Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser e Aplasias Müllerianas

Aplasia congénita do útero e dos dois terços superiores da vagina em mulheres 46,XX com ovários funcionais e caracteres sexuais secundários normais: forma isolada (tipo I), forma com malformações extragenitais (tipo II), associação MURCS como extremo do tipo II, e a entidade distinta de aplasia mülleriana com hiperandrogenismo ligada a WNT4.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico e epónimos

A síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser deve o nome a quatro autores que, ao longo de cerca de 130 anos, descreveram aspetos complementares da mesma malformação. A primeira descrição conhecida é anterior a todos eles e atribui-se a Realdo Colombo, que em De Re Anatomica (1562) referiu uma mulher sem útero nem vagina que se queixava de dor no coito. O anatomista alemão August Franz Josef Karl Mayer (1829) e o anatomista austríaco Carl von Rokitansky (1838) observaram de forma independente, em autópsias, botões uterinos rudimentares sólidos, que Rokitansky designou uterus bipartitus solidus cum vagina solida; a ilustração original de Rokitansky mostra uma vagina curta em fundo cego e dois remanescentes uterinos rudimentares (Figura 1A em Herlin et al., 2020, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7439721/figure/Fig1/). O ginecologista alemão Hermann Küster (1910) descreveu o primeiro caso numa doente viva, a quem removeu remanescentes dolorosos, e o ginecologista suíço Georges André Hauser, com Schreiner, completou em 1961 a definição atual, que associa agenesia uterovaginal, caracteres sexuais secundários normais e cariótipo feminino normal, numa série de 21 casos; Hauser utilizou já a pesquisa de cromatina sexual para distinguir estas doentes das mulheres com síndrome de Turner [3, 13, 15].

Em 1977, Schmid-Tannwald e Hauser descreveram sete doentes com malformações renais associadas, que designaram MRKH atípico [3]. Em 1979, Duncan e colaboradores reuniram duas doentes próprias e 28 casos da literatura com agenesia vaginal congénita e malformações dos sómitos cervicotorácicos e definiram a associação MURCS (MÜllerian duct aplasia, Renal aplasia, Cervicothoracic Somite dysplasia): aplasia ou hipoplasia mülleriana em 96%, agenesia ou ectopia renal em 80% e duas a quatro vértebras anómalas entre C5 e T1 em 80%. Os autores propuseram que a associação resultaria de uma alteração dos blastemas dos sómitos cervicais inferiores e torácicos superiores, dos botões dos membros superiores e dos ductos pronéfricos, estruturas em estreita relação espacial no fim da quarta semana de gestação, e admitiram uma causa teratogénica pela ausência de transmissão familiar, pelos cromossomas normais e pela analogia com a embriopatia da talidomida [15, 25].

As décadas seguintes trouxeram marcos de natureza diferente. Em 1997, Petrozza e colaboradores mostraram que as filhas nascidas de gestação de substituição com ovócitos de mulheres com MRKH não tinham a malformação, o que afastou a hipótese de transmissão dominante frequente [26]. Em 2004, Biason-Lauber e colaboradores descreveram a primeira variante de WNT4 numa mulher com aplasia mülleriana e excesso de androgénios, entidade que hoje se considera distinta do MRKH [3, 27]. A partir de 2008 identificaram-se CNV recorrentes, em particular a deleção 17q12, primeiro descrita em MRKH por Cheroki em 2008, e a deleção 16p11.2 [13, 28, 29]. Em 2014 nasceu em Gotemburgo a primeira criança após transplante uterino, gerada por uma mulher de 35 anos com MRKH [30]. Em 2019 e 2020, estudos familiares estabeleceram GREB1L como o primeiro gene com associação forte ao MRKH tipo II com anomalias renais [13, 31, 32].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

A designação «tipo II» reúne hoje o MRKH atípico de Schmid-Tannwald e Hauser e a associação MURCS, isto é, qualquer aplasia uterovaginal acompanhada de anomalias extragenitais; o tipo I corresponde a 56–72% dos casos e o tipo II a 28–44%, conforme a série [3]. Uma classificação clínica de Erlangen e Tübingen distinguia três subtipos, típico, atípico e MURCS, com proporções de 47%, 21% e 32% em 53 doentes [33]. As classificações anatómicas das anomalias do trato genital feminino evoluíram da classificação da American Fertility Society (AFS) de 1988 para o sistema VCUAM (vagina, colo, útero, anexos e malformações associadas, de Oppelt, 2005), para o consenso ESHRE/ESGE de 2013 e para a classificação ASRM de 2021 [11, 12]. Na classificação ESHRE/ESGE (Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia e Sociedade Europeia de Endoscopia Ginecológica), o MRKH típico codifica-se como útero aplásico U5a (com corno rudimentar funcional) ou U5b (sem cavidade funcional ou com aplasia completa), colo C4 (aplasia) e vagina V4 (aplasia) [11]. Os códigos OMIM %277000 e %601076, com o símbolo de percentagem, indicam fenótipos com base molecular desconhecida; o código #158330 corresponde à aplasia mülleriana com hiperandrogenismo, com base molecular em WNT4 [3, 34]. A revisão de 2024 de Herlin antecipa que a classificação possa vir a ser molecular em vez de assentar nos tipos I e II [13].

1.3. Definição das entidades do âmbito

O MRKH define-se como ausência congénita do útero e de pelo menos os dois terços superiores da vagina numa mulher com cariótipo 46,XX, caracteres sexuais secundários normais e função ovárica normal na grande maioria dos casos [1, 20]. O tipo I é a aplasia uterovaginal isolada; o tipo II associa pelo menos outra malformação, sobretudo renal ou vertebral e, com menor frequência, auditiva, cardíaca ou gonádica [5, 20]. A associação MURCS é a forma mais grave do tipo II e combina aplasia mülleriana, agenesia ou ectopia renal e displasia dos sómitos cervicotorácicos [7, 25]. O grupo aplasia mülleriana do Orphanet (ORPHA:73217) abrange o conjunto das aplasias e hipoplasias do ducto de Müller, que neste artigo se tratam em conjunto com o MRKH porque a definição, o diagnóstico e a conduta coincidem [6]. A aplasia mülleriana com hiperandrogenismo é uma diferença do desenvolvimento sexual 46,XX com hipoplasia ou agenesia mülleriana e evidência clínica e bioquímica de excesso de androgénios, causada por variantes heterozigóticas de WNT4; a revisão de referência considera-a uma entidade separada e não uma causa de MRKH [3, 8]. Os quadros em que a aplasia mülleriana surge integrada numa síndrome de CNV (deleção 17q12, deleção 22q11.2, deleção 16p11.2) são descritos aqui apenas no que respeita ao fenótipo genital [13, 16].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia dos ductos de Müller

Até à sétima semana de gestação, os embriões de ambos os sexos possuem ductos de Wolff (mesonéfricos) e ductos de Müller (paramesonéfricos). Os ductos de Müller formam-se a partir das semanas 5–6 por invaginação do epitélio celómico das cristas urogenitais e crescem em direção caudal guiados pelos ductos de Wolff até ao seio urogenital; as suas porções caudais fundem-se para originar o útero, o colo e a vagina superior, enquanto as porções craniais não fundidas dão as trompas. No sexo masculino, o testículo fetal produz hormona antimülleriana (AMH, também designada fator inibidor mülleriano), que faz regredir os ductos de Müller; no sexo feminino, na ausência de testosterona, regridem os ductos de Wolff [3, 35]. A vagina inferior deriva de uma evaginação do seio urogenital e está por isso habitualmente presente no MRKH, sob a forma de uma bolsa de fundo cego; os ovários têm origem embriológica distinta, na crista genital, e são normais em estrutura e função [15, 17]. O MRKH resulta da agenesia ou aplasia dos ductos de Müller [3].

A dependência do ducto de Müller em relação ao ducto de Wolff explica a associação frequente com malformações renais: o ducto de Wolff induz também o broto ureteral e o metanefro, e a falta de um ducto de Müller acompanha muitas vezes a agenesia renal ipsilateral [3]. A relação espacial, no fim da quarta semana, entre os blastemas dos sómitos cervicotorácicos, os botões dos membros superiores e os ductos pronéfricos fundamenta a hipótese patogénica da associação MURCS [25].

2.2. Arquitetura etiológica

A etiologia do MRKH continua incerta e é provavelmente heterogénea: admitem-se mecanismos monogénicos, oligogénicos, poligénicos, multifatoriais, ambientais, epigenéticos e eventos somáticos [2, 3, 13]. A favor de uma componente genética estão os casos familiares, cerca de 4% do total, em que a maioria das genealogias sugere herança autossómica dominante com penetrância incompleta, sobretudo nas famílias com aplasia mülleriana e anomalias renais, já designadas «adisplasia renal hereditária» por Buchta em 1973 e «adisplasia urogenital hereditária» por Schimke e King [13, 15]. Contra uma causa genética simples estão a predominância de casos esporádicos, a ausência de recorrência nas filhas nascidas por gestação de substituição e a existência de gémeas monozigóticas discordantes. A infertilidade uterina absoluta impediu historicamente a transmissão vertical, pelo que a contribuição genética está provavelmente subestimada [3].

Várias hipóteses não genéticas foram testadas. A exposição fetal a talidomida, dietilestilbestrol (DES), compostos organoestânicos e ftalatos foi proposta sem evidência firme; um trabalho francês relatou incidência elevada de MRKH em mulheres de terceira geração DES, mas só o título foi lido nesta revisão [13, 36]. A hipótese de freemartin, segundo a qual a AMH de um cogémeo masculino desaparecido faria regredir os ductos de Müller, foi testada nos Países Baixos: o microquimerismo masculino estava presente em 5,3% de 95 mulheres com MRKH e em 17,2% de 99 controlos nunca grávidas (p = 0,009), com frequência igual nos tipos típico e atípico, o que não apoia a hipótese [37]. Não existe evidência de envolvimento de AMH ou dos seus recetores, e uma lista extensa de genes candidatos testados historicamente deu resultados negativos (GALT, WT1, AMH, AMHR2, CFTR, WNT7A, HOXA7–13, PBX1, RARG, RXRA, CTNNB1, PAX2, entre outros) [3, 13].

O estudo de gémeas monozigóticas discordantes trouxe dados sobre mosaicismo. Em cinco pares estudados com sequenciação de sangue e de tecido uterino rudimentar, uma variante em mosaico de ACTR3B tinha fração alélica elevada no tecido afetado, baixa no sangue da gémea afetada e quase nula na gémea não afetada; noutro par, uma variante patogénica de GREB1L estava presente nas duas gémeas e na mãe não afetada, exemplo de penetrância reduzida [38]. Num par chinês, a sequenciação do genoma (66–68x) e do exoma (95–127x) em sangue não identificou variantes pós-zigóticas validadas nem CNV patogénicas, e os autores colocaram a hipótese de mosaicismo restrito ao tecido mülleriano ou de desregulação epigenética [39]. Os estudos epigenéticos deram resultados variáveis, sem padrão consistente [14].

A análise de carga génica (burden) mais extensa reuniu dados de exoma ou genoma de 727 probandas chinesas (476 isoladas e 251 com anomalias congénitas múltiplas; 716 após controlo de qualidade) e 2402 controlos femininos, considerando variantes ultrarraras (frequência no gnomAD ≤0,01%) e excluindo previamente probandas com CNV provavelmente patogénica. Atingiram significância à escala do exoma PAX8, BMP7 e GREB1L, já conhecidos, e PAN2 e AGPAT2, novos candidatos; os processos enriquecidos foram a apoptose e a transição mesênquima-epitélio, e a sequenciação de RNA de célula única mostrou expressão dos genes associados no epitélio uterino às oito semanas e no epitélio do ducto de Wolff às 11 semanas. Foram identificadas 992 combinações digénicas, três delas com significância à escala do exoma, resultados que permanecem no plano da investigação [40]. A revisão sistemática de 2026 (97 estudos) concluiu que as alterações genéticas conhecidas explicam o fenótipo apenas num subgrupo e que a expressividade variável e os fatores epigenéticos e ambientais dificultam o aconselhamento [14].

2.3. Variações do número de cópias recorrentes

As CNV recorrentes explicam cerca de 10% das doentes com MRKH [13]. A Tabela 2.1 resume as regiões descritas, segundo a revisão de 2024.

Tabela 2.1. CNV recorrentes no MRKH (coordenadas GRCh38) [13]

Deleção 17q12. É a CNV com evidência mais consistente. A deleção recorrente, tipicamente de 1,4 Mb e mediada por duplicações segmentares, contém 15 genes, entre os quais HNF1B e LHX1, e é altamente penetrante, com expressividade variável (anomalias renais, alterações do neurodesenvolvimento, diabetes MODY5 por HNF1B, malformações genitais e hepáticas) [13, 16]. Em 282 portadores de 42 estudos, as anomalias genitais afetavam cerca de um terço das mulheres, sendo a ausência parcial ou completa da vagina superior, do colo e do útero o achado mais frequente [16]. Bernardini e colaboradores descreveram duas doentes com a mesma deleção de 1,5 Mb, uma com ausência completa do útero e da vagina e outra com agenesia da vagina superior, útero unicórneo direito, corno rudimentar esquerdo e rins multiquísticos; a sequenciação de HNF1B e LHX1 em 20 doentes sem deleção foi negativa [28]. A deleção 17q12 foi estimada em cerca de 6% das doentes numa grande coorte alemã [41]. Uma família estudada por Ledig mostrou mãe e irmã portadoras da mesma deleção com outras anomalias uterovaginais [13].

