entre 10% e 15% decorre sobretudo da definição de corticorresistência: o PNDS só a declara depois de 4 semanas de PDN e de três pulsos de metilprednisolona, enquanto a IPNA a define às 4 semanas e a confirma até às 6 (Tabela 5.1a) [30].

O SNCR não é uma doença única. Num grupo, que a literatura descreve como não genético e presume imunomediado por fatores circulantes ainda não identificados, cerca de metade dos doentes obtém remissão sustentada com imunossupressão intensificada e cerca de 70% dos que chegam a transplante têm recidiva rápida da doença no enxerto [1]. No outro grupo, o SNCR genético, uma ou duas variantes patogénicas comprometem a formação ou a manutenção da barreira de filtração glomerular, que é composta pelo endotélio fenestrado, pela membrana basal glomerular (MBG) e pelos podócitos com o seu diafragma de fenda [1]. Este grupo responde pouco ou nada à imunossupressão, progride para DRCT na maioria dos casos e, por ser uma doença intrínseca do rim, é corrigido pelo transplante renal, com taxas de recidiva no enxerto muito baixas [1, 3]. Encontra-se uma causa monogénica em cerca de 30% dos SNCR com início na infância e em 10–15% dos de início na idade adulta, distribuída por cerca de 60 genes conhecidos [1].

O SNC é o síndrome nefrótico que se manifesta in utero ou nos primeiros 3 meses de vida; na maioria dos doentes resulta de defeitos genéticos dos podócitos e só raramente de infeções congénitas ou de doença aloimune materna [2]. Os genes NPHS1, NPHS2, WT1 e LAMB2 explicam mais de 80% de todos os SNC [1, 7].

1.2. Panorama histórico e marcos da descoberta molecular

O SNC do tipo finlandês foi caracterizado como entidade clínica antes da era molecular. Huttunen reuniu, em 1976, os 75 doentes nascidos na Finlândia entre 1965 e 1973 e estimou uma incidência de 12,2 por 100 000 nascimentos; descreveu a placenta grande e a proteinúria desde o nascimento como marcas da doença, edema ou distensão abdominal ao nascer em cerca de um quarto dos doentes e síndrome nefrótico completo antes dos 2 meses em todos, e mostrou que, antes da diálise e do transplante, mais de metade morria antes dos 6 meses e nenhum ultrapassava 2 anos e 3 meses de vida [24]. O nome «tipo finlandês» deriva desta incidência elevada, de cerca de 1:8000 nados-vivos, sustentada por duas variantes fundadoras de NPHS1 [7].

A doença WT1 foi a primeira podocitopatia com base molecular. Em 1991, Pelletier e colaboradores identificaram, em 10 casos independentes de síndrome de Denys-Drash (insuficiência renal, anomalias genitais e tumor de Wilms), variantes germinativas heterozigóticas nos dedos de zinco do gene supressor tumoral WT1, nove no exão 9 e uma no exão 8, que alteram o reconhecimento do ADN [31]. Em 1997, Barbaux e colaboradores demonstraram que a síndrome de Frasier, com fenótipo feminino, cariótipo 46,XY, gónadas em fita, gonadoblastoma frequente e glomerulopatia de evolução mais lenta sem tumor de Wilms, se deve a variantes no local dador de splicing do intrão 9 de WT1 que reduzem a razão entre as isoformas +KTS e −KTS [32].

A clonagem posicional de NPHS1 em 1998 identificou a nefrina, proteína transmembranar de 1241 aminoácidos da superfamília das imunoglobulinas, expressa especificamente nos glomérulos [33]. Em 2000, Boute e colaboradores identificaram NPHS2, que codifica a podocina, proteína da família das estomatinas expressa quase só no podócito, em famílias com SNCR autossómico recessivo de início na primeira infância, glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) e progressão rápida para DRCT [34]. No mesmo ano foi descrita a GESF autossómica dominante por variantes de ACTN4, que codifica a α-actinina-4, proteína de ligação cruzada dos filamentos de actina [35]. Em 2005, dois grupos associaram variantes do canal catiónico TRPC6 à GESF familiar do adulto, deslocando a atenção da estrutura para a sinalização de cálcio no podócito [36, 37].

Seguiram-se as formas com esclerose mesangial difusa e as formas sindrómicas. Zenker e colaboradores mostraram, em 2004, que a deficiência de laminina β2 por variantes bialélicas de LAMB2 causa a síndrome de Pierson, SNC com esclerose mesangial difusa (EMD) e microcoria [38]. Hinkes e colaboradores identificaram PLCE1 em 2006 no síndrome nefrótico de início precoce com EMD e descreveram dois doentes com resposta ao tratamento, a primeira causa molecular de síndrome nefrótico potencialmente reversível [39]. A descoberta de COQ6 em 2011, em 13 indivíduos de 7 famílias com SNCR e surdez neurossensorial, e de ADCK4 (hoje COQ8B) em 2013, em 15 indivíduos de 8 famílias, abriu a categoria das nefropatias por défice de coenzima Q10, potencialmente tratáveis com suplementação [40, 41]. Em 2014 foram descritas variantes de perda de função de WDR73 na síndrome de Galloway-Mowat e em 2017 variantes de SGPL1 na nefrose com ictiose e insuficiência suprarrenal [42, 43].

A associação entre ascendência africana e GESF foi primeiro atribuída a MYH9. Em 2010, Genovese e colaboradores e Tzur e colaboradores mostraram que o risco reside em duas variantes do gene vizinho APOL1, G1 e G2, que conferem resistência ao Trypanosoma brucei rhodesiense e foram selecionadas positivamente em África: nos afro-americanos, a razão de probabilidades (OR) de GESF associada aos dois alelos de risco foi de 10,5 (intervalo de confiança [IC] 95% 6,0–18,4) [44, 45].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A terminologia reflete a passagem de uma classificação histológica e farmacológica para uma classificação etiológica. A designação «SNCR idiopático» ou «primário» é controversa quando aplicada a doentes com causa genética, e para as formas não sindrómicas prefere-se «glomerulopatia hereditária» [1]. A KDIGO de 2021 passou a classificar a GESF segundo a causa, designando «GESF genética» a que tem causa monogénica identificada e «GESF de causa indeterminada» a que não a tem [46]. Na doença WT1, a GeneReviews deixou de considerar Denys-Drash, Frasier e Meacham diagnósticos clínicos úteis, porque são pontos de um contínuo fenotípico causado por variantes heterozigóticas de WT1; os termos sobrevivem na literatura para designar constelações (Frasier: SNCR, disgenesia gonadal completa 46,XY e gonadoblastoma; Denys-Drash: SNCR com EMD, tumor de Wilms e diferença do desenvolvimento sexual [DDS] 46,XY) e a expressão «pseudo-hermafroditismo masculino» é obsoleta [8]. O gene ADCK4 foi renomeado COQ8B [22], e as antigas «nefropatias associadas a MYH9» na população de ascendência africana são hoje entendidas como doença renal mediada por APOL1 [45], para a qual os Estados Unidos criaram códigos próprios na CID-10-CM [47].

1.4. Âmbito do artigo

O artigo trata o SNCR genético em sentido amplo: as formas não sindrómicas (NPHS1, NPHS2, PLCE1, TRPC6, INF2, ACTN4 e outros genes podocitários), o SNC, a doença WT1 com as constelações de Denys-Drash e Frasier, as formas sindrómicas (Pierson, défices primários de CoQ10, Schimke, SPLIS, Galloway-Mowat, unha-rótula, doença relacionada com MYH9) e a doença renal mediada por APOL1. A predisposição ao tumor de Wilms e a sua vigilância oncológica pormenorizada, a síndrome de Alport e as nefropatias do colagénio IV e a síndrome WAGR por deleção 11p13 de WT1 e PAX6 entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A barreira de filtração glomerular e as vias de doença

A barreira de filtração retém a albumina graças à ação conjunta do endotélio fenestrado, da MBG e dos podócitos, cujos pedicelos interdigitados estão ligados pelo diafragma de fenda [1]. Os genes do SNCR genético agrupam-se em vias funcionais. O primeiro grupo codifica proteínas do diafragma de fenda: a nefrina (NPHS1), cujas moléculas de pedicelos vizinhos se ligam entre si para formar o poro que retém a albumina e ancoram o diafragma ao citoesqueleto de actina, e a podocina (NPHS2), que regula a permeabilidade e liga a membrana ao citoesqueleto [5]. O segundo grupo atua no citoesqueleto de actina do podócito (ACTN4, INF2, ARHGDIA, MYO1E, ANLN), o terceiro na sinalização de cálcio e de fosfoinositídeos (TRPC6, PLCE1) e o quarto na matriz da MBG e na adesão do podócito (LAMB2, LAMA5, COL4A3/4/5, ITGA3, ITGB4, CD151) [1, 36–39]. Fatores de transcrição do desenvolvimento renal e gonadal (WT1, LMX1B, PAX2, MAFB) constituem outro grupo; WT1 regula, entre outros, os genes do diafragma de fenda [8]. Completam o espetro a biossíntese mitocondrial de coenzima Q10 (COQ2, COQ6, COQ8B, PDSS2 e outros), o complexo do poro nuclear (NUP93, NUP107, NUP133, NUP160, NUP205, NUP85), o complexo KEOPS de modificação do ARN de transferência (OSGEP, TP53RK, TPRKB, LAGE3, GON7) e WDR73, o metabolismo dos esfingolípidos (SGPL1) e a remodelação da cromatina (SMARCAL1) [1, 5, 7, 22].

A consequência comum é a perda maciça de proteínas pela urina. No SNC por NPHS1, a morbilidade inicial não resulta da falência renal, mas da perda proteica: hipovolemia e colapso hemodinâmico, infeções graves por perda de imunoglobulina G (IgG) e de opsoninas, tromboses por perda de antitrombina III e de plasminogénio com síntese hepática compensatória de fibrinogénio e de fatores pró-coagulantes, hipotiroidismo por perda da globulina de ligação da tiroxina, défice de vitamina D, anemia por perda de eritropoietina, ferro e transferrina, e atraso grave de crescimento [2, 5].

2.2. Arquitetura genética: formas não sindrómicas e sindrómicas

A GeneReviews organiza os genes em formas sindrómicas, formas não sindrómicas e fenocópias [1]. A proporção atribuída a cada gene não sindrómico provém de séries diferentes e é aproximada; as percentagens não somam 100% [1]. Alguns genes são simultaneamente sindrómicos e não sindrómicos, como COL4A3/4/5, COQ8B, CRB2, INF2, LMX1B e WT1 [1].

Tabela 2.1 — SNCR genético não sindrómico (proporção de todo o SNCR não sindrómico). Fonte: GeneReviews [1].

AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; XL, ligada ao X.

Tabela 2.2 — SNCR genético sindrómico (achados além do SNCR). Fonte: GeneReviews, adaptado de Preston 2019 e Trautmann 2020 [1].

O painel recomendado pela IPNA acrescenta genes com associação mais recente ou fenótipo misto, como DLC1, EMP2, ITSN1, ITSN2, KANK1, KANK2, KANK4, KIRREL1, CFH, CLCN5, CUBN, FN1, LCAT, LMNA, MMACHC, NEU1 e NPHP4, vários dos quais causam síndrome nefrótico corticossensível ou proteinúria de outro mecanismo [3].

2.3. NPHS1 e o síndrome nefrótico congénito do tipo finlandês

NPHS1 localiza-se em 19q13.12 e codifica a nefrina [5, 33]. A perda de nefrina produz proteinúria maciça desde a vida fetal, sem defeito enzimático nem metabolito circulante mensurável [5]. Na Finlândia, duas variantes fundadoras explicam a maioria dos casos: a Fin-major, NM_004646.4(NPHS1):c.121_122del, p.(Leu41fs), designada na literatura p.Leu41Aspfs, que provoca deslocamento precoce da grelha de leitura e ausência total de nefrina em homozigotia, e a Fin-minor, NM_004646.4(NPHS1):c.3325C>T, p.(Arg1109Ter) [5, 48]. A ausência completa de nefrina em homozigotos Fin-major é a base da aloimunização contra a nefrina do enxerto após o transplante [2]. O consenso da ERKNet e da European Society for Paediatric Nephrology (ESPN) não encontrou diferença entre variantes truncantes e missense de NPHS1 quanto à idade ao diagnóstico, à proporção de doentes com DRCT ou morte e à necessidade de perfusões de albumina; um subgrupo mais ligeiro associa-se a NM_004646.4:c.3478C>T, p.(Arg1160Ter) [7].

2.4. NPHS2, a podocina e a herança dependente da variante

NPHS2 (1q25.2) codifica a podocina, e as suas variantes bialélicas são a causa única mais frequente de SNCR genético não sindrómico [1, 5]. A variante europeia fundadora NM_014625.4(NPHS2):c.413G>A, p.(Arg138Gln), é frequente nos SNC sem variantes de NPHS1; os homozigotos têm síndrome nefrótico com uma mediana de 2 meses e DRCT geralmente após os 5 anos (mediana 79 meses; 24–159) [7, 48]. A variante NM_014625.4(NPHS2):c.779T>A, p.(Val260Glu), associa-se a início mais precoce e progressão mais rápida [7]. Os doentes com duas variantes patogénicas apresentam-se habitualmente antes dos 6 anos e progridem rapidamente; as variantes truncantes e p.Arg138Gln manifestam-se mais cedo [5, 49, 50].

A variante NM_014625.4(NPHS2):c.686G>A, p.(Arg229Gln), é hipomórfica e tem classificações conflituosas no ClinVar [48]. Tory e colaboradores demonstraram que a sua patogenicidade depende da variante em trans [51]: só causa doença quando associada a determinadas variantes patogénicas dos exões 7 ou 8 [7], e trabalhos posteriores atribuíram este comportamento a interações entre os produtos dos dois alelos mediadas pela oligomerização C-terminal da podocina [3]. Estas combinações causam síndrome nefrótico de início mais tardio, com uma mediana de 17 meses e casos até à idade adulta, o que tem consequências para o prognóstico, o aconselhamento e a seleção de dadores aparentados [7, 52]. A frequência de portadores de p.Arg229Gln é de 3% na população geral multiétnica, 7% nos finlandeses e 0,01% nos asiáticos orientais, de modo que um progenitor de um doente pode ter, ele próprio, um genótipo bialélico e risco de SNCR tardio [1].

2.5. WT1: um fator de transcrição, dois tipos de variante e um contínuo fenotípico

WT1 (11p13) codifica um fator de transcrição com um domínio rico em prolina e glutamina e quatro dedos de zinco codificados pelos exões 7 a 10; é expresso nos progenitores renais e nos podócitos, na crista urogenital e nos progenitores gonadais, gera mais de 30 isoformas por splicing alternativo, inícios de tradução alternativos e edição do ARN, e atua tanto como supressor tumoral como oncogene [8]. Um local dador alternativo no intrão 9 acrescenta os aminoácidos lisina, treonina e serina (KTS) entre o terceiro e o quarto dedos de zinco; a razão entre as isoformas +KTS e −KTS regula o desenvolvimento testicular 46,XY [8, 32].

Dois mecanismos explicam o espetro. As variantes missense nos resíduos de ligação ao ADN dos dedos de zinco 2 e 3 (resíduos 439–454 no exão 8 e 467–474 no exão 9, segundo a proteína NP_077742.3) atuam de modo dominante-negativo, alterando a ligação e a especificidade para o ADN [8]. As variantes nas posições +4 e +5 do intrão 9 diminuem a razão +KTS:−KTS [8]. Como supressor tumoral, a perda de função germinativa de WT1 expõe a um risco elevado de tumor de Wilms segundo o modelo dos dois golpes de Knudson [8]. Na literatura antiga, as variantes exónicas eram ditas «de tipo Denys-Drash» e as variantes intrónicas KTS «de tipo Frasier» [8].

A nomenclatura das variantes de WT1 é uma fonte habitual de erro, porque os vários transcritos dão a uma mesma variante designações HGVS diferentes [8]. No transcrito MANE Select NM_024426.6, a variante exónica mais comum é c.1399C>T, p.(Arg467Trp), descrita originalmente como p.Arg394Trp na isoforma mais curta e também como c.1384C>T, c.1180C>T ou p.Arg462Trp; as variantes da síndrome de Frasier são c.1447+4C>T, historicamente c.1432+4C>T ou IVS9+4C>T, e c.1447+5G>A, historicamente c.1432+5G>A ou IVS9+5G>A [8, 48]. No genoma, c.1447+4C>T corresponde a NC_000011.10:g.32391968G>A; a correspondência com os transcritos históricos segue as equivalências publicadas pela GeneReviews [8, 48].

Correlações genótipo-fenótipo na doença WT1. As variantes truncantes (nonsense, frameshift e de splicing fora do local KTS) associam-se a tumor de Wilms como primeira manifestação frequente, com maior risco de tumor bilateral (OR 18,4), CAKUT em cerca de um em cada cinco doentes, DDS 46,XY na grande maioria dos fenotipicamente masculinos e proteinúria tipicamente na segunda década, de curso mais lento [8]. O consenso ERKNet-ESPN dá para estas variantes um risco de tumor de Wilms de cerca de 80% e de CAKUT de cerca de 25% [7]. As variantes missense nos resíduos de ligação ao ADN dos exões 8 e 9 conferem o maior risco de SNC ou SNCR precoce e rapidamente progressivo, com 50% dos doentes em DRCT aos 2,5 anos, e, nos indivíduos 46,XY, cerca de 80% de DDS e 20% de disgenesia gonadal completa [8]. As variantes missense dos exões 8 e 9 fora da região de ligação ao ADN produzem uma glomerulopatia intermédia, manifesta antes dos 5 anos, com DRCT por volta dos 10 anos [8]. As variantes do dador de splicing do intrão 9 associam-se a início mais tardio, progressão lenta com DRCT tipicamente na adolescência, disgenesia gonadal completa 46,XY na maioria, maior risco de gonadoblastoma e risco de tumor de Wilms igual ou inferior a 3% [8]. A penetrância é elevada e dependente da idade, de cerca de 90% no fim da puberdade; estão descritos progenitores assintomáticos portadores, e a penetrância parece maior quando a variante é de origem paterna, com dados limitados [8].

