Síndrome de Marinesco-Sjögren

Ataxia cerebelosa recessiva com atrofia cerebelosa, cataratas de início precoce, miopatia vacuolar e défice intelectual variável, causada por perda de função de SIL1, cochaperona da BiP no retículo endoplasmático; com o diferencial das síndromes «MSS-like», em particular a síndrome de cataratas congénitas, dismorfia facial e neuropatia (CCFDN) relacionada com CTDP1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A síndrome de Marinesco-Sjögren (MSS) é uma doença autossómica recessiva multissistémica definida pela associação de ataxia cerebelosa com atrofia cerebelosa, disartria e nistagmo, cataratas de início precoce (não necessariamente congénitas), miopatia com fraqueza muscular e hipotonia, a que se juntam com frequência atraso psicomotor, hipogonadismo hipergonadotrófico, baixa estatura e anomalias esqueléticas [1]. A esperança de vida aparenta ser próxima da normal, apesar de muitos adultos terem incapacidade motora grave [1]. A base molecular é a perda de função bialélica de SIL1, que codifica um fator de troca de nucleótidos (NEF, nucleotide exchange factor) da chaperona BiP do retículo endoplasmático (RE) [16, 17]. O Saudubray classifica a MSS entre as doenças do tráfego celular com ataxia, descrevendo-a como ataxia espinocerebelosa com catarata e défice intelectual [18, 19].

O âmbito clínico do diagnóstico de MSS é mais largo do que o seu âmbito molecular. Cerca de 40% das pessoas com achados característicos não têm variantes patogénicas identificáveis em SIL1 [1], e parte das famílias publicadas como MSS antes de 2005 tinham outras doenças, sobretudo a CCFDN da população Roma, a xantomatose cerebrotendinosa sem xantomas e a doença relacionada com GBA2 [3, 20, 21]. Este artigo trata a MSS relacionada com SIL1 como entidade principal e desenvolve em subsecções próprias o diferencial com as síndromes «MSS-like», com detalhe para a CCFDN. As restantes ataxias de início precoce e as cataratas congénitas entram no diferencial.

1.2. Descrições fundadoras e epónimo

A primeira descrição compatível é atribuída a Ernst Emil Moravcsik, que em 1904 descreveu três irmãos com cataratas, alterações oculares, sintomas neurológicos, baixa estatura, curvatura da coluna e puberdade atrasada; Rodrigues e colaboradores, num artigo histórico brasileiro de 2024, propõem que o seu nome seja incluído no epónimo [22]. Georges Marinesco, Stefan Draganesco e D. Vasiliu publicaram em 1931, na Encéphale, uma família com cataratas congénitas e atraso do desenvolvimento somático, neurológico e psíquico, e acrescentaram ao quadro o hipogonadismo, a deformidade torácica e os pés planos [22, 23]. Torsten Sjögren (1896–1974), psiquiatra e geneticista sueco de Gotemburgo, publicou em 1947 e em 1950 três famílias com 16 indivíduos afetados, herança recessiva e consanguinidade frequente, sob o título de ataxia espinocerebelosa congénita hereditária com catarata congénita e oligofrenia [22, 24]. Torsten Sjögren não tem relação com Henrik Sjögren, da síndrome sicca; descreveu também a síndrome de Sjögren-Larsson e contribuiu para a descrição da doença de Spielmeyer-Sjögren (CLN3) [22].

Em 1987, Herva e colaboradores, em Oulu, descreveram quatro doentes finlandeses de duas famílias com hipotonia infantil como sinal de apresentação, ataxia, catarata e défice intelectual na idade pré-escolar, atrofia cerebelosa na tomografia computorizada e uma miopatia com degenerescência vacuolar, proliferação adiposa e, em microscopia eletrónica, corpos mielínicos e vacúolos autofágicos [25]. Os autores consideraram então a entidade distinta da MSS; a identificação ulterior da mesma variante fundadora de SIL1 nos doentes finlandeses integrou-a na MSS [16, 25].

1.3. Separação da CCFDN e marcos moleculares

Durante a década de 1990, famílias Roma com cataratas congénitas, neuropatia desmielinizante e episódios de mioglobinúria foram publicadas como «MSS com rabdomiólise» [2]. Tournev e colaboradores descreveram em 1999, na Bulgária, 50 doentes de 19 genealogias Roma com cataratas congénitas, microcórnea, neuropatia motora predominante, dismorfia facial e hipogonadismo hipogonadotrófico, e propuseram a nova entidade CCFDN [26]. Em 2002, Lagier-Tourenne e colaboradores mostraram que a ligação a 18qter distinguia a CCFDN da MSS [27], e Merlini e colaboradores demonstraram, por um lod score de 3,55 em 18qter e por um haplótipo conservado, que a «MSS com mioglobinúria» das famílias Roma e a CCFDN eram geneticamente idênticas [3]. Em 2003, Varon e colaboradores identificaram a variante intrónica de CTDP1 responsável pela CCFDN [28], e no mesmo ano o mapeamento por homozigotia localizou a MSS «pura» em 5q31 [29]. No 125.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC), em 2004, foi apresentada a exclusão de alelismo entre CCFDN e MSS pela análise de CTDP1 em 19 famílias com MSS de várias origens, e foram referidos dois loci em 5q31: o gene SARA2, mutado na MSS associada à doença de retenção de quilomícrons, e um segundo gene, então desconhecido, da MSS «pura» [30].

Em dezembro de 2005, dois grupos publicaram em simultâneo na Nature Genetics a identificação de SIL1. O grupo de Helsínquia (Anttonen e colaboradores) descreveu quatro variantes de perda de função e mostrou padrões semelhantes de expressão tecidular espacial e temporal de Sil1 e Hspa5, propondo a perturbação da interação SIL1–HSPA5 e da dobragem proteica como patologia primária [16]. O grupo de Aachen (Senderek e colaboradores) descreveu nove variantes que destroem a proteína SIL1 e caracterizou a MSS como doença da disfunção do RE [17]. Em 2017, Haugarvoll e colaboradores mostraram que uma família norueguesa publicada como MSS em 1977 tinha variantes bialélicas em GBA2, e Osborn e colaboradores descreveram uma distrofia muscular congénita com cataratas e défice intelectual por INPP5K, que se sobrepõe à MSS e às distroglicanopatias [21, 31].

1.4. Nomenclatura

O OMIM mantém uma entrada única para a MSS (248800) sem subtipos numerados, e o GeneReviews não define uma classe sindrómica de tipos de MSS [1]. A designação «síndrome semelhante a MSS» (MSS-like) é usada na literatura para fenótipos sobreponíveis sem variante em SIL1, com ou sem gene identificado [21, 32]. O nome atual da CCFDN no GeneReviews segue a proposta de nomenclatura gene–fenótipo de Biesecker e colaboradores (2021), com o gene como prefixo [2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SIL1 e a proteína SIL1

O gene SIL1 localiza-se em 5q31.2 (HGNC:24624; Ensembl ENSG00000120725; UniProt Q9H173; aliases BAP, ULG5 e MSS) e o transcrito de referência é o MANE Select NM_022464.5, que codifica a proteína NP_071909.1 [4, 33]. A sequenciação de rotina abrange os 10 exões do gene [32]. A proteína madura tem 461 aminoácidos, com uma sequência-sinal N-terminal e um tetrapéptido C-terminal que funciona como sinal de recuperação para o RE; os domínios helicoidais do tipo Armadillo (ARM), codificados sobretudo pelos exões 6 a 10, medeiam a ligação à HSPA5 [34]. SIL1 (também designada BAP, BiP-associated protein) é uma glicoproteína luminal do RE que atua como fator de troca de nucleótidos da BiP (GRP78, codificada por HSPA5), a chaperona da família HSP70 residente do RE: promove a libertação de ADP e a ligação de ATP pela BiP e, assim, o ciclo de ligação e libertação de substratos [1, 4]. A BiP participa na translocação de proteínas para o RE, na sua dobragem e no controlo de qualidade, e deteta e responde ao stress celular; a perda de SIL1 impede o ciclo normal da BiP e perturba o controlo de qualidade do RE e a resposta a proteínas mal dobradas (UPR, unfolded protein response) [1, 4]. A MSS pertence, por isso, ao grupo das doenças do processamento proteico [1].

2.2. Mecanismo da doença

O mecanismo é a perda de função. A maioria das variantes prevê truncagem, com proteína não funcional ou degradação do transcrito ou da proteína; três variantes de splicing dos intrões 6 e 9 originam deleções em fase, com dobragem incorreta ou ausência de domínios funcionais, e nesses doentes a proteína é traduzida e detetável por imuno-histoquímica [1]. Em células COS-1 transfetadas, uma variante missense formou agregados no RE, tal como uma variante artificial sem os quatro últimos aminoácidos (o sinal putativo de retenção no RE) [1]. Em linfoblastos de doentes com variantes de tipos e posições diferentes, os níveis de SIL1 estavam gravemente reduzidos, o que levou Krieger e colaboradores a propor um fenótipo relativamente homogéneo [35]. Na neuropatologia, a atrofia cerebelosa traduz a perda de células de Purkinje e de células granulares em todos os lóbulos exceto o vestibulocerebelo, com células de Purkinje residuais vacuolizadas ou binucleadas; no ratinho sem SIL1 a perda de função provoca UPR, acumulação proteica anómala e neurodegenerescência das células de Purkinje, com ataxia [34].

O modelo animal de referência é o ratinho woozy (Sil1wz), deficiente em Sil1. A fenotipagem sistemática entre as 5 e as 26 semanas mostrou ataxia progressiva a partir da 9.ª semana, melhor desempenho das fêmeas que dos machos, atrofia dos músculos glicolíticos (gastrocnémio, quadricípite) mas não do sóleo (oxidativo) às 26 semanas, aumento de BiP, eIF2α fosforilado (peIF2α), Rab11 e LC3-II nos músculos glicolíticos, e défice do comportamento de nidificação às 14 semanas [36]. A inibição da cinase PERK, um dos ramos da UPR, atrasou a neurodegenerescência e melhorou a função motora neste modelo [37]. Estudos recentes em células acrescentaram hipóteses complementares, todas pré-clínicas: em fibroblastos de doentes, a respiração mitocondrial máxima e a produção mitocondrial de ATP estão diminuídas, com glicólise inalterada, aumento de catalase e superóxido dismutase e diminuição de glutationa peroxidase e redutase, sem aumento do dano oxidativo [38]; 664 transcritos estão diferencialmente expressos, cerca de 300 relacionados com a matriz extracelular e a adesão, com menor remodelação da matriz e colagénio desorganizado na junção miotendinosa e no tendão de Aquiles do woozy [39]; e o silenciamento de Sil1 em neurónios corticais alterou 205 proteínas, com redução de ACTN1 e vimentina e aumento de IQGAP1, perturbando a dinâmica da actina e a migração neuronal, mecanismo proposto para o défice intelectual [40]. A análise proteómica de células de doentes com MSS e com doença relacionada com INPP5K identificou a desregulação da D-3-fosfoglicerato desidrogenase (PHGDH), enzima da síntese de L-serina, como traço molecular comum; a L-serina melhorou o fenótipo neuronal em peixe-zebra sil1, phgdh e inpp5k [41, 42].