Dentro da região 17q12, três genes foram estudados de forma específica. HNF1B, fator de transcrição com homeodomínio, causa por haploinsuficiência as anomalias renais, urogenitais e endócrinas da deleção; variantes intragénicas originam doença renal quística, diabetes MODY5, hipomagnesemia, hiperuricemia, atrofia pancreática e malformações do trato genital em cerca de 20% das mulheres [2, 16, 42]. Numa família norueguesa com MODY5 e doença renal autossómica dominante por deleção in-frame de 75 pb no exão 2 de HNF1B, duas de quatro portadoras tinham agenesia uterovaginal; uma deleção de cerca de 59 kb de HNF1B numa rapariga de 9 anos com puberdade precoce levou, por fenotipagem reversa, à confirmação de agenesia uterina; no ratinho, a ablação condicional de Hnf1b produz útero hipoplásico com anomalias renais, quadro semelhante ao tipo II [13]. LHX1, fator de transcrição com domínio LIM essencial ao desenvolvimento renal e urogenital, tem sido apontado como candidato: o ratinho Lim1-null não tem derivados müllerianos e a perda de Lhx1 no epitélio mülleriano elimina todo o endométrio [3, 43, 44]. Foram descritas seis SNV de LHX1 em MRKH, incluindo uma variante de desvio da grelha de leitura numa coorte alemã, mas coortes maiores não encontraram variantes, pelo que as SNV de LHX1 não são uma causa major [13, 41, 45]. Em 2026, uma coorte norte-americana de 134 doentes identificou deleções intragénicas heterozigóticas de LHX1 em três (2,2%), com frações alélicas de 1%, 3,4% e 6,2%, compatíveis com mosaicismo de baixo nível; a deleção genómica de 1864 pb (intrão 3, exão 4 e intrão 4) traduz-se no cDNA por c.676_841del, p.(Val226Ilefs*120), e perturba o domínio de ligação ao DNA [46]. O mesmo grupo descreveu variantes truncantes de ZNHIT3, também na região 17q12, em 6 de 132 doentes (4,5%), cinco delas com MRKH tipo II, com redução da expressão proteica in vitro [47].

Deleção 16p11.2 e TBX6. Nik-Zainal e colaboradores, numa coorte de 63 doentes do Reino Unido e da Alemanha, encontraram CNV recorrentes em 9 (14%): microdeleção 16p11.2 em quatro, 17q12 em quatro e 22q11.2 distal em uma; nas formas isoladas a frequência foi de 4/38 (10,5%) e nas sindrómicas de 5/25 (20%) [29]. A deleção proximal 16p11.2 contém TBX6, fator T-box que padroniza a mesoderme paraxial e os sómitos [13, 48]. Na escoliose congénita, a doença resulta de um modelo de dosagem com herança composta: um alelo nulo raro (deleção 16p11.2 ou variante pontual) em trans com um haplótipo hipomórfico comum, definido pelos polimorfismos rs2289292, rs3809624 e rs3809627; em 161 doentes chineses Han, 17 (11%) tinham alelo nulo e todos tinham o haplótipo de risco no outro alelo [48–50]. No MRKH, porém, não se encontraram segundos alelos de risco, e o mecanismo monoalélico continua por estabelecer [13]. Na coorte finlandesa de 112 aplasias müllerianas, uma variante de splicing de TBX6 foi identificada em duas doentes e duas variantes de TBX6 eram mais frequentes do que nos controlos (8% e 5% contra 2%) [51]. Numa coorte multiétnica de 622 probandas, a carga de variantes raras de TBX6 era superior nas doentes chinesas face a 1038 controlos (p = 0,0004; odds ratio 5,25), e 7 de 15 variantes de efeito incerto mostraram perda de função in vitro, com penetrância incompleta e expressividade variável nas famílias [52]. A deleção 16p11.2 tem também um fenótipo próprio fora do aparelho genital.

Regiões 22q11.2 e 1q21.1. As CNV de 22q11.2 descritas no MRKH não têm uma região comum e algumas não incluem TBX1, pelo que a evidência é baixa; a duplicação 22q11.2 surge também noutras malformações uterovaginais [13]. A síndrome de deleção 22q11.2 inclui entre as anomalias geniturinárias útero didelfo, agenesia vaginal e ausência de útero [53]. A deleção 1q21.1 foi descrita em pelo menos duas mulheres com MRKH; em 1q21.1 localiza-se RBM8A, cuja deleção com um polimorfismo não codificante em trans causa a síndrome de trombocitopenia com ausência de rádio (TAR), também descrita num caso com MRKH, mas a causalidade permanece incerta [13, 54, 55].

Deleção 2q13q14 e PAX8. Duas deleções sobrepostas em 2q13–q14 (10,79 Mb numa rapariga de 12 anos com atraso global, agenesia mülleriana e hipotiroidismo; e 2q12.1q14.1 com hipotiroidismo congénito, comunicação interauricular, défice intelectual, agenesia mülleriana e ânus anteriorizado) partilham 4,3 Mb e incluem PAX8, gene expresso na tiroide, no rim e nos derivados müllerianos [13, 56]. Num estudo de exoma em 442 casos e 941 controlos com replicação, foram identificadas 11 variantes de PAX8, com herança paterna confirmada em três casos (expressividade limitada ao sexo) e perda de função em duas de cinco variantes missense; a fenotipagem reversa de cinco mulheres com hipotiroidismo congénito por PAX8 revelou aplasia uterovaginal numa delas, o que levou à proposta de um espetro hipotiroidismo congénito–MRKH [13]. Como em mais de 30 casos publicados de hipotiroidismo por PAX8 não se reportara malformação uterina, a penetrância do fenótipo uterino é reduzida [40].

2.4. Genes com variantes recorrentes

A Tabela 2.2 apresenta os genes com variantes recorrentes na revisão de 2024. Mais de 20 genes fora da região 17q12 foram descritos em duas ou mais doentes, mas muitas destas variantes continuam classificadas como de significado incerto [13, 16].

Tabela 2.2. Genes com variantes recorrentes no MRKH [13]

GREB1L. É o gene com evidência mais robusta no MRKH tipo II com anomalias renais. GREB1L é um coativador do recetor do ácido retinoico necessário ao desenvolvimento metanéfrico, do trato genital e do ouvido interno; o ratinho Greb1l-null não tem rins nem ductos de Wolff e de Müller [13, 57]. Em 2017, três estudos estabeleceram GREB1L como causa autossómica dominante de hipoplasia ou agenesia renal (RHDA3, OMIM #617805), com fetos femininos com agenesia renal bilateral e aplasia uterina [13, 57]. Herlin e colaboradores identificaram, numa família dinamarquesa de três gerações (duas primas com MRKH e agenesia renal unilateral e dois homens falecidos com agenesia renal), a variante missense c.705G>T co-segregante, com penetrância incompleta dependente da origem parental [31]. Jacquinet e colaboradores encontraram variantes heterozigóticas causais em 4 de 9 famílias multiplex com malformações uterinas e renais e seis variantes de significado incerto em 68 doentes predominantemente esporádicas [32]; a revisão de 2024 cita, do mesmo estudo, uma frequência de 5/63 (7,9%) em doentes esporádicas [13]. Num exoma de 148 probandas da América do Norte, da Europa e da América do Sul, com replicação em 442 chinesas Han, variantes provavelmente lesivas de GREB1L estavam presentes em 16 de 590 probandas (2,7%), oito de cada tipo [34]. A penetrância é marcadamente incompleta: em 49 variantes publicadas, metade das que tinham familiares testados mostrava penetrância reduzida e 71% das herdadas eram de origem materna; 14% associavam anomalias do ouvido, e a surdez profunda com aplasia coclear (DFNA80, OMIM #619274) é alélica [57]. Uma variante nonsense foi transmitida de um avô e de uma mãe não afetados a dois fetos com agenesia renal bilateral [57].

WNT9B. Em 226 mulheres com anomalias müllerianas (109 com MRKH) e 135 controlos, foram identificadas uma variante nonsense e cinco missense provavelmente patogénicas; cinco ocorriam em MRKH (4,6%), todas do tipo I (8,5% deste tipo), e nenhuma nos controlos (p = 0,017). Duas doentes tinham também deleção de LHX1 ou variante missense de TBX6, o que sugere um modelo digénico [58]. Outros estudos foram negativos, e WNT9B atua a montante de WNT4 [3, 13].

Outros genes. Duplicações parciais de SHOX foram descritas em 5 de 30 doentes (Gervasini, 2010; incluindo um par de irmãs) e em nenhum de 53 controlos, mas não em 101 doentes finlandesas, pelo que a causalidade não está estabelecida; o mesmo se aplica a LRP10 (duplicação de 585 kb numa gémea afetada e cinco missense) [13]. Na Turquia, em 19 doentes, 4 (21%) tinham CNV e 14 (74%) eram filhas de pais aparentados em terceiro grau ou mais próximo, com 42 regiões de homozigotia partilhadas, o que levanta a hipótese de herança autossómica recessiva em populações consanguíneas [59]. A sequenciação do genoma de nove trios chineses com MRKH tipo I identificou variantes de novo em genes candidatos (PIK3CD, SLC4A10, TNK2) sem validação, e o exoma de sete doentes de Taiwan propôs candidatos (OR4M2, PDE11A) e deleções em 15q11.2, 19q13.31, 1p36.21 e 1q44 igualmente sem validação [60, 61]. Na coorte norte-americana e turca de 147 probandas, a sequenciação de WNT4, HNF1B e LHX1 em 100 doentes não identificou variantes pontuais [45].

2.5. WNT4: aplasia mülleriana com hiperandrogenismo e síndrome SERKAL

WNT4 (1p36.12; transcrito MANE NM_030761.5) codifica um ligando WNT necessário à formação do ducto de Müller, à transição mesênquima-epitélio do rim em desenvolvimento e à repressão da 3β-hidroxiesteroide desidrogenase no ovário; a sua falta explica a combinação de aplasia mülleriana, malformação renal e produção ovárica excessiva de androgénios [9, 27]. O caso índice, publicado em 2004, era uma mulher 46,XX de 18 anos com amenorreia primária, ausência de estruturas müllerianas, agenesia renal unilateral e sinais clínicos de excesso de androgénios, com uma variante de perda de função de WNT4 e fenótipo semelhante ao do ratinho fêmea Wnt4-knockout [27]. Em 2007, entre seis doentes 46,XX com anomalias müllerianas, apenas uma, de 19 anos, tinha excesso de androgénios inequívoco (acne, hirsutismo e testosterona repetidamente elevada); era portadora de uma variante descrita como «R83C», de perda de função com efeito dominante-negativo em estudos celulares. Os autores concluíram que a ausência de útero com excesso de androgénios, e não as anomalias müllerianas em geral, aponta para défice de WNT4 [62]. Num estudo colaborativo francês de 28 adolescentes com amenorreia primária e anomalia mülleriana, uma única variante nova (L12P), ausente em 100 controlos, foi encontrada numa doente com acne grave, testosterona de 1,8 nmol/L (contra 1,2 nmol/L nos controlos), hipoplasia uterina e depleção folicular; a variante aumentava a expressão da 3β-HSD e da 17α-hidroxilase [63]. Uma quarta variante (A233T) foi descrita em quatro adolescentes com MRKH e hiperandrogenismo, com reexpressão anómala de CYP17A1 [64]. Herlin e colaboradores consideram esta entidade separada do MRKH, e uma mulher com MRKH típico sem hiperandrogenismo muito dificilmente tem um defeito de WNT4 [3, 9]. Variantes missense de WNT4 foram também descritas na síndrome de Herlyn-Werner-Wunderlich [13].

A síndrome SERKAL (SEx Reversal with dysgenesis of Kidneys, Adrenals and Lungs) é a doença alélica autossómica recessiva de WNT4: uma única família consanguínea com variante missense homozigótica que reduzia o mRNA de WNT4 e abolia a inibição dependente de WNT4 da degradação da β-catenina, com inversão sexual 46,XX feminino→masculino, disgenesia renal, suprarrenal e pulmonar e letalidade fetal [9, 10]. O Orphanet regista três casos, todos dessa família [9]. A diferença prática é grande: um alelo heterozigótico dominante-negativo origina uma mulher adulta com ausência de útero e hiperandrogenismo e risco de transmissão de 50%, enquanto a perda de função bialélica origina uma síndrome fetal letal com risco de recorrência de 25% para um casal consanguíneo [9].

2.6. Nomenclatura das variantes

A Tabela 2.3 normaliza as variantes historicamente relevantes no transcrito MANE Select, com a nomenclatura histórica correspondente. A variante publicada como «R83C» por Biason-Lauber e colaboradores está registada no ClinVar, com citação do mesmo artigo, como NM_030761.5:c.247C>T, que no transcrito MANE produz p.(Arg83Trp); as fontes consultadas não esclarecem a discrepância entre a designação proteica publicada e a do ClinVar, pelo que se indica a variante pela descrição genómica e de cDNA do registo [62, 65, 66]. Os transcritos das tabelas de 2020 (NM_004608.3 para TBX6, NM_005568.3 para LHX1, NM_003396.1 para WNT9B, NM_001142966.2 para GREB1L) foram substituídos por versões mais recentes; as posições c. das variantes da tabela mantêm-se nas versões MANE [3, 66].

