Síndrome de McCune-Albright e Displasia Fibrosa Óssea

Espetro da displasia fibrosa/síndrome de McCune-Albright (DF/SMA): displasia fibrosa monostótica e poliostótica, doença de Jaffe-Lichtenstein, síndrome de McCune-Albright e síndrome de Mazabraud

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A displasia fibrosa (DF) e a síndrome de McCune-Albright (SMA) formam um espetro contínuo causado por uma única classe de variantes: substituições pós-zigóticas ativadoras em GNAS, presentes em mosaico. A tabela reúne as entidades do âmbito; as doenças por inativação germinativa de GNAS (pseudo-hipoparatiroidismo e entidades relacionadas) aparecem aqui só como doenças alélicas e diagnóstico diferencial [1, 2].

Fontes da tabela: [1–16].

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

A primeira descrição atribuída à síndrome deve-se a D. J. McCune, que em 1936 relatou, sob o título «Osteitis fibrosa cystica», uma rapariga de nove anos com lesões ósseas, puberdade precoce, pigmentação cutânea múltipla e hipertiroidismo [10, 17]. No ano seguinte, F. Albright e colaboradores publicaram no New England Journal of Medicine cinco casos de uma síndrome caracterizada por «osteitis fibrosa disseminata», áreas de pigmentação e disfunção endócrina com puberdade precoce no sexo feminino, fixando a tríade que deu nome à entidade [18]. O OMIM data a primeira descrição do relato de McCune e Bruch, de 1937, e dos trabalhos de Albright e colaboradores de 1937 e 1938, este último com mais dois casos; os doentes chegaram a Fuller Albright pela semelhança das lesões ósseas com a osteíte fibrosa quística do hiperparatiroidismo [3]. Em 1938, L. Lichtenstein propôs o termo «displasia fibrosa poliostótica» para a doença óssea [19]; a designação de doença de Jaffe-Lichtenstein, ainda incluída pelo Bone Dysplasias na entrada da displasia fibrosa, aplica-se à displasia fibrosa poliostótica sem endocrinopatia [9]. Em 1967, Mazabraud, Semat e Roze descreveram a associação de fibromixomas dos tecidos moles com displasia fibrosa dos ossos, hoje conhecida como síndrome de Mazabraud [8, 20].

1.2. Da hipótese do mosaicismo à descoberta molecular

Em 1986, R. Happle propôs que a variante causal seria letal em estado constitucional e só sobreviveria em mosaico, hipótese registada no título do artigo, «a lethal gene surviving by mosaicism» [9, 21]. Em 1989, Landis e colaboradores demonstraram que substituições inibidoras da atividade GTPase da cadeia α da proteína Gs ativam a adenilil ciclase em adenomas hipofisários humanos (as variantes designadas «gsp») [22]. Em 1991, Weinstein e colaboradores identificaram variantes ativadoras da proteína G estimuladora em vários tecidos de doentes com SMA, e em 1992 Schwindinger, Francomano e Levine identificaram a mutação no gene da subunidade α em doentes com SMA [23, 24]. Antes da identificação molecular, Di George (1975) tinha contraposto duas hipóteses para as endocrinopatias, a hipersecreção de hormonas libertadoras hipotalâmicas e a existência de clones celulares embrionários com função autónoma, e a segunda acabou por se confirmar [3]. A deteção da variante em leucócitos do sangue periférico e a sua ausência no DNA de pele clinicamente normal, bem como a maior proporção de células mutadas na pele das áreas afetadas, sustentaram a interpretação de mosaicismo pós-zigótico [3, 4]. Estas observações confirmaram o modelo de Happle: todas as pessoas afetadas são mosaicos somáticos, e a gravidade depende do momento embrionário da mutação e dos tecidos que a herdam [1, 10]. O símbolo antigo «GNAS1» usado em textos clássicos corresponde ao símbolo atual do HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC), GNAS [10, 15].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A literatura atual trata a DF isolada e a SMA como um único espetro, designado FD/MAS (fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome) pelo consórcio internacional e pelo Orphanet (grupo ORPHA:595216) [2, 6]. O consenso internacional de 2019 fixou definições operacionais que abandonam a exigência da tríade clássica [2]:

As manifestações extraesqueléticas que contam para o diagnóstico de SMA são as máculas hiperpigmentadas de bordos irregulares («costa do Maine») cuja distribuição respeita a linha média; a produção de esteroides sexuais independente das gonadotrofinas (puberdade precoce, quistos ováricos recorrentes, produção autónoma de testosterona), incluindo lesões testiculares típicas com ou sem puberdade precoce; as lesões tiroideias típicas com ou sem hipertiroidismo não autoimune; o excesso de hormona do crescimento (GH); e o hipercortisolismo neonatal [2]. A hipofosfatemia associada ao fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF23) não é manifestação de SMA, mas marcador de gravidade da doença esquelética [2]. O GeneReviews e o Orphanet aplicam um critério concordante: diagnóstico clínico com duas ou mais manifestações típicas, e exigência de demonstração da variante de GNAS quando a única manifestação é uma DF monostótica [1, 5].

Duas outras clarificações de nomenclatura têm consequências práticas. O GeneReviews considera os mixomas intramusculares uma manifestação estabelecida da SMA, de modo que «síndrome de Mazabraud» descreve uma combinação e não uma doença distinta [1]. O querubismo, antes descrito como displasia fibrosa simétrica dos maxilares, é hoje uma entidade autónoma (OMIM 118400), causada por variantes germinativas de SH3BP2 com herança autossómica dominante [9, 25, 26]. As máculas da SMA foram tradicionalmente chamadas «café com leite»; o GeneReviews prefere «máculas hiperpigmentadas», porque o termo tradicional não reflete o aspeto em peles mais escuras [1]. A fibrodisplasia ossificante progressiva (ACVR1) tem nome semelhante, mas não tem relação com a displasia fibrosa [27].

1.4. O consenso internacional e as fontes de base

As recomendações de referência para diagnóstico, tratamento e vigilância são as do consenso do FD/MAS International Consortium, publicado em 2019 no Orphanet Journal of Rare Diseases (com uma correção no mesmo ano) [2, 28]. O grupo reuniu 51 peritos clínicos e representantes de doentes de 13 países da Europa, dos Estados Unidos e da Ásia; usou um método Delphi modificado com revisão de 30 anos de literatura, reuniões em Oxford (2015) e Lyon (2016) e inclusão das afirmações com concordância superior a 70%, sem graus formais de evidência, porque os ensaios aleatorizados são escassos [2]. A revisão foi prevista com periodicidade mínima de cinco anos; em 2025, uma revisão da Universidade da Califórnia em São Francisco indicava que as recomendações de 2019 continuam a ser o padrão e estão em atualização, e a pesquisa na Europe PMC até 26 de outubro de 2026 não identificou versão nova publicada [29]. O GeneReviews (NBK274564, atualizado em 2024) e a revisão de Boyce e Collins na Endocrine Reviews sintetizam a experiência da coorte de história natural do National Institutes of Health (NIH) dos EUA, fonte da maior parte das frequências citadas neste artigo [1, 30, 31].

Em França, a referência nacional é o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS) para a displasia fibrosa e a SMA, atualização de junho de 2022 (publicada pela HAS em setembro de 2022) da primeira versão de 2012, coordenada pelo centro de referência das doenças ósseas constitucionais e da displasia fibrosa de Lyon [16]. Seguiu o guia metodológico da HAS de 2012: a pesquisa bibliográfica cobriu 2009 a dezembro de 2021 e reteve 99 das 368 referências obtidas; a redação coube a reumatologistas do centro de referência e a revisão a um grupo multidisciplinar com representantes de doentes [16]. As recomendações são, na maioria, acordo profissional; só a indicação e o esquema dos bisfosfonatos intravenosos recebem grau C [16]. O PNDS adota o conceito do consórcio de 2019 (entidade DF/SMA com subtipos; SMA definida por atingimento ósseo com pelo menos uma manifestação extraesquelética, ou por duas manifestações extraesqueléticas) e diverge do consenso em vários pontos de estadiamento, posologia e vigilância, reunidos na secção 7.21 [2, 16].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O locus complexo GNAS

GNAS localiza-se em 20q13.32 (o Bone Dysplasias indica 20q13.2, numeração de citobanda mais antiga) e é um locus complexo e imprintado, com transcritos de expressão materna, paterna e bialélica gerados a partir de quatro promotores alternativos, vários deles associados a regiões diferencialmente metiladas [1, 9, 15]. O produto principal é a subunidade α da proteína G estimuladora (Gαs), expressa a partir dos dois alelos na maioria dos tecidos [1]. Os identificadores de referência são HGNC:4392, Entrez 2778, Ensembl ENSG00000087460, UniProt P63092 e OMIM 139320 [4, 15]. O OMIM situa o locus em 20q13.32 (GRCh38, 20:58 839 748–58 911 192) e descreve quatro transcritos principais, Gαs, XLαs, NESP55 e o transcrito A/B, mais um transcrito antissenso, produzidos por quatro primeiros exões alternativos unidos aos exões 2 a 13 comuns; o XLαs (expressão paterna) partilha com a Gαs a porção C-terminal, o NESP55 (expressão materna) não partilha sequência proteica com a Gαs, e o transcrito A/B e o antissenso são não codificantes de expressão paterna, com promotores situados em regiões diferencialmente metiladas [4]. A Gαs é bialélica na maioria dos tecidos, mas predominantemente materna no túbulo renal proximal, na tiroide, nas gónadas e na hipófise; na tiroide normal, cerca de 72% do ARN mensageiro da Gαs provém do alelo materno [4]. A Gαs situa-se a jusante dos recetores da hormona paratiroideia (PTH), da tirotrofina (TSH), da hormona luteinizante (LH), da hormona folículo-estimulante (FSH) e da hormona libertadora da hormona do crescimento (GHRH), o que explica que o mesmo gene cause doenças de resistência hormonal (por perda de função germinativa) e doenças de excesso hormonal (por ganho de função somático) [15, 31]. O imprinting do locus está na base das diferenças de fenótipo entre transmissão materna e paterna nas doenças por inativação, como o pseudo-hipoparatiroidismo e os distúrbios da sinalização PTH-PTHrP [1, 32].

2.2. Mecanismo molecular: a Gαs constitutivamente ativa

Em repouso, a Gαs forma um heterotrímero com as subunidades β e γ e tem GDP ligado. A ligação do ligando a um recetor acoplado a proteína G provoca a libertação do GDP e a ligação de GTP; a Gαs-GTP dissocia-se do dímero βγ e ativa a adenilil ciclase, que produz monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). A atividade GTPase intrínseca da Gαs hidrolisa o GTP a GDP, termina o sinal e reconstitui o heterotrímero, e o AMPc é degradado por fosfodiesterases específicas de cada tecido [1]. As variantes da SMA atingem dois resíduos do domínio GTPase, Arg201 e Gln227, e abolem a hidrólise do GTP; a Gαs fica bloqueada no estado ativo e a produção de AMPc torna-se independente do ligando [1, 2, 15, 22]. O resíduo Arg201 é também o local de ADP-ribosilação pela toxina da cólera, que inibe a mesma atividade GTPase [4]. Nos tecidos endócrinos, a sinalização constitutiva através dos recetores de LH, FSH, TSH, GHRH e corticotrofina (ACTH) traduz-se em hiperfunção glandular autónoma; a puberdade precoce é inicialmente periférica e só secundariamente pode tornar-se central [10, 31].

2.3. Do mosaicismo ao fenótipo

Os tecidos afetados derivam da ectoderme, da mesoderme e da endoderme, o que indica uma mutação ocorrida cedo na embriogénese [1]. O fenótipo depende de três variáveis: o momento da mutação (as precoces originam doença generalizada e as tardias doença limitada), os tecidos que recebem o clone mutado e o papel da Gαs em cada um deles [1, 10]. A distribuição das máculas segundo as linhas de Blaschko é a expressão cutânea da migração embrionária desse clone [1]. Algumas populações de células estaminais parecem não tolerar a Gαs mutada e são eliminadas: a placa de crescimento, que depende da sinalização Gαs, praticamente nunca é atingida [1]. A hipótese de Happle, de que a variante seria letal em estado constitucional, explica a ausência de transmissão vertical verificada [1, 21]. Em culturas de células estromais da medula de lesões de DF, Bianco et al. (1998) encontraram dentro da mesma lesão colónias com dois alelos normais e colónias heterozigóticas para a variante ativadora; transplantadas para o tecido subcutâneo de ratinhos imunodeficientes, as células normais formaram ossículos normais, as células mutadas isoladas desapareceram sem formar osso, e só a mistura de células normais e mutadas reproduziu uma lesão semelhante à DF humana, o que demonstrou a necessidade do estado de mosaico para formar a lesão [3]. Em oito casos consecutivos de DF isolada sem outros traços de SMA, os mesmos autores identificaram variantes em Arg201 em todos, com histologia indistinguível da DF da SMA e alterações osteomalácicas proeminentes do osteoide, um dos argumentos para tratar a DF isolada, a SMA e as lesões endócrinas isoladas como um único espetro [3].

No osso, a ativação constitutiva da Gαs nas células estaminais esqueléticas impede a sua diferenciação e substitui osso e medula normais por osso imaturo («woven bone») e estroma fibroso [31]. A atividade do ligando do recetor ativador do fator nuclear κB (RANKL) está aumentada no tecido displásico e participa na patogénese, fundamento biológico da investigação com denosumab [1]. As lesões tornam-se menos ativas na idade adulta, provavelmente por apoptose das células portadoras da variante e esgotamento da população mutada [1, 31]. O tecido displásico produz FGF23 em excesso, o que causa algum grau de perda renal de fosfato na maioria das pessoas com DF; a hipofosfatemia franca é menos frequente, em parte porque o tecido displásico aumenta a clivagem do FGF23 em fragmentos inativos, e surge sobretudo quando a carga esquelética é elevada [1, 31]. O Smith refere perda renal de fosfato, com ou sem raquitismo ou osteomalacia, em 50% dos doentes, valor que deve ser lido como frequência de tubulopatia e não de hipofosfatemia franca [1, 10].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

Mais de 95% das variantes patogénicas descritas na DF/SMA atingem o codão 201, distribuídas de forma aproximadamente igual entre p.Arg201His e p.Arg201Cys; menos de 5% atingem o codão 227, e outras substituições nos mesmos dois resíduos são raras [1, 31, 33]. O GeneReviews usa a sequência NM_000516.4; o transcrito MANE Select atual é NM_000516.7 (proteína NP_000507.1, isoforma longa da Gαs). As conversões da tabela foram devolvidas pelo VariantValidator sem avisos [1, 12].

Fontes: [1, 12, 34]. O travessão indica que a variante não foi consultada no ClinVar.

A mesma alteração genómica recebe números diferentes noutros transcritos do locus. A variante R201H corresponde a p.(Arg187His) na isoforma curta da Gαs (NM_080426.4, sem os 15 aminoácidos codificados pelo exão 3), a p.(Arg202His) em NM_001077488.3, a p.(Arg186His) em NM_001077489.3 e a p.(Arg844His) na isoforma XLαs (NM_080425.4); a variante Q227L corresponde, respetivamente, a p.(Gln213Leu), p.(Gln228Leu), p.(Gln212Leu) e p.(Gln870Leu) [12]. Um relatório que descreva «R187», «R202» ou «R844» refere-se, por isso, às mesmas variantes, e a interpretação exige o transcrito com versão [12]. O Smith menciona variantes no resíduo Val224 em DF isolada; o GeneReviews de 2024 não as inclui e a fonte não indica a notação c., pelo que não foram normalizadas [1, 10]. O OMIM regista como variantes alélicas da SMA a p.Arg201Cys (139320.0008, rs11554273), a p.Arg201His (139320.0009, rs121913495) e a p.Arg201Gly (139320.0021, num rapaz com puberdade precoce, DF da abóbada craniana e excesso de GH aos 13 anos), e a p.Arg201Ser (139320.0013) num único caso de DF poliostótica em mosaico; as substituições em Gln227 (p.Gln227Arg, 139320.0010; p.Gln227His, 139320.0012) aparecem nessa base como variantes somáticas de adenomas hipofisários, e a p.Arg201Leu só tinha sido observada em tumores endócrinos isolados [4]. Num dos estudos citados pelo OMIM, a p.Arg201Cys surge como «c.556C>T»; o VariantValidator faz corresponder essa numeração ao transcrito NM_001077489.3 (NP_001070957.1:p.(Arg186Cys)), equivalente a NM_000516.7:c.601C>T, e a mesma alteração genómica é c.559C>T, p.(Arg187Cys), em NM_080426.4 e c.604C>T, p.(Arg202Cys), em NM_001077488.3 [4, 12]. As classificações ClinVar «germinais» destas variantes refletem submissões de laboratórios, muitas vezes em contextos oncológicos; na DF/SMA as variantes são pós-zigóticas e em mosaico [21, 34].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Não há correlação demonstrada entre a variante (Arg201 ou Gln227, ou a substituição concreta em Arg201) e o fenótipo; a gravidade correlaciona-se com o grau de mosaicismo e com os tecidos envolvidos [1, 35]. Os conceitos de penetrância e de risco de portador não se aplicam a uma variante que não é transmitida; a expressividade é extremamente variável, da lesão monostótica incidental à doença neonatal letal [1, 2]. No extremo grave, o OMIM descreve um rapaz franco-canadiano com DF generalizada («displasia fibrosa panostótica»), mielofibrose, fraturas femorais recorrentes, máculas «costa do Maine», fosfatase alcalina e 1,25-di-hidroxivitamina D elevadas e fosfato baixo, portador de p.Arg201Cys; no extremo ligeiro, uma mulher com puberdade precoce periférica isolada na infância, sem máculas e com radiografias normais, que teve uma gravidez normal aos 25 anos e em quem uma lesão de DF única numa costela foi descoberta aos 27 anos, com p.Arg201His [3]. Num homem de 37 anos com gigantismo e hipersecreção de GH e prolactina, a fração da variante p.Arg201His variou entre 0% na mucosa oral, no sangue e nos melanócitos da pele e 45% num corneto nasal, o que ilustra a dependência do fenótipo e do resultado do teste em relação ao tecido [3]. A carga esquelética, medida pela pontuação validada de Collins, prediz o prognóstico funcional [2, 36].

2.6. Doenças alélicas e tumores com variantes somáticas de GNAS

As variantes inativadoras germinativas de GNAS causam um grupo de doenças de resistência à PTH e de ossificação heterotópica. Variantes de perda de função no mesmo gene causam a osteodistrofia hereditária de Albright, com pseudo-hipoparatiroidismo, dificuldades de aprendizagem, défice de crescimento e dismorfias, enquanto a SMA resulta de variantes de ganho de função em mosaico no mesmo gene [10, 37].

Fontes: [1, 4, 38–42]. A tabela de relações gene-fenótipo do OMIM para GNAS inclui ainda três fenótipos somáticos: a SMA (174800, mosaico somático), a hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH tipo 1 (219080) e o adenoma hipofisário tipo 3 de tipos múltiplos (PITA3, 617686) [4]. Uma variante germinativa, p.Ala366Ser, explica a combinação paradoxal de pseudo-hipoparatiroidismo tipo 1A e testotoxicose descrita em dois rapazes: a proteína mutada ativa constitutivamente a adenilil ciclase, mas é termolábil e degrada-se a 37 °C, mantendo-se estável à temperatura testicular [4].

A classificação adotada pelo OMIM separa estas entidades por três critérios: a presença de OHA, a resposta do AMPc urinário à PTH exógena e a atividade da Gαs nos eritrócitos, que exprimem os dois alelos [38]. O imprinting explica que a mesma variante inativadora produza fenótipos diferentes conforme o progenitor que a transmite: herdada da mãe, retira a Gαs aos tecidos em que o alelo paterno está silenciado (túbulo renal proximal, tiroide, hipófise, gónadas) e dá resistência hormonal; herdada do pai, mantém esses tecidos funcionais e deixa apenas os sinais de haploinsuficiência noutros tecidos, que constituem a OHA; em famílias com as duas formas, a mesma variante foi observada em mães com pseudopseudo-hipoparatiroidismo e em filhos com o tipo 1A [4, 38, 41]. A fronteira entre os tipos não é absoluta: defeitos de metilação típicos do tipo 1B podem acompanhar-se de resistência à TSH e de sinais ligeiros de OHA, o que levou a recomendar o estudo do epigenótipo do locus quando a sequenciação dos exões 1–13 é negativa, e a análise de 111 pessoas com ossificação cutânea ou subcutânea mostrou que a heteroplasia óssea progressiva se distingue das outras formas pela extensão da ossificação da derme aos planos profundos, sem correlação genótipo-fenótipo que a preveja [39, 42]. O OMIM chama ainda a atenção para o facto de o nome de Albright estar associado tanto à osteodistrofia hereditária como à SMA, entidades de mecanismo oposto que não devem ser confundidas [38].

Fora da SMA, variantes somáticas ativadoras de GNAS ocorrem em tumores isolados: adenomas hipofisários somatotróficos (as variantes «gsp»; o GeneGuidance associava-as à entrada OMIM 102200, mas essa entrada corresponde ao adenoma hipofisário tipo 1 por variantes de AIP, de herança autossómica dominante, e o OMIM classifica os adenomas com variantes somáticas de GNAS como PITA3, 617686), adenomas hipofisários corticotróficos com variantes em Gln227, tumores dos cordões sexuais e do estroma (tumores de células de Leydig e tumor de células da granulosa juvenil do ovário, este com p.Arg201Cys em 8 de 30 casos), hiperplasia adrenal macronodular, adenomas da tiroide, neoplasias mucinosas papilares intraductais do pâncreas (IPMN), tumores da mama e colorretais [1, 4, 15, 22, 31, 43]. Nos adenomas somatotróficos esporádicos, a frequência de variantes de GNAS ronda os 40%; nas séries reunidas pelo OMIM, os adenomas portadores secretavam mais GH em relação ao volume tumoral e respondiam melhor ao octreotido (inibição da hipersecreção de GH de 76% contra 47% em 18 doentes tratados pelo menos três meses antes da cirurgia), e a ativação constitutiva da via do AMPc era parcialmente contrariada por uma atividade de fosfodiesterases cerca de sete vezes superior; entre 32 adenomas corticotróficos, dois tinham variantes somáticas no codão 227 [44]. Estes dados dizem respeito a tumores isolados; o consenso não os transpõe para o excesso de GH da SMA, cujo tratamento se descreve em 7.11 [2]. A hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH é uma causa de síndrome de Cushing suprarrenal do adulto, com início habitual na quinta ou sexta década e responsável por menos de 1% dos casos de hipercortisolismo endógeno; foram descritas variantes somáticas p.Arg201His e p.Arg201Ser no tecido suprarrenal de três doentes sem outros sinais de SMA e sem a variante no sangue, o que deixa em aberto se se trata de uma forma de SMA restrita à suprarrenal, e, numa série de 65 casos de síndrome de Cushing suprarrenal independente de ACTH, 11 (16,9%) tinham variantes somáticas no codão 201 [45]. A entidade é geneticamente heterogénea (tipo 2 por ARMC5 e tipo 3 por KDM1A, ambos com uma variante germinativa num alelo e um segundo evento somático no outro) e associa-se com frequência à expressão aberrante de recetores hormonais no córtex suprarrenal, como os do polipéptido inibidor gástrico, da vasopressina, β-adrenérgicos, da LH e da gonadotrofina coriónica humana (hCG) e da serotonina [45]. O contraste com a SMA está na idade: o hipercortisolismo da SMA surge no período neonatal, enquanto a forma macronodular com GNAS somático aparece décadas mais tarde [2, 31, 45]. A variante isolada é um oncogene fraco, insuficiente para a transformação maligna, mas predispõe a eventos genéticos ou epigenéticos adicionais [1, 31]. O Orphanet associa GNAS somático também à síndrome de Cushing por doença adrenocortical macronodular bilateral, cuja forma germinativa principal se deve a ARMC5 [46].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

O espetro vai do achado radiográfico incidental de uma lesão monostótica até à doença multissistémica com morte neonatal [1, 2]. As frequências citadas provêm sobretudo da coorte de história natural do NIH (protocolo 98-D-0145, iniciado em 1998, NCT00001727), de séries europeias (Leiden, Lyon, Itália) e de uma coorte brasileira; o GeneReviews não indica, para várias delas, o denominador nem a época, e essas lacunas são assinaladas no texto [1, 47, 48]. A coorte do NIH é uma coorte de referenciação terciária, o que tende a sobrerrepresentar a doença grave.

