Síndrome de Koolen-de Vries (KANSL1, Deleção 17q21.31) e Duplicação 17q21.31

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

Síndrome de Koolen-de Vries por microdeleção recorrente 17q21.31 que inclui KANSL1, por variante intragénica de KANSL1 ou por rearranjo que interrompe o gene; síndrome de microduplicação recíproca 17q21.31 como entidade distinta da mesma classe de variações do número de cópias

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descoberta pela citogenómica de alta resolução

A síndrome de Koolen-de Vries (KdVS) pertence ao grupo de doenças identificadas a partir do genótipo e não do fenótipo. Em agosto de 2006, três grupos publicaram em simultâneo, na mesma edição da revista Nature Genetics, a deteção de microdeleções intersticiais em 17q21.31 em indivíduos com deficiência intelectual. Koolen e colaboradores, de Nijmegen, analisaram por hibridação genómica comparativa em microarray (array-CGH) uma coorte de 1200 indivíduos com deficiência intelectual e encontraram três deleções sobreponíveis, todas de novo e confirmadas por hibridação in situ fluorescente (FISH), associadas a um fenótipo reconhecível de hipotonia grave desde o nascimento, atraso motor acentuado (nenhum dos três andou antes dos 3 anos), face longa e hipotónica, ptose, blefarofimose, nariz tubular em forma de pera com ponta bulbosa e uma disposição amável [1, 19]. Shaw-Smith e colaboradores, de Cambridge, descreveram outros três indivíduos com deleções de novo de 500 a 650 kb e mostraram que, em cada trio, o progenitor de origem do cromossoma deletado tinha pelo menos um cromossoma com o haplótipo H2 de uma inversão de 900 kb [20]. Sharp e colaboradores partiram da arquitetura de duplicações segmentares do genoma, examinaram 130 regiões candidatas em 290 indivíduos com deficiência intelectual e encontraram 16 rearranjos patogénicos, entre eles quatro microdeleções 17q21.31 de novo, com uma região crítica de 478 kb que continha seis genes [21].

Em 2008, a delineação clínica e molecular de 22 doentes estreitou a região crítica a 424 kb, que incluía pelo menos seis genes, entre os quais MAPT; o rastreio de variantes de MAPT em 122 indivíduos com fenótipo sugestivo e sem deleção foi negativo, e todos os progenitores de origem estudados tinham a inversão de 900 kb, o que levou os autores a propor que a inversão é um fator necessário para a deleção [12]. O mesmo trabalho estimou uma prevalência de 1 em 16 000 e considerou a síndrome subdiagnosticada [12]. As séries seguintes, australiana e norte-americana (11 doentes) e francesa (14 doentes), alargaram o fenótipo à dilatação da raiz aórtica, à subluxação articular recorrente, à surdez de condução, às anomalias dentárias, à persistência das almofadas digitais fetais, à escafocefalia e ao enfarte isquémico pré-natal [22, 23].

1.2. De síndrome de genes contíguos a doença monogénica

Em abril de 2012, dois grupos demonstraram de forma independente que a haploinsuficiência de um único gene do intervalo, KANSL1 (então designado KIAA1267), reproduz o fenótipo completo. Zollino e colaboradores identificaram por sequenciação do exoma uma variante truncante de novo numa rapariga italiana com o fenótipo clássico sem deleção, e uma segunda variante noutra doente [24]. Koolen e colaboradores sequenciaram KANSL1 em 16 indivíduos sem alterações do número de cópias e encontraram duas variantes truncantes de novo; mostraram ainda, por sequenciação do transcriptoma, que a expressão de KANSL1 estava reduzida a metade nos portadores da deleção e que mutantes de Drosophila tinham défices de aprendizagem [25]. A estes casos juntaram-se a disrupção de KANSL1 por uma translocação t(1;17)(q12;q21) de novo, deleções atípicas pequenas, uma deleção de 4,7 kb detetada só por sequenciação do genoma e uma microduplicação intragénica [26–28]. A partir de 2012, o OMIM passou a designar a entidade por síndrome de Koolen-de Vries [7]. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation situa a síndrome no grupo das deleções e duplicações identificáveis por tecnologia molecular e regista que a haploinsuficiência de KANSL1 explica as características globais da síndrome [29]. O Oxford Desk Reference usa-a como exemplo de uma microdeleção cujo fenótipo resulta da dosagem de um único gene, o que esbate a fronteira entre doença cromossómica e deficiência intelectual sindrómica monogénica [30].

1.3. Definições e entidades do artigo

A KdVS define-se, segundo o GeneReviews, pela presença, num probando com achados compatíveis, de uma de três alterações heterozigóticas: a deleção 17q21.31 que inclui KANSL1, uma variante intragénica patogénica ou provavelmente patogénica de KANSL1, ou a haploinsuficiência de KANSL1 por rearranjo cromossómico [7]. O Orphanet mantém uma entrada principal (ORPHA:96169) e dois subtipos etiológicos, a microdeleção (ORPHA:363958) e a forma por variante pontual (ORPHA:363965) [2, 3, 10]. A duplicação recíproca do mesmo intervalo (OMIM #613533; ORPHA:217340) é tratada neste artigo como entidade própria da classe das variações do número de cópias 17q21.31, com fenótipo diferente [4]. As doenças relacionadas com o gene MAPT, que se situa no intervalo deletado, não fazem parte do espetro: as variantes de MAPT que causam demência frontotemporal atuam por ganho de função, ao passo que a deleção causa perda de uma cópia, e os portadores da deleção não têm risco acrescido de tauopatia [7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene KANSL1 e o complexo NSL

KANSL1 situa-se em 17q21.31 (GRCh38 chr17:46 029 916–46 225 367); o transcrito MANE Select é NM_015443.4 (ENST00000432791.7), que codifica a proteína NP_056258.1 de 1105 aminoácidos [6, 31]. A proteína é a subunidade de suporte, sem atividade catalítica, do complexo NSL (nonspecific lethal), que contém a acetiltransferase de histonas KAT8, também designada MOF [7, 32]. O complexo humano homólogo do complexo MSL de Drosophila acetila preferencialmente a lisina 16 da histona H4 (H4K16ac), uma marca associada à ativação da transcrição [6, 25]. O GeneGuidance acrescenta que o complexo NSL acetila também H4K5 e H4K8 junto dos locais de início da transcrição, regula a expressão de genes mitocondriais e que KANSL1 se associa às extremidades dos microtúbulos e contribui para a montagem do fuso mitótico [32]. A expressão é ubíqua, elevada no fígado e intermédia nos tecidos fetais e no cérebro [6].

2.2. Mecanismo: haploinsuficiência, autofagia e sinapse

O mecanismo da doença é a perda de função de um alelo [7]. Nos portadores da deleção, a expressão de KANSL1 está reduzida a metade, e o perfil de expressão de um doente com variante pontual sobrepõe-se ao dos doentes com deleção, com genes ligados a processos neuronais e sinápticos [25]. A redução de KANSL1 em Drosophila (gene Waharan) nos corpos pedunculados diminuiu a capacidade de aprendizagem em 25% [6]. Os ratinhos heterozigóticos Kansl1+/- mostram alterações da transmissão sináptica basal e da plasticidade [7].

Dois grupos ligaram a doença à autofagia. Em células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de doentes e em linhas editadas, a deficiência de KANSL1 reduziu a superóxido dismutase 1 (SOD1), aumentou o stress oxidativo e acumulou autofagossomas nas sinapses excitatórias, com menor densidade sináptica, menor transmissão mediada por recetores AMPA e atividade de rede deficiente; a redução farmacológica do stress oxidativo com apocinina corrigiu estes defeitos in vitro [33]. Num rastreio por RNA de interferência, KANSL1 revelou-se essencial à fusão entre autofagossoma e lisossoma, por regulação transcricional de STX17; os ratinhos Kansl1+/- acumulam mitocôndrias danificadas e espécies reativas de oxigénio no cérebro e no coração, com disfunção neuronal e cardíaca, e o ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína) reverteu nesses animais os defeitos de mitofagia e as alterações neurocomportamentais [34, 35]. Estes dados são pré-clínicos e não sustentam uso terapêutico em pessoas.

2.3. Arquitetura do locus 17q21.31, haplótipos H1 e H2 e mecanismo da deleção

O locus 17q21.31 tem dois haplótipos principais, H1 (orientação direta) e H2 (inversão de cerca de 900 kb), muito divergentes [7, 36]. O H2 tem uma frequência de cerca de 20% nos europeus e é raro nas populações asiáticas e africanas [1, 29]. No haplótipo H2 existe uma repetição de baixo número de cópias (LCR) diretamente orientada que flanqueia os pontos de quebra; a deleção resulta de recombinação homóloga não alélica (NAHR) entre essas repetições [1, 20]. Em todos os progenitores de origem estudados até 2008 havia pelo menos um cromossoma H2, uma frequência significativamente superior à da população europeia (p<10⁻⁵) [7, 12]. A inversão é necessária mas não suficiente: a frequência de deleções de novo entre portadores de H2 é baixa, e outros fatores participam [7, 23]. Em cinco portadores identificou-se um ponto quente de rearranjo de menos de 500 pb no ponto de quebra proximal, num elemento LINE L2 [12]. O estudo dos pontos de quebra por sequenciação de nova geração localizou-os num segmento de 145 kb com mais de 99% de identidade, que interrompe KANSL1; em dois casos a NAHR envolvia apenas cromossomas H2, e num terceiro houve recombinação desigual entre H1 e H2 [37]. O Smith descreve o mecanismo como «recombinação não homóloga alélica», uma formulação que não corresponde ao mecanismo estabelecido de recombinação homóloga não alélica [29, 37].

A estrutura do locus é mais complexa do que a dicotomia H1/H2. Em 2012 foram descritos oito a nove haplótipos estruturais (1,08 a 1,49 Mb), com duplicações parciais de KANSL1 surgidas de forma independente em H1 e H2, que atingem frequências alélicas de 26% e 19% nos europeus [1, 38, 39]. Em 2026, a análise de 210 genomas com haplótipos resolvidos identificou 11 haplótipos estruturais, uma inversão de cerca de 970 kb e oito eventos de dupla recombinação entre haplótipos invertidos e não invertidos; em cerca de 5174 indivíduos de 107 populações, os haplótipos com duplicação de KANSL1 eram mais frequentes na Europa e no Sul da Ásia, e em 626 genomas antigos a sua frequência aumentou cerca de seis vezes nos últimos 12 000 anos na Europa [40]. Estas duplicações parciais incluem os exões 1–2 ou 1–3 de KANSL1, estão presentes em mais de 40% dos alelos europeus e produzem cópias não funcionais do início do gene, o que tem consequências diretas no diagnóstico (secção 5) [41].