Tabela 2.3. Variantes normalizadas (GRCh38) [3, 65, 66]

Na tabela de 2020, a maioria das SNV de TBX6, LHX1 e WNT9B era de significado incerto [3]. As variantes de TBX6 com perda de função in vitro na coorte de 2022 (por exemplo c.423G>A, sinónima com efeito no splicing, e c.839+5G>A) foram publicadas sem indicação do transcrito no resumo consultado [52].

2.7. Penetrância, expressividade e correlações genótipo-fenótipo

Nas famílias com causa identificada, o padrão dominante combina penetrância incompleta com expressividade limitada ao sexo: o mesmo alelo causa aplasia mülleriana nas mulheres e agenesia renal, ou nenhum fenótipo, nos homens e em parte das mulheres portadoras [13, 31, 32]. As correlações conhecidas são parciais. GREB1L associa-se sobretudo ao tipo II com malformações renais (22 de 30 variantes) e, por vezes, a anomalias do ouvido; PAX8 associa-se ao tipo I e ao hipotiroidismo congénito; WNT9B surge sobretudo no tipo I; a deleção 17q12 acompanha-se de doença renal, diabetes e alterações do neurodesenvolvimento [13, 57]. A deleção 16p11.2 e a 17q12 têm penetrância incompleta para alterações do desenvolvimento (46,8% e 34,4%, respetivamente, numa análise caso-controlo de Rosenfeld e Coe citada pelo Oxford Desk Reference), dados que não se referem ao MRKH [67]. Os genes partilhados entre o MRKH e outras malformações uterovaginais (deleção 17q12, EMX2, GREB1L, HNF1B, HOXA10, SPECC1L, WNT4, WNT9B) sugerem um espetro de anomalias com causas comuns [13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Anatomia genital

A malformação afeta o útero, o colo e a vagina superior, poupando a vulva, o vestíbulo e os ovários. O canal vaginal está muito encurtado, com 0 a 3 cm e sem colo no ápice, ou pode reduzir-se a uma depressão abaixo da uretra [3, 17]. O protocolo francês descreve três aspetos do intróito: colarete himenal normal com cúpula vaginal de comprimento variável, muitas vezes inferior a 2 cm; ausência de colarete quando a aplasia vaginal é completa; e uretra por vezes mais posterior, redonda e entreaberta, que não deve ser confundida com o orifício vaginal [20]. Os remanescentes uterinos existem em 48–95% das doentes e a RM identifica estruturas müllerianas rudimentares em cerca de 90% [3, 17]. Descrevem-se duas apresentações: dois botões uterinos aplásicos na parede pélvica lateral, ligados por um remanescente ou banda fibrosa na linha média, mais frequentes no tipo I; ou ausência completa de um ou de ambos os ductos, mais frequente no tipo II com malformação renal ipsilateral [3]. As trompas podem ser normais e estar ligadas caudalmente a dois pequenos botões musculares [2]. Os botões podem conter endométrio funcional (corno rudimentar cavitado, classe U5a), que surge em 2–31% conforme a série e é a origem da dor cíclica, da hematómetra por criptomenorreia, da adenomiose e da endometriose [3, 11, 20].

Os ovários estão presentes e são funcionais, mas localizam-se frequentemente em posição mais cranial e lateral, junto às artérias ilíacas externas, provavelmente pela ausência de desenvolvimento tubário normal [3]. Numa série chinesa estudada por RM, 23 de 83 doentes (28%; 37 de 166 ovários) tinham ovário em localização anómala, contra 3 de 60 controlos (5%; p < 0,001), sem diferença no volume nem na contagem folicular; a localização é relevante para a colheita de ovócitos, para a interpretação da dor pélvica e para o planeamento cirúrgico [68]. Anomalias ováricas propriamente ditas (agenesia unilateral, ectopia, ovários poliquísticos ou em fita e, raramente, tumores) ocorrem em cerca de 5–10% [3]. As hérnias inguinais com ovário ou remanescente mülleriano são frequentes, com 27 casos na revisão de 512 doentes e 54 em 284 doentes alemãs [3].

3.2. Malformações associadas

As malformações renais são as anomalias extragenitais mais frequentes. A ACOG cita frequências de 27–29%, o PNDS cerca de 30% e a revisão de 2020 30–40% nas coortes europeias; a agenesia renal unilateral representa cerca de metade, frequentemente com ausência completa do ducto de Müller do mesmo lado, seguida do rim pélvico ou ectópico, do rim duplex e do rim em ferradura [3, 17, 20]. No registo dinamarquês, 38 de 111 doentes com exame renal (34,2%) tinham malformação renal, e 57 de 168 (33,9%) nunca tinham feito imagem do aparelho urinário [18]. Na China, as frequências reportadas são menores (13% e 5%), o que pode refletir variação interétnica ou avaliação incompleta [3].

As anomalias esqueléticas ocorrem em cerca de 10–40% (8–32% segundo a ACOG): escoliose, sequência de Klippel-Feil, hemivértebras, alterações dos arcos vertebrais, aplasia costal, hipoplasia do punho e, raramente, anomalias das extremidades [3, 17]. A hipoacusia neurossensorial ou de condução (atresia do canal auditivo externo, anquilose do estribo) e a cardiopatia (estenose valvular pulmonar, comunicação interauricular) ocorrem cada uma em menos de 5%; uma avaliação otorrinolaringológica sistemática encontrou anomalias do ouvido em 11% [3, 17]. A agenesia mülleriana pode integrar a associação VACTERL (anomalias vertebrais, atresia anal, cardíacas, fístula traqueoesofágica, renais e dos membros) e, mais raramente, ocorre com malformação anorretal isolada [3, 17]. Até 53% das doentes têm alguma malformação concomitante [17].

Tabela 3.1. Malformações associadas em coortes com mais de 100 doentes [3]

Os denominadores e os métodos de avaliação diferem entre estudos: muitas coortes não estudaram sistematicamente o esqueleto, a audição ou o coração, e as frequências mais baixas podem refletir subavaliação. Na coorte de Oppelt (2006), a hérnia inguinal surgiu em 27 doentes e houve alterações neurológicas em 7; atresia anal e VACTERL foram registadas em algumas doentes das coortes alemãs e dinamarquesa [3].

3.3. Associação MURCS

A associação MURCS é a forma mais grave do tipo II. Na descrição original e na síntese do Smith's Recognizable Patterns, que reconhece viés de verificação, os achados principais são baixa estatura (estatura adulta geralmente inferior a 152 cm), defeitos vertebrais cervicotorácicos sobretudo entre C5 e T1 (80%), por vezes com sequência de Klippel-Feil, ausência dos dois terços proximais da vagina com ausência ou hipoplasia do útero (96%) e agenesia ou ectopia renal (88%) [15]. As anomalias ocasionais incluem alterações costais, malformação da junção occipitoatlantoaxial, hiperostose vertebral anquilosante de início precoce, anomalias de redução dos membros superiores (polegar duplicado descrito) e deformidade de Sprengel; mais raramente surdez, quisto cerebeloso, defeitos do pavilhão auricular, assimetria facial, cardiopatia, fenda labial ou palatina, micrognatia, malformações gastrointestinais e anorretais, defeitos de lateralidade, lobação pulmonar anómala e encefalocelo occipital [15]. A figura 1 do Smith (p. 927) mostra uma criança com pescoço curto por defeitos vertebrais cervicais e a radiografia correspondente com fusão vertebral cervical parcial a completa [15].

O manual brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar (SGRT) apresenta as seguintes frequências na associação MURCS, sem indicar denominadores nem a fonte primária [7]:

Tabela 3.2. Frequências na associação MURCS segundo o SGRT [7]

O mesmo manual ilustra a alteração vertebral cervical na figura 10.2.1, reproduzida de Saldarriaga e colaboradores (2015) [7]. A designação «displasia do cólon somático» que aí aparece deve ler-se «displasia dos sómitos». As frequências de 96% e de 80–88% derivam da série de Duncan, enriquecida em casos sindrómicos, e não representam a frequência destas anomalias no MRKH em geral, que é a da Tabela 3.1 [3, 25].

3.4. Manifestações ginecológicas, urológicas e do pavimento pélvico

A dor pélvica cíclica ou crónica resulta de endométrio ativo nos remanescentes, de ovulação ou de endometriose, e pode melhorar com supressão hormonal [17]. Uma meta-análise de 102 estudos (666 doentes com presença ou ausência de endométrio funcional documentada, 1980–2024) estimou a prevalência de endometriose em 10,7% (IC95% 8,5–13,2), com 8,6% nas séries e 27,4% nos relatos de caso, e 3,4% nas séries com pelo menos 10 doentes (41 de 1219). A endometriose surgiu em 32,0% (64/200) das doentes com endométrio funcional nos remanescentes e em 1,5% (7/466) das restantes (odds ratio 12,0; IC95% 5,1–28,3); os sete casos sem endométrio funcional tinham avaliação incompleta, o que apoia a teoria da menstruação retrógrada [69]. Outros achados descritos são leiomiomas no útero rudimentar e adenomiose [3].

Num inquérito online de 2019 a 615 mulheres de 40 países (81% brancas; idade mediana 29 anos), 54% tinham feito alongamento vaginal (39% destas por cirurgia) e 70% referiam pelo menos um sintoma urinário, dos quais 79% se sentiam incomodadas: incontinência em 34%, frequência e urgência em 40% cada, disúria em 16% e infeção urinária recorrente em 29%; havia pressão abdominal baixa em 41%, peso pélvico em 29%, abaulamento vaginal em 11%, obstipação em 25% e incontinência anal em 25%. As diferenças entre mulheres com e sem alongamento limitaram-se à incontinência urinária recente e à incontinência anal, e o abaulamento era maior após vaginoplastia intestinal [19].

3.5. Repercussão psicológica e sexual

O diagnóstico na adolescência tem impacto psicológico que não deve ser subestimado: ansiedade, depressão, questionamento da identidade feminina, luto pela infertilidade e dificuldade em partilhar o diagnóstico com a família, os pares e os parceiros [17]. As mulheres com MRKH têm mais sofrimento psicológico do que as mulheres sem a malformação, e estudos com o Female Sexual Function Index (FSFI) e a Female Sexual Distress Scale–Revised (FSDS-R) documentam disfunção e sofrimento sexual; estudos qualitativos identificam como temas a independência dificultada pelo envolvimento materno, o sentimento de diferença, a dificuldade na intimidade e a ameaça à identidade feminina [3]. O PNDS chama a atenção para perturbações do comportamento alimentar, por vezes anteriores ao diagnóstico, comportamentos aditivos como o desporto intensivo, culpabilidade materna, exclusão do pai e risco de descompensação depressiva em qualquer fase [20]. Uma meta-análise de 10 estudos mostrou FSFI total após vaginoplastia inferior ao de mulheres saudáveis (diferença média padronizada −0,233; IC95% −0,376 a −0,090), com lubrificação e satisfação mais baixas [70]. O melhor preditor de bom desfecho emocional é uma boa relação com os pais e a capacidade de partilhar sentimentos com a família e os amigos [17].

3.6. Particularidades das formas com causa genética conhecida

Na aplasia mülleriana com hiperandrogenismo por WNT4, o quadro inclui útero hipoplásico ou ausente, amenorreia primária, acne e hirsutismo, por vezes anomalias renais, genitais externos e caracteres sexuais secundários normais e elevação variável da androstenediona, da desidroepiandrosterona e da testosterona total e livre [8, 62]. Os ovários são funcionais, e a infertilidade deve-se à ausência de útero, não a falência gonádica [9]. O PNDS nota que um hiperandrogenismo clínico (acne, hirsutismo, obesidade abdominal) pode acompanhar o MRKH e que uma hiperandrogenemia moderada deve orientar para este subtipo; a revisão de 2020 refere hiperandrogenemia bioquímica sem tradução clínica em cerca de metade das doentes com MRKH num estudo recente, achado que requer validação [3, 20].

Na deleção 17q12, a aplasia mülleriana surge num contexto de anomalias renais (80–90%), atraso do desenvolvimento (cerca de 50%) e diabetes MODY5 (cerca de 40–45%), com anomalias genitais em cerca de 30% das mulheres; outras formas incluem útero bicórneo, didelfo ou hipoplásico e quistos ováricos [16, 44]. Na RCAD (quistos renais e diabetes) por variante intragénica de HNF1B, os defeitos do trato genital afetam cerca de 20% das mulheres e a diabetes e a gota surgem mais tarde [2, 71]. Nas famílias com GREB1L, a aplasia uterovaginal coexiste com agenesia renal uni ou bilateral, e os fetos femininos com agenesia renal bilateral, habitualmente letal por oligoâmnio, podem não ter útero [32, 57].