Não se conhecem outros fenótipos para variantes intragénicas germinativas de WT1; as deleções contíguas de WT1 e PAX6 causam a síndrome WAGR [8]. As variantes somáticas de WT1 ocorrem em cerca de 15% dos tumores de Wilms esporádicos e em 6–15% das leucemias mieloides agudas de novo, e a fusão EWS-WT1 é patognomónica do tumor desmoplásico de pequenas células redondas; estes aspetos oncológicos pertencem à predisposição ao tumor de Wilms [8].

2.6. PLCE1 e LAMB2: as causas de esclerose mesangial difusa

PLCE1 codifica a fosfolipase C ε, e as suas variantes bialélicas causam o síndrome nefrótico tipo 3, de início precoce, com EMD, interpretada como paragem do desenvolvimento glomerular [39]. Numa coorte mundial de EMD isolada, a idade mediana de início foi de 11 meses (1–72) e foram encontradas variantes bialélicas de PLCE1 em 10 de 35 famílias (28,6%) [53]; noutra série, PLCE1 explicou 8 de 24 casos de EMD (33%) e 6 de 78 casos de GESF sem variantes de NPHS2 (8%), estes com início mais tardio [54]. As variantes de splicing de PLCE1 (numeração da fonte em NM_016341.3; transcrito MANE NM_016341.4) associam-se a início mais precoce do que as truncantes C-terminais, após o resíduo 1000, e as missense [7]. Segundo os dados de Sadowski e colaboradores, a EMD associa-se a WT1 dominante em 23,1% dos casos, a PLCE1 em 17,8%, a LAMB2 em 13,6% e a NPHS1 em 4,9% [7]. Uma EMD com anomalias genitais ou tumor de Wilms orienta para WT1 e não para PLCE1 [5].

LAMB2 (3p21.31) codifica a cadeia β2 da laminina, concentrada na MBG, na junção neuromuscular e nos músculos intraoculares [5]. A maioria dos alelos da síndrome de Pierson é truncante, com perda de expressão da laminina β2 no rim [38]. O espetro acompanha a função residual: as variantes truncantes N-terminais manifestam-se antes dos 2 meses, as C-terminais mais tarde, e as missense e pequenas deleções em fase associam-se a início mais tardio e ausência de alterações neurológicas; a EMD está presente em 61% dos síndromes nefróticos associados a LAMB2 [7]. No extremo ligeiro situa-se o síndrome nefrótico tipo 5 (OMIM 614199), com insuficiência renal progressiva precoce e anomalias oculares ligeiras ou ausentes (miopia, nistagmo, estrabismo) [5]. Num extremo alélico distinto, duas variantes truncantes de LAMB2 causaram uma síndrome miasténica congénita sináptica grave com nefrose congénita e malformações oculares; a biópsia muscular mostrou distorção profunda da junção neuromuscular e o doente teve reação adversa grave a inibidores da acetilcolinesterase [55].

2.7. Genes autossómicos dominantes da GESF do adulto: TRPC6, INF2, ACTN4 e colagénio IV

INF2, TRPC6 e os genes do colagénio IV (COL4A3/4/5) são as principais causas de SNCR com início na idade adulta [1]. TRPC6 codifica um canal catiónico do diafragma de fenda; a variante NM_004621.6(TRPC6):c.335C>A, p.(Pro112Gln), descrita numa grande família, aumenta os sinais de cálcio mediados por TRPC6 em resposta a agonistas como a angiotensina II, e em cinco famílias com GESF autossómica dominante duas variantes aumentavam a amplitude da corrente, o que sugere um mecanismo de ganho de função [36, 37]. Em duas coortes multicêntricas publicadas em 2025, a podocitopatia associada a TRPC6 apresentou-se com proteinúria ou síndrome nefrótico em 83,7% dos doentes e GESF em 89,4% das biópsias, com idade média de início de 22 anos (desvio padrão 14); 48,9% de 141 doentes estavam em falência renal com idade mediana de 33 anos (intervalo interquartil [IIQ] 17–40), os casos esporádicos progrediam mais cedo e tinham síndrome nefrótico com maior frequência (OR 4,34), e a sobrevida renal mediana foi de 21 anos com NM_004621.6:c.523C>T, p.(Arg175Trp), e de 38 anos com NM_004621.6:c.2683C>T, p.(Arg895Cys) [5, 56, 57]. Todas as 31 variantes eram missense, e a sequenciação de 37 542 indivíduos não sustentou a causalidade de variantes truncantes, pelo que uma variante truncante ou deleção de TRPC6 não deve ser relatada como causa de GESF [5, 56].

INF2 causa GESF autossómica dominante de início sobretudo na adolescência ou na idade adulta, por um mecanismo de ganho de função [5, 58]. Foi encontrado em 17% de 54 famílias com GESF dominante e em 1 de 84 casos esporádicos [59]. Associa-se à forma intermédia dominante E da doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT): em 16 casos-índice com CMT e GESF sem variantes de PMP22 ou MPZ, 12 (75%) tinham variantes de INF2 [60]. ACTN4 causa FSGS1, com proteinúria ligeira a moderada, muitas vezes não nefrótica, na adolescência ou na idade adulta e declínio lento; as variantes de novo nos resíduos 260–265 associam-se a glomerulopatia colapsante e falência na infância [5]. A microscopia eletrónica mostra agregados eletrodensos citoplasmáticos nos podócitos, e ACTN4 explica cerca de 4% da GESF familiar [5, 61]. As variantes de COL4A3/4/5 representam 10–30% do SNCR não sindrómico com início a partir da segunda década, e todos os homens com síndrome de Alport ligada ao X desenvolvem proteinúria, cerca de 30% com síndrome nefrótico [1, 62].

2.8. Défices primários de coenzima Q10

O défice primário de CoQ10 define-se pela redução de CoQ10 nos tecidos com variantes bialélicas num dos 10 genes da sua biossíntese (COQ2, COQ4, COQ5, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ8B, COQ9, PDSS1, PDSS2), todos nucleares e de herança autossómica recessiva [22, 63]. O SNCR é invulgar nas doenças mitocondriais em geral, mas é uma marca deste grupo; está descrito com PDSS1, PDSS2, COQ2, COQ6 e COQ8B e não com COQ4, COQ8A ou COQ9 [22]. A antiga classificação em cinco fenótipos foi abandonada [22].

Tabela 2.3 — Genes da biossíntese de CoQ10 e órgãos envolvidos. Fonte: GeneReviews [22].

COQ6 (défice primário de CoQ10 tipo 6) causa SNCR com surdez neurossensorial; validado em levedura, o seu silenciamento em podócitos e em peixe-zebra provoca apoptose parcialmente revertida por CoQ10, e a expressão na estria vascular explica o fenótipo oto-renal [40]. COQ8B (ADCK4) interage com COQ6 e COQ7; nas células dos doentes há redução de CoQ10 e da atividade da cadeia respiratória, e a migração reduzida dos podócitos é revertida por CoQ10 [41]. Não estão estabelecidas correlações genótipo-fenótipo robustas [7]. A variante mitocondrial NC_012920.1:m.3243A>G de MT-TL1 pode associar nefropatia com GESF a diabetes e surdez na quarta década [63].

2.9. Outras formas sindrómicas: SGPL1, SMARCAL1, Galloway-Mowat, LMX1B e MYH9

SGPL1 codifica a esfingosina-1-fosfato liase; as variantes bialélicas causam a síndrome de insuficiência da esfingosina fosfato liase (SPLIS, também designada NPHS14 ou síndrome RENI), com aumento da esfingosina-1-fosfato plasmática e da razão esfingosina/esfinganina [9, 43, 64]. Cerca de metade das variantes são de perda de função completa. A variante NM_003901.4(SGPL1):c.665G>A, p.(Arg222Gln), representa 29–30% dos alelos e surge quase sempre em homozigotia, e a variante NM_003901.4:c.1247A>G, p.(Tyr416Cys), é fundadora nos huteritas Dariusleut da América do Norte [9, 48]. Na SPLIS existe variabilidade intrafamiliar, da perda fetal ao início tardio [9].

SMARCAL1 (2q35) codifica uma helicase de annealing dependente de ATP que participa na remodelação da cromatina; a gravidade da displasia imuno-óssea de Schimke é inversamente proporcional à expressão, estabilidade, localização e ligação à cromatina da proteína mutante, e alguns doentes com fenótipo típico não têm variantes de SMARCAL1 [6]. As variantes truncantes associam-se a fenótipo precoce e grave, mas não à gravidade renal; a variabilidade renal é baixa e a extrarrenal elevada [10, 65].

A síndrome de Galloway-Mowat (GAMOS) associa defeitos do neurodesenvolvimento e podocitopatia. É causada por variantes bialélicas em pelo menos 10 genes: as subunidades do complexo KEOPS (OSGEP, TP53RK, TPRKB, LAGE3, GON7), WDR73, WDR4 (modificação pós-transcricional do ARN de transferência), NUP107 e NUP133 (complexo do poro nuclear) e PRDM15 [5, 7, 66]. LAGE3 é ligado ao X [1].

LMX1B (9q34), fator de transcrição com domínios LIM e homeodomínio, causa a síndrome unha-rótula (autossómica dominante), e as variantes no homeodomínio associam-se a proteinúria mais frequente e mais intensa [11, 67]. Como doença alélica, há GESF isolada associada a LMX1B sem outros sinais da síndrome, descrita numa família com NM_001174147.2(LMX1B):c.737G>A, p.(Arg246Gln), e noutra com três afetados com GESF e adelgaçamento da MBG e a variante c.349G>A, p.(Gly117Ser) [11, 48]. MYH9 codifica a cadeia pesada da miosina não muscular IIA; as variantes do codão Arg702 associam-se a trombocitopenia grave, nefropatia e surdez em todos os doentes antes dos 40 anos e progressão rápida para DRCT [23].

2.10. APOL1: alelos de risco com ganho de função tóxico

APOL1 (22q12.3) codifica a apolipoproteína L1, presente numa subfração das lipoproteínas de alta densidade e componente ativo do fator lítico de tripanossomas do soro humano, que forma poros na membrana lisossómica do parasita [5]. As variantes G1 e G2, de origem africana, lisam o T. b. rhodesiense, o que explica a sua seleção positiva [44]. G1 é um haplótipo de duas variantes missense em cis, NM_003661.4(APOL1):c.1024A>G, p.(Ser342Gly), e c.1152T>G, p.(Ile384Met) (haplótipo NM_003661.4:c.[1024A>G;1152T>G]); G2 é a deleção em fase NM_003661.4(APOL1):c.1164_1169del, p.(Asn388_Tyr389del) [48]. Noutras isoformas, G1 aparece como S358G/I400M [48]. O ClinVar classifica estas variantes como «fator de risco» [48].

O modelo é recessivo e não mendeliano: o genótipo de alto risco corresponde a dois alelos (G1/G1, G2/G2 ou G1/G2), e os heterozigotos são essencialmente não afetados [5]. O mecanismo é um ganho de função tóxico, com atividade de canal ou poro lesiva para o podócito [5]. A penetrância é baixa e requer um «segundo golpe», genético ou ambiental, como infeções virais, de que a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) não tratada é o exemplo mais forte [5, 68]. Um resultado de APOL1 não é diagnóstico, não prova a causa da doença renal de um doente, não prevê falência num portador saudável e não tem risco de recorrência mendeliano [5]. O risco está ligado à ascendência africana recente e não a uma categoria racial; só a genotipagem determina o estado de cada pessoa [5].

2.11. Variantes de referência normalizadas

Tabela 2.4 — Variantes de referência citadas no artigo, com transcrito MANE e designação histórica. Fonte: ClinVar e VariantValidator, consulta de outubro de 2026 [48].

As variantes de COQ2 do caso da secção 10 foram publicadas na numeração do transcrito NM_015697.9 (isoforma de 421 aminoácidos); no transcrito MANE NM_001358921.2 a numeração é inferior em 150 nucleótidos e 50 aminoácidos, e ambas as notações se indicam no texto [69].

2.12. Doenças alélicas, modificadores e penetrância

A variabilidade dentro de um mesmo gene é a regra. LAMB2 vai da síndrome de Pierson ao síndrome nefrótico isolado tipo 5 e à síndrome miasténica congénita [5, 55]; LMX1B da síndrome unha-rótula à GESF isolada [11]; INF2 da GESF isolada à associação com CMT [60]; e COQ8B do SNCR isolado na adolescência às formas com deficiência intelectual e convulsões [22]. Em NPHS2, o alelo em trans modifica a idade de início, e a variante p.Arg229Gln foi proposta como modificadora com efeito dominante-negativo teórico nos portadores heterozigotos [3, 51]. Na doença WT1 a penetrância é incompleta e dependente da idade, e a expressividade varia mesmo dentro da mesma família [8]. Na GESF por APOL1, os fatores ambientais e genéticos que atuam como segundo golpe são os principais modificadores [68].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. História natural do SNCR genético comparada com a do não genético

A idade de início e o ritmo de progressão dependem do gene e do tipo de variante [1]. A diferença entre formas genéticas e não genéticas é, no entanto, consistente entre coortes. A revisão sistemática que fundamentou as recomendações da IPNA encontrou, nas formas genéticas, remissão completa com imunossupressão em 2,7–3,0% e parcial em 10,8–16%, progressão para DRCT em 71–74% contra 4–29% nas formas não genéticas e sobrevida renal mediana de 45–48 meses contra 58–205 meses [3]. No estudo alemão de Büscher e colaboradores, com 231 doentes genotipados sistematicamente e mediana de observação de 113 meses (IIQ 50–178), 66% dos doentes com SNCR genético atingiram DRCT e apenas 3% obtiveram remissão completa e 16% parcial com ciclosporina A, enquanto 78% dos doentes sem causa genética entraram em remissão após uma mediana de 2,5 meses e 98% dos que obtiveram remissão completa com ciclosporina mantiveram função renal normal [70]. No registo PodoNet (1354 doentes com SNCR primário com início entre os 3 meses e os 20 anos), a sobrevida livre de DRCT a 10 anos foi de 27% com diagnóstico genético, 43% na resistência à imunossupressão intensificada, 72% na remissão parcial e 94% na remissão completa; a EMD tinha sobrevida renal de 21% aos 5 anos [71]. A doença esporádica multirresistente teve melhor sobrevida renal do que a genética [71]. Estes números descrevem doentes tratados em centros pediátricos de referência entre a década de 1990 e a de 2010, com acesso a diálise e transplante, e não a história natural sem tratamento.

3.2. Síndrome nefrótico congénito e NPHS1

O fenótipo do SNC por NPHS1 é estereotipado: proteinúria desde os primeiros dias de vida, placenta grande (mais de 25% do peso do recém-nascido), frequentemente translucência da nuca aumentada, alfa-fetoproteína elevada no líquido amniótico, edema fetal ou oligoâmnios, prematuridade e líquido meconial [2, 5]. A maioria dos SNC que se manifestam na primeira semana de vida tem variantes bialélicas de NPHS1, embora a histologia nem sempre seja «de tipo finlandês» [7]. As complicações decorrem da perda proteica: hipovolemia, infeções graves por bactérias encapsuladas, tromboses de grandes vasos, hipotiroidismo, hipogamaglobulinemia, hiperlipidemia, défice de vitamina D com hiperparatiroidismo secundário, anemia e atraso grave de crescimento [2, 5]. Na coorte finlandesa de 1965–1973, sem diálise nem transplante, a sobrevida média foi de 7,6 meses (0–26), a infeção foi a causa imediata de morte em 31% e havia trombos de grandes vasos em 11 de 58 necrópsias [2, 24]. Desde 1995, a abordagem com diálise, nefrectomia e transplante, e depois a abordagem conservadora sem nefrectomia de rotina, permitiram que mais de 90% das crianças fossem transplantadas, com sobrevida renal e global semelhante à de outras crianças transplantadas [2]. A maioria dos sobreviventes evolui para falência renal em poucos anos [5].

3.3. SNCR por NPHS2

NPHS2 bialélico é a principal causa genética de SNC com início depois do primeiro mês, sem correlação entre a idade de início e o tipo de variante (truncante ou missense) [7]. Na infância, os doentes com duas variantes patogénicas apresentam-se habitualmente antes dos 6 anos, com GESF ou proliferação mesangial difusa inespecífica na biópsia, e progridem rapidamente para DRCT [5]. Num estudo de 338 doentes, foram encontradas variantes de NPHS2 em 43% dos SNCR familiares autossómicos recessivos e em 10,5% dos esporádicos [5, 49]. As combinações com p.Arg229Gln produzem doença de início mais tardio, até à idade adulta [52]. Os doentes com NM_014625.4:c.412C>T, p.(Arg138Ter), tinham anomalias cardíacas em 89% dos casos, o que justifica avaliação cardíaca [7].

3.4. Doença WT1, incluindo as constelações de Denys-Drash e Frasier

A doença WT1 combina SNCR de início congénito, infantil ou na infância, alterações do desenvolvimento testicular e tumor de Wilms; são menos comuns CAKUT, gonadoblastoma e disgenesia gonadal 46,XX, e na idade adulta a maioria dos doentes tem insuficiência gonadal precoce [8]. A prevalência é desconhecida e foram descritos menos de 500 doentes, sem variantes fundadoras nem enviesamento geográfico [8]. O Orphanet regista cerca de 300 casos ou famílias com síndrome de Denys-Drash e cerca de 150 com síndrome de Frasier [14, 15].

Tabela 3.1 — Frequência dos achados na doença WT1. Fonte: GeneReviews [8].