2.4. Tamanho da deleção e genes do intervalo

A deleção recorrente mede habitualmente 500 a 650 kb (hg19 chr17:43 700 000–44 250 000) [7, 29]. A menor região de sobreposição foi definida sucessivamente em 478 kb, 424 kb, 440 kb e, com deleções atípicas, em 160,8 kb e num intervalo de cinco genes RefSeq; todas as deleções atípicas incluem KANSL1 [1, 7, 12, 21–23]. Num exemplo documentado, uma deleção de cerca de 504 kb (hg19 chr17:43 706 886–44 210 822) abrangia oito genes, entre eles MAPT, CRHR1, SPPL2C, STH e parte de KANSL1 [8].

2.5. Espetro de variantes intragénicas

As variantes intragénicas são sobretudo truncantes (sem sentido, desvio da grelha de leitura, local de splicing), distribuídas pelos exões 2 a 15, todas de novo nos casos com estudo parental [7, 41]. Estão descritas também uma variante missense de novo, deleções exónicas pequenas e uma microduplicação intragénica [27, 28, 42]. A tabela seguinte apresenta as variantes publicadas com nomenclatura normalizada no transcrito MANE; a numeração c. é idêntica nos transcritos NM_001193466.1/.2 usados nos artigos originais.

A normalização foi feita no VariantValidator sobre o transcrito MANE, sem avisos de validação [31]. A variante c.985_986del ilustra que a classificação de um alelo truncante nos exões 1–3 depende da cópia em que se encontra e não da sequência em si [41].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

O GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo: os doentes com deleção clássica, deleção atípica ou variante intragénica têm o mesmo fenótipo nuclear [7]. A comparação de 45 doentes (33 com deleção, 12 com variante de KANSL1; 7 meses a 50 anos) não encontrou diferenças de importância clínica, exceto orelhas grandes em 44% dos portadores da deleção e em nenhum dos portadores de variante [1, 13]. Numa série italiana de 32 doentes, a macrocefalia foi mais frequente com variante pontual (60% contra 24%) e a cardiopatia congénita só ocorreu nos portadores de deleção (35%) [45]. A penetrância é completa e a expressividade variável [7]. Um repositório que reuniu todos os casos com confirmação molecular identificou 249 correlações significativas entre manifestações, por exemplo entre estrabismo e hidrocefalia (razão de probabilidades 14,26), o que descreve a síndrome como um conjunto de manifestações interdependentes [43].

2.7. Doenças alélicas, genes vizinhos e associações

Não se conhecem outros fenótipos mendelianos causados por deleção dos genes do intervalo ou por variantes de perda de função de KANSL1 [7]. A demência frontotemporal relacionada com MAPT resulta de variantes de ganho de função com depósitos de tau hiperfosforilada, mecanismo oposto ao da deleção [7]. Uma variante missense de KANSL1, c.767C>T p.(Ser256Phe), cossegregou com displasia de desenvolvimento da anca numa família de três gerações, sem as restantes características da KdVS; a associação foi apoiada por um modelo murino, mas permanece isolada [46].

2.8. Duplicação recíproca 17q21.31

A duplicação 17q21.31 forma-se pelo mesmo mecanismo de NAHR. A primeira, de 485 kb, foi identificada numa rapariga marroquina e resultou de recombinação meiótica entre os haplótipos H1 e H2 paternos [4, 47]. Quatro duplicações adicionais, de 585 a 763 kb, foram identificadas entre 13 070 doentes com DI e malformações; as três com estudo completo eram de novo, todas no cromossoma materno, por rearranjo intercromossómico H1–H2 (dois casos) ou intercromatídico H2–H2 (um caso) [4, 15]. Uma revisão sistemática de 2025, que comparou coortes afetadas com 269 885 controlos do gnomAD v4.0, encontrou para a duplicação 17q21.31 uma diferença estatisticamente significativa, que acrescenta evidência à sua patogenicidade [48].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência

O conhecimento do fenótipo assenta em séries pequenas e em registos de cuidadores. As principais são a delineação de 22 doentes em 2008, as séries de 11 doentes da Austrália, Nova Zelândia e Estados Unidos e de 14 doentes franceses, a comparação de 45 doentes deleção/variante em 2016, a série italiana de 32 doentes, o estudo de 31 doentes com epilepsia, os estudos de fala de 29 e de 81 indivíduos, o registo participativo GenIDA com 237 indivíduos e as revisões de adultos [8, 12–14, 22, 23, 45, 49–52]. O PNDS francês de 2023 contabilizava 131 casos publicados, 237 famílias com participação ativa no GenIDA em 2021 e cerca de 100 famílias nas associações francesas, uma discrepância que interpreta como sinal de subdiagnóstico [11]. As frequências variam entre fontes por diferenças de recrutamento (clínicas de genética, encontros de famílias, questionários a cuidadores) e devem ser lidas como proporções nas séries, não como riscos populacionais. A tabela resume as frequências publicadas.

3.2. Face e evolução com a idade

A dismorfia inclui fronte alta e larga, face longa, fendas palpebrais curtas e oblíquas para cima, epicanto, ptose, blefarofimose, nariz tubular ou em forma de pera com ponta bulbosa, ponte nasal alta, raiz nasal larga, columela longa, asas nasais hipoplásicas ou espessas, lábio inferior evertido, palato alto, queixo largo e orelhas grandes ou salientes; macrocefalia relativa e alterações da cor e textura do cabelo são frequentes [7, 29]. No lactente predomina a hipotonia facial, com boca aberta e língua protrusa; com a idade a face alonga, o queixo alarga e o nariz tubular torna-se mais evidente [7, 29]. Nos adultos, a face longa e o nariz em pera estão presentes em 96%, e surgem sobrancelhas espessas, nariz alongado e queixo pontiagudo [8, 52]. A análise facial tridimensional de 16 doentes seguidos no Radboudumc mostrou a maior consistência facial entre 22 síndromes comparadas [55].

3.3. Desenvolvimento, cognição e comportamento adaptativo

Todos os doentes têm atraso psicomotor desde cedo; a maioria funciona na faixa da deficiência intelectual ligeira a moderada [7]. No estudo de 81 indivíduos, a DI foi sobretudo moderada [50]. Em cada um dos grupos (deleção e variante pontual) da série italiana houve um doente com cognição normal [45]. Os três primeiros doentes não andaram antes dos 3 anos [19]. Num estudo com a escala Vineland em 243 crianças e jovens com oito perturbações monogénicas do neurodesenvolvimento, os portadores de variantes de KANSL1 tiveram melhor comportamento adaptativo do que os de CDK13, DDX3X, DYRK1A e KAT6A [56]. Socialização, controlo emocional e estratégias de coping são pontos fortes relativos, enquanto as dificuldades de comunicação afetam a autonomia na vida diária [50].

O PNDS francês acrescenta marcos motores médios (sentar por volta dos 10 meses e marcha por volta dos 24 meses) e, a partir das avaliações neuropsicológicas publicadas, uma distribuição da DI em ligeira (35%), moderada (44%) e grave (17%); excecionalmente, foram descritos doentes com quociente de inteligência no limite inferior da normalidade (75 e 81) e um perfil de perturbações específicas múltiplas da aprendizagem [11]. Esta distribuição difere da compilada pelo Smith (42%, 37% e 22%), porque as séries de origem não coincidem [29]. A dificuldade na motricidade fina é quase constante: entre os participantes do GenIDA com mais de 6 anos, a maioria veste-se (89,4%), escova os dentes (82,1%) e participa ativamente nos cuidados pessoais (90,2%), mas só 21,2% apertam os atacadores [11]. Nos adultos, a autonomia é limitada mas estável, sem regressão descrita [11].

3.4. Fala, linguagem e comunicação

A perturbação da comunicação é nuclear. Em 29 participantes de 1 a 27 anos (25 com deleção, 4 com variante), as primeiras palavras surgiram em média entre 2;5 e 3;5 anos; a fala caracterizou-se por apraxia em 100% e disartria em 93%, com gaguez em 17%; a linguagem recetiva e expressiva estavam igualmente afetadas em 79%; 36% tinham alterações pragmáticas [49]. Os autores descreveram um «duplo golpe» de hipotonia oral e apraxia na infância e idade pré-escolar; a apraxia resolveu e, apesar da disartria persistente, as crianças ficaram inteligíveis no meio ou fim da infância, enquanto os défices de linguagem e literacia persistiram [49]. Num estudo maior, de 81 indivíduos (idade média 9 anos e 10 meses; 56 com a deleção típica), 76,5% eram verbais; entre os verbais, 63,9% tinham apraxia e 45,9% disartria; a gaguez foi descrita em 76,6% (36/47) com início tardio e presença flutuante; os não verbais usaram com sucesso comunicação aumentativa e alternativa (CAA), e houve progressos para além da infância [50]. A apraxia da fala melhora marcadamente entre os 8 e os 12 anos, tornando-se mais evidente a componente disártrica, com débito lento e monotonia [7]. O registo GenIDA modelou uma evolução positiva da fala e uma capacidade de leitura relativamente boa [51]. Nos adultos, metade tem linguagem fluente e lê e escreve, e a outra metade usa palavras isoladas ou frases curtas com leitura e escrita muito limitadas [52]. Segundo os dados do GenIDA reunidos no PNDS, 44% dos participantes com mais de 13 anos exprimem-se em frases completas com sintaxe correta, enquanto outros mantêm comunicação verbal muito limitada; em alguns doentes a linguagem expressiva está mais afetada do que a compreensão, com grande variabilidade individual, e a gaguez atinge quase um em cada cinco [11]. Esta predominância expressiva contrasta com o atingimento recetivo e expressivo equivalente encontrado em 79% da série de 29 participantes [49].

3.5. Comportamento e saúde mental

O comportamento é descrito como amigável, amável e cooperante, com ou sem riso frequente [7]. Na série de 2016, 89% tinham afeto amável, mas cerca de metade tinha perturbações neuropsicológicas como hiperatividade, ansiedade, traços autistas, impulsividade e depressão [1, 13]. Nos adultos, a disposição amigável manteve-se em 85% e a ansiedade atingiu 55%, com casos de perturbação de pânico e depressão [8]; 67% de nove adultos italianos tinham alterações do comportamento [52]. A perturbação do sono foi uma das manifestações médicas frequentes no estudo de 81 indivíduos [50]. O PNDS descreve, em estudos comparativos com outras pessoas com DI, crianças conciliadoras e otimistas, com pouca intolerância à frustração, grande sensibilidade emocional e forte apetência social [11]. No GenIDA, 55% dos pais relataram perturbações do comportamento; as mais incómodas para as famílias foram os comportamentos repetitivos e as estereotipias, o défice de atenção com ou sem hiperatividade, a ansiedade com obsessões e as perturbações do sono [11]. Os traços do espetro do autismo, a PHDA e a ansiedade aparecem em cerca de metade dos testemunhos do GenIDA, mas em apenas cerca de 10% dos doentes descritos na literatura, e nenhum destes dados resulta de avaliação psiquiátrica padronizada [11]. Nas descrições de adultos, 70% têm perturbações do comportamento, sobretudo ansiosas e fóbicas, com maior timidez, comportamentos repetitivos e estereotipias [11].