Fontes: [1–3, 10, 29, 31, 49–53].

Numa série de 32 doentes com SMA seguidos a longo prazo (De Sanctis et al., 1999), quase todos tinham alterações cutâneas ao nascer, a probabilidade de displasia óssea atingia 50% aos 8 anos e a de puberdade precoce nas raparigas 50% aos 4 anos [3].

3.1. Pele

As máculas hiperpigmentadas têm bordos recortados e irregulares, comparados à «costa do Maine», em contraste com os bordos lisos («costa da Califórnia») das manchas da neurofibromatose tipo 1 (NF1); a distribuição respeita a linha média e segue as linhas de Blaschko [1, 54]. Localizam-se com mais frequência sobre o sacro, as nádegas, a nuca e a coluna superior, e são unilaterais em cerca de metade dos doentes [10]. São habitualmente a primeira manifestação, aparentes ao nascer ou pouco depois, mas o seu significado é muitas vezes reconhecido só retrospetivamente, quando surgem outras manifestações [1, 31]. Não há correlação entre o tamanho das lesões cutâneas e a extensão da doença, nem entre a distribuição cutânea e a localização da DF [1]. Em adultos podem surgir máculas castanhas nos lábios; em peles escuras as máculas são mais difíceis de identificar [2].

3.2. Esqueleto: displasia fibrosa

Na DF, o osso e a medula normais são substituídos por tecido fibro-ósseo, com risco de fratura, deformidade, compromisso funcional e dor [1]. Qualquer combinação do esqueleto craniofacial, axial e apendicular pode ser atingida; a base do crânio e os fémures proximais são os locais mais frequentes, com gradiente central-periférico [1]. O desenvolvimento esquelético intrauterino parece decorrer sem sinais de DF ao nascer; as lesões tornam-se aparentes na primeira infância e aumentam em número e tamanho até se fixar a carga esquelética final, por volta dos 15 anos [31, 49]. A grande maioria das lesões clinicamente significativas é detetável aos 10 anos, e quase nenhuma lesão nova significativa surge depois dos 15 anos [1, 49]. Na forma poliostótica, a idade média de apresentação é de 8 anos; a forma monostótica pode manifestar-se apenas na idade adulta e pode progredir na infância e estabilizar na puberdade [9]. O PNDS francês atribui à forma monostótica 60% dos casos no texto e dois terços na síntese para o médico assistente; as lesões monostóticas, muitas vezes achados radiográficos, predominam na diáfise dos ossos longos e nas metáfises (sobretudo o colo femoral), nas costelas, no ráquis e na região craniofacial, com poupança das epífises, e evoluem pouco depois da puberdade [16]. Na forma poliostótica, a distribuição metamérica (vértebra e costela adjacente) ou hemimélica (vários ossos da mesma metade do esqueleto) é muito sugestiva, e o aspeto da lesão pode variar de um osso para outro no mesmo doente; as lesões não rompem a cortical nem invadem as partes moles [16].

Esqueleto apendicular. A apresentação típica é a claudicação, a dor ou a fratura patológica [1, 31]. O fémur proximal desenvolve com frequência coxa vara com a deformidade em «cajado de pastor» [10, 31]. As taxas de fratura são máximas na infância e na adolescência e diminuem progressivamente na idade adulta, em paralelo com a menor atividade das lesões [31, 55]. Fraturas recorrentes e deformidade progressiva levam a dificuldades de marcha, dismetria dos membros inferiores e perda de mobilidade [1, 9]. A dor óssea é o sintoma revelador mais frequente; a coxa vara é muito característica da DF do fémur proximal iniciada durante o crescimento, as deformidades tibiais em varo ou valgo são mais raras e a deformidade raquidiana, habitualmente escoliose, resulta de lesões vertebrais múltiplas [16].

Esqueleto axial. O envolvimento vertebral é comum e pode causar escoliose, raramente grave, progressiva e até letal; a escoliose progressiva não tratada é uma das poucas manifestações da DF capazes de causar morbilidade precoce e associa-se a desalinhamento da anca e dismetria [1, 31].

Região craniofacial. A DF craniofacial manifesta-se habitualmente como tumefação indolor de crescimento lento, ou assimetria facial; a doença ligeira é muitas vezes descoberta em radiografias dentárias ou TC feitas por traumatismo [1, 31]. O Smith refere o desenvolvimento das lesões craniofaciais antes dos 5 anos [10]. A expansão pode causar deformidade progressiva e, raramente, perda de visão ou de audição por compromisso dos nervos óticos ou dos canais auditivos, complicações associadas sobretudo ao excesso de GH não tratado [1]. O envolvimento dos canais óticos pela DF é comum e geralmente assintomático; a neuropatia ótica é rara mesmo nesses casos [1, 31]. A DF da base do crânio pode causar invaginação basilar e malformação de Chiari tipo I, com compressão do cerebelo e do tronco cerebral [31]. As anomalias dentárias (oligodontia, hipoplasia do esmalte, displasia da dentina, taurodontismo, odontoma, deslocamento dentário, má oclusão e cáries) ocorrem em 28% dos doentes com DF craniofacial [2]. O PNDS acrescenta ao quadro craniofacial as cefaleias de localização variável, as nevralgias por compressão de ramos sensitivos, os défices do equilíbrio e do olfato, a obstrução nasal, a estenose das vias lacrimais, a má oclusão e o deslocamento dentário, e as complicações infeciosas (sinusites, otites, mastoidites, mucocelos) [16]. Na DF do osso temporal predomina a surdez de transmissão, por estenose do canal auditivo externo ou da caixa do tímpano; a surdez neurossensorial é mais rara e resulta do atingimento da cápsula ótica ou da estenose dos canais auditivos internos, com compressão dos nervos cocleovestibulares [16].

Dor óssea. A dor afeta cerca de 80% dos doentes da coorte do NIH; é frequentemente ausente na infância, surge na adolescência e progride na idade adulta, ao contrário da atividade das lesões, e não se correlaciona com a carga esquelética [1, 31]. Noutras séries a dor é relatada por 46–67% dos doentes, em 81% dos adultos e 49% das crianças, com componente neuropático em 31% num registo retrospetivo [29].

Complicações agudas. Os quistos ósseos aneurismáticos são lesões preenchidas por líquido que se expandem rapidamente dentro de áreas de DF preexistentes; causam dor súbita intensa, deformidade localizada de crescimento rápido e, raramente, perda rápida de visão por compressão do nervo ótico [1]. A transformação maligna, em osteossarcoma ou sarcoma condroblástico, é rara: menos de 2% segundo o Smith e 2 em 250 doentes da coorte do NIH segundo uma observação não publicada dos autores do NIH; muitos casos sucedem a radioterapia, e o excesso de GH pode ser fator predisponente [1, 10, 31]. Apresenta-se como dor nova ou expansão rápida de uma lesão antes inativa, com rutura cortical [31]. O OMIM regista dois osteossarcomas sem radioterapia prévia (crânio aos 25 anos e ilíaco aos 38 anos) e a observação de que a transformação maligna ocorre nas formas monostótica e poliostótica, mais frequentemente na segunda [3]. Uma cefaleia brutal numa DF craniana pode corresponder a um surto quístico intraósseo, que o PNDS manda procurar por TC ou RM, e o mesmo documento menciona tromboses venosas intracranianas, tratáveis por via endovascular caso a caso [16].

Evolução com a idade. Na radiografia, as lesões apendiculares passam do aspeto homogéneo em «vidro despolido» para um padrão mais heterogéneo e esclerótico; as lesões craniofaciais desenvolvem, na TC, áreas irregulares de aspeto quístico [1, 31]. O Bone Dysplasias refere que a gravidez pode reativar a displasia fibrosa; os autores do GeneReviews, com base na experiência da coorte do NIH, observam que a maioria das doentes não agrava durante a gravidez [1, 9]. O relato em que se apoia a hipótese de reativação, citado pelo OMIM, é o de uma mulher de 31 anos com progressão rápida das lesões durante a gravidez, cujas células osteogénicas exprimiam recetores de estrogénios e de progesterona; não se sabe se esses recetores são próprios da SMA ou de qualquer célula óssea ativada ou desdiferenciada [3].

3.3. Metabolismo do fosfato

A perda renal de fosfato mediada por FGF23 é comum, mas a hipofosfatemia franca surge sobretudo com carga esquelética elevada; pode flutuar ao longo da vida, agravar-se em períodos de crescimento rápido e resolver com a idade [1, 31]. A hipofosfatemia franca causa raquitismo ou osteomalacia, com mais fraturas, deformidade e dor, e é preditor de risco de fratura [1, 2, 55, 56]. O PNDS francês estima que a perda renal de fosfato pode atingir 50% das formas poliostóticas, com fosfatemia baixa ou por vezes normal e TmP/TFG diminuída [16]. O Bone Dysplasias ilustra um rapaz de 12 anos com SMA e raquitismo oncogénico, com DF da base do crânio, dos ossos tubulares curtos e do fémur proximal, pseudofratura femoral e alargamento das placas de crescimento [57].

3.4. Gónadas

Sexo feminino. A puberdade precoce periférica ocorre em cerca de 85% das raparigas da coorte do NIH e é frequentemente a manifestação de apresentação [1, 31]. Resulta de quistos ováricos recorrentes produtores de estrogénios: o desenvolvimento mamário e a aceleração do crescimento instalam-se de forma aguda, a resolução do quisto provoca uma queda do estradiol que desencadeia a hemorragia vaginal, e entre episódios as raparigas podem estar assintomáticas, com estradiol indetetável e ecografia normal, o que atrasa o diagnóstico [1, 31]. A precocidade sexual é frequentemente atípica: a hemorragia pode preceder o desenvolvimento mamário, muitas vezes sem pelos púbicos [10]. Na coorte brasileira do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP; 14 doentes consecutivas de 1980–2021 e 4 doentes espanholas, n=18), a apresentação foi telarca isolada em 44,5%, telarca com hemorragia em 33,3% e hemorragia isolada em 22,2%, aos 3,3 ± 1,6 anos; a LH basal estava suprimida em todas e a FSH em 72,2%, o avanço médio da idade óssea era de 2,3 ± 1,9 anos e a puberdade central secundária surgiu em 8/14 (57,1%) [48]. A torção ovárica é rara e associa-se a quistos grandes e persistentes [1]. A menstruação pode surgir nos primeiros meses de vida, e foram descritas raparigas com puberdade precoce periférica sem nenhuma outra manifestação de SMA, resistentes durante 5 anos ao agonista da LHRH deslorrelina, interpretadas como mosaicismo limitado ao ovário [3]. Na idade adulta foi descrita atividade ovárica autónoma unilateral persistente, incompatível com fertilidade normal, com recuperação da função ovárica e endometrial após a remoção do ovário afetado num caso [3]. A atividade ovárica autónoma persiste na idade adulta, com menstruações irregulares, menometrorragias, possível interrupção dos ciclos ovulatórios e aumento do tempo até à conceção; muitas mulheres da coorte do NIH tiveram gravidezes bem-sucedidas [1, 31]. A maior série de desfechos reprodutivos citada por Faria et al. (39 mulheres) refere hemorragia uterina anómala em 77%, histerectomia em 67% e infertilidade em 43%, dados de atribuição indireta [48]. Na rapariga, a ecografia pélvica mostra impregnação estrogénica (útero aumentado, de forma piriforme, e ovários frequentemente assimétricos) mesmo quando não há quisto, e a LH e a FSH ficam indetetáveis ou muito baixas em condições basais e após estimulação com LHRH [16]. Na mulher adulta, uma autonomia ovárica não diagnosticada na infância deve ser considerada quando a estatura final fica abaixo da estatura-alvo ou houve menorragias antes da idade pubertária ou irregularidades menstruais posteriores [16].

Sexo masculino. O envolvimento gonadal tem a mesma incidência em homens e mulheres, mas a produção autónoma de esteroides sexuais é muito mais rara no sexo masculino [31, 51]. Na coorte prospetiva do NIH (54 homens), 44 (81%) tinham alterações ecográficas: lesões hiperecoicas (49%), hipoecoicas (30%), microlitíase (30%), heterogeneidade (47%) e calcificações focais (11%); as oito orquidectomias mostraram focos extensos de hiperplasia de células de Leydig, histologicamente indistinguível de tumor de Leydig, sem malignidade clínica [51]. A puberdade precoce ocorreu em 11/54 (21%); o GeneReviews indica 10–15% e Spencer et al. 15% [1, 31, 51]. A puberdade periférica masculina manifesta-se por desenvolvimento pubertário progressivo, aceleração do crescimento, pelos púbicos e axilares, aumento peniano, acne e comportamento agressivo ou sexual inapropriado [1, 10]. O volume testicular não é indicador fiável de puberdade precoce, porque a macro-orquidia por hiperplasia de Sertoli é frequente sem produção de testosterona [31]. Num rapaz de 3,8 anos com SMA, macro-orquidia pré-pubertária e testosterona sempre abaixo de 1,4 nmol/l durante 4 anos, a inibina B (até 255 pg/ml; intervalo infantil 35–180) e a hormona antimülleriana (792 pmol/l; intervalo 309–566) estavam elevadas, a resposta da LH à GnRH era pré-pubertária e a da FSH estava atenuada; a histologia mostrou hiperplasia marcada das células de Sertoli sem células de Leydig maduras, e os autores propuseram doseá-las nos rapazes com SMA [3]. No extremo oposto, biópsias testiculares mostraram espermatogénese completa com espermatozoides maduros em rapazes de 6 anos com puberdade precoce [3]. A mesma série descreveu os primeiros casos de restos suprarrenais testiculares e de tumores de células germinativas bilaterais associados à SMA; o potencial maligno das lesões testiculares parece baixo [1, 51].

Puberdade central secundária. Em ambos os sexos, a exposição prolongada a esteroides sexuais ativa o eixo hipotálamo-hipofisário e pode induzir puberdade precoce central [1]. A maturação acelerada leva a encerramento precoce das cartilagens de crescimento e estatura adulta baixa [2, 10]. Nas 62 mulheres com SMA do estudo de história natural do NIH, a estatura adulta foi de −3,0 ± 2,7 desvios-padrão (DP) nas que tiveram puberdade precoce e de 0,5 ± 1,2 DP nas que não tiveram (p<0,0001) [50].

3.5. Tiroide

Cerca de metade das pessoas com DF/SMA tem envolvimento tiroideu ecográfico (lesões mistas quísticas e sólidas entremeadas com tecido de aspeto normal, por vezes com padrão em «queijo suíço»), e cerca de metade destas desenvolve hipertiroidismo, que no total atinge 10–30% [1, 31]. O mecanismo combina aumento da produção hormonal e atividade constitutiva da 5'-desiodase, com conversão aumentada de T4 em T3 e tirotoxicose predominantemente por T3 [31, 58]. O hipertiroidismo desenvolve-se tipicamente na infância e persiste na idade adulta; não detetado, pode causar tempestade tiroideia na indução anestésica, e não controlado acelera a idade óssea, aumenta o remodelamento ósseo e o risco de fratura [1, 31]. A transformação maligna do tecido tiroideu foi raramente relatada, incluindo carcinoma de células claras [1, 10]. Nos dois carcinomas da tiroide analisados por Collins et al. (2003), os focos malignos, a hiperplasia adjacente e, num caso, tecido de aspeto normal tinham a mesma variante em Arg201, o que indica que a ativação da via Gs é insuficiente, por si, para a transformação maligna [3, 4]. Numa revisão de 1997 citada pelo OMIM, 63 doentes com SMA e doença tiroideia tinham sido publicados, e o bócio multinodular tóxico foi demonstrado como base do hipertiroidismo em casos concretos [3].

3.6. Hipófise

Cerca de 15–20% das pessoas com DF/SMA têm células hipofisárias com a variante, com produção autónoma de GH; cerca de 80% destas têm também hiperprolactinemia, habitualmente ligeira [1, 31]. O envolvimento é difuso (hiperplasia somatolactotrófica), mesmo quando a ressonância magnética mostra um adenoma discreto [1, 31]. O sinal clínico mais comum é a expansão da DF craniofacial, particularmente sensível à GH, com macrocefalia progressiva e perda de visão ou de audição, que podem indicar excesso de GH mesmo sem elevação franca do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) [31]. A aceleração do crescimento e a estatura alta são inconstantes, porque o crescimento linear é confundido por deformidades e outras endocrinopatias [31]. Na coorte do NIH estudada por Akintoye et al. (2002), 12 doentes (21%) tinham excesso de GH, definido pela ausência de supressão na PTGO; os défices visuais e auditivos eram mais frequentes com excesso de GH (33% contra 4%), todos os 9 testados aumentaram a GH após TRH, 11 dos 12 (92%) tinham hiperprolactinemia, os 8 testados tinham GH noturna detetável ou elevada e só 4 (33%) tinham adenoma visível; os doentes com puberdade precoce e excesso de GH que completaram o crescimento atingiram estatura adulta normal, apesar da fusão epifisária precoce [3]. O estudo transversal multicêntrico de Tessaris et al. (2018) reuniu 195 doentes de três coortes (NIH, n=131; Turim, n=34; Melbourne, n=30) e identificou excesso de GH em 37 (19%): 27/131 (20,6%) nos EUA, 3/34 (8,8%) em Itália e 7/30 (23,3%) na Austrália [53]. O excesso de GH foi mais frequente no sexo masculino (29,4% contra 11,9%; p=0,002), ao contrário da acromegalia isolada, e foi diagnosticado em média aos 14,6 anos (2,7–38 anos) [53]. Todos os doentes com excesso de GH tinham DF craniofacial e apendicular; a RM mostrou microadenomas em 15/37 (40,5%), macroadenomas em 6/37 (16,2%) e realce difuso sugestivo de hiperplasia mamossomatotrófica em 2/37, e a hipófise foi normal em 12/37 [53]. A hiperprolactinemia estava presente em 28/37 (75,6%), contra 12/33 (36,4%) dos controlos, e só 8 doentes (21,6%) tinham repercussão clínica (hipogonadismo hipogonadotrófico, hipotiroidismo central ou atraso pubertário) [53]. Em comparação com 33 controlos com SMA emparelhados por sexo, idade e pontuação de carga esquelética (o resumo indica 34), o grupo com excesso de GH tinha estatura média de +0,59 DP contra −1,41 DP, perímetro cefálico médio de +4,0 DP contra +0,7 DP, macrocefalia em 78,4% contra 18,2%, neuropatia ótica em 29,7% contra 9,1% (razão de probabilidades 4,23; p=0,039), défice auditivo em 48,6% contra 24,2% (razão 2,96; p=0,048) e assimetria facial em 94,6% contra 72,7% (p=0,019), e fosfatase alcalina mais elevada [53]. Não houve diferença na obliteração do seio esfenoidal, no encarceramento do nervo ótico, na má oclusão nem na dor crónica craniofacial ou dos ossos longos [53]. Foram registados tumores em 9/37 doentes com excesso de GH (um tumor de células de Leydig, dois osteossarcomas craniofaciais, um carcinoma da mama, cinco pólipos gastrointestinais e um pólipo da vesícula biliar) contra 1/33 controlos (um pólipo gastrointestinal), razão de probabilidades de 15,24 (p=0,017); o número agrupa lesões benignas e malignas, e os tumores não foram procurados de forma sistemática em todos os doentes [53]. O GeneReviews ilustra um homem de 26 anos com DF craniofacial e excesso de GH não controlado, com macrocefalia e deformidade facial grave [1].

3.7. Suprarrenal: hipercortisolismo neonatal

O hipercortisolismo é uma das complicações mais raras e graves da SMA; resulta da ativação de GNAS na zona fetal da suprarrenal e surge exclusivamente no primeiro ano de vida [2, 31]. Na série de Brown et al. (112 doentes da coorte do NIH e 21 casos publicados), a prevalência na coorte do NIH foi de 7,1% e a mediana de idade ao diagnóstico de 3 meses; havia fácies cushingoide em 66,7%, má progressão ponderal em 60,0%, baixo peso ao nascer em 50,0%, doença hepática em 36,7% e doença cardíaca em 26,7% [52]. Morreram 6 doentes (20,0%), 4 deles após adrenalectomia; a doença cardíaca associou-se a maior probabilidade de morte (razão de probabilidades 13,3; p<0,05) [52]. Dos 23 sobreviventes, 13 foram submetidos a adrenalectomia e 10 tiveram resolução espontânea, por involução da suprarrenal fetal; dois com resolução testados 3 e 15 anos depois tinham função suprarrenal autónoma de baixo nível com insuficiência suprarrenal bioquímica [52]. A perturbação cognitiva ou do desenvolvimento ocorreu em 44,4% das crianças com Cushing e em 4,8% das que não o tiveram (razão de probabilidades 8,8; p<0,001) [52]. O GeneReviews descreve regressão espontânea em cerca de metade dos sobreviventes, o consenso e Spencer et al. em até um terço dos doentes; a diferença reflete denominadores distintos (sobreviventes ou todos os doentes) [1, 2, 31]. Numa série anterior de 5 crianças com Cushing antes dos 6 meses (Kirk et al., 1999), 2 tiveram resolução espontânea e 3 precisaram de adrenalectomia bilateral, e 3 tinham nefrocalcinose, atribuída pelos autores à hipercalcemia e hipercalciúria induzidas pelo cortisol [3].

3.8. Fígado, tubo digestivo e pâncreas

A hepatite e a colestase neonatais podem ser marcadas nos lactentes e atenuam-se com a idade para uma forma ligeira persistente; estão fortemente associadas ao hipercortisolismo [1]. O Smith refere resolução da colestase até ao primeiro ano, com inflamação hepática persistente que pode evoluir para hiperplasia nodular focal e, por vezes, hepatoblastoma [10]. Em adultos foram descritos adenomas hepatocelulares, adenomas inflamatórios e quistos do colédoco; não está descrita insuficiência hepática no adulto [1, 31]. O refluxo gastroesofágico pode ser grave na infância, e os pólipos gastrointestinais altos são frequentes [1]. Zacharin et al. (2011) descreveram 4 doentes não aparentados com pólipos hamartomatosos múltiplos no estômago e/ou no duodeno, com padrão ramificado e eixos de músculo liso; dois tinham efélides periorais na adolescência, lembrando a síndrome de Peutz-Jeghers, sem variantes de STK11, e a variante ativadora de GNAS foi encontrada no sangue de 3 dos 4 e, num deles, apenas no pólipo; os autores propuseram endoscopia de rotina, proposta que não foi adotada pelo consenso, que recomenda avaliação dos sintomas [2, 3]. Cerca de 15% das pessoas têm complicações pancreáticas, incluindo pancreatite e IPMN com graus variáveis de displasia [1]. As IPMN foram encontradas em cerca de 46% de uma coorte (Robinson 2018b, citado pelo GeneReviews, sem denominador no texto), 40% das quais com características preocupantes ou de alto risco; Spencer et al. indicam até 40% [1, 31]. Está descrito um único caso de adenocarcinoma pancreático derivado de IPMN de subtipo intestinal, e desconhece-se se as IPMN associadas à SMA têm menor risco maligno do que as da população geral [1, 31]. O PNDS francês cita IPMN ou anomalias biliares em 15% dos doentes, doença hepatobiliar (lesões inflamatórias) e pólipos gástricos, duodenais e cólicos em 30%, e adenomas hepáticos e atingimento intestinal nas formas extensas; no mesmo texto refere que as IPMN poderão afetar mais de metade dos doentes com SMA, sem indicar os denominadores das duas estimativas [16].