A proteinúria persistente é o achado inicial mais comum; flutua no início e agrava-se progressivamente, com gravidade variável mesmo dentro da mesma família, e os doentes em DRCT podem estar anúricos [8]. O SNCR pode preceder o tumor de Wilms até 4 anos, coincidir com ele ou surgir até 10 anos após o fim do tratamento oncológico; leva a declínio irreversível e a DRCT, e o SNC é mais rápido, com DRCT em semanas a meses [8]. A biópsia mostra EMD sobretudo antes dos 2 anos e GESF nas crianças mais velhas, mas a histologia é heterogénea mesmo com a mesma variante e não se correlaciona com a clínica [8]. O tumor de Wilms nos heterozigotos com variante exónica tem um risco estimado de um tumor por 9 anos em risco, uma mediana de 1,3–1,6 anos (0–4,5) e é bilateral em mais de 50% dos portadores de variantes truncantes; a sobrevida é semelhante à do tumor de Wilms sem causa conhecida [8]. O gonadoblastoma tem uma incidência observada de um tumor por 30 anos em risco nos indivíduos 46,XY com DDS ou disgenesia gonadal, e estão descritos tumores de Sertoli e outros tumores germinativos [8]. A hérnia diafragmática foi descrita em menos de 10 lactentes [8]. Na síndrome de Meacham, com hérnia diafragmática, displasia pulmonar, cardiopatia complexa e anomalias genitourinárias, nenhum doente com variante WT1 confirmada e defeito diafragmático tinha cardiopatia complexa, o que sugere causa multigénica [8, 72].

Constelação de Denys-Drash. Corresponde à tríade de tumor de Wilms, DDS (grave nos indivíduos 46,XY) e nefropatia que se apresenta com hipertensão e proteinúria e progride para insuficiência renal, com EMD geralmente antes de 1 ano [32, 73]. A idade mediana ao diagnóstico do tumor de Wilms é de 16 meses; a doença é geralmente de novo, e está descrita não penetrância em progenitores portadores [73]. Numa série histórica de 33 doentes com hipospádias graves, encontrou-se causa em 12, três dos quais com síndrome de Drash [74].

Constelação de Frasier. Define-se por fenótipo feminino com cariótipo 46,XY e gónadas em fita, gonadoblastoma frequente e glomerulopatia com proteinúria na infância, síndrome nefrótico e GESF, com DRCT na adolescência ou no início da idade adulta; no estudo original não foi descrito tumor de Wilms, mesmo com seguimento prolongado [32]. As variantes intrónicas KTS também causam SNCR isolado com GESF e progressão lenta em indivíduos genotípica e fenotipicamente femininos, e a reversão sexual 46,XY com disgenesia gonadal completa ocorre com variantes intrónicas KTS e com variantes exónicas [7].

Nefropatia WT1 isolada. Algumas crianças com EMD ou GESF sem outros sinais têm variantes constitucionais de WT1, e há transmissão vertical de SNCR isolado [8, 73].

Após transplante renal, foi descrita doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) em 7–17% dos doentes com doença WT1, contra uma incidência cumulativa de 3,6% (IC 95% 2,7–4,8) a 25 anos em todas as crianças transplantadas; não é possível afirmar que o risco seja maior na doença WT1, e um estudo caso-controlo francês registado em 2026 ainda não iniciou o recrutamento [8, 75].

3.5. PLCE1 e síndrome de Pierson

Os doentes com PLCE1 têm síndrome nefrótico precoce com EMD e progressão para DRCT; foi descrita penetrância incompleta de forma anedótica, e alguns casos respondem a corticoides ou ciclosporina, embora a maioria seja resistente [7, 53]. Na síndrome de Pierson, o SNC com EMD acompanha-se de microcoria, pupila pequena e fixa por hipoplasia dos músculos ciliar e pupilar, e de cataratas e outras anomalias do cristalino e da retina [38]. A doença neurológica é primária e não uma consequência da doença renal crónica (DRC): entre quatro crianças sobreviventes com 1,3–4,8 anos em substituição renal, as três com variantes truncantes bialélicas tinham hipotonia grave, atraso psicomotor e cegueira, enquanto uma rapariga com função residual presumida tinha doença renal mais ligeira, desenvolvimento normal e visão preservada [76]. O Orphanet regista 98 casos descritos [16].

3.6. GESF autossómica dominante do adolescente e do adulto

A GESF por TRPC6 inicia-se em média aos 22 anos e cerca de metade dos doentes atinge falência renal na quarta década [56, 57]. A doença por INF2 manifesta-se na adolescência ou na idade adulta, por vezes com neuropatia periférica de velocidade de condução intermédia e surdez neurossensorial; não responde a corticoides nem a imunossupressão e o transplante tem bons resultados [5, 60]. A doença por ACTN4 tem proteinúria muitas vezes não nefrótica e declínio lento, com exceções precoces e graves [5]. Na síndrome unha-rótula, o envolvimento renal ocorre em 30–50% dos doentes, com proteinúria intermitente em qualquer idade que pode remitir, manter-se ou evoluir para síndrome nefrótico; a DRCT foi estimada em até 15%, 5% e menos de 5% em séries diferentes, a última japonesa, e a microscopia eletrónica mostra espessamento irregular da MBG com áreas eletrolucentes e fibras tipo colagénio [11]. Na doença relacionada com MYH9, a nefropatia inicia-se em média aos 27 anos, 72% dos casos são diagnosticados antes dos 35 anos, e após uma mediana de 36 meses 64% de 61 doentes com nefropatia tinham DRC e 43% DRCT [23].

3.7. Défices primários de coenzima Q10

A nefropatia manifesta-se habitualmente por proteinúria na primeira infância; muitos doentes começam com SNCR que evolui para DRCT, seguido de encefalomiopatia com convulsões e episódios tipo AVC, incapacidade neurológica grave e morte, enquanto outros têm SNCR isolado com início na primeira ou segunda década e progressão lenta [22]. Nos doentes com COQ6, o rim é afetado primeiro, com idade mediana de 1,2 anos, proteinúria nefrótica e GESF; sem tratamento, cerca de metade está em falência renal aos 5 anos, a surdez surge em média por volta dos 3 anos e é progressiva, e só cerca de 11% têm envolvimento renal isolado ao diagnóstico [77]. COQ8B causa SNCR na primeira ou segunda década, caracteristicamente na adolescência, com manifestações extrarrenais pouco proeminentes [5, 22]. COQ2 produz SNCR isolado ou com encefalomiopatia e doença multissistémica, incluindo miocardiopatia hipertrófica, diabetes e insuficiência hepática [7, 22]. PDSS2 foi descrito em menos de 10 doentes, com síndrome de Leigh, retinopatia, atrofia ótica e surdez; as formas neonatais com síndrome nefrótico, miocardiopatia hipertrófica, encefalomiopatia e acidose láctica são letais [5, 7]. As formas multissistémicas graves respondem mal ao tratamento e são geralmente fatais no período neonatal ou no primeiro ano [22].

3.8. Displasia imuno-óssea de Schimke

A displasia imuno-óssea de Schimke (SIOD) associa displasia espondiloepifisária com baixa estatura de tronco curto, nefropatia e défice de linfócitos T [10]. Em mais de 100 doentes com SMARCAL1 bialélico, a baixa estatura desproporcionada esteve presente em cerca de 99% (restrição de crescimento intrauterino em 70%), a nefropatia com proteinúria em 99% e a GESF em 83%, o défice de linfócitos T em cerca de 80% e as infeções recorrentes ou oportunistas em 60–80%; cefaleias tipo enxaqueca, acidentes isquémicos transitórios (AIT) e AVC ocorreram em 47%, 41% e 43% [5]. A doença renal manifesta-se 1–5 anos após a deteção do atraso de crescimento e progride para DRCT em 2–12 anos; 1–8 anos depois surgem AIT e enfartes cerebrais por estenoses arterioscleróticas progressivas, que não são travadas pela medicação nem pelo transplante renal [6]. Há hipotiroidismo em cerca de metade dos doentes, doença autoimune em cerca de 20% e risco de linfoma não Hodgkin e de leucemia [6, 10]. A idade média de morte é de 11 anos; as causas foram infeção (23%), AVC (13%), hipertensão pulmonar ou insuficiência cardíaca (13%), insuficiência renal (11%) e complicações do transplante (9%) [10]. As formas ligeiras, com manifestação entre os 8 e os 13 anos, sobrevivem até à idade adulta [6].

3.9. SPLIS e Galloway-Mowat

Na SPLIS, a GeneReviews reúne 76 doentes publicados e 12 não publicados. As frequências foram: SNCR 80%, insuficiência suprarrenal primária 65% (cinco com défice mineralocorticoide), hipotiroidismo 35%, insuficiência testicular em 33% dos homens, imunodeficiência 36%, atraso do desenvolvimento 31%, ictiose ou acantose 31%, défices de pares cranianos 22% e surdez neurossensorial 19% [9]. O envolvimento renal vai da hidrópsia fetal não imune à nefrose da adolescência; o intervalo entre a primeira proteinúria e a falência renal foi de menos de 1 a 60 meses, com mediana de 30 meses, e o início mais tardio conhecido foi aos 25 anos [9]. A sobrevida dos doentes com duas variantes de perda de função completa não transplantados foi de 28%; a dos homozigotos p.Arg222Gln, com idade média de apresentação de 8 anos, foi de 77% contra 44% com outras variantes; nos huteritas com p.Tyr416Cys foi de 66,7% [9]. Em 15 gravidezes descreveram-se hidrópsia, calcificações suprarrenais e translucência da nuca aumentada, com quatro mortes fetais [9].

Na GAMOS por WDR73, uma revisão sistemática de 64 doentes encontrou idade mediana de início de 2,5–6 meses, défice psicomotor em todos, microcefalia em 85,9%, atrofia cerebelosa em 85,3% dos estudados, alterações oculares em 84,4%, hipotonia axial em 81,3%, doenças do movimento em 62,5% e proteinúria em 57,8%; 95,3% eram homozigotos [78]. A variabilidade inter e intrafamiliar do envolvimento renal é grande, e alguns doentes não têm doença renal [7]. No Kuwait, cinco de oito doentes de cinco famílias morreram entre os 5 e os 10 anos, sobretudo por DRCT [79].

3.10. Doença renal mediada por APOL1

Com dois alelos de risco, a OR de GESF foi de 17 (IC 95% 11–26) e a de nefropatia associada ao VIH (HIVAN) de 29 (13–68) numa série, e os dois alelos explicaram 18% da GESF e 35% da HIVAN [80]. A GESF associada a APOL1 começa mais cedo e progride mais depressa, com sensibilidade aos corticoides semelhante [5]. O risco vitalício estimado de GESF sem VIH com dois alelos é de 4,25% (1:24) e o de HIVAN sem terapêutica antirretroviral de 50% (1:2), contra 0,2% e 2,5% sem alelos de risco [46]. Os genótipos de alto risco associam-se também a nefropatias por outros vírus, a outras glomerulopatias, aos desfechos do transplante e a complicações da gravidez; nas crianças, associam-se a SNCR e à progressão da DRC, embora os estudos pediátricos sejam pequenos [68]. Na rede CureGN, 18% dos participantes com GESF tinham dois alelos de risco [81]. A biópsia da HIVAN é igual qualquer que seja o número de alelos, e APOL1 não aumenta o risco de doença por imunocomplexos no VIH [46].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de causa genética

A probabilidade de causa genética diminui com a idade de início e aumenta com a história familiar e com manifestações extrarrenais [3]. Numa coorte internacional de 1783 famílias com SNCR com início antes dos 25 anos, encontrou-se causa monogénica em 69,4% com início aos 0–3 meses, 49,7% aos 4–12 meses, 25,3% entre 1 e 6 anos, 17,8% entre 7 e 12 anos e 10,8% entre 13 e 18 anos [25]. A ausência de história familiar não exclui SNCR genético, porque a maioria das formas é recessiva ou de novo e a penetrância de algumas formas dominantes é reduzida [1]. Deve suspeitar-se de causa genética perante: síndrome nefrótico nos primeiros 12 meses, e sobretudo nos primeiros 3 meses; corticorresistência primária, porque a resistência secundária, numa criança inicialmente corticossensível, não teve causa monogénica em séries britânicas [82]; consanguinidade ou familiares com proteinúria, hematúria ou DRC de causa desconhecida; achados extrarrenais; EMD na biópsia; GESF do adulto com história familiar, traços sindrómicos ou resistência à imunossupressão [3, 4, 46]. O PNDS francês de 2023 enumera, já na primeira avaliação de um síndrome nefrótico da criança, os elementos que fazem temer uma forma secundária ou genética: forma impura (hipertensão grave, insuficiência renal orgânica, hematúria macroscópica), manifestações extrarrenais, idade inferior a 1 ano ou superior a 12 anos, consanguinidade dos pais, antecedentes familiares de síndrome nefrótico ou de outras nefropatias, terreno disimunitário e edema com mais de algumas semanas de evolução [30]. Nestas situações, e também abaixo dos 2 anos, perante uma complicação ou uma forma familiar, o protocolo pede o parecer de um nefrologista pediátrico desde o início; a corticorresistência obriga a consulta imediata [30].

4.2. Reconhecimento por idade

Pré-natal e neonatal. No SNC, os sinais pré-natais incluem translucência da nuca aumentada, alfa-fetoproteína elevada no líquido amniótico, edema fetal, oligoâmnios e placenta com mais de 25% do peso do recém-nascido; ao nascer, edema e distensão abdominal [2, 24]. A hidrópsia fetal não imune e as calcificações suprarrenais sugerem SPLIS, e a ventriculomegalia pré-natal com quistos corticomedulares sugere CRB2 [7, 9]. Um edema generalizado na primeira infância deve levar a pesquisar proteína na urina com tira-teste [83].

Lactente e criança pequena. O síndrome nefrótico com EMD sugere WT1, PLCE1 ou LAMB2; a pupila pequena e fixa sugere síndrome de Pierson; a microcefalia com atraso grave sugere GAMOS; a surdez, a ataxia, as convulsões ou a encefalopatia sugerem défice de CoQ10 [7, 22].

Criança mais velha e adolescente. A baixa estatura desproporcionada com tronco curto sugere SIOD; uma razão altura sentado/comprimento das pernas inferior a 0,83 torna a SIOD muito provável, enquanto valores acima de 1,01 sugerem outras causas de baixa estatura na DRC [10]. O SNCR isolado na adolescência é típico de COQ8B [5].

Adulto. A GESF com história familiar dominante sugere INF2, TRPC6, ACTN4 ou colagénio IV; a neuropatia periférica sugere INF2; a macrotrombocitopenia sugere MYH9; a displasia ungueal e a rótula hipoplásica sugerem LMX1B [1, 11, 23]. Em pessoas de ascendência africana, a GESF ou a HIVAN levantam a questão de APOL1 [46].

4.3. Pistas extrarrenais

Tabela 4.1 — Achados extrarrenais e genes sugeridos. Fontes: consenso ERKNet-ESPN e GeneReviews [1, 7].

4.4. Sinais de urgência

No SNC e no SNCR grave, os sinais de hipovolemia intravascular (oligúria, lesão renal aguda [LRA], enchimento capilar prolongado, taquicardia, hipotensão, desconforto abdominal) exigem albumina e contraindicam diuréticos, pelo risco de trombose e LRA [2, 3]. A febre num lactente com SNC exige antibiótico empírico imediato, porque a proteína C reativa e os leucócitos não são indicadores fiáveis de sépsis nestes doentes [2]. Os sinais de trombose venosa ou arterial, as infeções por bactérias encapsuladas e a peritonite são complicações graves [2, 3]. Na SPLIS, a insuficiência suprarrenal não reconhecida expõe a crises em situações de doença intercorrente e de cirurgia [9]. Na SIOD, os AIT e os AVC, e na doença WT1 uma massa abdominal, exigem avaliação imediata [8, 10].

4.5. Rastreio neonatal e pré-sintomático

Não existe rastreio neonatal populacional para o SNCR genético nas fontes consultadas. A deteção pré-sintomática faz-se na família: a IPNA recomenda oferecer análise de urina aos irmãos de uma criança com SNCR, mesmo antes do resultado do teste genético, porque o risco de recorrência nas formas autossómicas recessivas é de 25% [1, 3]. Nos défices de CoQ10, os irmãos devem ser avaliados o mais cedo possível, pelo benefício do tratamento precoce [22]. A gota de sangue seco do rastreio neonatal pode servir de amostra para o teste genético de um lactente transfundido ou com colheita difícil [7].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e definições operacionais

A IPNA elaborou as suas recomendações com um grupo nuclear de 18 peritos (nefrologistas pediátricos, geneticistas renais, epidemiologistas, um nefrologista de adultos e um patologista), três representantes de doentes e um dietista, um painel Delphi de 23 nefrologistas pediátricos com limiar de consenso superior a 70%, e uma revisão sistemática até setembro de 2019 sobre 9 questões PICO, para crianças com mais de 3 meses e menos de 18 anos; a graduação seguiu a American Academy of Pediatrics, com níveis de evidência A a D e X e força forte, moderada, fraca ou discricionária [3]. A maioria das recomendações é fraca a moderada, por falta de ensaios de boa qualidade [3].

Tabela 5.1 — Definições do síndrome nefrótico da criança segundo a IPNA 2020, adotadas pela KDIGO 2025. Fontes [3, 4].

A KDIGO 2025 acrescenta o SNCR responsivo a ICN (remissão parcial aos 6 meses e/ou completa aos 12 meses) e recomenda colher separadamente a primeira urina da manhã para excluir proteinúria ortostática [4]. Para a doença WT1, a GeneReviews usa a definição de proteinúria persistente com mais de 3 meses de duração: proteína em urina de 24 h >100 mg/m²/dia, UPCR ≥0,2 mg/mg (≥0,5 mg/mg abaixo dos 2 anos) ou UPCR >20 mg/mmol (>50 mg/mmol abaixo dos 2 anos) [8].