3.6. Epilepsia

A frequência de epilepsia varia entre cerca de 33% no GeneReviews e cerca de 50% nas coortes de 2016 e 2017 [7, 13, 14]. No estudo eletroclínico de 31 indivíduos com crises (2 a 35 anos), a mediana de idade de início foi 3,5 anos (4 meses a 24 anos); as crises focais com alteração da consciência foram o tipo mais frequente (20/31), habitualmente com sinais autonómicos proeminentes como palidez, vómitos e dessaturação; 21 tiveram crises prolongadas e, por vezes, estado de mal refratário; 9 de 22 tinham crises refratárias dois anos após o início; o eletroencefalograma (EEG) mostrou descargas focais ou multifocais em 20 de 26; e todas as 13 ressonâncias magnéticas (RM) revistas tinham anomalias estruturais [14]. O fenótipo típico é o de crises focais de início na infância, prolongadas e com componente autonómica, por vezes semelhante às epilepsias focais autolimitadas da infância [7, 14]. Seis crianças tiveram ponta-onda contínua do sono, quatro com encefalopatia epilética com ponta-onda contínua do sono e duas com síndrome de Landau-Kleffner, com apresentação um pouco mais tardia e maior intervalo até ao diagnóstico do que noutras etiologias [57]. Num doente operado por epilepsia, a lesão era um glioma angiocêntrico [14]. Nos adultos, a epilepsia surgiu entre 1 e 7 anos e remitiu antes dos 9 anos em 3 de 4 casos; nas revisões de adultos, 62% tinham crises ou EEG anómalo na história e a maioria estava livre de crises [8, 52]. Um rapaz de 8 anos com episódios de «ausência», desorientação e alterações do humor foi inicialmente considerado como tendo disautonomia antes de o EEG mostrar ondas agudas focais compatíveis com crises focais com alteração da consciência [58].

O PNDS francês resume a epilepsia como presente em cerca de um terço dos doentes, com início em média aos 3,5 anos (4 meses a 24 anos), e destaca, a partir da série de 2017, as crises focais com perda de contacto (65%) e os sinais disautonómicos (palidez, vómitos, dessaturação; 70%); risos imotivados e episódios de fixação do olhar, de origem epilética incerta, também estão descritos [11, 14]. As crises tónico-clónicas generalizadas, as ausências mioclónicas, os espasmos infantis e as crises atónicas e tónicas são raras; as epilepsias complexas podem evoluir para estado de mal, e os estudos dirigidos encontram farmacorresistência em 40% das crianças com epilepsia [11].

3.7. Sistema nervoso central e neuroimagem

As anomalias estruturais podem ser universais e refletem migração neuroblástica e orientação axonal anómalas: ventriculomegalia, agenesia ou hipoplasia do corpo caloso, hidrocefalia, malformação de Chiari tipo I e hemorragia intraventricular; com frequência inferior a 10% surgem fosseta sagrada, ectasia dural, espinha bífida, quisto pineal e estenose do canal cervical [7]. Na epilepsia, predominaram a disgenesia do corpo caloso, os hipocampos anómalos e a dilatação ventricular, com casos de heterotopia nodular periventricular, displasia cortical focal, sulcação anómala e alterações do tronco cerebral e cerebelo [14]. Estão descritos heterotopia subependimária, hipoplasia do nervo ótico, leucomalácia periventricular, enfarte isquémico pré-natal e colpocefalia com hipocampos ovoides [23, 29, 45, 59]. O PNDS refere anomalias anatómicas em mais de metade das crianças, incluindo anomalias do hipocampo e heterotopias geralmente únicas, e lembra que, no período pré-natal, a malformação cerebral mais frequente é a do corpo caloso [11].

3.8. Sinais e sintomas autonómicos

Em 2026, um estudo observacional com a escala PASS (Pediatric Autonomic Symptoms Scale), preenchida pelos cuidadores de 37 indivíduos recrutados num encontro internacional e pelas redes sociais da fundação de doentes, encontrou pontuações superiores às de controlos saudáveis (p<0,0001) e às de crianças com perturbação do espetro do autismo (p<0,0005), semelhantes às da disautonomia familiar e sem diferença face a outras perturbações do neurodesenvolvimento; pelo menos oito casos precisaram de urgência ou internamento por sintomas autonómicos [60]. Como as crises focais da KdVS têm componente autonómica, a distinção entre disautonomia e crise exige EEG [14, 58].

3.9. Alimentação, crescimento e endocrinologia

A hipotonia com sucção fraca e alimentação lenta é frequente no período neonatal; alguns recém-nascidos precisam de internamento e de sonda nasogástrica, e no pré-escolar muitas crianças têm dificuldade com texturas grumosas e sólidas [7]. O crescimento é habitualmente normal na infância, com restrição de crescimento intrauterino em 26% e défice pós-natal em 35% [29]. Nos adultos revistos, 63% tinham baixa estatura e 53% excesso de peso ou obesidade; na série italiana, o excesso de peso surgiu após a puberdade em 67% [8, 52]. Com frequência inferior a 10% estão descritos défice de hormona de crescimento, hipotiroidismo, puberdade precoce e insuficiência suprarrenal primária [7]. Uma criança com estatura de −4 desvios-padrão tinha défice completo de hormona de crescimento, défice gonadotrófico e interrupção parcial da haste hipofisária [7, 61]. Em Lisboa, uma rapariga referenciada aos 12 meses por baixa estatura e hipotonia tinha hipotiroidismo central, défice de hormona de crescimento e hipófise pequena com neuro-hipófise ectópica; mais tarde surgiram epilepsia aos 10 anos e diabetes tipo 1 autoimune aos 12, e o diagnóstico molecular só foi feito por exoma depois de um microarray normal [62]. Hipotiroidismo, hipertensão e doença celíaca surgiram numa série turca de oito doentes [63].

3.10. Olhos e audição

Num inquérito internacional a inscritos no GenIDA (67 respostas, 79% com menos de 18 anos), 79% tinham alterações oftalmológicas: erros refrativos 52,2%, estrabismo 34,3%, ambliopia 19,5%, ptose 13,4%, alterações lacrimais 9,0%, alterações retinianas 10,4% (sobretudo hiper ou hipopigmentação; um caso de distrofia reticular do epitélio pigmentado de Sjögren e um coloboma macular), alterações da superfície ocular 7,5% e catarata 4,5%; 20,8% tinham feito cirurgia ocular [53]. A hipermetropia é o erro refrativo mais citado; estão descritas catarata congénita, atrofia ótica, íris pálidas e coloboma da íris e da coroide [7, 29]. A hipoacusia é sobretudo de condução, por otite média recorrente, mas há casos neurossensoriais [7, 22, 23]; nos adultos atinge 43% [8]. O PNDS indica hipermetropia em 36–39%, estrabismo em 32–40%, catarata congénita em 1–2% e casos raros de atrofia ótica e de malformações oculares; segundo os dados de famílias do GenIDA, 50–70% dos indivíduos têm uma manifestação oftalmológica seguida por especialista [11]. A surdez, de origem não especificada, atinge 23–38% das crianças [11].

3.11. Coração, rim e aparelho geniturinário

As cardiopatias congénitas são sobretudo defeitos septais (comunicação interauricular e interventricular), estenose pulmonar e válvula aórtica bicúspide; estão descritas valvulopatias, cardiomiopatia e dilatação da raiz da aorta [7, 29]. Na série de 11 doentes houve estenose pulmonar em 27,3%, defeitos septais em 18,2%, válvula bicúspide em 18,2% e um caso de raiz aórtica dilatada [22]. Nos adultos, as valvulopatias atingem 24% e os defeitos septais 20%, com três casos de ectasia aórtica [8]. As anomalias renais e urológicas incluem refluxo vesicoureteral, hidronefrose, pielectasia, duplicação renal e displasia renal; houve hipertensão por cicatrizes renais [22, 29]. A criptorquidia atinge 70 a 85% dos rapazes; hipospádias e infeções urinárias recorrentes ocorrem numa minoria [7, 29]. O PNDS situa a cardiopatia congénita em 29–38% (incluindo cardiomiopatia e dilatação aórtica) e o atingimento renal e urogenital em 24–47% das crianças [11].

3.12. Sistema musculoesquelético

São frequentes hipermobilidade, luxações, dedos longos e finos, persistência das almofadas digitais fetais, hipoplasia dos músculos das mãos, pé plano, pé cavo, deformidade calcaneovalga, luxação congénita da anca, escoliose e cifose, pectus excavatum ou carinatum e constituição magra; espondilolistese e craniossinostose sagital ou metópica são raras [7, 29]. Num estudo radiológico de 54 indivíduos (idade média 13,6 anos), a escoliose esteve presente em 56%, com início médio aos 10,6 anos e progressão no surto de crescimento; a prevalência foi 9% aos 6 anos, 41% aos 10 e 65% aos 18; 29% das curvas ultrapassavam 30°, 13% usaram ortótese e 6% foram operados [54]. Nos adultos, a escoliose ou cifose atinge 77,7% a 83% [8, 52]. No PNDS, a hiperlaxidez atinge 48–69% das crianças, como consequência da hipotonia ou de forma independente, e o canal cervical estreito figura entre as anomalias ósseas excecionais [11].

3.13. Via aérea e aparelho respiratório

A traqueomalácia e a laringomalácia ocorrem em cerca de um quinto dos doentes e estão sobre-representadas na KdVS face a outras perturbações do neurodesenvolvimento [44, 51, 64]. Infeções respiratórias recorrentes surgem sem imunodeficiência conhecida, e os cuidadores relataram pneumonias recorrentes na infância e asma [7, 51]. O PNDS quantifica em 43% as crianças com sintomas pulmonares, metade com hiper-reatividade brônquica ou asma e metade com pneumonias, e em cerca de 20% a laringotraqueomalácia; a associação com défice imunitário não foi descrita, mas foi pouco procurada, e os autores consideram que a frequência das infeções respiratórias justifica estudo [11].

