Síndrome de Klinefelter e Polissomias X

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Espectro das polissomias dos cromossomas sexuais no sexo masculino (47,XXY; 48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY)

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0. Tabela de Referência Inicial

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1. Introdução

A descrição original da condição que hoje conhecemos como síndrome de Klinefelter foi publicada em 1942 por Harry F. Klinefelter Jr., Edward C. Reifenstein Jr. e Fuller Albright, no Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, sob o título "Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without a-Leydigism and increased excretion of follicle-stimulating hormone" [21]. Os autores descreveram nove homens que partilhavam um conjunto característico de achados clínicos: ginecomastia, testículos pequenos e firmes, ausência de espermatogénese sem comprometimento evidente da função das células de Leydig, e elevação da excreção urinária de hormona folículo-estimulante (FSH). À época, o mecanismo etiológico permanecia desconhecido; a hipótese predominante situava o defeito em um eixo endócrino primariamente testicular, sem qualquer suspeita de uma causa cromossómica.

O elo causal só viria a ser estabelecido dezassete anos depois. Em 1959, Patricia A. Jacobs e John A. Strong publicaram na revista Nature o relato de um caso de intersexualidade humana associado a um provável mecanismo de determinação sexual XXY, demonstrando pela primeira vez que homens com o fenótipo descrito por Klinefelter possuíam um cromossoma X excedente, resultando no cariótipo 47,XXY [22]. Esse achado situa a síndrome de Klinefelter entre as primeiras condições humanas em que uma aneuploidia cromossómica foi correlacionada de maneira inequívoca a um fenótipo clínico definido, marco fundacional da citogenética médica moderna, contemporâneo à caracterização da trissomia do cromossoma 21 na síndrome de Down.

Ao longo das décadas seguintes, marcos adicionais expandiram o espectro clínico e genético da condição. Em 1960, Fraccaro, Kaijser e Lindsten descreveram na revista Lancet uma criança com 49 cromossomas — o primeiro relato do que hoje se denomina síndrome 49,XXXXY, por vezes referida como síndrome de Fraccaro [23]. Em 1966, Zaleski e colaboradores reuniram três casos novos e reviram 30 casos de 49,XXXXY publicados, consolidando a individualização clínica dessa pentassomia [11]. Estudos subsequentes de Caldwell e Smith (1972) sobre deteção e tratamento na infância, e de Jacobs e colaboradores (1988), que empregaram sondas moleculares para determinar a origem parental do cromossoma X adicional, consolidaram a compreensão contemporânea da etiopatogenia [11]. Mais recentemente, seguimentos populacionais nacionais — em particular as coortes dinamarquesa e britânica conduzidas por Bojesen, Gravholt e colaboradores — forneceram os dados epidemiológicos, de morbidade e de mortalidade que hoje fundamentam as diretrizes clínicas [9, 24, 25]. Em 2011, Tartaglia e colaboradores sistematizaram as diferenças entre a forma 47,XXY e as tetrassomias e pentassomias 48,XXYY, 48,XXXY e 49,XXXXY, propondo que estas não sejam tratadas apenas como "variantes" da síndrome de Klinefelter [12], e em 2021 a European Academy of Andrology publicou a primeira diretriz internacional dedicada à síndrome, elaborada segundo o sistema GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) [15].

A síndrome de Klinefelter é hoje reconhecida como a aneuploidia dos cromossomas sexuais mais comum em homens e a causa genética isolada mais frequente de hipogonadismo e infertilidade masculina [17, 26]. Representa cerca de 3% dos homens inférteis e 5–10% dos casos de oligospermia [1]. A sua relevância clínica transcende o eixo reprodutivo: trata-se de uma condição multissistémica, com repercussões neurocognitivas, esqueléticas, metabólicas, cardiovasculares e oncológicas, cuja compreensão adequada exige uma abordagem multidisciplinar coordenada desde o diagnóstico — cada vez mais frequentemente pré-natal, em razão da disseminação do rastreio genético não invasivo (NIPT) — até ao acompanhamento na vida adulta.

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2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Mecanismo cromossómico

A forma clássica da síndrome de Klinefelter resulta de um evento de não disjunção cromossómica durante a gametogénese parental, produzindo um gameta com dois cromossomas X (materno) ou um gameta X acompanhado de um cromossoma X adicional de origem paterna, que, ao combinar-se com o gameta complementar normal, gera um zigoto com constituição 47,XXY. Cerca de 50 a 60% dos casos originam-se de erros na meiose I paterna (não disjunção durante a espermatogénese), enquanto os 40 a 50% remanescentes decorrem de erros de meiose I ou meiose II materna, e uma pequena fração resulta de erro mitótico pós-zigótico [1, 11]. Esse padrão contrasta com a trissomia do cromossoma 21 (síndrome de Down), predominantemente de origem materna e fortemente associada à idade materna avançada. Na síndrome de Klinefelter, estudos iniciais não demonstraram associação com idade paterna avançada para os casos de origem paterna; entretanto, evidências mais recentes sugerem que homens de idade mais avançada produzem uma proporção maior de espermatozoides com constituição XY, o que os colocaria em risco discretamente aumentado de gerar filhos com a síndrome. Para os casos de origem materna, existe associação consistente com idade materna avançada, restrita aos erros de meiose I [11].

A não disjunção paterna decorre da falha da recombinação normal entre Xp e Yp na região pseudoautossómica, necessária à segregação correta do par XY na meiose I; a idade materna superior a 35 anos associa-se aos erros de meiose I materna [1]. O efeito da idade materna é quantificável: a prevalência de 47,XXY passa de 1/2.500 nascidos vivos com idade materna de 33 anos para 1/300 aos 43 anos (Hook, 1992) [2], e, no registo citogenético dinamarquês, a prevalência pré-natal bruta de 213 por 100.000 fetos masculinos caiu para 153 por 100.000 após padronização para a idade materna [9]. A diretriz da EAA resume a origem do X supranumerário como paterna (não disjunção na meiose I) em 50% dos casos e materna (meiose I ou II) ou pós-zigótica nos restantes 50%, atribui a associação com a idade materna aos erros de meiose I materna e refere que foi também descrita uma associação entre a 47,XXY de origem paterna e a idade do pai [15]. Entre blastocistos masculinos estudados por teste genético pré-implantação, a prevalência de 47,XXY foi de 0,9% (17/1.794), correlacionada com a idade materna; a discrepância face à prevalência ao nascimento pode refletir menor implantação ou maior perda precoce dos embriões 47,XXY, ou uma produção maior de blastocistos 47,XXY por mulheres inférteis de idade materna avançada referenciadas para FIV/PGT — população que não representa a população geral [15]. A distribuição das constituições cromossómicas e dos respetivos mecanismos encontra-se resumida na tabela seguinte.

Fonte: adaptado do Quadro 1.5.1 de Ribeiro (coord.), Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar [1], cujas frequências somam mais de 100%. Revisão de Tartaglia e colaboradores cita erro mitótico pós-zigótico em 8% dos indivíduos 47,XXY (Hassold et al., 2007) e repartição de cerca de 50% materna e 50% paterna [12].

O mosaicismo — coexistência de uma linhagem celular 46,XY com uma linhagem 47,XXY (ou variante) no mesmo indivíduo — ocorre em aproximadamente 15% dos casos e tende a associar-se a fenótipos mais brandos, sobretudo no que se refere à função testicular residual, uma vez que a distribuição das duas linhagens celulares entre os tecidos é aleatória e não pode ser inferida com precisão a partir da proporção observada em leucócitos de sangue periférico. Por essa razão, um resultado citogenético "normal" isolado em sangue periférico não exclui mosaicismo tecidual, e a suspeita clínica persistente justifica a investigação com cariótipo de maior sensibilidade (contagem de 50 células) ou análise de outro tecido, como mucosa oral. A fertilidade natural excecionalmente relatada em homens com síndrome de Klinefelter é provavelmente explicada por um mosaicismo 47,XXY/46,XY críptico [2].

2.2 Efeito de dosagem génica e inativação do X

O mecanismo fisiopatológico central da síndrome de Klinefelter é o efeito de dosagem génica decorrente da presença de material cromossómico X supranumerário. Em condições fisiológicas, um dos dois cromossomas X em células femininas é predominantemente silenciado por um processo epigenético mediado pelo RNA não codificante XIST (X-inactive specific transcript), que reveste em cis o cromossoma X inativo e promove a sua heterocromatinização. Esse mecanismo de compensação de dose também opera em homens com cariótipo 47,XXY: o cromossoma X excedente sofre inativação preferencial. Contudo, a inativação não é completa — estima-se que entre 12% e 25% dos genes localizados no X escapem, total ou parcialmente, a esse silenciamento, sendo expressos a partir de ambos os cromossomas X [27]. Em termos mais precisos, cerca de 12% dos genes escapam constitutivamente à inativação e outros 15% apresentam estado de inativação variável entre indivíduos, tecidos ou células [27]. Esses "genes de escape" concentram-se nas regiões pseudoautossómicas 1 e 2 (PAR1 e PAR2), que partilham homologia entre os cromossomas X e Y e não estão sujeitas à inativação por definição, além de outros loci dispersos ao longo do braço curto do X.

A superexpressão desses genes de escape — muitos dos quais atuam em vias de regulação imunológica, metabolismo e neurodesenvolvimento — constitui o substrato molecular proposto para grande parte do fenótipo clínico da síndrome, incluindo a predisposição a doenças autoimunes, alterações metabólicas e o perfil neurocognitivo característico [27, 28]. Um estudo que combinou dados de registo de toda a população dinamarquesa (6,8 milhões de indivíduos) com biologia de sistemas identificou 78 comorbilidades sobre-representadas na síndrome de Klinefelter — incluindo, além de infertilidade e osteoporose, hipofunção hipofisária e cárie dentária — e apontou perturbação da via Jak-STAT e desregulação de genes ligados ao sistema imunológico (IL4), ao balanço energético (POMC, LEP) e à sinalização da eritropoietina [28]. Um exemplo didático e classicamente citado é o gene SHOX (short stature homeobox-containing gene), localizado na região pseudoautossómica e cuja superexpressão em indivíduos 47,XXY é apontada como o determinante molecular da estatura elevada e do padrão de proporções corporais com membros desproporcionalmente longos observado nesses pacientes — em contraste com a haploinsuficiência do mesmo gene, que causa baixa estatura na síndrome de Turner [11]. Estudos em modelos de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) derivadas de pacientes com 47,XXY e com aneuploidias de grau mais elevado (48,XXXY; 49,XXXXY) demonstraram que os genes da região PAR1 são particularmente suscetíveis à desregulação transcricional dependente de dosagem, o que ajuda a explicar por que a gravidade fenotípica se intensifica de maneira gradual conforme aumenta o número de cromossomas X supranumerários — fenómeno conhecido como "efeito de dosagem cromossómica em gradiente". Para os genes pseudoautossómicos expressos a partir de todos os cromossomas sexuais, espera-se um aumento de expressão de 1,5 vez no 47,XXY, de 2,0 vezes no 48,XXYY e no 48,XXXY e de 2,5 vezes no 49,XXXXY em relação ao homem 46,XY [12]. A estatura, contudo, não acompanha esse gradiente de forma linear: o número crescente de cromossomas sexuais afeta a altura de maneira não linear (Ottesen et al., 2010, estudo de 305 doentes com aneuploidias dos cromossomas sexuais), com estatura elevada no 47,XXY, 48,XXYY e 48,XXXY e estatura abaixo da média no 49,XXXXY [11, 12]. Entre os modificadores do fenótipo, a diretriz da EAA destaca o gene do recetor de androgénios (AR, Xq11.2–q12), cujo polimorfismo de repetições (CAG)n no exão 1 se relaciona inversamente com a sensibilidade androgénica e poderá associar-se aos traços androgénio-dependentes da SK, a ginecomastia, a composição corporal e a resposta à testosterona; polimorfismos relacionados com a FSH poderão influenciar a FSH sérica, e a inativação enviesada do X é outro fator proposto [15]. Estas correlações genótipo-fenótipo provêm de estudos observacionais e a própria diretriz pede a sua validação [15].

2.3 Fisiopatologia gonadal

No testículo, o excesso de material do cromossoma X compromete progressivamente a função das células de Sertoli e a sobrevivência das espermatogónias, processo que se acentua de forma acelerada no início da puberdade, quando a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal impõe exigência funcional às células germinativas. O resultado histológico característico é a hialinização e fibrose progressiva dos túbulos seminíferos, com depleção quase completa do compartimento germinativo na idade adulta, culminando em azoospermia na grande maioria dos casos. Paralelamente, a função das células de Leydig também se torna insuficiente ao longo da puberdade e da vida adulta, gerando graus variáveis de deficiência de testosterona, ainda que de magnitude tipicamente menos acentuada que o comprometimento da espermatogénese. O eixo hipotálamo-hipófise-gonadal responde ao défice de esteroides gonadais e à redução da inibina B (produzida pelas células de Sertoli) com elevação compensatória, porém ineficaz, das gonadotrofinas hipofisárias — LH e, especialmente, FSH — configurando o quadro laboratorial de hipogonadismo hipergonadotrófico, a marca bioquímica definidora da síndrome [15, 26].

A cronologia é característica: os meninos 47,XXY entram na puberdade normalmente e, a partir de meados da puberdade, os testículos começam a involuir e instala-se o hipogonadismo hipergonadotrófico com redução da produção de testosterona [2]; os níveis de testosterona diminuem no final da adolescência e no início da idade adulta [11]. Nas polissomias 48,XXYY, 48,XXXY e 49,XXXXY, a histologia testicular do adulto mostra a mesma hialinização e fibrose dos túbulos seminíferos, perda de células germinativas e hiperplasia de células de Leydig; na infância, FSH, LH e testosterona total encontram-se na faixa pré-púbere, o FSH e o LH elevam-se no início da puberdade e a testosterona aumenta espontaneamente na maioria dos doentes, estabilizando-se depois na faixa normal-baixa ou diminuindo — padrão semelhante ao do 47,XXY, embora sem estudos longitudinais hormonais dedicados [12].

2.4 Variantes de polissomia (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY)

Além da forma clássica 47,XXY, existem variantes cromossómicas mais raras com cromossomas X (e, no caso de 48,XXYY, também Y) supranumerários adicionais. A síndrome 49,XXXXY, descrita originalmente por Fraccaro em 1960, resulta de eventos sucessivos de não disjunção materna nas meioses I e II, gerando um oócito com quatro cromossomas X que, fertilizado por espermatozoide portador do Y, origina o cariótipo 49,XXXXY; essa origem materna foi consistente nos 20 casos estudados [12, 23]. A sua incidência estimada é de aproximadamente 1 em 85.000 a 1 em 100.000 nascimentos masculinos, havendo pouco mais de uma centena de casos publicados na literatura mundial. A síndrome 48,XXXY partilha mecanismo análogo, com apenas três cromossomas X; nos cinco casos com origem parental estudada, dois resultaram de não disjunções sucessivas na espermatogénese (XᵖXᵖYᵖ fertilizando um oócito Xᵐ) e três de dupla não disjunção na oogénese (XᵐXᵐXᵐYᵖ) [12]. A síndrome 48,XXYY resulta, na maioria dos casos, da fertilização de um oócito normal por um espermatozoide aneuploide XᵖYᵖYᵖ produzido por não disjunção nas meioses I e II da espermatogénese — nos 11 casos com origem parental estudada, os cromossomas X e Y adicionais foram sempre de origem paterna —, podendo ainda resultar de não disjunção mitótica pós-zigótica [12]. A 48,XXYY é a mais frequente das três (1:18.000–1:40.000), seguida da 48,XXXY (cerca de 1:50.000) [12]. Conforme o número de cromossomas X aumenta de XXY para XXXXY, observa-se agravamento progressivo e previsível da deficiência de crescimento, do comprometimento intelectual, do grau de hipogenitalismo e da frequência de malformações associadas — um gradiente fenotípico diretamente correlacionado à magnitude do efeito de dosagem génica descrito acima [11]. Estima-se que as capacidades cognitivas diminuam 10–15 pontos de quociente de inteligência (QI) por cada cromossoma X adicional [12]. Embora historicamente classificadas como "variantes" da síndrome de Klinefelter, revisões mais recentes — como a de Tartaglia e colaboradores (2011) — argumentam que essas polissomias configuram entidades clínicas distintas, com necessidades assistenciais próprias, e não devem ser tratadas simplesmente como formas mais graves do mesmo diagnóstico [12]. Os mesmos autores ponderam, no entanto, que a distinção completa teria implicações negativas — menor inclusão em projetos de investigação, dispersão dos esforços de defesa dos doentes e risco de subtratamento do hipogonadismo, cujo protocolo de reposição não difere atualmente entre as quatro constituições — e recomendam a coordenação da educação e da defesa dos doentes para o conjunto das aneuploidias dos cromossomas sexuais [12].