2.3. Espetro de variantes e normalização

As variantes publicadas são sobretudo de truncagem (nonsense, frameshift, splicing), com algumas missense e deleções de um ou de vários exões [1, 35]. Estão descritas, entre outras, uma variante nonstop numa família chinesa consanguínea com MSS e malformação de Dandy-Walker e uma variante da região 5′ não traduzida numa criança emiradense [1]. As variantes de splicing canónico conhecidas incluem c.1029+1G>A e c.645+1G>A (Senderek 2005), c.645+2T>C (em heterozigotia composta com a fundadora finlandesa) e c.453+5G>A [34]. A tabela seguinte apresenta as variantes com papel populacional ou ilustrativo, normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select) e com a classificação do ClinVar consultada em 26 de outubro de 2026.

Três notações das fontes divergem da HGVS atual e foram corrigidas pelo VariantValidator [33]. O GeneReviews escreve a fundadora finlandesa como c.506_509dupAAGA; a HGVS atual omite a sequência duplicada. Goto e colaboradores escrevem p.Leu313fs e p.Glu201fs, sem o aminoácido de chegada nem a posição do codão de terminação [9]. No caso de Buchignani e colaboradores, o texto descreve a variante como deleção em fase p.Q426_L435del, mas c.1276_1306 abrange 31 nucleótidos e a previsão normalizada é p.(Gln426SerfsTer22), a mesma usada na secção de resultados do artigo [47]. Algumas variantes recentes foram publicadas em transcrito não MANE (NM_001037633.2: c.570_572del p.(Asn190del) e c.740C>T p.(Ala247Val), em heterozigotia composta numa rapariga chinesa) e não foram convertidas para NM_022464.5; os próprios autores classificaram ambas como variantes de significado incerto (VUS) [49]. A variante c.1024G>A p.(Glu342Lys), numa criança grega, foi reclassificada como patogénica após estudos estruturais e funcionais (proteína reduzida em fibroblastos, parcialmente recuperada por inibição do proteassoma) [50].

2.4. Herança, penetrância e correlações genótipo-fenótipo

A herança é autossómica recessiva; os heterozigóticos são assintomáticos [1]. Não há correlações genótipo-fenótipo estabelecidas: entre doentes finlandeses, todos homozigóticos para a mesma variante fundadora, a gravidade do défice intelectual e da miopatia varia muito, e há variabilidade entre irmãos [1]. No inquérito japonês não houve diferenças clínicas marcadas entre variantes [9]. Ruggieri e colaboradores descreveram um fenótipo aparentemente mais ligeiro com a missense p.(Glu342Lys) do que com p.(Arg111Ter), observação de um único doente [50]; Aslan e colaboradores sugerem, por revisão da literatura, que as variantes de splicing se associam a fenótipos graves, mas o seu doente com c.453+1G>T tinha cognição normal [34]. Krieger e colaboradores mostraram que a inteligência normal faz parte do espetro (seis doentes com variantes em SIL1 sem défice intelectual) e que as variantes em SIL1 se associam invariavelmente à combinação de síndrome cerebelosa e miopatia crónica [35].

2.5. Doenças alélicas, heterogeneidade e dupla patologia

Não se conhece outro fenótipo associado a variantes germinativas de SIL1 [1]. A heterogeneidade da MSS é de locus: cerca de 40% das pessoas com achados característicos não têm variantes em SIL1 [1]. A taxa de deteção depende do fenótipo de entrada: numa coorte de 62 doentes com ataxia de início precoce, cataratas e miopatia, ou pelo menos duas destas, foram encontradas variantes em SIL1 em 60% (15/25) dos que tinham a tríade completa e em menos de 3% (1/37) dos que tinham apresentação mais variável [35]. No Japão, 24 de 27 doentes testados (89%) tinham variantes em SIL1 [9]. Ezgu e colaboradores encontraram variantes em 8 de 15 doentes (7 de 14 famílias) com fenótipo MSS, sem traço clínico que distinguisse os doentes com e sem SIL1; em cinco doentes, três com e dois sem SIL1, os fibroblastos tinham inclusões citoplasmáticas semelhantes às do cérebro do ratinho woozy, o que sugere que alguns doentes sem SIL1 partilham a patogénese celular [51]. Os genes conhecidos das fenocópias (CTDP1, GBA2, INPP5K, CYP27A1) estão na secção 6. O exoma pode revelar dupla patologia: uma criança uzbeque tinha MSS por SIL1 c.178G>T homozigótica e uma disferlinopatia congénita por variantes em DYSF (NM_001130987.2: c.1000C>T p.(Arg334Trp) e c.518C>T p.(Thr173Met)), com disferlina em 1% das fibras e ultraestrutura com sinais das duas doenças [48].

2.6. CTDP1 e a CCFDN: genética molecular

CTDP1 (FCP1; 18q23; HGNC:2498; transcrito NM_004715.5) codifica uma fosfatase nuclear ubíqua, associada ao fator de transcrição TFIIF pela subunidade RAP74, com domínio catalítico N-terminal, domínio BRCT e sinal de localização nuclear C-terminal; remove processivamente os fosfatos das serinas 2 e 5 do domínio C-terminal (CTD) da maior subunidade da RNA polimerase II, regulando o «código CTD», a reciclagem da polimerase, o recrutamento da maquinaria de splicing e a remodelação da cromatina [2, 5]. A única variante patogénica conhecida é a fundadora NM_004715.5:c.863+389C>T (nomenclatura histórica IVS6+389C>T), situada num elemento Alu antisense do intrão 6 [2, 5, 52]. A substituição cria um local dador canónico que ativa um aceitador críptico a montante, com inclusão de 95 nucleótidos de sequência Alu no mRNA e codão de terminação prematuro 17 codões a jusante do exão 6 [2, 28]. Persistem 15–35% de splicing normal, pelo que o défice é parcial; desconhece-se se a perda completa é compatível com a vida [2]. Varon e colaboradores designaram a CCFDN como a primeira «síndrome de transcrição» pura da RNA polimerase II [28]. O fenótipo é consistente, com pouca variação, porque todos os doentes são homozigóticos para a mesma variante, e não há fenótipos alélicos [2]. No ClinVar a variante está classificada como patogénica ou provavelmente patogénica por vários submissores, sem conflito [52].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência das manifestações

O GeneReviews estima que pelo menos 140 indivíduos com variantes bialélicas em SIL1 foram descritos até 2024, em séries da Finlândia, Alemanha, Itália, Turquia, Japão, Paquistão, Canadá francófono, China, Emirados Árabes Unidos e Marrocos, entre outras [1]. A frequência das manifestações, calculada a partir das maiores séries (Anttonen 2005, Senderek 2005, Anttonen 2008, Riazuddin 2009, Krieger 2013, Ezgu 2014, Goto 2014), é a seguinte [1]:

Estas percentagens agregam doentes de idades diferentes e incluem séries anteriores ao estudo molecular sistemático; as manifestações que dependem da idade (cataratas, hipogonadismo, escoliose) podem estar subestimadas nos doentes observados apenas em criança.

3.2. Inquérito nacional japonês

O estudo de Goto e colaboradores (2014) é a única série nacional com dados por marco motor. Um primeiro questionário foi enviado a 5452 neurologistas e neuropediatras japoneses (1875 respostas, 34,4%) e um segundo aos 37 médicos assistentes; foram revistos 36 doentes, 27 dos quais com estudo genético [9]. Os 24 doentes com variantes em SIL1 (10 homens e 14 mulheres) foram observados entre os 2 e os 52 anos (média 20,1 ± 18,1 anos) [9].

QI/QD: quociente de inteligência ou de desenvolvimento. Nos doentes com SIL1, o controlo cefálico surgiu em média aos 7,8 ± 3,7 meses e a posição de sentado aos 20,0 ± 8,7 meses; a marcha com apoio foi adquirida entre os 2 e os 22 anos (média 5,8 ± 2,6 anos) e nenhum doente adquiriu marcha independente; a fraqueza, lentamente progressiva e de predomínio proximal, levou à dependência de cadeira de rodas entre os 13 e os 28 anos (média 17,4 ± 6,3 anos) [9]. A baixa estatura (<−2 desvios-padrão, DP) atingiu 67% (média −3,6 DP) [9]. Os doentes sem variante em SIL1 e os não estudados tinham quadro clínico indistinguível [9]. A série japonesa, dominada pela variante fundadora c.936dup, descreve uma população com ausência de marcha independente; a marcha autónoma é possível noutras populações e genótipos (secção 10), e 9 de 14 doentes com imagem muscular publicada andaram em alguma fase [47].

3.3. Sistema neuromuscular e motor

A hipotonia muscular está habitualmente presente desde o lactente e causa atraso motor; a fraqueza distal e proximal nota-se na primeira década e muitos doentes nunca andam sem apoio [1]. A fraqueza, detetada como atraso dos marcos motores, surge antes das cataratas [9]. Depois tornam-se evidentes a ataxia do tronco, a disdiadococinesia, o nistagmo e a disartria; a função motora agrava-se durante alguns anos e depois estabiliza, em idade e grau imprevisíveis [1]. Em doentes jovens com fraqueza muscular, a ataxia cerebelosa pode ser difícil de identificar [9]. Krieger e colaboradores consideram «modestamente constantes» o atraso de crescimento somático, as anomalias esqueléticas e os sinais piramidais [35]. Uma série paquistanesa de cinco doentes descreveu movimentos mioclónicos e atrofia cerebral, não apenas cerebelosa, em alguns doentes [44].

A miopatia é um componente maior, e a patologia muscular das ataxias cerebelosas recessivas foi revista tomando a MSS como modelo [53]. Num estudo por tomografia computorizada muscular de nove doentes finlandeses adultos, os doentes com incapacidade grave tinham degenerescência muscular grave e generalizada, com atingimento dos músculos torácicos posteriores, pélvicos e de quase todos os da coxa e, na perna, dos peroniais e do compartimento posterior; os doentes moderados tinham o mesmo padrão em menor grau, e os autores concluíram que a extensão da miopatia pode ficar subvalorizada pelo atingimento do sistema nervoso central [54]. A revisão sistemática de Buchignani e colaboradores (2026) reuniu 14 doentes com imagem muscular (12 adultos e 2 crianças): todos tinham substituição adiposa com predomínio nos membros inferiores; os glúteos máximo e médio e o tensor da fáscia lata estavam atingidos em todos; o sartório, o grácil e o reto femoral tinham substituição grave em todos os adultos e menos grave nas crianças; o vasto lateral estava gravemente atingido em todos; e, na perna, o compartimento posterior estava atingido com relativa preservação dos tibiais anterior e posterior [47]. Nos adultos havia um gradiente ântero-posterior na coxa, e nas crianças um gradiente póstero-anterior ligeiro; os paravertebrais e os glúteos estavam gravemente afetados, com marcha de Trendelenburg na criança descrita [47]. Nesta série, todas as sete biópsias (entre os 18 meses e os 54 anos) eram miopático-distróficas com vacúolos marginados, e a eletromiografia era miopática nos 10 adultos estudados [47].

3.4. Olho

As cataratas são bilaterais, não necessariamente congénitas, e podem desenvolver-se rapidamente; a idade média de início é de cerca de 3,5 anos e a extração do cristalino é habitualmente necessária na primeira década [1]. No Japão, as cataratas surgiram e progrediram rapidamente em todos os 24 doentes com SIL1, com idade média de 3,5 ± 1,2 anos, e todos precisaram de cirurgia precoce [9]. Na revisão de Krieger e colaboradores, as cataratas estavam presentes em todos os doentes com mais de 7 anos e podiam faltar no lactente [35]. O estrabismo atinge pelo menos metade dos doentes [1, 9]. Ezgu e colaboradores descreveram coloboma da íris entre os traços adicionais [51]. O Saudubray descreve a catarata da MSS como congénita [18]; o GeneReviews e as coortes com estudo molecular mostram que, na maioria, a catarata é adquirida nos primeiros anos de vida, e é esta a definição adotada [1, 9].