3.14. Pele, cabelo, dentes e neoplasias

As alterações ectodérmicas atingem cerca de dois terços: nevos múltiplos, vitiligo, manchas café com leite, hemangioma, eczema, ictiose ou hiperqueratose, pele espessa e seca, pregas palmares profundas, cabelo claro e alopecia [7, 13, 29]. Os dentes podem ser pequenos e espaçados, com hipodontia e defeitos do esmalte [8, 29]. As características cutâneas aproximam a síndrome da síndrome cardiofaciocutânea no diferencial [7, 26]. Estão descritos casos isolados de melanoma e de neoplasias testiculares, sem evidência de risco superior ao da população [7]. O PNDS dá uma frequência inferior a 10% para as lesões cutâneas (pigmentares, vasculares, disimunitárias ou xeróticas), muito abaixo dos dois terços com alterações ectodérmicas da série de 2016, e acrescenta cabelo espesso e claro, unhas de crescimento rápido e quebradiças, anomalias da erupção dentária, agenesias dentárias e defeitos do esmalte [11, 13]. A diferença reflete, pelo menos em parte, definições distintas: lesões cutâneas no PNDS, conjunto das alterações da pele, do cabelo e das unhas na série de 2016 [11, 13].

3.15. Idade adulta e esperança de vida

Em 2022 estavam publicados 34 adultos [8]. A síntese das duas revisões descreve estabilização do quadro: DI sobretudo moderada (54%), comportamento amigável, ansiedade, escoliose, excesso de peso, remissão da epilepsia, poucas complicações de órgão e autonomia limitada (dificuldade nas atividades da vida diária em 48%) [8, 52]. A esperança de vida não está quantificada; a sobrevivência até à idade adulta é a regra e a doente mais velha descrita tinha 63 anos [7, 8].

3.16. Duplicação 17q21.31

Os cinco doentes descritos no OMIM tinham atraso psicomotor (grave no primeiro caso, que andou aos 5 anos e dizia poucas palavras aos 10), pobre interação social e dificuldades de comunicação semelhantes às do espetro do autismo, hiperatividade ou agressividade em alguns, dismorfia variável (sinofris, orelhas displásicas, nariz arrebitado, clinodactilia, sindactilia), hirsutismo, microcefalia e baixa estatura no primeiro caso e hipogonadismo num rapaz de 18 anos [4, 15, 47]. O Smith refere pelo menos seis doentes e problemas de comportamento como perturbação bipolar [29].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O GeneReviews propõe considerar a KdVS num probando com atraso do desenvolvimento ou DI ligeira a moderada, com a fala e a linguagem particularmente afetadas, acompanhado de hipotonia neonatal ou infantil e dificuldades alimentares, epilepsia, dismorfia facial, hipermetropia, cardiopatia congénita, anomalias renais ou urológicas, hipermobilidade, luxação ou displasia articular e deformidades da coluna ou dos pés; a história familiar é habitualmente negativa [7]. A série italiana destacou como critérios para pedir o estudo de KANSL1 o atraso da fala, a dismorfia característica, a macrocefalia e o comportamento amigável [45]. Em 2025, o mesmo grupo propôs, de forma preliminar, como critérios major os traços faciais (fendas oblíquas para cima, nariz em pera com ponta bulbosa, filtro longo ou proeminente, lábio inferior evertido, dentes espaçados), o comportamento amigável e o perímetro cefálico normal ou macrocefalia, e como critérios de suporte o atraso marcado da fala com boa resposta à terapia, a cor ou textura anómala do cabelo e a má progressão ponderal na infância [41]. Estes critérios não estão validados como sistema de pontuação. O PNDS francês confirma a inexistência de critérios clínicos formais ou de pontuação publicada: a suspeita nasce da associação de atraso do desenvolvimento, dismorfia facial e malformações, no primeiro ano perante hipotonia com dismorfia ou mais tarde perante atraso do desenvolvimento, e o diagnóstico é frequentemente feito por análise pangenómica pedida sem hipótese prévia, em consulta de genética para DI sindrómica [11]. No período pré-natal, a KdVS nunca é hipótese única, porque os sinais ecográficos são inespecíficos; em 2022, os diagnósticos pré-natais franceses eram sobretudo de microdeleções, e a idade habitual do diagnóstico pós-natal não é conhecida [11].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Na criança com KdVS, constituem sinais de alerta: as crises prolongadas ou o estado de mal, sobretudo crises focais com palidez, vómitos ou dessaturação, que podem ser confundidas com episódios autonómicos [14, 58]; a regressão ou estagnação do desenvolvimento ou da linguagem, que obriga a EEG com registo prolongado de sono para excluir ponta-onda contínua do sono [57]; cefaleia, dor cervical, sinais cerebelosos ou fraqueza, que sugerem malformação de Chiari I [7]; estridor, obstrução da via aérea superior ou dificuldade na desmame do suporte ventilatório, em relação com laringo/traqueomalácia [44, 68]; engasgos, perda de peso ou infeções respiratórias de repetição, que indicam disfunção da deglutição [7]; febre com infeção urinária na presença de refluxo vesicoureteral [7]; e a progressão rápida da escoliose no surto de crescimento [54]. Sintomas autonómicos levaram a urgência ou internamento em pelo menos oito de 37 indivíduos num inquérito de 2026 [60].

Em França, o PNDS inclui um cartão de urgência da síndrome (del17q21.31), no modelo nacional dos cartões de doenças raras, entregue na comunicação do diagnóstico; o cartão alerta para epilepsia, dificuldades de compreensão e perturbações do comportamento e para possíveis malformações cardíacas, renais e cerebrais [11]. Regista ainda a via de alimentação (oral, gastrostomia, sonda), a epilepsia, as malformações, os problemas ortopédicos (luxação da anca, pectus excavatum, coluna), a aquisição da marcha, os défices visuais e auditivos, o nível de compreensão, o modo de comunicação (verbal, gestual, pictogramas), as alergias, a medicação e a presença de limiar de dor elevado, informação útil para interpretar a dor numa pessoa pouco comunicante [11]. O mesmo protocolo manda procurar, perante o agravamento de uma epilepsia estável, um fator desencadeante (dor por obstipação, problema ortopédico ou dentário, infeção urinária ou otite, perturbação do sono, má adesão) e, perante regressão motora ou cognitiva ou novas perturbações do comportamento num doente sem epilepsia conhecida, fenómenos epiléticos [11].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a KdVS; o diagnóstico depende do reconhecimento clínico e do estudo genómico.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos de consenso [7]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados compatíveis quando se identifica uma deleção heterozigótica 17q21.31 que inclui KANSL1, uma variante intragénica heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de KANSL1, ou haploinsuficiência de KANSL1 por rearranjo cromossómico [7]. Uma variante de significado incerto (VUS) em KANSL1 não estabelece nem exclui o diagnóstico [7]. O PNDS francês de 2023 confirma que não há critérios clínicos formais nem pontuação publicada [11].

5.2. Testes e proporção de casos detetados

As proporções da tabela descrevem a distribuição dos mecanismos nas séries publicadas e não equivalem à sensibilidade clínica de cada teste. O Oxford Desk Reference recomenda o microarray como investigação genómica de primeira linha na criança com atraso do desenvolvimento ou DI inexplicados, perturbação do espetro do autismo ou anomalias congénitas múltiplas, e lembra que os arrays de SNP detetam também dissomia uniparental e são mais sensíveis ao mosaicismo [30]. O GeneReviews admite o exoma com análise de CNV ou o genoma como teste de primeira linha [7]. Em grandes estudos caso-controlo, a deleção 17q21.31 foi encontrada em 22 de 15 749 doentes avaliados por microarray e em nenhum de 10 118 controlos (1 em 716 casos), e em 23 deleções típicas e 3 atípicas entre 15 767 crianças com DI ou anomalias congénitas, contra nenhuma nos 8329 controlos adultos [1, 69, 70]. O PNDS francês atribui 95% dos diagnósticos ao microarray (deleção 17q21.31) e 5% à sequenciação (variantes pontuais ou pequenas inserções/deleções), por Sanger, painel, exoma ou genoma, e admite PCR quantitativa e MLPA para as deleções que removem parte ou a totalidade do gene; os próprios autores consideram que esta repartição reflete as práticas diagnósticas e não a epidemiologia, e preveem que mude com a generalização da sequenciação [11]. A proporção de variantes pontuais é muito maior no GeneReviews (cerca de 40%) e nas séries italianas (17–30%) [7, 41, 45].

5.3. Algoritmo prático

Quando o fenótipo sugere KdVS, o GeneReviews recomenda CMA e, se for normal, sequenciação de KANSL1 ou painel de DI com KANSL1, seguida de análise dirigida de deleções exónicas se a sequenciação também for negativa; se o fenótipo não sugerir a síndrome, o exoma (ou genoma) é a opção mais eficiente [7]. Se o quadro for convincente e todos os testes forem negativos, ou se houver uma VUS, a epissinatura e o cariótipo são os passos seguintes, e o genoma pode revelar pequenas deleções intrónicas e exónicas [7, 27]. A fenotipagem facial computacional não estabelece o diagnóstico; no caso publicado, o elevado score de gestalt fundamentou a decisão de sequenciar o genoma [27].

5.4. Limites dos testes e armadilhas da região 17q21.31

A região 17q21.31 tem segmentos duplicados e polimorfismos estruturais que dificultam a definição dos pontos de quebra, a análise de número de cópias e a chamada de variantes [7, 13]. Os polimorfismos de número de cópias que incluem os exões 1–3 de KANSL1, presentes em mais de 40% dos alelos europeus, geram dois tipos de erro [41]. O primeiro são falsas deleções dos exões 1–3 chamadas por array-CGH, dependentes das amostras de referência: em dois doentes, a MLPA foi normal e um deles tinha síndrome de Mowat-Wilson por variante de ZEB2 [41]. O segundo são variantes truncantes localizadas na cópia duplicada e não funcional: três doentes com c.985_986del tinham duplicação dos exões 1–2 na MLPA, e a sequenciação de cDNA mostrou a variante só em amplicões limitados ao exão 2, sem a encontrar em amplicões que se estendiam ao exão 6 [41]. Num caso de encefalopatia epilética do desenvolvimento, uma variante de perda de função de KANSL1 herdada de mãe saudável estava num locus duplicado sem proteína funcional, e a causa era uma variante de novo de HNRNPU [71]. Daqui resultam três regras práticas: uma variante truncante nos exões 1–3 não basta para o diagnóstico sem fenótipo compatível e estudo parental [7]; como a penetrância é completa, a presença de uma variante truncante num progenitor saudável exclui a KdVS no filho, e a origem de novo também não prova patogenicidade [41]; e a validação faz-se por MLPA de KANSL1 seguida de sequenciação de cDNA com amplicões dentro e fora do segmento duplicado, podendo a epissinatura apoiar a decisão [41]. A análise de leucócitos parentais não deteta todo o mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente germinativo [7].