3.7. História natural

O MRKH é uma malformação congénita que não compromete a função ovárica nem o desenvolvimento pubertário; as fontes consultadas não apresentam dados de mortalidade ou de esperança de vida no tipo I [3, 20]. O prognóstico global depende da extensão e da gravidade das alterações renais e do envolvimento multissistémico no tipo II e na associação MURCS, em que a baixa estatura adulta é frequente [7, 15]. A morbilidade ginecológica a longo prazo resulta sobretudo da dor associada aos remanescentes, da endometriose, dos sintomas do pavimento pélvico e da repercussão psicológica e sexual [3, 19, 69]. A distinção entre história natural e doença tratada aplica-se sobretudo à função sexual: sem tratamento, a vulva e o clitóris normais permitem sexualidade genital e orgasmo, e a abstenção é uma opção legítima; com dilatação ou cirurgia, a maioria atinge comprimento vaginal funcional (secção 7) [20].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Adolescência

A apresentação típica é a amenorreia primária numa adolescente com crescimento e puberdade normais, que leva ao diagnóstico em cerca de 85% dos casos [17, 20]. O PNDS define o atraso relevante como ausência de menstruação dois a três anos após a telarca, e a revisão de 2020 usa a ausência de menstruação aos 16 anos com puberdade normal [3, 20]. O MRKH é a segunda causa de amenorreia primária: numa série citada pelo Oxford Desk Reference, a disgenesia gonadal explicava 48,5%, a ausência congénita do útero e da vagina 16,2%, o défice de GnRH 8,3% e o atraso constitucional da puberdade 6,0% [2, 3]. A amenorreia é geralmente indolor, mas a dor pélvica cíclica sugere corno uterino rudimentar com endométrio funcional [20]. Com menor frequência, a apresentação é a dispareunia ou a impossibilidade de penetração (apareunia) [3, 20].

Os sinais que devem levar a suspeitar de MRKH perante amenorreia primária são o desenvolvimento mamário e a pilosidade púbica e axilar normais, a vulva normal e uma vagina curta ou ausente ao exame cuidadoso; uma pilosidade escassa ou ausente com mamas desenvolvidas aponta antes para insensibilidade completa aos androgénios, e acne ou hirsutismo com androgénios elevados aponta para a forma por WNT4 [17, 20, 62]. Uma membrana abaulada azulada sem franja himenal, com dor cíclica e massa pélvica, indica malformação obstrutiva com útero presente, que não deve ser confundida com MRKH porque a conduta é diferente e o erro tem consequências iatrogénicas [3, 17].

4.2. Infância e período neonatal

Antes da puberdade, o MRKH deve ser evocado de forma sistemática perante uma síndrome polimalformativa, sobretudo com malformação renal ou urinária, anomalia do orifício vaginal ou hérnia inguinal com ovário; pode também ser descoberto de forma fortuita numa imagem pélvica [20]. Na criança, procuram-se baixa estatura, assimetria facial, alterações da estática vertebral, anomalias das extremidades, sopro cardíaco e défice auditivo, sem avaliar a cavidade vaginal nesta idade [20]. A imagem pré-pubertária é pouco fiável: a ecografia identifica o útero em 95–100% das meninas sem anomalias quando realizada por radiologistas experientes, mas existe risco real de diagnosticar falsamente um útero ausente ou hipoplásico, pelo que se recomenda esperar pela puberdade para confirmar a aplasia uterovaginal [3, 16, 20]. Uma rapariga portadora de deleção 17q12, de variante de GREB1L ou de HNF1B com amenorreia primária deve ser reavaliada quanto ao útero e à vagina [13, 16].

4.3. Contextos familiares e sindrómicos

A suspeita deve alargar-se às famílias com agenesia renal uni ou bilateral, sobretudo com fetos com agenesia renal bilateral e mulheres com anomalias uterovaginais, que sugerem adisplasia urogenital hereditária por GREB1L [31, 32]. O hipotiroidismo congénito numa mulher com amenorreia primária sugere PAX8 [13]. A diabetes de início juvenil sem autoimunidade, com quistos renais ou hipomagnesemia, sugere HNF1B ou a deleção 17q12 [16, 44]. A escoliose congénita, a sequência de Klippel-Feil e o pescoço curto sugerem a associação MURCS [2, 15].

4.4. Sinais de alerta e situações urgentes

O MRKH não tem urgências próprias, mas algumas situações exigem avaliação rápida: dor pélvica cíclica intensa com hematómetra num corno rudimentar; dor aguda com hemorragia, sintomas urinários ou febre durante a dilatação (abrasão, infeção urinária, micção disfuncional ou, raramente, dilatação uretral); hemorragia de uma neovagina intestinal, que pode indicar pólipo ou adenocarcinoma; e, nas recetoras de transplante uterino, sinais de rejeição, trombose do enxerto, hipertensão ou proteinúria na gravidez [3, 17, 20, 21]. A ACOG recomenda que cada doente tenha um resumo clínico escrito das malformações concomitantes, útil quando é observada em urgência ou cirurgia por profissionais pouco familiarizados com a condição [17]. Não existe rastreio neonatal para o MRKH.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não existem critérios formais pontuados. O diagnóstico assenta na combinação de quatro elementos: ausência de útero e de pelo menos os dois terços superiores da vagina, caracteres sexuais secundários normais, cariótipo 46,XX e função ovárica normal [3, 20]. A subclassificação em tipo I ou tipo II depende da pesquisa de malformações extragenitais, e a associação MURCS exige a combinação de aplasia mülleriana, anomalia renal e displasia dos sómitos cervicotorácicos [3, 25]. Na classificação ESHRE/ESGE, a anomalia descreve-se como U5a ou U5b, C4 e V4; a subclasse U5a, com corno rudimentar funcional, assinala o risco de dor cíclica e hematocavidade que podem exigir tratamento [11].

5.2. Exame clínico

O exame deve respeitar a idade e a motivação da doente e ser feito com consentimento. Na adolescente, incluem-se a estatura, o estádio de Tanner, a inspeção da vulva e do intróito e a avaliação do comprimento e da depressibilidade da cúpula vaginal com instrumento rombo ou um dedo [17, 20]. Na criança, o exame vaginal deve ser evitado [3, 20]. A anamnese inclui história familiar de malformações uterovaginais, renais e esqueléticas, de preferência num heredograma de três gerações, e pesquisa de pescoço curto ou limitação dos movimentos cervicais [2, 20].

5.3. Imagem

A ecografia pélvica suprapúbica com bexiga cheia é o exame de primeira intenção: mostra a ausência de vagina entre a bexiga e o reto e a ausência de útero, com ovários normais e multifoliculares; deve explorar-se o canal inguinal à procura de hérnia e completar-se o exame com ecografia renal. A via endovaginal é inadequada. As armadilhas incluem ovários ectópicos e uma lâmina vestigial uterovaginal retrovesical de forma quadrangular, sem linha endometrial, que pode ser confundida com um útero pré-púbere [20]. A ACOG admite ecografia bidimensional ou tridimensional por via transabdominal, translabial ou transretal [17].

A RM pélvica é a técnica de referência para o diagnóstico final: identifica remanescentes müllerianos em cerca de 90%, avalia a presença de endométrio ativo, localiza os ovários e deteta malformações extragenitais, com elevada concordância com a laparoscopia [3, 17]. O PNDS propõe um protocolo que abrange desde as cristas ilíacas até ao períneo, com sequências ponderadas em T2 de 5 mm nos três planos, cortes axiais abdominais se os ovários não forem visualizados, sequência T2 fortemente ponderada coronal de tipo uro-RM se o aparelho urinário não tiver sido estudado por ecografia e, opcionalmente, sequências T1 com e sem saturação de gordura e gadolínio para melhorar a deteção de cornos rudimentares e de patologia ovárica; a ACOG indica que o pedido deve mencionar especificamente a pesquisa de remanescentes müllerianos, com interpretação por radiologista experiente e habitualmente sem contraste [17, 20]. O consenso de Tessalónica da ESHRE/ESGE recomenda que as adolescentes com sintomas sugestivos de anomalia genital sejam avaliadas com ecografia bidimensional, tridimensional, RM e endoscopia, e que estes métodos sejam usados e interpretados por peritos para evitar sobre e subdiagnóstico [22].

O exame sob anestesia geral e a laparoscopia não têm indicação diagnóstica; a laparoscopia reserva-se para a dor pélvica com endométrio ativo nos remanescentes, em que pode servir para os excisar [3, 17, 20]. Se uma criança for anestesiada por outro motivo, por exemplo cirurgia urinária ou de hérnia inguinal, deve aproveitar-se para inspecionar o intróito [20]. Antes da puberdade, a RM tem fiabilidade limitada e exige anestesia geral entre os 6 meses e os 5–7 anos, pelo que na prática não está indicada; no lactente, a impregnação hormonal materna facilita a ecografia [20].

5.4. Avaliação hormonal

A ACOG propõe, na doente sem útero, testosterona, FSH e cariótipo como avaliação laboratorial inicial [17]. O PNDS indica FSH, LH, estradiol, testosterona, androstenediona e 17-hidroxiprogesterona, que devem ser normais para o estádio pubertário; muito raramente surge insuficiência ovárica (FSH elevada) ou hiperandrogenismo moderado, que deve orientar para o subtipo WNT4 [20]. Na suspeita de defeito de WNT4, o painel inclui testosterona total, índice de androgénios livres, sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), androstenediona, LH, FSH e estradiol [9]. A AMH não tem utilidade diagnóstica, mas avalia a função ovárica e, na criança, pode confirmar a presença de ovários não visualizados na imagem [20]. Como não há ciclo menstrual, as determinações hormonais são pontuais e não podem ser datadas em relação ao ciclo [2].

5.5. Pesquisa de malformações associadas

As diretrizes concordam na ecografia renal e das vias urinárias em todas as doentes, mas divergem quanto ao rastreio esquelético, auditivo e cardíaco. A Tabela 5.1 resume as posições.

Tabela 5.1. Pesquisa de malformações associadas segundo as fontes de orientação

Fontes: [3, 13, 17, 20]. O Oxford Desk Reference recomenda radiografia da coluna cervical em todas, e um estudo alemão encontrou malformações musculoesqueléticas 3,27 vezes mais frequentes nos irmãos de doentes do que na população de recém-nascidos, recomendando o exame dos irmãos [2, 72].

5.6. Estudo genético

O cariótipo em bandas G confirma o 46,XX e exclui a insensibilidade aos androgénios (46,XY) e o mosaicismo de Turner ou translocações; o PNDS considera-o útil sobretudo nas formas com malformações associadas, na suspeita de insensibilidade aos androgénios (particularmente antes da puberdade) e na função ovárica anómala [2, 3, 20]. O CMA pode ser considerado sem ser obrigatório, segundo a revisão de 2020, e algumas equipas francesas substituem o cariótipo por CGH-array de alta resolução nas formas com malformações associadas [3, 20]. O Oxford Desk Reference sugere array genómico, exoma ou genoma quando há forte suspeita de base monogénica, síndrome malformativa associada ou história familiar forte [2]. A deleção 17q12 deteta-se por CMA de oligonucleótidos ou de SNP; a análise dirigida de deleção ou duplicação de HNF1B deteta a perda do gene, mas não define a extensão da deleção recorrente, cujo tamanho pode variar com o desenho do array por causa das duplicações segmentares nos pontos de quebra [16]. A deleção completa de HNF1B corresponde quase sempre à deleção recorrente 17q12, ao passo que uma variante intragénica estabelece doença relacionada com HNF1B e exclui a síndrome de deleção [16].

O rendimento dos estudos genéticos é modesto e as estimativas variam com a população e com a definição de resultado positivo. Para as CNV, os valores publicados são de 14% em 63 doentes do Reino Unido e da Alemanha (10,5% nas isoladas e 20% nas sindrómicas), 16% em 50 doentes finlandesas estudadas por aCGH, cerca de 19% em 31 norte-americanas, 21% em 19 doentes turcas, 7,7% em 78 fetos e mulheres franceses com anomalias müllerianas e cerca de 10% na síntese de 2024; a revisão de 2020 resume a taxa global de desequilíbrios em 16–20% [3, 13, 29, 45, 51, 59, 73]. Na coorte finlandesa, CNV ou variantes de TBX6 e LHX1 estavam presentes em 30 de 112 doentes (26,8%), incluindo variantes raras de TBX6 em 15 e combinações de duas alterações em 4 (3,6%), o que sugere etiologia oligogénica [51]. No estudo francês, o exoma, feito em 65 doentes, identificou em 13,8% variantes que entram numa categoria agregada: variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas que explicam totalmente o fenótipo, variantes de significado incerto de interesse e variantes não relacionadas com a anomalia mülleriana mas ligadas a outros sinais [73]. Estes valores referem-se à proporção de CNV ou variantes detetadas, não à sensibilidade clínica de um teste, e muitas das alterações publicadas permanecem de significado incerto; não existe estimativa validada de sensibilidade de painel ou de exoma no MRKH [13, 14].

Os limites dos testes devem ser explicados à doente. O cariótipo não deteta CNV submicroscópicas; o CMA não deteta variantes pontuais nem rearranjos equilibrados, e a resolução depende da plataforma; o exoma tem cobertura limitada de regiões intrónicas e reguladoras e de CNV pequenas; o mosaicismo de baixo nível, como o descrito em LHX1 com frações alélicas de 1–6%, pode escapar à sequenciação convencional; e o mosaicismo eventualmente restrito ao tecido mülleriano é indetetável no sangue [38, 39, 46]. Um resultado negativo não exclui uma causa genética. O PNDS de 2021 considerava que os estudos moleculares, então limitados a programas de investigação, não modificariam a conduta; a investigação francesa de 2025 propôs a análise genética como componente da avaliação, sobretudo nas candidatas a transplante uterino, para estimar o risco de transmissão [20, 73]. Um relatório genético deve indicar o gene, o transcrito com versão, a descrição HGVS, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics e Association for Molecular Pathology) e, nas CNV, as coordenadas genómicas com a versão do genoma de referência; perante variantes de significado incerto, o estudo de segregação nos familiares e a fenotipagem reversa (procura de anomalias renais ou uterinas subtis) ajudam à interpretação [3, 13].