3.5. Desenvolvimento e cognição

As capacidades intelectuais vão do normal ao défice intelectual grave, embora mais de 90% dos doentes tenham défice intelectual [1]. No Japão, 91% (20/22) tinham défice intelectual ligeiro a moderado (QI/QD 35–70), as primeiras palavras surgiram aos 2,0 ± 0,8 anos e a maioria frequentou ensino especial [9]. Seis doentes com variantes em SIL1 e inteligência normal levaram Krieger e colaboradores a recomendar o teste de SIL1 nos doentes com fenótipo compatível sem défice intelectual [35]; o doente turco de Aslan e colaboradores, com c.453+1G>T, tinha cognição normal aos 21 anos [34].

3.6. Sistema endócrino, crescimento e esqueleto

O hipogonadismo hipergonadotrófico (primário) e a puberdade atrasada são frequentes, sem anomalias genitais congénitas associadas [1]. Na revisão de imagem muscular, 10 de 12 adultos tinham hipogonadismo hipergonadotrófico [47]. O artigo japonês designa como «hipogonadotrófico» o hipogonadismo de 3 de 8 doentes (um com microtestículo, duas com amenorreia), sem doseamentos de gonadotrofinas publicados [9]; o GeneReviews e a série de Buchignani descrevem-no como hipergonadotrófico, e a distinção é útil no diferencial com a CCFDN, em que o hipogonadismo é hipogonadotrófico [1, 2, 47]. Num doente japonês adulto com hipogonadismo primário havia massa óssea baixa [55]. Num estudo de ressonância magnética (RM) de cinco doentes com diagnóstico clínico de MSS (era anterior a SIL1), a adeno-hipófise parecia pequena em dois e faltava o sinal hiperintenso da neuro-hipófise em três, sem disfunção endócrina associada [56].

A baixa estatura atinge 50–70% e há microcefalia ocasional [1]. A escoliose de grau variável é comum, a par do encurtamento de metacarpos, metatarsos e falanges, coxa valga, pé plano-valgo e pectus carinatum; a gravidade esquelética parece correlacionar-se com a gravidade global [1]. Reinker e colaboradores descreveram dois doentes no Havai com múltiplas paragens do crescimento fisário, hipoplasia bilateral dos côndilos femorais laterais com valgo progressivo, luxação da rótula e disfunção do quadricípite, e defendem que a intervenção ortopédica atempada pode prolongar a marcha [57]. Ezgu e colaboradores acrescentaram anomalias dentárias, eczema e alterações hormonais [51].

3.7. Outros sistemas e esperança de vida

Nenhum doente japonês tinha problemas cardíacos ou respiratórios, e as funções respiratória, cardíaca e de deglutição estavam preservadas mesmo acima dos 50 anos [9]. A esperança de vida aparenta ser próxima do normal [1]. As fontes consultadas não descrevem sintomas urinários na MSS; nas ataxias em geral, a ERN-RND recomenda perguntar por eles (secção 11) [58].

3.8. Variabilidade e espetro histórico

A revisão do ENMC de 2004 sobre as descrições clínicas da MSS registava, em casos publicados antes do estudo molecular, neuropatia periférica sensitivo-motora ou desmielinizante segmentar, atrofia ligeira do tronco cerebral, leucoencefalopatia, adeno-hipófise pequena, epilepsia e displasia cerebelosa, e concluía que a MSS clínica era heterogénea, com casos sobrepostos à CCFDN [30]. Estes traços, descritos em séries sem confirmação de SIL1, não devem ser atribuídos à MSS relacionada com SIL1 sem confirmação molecular.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A MSS deve ser considerada perante ataxia cerebelosa, disartria e nistagmo; cataratas de início precoce; fraqueza muscular e hipotonia; atraso psicomotor; hipogonadismo hipergonadotrófico; baixa estatura; e anomalias esqueléticas como escoliose, encurtamento de metacarpos, metatarsos e falanges, coxa valga, pé plano-valgo e pectus carinatum [1]. Uma história familiar compatível com herança recessiva (irmãos afetados, consanguinidade) reforça a suspeita, mas a sua ausência não a exclui [1]. O exame oftalmológico faz parte da avaliação de qualquer criança ou adulto com ataxia: na criança atáxica, a catarata aponta para a MSS, tal como as telangiectasias conjuntivais apontam para a ataxia-telangiectasia, a retinopatia para a ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7), a abetalipoproteinemia ou a síndrome de neuropatia, ataxia e retinite pigmentosa (NARP), e a atrofia ótica para a ataxia de Friedreich ou a ataxia espinocerebelosa de início infantil (IOSCA) [59, 60].

4.2. Sinais de alerta para outros diagnósticos

Alguns achados afastam a MSS relacionada com SIL1 e orientam para um diferencial específico. Microcórnea e microftalmia num lactente Roma com cataratas congénitas tornam a CCFDN muito provável, e a lentificação das velocidades de condução nervosa depois dos 18 meses confirma a orientação [2]. Um episódio de fraqueza proximal aguda com mialgia e urina escura após uma doença febril sugere rabdomiólise parainfecciosa da CCFDN e exige avaliação urgente [2, 62]. Espasticidade dos membros inferiores, incontinência de urgência e neuropatia axonal com desenvolvimento inicial normal apontam para GBA2 [21]. Início dos sintomas depois da primeira década, com catarata juvenil e sinais cerebelosos, sugere a xantomatose cerebrotendinosa (CTX), mesmo sem xantomas tendinosos, que é tratável [20]. Uma RM cerebral normal numa criança com distrofia muscular, catarata e défice intelectual orienta para INPP5K [1, 31]. Encefalopatia, convulsões, episódios semelhantes a acidente vascular cerebral, lactato elevado ou cardiomiopatia sugerem doença mitocondrial [1].

4.3. Sinais de urgência

As cataratas da MSS surgem de forma abrupta e progridem depressa, pelo que a perda de visão em poucos meses é a principal urgência funcional na infância e justifica exame oftalmológico desde idade precoce [9]. Engasgamento, fraco ganho ponderal, recusa alimentar ou infeções respiratórias de repetição justificam avaliação da deglutição [1]. Na CCFDN, qualquer sinal de rabdomiólise (fraqueza aguda, mioglobinúria) obriga a avaliação urgente [2]. As fontes consultadas não descrevem rastreio neonatal para a MSS nem para a CCFDN.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso publicados [1]. O GeneReviews admite dois caminhos: o diagnóstico clínico, baseado nos achados sugestivos e nas alterações ultraestruturais da biópsia muscular, consideradas específicas da MSS; e o diagnóstico molecular, pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em SIL1 [1]. A identificação de duas VUS, ou de uma variante patogénica e uma VUS, não estabelece nem exclui o diagnóstico, segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1]. O caso chinês com duas VUS em SIL1 e redução funcional da proteína ilustra esta zona intermédia: os autores falam de MSS, mas a classificação das variantes não permite, por si, confirmar o diagnóstico [49].

5.2. Neuroimagem

A RM cerebral mostra atrofia cerebelosa, habitualmente mais marcada no vérmis do que nos hemisférios, e hiperintensidade do córtex cerebeloso em T2 [1, 63]. A idade de início da atrofia é desconhecida; os doentes mais novos estudados eram crianças pequenas, e a progressão, esperada, não foi confirmada por RM seriadas [1]. A atrofia cerebelosa foi encontrada em todos os doentes com SIL1 estudados no Japão (19/19) [9]. Num estudo de cinco doentes com diagnóstico clínico anterior a SIL1, apenas dois tinham atrofia cerebelosa ligeira, e os autores concluíram que a atrofia grave não é obrigatória [56]; como o estado genético desses doentes não é conhecido, uma RM sem atrofia cerebelosa obriga a reconsiderar o diferencial (CCFDN, INPP5K, MSS-like de Schulz) antes de manter a hipótese de MSS [1, 32]. O padrão «atrofia cerebelosa com hiperintensidade T2 do córtex cerebeloso» não é exclusivo da MSS: ocorre também em algumas doenças mitocondriais, no défice de coenzima Q10, na distrofia neuroaxonal infantil, na doença congénita da glicosilação por PMM2 (PMM2-CDG), na lipofuscinose ceroide neuronal infantil tardia, na hipoplasia pontocerebelosa tipo 7 e na síndrome de Christianson [19].

A imagem muscular mostra substituição grave, de tipo distrófico, do músculo por gordura e tecido conjuntivo [1, 54]. A RM muscular em T1 axial a 3 T, com o padrão descrito na secção 3.3 (glúteos, tensor da fáscia lata, sartório, grácil, vasto lateral, compartimento posterior da perna com preservação relativa dos tibiais), foi proposta como exame não invasivo complementar e possível biomarcador de progressão, sem validação prospetiva [47].

5.3. Laboratório, neurofisiologia e biópsia muscular

A creatina-cinase (CK) sérica é normal ou moderadamente elevada, habitualmente 2 a 4 vezes o limite superior do normal [1]; no Japão variou entre 28 e 2000 UI/L (média 389 ± 464 UI/L; normal <200 UI/L) [9]. A eletromiografia (EMG) mostra apenas traços miopáticos [1]. Na microscopia ótica, a biópsia muscular é inespecífica: variação do calibre das fibras, fibras atróficas, substituição adiposa e vacúolos marginados (rimmed vacuoles) [1]. No Japão, os vacúolos marginados (coloração de Gomori tricrómio modificada) estavam presentes em 16 de 16 biópsias de doentes com SIL1, com fibrose endomisial e raras fibras necróticas ou em regeneração, sem alterações neurogénicas; num doente sem variante em SIL1 não havia vacúolos [9]. Os vacúolos marginados são raros nas miopatias da infância, pelo que a biópsia pode antecipar o diagnóstico e a cirurgia da catarata [9]. A microscopia eletrónica mostra vacúolos autofágicos, espirais membranosas (membranous whorls) e estruturas eletrodensas de dupla membrana associadas aos núcleos, traço ultraestrutural considerado específico da MSS [1]. Numa série de 34 crianças com ataxia congénita ou de início tardio sem diagnóstico e atrofia cerebelosa, a biópsia muscular encontrou coenzima Q10 reduzida em 9 e, numa criança de 2,5 anos com ataxia congénita não sindrómica, vacúolos autofágicos que levaram ao diagnóstico de MSS por SIL1 p.(Arg111Ter) homozigótica antes do aparecimento das cataratas [46]. As inclusões citoplasmáticas em fibroblastos cultivados são um marcador de investigação, não um teste clínico [51].

5.4. Teste genético

A estratégia pode partir de um gene único ou de testes multigénicos [1]. No teste de gene único sequencia-se primeiro SIL1; se for encontrada uma ou nenhuma variante, segue-se a análise dirigida de deleções e duplicações (reação em cadeia da polimerase, PCR, quantitativa ou longa, amplificação múltipla de sondas dependente de ligação, MLPA, ou microarray dirigido); em pessoas de ascendência finlandesa pode começar-se pela pesquisa da variante fundadora [1]. Os painéis de doenças neuromusculares, miopatias, ataxias ou cataratas que incluam SIL1 e o exoma são alternativas; o exoma é a opção mais usada e o genoma reserva-se para fenótipos atípicos, porque a maioria das variantes conhecidas é codificante [1]. O fluxograma da rede europeia ERN-RND para as ataxias de início precoce (2020) propõe: história clínica e familiar; avaliação com o inventário de sintomas não atáxicos (INAS) e uma escala de ataxia, como a SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia); RM cerebral e neurofisiologia; exclusão de imitações e de ataxias adquiridas; perante um fenótipo distinto, investigação laboratorial dirigida, microarray cromossómico e sequenciação de gene único ou painel; se negativo, doenças de expansão de repetições e exoma ou genoma, que podem iniciar-se em paralelo logo após a RM; e, se ainda negativo, sequenciação do DNA mitocondrial, microarray, cariótipo e reanálise dos dados [64].

