Síndrome de Kleefstra (Deleção 9q34.3 e EHMT1)

Perturbação do neurodesenvolvimento autossómica dominante, quase sempre de novo, causada por haploinsuficiência de EHMT1, por deleção 9q34.3 ou por variante intragénica, com défice intelectual, hipotonia, fácies característica, envolvimento multissistémico e risco de regressão na adolescência e na idade adulta.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da deleção subtelomérica ao gene EHMT1

A síndrome de Kleefstra foi reconhecida no final da década de 1990 e no início da década de 2000, quando os estudos sistemáticos de hibridação in situ por fluorescência (FISH) dirigidos às regiões subteloméricas, aplicados a crianças com défice intelectual inexplicado, revelaram deleções crípticas da extremidade do braço longo do cromossoma 9. Knight e colaboradores, em 1999, e Dawson e colaboradores, em 2002, identificaram estes rearranjos em séries de doentes com défice intelectual e dismorfias, e a entidade passou a designar-se síndrome de deleção subtelomérica 9q [1, 18, 19]. Em 2003, Cormier-Daire e colaboradores descreveram a deleção terminal 9q34 como causa possível de obesidade sindrómica na infância, e em 2004 Stewart e colaboradores delinearam a síndrome de microdeleção a partir de nove crianças entre os 15 meses e os 15 anos, com um padrão facial reconhecível que ficou documentado na iconografia clássica dos tratados de dismorfologia [3, 20, 21]. No mesmo período, Harada, Iwakoshi e Neas publicaram doentes adicionais e o fenótipo nuclear estabilizou-se: défice intelectual grave, hipotonia, braqui(micro)cefalia, crises epiléticas, face plana com hipertelorismo, sinofris, narinas antevertidas, lábio inferior evertido, boca «de carpa» com macroglossia e cardiopatia [2].

O passo molecular decisivo deu-se em 2005, quando Kleefstra e colaboradores estudaram uma mulher com défice intelectual e o fenótipo típico, portadora de uma translocação equilibrada de novo t(X;9)(p11.23;q34.3), e verificaram que o ponto de quebra no cromossoma 9 interrompia apenas um gene, Eu-HMTase1 (hoje EHMT1), que codifica uma metiltransferase da lisina 9 da histona H3; a mesma publicação delimitou uma região crítica mínima de cerca de 1,2 Mb com pelo menos 14 genes e mostrou expressão do gene no sistema nervoso central em desenvolvimento do embrião de ratinho [22]. Em 2006, no artigo fundador da etiologia monogénica, os mesmos autores analisaram EHMT1 em 23 doentes e encontraram três microdeleções adicionais (uma delas intersticial, que reduziu a região crítica para menos de 1 Mb, contendo EHMT1) e duas variantes de novo, uma nonsense e outra com desvio da grelha de leitura, em doentes com o fenótipo 9q− típico, demonstrando que a haploinsuficiência de EHMT1 é suficiente para causar a síndrome [2, 23]. Em 2009, a maior coorte da época identificou por MLPA 16 novas deleções e, em 24 doentes sem deleção, seis variantes intragénicas, sem correlação evidente entre o tamanho ou o tipo da alteração e a gravidade, o que consolidou EHMT1 como determinante principal do fenótipo [24]. A identificação repetida de defeitos intragénicos levou o OMIM a atribuir o epónimo Kleefstra à entidade #610253 [1, 2].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

A designação histórica «síndrome de deleção subtelomérica 9q» (9qSTDS) e as variantes «síndrome de microdeleção 9q34.3» e «síndrome 9q−» mantêm-se como sinónimos na literatura e no OMIM, mas descrevem só metade dos doentes, porque cerca de metade tem variantes de sequência de EHMT1 sem deleção [1, 2, 7]. O tratado de Smith regista a entidade como «9q34.3 subtelomeric deletion syndrome (Kleefstra syndrome)» e contém duas gralhas na bibliografia que não devem ser reproduzidas: «9q24» por 9q34 e a data de 2004 para o artigo de Kleefstra de 2005 [3, 22]. Em 2012, Kleefstra e colaboradores identificaram variantes de novo em MBD5, MLL3 (hoje KMT2C), SMARCB1 e NR1I3 em quatro de nove doentes sem variante de EHMT1 mas com o fenótipo nuclear, e mostraram em Drosophila que estes genes cooperam com EHMT1 num módulo de modificação da cromatina; daí resultou a expressão «espetro da síndrome de Kleefstra» (KSS) e, em 2017, a entrada OMIM #617768, «síndrome de Kleefstra tipo 2», para os doentes com variantes de KMT2C [8, 25, 26]. Estudos posteriores com 98 indivíduos mostraram que a perturbação associada a KMT2C é clínica e epigeneticamente distinta da síndrome de Kleefstra e da síndrome de Kabuki, e a diretriz internacional de 2026 exclui-a explicitamente do seu âmbito [7, 27]. Em julho de 2026 foi proposta uma «síndrome de Kleefstra relacionada com EHMT2» para doentes com variantes de novo no parálogo EHMT2 (G9a); à data de consulta, o OMIM não tinha entrada fenotípica para EHMT2 [4, 28].

