Síndrome de Klippel-Feil

Classe de malformações por falha congénita da segmentação da coluna cervical, isolada ou sindrómica, com quatro formas monogénicas numeradas (KFS1–KFS4: GDF6, MEOX1, GDF3, MYO18B), uma forma recessiva ligada a RIPPLY2 classificada como disostose espondilocostal tipo 6 e a síndrome cervico-óculo-acústica de Wildervanck como forma sindrómica de causa desconhecida.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição fundadora e evolução do conceito

Em 1912, Maurice Klippel e André Feil publicaram na Nouvelle Iconographie de la Salpêtrière o caso de um doente com pescoço curto, implantação posterior baixa do cabelo e restrição grave da mobilidade cervical por fusão completa das vértebras cervicais, com uma caixa torácica que, segundo o título do artigo, subia até à base do crânio [1, 46]. O artigo original não foi lido nesta revisão; a sua citação e o conteúdo vêm do Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation e de fontes históricas secundárias, que mencionam ainda uma descrição anterior provável por Jonathan Hutchinson, em 1893, e a tese posterior de Feil, que reuniu 14 casos sob a designação de redução numérica da coluna cervical [46]. A combinação dos três sinais externos (pescoço curto, implantação baixa do cabelo e limitação da mobilidade) passou a ser conhecida como a tríade clássica. Em 1919, Feil propôs a classificação em três tipos que ainda hoje se cita, baseada na extensão da fusão e na presença de defeitos de segmentação noutros segmentos da coluna [1, 35, 47].

Ao longo do século XX, as séries ortopédicas mostraram que a tríade é a exceção e não a regra. Hensinger e colaboradores, em 1974, descreveram 50 doentes e verificaram que menos de metade tinha os três sinais, que mais de metade tinha escoliose e que um terço tinha anomalias renais; concluíram que a deteção de uma das lesões associadas devia levar à pesquisa sistemática das restantes [37]. Em 1986, Bouwes Bavinck e Weaver propuseram que a sequência de Poland, a de Möbius e a anomalia de Klippel-Feil partilhassem um mecanismo vascular, a disrupção do aporte da artéria subclávia, vertebral ou dos seus ramos por volta da 6.ª semana de desenvolvimento, com o padrão de defeitos dependente do território afetado; trata-se de uma hipótese e não de um mecanismo demonstrado [48–50]. Tracy e colaboradores sintetizaram em 2004 a dúvida nosológica que persiste: a KFS reúne um grupo heterogéneo de doentes unificado apenas por um defeito congénito de formação ou de segmentação da coluna cervical, e não é claro se constitui uma entidade discreta ou um ponto num espetro de deformidades espinais congénitas [4].

1.2. Da anomalia radiológica à classe de síndromes

O termo anomalia de Klippel-Feil (KFA) designa a fusão vertebral cervical como achado; o GeneReviews da disostose espondilocostal sublinha que a designação é usada de forma ampla para fenótipos diversos [2]. O Oxford Desk Reference define a anomalia como a fusão de uma ou mais vértebras cervicais, enquanto a definição mais usada nas séries clínicas exige a fusão de pelo menos dois corpos vertebrais, o que equivale a um ou mais espaços intervertebrais não segmentados [5, 40]. A diferença não é trivial: um bloco vertebral isolado entre C2 e C4, sem outras anomalias, é por alguns autores considerado uma variante e não uma síndrome, debate expresso numa carta de 2026 com o título «Isolated C2-C4 cervical block vertebra: not Klippel-Feil syndrome», da qual só foi lido o título [51]. O Smith trata a condição como sequência, porque o defeito primário (o desenvolvimento anómalo precoce das vértebras cervicais) explica a cascata de alterações secundárias, e lembra que ela pode integrar perturbações graves do desenvolvimento do tubo neural, como iniencefalia, meningomielocelo cervical, siringomielia ou siringobulbia [1].

A literatura recente sugere uma prevalência superior à estimada classicamente, com uma proporção elevada de pessoas assintomáticas, o que se deve sobretudo à maior utilização da TC e da RM [5, 33]. Os níveis mais atingidos são C2–C3 e C5–C6 [5, 43].

1.3. Marcos moleculares

A primeira pista molecular veio em 1995, quando Clarke e colaboradores descreveram uma família com KFS AD ao longo de quatro gerações, portadora de uma inversão paracêntrica inv(8)(q22.2q23.3), com fusão sempre em C2–C3 e expressão menor em C4–C5 e C6–C7, associada a malformação das cartilagens laríngeas e défice vocal [52]. O seguimento da mesma família mostrou que a fusão C2–C3 se forma depois do nascimento: num novo probando, as vértebras C2 e C3 estavam separadas às 10 semanas de vida, o espaço ossificou progressivamente e a fusão dos corpos estava completa aos 4 anos; dos 11 familiares com fusão C2–C3 confirmada na radiografia, 70% tinham também fusão C4–C5 com um nível livre de permeio e 20% fusões C2–C3, C4–C5 e C6–C7 intercaladas, e todos os que tinham duas ou mais fusões tinham défice vocal por malformação das cartilagens laríngeas, além de microtia, hipoacusia de condução ligeira e limitação da supinação e da flexão do cotovelo [14, 53]. Alargada a cinco gerações, a família apresentava ainda escoliose, fusões cárpicas e társicas e anomalia de Sprengel em cerca de metade dos afetados [14, 54]. Em 2008, Tassabehji e colaboradores identificaram variantes no locus de GDF6 (8q22.1) em casos familiares e esporádicos, o que definiu a KFS1 [54]. Seguiram-se GDF3 em 2010 (KFS3), descrito em doentes com anomalias oculares e esqueléticas [55], e MEOX1 em 2013 (KFS2), identificado de forma independente em famílias consanguíneas sauditas e turca, que estabeleceu a primeira forma recessiva [56, 57]. Em 2015, Alazami e colaboradores associaram variantes nulas bialélicas de MYO18B a uma síndrome de anomalia de Klippel-Feil, miopatia e fácies característica (KFS4) [58], e Karaca e colaboradores propuseram RIPPLY2 como gene de uma nova forma AR de KFS, num rapaz com situs inversus totalis [9]. Na mesma altura, McInerney-Leo e colaboradores ligaram RIPPLY2 a defeitos de segmentação vertebral, e a entidade foi catalogada como disostose espondilocostal tipo 6 [7, 59].

1.4. Âmbito do artigo e definição de cada entidade

O artigo trata a classe inteira de forma uniforme. A KFS isolada (ORPHA:2345) é a fusão congénita de vértebras cervicais sem síndrome reconhecível, que pode ter ou não causa monogénica [25]. A KFS1 é a forma AD atribuída a GDF6, cuja validade é contestada entre curadores e cujo papel a Nosologia de 2023 considera ainda pouco claro [8, 60]. A KFS2 é a forma AR por perda de função bialélica de MEOX1, com fusões limitadas à região crânio-cervical e cervical [56, 57]. A KFS3 é a forma AD atribuída a GDF3, com penetrância incompleta e sobreposição ocular [31, 55]. A KFS4 é a síndrome AR anomalia de Klippel-Feil–miopatia–dismorfia facial por perda de função de MYO18B [58, 61]. A forma ligada a RIPPLY2 (SCDO6, OMIM 616566) é uma malformação AR da coluna cervical posterior e cervicotorácica, que o GeneReviews considera poder ser mais bem classificada como forma de anomalia de Klippel-Feil, enquanto a Nosologia a mantém no grupo das disostoses espondilocostais [2, 8]. A síndrome de Wildervanck (cervico-óculo-acústica, OMIM 314600) associa KFA, anomalia de Duane e surdez, não tem gene conhecido e é tratada como forma sindrómica e como diferencial [8, 32].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia da segmentação cervical

As vértebras formam-se a partir dos somitos, blocos de mesoderme paraxial que se individualizam ritmicamente sob o controlo de um oscilador molecular (o relógio de segmentação) em que participam as vias Notch, Wnt e FGF; cada somito divide-se num compartimento ventral, o esclerótomo, que origina o corpo e os arcos vertebrais, e a nova vértebra resulta da fusão da metade caudal de um esclerótomo com a metade cranial do seguinte (ressegmentação) [2, 62]. O período crítico para a KFS situa-se entre a 3.ª e a 8.ª semana de gestação, e as hipóteses etiológicas propostas são a segmentação somítica anómala, a disrupção vascular, o desenvolvimento anómalo do tubo neural e fatores genéticos [5, 35]. Os genes da classe atuam em pontos diferentes desta cascata: RIPPLY2 no próprio relógio de segmentação; MEOX1 na especificação e polaridade do esclerótomo; GDF6 e GDF3 na sinalização BMP que define as fronteiras entre elementos esqueléticos; MYO18B fora do esqueleto, na montagem do sarcómero [12, 60, 62, 63].

2.2. GDF6 e a KFS1

GDF6 (também designado BMP13 ou CDMP2; OMIM do gene 601147; 8q22.1) codifica um ligando secretado da superfamília TGF-β que sinaliza pelos recetores BMPR1A, BMPR1B, BMPR2 e ACVR2A, ativa SMAD1/5/8 e é antagonizado pela noggina; é necessário à formação das articulações e dos ossos dos membros, do crânio e do esqueleto axial, onde define as fronteiras entre elementos esqueléticos, e ao desenvolvimento da retina [60]. Tassabehji e colaboradores verificaram que GDF6 se expressa nas fronteiras dos cárpicos, társicos e vértebras em desenvolvimento e no disco intervertebral adulto, que o ratinho sem Gdf6 tem fusões cárpicas e társicas e que o silenciamento em Xenopus produz defeitos axiais anteriores [54]. No mesmo trabalho, descreveram uma variante missense recorrente num resíduo conservado, associada a movimentos em espelho, e um ponto de quebra de uma inversão a jusante do gene numa família com fusões cárpicas, társicas e vertebrais [54]. Nessa família (a da inversão de Clarke), o ponto de quebra proximal situa-se 623 kb a 3′ de GDF6, numa região com potenciadores de longo alcance do gene, e não foi encontrada variante codificante de GDF6; o ponto de quebra distal é intergénico [14]. Numa outra família de três gerações com KFS AD e fusão C2–C3 (classe 2 de Clarke), os afetados eram heterozigóticos para p.Ala249Glu, que sobre o transcrito MANE corresponde a NM_001001557.4:c.746C>A, p.(Ala249Glu) (GRCh38 NC_000008.11:g.96145185G>T, validada no VariantValidator); os dois casos esporádicos com p.(Leu289Pro) eram um homem adulto com movimentos em espelho, macrocefalia relativa e anomalia de Sprengel à esquerda, e um feto feminino, cuja gravidez foi interrompida, com defeitos de segmentação de toda a coluna e das costelas, falha do desenvolvimento lombar e sagrado, pés em mata-borrão, malformação de Chiari tipo II e anomalias urológicas, ambos correspondentes à classe 1 de Clarke [14, 64]. Nenhuma das duas variantes estava presente em 708 cromossomas de controlo, e os autores atribuíram a doença a haploinsuficiência funcional; na família com p.(Ala249Glu), o fenótipo resumia-se sobretudo à fusão dos corpos de C2 e C3 [20]. Essa variante corresponde a NM_001001557.4:c.866T>C, p.(Leu289Pro) (GRCh38 NC_000008.11:g.96145065A>G, validada no VariantValidator), e tem no ClinVar classificações conflituosas de patogenicidade para microftalmia isolada com coloboma, microftalmia isolada e KFS1, pelo que não deve ser apresentada como patogénica estabelecida [64, 65]. Em outubro de 2026, o ClinVar continha uma única variante de GDF6 classificada como provavelmente patogénica para KFS1 — NM_001001557.4:c.986_1005del, p.(Pro329fs), de um só submissor — e dezenas de variantes de significado incerto (VUS) submetidas por painéis [66].

A KFS1 é, entre as formas numeradas, aquela cuja evidência é mais discutida: a curadoria do GeneGuidance assinala que a evidência para GDF6 nesta associação é contestada entre submissores, e a Nosologia de 2023 escreve que o papel das variantes de GDF6 na KFS, bem como na disostose espondilotorácica AD, permanece pouco claro [8, 60]. A perda de função de GDF6 tem expressão pleiotrópica e penetrância incompleta. Asai-Coakwell e colaboradores descreveram uma deleção 8q21.2-q22.1 que engloba GDF6 num doente com coloboma coriorretiniano e, depois, sete variantes heterozigóticas em doentes com anomalias oculares e vertebrais, com expressividade variável, penetrância incompleta e modelos de peixe-zebra e ratinho Gdf6+/− com fenótipos oculares variáveis [30, 67]. A doente com a deleção, de cariótipo 46,XX,del(8)(q21.2q22.1) ausente nos dois progenitores, tinha colobomas retinocoroideus bilaterais com atingimento do nervo ótico e coloboma da íris unilateral (acuidade de contar dedos num olho e 20/50 no outro), défice do neurodesenvolvimento (quociente de realização 74), sindactilia cutânea bilateral entre o 2.º e o 3.º dedos dos pés e comunicação interauricular; o pai, sem queixas, mostrava ao exame oftalmológico displasia ligeira do nervo ótico, ramificação vascular retiniana anómala e pequenos colobomas retinocoroideus, e a inibição de gdf6a no peixe-zebra reproduziu o fenótipo, com microftalmia e anoftalmia nas doses mais altas [20]. O rastreio abrangeu 489 doentes com anomalias oculares (microftalmia, anoftalmia clínica e coloboma) e 81 com anomalias da segmentação vertebral; as sete variantes missense foram encontradas em nove doentes: cinco com microftalmia isolada, três com anomalias esqueléticas (entre eles um com disostose espondilotorácica e outro com hemivértebra, malformações costais e rim em ferradura) e um com coloboma e polidactilia; nos dois casos de microftalmia com DNA parental disponível, a variante tinha sido herdada de um progenitor não afetado, e nenhuma das variantes estava presente em 366 controlos [14, 68]. Entre as variantes desta coorte, validadas no VariantValidator sobre NM_001001557.4, estão c.1271A>G, p.(Lys424Arg), no doente com hemivértebras, malformações costais e rim em ferradura; c.125G>T, p.(Gly42Val), no doente classificado como disostose espondilotorácica; c.758A>T, p.(Gln253Leu), num doente com microftalmia isolada e testículo único, herdada da mãe não afetada; e c.980C>A, p.(Pro327His), num doente com microftalmia unilateral, herdada do pai; p.(Ala249Glu) e p.(Lys424Arg) reduziram a atividade de um gene repórter e a quantidade de ligando maduro, o que as caracteriza como alelos hipomórficos [20, 64]. O ratinho com perda simultânea de Gdf5 e Gdf6 tem defeitos esqueléticos ausentes nos mutantes simples, com ossos dos membros reduzidos ou ausentes, articulações não formadas e escoliose grave em 2 de 7 animais [14]. As associações oculares catalogadas são microftalmia isolada 4 (OMIM 613094), microftalmia com coloboma 6 (OMIM 613703, de herança digénica) e amaurose congénita de Leber 17 (OMIM 615360, AR, a mais fraca). A LCA17 assenta numa única doente, encontrada entre 279 doentes com amaurose congénita de Leber ou retinopatia pigmentar juvenil sem causa nos genes conhecidos: heterozigótica composta para NM_001001557.4:c.746C>A, p.(Ala249Glu) e c.169G>C, p.(Asp57His), tinha visão limitada à perceção de movimentos da mão e eletrorretinograma abolido, sem outros achados oculares ou sistémicos, mas sem imagem do esqueleto; os pais, clinicamente não afetados, tinham alterações subtis do eletrorretinograma [64, 69]. Nos ensaios funcionais, p.(Asp57His) reduziu a pré-proproteína e o ligando maduro em 80% a 99%, conforme a fração celular, e conservou 24% da atividade repórter, enquanto p.(Ala249Glu) conservou cerca de 50%; p.(Asp57His) estava ausente em 1500 cromossomas de controlo, mas p.(Ala249Glu) foi encontrada em 4, um dado compatível com um alelo hipomórfico de penetrância incompleta [20]. A mesma p.(Ala249Glu) tinha sido encontrada na família com KFS, num doente com microftalmia isolada e num doente com coloboma e polidactilia sem defeitos vertebrais, e três outros doentes da coorte eram heterozigóticos para p.(Ala249Glu), c.595G>A, p.(Ala199Thr) ou c.876G>T, p.(Glu292Asp) (transcrito MANE, validadas no VariantValidator) [64, 69]. As duas últimas tinham sido herdadas de um progenitor clinicamente não afetado (p.(Ala199Thr) do pai, p.(Glu292Asp) da mãe) e, apesar de expressão proteica normal ou aumentada, reduziram a ativação do repórter em 56% e 69%, respetivamente [20]. No ratinho heterozigótico para a deleção do exão 2 de Gdf6, a amplitude da onda b do eletrorretinograma diminuiu até 66% e a da onda a até 54%, e no peixe-zebra homozigótico para gdf6 p.Ser55Ter a apoptose retiniana foi revertida pelo composto antiapoptótico P7C3 (dados pré-clínicos) [69]. No capítulo histórico do GeneReviews sobre microftalmia, anoftalmia e coloboma, GDF6 respondia por cerca de 1% destes casos [60, 70].