3.9. Mixomas intramusculares (síndrome de Mazabraud)

Os mixomas intramusculares são benignos, geralmente assintomáticos e muitas vezes achados incidentais; costumam ser múltiplos, situam-se junto das lesões esqueléticas e apresentam-se no adulto como massa indolor dos tecidos moles, mais frequentemente na coxa [1, 8, 9]. A variante ativadora de Gαs foi demonstrada em mixomas com e sem DF [9]. Relatos de caso sugeriram uma associação com transformação maligna da DF, não confirmada em séries maiores, possivelmente por viés de publicação [1]. O Orphanet regista recidiva local após excisão incompleta e casos de transformação de uma lesão de DF em osteossarcoma [8]. O PNDS francês não regista casos de transformação maligna dos mixomas e indica que nenhum fármaco reduz o seu volume [16].

3.10. Outras manifestações

A medula óssea substituída por tecido fibro-ósseo não tem hematopoiese, e foram descritas falência medular com pancitopenia e hematopoiese extramedular com necessidade de esplenectomia, com melhoria clínica após a cirurgia [1, 31]. A disfunção plaquetária, somada à hipervascularização das lesões, contribui para as perdas hemáticas nas cirurgias ortopédicas [31]. O Smith regista como anomalias ocasionais morte súbita, taquicardia, insuficiência cardíaca de alto débito, dilatação da raiz da aorta, perturbações da aprendizagem e da fala, atraso global do desenvolvimento, estatura alta e traços acromegálicos [10]. O Bone Dysplasias menciona, raramente, hiperparatiroidismo e diabetes mellitus [9, 59]. Nos quatro doentes do estudo molecular original de Weinstein et al. (1991) houve doença hepática crónica, hiperplasia do timo (em 2), pólipos adenomatosos gastrointestinais, doença cardiopulmonar e morte súbita (em 2), sem que se tenha estabelecido a relação causal com a variante; o OMIM regista também um homem de 50 anos com DF extensa da base do crânio, malformação de Chiari e siringomielia de C2 a T11 sob uma pigmentação linear cervical posterior, observação isolada [3, 4].

3.11. Neoplasias

As variantes de GNAS são oncogenes fracos. Na SMA foram descritos carcinomas da tiroide, tumores testiculares, adenocarcinoma pancreático, hepatoblastoma e osteossarcoma ou sarcoma condroblástico da DF [10, 31]. O risco de cancro da mama está aumentado e surge em idade mais jovem; a variante de GNAS foi identificada em apenas metade dos tumores mamários estudados em mulheres com DF/SMA [1, 60]. O consenso refere também risco aumentado de cancro da próstata observado na DF [2]. O PNDS atribui o excesso de cancro da mama à presença da variante no tecido mamário de algumas doentes e à exposição hormonal prolongada da puberdade precoce periférica, e refere casos recentes de transformação maligna das lesões pancreáticas pré-cancerosas [16].

3.12. Qualidade de vida e desfechos no adulto

O funcionamento físico está comprometido e correlaciona-se com a gravidade; a evidência sobre o funcionamento psicossocial é contraditória [1]. Uma série australiana descreveu os desfechos de saúde a longo prazo em adultos com SMA [10, 61]. Segundo uma revisão de 2026, cerca de 30% dos adultos têm dor crónica, alteração da marcha ou fraturas, a incidência anual de fraturas ronda 8% e a mortalidade é sobretudo cardiopulmonar, aumentada com gigantismo progressivo, insuficiência cardíaca ou fraturas recorrentes; estes números são de atribuição indireta e sem denominador verificado [62].

3.13. História natural e doença tratada

Os dados de frequência acima descrevem sobretudo a história natural em coortes de referenciação. Os desfechos sob tratamento diferem: na coorte do NIH, as quatro raparigas tratadas com letrozol que atingiram a estatura adulta ficaram com Z médio de −0,1 ± 1,4, ao contrário dos controlos históricos com puberdade precoce não tratada (secção 7.8) [50]; o hipercortisolismo neonatal tratado por adrenalectomia ainda teve mortalidade relevante, e uma parte dos doentes teve resolução espontânea (secção 7.12) [52]. Nenhum tratamento demonstrou alterar a história natural das lesões ósseas [1, 31].

3.14. Divergências entre fontes

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A presença de qualquer manifestação típica deve motivar a pesquisa das restantes, porque o estadiamento completo define o diagnóstico e a conduta [1, 2]. Os contextos de suspeita variam com a idade:

O exame da pele deve registar a nitidez ou irregularidade das margens, o padrão de Blaschko, a relação com a linha média e o número de lesões, de preferência com fotografia clínica [54]. Um único achado ecográfico ou uma única mácula não chegam ao diagnóstico; nas raparigas com puberdade precoce periférica isolada, o diferencial inclui tumores produtores de estrogénios, e a procura de outras manifestações pode estabelecer o diagnóstico [1]. O estrogénio é intermitente: valores indetetáveis e ausência de quistos numa ecografia não excluem a doença, e as amostras colhidas logo após uma hemorragia podem ser pré-pubertárias, o que justifica medições seriadas, de preferência por espetrometria de massa [1, 48]. A atividade ovárica ou testicular autónoma pode surgir em qualquer momento da infância [1].

O PNDS define a puberdade precoce periférica pelo início antes dos 8 anos na rapariga e antes dos 9 anos no rapaz e pede ao médico assistente que vigie, nas crianças com DF, a aceleração da velocidade de crescimento, o desenvolvimento mamário antes dos 8 anos e as menstruações antes dos 10 anos, bem como sinais de hipertiroidismo ou de acromegalia, perturbações otorrinolaringológicas, baixa da acuidade visual, diplopia e o recrudescimento da dor que faça suspeitar de fratura ou de degenerescência sarcomatosa [16]. Perante máculas de bordos irregulares, presentes desde o nascimento e modificáveis com o crescimento, procuram-se antecedentes de puberdade precoce e DF associada; o principal diferencial são as manchas de bordos regulares das facomatoses [16].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a DF/SMA, e a natureza somática da variante torna o teste em sangue de baixa sensibilidade (secção 5.6) [1, 29].

4.4. Situações de urgência: cartão e ficha do PNDS francês

O centro de referência francês distribui aos doentes um cartão de urgência, e o PNDS reproduz a ficha Orphanet Urgences da DF (2015), elaborada com o SAMU de Lyon, a Sociedade Francesa de Medicina de Urgência e a Agência de Biomedicina; as urgências dizem respeito sobretudo às complicações ósseas, e as endocrinopatias raramente as originam [16]. O cartão assinala duas localizações de risco a registar: o ráquis cervical (prudência na anestesia geral) e a base do crânio [16].

Na anestesia, a intubação exige verificar previamente, por radiografias e TC cervical, a ausência de DF do ráquis cervical, sobretudo quando nunca foi feita cintigrafia; os fármacos anestésicos não têm contraindicações próprias da doença [16]. O transporte não tem especificidades, mas a dor deve fazer suspeitar de fratura e justificar imobilização [16]. A doença não se transmite por doação de órgãos, e todos os órgãos podem ser considerados; entre os tecidos, as córneas, os vasos e as válvulas podem ser doados, mas o osso e, na SMA, a pele estão contraindicados [16].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico é clínico na maioria dos casos e assenta no estadiamento completo esquelético, endócrino, dermatológico e dos tecidos moles [2]. O GeneReviews afirma que não foram publicados critérios formais e estabelece o diagnóstico com duas ou mais manifestações típicas; as definições operacionais do consenso de 2019 (secção 1.3) cumprem essa função na prática e permitem diagnosticar SMA mesmo sem DF [1, 2]. A DF óssea associada a máculas típicas ou a uma endocrinopatia hiperfuncionante basta para o diagnóstico, segundo o Smith [10]. As lesões monostóticas isoladas, sem achados cutâneos ou endócrinos, têm um diferencial amplo e exigem geralmente confirmação histológica e, quando a dúvida persiste, molecular [1, 2].

5.2. Imagiologia da displasia fibrosa

Na radiografia, a lesão típica tem aspeto em «vidro despolido» e pode ser completamente radiotransparente (quística), esclerótica ou mista; as margens são bem circunscritas (padrão geográfico), com ou sem bordo esclerótico, e o osso expandido pode ter cortical espessa, fina ou com pequenas perfurações e festonamento endosteal [1, 2]. As lesões dos ossos longos são sobretudo diafisárias e metafisárias, com poupança epifisária [9, 10]. A DF craniofacial é expansiva e esclerótica na radiografia e tem aspeto típico em «vidro despolido» na TC; os ossos frontal e esfenoide são os mais atingidos, e o tipo misto lítico-esclerótico, por vezes «pagetoide», é o mais comum [1, 9]. A TC é útil na anatomia complexa (face, bacia, coluna) e para fraturas subtis; a ressonância magnética (RM) é inespecífica, mas distingue DF de quisto e pode mostrar níveis líquido-líquido sem massa de tecidos moles, com sinal baixo a intermédio em T1, variável em T2 (alto em crianças) e captação heterogénea de contraste [2, 9]. A cintigrafia com 99mTc-MDP (geralmente com tomografia por emissão de fotão único, SPECT) e a tomografia por emissão de positrões (PET) com TC e 18F-NaF mostram captação aumentada, e a área de atividade é muitas vezes maior do que o visível na radiografia [2, 9]. A PET com 18F-FDG não faz parte da investigação, mas as lesões são intensamente hipermetabólicas quando o exame é feito por outra indicação, com risco de confusão com metástases [9].

O PNDS francês propõe, por acordo profissional, uma conduta perante uma imagem radiográfica sugestiva de DF:

Fonte: [16].

5.3. Estadiamento esquelético

A imagem de corpo inteiro (cintigrafia óssea, RM de corpo inteiro ou radiografia 2D/3D de baixa dose do tipo EOS, que tende a falhar lesões da base do crânio) deve ser considerada em todos os doentes com 5 ou mais anos [2]. Antes dos 5 anos, uma cintigrafia normal não exclui DF significativa; aos 5 anos ou mais, uma cintigrafia normal exclui efetivamente DF clinicamente significativa e dispensa vigilância radiológica posterior [1, 49]. Em crianças assintomáticas, a imagem deve ser adiada até aos 5 anos e até tolerarem RM sem anestesia geral, salvo quando o diagnóstico precoce mude a conduta, por exemplo antes de uma biópsia esquelética [1, 2]. A carga esquelética pontua-se pelo método validado de Collins [2, 36]. As áreas clinicamente significativas são estudadas com radiografias do osso inteiro em dois planos, e a TC de cortes finos é indicada quando há evidência clínica de compressão nervosa [2]. Na DF craniofacial, o estadiamento inclui fotografia clínica e 3D, avaliação do impacto psicológico, série radiológica facial e ortognática e TC de cortes ≤1 mm, com avaliação oftalmológica, otorrinolaringológica e audiológica basal [1, 2]. A tomografia de coerência ótica (OCT), que mede a espessura da camada de fibras nervosas da retina, é melhor indicador de neuropatia ótica do que a estenose do canal ótico na TC [1]. O envolvimento dentário estuda-se com ortopantomografia e radiografias intraorais, com avaliação de cáries e doença periodontal e periapical, fatores de risco de osteonecrose da mandíbula [2]. O PNDS francês descreve, por acordo profissional, um estadiamento com cintigrafia para cartografia e radiografias das áreas hiperfixantes; perante fixação craniana, TC craniofacial completa do vértice ao mento com janelas ósseas; se a face ou a base do crânio estiverem atingidas, RM craniofacial com gadolínio e sequências centradas na hipófise; e, nos maxilares, ortopantomografia, preferindo a tomografia de feixe cónico (cone beam), menos irradiante, com TC se necessário [16]. Na criança limita-se a irradiação e, logo que se mantenha de pé, prefere-se o exame de corpo inteiro pelo sistema EOS [16]. A avaliação especializada orienta-se pela localização: fibroscopia nasal, imagem e pesquisa de focos dentários nos maxilares; otoscopia, exame audiovestibular e imagem no osso temporal; exame endobucal, fibroscopia faringolaríngea e imagem na região retrofaríngea; acuidade visual, fundo do olho (palidez papilar homolateral), campo visual e OCT no esfenoide, com perimetria cinética de Goldmann até aos 7–8 anos (ou com atingimento hipofisário) e perimetria automática de Humphrey depois; TC com cortes finos no plano do canal ótico e RM cérebro-orbitária no atingimento da órbita; e exame estomatológico especializado na mandíbula [16]. A dor (escalas adaptadas à idade), as capacidades funcionais, o impacto psicológico, a desvantagem social e a qualidade de vida avaliam-se em todas as fases, e o apoio psicológico propõe-se ao doente e à família (pais e irmãos) perante desfiguração, dor, fraturas repetidas, endocrinopatia grave ou doença na criança ou no adolescente [16].

A história esquelética regista o mapa da dor, as deformidades, as fraturas (local, data, energia do traumatismo e consolidação), as cirurgias e o material usado, os tratamentos ósseos prévios e a participação em ensaios [2]. A dor avalia-se pela escala visual analógica (EVA) de 0 a 10 e pelo Brief Pain Inventory no adulto, pela escala de faces de Wong-Baker na criança e pelo PainDetect para o componente neuropático; o exame avalia a marcha, as deformidades, a dismetria, os pontos dolorosos, a amplitude articular e a coluna [2]. A qualidade de vida avalia-se com EQ-5D-5L e SF-36 no adulto e PedsQL na criança, com HADS (ansiedade e depressão), escalas de sono e, na DF craniofacial, o Craniofacial Experience Index [2].

5.4. Bioquímica óssea e do fosfato

O PNDS francês calcula a TmP/TFG numa amostra de urina da manhã, pelo nomograma de Bijvoet (Walton e Bijvoet, 1975) ou por calculadora, e não recomenda o doseamento sérico de FGF23, ao contrário do consenso, que o admite com colheita após 7 dias sem suplementos (secção 7.21) [2, 16].

5.5. Estadiamento endócrino

Todas as pessoas com DF/SMA devem ter, na apresentação, história e exame dirigidos, curva de crescimento e idade óssea, rastreio bioquímico de hipertiroidismo, de excesso de GH e de hipofosfatemia, e avaliação suprarrenal nos lactentes com sinais [1, 2]. Os fluxogramas do consenso estão resumidos na tabela.

Na avaliação do excesso de GH na criança, a GH e a IGF-1 podem ser enganadoras durante a puberdade precoce ou normal, e a idade óssea e a velocidade de crescimento podem estar confundidas pela doença óssea e por outras endocrinopatias [2]. O excesso de GH pode surgir raramente até ao adulto jovem, o que justifica a IGF-1 periódica nos doentes com DF craniofacial significativa [1]. No estudo de Tessaris et al., o diagnóstico exigiu dois testes concordantes, com os limiares seguintes: GH aleatória >5,0 ng/ml (média de duas colheitas às 8h), IGF-1 com Z-score >2,0, ausência de supressão da GH abaixo de 1 ng/ml aos 120 minutos de uma PTGO com 100 g de glicose e ausência de nadir <1,0 ng/ml nas colheitas noturnas a cada 20 minutos; a IGF-1 correlacionou-se com a GH aleatória, o nadir na PTGO e o nadir noturno, mas os autores consideram-na insuficiente isoladamente, e a RM normal ou com realce difuso em metade dos casos não exclui hiperplasia somatolactotrófica [53]. Uma razão T3/T4 elevada sugere produção autónoma de T3 [1, 58].

O PNDS francês restringe o estadiamento hormonal do adulto: sem atingimento da base do crânio e sem sinais clínicos, não se fazem doseamentos hormonais, exceto a TSH, que é sistemática; com DF da base do crânio, ou com sinais de adenoma secretor (acromegalia, amenorreia-galactorreia, Cushing), doseiam-se GH, IGF-1, prolactina e cortisol urinário de 24 horas e faz-se RM da base do crânio com sequências hipofisárias; perante alteração da palpação tiroideia ou hipertiroidismo, ecografia cervical e eventualmente cintigrafia tiroideia com tecnécio 99m [16]. Na criança e no adolescente com DF procuram-se sempre sinais de puberdade precoce e de outras endocrinopatias e, conforme a clínica, faz-se curva de crescimento, idade óssea, estradiol ou testosterona, LH e FSH basais e após LHRH, IGF-1, prolactina, cortisol urinário de 24 horas, TSH, T3 e T4 livre e ecografia pélvica; a alfa-fetoproteína, a β-hCG total, a hormona antimülleriana e a inibina B servem para o diagnóstico diferencial com um tumor do ovário [16]. No tubo digestivo, o PNDS recomenda, nas formas poliostóticas e sobretudo na SMA, incluindo na idade pediátrica, uma RM pancreática e hepatobiliar de referência e uma avaliação digestiva, sem recomendação de imagem nas formas monostóticas; o consenso e o GeneReviews reservam a imagem aos doentes sintomáticos (secção 7.21) [1, 2, 16].

5.6. Teste genético molecular

Indicações. Quando o diagnóstico clínico é claro, o benefício do teste genético é incerto, e um resultado negativo não altera a conduta [2, 31]. O teste é recomendado quando o diagnóstico está em dúvida, sobretudo nas lesões monostóticas isoladas do crânio depois de excluídas outras manifestações, e nas lesões com características clínicas ou radiológicas não clássicas [2, 29]. A biópsia só se justifica em casos invulgares ou duvidosos e na suspeita de malignidade; o doente deve saber que a biópsia não costuma provocar novo crescimento da DF [2].

Amostra. O teste deve ser feito em tecido afetado. As biópsias diagnósticas devem ser processadas a fresco ou congeladas, para permitir a pesquisa da variante; o tecido incluído em parafina é utilizável, mas com mais falsos negativos, e uma amostra com muito tecido normal pode exigir repetição [2]. O teste germinal em sangue ou saliva não é recomendado como rotina, porque a fração alélica nesses tecidos é baixa [29]. Em sangue, um resultado negativo não exclui a doença, mas um resultado positivo é informativo [2]. O PNDS francês concretiza a colheita: a biópsia, percutânea guiada por TC ou cirúrgica, decide-se em reunião multidisciplinar, eventualmente após RM com gadolínio para escolher a zona com maior captação, e acarreta riscos de fratura e de dor neuropática no trajeto; a punção aspirativa por agulha fina não é recomendada, pela baixa rentabilidade; pelo menos um fragmento segue a fresco, numa compressa húmida e não mergulhado em soro fisiológico, para congelação; evita-se a descalcificação e, se for indispensável, usa-se EDTA ou ácido fórmico durante pouco tempo; a leitura cabe a um patologista com experiência em osso [16]. A histologia mostra tecido conjuntivo fibroso com trabéculas de osso imaturo anastomosadas, estiradas e encurvadas («em letras chinesas»), de osteoide mais ou menos calcificado, com aspeto variável na mesma lesão e entre lesões [16]. O material de qualquer cirurgia (ortopédica, tiroideia) deve, sempre que possível, ser enviado para pesquisa da variante [16].

Métodos. A análise dirigida aos codões 201 e 227 faz-se por sequenciação dos exões 8 e 9 de GNAS ou por métodos alelo-específicos [1]. A sequenciação de nova geração (NGS) tem menos falsos negativos do que a sequenciação de Sanger, não tem falsos positivos descritos e permite distinguir DF de osteossarcoma; os painéis oncológicos de tecido lesional, emparelhados com sangue ou tecido não lesional, distinguem variante somática de germinativa [2, 29]. As taxas de deteção dependem do tecido, do nível de mosaicismo e da técnica:

Estas percentagens são proporções de deteção em séries de doentes com diagnóstico clínico, não sensibilidade clínica global; as séries de PCR padrão mostram deteção mais alta em órgãos endócrinos e mais baixa em biópsias de pele [1, 33]. No estudo colaborativo europeu de Lumbroso et al. (113 doentes, 98 raparigas e 15 rapazes; 24% com a tríade clássica, 33% com dois sinais e 40% com um só), a variante em Arg201 foi encontrada em 43% no conjunto, em mais de 90% quando havia tecido afetado (qualquer que fosse o número de sinais) e em apenas 3 de 11 amostras de pele; no sangue, a deteção desceu de 46% com a tríade para 21% com dois sinais e 8% com um sinal [3, 33]. Na coorte FMUSP, a ddPCR detetou a variante em 4/8 raparigas com tríade clássica e em 5/9 com duas manifestações, com abundância fracionária de 0,1–5,1% (p.Arg201Cys em 2, p.Arg201His em 7); os ensaios dirigidos só a Arg201Cys e Arg201His não detetam as variantes em Gln227 [48]. O DNA livre circulante é promissor para quantificar o mosaicismo sem biópsia, mas ainda não está traduzido para a prática clínica, e desconhece-se se a carga de doença influencia a sensibilidade [1, 29]. O PNDS francês indica que a variante só é encontrada em 71% das biópsias, mais frequentemente nas formas poliostóticas, valor inferior às taxas de deteção em tecido das técnicas sensíveis da tabela; um resultado positivo é patognomónico, mas um negativo não exclui a doença e obriga a parecer especializado, porque o diferencial com um osteossarcoma de baixo grau pode ser difícil; com diagnóstico já estabelecido, a pesquisa não é necessária e, salvo casos particulares, não se faz em sangue [16].

Relatório. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000516.7, ou a sequência usada com a correspondência a esta), a notação HGVS c. e p., o tecido analisado, a fração alélica, o limite de deteção do método, a natureza somática em mosaico e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1, 12, 34]. Uma variante de GNAS diferente das associadas à DF/SMA deve ser interpretada como variante de significado incerto (VUS) [1]. O estudo de segregação não se aplica, porque os progenitores não têm a variante [1]. Em probandos sem diagnóstico molecular confirmado, o GeneReviews sugere considerar o armazenamento de DNA [1].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste pré-natal não está indicado: a variante surge após a fecundação, não é herdada e não há risco de recorrência acima do da população geral (secção 8) [1].

5.8. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se por três vias de entrada: a lesão óssea, as máculas pigmentadas e a endocrinopatia hiperfuncionante isolada. A DF/SMA distingue-se pela combinação de manifestações e, quando necessário, pela demonstração da variante de GNAS no tecido lesional [1, 2].

6.1. Tabela comparativa

6.2. Lesão óssea isolada

O consenso internacional organiza os mimetizadores por localização: em qualquer local, cancro primário ou secundário, neoplasias hematológicas incluindo plasmocitoma solitário, sarcoma, encondromatose, quisto ósseo simples, tumor de células gigantes, quisto ósseo aneurismático, doença de Paget, NF1, síndrome cutâneo-esquelética hipofosfatémica, histiocitose de células de Langerhans, melorreostose, osteonecrose e osteíte fibrosa quística; nos ossos craniofaciais, fibroma ossificante, outras lesões fibro-ósseas, querubismo, osteíte asséptica da mandíbula e granuloma central de células gigantes; na região fronto-esfenoidal, o meningioma; e na tíbia, o adamantinoma e a displasia osteofibrosa [2]. Nas lesões cranianas, o Bone Dysplasias acrescenta metástases, osteoma e cefalo-hematoma, e lembra que a distinção entre lesão monostótica e tumor pode exigir biópsia [9]. Os fibromas não ossificantes e os quistos ósseos habitualmente não mostram captação tão intensa na cintigrafia [9]. No adulto, lesões líticas vertebrais multifocais podem simular metástases e só a biópsia com NGS esclarece o diagnóstico, como ilustram os dois casos de Rouach et al. (secção 10.2) [64]. Entre os diferenciais raros de DF de ossos longos contam-se o nanismo Mulibrey (TRIM37) e a hipoplasia dérmica focal de Goltz (PORCN), esta com pigmentação e assimetria em mosaico [78, 79]. O PNDS francês destaca, nas lesões cranianas, o meningioma em placa da base ou da calote e as lesões fibro-ósseas dos maxilares, que justificam TC e RM com contraste, e, quando a variante de GNAS não é encontrada numa lesão isolada de aspeto agressivo, o osteossarcoma de baixo grau [16].