Tabela 5.1a — Definições do PNDS francês de 2023 comparadas com a IPNA 2020. Fontes: PNDS «Syndrome néphrotique idiopathique de l’enfant» e IPNA [3, 30].

O PNDS considera remissão prolongada a ausência de recaída durante 12 meses, com ou sem tratamento, e cura a ausência de recaída durante 2 anos depois de parar qualquer tratamento específico, sem excluir recaídas tardias [30]. Na prática, a definição francesa atrasa o diagnóstico de corticorresistência em pouco mais de uma semana em relação às 4 semanas da IPNA, mas cai em geral dentro do período de confirmação que a IPNA usa para pedir o teste genético [30].

Não existem critérios clínicos formais para o SNCR genético. O diagnóstico assenta na identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica (bialélica nas formas recessivas, heterozigótica nas dominantes) num gene associado, num doente com fenótipo compatível; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [3, 8]. No défice de CoQ10 e na SPLIS, o diagnóstico exige variantes bialélicas e pelo menos um achado sugestivo [9, 22].

5.2. Avaliação inicial

A IPNA recomenda uma história familiar detalhada de manifestações renais e extrarrenais, incluindo consanguinidade, e, nos familiares afetados, a idade de início, o curso, a resposta aos fármacos, a função renal e os resultados de biópsia e genéticos (A, forte); um exame físico dirigido a anomalias esqueléticas, neurológicas, oculares, auditivas e urogenitais e a causas secundárias, sobretudo infeciosas (A, forte); e a quantificação da proteinúria por UPCR antes de definir SNCR (A, forte) [3]. As causas secundárias a excluir incluem infeções (citomegalovírus, VIH, hepatite B, malária, parvovírus B19, sífilis), drepanocitose, linfoma, nefropatia membranosa, glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), glomerulopatia C3, nefropatia IgA, lúpus eritematoso sistémico, nefropatias do colagénio IV, amiloidose e microangiopatia trombótica (MAT) [3]. Recomenda-se rastreio de tuberculose em zonas endémicas e serologias de hepatite B, hepatite C, sífilis e VIH antes de imunossupressão [3]. O PNDS francês de 2023 inclui sistematicamente na avaliação inicial a tira-teste, a UPCR, as proteínas totais e a albumina, o ionograma, a creatinina e a ureia, o doseamento do complemento (C3, C4 e CH50, cuja normalidade afasta a glomerulonefrite pós-infeciosa, o lúpus, a GNMP e a glomerulopatia C3), a serologia do vírus varicela-zóster nas crianças sem varicela clínica prévia e a do sarampo nas que não receberam duas doses da vacina [30]. Em situação atípica ou com sinais extrarrenais acrescenta anticorpos antinucleares e anti-ADN, ANCA, serologias das hepatites B e C e do VIH, radiografia de tórax e ecografia abdominal se houver dúvida de linfoma, e anticorpos anti-PLA2R acima dos 12 anos para excluir nefropatia membranosa; a coagulação (TCA, TP, antitrombina, fibrinogénio e dímeros D) discute-se com edema importante ou outros fatores de risco de trombose [30]. As crianças que estiveram em zonas endémicas de estrongiloidíase recebem ivermectina 200 µg/kg antes da corticoterapia [30].

No SNC, o consenso ERKNet-ESPN acrescenta crescimento, pressão arterial e volemia; hemograma, sódio, cloro, magnésio, creatinina, ureia, proteínas totais, albumina, colesterol, triglicéridos em jejum, glicose, hormona estimulante da tiroide (TSH) e T4 livre, IgG, cálcio ionizado, fosfato, fosfatase alcalina, paratormona (PTH) e 25-hidroxivitamina D; ecografia abdominal e pleural e ecocardiograma; numa segunda linha, pesquisa de dismorfias, exame oftalmológico, audição, avaliação neurológica e cognitiva com ressonância magnética (RM) se indicada, e serologias de sífilis, toxoplasmose, citomegalovírus, rubéola, sarampo, hepatites B e C, herpes simples, varicela-zóster, VIH e Bordetella pertussis; em contextos específicos, malária, anticorpos antinucleares, C3/C4, anticorpos anti-endopeptidase neutra (anti-NEP), aminoácidos e mercúrio [2]. O exame oftalmológico e a avaliação auditiva devem ser feitos em todos os doentes com SNC, e a RM cerebral em casos selecionados mostra alterações da giração ou atrofia cerebelosa na GAMOS, atrofia e lesões tipo AVC nas nefropatias por CoQ10, ventriculomegalia na glomerulopatia por CRB2 e alterações subcorticais na SPLIS [7].

5.3. Indicações do teste genético: convergência e diferenças entre diretrizes

Tabela 5.2 — Indicações do teste genético e da biópsia renal segundo as diretrizes vigentes.

A KDIGO 2021 lista como motivos para testar um adulto com GESF a história familiar forte, os traços sindrómicos, um fenótipo atípico, a resistência à imunossupressão, a estimativa do risco de recidiva no transplante, a avaliação de um dador vivo aparentado ou a suspeita de variantes de risco de APOL1, e o diagnóstico pré-natal [46]. O comentário norte-americano da Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) à KDIGO 2025 nota que, nos Estados Unidos, o acesso ao teste deixou de ser a barreira principal, que passou a ser a interpretação, a integração no tratamento e o aconselhamento, e critica a ausência de pontos práticos sobre como integrar os resultados genéticos na decisão de iniciar e manter ICN [81]. O comentário do Grupo de Imunonefrologia da European Renal Association (ERA) considera que a prática europeia se alinha com a KDIGO, com ênfase no teste genético e no uso cauteloso de ICN [84].

5.4. Escolha do método e ordem dos testes

A IPNA recomenda um painel de NGS abrangente com todos os genes de SNCR conhecidos como abordagem mais custo-efetiva, salvo fenótipo sugestivo de uma condição específica, em que se justifica a análise de gene único (B, moderada); as variantes devem ser classificadas segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), com estudo de segregação em casos selecionados (B, moderada), e as variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas confirmadas por Sanger; com painel negativo e suspeita elevada, considerar exoma ou genoma [3]. No SNC, o consenso ERKNet-ESPN prefere o exoma rápido ou, na sua falta, um painel alargado de podocitopatias; o conjunto mínimo NPHS1, NPHS2, WT1, PLCE1 e LAMB2 identifica alteração genética em mais de 80% dos casos, e uma dúzia de genes menos comuns acrescenta cerca de 5% [2, 7]. Um fenótipo sindrómico claro (Denys-Drash, Pierson) ou a ascendência finlandesa (variantes Fin-major e Fin-minor) justificam um teste dirigido em primeiro lugar [2, 7]. A amostra preferida é sangue total colhido em ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) ou sangue do cordão; se houve transfusão nos 3 meses anteriores ou a colheita é difícil, pode usar-se zaragatoa bucal ou a gota de sangue seco do rastreio neonatal [7]. As indicações do teste genético no adulto com doença renal crónica de causa indeterminada e os limites técnicos dos painéis renais são comuns às nefropatias hereditárias.

Na doença WT1, alguns laboratórios sequenciam primeiro os exões 8 e 9 e as junções intrónicas, onde se localizam mais de 90% das variantes; a sequenciação deteta mais de 90% das variantes patogénicas e a pesquisa dirigida de deleções e duplicações menos de 10% [7, 8]. O cariótipo (ou a hibridização in situ por fluorescência para SRY, ou um microarray cromossómico) deve ser feito em todas as crianças com SNC e genitais ambíguos e em todas as crianças fenotipicamente femininas com variante causal de WT1 [7, 8]. O consentimento informado deve prever achados com impacto psicossocial, como a revelação de um cariótipo 46,XY [7].

5.5. Limites dos testes

Um teste negativo não exclui causa genética. Os painéis têm maior profundidade de leitura e não geram achados incidentais, mas a lista de genes é limitada e envelhece; a composição, a sensibilidade por gene e os métodos variam entre laboratórios e ao longo do tempo, e alguns painéis não incluem genes novos ou raros nem análise de deleções e duplicações [1, 7]. O exoma deteta genes novos, mas pode falhar rearranjos complexos, variações do número de cópias (CNV) pequenas, regiões reguladoras (promotores, intrões profundos), regiões ricas em GC (como o exão 1 de WT1), o genoma mitocondrial e regiões duplicadas com pseudogenes [7, 8]. As variantes intrónicas KTS de WT1 (NM_024426.6:c.1447+4C>T e c.1447+5G>A) situam-se fora dos exões e exigem cobertura das junções intrónicas [8]. O mosaicismo de um progenitor pode não ser detetado no ADN leucocitário [1]. A taxa de diagnóstico de 10–30% obtida com exoma nas crianças com SNCR mede a proporção de doentes com diagnóstico numa coorte e não a sensibilidade analítica do método [3]. Os genes frequentes numa população podem ser raros noutra [3]. Na doença por TRPC6, uma variante truncante não deve ser interpretada como causal [5]. Para APOL1, o genótipo informa um risco e não um diagnóstico [5].

5.6. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência o MANE Select), a designação HGVS ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a fase das variantes nas formas recessivas, quando estabelecida por segregação, e a classe ACMG/AMP [3]. A nomenclatura de WT1 exige atenção particular, porque a mesma variante tem nomes diferentes em transcritos diferentes e a numeração proteica histórica (p.Arg394Trp) difere da atual (p.Arg467Trp) [8, 48]. Em NPHS2, o relatório deve interpretar p.Arg229Gln em função da variante em trans [7]. Perante uma VUS, a segregação familiar e, em LAMB2, a imuno-histoquímica da laminina β2 no tecido renal podem apoiar a interpretação [3, 5]. Nos defeitos hereditários com remissão sob imunossupressão, a IPNA recomenda rever se a variante é de facto patogénica (A, forte) [3]. As listas públicas de variantes incluem ClinVar, LOVD e HGMD, e a ERKNet dispõe de um sistema de consulta virtual de casos [7].

5.7. Biópsia renal e histologia

A biópsia exclui outros diagnósticos, confirma a podocitopatia (doença de lesões mínimas, GESF ou EMD) e gradua a atrofia tubular, a fibrose intersticial e a glomerulosclerose como marcadores de prognóstico; deve ser feita antes de iniciar ICN, salvo forma monogénica clara não responsiva à imunossupressão [3]. No registo PodoNet, a histologia foi GESF em 56%, lesões mínimas em 21% e glomerulonefrite mesangioproliferativa em 12% [85]. Na doença WT1, a histologia é heterogénea e não se correlaciona com a clínica, pelo que a biópsia renal deixou de ser exame de primeira linha [8]. Nas nefropatias por CoQ10, a biópsia mostra GESF, esclerose mesangial focal ou glomerulopatia colapsante, e as mitocôndrias aumentadas e dismórficas nos podócitos à microscopia eletrónica são muito sugestivas, mas a sua ausência não exclui o diagnóstico [7]. Na doença por ACTN4, a imunofluorescência da α-actinina-4 é segmentar e granular [5]. Na síndrome unha-rótula, a MBG tem um aspeto «roído pela traça» com fibras tipo colagénio [11].

5.8. Biomarcadores complementares

No défice de CoQ10, o teste molecular é o método diagnóstico habitual. A bioquímica fica reservada para casos sem diagnóstico molecular ou com VUS: medição de CoQ10 no músculo esquelético, que é o teste preferido, e atividades dos complexos I+III e II+III em homogenado muscular congelado, reduzidas com complexos isolados normais [22, 63]. A CoQ10 plasmática reflete a dieta e não tem utilidade; doentes geneticamente provados podem ter CoQ10 normal no músculo, nos fibroblastos e nos leucócitos; e a bioquímica não distingue défices primários de secundários [22, 69]. O lactato sérico pode estar elevado nas formas neonatais graves, mas um valor normal não exclui o diagnóstico [22]. Na SPLIS, os esfingolípidos plasmáticos (esfingosina-1-fosfato e razão esfingosina/esfinganina) estão aumentados [9, 64].

Os anticorpos anti-nefrina distinguem uma podocitopatia autoimune de uma genética. Num estudo de 539 doentes, estavam presentes em 44% dos adultos com lesões mínimas, 9% dos adultos com GESF primária e 52% das crianças com síndrome nefrótico idiopático, e em 69% e 90% dos doentes ativos sem imunossupressão com lesões mínimas e síndrome nefrótico idiopático pediátrico, respetivamente [86, 87]. A ERA considera que a variabilidade de sensibilidade e especificidade e a falta de padronização exigem validação antes do uso clínico alargado [84]. No SNC por NPHS1, o doseamento de anticorpos anti-nefrina por ensaio imunoenzimático (ELISA) serve para investigar a recidiva pós-transplante e não para o diagnóstico [5].

5.9. Algoritmo prático

Numa criança com síndrome nefrótico sem remissão completa às 4 semanas de PDN, o período de confirmação (semanas 4–6) é usado para iniciar iSRAA, pedir o teste genético e, se indicado, a biópsia, idealmente com resultados nas 2 semanas seguintes [3]. Se o teste identificar uma forma monogénica, não se inicia ICN e suspende-se a PDN; se o resultado não estiver disponível no fim do período de confirmação, inicia-se ICN e reavalia-se quando chegar [3]. Uma criança com variante patogénica que tenha obtido remissão sob imunossupressão tem a decisão de continuar ou suspender tomada após revisão da variante e aconselhamento [3]. Num lactente com SNC, o teste genético abrangente é feito de imediato, antes de qualquer biópsia, com cariótipo se houver genitais atípicos [2, 7]. Num adulto com GESF, o teste é seletivo e orientado pela história familiar, pela resistência ao tratamento e pela necessidade de planear um transplante [46]. Os algoritmos originais estão disponíveis nas figuras das diretrizes da IPNA (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7316686/figure/Fig2/) e do consenso genético da ERKNet-ESPN (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7608398/figure/Fig1/), cujas legendas foram lidas no texto integral [3, 7]. O PNDS francês de 2023 segue a mesma lógica: com causa genética identificada, só se mantém o tratamento antiproteinúrico, porque os imunossupressores não trazem benefício; sem causa genética, a segunda linha é a associação de um ICN (ciclosporina, ou tacrolímus fora da autorização de introdução no mercado em França) com prednisona [30]. A síntese para o médico assistente reconhece que o ideal seria conhecer o resultado genético antes de iniciar o tratamento, mas que o prazo do teste, de pelo menos 15 dias e muitas vezes mais, o torna raramente possível nas formas pediátricas e sobretudo nas neonatais [30]. Para as formas sem resposta, o protocolo remete a estratégia para um nefrologista pediátrico e admite imunoadsorção, plasmaférese ou outras imunoterapias depois de discussão em reunião de concertação multidisciplinar [30].

5.10. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares são conhecidas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são tecnicamente possíveis, e devem ser discutidos no contexto financeiro, social e legal de cada família [7, 8]. Os marcadores ecográficos e bioquímicos do SNC (translucência da nuca, alfa-fetoproteína amniótica, placenta grande, edema) são inespecíficos e não substituem o teste molecular [2].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial entre as próprias formas genéticas

Tabela 6.1 — Diferencial entre as principais formas de SNCR genético. Fontes: [1, 5, 7–10, 22].

6.2. Causas secundárias e não genéticas

A exclusão de causas secundárias é parte da avaliação inicial de todo o SNCR: infeções, drepanocitose, linfoma, nefropatia membranosa, GNMP, glomerulopatia C3, nefropatia IgA, lúpus, amiloidose e MAT [3]. A ecografia com Doppler ajuda a reconhecer CAKUT e trombose vascular [3]. O SNCR não genético, presumivelmente imunomediado, distingue-se sobretudo pela resposta aos ICN, pela ausência de variantes patogénicas e, em parte dos doentes, pela presença de anticorpos anti-nefrina [70, 86]. A corticorresistência secundária, após uma fase inicial de corticossensibilidade, não teve causa monogénica na coorte britânica e responde melhor ao rituximab (64% de resposta completa contra 26% no SNCR primário no registo RaDaR) [81, 82].

No SNC, o diferencial inclui as infeções congénitas e a nefropatia membranosa aloimune. A sífilis congénita reemergente trata-se com penicilina G 50 000 U/kg por via intravenosa (IV) a cada 12 h na primeira semana, a cada 8 h após a primeira semana e a cada 6 h após o primeiro mês, ou com penicilina G benzatina 50 000 U/kg por via intramuscular a cada 24 h durante 10–15 dias (doses do recém-nascido e lactente; sem dose máxima definida na fonte); a infeção congénita por citomegalovírus é assintomática em mais de 90% dos casos e só excecionalmente causa SNC, tratando-se com ganciclovir 6 mg/kg a cada 12 h durante 15–21 dias seguido de valganciclovir 15 mg/kg a cada 12 h durante 6 semanas, com alvo de área sob a curva (AUC) de 0–24 h de 40–50 µg·h/ml; foram descritos casos raros com toxoplasmose, hepatite B e rubéola, e nenhum SNC por VIH [2]. Um doente com SNC presumivelmente infecioso pode ter uma causa genética e deve ser testado [2]. Na nefropatia membranosa congénita aloimune, uma mãe sem endopeptidase neutra por variantes de MME sensibiliza-se contra a proteína fetal; os anticorpos aumentam em gestações sucessivas, com proteinúria transitória ou SNC grave com insuficiência renal nos filhos seguintes. Devem pesquisar-se anticorpos anti-NEP na criança e na mãe perante insuficiência renal à apresentação, proteinúria transitória que resolve em semanas, irmãos afetados ou nefropatia membranosa na biópsia; o tratamento é sobretudo sintomático [2].

6.3. Fenocópias genéticas com proteinúria persistente

Tabela 6.2 — Fenocópias genéticas do SNCR. Fonte: GeneReviews [1].