A sequenciação de WNT4 só se justifica perante ausência de útero com hiperandrogenismo clínico ou bioquímico [9, 62]. Na escoliose congénita associada, o genótipo composto de TBX6 exige o teste do alelo nulo, incluindo a deleção 16p11.2 por CMA, e do haplótipo de risco, porque nenhum exame de imagem o estabelece [48].

5.7. Algoritmo prático

Tabela 5.2. Algoritmo de avaliação perante suspeita de aplasia mülleriana

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A aplasia uterina não é detetável de forma fiável na ecografia pré-natal, mas fetos femininos com agenesia renal bilateral ou com rins hiperecogénicos podem ter aplasia uterovaginal no contexto de variantes de GREB1L ou da deleção 17q12 [16, 57]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) só são possíveis quando existe na família uma variante patogénica ou CNV identificada; o resultado pré-natal da deleção 17q12 não prevê o fenótipo [3, 16]. Estas opções discutem-se na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da aplasia mülleriana e da amenorreia primária com vagina curta

Fontes: [2, 3, 7, 16, 17, 20, 53, 55, 74–79].

6.2. Insensibilidade completa aos androgénios

A insensibilidade completa aos androgénios (CAIS, síndrome de Morris) é o principal diferencial do MRKH perante uma adolescente com amenorreia primária, fenótipo feminino e ausência de útero. Numa série da Geórgia (2023–2025), entre 233 doentes avaliadas por amenorreia primária, 26% tinham fenótipo feminino com útero ausente, das quais 57,4% tinham MRKH, 37,7% CAIS e 4,9% diferença do desenvolvimento sexual ovotesticular [80]. Na CAIS, os testículos fetais produzem AMH, que faz regredir as trompas, o útero e a vagina superior, e a vagina é curta em fundo cego; as mamas desenvolvem-se pela aromatização periférica da testosterona, mas a pilosidade púbica e axilar é escassa ou ausente [17, 74]. A testosterona encontra-se em intervalo masculino e o cariótipo é 46,XY, e a confirmação faz-se por sequenciação de AR [17, 20, 75]. Na infância, a CAIS revela-se por vezes por hérnia inguinal com gónada de aspeto testicular: até 1,1% das lactentes com hérnia inguinal têm CAIS, cuja incidência global é de cerca de 1 em 20 000 no sexo feminino [17, 20]. A distinção tem consequências práticas, porque o risco de tumor de células germinativas na adolescência e no adulto jovem é de cerca de 2% na CAIS e leva à discussão de gonadectomia depois da puberdade [17]. Ao contrário do que refere o quadro diferencial do SGRT, a CAIS acompanha-se de vagina curta em fundo cego, pelo que o comprimento vaginal não distingue as duas condições; a série da Geórgia observou vagina mais curta na CAIS [7, 74, 80].

6.3. Malformações obstrutivas e falsas agenesias

A agenesia vaginal pode ser confundida com hímen imperfurado ou septo vaginal transverso, e o erro tem consequências iatrogénicas, por exemplo uma tentativa de dilatação ou incisão em presença de útero normal com hematocolpos [3, 17]. Nas malformações obstrutivas, a dor cíclica é crescente e a imagem mostra canal vaginal proximal e hematocolpos ou hematómetra [20]. A «agenesia mülleriana» foi falsamente diagnosticada em mulheres 46,XX e 45,X com insuficiência ovárica e défice de estrogénios, em que o útero existe mas não se desenvolveu; o estrogénio exógeno induz o crescimento uterino [3]. Na síndrome de Turner, a FSH está elevada, existe baixa estatura e o útero e a vagina estão presentes [17].

6.4. Síndromes malformativas com anomalias müllerianas

Várias síndromes incluem anomalias müllerianas ou vaginais entre os achados: a deleção 22q11.2 (útero didelfo, agenesia vaginal, útero ausente), a síndrome TAR (ausência de útero, colo e vagina superior descrita, raramente), a síndrome de Silver-Russell (MRKH descrito em mulheres, com recomendação de referenciação a centro de diferenças do desenvolvimento sexual), a síndrome de Bardet-Biedl (atresia vaginal parcial ou completa, vagina septada, útero duplo, hidrometrocolpos), a síndrome de Fraser (útero bicórneo, atresia vaginal, clitoromegalia, agenesia renal), a síndrome de Pallister-Hall (hidrometrocolpos ou atresia vaginal), a síndrome de Robinow (atresia vaginal com hematocolpos), o complexo OEIS (elementos müllerianos não fundidos, vagina curta, duplicada ou atrésica) e a sequência de malformação do septo urorretal [53, 55, 76, 77, 79, 81–85]. A síndrome de McKusick-Kaufman manifesta-se por hidrometrocolpos, isto é, obstrução com útero presente, que não corresponde ao quadro do MRKH [78]. No diferencial das anomalias renais, a associação MURCS figura ao lado de RCAD/HNF1B; 5–10% das agenesias, hipoplasias ou displasias renais têm variante em PAX2, HNF1B, DSTYK, SALL1, SIX1 ou EYA1 e cerca de 10% um desequilíbrio genómico major [86]. No diferencial vertebral, consideram-se o Klippel-Feil isolado, a associação VACTERL e as disostoses espondilocostais por TBX6 [49, 50].

6.5. Aplasia mülleriana com hiperandrogenismo

A ausência de útero com acne, hirsutismo e androgénios elevados distingue a forma por WNT4 do MRKH clássico [8, 62]. O doseamento da 17-hidroxiprogesterona incluído na avaliação hormonal permite ainda considerar a hiperplasia suprarrenal congénita não clássica, que figura no diferencial da amenorreia e em que o útero está presente [2, 20].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento do MRKH não é farmacológico e organiza-se em quatro eixos: a criação de uma vagina funcional, quando a doente o deseja; a gestão da dor associada aos remanescentes uterinos e da endometriose; o apoio psicológico e sexual; e o projeto parental, tratado na secção 8 [3, 17, 20]. As duas diretrizes vigentes concordam em quatro princípios. Primeiro, o diagnóstico deve ser anunciado só depois de confirmado, num local dedicado, com tempo e muitas vezes em várias consultas, e a doente deve ser referenciada precocemente a um centro com equipa pluridisciplinar [17, 20]. Segundo, deve haver tempo suficiente entre o anúncio e qualquer decisão sobre a vagina, que cabe exclusivamente à adolescente ou jovem adulta; a dilatação ou a cirurgia só se iniciam quando a doente é emocionalmente madura e deseja avançar [17, 20]. Terceiro, deve explicar-se que a vulva e o clitóris são normais e permitem sexualidade genital e orgasmo sem tratamento, que os ovários produzem hormonas e gâmetas, que a ausência de útero impede a gravidez e que, qualquer que seja a técnica, a permeabilidade da vagina exige relações com penetração ou dilatações regulares; a abstenção terapêutica é uma opção legítima [3, 20]. Quarto, todas as doentes devem receber aconselhamento e ser incentivadas a contactar grupos de apoio de pares, e as opções de parentalidade devem ser abordadas [16, 17].

7.2. Dilatação vaginal

A dilatação vaginal primária é a primeira linha na maioria das doentes, porque é mais segura, é controlada pela própria doente e tem melhor relação custo-efetividade; a ACOG recomenda-a desde 2002 [3, 17]. Consiste na pressão progressiva de dilatadores de diâmetro crescente sobre o ápice da depressão vaginal (método de Frank), o que alonga e alarga o canal mantendo o revestimento mucoso normal [3, 17, 20].

Tabela 7.1. Técnica e seguimento da dilatação vaginal segundo as fontes de orientação

Fontes: [3, 17, 20].

O valor de 90–96% citado pela ACOG apoia-se, entre outros, na série de Edmonds e colaboradores: 245 mulheres consecutivas tratadas com dilatadores num programa multidisciplinar, das quais 232 (94,9%) obtiveram comprimento vaginal superior a 6 cm e função sexual satisfatória, e todas as que completaram o programa tiveram sucesso; a percentagem publicada não corresponde a 232/245 (94,7%), pelo que o denominador exato não é explicitado [87]. Nenhum comprimento inicial prediz o sucesso, pelo que mesmo uma depressão plana justifica a dilatação como primeira linha [17]. O insucesso tem sobretudo causas não anatómicas: fraca motivação, relações instáveis, conflitos, incompreensão parental, fatores socioculturais e saúde mental; compreensão limitada, idade jovem ou dificuldade de aprendizagem; falta de privacidade ou dificuldade de deslocação [17]. O PNDS acrescenta a pressão normativa e, do lado médico, a falta de convicção ou de formação dos profissionais, e identifica como fatores de sucesso uma equipa pluridisciplinar experiente, a avaliação da motivação, um programa de educação terapêutica com seguimento regular, a partilha com outras doentes e a perspetiva de atividade sexual [20]. Um «insucesso» prévio reflete muitas vezes treino insuficiente [17]. Os conjuntos de dilatadores não são reembolsados em França, e o PNDS pede reembolso derrogatório [20].

Os efeitos adversos mais comuns são sintomas urinários, hemorragia e dor. Perante hemorragia, recomenda-se mais lubrificante, um dilatador mais largo ou mais macio e repouso pélvico; perante dor, um dilatador mais largo ou mais macio e lubrificante, avaliando micção disfuncional e vaginismo; perante sintomas urinários, excluir abrasão, disfunção miccional e infeção urinária [17]. A revisão de 2020 refere um risco baixo de dilatação uretral, além da baixa adesão, sobretudo nas mais jovens, do tempo exigido e do desconforto [3].

A dilatação coital (método de d'Alberton), em que as relações sexuais regulares substituem os dilatadores, tem bons resultados comparada com a autodilatação e a cirurgia, mas exige relações regulares; o PNDS considera-a equivalente à de Frank e aparentemente melhor vivida [3, 20].

7.3. Criação cirúrgica da neovagina

A cirurgia reserva-se para o insucesso da dilatação ou para a preferência da doente após consentimento informado, deve ser feita em centros com experiência e realiza-se habitualmente no fim da adolescência ou no início da idade adulta; a primeira intervenção tem maior probabilidade de êxito do que as seguintes, e o insucesso de uma primeira cirurgia, por cicatrização, compromete a sexualidade [17, 20]. A cirurgia não dispensa a dilatação: o comprimento e o diâmetro só se mantêm com dilatação pós-operatória ou relações regulares, e a falta de adesão provoca estenose e contratura, pelo que nenhuma técnica é recomendada se a doente recusar dilatar [17, 20]. As complicações são muito mais frequentes do que com a dilatação: perfuração vesical ou retal, necrose do enxerto, pelos na vagina com enxertos cutâneos, fístulas, colite de derivação, doença inflamatória intestinal e adenocarcinoma nas neovaginas intestinais [17]. Não há consenso sobre a técnica que melhor preserva a função e a satisfação sexual [17].

Tabela 7.2. Técnicas de criação cirúrgica da neovagina

Fontes: [3, 7, 17, 20, 88–92].

A escolha da técnica tem implicações para um futuro transplante uterino. Os métodos que dilatam a depressão vaginal (autodilatação, dilatação coital, Vecchietti) mantêm o revestimento mucoso normal, o que favorece uma microbiota vaginal normal, a transferência embrionária e a biópsia cervical usada para graduar a rejeição [3]. Nos protocolos franceses, uma neovagina obtida por dilatação não contraindica o transplante, as vaginoplastias com retalho vulvar ou peritoneal são aceites e as colpoplastias com segmento digestivo são contraindicação, porque nenhum transplante uterino foi bem-sucedido nesse contexto [20]. No registo internacional, 83,5% (66/79) das recetoras com MRKH tinham neovagina revestida por epitélio, não dilatada, autodilatada ou obtida por Vecchietti [21]. O pós-operatório inclui molde ou dilatações, com consultas semanais e depois mensais até ao resultado [20].

7.4. Evidência comparativa entre dilatação e cirurgia

Não existem ensaios aleatorizados que comparem a dilatação com a cirurgia; a evidência provém de coortes, séries e revisões sistemáticas. A Tabela 7.3 resume os estudos principais.

Tabela 7.3. Estudos sobre o tratamento da agenesia vaginal e sobre intervenção psicológica

Fontes: [70, 87–91, 93–96].

No estudo francês de Cheikhelard, que o PNDS cita como prova de não inferioridade da dilatação, o grupo cirúrgico era composto em 68% por vaginoplastias sigmoides; 42% das operadas precisaram de dilatação pós-operatória e metade das tratadas por dilatação precisou de dilatação de manutenção; a qualidade de vida (WHOQOL) não diferia da população geral exceto na saúde psicossocial e nas relações sociais, e havia sofrimento sexual em 71% e dispareunia em 53%, sem diferença entre grupos [20, 94]. Os limites desta evidência são importantes: as comparações são entre grupos não aleatorizados, com escolha da técnica condicionada pelo centro e pela doente; as definições de sucesso variam entre comprimento vaginal (≥6 ou ≥7 cm), coito possível e satisfação sexual referida; as taxas de sucesso dos estudos não devem ser comparadas diretamente entre si; e muitos centros têm experiência numa única técnica, o que introduz viés [3, 88]. O insucesso da dilatação não compromete o êxito de uma vaginoplastia posterior [88]. A dilatação como primeira linha ainda não é amplamente aceite por todos os cirurgiões, e faltam medidas padronizadas de resultado funcional [3].