6.3. Máculas pigmentadas e assimetria

As manchas da NF1 são de bordos lisos, numerosas, e acompanham-se de efélides e neurofibromas; as da SMA são poucas, grandes, de bordos irregulares e limitadas pela linha média [1, 54]. Em 10–20% dos adultos existe pelo menos uma mancha café com leite; mais de uma num recém-nascido é rara [54]. O Oxford lista ainda como diferencial pigmentar a incontinência pigmentar na fase hiperpigmentada (3–6 meses, linhas de Blaschko), o mosaicismo hiperpigmentar cromossómico e os associados a DDX3X e PHF6 em mulheres, a NF2 (1–6 manchas; só 4% com mais de 3 e nenhum com mais de 6 numa série), os cromossomas em anel, a síndrome de hamartomas por PTEN, a displasia imuno-óssea de Schimke, a urticária pigmentosa (sinal de Darier), a deficiência constitucional de reparação de emparelhamento (PMS2/MLH1 bialélicos) e as manchas congénitas isoladas, que podem ser muito semelhantes [54]. A síndrome de McCune-Albright figura também na lista de condições com manchas confundíveis com NF1, ao lado da síndrome de Legius, da síndrome de Noonan com lentigos, da síndrome de Proteus e da esclerose tuberosa [67]. Na assimetria corporal, o diferencial inclui o espetro de Beckwith-Wiedemann, a NF1, a síndrome de Proteus (AKT1 somático), o espetro PROS (PIK3CA, AKT3, PIK3R2), as síndromes de Klippel-Trenaunay e de Parkes Weber (RASA1), a síndrome de Silver-Russell e a hemi-hiperplasia isolada [63]. Na suspeita de mosaicismo pigmentar, o Oxford sugere cariótipo ou array em sangue e/ou pele, fotografia clínica e, por vezes, biópsia cutânea [54].

6.4. Endocrinopatia isolada

A puberdade precoce periférica isolada de uma rapariga obriga a excluir um tumor produtor de estrogénios; nos rapazes, a testotoxicose por variantes ativadoras germinativas de LHCGR é um análogo fisiopatológico, distinguível pela herança e pela ausência de outras manifestações [1, 76]. O recetor da LH mutado produz AMPc sem agonista, o que reproduz a jusante a ativação constitutiva da Gαs da SMA; a puberdade periférica de um rapaz pode também resultar de um adenoma de células de Leydig com variante somática de LHCGR, ausente do sangue e do tecido adjacente [77]. O hipertiroidismo não autoimune com predomínio de T3 e ecografia em «queijo suíço» sugere SMA [1, 58]. O excesso de GH na criança com DF craniofacial deve ser procurado mesmo sem gigantismo [31]. O hipercortisolismo independente de ACTH no lactente é muito sugestivo de SMA; as formas genéticas de Cushing de outras causas (complexo de Carney, PRKAR1A; doença adrenocortical macronodular bilateral, ARMC5) e a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 entram no diferencial [46, 80].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento curativo nem fármaco com indicação aprovada para a DF/SMA na Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, na União Europeia (Agência Europeia de Medicamentos, EMA, e Comissão Europeia), em Portugal ou no Brasil; todos os usos farmacológicos descritos a seguir são fora de indicação, apoiados no consenso de peritos e em ensaios de pequena dimensão [2, 15, 29, 81]. Nenhum tratamento médico demonstrou alterar a qualidade ou a progressão das lesões de DF; a gestão visa otimizar a função, aliviar a dor e reduzir a morbilidade de fraturas, deformidades e endocrinopatias [1, 31]. As endocrinopatias não controladas agravam a doença esquelética: o excesso de GH alimenta a expansão da DF craniofacial e o recrescimento pós-operatório, e a hipofosfatemia e o hipertiroidismo aumentam o risco de fraturas, deformidades e dor [2, 31]. A equipa multidisciplinar inclui endocrinologia, ortopedia, medicina física e de reabilitação, oftalmologia, audiologia, cirurgia endócrina, cirurgia craniofacial, medicina dentária, dor crónica e genética clínica [1, 2].

O consenso recomenda informar doentes e famílias de que a doença é genética mas não hereditária, de que as lesões são quase sempre benignas e a transformação maligna muito rara, e de que não há exposições conhecidas que causem DF/SMA; deve ser fornecida informação escrita, o contacto de associações de doentes e de centros e redes especializados [2]. As medidas gerais incluem ingestão de cálcio adequada à idade e 25-OH-D suficiente, segundo as orientações nacionais e sobretudo antes de antirreabsortivos; cessação tabágica; álcool abaixo de 3 unidades por dia; peso saudável; exercício seguro, com fisioterapia quando necessário; saúde oral com consultas dentárias regulares, incluindo antes de iniciar medicação; apoio psicológico na doença moderada ou grave; e apoio escolar, ocupacional e social [2]. A reabilitação visa a força, a função e a mobilidade; a fisioterapia é dirigida à fraqueza da cintura pélvica, à amplitude de movimento e à dismetria, e as ortóteses corrigem a discrepância de comprimento, o que pode atenuar a progressão da escoliose e de outras deformidades [1, 2, 31]. Os desportos de contacto e outras atividades de alto risco devem ser evitados quando o envolvimento esquelético é significativo [1].

O PNDS francês define a estratégia de forma colegial num centro de referência ou de competência; a execução pode caber a especialistas de proximidade em ligação com o centro e com o médico assistente, que vigia os tratamentos, coordena os cuidados domiciliários (reabilitação, enfermagem) e pode pedir a isenção de taxas moderadoras como afeção fora da lista (ALD «hors liste») [16]. A reabilitação faz-se em medicina física e de reabilitação, com cuidados pós-operatórios quando necessários e fisioterapeuta de proximidade, e visa o reforço muscular, a atividade física que evite o descondicionamento e a autonomia em casa, na escola e no trabalho, com terapeuta ocupacional [16].

7.2. Dor óssea

Avaliação. A dor relacionada com DF distingue-se da dor de outra origem (cicatrizes, dor referida de articulações vizinhas, tendinose, síndromes de dor crónica); a dor de fratura de stress obriga a considerar correção do alinhamento ou cirurgia, para prevenir uma fratura descontrolada [2]. Uma dor aguda grave nova, ou que não melhora, deve levar a procurar uma fratura, que pode ocorrer sem que o doente a perceba [29].

Escada analgésica. O primeiro passo é suplementar a hipofosfatemia, quando presente, e repor a vitamina D [2]. O paracetamol é a primeira linha, seguido de anti-inflamatórios não esteroides (AINE) quando o benefício superar os riscos cardiovascular, renal, gastrointestinal e hemorrágico (efeito plaquetário) [2, 29]. O celecoxib tem menos efeitos gastrointestinais; num ensaio fora da DF, a sua segurança cardiovascular em dose moderada (100 mg por via oral 2 vezes por dia) foi não inferior à do ibuprofeno (600 mg 3 vezes por dia) ou do naproxeno (375 mg 2 vezes por dia), e em modelos pré-clínicos inibiu a proliferação de células de DF; existe um ensaio aleatorizado de suporte para o AINE tópico [29]. O consenso coloca a terapêutica óssea antes do tramadol e de outros opioides [2]. Para a dor neuropática (ardor, pontada), a escada é a das outras dores neuropáticas: amitriptilina ou nortriptilina, gabapentina ou pregabalina (titulação lenta, redução na doença renal terminal), duloxetina ou venlafaxina, por analogia e sem ensaios na DF [2, 29]. A buprenorfina é cada vez mais usada sob orientação de especialista de dor; os canabinoides têm evidência fraca e preocupações no neurodesenvolvimento infantil, na dependência e nas interações anestésicas [29]. As medidas não farmacológicas incluem calor ou frio superficial, massagem, acupuntura, exercício, fisioterapia, terapia cognitivo-comportamental e higiene do sono; a dor complexa deve ser referenciada a uma consulta de dor [2, 29]. Num estudo observacional de um percurso multidisciplinar de dor, os doentes novos melhoraram significativamente a função física (p=0,020) e a redução máxima da dor (p=0,038) em 1 ano [29].

Bisfosfonatos intravenosos. Estão propostos para a dor persistente moderada a grave, definida por EVA superior a 3/10 [2]. Não está demonstrado que reduzam o tamanho ou a progressão das lesões, aumentem a densidade local ou previnam complicações; devem limitar-se ao tratamento da dor, na menor dose e no maior intervalo eficazes [1, 2, 31]. Antes de iniciar, o doente deve estar normocalcémico, com ingestão de cálcio e 25-OH-D adequadas, clearance de creatinina ≥35 ml/min e hipofosfatemia corrigida o melhor possível durante pelo menos 6 meses; a hipofosfatemia mal tratada agrava a dor e tem de ser corrigida antes de considerar bisfosfonatos [1, 2]. É obrigatória uma avaliação dentária prévia, pelo risco de osteonecrose da mandíbula [2]. O pamidronato e o ácido zoledrónico podem ser considerados de forma equivalente, e nenhum se mostrou superior [2, 29]. As doses do consenso são a referência:

Fonte: Tabela 3 do consenso [2]. (a) Abaixo dos 3 anos, consultar um especialista pediátrico de doença óssea metabólica. Nas crianças, considerar calcitriol 20–30 ng/kg/dia ou alfacalcidol 30–50 ng/kg/dia (até 1 μg/dia) e suplementos de cálcio durante os 4 dias seguintes à primeira injeção, para manter a homeostasia do cálcio, sobretudo com carga esquelética elevada. (b) O zoledronato mensal reserva-se em geral para casos graves com carga esquelética muito elevada; a maioria dos doentes precisa só de terapêutica anual ou bianual, na formulação do consenso.

Depois da fase inicial, os intervalos ajustam-se à necessidade analgésica e à resposta, procurando alargá-los com o tempo; as doses repetem-se quando a dor regressa e não em esquema fixo nem guiadas por marcadores de remodelação; perante resposta inadequada, excluem-se causas não ósseas e troca-se para o outro bisfosfonato parentérico, e sem melhoria suspende-se e revê-se o caso [1, 2]. Não há relatos de fraturas atípicas do fémur em séries grandes com doses cumulativas elevadas [2]. Wentworth et al. resumem as doses do consenso para o adulto como ácido zoledrónico 5 mg IV mensal até três doses seguido de manutenção anual, ou pamidronato 90 mg/dia IV em 2 dias consecutivos a cada 6 meses (até dois ciclos); essa leitura difere ligeiramente do texto do consenso, que não fixa a manutenção anual, e a dose de referência é a do consenso [2, 29]. Uma revisão chinesa de 2026 indica pamidronato 0,5 mg/kg por perfusão (60–90 mg no adulto) e zoledronato 0,075 mg/kg (4–5 mg no adulto), com intervalos de 4–12 semanas a 6 meses; estas doses não coincidem com o consenso e são citadas só como comparação [62]. Em comparação com os rótulos, o Reclast® (FDA) e o Aclasta® (UE) aprovam ácido zoledrónico 5 mg uma vez por ano na osteoporose e uma perfusão única de 5 mg na doença de Paget, com perfusão de pelo menos 15 minutos, e não estão indicados em crianças; a dose mensal do consenso está, assim, muito acima e fora das condições do rótulo [82, 83]. O rótulo do pamidronato (FDA) aprova 60–90 mg IV em dose única, perfundida em 2–24 horas, na hipercalcemia maligna, sem uso pediátrico [84].

Os bisfosfonatos IV podem melhorar a dor em mais de metade dos adultos com DF, e o uso até 6 anos associou-se a melhoria clínica e bioquímica completa em 24/30 doentes com DF poliostótica, com menor eficácia na SMA (atribuição indireta) [29]. Numa série de 18 crianças e adolescentes com DF poliostótica tratados com pamidronato IV durante 1,2 a 9,1 anos (Plotkin et al., 2003), a dor pareceu diminuir, sem avaliação quantitativa, mas nenhum doente teve preenchimento radiográfico das lesões líticas nem espessamento cortical [3]. O Bone Dysplasias, citando a série de Leiden de bisfosfonatos de longa duração, descreve benefício nos doentes ligeiramente afetados e menor eficácia no envolvimento esquelético grave [9, 85]. Uma meta-análise mostrou que os antirreabsortivos reduzem os marcadores e aumentam modestamente a densidade mineral óssea, sem reduzir significativamente o tamanho ou a progressão das lesões [29]. A osteonecrose da mandíbula foi descrita em 5% de 76 doentes com DF tratados com bisfosfonatos numa série de 2016, associada a terapêutica IV prolongada, doses cumulativas elevadas, procedimentos dentários invasivos e má higiene oral (atribuição indireta) [31, 62].

Bisfosfonatos orais. O alendronato e o risedronato não têm evidência de benefício; num ensaio aleatorizado, duplamente cego e controlado por placebo do NIH (NCT00001728), o alendronato 40 mg/dia não melhorou a dor, e o consenso não recomenda bisfosfonatos orais para a dor em nenhuma dose [1, 2, 86]. O ensaio francês PROFIDYS (risedronato contra placebo, NCT00445575, 80 doentes, concluído em 2017) não tem resultados no registo nem publicação localizada [47].

Tocilizumab. O ensaio TOCIDYS (Lyon; NCT01791842) testou o anticorpo anti-recetor da interleucina 6 em adultos sem resposta a bisfosfonatos, em desenho cruzado (tocilizumab 8 mg/kg IV mensal e placebo durante 6 meses cada; 16 aleatorizados, 13 analisados) e não alterou significativamente o CTX, os outros marcadores, a dor nem o SF-36; é um ensaio negativo [87].

Posição do PNDS francês. O PNDS reserva os bisfosfonatos à dor óssea de uma lesão de DF não complicada que resiste aos analgésicos e anti-inflamatórios habituais (grau C), depois de procurar e tratar a perda renal de fosfato, e não os recomenda sem dor, salvo decisão em reunião de concertação do centro de referência (por exemplo, lesão fragilizante sem indicação cirúrgica) [16]. A prescrição, fora de AMM, cabe a um reumatologista ou endocrinologista de um centro, de preferência com inclusão em ensaio ou coorte, e a molécula recomendada é o pamidronato IV, por concentrar os dados (grau C) [16]. A eficácia avalia-se pela EVA, e os corticoides reservam-se a situações particulares, como a compressão nervosa, sobretudo ótica [16].

Fontes: [2, 16].

O anexo de evidência do PNDS resume nove estudos, quase todos séries abertas com pamidronato IV: redução da dor em 60–100% dos doentes desde o primeiro ou o segundo ciclo, desaparecimento em mais de 60%, melhoria radiográfica (redução da área lítica ou espessamento cortical) em cerca de 50% com seguimentos de 12 meses a 11 anos, e descida dos marcadores de remodelação sem valor preditivo da resposta radiológica [16]. A tolerância foi boa, com febre e dores ósseas transitórias após a primeira perfusão; o PNDS considera o risco de osteonecrose da mandíbula menor do que na oncologia (doentes mais jovens, sem corticoides nem quimioterapia, osso displásico hipervascularizado) e o de fratura atípica do fémur proporcional à dose cumulativa, o que justifica janelas terapêuticas; nas crianças tratadas não houve atraso do crescimento, e as estrias densas metafisárias que marcam cada ciclo não têm consequência [16]. Sobre os bisfosfonatos orais, o PNDS considera demonstrada a ineficácia do risedronato no ensaio PROFIDYS, controlado por placebo, e Chapurlat e Legrand (2021) referem que os ensaios aleatorizados com alendronato e com risedronato não mostraram redução significativa da dor face ao placebo; a publicação dos resultados completos do PROFIDYS não foi localizada [16, 88]. O tocilizumab não é recomendado, salvo situações particulares discutidas no centro de referência, e a radioterapia está contraindicada pelo risco de transformação sarcomatosa [16].

7.3. Denosumab

O denosumab é um anticorpo monoclonal contra o RANKL, cuja atividade está aumentada no tecido displásico [1]. Em 2019, o consenso não o recomendava fora de centros especializados, de preferência em estudo clínico, pela escassez de dados de dose, eficácia e segurança e pelo risco de hipercalcemia grave após a suspensão em crianças e de fraturas por «rebound» após a suspensão em adultos tratados por osteoporose [2, 89]. O GeneReviews de 2024 e Wentworth et al. (2025) mantêm a recomendação de uso apenas em centros com experiência extensa, idealmente em ensaio, e com consulta de perito em DF [1, 29]. O PNDS francês (2022) refere uso em poucos casos, com 60 mg a cada 6 meses e sobretudo 120 mg a cada 3 meses, considera o efeito analgésico não demonstrado, reserva o início a centro especializado após reunião de concertação multidisciplinar e contraindica o denosumab antes do fim do crescimento, pelo risco de hipercalcemia na suspensão; esta contraindicação é mais restritiva do que o consenso e do que os estudos pediátricos em curso (secção 7.21) [16].

O texto integral da análise de dose moderada do NIH acrescenta pormenores do esquema e da vigilância [91]. Todas as doentes receberam, desde o início do denosumab, cálcio elementar (1000–4000 mg/dia) e calcitriol (0,25–3 μg/dia), titulados por cálcio, fosfato, PTH e calciúria seriados, e todas receberam ácido zoledrónico 4 semanas após a última dose elevada, com perfusões adicionais conforme os marcadores [91]. A doente com hipercalcemia grave após a fase de dose elevada (pontuação de carga esquelética 72, DF panostótica) foi internada e tratada com soros IV, calcitonina, ácido zoledrónico e uma dose adicional de denosumab 60 mg [91]. Cinco doentes reiniciaram quando os marcadores regressaram ao valor basal; uma doente com DF agressiva do canal ótico, submetida a 8 descompressões do nervo ótico nos 4 anos anteriores, reiniciou ao primeiro aumento do CTX e manteve a visão estável; numa doente com doença pulmonar restritiva por lesões torácicas expansivas, a função respiratória e a necessidade de oxigénio pioraram após a suspensão e voltaram a melhorar com a dose moderada [91]. Os autores sugerem doseamento de marcadores de remodelação antes de cada dose e PET/TC com 18F-NaF a cada 1–3 anos, admitem que a doença grave com remodelação basal elevada possa exigir intervalos mais curtos e indicam que o ensaio pediátrico NCT05419050 foi desenhado com administração mensal por causa destes resultados [91]. As limitações são a amostra pequena e só feminina, o reinício e a duração individualizados e o efeito de confusão das perfusões de zoledronato prévias; o ensaio teve apoio do titular do medicamento [91]. A suspensão do denosumab provoca aumento rápido da remodelação; na osteoporose, a suspensão sem transição não é recomendada e, quando necessária, faz-se um bisfosfonato (alendronato ou pelo menos uma dose de ácido zoledrónico) 6 meses após a última dose, estratégia sem dados sistemáticos na DF e que não evitou a hipercalcemia no ensaio do NIH [29, 94]. Os antirreabsortivos estão contraindicados com hipofosfatemia não corrigida, pelo risco de agravar a mineralização [11]. Para comparação, os rótulos aprovam o Prolia® 60 mg SC a cada 6 meses na osteoporose (sem uso pediátrico estabelecido; na osteogénese imperfeita a eficácia não foi demonstrada e houve hipercalcemia em crianças) e o Xgeva® 120 mg SC a cada 4 semanas, com 120 mg adicionais nos dias 8 e 15 do primeiro mês no tumor de células gigantes do osso, em adultos e adolescentes esqueleticamente maduros; na UE, o Xgeva® exige suplemento de cálcio ≥500 mg e vitamina D 400 UI por dia [95–98]. O esquema do ensaio de dose elevada do NIH corresponde ao do tumor de células gigantes; o do ensaio DeFiD (120 mg aos 0 e 3 meses) e o pediátrico chinês (1 mg/kg, máximo 60 mg, a cada 3 meses) não coincidem com nenhum rótulo [29, 92, 99].

7.4. Hipofosfatemia mediada por FGF23

A hipofosfatemia associa-se a maior risco de fratura e deve ser tratada em adultos e crianças, de preferência por um especialista em doença óssea metabólica com experiência em perda de fosfato, com o mesmo esquema das outras doenças por excesso de FGF23, como o raquitismo hipofosfatémico ligado ao X (XLH) [2, 31]. Antes de iniciar, avaliam-se PTH, cálcio corrigido, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), razão cálcio/creatinina em urina de jejum e ecografia renal para nefrocalcinose ou litíase [2]. Os desfechos são a velocidade de crescimento e a cicatrização radiográfica das metáfises; a FA pode estar constitutivamente elevada na DF e não serve para avaliar a resposta [1].

Fontes: [2, 100–103].

O fosfato prolongado estimula cronicamente a PTH e pode causar hiperplasia das quatro paratiroides e hiperparatiroidismo autónomo, que impede o uso de vitamina D ativa e exige cirurgia [2]. A ecografia renal repete-se anualmente nos doentes em vitamina D ativa e fosfato, ou antes se houver hipercalciúria persistente [2]. O regime convencional é exigente, com intolerância gastrointestinal e toxicidade renal [1]. O PNDS francês tem um esquema próprio, destinado a melhorar a fosfatemia para atenuar o defeito de mineralização e a dor musculoesquelética [16]:

Fontes: [2, 16].

A intolerância digestiva (náuseas, gastralgias, diarreia) compromete a adesão; o fracionamento, a toma no fim das refeições e a diluição da dose diária numa garrafa de água pouco mineralizada, bebida ao longo do dia, melhoram-na [16]. O fosfato isolado não normaliza a fosfatemia e favorece o hiperparatiroidismo secundário, razão pela qual o PNDS exige sempre a associação à vitamina D ativa [16]. A dose de 1200–1600 mg/dia do PNDS é superior à do exemplo do consenso (5–10 ml de solução de 1 mmol/ml 3 vezes por dia, isto é, 15–30 mmol ou cerca de 465–930 mg de fósforo por dia), e o intervalo pediátrico do PNDS só se sobrepõe ao do consenso entre 35 e 60 mg/kg/dia; a dose do consenso mantém-se como referência [2, 16]. O Phosphoneuros® é a apresentação francesa; a lista do Infomed consultada não mostra apresentação equivalente em Portugal [101].