O PNDS francês de 2022 sobre as tetrassomias e pentassomias gonossómicas no rapaz alarga o grupo a sete fórmulas — 48,XYYY, 48,XXYY, 48,XXXY, 49,XYYYY, 49,XXYYY, 49,XXXYY e 49,XXXXY — e deixa de fora a 47,XXY e a 47,XYY, cuja distinção considera importante para estes doentes [13]. Para a 48,XXYY, o mecanismo proposto é a fecundação de um oócito normal por um espermatozoide 25,XYY formado por duas não disjunções sucessivas (meioses I e II) num pai euploide, ou uma não disjunção meiótica seguida de má segregação mitótica precoce no zigoto; a fórmula é homogénea quando o erro pós-zigótico é muito precoce e em mosaico quando é mais tardio [13]. Na 48,XXXY admitem-se duas vias (espermatozoide 23,Y com oócito 25,XXX, ou espermatozoide 25,XXY com oócito 23,X), e na 49,XXXXY uma dupla não disjunção na oogénese, que produz um oócito 26,XXXX [13]. As polissomias do Y (48,XYYY e 49,XYYYY) resultam de não disjunção do Y na mitose das espermatogónias associada a não disjunção meiótica, ou de um pai com Y supranumerário (47,XYY constitucional ou limitado às células germinativas primordiais); quando o erro é pós-zigótico, surge mosaicismo com número variável de cromossomas Y [13]. Para a variabilidade clínica dentro de cada fórmula, o PNDS enumera, além do mosaicismo, a sobre-expressão dos genes do X que escapam à inativação e dos genes pseudoautossómicos do Y, polimorfismos dos genes do X e do Y, alterações da metilação do DNA em diversos loci do genoma induzidas pelos cromossomas sexuais supranumerários e, na vertente endócrina, o número de repetições CAG do gene AR, com menor sensibilidade androgénica quanto maior o número de repetições [13]. Atribui a estatura elevada da 48,XXYY à sobre-expressão de SHOX, presente também no Y supranumerário, e a estatura mais baixa da 49,XXXXY à sobre-expressão acentuada dos genes de escape situados nos cromossomas X inativados adicionais [13].

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3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

A apresentação clínica da síndrome de Klinefelter é notoriamente heterogénea, variando desde formas quase assintomáticas — frequentemente identificadas apenas em investigação de infertilidade na vida adulta — até fenótipos exuberantes reconhecíveis já na infância. Não existe um achado patognomónico isolado; o diagnóstico depende do reconhecimento de um padrão combinado de achados. As características variam com o momento de instalação e com a magnitude da deficiência androgénica [11].

Sistema reprodutivo. Em ordem decrescente de frequência na vida adulta, os achados mais evidentes são: infertilidade (virtualmente universal na forma não mosaico), testículos pequenos e de consistência firme ou endurecida (habitualmente < 2,5 cm de comprimento no adulto, ou volume < 4 mL medido por orquidómetro de Prader), diminuição de pelos faciais, ginecomastia (presente em cerca de um terço dos adolescentes), diminuição de pelos pubianos e redução do tamanho peniano. A produção de testosterona é, com raras exceções, inadequada, situando-se em média abaixo da metade do valor normal para adultos. A virilização é parcial e insuficiente [11]. Na infância, o pénis e os testículos são relativamente pequenos [11]; os recém-nascidos têm aspeto normal, mas a criptorquidia é mais frequente (um terço necessitou de orquidopexia no estudo de Ratcliffe, 1999), e a ginecomastia, frequentemente transitória, raramente exige redução cirúrgica (1/19 no mesmo estudo) [2]. Com exceção dos testículos pequenos, a genitália do adulto 47,XXY é normal e a vida sexual é normal; a orientação sexual e de género não difere da dos homens 46,XY [2]. A diretriz da EAA matiza esta afirmação: a maioria dos homens com SK identifica-se como masculina, mas foi descrita incongruência de género em alguns estudos, e o desenvolvimento psicossexual é frequentemente tardio, com problemas sexuais possivelmente mais frequentes [15]. Segundo a mesma diretriz, a testosterona está baixa em cerca de 50% dos adultos, mas a LH está elevada em quase todos, pelo que o hipogonadismo manifesto ou subclínico é quase uma marca da síndrome; nos adultos, o volume testicular situa-se entre 1 e 5 mL, a ginecomastia está presente em cerca de um terço, e a ginecomastia puberal proeminente ou persistente continua a ser um sinal de alerta [15]. Nas maiores séries, 27–37% dos doentes tinham história de criptorquidia, e o micropénis (< −2,5 DP) é raro, embora um estudo tenha encontrado 17% [15]. O manual brasileiro inclui, entre as anomalias genitais descritas, inversão sexual completa, hermafroditismo verdadeiro, feminização testicular e genitália ambígua ao nascimento, além da diminuição das características sexuais secundárias e da atrofia dos túbulos seminíferos [1].

Crescimento e sistema esquelético. Há tendência, desde a infância, a membros longos, com razão segmento superior/inferior reduzida e estatura relativamente elevada e esguia; a altura situa-se tipicamente entre o percentil 25 e o percentil 99, com média próxima ao percentil 75, enquanto peso e perímetro cefálico permanecem no percentil 50 [11]. A estatura final média do adulto 47,XXY é de 186 cm, comparada com 177 cm nos homens 46,XY [2]; outras séries indicam médias de 179 a 188 cm [12]. O hábito corporal pode adquirir aspeto feminizado, com ancas relativamente largas, tórax estreito, pelos escassos e distribuição feminina do tecido adiposo (constituição eunucoide) [1]. Achados esqueléticos adicionais incluem displasia leve de cotovelo, clinodactilia do quinto dedo e taurodontismo (alargamento da câmara pulpar dentária com afinamento do esmalte) [11]; pés planos, cifose e diminuição do tónus e da força muscular são também descritos [1], e a escoliose pode surgir na adolescência [11]. A osteoporose é achado relativamente comum mesmo em homens jovens ou de meia-idade, refletindo o efeito cumulativo do hipoandrogenismo sobre a densidade mineral óssea. A diretriz da EAA situa a baixa massa óssea, a osteopenia ou a osteoporose em até 40% dos doentes, sem relação clara entre a testosterona sérica e a densidade mineral óssea (DMO), que pode estar reduzida com testosterona normal; o défice resulta de menor formação e maior reabsorção óssea, provavelmente de um pico de massa óssea insuficiente no fim da puberdade, e o risco de fratura depende também da hipovitaminose D, da razão massa gorda/massa magra, das comorbilidades, da INSL3 baixa, da inativação do X e da sensibilidade do recetor de androgénios [15]. Na infância e no início da puberdade a DMO é habitualmente normal (DXA de corpo inteiro em rapazes e adolescentes de 4,3 a 18,6 anos); num estudo pequeno, 7 de 40 rapazes (11,96 ± 3,97 anos) tinham score-Z ≤ −2,0 por ultrassonometria falangiana, com PTH mais elevada e 25-hidroxivitamina D reduzida, resultado que carece de confirmação; a diretriz estima que provavelmente menos de 20% das crianças com SK terão osteopenia ou osteoporose [15].

Sistema neurocognitivo e comportamental. Embora o quociente de inteligência (QI) global médio situe-se tipicamente entre 85 e 90 — portanto dentro ou próximo à faixa normal —, existe ampla variabilidade individual. Quando existe discrepância entre o QI verbal e o QI de desempenho (não verbal), ela vai no sentido de um QI verbal inferior ao de desempenho — fraqueza verbal relativa, mais evidente na infância —, embora várias coortes (incluindo séries não enviesadas por diagnóstico pós-natal) não encontrem diferença significativa [12, 29]; acompanham-se dificuldades específicas em processamento auditivo, memória auditiva e linguagem expressiva, resultando em prejuízo da leitura e da ortografia. Entre 20% e 50% dos pacientes apresentam tremor de intenção de grau leve a moderado. Observa-se tendência a problemas comportamentais, notadamente imaturidade, insegurança, timidez, julgamento social prejudicado e comportamento assertivo desproporcional, com dificuldade na formação de vínculos entre pares; o risco de traços do espectro autista e de traços esquizotípicos encontra-se aumentado em relação à população geral [11]. Déficits cognitivos específicos de compreensão de linguagem e de funções executivas são consistentemente descritos como parte do fenótipo neuropsicológico da síndrome. O Smith's Recognizable Patterns descreve o padrão oposto ("verbal IQ is usually higher than performance") [11], enquanto a revisão de Tartaglia e colaboradores (Tabela 2: "Verbal IQ < Performance IQ" em 47,XXY, 48,XXYY, 48,XXXY e 49,XXXXY) e a revisão do fenótipo cognitivo de Boada e colaboradores (coortes de Denver, Toronto e Edimburgo) descrevem QI verbal inferior ou igual ao de desempenho, coerente com as dificuldades de linguagem expressiva, processamento auditivo e leitura descritas neste parágrafo [12, 29].

Em comparação com irmãos, observa-se um decréscimo modesto de 10–15 pontos de QI, com ampla variação (67–133 no estudo de Linden e Bender, 2002); cerca de dois terços dos meninos 47,XXY têm mais dificuldades de leitura e ortografia do que os pares 46,XY, quase metade necessita de terapia da fala e da linguagem, e 70% receberam apoio educativo adicional (geralmente apoio parcial em escola regular) no estudo de Linden e Bender, proporção de ~60% na coorte de 19 meninos de Bishop e colaboradores (2011) [2]. Foram descritas taxas de autismo de ~10% (Bishop et al., 2011) e de perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA) de 36% (Tartaglia et al., 2012) no 47,XXY [2]; a revisão de 2011 situa a PHDA no 47,XXY em 35–45% [12]. Outros achados neurológicos e psiquiátricos descritos incluem dislexia, défice das habilidades motoras finas, da coordenação e da praxia, diminuição da memória de curto prazo, comprometimento da codificação da informação visual e da fluência verbal, epilepsia, esquizofrenia e outros distúrbios psiquiátricos [1]; ataxia leve a moderada ocorre ocasionalmente [11]. A síndrome tem sido proposta como modelo genético de perturbações psicóticas (DeLisi et al., 2005) [11]. A diretriz da EAA refere risco aumentado de esquizofrenia, perturbação bipolar, depressão, ansiedade, autismo e PHDA nos adultos, défices de funções executivas (atenção, flexibilidade, planeamento, inibição de respostas) e de linguagem (velocidade de processamento verbal, gramática expressiva, evocação de palavras), dificuldade em identificar e verbalizar emoções e maior distratibilidade; sublinha, porém, que muitos estudos sofrem de viés de seleção, por se basearem em doentes diagnosticados, e que os casos não diagnosticados poderão ter um fenótipo mais neutro [15].

Fonte: Tabela 5.3 do Oxford Desk Reference, reproduzida de Bishop, Jacobs et al., Arch Dis Child 2011 [2]. OR = odds ratio em relação ao grupo de comparação; * diagnósticos codificados como mutuamente exclusivos. Dados nacionais: Department for Children, Schools and Families, Inglaterra, 2008.

Sistema endócrino-metabólico. O hipogonadismo hipergonadotrófico é a marca bioquímica central. Associam-se risco aumentado de diabetes mellitus tipo 2 (em torno de 8% dos adultos, segundo séries clássicas, com estimativas mais recentes indicando prevalência ainda maior de síndrome metabólica), obesidade central e dislipidemia [11]. O perfil lipídico descrito inclui colesterol total e LDL elevados e HDL reduzido, acompanhados de resistência à insulina, osteopenia e osteoporose [1]. Puberdade precoce central é uma anomalia ocasional [11]. A diretriz da EAA descreve aumento da massa gorda e redução da massa magra, por efeito conjunto do fundo genético e do hipogonadismo, com resistência à insulina e predisposição para diabetes tipo 2; já na infância e no início da adolescência a gordura corporal está aumentada apesar de índice de massa corporal e massa magra normais (DXA, pregas cutâneas), o que aponta para causas além da testosterona baixa [15]. Uma meta-análise de 21 estudos observacionais e 22 de intervenção, citada pela diretriz, mostrou nos doentes não tratados pior glicemia em jejum, índice HOMA, HDL, LDL, índice de massa corporal e perímetro da cintura, e menor DMO, do que nos controlos; a reposição de testosterona melhorou a composição corporal e a DMO lombar, com efeitos menos evidentes nos perfis lipídico e glicídico, e não atenua por completo o risco cardiometabólico [15]. A função tiroideia não parece afetada [15].

Sistema cardiovascular e hemostático. Há aumento de risco de tromboembolismo venoso, doença cardiovascular congénita, insuficiência vascular de membros inferiores com formação de úlceras cutâneas na região pré-tibial, e varizes [11]. Prolapso da válvula mitral e úlceras venosas recorrentes também são referidos [1]. Estudos de coorte demonstram estados de hipofibrinólise, com redução da lise do coágulo de fibrina, elevação do fibrinogénio e do fator XIII, e aumento do inibidor do ativador do plasminogénio tipo 1 (PAI-1), consistentes com um estado de hipercoagulabilidade atribuível, ao menos em parte, à deficiência androgénica. A diretriz da EAA estima um risco de trombose venosa profunda e de embolia pulmonar três a seis vezes superior ao da população geral, atribuível em parte ao PAI-1 elevado, ligado tanto ao fundo genético como à testosterona baixa; a testosterona poderá reduzir este risco, mas a evidência é baixa [15]. A mesma diretriz refere evidência, baseada em pequenos números de doentes, de alteração da integridade do ritmo cardíaco com encurtamento do intervalo QTc, atribuída à sobredosagem de genes do X, que poderá predispor a paragem cardíaca súbita [15].

Sistema respiratório, pele e olhos. Bronquite crónica é mais frequente nos adultos; acne grave e glaucoma figuram entre as anomalias ocasionais [11]. Foram descritas disfunção retiniana e alteração da visão diurna e noturna, taurodontismo e maior risco de cárie dentária, em séries pequenas que a diretriz da EAA considera necessitarem de validação [15].

Sistema oncológico. O risco de cancro da mama é 20 a 50 vezes maior do que em homens sem a síndrome, embora, em termos de risco absoluto, isso corresponda a uma incidência de aproximadamente 1 em 5.000 homens afetados ao longo da vida — cifra baixa o suficiente para não justificar rastreio mamográfico sistemático, sendo preferível o autoexame mamário mensal orientado [11]. O Oxford Desk Reference refere risco relativo de 20, idade média ao diagnóstico de 72 anos e um risco real de ~3%, inferior ao das mulheres [2]; na coorte britânica, a razão de mortalidade padronizada (SMR) por cancro da mama foi de 57,8 (IC 95% 18,8–135,0), particularmente elevada no mosaicismo 47,XXY (SMR 222,8) [30]. Há também risco aumentado de tumores extragonadais de células germinativas (mediastinais principalmente), com risco relativo de 67 na coorte dinamarquesa de 696 homens (quatro tumores do mediastino observados, todos tumores malignos de células germinativas) e risco concentrado entre o início da adolescência e os 30 anos [11, 31]; em termos absolutos, o risco de tumor primário de células germinativas do mediastino é inferior a 1%, podendo manifestar-se por puberdade precoce ou sintomas respiratórios entre os 10 e os 30 anos [2]; entretanto, não há aumento consistente do risco de cancro testicular. Leucemia, linfoma não Hodgkin e, possivelmente, cancro do pulmão e vesícula biliar também têm sido associados em séries de coorte [11]. Na coorte britânica de 3.518 homens, a SMR para o conjunto dos cancros foi de 1,2 (IC 95% 1,0–1,4), com mortalidade aumentada por cancro do pulmão (SMR 1,5) e linfoma não Hodgkin (SMR 3,5; 36,7 nos homens 48,XXYY) e mortalidade nula por cancro da próstata (SMR 0; IC 95% 0–0,7) [30]; o manual brasileiro refere cancro do sistema nervoso central e o carácter protetor da síndrome para o cancro da próstata [1]. Um estudo dinamarquês de 696 homens com síndrome de Klinefelter (Hasle et al., 1995) não encontrou aumento da incidência global de cancro e concluiu não haver justificação para rastreio oncológico de rotina [2, 31]. A diretriz da EAA resume a literatura do seguinte modo: mortalidade aumentada por cancro, sobretudo da mama, do pulmão e linfoma não Hodgkin (razão de incidência padronizada, SIR, de 3,02 numa grande coorte, e de 3,62 para várias formas de leucemia), mortalidade menor por cancro da próstata, e incidência de cancro da mama 4 a 30 vezes superior à dos homens 46,XY, com idade média ao diagnóstico de 58 anos (versus 67 anos nos homens 46,XY) e risco cumulativo calculado até aos 75 anos de 1% — baixo em termos absolutos, dada a raridade do cancro da mama masculino [15]. Os tumores de células germinativas extragonadais surgem sobretudo entre os 15 e os 30 anos, localizam-se principalmente no mediastino e são habitualmente não seminomas (teratomas maduros ou tumores mistos); os rapazes mais novos podem apresentar puberdade precoce por produção de hCG e os mais velhos sintomas torácicos [15]. A relação com tumores testiculares de células germinativas não está documentada, não foram descritos casos de neoplasia de células germinativas in situ (GCNIS), e a frequência de tumores de células de Leydig, que pode refletir apenas a hiperplasia dessas células, não parece superior à dos homens inférteis [15]. As três fontes divergem nos números do cancro da mama (risco relativo 20–50 e cerca de 1 em 5.000 no Smith's; risco relativo 20, idade média de 72 anos e risco de ~3% no Oxford Desk Reference; 4–30 vezes, 58 anos e 1% aos 75 anos na EAA), reflexo de coortes, épocas e denominadores diferentes; a EAA adverte que estes estudos epidemiológicos devem ser lidos com cautela, dada a baixa taxa de diagnóstico da SK e o pequeno número de coortes longitudinais [2, 11, 15].