5.5. Epissinatura de metilação

A KdVS tem uma assinatura de metilação do ADN em leucócitos, primeiro incluída num painel de 42 doenças mendelianas do neurodesenvolvimento [7, 72]. Em 2024, uma nova assinatura de 456 locais CpG foi derivada de 8 indivíduos e validada em mais 7, a partir de 13 portadores de variantes de KANSL1, 4 portadores de deleção e 21 controlos, no array EPIC; permitiu classificar duas VUS e quatro variantes em doentes com apresentação atípica, e foram descritas diferenças específicas em fibroblastos [16]. Um resultado positivo da epissinatura sem fenótipo compatível não basta para o diagnóstico [7].

5.6. Conteúdo do relatório e classificação

O relatório deve indicar o tipo de alteração (deleção com coordenadas e versão do genoma, ou variante com gene, transcrito NM_015443.4, nomenclatura HGVS c. e p., zigosidade e classe segundo os critérios ACMG/AMP), a origem (de novo ou herdada) e, nas variantes dos exões 1–3, a validação efetuada [7, 31, 41]. Na prática, os termos «patogénica» e «provavelmente patogénica» são tratados como diagnósticos [7]. Um repositório genótipo-fenótipo de 2025 aplicado a uma coorte chinesa encontrou 53 variantes de KANSL1, das quais uma truncante de novo foi patogénica e 52 ficaram como VUS, cerca de metade ausentes do gnomAD; a anotação fenotípica dessas VUS destina-se à reinterpretação futura [43]. O estudo parental é essencial para distinguir variantes de novo de CNV herdadas, e no caso de rearranjo equilibrado pode ser necessária FISH ou cariótipo, porque o microarray não deteta rearranjos equilibrados [7, 30].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a alteração no probando, o diagnóstico pré-natal (amostra de vilosidades coriónicas ou amniocentese) e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis [7]. A deleção foi detetada por microarray em líquido amniótico num feto com pé boto bilateral, foco hiperecogénico cardíaco e malformação urinária, e houve um caso com higroma quístico [8, 65]. Os laboratórios que reportam microarrays pré-natais tendem a não reportar CNV de penetrância incompleta, mas a deleção 17q21.31 tem penetrância completa [7, 30]. O PNDS francês especifica o conteúdo da comunicação de um diagnóstico pré-natal: características principais da doença, possibilidades de tratamento e seguimento, possibilidade de consultar os especialistas que acompanhariam a criança, modo de transmissão e aconselhamento genético, informação sobre a interrupção médica da gravidez após discussão no centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) e, conforme o pedido da família, contacto com associações de doentes [11].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Comentários sobre os diferenciais principais

O atraso do desenvolvimento e a hipotonia são inespecíficos e justificam por si o estudo genómico; o que orienta para a KdVS é a associação de dismorfia facial característica, epilepsia, hipermetropia, cardiopatia, anomalias renais ou urológicas, criptorquidia e comportamento amigável [7]. A distinção com a síndrome de Angelman é importante para o prognóstico: na KdVS a apraxia resolve e as crianças tornam-se inteligíveis no meio ou fim da infância, enquanto na síndrome de Angelman a fala permanece muito mais afetada [7, 49]. A sobreposição com a síndrome cardiofaciocutânea resulta das alterações da pele e do cabelo; a microdeleção 17q21.31 foi proposta como diferencial dessa síndrome, e uma disrupção de KANSL1 foi associada a um fenótipo com traços cardiofaciocutâneos [26, 29]. No adulto, o comportamento amigável, o lábio evertido e as orelhas grandes podem evocar a síndrome de Williams-Beuren [8]. A semelhança facial com a DI relacionada com KAT8 tem base mecanística, porque KAT8 é a enzima regulada por KANSL1 [7, 25]. Por fim, os falsos positivos laboratoriais nos exões 1–3 de KANSL1 tornam necessário rever o fenótipo antes de aceitar o diagnóstico: um dos doentes com falsa deleção tinha síndrome de Mowat-Wilson [41]. O PNDS francês não enumera diferenciais: considera-os numerosos e, na maioria dos casos, resolvidos pela investigação genética clínica e molecular [11]. A hipermobilidade articular e as luxações podem levar a considerar uma síndrome de Ehlers-Danlos; o défice intelectual, a apraxia da fala, a epilepsia e a dismorfia facial orientam para a KdVS, e a síndrome de Koolen-de Vries figura entre as síndromes com défice intelectual do diferencial da hipermobilidade.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento curativo nem modificador da doença; a gestão é de suporte, idealmente coordenada por uma equipa multidisciplinar, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir complicações [7]. As recomendações disponíveis são do GeneReviews (opinião de peritos, sem ensaios aleatorizados) e de estudos de coorte por domínio (fala, epilepsia, escoliose, olhos, anestesia) [7, 32]. Não há diretriz de sociedade científica nem consenso internacional formal. Em junho de 2023, a Haute Autorité de Santé publicou um Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês, redigido pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas de Grenoble (filière AnDDI-Rares), com base na literatura, nos dados do registo GenIDA e, na falta de evidência de nível elevado, no consenso dos peritos da rede de centros de referência e de competência; o ritmo de vigilância que propõe é também de consenso [11]. O protocolo estabelece que cada manifestação se trata como na população geral, por especialistas habituados a pessoas com perturbações do desenvolvimento e do comportamento, e que os tratamentos se usam dentro das indicações autorizadas; toda a nova prescrição ou mudança de dose exige atenção às interações e às alterações do comportamento, sobretudo nos doentes que comunicam pouco [11]. As divergências com as outras fontes constam da secção 7.14.

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

7.3. Desenvolvimento, fala e comunicação

As crianças com KdVS precisam de terapia da fala precoce e intensiva dirigida à motricidade da fala e à linguagem, seguida de intervenções de literacia e de linguagem social conforme a idade [7, 49]. Nos primeiros anos, as abordagens intensivas para a apraxia da fala da infância são as recomendadas, e a CAA (gestos, sinais, dispositivos) deve ser usada em paralelo com a terapia verbal para reduzir a frustração e apoiar o desenvolvimento da comunicação [7, 50]. Como os ganhos comunicativos continuam para além da infância, as terapias devem manter-se ao longo do desenvolvimento, com introdução precoce da CAA, terapia motora da fala, intervenção em linguagem e literacia e estratégias para as atividades da vida diária que dependem da comunicação [50]. Em grupos focais com 15 pais, foram descritas barreiras e facilitadores no acesso à CAA [73]. O GeneReviews, numa perspetiva dos Estados Unidos, recomenda intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, ensino pré-escolar adaptado dos 3 aos 5 e um plano educativo individual dos 5 aos 21 anos, com planeamento da transição a partir dos 12 anos; a organização destes apoios varia entre países [7]. Algumas crianças beneficiam de intervenções usadas na perturbação do espetro do autismo, como a análise comportamental aplicada [7].

O PNDS remete o rastreio e a orientação das perturbações do neurodesenvolvimento para a recomendação geral da HAS e prevê, na maioria das crianças, escolaridade em meio especializado com projeto pedagógico adaptado, apoio de estruturas de intervenção precoce (em França, CAMSP e SESSAD) e técnicas de análise comportamental aplicada para o comportamento e a cognição social [11]. A terapia da fala deve começar cedo e abranger oralidade, praxias orofaciais, comunicação verbal e não verbal e orientação dos pais; os sistemas de comunicação aumentativa baseados em gestos e pictogramas são particularmente úteis e devem ser escolhidos de acordo com as capacidades motoras e cognitivas da criança, com envolvimento precoce e intensivo de pais, cuidadores e profissionais [11]. As perturbações do comportamento devem ser avaliadas em cada consulta, à procura da causa; o apoio psicológico serve para detetar e tratar ansiedade, perturbações do humor, depressão, comportamentos obsessivo-compulsivos e queixas psicossomáticas, com encaminhamento para psiquiatria quando necessário, e estende-se aos pais e aos irmãos [11]. A atividade física adaptada às capacidades é recomendada para prevenir o aumento de peso e favorecer a socialização, tal como a integração em creche, escola e atividades coletivas [11].

7.4. Motricidade, alimentação e nutrição

A fisioterapia melhora a motricidade global e reduz complicações ortopédicas tardias (contraturas, escoliose, luxação da anca); a terapia ocupacional trata a motricidade fina, e podem ser necessárias ajudas técnicas (andarilhos, ortóteses, cadeiras de banho) [7]. Na série radiológica, os doentes com escoliose tinham recebido fisioterapia com menor frequência (p=0,002), um dado de associação que não demonstra causalidade [54]. A disfunção oromotora deve ser avaliada em cada consulta; quando a alimentação oral é segura, a terapia alimentar melhora a coordenação e os aspetos sensoriais, os alimentos podem ser espessados ou arrefecidos, e na disfunção grave pode ser necessária sonda nasogástrica ou gastrostomia [7]. No adulto deve vigiar-se o excesso de peso, frequente após a puberdade [8, 52].

O PNDS precisa os objetivos da psicomotricidade, da cinesiterapia e da terapia ocupacional (reforço do tónus, aquisições motoras, coordenação e prevenção ortopédica), pede o exame da coluna em cada consulta e a correção das deformidades articulares por equipas de medicina física e ortopedia habituadas a crianças com atraso da marcha [11]. As dificuldades alimentares e de oralidade exigem reeducação precoce por cinesiterapia e terapia da fala; o refluxo gastroesofágico trata-se habitualmente com medidas higienodietéticas, antagonistas H2 ou inibidores da bomba de protões, sem cirurgia na maioria dos casos; a sonda nasogástrica discute-se se a alimentação oral não mantiver o estado nutricional, e a gastrostomia raramente é necessária, porque as dificuldades melhoram na primeira infância; se a criança regressar a casa com nutrição artificial, os pais precisam de educação terapêutica [11]. O PNDS não fixa doses. No rótulo norte-americano do omeprazol (Prilosec®, suspensão oral), a dose para o refluxo sintomático dos 1 aos 16 anos é de 5 mg (5 a <10 kg), 10 mg (10 a <20 kg) ou 20 mg (≥20 kg), uma vez por dia até 4 semanas; para a esofagite erosiva entre 1 mês e <1 ano é de 2,5 mg (3 a <5 kg), 5 mg (5 a <10 kg) ou 10 mg (≥10 kg) por dia, até 6 semanas. São doses de rótulo para o refluxo pediátrico em geral, aplicadas à KdVS por extrapolação [74]. A higiene oral começa com a erupção do primeiro dente; o seguimento dentário sistemático procura apinhamento, má implantação e cáries, e os tratamentos podem exigir sedação consciente com mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto, em consultório habilitado ou no hospital, conforme a cooperação e a ansiedade do doente [11].