Burosumab. O burosumab, anticorpo monoclonal anti-FGF23, está aprovado para o XLH e para a osteomalacia induzida por tumor (TIO), mas não para a DF [104, 105]. No ensaio de fase 2 aberto do NIH (NCT05509595; de Jong et al., 2026), foram incluídos doentes com 1 ou mais anos, DF, fosfato sérico abaixo do percentil 10 para idade e sexo e FGF23 intacto ≥30 pg/ml, após 2 semanas sem fosfato oral e vitamina D ativa [106]. A dose inicial foi de 0,8 mg/kg a cada 2 semanas nas crianças e de 0,5 mg/kg a cada 4 semanas nos adultos (arredondada a 10 mg; máximo 90 mg), com opção de passar a cada 2 semanas e titulação em passos de 0,2–0,5 mg/kg para um fosfato em jejum com Z-score entre −1 e +2; as doses finais variaram entre 0,5 mg/kg a cada 4 semanas e 2,3 mg/kg a cada 2 semanas, e 4 dos 5 adultos passaram a injeções a cada 2 semanas [106]. Os 12 doentes (7 crianças, 5 adultos; mediana de 16 anos; carga esquelética mediana de 64,5) completaram 48 semanas, e todos atingiram o alvo de fosfato (Z-score mediano de −2,88 para 0,22); a 1,25-di-hidroxivitamina D subiu de 20,5 para 44 ng/ml, a TmP/TFG de 0,76 para 1,29 mmol/l e a FA desceu 49% em 48 semanas, sem mudança consistente de PINP ou CTX nem da atividade lesional na PET/TC com 18F-NaF ou na histologia [106]. Houve hiperfosfatemia ligeira em 6 doentes (50%), resolvida com redução da dose, reações no local de injeção de grau 1 em 3 (25%), dois eventos graves não relacionados, nenhuma suspensão e nenhum caso novo de nefrocalcinose [106]. Duas crianças tiveram ganho de mobilidade relevante: uma rapariga de 13 anos em cadeira de rodas desde os 11 passou a marcha independente, e uma de 6 anos que nunca andara deu cerca de 15 m com andarilho [106]. O ensaio foi financiado em parte pelos titulares do medicamento [106]. Para comparação, o rótulo FDA aprova, no XLH pediátrico, 0,8 mg/kg a cada 2 semanas (mínimo 10 mg, máximo 90 mg) e, no XLH do adulto, 1 mg/kg (máximo 90 mg) a cada 4 semanas; na TIO do adulto, 0,5 mg/kg a cada 4 semanas na FDA e 0,3 mg/kg a cada 4 semanas na UE, até 2 mg/kg (máximo 180 mg); o fosfato oral e a vitamina D ativa suspendem-se 1 semana antes [104, 105]. A dose pediátrica do ensaio coincide com a do XLH e a do adulto com a da TIO na FDA; ambas são extrapolações de condição análoga [104, 106]. Os relatos de caso descrevem doses de 1 mg/kg a cada 4 semanas num adulto e de 1,0 mg/kg a cada 2 semanas numa lactente (secção 10) [62, 107].

7.5. Cirurgia ortopédica e escoliose

A cirurgia ortopédica destina-se a reparar fraturas e prevenir ou corrigir deformidades, por um cirurgião com experiência em DF, depois de otimizar o fosfato e excluir as endocrinopatias que agravam o esqueleto (excesso de GH, tirotoxicose por T3) [1, 2]. A deformidade de um membro justifica avaliação precoce para cirurgia profilática, e a dismetria corrige-se com ortóteses ou cirurgia [2]. A curetagem com enxerto autólogo ou alógeno não é recomendada, por ineficácia e complicações, embora possa servir numa lesão de volume muito baixo; a fixação externa é só temporária [1, 2]. A fixação interna preferida é a cavilha intramedular de titânio, que faz ponte sobre todo o osso envolvido; as placas de titânio são alternativa, e as placas de aço associam-se a mais fraturas do que as de titânio, pela diferença de módulo elástico [2]. A osteotomia corretiva facilita a estabilização; o enxerto cortical alógeno da tíbia ou do perónio serve para lesões pequenas, não após fratura [2]. As lesões muito vascularizadas causam perdas hemáticas importantes, pelo que os procedimentos se faseiam e se pondera embolização ou balão; não há evidência de que os bisfosfonatos pré-operatórios reduzam a vascularização [2]. A dor articular trata-se com fisioterapia, analgésicos, osteotomia ou artroplastia [2]. Na DF sintomática do fémur proximal, o algoritmo de Majoor et al. adotado pelo consenso decide entre osteotomia valgizante, cavilha intramedular ou lâmina-placa angulada (por medida) e enxerto estrutural alógeno, conforme existam deformidade em varo, envolvimento diafisário, fratura prévia e bom stock ósseo no colo femoral [2, 108]. O seguimento ativo a médio e longo prazo é necessário em crianças e em adultos graves, pelo risco de recidiva da deformidade, com reabilitação pós-operatória [2].

A escoliose suspeita confirma-se por radiografia, e a progressão segue-se com radiografias e provas de função respiratória periódicas, com periodicidade ajustada à gravidade e à velocidade; a equipa de coluna deve intervir cedo, e a fixação cirúrgica considera-se a partir de um ângulo de Cobb >30°, conforme a progressão e a localização da curva [2]. A artrodese vertebral estabiliza a coluna com resultados favoráveis na DF [1, 31].

O PNDS francês fixa três objetivos para a cirurgia óssea (prevenir fraturas das lesões de risco, corrigir deformidades e prevenir a evolução para lesões complexas), exige que a cirurgia programada se faça num serviço especializado ligado ao centro de referência ou de competência e, nas urgências (fraturas, défices neurológicos), que o centro seja informado o mais cedo possível [16]. A coxa vara deve ser detetada e vigiada desde cedo na criança, porque a correção no adulto é mais complexa, e uma dor óssea pode ser sinal pré-fratura que leve a osteossíntese preventiva [16]. Na criança, as deformidades dos ossos longos das formas poliostóticas tratam-se com osteotomias múltiplas de realinhamento e encavilhamento centromedular com efeito telescópico, que também reduz as fraturas de repetição e a dor; as fraturas simples da criança pequena admitem tratamento ortopédico; perante deformidade raquidiana grave avalia-se o estado neurológico (exame e RM), com tratamento ortopédico durante o crescimento e artrodese quando a maturação óssea for suficiente [16]. No adulto, as osteotomias estabilizam-se com cavilha centromedular; a osteossíntese preventiva discute-se para lesões extensas, com corticais atingidas ou em zonas de grande carga mecânica, com material que faça ponte sobre toda a zona patológica e termine vários centímetros abaixo dela; se houver enchimento ósseo associado, deve ser cortico-esponjoso com aloenxertos; a curetagem-enchimento isolada não é recomendada; as placas aparafusadas só se aceitam em lesões muito localizadas, porque os parafusos fixam mal no tecido fibroso; o tratamento ortopédico serve para algumas fraturas não deslocadas ou de fadiga dos membros inferiores e é mais frequente nos membros superiores [16]. Os tratamentos percutâneos, nomeadamente a cimentoplastia, não têm indicação na DF [16].

7.6. Displasia fibrosa craniofacial e dentária

Antes de qualquer cirurgia craniofacial devem otimizar-se o fosfato e a vitamina D e corrigir o excesso de GH e a tirotoxicose por T3 [2]. O «aguardar vigiando» ativo é frequentemente preferido, porque o recrescimento e a dor são imprevisíveis; os objetivos são prevenir a perda funcional (sobretudo audição e visão), travar a desfiguração, prevenir deformidade secundária e reduzir a morbilidade a longo prazo [2]. Os resultados cirúrgicos são muitas vezes insatisfatórios pelo recrescimento pós-operatório, sobretudo com excesso de GH; as indicações limitam-se à correção do compromisso funcional e da deformidade grave incapacitante [31]. O planeamento virtual 3D, o desenho e fabrico assistidos por computador (CAD/CAM) e os implantes por medida são o padrão, e a curetagem simples não é recomendada [2].

A descompressão profilática do nervo ótico está contraindicada, porque pode aumentar o risco de perda visual; o envolvimento do canal ótico é comum e geralmente assintomático [1, 31]. A deterioração visual comprovada em avaliações sequenciais exige avaliação urgente por um cirurgião craniofacial experiente [2]. O seguimento é pelo menos anual, com TC da cabeça basal e periódica nas crianças, em geral a cada 2 anos, e no adulto apenas segundo os sintomas, no máximo a cada 5 anos nos assintomáticos; o GeneReviews indica TC a cada 5 anos, mais cedo em jovens, doença grave ou défices visuais ou auditivos (secção 11) [1, 2].

Os cuidados dentários não exigem medidas especiais, e os tratamentos dentários e ortodônticos de rotina não agravam as lesões [2]. A prevenção da osteonecrose da mandíbula assenta em boa higiene oral, eliminação da doença oral antes de iniciar antirreabsortivos e evicção de procedimentos invasivos durante o tratamento [2]. O movimento ortodôntico é mais rápido nos maxilares com DF e a recidiva mais frequente, pelo que se faz avaliação radiológica antes e se preferem aparelhos funcionais removíveis [2]. A cirurgia ortognática é geralmente desnecessária, indicada só para dor progressiva grave documentada ou desfiguração grave, e deve evitar-se em doentes em crescimento; no adulto, os resultados são estáveis [2].

O PNDS francês acrescenta orientações por especialidade [16]. Em otorrinolaringologia, qualquer cirurgia se discute em centro especializado, porque os gestos invasivos sobre a DF podem agravar a dor e provocar recrescimento; nas cavidades sinusais prefere-se a cirurgia endoscópica endonasal à via externa, nas fossas nasais a turbinectomia endoscópica do cornete atingido, e no osso temporal podem discutir-se meatoplastia, timpanoplastia e descompressão do canal auditivo externo ou do nervo facial; após falência cirúrgica, as próteses auditivas de ancoragem óssea, fixadas em osso não atingido, são uma solução, e a vigilância por imagem e exame audiovestibular é obrigatória pelo risco de atingimento labiríntico [16]. Na região maxilofacial, a abstenção é a regra sem prejuízo funcional ou estético; as anomalias ou deslocamentos dentários tratam-se ortodonticamente, e os implantes dentários não são recomendados; a osteotomia modelante de simetrização deve ser tão tardia quanto possível, idealmente depois da puberdade, porque a recidiva é tanto mais provável quanto mais precoce for a cirurgia, e o doente deve ser avisado do risco de surto evolutivo; a deformidade interarcadas trata-se por cirurgia ortognática; e a deformidade major ou a extensão às órbitas, aos seios ou ao crânio pode exigir maxilectomia ou mandibulectomia interruptiva com reconstrução imediata ou diferida [16]. Na calote, a atitude é conservadora, salvo desfiguração com pedido de correção ou progressão em direção à base do crânio; na base, a exérese completa é quase sempre impossível e mutilante, exceto em certas lesões orbitárias ou mastoideias, e a neurocirurgia discute-se perante atingimento endocraniano ou compressão do neuroeixo; as tromboses venosas intracranianas podem receber tratamento endovascular caso a caso [16].

Na estenose do canal ótico sem repercussão visual, o PNDS recomenda abstenção cirúrgica e vigilância a cada 6 meses (acuidade visual, fundo do olho, campo visual e sobretudo OCT) por oftalmologista, cirurgião craniofacial e neurocirurgião especializados, e lembra que a descompressão profilática causa deterioração visual em 30% dos casos, com risco de cegueira [16]. Na baixa visual por neuropatia ótica pode propor-se uma corticoterapia de prova, iniciada a 1 mg/kg/dia (o PNDS não especifica o glucocorticoide nem a duração); se falhar, discute-se a descompressão, de preferência por abordagem inferior, conforme a estenose na TC, a gravidade e a progressão da perda visual, com informação completa dos riscos [16].

7.7. Mixomas intramusculares

Os mixomas assintomáticos não exigem intervenção; a excisão cirúrgica reserva-se para os dolorosos, com recidiva local até 25%, e a RM de seguimento orienta-se pelos sintomas [2]. Nos doentes com DF poliostótica ou outras manifestações de SMA, a presença de mixomas justifica vigilância mais longa e a pesquisa de outras manifestações extraesqueléticas [2]. O PNDS francês concorda com a abstenção nos mixomas assintomáticos, recomenda a excisão quando há dor ou prejuízo estético incapacitantes, com aviso de recidiva local frequente, e lembra que nenhum fármaco reduz o volume dos mixomas [16].

7.8. Puberdade precoce periférica no sexo feminino

Indicação. O objetivo principal é prevenir o avanço da idade óssea e o compromisso da estatura adulta [1]. O consenso recomenda tratar quando a idade óssea está avançada (≥2 anos no fluxograma) e as hemorragias são frequentes, ponderando o sofrimento psicológico e a idade, e sublinha que o ganho de estatura só foi demonstrado com início antes dos 6 anos [2]. Com avanço da idade óssea inferior a 2 anos, hemorragias pouco frequentes e sem sofrimento, a conduta é vigiar [2]. A hemorragia vaginal sem avanço da idade óssea não justifica habitualmente tratamento, salvo em crianças muito pequenas com hemorragias frequentes e provável avanço da idade óssea, ou com sofrimento psicossocial significativo [1]. A monitorização faz-se com idade óssea, velocidade de crescimento e exame a cada 6 meses; as análises e ecografias de rotina não são recomendadas [1, 2]. A cirurgia dos quistos ováricos deve ser evitada, porque a doença é geralmente bilateral, os quistos recidivam e a reserva ovárica pode diminuir; a ooforectomia reserva-se para o risco de torção, após consenso de peritos [1, 2]. O PNDS francês detalha a conduta: no primeiro surto de quisto ovárico não se trata, pela possível regressão e unicidade do episódio, e vigia-se; num quisto com mais de 4 cm no maior eixo discute-se a punção pelo risco de torção; nos quistos recidivantes com puberdade clínica evolutiva (hemorragias repetidas, progressão da maturação óssea), o endocrinologista pediátrico do centro de referência inicia um inibidor da aromatase, fora de AMM em pediatria, para reduzir o hiperestrogenismo e as hemorragias e preservar a estatura final [16]. A cirurgia ovárica fica reservada às urgências (torção, rutura, hemorragia) e discute-se sempre em centro de referência, pelo risco de ooforectomia em vez de quistectomia, quando os quistos regridem muitas vezes e podem recidivar no ovário residual ou contralateral [16]. A família deve ser informada da evolução imprevisível, do risco de metrorragias, de progressão pubertária rápida e de baixa estatura, da importância da adesão, da necessidade de consulta urgente perante dor abdominopélvica e do seguimento por endocrinologista pediátrico a cada 6–12 meses, ou mais frequente durante os surtos [16].

Letrozol (primeira linha). O consenso indica letrozol 2,5 mg por dia por via oral [2]. Na coorte retrospetiva do NIH (Estrada et al., 2016; 28 raparigas tratadas ≥6 meses, incluindo as 9 do estudo-piloto de 2007), o piloto usava como alvo 1,5 mg/m²/dia em 2 tomas, com opção de 2 mg/m²/dia se houvesse progressão; pelo metabolismo aumentado do letrozol nas crianças, a prática passou a uma toma única de 2,5 mg por dia [50, 109]. Os sinais começaram aos 2,2 ± 1,3 anos, o letrozol aos 4,6 ± 1,7 anos e o tratamento durou 4,1 ± 2,6 anos [50]. A razão entre o avanço da idade óssea e o da idade cronológica desceu de uma mediana de 1,7 para 0,5 (p<0,0001; n=24), o Z-score da velocidade de crescimento de 2,2 ± 2,3 para −0,6 ± 1,6 (p=0,0004) e o Z-score da estatura adulta prevista subiu de −2,9 ± 3,2 para −0,8 ± 1,5 (p=0,004; n=18) [50]. As quatro doentes que atingiram a estatura adulta tiveram Z médio de −0,1 ± 1,4, contra −3,0 ± 2,7 em 42 controlos históricos com puberdade precoce não tratada ou ineficazmente tratada (p=0,04); em três delas, a estatura final ficou abaixo da prevista no fim do tratamento [50]. As hemorragias passaram de uma mediana de 3 episódios por ano para 0 (14/19 sem episódios), os volumes uterino e ovárico não se alteraram significativamente e não houve efeitos adversos; a puberdade central secundária surgiu em 5/28 sob letrozol, aos 8,9 ± 1,9 anos, e exigiu agonista da hormona libertadora das gonadotrofinas (GnRHa) [50]. No piloto houve uma torção ovárica numa doente com puberdade central não reconhecida, de relação causal incerta [50]. Uma revisão sistemática de 2026 (22 estudos observacionais, 151 raparigas, a maioria com SMA) confirmou abrandamento da progressão pubertária, redução do avanço da idade óssea e melhoria da estatura adulta prevista, com transição para puberdade central em 41,3% e efeitos adversos em 3,3%, sem hiperandrogenismo nem hepatotoxicidade clinicamente significativos; a dose ótima, a segurança a longo prazo e a estatura final continuam por estabelecer [110]. Uma revisão de 2026 indica 1–2 mg/m²/dia com máximo de 2,5 mg durante pelo menos 6 meses, sem fonte primária verificada; a referência é a dose do consenso [62]. O rótulo do Femara® aprova 2,5 mg por dia no cancro da mama da mulher pós-menopáusica e declara que a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas, com toxicidade esquelética e neuroendócrina em ratos jovens; a dose do consenso coincide com a do adulto, mas o uso pediátrico está fora das condições do rótulo [111].

Segunda linha: moduladores e degradadores do recetor de estrogénios. Se o letrozol for ineficaz, o consenso propõe acrescentar ou substituir por tamoxifeno ou fulvestrant, sem indicar doses [2]. No ensaio multicêntrico não controlado de Eugster et al. (28 raparigas de 2–10 anos), o tamoxifeno 20 mg uma vez por dia durante até 12 meses reduziu em 50% a frequência das hemorragias (3,56 para 1,73 episódios anualizados), 13/21 doentes com hemorragia prévia ficaram 6 meses sem hemorragia e 7/21 durante todo o ensaio; o ritmo de avanço da idade óssea diminuiu com respostas muito heterogéneas, a velocidade de crescimento desceu de 7,47 para 5,79 cm/ano e as falências ocorreram todas com idade óssea inferior a 7 anos [112, 113]. O volume uterino médio aumentou aos 6 meses e duplicou ao fim de 1 ano, e o rótulo recomenda monitorização uterina a longo prazo, dado o aumento de adenocarcinoma do endométrio e de sarcoma uterino em adultas tratadas [113]. Os autores do NIH recomendam cautela com o tamoxifeno por esse efeito uterino e porque a Gαs ativada é oncogénica [50]. No ensaio de fase 2 com fulvestrant (NCT00278915; 30 raparigas, idade mediana de 6 anos), a dose foi escalada de 2 para 4 mg/kg IM mensal; dos 23 doentes com hemorragia basal, 35% (intervalo de confiança a 95%, IC95: 16–57%) tiveram cessação completa, o ritmo de avanço da idade óssea diminuiu (−0,9; IC95: −1,4 a −0,4) e o Z da velocidade de crescimento desceu sem significado (−1,1; IC95: −2,7 a 0,4), sem alteração clinicamente relevante do estádio de Tanner, dos volumes uterino e ovárico nem da estatura adulta prevista; 27% tiveram efeitos adversos possivelmente relacionados (reações locais, dor abdominal, afrontamentos, vómitos, taquicardia) e nenhum evento grave foi relacionado [114, 115]. Os rótulos adultos são o tamoxifeno 20–40 mg/dia no cancro da mama e o fulvestrant 500 mg IM nos dias 1, 15 e 29 e depois mensalmente; nenhum confere indicação na SMA [113, 115, 116]. Uma revisão de 2026 indica tamoxifeno 0,4–0,6 mg/kg/dia em tomas divididas, com máximo de 30 mg, sem fonte primária verificada [62].

Fármaco a não usar. No ensaio de fase 2 com anastrozol 1 mg/dia (NCT00055302; 28 raparigas de 2 a <10 anos, 12 meses), não houve redução significativa dos dias de hemorragia nem do ritmo de avanço da idade óssea; o rótulo do Arimidex® declara que a eficácia na puberdade precoce de raparigas com SMA não foi demonstrada [117, 118]. O anastrozol não deve substituir o letrozol nas raparigas.

Puberdade central secundária. O reaparecimento de sinais pubertários numa criança antes controlada indica ativação central; acrescenta-se um GnRHa, por exemplo a leuprorrelina, aos fármacos anteriores, o que é eficaz na maioria [1, 2]. O consenso não indica dose; o rótulo do Lupron Depot-Ped® (puberdade precoce central a partir de 1 ano) aprova a administração IM mensal de 7,5 mg (≤25 kg), 11,25 mg (>25–37,5 kg) ou 15 mg (>37,5 kg), trimestral de 11,25 ou 30 mg, ou semestral de 45 mg, com avaliação da supressão 1–2 meses após o início e da estatura e da idade óssea a cada 6–12 meses [119]. É a dose da condição análoga (puberdade central idiopática); na SMA o GnRHa só trata a componente central. Um caso descreveu leuprorrelina 3,75 mg IM mensal após conversão aos 7 anos sob letrozol [62]. Na lista do Infomed consultada foi identificado o Eligard®, e o Lucrin® não foi localizado; a formulação pediátrica Lupron Depot-Ped® é a dos EUA [101].

Prática na coorte brasileira. Na coorte FMUSP/Espanha (n=18), o tamoxifeno foi a primeira escolha em 2003–2018 e o letrozol a partir de 2018; usaram-se tamoxifeno 10–20 mg/dia (5/18), acetato de medroxiprogesterona 50–100 mg a cada 15 dias (3/18, controla as hemorragias sem benefício de estatura em monoterapia), letrozol 2,5 mg/dia ou anastrozol 1–2 mg/dia (5/18) e cetoconazol 200 mg/dia (2/18, com insuficiência suprarrenal laboratorial parcial num caso), e duas doentes fizeram ooforectomia unilateral [48]. A hemorragia recidivou em 6/13 (46,1%) sob anastrozol, letrozol ou tamoxifeno; os efeitos adversos foram hipertricose ligeira com tamoxifeno (3), aumento do volume uterino com tamoxifeno (1, que suspendeu), hiperandrogenemia bioquímica ligeira com anastrozol (1) e edema com medroxiprogesterona (1) [48]. A estatura adulta média foi de 155,1 ± 8,7 cm (−1,17 DP) em 10 doentes, 60% dentro da estatura-alvo; a menarca ocorreu aos 12,2 ± 1,04 anos e 70% tinham ciclos regulares; uma doente teve gravidez espontânea sem agravamento da DF [48]. Estas doses são prática local e não substituem as do consenso.

Mulher adulta. Recomenda-se vigiar a hemorragia uterina disfuncional; na contraceção e na terapêutica hormonal de substituição é prudente evitar compostos estrogénicos adicionais, pela exposição prolongada a estrogénios autónomos e pelo possível aumento do risco de cancro da mama com recetores de estrogénio [2, 60]. Spencer et al. referem que as menometrorragias podem ser geridas com dispositivo intrauterino com progestativo ou com contracetivo oral; o consenso desaconselha estrogénios adicionais, o que torna o progestativo isolado a opção coerente com as duas fontes [2, 31]. A gravidez parece possível e segura, mas a doença ovárica pode dificultar a conceção, e o limiar para referenciar a uma consulta de fertilidade deve ser baixo [31]. O PNDS francês propõe, com ciclos ausentes ou anárquicos e estradiol elevado, progestativos em dose alta durante 10 dias por mês, sem indicar o fármaco; como comparação, o rótulo do Provera® (acetato de medroxiprogesterona) aprova, na hemorragia uterina anómala por desequilíbrio hormonal sem patologia orgânica, 5 ou 10 mg por dia durante 5 a 10 dias e sugere 10 mg por dia durante 10 dias a partir do 16.º dia do ciclo, o que constitui uma extrapolação declarada [16, 120]. Na presença de quisto ovárico ou de mioma uterino, a ecografia pélvica repete-se pelo menos a cada 2 anos; o seguimento ginecológico é o habitual, com vigilância mamária particular; e, perante desejo de gravidez, uma cirurgia ovárica (quando a lesão predomina de um lado) só se decide após seguimento hormonal e morfológico prolongado por equipa multidisciplinar [16].

7.9. Puberdade precoce periférica no sexo masculino e patologia testicular

Indicação. O tratamento visa prevenir o compromisso da estatura; a testosterona elevada sem avanço da idade óssea não o justifica, salvo alterações comportamentais induzidas pela testosterona ou masculinização genital progressiva [1]. O consenso recomenda tratar quando a testosterona está elevada e/ou a idade óssea avançada (≥2 anos no fluxograma), com idade óssea, velocidade de crescimento e exame a cada 6 meses [2].