2.3. Alelismo de GDF6: dois mecanismos dominantes opostos

O mesmo gene causa, por ganho de função, a síndrome de sinostoses múltiplas tipo 4 (SYNS4, OMIM 617898, AD), que é a associação de GDF6 com maior sustentação na curadoria GenCC [60, 71]. Wang e colaboradores descreveram em 2016 uma família chinesa de seis gerações, com 46 afetados, com a variante NM_001001557.4:c.1330T>A, p.(Tyr444Asn) (validada no VariantValidator), situada na interface de ligação entre GDF6 e a noggina e ausente em 105 controlos chineses, sinostoses cárpicas e társicas bilaterais desde o nascimento (na TC, ausência de quase todas as articulações intertársicas e fusão de todas as tarsometatársicas exceto a cuboide–5.º metatársico, com dor e dificuldade de marcha; mãos de aspeto normal, com fusão cárpica variável na radiografia) e surdez de condução progressiva depois dos 40 anos; a proteína mutante tem menor sensibilidade à noggina e maior potência como sinal BMP [20, 64, 72]. Em células C2C12, a variante aumentou a atividade da fosfatase alcalina e do repórter SMAD1/5/8 e a atividade condrogénica em culturas de botão de membro, e a noggina, que inibe o GDF6 normal de forma dependente da dose, não teve efeito sobre a proteína mutante [20]. Uma segunda família, de quatro gerações, com NM_001001557.4:c.1287C>A, p.(Ser429Arg) (no domínio TGF-β C-terminal; validada no VariantValidator), tinha hipoacusia ligeira a moderada em pelo menos 6 de 10 afetados, otosclerose em 4 e fixação grave do estribo aos 6 anos num doente [73]. Nesta família, a radiografia cervical foi normal em dois afetados, e um terceiro, de 65 anos, tinha apenas alterações degenerativas uncovertebrais e intervertebrais de C5 a C7, o que separa a SYNS4 da KFS; o exame oftalmológico, feito em três doentes, foi normal, exceto uma distrofia de Fuchs ligeira no mais velho [74]. O ratinho com a variante ortóloga p.Tyr443Asn reproduz as fusões dos punhos, tornozelos, falanges e ossículos [75]. A tabela nosológica das sinostoses múltiplas do Bone Dysplasias resume esta dualidade: GDF6 com ganho de função causa SYNS4; GDF6 com perda de função causa microftalmia e defeitos de segmentação vertebral [76].

A regulação a longa distância do gene acrescenta outros fenótipos. Clarke e colaboradores descreveram em 2021 uma família de cinco gerações com sinostoses múltiplas e défice da fala por redução da expressão de GDF6 (ponto de quebra a 3′ do gene): coalescência carpo-társica bilateral em cerca de metade dos afetados, otosclerose só nas mulheres e fusão vertebral em todos os afetados, adquirida depois do nascimento e progressiva, desde o adelgaçamento de C2–C3 no lactente até à fusão em bloco de C2–C7 e T3–T7 [77]. Deleções homozigóticas não codificantes de 221 kb e 338 kb, situadas cerca de 350 kb a jusante de GDF6, causam surdez neurossensorial profunda congénita não sindrómica com aplasia coclear (DFNB118, OMIM 619553) em três doentes de duas famílias; uma variante codificante de GDF6 não deve ser interpretada como causa desta forma [60, 78]. Os três doentes eram rapazes de famílias turcas consanguíneas (dois primos e um doente não relacionado), com ausência completa da cóclea e sistema vestibular normal na TC e na RM; as deleções sobrepõem-se numa região de cerca de 200 kb, não estavam presentes em 1025 controlos turcos nem nas bases gnomAD, DGV e DECIPHER, e, dos 14 genes situados a menos de 1 Mb, só GDF6 tinha expressão alterada em células otológicas precoces derivadas de células estaminais dos doentes; o ratinho sem Gdf6 não tem cóclea e mantém o vestíbulo normal [79]. Em 2026, Zafeer e colaboradores mostraram em ratinhos, organoides de ouvido interno e interferência por CRISPR que um módulo potenciador-insulador distal de GDF6 é essencial à formação da cóclea (trabalho pré-clínico) [80]. No mesmo ano, Bologa e colaboradores analisaram 30 indivíduos publicados e um doente romeno com a síndrome facial em máscara de Nablus (microdeleções 8q22.1) e propuseram, como mecanismo candidato, a fusão de domínios topologicamente associados que aproxima elementos não codificantes ultraconservados de GDF6 [81]. A Nosologia lista ainda a pleonosteose de Leri, que o OMIM designa síndrome de duplicação 8q22.1, um terceiro mecanismo ligado a GDF6 (aumento de dosagem) [8, 82]. Na família de Hilton e Wentzel, com sete afetados, a doença segregava com uma duplicação heterozigótica de cerca de 1 Mb, e o probando britânico de uma segunda família tinha uma duplicação sobreposta de 1,2 Mb; a região comum, de 0,95 Mb, contém seis genes, mas nos fibroblastos de dois afetados, de 77 e 20 anos, só GDF6 estava sobre-expresso nos dois (40,2 e 13,2 vezes), ao passo que SDC2 só aumentou (2,8 vezes) no mais velho; nenhuma das duplicações existia em bases públicas nem em 190 microarrays de controlo [20, 82]. O fenótipo é descrito no diagnóstico diferencial (secção 6.4).

2.4. GDF3 e a KFS3

GDF3 (OMIM do gene 606522; 12p13.31) codifica outro ligando da família TGF-β/BMP, processado em dímero, que sinaliza por ACVR1B e ACVR1C com o co-recetor CRIPTO e intervém na padronização embrionária precoce e no desenvolvimento ocular e esquelético [11]. Ye e colaboradores descreveram em 2010 variantes missense heterozigóticas em doentes com microftalmia, coloboma da íris e da retina e anomalia de Klippel-Feil com fusão cervical, escoliose e anomalias costais; os efeitos foram demonstrados em western blot, ensaios de luciferase e silenciamento em peixe-zebra, e um dos doentes tinha simultaneamente alterações heterozigóticas em GDF3 e GDF6, o que levou os autores a admitir uma herança multialélica de variantes da via BMP [55]. No rastreio de 449 probandos com microftalmia ou coloboma isolados e 23 com fenótipos esqueléticos ou óculo-esqueléticos, a microftalmia com coloboma bilateral associou-se a p.(Arg266Cys) em dois probandos e a NM_020634.3:c.820C>T, p.(Arg274Trp) (validada no VariantValidator) num terceiro; numa das famílias com p.(Arg266Cys), a mãe tinha colobomas da íris ligeiros, microftalmia ligeira e acuidade visual de 20/40, e a filha, com nistagmo, microftalmia colobomatosa grave, hipoplasia foveal, discos óticos pequenos e acuidade de 20/200, era também heterozigótica para GDF6 NM_001001557.4:c.595G>A, p.(Ala199Thr), a base da classificação digénica da microftalmia com coloboma 6 [64, 83]. A família que define a KFS3, norte-americana e de três gerações, segregava NM_020634.3:c.796C>T, p.(Arg266Cys) com o fenótipo esquelético em quatro membros: a probanda tinha coloboma unilateral da íris e da retina, 12.ªs costelas rudimentares e escoliose ligeira, a mãe fusão C5–C6, uma tia fusão C3–C4 e o avô escoliose torácica e lombar; a variante, ausente em 480 controlos, acrescenta uma cisteína ao domínio TGF-β maduro e reduz a secreção do ligando maduro em células COS-7 [16, 22]. A mesma variante foi encontrada num homem europeu, filho de pais consanguíneos, com microftalmia isolada e coloboma bilateral, cuja única alteração óssea era um osso temporal direito anómalo [22]. A microftalmia isolada 7 assenta em dois probandos com microftalmia unilateral: um rapaz asiático, filho de pais consanguíneos, com c.914T>C, p.(Leu305Pro), partilhada com o pai sem anomalias oculares (penetrância incompleta, sem exclusão de herança digénica), e uma doente de ascendência europeia com c.584G>A, p.(Arg195Gln), cuja mãe, afetada, não foi genotipada; ambas as variantes, validadas no VariantValidator sobre NM_020634.3, reduziram a quantidade de proteína madura em células COS-7 [22, 64, 84]. O silenciamento do ortólogo dvr1 no peixe-zebra produziu coloboma, olhos e cristalinos pequenos e curvatura e encurtamento da cauda [16]. O OMIM lista três fenótipos AD para o gene: KFS3 (613702), microftalmia com coloboma 6 (613703) e microftalmia isolada 7 (613704) [11, 22]. A evidência é limitada: não há curadoria ClinGen, todas as submissões GenCC têm o grau Limited e o Orphanet classifica a relação como de apoio [11]. A não penetrância está documentada: a variante NM_020634.3:c.796C>T, p.(Arg266Cys) foi encontrada numa mulher com anoftalmia unilateral, cifoescoliose e outras anomalias esqueléticas e na mãe, que não era afetada [31]. No ClinVar, em outubro de 2026, as variantes de GDF3 associadas a KFS3 eram apenas VUS ou provavelmente benignas, por exemplo c.890G>T p.(Cys297Phe), c.236G>T p.(Arg79Leu) e c.958G>A p.(Val320Ile) [66].

2.5. MEOX1 e a KFS2

MEOX1 (OMIM do gene 600147; 17q21.31) codifica um fator de transcrição com homeodomínio expresso na mesoderme paraxial, essencial ao desenvolvimento dos somitos e, em particular, do esclerótomo; mantém a polaridade do esclerótomo, ativa NKX3-2 e é necessário à formação das articulações crânio-cervicais [62]. O ratinho sem Meox1 tem um defeito cervical e crânio-cervical semelhante ao humano, e Mohamed e colaboradores interpretaram a KFS2 como o equivalente humano de um defeito de polaridade do esclerótomo [56]. O peixe-zebra deficiente em meox1 tem malformações esqueléticas semelhantes à KFS (só foi lido o título deste trabalho) [85].

Mohamed e colaboradores estudaram uma família consanguínea saudita com vários afetados e KFS isolada, com ligação a 17q21.31, na qual encontraram uma deleção homozigótica com mudança de grelha, e uma segunda família consanguínea com dois irmãos portadores de uma variante nonsense homozigótica; em ambas, o transcrito era totalmente degradado [56]. Na família saudita, a probanda, de 10 anos, tinha a tríade completa, não conseguia fletir, estender nem rodar o pescoço nem levar a mão direita à nuca, e o levantamento esquelético mostrou fusão C2–C3 e anomalia de Sprengel, sem outros defeitos; a única região de homozigotia partilhada só pelos afetados situava-se no cromossoma 17, e a deleção estava ausente em 210 controlos sauditas [15, 21]. Na segunda família, de pais primos em primeiro grau, o irmão nasceu com sequência de Pierre Robin e fenda palatina em U, operada, e tinha pescoço curto com mobilidade muito limitada, implantação baixa do cabelo, escoliose, ptose, ossos omovertebrais, anomalia de Sprengel e dextroescoliose torácica de T2 a T11; a irmã tinha os mesmos achados, sem fenda palatina [21]. As duas variantes correspondem a NM_004527.4:c.94del, p.(Ala32ProfsTer165) (ClinVar VCV 39507, provavelmente patogénica) e NM_004527.4:c.664C>T, p.(Arg222Ter) (VCV 39508, provavelmente patogénica) [64, 66]. Em simultâneo, Bayrakli e colaboradores descreveram uma família turca consanguínea do oeste da Turquia com sete afetados, ligação a 17q12-q33 (LOD 4,2) e uma variante nonsense homozigótica que o artigo designa «670G→A, Q84X» com o transcrito NM_001083961 [57]. Normalizada no VariantValidator sobre o transcrito MANE, a variante é NM_004527.4:c.250C>T, NP_004518.1:p.(Gln84Ter) (GRCh38 NC_000017.11:g.43661285G>A); a notação «G>A» do artigo descreve a cadeia genómica, porque o gene está na cadeia reversa, e a numeração 670 não é a numeração cDNA atual. No ClinVar, esta variante (VCV 162132) está classificada como patogénica, sem critérios de avaliação [64, 66]. Os pais e um irmão não afetado eram heterozigóticos, sem fenótipo, o que é coerente com um mecanismo de perda de função sem efeito dominante [57]. O ClinVar regista outras variantes truncantes de MEOX1 com classificação provavelmente patogénica ou patogénica para KFS2, como c.268C>T p.(Gln90Ter), c.282G>A p.(Trp94Ter) e a missense c.514C>T p.(Arg172Cys) [66]. A curadoria GenCC classifica a relação como forte (Labcorp, G2P, PanelApp Australia) ou moderada (Ambry), sem curadoria ClinGen [62]. MEOX1 é uma causa rara: numa coorte chinesa de 37 doentes com KFS não se encontrou nenhuma variante patogénica no gene [86].

Antes da identificação do gene, a forma recessiva assentava em irmãos afetados e em consanguinidade, sem estudo molecular: dois de 11 irmãos com fusão C5–C6 e um terceiro com estreitamento do espaço intervertebral, de pais provavelmente consanguíneos (Lubs, 1963); uma doente de pais consanguíneos com anomalias de C1, fusões C2–C3 e C3–C4 e hipoacusia (Juberg e Gershanik, 1976); e uma genealogia com quatro fratrias, num total de sete mulheres e cinco homens afetados, todos filhos de primos em primeiro grau não afetados, em que seis tinham fusão maciça de várias vértebras cervicais e dois tinham fusões cervicais, torácicas superiores e lombares (da-Silva, 1982) [15]. A mesma entrada do OMIM reúne relatos isolados com malformações associadas, cuja relação com MEOX1 não foi estudada: agenesia bilateral do cúbito e do raio cubital numa lactente de pais judeus iraquianos; displasia frontonasal com anomalia de Sprengel, mamilos afastados e polidactilia pós-axial de um pé numa menina de 8 anos; a família de Clarke em que o probando tinha fusões C1–C4 e C5–C7, fenda palatina, orelhas grandes e pontiagudas e comunicação interventricular, e a avó materna fenda labiopalatina sem fusão vertebral; e uma menina turca de 7 anos com fusão C1–C2 e anomalia de Poland, sem anomalias cardíacas, vasculares nem renais [15]. Uma translocação equilibrada de novo t(5;17)(q11.2;q23) foi descrita numa menina de 6 anos com fenótipo semelhante à KFS (fusão C5–C7, hipoplasia do andar médio da face, micrognatia, braquidactilia e unhas hipoplásicas) e desenvolvimento psicomotor normal [15].