7.5. Epilepsia

O GeneReviews recomenda tratamento padronizado com fármacos antiepiléticos por neurologista experiente e educação dos cuidadores sobre as formas de apresentação das crises; muitos fármacos são eficazes [7]. Não existe fármaco preferencial demonstrado nem dose específica da síndrome; a escolha e a posologia seguem as regras gerais do tipo de epilepsia (sobretudo focal). A evidência específica é anedótica: um lactente teve resposta parcial ao levetiracetam e controlo completo com associação de topiramato [7]; no registo GenIDA, os cuidadores relataram como eficazes o valproato e a oxcarbazepina [51]; uma doente portuguesa foi tratada com levetiracetam após uma crise tónico-clónica aos 10 anos e não teve novas crises [62]; um rapaz com crises focais tratadas com diazepam e amantadina melhorou [58]. Na ponta-onda contínua do sono não há tratamento de eleição; duas crianças fizeram uma variante da dieta cetogénica com melhoria, dramática numa delas, com recaída ao tentar o desmame [57]. Nove de 22 doentes tinham crises refratárias dois anos após o início, e as crises prolongadas e o estado de mal são frequentes, pelo que os cuidadores devem ter plano escrito para crises prolongadas [7, 14]. A cirurgia da epilepsia exige cautela, pelas anomalias cerebrais difusas, mas um doente operado tinha um glioma angiocêntrico, o que lembra que lesões tumorais, embora raras, devem ser consideradas [14]. Na idade adulta, a epilepsia tende a remitir [8, 52].

O PNDS francês descreve o valproato de sódio, o levetiracetam, a carbamazepina, a oxcarbazepina e o topiramato como os fármacos mais usados na literatura e no GenIDA; um único estudo sugeriu maior eficácia dos antiepiléticos de ação GABAérgica, da carbamazepina e da oxcarbazepina, o que não basta para recomendar uma escolha, e o tratamento orienta-se pelo tipo de crise, pela síndrome epilética, pelos exames e pela história do doente, em centro especializado [11]. O protocolo prevê educação terapêutica dos cuidadores para a segurança durante a crise e para a administração de tratamento de urgência nas crises prolongadas ou repetidas [11]. Nem o PNDS nem o GeneReviews indicam doses; a tabela reúne as doses de rótulo para crises focais e para crises prolongadas, aplicáveis à KdVS por extrapolação a partir das indicações aprovadas [7, 11].

Os efeitos do topiramato sobre a cognição e a linguagem e os efeitos comportamentais do levetiracetam merecem vigilância particular numa síndrome com apraxia da fala e ansiedade frequentes, de acordo com o alerta geral do PNDS sobre alterações do comportamento após novas prescrições [11, 77, 81].

7.6. Manifestações de órgão

As alterações oftalmológicas (erros refrativos, estrabismo, ptose, ambliopia) seguem o tratamento oftalmológico habitual, com recurso a subespecialidade para catarata ou distrofia retiniana e a serviços de baixa visão; 20,8% dos inquiridos tinham feito cirurgia ocular [7, 53]. A hipoacusia, a cardiopatia, as anomalias renais e urológicas e a criptorquidia têm gestão padrão por audiologia/otorrinolaringologia, cardiologia, nefrologia e urologia [7]. A escoliose deve ser vigiada de perto durante o surto de crescimento; na série de 54 doentes, 13% usaram ortótese e 6% fizeram artrodese, e dois de nove adultos italianos tiveram escoliose grave progressiva corrigida cirurgicamente [52, 54]. A luxação da anca e as deformidades dos pés têm tratamento ortopédico padrão [7]. O défice de hormona de crescimento trata-se com hormona de crescimento sob orientação de endocrinologia pediátrica, e o hipotiroidismo e outros défices hipofisários com reposição [7, 62]. Os nevos múltiplos justificam vigilância dermatológica [7]. O PNDS dispensa o seguimento cardiológico sistemático quando a avaliação inicial não mostra malformação; na presença de cardiopatia, o ritmo é definido pelos especialistas [11]. Os exames oftalmológicos sistemáticos procuram estrabismo, erros refrativos e malformações (microftalmia, coloboma, catarata), com lâmpada de fenda e fundo do olho no seguimento; a hipoacusia e a otite média crónica pesquisam-se em consultas de otorrinolaringologia sistemáticas, e as infeções otorrinolaringológicas e a apneia obstrutiva do sono, que pode exigir polissonografia e consulta de sono, devem ser tratadas [11]. As anomalias renais e urológicas justificam consulta e seguimento de nefrologia e de cirurgia pediátrica ou urologia [11]. Uma quebra da curva de crescimento obriga a investigar a causa, e os sintomas de insuficiência suprarrenal, hipotiroidismo e puberdade precoce devem ser procurados [11]. As infeções graves e recorrentes justificam pesquisa de défice imunitário por imunologista com experiência em doenças genéticas raras ou num centro de referência de défices imunitários hereditários (em França, a rede CEREDIH) [11].

7.7. Anestesia e período perioperatório

A experiência publicada resume-se a três relatos [64, 68]. O risco principal é a via aérea: a dismorfia craniofacial, a micrognatia, a abertura bucal pequena e a laringo/traqueomalácia, que afeta cerca de 20% dos doentes, podem dificultar a ventilação com máscara e a intubação e causar obstrução após a extubação [64]. Num rapaz de 21 meses (11 kg) operado a criptorquidia, a máscara laríngea não permitiu ventilação adequada e foi substituída por tubo endotraqueal; após a extubação houve laringospasmo ligeiro e hipoxemia, resolvidos com decúbito lateral e etomidato, sem reintubação, e estridor intermitente nas 48 horas seguintes [64, 68]. Numa adolescente de 13 anos (46,5 kg) submetida a artrodese vertebral posterior por escoliose neuromuscular, com síndrome de Lennox-Gastaut, laringomalácia, gastrostomia e dieta cetogénica, a equipa manteve ventilação espontânea com indução inalatória por sevoflurano, só administrou rocurónio (0,6 mg/kg) depois de confirmar a ventilação com máscara, e intubou à primeira tentativa com videolaringoscópio (visão da glote de grau I) [64]. Os autores recomendam: avaliação pré-anestésica com ecocardiograma e medição da pressão arterial; equipamento de via aérea difícil e videolaringoscópio disponíveis; agentes de curta ação; evitar a succinilcolina por extrapolação das recomendações para doentes com hipotonia; monitorização da curarização (sequência de quatro estímulos) e reversão completa, por exemplo com sugammadex; manter os antiepiléticos na manhã da cirurgia e planear a dieta cetogénica; atenção ao risco de aspiração, ao posicionamento, ao acesso vascular guiado por ecografia e à hipotermia; e vigilância respiratória pós-operatória prolongada, com CPAP ou BiPAP disponíveis e eventual internamento em cuidados intensivos [64, 68]. Estas condutas derivam de relatos de caso e não de estudos comparativos. O PNDS acrescenta que as cirurgias seguem os protocolos da população geral, mas devem ser precedidas de discussão ética sobre o benefício esperado face aos riscos, de acordo com o estado geral, e que o pós-operatório deve ser preparado com antecedência nos doentes com atingimento multivisceral ou deficiência múltipla [11].

7.8. Gravidez, transição e idade adulta

As fontes consultadas não descrevem gestações de mulheres com KdVS; só um indivíduo com a síndrome é conhecido por ter tido descendência [7]. A transição para cuidados de adulto deve começar a ser planeada por volta dos 12 anos, incluindo aspetos financeiros, ocupacionais e médicos [7]. Os adultos mantêm necessidade de apoio na vida diária, vigilância da escoliose, do peso, da audição (na doente de 63 anos, a surdez de condução surgiu na quinta década e a catarata bilateral foi detetada na sexta década) e da saúde mental, sobretudo da ansiedade [8, 52]. O PNDS situa a transição no fim da adolescência, com o objetivo de evitar a interrupção do seguimento, ao passo que o GeneReviews recomenda começar o planeamento por volta dos 12 anos [7, 11]. O seguimento previsto pelo PNDS inclui consulta de ginecologia quando indicada e, a partir dos 18 anos, uma medida de proteção jurídica (em França, habilitação familiar, curatela ou tutela) [11].

7.9. Situação regulamentar

7.10. Estudos clínicos, registos e investigação

Nenhum destes estudos mede eficácia clínica de um tratamento em pessoas. Os resultados pré-clínicos não permitem prever o efeito em doentes, e a ausência de ensaios registados numa base pública não exclui estudos não registados ou em preparação.

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Nos números de revista publicados entre novembro de 2025 e novembro de 2026 surgiram: a demonstração de que variantes truncantes nos exões 1–3 de KANSL1 podem estar na cópia duplicada não funcional, com um procedimento de validação por MLPA e cDNA (estudo de série clínica, publicado) [41]; um repositório genótipo-fenótipo com 249 correlações e a classificação de 53 variantes numa coorte chinesa (estudo observacional) [43]; o caso português com hipopituitarismo e diabetes tipo 1 (relato de caso) [62]; a caracterização de 11 haplótipos estruturais do locus em 210 genomas, com aumento recente das duplicações de KANSL1 na Europa (estudo genómico populacional) [40]; a análise facial tridimensional (estudo observacional pequeno) [55]; o relato perioperatório de artrodese vertebral (relato de caso) [64]; e o inquérito sobre sintomas autonómicos (estudo observacional) [60]. A KdVS Foundation declarou em 2024 o objetivo de iniciar o primeiro ensaio clínico no final de 2026; trata-se de um objetivo de uma organização de doentes e não de um ensaio registado ou de um pedido regulamentar [66].

7.12. Agentes e situações a evitar

As fontes não identificam fármacos contraindicados especificamente na KdVS. As precauções descritas são perioperatórias: evitar a succinilcolina por extrapolação para doentes hipotónicos e usar com monitorização os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes, cujo efeito pode ser prolongado [64]. Episódios autonómicos recorrentes não devem ser atribuídos a disautonomia sem EEG, porque podem ser crises focais [14, 58].