Doença autoimune. Estudos de vinculação de registos nacionais demonstram associação significativa entre a síndrome de Klinefelter e doenças autoimunes, incluindo lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide e síndrome de Sjögren, achado atribuído em parte à superexpressão de genes imunorreguladores que escapam à inativação do X (por exemplo, o gene TLR7, embora este mecanismo seja mais classicamente descrito em mulheres com lúpus; em homens 47,XXY, hipótese análoga de dosagem génica tem sido proposta) [11, 32]. A diretriz da EAA considera provável a maior prevalência de doenças autoimunes, ressalvando que os dados provêm de pequenos números de doentes [15].

Tabela comparativa: gradiente fenotípico entre 47,XXY e as polissomias de maior grau (48,XXYY, 48,XXXY e 49,XXXXY)

Nota metodológica: os dados relativos às polissomias de maior grau derivam de séries de casos históricas e revisões (não de ensaios controlados), refletindo a raridade extrema dessas condições; a variabilidade fenotípica interindividual permanece considerável mesmo dentro de cada categoria cariotípica. Na revisão de Tartaglia e colaboradores, a média de idade ao diagnóstico do 48,XXYY aparece como 6,8 anos na tabela comparativa e 7,7 anos no texto e no estudo original de 95 doentes [12, 33].

3.1 Síndrome 48,XXYY

O estudo transversal multicêntrico de 95 homens com 48,XXYY entre 1 e 55 anos (idade média 14,9 anos) constitui a principal fonte de dados sobre esta tetrassomia [33]. A média de idade ao diagnóstico foi de 7,7 anos e a indicação mais frequente para o teste genético foi o atraso do desenvolvimento ou os problemas de comportamento (68,4%). A estatura elevada surge na adolescência e na idade adulta (média adulta de 192,4 cm; DP 7,5; n = 22). Hipertelorismo, clinodactilia, pés planos e problemas dentários são comuns em todas as faixas etárias. Os problemas médicos mais frequentes foram alergias e asma (> 50%), cardiopatias congénitas (19,4%), sinostose radioulnar (17,2%), hérnia inguinal e/ou criptorquidia (16,1%) e convulsões (15%); na idade adulta, hipogonadismo (100%), trombose venosa profunda (18,2%), tremor de intenção (71%) e diabetes tipo 2 (18,2%). A ressonância magnética cerebral (n = 35) mostrou alterações da substância branca em 45,7% e dilatação ventricular em 22,8%. Atrasos do desenvolvimento e dificuldades de aprendizagem foram universais, embora de gravidade variável; 26% tinham QI de escala completa na faixa da deficiência intelectual e 68% apresentavam pontuações compostas de funcionamento adaptativo < 70. As taxas de PHDA (72,2%), perturbações do espectro do autismo (28,3%), perturbações do humor (46,8%) e tiques (18,9%) foram elevadas, com 55,9% sob medicação psicofarmacológica [33]. Foi também descrita mortalidade aumentada por linfoma não Hodgkin [12, 30]. O Smith's Recognizable Patterns resume que os indivíduos 48,XXYY têm maior probabilidade de deficiência intelectual e de problemas de comportamento do que os 47,XXY [11].

O PNDS francês (2022) acrescenta outros dados de frequência na 48,XXYY: resistência à insulina em 18%, hiperreatividade brônquica de tipo asmático e alergias em mais de metade, tremor generalizado em 71%, epilepsia em 15%, trombose venosa profunda em 18%, varizes e úlceras de perna, e hérnia inguinal em 16%; refere ainda a discussão de um risco acrescido de doença tiroideia autoimune e de dislipidemia e uma publicação que sugere excesso de linfoma não Hodgkin [13]. O atraso motor está presente em 75% [13]. Na esfera psiquiátrica, as perturbações ansiosas e do humor atingem 47% (ansiedade generalizada 21%, perturbação obsessivo-compulsiva 8%, depressão 18%, perturbação bipolar 8%, ciclotimia 1%), a esquizofrenia é rara (3%), a perturbação de oposição e desafio afeta 10%, os tiques 19% e a perturbação do espectro do autismo 28–52%; um terço dos doentes é internado em psiquiatria ao longo da vida [13]. Na adolescência e no início da idade adulta podem agravar-se os episódios de violência e surgir perturbações do comportamento sexual, e as dificuldades na gestão do dinheiro expõem à precariedade [13]. Quanto ao tratamento observado, 84% tomam pelo menos um psicotrópico e a prescrição dirigida a perturbações psiquiátricas é estimada em 56%, com psicoestimulantes em 31%, inibidores seletivos da recaptação da serotonina em 18%, antipsicóticos em 23%, estabilizadores do humor (lítio ou valproato) em 11% e outros fármacos (atomoxetina, clonidina, bupropiona, buspirona, clonazepam, amitriptilina) em 9%; 40% recebem mais de um psicofármaco, e a resposta aos tratamentos dirigidos aos sintomas é em geral boa [13]. Estão sob tratamento do tremor 4%, de problemas respiratórios 38% e de problemas gastrointestinais 13%; a testosterona é usada por 35% dos rapazes de 11–14 anos e por 65% dos de 15–19 anos, e por apenas 64% dos adultos — por perda de seguimento, por doseamentos considerados normais ou por agravamento comportamental no início do tratamento, embora outros autores descrevam melhoria do comportamento com a testosterona [13]. Estes números provêm de séries de doentes já diagnosticados e não de amostras populacionais.

3.2 Síndromes 48,XXXY e 49,XXXXY

Quanto maior a aneuploidia, de XXY a XXXXY, mais grave a deficiência de crescimento, a deficiência intelectual, o hipogenitalismo e as restantes características; os achados do 48,XXXY estendem-se dos traços mais leves do XXY em direção ao extremo grave representado pelo 49,XXXXY [11]. No 49,XXXXY, além do descrito na tabela, observam-se hipotonia, laxidão articular ou ambas em cerca de um terço dos doentes, pescoço curto, pronação limitada do cotovelo, pés planos, displasia epifisária geralmente leve, degeneração precoce da cartilagem articular, túbulos seminíferos hipoplásicos e redução das células de Leydig [11]. As anomalias ocasionais incluem obesidade, occipital plano, microcefalia, arrinencefalia, hipoplasia do corpo caloso, atraso da mielinização, disgenesia cortical, cavum septum pellucidum, convulsões, fissuras palpebrais oblíquas para baixo, manchas de Brushfield, miopia, fenda palatina, fenda labial, dentes pequenos e conoides, atraso da erupção dentária, taurodontismo e defeitos do esmalte com perda precoce dos dentes decíduos anteriores, pescoço alado, fosseta pré-auricular, pectus excavatum, costela cervical, ginecomastia, cardiopatia congénita, hérnia umbilical e/ou inguinal, escoliose, prega palmar única, pé torto equinovaro, anomalias dos dedos dos pés com afastamento entre o primeiro e o segundo dedos, ureterocele intravesical, hipospádia, escroto bífido e deficiência de hormona do crescimento [11]. A linguagem expressiva é mais afetada do que a recetiva, e os défices de aprendizagem de base linguística comprometem as interações sociais, originando frustração e problemas de comportamento; descreve-se declínio do desempenho intelectual com a idade, e a preservação relativa das competências não verbais pode ser aproveitada para reduzir os problemas de comportamento e aumentar a aprendizagem [11]. Em 7 crianças 49,XXXXY rastreadas com a escala de Gilliam, não foram identificadas preocupações de autismo; no 48,XXXY, os sintomas autísticos não foram estudados [12].

Nas três polissomias, a dismorfia facial é variável e frequentemente subtil, mais nítida no 49,XXXXY; achados comuns incluem hipertelorismo, pregas epicânticas, fissuras palpebrais oblíquas para cima, pálpebras encapuzadas, clinodactilia do quinto dedo, leitos ungueais curtos (frequentemente com onicofagia), pés planos, hiperextensibilidade articular e cotovelos proeminentes com cúbito varo; problemas dentários (cáries frequentes, esmalte fino, má oclusão, taurodontismo) são muito comuns, e apenas cerca de 30% apresentam ginecomastia, geralmente leve [12]. Convulsões (10–15%), estrabismo, obstipação e otite recorrente são comuns na infância; na adolescência e no início da idade adulta surgem escoliose, tremor, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e diabetes tipo 2 [12]. A dispraxia do desenvolvimento contribui para os défices precoces de linguagem e motores, e imaturidade emocional, ansiedade, comportamentos obsessivo-compulsivos, impulsividade, desregulação comportamental e tiques são mais frequentes do que no 47,XXY [12].

3.3 Outras tetrassomias e pentassomias gonossómicas no rapaz (PNDS HAS 2022)

O PNDS francês reúne num protocolo comum sete fórmulas, pelos traços que partilham: avanço estaturo-ponderal (exceto na 49,XXXXY), perturbações da aprendizagem ou deficiência intelectual, perturbações do comportamento e psiquiátricas, hipogonadismo hipergonadotrófico com anomalias genitais e infertilidade, sinais esqueléticos e morfológicos e excesso de comorbilidades [13]. A tabela resume as fórmulas que as secções anteriores não descrevem e os dados do PNDS para a 48,XXXY e a 49,XXXXY.

Na 48,XXYY, a incidência de 1:18.000–1:40.000 nascimentos masculinos corresponde a 1:36.000–1:80.000 na população geral, e nas fórmulas mais raras a incidência na população geral é metade da calculada sobre os nascimentos masculinos (1:100.000 a < 1:2.000.000) [13]. Os dados da 48,XYYY, da 49,XYYYY e das pentassomias mistas provêm de relatos isolados, quase sempre em mosaico, e não permitem estimar a frequência de cada sinal; a coexistência de outras linhagens gonossómicas modifica o quadro e o seguimento [13]. Nas polissomias do X, a falta de seguimento em estruturas para adultos associa-se a regressão de aquisições (linguagem, motricidade) e à ausência de prevenção das complicações endócrinas, psiquiátricas e do envelhecimento [13]. A 47,XYY, excluída do PNDS, não é desenvolvida aqui.

Figuras de referência. Fotografias de 47,XXY (adolescente de 16 anos não tratado com ginecomastia; criança de 9 anos com pénis pequeno e membros longos) e de 48,XXXY (adolescente e pré-adolescente com baixa estatura, dismorfia facial, alterações dos cotovelos e hipogonadismo) encontram-se nas Figuras 1 e 2 do capítulo do Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation (pp. 66–67) [11]. Fotografias de traços faciais e de achados físicos (clinodactilia, cotovelos proeminentes, pés planos) em 48,XXYY, 48,XXXY e 49,XXXXY estão disponíveis em acesso livre: Figura 1 de Tartaglia et al., 2011 e Figura 2 de Tartaglia et al., 2011 [12].

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4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento clínico da síndrome de Klinefelter deve ser estratificado por faixa etária, uma vez que o fenótipo evolui ao longo do desenvolvimento e a "janela" de apresentação difere marcadamente entre a infância, a puberdade e a idade adulta. No registo dinamarquês, menos de 10% do número esperado de casos foi diagnosticado antes da puberdade, e apenas cerca de um quarto dos homens adultos afetados estava diagnosticado [9]. A diretriz da EAA estima que 50–75% dos homens com SK nunca obtenham diagnóstico e, entre os diagnosticados, refere 21% no pré-natal, 10–12% na infância, 16% na puberdade e 51% na idade adulta; recorda que o fenótipo clássico descrito na literatura antiga só está presente numa minoria, que, à exceção dos testículos pequenos, não há sinais consistentes em todas as idades, e que os testículos pequenos e firmes são bastante específicos, tal como a combinação de sinais no adulto [15]. O rastreio de todos os recém-nascidos do sexo masculino foi proposto (por exemplo, pela deteção de aumento do número de cópias em DNA de sangue seco em papel de filtro), mas a mesma diretriz reconhece que falta evidência empírica de que o diagnóstico precoce seguido de intervenção melhore os desfechos do adulto [15].

Período pré-natal. Com a disseminação do rastreio genético não invasivo (NIPT, do inglês non-invasive prenatal testing) baseado em DNA fetal livre circulante no plasma materno, espera-se aumento progressivo da frequência de diagnóstico pré-natal. Achados ecográficos inespecíficos, como aumento da translucência nucal ou genitália ambígua, podem também motivar investigação. Deve esclarecer-se aos pais que um resultado de NIPT positivo para 47,XXY constitui rastreio, não diagnóstico definitivo, devendo ser confirmado por cariótipo obtido por amniocentese ou biópsia de vilo corial. O diagnóstico pré-natal de 47,XXY é habitualmente um achado inesperado em amniocentese ou biópsia de vilo corial realizada por outra indicação [2, 34].

Infância. No período pré-puberal, os achados costumam ser subtis ou ausentes, dificultando a suspeita clínica. Quando presentes, podem incluir micropénis, hipospádia, criptorquidismo, testículos discretamente pequenos, atraso leve e global do desenvolvimento motor grosso e fino, atraso de fala e linguagem e dificuldades de aprendizagem que se tornam mais evidentes com o início da escolarização [11]. A criptorquidia é a porta de entrada mais estudada: numa série de 600 recém-nascidos com criptorquidia isolada citada pela EAA, a prevalência de SK foi de 1,3%, subiu para 2,6% nos rapazes ainda criptorquídicos aos 12–24 meses e foi de 4,2% nas formas bilaterais persistentes contra 1,6% nas unilaterais; as anomalias cromossómicas no seu conjunto atingem 3–4% dos rapazes criptorquídicos, sendo a SK a mais frequente [15]. Na infância, o crescimento pode acelerar a partir dos 5–6 anos, com estatura superior à esperada pela altura-alvo parental e pernas mais longas já antes da puberdade [15]. Os dados da minipuberdade são contraditórios: alguns estudos mostraram testosterona baixa, outro testosterona normal mas inferior à dos controlos, e um estudo recente encontrou FSH, LH, inibina B e testosterona mais elevadas do que nos controlos, sem diferenças de altura, peso, volume testicular ou comprimento peniano; antes da puberdade, testosterona, estradiol, FSH e LH são em geral normais, e a baixa sensibilidade dos ensaios hormonais nesta idade limita a interpretação [15]. A síndrome foi identificada em 0,4% de meninos com necessidades educativas especiais sem diagnóstico prévio conhecido e em 1,2% de meninos com deficiência intelectual de etiologia desconhecida, população na qual esses pacientes eram inicialmente encaminhados para investigação de síndrome do X frágil — reforçando a recomendação de que o cariótipo seja considerado no algoritmo diagnóstico de deficiência intelectual inexplicada em meninos, ao lado (não em substituição) do estudo molecular do gene FMR1. Nas polissomias, a dismorfia facial, a hipotonia e as malformações congénitas conduzem a diagnóstico mais precoce (média de 4 meses no 49,XXXXY e de 7,7 anos no 48,XXYY) [12].

Puberdade e adolescência. Este é o período de maior valor semiológico para o reconhecimento da síndrome. Puberdade tardia, incompleta, ou dissociada (por exemplo, desenvolvimento de pelos pubianos sem volume testicular correspondente) deve motivar avaliação aprofundada. O achado mais específico é o pequeno volume testicular associado a caracteres sexuais secundários ausentes ou incompletos — testículos que permanecem pequenos e progressivamente mais firmes apesar do avanço puberal, medidos objetivamente por orquidómetro de Prader ou ecografia. Ginecomastia de início puberal, escassez de pelos faciais em relação à idade e ao grupo familiar, e estirão de crescimento com pernas desproporcionalmente longas são sinais de alerta adicionais. Segundo a diretriz da EAA, a puberdade começa em idade normal (a janela de início não difere da dos rapazes 46,XY); os testículos crescem pouco e depois diminuem, as gonadotrofinas sobem a valores hipergonadotróficos a partir de meados da puberdade, a testosterona e a INSL3 deixam de aumentar, a inibina B cai no ano seguinte ao início da puberdade e torna-se indetetável na maioria no fim da puberdade, e a descida pubertária da AMH é mais tardia [15]. Mais de 60% dos adolescentes têm hipogonadismo hipergonadotrófico compensado, que permite completar espontaneamente a puberdade, e cerca de 25% têm testosterona abaixo do normal; nalguns casos o diagnóstico surge por progressão pubertária prolongada, que não deve ser confundida com atraso do início da puberdade [15].