Esquema. A estratégia combina um bloqueador do recetor de androgénios (bicalutamida ou espironolactona) com um inibidor da aromatase (letrozol ou anastrozol), e acrescenta GnRHa se surgir puberdade central [1, 2, 31]. O PNDS francês concorda com a associação de inibidor da aromatase e antiandrogénio, com o objetivo de reduzir a virilização e limitar o avanço da idade óssea, e lembra que os inibidores da aromatase estão fora de AMM em pediatria [16]. O fundamento da combinação vem da testotoxicose: em 9 rapazes de 8 famílias, nem a espironolactona (antiandrogénio) nem a testolactona (inibidor da aromatase) tiveram efeito isoladas, mas a associação das duas durante pelo menos 6 meses normalizou a velocidade de crescimento e de maturação óssea e controlou a acne, as ereções espontâneas e a agressividade, porque o surto de crescimento pubertário masculino depende de androgénios e de estrogénios [77]. O consenso não dá doses. A fonte de dose mais sólida é a condição análoga da testotoxicose (puberdade precoce masculina por LHCGR), descrita no rótulo do Casodex®: num estudo aberto de 12 meses em 14 rapazes com ≥2 anos (idade basal 3,9 ± 1,9 anos), a bicalutamida iniciou-se em 12,5 mg por dia e titulou-se (12,5, 25, 50 ou 100 mg) até uma concentração mínima de R-bicalutamida de 5–15 mcg/ml, e o anastrozol iniciou-se em 0,5 mg e titulou-se (0,5 ou 1 mg) até estradiol <10 pmol/l; no fim, 8 doentes tomavam 50 mg de bicalutamida e 10 tomavam 0,5 mg de anastrozol, e a puberdade central surgiu em 6 [76]. Esta extrapolação é declarada: a testotoxicose não é SMA. Em rapazes com SMA, os relatos usaram bicalutamida 25 mg/dia com anastrozol 1 mg/dia durante 3–4 anos (Tessaris 2012; Ferrigno 2025, com bicalutamida isolada 1 semana antes de acrescentar o anastrozol) e espironolactona 25 mg/dia com letrozol 2,5 mg/dia (Rustagi 2011) [121]. Na série do NIH (Boyce 2012a; 9 rapazes de 2–9,5 anos, seguidos 1,1–38 anos), os esquemas combinaram espironolactona ou flutamida com testolactona ou letrozol e, em alguns, leuprorrelina; três dos quatro adultos tiveram estatura normal e um baixa estatura grave (−5,13 DP) [51, 121]. A flutamida foi suspensa num caso por hipertransaminasemia e neutropenia [121]. Para comparação, o rótulo adulto da bicalutamida é 50 mg/dia com análogo da LHRH no cancro da próstata, e o da espironolactona 25 mg/dia na insuficiência cardíaca e 25–100 mg/dia na hipertensão, sem segurança pediátrica estabelecida [76, 122]. Em Portugal, a bicalutamida está disponível como genéricos de 50 e 150 mg e a espironolactona como Aldactone® [101].

Lesões testiculares. A cirurgia deve evitar-se, porque as lesões estruturais raramente têm significado clínico e a hiperplasia de Leydig mimetiza tumor [2, 51]. O seguimento faz-se com exame anual e autoexame, ecografia anual se as lesões forem palpáveis ou aumentarem o volume testicular face ao contralateral ou ao estádio pubertário, e sem ecografias de rotina no adulto salvo alteração; a biópsia considera-se perante massa palpável ou lesões grandes e/ou progressivas [1, 2]. A biópsia testicular de rotina não é recomendada [1].

7.10. Hipertiroidismo

O tratamento de curto prazo é o tiamazol (metimazol) ou o carbimazol; o propiltiouracilo não é recomendado, pelo risco inaceitável de hepatotoxicidade em crianças [1, 2]. O consenso não indica doses. O rótulo do tiamazol (FDA) aprova, no adulto, 15 mg/dia no hipertiroidismo ligeiro, 30–40 mg/dia no moderadamente grave e 60 mg/dia no grave, com manutenção de 5–15 mg/dia, e na criança 0,4 mg/kg/dia divididos em 3 tomas, com manutenção de cerca de metade, sem dose máxima definida no rótulo, e declara-o preferível ao propiltiouracilo em pediatria [123]. Numa série italiana de 36 crianças com SMA, os 4 com hipertiroidismo responderam ao tiamazol 0,2–0,5 mg/kg/dia (atribuição indireta) [62]. Em Portugal, o tiamazol comercializa-se como Metibasol® 5 mg [101]. O carbimazol não tem rótulo FDA nem EMA; o RCM do Reino Unido (Amdipharm, revisão de 2024) indica, no hipertiroidismo do adulto, 20–60 mg/dia em 2–3 tomas, titulados pela função tiroideia até ao eutiroidismo, com manutenção de 5–15 mg/dia em toma única (ou regime de bloqueio e substituição com 20–60 mg/dia e levotiroxina 50–150 mcg/dia) durante 6 a 18 meses; dos 3 aos 17 anos, dose inicial habitual de 15 mg/dia ajustada à resposta, e uso não recomendado até aos 2 anos [124]. Estas doses de rótulo do hipertiroidismo em geral aplicam-se ao hipertiroidismo da SMA por extrapolação declarada, porque o consenso não fixa doses e a doença tiroideia da SMA é dirigida por T3 e raramente remite [2, 58]. A remissão com antitiroideus é rara (1 de 19 doentes numa série de Feuillan, atribuição indireta), e a maioria dos doentes acaba por optar por tratamento definitivo [31, 62].

O consenso propõe tiroidectomia (total) ou radioablação no hipertiroidismo prolongado, por mais de 5 anos, com avaliação completa dos nódulos antes de iodo radioativo [2]. O GeneReviews prefere a tiroidectomia total, por cirurgião endócrino de grande volume, porque o tecido remanescente pode recrescer, e evita habitualmente o iodo radioativo: a captação preferencial pelo tecido com a variante expõe o tecido não afetado a radiação subterapêutica, com possível aumento do risco de malignidade; a cintigrafia com iodo não altera a conduta nem faz parte do pré-operatório [1]. Spencer et al. admitem a radioablação nos doentes com risco cirúrgico ou sem acesso a cirurgia experiente, com o mesmo alerta teórico [31]. Após tiroidectomia, exame e ecografia anuais vigiam o recrescimento [1, 2]. Na criança com 10 anos ou menos com ecografia anómala e função normal, a função tiroideia repete-se a cada 6–12 meses, com exame e velocidade de crescimento a cada 6 meses; as lesões nodulares seguem as diretrizes de nódulos tiroideus [2]. A função tiroideia deve ser conhecida antes de qualquer anestesia [1]. O PNDS francês trata a criança com antitiroideus de síntese, evita o iodo radioativo na criança muito pequena, deixa a cirurgia à decisão de uma equipa médico-cirúrgica especializada e pede a pesquisa da variante no tecido operatório; no adulto, a conduta é a do bócio multinodular tóxico esporádico, o que admite o iodo radioativo, ao contrário da preferência do GeneReviews pela tiroidectomia total [1, 16].

7.11. Excesso de GH e hiperprolactinemia

Objetivo. O consenso define como alvo uma IGF-1 com Z-score entre −2 e +1 [2]. O GeneReviews propõe, nas crianças em crescimento, IGF-1 a meio do intervalo normal com Z-score inferior a 0 e, nos esqueleticamente maduros, IGF-1 tão baixa quanto possível; Spencer et al. indicam −2 a +1 DP na criança e o mais baixo possível no adulto [1, 31]. O limiar para tratar deve ser baixo nos doentes com DF craniofacial, porque o excesso de GH não controlado aumenta a morbilidade craniofacial [1]. A terapêutica médica é habitualmente indefinida [1].

Fármacos. A primeira linha são os análogos da somatostatina; a segunda o pegvisomant, isolado ou combinado com octreotido ou lanreotido; o fluxograma do consenso acrescenta o agonista dopaminérgico para a doença ligeira [2]. Na prática dos autores do GeneReviews, o pegvisomant acrescenta-se depois da dose máxima de análogo [1]. O consenso não indica doses. No estudo multicêntrico de Tessaris et al., 29 doentes iniciaram octreotido de ação prolongada mensal, com escalada da dose até ao alvo de IGF-1 ou ao máximo de 30 mg por mês, e os que não atingiam o alvo com a dose máxima passavam a pegvisomant 10–20 mg/dia; o alvo usado foi uma IGF-1 com Z-score entre −2 e +2, mais permissivo do que o do consenso (−2 a +1) [2, 53]. O octreotido isolado normalizou a IGF-1 em 16/29 (55,2%); dos 13 não controlados, 7 receberam pegvisomant em associação, eficaz em 5; no conjunto, a terapêutica médica normalizou a IGF-1 em 21/29 doentes com boa adesão (72,4%), e o Z-score médio desceu de 4,26 para 0,73 (p=0,0009) [53]. O tratamento antes dos 16 anos associou-se a menos neuropatia ótica (3/18, 16,7%, contra 9/19, 47,4%, no tratamento tardio ou ausente; razão de probabilidades 4,5; p=0,049) e a menos macroadenomas (1/18 contra 6/19; razão 7,85; p=0,050), sem diferença significativa no défice auditivo, na assimetria facial, na má oclusão ou nos tumores; num desenho transversal e retrospetivo, estas associações não provam causalidade [53]. Na coorte do NIH estudada por Akintoye et al. (2002), a resposta à cabergolina foi constante mas insuficiente e a resposta ao octreotido de ação prolongada intermédia [3]. Os rótulos da acromegalia servem de comparação: octreotido 50 mcg SC 3 vezes por dia durante 2 semanas e depois Sandostatin LAR® 20 mg IM a cada 4 semanas durante 3 meses, com ajuste posterior; lanreotido (Somatuline®) 90 mg SC profunda a cada 4 semanas durante 3 meses, com ajuste por GH e IGF-1; pegvisomant com dose de carga de 40 mg SC (FDA) ou 80 mg SC (UE), seguida de 10 mg/dia e ajustes de 5 mg até 10–30 mg/dia, com provas hepáticas prévias e IGF-1 a cada 4–6 semanas; nenhum tem segurança pediátrica estabelecida, e na UE o pegvisomant só está indicado após falência ou intolerância aos análogos [125–128]. Os análogos da somatostatina exigem vigilância de doença da vesícula biliar, e o pegvisomant de hepatotoxicidade [1].

A hiperprolactinemia só exige tratamento quando muito elevada ou quando interfere com a progressão pubertária, as menstruações ou a função sexual; responde a agonistas dopaminérgicos (cabergolina, bromocriptina), que também podem atuar em elevações modestas de GH e IGF-1 [1, 31]. Para comparação, o rótulo da cabergolina aprova 0,25 mg 2 vezes por semana na hiperprolactinemia, com aumentos de 0,25 mg em intervalos de pelo menos 4 semanas até 1 mg 2 vezes por semana, e exige ecocardiograma prévio por risco de valvulopatia; o da bromocriptina aprova 1,25–2,5 mg/dia, até 2,5–15 mg/dia na disfunção associada a hiperprolactinemia e 2,5–10 mg/dia nos adenomas secretores de prolactina a partir dos 11 anos, também com ecocardiograma prévio [129, 130].

Cirurgia e radioterapia. A terapêutica médica máxima é o padrão [2]. Quando há resistência, a cirurgia exige hipofisectomia total, porque a glândula está difusamente envolvida, e é quase sempre dificultada pela DF da base do crânio, com hipopituitarismo total como consequência [1, 2]. A radioterapia hipofisária é o último recurso, pelo risco de transformação maligna da DF da base do crânio, quase universal nos doentes com excesso de GH, e pelos osteossarcomas fatais descritos após irradiação; reserva-se para doença grave resistente em maus candidatos cirúrgicos, após consulta de um centro de referência [1, 2]. Na série de Tessaris et al., dois doentes resistentes à terapêutica médica foram submetidos a hipofisectomia total transesfenoidal: um morreu de hemorragia intraventricular pós-operatória, associada também à hemorragia da DF, e o outro ficou com hipopituitarismo sem normalização da IGF-1 (Z-score 2,5); um doente irradiado após falência do octreotido e do pegvisomant, com má adesão, não atingiu o alvo 6 anos depois [53]. Após hipofisectomia ou radioterapia, avaliam-se os défices hipofisários [2]. A acromegalia implica o programa de rastreio do cancro do cólon próprio desta condição [2]. O PNDS francês considera o controlo da acromegalia essencial para reduzir as complicações visuais e auditivas, usa análogos da somatostatina (octreotido, lanreotido) em primeira linha e o pegvisomant após falência, muitas vezes em associação, considera a cirurgia difícil com DF da base do crânio e declara que a radioterapia hipofisária não está indicada, posição mais restritiva do que a do consenso, que a admite como último recurso [2, 16]. Na hiperprolactinemia, a conduta é a habitual, com bromocriptina, quinagolida ou cabergolina; a quinagolida (Norprolac®), sem rótulo FDA nem experiência pediátrica, inicia-se, segundo o RCM do Reino Unido, com 25 µg/dia durante 3 dias e 50 µg/dia durante 3 dias, ao deitar e com alimento, passando a 75 µg/dia a partir do 7.º dia, com manutenção habitual de 75–150 µg/dia e aumentos de 75–150 µg em intervalos de pelo menos 4 semanas quando necessário (menos de um terço dos doentes precisa de 300 µg/dia ou mais; o RCM não fixa dose máxima absoluta) [16, 131]. Na criança, a acromegalia e a doença de Cushing tratam-se como na população pediátrica geral [16].

7.12. Hipercortisolismo neonatal

A raridade impede diretrizes baseadas em ensaios, e os doentes estão frequentemente em estado crítico à apresentação [1]. A metirapona é a primeira linha; o etomidato reserva-se para doentes críticos ou instáveis, como ponte para a cirurgia; o mitotano e o cetoconazol são alternativas, o segundo com precaução pela hepatotoxicidade frequente [2]. O GeneReviews prefere a metirapona ao cetoconazol nas crianças com doença hepática, frequente nesta situação [1]. A adrenalectomia bilateral é geralmente necessária, unilateral em doentes estáveis com doença aparentemente unilateral; como a resolução espontânea ocorre em até um terço, a cirurgia pode ser diferida com vigilância nos doentes estáveis ou com doença ligeira, ponderando os riscos do hipercortisolismo continuado para o desenvolvimento [2]. Na série do NIH, a doença cardíaca e a doença hepática marcaram mau prognóstico e justificaram adrenalectomia pronta [52]. Não há forma de prever prospetivamente a remissão espontânea [1]. As crianças com história de hipercortisolismo têm risco aumentado de atraso do neurodesenvolvimento e devem ter intervenção precoce e monitorização cognitiva; após a resolução, avalia-se a insuficiência suprarrenal [1, 2, 52].

O consenso não indica doses. O Resumo das Características do Medicamento (RCM) português da Metopirone® (revisão de 11/2024) inclui o tratamento da síndrome de Cushing endógena e declara que, na população pediátrica, não há recomendação posológica específica e a dose se ajusta individualmente pelos níveis de cortisol e pela tolerância; no adulto, a dose inicial varia entre 250 e 1500 mg/dia e a manutenção entre 500 e 6000 mg/dia em 3–4 tomas, com monitorização semanal durante o ajuste e toma com leite ou após a refeição [132]. O rótulo FDA da metirapona aprova apenas o uso diagnóstico [133]. O cetoconazol oral está autorizado na UE (Ketoconazole Esteve®) no Cushing endógeno de adultos e adolescentes com mais de 12 anos, em 400–600 mg/dia divididos em 2–3 tomas, aumentando rapidamente para 800–1200 mg/dia, com manutenção de 400–1200 mg/dia e enzimas hepáticas obrigatórias antes do início; no lactente o uso está fora das condições do rótulo [134]. O rótulo do etomidato aprova apenas a indução anestésica (0,2–0,6 mg/kg, habitualmente 0,3 mg/kg, acima dos 10 anos) e não recomenda o uso abaixo dos 10 anos nem em procedimentos prolongados; as fontes consultadas não indicam esquema de perfusão para o hipercortisolismo neonatal [135]. O mitotano (Lysodren®) está aprovado no carcinoma adrenocortical (2000–6000 mg/dia em 3–4 tomas, com alvo plasmático de 14–20 mg/l), e o rótulo adverte que pode afetar o neurodesenvolvimento em crianças [136]. O osilodrostat (Isturisa®), aprovado no Cushing do adulto, não é referido no consenso [137, 138]. O caso descrito na secção 10 recebeu metirapona oral a partir dos 7 meses, com resolução espontânea do Cushing aos 3 anos [107].

7.13. Tubo digestivo, pâncreas, fígado, sangue e neoplasias

Os sintomas gastrointestinais devem ser avaliados em todos os doentes, com amilase perante dor abdominal e imagem nos sintomáticos e nos que tiveram pancreatite [2]. Perante IPMN, a vigilância segue as diretrizes da população geral; o GeneReviews baseia-se no consenso internacional de IPMN e lista como características preocupantes a pancreatite, o quisto ≥3 cm, as paredes espessadas com realce, o canal pancreático principal de 5–9 mm, os nódulos murais sem realce, a mudança abrupta de calibre do canal com atrofia distal, a linfadenopatia, o CA 19-9 elevado e o crescimento do quisto >5 mm em 2 anos, e como estigmas de alto risco a icterícia obstrutiva com lesão quística da cabeça, o componente sólido com realce (nódulo mural ≥5 mm) e o canal principal ≥10 mm; o intervalo de repetição da RM não está estabelecido [1]. A história de hemorragia justifica testes de função plaquetária e, se anómalos, transfusão de plaquetas pré-operatória [2]. A falência medular com hiperesplenismo pode exigir esplenectomia [1, 31].

O risco basal de neoplasia está provavelmente aumentado de forma ligeira no tecido com a variante e nas lesões de alta remodelação; recomenda-se cumprir os rastreios populacionais (mama, próstata), os programas próprios das endocrinopatias (cólon na acromegalia) e evitar radiação excessiva, tabaco e álcool em excesso [2]. O GeneReviews sugere rastreio do cancro da mama anual a começar mais cedo do que na população geral, sem idade definida, e Spencer et al. recomendam mamografia precoce nas doentes com DF poliostótica e envolvimento ovárico [1, 31, 60]. A radioterapia não está indicada na DF, e a exposição das lesões a radiação deve ser limitada [1]. O PNDS francês é mais preciso nas duas vigilâncias: inicia o rastreio do cancro da mama a partir dos 35–40 anos, com método (mamografia, ecografia ou RM) escolhido pelo especialista, e sensibiliza para a autopalpação, sobretudo na SMA com atingimento costal; e, nas formas poliostóticas e na SMA, faz RM pancreática e hepatobiliar de referência, repetida 6 meses depois e depois anualmente se houver IPMN ou anomalia biliar, com seguimento por gastrenterologista e eventual CA 19-9, e a cada 2–3 anos se não houver lesão [16].

7.14. Tabela-resumo de posologia

Todos os usos são fora de indicação na DF/SMA. A coluna de referência apresenta a dose do consenso de 2019 ou, na sua ausência, a do ensaio ou da condição análoga indicada; a coluna de comparação apresenta o rótulo.

7.15. Estado regulamentar comparado

Fontes: [83, 97, 98, 101, 102, 104, 105, 116, 128, 132, 134, 137, 138]. Nenhum pedido regulatório, parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ou autorização específica para a DF/SMA foi encontrado até 26 de outubro de 2026 [47, 137].

7.16. Ensaios clínicos

Os ensaios na DF/SMA são pequenos, em geral sem grupo de controlo, e os resultados de diferentes ensaios não podem ser comparados entre si de forma indireta, porque diferem na população, na dose, na duração e nos desfechos. As reduções relativas de marcadores (por exemplo, −86% de CTX) não equivalem a benefício clínico, e o único ensaio aleatorizado de denosumab com desfecho de dor (DeFiD) ainda não tem resultados. Três ensaios aleatorizados ou controlados foram negativos (alendronato, tocilizumab e anastrozol) e um (PROFIDYS) não publicou resultados. Na puberdade precoce, a eficácia do letrozol assenta numa coorte retrospetiva com controlos históricos e numa revisão sistemática de estudos observacionais [50, 110]. Os registos de doentes e o estudo de história natural do NIH (NCT00001727, a recrutar; NCT03231644, registo da FD/MAS Alliance) e os estudos observacionais franceses (CRANIO-DF, NCT07870616; hepato-pancreato-biliar, NCT06177327) completam a evidência [47, 81].

7.17. Novidades dos últimos 12 meses

Não foi encontrado pedido regulatório, parecer ou autorização para a DF/SMA; a ausência de resultados numa pesquisa não prova a inexistência de outros estudos [29, 47]. Os estudos pré-clínicos com modelos murinos e o rastreio de moléculas com atividade sobre o recetor Gs mutado estão em curso, sem estudo humano publicado nas fontes consultadas [31].

7.18. Agentes e circunstâncias a evitar

7.19. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Gravidez e lactação. Os efeitos da gravidez na DF não estão bem estudados; o Bone Dysplasias refere possível reativação, mas na experiência do NIH a maioria das doentes não agrava, e a doente da coorte brasileira que engravidou não teve agravamento [1, 9, 48]. A conceção pode demorar pela doença ovárica [31]. O ensaio DeFiD exclui mulheres grávidas ou com desejo de gravidez, e as fontes consultadas não fornecem dados de segurança do denosumab ou dos bisfosfonatos na gravidez de doentes com DF [99]. A continuação do pegvisomant durante a gravidez foi relatada como segura num caso, sem que permita generalização [142]. Numa grávida com SMA e excesso de GH, a IGF-1 desceu de 60,6 nmol/l antes da gravidez (normal 18,0–43,1) para 33,9 nmol/l às 13 semanas e voltou a subir para 51,6 e 56,6 nmol/l às 24 e 36 semanas; os autores concluíram que, na gravidez, a GH deve ser medida com um ensaio que a distinga do lactogénio placentário e que a secreção pode não ser inteiramente autónoma [3]. As fontes consultadas não descrevem dados específicos de lactação na DF/SMA. O PNDS francês afirma que a gravidez não está contraindicada; com lesões fragilizantes da bacia ou dos fémures, discute-se com o obstetra uma cesariana; a hipersecreção de GH exige vigilância próxima e reavaliação do tratamento; podem ocorrer transformações quísticas com surtos de dor; e as lesões craniofaciais justificam vigilância oftalmológica próxima e RM cerebral perante cefaleia invulgar [16]. Os bisfosfonatos exigem contraceção eficaz ao longo do tratamento e suspensão 6 meses antes da conceção; a exposição prévia não contraindica uma gravidez, e num relato de três mulheres (duas com DF) tratadas em média 1,4 anos e com suspensão 3 a 21 meses antes da conceção, as gravidezes decorreram sem complicações maternas ou fetais, com crescimento ósseo normal e sem alterações bioquímicas nas mães e nos filhos [16]. Antes da gravidez, o PNDS propõe ainda informar sobre o risco de surto doloroso e de cesariana, uma consulta de genética e, havendo autonomia ovárica, uma consulta de endocrinologia no centro [16].

Perioperatório. Antes de qualquer cirurgia avaliam-se a função tiroideia (tempestade tiroideia na indução anestésica), o excesso de GH e o fosfato, a função plaquetária quando há história de hemorragia e o risco de grande perda hemática nas lesões vascularizadas, com procedimentos faseados ou embolização [1, 2]. Nos doentes com hipercortisolismo neonatal prévio, a prova de estimulação com ACTH recomendada pelo consenso identifica a insuficiência suprarrenal tardia antes do stress cirúrgico [2, 52]. O PNDS francês acrescenta a verificação, por radiografias e TC, da ausência de DF do ráquis cervical antes da intubação (secção 4.4) [16].