O GeneReviews apresenta a proporção de variantes patogénicas detetadas por método, a partir da Human Gene Mutation Database (HGMD) [1]:

Estes números são proporções de variantes registadas e de doentes sem causa em SIL1; não são a sensibilidade clínica do teste. A sensibilidade depende do fenótipo de entrada: 60% com a tríade ataxia, catarata e miopatia contra menos de 3% com apresentações parciais [35], e 89% numa série nacional japonesa com efeito fundador [9].

5.5. Limites dos testes

A sequenciação pode não detetar deleções de um ou mais exões, e uma homozigotia aparente pode corresponder a uma variante num alelo e a uma deleção no outro, ou a isodissomia uniparental [1]. As variantes no promotor e noutras regiões não codificantes não foram excluídas nos doentes japoneses sem SIL1 [9]. A variante da CCFDN é intrónica profunda (c.863+389C>T) e o GeneReviews indica que a sequenciação tem de incluir as variantes intrónicas profundas [2]; um exoma centrado nas regiões codificantes e nas junções exão-intrão pode não a detetar, pelo que, quando há suspeita, se recorre ao teste dirigido ou ao genoma. Um resultado negativo em SIL1 não exclui o diagnóstico clínico de MSS [4]. O exoma pode revelar um segundo diagnóstico que modifica o fenótipo, como a disferlinopatia concomitante [48].

5.6. Relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_022464.5 para SIL1; NM_004715.5 para CTDP1), a nomenclatura HGVS da variante ao nível do DNA codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e, quando aplicável, a confirmação de que as duas variantes estão em trans por estudo dos pais [1, 33]. A notação histórica deve ser convertida (por exemplo, c.506_509dupAAGA para c.506_509dup; IVS6+389C>T para c.863+389C>T) [1, 2]. Nas VUS, o estudo de segregação, a ultraestrutura muscular e os estudos funcionais (expressão de SIL1 em linfoblastos ou fibroblastos, interação com BiP) apoiam a reclassificação, como sucedeu com p.(Glu342Lys) [49, 50].

5.7. Algoritmo prático

VCN: velocidade de condução nervosa.

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as duas variantes patogénicas da família estão identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. Num dos casos publicados, o segundo irmão recebeu o diagnóstico de MSS durante a vida fetal [47]. A ecografia pré-natal não é um meio de diagnóstico descrito nas fontes consultadas.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Quadro comparativo

O diferencial da MSS organiza-se em torno de três combinações: ataxia com catarata, catarata com miopatia, e ataxia com miopatia. A tabela reúne as entidades do GeneReviews da MSS e da CCFDN e as fenocópias publicadas como «MSS» ou «MSS-like».

AD: autossómica dominante; AVC: acidente vascular cerebral; LCR: líquido cefalorraquidiano.

6.2. CCFDN relacionada com CTDP1

Clínica

A CCFDN é a entidade mais vezes confundida com a MSS na literatura anterior a 2002, e o seu diagnóstico altera a gestão (rabdomiólise, anestesia, cirurgia ocular). Todos os doentes e portadores identificados são Roma [2]. As cataratas congénitas são a primeira manifestação, invariável; são bilaterais, subcapsulares anteriores ou posteriores com opacificação do núcleo adjacente, ou totais, e associam-se a microcórnea, microftalmia (pelo comprimento axial) e micropupilas com margens fibróticas, de constrição lenta à luz e dilatação lenta com midriáticos; o nistagmo pendular horizontal é muito comum e não se relaciona com o défice visual; o fundo ocular é normal [2]. Numa série de nove doentes, as cataratas foram diagnosticadas em média às 3,4 semanas, a microcórnea e a microftalmia estavam presentes em todos, e a cirurgia foi complicada por micropupilas, reações inflamatórias e de corpo estranho aumentadas, membranas de oclusão pupilar e cataratas secundárias com reintervenções frequentes; alterações palpebrais (floppy eyelid) e intolerância às lentes de contacto levaram a conjuntivite papilar crónica, disfunção das glândulas de Meibomius e pseudoptose na adolescência [30].

Fonte: GeneReviews da CCFDN [2].

Num estudo de 28 crianças entre os 4 meses e os 16 anos, o atraso motor foi invariável e todas começaram a andar entre os 2 e os 3 anos, frequentemente com marcha instável; os sinais de neuropatia motora dos membros inferiores (reflexos diminuídos ou ausentes, fraqueza distal, deformidades dos pés) surgiram depois dos 4 anos, seguidos dos membros superiores, e a dormência dos membros inferiores depois dos 10 anos [2, 30]. A ataxia cerebelosa estava presente em seis crianças com mais de 6 anos [30]. Todos os adultos têm deformidades (pé cavo, pé equinovaro, contraturas interfalângicas em flexão), e a escoliose ou cifose pode reduzir a capacidade respiratória [2]. A velocidade de condução é normal no lactente, diminui depois dos 18 meses e estabiliza em cerca de 20 m/s entre os 4 e os 10 anos; as latências motoras distais aumentam; os potenciais sensitivos têm inicialmente amplitude normal (lentificação uniforme de uma hipomielinização congénita) e depois reduzem-se, podendo os surais desaparecer depois dos 10 anos por perda axonal secundária [2, 62]. A biópsia do nervo sural mostra hipomielinização primária sem anomalias das células de Schwann nem do axónio [2]. Na coorte de Walter e colaboradores (16 doentes seguidos durante 10 anos, Munique e Viena), a paresia dos pequenos músculos da mão e dos extensores do pé agravou-se em todos, enquanto as escalas de ataxia se mantiveram estáveis ou melhoraram, e os autores propuseram classificar a CCFDN como neuropatia sensitivo-motora desmielinizante recessiva, com a perda axonal como determinante da incapacidade [62].

A fala surge por volta dos 3 anos; cerca de 10% dos doentes têm desempenho cognitivo normal ou limítrofe e os restantes défice intelectual ligeiro não progressivo, com memória verbal, funções executivas e linguagem atingidas por igual; a interpretação deve considerar o défice visual, a baixa escolaridade e a barreira linguística [2]. Numa coorte de 22 doentes confirmados, 18 tinham défice intelectual ligeiro e 4 inteligência limítrofe, com atrofia cerebral difusa, dilatação ventricular e lesões da substância branca subcortical, mais marcadas com a idade [5, 68]. Alguns doentes têm sinais piramidais sem espasticidade e hipercinesias extrapiramidais [2]. A RM mostra hipotrofia cerebral, cerebelosa e da medula cervical na infância, atrofia cerebral com dilatação ventricular, ocasionalmente corpo caloso fino e atrofia cerebelosa, e hiperintensidades multifocais em T2 periventriculares e do tronco; a imagem por tensor de difusão sugere perda axonal no vérmis e no bulbo [2]. Num estudo de 12 doentes apresentado no ENMC, a RM convencional era normal e só a imagem por tensor de difusão mostrou alterações no vérmis e no bulbo [30].

O défice de crescimento começa no útero. Em 22 recém-nascidos de termo, os rapazes pesavam 3,22 ± 0,48 kg (referência 3,9 ± 0,5 kg) e mediam 47,88 ± 3,91 cm (referência 53,1 ± 2,1 cm), e as raparigas 3,06 ± 0,53 kg (referência 3,8 ± 0,6 kg) e 46,75 ± 4,19 cm (referência 52,5 ± 2,1 cm); nos adultos, os homens mediam 149,2 ± 5 cm e pesavam 47 ± 7,2 kg (referência 173 ± 6,8 cm e 73,9 ± 10,4 kg) e as mulheres 142,4 ± 8,2 cm e 45,8 ± 7,6 kg (referência 160,3 ± 6,4 cm e 63 ± 10,7 kg) [2]. A hormona de crescimento está no limite inferior do normal, com subida marcada após hipoglicemia insulínica, o que indica um défice regulador ligeiro [2]. O desenvolvimento sexual e a menarca parecem normais, mas a maioria das mulheres adultas tem ciclos irregulares e amenorreia secundária precoce entre os 25 e os 35 anos, e mais de metade dos adultos tem hipogonadismo hipogonadotrófico (testosterona baixa e hormona foliculoestimulante, FSH, subnormal nos homens; estradiol baixo e hormona luteinizante, LH, subnormal nas mulheres); a densidade mineral óssea está diminuída e o impacto na fertilidade não foi avaliado [2].

A rabdomiólise parainfecciosa é provavelmente parte integrante do fenótipo: após uma doença febril, sobretudo viral, surgem fraqueza proximal aguda grave e mialgia (a fraqueza proximal não é típica fora dos episódios), mioglobinúria e CK muito elevada [2]. Os episódios são habitualmente recorrentes e resolvem espontaneamente sem insuficiência renal aguda, embora o resumo do GeneReviews os descreva como potencialmente fatais; a recuperação pode demorar até um ano e os episódios repetidos podem agravar a neuropatia [2]. Na coorte de Walter, 6 de 16 doentes tiveram estes episódios, com pior evolução e perda definitiva da marcha em 3 [62]. A EMG durante a rabdomiólise mostrou alterações miogénicas proximais que desapareceram após a recuperação, e a biópsia muscular mostra miopatia ligeira com fibras necróticas dispersas, miofosforilase e fosfofrutocinase normais e sem patologia mitocondrial [2]. O exercício prolongado provocou mialgia num doente [2].

Distinção da MSS

Os melhores discriminadores entre CCFDN e MSS são o exame oftalmológico (atingimento extenso do segmento anterior na CCFDN), a neurofisiologia (VCN reduzidas na CCFDN), a neuroimagem (atrofia cerebelosa na MSS) e a ultraestrutura da biópsia muscular, específica da MSS [2]. O hipogonadismo é hipogonadotrófico na CCFDN e hipergonadotrófico na MSS [1, 2]. No lactente com cataratas bilaterais isoladas, a microcórnea e a microftalmia tornam a CCFDN muito provável, e o atraso do desenvolvimento e a neuropatia estreitam o diferencial; nos lactentes Roma, o principal diferencial da CCFDN é o défice de galactocinase pela variante fundadora GALK1 NM_000154.2:c.82C>A p.(Pro28Thr) [2, 33]. CTDP1 foi identificado em 0,8% de uma coorte de neuropatias hereditárias, sobretudo nos subtipos desmielinizantes da doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 (CMT1), e figura entre os genes de CMT recessiva, pelo que deve constar dos painéis de neuropatia desmielinizante [69].

Diagnóstico e avaliação

O diagnóstico faz-se pela pesquisa dirigida de c.863+389C>T, que corresponde a 100% das variantes reportadas, primeiro nos doentes de ascendência Roma; não foram descritas deleções nem duplicações [2]. Os testes não moleculares úteis são o exame oftalmológico, a VCN (historicamente confirmada por biópsia do nervo), a RM cerebral, a CK e a mioglobina urinária na suspeita de rabdomiólise, os doseamentos de gonadotrofinas e esteroides sexuais e a avaliação psicométrica [5]. A avaliação inicial inclui exame oftalmológico; exame neurológico com velocidades de condução; ortopedia, medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional; avaliação do desenvolvimento; endocrinologia (crescimento, fertilidade, osteopenia); e aconselhamento genético [2].