6.4. Diferenciais metabólicos e sindrómicos adicionais

Os erros inatos com síndrome nefrótico incluem os defeitos da cadeia respiratória, o défice de DGKE, a SPLIS e os defeitos do processamento do pré-ARN ribossómico por variantes de DKC1 e NOP10, que associam cataratas, enterocolite, surdez e SNCR [66, 88]. O défice de DGKE causa SHUa autossómico recessivo no primeiro ano de vida, com episódios repetidos de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e LRA; a filtração recupera, mas persistem hipertensão, micro-hematúria e proteinúria, com síndrome nefrótico 3–5 anos após o início, DRC na segunda década e ausência de resposta à terapêutica anticomplemento [89]. A síndrome MELAS por m.3243A>G pode associar GESF a diabetes e surdez [63]. As doenças de Galloway-Mowat diferenciam-se dos défices de CoQ10 pelo diagnóstico molecular [66].

A síndrome de Alport é o diferencial genético mais frequente da GESF do adolescente e do adulto; no Alport ligado ao X a proteinúria nunca precede a hematúria, e a biópsia mostra espessamento e desdobramento da MBG [1, 62]. Num estudo brasileiro de crianças transplantadas, variantes de COL4A3–5 de interpretação incerta levantaram a questão de uma GESF isolada ou de um espetro de Alport mal diagnosticado [90]. No tumor de Wilms, a probabilidade de variante germinativa de WT1 é de 0–5% na ausência de anomalia genitourinária, EMD, restos nefrogénicos ou bilateralidade; a histologia com predomínio estromal ou diferenciação rabdomioblástica e os restos nefrogénicos intralobares sugerem síndrome WT1, e a aniridia sugere deleção 11p13 [5, 73].

6.5. APOL1 e a GESF associada ao VIH

Numa pessoa de ascendência da África Ocidental com HIVAN, permanece incerto se se deve genotipar APOL1 por rotina; os fatores de suscetibilidade do hospedeiro incluem APOL1 G1/G2 e, de forma menos estabelecida, o traço falciforme e variantes de ABCC2/4 [46]. O resultado de APOL1 não exclui uma forma monogénica, e muitos painéis comerciais de SNCR incluem G1 e G2 [81].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios: tratamento de suporte e retirada da imunossupressão ineficaz

Não existe tratamento que corrija a podocitopatia genética. Os objetivos são reduzir a proteinúria, controlar a pressão arterial e as complicações nefróticas, retardar a progressão da DRC, evitar a toxicidade de imunossupressores ineficazes e preparar a substituição renal [1, 3]. A IPNA recomenda não iniciar ICN e suspender a PDN nos doentes com evidência de forma monogénica de SNCR (B, moderada), oferecer o rastreio de todos os genes de podocitopatia conhecidos para decidir sobre a imunossupressão (X, forte), aconselhar sobre o risco elevado de DRCT nas formas hereditárias ou multirresistentes (X, forte) e suspender a imunossupressão ineficaz mantendo o tratamento não imunossupressor, incluindo iSRAA (X, forte) [3]. Nos doentes com defeito hereditário que obtiveram remissão parcial ou completa sob imunossupressão, recomenda rever a patogenicidade da variante (A, forte) e decidir sobre a continuação após aconselhamento sobre benefícios (alívio sintomático, possível progressão mais lenta), riscos (toxicidade, infeções) e custos (A, forte) [3]. A KDIGO 2025 afirma que as formas genéticas de SNCR progridem invariavelmente, num tempo variável, para falência renal e devem ser tratadas de forma conservadora, embora algumas variantes tenham alguma resposta à imunossupressão, sobretudo aos ICN [4].

Divergência sobre a prova terapêutica com ICN no SNCR monogénico. As diretrizes desaconselham a imunossupressão nas formas monogénicas, mas os dados não são homogéneos. Num estudo retrospetivo de 37 centros, 122 crianças com genótipo patogénico e 19 com genótipo possivelmente patogénico tratadas com ICN durante pelo menos 3 meses tiveram resposta parcial ou completa em 27,6% aos 6 meses e em 22,5% na última visita; a resposta pelo menos parcial aos 6 meses associou-se a menor risco de falência renal (razão de riscos [HR] 0,25; IC 95% 0,10–0,62), e a albumina sérica mais alta no início do ICN foi o único preditor de remissão (OR 1,16; IC 95% 1,08–1,24) [91]. Os autores defendem uma prova terapêutica com ICN também no SNCR monogénico [91]. No registo PodoNet, 11% de 74 crianças com variante podocitária obtiveram pelo menos remissão parcial com imunossupressão intensificada [4]. Na coorte britânica, a resposta completa ocorreu em 4% dos monogénicos contra 25% dos doentes sem variante [92]. As respostas descritas em WT1 e PLCE1 a corticoides e a ICN em dose baixa são variáveis [4, 39, 53]. Num estudo retrospetivo com seleção de doentes, uma taxa de resposta de 22–28% não permite distinguir o efeito do ICN da redução hemodinâmica da proteinúria nem da história natural, e não há ensaio aleatorizado no SNCR monogénico. O comentário KDOQI critica a ausência de orientação da KDIGO sobre esta integração [81].

7.2. Inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona

A IPNA recomenda iniciar um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou um antagonista dos recetores da angiotensina II (ARA) logo que diagnosticado o SNCR (B, moderada), visando as doses máximas aprovadas toleradas (C, fraca) [3]. Prefere os fármacos de metabolização não renal, como o ramipril e os ARA, que não se acumulam na insuficiência renal (D, fraca) [3]. O efeito antiproteinúrico dos IECA é dependente da dose, com reduções de cerca de 30%, e a associação de IECA com ARA é desencorajada pelo risco de LRA e morte [3]. Não se devem iniciar, ou devem suspender-se, em depleção de volume, LRA, hipercaliemia ou vómitos e diarreia frequentes (X, forte), com cautela na DRC estádio 4; nas adolescentes, a contraceção é obrigatória pela fetopatia associada ao bloqueio do sistema renina-angiotensina (X, forte) [3]. Nos doentes com forma monogénica, os iSRAA mantêm-se até à DRC avançada em que deixem de ser tolerados [3].

No SNC, o consenso ERKNet-ESPN só recomenda iSRAA a partir das 4 semanas de idade pós-termo, para não interferir com o crescimento dos tecidos e evitar hipotensão prolongada e LRA oligúrica; prefere o captopril nos lactentes pequenos pela sua semivida curta e não recomenda associar IECA e ARA [2]. No SNC, o efeito é moderado: num estudo retrospetivo, a albumina subiu em mediana 6 g/l e alguns doentes reduziram a frequência das perfusões; nas crianças mais velhas e nos adultos as reduções de proteinúria são de 30–50% [2]. Nenhum IECA ou ARA tem indicação aprovada para o SNCR; o uso antiproteinúrico é fora de indicação e baseia-se nas diretrizes. A tabela suplementar da IPNA com as doses máximas por fármaco não foi obtida; as doses abaixo provêm do consenso do SNC e dos rótulos norte-americanos para hipertensão.

Tabela 7.1 — Doses de iSRAA com fonte.

O rótulo do enalapril descreve a preparação de uma suspensão oral de 1,0 mg/ml a partir de comprimidos [93]. Os efeitos adversos principais são hipotensão, LRA e hipercaliemia; os iSRAA, os diuréticos e os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) devem ser suspensos em episódios de vómitos ou diarreia [2, 3].

7.3. Imunossupressão enquanto se aguarda o resultado genético e no SNCR sem causa genética

Embora o SNCR genético não seja candidato a imunossupressão, as doses de ICN são relevantes porque o tratamento começa muitas vezes antes de o resultado genético estar disponível e porque um teste negativo reclassifica o doente [3]. A IPNA recomenda ciclosporina ou tacrolímus como primeira linha imunossupressora do SNCR após a confirmação (B, moderada), e a KDIGO 2025 recomenda os mesmos fármacos como terapêutica inicial de segunda linha (1C) [3, 4]. Os ICN devem ser suspensos ou adiados se a TFGe for inferior a 30 ml/min/1,73 m², se houver LRA ou hipertensão não controlada (X, forte) [3]. No PNDS francês de 2023, a fase que antecede a declaração de corticorresistência na criança tem um esquema fixo: PDN 60 mg/m²/dia (máximo 60 mg/dia) numa toma matinal durante 4 semanas; se a proteinúria persistir, três perfusões de metilprednisolona de 1 g/1,73 m² (ou 500 mg/m²), em meio hospitalar, durante 4 a 6 horas, com vigilância da pressão arterial e do ritmo cardíaco pelo risco de bradicardia, mantendo a PDN oral na mesma dose entre as perfusões; a prednisolona pode substituir a prednisona na mesma dose [30]. Confirmada a resistência sem causa genética, o PNDS recomenda ICN com prednisona, considera não demonstrado o interesse dos alquilantes e do MMF, e não define doses nem alvos de vale dos ICN, pelo que estes seguem a Tabela 7.2 [30].

Tabela 7.2 — Esquemas de ICN no SNCR da criança: divergência entre IPNA 2020 e KDIGO 2025.

A escolha entre fármacos tem em conta os efeitos adversos: o tacrolímus é preferível se os efeitos cosméticos da ciclosporina (hipertricose, hiperplasia gengival) forem inaceitáveis, e a ciclosporina se houver risco de diabetes [3, 4]. A evidência dos ensaios de ICN como primeira linha mostra remissão de cerca de 75% com ciclosporina contra 22% com placebo, ausência de tratamento ou metilprednisolona (risco relativo [RR] 3,50; IC 95% 1,04–9,57), ausência de diferença entre tacrolímus e ciclosporina (RR 1,05; IC 95% 0,87–1,25) e superioridade dos ICN sobre a ciclofosfamida IV (78% contra 40%; RR 1,98; IC 95% 1,25–3,13); os estudos antigos incluíram provavelmente formas monogénicas não identificadas [3]. No ensaio FSGS-CT, com 138 crianças e adultos jovens com GESF corticorresistente, a ciclosporina não diferiu do micofenolato de mofetil (MMF) com dexametasona pulsada, mas o ensaio foi desenhado para 500 doentes e ficou sem potência [4]. O MMF (1200 mg/m²/dia em 2 tomas durante 1 ano) serve para manter a remissão após ICN [3, 4]. Sem resposta aos ICN e sem doença genética ou sindrómica, a IPNA propõe a inclusão num ensaio e, na sua falta, o rituximab (375 mg/m² por perfusão, 1–2 perfusões em 2 semanas, até CD19 <5/µl ou <1%; sem dose máxima definida na fonte), com remissão completa de cerca de 30% em séries observacionais, enquanto a KDIGO 2025 lhe atribui um papel limitado ou nulo no SNCR [3, 4]. O ofatumumab foi usado fora de indicação em 2 estudos [3]. A ciclofosfamida não é recomendada pela KDIGO 2025, e a IPNA só a admite quando não há acesso a ICN (D, fraca) [3, 4].

Tabela 7.3 — Efeitos adversos da imunossupressão e prevenção. Fonte: IPNA 2020 [3].

A nefrotoxicidade dos ICN reconhece-se na biópsia por hialinização arteriolar, vacuolização do músculo liso, colapso glomerular isquémico, hiperplasia do aparelho justaglomerular e fibrose intersticial em faixas; deve considerar-se nova biópsia perante queda inexplicada da TFGe, aumento da proteinúria ou exposição a ICN superior a 2 anos [3].

7.4. Síndrome nefrótico congénito: tratamento conservador segundo o consenso ERKNet-ESPN

O consenso ERKNet-ESPN de 2021 resulta de opinião de peritos e não de uma diretriz formal: um grupo nuclear de 9 membros, incluindo um representante de doentes, um grupo externo multidisciplinar com um eticista e um painel Delphi de 35 nefrologistas pediátricos analisaram 1367 resultados de pesquisa, sem nenhum ensaio aleatorizado [2]. Recomenda a gestão por uma equipa multidisciplinar num centro terciário (neonatologia, nefrologia pediátrica, enfermagem, dietista renal, cirurgia, psicologia e serviço social) e a apresentação precoce a um centro de transplante [2]. O tratamento adapta-se à gravidade e visa manter a euvolemia intravascular e a nutrição, prevenir complicações e preservar os vasos centrais e periféricos para os futuros acessos de diálise, evitando cateteres centrais de inserção periférica e punções desnecessárias [2]. Os objetivos definidos são crescimento, nutrição e desenvolvimento normais, preservação dos acessos vasculares, ausência de trombose, infeções graves, edema e anemia, pressão arterial normal, eutiroidismo, hospitalizações mínimas e boa qualidade de vida [2]. Quase todas as doses abaixo correspondem a uso pediátrico fora de indicação e provêm do consenso.

Albumina e fluidos. Devem evitar-se fluidos IV e soro fisiológico e usar-se fórmulas concentradas hipercalóricas [2]. A albumina é guiada pelos sinais clínicos de hipovolemia (oligúria, LRA, enchimento capilar prolongado, taquicardia, hipotensão, desconforto abdominal) ou pela má progressão ponderal, e não pela albuminemia; na doença grave podem ser necessários 1–4 g/kg/dia, a reduzir, espaçar ou suspender nos doentes estáveis ou com progressão da DRC [2]. A prática varia entre centros que perfundem só quando indicado e centros que perfundem regularmente, sem diferença de desfechos a longo prazo em estudos retrospetivos [2]. A administração domiciliária pelos pais após treino é exequível e segura, e a gestão ambulatória é preferível quando possível [2]. Se for inevitável um cateter venoso central, recomenda-se anticoagulação profilática enquanto estiver colocado [2].

Diuréticos. A furosemida, 0,5–2 mg/kg IV no fim de cada perfusão de albumina, só deve ser omitida perante hipovolemia marcada ou hiponatremia [2]. Fora desse contexto, os diuréticos reservam-se para a sobrecarga intravascular (boa perfusão periférica, pressão arterial elevada com edema) com função renal preservada: furosemida 0,5–2 mg/kg/dose IV ou oral até 6 vezes por dia (máximo 10 mg/kg/dia), sem ultrapassar 6 mg/kg/dia mais de 1 semana, com perfusões de 5–30 minutos pela ototoxicidade, e suspensão em caso de anúria [2]. Nos doentes estáveis, a furosemida oral 2–5 mg/kg/dia pode associar-se a uma tiazida ou a um poupador de potássio; o consenso prefere a amilorida à espironolactona, porque as proteases urinárias, como a plasmina, ativam diretamente o canal epitelial de sódio (ENaC) independentemente do recetor mineralocorticoide [2].

Antiproteinúricos. Após as 4 semanas de idade pós-termo, usa-se captopril nas doses da Tabela 7.1 e, nos estáveis, ramipril ou candesartan [2]. A indometacina pode ser adjuvante se a resposta for insuficiente, em escalada de 0,5 a 3 mg/kg/dia após as 4 semanas pós-termo, com antagonista H2 ou inibidor da bomba de protões; o celecoxib é alternativa, e ambos se suspendem se não houver benefício em 2–4 semanas ou na DRC estádios 4–5 [2].

Nutrição e crescimento. O consenso recomenda uma dieta hiperenergética (130 kcal/kg/dia) e hiperproteica (4 g/kg/dia) com pouco sal (<0,5 g/dia abaixo dos 6 meses; <1 g/dia entre os 7 e os 12 meses; <2 g/dia entre 1 e 3 anos; <3 g/dia acima dos 3 anos), com sonda ou gastrostomia se a ingestão for insuficiente; a restrição hídrica não deve comprometer o aporte calórico [2]. A hormona de crescimento (somatropina), 0,045–0,05 mg/kg/dia por via subcutânea a partir dos 6 meses, está indicada se a altura for inferior ao percentil 3, a velocidade de crescimento inferior ao percentil 25 e a TFGe igual ou inferior a 60, ou se a altura for inferior ao percentil 10 com velocidade persistentemente inferior ao percentil 25 (mais de 3 meses nos lactentes, mais de 6 meses nas crianças), depois de corrigidas a desnutrição e a acidose [2].

Endocrinologia e metabolismo mineral. A levotiroxina trata o hipotiroidismo por perda urinária das proteínas de ligação da tiroxina [2]. Vigiam-se o cálcio ionizado, a 25-hidroxivitamina D e a PTH; suplementa-se colecalciferol ou calcifediol e cálcio 250–500 mg/dia se a 25-hidroxivitamina D ou o cálcio ionizado estiverem baixos ou a PTH alta, e magnésio e cálcio para evitar níveis muito baixos [2]. As estatinas consideram-se com colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) em jejum persistentemente acima de 160 mg/dl (4,1 mmol/l), ou acima de 130 mg/dl (3,4 mmol/l) com outros fatores de risco [2].

Trombose. A anticoagulação preventiva deve ser considerada em todos os doentes com SNC e sobretudo em estados de risco (doença aguda, desidratação, cateter venoso central, trombocitose >750 000/µl) [2]. Antes de colocar um cateter central administra-se antitrombina III 50 U/kg, e a heparina de baixo peso molecular (HBPM) pode ser ineficaz pela antitrombina baixa [2]. Na Finlândia usou-se varfarina prolongada (razão normalizada internacional 2–2,5) em doentes com cateter central sem aumento substancial de hemorragia, segundo dados não publicados; o benefício não foi demonstrado em ensaio, e um estudo retrospetivo não mostrou alteração da incidência de trombose com varfarina, heparina ou aspirina [2]. A aspirina deve ser usada com cautela pelo risco de LRA [2].

Infeções e imunoglobulinas. As infeções são a principal causa de morte no SNC, pela perda urinária de IgG e de fatores do complemento [2]. Não se recomenda profilaxia antibiótica de rotina, mas sim antibiótico imediato perante suspeita; a imunoglobulina IV justifica-se com IgG baixa e infeções recorrentes ou graves, sabendo que até 50% da IgG perfundida se perde em 30 horas [2]. A vacinação segue o calendário das crianças saudáveis, com vacinas contra bactérias encapsuladas, varicela e gripe anual; os títulos de anticorpos não são informativos com proteinúria nefrótica ou após imunoglobulina [2]. Após exposição à varicela num lactente não imunizado, administra-se imunoglobulina anti-varicela-zóster IV ou aciclovir oral 10 mg/kg 4 vezes por dia durante 7 dias, iniciado 7–10 dias após a exposição; a varicela ativa trata-se com aciclovir IV em dose alta durante 7–10 dias [2].