Transição. A transição para os cuidados de adulto começa por volta dos 16 anos e deve abranger as endocrinopatias, o metabolismo ósseo e a preservação da fertilidade (atribuição indireta) [62]. Os jovens adultos devem receber aconselhamento sobre o baixo risco para a descendência e as opções reprodutivas [1]. O PNDS francês pede que a transição seja formalizada em consultas de transferência com os reumatologistas, endocrinologistas e ortopedistas implicados, em estreita ligação entre equipas pediátricas e de adultos [16].

7.20. Recomendações das diretrizes e divergências

7.21. Divergências entre o PNDS francês (2022) e as outras fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Natureza não hereditária e riscos de recorrência

A DF/SMA não é herdada: todas as pessoas afetadas são mosaicos para uma variante ativadora de GNAS surgida de forma esporádica no início do desenvolvimento embrionário, e nunca foi verificada transmissão vertical [1, 10]. A ausência de transmissão é explicada pela hipótese de que a variante em estado constitucional seria letal para o embrião [1, 21]. O Bone Dysplasias refere «poucos casos familiares relatados» e o OMIM «poucos casos convincentes» de ocorrência familiar de DF poliostótica, incluindo uma família com DF craniofacial de padrão autossómico dominante que poderá corresponder a outra entidade; o GeneReviews de 2024 não reconhece nenhum caso verificado, e a divergência não altera o aconselhamento [1, 3, 9]. O OMIM regista também pares de gémeas monozigóticas discordantes, em que uma tinha SMA clássica e a outra nenhuma manifestação ou só alterações ósseas radiológicas com fosfatase alcalina elevada, observação compatível com uma mutação pós-zigótica [3]. Ao contrário de algumas doenças com dois padrões de herança no mesmo gene, a SMA não tem forma hereditária: as formas germinativas de GNAS são doenças diferentes, de perda de função [1, 37].

Nenhuma gravidez tem risco zero, mas a evidência indica que o risco de recorrência não é superior ao da população geral; o Oxford descreve-o como muito baixo [1, 63]. O consenso recomenda explicar que a doença é genética mas não hereditária e que não há exposições conhecidas que a causem [2]. O PNDS francês considera desnecessária uma consulta de genética por rotina, deixando a informação sobre o mecanismo à equipa que coordena o seguimento (reumatologista, endocrinologista ou pediatra), e admite uma consulta com conselheiro genético para tranquilizar a doente que engravida; o anexo sobre bisfosfonatos do mesmo documento propõe, contudo, uma consulta de genética antes de uma gravidez desejada [16].

8.2. Teste em cascata, mosaicismo germinativo e portadores

Não há portadores nem indicação para teste em cascata: os familiares não têm risco aumentado nem necessitam de avaliação [1]. As fontes consultadas não descrevem recorrência em irmãos, cujo risco é o da população geral [1].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste pré-natal não está indicado, por se tratar de uma variante somática pós-zigótica e não herdada [1]. O diagnóstico genético pré-implantação não tem alvo, pela mesma razão [1]. O PNDS francês exclui igualmente o inquérito familiar e o diagnóstico pré-natal [16].

8.4. Fertilidade e planeamento familiar

As mulheres com quistos ováricos recorrentes e ciclos irregulares podem ter maior tempo até à conceção, embora muitas da coorte do NIH tenham tido gravidezes bem-sucedidas; o limiar para referenciar a uma consulta de fertilidade deve ser baixo [1, 31]. Nos homens, a patologia testicular é frequente, mas a testosterona e as gonadotrofinas são normais na ausência de puberdade precoce ou doença hipofisária, e o efeito na fertilidade masculina não está caracterizado nas fontes consultadas [51]. O planeamento familiar dos jovens adultos deve incluir o baixo risco para a descendência e as opções reprodutivas [1]. O GeneReviews sugere considerar o armazenamento de DNA dos probandos sem diagnóstico molecular confirmado [1].

8.5. Aconselhamento de crianças e adolescentes

O teste em menores não tem finalidade preditiva e só se justifica para esclarecer o diagnóstico do próprio doente [1, 2]. A informação deve acompanhar o desenvolvimento: na infância, a explicação da puberdade precoce e da vigilância; na adolescência, a transição para cuidados de adulto, a fertilidade e a ausência de risco aumentado para a descendência [1, 62]. O consenso recomenda o contacto com associações de doentes e «doentes peritos» e o apoio psicológico na doença moderada ou grave, sobretudo com impacto craniofacial [2].

8.6. Anúncio do diagnóstico e informação ao doente

O PNDS francês confia o anúncio ao médico do centro de referência, segundo o dispositivo de anúncio: o doente é recebido com uma pessoa de confiança, ou com os dois pais no caso de um menor; recordam-se as informações já conhecidas antes dos resultados, avalia-se a recetividade e as emoções, verifica-se no fim o que foi compreendido e propõem-se novas consultas e, se necessário, um psicólogo; a explicação à própria criança organiza-se em tempo útil, com palavras adequadas [16]. A informação inclui a natureza da doença (rara, genética mas não hereditária, displásica mas não tumoral, muito heterogénea), os sinais de alarme que exigem consulta rápida (dor óssea invulgar, dor abdominal aguda, baixa rápida da acuidade visual), os tratamentos e os seus efeitos adversos, os conselhos na gravidez, a importância da adesão e da vigilância, o apoio psicossocial com a medicina escolar ou do trabalho e o risco muito raro de degenerescência sarcomatosa; o médico assistente recebe também a informação, e o doente é informado da existência das associações de doentes [16].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência: o que cada número mede

A FD monostótica é frequente e muitas vezes assintomática, pelo que os números de prevalência subestimam a doença ligeira [1, 31]. O valor de 1,2/100 000 do GeneGuidance refere-se ao pseudo-hipoparatiroidismo no Japão, não à DF/SMA [15].

9.2. Origem dos dados: EUA, Europa e outras regiões

A maioria das frequências clínicas provém da coorte do NIH (Bethesda, EUA; protocolo de história natural desde 1998, cerca de 500 doentes previstos), de séries europeias (Leiden nos Países Baixos; França, com o estudo FRANCEDYS e o colaborativo europeu de Lumbroso, com 113 doentes; Itália) e de séries da Austrália, do Japão e da China [33, 47, 56, 61, 92, 107]. Como cada caso resulta de um evento pós-zigótico próprio, não há variantes fundadoras, e as fontes consultadas não descrevem diferenças de frequência por ascendência [1]. As máculas são mais difíceis de reconhecer em peles escuras, o que exige cuidado redobrado no exame [1, 2].

Brasil. A coorte do Hospital das Clínicas da FMUSP (São Paulo, 1980–2021) descreveu 14 raparigas com puberdade precoce periférica por SMA, analisadas com 4 doentes espanholas, com dados de apresentação, deteção por ddPCR, tratamento e estatura adulta (secções 3.4, 5.6 e 7.8) [48]. O livro brasileiro de síndromes genéticas inclui a SMA entre as condições com manchas confundíveis com NF1 [67].

Portugal. As fontes consultadas não fornecem dados epidemiológicos portugueses. Existe uma associação nacional, a Associação Nacional de Displasias Ósseas (ANDO Portugal), listada pelo GeneReviews [1]. A falta de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de publicações.

9.3. Populações especiais

Lactentes. O hipercortisolismo neonatal, com mortalidade de 20% na série do NIH, e a doença hepática associada dominam a morbilidade grave do primeiro ano; a doença cardíaca e hepática são marcadores de mau prognóstico [1, 52]. Crianças. A puberdade precoce, o hipertiroidismo e o excesso de GH comprometem a estatura e agravam a DF craniofacial; a imagem de corpo inteiro só tem valor completo a partir dos 5 anos [2, 31]. Adultos. A dor aumenta com a idade, ao contrário da atividade lesional; as IPMN, o cancro da mama e a patologia uterina ganham relevância [1, 31, 48]. Gravidez. Ver secção 7.19.

9.4. Redes europeias e associações de doentes

Em França, a DF não consta da lista das afeções de longa duração, e o PNDS serve de referência ao protocolo de cuidados que o médico assistente estabelece com o médico conselheiro no pedido de isenção como afeção fora da lista [16].

O workshop internacional multidisciplinar de Oxford (2015), com clínicos e representantes de doentes, preparou a parceria internacional de que resultou o consenso de 2019 [2, 145].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Lactente com SMA grave tratada com burosumab (Saito et al., 2026)

Saito et al. descreveram, no Clinical Pediatric Endocrinology, uma rapariga seguida no Hospital Pediátrico da Prefeitura de Hyogo em Kobe (Japão) [107]. Nasceu às 38 semanas e 4 dias com 2116 g (−2,2 DP) e 45 cm (−1,7 DP), com manchas café com leite extensas desde o nascimento [107]. Aos 5 meses foi referenciada por hipertiroidismo. Aos 7 meses surgiram hemorragia genital e telarca, com LH <0,07 mUI/ml, FSH 0,21 mUI/ml e estradiol 242 pg/ml, compatíveis com puberdade precoce independente das gonadotrofinas; no mesmo período, a ausência de ritmo circadiano do cortisol, um cortisol livre urinário de 74 μg/m²/dia e a ausência de supressão com dexametasona estabeleceram uma síndrome de Cushing independente de ACTH, tratada com metirapona oral, após o que o crescimento recuperou rapidamente [107]. Com 1 ano e 8 meses, o teste genético em linfócitos de sangue periférico identificou NM_000516.7:c.601C>T p.(Arg201Cys) com frequência alélica de 4,17% [107].

A IGF-1 estava acima de +2 DP desde 1 ano e 8 meses; aos 1 ano e 10 meses, uma supressão paradoxal na prova da bromocriptina levou a bromocriptina oral, sem descida da IGF-1, e o octreotido SC aos 3 anos e 6 meses normalizou a IGF-1 [107]. O Cushing resolveu espontaneamente aos 3 anos e a metirapona foi suspensa; aos 3 anos e 8 meses, o letrozol associado ao tamoxifeno fez cessar as hemorragias [107]. A DF era extensa no crânio (esfenoide, parietal, occipital e zigomático) e nos ossos longos, com deformidade em cajado de pastor e fraturas dos colos femorais bilaterais (1 ano e 4 meses), de falanges (1 ano e 6 meses e 2 anos e 3 meses) e da diáfise tibial esquerda (2 anos) [107]. Aos 2 anos, o fosfato era de 3,2 mg/dl e o FGF23 de 133 pg/ml, com 25-OH-D normal, e a idade óssea de 4,2 anos [107]. Aos 2 anos e 3 meses iniciou burosumab 1,0 mg/kg SC a cada 2 semanas (posologia do XLH, arredondada a 10 mg); um mês depois o fosfato subiu para 5,8 mg/dl e a TmP/TFG de 2,49 para 4,59 mg/dl [107]. A última fratura (diáfises femorais bilaterais) ocorreu aos 2 anos e 7 meses, sem novas fraturas até aos 4 anos e 6 meses; a dor aliviou e a criança passou de incapaz de ficar de pé a ficar de pé com apoio, sem melhoria radiográfica das lesões e sem efeitos adversos conhecidos [107]. Os autores apresentam-na como a doente mais jovem tratada com burosumab e o segundo caso confirmado geneticamente, numa revisão de cinco casos prévios [107].

A Figura 3 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12779380/figure/fig_003/) mostra a radiografia aos 2 anos com DF extensa do fémur, da tíbia e do perónio e a deformidade em cajado de pastor (A), a radiografia da mão com idade óssea de 4,2 anos e opacidades em vidro despolido em todos os ossos da mão, no rádio e no cúbito (B), a TC aos 1 ano e 10 meses com vidro despolido extenso do crânio (C) e a radiografia aos 4 anos e 5 meses sem melhoria das lesões (D) [107].

O caso reúne quase todas as manifestações descritas na secção 3 num único doente e ilustra três pontos: o teste em sangue foi positivo com baixa fração alélica, o que é informativo, mas um resultado negativo não teria excluído a doença; o Cushing resolveu sem adrenalectomia, como acontece em até um terço dos doentes; e o burosumab corrigiu o fosfato sem alterar as lesões, tal como no ensaio do NIH [2, 106, 107]. Algumas condutas divergem do consenso e não devem ser lidas como rotina: o burosumab não tem indicação nem recomendação na DF e foi usado fora de indicação; no excesso de GH, o consenso coloca o análogo da somatostatina em primeira linha e reserva o agonista dopaminérgico para a doença ligeira, enquanto o caso começou pela bromocriptina; e a associação de letrozol com tamoxifeno corresponde à opção de segunda linha do consenso [2, 104]. Um dos autores declarou honorários do titular do burosumab [107].

10.2. Diagnóstico tardio no adulto (Rouach et al., 2026)

Rouach et al. descreveram duas mulheres jovens com lombalgia persistente e lesões líticas vertebrais que fizeram suspeitar de metástases [64]. A primeira, de 38 anos, tinha lesões líticas com matriz em vidro despolido e adelgaçamento cortical em L2 e L3, fratura patológica de T5 e lesões nas asas ilíacas, no sacro e no fémur proximal direito; a biópsia por agulha de L3 guiada por TC mostrou trabéculas curvilíneas de osso imaturo sem orla osteoblástica num estroma fibroso, e a NGS (painel oncológico Oncomine) do tecido em parafina identificou GNAS c.601C>T p.Arg201Cys com frequência alélica de 37,5%, ausente no sangue [64]. A segunda, de 20 anos, tinha lesões de L2 e L4 e das costelas e uma mácula discreta no ombro, e recusou o teste genético [64]. Ambas tinham história de puberdade precoce, e o diagnóstico de SMA só foi feito na idade adulta [64]. A comparação entre a fração alélica no tecido (37,5%) e a ausência de deteção no sangue ilustra por que o teste deve ser feito em tecido lesional [2, 64].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da carga esquelética, da localização das lesões e do controlo das endocrinopatias [1, 31, 36]. A carga esquelética fica estabelecida por volta dos 15 anos, e a atividade das lesões diminui na idade adulta, mas a dor tende a aumentar [31, 49]. As taxas de fratura são máximas na infância e na adolescência [31, 55]. A hipofosfatemia é um preditor de fratura e de outras complicações [2, 56]. As causas de morbilidade grave ou morte são o hipercortisolismo neonatal (mortalidade de 20% na série do NIH), a escoliose progressiva não tratada, a perda de visão ou de audição associada ao excesso de GH e a rara transformação maligna, sobretudo após radioterapia [1, 31, 52]. A estatura adulta é comprometida pela puberdade precoce não tratada (−3,0 ± 2,7 DP nas mulheres da coorte do NIH com puberdade precoce) e melhora com letrozol iniciado cedo [50]. A maioria das lesões é benigna, e a esperança de vida dos doentes sem complicações graves não está quantificada nas fontes consultadas [2].

11.2. Vigilância

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento deve ser feito num centro com experiência em DF/SMA, ligado às redes ERN BOND e Endo-ERN, com transição programada da pediatria para os cuidados de adulto por volta dos 16 anos [2, 13, 14, 62]. Na DF monostótica estável do adulto, o consenso admite o regresso aos cuidados primários [2]. Em França, o seguimento pluridisciplinar é coordenado por um médico hospitalar do centro de referência ou de competência, em ligação com o médico assistente, e visa também a integração social, escolar e profissional e a compreensão da informação sobre a doença [16].

12. Resumo e Considerações Finais

A displasia fibrosa e a síndrome de McCune-Albright são expressões de uma mesma doença em mosaico, causada por variantes pós-zigóticas ativadoras de GNAS nos resíduos Arg201 (mais de 95%) e Gln227, que bloqueiam a Gαs no estado ativo e tornam autónoma a sinalização por AMPc [1, 33]. O momento embrionário da mutação e os tecidos que a herdam explicam um espetro que vai da lesão óssea incidental ao hipercortisolismo neonatal fatal, e a natureza somática explica a ausência de transmissão: os progenitores, os irmãos e a descendência têm o risco da população geral, e o diagnóstico pré-natal não está indicado [1, 21].

O diagnóstico é clínico na maioria dos casos, com duas ou mais manifestações típicas ou DF com uma manifestação extraesquelética, segundo as definições do consenso internacional de 2019; o teste molecular faz-se em tecido lesional fresco por métodos sensíveis, e um resultado negativo em sangue não exclui a doença [1, 2]. O estadiamento inicial inclui imagem de corpo inteiro a partir dos 5 anos, fosfato em jejum com TmP/TFG e uma avaliação de cada eixo endócrino, incluindo ecografia testicular em todos os rapazes e tiroideia em todas as crianças [2].

Nenhum fármaco altera a história natural da DF, e nenhum tem indicação aprovada para a DF/SMA [1, 15]. Os bisfosfonatos intravenosos tratam a dor e não as lesões; os orais não são recomendados; a hipofosfatemia corrige-se com fosfato e vitamina D ativa antes de qualquer antirreabsortivo [2, 86]. O denosumab reduz a atividade das lesões e a dor, mas a sua suspensão pode causar hipercalcemia grave, e o burosumab normaliza o fosfato sem alterar as lesões; ambos devem ser usados em centros especializados ou em ensaio, aguardando os resultados do ensaio aleatorizado DeFiD [91, 93, 99, 106]. Nas endocrinopatias, o letrozol é a primeira linha na puberdade precoce feminina e o anastrozol é ineficaz; o rapaz trata-se com antiandrogénio e inibidor da aromatase; o hipertiroidismo, com tiamazol e tiroidectomia total; o excesso de GH, com análogos da somatostatina e pegvisomant, evitando a radioterapia; e o hipercortisolismo neonatal, com metirapona e adrenalectomia, podendo resolver espontaneamente [1, 2, 50, 52, 118]. A descompressão profilática do nervo ótico, a cirurgia de quistos ováricos e de lesões testiculares e a curetagem com enxerto devem ser evitadas [1, 2]. O PNDS francês de 2022 converge nos princípios, mas é mais restritivo no denosumab pediátrico e na radioterapia hipofisária e mais extenso na vigilância pancreática e mamária [16].

A evidência assenta sobretudo na coorte de história natural do NIH e em séries europeias, com ensaios pequenos e vários negativos; não existem dados epidemiológicos portugueses nas fontes consultadas, e a coorte brasileira da FMUSP contribui com dados de puberdade precoce e deteção molecular [1, 48]. A atualização do consenso internacional, anunciada em 2025, não estava publicada à data desta revisão, e a evidência sobre denosumab e burosumab acumulada desde 2019 ainda não foi incorporada em recomendações formais [29].