Gestão

Não há diretrizes publicadas [2]. O 125.º workshop do ENMC (Naarden, 2004) acordou investigação colaborativa sobre os efeitos cerebrais da variante, a frequência e os desencadeantes da rabdomiólise e a gestão das manifestações oculares, e a criação de serviços centrais de diagnóstico na Europa [30]. A gestão descrita pelo GeneReviews é a seguinte [2]:

O GeneReviews e o resumo de Walter 2014 não indicam o corticosteroide nem a dose usados [2, 62]. Não existe dose validada para esta indicação. Como referência de rótulo, e com extrapolação declarada, a prednisona oral tem uma dose inicial de 5 a 60 mg por dia conforme a doença tratada, a individualizar e a reduzir por decrementos após a resposta [71]. A coorte de Walter recomenda aconselhar os doentes sobre a rabdomiólise desencadeada por vírus e o risco de hipertermia maligna; a suplementação com vitaminas lipossolúveis foi apresentada como hipótese a estudar [62]. A vigilância inclui oftalmologia anual ou segundo o oftalmologista, neurologia anual, ortopedia e reabilitação conforme necessário, desenvolvimento em cada consulta durante a infância e endocrinologia anual (crescimento, fertilidade, osteopenia) [2]. Os irmãos mais velhos e mais novos de um doente devem ser avaliados para tratamento oftalmológico, neurológico e endócrino precoce [2]. Apenas três mulheres com CCFDN tiveram filhos descritos, com gestações sem intercorrências e de termo [2].

Investigação

Não há fármaco aprovado para a CCFDN [5]. O único estudo registado é observacional (NCT01902940, Natural History in CCFDN and IBM Syndromes, Ludwig-Maximilians-Universität de Munique), retrospetivo, concluído em 2013, com 350 participantes que incluem doentes com miopatias de corpos de inclusão, sem resultados no registo [12]. A revisão de Sabau e colaboradores (2025) discute abordagens apenas conceptuais para a variante fundadora: oligonucleótidos antisense que bloqueiam o local críptico (segundo o modelo do nusinersen), moduladores de splicing de pequena molécula (segundo o modelo do risdiplam), substituição génica por vírus adenoassociado (AAV; o cDNA de cerca de 3,5 kb é compatível), edição genómica e oligonucleótidos dirigidos a uma uORF da região 5′ não traduzida para aumentar a tradução do transcrito normal, que corresponde a cerca de 30% da proteína nos doentes; a revisão não apresenta dados experimentais próprios [69].

Epidemiologia e aconselhamento

A CCFDN foi descrita na Bulgária, onde mais de 70 casos tinham sido investigados em 2004, e diagnosticada em vários países europeus [30]. A variante é exclusiva do subgrupo Roma Vlax, com frequência de portadores de cerca de 7% entre os Rudari e de cerca de 1,4% na população Roma em geral [2, 69, 72]; o haplótipo esteve ausente em 832 controlos não Vlax e europeus [69]. Não foram encontrados portadores entre os Roma Bayash croatas estudados (427 rastreados no total; 250 testados para a CCFDN, segundo Sabau) [5, 69, 73]. Na República Checa, dez crianças Roma foram diagnosticadas numa série que descreve a CCFDN como causa frequente e subestimada de incapacidade [2, 69]. A herança é autossómica recessiva, com risco de 25% para cada irmão; nas comunidades Roma endogâmicas, com consanguinidade, justifica-se o teste de portadores nas famílias alargadas de ambos os pais e nos futuros parceiros de portadores, e são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [2]. Na Bulgária, programas-piloto comunitários de teste de portadores integraram componente educativa, rastreio de várias variantes fundadoras, aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal das gestações em risco e formação de mediadores Roma [30].

6.3. Paraplegia espástica 46 e síndrome MSS-like por GBA2

O défice de β-glucosidase não lisossómica (GBA2) causa ataxia cerebelosa recessiva e paraplegia espástica hereditária tipo 46 (SPG46, OMIM 614409); a maioria dos doentes tem espasticidade marcada dos membros inferiores na infância, alteração progressiva da marcha e depois ataxia e sinais cerebelosos, com surdez, défice cognitivo ou quadro de MSS em alguns, e hipotrofia testicular e anomalias da cabeça dos espermatozoides noutros [65]. Haugarvoll e colaboradores estudaram duas famílias da Noruega ocidental, uma delas publicada como MSS em 1977, e um doente aparentemente não relacionado, com ligações consanguíneas nos registos paroquiais; os três doentes tinham 70, 48 e 51 anos na última observação e eram homozigóticos para NM_020944.3:c.1528_1529del p.(Met510ValfsTer17) no exão 9 [21, 74]. O desenvolvimento inicial era normal, o início ocorreu entre os 5 e os 7 anos e o curso foi lentamente progressivo até espasticidade grave, ataxia grave, incontinência urinária e disartria grave, com dependência de cadeira de rodas em todos; havia neuropatia axonal ou mista, biópsia muscular neurogénica, CK normal e cataratas por vezes só no adulto, operadas aos 26 e aos 49 anos [21]. A glucosilceramida estava muito elevada nos eritrócitos (15,7–23,8 µmol/L contra 1,8–6,0 µmol/L nos controlos) e no plasma (27,2–37,4 contra 4,7–9,7 µmol/L), em níveis semelhantes ou superiores aos de doentes com doença de Gaucher não tratados, com glucocerebrosidase linfocitária e quitotriosidase normais; a atividade de GBA2 em leucócitos era de 7% do controlo, e os fibroblastos não servem para este doseamento [21]. Os autores recomendam testar GBA2 nas síndromes MSS-like [21]. A SPG46 tem cerca de 30 famílias descritas no mundo; a maior série italiana, de cinco doentes, acrescentou paralisia do olhar vertical superior e doenças do movimento ao espetro [75]. A paraplegia espástica 46 entra no diferencial.

6.4. Distrofia muscular congénita relacionada com INPP5K

Osborn e colaboradores descreveram cinco doentes de quatro famílias com distrofia muscular e redução da glicosilação do distroglicano, baixa estatura, défice intelectual e cataratas, sobrepondo-se às distroglicanopatias e à MSS, com variantes homozigóticas missense ou em heterozigotia composta em INPP5K [31]. INPP5K (também designada SKIP) é uma inositol polifosfato-5-fosfatase expressa no cérebro e no músculo, localizada no RE e nas ondulações de actina do citoplasma, que interage com a chaperona HSPA5/BiP, o que aproxima a sua patogénese da MSS [31]. O GeneReviews da MSS distingue-a pela RM cerebral normal e pela ausência de ataxia [1]. A convergência das duas doenças na desregulação da PHGDH está descrita na secção 2.2 [41]. As distroglicanopatias entram no diferencial.

6.5. Xantomatose cerebrotendinosa

Siebner e colaboradores descreveram um doente de 39 anos com sinais cerebelosos, cataratas juvenis e inteligência limítrofe, diagnosticado antes como MSS, que tinha CTX sem xantomas tendinosos, confirmada pela excreção urinária muito aumentada de álcoois biliares [20]. A CTX é uma doença de armazenamento de esteróis por défice autossómico recessivo da esterol 27-hidroxilase, com colestanol elevado em vários tecidos; o início depois da primeira década favorece a CTX, mas a distinção clínica pode ser difícil, e os autores consideram que alguns doentes publicados como MSS tinham CTX [20]. A relevância é terapêutica, porque a CTX tem tratamento [20]. O doseamento do colestanol ou dos álcoois biliares urinários deve preceder o diagnóstico clínico de MSS sem confirmação molecular. A CTX entra no diferencial.

6.6. Fenótipos MSS-like sem gene identificado e outras entidades

Schulz e colaboradores descreveram dois irmãos alemães com catarata congénita, ataxia, atraso motor e défice intelectual semelhantes aos da MSS, mas sem atrofia cerebelosa marcada, com oftalmoplegia externa e disfagia paralítica, e sem variantes nos 10 exões de SIL1 [32]. A síndrome catarata-ataxia-surdez (ORPHA:1368) conta dois casos no Orphanet: duas irmãs neerlandesas com défice intelectual, catarata congénita, ataxia espinocerebelosa progressiva, surdez neurossensorial e polineuropatia evidentes na terceira década [8, 66]. Nos doentes japoneses sem SIL1, o quadro era indistinguível, e a ausência de vacúolos marginados num deles sugere outro mecanismo [9]. A associação de hipogonadismo a doenças do movimento foi revista por González-Latapi e colaboradores, que incluem estas entidades num grupo mais largo de síndromes com hipogonadismo e ataxia [76]. O ENMC registou em 2004 uma forma de MSS associada à doença de retenção de quilomícrons, ligada ao gene SARA2 em 5q31 [30]; as hipobetalipoproteinemias com ataxia entram também no diferencial.

6.7. Doenças do tráfego celular com catarata e miopatia

O Saudubray lista SIL1 entre as doenças do tráfego vesicular que associam catarata (com a síndrome de Lowe por OCRL, a deficiência múltipla de sulfatases por SUMF1, a síndrome de Vici por EPG5, a síndrome de Warburg micro por RAB3GAP1, RAB18 e TBC1D20, a síndrome de Yunis-Varon por FIG4, VAC14 e WFS1), anomalias musculares (com LPIN1, MTMR14, LAMP2, TANGO2 e EPG5) e alterações genitais ou reprodutivas (com as síndromes de Carpenter, Martsolf e Warburg micro) [18]. A síndrome de Lowe e as restantes cataratas sindrómicas entram no diferencial.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe terapêutica modificadora da doença, e não há diretrizes de prática clínica publicadas para a MSS; as recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência da autora, e a evidência disponível é de opinião de especialistas [1, 4]. Os cuidados são de suporte e idealmente multidisciplinares [1]. As doses de fármacos apresentadas vêm dos rótulos oficiais ou de diretrizes de condições análogas, e o seu uso na MSS é fora de indicação específica, com a extrapolação declarada em cada caso.

7.2. Cataratas e estrabismo

As cataratas da MSS habitualmente exigem extração do cristalino na primeira década [1]. Como surgem de forma abrupta e progridem depressa, todos os doentes japoneses precisaram de cirurgia precoce, e os autores recomendam exame oftalmológico cuidadoso desde idade jovem para preservar a acuidade visual [9]. As fontes consultadas não descrevem complicações pós-operatórias próprias da MSS; a reação inflamatória exagerada e a intolerância a lentes de contacto descritas na CCFDN (secção 6.2) não estão documentadas na MSS [2, 30]. O estrabismo é tratado segundo o oftalmologista [1].

7.3. Reabilitação, alimentação, comunicação e educação

A fisioterapia procura maximizar a mobilidade e reduzir o risco de complicações ortopédicas tardias, como contraturas, escoliose e luxação da anca; os equipamentos de apoio incluem cadeira de rodas, andarilho, cadeira de banho, ortóteses e carrinhos adaptados [1]. A terapia ocupacional trabalha a motricidade fina necessária para alimentação, higiene, vestir e escrita [1]. A disfunção oromotora deve ser avaliada em cada consulta; engasgamento, fraco ganho ponderal, infeções respiratórias frequentes ou recusa alimentar justificam uma avaliação clínica da alimentação e/ou um estudo radiológico da deglutição, com terapia da alimentação, alimentos espessados ou arrefecidos e, se a disfunção for grave, sonda nasogástrica ou gastrostomia [1]. A comunicação aumentativa e alternativa (CAA), de baixa a alta tecnologia, deve ser considerada e não prejudica o desenvolvimento da fala [1]. No modelo do GeneReviews, definido para os Estados Unidos, a intervenção precoce (terapias ocupacional, física, da fala e da alimentação, educação especial e apoio sensorial) cobre os 0 a 3 anos, segue-se a educação pré-escolar com plano educativo individual dos 3 aos 5 anos, e em todas as idades há acompanhamento por pediatra do desenvolvimento, plano educativo revisto anualmente, consultores de visão e planeamento da transição na adolescência [1]. Em Portugal e no Brasil aplicam-se os sistemas nacionais de intervenção precoce e de educação inclusiva, que as fontes consultadas não descrevem.