2.6. MYO18B e a KFS4

MYO18B (OMIM do gene 607295; 22q12.1) codifica uma miosina não convencional com localização nucleocitoplasmática, necessária à montagem do sarcómero no músculo esquelético rápido em modelos animais; a sua perda desorganiza os sarcómeros e origina bastonetes nemalínicos [12]. O gene tem 43 exões em cerca de 286 kb e codifica uma proteína de 2567 aminoácidos (cerca de 285 kDa), com domínio motor N-terminal, motivo IQ e cauda com um domínio coiled-coil que permite a dimerização; expressa-se sobretudo no músculo esquelético e no coração e, no miócito, localiza-se nas linhas Z e junto delas [23]. O ratinho sem Myo18b morre entre os dias embrionários 10,5 e 13,5, com hemorragia cardíaca e da parede ventral ou dilatação pericárdica e montagem desorganizada dos sarcómeros cardíacos; os heterozigóticos são saudáveis e férteis [23]. Alazami e colaboradores descreveram em 2015 dois doentes de duas famílias consanguíneas aparentemente não relacionadas, com anomalia de Klippel-Feil, miopatia, baixa estatura ligeira, microcefalia e fácies característica, partilhando um intervalo autozigótico fundador com uma variante truncante de MYO18B, perda quase completa do transcrito por decaimento mediado por codões sem sentido e filamentos de miosina anómalos à microscopia eletrónica [58]. Altuame e colaboradores ampliaram a série para sete doentes (seis sauditas e um americano de ascendência europeia), com a variante fundadora saudita NM_032608.5:c.6905C>A, p.(Ser2302*) nos seis primeiros e c.6660_6670del, p.(Arg2220Serfs*74) em homozigotia no doente americano [61]. Sobre o transcrito MANE, a variante fundadora é NM_032608.7:c.6905C>A, NP_115997.5:p.(Ser2302Ter) (GRCh38 NC_000022.11:g.26026879C>A; ClinVar VCV 208842, patogénica/provavelmente patogénica com vários submissores); a deleção c.6660_6670del é a VCV 590293, com a mesma classificação [64, 66]. O ClinVar reúne mais de 35 variantes truncantes ou de splicing classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas para esta síndrome [66]. Uma variante nonsense homozigótica no último exão, com mRNA estável mas sem proteína completa, foi encontrada num caso esporádico de miopatia nemalínica grave com cardiomiopatia, o extremo grave do espetro [87]. A doente era filha de pais portugueses consanguíneos e a variante, descrita como p.Glu2166Ter, corresponde sobre o transcrito MANE a NM_032608.7:c.6496G>T, p.(Glu2166Ter) (validada no VariantValidator); os autores admitiram que a proteína truncada detetada no músculo tivesse um efeito tóxico, diferente da perda completa dos doentes sauditas, o que explicaria a cardiomiopatia [17, 64]. A variante situa-se no último dos 42 exões codificantes, não constava das bases dbSNP, EVS e ExAC nem de 676 exomas internos, e a doente fazia parte de uma série de exomas de 34 doentes com miopatia nemalínica ligeira e 17 com forma grave, sem variantes nos genes principais desta miopatia [23]. Num rapaz filho de pais consanguíneos do Afeganistão, a sequenciação do exoma em trio identificou em homozigotia NM_032608.7:c.6433C>T, p.(Arg2145Ter) (validada no VariantValidator), com os pais heterozigóticos, e num rapaz de 4 anos, filho de pais não consanguíneos de ascendência europeia, com KFS4 e meduloblastoma, foram encontradas em heterozigotia composta NM_032608.7:c.6768del, p.(Leu2257SerfsTer16), herdada da mãe, e c.6660_6670del, p.(Arg2220SerfsTer74), herdada do pai (validadas no VariantValidator), ambas no penúltimo exão [17, 23, 64]. Na sequenciação de RNA, as duas variantes estavam presentes em cerca de metade dos transcritos (48,5% e 50,0%), o que sugere ausência de decaimento mediado por codões sem sentido no tecido cerebral, e a expressão de MYO18B era mais alta no meduloblastoma, sobretudo do grupo 3, do que noutros tumores pediátricos do sistema nervoso central [23]. A deleção c.6660_6670del é também a variante descrita em homozigotia no doente americano de Altuame; as fontes lidas não indicam se se trata do mesmo doente [23, 61]. Em 2026, Zaharieva e colaboradores descreveram seis doentes de quatro famílias com miopatia de início precoce, dos quais apenas um tinha KFS radiológica, o que mostra que a fusão cervical não é obrigatória para o diagnóstico de doença ligada a MYO18B [88]. A Orphanet regista dois casos ou famílias na fonte de 2015 e uma prevalência inferior a 1/1 000 000 [26]. O papel somático de MYO18B como supressor tumoral no cancro do pulmão não tem significado de predisposição germinativa [12].

2.7. RIPPLY2: KFS recessiva ou disostose espondilocostal tipo 6

RIPPLY2 (OMIM do gene 609891; 6q14.2) codifica um repressor transcricional com o tetrapéptido WRPW, que recruta os correpressores Groucho/TLE; no relógio de segmentação, liga-se ao domínio de ligação ao DNA de TBX6, converte as proteínas T-box de ativadoras em repressoras e promove a degradação de TBX6 na fronteira do segmento, sendo por sua vez alvo transcricional direto de MESP2 e de TBX6, num circuito de retroação negativa [9, 63]. O ratinho Ripply2−/− tem malformações graves das vértebras e das costelas e morre no período perinatal [9]. A proteína humana tem 128 aminoácidos, com o tetrapéptido WRPW perto do terminal amino e um domínio de homologia Ripply de cerca de 50 aminoácidos, e expressa-se na mesoderme pré-somítica durante a formação dos somitos [24]. O ratinho homozigótico nasce na proporção mendeliana esperada, mas morre logo após o nascimento sem respirar, com cauda curta, eixo truncado, defeitos dos corpos vertebrais, dos discos e dos arcos neurais, pedículos fundidos ou ausentes e costelas fundidas, bifurcadas, assimétricas e em menor número, com crânio e membros normais e expressão alterada de Notch2 e Uncx4.1; nos heterozigóticos, um defeito vertebral ligeiro surgiu em 1 de 33 embriões (0 de 40 nos selvagens), e a hipoxia materna breve não aumentou de forma significativa a penetrância (4 de 30 contra 1 de 35) [24].

McInerney-Leo e colaboradores descreveram em 2015 dois irmãos heterozigóticos compostos para p.(Arg80Ter) e c.240-4T>G (variante rara, com frequência alélica inferior a 0,002, junto ao sítio aceitador de splicing do último exão), com falha de formação dos elementos posteriores de C1 a C4, descida do occipital, hemivértebras e vértebra em borboleta cervicais e torácicas; a proteína mutante tinha menor capacidade de repressão em mioblastos C2C12 [59]. Em 991 indivíduos sequenciados por outras doenças não havia heterozigotos compostos, e a probabilidade de duas variantes raras coincidirem por acaso foi estimada em 2,54 × 10⁻⁷; p.(Arg80Ter) elimina os 49 aminoácidos C-terminais, incluindo o domínio de homologia Ripply necessário à ligação ao domínio T-box de TBX6, e a avó materna, heterozigótica, não era afetada, ao passo que a irmã não afetada não tinha nenhuma das variantes [24]. Nenhum dos irmãos tinha a fusão cervical típica da KFS [9]. No mesmo ano, Karaca e colaboradores descreveram o caso que motivou a proposta de uma KFS AR ligada a RIPPLY2 (ver secção 10) [9]. Serey-Gaut e colaboradores estudaram em 2020 três doentes de duas famílias homozigóticos para c.240-4T>G, com defeitos de segmentação complexos cervicotorácicos e malformação atlantoaxial major com risco medular, e consideraram este padrão uma entidade discreta, distinta da KFS clássica; um dos doentes tinha sobreposição com o espetro óculo-aurículo-vertebral [89]. Os pais destes doentes eram heterozigóticos e a variante tem frequência alélica baixa no gnomAD, sem homozigóticos registados [18]. Mokhateb-Rafii e colaboradores tinham descrito em 2019 a mesma variante em homozigotia num rapaz salvadorenho de 7 anos, filho de primos em segundo grau (sem estudo de segregação publicado) [18]. Wegler e colaboradores acrescentaram em 2021 duas irmãs de 15 e 20 anos com p.(Arg80Ter) e c.240-4T>G e um rapaz de 8 anos homozigótico para p.(Arg80Ter), com malformação de múltiplos corpos vertebrais cervicais e torácicos, envolvimento costal pequeno ou ausente, mielopatia, escoliose, espasticidade e assimetria facial ligeira; classificaram a variante nonsense como provavelmente patogénica e a de splicing como VUS [90]. Em 2024, van der Vlis e colaboradores descreveram dois irmãos neerlandeses homozigóticos para p.(Arg80Ter) e, tendo em conta que o rapaz alemão homozigótico de Wegler também precisou de estabilização cervical, propuseram que a homozigotia para esta variante se associe a um padrão de malformação com risco de deformidade progressiva e de lesão medular [18].

Normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE, as variantes são NM_001009994.3:c.238A>T, p.(Arg80Ter) (NC_000006.12:g.83854160A>T; ClinVar VCV 221271, com classificações conflituosas), NM_001009994.3:c.240-4T>G, p.? (NC_000006.12:g.83857238T>G) e NM_001009994.3:c.299del, NP_001009994.1:p.(Leu100ArgfsTer25) (NC_000006.12:g.83857301del; VCV 218314, provavelmente patogénica) [64, 66]. A variante de Karaca está associada no ClinVar ao traço «Klippel-Feil syndrome 2, autosomal recessive», rótulo que no OMIM pertence a MEOX1; a designação KFS2 não deve ser usada para a doença ligada a RIPPLY2 [7, 66]. Na entrada do gene, revista em outubro de 2026, o OMIM não inclui c.299del na SCDO6 e classifica-a como variante de significado incerto quanto à KFS, na lista de associações ainda não confirmadas, porque a sua contribuição para a doença não foi demonstrada; esta posição difere da classificação de provavelmente patogénica do ClinVar e lembra que a associação de RIPPLY2 à KFS com situs inversus assenta num único doente [24, 66]. Em 2026, uma avaliação por níveis de evidência classificou a relação RIPPLY2 bialélico–SCDO6 com fenótipo cervical ou cervicotorácico como estabelecida, com base em seis famílias não duplicadas, sublinhando que a validade gene-doença não resolve a classificação de cada alelo [13]. O GeneReviews e o Bone Dysplasias descrevem a SCDO6 como semelhante à SCDO1 mas com extensão à coluna cervical e sem fusões costais; não há correlações genótipo-fenótipo conhecidas nem deleções ou duplicações descritas no gene [2, 91]. Na disostose espondilocostal AR em geral, DLL3 responde por cerca de 60% dos casos, TBX6 por cerca de 20% e HES7, LFNG, MESP2 e RIPPLY2 por cerca de 5% cada [63].

2.8. Outros genes, oligogenia e variação no número de cópias

A maioria dos doentes com KFS isolada não tem variante patogénica nos genes numerados. Na coorte chinesa de Li e colaboradores (37 doentes, sequenciação do exoma), os cinco genes conhecidos (GDF6, MEOX1, GDF3, MYO18B e RIPPLY2) apenas mostraram três VUS em MYO18B; a análise da carga de variantes raras em 96 genes candidatos da segmentação destacou BAZ1B, seguido de FREM2, SUFU, VANGL1 e KMT2D, e sete doentes tinham possível herança oligogénica, com frequência superior à dos controlos internos [86]. No subtipo de fusão em sanduíche (fusões C0–C1 e C2–C3 em simultâneo), a sequenciação do exoma de 21 doentes encontrou duas variantes novas de FGFR2, uma delas (c.1750A>G no exão 13, no domínio tirosina-cinase; sobre o transcrito MANE, NM_000141.5:c.1750A>G, p.(Met584Val)) com efeito funcional in vitro, e variantes heterozigóticas candidatas em PAX1 e MYO18B em dois doentes, com rendimento global baixo [92]. A variante VANGL1 NM_138959.3:c.1151C>G, p.(Pro384Arg) foi descrita num doente com KFS e num feto com defeito do tubo neural, sendo a mãe portadora sem alterações [93]. A duplicação 16p11.2 BP4–BP5, que aumenta a dosagem de TBX6 para cerca de 150%, associou-se a malformações vertebrais congénitas, sobretudo cervicais, em 4 de 7 portadores (57%), e o ratinho com expressão de Tbx6 de cerca de 160% tem malformações, sobretudo cervicais, em 60% [94]. PAX1 bialélico causa a síndrome otofaciocervical 2, mas a heterozigotia de PAX1 em malformação vertebral isolada (2 de 48 doentes, com variantes herdadas de mães não afetadas) permanece uma hipótese [13]. O Smith refere variantes de GDF1 em alguns casos AD de KFS, mas nenhuma entrada OMIM liga GDF1 à KFS, cujos fenótipos catalogados são o isomerismo auricular direito e as cardiopatias congénitas; um doente com KFS e situs inversus não tinha variantes em GDF1, GDF3 nem GDF6 [1, 95, 96]. Uma revisão de 2024 identificou 118 genes ligados a malformações vertebrais, 98 deles em vias da formação da coluna [97]. Dois relatos citogenéticos e um de gémeos ilustram a heterogeneidade: uma translocação t(5;8)(q35.1;p21.1) segregava com a KFS em cinco afetados de três gerações (a probanda, de 9 anos, tinha fusão C2–C7, baixa estatura e microcefalia), e estava ausente nos três familiares não afetados estudados; e gémeas monozigóticas eram discordantes, com fusão C1–C4 numa delas, o que sugere mutação pós-zigótica ou fatores intrauterinos [14].

Fora da genética, o Bone Dysplasias refere que deficiências enzimáticas da via da quinurenina, que sintetiza o dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD), causam alguns defeitos de segmentação vertebral com outras malformações, e que, em ratinhos, essas malformações foram prevenidas com niacina durante a gravidez; trata-se de dados pré-clínicos, sem aplicação estabelecida à KFS [98]. A Nosologia agrupa estas formas como síndrome de deficiência de NAD (HAAO, KYNU, NADSYN1), com fenótipo semelhante a VACTERL [8].

2.9. Fisiopatologia das manifestações

A fusão de segmentos cervicais transfere o movimento para os espaços que permanecem abertos. Pizzutillo e colaboradores estudaram a cinemática de 111 doentes em radiografias laterais em flexão-extensão e verificaram um aumento da mobilidade por espaço aberto no segmento cervical superior e uma diminuição da mobilidade total do segmento inferior; a hipermobilidade alta predispõe a sequelas neurológicas e a alteração do segmento inferior predispõe a doença degenerativa [39]. A migração superior da apófise odontoide aumenta com o número de segmentos fundidos e com a occipitalização do atlas [99]. Os movimentos em espelho associam-se a neuroesquise cervicomedular, uma falha da decussação das vias motoras [3, 100]. A surdez resulta de malformações do ouvido médio e interno, incluindo anomalias da base do crânio e do labirinto [32, 98]. Uma hipótese complementar vem do mapeamento de linhagens no ratinho: Matsuoka e colaboradores mostraram que parte do esqueleto do pescoço e do ombro (processos espinhosos cervicais, espinha da omoplata, inserções occipitais) deriva da crista neural pós-ótica, e interpretaram a anomalia de Sprengel, com o osso omovertebral, e parte da hipomobilidade cervical como defeitos do destino destas células (ossificação ectópica dos tecidos conjuntivos do território do trapézio e dos ligamentos pré-vertebrais), e não da segmentação; é uma interpretação a partir de modelos animais, sem demonstração no doente [14].