Idade adulta. A maioria dos casos ainda é diagnosticada nesta fase, tipicamente durante investigação de infertilidade conjugal (azoospermia ou oligospermia grave) ou de ginecomastia persistente/progressiva. Sintomas inespecíficos de hipogonadismo — fadiga, redução da libido, diminuição de massa e força muscular, alterações de humor — podem ser subvalorizados ou atribuídos a outras causas, contribuindo para o atraso diagnóstico médio, que situa a idade de diagnóstico habitualmente na terceira ou quarta década de vida. A diretriz da EAA quantifica a probabilidade de SK por categoria seminal: 3–4% dos homens inférteis, 6% dos homens com contagem total < 10 milhões por ejaculado e 10–15% dos homens com azoospermia não obstrutiva; a maioria dos homens com SK é azoospérmica, cerca de 10% têm oligozoospermia grave ou criptozoospermia e a prevalência na normozoospermia é praticamente nula [15]. A avaliação de infertilidade conduz ao diagnóstico em cerca de 15–20% dos casos identificados de 47,XXY, mas não há relatos de casos não mosaico de 48,XXYY, 48,XXXY ou 49,XXXXY identificados por esta via [12].

Nas tetrassomias e pentassomias, o PNDS francês situa o diagnóstico da 48,XXYY por volta dos 7–8 anos, motivado em 68% dos casos por dificuldades de aprendizagem ou problemas de comportamento; sem deficiência intelectual, o diagnóstico pode chegar só à idade adulta, porque as perturbações da aprendizagem nem sempre levam a teste genético, atraso que prejudica o acesso a cuidados e a direitos e que o uso do array cromossómico em primeira linha nestas perturbações deverá reduzir [13]. Os sinais que levam a pedir o estudo, em qualquer idade, são o avanço estaturo-ponderal, as perturbações da aprendizagem ou a deficiência intelectual, as perturbações psiquiátricas e do comportamento, as particularidades morfológicas ou esqueléticas e o hipogonadismo hipergonadotrófico; num adulto com fórmula em mosaico e perturbações do neurodesenvolvimento ligeiras, a infertilidade pode ser a porta de entrada, e no pré-natal o achado decorre de sinais ecográficos malformativos que levam a cariótipo ou array [13].

A tabela seguinte resume a clínica preponderante por fase da vida e a proporção de diagnósticos em cada fase, segundo o manual brasileiro [1].

A distribuição citada pela EAA, compilada de estudos diferentes, atribui maior peso ao diagnóstico pré-natal (21% no pré-natal, 10–12% na infância, 16% na puberdade e 51% na idade adulta) [15]; ambas as distribuições dizem respeito apenas aos casos diagnosticados e dependem da época e da cobertura do diagnóstico pré-natal em cada população.

Na anamnese pós-natal, os pontos-chave são os marcos do desenvolvimento, o desenvolvimento da fala e da linguagem e a escolaridade; no exame físico, a estatura e o desenvolvimento pubertário (conforme a idade) [2].

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5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

O diagnóstico definitivo da síndrome de Klinefelter é citogenético. O exame de escolha é o cariótipo em sangue periférico, com a recomendação explícita de contagem de pelo menos 50 células metafásicas, prática que aumenta a sensibilidade para a deteção de mosaicismo de baixo grau (por exemplo, 46,XY/47,XXY), que poderia passar despercebido em contagens padrão de 20 células. Quando há suspeita clínica de mosaicismo não confirmado em sangue periférico — situação plausível dado que a distribuição tecidual das linhagens celulares é aleatória —, pode-se complementar a investigação com cariótipo em outro tecido, como mucosa oral (esfregaço bucal). O microarranjo cromossómico também identifica os cromossomas X e/ou Y adicionais das quatro constituições [12]. A pesquisa de cromatina sexual (corpúsculos de Barr em esfregaço de epitélio bucal) deixou de ser utilizada devido a resultados falsos negativos [1].

Perfil hormonal. O padrão bioquímico esperado em meninos em idade escolar média e em adultos com síndrome de Klinefelter é de hipogonadismo hipergonadotrófico: testosterona total (e livre) reduzida ou no limite inferior da normalidade, acompanhada de elevação de FSH e LH. Adicionalmente, observam-se redução da inibina B, do fator semelhante à insulina 3 (INSL3, marcador da função das células de Leydig) e, em alguns casos, elevação discreta do estradiol, com globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG) comparável a controlos [15]. É importante reconhecer que, na infância pré-puberal, esse perfil hormonal característico costuma estar ausente, uma vez que o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal permanece relativamente quiescente até ao início da puberdade — o que explica por que a suspeita diagnóstica nessa faixa etária deve apoiar-se predominantemente em achados fenotípicos e no cariótipo, e não em valores hormonais basais. A testosterona livre e total deve ser colhida pela manhã, para evitar as flutuações circadianas [1].

Rastreio pré-natal (NIPT). O NIPT, baseado na sequenciação de DNA fetal livre circulante no plasma materno, tem sensibilidade relatada em torno de 91,0% e especificidade de 99,6% para aneuploidias dos cromossomas sexuais em geral, mas o valor preditivo positivo (VPP) específico para 47,XXY varia consideravelmente entre coortes — de aproximadamente 57% a mais de 90% em diferentes séries, refletindo diferenças de prevalência de base e de metodologia laboratorial [35]. Como o NIPT é um exame de rastreio, e não diagnóstico, qualquer resultado positivo deve ser seguido de confirmação por cariótipo obtido por método invasivo (amniocentese ou biópsia de vilo corial), sobretudo porque discordâncias entre o resultado do NIPT e o cariótipo fetal verdadeiro podem ocorrer por diversos mecanismos biológicos, incluindo mosaicismo placentário confinado e alterações cromossómicas maternas não suspeitadas. Dependendo da tecnologia, deve considerar-se uma aneuploidia dos cromossomas sexuais materna (incluindo mosaicismo materno) quando o NIPT sugere aneuploidia fetal dos cromossomas sexuais [34]. Numa série chinesa de 58.720 gestações rastreadas entre 2020 e 2024, 252 (0,43%) tiveram resultado de alto risco para aneuploidia dos cromossomas sexuais, das quais 28 de origem materna; entre as fetais, 55 correspondiam a 47,XXY, e o VPP global confirmado por diagnóstico invasivo foi de 52,0% [36]. As aneuploidias dos cromossomas sexuais ocorrem em 1/400 nascidos vivos e são ainda mais frequentes no diagnóstico pré-natal (1/250–1/300) [34].

Avaliação complementar. Recomenda-se avaliação neurodesenvolvimental multidisciplinar completa assim que o diagnóstico é estabelecido, particularmente na infância e na primeira infância, incluindo avaliação de fala e linguagem, função motora e desempenho escolar. Densitometria óssea deve ser considerada a partir da adolescência tardia, dado o risco de osteoporose. Avaliação cardiovascular basal e rastreio de fatores de risco metabólico (glicemia, perfil lipídico) são recomendados na transição para a vida adulta, tendo em vista o perfil de comorbilidade descrito na Secção 3.

Fonte: Quadro 1.5.3 de Ribeiro (coord.) [1].

Algoritmo diagnóstico resumido

1. Suspeita clínica (fenótipo compatível em qualquer faixa etária, infertilidade, achado pré-natal, ou deteção incidental).
2. Solicitação de cariótipo em sangue periférico com contagem de 50 células.
3. Se cariótipo normal e suspeita persistente de mosaicismo → cariótipo em segundo tecido (mucosa oral) ou técnicas moleculares complementares (FISH, array-CGH, sequenciação).
4. Perfil hormonal (testosterona total e livre, LH, FSH, inibina B, estradiol, SHBG) — mais informativo a partir do início da puberdade.
5. Avaliação multidisciplinar: endocrinologia pediátrica ou de adultos, urologia/andrologia, genética clínica, neuropsicologia, terapia da fala (quando aplicável), e, na vida adulta, medicina reprodutiva.

Recomendações diagnósticas da diretriz EAA/ESE (2021)

A diretriz da EAA usa a linguagem GRADE: «recomendamos» corresponde a recomendação forte (1) e «sugerimos» a recomendação fraca (2); a qualidade da evidência é muito baixa (⊕◯◯◯), baixa (⊕⊕◯◯), moderada (⊕⊕⊕◯) ou alta (⊕⊕⊕⊕) [15]. As recomendações sobre o diagnóstico são as seguintes.

Fonte: secções 3.1 e 3.2.1 e lista de recomendações (secção 6) de Zitzmann et al. [15].

A diretriz acrescenta que o cariótipo deve ser considerado perante volume testicular < 5 mL mesmo sem hipogonadismo primário manifesto, mas que se devem ponderar outras causas de azoospermia não obstrutiva ou de oligozoospermia grave — em particular o hipogonadismo central, que também pode cursar com testículos pequenos e nem sempre justifica cariótipo [15]. Perante suspeita clínica forte e cariótipo normal, sugere pesquisar mosaicismo num número maior de metáfases, eventualmente em fibroblastos ou por array-CGH, mas não recomenda as análises mais dispendiosas, como o array-CGH, para uso de rotina [15]. Sobre o NIPT, regista que os dados de sensibilidade e especificidade para as aneuploidias dos cromossomas sexuais são escassos, com tendência para mais falsos positivos, e que o NIPT não é diagnóstico e exige confirmação citogenética; o diagnóstico pré-natal faz-se por cariótipo convencional ou array-CGH em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico [15]. A determinação do comprimento das repetições CAG do gene AR poderá ajudar a decidir a reposição androgénica nos doentes com sinais de hipogonadismo e testosterona normal-baixa, e os testes baseados na hipermetilação e na expressão génica diferencial continuam experimentais, sem consequência clínica direta [15]. A diretriz não fixa um número mínimo de metáfases; a contagem de 50 células e os limiares de exclusão de mosaicismo indicados neste artigo não provêm desta diretriz (ver os limiares estatísticos de Hook) [37], e o array cromossómico, que a revisão de Tartaglia apresenta como capaz de identificar as quatro constituições [12], é para a EAA um complemento e não um exame de primeira linha [15].

Limites dos testes citogenéticos e conteúdo do relatório

Cobertura de cada método. O número de metáfases determina o mosaicismo que o cariótipo consegue excluir: com 95% de confiança, 20 células excluem mosaicismo igual ou superior a cerca de 14%, 30 células cerca de 10% e 50 células cerca de 6%; uma linhagem 46,XY ou 47,XXY abaixo desse limiar pode passar despercebida [37]. O cariótipo estuda apenas linfócitos em divisão e não informa sobre a constituição dos testículos, pelo que um resultado não mosaico em sangue não exclui mosaicismo gonadal, e a fertilidade natural excecional descrita na secção 2.1 é atribuída a mosaicismo críptico [2]. O array cromossómico deteta os cromossomas X e Y supranumerários das quatro constituições e, nas plataformas com SNP, pode informar sobre a origem parental e a dissomia uniparental, mas não deteta rearranjos equilibrados (por exemplo, translocações X-autossomo), não caracteriza isocromossomas ou marcadores sem cariótipo e tem sensibilidade limitada para linhagens minoritárias, pelo que se confirma por cariótipo [12]. A FISH interfásica com sondas para X e Y em várias centenas de núcleos aumenta a sensibilidade para mosaicismo, e a FISH para SRY distingue o homem 46,XX (secção 6) [38]. O NIPT é um rastreio e não um diagnóstico, com valor preditivo positivo variável e possibilidade de aneuploidia materna ou de mosaicismo confinado à placenta [34–36]. Perante fenótipo convincente com cariótipo normal em sangue, estuda-se um segundo tecido (mucosa oral, fibroblastos).

Conteúdo mínimo do relatório. O relatório deve usar a nomenclatura ISCN em vigor (ISCN 2024), indicar o número de metáfases contadas e analisadas e a resolução em bandas, descrever o mosaicismo com o número de células de cada linhagem entre parênteses retos — por exemplo mos 47,XXY[12]/46,XY[38] —, identificar a técnica complementar e as limitações (tecido, limiar de exclusão de mosaicismo) [39]. Quando o diagnóstico é feito por array, o relatório indica a notação ISCN do array com as coordenadas no genoma de referência (GRCh38), e qualquer variação do número de cópias adicional é classificada segundo as normas ACMG/ClinGen [40]. A nomenclatura HGVS de variantes de sequência e a classificação ACMG/AMP não se aplicam à aneuploidia em si; só são pertinentes se, perante um fenótipo não explicado pelo cariótipo (por exemplo, deficiência intelectual grave num homem 47,XXY), se pesquisar uma segunda causa por exoma ou painel, caso em que o relatório deve indicar gene, transcrito MANE com versão, HGVS, zigosidade e classificação, e uma variante de significado incerto não se reclassifica pela resposta a um tratamento nem por segregação parcial [41].

Confirmação e avaliação inicial nas tetrassomias e pentassomias (PNDS HAS 2022)

O diagnóstico confirma-se pela identificação de dois ou três cromossomas sexuais supranumerários no cariótipo em sangue (pós-natal) ou em vilosidades coriónicas, líquido amniótico ou sangue fetal (pré-natal) [13]. Quando o achado resulta de array cromossómico ou de sequenciação de exoma ou genoma, cada vez mais usados em primeira linha nas perturbações do neurodesenvolvimento, o PNDS exige cariótipo em sangue ou FISH para confirmar o diagnóstico e quantificar o mosaicismo [13]. Com estes exames de primeira linha, considera dispensável discutir os diagnósticos diferenciais históricos [13]. O balanço inicial, ajustado à idade, resume-se na tabela seguinte [13].

Antes de prescrever hormonas, psicotrópicos ou antiepiléticos, pesquisam-se as contraindicações de cada um, e a hiperreatividade brônquica ou a asma devem ser excluídas antes de um betabloqueante, com parecer de pneumologia se necessário [13].

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6. Diagnóstico Diferencial

O elemento discriminante mais robusto entre a síndrome de Klinefelter e a maioria dos seus diagnósticos diferenciais reprodutivos é o padrão hormonal de hipogonadismo hipergonadotrófico (gonadotrofinas elevadas), que a distingue das formas hipogonadotróficas centrais, associado à confirmação cariotípica definitiva.

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7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

O tratamento da síndrome de Klinefelter é multimodal e depende da faixa etária, do fenótipo hormonal e das prioridades do paciente (particularmente em relação à fertilidade). Não existe terapia curativa para o defeito cromossómico subjacente; o tratamento visa corrigir a deficiência androgénica, mitigar comorbilidades associadas, e — quando desejado — viabilizar a paternidade biológica por técnicas de reprodução assistida.

7.1 Reposição de testosterona no adulto

A diretriz da European Academy of Andrology (EAA), endossada pela European Society of Endocrinology (2021), recomenda que a reposição de testosterona em pacientes com síndrome de Klinefelter siga as diretrizes estabelecidas para o hipogonadismo masculino em geral, com monitorização de hematócrito e antigénio prostático específico (PSA), e ajuste de dose conforme resposta clínica e laboratorial [15]. Em concreto, a EAA recomenda iniciar a testosterona nos homens com SK e hipogonadismo diagnosticado segundo as diretrizes de hipogonadismo, se possível depois de abordada a fertilidade (1, ⊕⊕⊕◯), seguir os intervalos habituais de avaliação clínica, dos parâmetros de segurança (hematócrito, PSA e outros) e de titulação de dose (1, ⊕⊕⊕◯), e fazer avaliação endócrina de 12 em 12 meses nos adultos que não estão sob testosterona (1, ⊕⊕◯◯) [15]. Considera que o tratamento do hipogonadismo deve começar logo que o diagnóstico é feito, que o efeito da reposição pode ser modulado pelo polimorfismo CAG do AR, e sugere não iniciar testosterona quando está planeada uma TESE, pela possível supressão das gonadotrofinas e da espermatogénese residual (2, ⊕⊕◯◯); por falta de dados, não recomenda nem desaconselha suspender uma testosterona já em curso antes da TESE [15]. A gonadotrofina coriónica humana (hCG) e os antiestrogénios (inibidores da aromatase ou moduladores seletivos do recetor de estrogénios), usados por uso compassivo em homens hipogonádicos não tratados com testosterona, não têm ensaios controlados e não podem, segundo a EAA, ser recomendados em geral [15]. A diretriz não indica doses nem formulações de testosterona, remetendo para as diretrizes gerais de hipogonadismo; as doses da tabela seguinte provêm dos rótulos e da diretriz da Endocrine Society [15, 16, 42]. A diretriz da Endocrine Society sobre terapia com testosterona em homens com hipogonadismo (2018) constitui a referência complementar mais amplamente adotada para a escolha de formulação, monitorização e tratamento de efeitos adversos [16].