13. Referências Bibliográficas

1. Szymczuk V, Florenzano P, de Castro LF, Collins MT, Boyce AM. Fibrous Dysplasia / McCune-Albright Syndrome. 2015 Feb 26 [updated 2024 Feb 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK274564/
2. Javaid MK, Boyce A, Appelman-Dijkstra N, Ong J, Defabianis P, Offiah A, et al. Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a consensus statement from the FD/MAS international consortium. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):139. doi:10.1186/s13023-019-1102-9
3. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #174800 MCCUNE-ALBRIGHT SYNDROME; MAS. Johns Hopkins University; última edição em 21/09/2022. https://omim.org/entry/174800. Acesso em 28 de outubro de 2026.
4. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *139320 GNAS COMPLEX LOCUS; GNAS. Johns Hopkins University; última edição em 19/02/2018. https://omim.org/entry/139320. Acesso em 28 de outubro de 2026.
5. Orphanet. McCune-Albright syndrome (ORPHA:562). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/562
6. Orphanet. Fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome (ORPHA:595216). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/595216
7. Orphanet. Fibrous dysplasia of bone (ORPHA:249). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/249
8. Orphanet. Mazabraud syndrome (ORPHA:57782). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/57782
9. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 19.1 Fibrous dysplasia (MIM 174800); p. 717–722.
10. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. McCune-Albright syndrome; p. 720–723.
11. Levaillant L, Mabilleau G, Malagié A, Donat S, Coutant R, Rodien P, et al. Comparison of traditional and new treatments for fibrous dysplasia: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2026;37(6):1539-1551. doi:10.1007/s00198-026-07918-6
12. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348; https://variantvalidator.org
13. ERN BOND — European Reference Network on Rare Bone Diseases. https://ernbond.eu/
14. Endo-ERN — European Reference Network on Rare Endocrine Conditions. https://endo-ern.eu/
15. GeneGuidance. GNAS — curadoria clínica do gene (versão de 2026-09-26).
16. Haute Autorité de Santé; Centre de référence Maladies osseuses constitutionnelles/Dysplasie fibreuse (Lyon). Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Dysplasie fibreuse des os et syndrome de McCune-Albright. Actualisation juin 2022. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2022 set 9. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3351114
17. McCune DJ. Osteitis fibrosa cystica: the case of a nine year old girl who also exhibits precocious puberty, multiple pigmentation of the skin and hyperthyroidism. Am J Dis Child. 1936;52:743-744.
18. Albright F, Butler AM, Hampton AO, Smith P. Syndrome characterized by osteitis fibrosa disseminata, areas of pigmentation and endocrine dysfunction, with precocious puberty in females: report of five cases. N Engl J Med. 1937;216(17):727-746. doi:10.1056/NEJM193704292161701
19. Lichtenstein L. Polyostotic fibrous dysplasia. Arch Surg. 1938;36(5):874. doi:10.1001/archsurg.1938.01190230153012
20. Mazabraud A, Semat P, Roze R. A propos de l'association de fibromyxomes des tissus mous à la dysplasie fibreuse des os. Presse Med. 1967;75(44):2223-2228.
21. Happle R. The McCune-Albright syndrome: a lethal gene surviving by mosaicism. Clin Genet. 1986;29(4):321-324. doi:10.1111/j.1399-0004.1986.tb01261.x
22. Landis CA, Masters SB, Spada A, Pace AM, Bourne HR, Vallar L. GTPase inhibiting mutations activate the alpha chain of Gs and stimulate adenylyl cyclase in human pituitary tumours. Nature. 1989;340(6236):692-696. doi:10.1038/340692a0
23. Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, Merino MJ, Friedman E, Spiegel AM. Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome. N Engl J Med. 1991;325(24):1688-1695. doi:10.1056/NEJM199112123252403
24. Schwindinger WF, Francomano CA, Levine MA. Identification of a mutation in the gene encoding the alpha subunit of the stimulatory G protein of adenylyl cyclase in McCune-Albright syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(11):5152-5156. doi:10.1073/pnas.89.11.5152
25. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 19.2 Cherubism (MIM 118400); p. 723–724.
26. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #118400 CHERUBISM. Johns Hopkins University; última edição em 23/07/2025. https://omim.org/entry/118400. Acesso em 28 de outubro de 2026.
27. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Fibrodysplasia ossificans progressiva syndrome; p. 688–691.
28. Javaid MK, Boyce A, Appelman-Dijkstra N, Ong J, Defabianis P, Offiah A, et al. Correction to: Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a consensus statement from the FD/MAS international consortium. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):267. doi:10.1186/s13023-019-1255-6
29. Wentworth KL, Park J, Yu X, Hsiao EC. Update on the medical management of fibrous dysplasia of the bone. Ther Adv Endocrinol Metab. 2025;16:20420188251347350. doi:10.1177/20420188251347350
30. Boyce AM, Collins MT. Fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a rare, mosaic disease of Gαs activation. Endocr Rev. 2020;41(2):345-370. doi:10.1210/endrev/bnz011
31. Spencer T, Pan KS, Collins MT, Boyce AM. The clinical spectrum of McCune-Albright syndrome and its management. Horm Res Paediatr. 2019;92(6):347-356. doi:10.1159/000504802
32. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Genomic imprinting; p. 30–31.
33. Lumbroso S, Paris F, Sultan C; European Collaborative Study. Activating Gsalpha mutations: analysis of 113 patients with signs of McCune-Albright syndrome—a European Collaborative Study. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2107-2113. doi:10.1210/jc.2003-031225
34. NCBI ClinVar. GNAS variants VCV000015934 (c.602G>A), VCV000015933 (c.601C>T), VCV000210047 (c.680A>T), VCV000210046 (c.679C>A). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
35. Zhadina M, Roszko KL, Geels RES, de Castro LF, Collins MT, Boyce AM. Genotype-phenotype correlation in fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(5):1482-1490. doi:10.1210/clinem/dgab053
36. Collins MT, Kushner H, Reynolds JC, Chebli C, Kelly MH, Gupta A, et al. An instrument to measure skeletal burden and predict functional outcome in fibrous dysplasia of bone. J Bone Miner Res. 2005;20(2):219-226. doi:10.1359/JBMR.041111
37. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Albright hereditary osteodystrophy; p. 628–629.
38. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #103580 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TYPE IA; PHP1A. Johns Hopkins University; última edição em 26/06/2026. https://omim.org/entry/103580. Acesso em 28 de outubro de 2026.
39. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #603233 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TYPE IB; PHP1B. Johns Hopkins University; última edição em 07/04/2016. https://omim.org/entry/603233. Acesso em 28 de outubro de 2026.
40. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #612462 PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM, TYPE IC; PHP1C. Johns Hopkins University; última edição em 29/07/2025. https://omim.org/entry/612462. Acesso em 28 de outubro de 2026.
41. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #612463 PSEUDOPSEUDOHYPOPARATHYROIDISM; PPHP. Johns Hopkins University; última edição em 29/07/2025. https://omim.org/entry/612463. Acesso em 28 de outubro de 2026.
42. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #166350 OSSEOUS HETEROPLASIA, PROGRESSIVE; POH. Johns Hopkins University; última edição em 01/10/2013. https://omim.org/entry/166350. Acesso em 28 de outubro de 2026.
43. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #102200 PITUITARY ADENOMA 1, MULTIPLE TYPES; PITA1. Johns Hopkins University; última edição em 08/05/2024. https://omim.org/entry/102200. Acesso em 28 de outubro de 2026.
44. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #617686 PITUITARY ADENOMA 3, MULTIPLE TYPES; PITA3. Johns Hopkins University; última edição em 27/09/2017. https://omim.org/entry/617686. Acesso em 28 de outubro de 2026.
45. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #219080 ACTH-INDEPENDENT MACRONODULAR ADRENAL HYPERPLASIA 1; AIMAH1. Johns Hopkins University; última edição em 15/07/2025. https://omim.org/entry/219080. Acesso em 28 de outubro de 2026.
46. Orphanet. Cushing syndrome due to bilateral macronodular adrenocortical disease (ORPHA:189427). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/189427
47. ClinicalTrials.gov. Pesquisa por condição «fibrous dysplasia» OR «McCune-Albright» (37 estudos). https://clinicaltrials.gov/api/v2/studies
48. Faria AG, Montenegro LR, Jorge AAL, Martin RM, Fragoso MCBV, Tinano FR, et al. Peripheral precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome: a case series. Arch Endocrinol Metab. 2025;69(2):e240459. doi:10.20945/2359-4292-2024-0459
49. Hart ES, Kelly MH, Brillante B, Chen CC, Ziran N, Lee JS, et al. Onset, progression, and plateau of skeletal lesions in fibrous dysplasia and the relationship to functional outcome. J Bone Miner Res. 2007;22(9):1468-1474. doi:10.1359/jbmr.070511
50. Estrada A, Boyce AM, Brillante BA, Guthrie LC, Gafni RI, Collins MT. Long-term outcomes of letrozole treatment for precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome. Eur J Endocrinol. 2016;175(5):477-483. doi:10.1530/EJE-16-0526
51. Boyce AM, Chong WH, Shawker TH, Pinto PA, Linehan WM, Bhattacharryya N, et al. Characterization and management of testicular pathology in McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):E1782-E1790. doi:10.1210/jc.2012-1791
52. Brown RJ, Kelly MH, Collins MT. Cushing syndrome in the McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(4):1508-1515. doi:10.1210/jc.2009-2321
53. Tessaris D, Boyce AM, Zacharin M, Matarazzo P, Lala R, De Sanctis L, et al. Growth hormone-insulin-like growth factor 1 axis hyperactivity on bone fibrous dysplasia in McCune-Albright syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(1):56-64. doi:10.1111/cen.13722
54. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Patchy pigmented skin lesions (including café-au-lait spots); p. 278–279.
55. Leet AI, Chebli C, Kushner H, Chen CC, Kelly MH, Brillante BA, et al. Fracture incidence in polyostotic fibrous dysplasia and the McCune-Albright syndrome. J Bone Miner Res. 2004;19(4):571-577. doi:10.1359/JBMR.0301262
56. Benhamou J, Gensburger D, Messiaen C, Chapurlat R. Prognostic factors from an epidemiologic evaluation of fibrous dysplasia of bone in a modern cohort: the FRANCEDYS study. J Bone Miner Res. 2016;31(12):2167-2172. doi:10.1002/jbmr.2894
57. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 15.3 Hereditary rickets; p. 568–574.
58. Celi FS, Coppotelli G, Chidakel A, Kelly M, Brillante BA, Shawker T, et al. The role of type 1 and type 2 5'-deiodinase in the pathophysiology of the 3,5,3'-triiodothyronine toxicosis of McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2383-2389. doi:10.1210/jc.2007-2237
59. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 15.2 Neonatal severe primary hyperparathyroidism; p. 564–567.
60. Majoor BC, Boyce AM, Bovée JV, Smit VT, Collins MT, Cleton-Jansen AM, et al. Increased risk of breast cancer at a young age in women with fibrous dysplasia. J Bone Miner Res. 2018;33(1):84-90. doi:10.1002/jbmr.3286
61. Wong SC, Zacharin M. Long-term health outcomes of adults with McCune-Albright syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87(5):627-634. doi:10.1111/cen.13419
62. Wang J, Sang Y. Multidisciplinary approach and clinical management of McCune-Albright syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1786683. doi:10.3389/fendo.2026.1786683
63. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Hemihypertrophy and limb asymmetry; p. 164–166.
64. Rouach V, Yacobi-Bach M, Raz N, Druckman I, Greenman Y, Shemesh E. Delayed diagnosis of McCune-Albright syndrome in adulthood revealed by spinal fibrous dysplasia: report of 2 cases. JCEM Case Rep. 2026;4(1):luaf289. doi:10.1210/jcemcr/luaf289
65. Narumi S, Matsuo K, Ishii T, Tanahashi Y, Hasegawa T. Quantitative and sensitive detection of GNAS mutations causing McCune-Albright syndrome with next generation sequencing. PLoS One. 2013;8(3):e60525. doi:10.1371/journal.pone.0060525
66. Romanet P, Philibert P, Fina F, Cuny T, Roche C, Ouafik L, et al. Using digital droplet polymerase chain reaction to detect the mosaic GNAS mutations in whole blood DNA or circulating cell-free DNA in fibrous dysplasia and McCune-Albright syndrome. J Pediatr. 2019;205:281-285.e4. doi:10.1016/j.jpeds.2018.09.070
67. Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. 11.6 Neurofibromatose tipo 1; p. 216–218.
68. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 18.1 Familial expansile osteolysis; p. 689–691.
69. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #607278 OSTEOFIBROUS DYSPLASIA, SUSCEPTIBILITY TO; OSFD. Johns Hopkins University; última edição em 24/06/2022. https://omim.org/entry/607278. Acesso em 28 de outubro de 2026.
70. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 17.4 Osteoectasia with hyperphosphatasia; p. 629–633.
71. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #239000 PAGET DISEASE OF BONE 5, JUVENILE-ONSET; PDB5. Johns Hopkins University; última edição em 19/05/2026. https://omim.org/entry/239000. Acesso em 28 de outubro de 2026.
72. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 16.12 Melorheostosis; p. 613–615.
73. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #155950 MELORHEOSTOSIS, ISOLATED; MEL. Johns Hopkins University; última edição em 23/06/2023. https://omim.org/entry/155950. Acesso em 28 de outubro de 2026.
74. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. 13.12 Albright hereditary osteodystrophy (MIM 103580, 600430, 612462, 612463); p. 475–480.
75. Orphanet. Familial peripheral male-limited precocious puberty (ORPHA:3000). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/3000
76. ANI Pharmaceuticals. CASODEX (bicalutamide) tablets — prescribing information. NDA020498. Label effective 2026-02-27. DailyMed set id dfee4fe7-8478-4a3e-925d-00be3cd0ab67
77. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #176410 PRECOCIOUS PUBERTY, MALE-LIMITED. Johns Hopkins University; última edição em 02/01/2026. https://omim.org/entry/176410. Acesso em 28 de outubro de 2026.
78. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Mulibrey nanism syndrome; p. 120–121.
79. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Goltz syndrome; p. 754–757.
80. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Multiple endocrine neoplasia (MEN); p. 592–595.
81. FD/MAS Alliance (antiga Fibrous Dysplasia Foundation; fibrousdysplasia.org redireciona). https://fdmasalliance.org/
82. Sandoz. RECLAST (zoledronic acid) injection — prescribing information. NDA021817. Label effective 2026-02-03. DailyMed set id 5a9b3737-9ce6-4a89-b76e-6aab79eba9cf
83. European Medicines Agency. Aclasta (zoledronic acid) — EPAR product information. First authorisation 15 Apr 2005. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/aclasta
84. Hospira. Pamidronate disodium injection — prescribing information. ANDA075841. Label effective 2026-05-14. DailyMed set id 9b6a9a3b-71c9-4dcb-b857-5d1de25c3a23
85. Majoor BC, Appelman-Dijkstra NM, Fiocco M, van de Sande MA, Dijkstra PS, Hamdy NA. Outcome of long-term bisphosphonate therapy in McCune-Albright syndrome and polyostotic fibrous dysplasia. J Bone Miner Res. 2017;32(2):264-276. doi:10.1002/jbmr.2999
86. Boyce AM, Kelly MH, Brillante BA, Kushner H, Wientroub S, Riminucci M, et al. A randomized, double blind, placebo-controlled trial of alendronate treatment for fibrous dysplasia of bone. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):4133-4140. doi:10.1210/jc.2014-1371
87. Chapurlat R, Gensburger D, Trolliet C, Rouanet S, Mehsen-Cetre N, Orcel P. Inhibition of IL-6 in the treatment of fibrous dysplasia of bone: the randomized double-blind placebo-controlled TOCIDYS trial. Bone. 2022;157:116343. doi:10.1016/j.bone.2022.116343
88. Chapurlat R, Legrand MA. Bisphosphonates for the treatment of fibrous dysplasia of bone. Bone. 2021;143:115784. doi:10.1016/j.bone.2020.115784
89. Boyce AM, Chong WH, Yao J, Gafni RI, Kelly MH, Chamberlain CE, et al. Denosumab treatment for fibrous dysplasia. J Bone Miner Res. 2012;27(7):1462-1470. doi:10.1002/jbmr.1603
90. de Castro LF, Michel Z, Pan K, Taylor J, Szymczuk V, Paravastu S, et al. Safety and efficacy of denosumab for fibrous dysplasia of bone. N Engl J Med. 2023;388(8):766-768. doi:10.1056/NEJMc2214862
91. Szymczuk V, Elbashir II, Ahmed R, de Castro LF, Milligan K, Li X, et al. Safety and efficacy of moderate-dose denosumab in fibrous dysplasia: observational results from a phase 2 clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(9):2666-2673. doi:10.1210/clinem/dgae867
92. Ouyang Q, Jiajue R, Zhou R, Qi W, Li X, Cui L, et al. Denosumab in pediatric patients with fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: a single-center, open-labeled study. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1762370. doi:10.3389/fendo.2026.1762370
93. Yau V, Best DL. Efficacy of denosumab for treatment of pain in fibrous dysplasia and McCune-Albright syndrome: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf). 2026;105(2):141-150. doi:10.1111/cen.70133
94. Bulaicon OO, van Haalen FM, Clunie GPR, Grasemann C, Lems WF, Makras P, et al. The use of denosumab in rare bone diseases in adults: a systematic review from the ECTS Rare Bone Disease Action Group. J Clin Endocrinol Metab. 2026;111(7):e1760-e1773. doi:10.1210/clinem/dgag154
95. Amgen. PROLIA (denosumab) injection — prescribing information. BLA125320. Label effective 2026-06-26. DailyMed set id 49e5afe9-a0c7-40c4-af9f-f287a80c5c88
96. Amgen. XGEVA (denosumab) injection — prescribing information. BLA125320. Label effective 2026-06-23. DailyMed set id 628f0998-1206-4001-aeee-18133aa9f3bf
97. European Medicines Agency. Prolia (denosumab) — EPAR product information. First authorisation 26 May 2010. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/prolia
98. European Medicines Agency. Xgeva (denosumab) — EPAR product information. First authorisation 13 Jul 2011. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xgeva
99. ClinicalTrials.gov. NCT05966064 — DEnosumab for the Treatment of FIbrous Dysplasia/McCune-Albright Syndrome in Adults (DeFiD). https://clinicaltrials.gov/study/NCT05966064
100. Calcitriol capsules — prescribing information. ANDA091174. Label effective 2026-07-06. DailyMed set id 8465337c-86ca-ea9d-e053-2991aa0ab167
101. INFARMED. Infomed — base de dados de medicamentos de uso humano (Femara, Arimidex, Aldactone, Eligard, Metibasol, Sandostatina LAR, Dostinex, Metopirone, Rocaltrol, Etalpha, Pamidran, bicalutamida e tamoxifeno genéricos). https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
102. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Dados abertos — DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv. https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
103. Beach Products. K-PHOS NEUTRAL (sodium phosphate dibasic anhydrous, potassium phosphate monobasic and sodium phosphate monobasic monohydrate) tablets — label. Label effective 2023-02-23. DailyMed set id 83376725-ee0f-40ad-bd90-31a61b9445cf. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=83376725-ee0f-40ad-bd90-31a61b9445cf
104. Kyowa Kirin. CRYSVITA (burosumab-twza) injection — prescribing information. BLA761068. Label effective 2026-04-22 (recent major changes: Dosage and Administration 2.3, 4/2026; Hypercalcemia 5.3, 8/2025). DailyMed set id 102f96a0-6e3a-4fc1-b204-34d604683af6
105. European Medicines Agency. Crysvita (burosumab) — EPAR product information (SmPC). First authorisation 19 Feb 2018. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/crysvita
106. de Jong O, Gun ZH, Asante-Otoo A, Elbashir II, Li X, Saboury B, et al. A phase 2 trial of burosumab for treatment of fibroblast growth factor-23-mediated hypophosphatemia in children and adults with fibrous dysplasia. Bone Res. 2026;14(1):47. doi:10.1038/s41413-026-00523-7
107. Saito T, Hiromoto K, Morisada N, Sakata R, Ishii T, Hasegawa T, et al. Burosumab treatment for FGF23-related hypophosphatemia in a two-year-old girl with McCune-Albright syndrome. Clin Pediatr Endocrinol. 2026;35(1):110-116. doi:10.1297/cpe.2025-0063
108. Majoor BCJ, Leithner A, van de Sande MAJ, Appelman-Dijkstra NM, Hamdy NAT, Dijkstra PDS. Individualized approach to the surgical management of fibrous dysplasia of the proximal femur. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):72. doi:10.1186/s13023-018-0805-7
109. Feuillan P, Calis K, Hill S, Shawker T, Robey PG, Collins MT. Letrozole treatment of precocious puberty in girls with the McCune-Albright syndrome: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2100-2106. doi:10.1210/jc.2006-2350
110. Tartarini C, Trinati E, Varriale G, Sica M, Vaiasuso R, Barbato A, et al. Letrozole in paediatric females for peripheral precocious puberty: a systematic review of efficacy and safety. J Clin Endocrinol Metab. 2026. doi:10.1210/clinem/dgag372
111. Novartis. FEMARA (letrozole) tablets — prescribing information. NDA020726. Label effective 2026-06-11. DailyMed set id 82b77d74-085f-45ac-a7dd-1f5c038bf406
112. Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, Plourde P, Jou HC, Pescovitz OH, et al. Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright syndrome: a multicenter trial. J Pediatr. 2003;143(1):60-66. doi:10.1016/S0022-3476(03)00128-8
113. Mayne Pharma. SOLTAMOX (tamoxifen citrate) oral solution — prescribing information. NDA021807. Label effective 2021-11-29. DailyMed set id 1e6ff055-590c-41e6-9530-1fdf04cdbd02
114. Sims EK, Garnett S, Guzman F, Paris F, Sultan C, Eugster EA, et al. Fulvestrant treatment of precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome. Int J Pediatr Endocrinol. 2012;2012(1):26. doi:10.1186/1687-9856-2012-26
115. AstraZeneca. FASLODEX (fulvestrant) injection — prescribing information. NDA021344. Label effective 2020-09-25. DailyMed set id 83d7a440-e904-4e36-afb5-cb02b1c919f7. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=83d7a440-e904-4e36-afb5-cb02b1c919f7
116. European Medicines Agency. Faslodex (fulvestrant) — EPAR product information. First authorisation 10 Mar 2004. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/faslodex
117. Mieszczak J, Lowe ES, Plourde P, Eugster EA. The aromatase inhibitor anastrozole is ineffective in the treatment of precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2751-2754. doi:10.1210/jc.2007-2090
118. ANI Pharmaceuticals. ARIMIDEX (anastrozole) tablets — prescribing information. NDA020541. Label effective 2026-03-02. DailyMed set id acbfaaa9-503c-4691-9828-76a7146ed6de
119. AbbVie. LUPRON DEPOT-PED (leuprolide acetate for depot suspension) — prescribing information. NDA020263. Label effective 2025-11-14. DailyMed set id e99f47d2-da10-3127-ecb3-e5d942ae6e81
120. Pharmacia & Upjohn Company LLC (Pfizer). PROVERA (medroxyprogesterone acetate) tablets — prescribing information. NDA011839. Label effective 2026-06-29. DailyMed set id a586be28-96af-4fed-a13f-9b94fd4c7405
121. Ferrigno R, Pellino V, Savanelli MC, Cioffi D, Argenziano G, Esposito F, et al. Growth and pubertal outcome of three-years medical treatment of peripheral precocious puberty in a boy with McCune-Albright syndrome: a case report. BMC Pediatr. 2025;25(1):800. doi:10.1186/s12887-025-06157-8
122. Pfizer. ALDACTONE (spironolactone) tablets — prescribing information. NDA012151. Label effective 2025-11-28. DailyMed set id 0fed2822-3a03-4b64-9857-c682fcd462bc
123. Methimazole tablets — prescribing information. ANDA040734. Label effective 2026-09-02. DailyMed set id 2c6a9c70-4ed6-4f05-bc3d-e8e7aca57c2b
124. Amdipharm UK Limited. Carbimazole 20 mg tablets — Summary of Product Characteristics. electronic medicines compendium (emc); last updated 8 Nov 2024. https://www.medicines.org.uk/emc/product/4266/smpc
125. Novartis. SANDOSTATIN LAR DEPOT (octreotide acetate) — prescribing information. NDA021008. Label effective 2025-12-22. DailyMed set id d0b7fe9e-7000-4b79-ba3b-291ce92c14f9
126. Ipsen. SOMATULINE DEPOT (lanreotide) injection — prescribing information. NDA022074. Label effective 2024-10-11. DailyMed set id 6e4a41fd-a753-4362-87ee-8cc56ed3660d
127. Pfizer (Pharmacia & Upjohn). SOMAVERT (pegvisomant) — prescribing information. BLA021106. Label effective 2025-12-18. DailyMed set id 3cbb485b-6df1-49ce-8747-592b395b1988
128. European Medicines Agency. Somavert (pegvisomant) — EPAR product information. First authorisation 13 Nov 2002. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/somavert
129. Cabergoline tablets — prescribing information. NDA020664. Label effective 2026-06-30. DailyMed set id e497366b-a124-4d7f-bd45-a883c392d4bb
130. ANI Pharmaceuticals. Bromocriptine mesylate tablets — prescribing information. NDA017962. Label effective 2026-07-27. DailyMed set id 17f3a343-1782-4799-95ba-31dfe93be2cf. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=17f3a343-1782-4799-95ba-31dfe93be2cf
131. Aspire Pharma Ltd. Norprolac 75 micrograms tablets (quinagolide) — Summary of Product Characteristics. electronic medicines compendium (emc); revisão do texto de 24/12/2019. https://www.medicines.org.uk/emc/product/7369/smpc
132. Esteve Pharmaceuticals. Metopirone 250 mg cápsulas moles — Resumo das Características do Medicamento. INFARMED/Infomed; data da revisão do texto 11/2024. https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
133. Esteve. METOPIRONE (metyrapone) capsules — prescribing information. NDA012911. Label effective 2026-05-19. DailyMed set id 4046b167-7a46-8f4a-e063-6394a90a147f
134. European Medicines Agency. Ketoconazole Esteve (previously Ketoconazole HRA) — EPAR product information. First authorisation 19 Nov 2014. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ketoconazole-esteve
135. HF Acquisition Co (HealthFirst). Etomidate injection — prescribing information. ANDA206126. Label effective 2023-09-25. DailyMed set id 0635683b-880a-0cd4-e063-6394a90ab73e. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=0635683b-880a-0cd4-e063-6394a90ab73e
136. Esteve. LYSODREN (mitotane) tablets — prescribing information. NDA016885. Label effective 2026-03-03. DailyMed set id 4046a224-8832-daa2-e063-6294a90a11d7
137. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA — application histories (openFDA drugsfda endpoint) for NDA021817, NDA021223, NDA020726, NDA021344, NDA020541, NDA020498, NDA021807, NDA017970, NDA012151, NDA020263, NDA021008, NDA019667, NDA022074, BLA021106, NDA012911, NDA016885, BLA125320, BLA761068, NDA020036, NDA007517, NDA020664, NDA018044, NDA214133, NDA212801. https://api.fda.gov/drug/drugsfda.json
138. European Medicines Agency. Medicines output — medicines report (authorised human medicines; Isturisa, Lysodren, Zometa, Signifor, Oczyesa, Qaialdo, Camcevi). https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/medicines-output-medicines_json-report_en.json
139. ClinicalTrials.gov. NCT05419050 — A Phase 2 Study of Denosumab for Prevention of Skeletal Disease Progression in Children With Fibrous Dysplasia. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05419050
140. ClinicalTrials.gov. NCT05509595 — Burosumab for Fibroblast Growth Factor-23 Mediated Hypophosphatemia in Fibrous Dysplasia. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05509595
141. ClinicalTrials.gov. NCT07869732 — A Phase 2 Open-Label, Safety, Tolerability and Exposure Study of Oral (Z)-Endoxifen for the Treatment of Gonadotropin-Independent Precocious Puberty in Girls With McCune-Albright Syndrome. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07869732
142. Tan JY, Chemmanam J, Burt MG, Nguyen HTT, Ho JT. Safe continuation of pegvisomant during pregnancy in a patient with fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome. JCEM Case Rep. 2025;3(6):luaf095. doi:10.1210/jcemcr/luaf095
143. Dumitrescu CE, Collins MT. McCune-Albright syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:12. doi:10.1186/1750-1172-3-12
144. RUDY — Rare UK Diseases study (registo de doenças ósseas raras). https://www.rudystudy.org/
145. Boyce AM, Turner A, Watts L, Forestier-Zhang L, Underhill A, Pinedo-Villanueva R, et al. Improving patient outcomes in fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome: an international multidisciplinary workshop to inform an international partnership. Arch Osteoporos. 2017;12(1):21. doi:10.1007/s11657-016-0271-6