2.10. Tabela de tipos da classe

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Classificações clínicas e radiológicas em vigor

A classificação de Feil (1919), reproduzida no Smith sem atribuição explícita, distingue três tipos: no tipo 1, elementos de muitas vértebras cervicais incorporam-se num único bloco; no tipo 2, a segmentação falha apenas em um ou dois níveis cervicais, podendo incluir fusão occipito-atlantoideia; no tipo 3, uma fusão do tipo 1 ou 2 coexiste com defeitos de segmentação na coluna dorsal baixa ou lombar [1]. Gunderson e colaboradores reconheceram em 1967 três tipos morfológicos equivalentes (tipo I, fusão maciça de muitas vértebras cervicais e torácicas superiores em blocos ósseos; tipo II, fusão em um ou dois espaços, por vezes com hemivértebras ou fusão occipito-atlantoideia; tipo III, fusão cervical com fusão torácica baixa ou lombar) e, pela observação de famílias, sugeriram que a fusão C2–C3, a mais frequente das fusões cervicais congénitas, se transmitisse como traço dominante simples e a fusão C5–C6 como traço recessivo [14]. Torg retomou esta classificação em duas categorias para decisões desportivas: o tipo I corresponde à fusão maciça das vértebras cervicais e torácicas superiores e o tipo II à fusão de apenas um ou dois espaços intervertebrais [47].

A classificação de Samartzis (2006), derivada de uma coorte retrospetiva de 28 doentes de uma única instituição, baseia-se no padrão de fusão: o tipo I corresponde a um único segmento cervical fundido, o tipo II a múltiplos segmentos fundidos não contíguos e o tipo III a múltiplos segmentos fundidos contíguos; na coorte original, a distribuição foi de 25%, 50% e 25% [36]. É a classificação mais usada nas séries recentes de cirurgia, prevalência e degeneração [33, 43, 101]. A classificação de Clarke (1998), em quatro classes (KF1 a KF4), assentava na posição das fusões cervicais e no modo como se distribuíam dentro de três famílias, e é hoje considerada histórica [35, 53]. Na classe 1, a fusão mais rostral é em C1, as anomalias associadas são graves e a herança é AR; na classe 2, a fusão C2–C3 é dominante e forma-se depois do nascimento; na classe 3, há uma fusão única isolada, a mais rostral em C3, com penetrância reduzida; e na classe 4, a fusão vertebral associa-se às anomalias oculares da síndrome de Wildervanck, com possível herança ligada ao X; as fusões torácicas e lombares não contam para a classe [14]. Numa das famílias de Clarke, a filha tinha fusão C4–C5 e o pai fusão C5–C6, ambas completas ao longo dos processos espinhosos, das lâminas e dos corpos e com redução da altura das vértebras fundidas, sugerindo uma fusão já presente antes do nascimento, com rigidez cervical ligeira e sem pescoço curto nem implantação baixa do cabelo [14]. Raas-Rothschild e colaboradores propuseram em 1988 um tipo IV (anomalia de Klippel-Feil com agenesia sagrada), a partir de uma criança e da revisão de casos publicados; a proposta não foi adotada de forma geral [102]. Xu e colaboradores definiram em 2024 o subtipo de fusão em sanduíche (fusão C0–C1 e C2–C3 em simultâneo, deixando móvel o segmento C1–C2), com risco aumentado de luxação atlantoaxial [92]. Uma série neurocirúrgica de 2026 usa a designação «KFA tipo 3» para a fusão ao nível de C3 e abaixo, uma definição própria do grupo que não coincide com o tipo III de Samartzis [103].

Uma revisão de caso de 2026 apresenta uma tabela que associa o tipo I de Feil a mutação esporádica, o tipo II a GDF3/GDF6 (AD) e o tipo III a MEOX1 (AR) [35]. Essa associação não tem apoio nas fontes primárias: na família turca com KFS2, por exemplo, as anomalias limitavam-se à coluna cervical, o que corresponderia ao tipo 1 ou 2 e não ao tipo 3 [57]. Os tipos morfológicos não predizem o gene. Para o relato de defeitos de segmentação vertebral em geral, o International Consortium for Vertebral Anomalies and Scoliosis (ICVAS) propôs um algoritmo clínico com sete categorias amplas e um algoritmo de investigação apoiado numa ontologia [2].

3.2. Tríade clássica e frequência das manifestações

A tríade é pouco sensível. Na série de Hensinger (50 doentes, publicada em 1974), menos de metade tinha os três sinais; mais de metade tinha escoliose, um terço tinha anomalias renais, 21 tinham anomalia de Sprengel, 15 défice auditivo, 9 sincinesia (movimentos em espelho) e 7 cardiopatia congénita [37]. Samartzis e colaboradores estudaram 31 doentes pediátricos (idade média de 9,7 anos na primeira consulta; 12 rapazes e 19 raparigas) de uma instituição: 35,5% não tinham nenhum componente da tríade, 38,7% tinham um, 16,2% dois e 9,7% os três; a limitação da mobilidade cervical foi o achado mais frequente (64,5%) [6]. Os doentes com algum achado tinham em média 3,9 segmentos fundidos, contra 2,5 nos restantes (p=0,028), e a proporção com pelo menos um componente da tríade subia de 16,7% no tipo I de Samartzis para 73,3% no tipo II e 80,0% no tipo III [6]. Um relato de 2025 refere que cerca de metade dos doentes tem a tríade completa, um valor que não coincide com as séries pediátricas e que reflete a heterogeneidade das amostras [105]. O Smith refere que cerca de 65% dos doentes são do sexo feminino, sem indicar a população de origem; na série de Royal, 17 de 23 doentes (74%) eram do sexo feminino [1, 100].

3.3. Coluna cervical e junção crânio-cervical

A história natural da coluna depende do padrão de fusão. Na coorte de Samartzis (28 doentes, 12 do sexo masculino, seguimento clínico médio de 8,5 anos), a idade média à apresentação foi de 7,1 anos e a idade média de início dos sintomas cervicais de 11,9 anos; 64% nunca tiveram queixas cervicais e 36% tiveram sintomas, sobretudo axiais [36]. Os sintomas axiais associaram-se ao tipo I, enquanto a radiculopatia e a mielopatia surgiram nos tipos II e III; no fim do seguimento, dois doentes eram mielopáticos e dois radiculopáticos, todos dos tipos II ou III. O início médio foi de 10,6 anos para os sintomas mielopáticos, 13,0 para os axiais e 18,6 para os radiculopáticos (diferença sem significado estatístico), e 3 dos 28 doentes (11%) foram operados [36]. O tipo III, embora em geral assintomático, teve o risco mais elevado de radiculopatia ou mielopatia; o tipo I predominou no sexo feminino e o tipo III no masculino [36]. O Smith resume o mesmo padrão: cerca de um terço dos doentes tem sintomas relacionados com a coluna cervical, os axiais associados sobretudo ao tipo 1 e os radiculares e mielopáticos aos tipos 2 e 3 [1].

A migração superior da odontoide (SOM), medida em relação à linha de McGregor, foi estudada em 27 doentes sem cirurgia prévia (idade média de 13,5 anos): o valor médio foi de 5,0 mm (−1,0 a 19,0 mm), e C2–C3 foi o segmento fundido mais frequente (74,1%) [99]. A SOM correlacionou-se com o número de segmentos fundidos (r=0,589), com a occipitalização (r=0,616) e com o alinhamento coronal (r=0,413); a presença de quatro ou mais segmentos fundidos associou-se a um risco relativo bruto de 7,20 (intervalo de confiança a 95%, IC95%, 1,05–49,18) de SOM superior a 4,5 mm, e, ajustando para um desvio coronal superior a 10°, cinco ou mais segmentos tiveram um risco relativo de 4,54 (IC95% 1,07–19,50) [99]. Oito dos 27 doentes (29,6%) eram sintomáticos, dois depois de traumatismo, e os sintomas não se correlacionaram estatisticamente com a SOM [99]. A fusão em sanduíche concentra o movimento em C1–C2 e associa-se a luxação atlantoaxial [92]. Numa série neurocirúrgica de 99 doentes com fusão ao nível de C3 e abaixo (2004–2024, 4–54 anos), todos tinham quadriparesia espástica de grau variável e coexistiam malformação de Chiari (30), siringomielia (17), invaginação basilar (70), assimilação do atlas (49) e torcicolo (29), uma composição que reflete a referenciação de doentes sintomáticos a um centro de cirurgia da junção crânio-cervical [103].

3.4. Idade adulta: degeneração e mielopatia

Guille e colaboradores reavaliaram 22 adultos (15 mulheres; idade média de 35 anos, 26–57) diagnosticados em média aos 9 anos: o exame clínico era anormal em 45% (10/22) e 68% (15/22) tinham pelo menos uma queixa relacionável com a síndrome; nenhuma radiografia mostrou subluxação ou estenose, mas a RM mostrou alterações degenerativas discais (hipossinal em T2) em todos e outros achados em 86% (19/22): protrusão discal em 16, osteófitos em 4, siringomielia em 4 e estreitamento na junção craniovertebral em 6 [107]. Numa coorte retrospetiva chinesa de 2026, com 70 doentes com fusão congénita C5–C6 (tipo I de Samartzis) e 140 controlos emparelhados por idade e sexo, a fusão associou-se a graus de Pfirrmann mais elevados nos segmentos adjacentes e não adjacentes, a maior idade biológica discal e a maior índice de compressão do saco dural, sobretudo no adulto jovem e de meia-idade [101]. No estudo prospetivo multicêntrico AOSpine North America sobre mielopatia espondilótica cervical, 5 de 131 doentes operados (3,82%) tinham fusão congénita de um nível; todos apresentavam alterações dos segmentos adjacentes e hipersinal medular em T2, com maior compromisso do canal e maior área de hipersinal do que os doentes sem KFS, e 4 dos 5 com seguimento pós-operatório estavam estáveis ou melhorados [108]. Traumatismos minor podem causar défices graves numa coluna com segmentos hipermóveis: estão publicados casos de tetraplegia e de síndrome de Brown-Séquard após traumatismo minor (relatos lidos só pelo título ou resumo) [109, 110].

3.5. Manifestações neurológicas

O Smith refere défices neurológicos primários ou secundários (paraplegia, hemiplegia, paralisias de nervos cranianos ou cervicais) e sincinesia [1]. Royal e colaboradores estudaram 23 doentes com KFS e encontraram neuroesquise cervicomedular em 6 de 16 com imagem axial adequada (38%); os cinco destes avaliados clinicamente tinham movimentos em espelho, e nenhum dos seis doentes sem neuroesquise avaliados os tinha [100]. O GeneReviews dos movimentos em espelho congénitos indica que estes ocorrem numa minoria das pessoas com KFS e estão provavelmente ligados à neuroesquise, e recomenda pesquisar KFS nas pessoas com movimentos em espelho [3, 100]. Malformação de Chiari, hidrocefalia, meningocelo ou encefalocelo e quistos dermoides da fossa posterior integram as anomalias associadas não aleatórias [1]. Um relato de 2025 descreveu discordância entre um envolvimento cervico-occipital grave na RM e um quadro clínico ligeiro, com défice visuoespacial em testes neuropsicológicos; a ligação proposta a GDF6 é especulativa [105]. Défice intelectual figura entre as anomalias associadas de forma não aleatória [1].

3.6. Ouvido, nariz e garganta e via aérea

A série de otorrinolaringologia de Boston (95 crianças, 1989–2015; idade média de 5,8 anos na primeira consulta) registou em média oito consultas e cinco diagnósticos por doente: hipoacusia de condução em 52%, neurossensorial em 40% e disfagia em 39%; 65% foram submetidos a procedimentos, 38% a colocação de tubos de ventilação e 24% a endoscopia flexível [38]. Em 12 laringoscopias diretas com classificação de Cormack-Lehane documentada, 5 (42%) tiveram visão comprometida (graus 2 a 4), e três doentes precisaram de traqueotomia por obstrução grave da via aérea superior [38]. Uma revisão sistemática de relatos de caso acrescentou fenda palatina, alterações mandibulares e tiroideias e malformações do pavilhão auricular, com sintomas mais graves nas fusões extensas [111, 112]. Fenda palatina, anomalias do pavilhão auricular e alteração da voz figuram também no Smith; a malformação das cartilagens laríngeas com défice vocal foi descrita na família com inv(8) [1, 52]. McGaughran e colaboradores avaliaram 44 doentes e encontraram alterações audiológicas em 35 (80%), com ligeiro excesso no sexo feminino: hipoacusia neurossensorial em 15, mista em 10 e de condução em 7, sem perfil audiométrico característico e sem relação da hipoacusia de condução com otite serosa; malformações do ouvido externo, da cadeia ossicular e do ouvido interno estão descritas, e a função vestibular não foi estudada [14]. Numa família com 31 afetados em cinco gerações, a probanda de 24 anos tinha hipoacusia neurossensorial unilateral desde a adolescência, inclinação da cabeça, escoliose, Sprengel ligeiro e assimetria facial, com fusão C2–C3, e 5 dos 12 familiares examinados tinham hipoacusia, escoliose com Sprengel e assimetria facial; noutra família, com seis afetados em transmissão AD, quatro tinham fenda palatina [14].

3.7. Coração e vasos

A comunicação interventricular é a cardiopatia mais frequente, e o Smith inclui anomalias dos troncos supra-aórticos e situs inversus totalis entre as associações [1]. Uma revisão sistemática de 46 relatos de caso publicados em dez anos encontrou pelo menos um achado compatível com cardiopatia congénita em 72%, com o tipo III de Samartzis como padrão de fusão mais frequente; a percentagem reflete o viés de publicação e não a frequência na população com KFS, mas os autores recomendam incluir a cardiologia na equipa e considerar o rastreio cardiovascular [106]. Estão publicados acidentes vasculares cerebrais isquémicos da circulação posterior num adolescente com assimilação atlanto-occipital e fusão C2–C3, com estenose ou oclusão vertebrobasilar e enfartes cerebelosos e pônticos após movimentos do pescoço [113], dissecções arteriais múltiplas [114], a rotura fatal de um aneurisma da artéria comunicante posterior numa mulher de 33 anos com KFS não diagnosticada [115] e a coexistência de artéria lusória e tronco bicarotídeo [116]. São relatos de caso, sem estimativa de frequência.

3.8. Rins, aparelho genital, esqueleto apendicular e outras associações

As anomalias renais (agenesia, ectopia, rim em ferradura) ocorreram em um terço da série de Hensinger [35, 37]. A associação com aplasia mülleriana define a associação MURCS (ver secção 6) [117, 118]. A anomalia de Sprengel, por vezes com osso omovertebral entre a omoplata e os arcos cervicais, é a anomalia apendicular mais característica [37, 57]. O Smith acrescenta defeitos costais, fusões cárpicas e társicas, escoliose e pescoço alado secundário, torcicolo ou assimetria facial [1]. Uma doente com KFS e doença de Caroli, escoliose e afasia e um doente com doença renal crónica terminal submetido a transplante renal ilustram a diversidade das associações publicadas (relatos de caso) [119, 120].