7.13. Comunicação do diagnóstico, educação terapêutica e apoio social

O PNDS francês pede que o diagnóstico seja comunicado numa consulta dedicada, de preferência em conjunto pelo médico que pediu o teste e por um geneticista, ou seguida rapidamente de consulta de genética, com presença recomendada de um psicólogo [11]. No período pós-natal, a consulta explica as características da doença, o modo de transmissão e o aconselhamento genético, planeia o tratamento, o seguimento e o rastreio de complicações, trata dos aspetos sociais e informa sobre as associações de doentes, com entrega do cartão de urgência e de um livreto informativo para o público; uma segunda consulta algumas semanas depois retoma a informação, apresenta a equipa multidisciplinar (incluindo o assistente social) e pode oferecer apoio psicológico aos pais e aos irmãos, e uma carta resume os pontos discutidos para os médicos correspondentes [11].

Não existe programa de educação terapêutica específico da KdVS; em França podem usar-se programas gerais para doenças crónicas, como «En route vers l'autonomie» [11]. A educação terapêutica incide sobre a segurança e o tratamento de urgência das crises prolongadas ou repetidas, sobre as dificuldades comportamentais e relacionais (reeducação específica, apoio educativo, grupos de pais) e sobre a comunicação aumentativa e alternativa [11].

No sistema francês, o PNDS serve de base ao protocolo de cuidados com isenção do co-pagamento como afeção de longa duração «fora da lista», a pedir no diagnóstico; o processo na Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) define o reconhecimento e a taxa de incapacidade, a orientação escolar ou profissional e as prestações [11]. Na infância, são possíveis o subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH), com complementos, e a prestação de compensação da deficiência (PCH), não cumuláveis exceto quanto às componentes de habitação, veículo e transporte; a partir dos 20 anos, o processo orienta para estruturas de trabalho protegido ou de acolhimento (ESAT, lar residencial, FAM, MAS) e dá acesso ao subsídio para adulto com deficiência (AAH) e à PCH do adulto [11]. Estes mecanismos são franceses; em Portugal e no Brasil aplicam-se os regimes nacionais de proteção na deficiência, que as fontes consultadas não descrevem para a KdVS.

7.14. Divergências entre o PNDS francês e as outras fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hereditariedade e origem das alterações

A KdVS é autossómica dominante; quase todos os doentes são casos simples [7]. Todas as variantes intragénicas publicadas com estudo parental e quase todas as deleções foram de novo [7]. O progenitor de origem da deleção tem, em todos os casos estudados, o haplótipo H2, mas o teste da inversão nos pais não é recomendado para calcular o risco de recorrência, porque é comum nas populações do norte da Europa e não acrescenta informação clinicamente útil [7]. Recomenda-se testar os pais para a alteração do probando e pode considerar-se FISH parental para excluir inserção ou translocação equilibrada envolvendo 17q21.31, até hoje não descrita [7, 30].

8.2. Risco de recorrência por cenário

No estudo das duas famílias com recorrência, a FISH detetou a deleção em 4 de 50 núcleos (8%) da mucosa bucal de uma mãe e, noutra, em 2 de 60 metafases (3%) e 3 de 100 núcleos em interfase (3%) dos linfócitos e em 7 de 100 núcleos (7%) da mucosa bucal [9]. A probabilidade de uma segunda deleção ocorrer por acaso, calculada a partir do estado da inversão nos pais, foi de 1/14 438 e 1/4812, respetivamente, e de 1/9461 se esse estado for desconhecido; os autores concluíram que o risco real de recorrência é superior ao do acaso e que o estudo de mosaicismo nos pais pode ser útil no aconselhamento [9]. A análise de leucócitos não exclui mosaicismo confinado às gónadas [7]. O PNDS francês estima em menos de 1% o risco associado ao mosaicismo germinativo e, nos casos de mosaicismo parental detetado ou de rearranjo equilibrado, manda calcular o risco a partir da taxa de mosaicismo e do risco de desequilíbrio do rearranjo [11].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Após identificação da alteração familiar, podem oferecer-se diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação; a discussão deve fazer-se antes da gravidez, respeitando as diferentes perspetivas das famílias [7]. Numa família, uma sobrinha grávida de uma doente de 63 anos fez cariótipo e FISH, ambos normais, para excluir rearranjo equilibrado na linhagem, e a gravidez decorreu sem intercorrências [8]. Em gravidezes sem história familiar, a deleção pode ser detetada por microarray quando há malformações fetais ecográficas [8, 65]. Em França, o diagnóstico pré-natal pode ser proposto pelo método adequado quando a alteração do probando é conhecida, e um pedido de interrupção da gravidez por motivo fetal é discutido no CPDPN, onde é geralmente aceite tendo em conta a deficiência múltipla esperada [11].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar que a penetrância é completa e a expressividade variável, que não há correlação útil entre o tipo de alteração (deleção ou variante) e a gravidade, e que a variante encontrada num progenitor saudável, sobretudo nos exões 1–3, obriga a rever o diagnóstico em vez de sugerir penetrância incompleta [7, 41]. Aos pais de uma criança com KdVS deve oferecer-se aconselhamento genético sobre riscos para futuras gravidezes e opções reprodutivas; os adultos com KdVS e as suas famílias devem ser informados do risco de 50% para a descendência, adaptando a informação à capacidade de compreensão de cada pessoa [7]. O PNDS pede que o modo de transmissão autossómico dominante seja explicado desde a suspeita diagnóstica e retomado na entrega do resultado, e lembra que, para os irmãos e outros familiares de um probando com pais negativos, o risco é o da população geral [11].

8.5. Duplicação 17q21.31

As duplicações descritas com estudo parental foram de novo, pelo que o risco para irmãos depende, como na deleção, do mosaicismo parental [4, 30]. Para um portador, o risco de transmissão é de 50% por gravidez [30]. A penetrância da duplicação não está estimada com precisão; a revisão de 2025 apoia a patogenicidade, mas o Oxford Desk Reference lembra que, nas CNV recorrentes de penetrância incompleta, não há consenso sobre teste em cascata ou pré-natal [30, 48].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas populacionais referem-se à deleção; a prevalência das variantes intragénicas não está determinada, e a dos casos por variante pontual pode aproximar-se da das deleções [7]. A divergência entre 1 em 16 000 e 1 em 55 000 reflete métodos diferentes e não mudança da frequência. A entrada do Orphanet para a forma por variante pontual (ORPHA:363965) classifica-a como inferior a 1 por milhão, um valor que não acompanhou a literatura posterior [32]. A frequência entre doentes avaliados por microarray não é prevalência populacional. O PNDS francês adota a estimativa de 1 em 55 000, com proporção sexual de 1:1, e interpreta o número de famílias registadas como indício de subestimação; o número de casos publicados e de famílias registadas não é uma medida de prevalência [11].

9.2. Geografia, ascendência e haplótipo H2

A deleção depende do haplótipo H2, com frequência de cerca de 20% nos europeus e quase ausente nas populações asiáticas e africanas, pelo que se espera uma frequência mais elevada de deleções em pessoas de ascendência europeia; as estimativas europeias não devem ser extrapoladas para populações onde o H2 é raro [29, 32]. As variantes intragénicas de novo não dependem deste fundo genético, e foram descritas em doentes italianos, chineses e turcos, entre outros [24, 42, 43]. Os haplótipos com duplicação de KANSL1 são mais frequentes na Europa e no Sul da Ásia, e o haplótipo H2 ancestral sem duplicação persiste em grupos de caçadores-recoletores da África Central e está quase ausente na África Ocidental [1, 40]. Estão publicadas séries do Reino Unido, Países Baixos, França, Itália, Austrália e Nova Zelândia, Estados Unidos, Turquia e China [12, 22, 23, 44, 45, 63]. Em Portugal, foi publicado em 2025 um caso pediátrico do Hospital Dona Estefânia, em Lisboa [62], e a Unidade de Genética Médica do Centro de Genética Médica Doutor Jacinto Magalhães (Centro Hospitalar do Porto) participou na coorte internacional de 45 doentes de 2016 [13]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos nem séries clínicas do Brasil. A falta de dados nas fontes consultadas não demonstra a sua inexistência.

9.3. Populações especiais

Nos adultos, as prioridades deslocam-se para o peso, a escoliose, a audição, a catarata, a ansiedade e a autonomia [8, 52]. Na criança pequena com laringo/traqueomalácia, as anestesias exigem preparação específica [64, 68]. Os doentes com pele clara e nevos múltiplos devem fazer exame cutâneo anual [7].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A ERN ITHACA reúne centros europeus para síndromes malformativas raras, deficiência intelectual e perturbações do neurodesenvolvimento [18]. O Radboudumc (Nijmegen) é centro de expertise para doenças congénitas raras do desenvolvimento e coordena o estudo de história natural [7, 66]. As associações e registos incluem a Koolen-de Vries Syndrome Foundation (www.kdvsfoundation.org, fundada em 2013), a Kool Kid Alliance (www.koolkidalliance.com), a Unique (rarechromo.org), a Chromosome Disorder Outreach, o registo participativo GenIDA (genida.unistra.fr) e o registo Human Disease Genes (humandiseasegenes.nl/kansl1) [7, 51, 66].

Em França, a KdVS é acompanhada nos centros de referência e de competência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas (filière AnDDI-Rares, com centros coordenadores em Paris, Bordéus, Lille, Rennes, Dijon e Lyon e o centro de Grenoble que redigiu o PNDS) e nos de deficiência intelectual de causas raras (filière DéfiScience), que inclui também centros de referência de doenças raras com expressão psiquiátrica; a avaliação imunológica faz-se na rede CEREDIH [11]. As associações francesas são a Valentin APAC, dedicada às anomalias cromossómicas, e a Koolen de Vries France; o PNDS recomenda ainda o Orphanet, o serviço Maladies Rares Info Service, um livreto de informação para o público e os recursos participativos europeus GenIDA e Human Disease Genes [11]. As fontes consultadas não identificam centros nem associações específicos da KdVS em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Farnè e colaboradores descreveram em 2022 a doente com KdVS mais velha publicada [8]. Em 2019, uma mulher de 38 anos, na segunda gravidez, pediu consulta de genética para conhecer o risco de recorrência da deficiência intelectual moderada de uma tia paterna, então com 61 anos. A tia tinha nascido pós-termo, num parto com fórceps e sofrimento perinatal; no primeiro ano teve dificuldades de crescimento e de alimentação com internamento; andou aos 2 anos e teve atraso da linguagem com gaguez que persistiu. Frequentou ensino especial, aprendeu a ler, escrever e dizer as horas, mas não adquiriu raciocínio matemático abstrato nem as quatro operações. Teve convulsões febris na infância, sem epilepsia posterior, e asma tratada com corticoides; menarca aos 14 anos e menopausa aos 52; um cariótipo na adolescência fora normal. Em adulta, tinha DI moderada, vivia com a família, trabalhava numa cooperativa social, era amigável e sociável, com memória social forte para pessoas próximas, gostava de música e teatro; surgiram surdez de condução depois dos 40 anos e catarata bilateral depois dos 50; tinha escoliose e assimetria corporal ligeira, sem cardiopatia, doença renal ou alterações cutâneas [8].