Anemia. Resulta de perdas urinárias de eritropoietina, ferro, transcobalamina e transferrina (o que torna a saturação da transferrina e a ferritina pouco fiáveis), de défice de vitamina B12 ou de cobre e da toxicidade dos IECA; trata-se com ferro e eritropoietina, muitas vezes em doses mais altas, e, se persistir após 4 semanas, investigam-se cobre, ceruloplasmina e B12 [2].

Nefrectomia, diálise e transplante. O protocolo finlandês clássico consistia em nefrectomia bilateral e diálise com cerca de 7–9 kg (6–12 meses de idade) e transplante aos 10 kg, com mortalidade em diálise de 6–11% [2]. O consenso não recomenda nefrectomia precoce de rotina; sugere nefrectomia uni ou bilateral se persistirem complicações graves (má progressão ponderal, trombose, dificuldade em manter a euvolemia) apesar de tratamento otimizado e recomenda nefrectomia bilateral antes do transplante se o síndrome nefrótico persistir ou houver variante patogénica dominante de WT1 [2]. A diálise peritoneal é a modalidade de escolha porque preserva o acesso venoso central, com resultados comparáveis aos de outras doenças; a hemodiálise é alternativa [2]. O transplante é o tratamento definitivo, e nas formas autossómicas recessivas a doação renal parental é geralmente aceite [2]. A referenciação para substituição renal deve ocorrer por volta dos 6 meses e, o mais tardar, com TFGe inferior a 30 ml/min/1,73 m² [2].

Imunossupressão no SNC. Não está recomendada no SNC; a biópsia e uma prova de imunossupressão só se consideram em casos selecionados com teste genético e rastreio de causas secundárias negativos e biópsia sem EMD, tendo presente que estão descritas remissões espontâneas [2, 5].

7.5. Complicações do SNCR fora do período neonatal

Edema. A IPNA recomenda evitar sal excessivo (C, fraca), não restringir líquidos por rotina (C, fraca) e usar furosemida no edema grave e, no edema refratário, metolazona, tiazidas ou poupadores de potássio (C, moderada); os diuréticos não devem ser dados com sinais de depleção intravascular, pelo risco de trombose e LRA (X, forte) [3]. Uma fração de excreção de sódio inferior a 0,2% sugere doente «subpreenchido», e a hipertensão com fração superior a 0,2% sugere doente «sobrepreenchido» [3]. No edema refratário, na hipovolemia sintomática ou na crise pré-renal, a albumina a 20–25%, 0,5–1 g/kg IV em 4–8 horas, associa-se a furosemida 1–2 mg/kg IV a meio e/ou no fim, com monitorização da pressão arterial e da frequência cardíaca a cada 30 minutos no início (X, forte) [3].

Infeções e vacinação. Cerca de 60% das mortes associadas ao síndrome nefrótico atribuem-se a infeção, 30–50% das quais pneumocócicas [3]. A IPNA não recomenda profilaxia antibiótica de rotina (C, fraca), mas recomenda cotrimoxazol durante 3–6 meses após rituximab (C, fraca), em lactentes a partir das 4 semanas e crianças na dose de 5–10 mg/kg/dia de trimetoprim ou 150 mg/m²/dia, em toma única ou duas tomas, 3 vezes por semana, até 320 mg/dia; nos adolescentes, 80–160 mg/dia ou 160 mg 3 vezes por semana, com redução de 50% se a TFGe for inferior a 30 e contraindicação abaixo de 15 [3]. Recomenda completar a vacinação contra pneumococo, meningococo, Haemophilus e, se possível, varicela (A, forte), a vacina inativada da gripe anual (A, forte) e a ausência de vacinas vivas sob imunossupressão diária (X, forte); numa criança suscetível exposta à varicela, imunoglobulina específica até 10 dias (A, forte) ou, na sua falta, aciclovir oral 10 mg/kg 4 vezes por dia durante 7 dias, iniciado 7–10 dias após a exposição (C, moderada) [3]. A substituição de IgG só se justifica com IgG baixa e infeções recorrentes ou graves (D, fraca) [3].

Trombose. A incidência de eventos tromboembólicos em crianças com síndrome nefrótico é de cerca de 3% [3]. Recomenda-se mobilização e evitar cateteres centrais (X, forte), sem anticoagulação profilática de rotina; HBPM ou anticoagulante oral após tromboembolismo venoso prévio e a considerar com fatores adicionais, e rastreio de trombofilia com fatores de risco (C, fraca) [3].

Lípidos, metabolismo mineral, tiroide e pressão arterial. No SNCR multirresistente persistente com colesterol LDL em jejum superior a 130 mg/dl (3,4 mmol/l), considera-se tratamento hipolipemiante começando pelo estilo de vida (C, fraca); não há evidência para as estatinas, e um ensaio aleatorizado não reduziu significativamente os lípidos [3]. Recomenda-se colecalciferol ou ergocalciferol se a 25-hidroxivitamina D for inferior a 30 ng/ml (C, moderada), cálcio se houver hipocalcemia, magnésio se houver hipomagnesemia sintomática, e levotiroxina se a TSH for superior a 10 mU/l com T4 livre baixa, vigiando os casos com TSH entre 4,5 e 10 e T4 livre normal (A, forte) [3]. A hipertensão trata-se acima do percentil 95, com alvo inferior ao percentil 75 sem proteinúria e ao percentil 50 com proteinúria (A, forte) [3].

Tabela 7.3a — Medidas de suporte do PNDS francês de 2023 aplicáveis ao SNCR em fase nefrótica, com a comparação IPNA. Fontes [3, 30].

As doses do PNDS são indicativas e o protocolo pede que as práticas de cada centro sejam confirmadas com um nefrologista pediátrico [30]. Nos doentes com SNCR crónico, o PNDS acrescenta a vigilância da função tiroideia e dos lípidos ao tratamento sintomático [30].

Estilo de vida. A IPNA recomenda atividade física, alimentação saudável com refeições caseiras de ingredientes frescos, com menos sal e fósforo inorgânico, e evicção do tabaco e dos cigarros eletrónicos (C, moderada) [3].

7.6. Tratamentos dirigidos e gestão específica por entidade

Coenzima Q10 (ubidecarenona) nos défices primários de CoQ10. É o único tratamento dirigido com efeito demonstrado sobre a doença renal num SNCR genético. A CoQ10 oral em dose alta pode travar a doença renal e prevenir a neurológica quando iniciada cedo, com variantes bialélicas de COQ2, COQ6, COQ8B ou PDSS2, mas não reverte dano neurológico ou renal grave estabelecido, e a resposta é muito variável [22]. Na coorte internacional de Drovandi e colaboradores, 116 doentes tratados por variantes bialélicas de COQ2, COQ6 ou COQ8B, seguidos em mediana 2 anos, tiveram redução sustentada de 88% da proteinúria aos 12 meses, com remissão completa mais frequente na doença por COQ6; em 41 doentes com menos de 18 anos e DRC estádios 1–4, comparados com uma coorte não tratada emparelhada por genótipo, idade, função renal e proteinúria, a sobrevida livre de falência renal a 5 anos foi de 62% contra 19%, e os efeitos adversos foram raros e ligeiros [26]. Na Turquia, 28 doentes com ADCK4 (COQ8B) bialélico tratados durante uma mediana de 11,5 meses reduziram a proteinúria de 1008 (IIQ 281–1567) para 363 (IIQ 175–561) mg/m²/dia, com TFGe preservada [96]. Em 12 crianças coreanas com COQ6, 42,9% não agravaram ou melhoraram a audição com CoQ10, com benefício dependente do genótipo, e os implantes cocleares tiveram resultados favoráveis nos que progrediram [97]. Estes dados são observacionais, com controlos históricos ou sem controlo, e não existem ensaios aleatorizados.

A dose ótima não está estabelecida. O consenso ERKNet-ESPN refere uma dose inicial de 15–30 mg/kg/dia em 3 tomas, que pode ser aumentada para 50 mg/kg/dia, e salienta que os níveis leucocitários de CoQ10 podem ser normais e não servem para monitorizar o tratamento [7]. A GeneReviews indica um intervalo de 5–50 mg/kg/dia, com formulações solúveis aparentemente mais biodisponíveis [22, 98], e um tratado de doenças metabólicas indica pelo menos 30 mg/kg/dia na criança e até 3 g/dia no adulto [63]. A série de casos de Starr e colaboradores propõe 30–50 mg/kg/dia como dose inicial [69]. A dose e a formulação usadas na coorte de Drovandi não foram obtidas. Nenhum produto de CoQ10 tem autorização da FDA nem relatório europeu de avaliação (EPAR) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para esta indicação; é comercializada como suplemento alimentar, sem regulação da dose, da formulação e da qualidade como medicamento [5]. O uso é, portanto, fora de indicação e deve ser vitalício [26]. O ubiquinol (forma reduzida) tem maior biodisponibilidade, mas não há dados de dose e eficácia; a idebenona e outros análogos de quinona de cadeia curta não são eficazes e foi descrita deterioração clínica; as terapêuticas com precursores do anel de quinona (ácidos 4-hidroxibenzoico, 2,4-di-hidroxibenzoico e vanílico) e as nanodispersões lipídicas estão em fase celular ou animal [5, 22, 69]. A CoQ10 atravessa mal a barreira hematoencefálica [5]. Os IECA podem associar-se à CoQ10 nos doentes com proteinúria [22]. No SNC com sinais de doença mitocondrial, o consenso ERKNet-ESPN sugere uma prova terapêutica com CoQ10 mesmo antes do resultado genético, a suspender se não houver melhoria da função renal ou redução substancial da proteinúria em 4–6 semanas [2].

Piridoxina na SPLIS. A GeneReviews indica vitamina B6 (piridoxina) 10 mg/kg/dia em 2 tomas, até 200 mg/dia, com base na experiência dos autores e não em ensaios, possivelmente mais eficaz nos homozigotos p.Arg222Gln; a piridoxina em excesso causa uma neuropatia sobreponível à da própria SPLIS, pelo que se recomendam estudos de condução nervosa basais e periódicos [9, 99]. A insuficiência suprarrenal trata-se com glicocorticoide, mineralocorticoide e sódio conforme necessário, com doses de stress na doença intercorrente, na emergência e no perioperatório; o hipotiroidismo com levotiroxina; e o micropénis pode justificar testosterona [9]. Recomenda-se evitar nefrotóxicos, vacinas vivas e hemoderivados não irradiados [9]. No transplante, 14 doentes foram transplantados entre os 3 e os 22 anos, dos quais 4 faleceram; houve uma recidiva, anatomia vascular difícil e complicações graves (catástrofe neurológica, peritonite encapsulante), pelo que o benefício possível tem de ser pesado contra o risco de complicações fibróticas e neurológicas [9].

SIOD. A ciclosporina, o tacrolímus ou os corticoides podem atrasar transitoriamente a progressão renal em alguns doentes [6, 10]. O transplante renal faz-se com imunossupressão ligeira, e nem a nefropatia nem a arteriosclerose recorrem no enxerto; nos doentes com declínio renal e imune antes da fase terminal pode considerar-se o transplante combinado de rim e de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH), com condicionamento de intensidade reduzida pela sensibilidade genotóxica e pelos telómeros curtos [5, 10]. Profilaxia de Pneumocystis, fatores estimuladores de colónias, aciclovir no herpes recorrente e evicção de vacinas vivas fazem parte da gestão; a pentoxifilina, a aspirina, o dipiridamol, a varfarina e a heparina deram melhoria temporária dos eventos isquémicos, e a ergotamina e o sumatriptano estão contraindicados com doença vaso-oclusiva ou eventos isquémicos [5, 10].

Doença WT1. A IPNA e a GeneReviews recomendam iSRAA e evicção dos imunossupressores, ineficazes e potencialmente tóxicos; a nefropatia não recorre após o transplante [3, 8]. A maioria dos centros exige peso de 10 kg e/ou pelo menos 1 ano após o fim do tratamento do tumor de Wilms para o transplante [8]. O tumor de Wilms trata-se segundo os protocolos oncológicos, com cirurgia poupadora de nefrónios quando possível, e a nefrectomia bilateral profilática deve ser considerada na DRCT (no transplante ou na colocação do cateter de diálise peritoneal), sobretudo com variantes truncantes [7, 8]. A gonadectomia bilateral é indicada nos indivíduos 46,XY com fenótipo feminino e disgenesia gonadal completa, pelo risco de gonadoblastoma, e nas alterações do desenvolvimento testicular decide-se em equipa de DDS, sem consenso sobre o momento [7, 8, 100]. A hérnia diafragmática deve ser reparada antes de iniciar diálise peritoneal [8]. A atribuição de sexo e as decisões cirúrgicas cabem a uma equipa multidisciplinar de DDS num centro terciário, com geneticista, endocrinologista, urologista, oncologista e psicólogo [7, 100].

Outras entidades. Na síndrome de Pierson, a equipa inclui oftalmologia, genética, neurologia e reabilitação, e não se devem administrar empiricamente anticolinesterásicos a um doente com LAMB2 e fraqueza muscular [7, 55]. Na GAMOS, a abordagem é multidisciplinar, com terapia da fala e apoio psicológico, e os cuidados paliativos consideram-se conforme a gravidade; não há tratamento modificador e a DRCT determina a sobrevida [5, 7]. A doença por INF2 não responde a corticoides nem a imunossupressores, e o nefrologista deve examinar a neuropatia, tal como o neurologista perante uma CMT intermédia deve pedir urina e função renal [5]. Na síndrome unha-rótula, os IECA tratam a hipertensão e possivelmente abrandam a proteinúria, os AINE crónicos devem ser evitados e o transplante tem resultados favoráveis [11]. Na doença relacionada com MYH9, a nefropatia trata-se com IECA e/ou ARA, diálise e transplante, e o eltrombopag usa-se na preparação cirúrgica [23]. Na doença por ACTN4, um caso manteve função estável durante 7 anos com iSRAA iniciados precocemente [5]. Na GESF associada a APOL1, trata-se a doença renal presente e, na HIVAN, a infeção pelo VIH, que é o segundo golpe modificável mais importante [5].

7.7. Transplante renal, recidiva e seleção de dadores

O transplante corrige o defeito podocitário de todas as formas genéticas de SNCR [1]. A recidiva no enxerto é a principal diferença prognóstica entre formas genéticas e não genéticas: 24% contra 0% numa coorte brasileira e 50% contra 7% numa coorte europeia [3]. Na KDIGO 2025, a recidiva estimada é de 0–5% no síndrome nefrótico genético, cerca de 40% no síndrome nefrótico em geral e mais de 80% no SNCR secundário [4, 5]. Nas coortes britânicas, nenhum doente monogénico recidivou, contra 47,8% dos doentes com resistência primária sem variante e 73% dos doentes sem variante que não responderam à imunossupressão [82, 92]. Num estudo de 338 doentes, 32 transplantados com duas variantes de NPHS2 tiveram uma única recidiva tardia de GESF [49]. Na série espanhola e na brasileira nenhum portador de variante causal recidivou [90, 101]. A IPNA identificou como fatores de risco de recidiva a forma não genética, a corticorresistência inicial (OR 30; IC 95% 6,6–135,9) e a progressão para DRCT em menos de 48 meses (OR 11,7; IC 95% 1,53–89,1); uma recidiva num primeiro transplante associa-se a recidiva em 60–80% ou mais no seguinte [3].

A IPNA recomenda o teste genético antes do transplante para informar o risco de recidiva (B, moderada) e oferecer o transplante independentemente da causa (B, moderada); recomenda medir a proteinúria antes do transplante nos doentes com função residual e considerar nefrectomia médica ou cirúrgica se o transplante ocorrer antes da resolução do síndrome nefrótico [3]. A recidiva pode surgir em 24 horas e vigia-se com UPCR desde o dia do transplante: diária no internamento, semanal durante 4 semanas, mensal durante 1 ano e depois trimestral (C, moderada) [3].

Recidiva aloimune no SNC por NPHS1. Quase todas as crianças com SNC e recidiva de proteinúria nefrótica pós-transplante são homozigóticas Fin-major, sem nefrina no rim nativo; desenvolvem glomerulopatia de novo em 25–35% dos casos, e pelo menos 70% destes têm anticorpos anti-nefrina por aloimunização contra a nefrina do enxerto [2]. A proteinúria pode surgir em qualquer momento, com função inicialmente normal, alterações ligeiras na biópsia e imunofluorescência negativa [2]. Na série finlandesa, a recidiva ocorreu em 13 de 45 crianças (25% de 51 enxertos), todas Fin-major/Fin-major, com perda de 6 enxertos [102]. Numa série posterior de 77 enxertos em 65 doentes (1986–2006), a plasmaférese associada à ciclofosfamida reduziu a perda do enxerto para 1 em 9 episódios, e com remissão a função a longo prazo não foi significativamente prejudicada [103, 104]. O tratamento descrito com sucesso associa plasmaférese diária, pulsos de metilprednisolona e ciclofosfamida oral ou rituximab [2]. Fora da Finlândia foi descrito um único doente com anticorpos anti-nefrina (variante truncante homozigótica NM_004646.4:c.565G>T, p.(Glu189Ter)), e há recidiva precoce ou tardia em 1–2% dos doentes com variantes bialélicas de NPHS2, sobretudo NM_014625.4:c.412C>T, p.(Arg138Ter), e c.413G>A, p.(Arg138Gln), sem anticorpos identificados [2]. Neste contexto, a imunossupressão, que não tem papel na doença nativa, trata uma complicação aloimune [5].