3.9. Subtipos monogénicos: o que difere

Na KFS2, os sete afetados da família turca tinham pescoço curto, implantação baixa do cabelo, limitação da mobilidade e omoplata elevada; a imagem mostrou anomalia do foramen magno, occipitalização do atlas, fusão atlas-áxis, fusões anteriores e posteriores, osso omovertebral, defeitos de fusão do arco neural, escoliose e redução da contagem cervical, sem anomalias cerebrais [57]. Na família saudita com a deleção, a KFS era isolada, com fusão C2–C3 e anomalia de Sprengel na probanda; na segunda família, os dois irmãos tinham ossos omovertebrais, anomalia de Sprengel, escoliose e ptose, e o irmão também sequência de Pierre Robin com fenda palatina [15, 21, 56]. Na KFS4, a miopatia está presente em todos os doentes, com gravidade variável, lentamente progressiva ou não progressiva e de predomínio proximal nos membros inferiores; há artrogripose distal das mãos e pregas interfalângicas anómalas em parte dos doentes, e a anomalia de Klippel-Feil e a dismorfia (ptose, nariz bulboso) estavam presentes em cinco dos sete doentes de Altuame [61]. Outros achados são hipotonia, microcefalia, palato alto, orelhas de implantação baixa, filtro longo, pectus excavatum, clinodactilia e baixa estatura, e a biópsia muscular mostra corpos nemalínicos [12, 58]. Na série de 2026, a fraqueza era facial, axial e proximal, três doentes tinham achados congénitos (luxação da anca, movimentos fetais reduzidos, artrogripose com hipotonia), havia variabilidade intrafamiliar marcada, nenhum envolvimento cardíaco, envolvimento seletivo do semitendinoso e do tibial anterior na RM muscular e, na histologia, predomínio de fibras tipo I e cores, sem corpos nemalínicos [88]. O OMIM descreve a KFS4 sobretudo pela hipotonia grave desde a infância e reúne relatos que mostram que a fusão cervical não é o sinal de apresentação: no rapaz saudita de Alazami, o atraso motor e a baixa estatura foram notados aos 16 meses (sentou-se com 1 ano e andou aos 2), e a biópsia aos 12,5 anos mostrou desorganização miofibrilhar com perda dos filamentos de miosina e depósitos semelhantes a bastonetes nemalínicos; a rapariga saudita tinha ainda escoliose toracolombar e displasia acetabular bilateral [17]. Num rapaz de origem afegã, a ecografia mostrou quistos cervicais laterais às 15 semanas e micrognatia, fenda palatina, clinodactilia e ventrículo esquerdo pequeno às 18 semanas; foi intubado ao nascer por depressão respiratória, tinha artrogripose distal, comunicação interventricular perimembranosa que encerrou e foramen oval patente, precisou de gastrostomia com 1 ano e tinha bronquites obstrutivas recorrentes, e aos 16 meses tinha ptose bilateral, fraqueza facial, escoliose toracolombar e microcefalia progressiva (−3,8 desvios-padrão), com sinais clínicos de KFA mas sem radiografia cervical [17]. Noutro rapaz, com micrognatia e luxação congénita da anca ligeira, a RM aos 6 meses, feita por torcicolo, mostrou fusão parcial dos elementos posteriores C2–C3; aos 2 anos e 4 meses tinha escoliose grave com ortótese, e aos 3 anos e 8 meses foi diagnosticado um meduloblastoma anaplásico de grandes células do grupo 3, causa da morte aos 4 anos e 9 meses; é um caso único, que não estabelece predisposição tumoral [17]. A lactente portuguesa de Malfatti tinha, desde as 22 semanas, crescimento reduzido do ventrículo esquerdo e da válvula aórtica; depois do nascimento, hipotonia com movimentos espontâneos reduzidos, contraturas tendinosas, dificuldade alimentar e dismorfia (crânio alargado, fendas palpebrais pequenas, palato alto, orelhas baixas, pectus excavatum, polegares grandes e de implantação baixa), cardiomiopatia com cavidades esquerdas hipertróficas, comunicação interauricular e hipertensão pulmonar, corpos nemalínicos em cerca de 40% das fibras, e morreu aos 4,5 meses; a anomalia de Klippel-Feil não pôde ser avaliada porque não foram feitas radiografias [17]. Na forma ligada a RIPPLY2, predomina a falha de formação dos elementos posteriores de C1 a C4 com cifose cervical marcada em C2–C3 e compressão medular, além de hemivértebras e vértebras em borboleta de T2 a T7 [2, 90, 121]. Segundo a síntese do OMIM, as malformações cervicais mais comuns são a agenesia dos elementos posteriores, as fusões cervicais e a hipoplasia ou displasia de C1–C3, e a maioria dos doentes tem mielopatia, sobretudo por estenose do canal [18]. Os relatos mostram que traumatismos minor podem revelar a doença: o rapaz salvadorenho de 7 anos teve uma paragem cardíaca depois de descer um escorrega, e a imagem mostrou assimilação atlanto-occipital incompleta, odontoide hipoplásica, ausência dos elementos posteriores de C2 e C3, hipoplasia de C4 com estreitamento do canal e lesão de tipo chicotada com rotura do ligamento longitudinal posterior e lesão medular até C3; depois de cirurgia e reabilitação, recuperou completamente da paresia dos membros superiores e da paresia da corda vocal esquerda [18]. Das irmãs francesas, a mais velha tinha occipitalização do atlas, luxação superior de uma odontoide hipoplásica e agenesia dos arcos posteriores e pedículos de C2 a C4, e a mais nova, com espasticidade aos 6 meses e tetraplegia flácida progressiva por compressão em C2, não melhorou com a descompressão e aos 22 anos estava incontinente e em cadeira de rodas; o rapaz italiano, com cifose cervical e tetraparesia espástica, melhorou depois da estabilização cervical e da remoção do osso occipital anterior, com tetraparesia espástica ligeira residual [18]. Nos irmãos neerlandeses, a RM da irmã aos 2 meses mostrou agenesia de C1 e dos elementos posteriores de C2 a C4, com cifose centrada em C3, e aos 3 anos surgiu espasticidade desencadeada por carga axial; o irmão teve torcicolo depois de um traumatismo minor aos 8 meses e, aos 3 anos, uma lesão medular incompleta após uma queda da cadeira, com resolução em 24 horas; ambos tiveram lesões medulares incompletas depois de quedas e foram submetidos a estabilização cirúrgica (a irmã aos 5 anos), recuperando a marcha independente [18]. Na KFS1 e KFS3, os achados oculares (microftalmia, coloboma) e as fusões cárpicas e társicas são os sinais que orientam para estes genes [54, 55].

3.10. Síndrome de Wildervanck

Descrita em 1952, foi revista por Wildervanck em 1978 numa série de 62 doentes [32]. Associa assimetria craniofacial, pescoço curto, implantação baixa do cabelo e apêndices ou fossetas pré-auriculares; anomalia de Duane (paralisia do abducente com retração do globo ocular e estreitamento da fenda palpebral em adução) e dermoides epibulbares; surdez neurossensorial, condutiva ou mista, com labirinto vestibular habitualmente malformado e cóclea por vezes malformada; e anomalia de Klippel-Feil, que pode estender-se às vértebras torácicas, com torcicolo, escoliose e anomalia de Sprengel [32]. Os achados ocasionais incluem défice intelectual, défice de crescimento, meningocelo occipital, hipoplasia cerebelosa e do tronco cerebral, diastematomielia cervical, pseudopapiledema, lacrimejo durante a alimentação, malformação de Mondini, ausência da cóclea, canais semicirculares e vestíbulo rudimentares, ausência da artéria carótida interna, hidrocefalia, fenda palatina, anomalias cardíacas, costelas cervicais, agenesia renal e colelitíase [32]. A inteligência é normal na grande maioria; as deformações craniofaciais podem progredir com torcicolo grave e pescoço imóvel [32]. A anomalia de Duane representa cerca de 1% dos estrabismos e é bilateral em 20%; a ambliopia é uma complicação frequente [40]. O OMIM descreve a surdez como neurossensorial, devida a malformação óssea do ouvido interno, e admite que a síndrome (pelo menos a combinação de surdez profunda na infância com malformação de Klippel-Feil) possa explicar pelo menos 1% da surdez no sexo feminino, uma estimativa antiga sem população nem método definidos [19]. Numa criança, a RM mostrou diastematomielia da medula oblonga inferior e da medula cervical, hipoplasia do vérmis, herniação das amígdalas cerebelosas e hidrocefalia triventricular, e os autores sugeriram estudar por RM o eixo crânio-espinal de todas as crianças com a síndrome [19]. Num doente do sexo masculino com Duane tipo 1 bilateral, fusão quase completa dos corpos cervicais e surdez bilateral com malformação da cóclea, dos vestíbulos e dos canais semicirculares, havia também malformação do tronco cerebral inferior e da medula cervical com diastematomielia incompleta e comunicações interventricular e interauricular operadas aos 2,5 anos [19].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

No recém-nascido e no lactente, a suspeita surge perante pescoço curto, torcicolo, assimetria facial, anomalia de Sprengel ou malformações associadas (cardiopatia, anomalia renal, fenda palatina, microtia, anomalias costais), e ainda perante defeitos vertebrais identificados na ecografia pré-natal [1, 122]. Na criança, a limitação da mobilidade cervical é o sinal mais frequente, e a avaliação não deve depender da tríade completa; a escoliose congénita justifica a pesquisa ativa de fusões cervicais, que estavam presentes em 25% de 1215 doentes com escoliose ou cifose congénita na série de Minnesota [6, 123]. Hipoacusia, movimentos em espelho, anomalia de Duane (sobretudo com surdez, que sugere Wildervanck) e anomalia de Sprengel são portas de entrada em consultas de outras especialidades [38, 40, 100]. No adolescente e no adulto, a KFS é muitas vezes um achado incidental de TC ou RM, ou manifesta-se por cervicalgia, radiculopatia ou mielopatia; pode ser confundida com espondiloartrite axial ou com fusão cirúrgica prévia [33, 124, 125]. Em anestesia, a primeira manifestação pode ser uma via aérea difícil [42]. Uma miopatia congénita com ptose, nariz bulboso e pescoço curto sugere KFS4 [61]; a consanguinidade parental, a recorrência em irmãos ou as anomalias oculares orientam para as formas monogénicas [55, 56].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

São sinais de alerta os sintomas mielopáticos, a radiculopatia progressiva, os défices neurológicos depois de traumatismos minor, os sintomas neurológicos da circulação posterior desencadeados por movimentos do pescoço e os sinais de compressão da junção crânio-cervical (malformação de Chiari, invaginação basilar, siringomielia) [36, 103, 109, 113]. Em contexto de urgência, um défice neurológico agudo após traumatismo, mesmo minor, exige imobilização e imagem, e um défice da circulação posterior exige imagem vascular [110, 113]. A obstrução da via aérea superior com insuficiência respiratória ocorreu em três crianças da série de Boston [38]. Na KFS4, a fraqueza respiratória e a cardiomiopatia são as complicações potencialmente graves [12, 87]. Na forma ligada a RIPPLY2, a cifose cervical alta com compressão medular é o risco principal, e estão descritas paragem cardíaca após uma descida de escorrega e lesões medulares incompletas após quedas minor em crianças ainda sem diagnóstico ou à espera de estabilização [2, 18, 90].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a KFS. A deteção pré-natal de defeitos de segmentação vertebral é possível por ecografia detalhada a partir das 13 semanas, quando procurados; na série fetal de Xie e colaboradores, os defeitos detetados no 2.º e 3.º trimestres não eram fusões cervicais de tipo Klippel-Feil [2, 122].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios diagnósticos formais validados para a KFS. O diagnóstico é radiológico: a demonstração de fusão congénita de vértebras cervicais (a maioria dos autores exige pelo menos dois corpos vertebrais) distingue-a da fusão adquirida, sendo a tríade clínica pouco fiável [5, 6, 33]. As formas monogénicas exigem a identificação de variantes heterozigóticas (KFS1, KFS3) ou bialélicas (KFS2, KFS4, RIPPLY2) classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas, com fenótipo compatível [7, 8]. A síndrome de Wildervanck é um diagnóstico clínico pela associação de KFA, anomalia de Duane e surdez [8, 32].

5.2. Imagiologia

As radiografias da coluna cervical documentam fusões, vértebras em bloco, hemivértebras, escoliose e degeneração secundária; o Smith recomenda radiografias laterais em flexão-extensão em todos os doentes, para avaliar a mobilidade de cada espaço intervertebral que permaneceu aberto, e nota que a flexão-extensão se mantém frequentemente quando há um único espaço funcionante [1, 35]. A TC define o número e o nível dos segmentos fundidos e a anatomia da junção crânio-cervical; a angio-TC estuda a anatomia vascular; a RM avalia medula, raízes, discos, foramina, siringomielia, estenose e compressão radicular; recomenda-se imagem de toda a coluna, porque podem existir anomalias abaixo do nível cervical [35, 62, 126]. Na junção crânio-cervical, mede-se a SOM em relação à linha de McGregor, os intervalos atlanto-dentários anterior e posterior, o número de segmentos fundidos entre C1 e T1, a occipitalização e os alinhamentos coronal e sagital [99]; uma revisão de 2026 sistematiza as medidas lineares e angulares da craniometria e as anomalias a pesquisar (platibasia, invaginação basilar, assimilação atlanto-occipital) [127]. A barra não segmentada da sinostose espondilocarpotársica é cartilagínea e pouco visível nas radiografias precoces, e a TC ajuda nesse diferencial [128].

5.3. Avaliação das anomalias associadas

Ao diagnóstico, recomenda-se ecografia renal e abdominal, ecocardiograma, avaliação audiológica e, perante hipoacusia, imagem do ouvido interno [1, 32, 40]. A ecografia pode identificar rim em ferradura e duplicação uterina [35]. Nas formas com suspeita de GDF6, acrescenta-se exame oftalmológico com eletrorretinografia e imagem ocular e avaliação audiológica com imagem do osso temporal [60]. Na suspeita de KFS4, a biópsia muscular (histologia e microscopia eletrónica, com corpos nemalínicos em parte dos casos), a RM muscular, o ecocardiograma e a função respiratória apoiam o diagnóstico mas não o confirmam [12, 88]. Na síndrome de Wildervanck, a RM do eixo crânio-espinal foi sugerida para pesquisar diastematomielia, hipoplasia cerebelosa, herniação amigdalina e hidrocefalia [19]. Não há teste bioquímico para nenhuma das formas [60, 62].

5.4. Teste genético: indicações, estratégia e rendimento

O Oxford Desk Reference recomenda análise genómica (microarray cromossómico, painel, exoma ou genoma) quando há suspeita de diagnóstico cromossómico ou sindrómico [40]. O rendimento é maior nos defeitos vertebrais associados a outras malformações do que nos isolados, e as formas monogénicas da classe concentram-se em famílias consanguíneas, com miopatia ou com anomalias oculares [55, 56, 61, 122]. Para defeitos de segmentação generalizados, o GeneReviews recomenda um painel multigénico que inclua DLL3, HES7, LFNG, MESP2, RIPPLY2, TBX6 e os genes do diferencial [2]. Numa coorte polaca de 34 doentes com malformações vertebrais congénitas, uma estratégia em três passos (microarray, painel e exoma ou genoma) deu um diagnóstico em 12%: uma deleção a montante de SOX9 e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em FLNB e KMT2D, a maior parte detetada pelo exoma ou genoma, com NSD2 e TBXT como candidatos [41]. Na coorte chinesa de 37 doentes com KFS, nenhum doente teve diagnóstico nos genes conhecidos [86], e no subtipo em sanduíche o rendimento dos seis genes «relacionados com KFS» foi baixo [92]. O microarray deteta a duplicação ou deleção 16p11.2 (TBX6) e as deleções de 8q24.3 que incluem PUF60 [94, 129].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo nos genes da classe não exclui a KFS: a maioria dos casos isolados fica sem diagnóstico molecular, e a contribuição de herança oligogénica, de variação no número de cópias e de variantes reguladoras não está resolvida [41, 86]. Os painéis e o exoma não detetam, em regra, rearranjos equilibrados como a inversão inv(8)(q22.2q23.3) ou pontos de quebra a jusante de GDF6, nem deleções não codificantes distantes como as que causam a aplasia coclear, que exigem cariótipo, microarray de alta resolução ou genoma [52, 54, 78]. A variante intrónica c.240-4T>G de RIPPLY2 situa-se fora dos dinucleótidos canónicos de splicing; o seu efeito foi previsto e não demonstrado em RNA do doente, e em 2021 foi classificada como VUS, o que exige que o laboratório a reporte e interprete em vez de a filtrar [89, 90]. Para GDF6 e GDF3, a penetrância incompleta faz com que uma variante herdada de um progenitor não afetado tenha valor diagnóstico ou preditivo limitado, e a maioria das variantes registadas é VUS [11, 31, 66]. A sensibilidade clínica dos testes para a KFS isolada não está estabelecida, e a proporção de casos explicados pelos genes numerados não deve ser apresentada como sensibilidade.