No exame aos 62 anos, media 143 cm (abaixo do percentil 3, −3 desvios-padrão), pesava 60 kg (índice de massa corporal 29,3), tinha macrocefalia (perímetro cefálico 58 cm, acima do percentil 97), fendas palpebrais estreitas, pálpebras descaídas, nariz em pera com ponta bulbosa pendente, queixo largo, orelhas grandes com hélix direita triangular e encurtamento do 3.º e 4.º dedos do pé esquerdo [8]. As fotografias desde a infância (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9297928/figure/ajmga62536-fig-0001/) mostram, em criança, fendas oblíquas para cima, orelhas grandes e nariz em pera, e, com a idade, acentuação do queixo, do nariz e das orelhas [8]. O array-CGH de 180K revelou uma microdeleção 17q21.31 de cerca de 504 kb (hg19 chr17:43 706 886–44 210 822), com oito genes, entre eles MAPT e parte de KANSL1; os pais tinham falecido, pelo que não houve estudo de segregação. Na sobrinha grávida, o cariótipo (46,XX) e a FISH com sonda do locus foram normais, excluindo um rearranjo equilibrado, e a gravidez terminou com o nascimento de uma criança saudável [8].

O caso mostra que a KdVS pode chegar sem diagnóstico à sétima década, que o cariótipo convencional não deteta a deleção e que o diagnóstico de um adulto tem utilidade para o aconselhamento da família alargada. A doente não recebeu tratamento específico além de terapia da fala; a evolução, com DI moderada estável, escoliose, surdez de condução e catarata tardias, coincide com o fenótipo adulto descrito nas revisões e reforça a vigilância auditiva e oftalmológica na idade adulta [8, 52]. A FISH na sobrinha corresponde à investigação de um rearranjo equilibrado, uma possibilidade teórica que o GeneReviews admite para estudo parental e que, neste contexto, foi estendida a outro ramo da família [7].

Um caso português ilustra a apresentação endócrina. Félix Cabral e colaboradores, do Hospital Dona Estefânia (Lisboa), descreveram em 2025 uma rapariga, primeira filha de pais saudáveis não consanguíneos e sem história familiar relevante, nascida às 40 semanas por ventosa após gravidez sem intercorrências, com peso de 3075 g (−0,35 DP), comprimento de 47 cm (−1,15 DP) e perímetro cefálico de 34,5 cm (+0,52 DP) [62]. Foi referenciada aos 12 meses por má progressão do crescimento e hipotonia: pesava 8,055 kg (−1,6 DP) e media 72 cm (−2,0 DP), com desaceleração do comprimento desde os 5 meses, face triangular, orelhas proeminentes e hipotonia axial ligeira. Uma avaliação anterior tinha mostrado hipotiroidismo central e défice de hormona de crescimento (IGF-1 < 25 ng/mL), e a levotiroxina já fora iniciada; a RM crânio-encefálica mostrou hipófise pequena com neuro-hipófise ectópica. A hormona de crescimento, iniciada aos 16 meses, levou à recuperação do crescimento de −2 DP para valores normais (curvas de estatura na Figura 1 do artigo: https://doi.org/10.20344/amp.22709). Por suspeita de défice de ACTH (cortisol 3,2 µg/dL, referência 3–21 µg/dL; ACTH 11,3 pg/mL, referência < 46 pg/mL) foi prescrita hidrocortisona em dose de stress. No terceiro ano tornaram-se evidentes atraso do desenvolvimento e estrabismo, e o microarray não revelou variações do número de cópias patogénicas. Aos 10 anos teve uma crise tónico-clónica, iniciou levetiracetam e não voltou a ter crises. A RM repetida confirmou malformação hipotálamo-hipofisária (haste hipofisária fina, neuro-hipófise ectópica, recesso infundibular mal definido, hipertrofia da aderência inter-hipotalâmica) e mostrou displasia mesencéfalo-diencefálica, disgenesia do corpo caloso e disgiria temporal inferior com alteração ligeira da rotação do hipocampo (Figura 2 do artigo), sem anomalias do nervo ótico sugestivas de displasia septo-ótica. A sequenciação do exoma do probando identificou em heterozigotia uma deleção intragénica de KANSL1, publicada como NM_001193466.1:c.(2666+1_2667-1)_(2724+1_2725-1)del (designação publicada, não descrita anteriormente; os autores recomendam estudo de segregação parental, que não relatam). A avaliação cardiológica mostrou prolapso da válvula mitral com regurgitação ligeira, achado não associado habitualmente à KdVS. Aos 12 anos surgiu cetoacidose diabética (glicemia 423 mg/dL, pH 7,18, bicarbonato 12,8 mmol/L, cetonemia elevada), com anticorpos anti-GAD, anti-IA2 e anti-insulina positivos; iniciou insulina em múltiplas administrações diárias e, dois meses depois, sistema automatizado de administração de insulina, com tempo no alvo de 82% e HbA1c de 5,2% onze meses após o diagnóstico. Tinha ainda anticorpos antitiroglobulina positivos (294 UI/mL; referência < 115 UI/mL). Na última avaliação media 146,7 cm (−1,62 DP) e frequentava o ensino regular com currículo adaptado [62].

Os autores notam que só um doente com KdVS publicado antes tinha haste hipofisária muito fina e ausência do sinal da neuro-hipófise posterior, sem o envolvimento hipotalâmico deste caso; que as alterações endócrinas (hipotiroidismo, hipopituitarismo, insuficiência suprarrenal primária, puberdade precoce) surgem em menos de 10% dos doentes; e que estava descrito apenas um outro doente com diabetes tipo 1 e KdVS. Não estabelecem causalidade, mas enquadram o caso noutros relatos de disfunção imunitária na síndrome, como vitiligo, doença de Addison e doença celíaca [62]. O caso mostra que um microarray normal não exclui a KdVS quando a alteração é intragénica, que a apresentação inicial pode ser endócrina, precedendo a epilepsia, e que uma criança com hipopituitarismo, malformação da linha média e atraso do desenvolvimento justifica sequenciação de KANSL1 [62].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A sobrevivência até à idade adulta é a regra; a doente mais velha descrita tinha 63 anos, e os dados longitudinais não permitem estimar a esperança de vida [7, 8]. A DI é permanente, sobretudo ligeira a moderada, com variação individual ampla [7, 52]. O prognóstico da fala é favorável: a apraxia melhora marcadamente entre os 8 e os 12 anos, as crianças tornam-se inteligíveis e a comunicação continua a progredir para além da infância, enquanto a linguagem, a literacia e a pragmática ficam como dificuldades relativas [7, 49, 50]. A epilepsia é refratária em cerca de 4 em cada 10 doentes com crises dois anos após o início, mas tende a remitir antes da idade adulta [8, 14, 52]. A escoliose aumenta de 9% aos 6 anos para 65% aos 18 [54]. Na idade adulta, o quadro estabiliza, com excesso de peso, ansiedade e autonomia limitada como problemas mais frequentes [8, 52]. O PNDS descreve, nos adultos, autonomia limitada e estável, sem regressão [11].

11.2. Vigilância

A tabela integra as recomendações do GeneReviews, as do PNDS francês e as de estudos posteriores por domínio; os ritmos do PNDS são indicativos e resultam de consenso de peritos [11]. O intervalo de radiografia da coluna e a idade da primeira avaliação oftalmológica vêm de estudos de coorte e não foram incorporados numa diretriz formal [53, 54]. Ecocardiograma, ecografia renal e avaliação da via aérea fazem-se na avaliação inicial e repetem-se conforme os achados [7].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Koolen-de Vries é uma perturbação do neurodesenvolvimento multissistémica causada pela haploinsuficiência de KANSL1, subunidade de suporte do complexo NSL que regula a acetilação da histona H4 pela KAT8. Cerca de 60% dos doentes têm a microdeleção recorrente 17q21.31 de 500 a 650 kb, que surge por recombinação homóloga não alélica em cromossomas com o haplótipo H2, frequente nos europeus; os restantes têm variantes intragénicas de novo ou, raramente, rearranjos que interrompem o gene. A penetrância é completa e não há diferenças clínicas relevantes entre deleção e variante.

O fenótipo combina hipotonia neonatal com dificuldades alimentares, DI sobretudo ligeira a moderada, apraxia da fala com bom prognóstico de inteligibilidade, uma face que se torna mais típica com a idade (face longa, nariz em pera com ponta bulbosa), comportamento amigável com ansiedade frequente, epilepsia focal com componente autonómica em um terço a metade dos doentes, malformações cardíacas e urológicas, criptorquidia, hipermobilidade e escoliose progressiva na adolescência, alterações oftalmológicas e auditivas e laringo/traqueomalácia.

O diagnóstico faz-se por microarray e, se normal, por sequenciação de KANSL1 no contexto de um painel, exoma ou genoma. A região tem armadilhas específicas: as duplicações polimórficas dos exões 1–3 geram falsas deleções e variantes truncantes na cópia não funcional, que exigem confirmação clínica, estudo parental, MLPA e cDNA, com a epissinatura de metilação como apoio. A recorrência após um caso de novo é baixa mas real, por mosaicismo parental.

Não há tratamento específico nem ensaio de intervenção registado; os estudos pré-clínicos sobre autofagia e stress oxidativo apontam alvos, sem aplicação clínica. A gestão assenta na terapia intensiva da fala com CAA precoce, na fisioterapia e terapia ocupacional, no tratamento padronizado da epilepsia com EEG de sono perante regressão, na vigilância radiológica da coluna, oftalmológica, auditiva e cutânea e na preparação cuidadosa da via aérea nas anestesias. A duplicação recíproca 17q21.31 é uma entidade distinta, com atraso do desenvolvimento e alterações da interação social, cuja patogenicidade ganhou suporte populacional recente. O PNDS francês de 2023 acrescenta um calendário de consultas por especialidade, um cartão de urgência e o enquadramento médico-social, e diverge das outras fontes sobretudo na distribuição dos mecanismos, nos critérios de RM e na vigilância cutânea e da coluna [11].

13. Referências Bibliográficas

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