7.5. Comparação das diretrizes

Tabela 7.4. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [11, 17, 20, 22].

As duas diretrizes clínicas convergem no essencial, mas divergem em três pontos. No rastreio de neoplasia do trato genital inferior, a ACOG não recomenda citologia de rotina pela ausência de colo, embora admita a possibilidade de neoplasia intraepitelial vulvar e vaginal, enquanto o PNDS propõe teste de HPV de cinco em cinco anos porque o vírus persiste na vulva, na vagina e no ânus [17, 20]. No rastreio de malformações associadas, o PNDS é sistemático e inclui coluna e audição, a ACOG limita-se a indicar que a radiografia pode revelar anomalias e a revisão de 2020 considera estes exames não rotineiros [3, 17, 20]. No transplante uterino, a posição de 2018 da ACOG, que o considerava experimental e pouco disponível, precede os dados de 2024–2026 do registo internacional e dos programas norte-americanos (secção 8), embora o documento tenha sido reafirmado em 2026 [17, 21, 97]. Não existe diretriz europeia de sociedade científica dedicada à conduta no MRKH; os documentos ESHRE/ESGE tratam da classificação e do diagnóstico por imagem [11, 22].

7.6. Dor pélvica, remanescentes uterinos e endometriose

A dor pélvica cíclica numa doente com MRKH sugere endométrio ativo num corno rudimentar, ovulação dolorosa ou endometriose, e a dor de novo justifica nova imagem, porque miomas e endometriose são possíveis sobretudo quando há cornos uterinos [17, 20]. A supressão hormonal pode melhorar a dor [17]. Se a dor cíclica se acompanhar de endométrio ativo na RM, deve considerar-se a excisão laparoscópica dos remanescentes com endométrio [3]. A meta-análise de 2025 recomenda que a presença ou ausência de endométrio funcional seja sempre descrita e que as lesões suspeitas sejam biopsadas [69]. As fontes consultadas não indicam fármacos nem doses específicas para a supressão hormonal nesta população.

7.7. Apoio psicológico e sexual

O apoio psicológico é parte central do tratamento e não um complemento. O único ensaio aleatorizado disponível mostrou que uma intervenção de TCC em grupo de sete semanas reduziu os sintomas psicológicos face a lista de espera em 39 mulheres [93]. Os programas de grupo diminuem o sofrimento e os grupos de pares devem ser incentivados, com atenção aos aspetos culturais [3, 17]. Os pais também podem beneficiar de aconselhamento, e o PNDS recomenda, idealmente, psicólogos distintos para a jovem e para os pais; quando o diagnóstico é feito na infância, deve ser comunicado de forma progressiva pelos pais, com apoio médico [17, 20]. A culpabilidade materna, frequentemente associada a uma transmissão genética imaginada, deve ser trabalhada explicando que a causa é desconhecida na maioria dos casos [20]. A sexualidade deve ser abordada em termos biopsicossociais e não reduzida à penetração; as queixas sexuais podem ser orgânicas (estenose, brida), psicológicas (inibição centrada na ausência de útero, dispareunia de apreensão, vaginismo), educacionais ou relacionais, e a consulta de sexologia tem lugar no seguimento [3, 20].

7.8. Cuidados ginecológicos gerais

As perguntas de rotina desnecessárias, como a data da última menstruação, devem ser evitadas porque diminuem a confiança na equipa; pergunta-se antes por corrimento, hemorragia, dor pélvica e dispareunia [17]. O exame pélvico faz-se se houver suspeita de complicações ou estenose, e, se a doente tiver sintomas, a inspeção com espéculo procura neoplasia, colite ou ulceração, com biópsia de qualquer lesão anormal; a aparência da vagina após dilatação ou cirurgia não determina a função [17]. O PNDS recomenda exame ginecológico anual completo, incluindo mamas, vulva e vagina (diâmetro, comprimento, mucosa, estenose, prolapso, dor), e pesquisa de sintomas urinários [20]. A vacinação contra o vírus do papiloma humano (HPV) é recomendada pelas duas diretrizes, por poder reduzir a neoplasia vulvar e vaginal e os condilomas [17, 20]. As mulheres sexualmente ativas devem saber que estão em risco de infeções sexualmente transmissíveis e usar preservativo, porque nesta população o uso é baixo pela impossibilidade de gravidez [17, 20]. Nas mulheres com neovagina sigmoide e antecedentes familiares de doença inflamatória intestinal, pólipos ou cancro colorretal, pode justificar-se vigilância endoscópica, e uma hemorragia deve fazer suspeitar de pólipo ou adenocarcinoma [20].

7.9. Particularidades das formas com causa genética identificada

Na aplasia mülleriana com hiperandrogenismo por WNT4, a conduta vaginal e reprodutiva é a do MRKH, e o hiperandrogenismo é avaliado e tratado em endocrinologia; o PNDS recomenda vigiar o peso e o perfil metabólico [9, 20]. Não existe ensaio, diretriz ou consenso dedicado a esta entidade nem à síndrome SERKAL, que não tem tratamento e se gere por diagnóstico pré-natal e aconselhamento [9]. Nas doentes com deleção 17q12 ou variante de HNF1B, o seguimento das doenças renais é feito em nefrologia ou em centro de referência e inclui vigilância da diabetes, do magnésio e do neurodesenvolvimento [16, 20]. Na associação MURCS, as anomalias vertebrais e a eventual hipoacusia orientam o seguimento ortopédico e otorrinolaringológico, e na escoliose congénita associada a TBX6 deve avaliar-se a coluna e a função respiratória [15, 48].

7.10. Fármacos e situação regulamentar

Não existe nenhum fármaco aprovado para o MRKH, nem pela Food and Drug Administration (FDA) nem pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), e as pesquisas efetuadas não identificaram pedidos regulamentares; trata-se de uma malformação sem terapêutica farmacológica dirigida, o que não exclui a existência de processos não publicados [92]. A imunossupressão do transplante uterino segue os esquemas do transplante renal e é descrita na secção 8 sem doses, porque as fontes consultadas não as indicam. A situação regulamentar relevante diz respeito aos dispositivos, aos procedimentos e ao enquadramento legal da reprodução.

Tabela 7.5. Enquadramento regulamentar e de acesso

Fontes: [3, 17, 20, 92, 97–99].

7.11. Ensaios e estudos registados

Não há ensaios de fármacos. Os estudos registados dizem respeito à engenharia de tecidos, à cirurgia, à genética, à qualidade de vida e ao transplante uterino, e nenhum tinha resultados publicados no registo à data da consulta [92].

Tabela 7.6. Estudos registados no ClinicalTrials.gov (consulta de 10 de outubro de 2026)

Fonte: [92].

7.12. Novidades dos últimos doze meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as novidades foram as seguintes, com o respetivo nível de evidência. No transplante uterino, foram publicados o segundo relatório do registo da International Society of Uterus Transplantation (ISUTx), com 91 transplantes e 44 nascidos vivos até 2024 (registo observacional autorreportado), os resultados de dez anos dos quatro programas norte-americanos, com 60 transplantes e 48 recém-nascidos (coorte prospetiva multicêntrica), um relato de doença linfoproliferativa pós-transplante após transplante uterino (relato de caso) e o primeiro transplante uterino de dadora viva bem-sucedido na América Latina, no Brasil (relato de caso) [21, 97, 100, 101]. Na cirurgia, foram publicadas a maior série de Davydov laparoscópico modificado (115 doentes, série retrospetiva) e uma comparação brasileira não aleatorizada entre dilatação e cirurgia, com comprimento final semelhante a um ano [91, 96]. Na genética, foram publicados o estudo de carga génica em 727 probandas (PAX8, BMP7, GREB1L, PAN2, AGPAT2; evidência de investigação), as deleções de LHX1 em mosaico em 3 de 134 doentes, uma revisão sistemática de 97 estudos e um estudo francês de CMA e exoma em anomalias müllerianas [14, 40, 46, 73]. Um consenso internacional de 2026, com participação da ERN eUROGEN e da rede ARM-net, sobre o momento da substituição vaginal em malformações anorretais com agenesia vaginal não chegou a consenso quanto ao momento e recomendou aconselhamento multidisciplinar, seguimento estruturado e educação [24]. Um estudo de acesso em Inglaterra mostrou que só 17% das autoridades financiam a FIV para mulheres com MRKH [99]. Foram registados um ensaio de fase 1 de construto vaginal de engenharia de tecidos e um ensaio de fase 4 de Lactobacillus pós-operatório [92]. Não foram identificados pareceres nem autorizações regulamentares; a pesquisa negativa não prova a inexistência de processos.

7.13. Perioperatório, gravidez e transição

Antes de qualquer cirurgia abdominal ou pélvica, o cirurgião deve conhecer as malformações renais e a posição dos ovários, que podem ser ectópicos, e o resumo clínico escrito recomendado pela ACOG serve este fim [17, 68]. A gravidez só é possível após transplante uterino, com riscos próprios descritos na secção 8; nas recetoras com rim único, a nefrotoxicidade dos inibidores da calcineurina é uma preocupação adicional [3, 102]. A transição da pediatria para os serviços de adultos faz-se entre os 15 e os 20 anos conforme a maturidade, com tempo a sós com a jovem, verificação da pesquisa de anomalias associadas e educação sobre HPV, infeções sexualmente transmissíveis e vigilância mamária, ovárica, vaginal e vulvar; o MRKH pode também ser gerido diretamente num serviço de adultos [20].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Função ovárica e procriação medicamente assistida

Os ovários das mulheres com MRKH produzem hormonas e ovócitos, pelo que a maternidade genética é possível por fertilização in vitro (FIV) seguida de gestação de substituição ou de transplante uterino [2, 20]. A localização anómala dos ovários em cerca de 28% das doentes pode exigir punção por via transabdominal [68]. Numa série israelita de 102 ciclos em 27 doentes, as mulheres com MRKH atípico precisaram de mais gonadotrofinas (3600 ± 1297 UI em 13 ± 2,3 dias contra 2975 ± 967 UI em 11,6 ± 1,6 dias) e tiveram menos folículos, ovócitos maduros e embriões do que as mulheres com forma típica, com taxa de gravidez por ciclo semelhante [103]. Na série italiana de Davydov laparoscópico, 27 de 115 doentes fizeram colheita laparoscópica de ovócitos durante a mesma intervenção [91].

8.2. Gestação de substituição

A gestação de substituição, com FIV a partir dos ovócitos da mulher com MRKH e do esperma do parceiro, é usada desde meados da década de 1990 e tem sucesso na agenesia mülleriana [3, 17]. Uma revisão sistemática de 14 estudos (1988–2011) reuniu 140 doentes, sobretudo dos EUA e de Israel, com 369 ciclos e 71 recém-nascidos em 125 doentes, mas o relato é subótimo, há viés de publicação e nenhum registo nacional tem dados específicos de MRKH [104]. O enquadramento legal varia: a gestação de substituição é comercial ou altruísta conforme a jurisdição (sobretudo comercial na Califórnia e exclusivamente altruísta no Canadá), proibida nos países nórdicos e em França e com a forma comercial ilegal no Reino Unido, o que gera turismo reprodutivo [3, 20, 99]. Em Inglaterra, em 2023, só 7 dos 42 Integrated Care Boards financiavam FIV e criopreservação de embriões a mulheres com infertilidade uterina absoluta, e 30 não financiavam nenhuma parte da gestação de substituição [99].

8.3. Transplante uterino

O transplante uterino é o único tratamento que permite à mulher com MRKH engravidar. É um transplante «efémero»: o enxerto é retirado após o nascimento ou nascimentos desejados, habitualmente até cinco anos depois, o que limita a exposição prolongada aos inibidores da calcineurina, relevante porque várias doentes têm rim único [3, 20].

Desenvolvimento histórico. Após investigação animal iniciada em 1999, a equipa de Gotemburgo obteve aprovação em 2012 para um estudo de até 10 transplantes de dadora viva e realizou nove em 2013 (oito em MRKH); sete tiveram sucesso cirúrgico e dois enxertos foram retirados nos primeiros meses por trombose vascular e infeção intrauterina [3]. O primeiro nascimento ocorreu em setembro de 2014: uma mulher de 35 anos com MRKH e agenesia renal unilateral, com neovagina obtida por autodilatação, recebeu o útero de uma amiga da família de 61 anos, com dois partos e pós-menopáusica há sete anos; a menstruação surgiu 43 dias depois, a transferência de embrião único fez-se um ano após o transplante, sob tacrolimus, azatioprina e corticoides, com três episódios de rejeição ligeira revertidos com corticoides; desenvolveu pré-eclâmpsia às 31+5 semanas e teve cesariana por cardiotocografia anómala, nascendo um rapaz de 1775 g com índice de Apgar de 9, 9 e 10 [3, 30]. Antes deste caso, 11 tentativas no mundo não tinham resultado em nascidos vivos [30]. No Brasil, o Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo realizou em 2016 o primeiro transplante uterino da América Latina, com dadora falecida, que resultou em dezembro de 2017 no primeiro nascimento mundial após transplante de dadora falecida (atribuição indireta, a partir de uma revisão brasileira de 2026) [105]. Em 2026 foi publicado o primeiro transplante de dadora viva bem-sucedido na América Latina, numa recetora brasileira de 34 anos com MRKH cuja dadora foi a irmã, de 31 anos [101].