5.6. Conteúdo do relatório e reclassificação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência o MANE Select: NM_001001557.4 para GDF6, NM_004527.4 para MEOX1, NM_020634.3 para GDF3, NM_032608.7 para MYO18B e NM_001009994.3 para RIPPLY2), a nomenclatura HGVS de DNA e proteína, a zigotia, a classe ACMG/AMP e a correspondência com a nomenclatura histórica quando exista, como «670G→A, Q84X» = c.250C>T, p.(Gln84Ter) em MEOX1 [10, 57, 64]. Perante uma VUS, o estudo de segregação nos pais confirma a configuração em trans das variantes bialélicas e a segregação com a doença nas famílias dominantes, com a limitação da penetrância incompleta nas formas por GDF6 e GDF3 [9, 31]. A inconsistência de rótulos fenotípicos nas bases de dados (por exemplo, a variante de RIPPLY2 associada no ClinVar a «KFS2») deve ser corrigida no relatório [66].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma série chinesa de 12 fetos com defeitos vertebrais na ecografia do 2.º ou 3.º trimestre (2020–2024, um centro) obteve diagnóstico genético em 5 (41,7%): deleção 16p11.2 de novo em três, deleção 7q36.1-q36.3 em um e, no exoma, a variante TBX6 NM_004608.4:c.989_990dup, p.(Gly331ProfsTer168) em trans com o haplótipo hipomórfico T-C-A [122]. O rendimento foi de 25% (2/8) nos defeitos isolados e de 75% (3/4) nos não isolados (p=0,141); houve seis interrupções da gravidez, três nados-vivos com desenvolvimento normal e três sem seguimento [122]. Estes fetos não tinham KFS cervical, e os números não se transpõem para a KFS. Quando as variantes familiares estão identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis, e o teste molecular é o padrão-ouro nas formas recessivas [2].

5.8. Algoritmo

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Wildervanck, Duane e Okihiro

A síndrome de Wildervanck é o principal diferencial sindrómico e a forma mais frequentemente nomeada em conjunto com a KFS. Distingue-se pela anomalia de Duane e pela surdez, quase sempre com malformação vestibular, e pelo predomínio quase exclusivo no sexo feminino; a etiologia é desconhecida, os casos são esporádicos e foi descrito um único doente do sexo masculino filho de pais consanguíneos [32, 40]. O GeneReviews dos movimentos em espelho sugere uma possível herança ligada ao X e regista um doente com movimentos em espelho [3]. O OMIM regista três interpretações: a limitação quase exclusiva ao sexo feminino levanta a hipótese de herança dominante ligada ao X com letalidade nos rapazes hemizigóticos; Konigsmark e Gorlin preferiram a herança multifatorial; e Wildervanck, na revisão de 1978, a herança poligénica limitada ao sexo feminino; uma família com surdez neurossensorial em cinco gerações incluía dois membros com anomalia de Duane [19]. No doente do sexo masculino descrito em 2014, o microarray (CGH) mostrou uma deleção de cerca de 3 kb em Xq26.3 que englobava FGF13, ausente na mãe e no único irmão não afetado estudado; o pai, falecido, não tinha os sinais da síndrome; é um achado num único doente, que não define um gene da síndrome [19]. Não foram encontradas variantes de SALL4 em doentes que cumprem os critérios, o que separa a Wildervanck da síndrome de Okihiro, em que a anomalia de Duane se associa a defeitos do raio radial [130, 136]. Na anomalia de Duane isolada, cerca de 10% dos casos são familiares AD [40]. O Duane GeneReviews coloca a Wildervanck e o espetro de Goldenhar no diferencial [144].

6.3. Disostoses vertebrais e costais

A Nosologia de 2023 reúne no grupo 36 as disostoses vertebrais e costais, onde a KFS ocupa as entradas 36–0110 a 36–0140, a Wildervanck a 36–0150 e a SCDO ligada a RIPPLY2 a 36–0070; o mesmo grupo inclui a síndrome de Currarino (MNX1), as SCDO ligadas a DLL3, MESP2, LFNG, HES7 e TBX6, os defeitos de segmentação AD com penetrância variável por MESP2 e HES7, a síndrome com baixa estatura, defeitos de segmentação cervical e atraso do desenvolvimento por CDK10, a síndrome cerebro-costo-mandibular (SNRPB, COG1), a diafanospondilodisostose (BMPER), a displasia espondilo-mega-epifiso-metafisária (SMMD, NKX3-2), a síndrome de deficiência de NAD, a associação VATER/VACTERL e as suas formas ligadas a FANCB e ZIC3, e a dissomia uniparental paterna do cromossoma 14 [8]. Nas SCDO clássicas, a malformação é generalizada e atinge as costelas, ao passo que na KFS as anomalias predominam na região cervical; a forma ligada a RIPPLY2 situa-se entre os dois grupos [2, 91].

Fonte: Nosologia das doenças genéticas do esqueleto, revisão de 2023 [8]; designação da entrada 617694 segundo o OMIM [145].

Três destas entidades têm traços que as separam da KFS. A síndrome de Al Kaissi (CDK10, AR) foi definida em nove doentes de cinco famílias consanguíneas de origem tunisina, argelina, saudita ou turca, com restrição do crescimento intrauterino, hipotonia grave, défice de crescimento, atraso do desenvolvimento com défice intelectual moderado a grave e atraso da linguagem, e malformações cervicais (fendas, defeitos de segmentação e fusões) em todos menos um; havia ainda fosseta sagrada em cinco, dismorfia facial (sinofris, hipertelorismo, ptose, fendas palpebrais descendentes, filtro longo, orelhas baixas e rodadas posteriormente), mãos pequenas com pregas palmares profundas, corpo caloso fino em três dos seis doentes com RM e comunicação interauricular em dois; as variantes eram de perda de função, e o ratinho sem Cdk10 tem fendas de C1 ou C2, ausência da odontoide e cílios mais longos [145]. A diafanospondilodisostose (BMPER, AR) é letal no período perinatal, com tórax pequeno, ossificação ausente ou muito atrasada dos corpos vertebrais (abaixo de T12 em parte dos casos), lacunas costais posteriores preenchidas por mesênquima pouco diferenciado, hipertelorismo, nariz curto, orelhas baixas e nefroblastomatose com rins quísticos; foi descrito um sobrevivente aos 9 meses, com atraso grave e hipotonia, e numa família judaica de origem balcânica três gravidezes foram interrompidas entre as 12 e as 16 semanas por malformação da coluna e do tórax, ossificação reduzida, rim em ferradura e translucência da nuca aumentada; PAX1 e MEOX1 tinham sido excluídos antes da identificação de BMPER [146]. Na associação VACTERL, de ocorrência habitualmente esporádica, um registo de defeitos congénitos encontrou 400 casos com dois ou mais componentes (29 esperados ao acaso) e 76 com três ou mais (menos de 1 esperado); destes 76, 7 tinham causa cromossómica ou monogénica e 19 outro quadro reconhecido, e nos 50 restantes predominavam a comunicação interventricular (30%), a agenesia renal (30%), os defeitos de redução dos membros (34%) e a polidactilia (20%) [147]. Numa série de 78 probandos, 7 (9%) tinham um familiar em primeiro grau com pelo menos um componente, e 4 de 141 familiares em primeiro grau (5,0%) tinham um componente major, sobretudo defeitos vertebrais; o quadro VATER foi descrito em vários grupos de complementação da anemia de Fanconi, e 5 de 27 doentes do grupo D1 tinham três ou mais anomalias [141, 147].

6.4. Sinostoses e sinostose espondilocarpotársica

Nas sinostoses múltiplas, a fusão vertebral cervical é por vezes descrita como malformação de Klippel-Feil, mas dominam o sinfalangismo proximal e a anquilose progressiva, a surdez de condução por fixação do estribo, corrigível cirurgicamente em muitos doentes, e as complicações neurológicas por estenose do canal; NOG causa a maioria dos casos [71, 131]. A sinostose espondilocarpotársica (cerca de 50 casos publicados no Smith) cumpre os critérios de Coelho (1998): fusão de múltiplos corpos vertebrais cervicais, torácicos ou lombares, sinostose cárpica e/ou társica, baixa estatura com escoliose e/ou lordose e ausência de anomalias costais [128]. A instabilidade cervical alta com mielopatia está descrita, e a barra não tratada evolui para escoliose grave e disfunção pulmonar [132]. A forma AR resulta da ausência ou truncagem da filamina B por variantes nonsense ou de mudança de grelha de FLNB em homozigotia ou heterozigotia composta; as fusões espondilocarpotársicas com contraturas e pterígios ligadas a MYH3 têm entradas OMIM próprias [134]. A primeira instabilidade cervical documentada foi a de uma menina de 5 anos com hipoplasia de C1 e da odontoide e subluxação de C2 sobre C3, e uma rapariga italiana tinha platibasia, invaginação basilar e estenose do foramen magno sem compressão bulbomedular, além de défice de hormona de crescimento sem resposta ao tratamento [134]. Na série de Salian (10 doentes de 7 famílias, 7 meses a 15 anos), todos tinham baixa estatura desproporcionada (−2,4 a −9,5 desvios-padrão); a fusão vertebral contígua era mais frequente em T5–T7, havia fusão cervical ou lombar em 4, escoliose em 9 e fusão capitato-hamato em 9, e a variabilidade intrafamiliar era marcada [134]. No Brasil, foi descrita uma família de pais primos em primeiro grau com 5 afetados entre 10 filhos, nanismo de tronco curto de início pós-natal, escoliose, barra torácica unilateral e fusão cárpica; dois tinham opacidades do cristalino e alterações pigmentares e vasculares da retina, de significado incerto [134]. O GeneReviews das doenças ligadas a FLNB inclui a KFS ligada a GDF6 no seu diferencial [133].

Na pleonosteose de Leri (duplicação 8q22.1, AD), dominam as contraturas em flexão das interfalângicas, a limitação de múltiplas articulações e os metacárpicos, metatársicos e falanges curtos e largos, com dor articular crónica, baixa estatura, espessamento das fáscias palmares e do antebraço e da pele, blefarofimose, genu recurvatum e marcha de passos curtos; na coluna cervical, estão descritos arcos neurais posteriores aumentados, vértebras em bloco em alguns membros das famílias, compressão medular e, num homem britânico de 27 anos, fusão C2–C3 [82]. Um pai e um filho tinham estenose laríngea, e o diferencial inclui a síndrome de Myhre e a displasia geleofísica [82]. As mãos e os pés curtos com contraturas, a rigidez articular progressiva e a pele espessada separam-na da KFS, e a duplicação foi identificada por microarray [20, 82].

6.5. Outras condições com fusão cervical

Na fibrodisplasia ossificante progressiva, a fusão das articulações apofisárias cervicais produz uma anomalia semelhante à KFS; a ausência de ossificações heterotópicas e de malformação do hálux exclui-a [138, 139]. Na anemia de Fanconi, as anomalias do pescoço (Sprengel, KF, pescoço curto ou alado, implantação baixa do cabelo) ocorrem em 1% e as da coluna em 2% [141]. Na anemia de Diamond-Blackfan, o pescoço curto por fusão cervical e a anomalia de Sprengel justificam avaliação ortopédica e hematológica [142]. Nas doenças ligadas a PUF60, a KF é um achado menos comum; uma menina de 6 anos com KFS clínica e cognição normal tinha a variante de novo NM_078480.3:c.1179del, p.(Ile394SerfsTer7), o que levou os autores a propor PUF60 no diferencial mesmo sem défice intelectual [29, 129]. Estão descritas a combinação de craniossinostose coronal, KF e Sprengel com e sem a variante NM_000142.5:c.749C>G, p.(Pro250Arg) de FGFR3 (síndrome de Muenke), a duplicação 22q11 e a microdeleção 12q13.2-q13.3 com KF (relatos lidos só pelo título) [148–150]. Nas craniossinostoses sindrómicas, a fusão cervical é ocasional na síndrome de Apert (FGFR2), sobretudo como fusão única de C5–C6, e a anomalia de Klippel-Feil está ilustrada num lactente com síndrome de Pfeiffer (FGFR2, FGFR1) e numa criança de 4,5 anos com síndrome de Baller-Gerold (RECQL4, variantes bialélicas), esta com aplasia radial e ausência dos polegares; a craniossinostose e as anomalias das mãos e dos pés separam estas síndromes da KFS [151–153]. O GeneReviews da disostose espondilocostal enumera ainda, entre as condições com defeitos de segmentação vertebral múltiplos, as síndromes CHARGE (CHD7), KBG (ANKRD11), Alagille (JAG1, NOTCH2), Kabuki (KMT2D, KDM6A), Robinow (ROR2, WNT5A), Simpson-Golabi-Behmel (GPC3), a displasia campomélica (SOX9), a incontinência pigmentar (IKBKG), a deleção 22q11.2 e a diabetes materna [2]. No adulto, a espondiloartrite axial e a anquilose adquirida são diferenciais reumatológicos, com casos de KFS mal diagnosticados como espondiloartropatia [124, 125].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e base de evidência

Não existe tratamento dirigido à causa nem diretriz clínica de uma sociedade científica específica para a KFS; a gestão assenta em revisões, séries retrospetivas, consensos de peritos de medicina desportiva e diretrizes gerais de via aérea [4, 5, 47, 154, 155]. A pesquisa de diretrizes de 2026 foi negativa, o que não prova que não existam documentos institucionais não indexados. O GeneGuidance não identificou diretriz para a KFS, para MEOX1 ou para MYO18B, nem curadoria de acionabilidade ClinGen [12, 62]. A gestão depende da extensão e do nível das fusões e da presença de instabilidade, estenose ou défice neurológico, e vai da observação e da modificação de atividades até à cirurgia da coluna [4, 5]. As apresentações complexas exigem uma equipa multidisciplinar (ortopedia ou neurocirurgia da coluna, genética médica, otorrinolaringologia, cardiologia, nefrologia, anestesiologia, medicina física e de reabilitação e, na KFS4, neuromuscular) [5, 12, 106].

7.2. Doentes assintomáticos e modificação de atividades

Nos doentes assintomáticos, a abordagem é a observação [5]. O Smith recomenda que os doentes com hipermobilidade do segmento cervical superior sejam avaliados pelo menos uma vez por ano e evitem atividades violentas, pelo risco de défice neurológico; a hipermobilidade do segmento inferior aumenta o risco de doença degenerativa discal e trata-se de forma sintomática [1]. Samartzis e colaboradores sublinham que a modificação de atividades deve ser enfatizada nos doentes com risco elevado de compromisso neurológico (padrões dos tipos II e III, SOM aumentada, occipitalização ou fusões extensas) [36, 99]. A educação do doente e da família deve incluir o risco de lesão medular após traumatismos minor e a necessidade de informar o anestesista antes de qualquer procedimento [42, 109].

7.3. Tratamento conservador da dor e reabilitação

O tratamento da cervicalgia e da radiculopatia sem défice progressivo é conservador. Num homem de 18 anos com padrão de tipo II e sem défice neurológico, um colar corretor, tração cervical de 5 kg e fisioterapia dirigida durante 12 meses associaram-se a redução da dor e aumento da mobilidade (caso único) [156]. Numa mulher de 45 anos com radiculopatia, síndrome do túnel cárpico e compressão da raiz T1, usaram-se talas de punho, fisioterapia e anti-inflamatório não esteroide (AINE) tópico em gel duas a três vezes por dia, e discutiram-se injeções epidurais e toxina botulínica; a dose do produto tópico não foi indicada [35]. Estão publicadas a combinação de incobotulinumtoxina A com fisioterapia numa criança de 7 anos com paraparesia e KFS com variante de MYH3, e a terapêutica com baclofeno intratecal associada a fixação occipitocervical na invaginação basilar com KFS, ambas lidas só pelo título [157, 158]. Estes fármacos tratam a dor, a espasticidade ou a radiculopatia segundo as indicações e as doses próprias dessas situações; não são tratamentos da KFS, e as fontes consultadas não descrevem doses específicas para doentes com a síndrome.