A reposição androgénica produz físico mais masculino, aumento dos pelos faciais e pubianos, pensamento mais orientado para objetivos, melhoria da autoestima, menos fadiga e irritabilidade e aumento da libido, da força e da densidade mineral óssea [11]; tem efeito protetor sobre o risco de osteoporose [2].

Efeitos adversos e gestão de risco: eritrocitose/policitemia (monitorizar hematócrito; reduzir dose ou espaçar aplicações se hematócrito > 54%), acne e oleosidade cutânea, apneia obstrutiva do sono (agravamento), retenção hídrica, ginecomastia (paradoxal, por aromatização periférica em excesso), supressão adicional da já comprometida espermatogénese residual (relevante no planeamento reprodutivo — a testosterona exógena não deve ser iniciada antes da criopreservação de espermatozoides ou tecido testicular caso a fertilidade seja uma prioridade), e teoricamente estímulo ao crescimento de neoplasia prostática — daí a recomendação de monitorização de PSA em homens acima de 40 anos, seguindo os mesmos parâmetros aplicáveis a qualquer homem em reposição androgénica [16].

7.2 Terapia androgénica em crianças e adolescentes

A diretriz da EAA recomenda não administrar testosterona a lactentes e rapazes pré-púberes com SK (1, ⊕⊕⊕◯) e, na primeira infância, apenas em caso de micropénis (1, ⊕⊕⊕◯), situação em que a avaliação hormonal pode justificar testosterona sistémica em dose baixa e por curto período ou di-hidrotestosterona tópica (sem doses indicadas na diretriz); sugere doseamento de LH e testosterona nos primeiros 2–3 meses de vida dos rapazes com diagnóstico pré-natal apenas quando houver consequência terapêutica, ou seja, perante micropénis (2, ⊕◯◯◯) [15]. A testosterona em dose elevada para travar o crescimento excessivo é raramente usada, pelos efeitos adversos físicos e psicológicos e pelos efeitos desconhecidos sobre a função testicular [15]. A diretriz reconhece que a testosterona precoce foi proposta sobretudo nos Estados Unidos, com melhores resultados de neurodesenvolvimento descritos em estudos não aleatorizados nem ocultados, e conclui que o conhecimento atual não apoia esse tratamento [15]. Os ensaios em rapazes pré-púberes têm, por isso, leitura divergente entre os seus autores e a EAA. Um ensaio clínico randomizado controlado (Ross JL et al., J Pediatr, 2017 [51]; Davis SM et al., J Clin Endocrinol Metab, 2017 [52]) avaliou o uso de oxandrolona em baixa dose em meninos com síndrome 47,XXY, demonstrando melhoria da função visomotora, além de benefícios psicossociais (redução de ansiedade, depressão e problemas sociais) e melhoria de parâmetros de saúde cardiometabólica; não houve efeito sobre comportamento cognitivo, hiperativo ou agressivo [11]. O ensaio duplo-cego randomizou 84 meninos de 4 a 12 anos para oxandrolona 0,06 mg/kg/dia (n = 43) ou placebo (n = 41) durante 24 meses; houve benefício em 1 de 5 desfechos primários (escala visomotora de Bruininks, p = 0,005) e, em análises secundárias, nas escalas de ansiedade/depressão (p = 0,03) e problemas sociais (p = 0,01) do Child Behavior Checklist [51]. A EAA acrescenta que os rapazes tratados com oxandrolona tiveram maior risco de gonadarca e pubarca precoces e idade óssea avançada, sem diferenças na testosterona nem nas gonadotrofinas, e que o mesmo ensaio descreveu redução da gordura corporal, dos triglicéridos e do HDL [15]. A oxandrolona não está aprovada para esta indicação e o seu uso permanece no âmbito da investigação. Acresce que a FDA retirou em 2023 a autorização de introdução no mercado da oxandrolona, que deixou de estar disponível nos Estados Unidos e não tem autorização centralizada na União Europeia [53, 54]. No lactente, a hipótese de que a testosterona durante a minipuberdade melhore o fenótipo foi testada no ensaio TESTO (71 lactentes com 47,XXY de diagnóstico pré-natal, cipionato de testosterona 25 mg IM de 4 em 4 semanas, três doses, versus placebo): houve redução da adiposidade por ganho de massa magra, mas supressão das gonadotrofinas e da inibina B e nenhum efeito motor, cognitivo ou de linguagem a curto prazo, pelo que os autores não apoiam o tratamento de rotina dos lactentes e aguarda-se o seguimento a longo prazo [55]; um ensaio piloto anterior, aberto, com 20 lactentes, tinha mostrado efeito favorável na composição corporal [56]. A decisão de iniciar terapia com androgénios no ensino secundário (por volta dos 12 a 14 anos de idade) deve basear-se em evidência laboratorial direta de défice de testosterona ou em hipergonadotropismo sugestivo desse défice, e não em critério etário isolado. Na adolescência, a EAA recomenda avaliar os estádios de Tanner, o desenvolvimento pubertário, a testosterona e as gonadotrofinas, os sinais e sintomas de hipogonadismo, a altura, o peso, o perímetro da cintura e as proporções corporais a partir de um momento anterior ao início previsto da puberdade e depois em intervalos individualizados (1, ⊕⊕⊕◯); recomenda testosterona perante atraso pubertário e/ou sinais e sintomas de hipogonadismo com testosterona normal-baixa e LH supranormal (> 2 DP para a idade), depois de abordada a fertilidade (1, ⊕⊕⊕◯); e sugere não tratar os adolescentes com hipogonadismo hipergonadotrófico compensado (2; qualidade ⊕⊕⊕◯ no texto e ⊕⊕◯◯ na lista final da própria diretriz), por não haver dados publicados sobre benefícios ou danos nesse grupo [15]. Não há ensaios controlados da testosterona na puberdade da SK; a extrapolação de outros adolescentes hipogonádicos sugere conclusão normal da puberdade e melhor desenvolvimento físico e psicológico, e a avaliação da fertilidade deve, idealmente, preceder a reposição, porque a testosterona exógena pode suprimir a espermatogénese residual [15]. O Oxford Desk Reference recomenda o encaminhamento à endocrinologia pediátrica por volta dos 10 anos para monitorização do crescimento e doseamento de testosterona, FSH e LH, oferecendo suplementação de testosterona se houver hipogonadismo hipergonadotrófico [2]; o manual brasileiro orienta o início da testosterona no começo da puberdade, quando se observa aumento de LH e FSH, para garantir o desenvolvimento das características sexuais secundárias, o aumento da densidade mineral óssea e da massa muscular e a prevenção da osteoporose [1]. Estas duas orientações divergem da EAA, que não considera a elevação isolada das gonadotrofinas indicação suficiente: com hipogonadismo hipergonadotrófico compensado e sem sinais ou sintomas de hipogonadismo, a EAA sugere não tratar e exige, para recomendar testosterona, atraso pubertário ou sintomas com testosterona normal-baixa e LH > 2 DP, após a abordagem da fertilidade [1, 2, 15].

Particularidades nas polissomias. Os protocolos de reposição seguem os do 47,XXY, mas as recomendações de início variam entre os 11–12 anos, a meia-adolescência ou a elevação de LH e/ou a testosterona baixa [12]; no 49,XXXXY, o Smith's recomenda considerar a reposição aos 11–12 anos, conforme a situação global [11]. A escolha da formulação deve considerar o perfil psicológico: preparações tópicas em adolescentes com ansiedade em relação a agulhas, e injetáveis quando há défice cognitivo, PHDA ou autocuidado precário, para assegurar a adesão [12]. Num estudo de 22 adultos 48,XXYY, todos tinham hipogonadismo laboratorial, mas apenas 64% (14/22) estavam sob testosterona por receio de agravamento comportamental; seis dos oito não tratados tinham consequências como osteoporose. A experiência clínica aponta para melhoria ou ausência de alteração do comportamento após o início da testosterona; recomenda-se iniciar no início da puberdade com doses baixas progressivas e não alterar a dose de testosterona ao mesmo tempo que a medicação psicofarmacológica, para distinguir os efeitos de cada mudança [12]. A medicação psicofarmacológica, associada a terapias comportamentais, é eficaz nas tetrassomias e pentassomias com sintomas comportamentais ou emocionais moderados a graves [12].

7.3 Abordagem da ginecomastia

Quando a ginecomastia é significativa e causa desconforto físico ou psicológico, ou por razões estéticas, o tratamento cirúrgico (mastectomia subcutânea ou lipoaspiração associada) é a opção definitiva, uma vez que a ginecomastia estabelecida (fibrótica) responde mal a intervenções farmacológicas isoladas. A redução cirúrgica raramente é necessária (1 em 19 no estudo de Ratcliffe) [2]. A EAA recomenda o exame mamário (com ecografia mamária se necessário) para detetar ginecomastia na primeira consulta e depois de forma individualizada, com tratamento segundo as diretrizes (1, ⊕⊕⊕◯), remete para a sua diretriz própria sobre ginecomastia e considera que a ginecomastia permanente antes ou durante a transição pubertária deve fazer suspeitar de SK e, se necessário, ser tratada cirurgicamente; justifica a importância do diagnóstico e do tratamento com a preservação da autoestima e da imagem corporal [15].

7.4 Abordagem da infertilidade

Ver Secção 8, com descrição pormenorizada das técnicas de reprodução assistida. Para a gestão da infertilidade, o Oxford Desk Reference recomenda o encaminhamento a medicina da reprodução para consideração de inseminação com sémen de dador (AID) ou de procriação medicamente assistida com fertilização in vitro (FIV) e ICSI, com espermatozoides obtidos do ejaculado ou de biópsia testicular [2].

7.5 Suporte neurodesenvolvimental e psicossocial

Fisioterapia, programas de estimulação precoce, terapia da fala e suporte pedagógico individualizado (planos educacionais especializados) devem ser oferecidos conforme as necessidades identificadas na avaliação multidisciplinar inicial e reavaliados periodicamente ao longo do desenvolvimento. Os pais devem ser aconselhados a ter um limiar baixo para pedir ajuda profissional perante dificuldades de desenvolvimento, comportamento ou aprendizagem, dado que a intervenção precoce melhora o prognóstico [2]. Recomenda-se, em geral, a revelação do cariótipo segundo o princípio da "necessidade de saber", para que a criança não seja tratada ou vista de forma diferente; a revelação à própria criança deve ser um processo gradual ao longo de vários anos, com apoio dos profissionais de saúde aos pais (Linden et al., 2002) [2, 34]. Nas polissomias, as terapias de intervenção precoce são particularmente indicadas, dado que os atrasos precoces da fala e motores são quase universais [12]. A EAA recomenda, em crianças pré-púberes e em adolescentes, vigilância e terapia da fala, monitorização das dificuldades de aprendizagem e escolares, treino social e apoio psicológico quando necessários (1, ⊕⊕⊕◯), e, nos adultos, a consideração das questões psicossexuais e psiquiátricas com encaminhamento a especialista quando necessário (1, ⊕⊕◯◯) [15]. Sugere ainda atenção à possível incongruência de género, com seguimento por especialista num contexto multidisciplinar (2, ⊕◯◯◯): nesses doentes, a testosterona pode não ser desejada e pode procurar-se feminização, e o tratamento hormonal feminizante pode aumentar o risco de trombose, já elevado na SK [15]. No plano organizativo, recomenda centros ou estruturas multidisciplinares (geneticistas, pediatras e endocrinologistas pediátricos, psicólogos, terapeutas da fala, endocrinologistas e andrologistas de adultos, urologistas, ginecologistas da reprodução, sexólogos e psiquiatras), a melhoria da transição da endocrinologia pediátrica para a de adultos e o ensino estruturado sobre a SK na formação médica pré e pós-graduada (as três 1, ⊕⊕⊕◯) [15].

Fonte: adaptado do Quadro 1.5.4 de Ribeiro (coord.) [1].

7.6 Estratégias de gestão de risco por sistema

7.7 Ensaios e estudos pivotais e limites da comparação

Limites da comparação. Estes estudos não respondem à mesma pergunta e não devem ser ordenados entre si: os ensaios pediátricos usam desfechos intermédios (massa gorda, escalas motoras e comportamentais) em amostras pequenas e com seguimento curto, e o único desfecho clínico duro (mortalidade) vem de uma coorte observacional, sujeita a confusão por indicação (homens diagnosticados e tratados podem diferir em acesso a cuidados, tabagismo e atividade física), pelo que a redução relativa de 44% não se converte num efeito causal nem num benefício absoluto individual [58]. O ensaio da oxandrolona foi positivo em apenas 1 de 5 desfechos primários, o que exige prudência na leitura dos desfechos secundários [51]. No TESTO, o efeito na composição corporal acompanhou a supressão do eixo gonadal sem benefício no neurodesenvolvimento, e o ensaio piloto de 2019, aberto e sem placebo, não é comparável ao TESTO [55, 56]. A taxa de recuperação espermática de 44% é uma média por ciclo, com grande heterogeneidade entre centros, e não a probabilidade individual de cada homem [57]. O ensaio TRAVERSE, que fundamentou a alteração dos rótulos americanos em 2025, foi realizado em homens de meia-idade e idosos com hipogonadismo e não em homens com SK; a sua extrapolação para esta população é indireta [59]. Estão em curso, sem resultados publicados, um ensaio de fase 4 com gel de testosterona versus placebo na puberdade de rapazes com SK (NCT06294990; 32 participantes previstos) e um ensaio de fase 3 com anastrozol, semaglutido e gonadotrofina coriónica humana no equilíbrio dos esteroides sexuais em homens com SK (NCT05586802; 150 previstos) [60].

7.8 Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

Não existe medicamento autorizado especificamente para a síndrome de Klinefelter; a testosterona está autorizada para o hipogonadismo masculino primário, e vários rótulos americanos nomeiam a síndrome de Klinefelter entre as causas de insuficiência testicular congénita. Na União Europeia, nenhuma testosterona para uso masculino tem autorização centralizada (o ficheiro de dados da EMA lista apenas produtos femininos retirados), pelo que as marcas dependem de autorizações nacionais, de reconhecimento mútuo ou descentralizadas, com RCM nacionais [54]. Uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso: em Portugal, depende da comercialização e da avaliação de financiamento pelo INFARMED; no Brasil, do registo na ANVISA e da incorporação no SUS.

7.9 Extrapolação de evidência e uso fora de indicação

O uso fora de indicação define-se pelo rótulo, pela idade e pela jurisdição. No homem adulto com SK e hipogonadismo confirmado, a testosterona está dentro da indicação nos Estados Unidos e na União Europeia. Na adolescência, a maior parte dos rótulos (gel, undecanoato IM e oral, Xyosted®) não estabelece segurança abaixo dos 18 anos, pelo que a indução ou manutenção pubertária com esses produtos é uso fora de indicação etária, ainda que recomendada por diretrizes; o enantato genérico americano, que contempla o atraso pubertário, e o cipionato, cuja segurança só não está estabelecida abaixo dos 12 anos, são exceções parciais [15, 59]. No lactente, a testosterona foi usada apenas em ensaios, e o TESTO não apoia o uso de rotina [55]. A oxandrolona em rapazes pré-púberes é investigação e, nos Estados Unidos, deixou de ter produto autorizado [51, 53]. Nas polissomias (48,XXYY, 48,XXXY, 49,XXXXY) não há ensaios dedicados: a reposição segue os protocolos do 47,XXY por extrapolação e a fertilidade, as doses e a monitorização devem ser apresentadas às famílias como extrapolação e não como evidência própria [12]. Os inibidores da aromatase, a gonadotrofina coriónica e o semaglutido usados antes da micro-TESE ou para o perfil metabólico estão fora de indicação para estes fins e em avaliação em ensaio [57, 60].

7.10 Esquema de vigilância proposto pela EAA por fase da vida

A diretriz da EAA resume em duas tabelas os parâmetros a avaliar desde a infância até à idade adulta; a tabela seguinte funde-as, mantendo os intervalos indicados pela própria diretriz [15].

Fonte: Tabelas 1 e 2 de Zitzmann et al. [15]. Nas linhas do crescimento e da vitamina D, a tabela 1 da diretriz repete o mesmo texto para a infância e para a adolescência.