1.3. Definição das entidades no âmbito do artigo

Neste artigo, «síndrome de Kleefstra» designa a KLEFS1: a condição causada por deleção heterozigótica 9q34.3 que inclui pelo menos parte de EHMT1, por variante patogénica ou provavelmente patogénica intragénica de EHMT1, ou por outra variante estrutural que interrompa o gene [1, 7]. A KLEFS2 (KMT2C), a perturbação proposta associada a EHMT2 e a síndrome de microduplicação 9q34.3 (sobredosagem de EHMT1) tratam-se como diagnósticos diferenciais, porque têm mecanismo, fenótipo ou base epigenética distintos [27–29]. A orientação de gestão provém sobretudo da diretriz internacional ERN ITHACA de 2026, elaborada por 43 participantes de 15 países, incluindo dez pais, segundo a metodologia AGREE II, e do capítulo do GeneReviews, cuja secção de gestão reflete a atualização de 2019 [1, 7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene EHMT1 e a proteína GLP

EHMT1 localiza-se em 9q34.3, perto do telómero do braço longo, e ocupa cerca de 217 kb no GRCh38 (9:137 619 005–137 836 127) [4]. É conhecido também pelos nomes GLP (G9a-like protein), KMT1D, Eu-HMTase1 e KIAA1876 [6]. A sua estrutura de referência mudou ao longo do tempo, o que tem consequências diagnósticas: o transcrito antigo NM_024757.3 tinha 26 exões, com o codão de iniciação no exão 2, e serviu de base aos estudos iniciais (25 exões codificantes); a versão NM_024757.4 acrescentou um exão 5' com uma nova grelha de 27 exões codificantes e o codão de iniciação num «novo» exão 1, situado 97,6 kb a montante do antigo, e codifica uma proteína de 1 298 aminoácidos [1]. Os autores do GeneReviews observaram três indivíduos com síndrome de Kleefstra portadores de deleções intersticiais que abrangiam apenas esta nova sequência 5' e genes proximais, o que obriga a que os testes de rotina cubram a extremidade 5' do gene [1]. O transcrito MANE Select atual é NM_024757.5, que codifica NP_079033.4, e é a referência a usar na nomenclatura das variantes [5].

A proteína EHMT1 é uma metiltransferase de lisinas de histonas que mono-, di- e trimetila a lisina 9 da histona H3 (H3K9) na eucromatina, uma marca de repressão transcricional que recruta as proteínas HP1; tem atividade fraca sobre H3K27, dimetila a lisina 373 da p53 e é dirigida à cromatina por E2F6, MGA, MAX e DP1, contribuindo para silenciar genes respondedores a MYC e E2F nas células em G0 [6]. Participa também na metilação do DNA, independentemente da atividade metiltransferase, e na diferenciação de adipócitos castanhos e bege após recrutamento pela PRDM16 [6]. Forma complexos GLP/G9a com o seu parálogo EHMT2 (G9a), codificado em 6p21.33 [4, 28]. A proteína tem um domínio de repetições de anquirina (ANK), que funciona como «leitor» de marcas de metilação, e um domínio SET catalítico, ladeado pelas regiões pré-SET e pós-SET, que funciona como «escritor»; a restante proteína é em grande parte desordenada [7, 30]. No cérebro de ratinho, a expressão de EHMT1 é ampla no sistema nervoso central em desenvolvimento e, na idade adulta, fica restrita ao bolbo olfativo, à parede ventricular, ao hipocampo e ao córtex piriforme, o que é compatível com um papel no neurodesenvolvimento e na plasticidade [1, 22]. Não existe biomarcador bioquímico mensurável no sangue ou nos tecidos [6].