7.4. Cirurgia da coluna cervical

As indicações cirúrgicas são os défices neurológicos, a instabilidade, a deformidade e as anomalias espinais concomitantes [5]. Na maior coorte publicada, 718 doentes com KFS de um hospital terciário de Pequim (2010–2017; 391 mulheres; idade média de 46,8 anos), 86,5% tinham padrão de tipo I de Samartzis, 6,7% de tipo II e 6,8% de tipo III; os segmentos fundidos mais frequentes foram C2–C3 (54,9%) e C5–C6 (9,3%) [43]. Foram operados 133 doentes (18,5%), sobretudo por via posterior (69,9%), e o sexo masculino e a instabilidade foram fatores de risco independentes para cirurgia; tratando-se de uma coorte hospitalar, a proporção não representa o risco cirúrgico na população com KFS [43]. Na coorte pediátrica de Samartzis, a cirurgia foi necessária em 11% [36].

Na mielopatia espondilótica com fusão congénita de um nível, quatro de cinco doentes operados com seguimento ficaram estáveis ou melhoraram da série AOSpine [108]. Goel e colaboradores trataram 99 doentes com fusão ao nível de C3 e abaixo por fixação atlantoaxial sem descompressão óssea, com seguimento de 3 a 189 meses e melhoria clínica referida em todos; a interpretação dos autores, segundo a qual a instabilidade atlantoaxial crónica seria a causa das fusões, é uma hipótese de um único grupo, numa série retrospetiva sem controlo e sem escala de desfecho descrita no resumo lido [103]. A artrodese cervical anterior (ACDF) junto a uma fusão congénita cria um segmento móvel intercalado sujeito a sobrecarga: numa mulher de 44 anos com fusão congénita C4–C5 e ACDF C6–C7, a doença do segmento adjacente C5–C6 tornou-se sintomática aos 40 meses e exigiu revisão, e os autores recomendam planeamento individualizado e vigilância imagiológica ao longo da vida [159]. Estão ainda publicados relatos de artroplastia discal em dois níveis, de descompressão simples sem fixação na mielopatia e de corpectomia transmandibular, que ilustram opções técnicas sem dados comparativos [160–162].

7.5. Anomalias associadas

Para a correção cirúrgica da anomalia de Sprengel, séries recentes descrevem as técnicas de Woodward modificada e de Green modificada, com análises funcionais e de resultados reportados pelos doentes (lidas só pelo título) [163–166]. A hipoacusia de condução é tratada segundo as normas de otorrinolaringologia; na série de Boston, 38% das crianças receberam tubos de ventilação e 65% foram submetidas a algum procedimento [38]. Nas sinostoses múltiplas em diagnóstico diferencial, a gestão otológica é obrigatória e a surdez de condução é corrigível cirurgicamente em muitos doentes [76, 131]. Na síndrome de Wildervanck e na anomalia de Duane, a vigilância e o tratamento da ambliopia são necessários [40].

7.6. Gestão das formas específicas

Na KFS4, não há tratamento específico; os cuidados incluem avaliação neuromuscular e fisioterapia para a miopatia proximal e a artrogripose distal, avaliação ortopédica e da coluna, monitorização respiratória como nas outras miopatias congénitas, avaliação cardíaca basal e periódica (pela cardiomiopatia descrita) e avaliação da instabilidade cervical antes de qualquer manipulação cervical ou intubação [12, 87]. Na forma ligada a RIPPLY2, o GeneReviews da SCDO recomenda manter o peso adequado à altura, cirurgia da escoliose quando significativa (com ortóteses, VEPTR ou hastes de crescimento quando indicadas), suporte respiratório em função do compromisso pulmonar com avaliação de hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca, tratamento dos achados neurológicos (na forma RIPPLY2, a cifose cervical e a compressão medular) e educação dos pais de rapazes sobre os sinais de hérnia inguinal; estas recomendações são de consenso de peritos para o grupo das SCDO [2, 63].

7.7. Desporto

As recomendações sobre desporto de contacto divergem entre fontes. Torg, com base nos dados do National Football Head and Neck Injury Registry (mais de 1200 lesões), considera o tipo I (fusão maciça cervical e torácica superior) uma contraindicação absoluta a desportos de contacto ou colisão; o tipo II com limitação da mobilidade ou com anomalias occipitocervicais, instabilidade, doença discal ou degeneração também é contraindicação absoluta; o tipo II com fusão de um ou dois espaços em C3 e abaixo, mobilidade cervical completa e sem essas anomalias não constitui contraindicação [47, 104]. A fusão atlanto-occipital é, para Torg, uma contraindicação absoluta, e o regresso só se admite em atletas assintomáticos, sem dor, neurologicamente íntegros, com força e mobilidade cervical completas [47]. O consenso Delphi internacional de Zuckerman e colaboradores (2025; 34 cirurgiões da coluna com experiência desportiva, consenso definido como pelo menos 70%) concluiu que um atleta com KFS de um segmento de movimento, com ou sem cifose, pode regressar a desportos de alto impacto e alta frequência, tal como os atletas com C1 occipitalizado ou com anomalia do anel de C1 sem neurapraxia; nos restantes cenários de KFS, incluindo a fusão multinível, não houve consenso (só o resumo foi lido) [154]. A divergência é concreta: o critério de Torg exige localização em C3 ou abaixo e mobilidade completa, enquanto o consenso de 2025 não faz depender o regresso do nível da fusão única. Uma revisão narrativa de 2026 propõe uma síntese: contraindicação absoluta ou quase absoluta na instabilidade cervical alta ou multinível, na estenose sintomática ou no défice neurológico; contraindicação relativa na fusão estável de um nível em desportos de colisão; requisitos de estabilidade, ausência de sintomas, exame neurológico normal, canal adequado, ausência de anomalias associadas de risco e decisão partilhada multidisciplinar, apoiada em imagem cervical completa, RM e avaliação dinâmica quando indicadas [167]. Nos desportos de combate (luta, judo, artes marciais), a KFS sintomática desaconselha a exposição a contacto até à avaliação especializada [167]. Toda esta evidência provém de casos e de opinião de peritos [167].

7.8. Via aérea e anestesia

A fusão cervical, a limitação da extensão, as anomalias mandibulares e a instabilidade alta tornam a via aérea potencialmente difícil. Uma revisão sistemática de 30 relatos de casos de intubação em doentes com KFS (27 artigos de dez anos; idade média de 25,4 anos; 73,3% mulheres) encontrou um sucesso à primeira tentativa de 83% com fibroscopia e com videolaringoscopia, contra 50% com laringoscopia direta e com máscara laríngea; o sucesso foi de 70% nas fusões de dois segmentos e de 33% nas de três ou mais, e de 100% nas fusões baixas (C5–T1) contra 33% nas médias (C3–C5) [42]. Os autores propõem a intubação por fibroscopia como abordagem padrão, com a limitação de se tratar de relatos de caso [42]. Na série pediátrica de Boston, 42% das laringoscopias diretas com classificação registada tiveram visão comprometida [38]. O estudo observacional NCT03741790 (Boston Children's Hospital), que avalia retrospetivamente a prevalência de via aérea difícil em cerca de 300 crianças com KFS anestesiadas entre 2012 e 2018, continuava ativo, sem recrutamento e sem resultados publicados em abril de 2026; a afirmação dos investigadores de que a dificuldade aumenta com a idade é uma hipótese do registo e não um resultado [168]. As diretrizes da Difficult Airway Society de 2025 para a intubação traqueal difícil não antecipada no adulto (65 recomendações; algoritmo com plano A de intubação, plano B de dispositivo supraglótico, plano C de máscara facial e plano D de acesso cervical anterior de emergência, oxigenação contínua, maximização do sucesso à primeira tentativa e capnografia) aplicam-se de forma geral; não são específicas da KFS e, numa KFS conhecida, a dificuldade é antecipável e deve ser planeada [155]. Estão publicadas a importância da videolaringoscopia em cirurgia pediátrica, uma técnica de traqueostomia modificada num adulto e a compressão da via aérea pela própria fusão cervical (relatos lidos só pelo título) [169–171].

7.9. Dexmedetomidina na intubação acordada

A dexmedetomidina (Precedex® nos EUA; Dexdor® na União Europeia), um agonista dos recetores adrenérgicos α2, foi usada para a intubação acordada por fibroscopia numa grávida com KFS e malformação de Chiari tipo I (relato lido só pelo título) [172, 173]. Não existe dose publicada para a KFS; aplicam-se as doses dos rótulos oficiais. O rótulo da FDA inclui expressamente a intubação acordada por fibroscopia no adulto, enquanto o resumo das características do medicamento (RCM) da EMA a abrange dentro da sedação procedimental e acordada e descreve um ensaio nesse contexto [173, 174].

7.10. Situação regulamentar

7.11. Ensaios e estudos de intervenção

Não existe nenhum ensaio terapêutico na KFS: no ClinicalTrials.gov, em 28 de outubro de 2026, a pesquisa «Klippel-Feil» devolveu 27 registos, dos quais apenas o NCT03741790 era específico, sendo os restantes ensaios de dispositivos de fusão cervical para doença degenerativa [168]. O ensaio do RCM foi feito em doentes sem KFS, e a sua extrapolação assume que a farmacologia da sedação não depende da malformação; a revisão de Fisher compara técnicas escolhidas pelo operador em relatos publicados, com viés de seleção e de publicação, e os seus valores não são taxas de sucesso esperadas [42, 174]. A série de Goel não permite inferir benefício face a outras técnicas nem face à evolução natural [103]. Não foram identificados ensaios negativos, suspensões ou retiradas.

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 não houve pedidos regulatórios, pareceres ou autorizações relativos à KFS. Os estudos humanos publicados foram a série de 99 doentes tratados por fixação atlantoaxial (série retrospetiva) [103], a coorte de degeneração dos segmentos adjacentes à fusão congénita C5–C6 (coorte retrospetiva com controlos emparelhados) [101], a série de seis doentes com miopatia ligada a MYO18B (série de casos) [88], o rendimento de 12% de uma abordagem genética em três passos nas malformações vertebrais congénitas (coorte diagnóstica) [41], a revisão de âmbito da anestesia neuraxial obstétrica em patologias raras da coluna [175], o enquadramento por níveis de evidência dos genes das malformações vertebrais [13] e a revisão narrativa sobre variantes cervicais em atletas [167]. No plano pré-clínico, foi demonstrado o papel de um módulo regulador distal de GDF6 na formação da cóclea e proposto um mecanismo de rearranjo da arquitetura genómica de GDF6 na síndrome de Nablus [80, 81]. As diretrizes da Difficult Airway Society de 2025 foram publicadas em janeiro de 2026 [155], e o consenso Delphi sobre regresso ao desporto foi publicado no fim de 2025 [154].

7.13. Agentes e situações a evitar

Antes de qualquer procedimento com manipulação cervical ou intubação, a instabilidade cervical deve ser avaliada [12]. A laringoscopia direta teve menor sucesso à primeira tentativa do que a fibroscopia e a videolaringoscopia nos relatos publicados [42]. Os doentes com hipermobilidade cervical alta devem evitar atividades violentas, e as fusões maciças ou com instabilidade contraindicam desportos de colisão [1, 47]. Na KFS4, aplicam-se as precauções anestésicas das miopatias congénitas, com monitorização respiratória [12].

7.14. Gravidez, parto e lactação

Uma revisão de âmbito (2012–2024) sobre anestesia em grávidas com patologias raras da coluna reuniu 121 casos: 33 partos vaginais e 88 cesarianas, 68 técnicas neuraxiais bem-sucedidas, 46 anestesias gerais primárias e 7 técnicas neuraxiais falhadas convertidas em geral; as falhas incluíram casos de KFS, sobretudo por analgesia ou anestesia inadequada, e as complicações foram múltiplas tentativas e operadores, bloqueio alto, resistência ao anestésico local e lesão medular [175]. Os autores concluem que a técnica neuraxial é viável com planeamento, técnica individualizada, guia por imagem e preparação para anestesia geral [175]. Uma primigesta com KFS teve cesariana eletiva sob raquianestesia, com preparação para via aérea difícil, e os autores notam que não há consenso sobre a técnica ótima [176]. O planeamento anestésico antecipado, com imagem da coluna (que pode ter anomalias abaixo do nível cervical) e preparação para via aérea difícil, é o elemento comum destes relatos [126, 175, 176]. Nas mulheres com associação MURCS, foram descritas considerações pré-operatórias próprias em cirurgia ginecológica (relatos lidos só pelo título) [118, 177]. Quanto à dexmedetomidina, o RCM europeu desaconselha o uso na gravidez salvo necessidade clínica, e refere que o fármaco passa para o leite materno, ficando abaixo do limite de deteção 24 horas após a suspensão [174].

7.15. Transição para a idade adulta

Os sintomas cervicais surgem em média aos 11,9 anos e a radiculopatia ou mielopatia é diagnosticada em média aos 17,9 anos, o que coloca a transição no período de maior risco [36]. A degeneração dos segmentos adjacentes progride no adulto jovem e de meia-idade [101, 107]. A transição deve transferir para a equipa de adultos o mapa das fusões, os resultados das avaliações dinâmicas, as recomendações de atividade e desporto, o registo anestésico de via aérea e, nas formas monogénicas, a informação reprodutiva [36, 42].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. KFS isolada sem causa identificada

A maioria dos casos é esporádica e de etiologia desconhecida; a recorrência em irmãos é rara, mas está descrita herança AD com expressão variável, presumivelmente rara, o que justifica examinar a família imediata [1]. O exame dos pais e irmãos deve incluir a mobilidade cervical, a audição e, quando houver sinais, imagem da coluna cervical, porque fusões de um nível são frequentemente assintomáticas [1, 33]. A possível contribuição oligogénica e a duplicação 16p11.2 (com 57% de portadores afetados na série de Ren) tornam empírico o risco nas famílias sem diagnóstico molecular, e as fontes consultadas não fornecem um risco de recorrência empírico validado para a KFS isolada [86, 94]. A discordância de gémeas monozigóticas e a segregação de uma translocação equilibrada t(5;8) com a KFS em três gerações mostram que tanto eventos pós-zigóticos como rearranjos cromossómicos familiares podem estar em causa, o que justifica o cariótipo ou o microarray quando há vários afetados [14].

8.2. Formas autossómicas dominantes (KFS1, KFS3)

Na KFS1 e na KFS3, cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, mas a penetrância incompleta e a expressividade variável impedem prever se terá fenótipo e qual (fusões vertebrais, anomalias oculares ou ambos) [30, 31]. A não penetrância está documentada para GDF3, com p.(Leu305Pro) partilhada por um doente com microftalmia unilateral e pelo pai sem anomalias oculares, e para GDF6, com p.(Gln253Leu) e p.(Pro327His) herdadas de progenitores não afetados [20, 22]. Uma variante herdada de um progenitor não afetado tem certeza diagnóstica e preditiva limitada, e a possível herança multialélica (variantes em GDF3 e GDF6 no mesmo doente) acrescenta incerteza [11, 55]. O aconselhamento deve abordar a pleiotropia de GDF6: a perda de função associa-se a KFS e microftalmia, o ganho de função a sinostoses múltiplas com surdez de condução progressiva, e as deleções reguladoras bialélicas a aplasia coclear [60, 72, 78]. As famílias com rearranjos cromossómicos perto de GDF6 (inversão inv(8)(q22.2q23.3), pontos de quebra a 3′) mostram transmissão dominante ao longo de quatro a cinco gerações e fusões que podem progredir depois do nascimento, o que torna necessária a vigilância dos filhos portadores mesmo sem fusões à nascença [52, 77].