7.4. Indução pubertária e substituição hormonal

O GeneReviews recomenda terapêutica hormonal de substituição na idade esperada da puberdade, sem indicar fármacos nem doses [1]. A condição análoga com diretriz é o hipogonadismo primário congénito (insuficiência gonadal), tratado pela diretriz da European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN) de 2022, endossada pela European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE), pela European Society of Endocrinology (ESE) e pela European Academy of Andrology (EAA), com graduação GRADE [61]. A extrapolação para a MSS é declarada: a diretriz não inclui doentes com MSS, e a decisão deve ponderar a mobilidade, a densidade óssea e o crescimento de cada doente.

A diretriz recomenda equipa multidisciplinar (endocrinologia pediátrica e de adultos, psicologia, urologia, ginecologia, genética, cirurgia e enfermagem) [61]. Nas raparigas, recomenda avaliação especializada de qualquer rapariga sem sinais pubertários aos 13 anos, com puberdade atrasada (<−2 DP) ou, a partir dos 8 anos, com condição de risco de hipogonadismo; a indução pode considerar-se aos 11 anos se o hipogonadismo estiver confirmado e não houver sinais pubertários (aos 13 anos se houver suspeita de atraso constitucional), depois de excluir puberdade espontânea e causas tratáveis; a substituição também se inicia se a puberdade espontânea não progredir; usa-se 17β-estradiol, com seguimento a cada 3–6 meses e titulação pela progressão pubertária; acrescenta-se progestagénio após a primeira hemorragia de privação ou após pelo menos 2 anos de tratamento; no fim da indução (2–3 anos) passa-se à substituição adulta permanente; e no diagnóstico tardio a subida deve ser individualizada e tão rápida quanto possível [61]. Nos rapazes, recomenda avaliação se a puberdade estiver atrasada (<−2 DP), sem sinais aos 14 anos ou com progressão inadequada, e avaliação pubertária a partir dos 9 anos nas condições de risco; todos os rapazes com hipogonadismo permanente devem fazer indução, que pode começar aos 12 anos se não houver sinais pubertários, com testosterona, avaliação endócrina estruturada na linha de base e no seguimento, ajuste da dose ou da via perante efeitos adversos e vigilância da ginecomastia [61].

As doses recomendadas são as da diretriz Endo-ERN, por extrapolação da condição análoga; os rótulos oficiais (FDA e RCM do INFARMED) ficam como comparação, e a coluna «Relação com o rótulo» indica em que diferem. Os rótulos não têm indicação pediátrica para a indução pubertária com estrogénios, e as doses iniciais da diretriz ficam, por isso, fora das condições do rótulo.

Doses recomendadas pela diretriz Endo-ERN e relação com o rótulo:

As doses iniciais aplicam-se à indução pubertária em adolescentes com hipogonadismo (estrogénio a partir de cerca dos 11 anos nas raparigas com causa conhecida); a diretriz titula até à dose adulta de substituição, que funciona como alvo, sem dose máxima definida na fonte [61].

Doses dos rótulos oficiais (comparação):

A diretriz assinala que as formulações de estrogénio são de adultos e que o seu uso pediátrico é fora de indicação [61]. Durante a indução, o exame (peso, altura, pressão arterial, estádio de Tanner) faz-se a cada 3–6 meses, com idade óssea e doseamentos hormonais na linha de base; com testosterona vigia-se a maturação pubertária e esquelética, a velocidade de crescimento, o hematócrito, a função hepática, a ginecomastia, o priapismo e o comportamento [61].

Os rótulos oficiais, citados como comparação, indicam o seguinte. Nos Estados Unidos, o enantato de testosterona está indicado no hipogonadismo primário e hipogonadotrófico e na puberdade atrasada em rapazes selecionados: no hipogonadismo masculino, 50 a 400 mg a cada 2 a 4 semanas; na puberdade atrasada, 50 a 200 mg a cada 2 a 4 semanas durante um período limitado, por exemplo 4 a 6 meses; as injeções com intervalo inferior a 2 semanas raramente estão indicadas e doses totais acima de 400 mg por mês não são necessárias; em pediatria deve ser usado com muita cautela e por especialistas, com radiografia da mão e do punho a cada 6 meses para avaliar a maturação óssea [77]. O cipionato de testosterona (Depo-Testosterone®) tem dose de 50 a 400 mg a cada 2 a 4 semanas no homem hipogonádico, sem segurança e eficácia estabelecidas abaixo dos 12 anos [78]. Em Portugal, o Sustenon® 250 mg/1 ml (mistura de propionato, fenilpropionato, isocaproato e decanoato de testosterona em óleo de amendoim) está indicado na substituição do hipogonadismo masculino confirmado, com uma injeção de 1 ml a cada três semanas no adulto; a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas e as crianças pré-púberes devem ser tratadas com precaução; está contraindicado na alergia ao amendoim ou à soja, no cancro da mama ou da próstata e na gravidez; recomenda-se monitorizar a testosterona, o hematócrito e a hemoglobina, a função hepática e o perfil lipídico, trimestralmente no primeiro ano e depois anualmente [79]. O Testogel® 50 mg (gel transdérmico, saqueta de 5 g) está autorizado em Portugal nos homens adultos com hipogonadismo confirmado, na dose de 5 g de gel (50 mg de testosterona) uma vez por dia, de preferência de manhã, ajustada em frações de 2,5 g até ao máximo de 10 g de gel (100 mg) por dia, com doseamento da testosterona sérica matinal a partir do 3.º dia (uma semana é razoável); a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não estão estabelecidas, não está indicado em mulheres, e as pessoas próximas, incluindo crianças, não devem contactar a área de aplicação [80]. Em Portugal, os RCM de estradiol (Dermestril®, Estrofem®, Zumenon®) e de progesterona (Utrogestan®) só têm indicações na pós-menopausa e na insuficiência de progesterona do adulto, pelo que a indução pubertária com estes fármacos é uso fora de indicação [81–84]. As fontes consultadas não incluem as bulas brasileiras destes fármacos.

7.5. Saúde óssea

A terapêutica hormonal de substituição pode ajudar a prevenir a osteoporose [1]. Num doente japonês adulto com MSS, hipogonadismo primário e massa óssea baixa, a testosterona associada ao risedronato não alterou a força nem a RM musculares, mas a massa óssea melhorou e continuou a melhorar com risedronato isolado; após 3 anos o padrão muscular estava inalterado e a densidade óssea tinha aumentado [47, 55]. Os autores consideram os bifosfonatos provavelmente benéficos na massa óssea baixa da MSS, com base num único doente [55]. O risedronato de sódio (Actonel®) está autorizado nos Estados Unidos na osteoporose do homem (35 mg uma vez por semana) e na osteoporose pós-menopáusica (5 mg/dia, 35 mg/semana, 75 mg em 2 dias consecutivos por mês ou 150 mg por mês); toma-se com 180–240 mL de água pelo menos 30 minutos antes do primeiro alimento, sem se deitar nos 30 minutos seguintes, com suplemento de cálcio e vitamina D se a ingestão for insuficiente, e não está indicado em pediatria [85]. O uso na MSS é extrapolado da osteoporose e é fora de indicação; as condições de toma do rótulo (posição vertical durante 30 minutos após a ingestão) devem ser ponderadas num doente com disfagia ou com dificuldade em manter-se sentado [85].

7.6. Hipertonia, distonia e espasticidade

O GeneReviews refere que, perante hipertonia ou distonia, se considere a orientação por especialistas para baclofeno, tizanidina, toxina botulínica (Botox®), antiparkinsónicos ou procedimentos ortopédicos [1]. A espasticidade não é um traço cardinal da MSS, e os sinais piramidais são «modestamente constantes» [35]. Numa doença com fraqueza miopática, os rótulos alertam para o risco de fraqueza e quedas quando o tónus é necessário para a postura e a marcha (baclofeno) e para a disseminação do efeito da toxina com disfagia e dificuldade respiratória [86, 87]. O GeneReviews não especifica os antiparkinsónicos, pelo que não há dose a indicar.

Os ensaios pivotais da toxina botulínica na espasticidade pediátrica incluíram 234 crianças no membro superior (78 com 3 U/kg, 77 com 6 U/kg, 79 com placebo) e 382 no membro inferior (126 com 4 U/kg, 128 com 8 U/kg, 128 com placebo); a infeção respiratória alta ocorreu em 17% com 6 U/kg contra 9% com placebo, e as convulsões em 5% contra 0% [87]. Estes dados vêm da paralisia cerebral e não foram estudados na MSS.

7.7. Ortopedia

A escoliose e as restantes manifestações esqueléticas são tratadas segundo o ortopedista [1]. Nos doentes com múltiplas paragens do crescimento fisário e hipoplasia dos côndilos femorais laterais, o valgo progressivo, a luxação da rótula e a disfunção do quadricípite justificam vigilância e intervenção ortopédica atempada, que pode prolongar a marcha [57]. A fisioterapia ajuda a reduzir contraturas, escoliose e luxação da anca [1].

7.8. Estado regulamentar comparado

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a MSS ou para a CCFDN [4, 5]. A lista de designações órfãs da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), consultada em 26 de outubro de 2026 (3310 designações), não continha qualquer designação para MSS, SIL1, CCFDN ou CTDP1; as fontes consultadas não incluem a base de designações órfãs da Food and Drug Administration (FDA), e uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência de designações. A tabela compara os rótulos dos fármacos de suporte nos Estados Unidos e em Portugal, nas indicações análogas.

As fontes consultadas não incluem as bulas brasileiras (ANVISA) destes fármacos.

7.9. Ensaios clínicos e investigação

Não há ensaios de intervenção registados para a MSS. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 26 de outubro de 2026 encontrou apenas um registo genérico de doenças raras e história natural que inclui a MSS na lista de condições (NCT01793168, Sanford Health, observacional, em recrutamento) [93], e o registo europeu de ensaios (CTIS) não tinha registos para MSS, SIL1, CCFDN ou CTDP1. Toda a investigação terapêutica da MSS é pré-clínica, no ratinho woozy:

i.p.: intraperitoneal; i.v.: intravenoso; TAT: péptido de transdução que permite a captação celular da proteína produzida no fígado.

Estes resultados não permitem comparação entre estudos, porque diferem no momento do tratamento (neonatal, 4 semanas, pré-sintomático), na via, no desfecho e na duração, e nenhum tem dados de segurança em humanos. O estudo negativo de Lavigna, com fármacos já usados na prática clínica e regimes ativos noutros modelos de neurodegenerescência, mostra que a reutilização de neuroprotetores não se traduz automaticamente na MSS [94]. A terapia sistémica por AAV8 corrigiu sobretudo o compartimento periférico, sem SIL1 no cerebelo, e o pico de expressão no quadricípite ocorreu 2 semanas após o tratamento, com declínio posterior [10]; o tratamento intracerebroventricular neonatal corrigiu o cerebelo, mas a administração neonatal pressupõe diagnóstico pré-sintomático [11]. A L-serina não foi estudada em doentes [41].