Seleção de dadores vivos aparentados. A IPNA recomenda o teste genético dos dadores vivos aparentados no contexto de SNCR genético (X, forte) e exclui os portadores de variante patogénica num gene dominante, com ou sem sintomas (X, forte) [3]. O portador heterozigoto de uma variante recessiva pode doar após aconselhamento, exceto nos genes COL4A3, COL4A4 e COL4A5 (C, fraca), e o portador assintomático de uma VUS só após avaliação extensa e sem alternativa (C, fraca) [3]. A GeneReviews torna o teste obrigatório nas famílias autossómicas dominantes ou ligadas ao X e nas doenças por WT1, COL4A3/4/5 e NPHS2 [1]. Os pais devem ter aconselhamento genético antes de doar, porque nas formas recessivas não se exclui que um progenitor tenha ele próprio um genótipo bialélico, sobretudo em NPHS2 com p.Arg229Gln, e porque a penetrância incompleta de WT1 pode esconder um progenitor portador [1, 7]. Após recidiva no primeiro enxerto, desencoraja-se um segundo dador vivo aparentado (B, moderada) [3].

Dadores e recetores com genótipo APOL1 de alto risco. Os rins de dadores com dois alelos de risco falham mais do que os de dadores sem risco, enquanto o genótipo do recetor não se correlacionou com a sobrevida do enxerto [46, 105]. Numa coorte retrospetiva norte-americana de dadores vivos com doação entre 2000 e 2008, avaliados em mediana 18,5 anos depois, 15,3% dos 445 dadores negros tinham genótipo de alto risco, com maior risco de TFGe inferior a 45 ml/min/1,73 m² (RR 2,31; IC 95% 1,16–4,61) [106]. Um painel Delphi norte-americano de 27 membros, 70% dos quais negros, recomendou perguntar pela ascendência africana em vez da raça, testar apenas após discussão com o dador, encorajar sem obrigar a divulgação aos familiares e ao recetor, e usar o resultado na decisão partilhada e nunca para decisões unilaterais do programa, rejeitando a proibição da doação com base no genótipo [107]. Um documento de prática norte-americano de 2025 restringe o teste genético dos candidatos a transplante aos casos em que mude a gestão ou a avaliação de um dador em risco [108]. O estudo prospetivo APOLLO avalia os desfechos de transplantes de dadores com genótipos de risco [109].

7.8. Sparsentan: indicação, posologia e segurança

O sparsentan (Filspari®) é um antagonista duplo dos recetores da endotelina e da angiotensina II [27]. Nos Estados Unidos, a autorização inicial, de 17 de fevereiro de 2023, foi para a nefropatia IgA primária do adulto; a extensão de eficácia aprovada em 13 de abril de 2026 (suplemento 6) acrescentou a indicação de redução da proteinúria em adultos e crianças com 8 ou mais anos com GESF sem síndrome nefrótico [27]. A indicação é definida pela doença e não pelo gene; o ensaio DUPLEX incluiu doentes com GESF comprovada por biópsia ou com uma variante genética conhecida como causa de GESF, mas não fez teste genético por rotina e não apresentou subgrupos genéticos [27, 110]. A aplicação ao SNCR genético é, por isso, uma extrapolação, e a restrição a doentes sem síndrome nefrótico exclui a maioria das apresentações pediátricas típicas.

A posologia na GESF depende do peso: acima de 50 kg, 400 mg por via oral 1 vez por dia, aumentando para 800 mg após 14 dias se tolerado; com 50 kg ou menos, 200 mg 1 vez por dia, aumentando para 400 mg após 14 dias; na nefropatia IgA do adulto, 200 mg e depois 400 mg [27]. Antes de iniciar suspendem-se os iSRAA e os antagonistas da endotelina; após interrupção, pode retomar-se com 50% da dose e retitular após 14 dias [27]. Os comprimidos de 200 e 400 mg tomam-se inteiros antes do pequeno-almoço ou do jantar; se não puderem ser engolidos, podem ser triturados e suspensos em meio copo de água imediatamente antes da toma [27]. O rótulo tem aviso em caixa de hepatotoxicidade e toxicidade embriofetal e o medicamento só está disponível nos Estados Unidos através de um programa de avaliação e mitigação de risco (REMS) [27]. Houve elevação de aminotransferases (ALT/AST) acima de 3 vezes o limite superior do normal (LSN) em até 3,5% dos doentes, sem insuficiência hepática; medem-se as aminotransferases e a bilirrubina antes de iniciar e a cada 3 meses, não se inicia com valores superiores a 3 vezes o LSN, interrompe-se com valores entre 3 e 8 vezes o LSN e suspende-se definitivamente acima de 8 vezes o LSN ou com bilirrubina superior a 2 vezes o LSN, razão normalizada internacional superior a 1,5 ou sintomas [27]. Está contraindicado na gravidez e na associação a ARA, antagonistas da endotelina ou aliscireno; a gravidez deve ser excluída antes de iniciar e exige-se contraceção eficaz antes, durante e até 2 semanas após o tratamento, informando as raparigas pré-púberes e os seus responsáveis [27]. Outros efeitos adversos são hipotensão, LRA, hipercaliemia e retenção hídrica; os inibidores fortes do CYP3A devem ser evitados [27]. A segurança e a eficácia não estão estabelecidas abaixo dos 8 anos na GESF, e o ensaio incluiu 35 doentes pediátricos com 9 ou mais anos [27].

7.9. Estado regulamentar comparado

Tabela 7.4 — Estado regulamentar dos fármacos com indicação ou uso no SNCR genético e nas doenças relacionadas (outubro de 2026).

7.10. Ensaios clínicos e estudos de terapêutica

Tabela 7.5 — Ensaios e estudos de terapêutica relevantes para o SNCR genético e a GESF.

Os resultados destes estudos não podem ser comparados entre si: diferem na população (GESF de causa mista, genótipos APOL1 sem diagnóstico histológico, crianças com défice de CoQ10), no desfecho (proteinúria, UACR, TFGe), na duração e no desenho. Nenhum ensaio aleatorizado incluiu um grupo definido de SNCR monogénico. As reduções relativas de proteinúria têm de ser lidas contra a proteinúria basal: na coorte 1 do AMPLIFIED, a UACR basal era de 0,28 g/g [111]. O DUPLEX foi negativo no desfecho primário de função renal, e a aprovação norte-americana assenta num desfecho substituto num subgrupo [27, 112]. A KDIGO 2025 cita para o DUPLEX uma remissão parcial de 44,3% contra 23,2%, valores que diferem dos 42,0% contra 26,0% da publicação principal por corresponderem a outra análise [4, 112]. Os resultados do BI 764198 têm intervalos de confiança muito largos, não mostram relação dose-resposta e não incluem a proporção de doentes com variante TRPC6 [118]. Os estudos de CoQ10 e de ICN são observacionais e sujeitos a viés de seleção e de indicação [26, 91].

7.11. Novidades dos últimos 6–12 meses e nível de evidência

Autorização regulamentar. Em 13 de abril de 2026, a FDA aprovou a extensão do sparsentan para a GESF sem síndrome nefrótico a partir dos 8 anos; na União Europeia, a indicação continua limitada à nefropatia IgA do adulto [27, 28].

Comunicado de imprensa. Em 22 de setembro de 2026, a Vertex divulgou os resultados principais do AMPLIFIED (inaxaplina 45 mg 1 vez por dia durante 13 semanas), que descreve como fase 2b, com redução da UACR de 42,7% na doença mediada por APOL1 com proteinúria modesta e de 17,3%, sem significado, com diabetes tipo 2, sem eventos adversos graves relacionados, com cefaleia em 7,3% e cinco elevações assintomáticas e transitórias das transaminases [111]. Estes dados não foram publicados em revista com revisão por pares nem depositados no ClinicalTrials.gov à data da consulta [116]. O mesmo comunicado anunciou o recrutamento completo do AMPLITUDE, cuja análise interina às 48 semanas, prevista para o início de 2027, poderá sustentar um pedido de aprovação acelerada nos Estados Unidos; nenhum pedido foi submetido [111, 123].

Resultados de registo. Os resultados do BI 764198 foram depositados no ClinicalTrials.gov em janeiro de 2026, sem publicação revista por pares identificada [118].

Estudos publicados. Em 2026 foram publicados a coorte de dadores vivos com genótipo APOL1 de alto risco [106], o ensaio GUARDD-US sobre a devolução do genótipo APOL1 [122], os comentários KDOQI e ERA à KDIGO 2025 [81, 84], revisões pediátricas sobre APOL1 e sobre os ensaios em curso no SNCR [68, 124] e a criação de códigos CID-10-CM norte-americanos para a doença renal mediada por APOL1 [47]. As revisões brasileiras de 2026 sobre APOL1 sintetizam dados nacionais escassos [105, 125].

Ensaios registados. Estão em curso os ensaios APPRECIATE (oligonucleótido antisense anti-APOL1), MZE829 e EPPIK, e o registo observacional internacional da SPLIS (SPLIS-OSPRI), que recruta desde abril de 2025 [113, 120, 121, 126]. A GeneReviews da doença WT1 não identifica terapêuticas em investigação específicas [8]. A ausência de outros ensaios dirigidos nas fontes consultadas não demonstra que não existam.

7.12. Agentes e práticas a evitar

Nas formas monogénicas confirmadas sem resposta prévia, devem evitar-se a PDN prolongada e os ICN [3]. A associação de IECA com ARA não é recomendada [2, 3]. Os diuréticos são perigosos na depleção intravascular [3]. As vacinas vivas estão contraindicadas sob imunossupressão diária, na SIOD e na SPLIS [3, 9, 10]. Os nefrotóxicos e os AINE crónicos devem ser evitados, exceto a indometacina sob supervisão no SNC [2, 9, 11]. Na síndrome de Pierson devem evitar-se os inibidores da acetilcolinesterase [55]. Na SIOD, a ergotamina e o sumatriptano estão contraindicados [5]. A idebenona não deve substituir a CoQ10 [22]. O sparsentan não se associa a ARA, antagonistas da endotelina ou aliscireno [27].

7.13. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Na doença WT1, a doença renal pode progredir durante a gravidez, e a grávida deve ser referenciada precocemente a um centro perinatal com experiência em DRC [8]. Os iSRAA e o sparsentan são teratogénicos e exigem contraceção eficaz nas adolescentes e mulheres em idade fértil [3, 27]. O genótipo APOL1 de alto risco associa-se a complicações da gravidez [68]. As fontes consultadas não descrevem dados sobre a lactação nestes fármacos no contexto do SNCR genético. No perioperatório, os doentes com SPLIS e insuficiência suprarrenal precisam de doses de stress de glicocorticoides e de avaliação suprarrenal antes de procedimentos major [9]; nos doentes com doença WT1 e hérnia diafragmática, a reparação precede a diálise peritoneal, e uma radiografia de tórax deve ser feita antes de colocar o cateter [8]; no SNC, a colocação de cateteres centrais exige antitrombina e anticoagulação [2]. A transição para cuidados de adultos é particularmente relevante nas formas de início infantil com evolução para a idade adulta, como as variantes KTS de WT1, COQ8B e as combinações com p.Arg229Gln de NPHS2, e na insuficiência gonadal precoce da doença WT1, que exige seguimento endocrinológico [7, 8]. Em França, o PNDS de 2023 recomenda iniciar cedo a preparação da transição nos adolescentes com síndrome nefrótico persistente, com o programa da filière ORKiD, que usa questionários para avaliar conhecimentos e autonomia antes da passagem para a nefrologia de adultos [30]. A educação terapêutica começa na primeira consulta com um livro informativo para a criança e os pais e abrange a vigilância da proteinúria por tira-teste, os tratamentos, a adesão (sobretudo na adolescência), os riscos da automedicação e o calendário vacinal; a escolaridade normal é a regra, com projeto de acolhimento individualizado (PAI) quando necessário, atividade física regular adaptada e apoio psicológico [30].

7.14. Diretrizes vigentes e divergências entre sociedades

Tabela 7.6 — Registo de diretrizes e consensos utilizados.

A divergência principal entre a IPNA e a KDIGO 2025 diz respeito à dose inicial e aos alvos de vale dos ICN, aos pulsos de metilprednisolona e ao lugar do rituximab, e não ao princípio de que as formas genéticas devem ser tratadas de forma conservadora [3, 4]. A divergência entre as diretrizes e a literatura retrospetiva sobre uma prova terapêutica com ICN no SNCR monogénico permanece por resolver em ensaio [81, 91]. Nos adultos, a KDIGO 2021 é mais restritiva quanto ao teste genético do que as diretrizes pediátricas [46]. O PNDS francês de 2023 diverge das outras diretrizes em cinco pontos [30]. Primeiro, só declara a corticorresistência 8 dias depois de três pulsos de metilprednisolona administrados no fim de 4 semanas de PDN, enquanto a IPNA a declara às 4 semanas e usa as semanas 4–6 para a confirmar e para pedir o teste genético; a KDIGO 2025 também prevê pulsos, mas antes do ICN e não como condição da definição [3, 4]. Segundo, considera não demonstrado o interesse do MMF no SNCR, ao passo que a IPNA e a KDIGO 2025 o usam para manter a remissão depois do ICN [3, 4]. Terceiro, na exposição à varicela propõe aciclovir 3 vezes por dia, iniciado até 7 dias depois do contágio e mantido 7–10 dias, e imunoglobulina específica nas 48–96 h, enquanto a IPNA propõe 4 tomas diárias durante 7 dias, iniciadas 7–10 dias depois da exposição, e imunoglobulina até 10 dias [3]. Quarto, a albumina a 20% é dada a 1 g/kg em 3–6 h, contra 0,5–1 g/kg em 4–8 h na IPNA [3]. Quinto, admite antiagregação com acetilsalicilato de lisina nas formas moderadas, opção que a IPNA não refere [3]. O PNDS não trata do rituximab no SNCR nem fixa doses e alvos dos ICN; nesses pontos aplicam-se a IPNA e a KDIGO 2025 (Tabela 7.2). O PNDS também não descreve testes genéticos por gene nem a ordem teste genético–biópsia, que seguem a IPNA e o consenso ERKNet-ESPN [30].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrões de herança e riscos de recorrência

O SNCR genético segue uma herança autossómica recessiva (a maioria das formas), autossómica dominante (por exemplo, WT1, INF2, TRPC6, ACTN4, LMX1B) ou, raramente, ligada ao X (TBC1D8B, LAGE3); as síndromes específicas (WT1, Alport, CoQ10, Schimke, CMT) exigem aconselhamento próprio [1].

Tabela 8.1 — Riscos de recorrência por cenário. Fontes: [1, 7, 8, 22].

Nas formas recessivas, os heterozigotos são assintomáticos e não estão em risco, podendo ser dadores renais [1]. Nas dominantes, a maioria das variantes é de novo, mas os probandos com progenitor afetado são mais frequentes em COL4A3/4/5 e INF2; uma história familiar aparentemente negativa pode resultar de não reconhecimento, penetrância reduzida, morte precoce ou início tardio [1]. Na doença WT1 estão descritos gémeos monozigóticos com SNC cujo pai, assintomático aos 41 anos, tinha a mesma variante, e, no Brasil, duas famílias com transmissão vertical de SNCR isolado associado a WT1 [8]. Foi descrito mosaicismo gonadal ou somático e gonadal parental [8].

8.2. Teste em cascata e vigilância dos familiares

O teste de portadores e o teste pré-sintomático exigem que as variantes familiares tenham sido identificadas [1]. Aos familiares de primeiro grau, incluindo os irmãos, deve oferecer-se análise de urina para proteinúria o mais cedo possível, sem esperar pela confirmação molecular no probando; os que têm proteinúria são avaliados por nefrologista, e os que não a têm continuam em risco, pela expressividade variável e pela penetrância reduzida ou dependente da idade, e devem fazer o teste genético quando houver diagnóstico molecular [1, 3]. O teste familiar é obrigatório nas formas dominantes e nas entidades com grande variabilidade intra e interfamiliar e penetrância reduzida ou dependente da idade, como COL4A3/4/5, NPHS2 e WT1 [1]. Os benefícios da identificação precoce incluem evitar terapêuticas ineficazes, iniciar iSRAA, controlar a hipertensão, usar com cautela diuréticos, vacinas, vitamina D e hormona tiroideia, iniciar tratamento dirigido (CoQ10) e organizar a vigilância extrarrenal (endócrina, oncológica, imune e neurológica); os familiares com teste negativo podem ter alta da vigilância [1]. Nos défices de CoQ10, os irmãos devem ser testados o mais cedo possível e, quando o diagnóstico do probando é apenas bioquímico, pode medir-se a CoQ10 nos fibroblastos dos irmãos; o armazenamento de ADN é recomendado quando não há diagnóstico molecular [22]. Na SPLIS e na SIOD, o teste precoce dos irmãos em risco também é recomendado [9, 10]. Os familiares assintomáticos em risco devem ser referenciados a um centro de nefrogenética [1].

8.3. Teste de menores assintomáticos

O consenso ERKNet-ESPN considera que o teste de irmãos assintomáticos para a variante familiar no contexto do SNC só deve ser ponderado na glomerulopatia associada a WT1, a única doença dominante com expressividade variável e penetrância incompleta que se pode manifestar como SNC, sempre precedido de aconselhamento [2]. Na doença WT1, a GeneReviews recomenda testar os familiares assintomáticos em risco, mais velhos e mais novos, para organizar a vigilância de glomerulopatia, tumor de Wilms e gonadoblastoma [8]. A análise de urina dos irmãos é recomendada pela IPNA sem esperar pelo teste genético [3].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e planeamento familiar

As famílias com antecedente de SNC ou com sinais pré-natais devem ter aconselhamento genético rápido [2, 7]. O diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis quando as variantes familiares são conhecidas, e as perspetivas sobre o seu uso podem diferir entre profissionais e famílias [7, 8]. O planeamento familiar deve ser discutido antes da gravidez, e os jovens adultos afetados ou em risco devem ser aconselhados sobre os riscos para a descendência [8]. Na doença WT1, a infertilidade associada às alterações do desenvolvimento testicular e a insuficiência gonadal precoce condicionam as opções reprodutivas [8]. Nas famílias com SNC grave, a decisão entre tratamento intensivo e cuidados paliativos é partilhada e centrada na família, e pode ser legítimo não tratar perante comorbilidades graves ou recursos limitados [2].