8.3. Formas autossómicas recessivas (KFS2, KFS4, RIPPLY2)

Quando ambos os pais são heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um portador assintomático e 25% de um não afetado e não portador [2, 62]. Os heterozigóticos de MEOX1 e RIPPLY2 não tinham fenótipo nas famílias estudadas, o que é coerente com perda de função sem efeito dominante [9, 57]. Na doença ligada a RIPPLY2, os pais heterozigóticos eram não afetados em todas as famílias com estudo de segregação, e no ratinho heterozigótico os defeitos vertebrais foram raros e ligeiros [24]. As famílias publicadas são sobretudo consanguíneas (Arábia Saudita e Turquia para MEOX1; Arábia Saudita para MYO18B, com a variante fundadora c.6905C>A, p.(Ser2302Ter); Turquia e outras origens para RIPPLY2), o que justifica o teste de portadores na família alargada e, nos casais consanguíneos, a pesquisa da variante familiar no cônjuge [9, 56, 57, 61, 90]. Identificadas as variantes, são possíveis o teste de portadores, o diagnóstico pré-natal e o PGT [2].

8.4. Síndrome de Wildervanck

Todos os casos descritos no Smith são esporádicos e a maioria ocorre em mulheres; o Oxford Desk Reference regista familiares com um ou mais componentes, e a herança é incerta [32, 40]. As hipóteses em discussão (dominante ligada ao X com letalidade masculina, multifatorial ou poligénica limitada ao sexo feminino) não fornecem riscos de recorrência utilizáveis, e a deleção de FGF13 descrita num doente do sexo masculino não tem valor preditivo [19]. Não existe teste genético que confirme ou exclua o diagnóstico.

8.5. Teste em cascata, mosaicismo e menores

Nas formas com variante identificada, o teste em cascata dirige-se aos pais (para estabelecer a fase e a origem), aos irmãos e, nas formas recessivas, aos parceiros de portadores consanguíneos [2]. A possibilidade de mosaicismo germinativo não está documentada nas fontes consultadas para os genes da classe, mas deve ser mencionada quando uma variante dominante parece de novo, como na doença ligada a PUF60 [129]. Nos menores, o teste diagnóstico é indicado quando há fenótipo; nos irmãos de um doente, o exame clínico e, quando indicado, a imagem cervical identificam fusões e instabilidade com consequências para a atividade física e a anestesia, independentemente do teste molecular [1, 42].

8.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Nas famílias com variantes conhecidas, o diagnóstico pré-natal e o PGT são tecnicamente possíveis [2]. Sem variante identificada, a ecografia detalhada pode detetar defeitos múltiplos de segmentação a partir das 13 semanas, mas não exclui uma fusão cervical isolada [2]. Perante defeitos vertebrais fetais, o microarray e o exoma deram diagnóstico em 41,7% de uma série de 12 fetos, com maior rendimento nos casos não isolados [122].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas de frequência variam em mais de duas ordens de grandeza porque medem coisas diferentes. A Orphanet atribui à KFS isolada na Europa uma prevalência pontual de 2/100 000 (estimativa de peritos) e uma prevalência ao nascimento de 0,6/100 000 (EUROCAT, 2010); ambas medem a síndrome reconhecida clinicamente [25]. O número histórico de 1 em 42 000 nascimentos, reproduzido no Smith e no registo NCT03741790, vem da literatura antiga, sem população nem época indicadas, e não deve ser apresentado como prevalência atual [1, 33, 168]. As séries de TC medem a fusão cervical congénita radiológica, incluindo fusões de um nível assintomáticas: num centro de trauma de nível I de Nova Iorque, 17 de 2917 TC cervicais de urgência num ano (0,58%, 1 em 172; o resumo publicado escreve «0,0058%», um erro de unidade), todas de tipo I de Samartzis, sem escoliose cervical nem fratura [33]; em Rochester, numa urgência pediátrica entre 2013 e 2015, 10 de 831 TC de doentes com 10 a 18 anos (1,2%, cerca de 1 em 83), nove de tipo I e uma de tipo III [34]. Estas amostras de urgência não são populacionais. Em populações selecionadas, 25% de 1215 doentes de Minnesota com escoliose ou cifose congénita tinham defeitos de segmentação cervical [123], e 3,82% dos doentes operados por mielopatia espondilótica no estudo AOSpine North America tinham fusão congénita de um nível [108]. Os defeitos de segmentação vertebral em geral, uma categoria mais ampla, afetam 0,5 a 1,0 por 1000 nados-vivos [2, 41].

9.2. Sexo, ascendência e populações fundadoras

As séries clínicas mostram predomínio feminino (65% no Smith; 74% na série de Royal; 19 de 31 na série pediátrica de Samartzis), enquanto as séries de TC de urgência, com mais fusões de um nível, têm distribuição equilibrada ou predomínio masculino (8 rapazes em 10 na série de Rochester) [1, 6, 34, 100]. Na coorte de Pequim, o sexo masculino foi fator de risco para cirurgia [43]. As formas recessivas concentram-se em populações com consanguinidade frequente: MEOX1 em famílias sauditas e turca, MYO18B com uma variante fundadora saudita e RIPPLY2 em famílias turca e de outras origens [9, 56, 57, 61]. Na doença ligada a RIPPLY2, a variante de splicing c.240-4T>G foi encontrada em homozigotia em famílias francesa, italiana e salvadorenha, e p.(Arg80Ter) em homozigotia em famílias alemã e neerlandesa, o que mostra que a forma não se limita a populações consanguíneas do Médio Oriente [18]. A KFS4 foi também descrita em famílias afegã e portuguesa, ambas consanguíneas, e num rapaz de ascendência europeia filho de pais não consanguíneos [17, 23]. Os relatos pré-moleculares da forma recessiva incluem uma lactente de pais judeus iraquianos e várias fratrias de pais primos em primeiro grau; a KFS3 e a microftalmia ligada a GDF3 foram descritas em famílias norte-americana, europeias e asiáticas; e a síndrome de Al Kaissi, diferencial recessivo, foi descrita em famílias do Norte de África, da Arábia Saudita e da Turquia [15, 16, 22, 145]. As coortes chinesas forneceram os dados de carga mutacional e de fusão em sanduíche, e um caso romeno contribuiu para a análise da síndrome de Nablus [81, 86, 92].

9.3. Portugal, Brasil e lacunas

As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência para Portugal nem para o Brasil. Da literatura brasileira, foram identificados um relato de seio dérmico occipital com teratoma infetado num adulto com KFS e um caso de doença de Charcot-Marie-Tooth associada a malformação de Klippel-Feil, ambos lidos só pelo título [178, 179]. Uma família portuguesa consanguínea contribuiu para o espetro de MYO18B: a lactente homozigótica para p.(Glu2166Ter) tinha miopatia nemalínica grave com cardiomiopatia fatal, sem avaliação da coluna cervical [17, 87]. Do Brasil, foi publicada uma família consanguínea com sinostose espondilocarpotársica, um diferencial da KFS [134]. A ausência de dados nas fontes consultadas não prova a ausência de dados publicados.

9.4. Populações especiais

Os atletas de desportos de contacto exigem avaliação dirigida (secção 7.7) [47, 154]. As grávidas exigem planeamento anestésico antecipado [175, 176]. Os doentes submetidos a cirurgia não relacionada com a coluna, incluindo transplante renal, exigem planeamento da via aérea [42, 120]. As vítimas de traumatismo, mesmo minor, devem ser avaliadas para lesão medular [109, 110].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A KFS insere-se no âmbito da ERN BOND (doenças ósseas raras), que integra a classificação nosológica das doenças genéticas do esqueleto, e da ERN ITHACA (síndromes malformativas raras e perturbações do neurodesenvolvimento), sobretudo nas formas sindrómicas; a página da ERN BOND apresenta-a como uma das 24 redes europeias, dedicada a melhorar o acesso a cuidados de qualidade para doenças ósseas raras, mas não foi confirmada a inclusão nominal da KFS na lista de doenças de nenhuma das redes [8, 44, 45]. Nos EUA, a organização Klippel-Feil Syndrome Freedom presta apoio entre pares, educação e advocacia [180]. O NIH Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) mantém uma página sobre a síndrome, e o registo CoRDS (NCT01793168, Sanford Health) inclui a KFS isolada e mantém recrutamento aberto [181, 182]. O UCLA International Skeletal Dysplasia Registry recebe casos de disostoses vertebrais [2]. No Reino Unido, o Oxford Desk Reference indica a organização Contact a Family como ponto de contacto para grupos de apoio de síndromes individuais [40].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Karaca e colaboradores descreveram em 2015 um rapaz turco de 13 anos e 9 meses, filho de pais primos em primeiro grau, com dois irmãos saudáveis [9]. A gravidez não teve vigilância regular e o parto foi vaginal, de termo e sem intercorrências; o controlo cefálico surgiu aos 4 meses, a posição sentada sem apoio aos 12 meses e a marcha aos 18 meses, e frequentava o 7.º ano com aproveitamento moderado a bom [9]. Foi avaliado por baixa estatura, escoliose e pescoço aparentemente alado; tinha 145 cm de altura (percentil 3) e 35 kg (percentis 3 a 10) [9]. O exame mostrou pescoço curto com mobilidade reduzida, implantação posterior baixa do cabelo, anomalia de Sprengel, pectus excavatum na porção superior do esterno e pectus carinatum na inferior [9]. A imagem revelou fusão das vértebras cervicais, escoliose, dextrocardia, forâmen oval patente e rim único, e a RM e a TC tridimensional confirmaram as anomalias vertebrais e o situs inversus totalis [9]. A sequenciação do exoma (cobertura média de 115×) identificou a variante homozigótica de RIPPLY2 c.299delT, p.L100fs (hoje NM_001009994.3:c.299del, p.(Leu100ArgfsTer25)), situada numa região de ausência de heterozigotia de 25,3 Mb, a maior das 54 regiões identificadas, que somavam cerca de 8,9% do genoma [9, 64]. Não foram encontradas variantes relevantes em GDF6, GDF3 e MEOX1, nos genes de discinesia ciliar primária e de heterotaxia (CFC1, ACVR2B, NODAL) nem nos genes de defeitos de segmentação (MESP2, TBX6, HES7, DLL3, LFNG); os pais e o irmão disponível eram heterozigóticos [9]. Os autores admitiram que a variante pudesse explicar também a heterotaxia, com base no papel de TBX6 na lateralidade em ratinhos, mas reconheceram que outra alteração não detetada podia ser responsável [9]. O artigo não descreve conduta nem evolução. A legenda da Figura 1 (heredograma e segregação, perfil de conservação, fotografias do pescoço curto e alado, do tórax e da implantação baixa do cabelo com Sprengel, TC tridimensional e radiografias com a fusão cervical e a escoliose, RM com o situs inversus) foi consultada no texto integral; a imagem está em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4837953/figure/F1/ [9].

O caso ilustra três pontos. Primeiro, a consanguinidade e a ausência de heterozigotia orientaram a análise para uma causa recessiva. Segundo, a variante caiu num gene que, poucos meses antes, tinha sido associado a malformação cervical posterior sem fusão típica, o que mostra a sobreposição entre KFS e SCDO6 que leva o GeneReviews a sugerir a reclassificação e a Nosologia a manter RIPPLY2 no grupo das SCDO [2, 8, 59]. Terceiro, o rótulo dado à variante no ClinVar («KFS2») não corresponde ao OMIM, que trata a variante como de significado incerto para a KFS, o que exige atenção na redação do relatório [24, 66]. Como contraponto, a família turca de Bayrakli e colaboradores, com sete afetados por KFS2 e a variante MEOX1 c.250C>T, p.(Gln84Ter) em homozigotia, tinha anomalias limitadas à coluna cervical e à junção crânio-cervical com osso omovertebral (Figura 1 do artigo, legenda consultada no texto integral: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3849745/figure/F1/) [57].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A esperança de vida na KFS isolada não está quantificada nas fontes consultadas, e o prognóstico funcional depende do padrão de fusão, das anomalias associadas e da forma sindrómica. Na infância, cerca de um terço dos doentes tem sintomas cervicais (36% na coorte de Samartzis), sobretudo axiais no padrão de segmento único e radiculares ou mielopáticos nos padrões de múltiplos segmentos; 11% dessa coorte pediátrica foi operada [1, 36]. Na idade adulta, 68% dos doentes de Guille tinham queixas relacionáveis com a síndrome e todos tinham degeneração discal na RM aos 35 anos em média, e a fusão congénita associou-se a degeneração acelerada dos segmentos adjacentes e não adjacentes no adulto jovem e de meia-idade [101, 107]. Numa coorte hospitalar de adultos com idade média de 46,8 anos, 18,5% foram operados [43]. A hipermobilidade do segmento cervical superior associa-se a risco neurológico e a do segmento inferior a doença degenerativa [39]. Quatro ou mais segmentos fundidos associam-se a SOM superior a 4,5 mm (risco relativo bruto de 7,20) [99]. Os acontecimentos graves raros incluem tetraplegia ou síndrome de Brown-Séquard após traumatismo minor e AVC da circulação posterior [109, 110, 113].

Nas formas específicas, a KFS4 tem miopatia lentamente progressiva ou não progressiva, com cardiomiopatia num caso grave mas sem envolvimento cardíaco na série de 2026 [61, 87, 88]. Na forma ligada a RIPPLY2, o risco dominante é a compressão medular cervical alta [2, 90]. Na síndrome de Wildervanck, a inteligência é normal na grande maioria, e as deformações craniofaciais podem progredir com o torcicolo [32]. Os dados prognósticos vêm de séries de centros terciários, com viés de referenciação para casos sintomáticos; as fusões de um nível encontradas por acaso em TC de urgência não tinham fratura nem escoliose cervical [33].

11.2. Vigilância

Os intervalos de vigilância não estão definidos por nenhuma diretriz; o intervalo anual para a hipermobilidade cervical superior vem do Smith e o intervalo anual da forma ligada a RIPPLY2 vem do consenso do GeneReviews para as SCDO [1, 2].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Klippel-Feil é uma classe de malformações da segmentação cervical, definida pela fusão congénita de vértebras cervicais e descrita em 1912. A tríade de pescoço curto, implantação baixa do cabelo e limitação da mobilidade surge numa minoria (9,7% numa série pediátrica), e as séries de TC mostram que a fusão de um nível é bem mais frequente (0,58% a 1,2% em urgências dos EUA) do que a síndrome clínica registada na Europa (2/100 000). A maior parte dos casos não tem causa molecular identificada. Quatro formas monogénicas estão numeradas: KFS1 por GDF6 e KFS3 por GDF3, dominantes, com penetrância incompleta, sobreposição ocular e evidência contestada ou limitada; KFS2 por perda de função bialélica de MEOX1, com fusões crânio-cervicais e cervicais em famílias consanguíneas; KFS4 por perda de função de MYO18B, uma miopatia congénita com dismorfia em que a fusão cervical pode faltar. A forma ligada a RIPPLY2 é recessiva, com malformação cervical posterior e risco medular, e está classificada pela Nosologia como disostose espondilocostal tipo 6. A síndrome de Wildervanck soma à fusão a anomalia de Duane e a surdez, e não tem gene conhecido.

A avaliação inicial inclui radiografias em flexão-extensão, TC e RM da junção crânio-cervical, ecografia renal, ecocardiograma e avaliação audiológica. O teste genético tem rendimento baixo na forma isolada e maior nas formas familiares, consanguíneas, com miopatia, com anomalias oculares ou com malformações associadas; um resultado negativo não exclui a condição. O risco neurológico concentra-se nos segmentos hipermóveis, nas fusões extensas e na junção crânio-cervical, e a degeneração dos segmentos adjacentes acompanha a idade adulta. Não há tratamento dirigido: a gestão combina vigilância, modificação de atividades, reabilitação, cirurgia para instabilidade ou compressão e planeamento da via aérea, com preferência pela fibroscopia ou pela videolaringoscopia. As recomendações desportivas divergem entre os critérios de Torg e o consenso de 2025 quanto à fusão de um nível. O aconselhamento distingue a recorrência baixa da forma isolada, os 25% das formas recessivas e a imprevisibilidade das formas dominantes com penetrância incompleta.

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