Divergências entre fontes. A EAA (2021) e as outras fontes deste artigo divergem em pontos com consequência prática. (i) Testosterona no rapaz pré-púbere: a EAA recomenda não tratar, exceto o micropénis, enquanto os ensaios americanos da oxandrolona e da testosterona no lactente testaram esse tratamento — o TESTO, posterior à diretriz, também não apoia o uso de rotina [15, 51, 55]. (ii) Início da testosterona na adolescência: o Oxford Desk Reference e o manual brasileiro associam o início à elevação das gonadotrofinas, enquanto a EAA sugere não tratar o hipogonadismo compensado [1, 2, 15]. (iii) Vigilância mamária: o Smith's propõe autoexame mensal e rejeita a mamografia de rastreio, a EAA propõe exame clínico bienal com mamografia ou ecografia eventuais em caso de história familiar ou suspeita, e nenhuma das duas propõe mamografia sistemática [11, 15]. (iv) Preservação de fertilidade em menores: a EAA recomenda contra a criopreservação de tecido testicular ou de espermatogónias em pré-púberes e limita a TESE do adolescente a casos selecionados, enquanto parte da literatura considera a criopreservação de tecido imaturo uma opção experimental justificável (secção 8) [15, 61, 62]. (v) Identidade de género: o Oxford Desk Reference afirma que a orientação sexual e de género não difere da dos homens 46,XY, e a EAA chama a atenção para a incongruência de género descrita em alguns estudos [2, 15]. (vi) Monitorização da testosterona: a EAA não define intervalos nem doses próprios e remete para as diretrizes de hipogonadismo, como a da Endocrine Society [15, 16]. A EAA reconhece ainda a escassez de ensaios aleatorizados em quase todos os domínios e algumas incoerências internas de graduação entre o texto e a lista final (QTc, hipogonadismo compensado do adolescente), assinaladas acima.

7.11 Abordagem das tetrassomias e pentassomias segundo o PNDS francês (2022)

Testosterona. O PNDS expõe os dois lados do debate sobre a minipuberdade: a testosterona neste período participa na maturação cerebral, incluindo o desenvolvimento de áreas como o lóbulo parietal inferior esquerdo, e alguns estudos sugerem melhor neurodesenvolvimento, linguagem e comportamento com tratamento por volta dos 6–12 meses, enquanto outros apontam um efeito deletério a médio prazo sobre o volume testicular e o comprimento peniano, por redução da atividade das células de Sertoli [13]. Alguns endocrinologistas propõem testosterona na primeira infância para aumentar o comprimento do pénis, opção a ponderar face a esses dados [13]. Na puberdade, a testosterona melhora o equilíbrio hormonal (pilosidade, voz, massa muscular, prevenção do desenvolvimento mamário), a mineralização óssea, a força, a fadiga e a resistência ao esforço [13]. Nas polissomias, a FSH é em geral normal até aos 8 anos, mas sobe mais cedo do que na 47,XXY (por vezes logo aos 8 anos), e a AMH e a inibina B, marcadores da função de Sertoli, podem baixar muito precocemente; a hipoplasia genital e a criptorquidia poderão refletir testosterona insuficiente na vida fetal [13]. Uns endocrinologistas iniciam enantato ou undecanoato de testosterona de forma sistemática no começo da puberdade, outros guiam-se pela testosterona, LH e FSH; o tratamento pode prosseguir na idade adulta, com injeções mensais, trimestrais ou noutro intervalo ajustado a cada doente, e a prescrição é personalizada, se necessário em reunião multidisciplinar [13]. Em França, à data do PNDS, o undecanoato trimestral não era reembolsado, os adesivos e as cápsulas de testosterona tinham deixado de estar disponíveis em 2016, e os géis restantes, considerados menos eficazes e não reembolsados nesta indicação, comportam risco de transferência por contacto [13]. Nos doentes com perturbação bipolar ou psicótica, a testosterona pode descompensar o quadro e agravar perturbações do comportamento sexual: inicia-se lentamente, com vigilância psiquiátrica estreita e sem alterar ao mesmo tempo outros psicotrópicos nem o ambiente [13]. As doses das formulações estão na tabela da secção 7.1.

Psicotrópicos. Não há psicotrópico específico recomendado; a resposta aos tratamentos habituais da desatenção, impulsividade, ansiedade e instabilidade do humor é em geral boa, com efeito favorável sobre a escolaridade, o bem-estar e a inserção social [13]. Usam-se psicoestimulantes, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antipsicóticos atípicos e timorreguladores, dirigidos às comorbilidades e segundo as recomendações e as autorizações de cada fármaco; recomenda-se parecer inicial de psiquiatra, pela escassa informação sobre eficácia e tolerância nestes doentes, e coordenação entre prescritores, com atenção aos efeitos endócrinos e metabólicos [13]. O PNDS admite uso fora da autorização do aripiprazol nas perturbações graves do comportamento associadas a perturbações do neurodesenvolvimento, com vigilância metabólica, e da clozapina nas perturbações do comportamento muito graves, com hemograma pelo risco de leuconeutropenia [13]. Antes de um psicotrópico com fim comportamental, ou perante ineficácia, procura-se uma causa somática ou ambiental (dor, problema dentário ou otorrinolaringológico, obstipação, mudança imprevista, falta de meios de comunicação), sobretudo nos doentes com comunicação limitada [13].

Outros fármacos. No tremor, o PNDS propõe propranolol, amantadina ou primidona; para asma, refluxo gastroesofágico, obstipação, diabetes, hipotiroidismo e trombose venosa profunda não há recomendações próprias, e seguem-se as diretrizes gerais [13]. Os antiepiléticos exigem verificação prévia das contraindicações e precauções, frequentes nos doentes com problemas digestivos e psiquiátricos [13]. Na perturbação muito grave do comportamento sexual que não responde às intervenções ambientais, educativas e psicológicas, pode ponderar-se, após discussão multidisciplinar, um antiandrogénio — sobretudo acetato de ciproterona ou análogo da GnRH —, tendo em conta o efeito negativo sobre a mineralização óssea e, com a ciproterona, o risco de meningioma, que levou a restringir a prescrição [13]. Desde 2020, a Agência Europeia de Medicamentos limita os medicamentos com 10 mg ou mais de ciproterona por dia, no homem, à redução do impulso sexual nas parafilias quando outras opções não são adequadas, com vigilância dos sinais de meningioma e suspensão definitiva se este for diagnosticado; o risco, entre 1 e 10 por 10.000 doentes, aumenta com a dose cumulativa [63]. Como o PNDS não indica doses destes fármacos, a tabela seguinte apresenta as doses de rótulo, com a respetiva extrapolação.

Reabilitação e apoios. A psicomotricidade reforça o tónus, facilita as aquisições motoras e trata as perturbações da coordenação e os perfis sensoriais atípicos; a ergoterapia ensina as atividades da vida diária decompostas em subtarefas e, quando a motricidade fina e o tremor intencional tornam a escrita lenta, introduz o teclado desde cedo e depois o tablet [13]. A terapia da fala começa aos primeiros sinais de atraso e, na ausência de linguagem verbal, recorre a pictogramas e gestos (PECS, Makaton) ou a língua gestual parcial [13]. O apoio psicológico abrange o doente, os pais e os irmãos; estão em desenvolvimento programas de remediação cognitiva da atenção e da cognição social, e as terapias comportamentais e cognitivo-comportamentais usadas no autismo podem melhorar o comportamento; na ansiedade, o PNDS refere a zooterapia e a equitação terapêutica [13]. Completam o plano a atividade física adaptada (prevenção da osteoporose e do excesso de peso), a ortóptica (exoforia, esoforia), a podologia (palmilhas), a fisioterapia (problemas ortopédicos, hipotonia) e a saúde oral com ortodontia [13].

Cirurgia. As próteses testiculares são uma opção quando o tamanho dos testículos é mal vivido, após avaliação cuidadosa das expectativas face à irreversibilidade do ato; a mastectomia indica-se sobretudo quando a ginecomastia do adolescente causa sofrimento psicológico; operam-se ainda as hérnias inguinais, o pé torto e outras malformações [13].

Cartões de urgência. O PNDS inclui cartões de urgência para três fórmulas, com campos para contactos, alergias, tratamentos e meio de comunicação [13].

Divergências entre o PNDS e as outras fontes. (i) Incidência da 48,XXXY: 1:50.000 nascimentos masculinos no PNDS, contra 1:17.000–1:50.000 na revisão de Tartaglia e colaboradores [12, 13]. (ii) Comportamento e QI na 48,XXXY: o PNDS descreve doentes passivos e sem agressividade, com QI de 40–60, enquanto a tabela comparativa da secção 3, baseada na revisão de 2011, regista irritabilidade, agressividade e QI médio de 40–75; as séries são pequenas e as duas descrições coexistem na literatura [12, 13]. (iii) Cronologia gonadal: segundo o PNDS, a FSH pode subir desde os 8 anos e a AMH e a inibina B descer muito cedo, enquanto a revisão de 2011 descreve gonadotrofinas na faixa pré-púbere até ao início da puberdade (secção 2.3) [12, 13]. (iv) Início da testosterona: o PNDS aceita o início sistemático no começo da puberdade, prática de parte dos endocrinologistas franceses, enquanto a EAA, para a 47,XXY, sugere não tratar o hipogonadismo compensado sem sinais nem sintomas; o PNDS refere ainda testosterona na primeira infância para o comprimento peniano, que a EAA reserva ao micropénis [13, 15]. Nas polissomias, em que a deficiência androgénica parece mais precoce, a posição do PNDS não contradiz diretamente a da EAA, que não trata estas fórmulas. (v) Psicotrópicos na 48,XXYY: o PNDS cita 84% com pelo menos um psicotrópico e 56% com tratamento das perturbações psiquiátricas, e a série de 95 doentes regista 55,9% sob medicação psicofarmacológica (secção 3.1) [13, 33]. (vi) A frase do PNDS sobre a vigilância mamária atribui à síndrome de Klinefelter o cariótipo «47,XYY», um erro de escrita (o cariótipo é 47,XXY); o PNDS não descreve excesso de cancro da mama nas polissomias e recomenda apenas atenção clínica [13].

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8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A infertilidade é a manifestação mais consistente e universal da síndrome de Klinefelter na forma não mosaico, decorrente da hialinização e fibrose progressiva dos túbulos seminíferos. Historicamente considerados estéreis de forma absoluta, homens com síndrome de Klinefelter passaram, a partir do final da década de 1990 e início dos anos 2000, a ter acesso à paternidade biológica graças à combinação de extração testicular de espermatozoides (TESE, ou sua variante microcirúrgica, micro-TESE) com injeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI). Ocasionalmente encontram-se alguns espermatozoides nos testículos mesmo quando ausentes do ejaculado [2].

Taxas de recuperação espermática. Séries e metanálises publicadas relatam taxa média de recuperação cirúrgica de espermatozoides em torno de 40 a 50% dos procedimentos de micro-TESE em homens com síndrome de Klinefelter não mosaico, com variação entre estudos de aproximadamente 28% a 70%, refletindo diferenças de técnica cirúrgica, idade dos pacientes, uso prévio de terapia hormonal adjuvante (por exemplo, inibidores de aromatase para otimizar a relação testosterona/estradiol antes do procedimento) e critérios de seleção [57]. Na metanálise de Corona e colaboradores (37 estudos; 1.248 doentes com idade média de 30,9 anos), a taxa de recuperação por ciclo de TESE foi de 44% (IC 95% 39–48%), sem diferença entre TESE convencional (43%) e micro-TESE (45%); a taxa de gravidez foi de 43% (218 gravidezes bioquímicas em 410 ciclos de ICSI) e a de nados vivos de 43% (IC 95% 34–53%), sem influência da idade, do volume testicular, de LH, FSH ou testosterona, nem do uso de espermatozoides frescos ou criopreservados [57]. Uma série retrospetiva de referência (Schiff JD et al., J Clin Endocrinol Metab, 2005 [72]) relatou recuperação adequada de espermatozoides para ICSI em 70,4% das tentativas de TESE em uma coorte dedicada, com taxa de gravidez clínica de 58% e 14 nascidos vivos a partir de 19 ciclos com espermatozoides recuperados — dados que, embora provenientes de um único centro com grande experiência, ilustram o potencial da técnica. Greco e colaboradores (2013) relataram 38 doentes azoospérmicos com SK não mosaico, com recuperação de espermatozoides em 15 (~40%), 26 ciclos de ICSI (16 com espermatozoides criopreservados), 15 gravidezes e 16 crianças nascidas [2]. Estudos populacionais mais amplos, comparando diferentes etiologias de azoospermia não obstrutiva, situam a taxa de recuperação em homens com síndrome de Klinefelter em torno de 42% — inferior à observada em causas obstrutivas, porém comparável ou superior a outras causas de azoospermia não obstrutiva idiopática. A idade do paciente no momento do procedimento não parece ser, isoladamente, um preditor consistente de sucesso na recuperação espermática, segundo diversas séries [57]. A inseminação com sémen de dador e a adoção continuam a ser opções relevantes [2]. A diretriz da EAA, citando outra síntese, refere espermatozoides móveis criopreserváveis no ejaculado em cerca de 10% dos homens com SK, recuperação testicular em 30–60% e taxa de nados vivos por reprodução assistida de cerca de 16%, sem diferença entre TESE convencional e micro-TESE e com sucesso da ICSI aparentemente inferior ao da população geral (sem comparação direta) [15]; a diferença face aos 43% de nados vivos por ciclo de ICSI da meta-análise de Corona resulta, pelo menos em parte, de denominadores distintos (por ciclo de ICSI com espermatozoides versus uma taxa global não definida na diretriz) [15, 57]. A EAA recomenda espermograma e criopreservação de espermatozoides em todos os adultos com SK que desejem paternidade (1, ⊕⊕⊕◯) e TESE convencional multifocal ou micro-TESE com criopreservação em todos os adultos com azoospermia confirmada e desejo atual ou futuro de paternidade (1, ⊕⊕⊕◯) [15]. Continua em debate se a probabilidade de encontrar focos de espermatogénese diminui com a idade; nos adultos, nenhum parâmetro clínico, bioquímico ou hormonal se associou de forma consistente ao sucesso da recuperação [15].

Aneuploidia espermática. Nos espermatozoides recuperados de homens com síndrome de Klinefelter, a taxa de aneuploidia é discretamente aumentada em relação à população geral, estimada em torno de 5%, o que reforça a recomendação de aconselhamento genético pré-concecional e, quando disponível e desejado pelo casal, a consideração de diagnóstico genético pré-implantacional (PGT-A) dos embriões gerados. Hennebicq e colaboradores (2001) encontraram maior frequência de espermatozoides 24,XX e 24,XY do que nos controlos e uma frequência muito superior de dissomia 21 (6,2% versus 0,4%); outros autores demonstraram que, quando existe espermatogénese focal na SK não mosaico, esta provém de células germinativas euploides e produz gâmetas maduros normais — e, de facto, a grande maioria das crianças nascidas de pais com SK não mosaico é cromossomicamente normal (Greco et al., 2013) [2]. A EAA considera que, como a descendência não parece afetada pela condição genética do pai, não é claro se o PGT ou o diagnóstico pré-natal são necessários, mas declara obrigatório o aconselhamento genético [15].