Técnica e imunossupressão. O útero da dadora é colhido sem ovários nem trompas e implantado em posição ortotópica, com anastomose vaginal término-terminal e anastomoses dos vasos uterinos do enxerto às artérias e veias ilíacas externas da recetora, numa intervenção de cerca de 5 horas na recetora [3, 20]. A imunossupressão segue o modelo do transplante renal: indução com corticoides e globulina antitimocítica ou basiliximab; manutenção com inibidor da calcineurina (tacrolimus ou ciclosporina), ácido micofenólico e corticoide em dose baixa; o micofenolato, teratogénico, é substituído por azatioprina pelo menos oito semanas antes da transferência embrionária [20]. No registo internacional, o tacrolimus foi o inibidor da calcineurina em todas as 43 gravidezes com nascido vivo sob imunossupressão, e 67,4% destas recetoras estavam sob tacrolimus, azatioprina e corticoides [21]. As fontes consultadas não indicam doses. A primeira gravidez exige FIV, porque não há trompas, com criopreservação prévia de embriões ou ovócitos e transferência apenas com enxerto sem rejeição e imunossupressão estável [20].

Tabela 8.1. Resultados do transplante uterino

Fontes: [21, 97, 106, 107].

No registo internacional, a taxa de nascidos vivos por transferência embrionária desceu de 35,8% (dados até 2020: 45 transplantes e 19 nascidos vivos) para 30,3%, e a sobrevida do enxerto foi superior com dadoras pré-menopáusicas [21]. As mães foram as dadoras vivas mais frequentes (64,2%), e 16 de 67 dadoras vivas fizeram ooforectomia bilateral. A histerectomia do enxerto foi realizada em 65 de 91 recetoras, 29 após nascimentos e 36 sem nascido vivo, por hipoperfusão, trombose, abortos repetidos ou falhas de implantação, infeção, rejeição, a pedido da doente, doença linfoproliferativa pós-transplante ou lesão endometrial irreversível [21]. Os dados do registo são autorreportados e não validados, pelo menos quatro centros não registaram os seus casos e os desfechos das gravidezes em curso eram desconhecidos [21]. A revisão de 2020 referia uma taxa de take-home baby superior a 80% nas recetoras com enxerto funcional há mais de seis meses, mas tratava-se de observações não publicadas dos autores [3]. Numa revisão narrativa de 2026, estimavam-se mais de 130 transplantes e mais de 70 nascidos vivos no mundo, com sobrevida do enxerto de cerca de 74%, trombose vascular como principal causa de perda e pelo menos um nascido vivo em cerca de 43% das recetoras [108].

Os riscos para a recetora incluem hemorragia, perda do enxerto sobretudo por trombose das anastomoses, infeção, rejeição, fístula vesicovaginal, deiscência ou estenose vaginal, e os da imunossupressão: infeção, hiperglicemia, nefrotoxicidade, citopenias e risco teórico de cancro [20]. Foi publicado um caso de doença linfoproliferativa pós-transplante [100]. Num estudo de 22 recetoras dos EUA e da República Checa (95,5% com MRKH), a taxa de filtração glomerular estimada desceu em média 25,7 mL/min/1,73 m² sob imunossupressão no pós-parto (IC95% 18,7–32,7), recuperou parcialmente após a suspensão e manteve-se 10,2 mL/min/1,73 m² abaixo do valor basal num seguimento mediano de três anos; as recetoras mantiveram aspirina em dose baixa, sem dose indicada no texto [102]. As crianças nascidas no programa DUETS (14 crianças de 12 recetoras; idade gestacional mediana 36+6 semanas, peso mediano 2940 g) tiveram desenvolvimento físico e neurológico adequado até aos 24 meses, sem alterações imunitárias e com desvios cognitivos ligeiros e transitórios [109].

Nos protocolos franceses, a recetora deve ser saudável, ter boa reserva ovárica e não ter cirurgia major prévia; um cancro prévio é em geral contraindicação, e a agenesia renal unilateral já não é contraindicação na maioria dos estudos. A dadora pode ser a mãe e, por derrogação, outras familiares ou pessoas com laço afetivo estável há pelo menos dois anos, ou uma dadora falecida pré-menopáusica em morte cerebral [20]. Nas recetoras com MRKH do registo internacional, 88,8% tinham os dois rins em posição normal [21]. O Comité de Ética da ISUTx publicou em 2025 recomendações sobre seleção das recetoras e dadoras, escolha entre dadora viva e falecida, procriação medicamente assistida, consentimento, provisão clínica e investigação [110]. A ACOG, em 2018, e a ASRM, no mesmo ano, consideravam o transplante uterino experimental [17, 98].

8.4. Risco de recorrência

Não existe estimativa empírica validada do risco de recorrência. A Tabela 8.2 resume os dados por cenário.

Tabela 8.2. Risco de recorrência por cenário

Fontes: [9, 13, 15, 16, 26, 31, 32, 48, 57, 72].

O relato de transmissão mãe→filha é conhecido apenas por atribuição indireta, através da revisão de 2024; a filha foi diagnosticada aos 14 anos por amenorreia primária, e a deleção 2q37 estava ausente nos avós maternos [13]. Um estudo de anomalias de fusão mülleriana incompleta, que não inclui a aplasia, encontrou anomalia uterina sintomática em 1 de 37 irmãs (2,7%) e em nenhuma das 24 mães, 45 tias maternas e 50 tias paternas, compatível com etiologia multifatorial; por se referir a outra malformação, não deve ser aplicado diretamente ao MRKH [2, 111]. O SGRT descreve os casos como esporádicos com risco de recorrência desprezível, formulação mais absoluta do que a das restantes fontes [7]. As duas diretrizes indicam que a descendência feminina tem habitualmente trato reprodutor normal, embora existam agregados familiares [17, 20].

8.5. Teste em cascata, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando é identificada uma CNV ou variante patogénica, deve testar-se os pais e, se positivos, outros familiares em risco; a fenotipagem reversa, com ecografia renal e, nas mulheres, avaliação uterina, ajuda a esclarecer variantes e a identificar portadores com expressão subtil [3, 13, 16]. O PNDS recomenda pelo menos ecografia renal nos pais e irmãos de todas as doentes [20]. Com o transplante uterino e a gestação de substituição, mais mulheres terão filhos biológicos e espera-se maior procura de diagnóstico pré-natal e de PGT na FIV que precede o transplante; estas opções só devem ser consideradas com um diagnóstico genético robusto e um risco de recorrência relevante, após aconselhamento genético e respeitando a autonomia reprodutiva [3, 13]. Na deleção 17q12, o diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis, mas o resultado não prevê o fenótipo, e os rins fetais hiperecogénicos associam-se fortemente à deleção [16]. Nas famílias com GREB1L, a agenesia renal bilateral fetal é a manifestação grave a considerar no aconselhamento [32, 57]. A avaliação genética das candidatas a transplante uterino foi proposta como parte da avaliação pré-transplante para estimar o risco de transmissão [73].

8.6. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar que a causa é desconhecida na maioria dos casos e que existem programas de investigação, o que ajuda a aliviar a culpa parental [20]. Um diagnóstico genético reduz a culpa e a «odisseia diagnóstica», orienta a pesquisa de anomalias associadas próprias do gene e permite testar familiares em risco, mas muitas variantes publicadas são de significado incerto e exigem interpretação prudente [13]. O geneticista explica a base genética e, quando houver procriação medicamente assistida com ovócitos próprios, as implicações reprodutivas [2]. As fontes consultadas não detalham o aconselhamento genético reprodutivo de menores; o PNDS recomenda que o diagnóstico feito na infância seja comunicado de forma progressiva pelos pais, com apoio médico [20].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A frequência habitualmente citada, de 1 em 4500 a 5000 recém-nascidas, provém de poucos estudos populacionais, todos europeus [3, 17, 112]. A Tabela 9.1 distingue o que cada estimativa mede.

Tabela 9.1. Estimativas de frequência do MRKH

Fontes: [1–3, 5, 6, 17, 18, 20, 113].

A prevalência ao nascimento e a prevalência pontual diferem do número de diagnósticos, porque o diagnóstico ocorre na adolescência e uma parte das mulheres nunca é investigada; no registo dinamarquês, a idade mediana à referenciação era de 17,5 anos [3, 18]. Entre as causas de amenorreia primária, o MRKH representa cerca de 16% (16,2% numa série) [2, 3]. As anomalias dos ductos de Müller no seu conjunto afetam cerca de 5% das mulheres inférteis e as malformações congénitas do trato genital feminino 4–7% da população feminina, números que não se referem ao MRKH [11, 29]. A aplasia mülleriana com hiperandrogenismo tem prevalência desconhecida; numa série de 28 raparigas com amenorreia primária e anomalia mülleriana, apenas uma tinha variante de WNT4, e a frequência do MRKH não deve ser transposta para esta entidade [8, 9, 63].

9.2. Diversidade populacional

Os estudos populacionais são apenas europeus, e desconhece-se se a frequência difere noutras populações [3]. A proporção de tipo II e a frequência das malformações renais variam entre coortes: nas coortes europeias, as malformações renais surgem em 20–45%, enquanto na China se descreveram 13% e 5%, diferença que pode refletir variação interétnica ou avaliação incompleta; inversamente, a coorte chinesa de Deng registou anomalias esqueléticas em 41% e escoliose em 34% [3]. Na Turquia, 74% de 19 doentes eram filhas de pais aparentados, o que levou a propor uma componente autossómica recessiva em populações consanguíneas [59]. Na Finlândia, população fundadora, a coorte de 112 doentes contribuiu para a definição do papel de TBX6, LHX1 e das CNV, e não foram encontradas duplicações de SHOX em 101 doentes [13, 51]. No inquérito internacional sobre sintomas do pavimento pélvico, 81% das respondentes eram brancas, o que limita a generalização [19].

Nas coortes genéticas, a carga de variantes raras de TBX6 foi demonstrada na coorte chinesa, e o estudo de carga génica de 2026 assentou exclusivamente em probandas chinesas; a coorte de GREB1L incluiu doentes da América do Norte, da Europa e da América do Sul, com replicação em chinesas Han [34, 40, 52].

9.3. Dados do Brasil e de Portugal

No Brasil, um ambulatório universitário de São Paulo registou 67 doentes com MRKH entre 151 com malformação genital (44,4%) entre 2010 e 2020, e comparou dilatação e cirurgia em 49 doentes tratadas [96]. Outro estudo prospetivo de São Paulo comparou a dilatação de Frank com a técnica de McIndoe modificada em 20 mulheres [95]. O Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo realizou em 2016 o primeiro transplante uterino da América Latina e, em 2026, foi publicado o primeiro transplante de dadora viva bem-sucedido na região, numa recetora com MRKH [101, 105]. O manual brasileiro SGRT não apresenta dados epidemiológicos próprios [7]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de Portugal, o que não demonstra a sua inexistência.

9.4. Populações especiais

As mulheres de terceira geração expostas ao dietilestilbestrol foram objeto de um relato francês de incidência elevada de MRKH, cujo conteúdo numérico não foi consultado [36]. As gémeas monozigóticas discordantes constituem um grupo de interesse para a investigação de mosaicismo e epigenética [38, 39]. As recetoras de transplante uterino com rim único, frequentes no MRKH, merecem vigilância renal particular [3, 102].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

O PNDS francês indica a Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions) como a rede europeia de referência para o MRKH, através do grupo temático 7 dedicado às diferenças do desenvolvimento sexual e da maturação; a rede reúne mais de 100 centros em 27 Estados-membros e na Noruega [20, 23]. A ERN eUROGEN, dedicada às doenças urogenitais raras e complexas, inclui as reconstruções genitais complexas e coassinou o consenso de 2026 sobre substituição vaginal em malformações anorretais; a inclusão explícita do MRKH no seu âmbito não foi confirmada numa página oficial [24]. Em França, a filière FIRENDO organiza o centro de referência coordenador no Hospital Necker, com centros constitutivos em Toulouse e na Pitié-Salpêtrière e cerca de 20 centros de competência [20]. As associações de doentes incluem a Beautiful You MRKH Foundation (EUA; https://www.beautifulyoumrkh.org/), a Association Syndrome de Rokitansky-MRKH (França; https://asso-mrkh.org/), a Association MAIA dedicada à parentalidade (França; https://maia-asso.org/) e uma associação neerlandesa com cerca de 300 membros [20, 37]. O Oxford Desk Reference refere ainda, com dados de 2017, um grupo de apoio do Reino Unido para a aplasia mülleriana e a Infertility Network UK [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Deleção 17q12 com MRKH tipo II e diabetes MODY5

Lee e colaboradores descreveram em 2024, num hospital universitário da Coreia do Sul, uma rapariga de 14 anos referenciada por polidipsia e poliúria com cerca de um ano de evolução [44]. Tinha nascido às 30 semanas, com 1,5 kg, após rotura prematura de membranas, e tinha atraso global do desenvolvimento; a mãe e o avô materno tinham diabetes tratada com antidiabéticos orais. Ao exame, media 141,6 cm (score z −3,3) e pesava 39,1 kg (índice de massa corporal 19,5 kg/m²), tinha orelhas de implantação baixa, hipertelorismo e fronte proeminente, e estava no estádio de Tanner B4 PH5 A5, sem menarca. A glicemia era de 464 mg/dL e a hemoglobina glicada de 19,9%, sem cetoacidose; a insulina em jejum era de 3,2 µUI/mL, o péptido C de 1,4 ng/mL e os autoanticorpos eram negativos.