Novidades dos últimos 6–12 meses (novembro de 2025 a outubro de 2026). Pré-clínico: terapia génica sistémica AAV8-SIL1-TAT (Biochemical Pharmacology, publicação eletrónica em 2 de maio de 2026) [10]; terapia génica cerebral AAV-PHP.eB-SIL1 (bioRxiv, pré-publicação de 20 de setembro de 2026) [11]; fenotipagem sistemática do ratinho woozy (dezembro de 2025) [36]. Estudos humanos descritivos: revisão sistemática da imagem muscular com dois casos novos [47]; novas variantes com caracterização funcional ou estrutural na Grécia, Turquia e China [34, 49, 50]; dupla patologia MSS e disferlinopatia [48]; revisão das terapias conceptuais da CCFDN [69]. Diretrizes: publicação pela ERN-RND, em 28 de julho de 2026, das diretrizes NEUROGED de sintomas urinários e sexuais para ataxias e paraplegias espásticas [58]. Não houve pareceres nem autorizações regulamentares.

7.10. Anestesia, perioperatório e agentes a evitar

O GeneReviews da MSS não tem secção sobre anestesia nem sobre agentes a evitar [1]. Existem três relatos anestésicos publicados: uma carta de 1991 no Lancet sobre hipertermia maligna e MSS [95], um relato de anestesia geral de 1994 [96] e um relato de 2021 sobre a anestesia de uma criança com MSS para cirurgia da catarata [97]; nenhum tem resumo, e o seu conteúdo não foi lido, pelo que não é possível quantificar o risco nem descrever as condutas. Por inferência, e não por recomendação de fonte, a coexistência de miopatia, cirurgias oftalmológicas e ortopédicas repetidas e a menção de hipertermia maligna no título da carta de 1991 justificam avaliação anestésica prévia e a comunicação do diagnóstico à equipa de anestesia. Na CCFDN, a anestesia geral associou-se a edema pulmonar, estridor inspiratório, hipertermia maligna e convulsões, sem documentação inequívoca; recomenda-se uso cauteloso e vigilância pós-operatória apertada, possivelmente em cuidados intensivos [2, 62, 70]. Com toxina botulínica, os rótulos advertem para a disseminação do efeito (disfagia, dificuldade respiratória) e o RCM português indica que a segurança sob anestesia geral ou sedação profunda não foi avaliada [87, 92]. A suspensão abrupta de baclofeno pode causar alucinações e convulsões, e a de tizanidina hipertensão, taquicardia e hipertonia de ressalto, o que importa nos períodos de jejum perioperatório [88, 91].

7.11. Gravidez e lactação

As fontes consultadas não descrevem gestações em mulheres com MSS; uma pesquisa na Europe PMC em 26 de outubro de 2026 não encontrou relatos pertinentes, o que não demonstra a sua inexistência, e a fertilidade na MSS não está quantificada. Na CCFDN, três mulheres tiveram gestações sem intercorrências e de termo [2]. Para os fármacos de suporte: o baclofeno não deve ser usado na gravidez salvo se o benefício superar o risco, foram notificadas convulsões pós-natais por privação em recém-nascidos expostos in utero e passa para o leite em quantidades diminutas sem reações esperadas no lactente [86]; nos Estados Unidos, foi descrita teratogenicidade em ratos (onfalocelo) a cerca de 13 vezes a dose humana máxima [88]; a tizanidina não deve ser usada na gravidez salvo benefício claro nem na amamentação [90]; a toxina botulínica não deve ser usada na gravidez nem em mulheres em idade fértil sem contraceção, salvo necessidade clara, e não é recomendada na amamentação [92]; o Sustenon® está contraindicado na gravidez [79].

7.12. Transição para cuidados de adultos

A transferência para os cuidados de adultos é uma mudança de contexto assistencial; a diretriz Endo-ERN recomenda planos de transição e a passagem da indução pubertária para a substituição hormonal adulta permanente no fim da indução [61]. No modelo norte-americano do GeneReviews, a transição começa na adolescência, com serviços educativos até aos 21 anos [1]. Na MSS, a transição inclui a passagem da neuropediatria para a neurologia de adultos e fisiatria, a continuidade da vigilância oftalmológica, ortopédica e endocrinológica (secção 11) e a avaliação dos apoios sociais e de mobilidade.

7.13. Diretrizes aplicáveis e divergências

EAN: European Academy of Neurology; EFAS: European Federation of Autonomic Societies; INUS: International Neuro-Urology Society. Entre as fontes há uma divergência terminológica relevante: o artigo japonês descreve o hipogonadismo da MSS como hipogonadotrófico, enquanto o GeneReviews e a série de imagem muscular o descrevem como hipergonadotrófico [1, 9, 47]; o doseamento das gonadotrofinas antes da indução esclarece a situação de cada doente, e a diretriz Endo-ERN abrange tanto o défice hipofisário como o gonadal [61].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A MSS é autossómica recessiva. Os pais de uma criança afetada são, presumivelmente, heterozigóticos, e o seu estado deve ser confirmado por teste molecular quando o diagnóstico do probando é molecular, para dar uma estimativa fiável do risco de recorrência [1]. Se ambos os pais forem heterozigóticos, cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; os heterozigóticos não têm risco de desenvolver a doença [1]. A variabilidade intrafamiliar impede prever a gravidade num irmão afetado a partir do probando [1].

8.2. Teste de portadores e de familiares

A deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. O teste deve ser considerado nos parceiros de portadores conhecidos e de pessoas afetadas, sobretudo quando ambos têm a mesma ascendência, como na população finlandesa, em que a frequência de portadores ronda 1:96 [1]. Os irmãos assintomáticos em risco devem ser testados se as variantes familiares forem conhecidas; se não forem, a RM cerebral ou a biópsia muscular podem identificar traços de MSS e permitir iniciar a vigilância, sobretudo a oftalmológica [1]. Nas famílias sem diagnóstico molecular, o armazenamento de DNA do probando permite testes futuros [1]. Quando o exoma revela um segundo diagnóstico, como uma disferlinopatia concomitante, o aconselhamento tem de abranger os dois genes [48]. Na CCFDN, em comunidades Roma endogâmicas, recomenda-se o teste de portadores nas famílias alargadas de ambos os pais e nos futuros parceiros de portadores [2].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Quando as variantes patogénicas bialélicas da família estão identificadas, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. No caso italiano da secção 10, o segundo irmão teve o diagnóstico de MSS durante a vida fetal [47]. Os profissionais e as famílias podem ter perspetivas diferentes sobre o recurso ao diagnóstico pré-natal e pré-implantação; a maioria dos profissionais considera-o uma decisão pessoal, e a discussão destas questões pode ser útil [1]. A altura mais adequada para discutir o risco genético e as opções reprodutivas é antes da gravidez [1].

8.4. Aconselhamento de jovens e menores

O aconselhamento genético deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco de serem portadores, incluindo a informação sobre os riscos para a descendência e as opções reprodutivas [1]. O teste de irmãos menores assintomáticos tem benefício direto, porque permite iniciar a vigilância oftalmológica e neurológica [1]; a determinação do estado de portador, sem benefício médico na infância, ganha relevância na idade reprodutiva, altura em que o GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento [1]. O aconselhamento deve incluir a informação sobre a natureza da doença, a herança e as implicações para a família, com construção do heredograma [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência da MSS é desconhecida [1]. Os números disponíveis medem coisas diferentes e não são intercambiáveis:

A frequência de portadores na Finlândia é cerca de sete vezes a estimativa mundial, pelo que um valor global subestima o risco na população finlandesa [4]. Os números de casos publicados medem a literatura e não a frequência da doença.

9.2. Populações fundadoras e distribuição geográfica

Na Finlândia, a MSS deve-se a uma variante fundadora (NM_022464.5:c.506_509dup), com frequência de portadores de cerca de 1:96 [1]. No Japão, a variante c.936dup representou 43 de 48 alelos (89,6%) na coorte nacional, e 31 de 32 cromossomas com esta variante (96,9%) partilhavam o mesmo haplótipo, contra 18 de 184 cromossomas de controlo (9,8%), o que demonstra um efeito fundador [9]. A mesma variante foi encontrada em doentes paquistaneses, e há famílias paquistanesas consanguíneas com outras variantes em 5q31 [44, 99]. Estão descritas famílias franco-canadianas com variantes novas que causam ataxia e atrofia cerebelosa [100], uma grande família endogâmica (Superneau) estudada por Ezgu e colaboradores [51], e doentes da Turquia, Grécia, China, Uzbequistão e Itália (família de origem paquistanesa) nas publicações de 2025–2026 [34, 47–50]. Nas séries europeias, Krieger e colaboradores reuniram 62 doentes com ataxia, cataratas e miopatia, e Terracciano e colaboradores estudaram por biópsia muscular 34 crianças com ataxia e atrofia cerebelosa [35, 46]. Nos Estados Unidos, a série ortopédica de Reinker vem do Havai [57]. A distribuição das variantes reflete a consanguinidade e os efeitos fundadores, e o rendimento do teste depende destes: é mais alto no Japão (89%) do que em coortes europeias de fenótipo variável [9, 35].

A CCFDN é exclusiva da população Roma, em particular dos Roma Vlax; a frequência de portadores é de cerca de 7% entre os Rudari e de 1,4–1,5% na população Roma europeia em geral [2, 30]. Um em cada 10 Roma europeus é portador de uma de quatro variantes fundadoras de doenças neuromusculares (NDRG1, CHRNE, CTDP1, SGCG), com diferenças marcadas entre grupos [30]. Um inquérito porta a porta na Bulgária, que cobriu cerca de 90% da população Roma, identificou 511 doentes com doenças neuromusculares, com a CCFDN entre as mais frequentes [30].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm séries portuguesas nem brasileiras de MSS. No 125.º workshop do ENMC, os dados portugueses, recolhidos por questionário a todos os neuropediatras e neurologistas e ao departamento de genética molecular, mostraram que na população cigana ibérica a CCFDN foi demonstrada em vários casos, a par das neuropatias hereditárias sensitivo-motoras dos tipos Lom e Russe (HMSN-Lom, HMSN-Russe), e que em alguns doentes portugueses com neuropatia de Charcot-Marie-Tooth havia ataxia cerebelosa associada [30]. A contribuição brasileira identificada é histórica: o artigo de Rodrigues e colaboradores (2024), publicado nos Arquivos de Neuro-Psiquiatria, sobre o epónimo e a primeira descrição de Moravcsik [22]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de doentes nestes países.

9.4. Populações especiais

Na população Roma, a suspeita de CCFDN deve preceder a de MSS perante cataratas congénitas com microcórnea, e o défice de galactocinase por GALK1 NM_000154.2:c.82C>A p.(Pro28Thr) é o diferencial principal no lactente [2]. Nas famílias finlandesas e japonesas, a pesquisa dirigida da variante fundadora é um primeiro passo eficiente [1, 9]. As pessoas com défice intelectual, défice visual e mobilidade reduzida precisam de adaptação da avaliação cognitiva, que deve considerar o défice visual e a escolaridade, como o GeneReviews da CCFDN sublinha [2]. Em idade pediátrica, as formulações hormonais e os antiespásticos são, na sua maioria, de adultos ou com indicação pediátrica restrita (secção 7.8).