Preservação de fertilidade em adolescentes. Dado que a depleção de espermatogónias se inicia antes mesmo do término da puberdade, tem sido proposta a criopreservação precoce — seja de espermatozoides ejaculados (quando presentes na puberdade tardia), seja de tecido testicular imaturo contendo células estaminais espermatogoniais (SSC), em protocolos ainda experimentais. Estudos de biópsia testicular em adolescentes com síndrome de Klinefelter demonstram hialinização e fibrose extensas já nesse período em praticamente todos os pacientes avaliados, embora espermatogónias residuais possam ser identificadas em uma minoria, sobretudo nos indivíduos mais jovens e com função de células de Sertoli ainda preservada (níveis normais de FSH e inibina B) [61]. A comunidade científica permanece dividida quanto à recomendação rotineira desse procedimento em crianças e adolescentes assintomáticos: alguns grupos consideram a criopreservação de tecido testicular imaturo eticamente justificável como opção experimental de preservação de fertilidade, enquanto outros argumentam que a ausência de aumento demonstrado nas taxas de sucesso, associada à natureza invasiva e ainda experimental da técnica (sem geração comprovada de espermatozoides maduros funcionais a partir de tecido imaturo criopreservado em humanos), não justifica a sua oferta sistemática a menores que não podem consentir plenamente [61, 62]. Essa é uma área de controvérsia ativa e de pesquisa em desenvolvimento, devendo a decisão ser individualizada, partilhada com a família e, sempre que possível, com a participação do próprio adolescente. Trabalhos de Rives e colaboradores (2013) sugerem um ponto crítico logo após o início da puberdade em que podem ser detetados espermatozoides no ejaculado ou, pelo menos, no tecido testicular, podendo ser extraídos, criopreservados e usados posteriormente em ICSI (Kliesch et al., 2011); o testículo pode ainda albergar espermatogónias e células germinativas incompletamente diferenciadas [2]. A revisão sistemática de Ly e colaboradores (seis estudos, doentes entre 13 e 24 anos) concluiu não existir recomendação atual sobre a idade mínima para propor preservação de fertilidade [61]. A diretriz da EAA toma posição: recomenda contra a criopreservação de tecido testicular ou de células estaminais espermatogoniais em crianças pré-púberes com SK (1, ⊕⊕⊕◯), por não existir método de espermatogénese in vitro; recomenda informar os adolescentes (e os pais, se adequado) sobre a fertilidade, como boa prática clínica sem graduação; sugere ecografia testicular na puberdade e nas consultas seguintes (2, ⊕◯◯◯), colheita de sémen com criopreservação se houver espermatozoides móveis, após informação cuidadosa e avaliação do desejo do próprio adolescente (2, ⊕⊕◯◯), e TESE ou micro-TESE com criopreservação em casos selecionados, com aconselhamento específico, se a maturidade física e mental o permitir (2, ⊕⊕◯◯) [15]. A decisão deve ser do adolescente e não dos pais; a graduação é fraca porque nem todos os adolescentes estão psicologicamente preparados e porque as taxas de sucesso são semelhantes quando os procedimentos são feitos mais tarde [15]. Nos dados citados pela EAA, a TESE encontrou espermatozoides em 10% das tentativas aos 13–14 anos e em 45% aos 15–19 anos, valor comparável ao dos homens de 20–30 anos; os adolescentes com LH ≤ 17,5 UI/L e testosterona ≥ 7,5 nmol/L tiveram a maior taxa de sucesso (54%), que desceu para 44% com LH mais elevada, e não houve recuperação com testosterona < 7,5 nmol/L, qualquer que fosse a LH [15]. A legenda da Figura 2 da diretriz (secções histológicas de um adulto com túbulos só com células de Sertoli, hiperplasia nodular de Leydig e túbulos hialinizados, e de um jovem de 18 anos 47,XXY não mosaico com espermátides alongadas em alguns túbulos) descreve este padrão focal: Figura 2 de Zitzmann et al., 2021 [15]. Nas tetrassomias e pentassomias, as menores capacidades cognitivas, os défices sociais e a linguagem expressiva limitada tornam as questões de consentimento ainda mais delicadas, devendo cada adolescente ser avaliado individualmente [12].

Aconselhamento genético e risco de recorrência. Como a grande maioria dos casos de síndrome de Klinefelter resulta de eventos de não disjunção esporádicos, e não de uma predisposição hereditária estruturada, o risco de recorrência em gestações futuras do mesmo casal é discretamente aumentado em relação à população geral, mas permanece baixo em termos absolutos — de maneira análoga ao pequeno aumento de risco de recorrência observado em outras aneuploidias esporádicas. O risco de recorrência é estimado em < 1% [2] ou 1% [1], provavelmente não superior ao risco específico para a idade materna, e os pais de meninos 47,XXY não são cariotipados por rotina [2, 34]. O aconselhamento genético deve, portanto, transmitir tranquilização proporcional a essa baixa magnitude de risco, ao mesmo tempo em que disponibiliza, para gestações subsequentes, a opção de rastreio pré-natal não invasivo ou diagnóstico invasivo, conforme a preferência informada dos pais. A indicação de diagnóstico pré-natal invasivo é fraca, havendo um equilíbrio delicado entre o risco de recorrência muito baixo e o risco de perda gestacional associado ao procedimento; o NIPT pode ser oferecido como alternativa, onde disponível [2, 34]. Para os próprios pacientes com síndrome de Klinefelter que alcançam paternidade biológica por TESE/ICSI, o aconselhamento genético pré-concecional deve abordar o risco discretamente aumentado de aneuploidias autossómicas e de cromossomas sexuais na prole, decorrente da maior taxa de aneuploidia espermática já mencionada, sendo o PGT-A uma ferramenta a ser discutida, não uma exigência absoluta. O diagnóstico pré-natal está indicado quando um homem com SK é pai de uma gravidez [1, 2].

Aconselhamento nas tetrassomias e pentassomias. Segundo o PNDS francês, estas fórmulas, homogéneas ou em mosaico (com linhagens 46,XY ou com outras anomalias gonossómicas), surgem quase sempre de forma acidental e não são herdadas; o cariótipo dos pais é dispensável, embora possa ser feito a pedido, e aos familiares saudáveis dá-se o risco da população geral [13]. Aos pais de um rapaz afetado indica-se um risco de recorrência inferior a 1%, que corresponde ao risco teórico de mosaicismo germinal, e pode discutir-se diagnóstico pré-natal por cariótipo em vilosidades coriónicas (a partir das 11 semanas de amenorreia) ou em líquido amniótico (a partir das 15 semanas), para tranquilização [13]. Só se descreveu uma transmissão paterna — um rapaz 48,XXYY cujo pai era 47,XYY, com X e Y supranumerários de origem materna e paterna —, caso isolado que não demonstra risco acrescido na descendência dos homens 47,XYY, nos quais é possível maior produção de espermatozoides 24,XY e 24,YY [13]. Para o próprio doente, o risco de transmitir a aneuploidia gonossómica é provavelmente muito baixo e não demonstrado; dados da 47,XXY sugerem excesso de aneuploidias autossómicas, como a trissomia 21, por um ambiente espermatogénico anormal, dado controverso e semelhante ao observado na azoospermia secretora com cariótipo normal [13]. Na fertilidade, o PNDS recomenda, nos doentes sem défice cognitivo grave, espermograma num laboratório de biologia da reprodução logo que a colheita seja possível e autoconservação de gâmetas se houver espermatozoides; num projeto parental, após espermogramas e biópsia ou punção testicular, propõe-se FIV com ICSI se forem encontrados espermatozoides, doação de espermatozoides se não forem, ou adoção, avaliando também a capacidade do casal para educar a criança, com apoios específicos à parentalidade [13]. O anúncio do diagnóstico faz-se em consulta dedicada, de preferência com psicólogo, seguida de nova consulta algumas semanas depois; no anúncio pré-natal apresentam-se ao casal todas as opções, incluindo a interrupção médica da gravidez, com encaminhamento para um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [13].

Aconselhamento após diagnóstico pré-natal. O diagnóstico pré-natal de uma aneuploidia dos cromossomas sexuais é quase sempre incidental. A abordagem recomendada inclui: recolher a história da gravidez e a indicação do procedimento invasivo, sublinhando, quando apropriado, que a informação obtida não era a procurada; explicar o que são os cromossomas e o achado inesperado; descrever a aneuploidia identificada e o que o casal pode esperar se prosseguir com a gravidez (bebé de aspeto normal, frequência de escola regular na maioria) e o plano de seguimento (por exemplo, encaminhamento de um menino 47,XXY à endocrinologia pediátrica); explorar as esperanças e receios do casal e a validade da informação obtida noutras fontes; sublinhar a raridade do diagnóstico em comparação com a frequência populacional, reflexo da pouca frequência com que estes indivíduos chegam aos cuidados especializados; e explorar as opções relativas à gravidez, desencorajando decisões precipitadas [34]. Como escreveu Biesecker (BMJ, 2001), a perda vivida pelos pais após um diagnóstico pré-natal não é, frequentemente, a do feto que recebe o diagnóstico, mas a do feto que esperavam ter, e esse luto não impede o acolhimento da criança afetada [34].

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9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A síndrome de Klinefelter apresenta uma particularidade classificatória relevante: a Orphanet explicitamente não a inclui na sua nomenclatura de doenças raras, por não atender ao critério de raridade na União Europeia (prevalência inferior a 1 em 2.000) — a forma 47,XXY, com prevalência estimada entre 1 em 500 e 1 em 660, situa-se, portanto, na categoria de condição genética comum, ainda que amplamente subdiagnosticada [3, 4]. Já as variantes de polissomia de maior grau — 48,XXXY (ORPHA:96263) e 49,XXXXY (ORPHA:96264) — mantêm-se classificadas como doenças raras, com prevalência estimada, para o 49,XXXXY, ao nascimento de 0,55 por 100.000 (≈ 5,5 por milhão; classe 1–9 por 1.000.000) na Europa [5, 6]. A 48,XXYY (ORPHA:10) tem prevalência estimada de 1:18.000–1:40.000 nascimentos masculinos [7, 33].

Lacunas de dados regionais. A literatura disponível sobre a síndrome de Klinefelter é fortemente concentrada em coortes de origem europeia (particularmente dinamarquesa e britânica) e norte-americana. Não foram localizados, nas fontes consultadas, dados epidemiológicos populacionais robustos e específicos sobre a prevalência da síndrome de Klinefelter na América Latina, na África Subsaariana, na região do Médio Oriente ou no Sudeste Asiático; a maior parte da informação disponível para essas regiões limita-se a relatos de casos isolados ou pequenas séries clínicas (por exemplo, relatos de casos provenientes do Irã, do Sri Lanka e da China identificados nesta pesquisa), sem estudos de base populacional que permitam estimar prevalência regional com confiança estatística. Da mesma forma, não foi identificado, na literatura consultada, um efeito fundador populacional específico ou uma variação étnica/racial sistematicamente documentada na frequência da não disjunção que origina a síndrome de Klinefelter — ao contrário do que se observa em diversas doenças monogénicas, a aneuploidia cromossómica esporádica não segue, até onde a evidência atual permite afirmar, um padrão de agregação étnica ou geográfica particular; a principal variável de risco identificada de forma consistente na literatura é a idade materna avançada (para os casos de origem materna), e não a ancestralidade. Essa lacuna de dados regionais deve ser explicitamente reconhecida, e não preenchida por extrapolação. As estimativas do estudo Global Burden of Disease (GBD) 2021 para menores de 20 anos ilustram o peso da capacidade diagnóstica: entre 1990 e 2021, o número global de casos pediátricos registados passou de 589.674 para 690.885 (aumento de 17,2%), com prevalência estável (26,1 e 26,2 por 100.000), mas com taxas de 17,1 por 100.000 nos países de baixo índice sociodemográfico (SDI) e de 32,5 por 100.000 nos de SDI elevado — diferença atribuída à capacidade diagnóstica e ao acesso a serviços de genética, e não a variação biológica [73]. O manual brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar refere prevalência de 1/448 nascimentos masculinos, sem indicação de se tratar de dado populacional brasileiro [1].

Subdiagnóstico como fenómeno global. Um achado transversal a praticamente todas as coortes analisadas, independentemente da região, é o grau acentuado de subdiagnóstico: estima-se que apenas cerca de 25% dos homens com síndrome de Klinefelter recebam diagnóstico ao longo da vida, e, entre os diagnosticados, apenas metade recebe tratamento adequado com reposição de testosterona, segundo dados do estudo dinamarquês mais recente [9, 58]. No registo dinamarquês de 1970–2000, foram diagnosticados no pós-natal 696 homens entre 2.480.858 nascidos vivos (prevalência de ~40 por 100.000 homens adultos diagnosticados, contra 153 por 100.000 esperados) [9]. Esse padrão de subdiagnóstico e subtratamento parece ser um fenómeno de alcance global, decorrente da natureza frequentemente subtil ou inespecífica do fenótipo, mais do que de barreiras de acesso restritas a sistemas de saúde específicos — embora seja razoável presumir que a disponibilidade de cariotipagem, rastreio pré-natal e cuidado multidisciplinar especializado seja significativamente menor em regiões de menor renda, hipótese esta não quantificada de forma sistemática na literatura revisada. Para as polissomias, presume-se que uma proporção maior seja diagnosticada ao longo da vida, dada a maior frequência de dismorfia, malformações e atrasos do desenvolvimento, mas não existem estudos equivalentes [12].

Populações especiais. Dentro do espectro da síndrome, duas populações merecem menção específica: (i) indivíduos diagnosticados no período pré-natal, cujo número tende a crescer com a disseminação do NIPT, e que, segundo dados observacionais, parecem apresentar fenótipos menos graves e melhor prognóstico neurodesenvolvimental — atribuído tanto a possível viés de ascertainment (fetos diagnosticados incidentalmente durante rastreio de aneuploidias autossómicas tendem a ter fenótipos mais brandos que os diagnosticados por indicação clínica) quanto ao benefício de intervenção precoce; e (ii) indivíduos com mosaicismo 46,XY/47,XXY, que representam cerca de 15% dos casos e tendem a apresentar função testicular residual e fenótipo geral mais brando, embora — como já discutido — a proporção de células mosaico em sangue periférico não permita prever com precisão o fenótipo individual [11].

Organizações de apoio a pacientes e familiares. A AXYS – Association for X and Y Chromosome Variations (Estados Unidos, fundada em 1989, anteriormente denominada Klinefelter Syndrome and Associates) constitui a maior organização internacional de defesa, educação e apoio a indivíduos com variações dos cromossomas X e Y e suas famílias, oferecendo suporte telefónico individualizado, conferências comunitárias bienais e um consórcio clínico e de pesquisa (AXYS Clinic and Research Consortium) [18]. Na Europa, destacam-se a associação alemã 47xxy Klinefelter Syndrom e.V. e a Klinefelter Syndrome Association do Reino Unido (http://www.ksa-uk.net), além da Unique – The Rare Chromosome Disorder Support Group (http://www.rarechromo.org), que produz folheto informativo detalhado [2], entre outras organizações nacionais de escopo semelhante. Na União Europeia, a rede europeia de referência pertinente é a Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions), através do grupo temático «Sex Development & Maturation», que abrange as aneuploidias dos cromossomas sexuais; nas polissomias com deficiência intelectual ou malformações, a ERN ITHACA (rede europeia de síndromes malformativas raras e de perturbações raras do desenvolvimento intelectual e do neurodesenvolvimento) é a rede complementar [19, 20]. Nos Estados Unidos, além da AXYS, a associação Living with XXY dedica-se especificamente ao 47,XXY [55]. Essas organizações desempenham papel relevante na redução do estigma, na disseminação de informação atualizada e no apoio psicossocial contínuo a pacientes e familiares.

Organização em França. O PNDS sobre as tetrassomias e pentassomias gonossómicas no rapaz (Haute Autorité de Santé, 2022) foi coordenado pelos centros de referência de Dijon («Déficiences intellectuelles de causes rares» e «Anomalies du développement et syndromes malformatifs» da interregião Este) e pelo centro de competência «Maladies rares à expression psychiatrique» [13]. O seguimento é coordenado por geneticista, (neuro)pediatra ou (pedo)psiquiatra de um centro de referência ou de competência das redes AnDDI-Rares ou DéfiScience, com a rede FIRENDO na vertente endócrina; o médico de família orienta para estes centros, assegura o seguimento multidisciplinar e vigia as complicações [13]. As plataformas de coordenação e orientação das perturbações do neurodesenvolvimento, com avaliações reembolsadas e alargadas em 2021 até aos 12 anos, e os centros de nível 3 (perturbações da linguagem e da aprendizagem; centros de recursos do autismo) apoiam a avaliação [13]. O protocolo de cuidados permite o reconhecimento como afeção de longa duração (ALD 31 ou 32), por vezes desde o nascimento, e a casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) concede prestações e orientação escolar e profissional; a escolaridade decorre em meio regular com apoio humano e projeto personalizado ou em meio especializado, e na idade adulta discutem-se a orientação profissional, o lugar de vida e a proteção jurídica [13]. A educação terapêutica pode ser proposta em qualquer fase, incluindo o programa de transição «En route vers l'autonomie» das redes AnDDI-Rares e DéfiScience para os doentes com deficiência intelectual ligeira, e a associação Valentin APAC acompanha as famílias e defende a avaliação das perturbações do neurodesenvolvimento em vez da sua atribuição automática à síndrome [13]. As redes europeias pertinentes são a ERN ITHACA, para a deficiência intelectual e as síndromes malformativas, e a Endo-ERN, para a vertente endócrina [19, 20].

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10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Vinheta clínica composta: adolescente com puberdade dissociada

O caso a seguir é uma vinheta clínica composta, de carácter ilustrativo e didático, elaborada para fins educacionais; não corresponde a um paciente real específico.

Identificação: M.S., sexo masculino, 16 anos, encaminhado ao ambulatório de endocrinologia pediátrica pelo pediatra assistente.

Queixa principal: "O meu filho não está a desenvolver-se como os colegas."

História da doença atual: A mãe relata que o paciente sempre foi um pouco mais alto que os colegas de turma, com pernas proporcionalmente longas em relação ao tronco. Aos 13 anos, iniciou desenvolvimento de pelos pubianos e discreto aumento peniano, porém sem o acompanhamento esperado de aumento do volume testicular. Há cerca de um ano, notou-se aumento glandular bilateral discreto na região retroareolar, motivo de constrangimento social referido pelo próprio adolescente. Professores relatam histórico de dificuldade de leitura e de compreensão de instruções verbais complexas desde os anos iniciais do ensino básico, com necessidade de apoio pedagógico individualizado, apesar de desempenho preservado em tarefas não verbais e em matemática. Mãe descreve o filho como tímido, com dificuldade de fazer amigos, e ocasionalmente impulsivo em situações de frustração.