8.5. Aconselhamento sobre APOL1

O genótipo APOL1 não tem risco de recorrência mendeliano e não prevê falência renal num portador saudável [5]. Fora do contexto da transplantação, o teste de pessoas assintomáticas tem fundamento fraco [5]. No ensaio GUARDD-US, a devolução do genótipo a adultos hipertensos de ascendência africana não alterou a pressão arterial sistólica aos 3 meses, com uma redução de 4,1 mmHg no subgrupo com pressão não controlada [122]. Na avaliação de dadores vivos, o teste faz-se após discussão e para apoiar uma decisão partilhada [107].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números disponíveis

A incidência do síndrome nefrótico idiopático é de cerca de 1–3 por 100 000 crianças com menos de 16 anos por ano, das quais cerca de 15% são corticorresistentes [1, 3]. O comentário KDOQI situa a corticorresistência entre 5% e 20% dos síndromes nefróticos primários pediátricos [81]. Não existe prevalência populacional validada do SNCR hereditário; o Orphanet regista a prevalência pontual mundial como desconhecida [12]. A maioria dos números são proporções de causa genética em coortes de doentes referenciados, que dependem da idade de início, da história familiar, da proporção de casos sindrómicos e do número de genes analisados, e não podem ser lidas como prevalências [3].

Tabela 9.1 — Proporção de causa monogénica em coortes de SNCR.

Na Europa, NPHS2, WT1 e NPHS1 são as causas genéticas mais comuns, com 42%, 16% e 13% dos casos genéticos no PodoNet, e NPHS2 explica cerca de 20–30% do SNCR esporádico em doentes de ascendência europeia [3]. Os genes frequentes numa população podem não o ser noutra [3].

9.2. Populações fundadoras e variação geográfica

Finlândia. A incidência do SNC tipo finlandês foi de 12,2 por 100 000 nascimentos (cerca de 1:8200) entre 1965 e 1973 [24]. É uma taxa fenotípica, anterior ao diagnóstico molecular, numa população fundadora, e não deve ser generalizada; não há incidência fiável fora da Finlândia [5]. O Orphanet indica uma prevalência ao nascer de 1–5/10 000 na Finlândia, citando outro artigo finlandês de 1973 (Hallman e colaboradores) e não o de Huttunen [13, 24]. A frequência de portadores de NPHS2 p.Arg229Gln é de 7% nos finlandeses [1].

Europa. A variante NPHS2 p.Arg138Gln é fundadora europeia [7].

Ascendência africana e APOL1. O genótipo de alto risco ocorre em cerca de 13% dos afro-americanos e em cerca de 10–15% dos negros norte-americanos, segundo fontes diferentes; os alelos de risco só foram encontrados em cromossomas africanos e a sua frequência em pessoas de ascendência europeia é desconhecida [1, 5, 68]. No ensaio GUARDD-US, 14,1% de 6754 adultos hipertensos de ascendência africana autodeclarada tinham dois alelos [122], e na coorte de dadores vivos 15,3% dos dadores negros [106]. A estimativa de risco vitalício da KDIGO deriva de dados de afro-americanos [46].

Brasil. Uma revisão integrativa de 2026 identificou 10 estudos brasileiros entre 306 artigos sobre APOL1; os alelos G1 e G2 estão presentes em afro-brasileiros e associam-se a DRC, nefrite lúpica e início precoce de substituição renal, mas faltam estudos em populações miscigenadas [125]. Uma revisão brasileira sobre transplantação recomenda a genotipagem dos potenciais dadores vivos [105]. A coorte paulista de crianças transplantadas encontrou causa hereditária em 8,4%, com NPHS2 como gene mais frequente e nenhuma recidiva pós-transplante nos casos hereditários [90]. As famílias de Campinas com transmissão vertical de SNCR por WT1 foram descritas na secção 8 [8]. O painel de votação da IPNA incluiu uma nefrologista pediátrica de São Paulo em representação da Associação Latino-Americana de Nefrologia Pediátrica (ALANEPE) [3].

Portugal. As fontes consultadas não contêm dados portugueses sobre o SNCR genético.

Outras populações fundadoras. Na SPLIS, a variante p.Tyr416Cys é fundadora nos huteritas Dariusleut, com frequência de portadores de 6,67% (10/150), contra uma frequência alélica de 0,00000739 nos europeus do gnomAD; a prevalência estimada pelo gnomAD é de 0,015 por 100 000 (IC 95% 0,010–0,021), mais alta em turcos (0,046) e iranianos (0,078), com estimativa mundial de 11 707 doentes [9, 127]. No Kuwait, WDR73 é a causa mais comum de GAMOS, com as variantes fundadoras regionais NM_032856.5:c.287G>A, p.(Arg96Lys), e c.767G>A, p.(Arg256Gln) [79]. Na Turquia, ADCK4 (COQ8B) está entre as causas mais comuns de albuminúria ou DRC de causa desconhecida com início na adolescência [96]. A frequência de portadores de NPHS2 p.Arg229Gln é de 3% na população geral multiétnica e de 0,01% nos asiáticos orientais [1].

9.3. Frequência das formas raras

Tabela 9.2 — Dados do Orphanet e da GeneReviews para as entidades agrupadas.

9.4. Populações especiais

Nos lactentes, a gestão é dominada pela perda proteica e pela preservação dos acessos vasculares [2]. Nos adultos, o teste genético é seletivo e as formas dominantes e do colagénio IV predominam [1, 46]. Nas pessoas de ascendência africana, o genótipo APOL1 modifica o risco individual e a avaliação de dadores, sem justificar decisões por categoria racial [5, 107]. Na infeção pelo VIH, o tratamento antirretroviral é a principal medida modificável [5]. Em contextos de recursos limitados sem acesso a genética ou histologia, a IPNA admite iniciar ICN de imediato [3].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A ERKNet é a rede europeia de referência para as doenças renais raras, incluindo o SNCR e o SNC, e promoveu com a ESPN os consensos sobre o SNC; dispõe de um sistema de consulta virtual de casos [7, 29]. O registo PodoNet reúne dados demográficos, causais e prognósticos do SNC e do SNCR [1]. Nos Estados Unidos e no Canadá, a rede NEPTUNE (Nephrotic Syndrome Study Network, 26 centros) estuda a GESF, as lesões mínimas e a nefropatia membranosa, e a rede CureGN reúne doentes de 68 centros norte-americanos e 3 europeus [1, 81]. No Reino Unido, o registo RaDaR reúne as doenças renais raras [8]. As associações de doentes incluem a NephCure Kidney International, a American Kidney Fund, a Kidney Foundation of Canada, a Kidney Care UK e a Nephrotic Syndrome Trust (NeST, Reino Unido), esta última representada na elaboração das recomendações da IPNA [1, 3, 8, 128, 129]. Em França, o síndrome nefrótico idiopático da criança é acompanhado pelo centro de referência de doenças raras do síndrome nefrótico idiopático (Paris), pelos centros de referência de doenças renais raras NEPHROGONE (Lyon) e SORARE (Toulouse) e por centros de competência, integrados na filière de saúde ORKiD, que disponibiliza um cartão de doente e o programa de transição; a doença dá direito a cobertura integral no regime de doença de longa duração ALD 19 («nefropatias crónicas graves e síndrome nefrótico primitivo ou idiopático») [30]. A associação de doentes específica é a Association des Malades atteints de Syndrome Néphrotique (AMSN), ao lado da France Rein e da Association pour l’Information et la Recherche sur les maladies Rénales Génétiques (AIRG), de âmbito mais geral; os contactos estão no Orphanet e no sítio da ORKiD [30].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Starr e colaboradores descreveram, em 2018, três rapazes com nefropatia por COQ2 seguidos em Seattle e em centros colaboradores [69]. O primeiro doente, um rapaz ásio-americano, apresentou aos 9 meses um síndrome nefrótico grave, com albumina sérica de 0,6 g/dl e UPCR de 197 mg/mg. O rastreio infecioso e metabólico foi negativo e a RM cerebral e o eletroencefalograma eram normais. A biópsia renal mostrou esclerose mesangial focal e glomerulopatia colapsante, com cerca de 20% dos glomérulos com esclerose global ou segmentar, e a microscopia eletrónica mostrou apagamento extenso dos pedicelos e aglomerados de mitocôndrias dismórficas com cristas aberrantes. O tratamento inicial incluiu IECA e indometacina, e a sobrecarga de volume exigiu hemofiltração e albumina. Um painel de 27 genes identificou duas variantes de COQ2: NM_015697.9:c.1159C>T, p.(Arg387Ter), já descrita como patogénica, e NM_015697.9:c.973A>G, p.(Thr325Ala), nova (no transcrito MANE NM_001358921.2: c.1009C>T, p.(Arg337Ter), e c.823A>G, p.(Thr275Ala)). A ubiquinona foi iniciada na dose de 30 mg/kg/dia 5 semanas após o diagnóstico e aumentada para 50 mg/kg/dia 3 semanas depois. A CoQ10 leucocitária basal era normal (121 pmol/mg de proteína; referência 66–183) e subiu para 233 às 3 semanas. Em 4 semanas, a proteinúria diminuiu e a albumina subiu, deixando de ser necessárias perfusões; aos 20 meses, a função renal era estável, a albumina de 3,4 g/dl e a proteinúria estável sob IECA e ubiquinona [69].

Os outros dois doentes mostram os limites e a variabilidade da resposta. O segundo, um rapaz caucasiano, teve SNCR grave aos 10 anos com DRCT em menos de 1 ano; a biópsia mostrou GESF colapsante com 40% de esclerose global e mitocôndrias anómalas, e as variantes de COQ2 foram NM_015697.9:c.683A>G, p.(Asn228Ser), e c.881C>T, p.(Thr294Ile) (MANE NM_001358921.2: c.533A>G, p.(Asn178Ser), e c.731C>T, p.(Thr244Ile)). A ubiquinona, iniciada 8 meses após o diagnóstico, não teve efeito, e o transplante, cerca de 2 anos após o diagnóstico, não teve recidiva. O terceiro, com ascendência europeia mista, teve síndrome nefrótico aos 2 anos sem resposta a 3 meses de corticoides, tratado com ciclosporina e hidroclorotiazida; tinha as variantes NM_015697.9:c.683A>G, p.(Asn228Ser), e c.176dup, p.(Ala60ArgfsTer33) (MANE NM_001358921.2: c.533A>G, p.(Asn178Ser), e c.26dup, p.(Ala10ArgfsTer33)), e com ubiquinol de 30 a 50 mg/kg/dia, iniciado 9 meses após o diagnóstico, a UPCR desceu abaixo de 1,0 mg/mg, a ciclosporina e a tiazida foram suspensas sem recaída e a albumina normalizou ao fim de 1 ano. Nenhum dos três tinha variantes de NPHS1, NPHS2 ou WT1 [69].

A Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5990461/figure/F1/) reúne, em doze painéis, a histologia dos três doentes em tricrómio, ácido periódico de Schiff e prata de Jones e a microscopia eletrónica com as mitocôndrias anómalas; a descrição apresentada baseia-se na legenda e no texto do artigo [69]. O caso ilustra três lições. Primeiro, a CoQ10 leucocitária normal não exclui o défice primário, e o diagnóstico tem de ser molecular [22, 69]. Segundo, a resposta depende da precocidade do tratamento e do estado da lesão renal, o que coincide com as observações da coorte de Drovandi e da GeneReviews [22, 26]. Terceiro, as condutas do relato não constituem prática de rotina: a dose de 30–50 mg/kg/dia vem de uma série de casos, o uso de ubiquinol diverge da GeneReviews, que não lhe reconhece dados de dose e eficácia, e o terceiro doente recebeu ciclosporina antes do diagnóstico molecular, o que as diretrizes atuais procuram evitar com o teste genético no período de confirmação [3, 22, 69].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O SNCR genético tem pior prognóstico renal do que o não genético, mas melhor prognóstico após o transplante. No registo PodoNet, a sobrevida livre de DRCT a 10 anos foi de 27% nos doentes com diagnóstico genético, contra 94% nos que obtiveram remissão completa; os fatores de risco de DRCT foram a ausência de resposta à imunossupressão, o diagnóstico genético, a GESF ou a EMD na biópsia inicial, a idade, a albumina e o estádio de DRC ao início [71]. Nas formas genéticas, a progressão para DRCT ocorreu em 66–74% e a sobrevida renal mediana foi de 45–48 meses [3, 70]. O SNCR é a segunda causa mais frequente de DRCT nas duas primeiras décadas de vida [25]. A recidiva no enxerto é excecional nas formas monogénicas, com a exceção da aloimunização anti-nefrina nos homozigotos Fin-major [2, 92].

O prognóstico difere por entidade. No SNC, mais de 90% das crianças chegam ao transplante com sobrevida semelhante à de outras crianças transplantadas [2]. Na doença WT1, 50% dos portadores de variantes missense nos resíduos de ligação ao ADN estão em DRCT aos 2,5 anos, enquanto as variantes KTS levam a DRCT na adolescência; a sobrevida após tumor de Wilms é semelhante à do tumor sem causa conhecida [8]. Nos défices de CoQ10 tratados precocemente, a sobrevida livre de falência renal a 5 anos foi de 62% [26]. Na SIOD, a idade média de morte é de 11 anos [10]. Na SPLIS, a sobrevida varia entre 28% nos portadores de duas variantes de perda de função completa não transplantados e 77% nos homozigotos p.Arg222Gln [9]. Na GESF por TRPC6, cerca de metade dos doentes atinge falência renal com uma idade mediana de 33 anos [56]. Na doença relacionada com MYH9, a progressão anual para DRCT foi de 6,79 por 100 doentes com nefropatia [23]. Na síndrome unha-rótula, a presença e a gravidade da proteinúria predizem a progressão [11]. Na KDIGO 2021, o síndrome nefrótico na GESF associou-se a sobrevida renal a 10 anos de 57%, contra 92% com proteinúria menor [46].

11.2. Vigilância

Tabela 11.1 — Vigilância por entidade.

A Tabela 11.1 retoma, para a doença WT1, o mesmo intervalo de ecografia de vigilância do tumor de Wilms indicado na secção 7 (cada 3 meses até aos 7 anos); existem estratégias oncológicas alternativas, como a britânica e a norte-americana [73]. Para a síndrome unha-rótula, um tratado de dismorfologia sugere nos adultos exame renal e oftalmológico de 2 em 2 anos, enquanto a GeneReviews recomenda vigilância renal pelo menos anual [11, 67]. No SNCR de causa genética, o objetivo do seguimento é a deteção precoce da progressão e das complicações e a preparação atempada do transplante, e não a avaliação da resposta à imunossupressão [2, 3].

12. Resumo e Considerações Finais

O SNCR genético reúne mais de 60 doenças monogénicas da barreira de filtração glomerular que partilham uma apresentação, a proteinúria nefrótica sem resposta aos glicocorticoides, e um comportamento terapêutico: resposta escassa à imunossupressão, progressão frequente para DRCT e recidiva rara no enxerto. A probabilidade de causa genética é máxima no SNC, em que NPHS1, NPHS2, WT1, PLCE1 e LAMB2 explicam mais de 80% dos casos, e diminui com a idade de início até 10–15% na GESF do adulto, em que predominam INF2, TRPC6 e o colagénio IV.

As diretrizes pediátricas da IPNA e da KDIGO recomendam o teste genético em todas as crianças com SNCR primário, e o consenso ERKNet-ESPN coloca-o antes da biópsia em todo o SNC; nos adultos, a KDIGO 2021 mantém-no seletivo. O teste é feito por painel abrangente ou exoma, com atenção às regiões intrónicas de WT1, à fase das variantes de NPHS2 com p.Arg229Gln e à nomenclatura histórica de WT1, e um resultado negativo não exclui causa genética. O resultado altera a conduta: dispensa a biópsia em muitos casos, leva a suspender a PDN e a não iniciar ICN, orienta a vigilância do tumor de Wilms e do gonadoblastoma na doença WT1 e das manifestações extrarrenais nas formas sindrómicas, identifica as formas tratáveis com CoQ10, informa sobre o risco de recidiva pós-transplante e determina quais os familiares que podem ser dadores.

O tratamento assenta nos iSRAA, no controlo da pressão arterial e das complicações nefróticas e, no SNC, numa gestão conservadora pormenorizada (albumina guiada pela clínica, nutrição, prevenção de trombose e infeção, preservação dos acessos vasculares), seguida de diálise peritoneal e transplante. Os únicos tratamentos dirigidos com dados clínicos são a CoQ10 nos défices primários de CoQ10, com evidência observacional e doses não padronizadas, e a piridoxina na SPLIS, baseada na experiência dos autores. A literatura retrospetiva sugere que uma minoria de doentes com SNCR monogénico responde aos ICN, o que as diretrizes ainda não integram. O sparsentan foi autorizado nos Estados Unidos em 2026 para a GESF sem síndrome nefrótico a partir dos 8 anos, sem equivalente europeu e sem dados específicos nas formas genéticas. Na doença renal mediada por APOL1, um alelo de risco e não uma causa mendeliana, a inaxaplina reduziu a proteinúria em estudos de fase 2, um deles conhecido apenas por comunicado, e o ensaio de fase 2/3 terá uma análise interina em 2027; o genótipo é hoje relevante sobretudo na avaliação de dadores vivos, em decisão partilhada.

Os dados epidemiológicos disponíveis são proporções em coortes de referência e não prevalências populacionais, e faltam dados de Portugal e dados brasileiros além das coortes paulistas e das revisões sobre APOL1. O seguimento destes doentes cabe a equipas de nefrologia pediátrica e de genética integradas em redes como a ERKNet, com aconselhamento genético da família e transição planeada para os cuidados de adultos.

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