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A MSS atravessa três redes europeias de referência: a ERN-RND (doenças neurológicas raras, grupo das ataxias e paraplegias espásticas hereditárias), que disponibiliza os fluxogramas diagnósticos das ataxias e as diretrizes NEUROGED [13]; a EURO-NMD (doenças neuromusculares raras), pela miopatia e, na CCFDN, pela neuropatia [14]; e a ERN-EYE (doenças oculares raras), pelas cataratas [15]. As associações de doentes com ataxia incluem a Euro-ATAXIA, federação europeia [101], a Ataxia UK [102], a National Ataxia Foundation nos Estados Unidos [103], a Associação Portuguesa de Ataxias Hereditárias (APAHE), fundada em 2006 [104], e a Associação Brasileira de Ataxias Hereditárias e Adquiridas (ABAHE) [105]. O MedlinePlus Genetics tem fichas sobre a MSS e a CCFDN [2, 98].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Dois irmãos com MSS e imagem muscular (Buchignani e colaboradores, 2026)

Buchignani e colaboradores, em Pisa, descreveram dois irmãos de origem paquistanesa, filhos de pais consanguíneos, com 10 anos e 22 meses à data da publicação [47]. A irmã mais velha teve marcos do desenvolvimento adequados até aos 10 meses, mas atrasou a marcha autónoma; foi referenciada à neuropediatria aos 5 anos por atraso psicomotor e ataxia da marcha. Nessa altura tinha hipotonia, hipotrofia ligeira das pernas, hiporreflexia e sinais cerebelosos (marcha atáxica ainda não autónoma, tremor, dismetria e nistagmo), cataratas bilaterais e baixa estatura [47]. A CK era de 293 U/L e a RM cerebral mostrou atrofia cerebelosa hemisférica e de predomínio vermiano, com hiperintensidade córtico-subcortical nas sequências FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), adelgaçamento dos pedúnculos cerebelosos superiores e médios e hipoplasia ligeira da ponte [47]. O estudo de SIL1 revelou a variante homozigótica descrita no artigo como c.1276_1306del30 (p.Q426_L435del), cuja descrição normalizada é NM_022464.5:c.1276_1306del p.(Gln426SerfsTer22) (secção 2.3) [33, 47].

Após o diagnóstico, a doente fez seguimento regular e cirurgia das cataratas bilaterais. Aos 10 anos tinha hipotonia generalizada, hiperlaxidez, hiporreflexia, baixa estatura, redução ligeira do trofismo muscular, sobretudo nos membros inferiores, e fraqueza das cinturas e dos membros inferiores; mantinha marcha atáxica, mas andava de forma independente sem ajudas [47]. As RM cerebrais aos 6 e aos 10 anos mostraram estabilidade [47]. A RM da bacia e dos membros inferiores aos 10 anos mostrou substituição fibroadiposa ligeira a moderada dos glúteos máximo, médio e mínimo e do tensor da fáscia lata, atingimento do compartimento posterior da coxa, em particular do grande adutor e do sartório, infiltração difusa da perna com exceção dos tibiais anterior e posterior, e hipotrofia do glúteo máximo e do tensor da fáscia lata; clinicamente havia marcha de Trendelenburg e as velocidades de condução eram normais [47].

O irmão teve o diagnóstico de MSS durante a vida fetal, pela história familiar [47]. Adquiriu o controlo cefálico aos 6 meses e, aos 19 meses, ainda não se sentava sem apoio; tinha hipotonia axial, hiperlaxidez, hiporreflexia, movimentos antigravíticos pobres, dismetria, hipomimia e atraso de crescimento, e ainda não tinha catarata [47]. A RM cerebral confirmou atrofia cerebelosa com hiperintensidade córtico-subcortical semelhante à da irmã, e a RM muscular mostrou degenerescência fibroadiposa com o mesmo padrão [47]. A Figura 2 do artigo, consultada, apresenta as imagens axiais ponderadas em T1 a 3 T da bacia, da coxa e da perna dos dois irmãos (Figura 2) [47].

10.2. Leitura clínica do caso

O caso reúne os elementos do diagnóstico e do seguimento. A fraqueza e o atraso motor precederam a catarata nos dois irmãos, e no irmão mais novo a catarata ainda não existia aos 19 meses, tal como descrito nas séries de Krieger e Goto [9, 35]. A atrofia cerebelosa com hiperintensidade cortical estava presente já no lactente [1, 47]. A irmã adquiriu marcha independente, o que contrasta com a série japonesa, em que nenhum doente com SIL1 a adquiriu, e mostra a variabilidade entre populações e variantes [9]. A RM muscular detetou atingimento num lactente ainda sem catarata, e os autores propõem-na como biomarcador de progressão; essa utilização não está validada nem consta do GeneReviews, que não inclui a imagem muscular na vigilância [1, 47]. O diagnóstico pré-natal no segundo filho corresponde à opção descrita no GeneReviews quando as variantes familiares são conhecidas [1].

10.3. Figura complementar de histopatologia

A Figura 1 de Goto e colaboradores, consultada, mostra em coloração de Gomori tricrómio modificada os vacúolos marginados no músculo de um doente com variante em SIL1 e a sua ausência num doente sem variante (barra de 20 μm) (Figura 1) [9].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A função motora agrava-se durante alguns anos e depois estabiliza, em idade e grau imprevisíveis; muitos doentes nunca andam sem apoio, muitos adultos têm incapacidade grave e a esperança de vida aparenta ser próxima da normal [1]. Na coorte japonesa (24 doentes com SIL1, observados entre os 2 e os 52 anos), nenhum doente adquiriu marcha independente, a dependência de cadeira de rodas ocorreu entre os 13 e os 28 anos (média 17,4 ± 6,3 anos) e 5 de 16 perderam a marcha com apoio entre os 13 e os 28 anos; não houve eventos ameaçadores da vida, e as funções respiratória, cardíaca e de deglutição estavam preservadas mesmo acima dos 50 anos [9]. Estes dados vêm de uma coorte de 24 doentes e não demonstram ausência de risco respiratório ou cardíaco ao longo da vida. Nos adultos finlandeses, a miopatia é grave e progressiva e proporcional à incapacidade [54]. Na revisão de imagem muscular, 9 de 14 doentes andaram em alguma fase, e uma criança de 10 anos com marcha independente tinha RM cerebral estável entre os 6 e os 10 anos [47]. O prognóstico visual depende da cirurgia atempada da catarata [9]. Não há dados de doença tratada que permitam comparar a evolução com e sem intervenções de suporte.

Nos diferenciais, o prognóstico é distinto. Na CCFDN, a neuropatia leva a incapacidade grave na terceira década, a perda axonal determina a incapacidade, e os episódios de rabdomiólise associaram-se a perda definitiva da marcha em 3 de 16 doentes [2, 62]. Na doença relacionada com GBA2, a progressão leva à dependência total de cadeira de rodas entre a quinta e a sétima décadas [21].

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

11.3. Vigilância

A ERN-RND recomenda, nas ataxias e paraplegias espásticas, perguntar regularmente pelos sintomas urinários e sexuais, fazer análise de urina na avaliação inicial e perante agravamento ou infeção, diário miccional de 3 dias, resíduo pós-miccional inicial e perante sintomas novos, e ureia e creatinina iniciais; a urodinâmica reserva-se para sintomas atípicos, risco do trato urinário superior ou falha do tratamento conservador; o cateterismo intermitente é a primeira linha se o resíduo for consistentemente superior a 150 mL; os antimuscarínicos ou agonistas β3 tratam os sintomas de armazenamento, sem profilaxia antibiótica de rotina em quem se cateteriza; e os inibidores da fosfodiesterase 5 tratam a disfunção erétil, com doseamento da testosterona no contexto apropriado [58]. Estas recomendações aplicam-se sobretudo aos adultos com MSS e à doença relacionada com GBA2, que tem incontinência de urgência; o GeneReviews da MSS não descreve sintomas urinários [1, 21, 58]. A RM muscular e a RM cerebral repetidas foram usadas no seguimento de um caso, sem intervalo validado [47].

11.4. Familiares em risco

Os irmãos assintomáticos em risco devem ser avaliados por teste molecular, se as variantes familiares forem conhecidas, ou por RM cerebral ou biópsia muscular, se não forem, para iniciar cedo a vigilância [1]. Na CCFDN, os irmãos mais velhos e mais novos devem ser avaliados para tratamento oftalmológico, neurológico e endócrino precoce [2].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Marinesco-Sjögren é uma doença autossómica recessiva causada pela perda de função bialélica de SIL1, o fator de troca de nucleótidos da chaperona BiP do retículo endoplasmático, que perturba o controlo de qualidade proteico e afeta sobretudo as células de Purkinje e o músculo esquelético [1, 16, 17]. O quadro começa no lactente com hipotonia e atraso motor, a que se juntam a atrofia cerebelosa (100% dos doentes estudados), as cataratas bilaterais de instalação rápida (em média aos 3,5 anos), a miopatia vacuolar progressiva, o défice intelectual (>90%, com inteligência normal possível), o estrabismo, a baixa estatura, o hipogonadismo hipergonadotrófico e as anomalias esqueléticas [1, 9, 35]. A fraqueza precede a catarata, pelo que a RM cerebral, a CK e a biópsia muscular com microscopia eletrónica podem antecipar o diagnóstico na criança hipotónica com atrofia cerebelosa [9, 46].

O diagnóstico molecular faz-se por sequenciação e análise de deleções de SIL1, em painel ou exoma, com pesquisa dirigida das variantes fundadoras finlandesa (c.506_509dup) e japonesa (c.936dup) quando a ascendência o justifica [1, 9]. Cerca de 40% dos fenótipos característicos não têm variante em SIL1, e a taxa de deteção é de 60% com a tríade completa e inferior a 3% com apresentações parciais, pelo que um resultado negativo exige procurar as fenocópias [1, 35]. Entre estas, a CCFDN por CTDP1 c.863+389C>T, exclusiva da população Roma, distingue-se pelas cataratas congénitas com microcórnea, pela neuropatia desmielinizante, pela rabdomiólise parainfecciosa e pelo hipogonadismo hipogonadotrófico, e exige teste dirigido por ser intrónica profunda [2]; a doença relacionada com GBA2 distingue-se pela espasticidade, pela neuropatia axonal e pela glucosilceramida elevada [21]; a doença relacionada com INPP5K, pela ausência de ataxia e de atrofia cerebelosa [1, 31]; e a xantomatose cerebrotendinosa, tratável, pelo colestanol elevado [20].

O tratamento é de suporte e multidisciplinar: cirurgia precoce das cataratas, fisioterapia e terapia ocupacional, avaliação da deglutição, comunicação aumentativa, apoio educativo, ortopedia e indução pubertária com substituição hormonal na idade esperada da puberdade, segundo o modelo da diretriz Endo-ERN para o hipogonadismo primário, com doses e indicações que nos rótulos europeus e norte-americanos são, em grande parte, de adultos [1, 61, 77, 79]. A anestesia na MSS conta apenas com relatos isolados, cujo conteúdo não foi lido, e na CCFDN recomenda-se cautela e vigilância pós-operatória [2, 95, 97]. Não há ensaios clínicos em humanos; a terapia génica por AAV preveniu ou atrasou a doença no ratinho woozy, por via cerebral neonatal ou sistémica, mas permanece pré-clínica, e os fármacos moduladores da UPR testados no modelo não foram eficazes [10, 11, 94]. A esperança de vida aparenta ser próxima da normal, com incapacidade motora que estabiliza após alguns anos de agravamento e dependência de cadeira de rodas na adolescência ou no início da idade adulta em muitos doentes [1, 9]. O aconselhamento genético segue a herança recessiva, com atenção às populações fundadoras e à possibilidade de diagnóstico pré-natal e pré-implantação quando as variantes familiares são conhecidas [1].

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