Exame físico: Estatura no percentil 90 para idade; envergadura de braços discretamente superior à estatura; hábito corporal esguio, com ancas relativamente largas para o padrão masculino. Ginecomastia bilateral, Tanner B2 (tecido glandular palpável, sem nodularidade suspeita). Pelos pubianos Tanner P3; pelos faciais escassos. Volume testicular bilateral estimado em 4 mL por orquidómetro de Prader (consistência firme), pénis de tamanho no limite inferior da normalidade para o estádio puberal. Sem dismorfismos faciais. Exame neurológico sem tremor evidente no momento da consulta.

Hipótese diagnóstica inicial: Puberdade incompleta/dissociada com hipogonadismo primário a esclarecer; diagnóstico diferencial incluindo síndrome de Klinefelter.

Investigação: Perfil hormonal matinal revelou testosterona total 180 ng/dL (abaixo do esperado para o estádio puberal), LH 12 mUI/mL e FSH 18 mUI/mL (ambos elevados para a idade), inibina B reduzida, estradiol discretamente elevado. Cariótipo em sangue periférico (50 células) confirmou 47,XXY em todas as metáfases analisadas, sem evidência de mosaicismo.

Conduta: Encaminhamento para avaliação multidisciplinar (endocrinologia, psicologia, terapia da fala/suporte pedagógico, genética clínica). Discutida com a família a fisiopatologia da condição, seu carácter esporádico (não hereditário na forma habitual), e o prognóstico esperado. Iniciada discussão sobre o momento apropriado para eventual reposição androgénica, considerando o hipergonadotropismo já demonstrado; optou-se, em conjunto com a família, por reavaliação em três meses antes de decisão terapêutica definitiva, com orientação sobre autoexame mamário mensal e aconselhamento antecipado sobre as opções futuras de preservação de fertilidade (criopreservação de espermatozoides ejaculados, caso estejam presentes na avaliação seminal a ser realizada ao final da puberdade), a serem revisitadas com o próprio adolescente à medida que amadurece a sua capacidade de participar dessas decisões.

Comentário didático: Este caso ilustra o padrão de apresentação mais característico da síndrome de Klinefelter na adolescência — puberdade dissociada com testículos pequenos e firmes, ginecomastia, dificuldades específicas de linguagem/leitura com perfil cognitivo não verbal preservado, e traços de timidez/dificuldade social —, reforçando a importância de manter um limiar de suspeita clínica baixo diante dessa combinação de achados, mesmo na ausência de dismorfismos evidentes. A reposição de testosterona deveria ser iniciada apenas após a discussão da preservação de fertilidade, dado o efeito supressor da testosterona exógena sobre a espermatogénese residual (ver 7.1 e Secção 8).

10.2 Correlação com séries publicadas

O padrão do caso 10.1 corresponde à descrição de referência: a Figura 1A do Smith's Recognizable Patterns mostra um adolescente 47,XXY de 16 anos não tratado, com ginecomastia, e a Figura 1B uma criança de 9 anos com pénis pequeno e membros longos [11]. Nas polissomias, a apresentação típica difere: na série de 95 doentes 48,XXYY, o motivo mais frequente para o teste genético foram os atrasos do desenvolvimento e os problemas de comportamento (68,4%), com diagnóstico em média aos 7,7 anos [33], e no 49,XXXXY a dismorfia, a hipotonia e as malformações conduzem ao diagnóstico em média aos 4 meses [12]. Um relato publicado ilustra as consequências do diagnóstico tardio nas polissomias: um jovem de 19 anos com dismorfias faciais, anomalias cardíacas e musculoesqueléticas, deficiência intelectual, infeções respiratórias recorrentes durante o crescimento e puberdade atrasada, até então orientado apenas para apoio psicológico, revelou cariótipo 49,XXXXY, hipogonadismo hipergonadotrófico, resistência à insulina e deficiência de vitamina D; após 12 meses de reposição de testosterona, observaram-se normalização da testosterona e da vitamina D, aumento dos pelos pubianos, do volume testicular e do tamanho do pénis, perda de peso, redução do índice HOMA e maior interação social [74].

10.3 Caso publicado: diagnóstico aos 76 anos após fratura de fragilidade

Shapiro e Oprea (Brooklyn, Estados Unidos, 2026) descreveram um homem de 76 anos referenciado à endocrinologia após fratura não deslocada do nono arco costal direito durante um episódio de tosse intensa, numa infeção respiratória alta [75]. Referia puberdade tardia e testículos pequenos desde a infância (assinalados pelo pediatra por volta dos 2 anos, motivo de troça na adolescência e novamente referidos pelo médico de família, sem investigação), ginecomastia ligeira de aparecimento tardio, abortamentos de repetição com a primeira mulher e um espermograma com contagem baixa na casa dos 30 anos, testosterona baixa conhecida havia 10 a 15 anos com recusa de tratamento, disfunção erétil e diminuição da líbido. Media 185,4 cm (cerca de +1,2 desvios-padrão), com ginecomastia bilateral ligeira, adiposidade central e testículos descidos mas pequenos. A testosterona total era de 159,2 ng/dL (5,53 nmol/L), com LH de 27,63 UI/L e FSH de 62,60 UI/L; o cariótipo mostrou 47,XXY. A densitometria revelou T-scores de −2,0 na coluna lombar e na anca total e de −2,1 no colo do fémur, interpretados com a fratura como osteoporose clínica; foi tratado com ácido zoledrónico intravenoso, com melhoria densitométrica posterior, e a testosterona foi adiada até avaliação urológica da hiperplasia benigna da próstata [75]. O artigo, em acesso aberto (PMC12983455), não tem figuras clínicas — apenas uma tabela laboratorial —, pelo que não há imagens a consultar; uma correção posterior (luag104) apenas emendou uma gralha («30 seconds» por «30s») [75].

O caso ilustra o padrão descrito em 4 e 9: sinais cardinais (testículos pequenos, infertilidade, hipogonadismo hipergonadotrófico) presentes durante décadas sem cariótipo. Os autores afirmam que as diretrizes europeias recomendam mamografia de rastreio [75]. O texto da diretriz da EAA não sustenta essa leitura: propõe exame clínico da mama e da axila de dois em dois anos no adulto e mamografia e/ou ecografia mamária «eventuais», sobretudo perante história familiar de cancro da mama ou outro motivo de suspeita, e não mamografia sistemática; a posição deste artigo, que segue as fontes que não recomendam rastreio mamográfico sistemático por o risco absoluto ser baixo (secções 3 e 7.6), é compatível com a da EAA [2, 11, 15]. O caso ilustra também recomendações da EAA não cumpridas durante décadas — cariótipo perante testículos pequenos com hipogonadismo primário ou oligozoospermia — e a recomendação de DXA lombar e femoral com avaliação do risco de fratura na primeira consulta do adulto com SK [15]. A decisão de iniciar bisfosfonato antes da testosterona foi individual, num homem idoso com hiperplasia prostática, e não substitui a reposição androgénica atempada recomendada para o homem jovem com SK.

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11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico da síndrome de Klinefelter, quando adequadamente reconhecida e tratada, é, na sua maioria, favorável em termos de qualidade de vida e funcionalidade — a maior parte dos pacientes completa o ensino secundário, e uma parcela relevante conclui o ensino superior [11]. A maioria necessita de algum apoio escolar, sobretudo em leitura e ortografia, e alguns frequentam programas de educação especial a tempo inteiro [11]. Ratcliffe (1999) observou que a maioria dos homens XXY tinha empregos menos qualificados do que os pais, sem aumento do desemprego, com ampla variação e carreiras profissionais em alguns [2]. O prognóstico é bom nos casos de diagnóstico precoce e tratamento adequado, podendo ser limitado por dificuldade escolar, frustrações e dificuldades emocionais ou comportamentais [1]. Ainda assim, dados de coortes populacionais de longo prazo demonstram excesso de morbidade e mortalidade em relação à população geral masculina.

Mortalidade. O estudo de coorte britânico de referência (Swerdlow AJ et al., 2005 [25]), que acompanhou 3.518 pacientes diagnosticados desde 1959 até meados de 2003, identificou razão de mortalidade padronizada (SMR) global de 1,5 (IC 95% 1,4–1,7), com excesso de mortalidade por doença cardiovascular (SMR 1,3), doença do sistema nervoso (SMR 2,8), doença respiratória (SMR 2,3), diabetes (SMR 5,8), epilepsia (SMR 7,2), embolia pulmonar (SMR 5,7) e doença vascular periférica (SMR 7,9). No mesmo estudo (461 óbitos), a mortalidade foi também elevada por insuficiência vascular intestinal (SMR 12,3), doença renal (SMR 5,0) e fratura do fémur (SMR 39,4), e diminuída por cardiopatia isquémica (SMR 0,7; IC 95% 0,5–0,9) [25]. O Smith's resume que a mortalidade está aumentada em 50%, com infeções e doenças do sistema nervoso, respiratórias e geniturinárias entre as principais causas de morte [11]; o Oxford Desk Reference, em contrapartida, afirma que os homens com SK têm esperança de vida normal, admitindo um aumento modesto do risco de diabetes e de doenças cardiovasculares, respiratórias e digestivas (Swerdlow et al., 2001) [2] — afirmação que os dados de mortalidade de 2005 e 2025 não sustentam. Estudos posteriores da coorte dinamarquesa (Bojesen A et al.) estimaram perda média de aproximadamente dois anos de esperança de vida [24]. De particular relevância clínica, um estudo dinamarquês recente e de grande porte (Chang S et al., Lancet Regional Health – Europe, 2025 [58]) demonstrou que a reposição de testosterona está associada a uma redução de aproximadamente 44% na mortalidade por todas as causas em homens com síndrome de Klinefelter (razão de risco ajustada 0,56; IC 95% 0,37–0,85), aproximando a mortalidade desses pacientes tratados à da população masculina geral, sem aumento associado do risco de eventos cardiovasculares maiores (MACE). O estudo comparou 557 homens com SK tratados com testosterona com homens com SK não tratados nascidos no mesmo ano (total de 950) e com 50.150 homens da população geral, entre 1994 e 2022; a idade mediana de entrada no grupo tratado foi de 31,1 anos, o seguimento mediano de 12,9 anos, e a mortalidade dos tratados não diferiu significativamente da população de comparação (HR 1,27; IC 95% 0,91–1,79) [58]. Esse achado — o primeiro deste porte a demonstrar associação entre tratamento hormonal e redução de mortalidade nesta população — reforça a urgência de políticas de saúde voltadas ao diagnóstico e tratamento oportunos, dado que, segundo o mesmo estudo, apenas metade dos homens diagnosticados no registo dinamarquês recebia reposição de testosterona. É importante notar que se trata de um estudo observacional retrospetivo, sem randomização, sujeito a limitações inerentes ao desenho (incluindo ausência de dados sobre tabagismo, atividade física e dieta como potenciais fatores de confusão, conforme reconhecido pelos próprios autores), de modo que a robustez da associação, embora relevante, não substitui a necessidade de ensaios prospetivos confirmatórios.

Seguimento recomendado. Para adultos em reposição de testosterona, recomenda-se avaliação clínica e laboratorial (hematócrito, PSA) em intervalos regulares conforme a diretriz de hipogonadismo aplicável; para adultos não tratados, a diretriz da EAA recomenda avaliação endócrina anual [15]. O esquema completo de vigilância da EAA por fase da vida (exame físico pelo menos anual no adulto, perfil metabólico e hormonal anuais, vitamina D, DXA e ECG na primeira consulta e depois individualizados, tromboprofilaxia em situações de risco) está na secção 7.10; a mesma diretriz estima o encurtamento da esperança de vida em cerca de 2–3 anos e recomenda melhorar a transição da endocrinologia pediátrica para a de adultos (1, ⊕⊕⊕◯) [15]. O seguimento deve incluir, ao longo da vida, monitorização de densidade óssea, perfil metabólico e cardiovascular, avaliação psicológica quando indicada, e reforço periódico da orientação sobre autoexame mamário. Na transição da adolescência para a vida adulta, particular atenção deve ser dada à continuidade do cuidado multidisciplinar, momento em que historicamente ocorre perda de seguimento em muitos sistemas de saúde.

Prognóstico nas polissomias. Na idade adulta, o grau de incapacidade e a complexidade psicológica são maiores nas tetrassomias e pentassomias: alguns adultos 48,XXYY e 48,XXXY vivem de forma independente, mas a proporção é muito inferior à do 47,XXY, e 36% dos adultos 48,XXYY tiveram internamento prévio por motivos comportamentais ou psiquiátricos [12]. O funcionamento adaptativo no 48,XXYY é, em média, inferior ao esperado pelo QI (pontuação média de 68,9 em 47 doentes) [12]. No 49,XXXXY, o crescimento linear é lento, com estatura final moderadamente baixa, a infertilidade e a virilização inadequada são esperadas e descreve-se declínio do desempenho intelectual com a idade [11]. Nas três polissomias, os problemas médicos que emergem na adolescência e no início da idade adulta (escoliose, tremor, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, diabetes tipo 2) justificam vigilância ativa (ver 7.6) [12].

Vigilância nas tetrassomias e pentassomias. O PNDS francês fixa uma consulta sistemática anual, mais frequente se houver complicações, e a transição organizada para os serviços de adultos no fim da adolescência, para evitar a interrupção do seguimento; na idade adulta mantêm-se a reabilitação e o acompanhamento, para evitar a regressão das aquisições [13].

O PNDS não descreve excesso de cancro da mama nas polissomias, mas recomenda atenção clínica, por analogia com a 47,XXY [13].

Qualidade de vida. Estudos qualitativos sobre a experiência vivida da síndrome de Klinefelter destacam a relevância do diagnóstico oportuno e do acesso a informação adequada como determinantes centrais da adaptação psicossocial, para além dos parâmetros estritamente biomédicos, reforçando o valor do encaminhamento a organizações de apoio a pacientes desde as fases iniciais do diagnóstico. A revisão de 2025 do Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism sublinha que a qualidade de vida relacionada com a saúde está reduzida em comparação com controlos e que a diretriz europeia é a única diretriz endossada, com atenção limitada às comorbilidades psicológicas [14].

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12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Klinefelter, descrita originalmente em 1942 e cariotipicamente elucidada em 1959, permanece, mais de oitenta anos depois, uma condição amplamente subdiagnosticada apesar da sua elevada prevalência — a mais comum entre as aneuploidias dos cromossomas sexuais e a causa genética isolada mais frequente de hipogonadismo e infertilidade masculina. O seu substrato fisiopatológico central é o efeito de dosagem génica decorrente de um cromossoma X supranumerário incompletamente inativado, que se traduz clinicamente em um espectro multissistémico — reprodutivo, neurocognitivo, esquelético, metabólico, cardiovascular e oncológico — cuja gravidade se correlaciona diretamente ao grau de polissomia cromossómica, do 47,XXY clássico às raras formas 48,XXXY e 49,XXXXY. A 48,XXYY, de origem paterna, acrescenta ao hipogonadismo hipergonadotrófico uma carga neurocomportamental elevada (PHDA em cerca de 72%, perturbações do espectro do autismo em cerca de 28%) e risco de trombose venosa profunda, tremor e diabetes tipo 2 na idade adulta. O diagnóstico definitivo permanece citogenético, cada vez mais frequentemente antecipado pelo rastreio pré-natal não invasivo, embora a maior parte dos casos ainda seja identificada na adolescência ou na vida adulta, por vezes apenas durante investigação de infertilidade. O tratamento combina reposição androgénica individualizada — associada, numa grande coorte observacional dinamarquesa, a menor mortalidade, e recomendada pela diretriz da EAA no hipogonadismo confirmado, depois de abordada a fertilidade —, suporte neurodesenvolvimental e psicossocial, tratamento cirúrgico da ginecomastia quando indicado, e, para o desejo reprodutivo, as técnicas de TESE/ICSI, que transformaram de maneira definitiva o prognóstico reprodutivo dessa população antes considerada uniformemente estéril. Persistem lacunas relevantes de conhecimento, sobretudo epidemiológico, em populações fora da Europa e da América do Norte, e permanece em aberto o debate ético sobre a preservação experimental de fertilidade em crianças e adolescentes. O reconhecimento clínico precoce, sustentado por um limiar de suspeita adequadamente calibrado diante de puberdade dissociada, dificuldades específicas de linguagem com perfil cognitivo não verbal preservado, e infertilidade masculina, continua a ser a intervenção de maior impacto potencial sobre o curso clínico e a qualidade de vida dos indivíduos afetados.

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13. Referências Bibliográficas

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