A tomografia computorizada mostrou agenesia do pâncreas dorsal, agenesia uterina, anomalia de rotação do rim direito, trombose crónica da veia porta esquerda com hipotrofia do lobo hepático esquerdo e escoliose. O cariótipo era 46,XX, o que excluiu a síndrome de Turner. O microarray de SNP identificou uma deleção heterozigótica de 1,5 Mb, arr[hg19] 17q12(34,822,465–36,283,612)x1, que incluía HNF1B, LHX1, ZNHIT3, PIGW, AATF, TADA2A, DUSP14, DDX52, ACACA, SYNRG e GGNBP2, confirmando a síndrome de deleção 17q12. O exame ginecológico mostrou hímen microperfurado e clitóris pouco desenvolvido, e a RM pélvica confirmou ausência de útero e de vagina superior, com botões uterinos bilaterais, tecido triangular correspondente a remanescentes müllerianos e ovários com folículos; a LH era de 3,5 mUI/mL, a FSH de 4,2 mUI/mL e o estradiol de 39 pg/mL. O diagnóstico foi de MRKH tipo II no contexto da deleção 17q12 [44]. A figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11049139/figure/children-11-00404-f001/) mostra (a) a agenesia do pâncreas dorsal na tomografia e (b) a ausência de útero e de vagina superior na RM sagital.

A doente iniciou insulina em múltiplas injeções diárias (0,84 UI/kg/dia) com monitorização contínua da glicose. A avaliação de complicações revelou retinopatia diabética não proliferativa no olho direito, polineuropatia periférica, razão albumina/creatinina de 142,9 mg/g e magnésio de 1,32 mg/dL, sugestivo de perda renal; a escoliose (ângulos de Cobb de 20,93° em T12 e 21,32° em L3) foi tratada com exercícios de Schroth; a RM cerebral mostrou atrofia difusa grave com ventrículos laterais aumentados, o quociente de inteligência era de 85 e as trombofilias foram excluídas. Aos 14 anos e 8 meses, a hemoglobina glicada era de 6,7%. O tratamento vaginal, por dilatação ou cirurgia, foi adiado para a idade adulta, e o seguimento ficou a cargo de uma equipa de endocrinologia, reabilitação, neurologia, ginecologia, oftalmologia e hepatologia [44].

10.2. Ensinamentos do caso

O caso mostra três pontos com relevância geral. Primeiro, a amenorreia primária numa adolescente com diabetes não autoimune, anomalia renal e alterações do neurodesenvolvimento deve levar a pensar na deleção 17q12, e a deteção de MRKH numa doente com deleção 17q12 justifica avaliação renal, metabólica e hepática [16, 44]. Segundo, o diagnóstico de aplasia mülleriana apoiou-se na RM, que identificou os remanescentes, e na confirmação de função ovárica normal, como recomendam as diretrizes [17, 20]. Terceiro, o adiamento do tratamento vaginal até à idade adulta está de acordo com o princípio, comum à ACOG e ao PNDS, de só iniciar dilatação ou cirurgia quando a doente for madura e o desejar [17, 20]. A conduta metabólica deste relato é a de um caso individual e não substitui as orientações próprias da diabetes MODY5.

10.3. Imagens históricas e de referência

A figura 1 da revisão de Herlin e colaboradores (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7439721/figure/Fig1/) reúne (A) a ilustração original de Rokitansky (1838), com vagina curta em fundo cego e dois remanescentes uterinos rudimentares; (B) uma RM sagital ponderada em T2 com ausência uterovaginal completa numa doente com MRKH tipo II, agenesia renal e rim pélvico solitário; e (C) a pélvis de uma doente durante a preparação para transplante uterino, com uma pinça a segurar o rudimento uterino fibroso da linha média, leiomiomas subserosos nos botões uterinos laterais e ovários em posição medial [3]. A figura 1 do Smith's Recognizable Patterns (p. 927) ilustra a associação MURCS com pescoço curto e fusão vertebral cervical [15].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico global

O MRKH tipo I não compromete a função ovárica, o desenvolvimento pubertário nem, segundo as fontes consultadas, a esperança de vida; estas fontes não apresentam dados de mortalidade específicos [3, 20]. No tipo II e na associação MURCS, o prognóstico depende da extensão e da gravidade das anomalias renais e do envolvimento multissistémico, e a baixa estatura adulta, inferior a 152 cm, é frequente na associação MURCS [7, 15]. Nas formas com causa genética identificada, o prognóstico é o da doença de base: na deleção 17q12, a doença renal, a diabetes do tipo MODY5 e as alterações do neurodesenvolvimento determinam a morbilidade, como ilustra o caso da secção 10 [16, 44]; na aplasia mülleriana com hiperandrogenismo por WNT4, o hiperandrogenismo e o perfil metabólico justificam vigilância própria [9, 20].

11.2. Resultado funcional e sexual a longo prazo

A dilatação primária tem sucesso em mais de 90–96% das doentes segundo a ACOG, e o PNDS refere bons resultados anatómicos e funcionais em mais de 85%, em geral em menos de seis meses quando a adesão é boa [17, 20]. No estudo multicêntrico francês de Cheikhelard e colaboradores, que avaliou 131 mulheres com mais de 18 anos e pelo menos um ano após o tratamento, a profundidade vaginal mediana foi de 9,6 cm após dilatação, 11 cm após cirurgia e 11 cm após dilatação coital, todas no intervalo normal, e só quatro mulheres tinham menos de 6,5 cm; a pontuação global do índice de função sexual feminina (FSFI) foi semelhante entre grupos, com diferença apenas no domínio da satisfação, o sofrimento sexual medido pela escala FSDS-R (Female Sexual Distress Scale–Revised) atingiu 71% e a dispareunia 53% [94]. Neste estudo, a cirurgia teve complicações em 40,5% das doentes, com 20 reintervenções em 17 mulheres, 42% das operadas precisaram de dilatação pós-operatória e metade das tratadas por dilatação precisou de dilatação de manutenção [94]. A qualidade de vida avaliada pelo instrumento WHOQOL (World Health Organization Quality of Life) não diferia da população geral, exceto na saúde psicossocial e nas relações sociais [94]. Uma meta-análise de dez estudos mostrou que a pontuação FSFI total após vaginoplastia é inferior à de mulheres saudáveis, com diferença média padronizada de −0,233 (intervalo de confiança a 95% −0,376 a −0,090), à custa sobretudo da lubrificação e da satisfação [70]. Na comparação entre Davydov e Vecchietti laparoscópicos, o comprimento aos 12 meses foi de 8,3 cm e 8,7 cm e o FSFI de 28,9 e 27,5, sem disfunção sexual em média em nenhum dos grupos [90]. Estes dados provêm de séries observacionais heterogéneas, sem aleatorização, e não permitem prever o resultado individual; o melhor critério de sucesso é uma vagina funcional para uma atividade sexual confortável, referida pela própria doente [17].

11.3. Complicações tardias

A estenose e a contratura da neovagina surgem sobretudo quando a dilatação pós-operatória não é mantida, e as mulheres que interromperam a dilatação podem ter de a retomar antes de reiniciar a atividade sexual [17]. A dor pélvica de aparecimento tardio deve levar a nova imagem, porque os remanescentes uterinos com endométrio funcional podem originar leiomiomas, hematómetra e endometriose; numa meta-análise de 666 doentes, a endometriose ocorreu em 32,0% das que tinham endométrio funcional nos remanescentes e em 1,5% das restantes [20, 69]. As neovaginas intestinais acarretam risco de colite de derivação, doença inflamatória intestinal e adenocarcinoma, e uma hemorragia deve fazer suspeitar de pólipo ou neoplasia [17, 20]. A neoplasia intraepitelial vulvar e vaginal é possível apesar da ausência de colo, e o risco de infeções sexualmente transmissíveis mantém-se [17, 20]. No plano psicológico, a ansiedade, a depressão, as perturbações do comportamento alimentar e o luto pela infertilidade podem descompensar em qualquer fase da vida, pelo que a vigilância psicológica não termina com o tratamento vaginal [3, 17, 20].

11.4. Prognóstico após transplante uterino

No segundo relatório do registo ISUTx, a sobrevida do enxerto a 12 meses foi de 74,7%, e 36 de 76 recetoras transplantadas antes de julho de 2023 (47,4%) tiveram pelo menos um nascido vivo; 61,4% das gravidezes tiveram complicações, sobretudo pré-eclâmpsia (22,7%), todos os partos foram por cesariana e 75,0% dos recém-nascidos foram pré-termo, sem malformações major [21]. Numa coorte de 22 recetoras, a taxa de filtração glomerular estimada permaneceu, após a suspensão da imunossupressão, em média 14,1 mL/min/1,73 m² abaixo do valor basal, com redução persistente de 10,2 mL/min/1,73 m² num seguimento mediano de três anos, o que tem particular relevância nas doentes com rim único [102]. No estudo DUETS, as 13 crianças seguidas tiveram marcos físicos e neurológicos adequados até aos 24 meses, com desvios cognitivos ligeiros e transitórios [109]. A histerectomia do enxerto após os nascimentos desejados limita a duração da imunossupressão [3].

11.5. Tabela de vigilância

As diretrizes não fixam um calendário de vigilância próprio do MRKH para além do seguimento ginecológico; a tabela reúne as recomendações das fontes consultadas, com o intervalo indicado em cada uma.

11.6. Organização do seguimento

O seguimento faz-se de preferência num centro de referência com equipa pluridisciplinar de ginecologia pediátrica e da adolescente, psicologia, radiologia, genética e, conforme as anomalias associadas, nefrologia, ortopedia e otorrinolaringologia; a transição para os serviços de adultos ocorre entre os 15 e os 20 anos [20]. A ACOG recomenda entregar à doente um resumo clínico escrito com as malformações associadas, útil quando é atendida em urgência ou operada por um profissional que não conhece a condição [17].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser é a aplasia congénita do útero e dos dois terços superiores da vagina numa mulher 46,XX com ovários funcionais e caracteres sexuais secundários normais, e é a segunda causa de amenorreia primária depois da insuficiência ovárica [1, 3]. Divide-se em tipo I, isolado, e tipo II, com malformações extragenitais sobretudo renais, vertebrais, auditivas e cardíacas, de que a associação MURCS é a forma mais extensa; a aplasia mülleriana com hiperandrogenismo por WNT4 é uma entidade distinta, e a síndrome SERKAL é a sua doença alélica recessiva [3, 9, 25].

A etiologia é heterogénea e, na maioria das doentes, desconhecida. As variações do número de cópias recorrentes, como a deleção 17q12, a deleção 22q11.2 e os rearranjos de 16p11.2, e as variantes em genes como LHX1, HNF1B, TBX6, GREB1L, PAX8 e WNT4 explicam uma minoria dos casos, e a herança, quando identificada, é em geral autossómica dominante com penetrância incompleta e expressividade variável [3, 13, 14, 40, 112]. O estudo genético por microarray cromossómico e, em contexto de investigação ou de fenótipo sindrómico, por sequenciação do exoma deve ser interpretado com os seus limites, e um resultado negativo não exclui uma causa genética [13, 73].

O diagnóstico assenta no exame clínico, na ecografia e na ressonância magnética, sem laparoscopia diagnóstica, e na confirmação hormonal e, em caso de dúvida, do cariótipo 46,XX para excluir a insensibilidade completa aos androgénios; a pesquisa de malformações renais é universal, e a do esqueleto e da audição é sistemática no PNDS francês e dirigida pelos sintomas noutras fontes [3, 17, 20]. A dilatação vaginal é o tratamento de primeira linha, com sucesso na grande maioria das doentes, e a cirurgia fica reservada ao insucesso ou à preferência informada, em centros experientes; a decisão e o momento pertencem à doente [17, 20]. O apoio psicológico e os grupos de pares fazem parte do tratamento desde o diagnóstico [3, 17].

No plano reprodutivo, a função ovárica normal permite a procriação genética por gestação de substituição, onde a lei a autoriza, e o transplante uterino passou de procedimento experimental a uma opção com resultados de registo, ainda associada a riscos cirúrgicos, imunológicos, obstétricos e renais [21, 97, 102]. O risco de recorrência na descendência é baixo nas formas sem causa identificada, mas não está estimado de forma validada, e é mais elevado nas famílias com variante patogénica conhecida [13, 26]. O seguimento a longo prazo inclui o exame ginecológico, a vacinação e o rastreio do HPV, a vigilância das neovaginas intestinais, a atenção à dor pélvica e à saúde psicológica e sexual, e a vigilância própria das formas sindrómicas, em articulação com a rede europeia Endo-ERN, indicada pelo PNDS, e com as associações de doentes [20, 23].

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