2.2. Mecanismo: haploinsuficiência e módulo de cromatina

A síndrome resulta da perda de uma cópia funcional de EHMT1, por deleção ou por inativação de um alelo [1]. A maioria das variantes intragénicas interrompe a grelha de leitura e prevê-se que conduza a decaimento do RNA mensageiro mediado por codões sem sentido (NMD); a variante missense descrita no GeneReviews, no domínio pré-SET, prevê-se que altere a conformação local e se comporte como alelo nulo [1, 24]. A demonstração de que a deleção da região crítica e a variante pontual produzem o mesmo quadro levou a abandonar a interpretação como síndrome de genes contíguos: embora o fenótipo tenha sido inicialmente atribuído a vários genes, o núcleo da doença depende da haploinsuficiência de EHMT1 [2, 24]. A EHMT1 é um regulador epigenético que influencia a transcrição através da modificação das histonas e da remodelação da cromatina; outros genes de défice intelectual com o mesmo tipo de função incluem MECP2, RPS6KA3 e ATRX [1, 3]. Em Drosophila, os ortólogos de MBD5, KMT2C e NR1I3 cooperam com o ortólogo de EHMT1, e o silenciamento do ortólogo de KMT2C e a anulação do de EHMT1 desregulam conjuntos de genes sobreponíveis, envolvidos na plasticidade sináptica, o que sustenta a convergência funcional destas vias [8, 25, 26].

A análise de 209 indivíduos com variantes raras de EHMT1, recrutados internacionalmente e estudados com métodos in silico, in vitro e de episinatura de metilação, refinou o mecanismo: 191 variantes foram classificadas como provavelmente patogénicas ou patogénicas; as variantes que alteram a proteína no domínio ANK, com perda da função de «leitor», produziram a episinatura de metilação da síndrome e um fenótipo mais ligeiro; as variantes que perturbam apenas a atividade de «escritor» do domínio SET não produziram episinatura nem fenótipo típico; e as variantes truncantes N-terminais associaram-se a fenótipo ligeiro sem episinatura [30]. Estes dados indicam que a perda da função de leitura da cromatina, e não só a perda catalítica, é central na patogénese, e que o espetro inclui pessoas com inteligência normal e ocorrência familiar [30].

No plano celular e de redes, as redes neuronais derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas com EHMT1 heterozigótico, cocultivadas com astrócitos também heterozigóticos, mostraram hiperatividade, e os astrócitos EHMT1+/− tinham níveis elevados de S100B; a olanzapina reduziu a S100B e reverteu a hiperatividade, que foi também resgatada pela inibição ou silenciamento de S100B, com resultados concordantes em fatias corticais de um modelo murino [31]. Em Drosophila mutante para o ortólogo de EHMT1, a reexpressão do gene na idade adulta restaurou a memória, indicando que, nesse modelo, os défices cognitivos são reversíveis [3]. Os modelos pré-clínicos também mostraram metabolismo lipídico alterado e desregulação metabólica em resposta ao stress, o que pode relacionar-se com a obesidade frequente [7].

2.3. Espetro de variantes e arquitetura das deleções

Na experiência acumulada até 2023–2026, cerca de metade dos doentes tem deleção 9q34.3 e metade tem variante de sequência de EHMT1, e uma pequena minoria tem outras variantes estruturais, como duplicações intragénicas, translocações ou rearranjos complexos [1, 7]. Esta proporção difere da que consta do tratado de Smith (cerca de 85% de deleções e 15% de variantes intragénicas), que reflete a literatura até 2012: dos 85 doentes publicados desde o início dos anos 1990 até essa data, mais de 85% tinham microdeleção, uma distribuição explicada pela introdução tardia da sequenciação de EHMT1 na rotina [3, 32]. Entre as variantes de nucleótido único e pequenas inserções ou deleções, 80–90% são truncantes (nonsense, desvio da grelha de leitura, splicing) e distribuem-se por todo o gene; 10–20% são missense ou indels sem desvio da grelha [7]. As variantes truncantes nos dois primeiros exões podem escapar ao NMD e existe um codão de iniciação alternativo no exão 3; as variantes que alteram a proteína só foram descritas nos domínios ANK e pré-SET/SET/pós-SET [7]. Por isso, as variantes truncantes nos exões 1–2 e as variantes missense fora destes domínios devem ser interpretadas com cautela [7]. Das 56 variantes missense do domínio ANK associadas à síndrome, cerca de metade estava classificada como de significado incerto (VUS); a validação experimental de 16 permitiu reclassificar 80% das VUS estudadas como toleradas ou deletérias, num contexto de investigação e não de teste clínico [33].

Nas deleções, os pontos de quebra não são recorrentes. Num estudo de 28 doentes não aparentados, 50% tinham deleções terminais bona fide, 25% deleções intersticiais de novo e 25% cromossomas derivados ou rearranjos complexos, com pontos de quebra muito variáveis, três regiões de agrupamento e elementos repetitivos (Alu, LINE, LTR) frequentes nas junções; os mecanismos propostos incluem recombinação homóloga e não homóloga, captura de telómero, síntese de novo de telómero e ciclos quebra-fusão-ponte [2, 34]. A estabilização de uma extremidade partida pode ocorrer por «cicatrização» telomérica, por retenção do telómero original (deleção intersticial) ou por captura de telómero através de um rearranjo, e as deleções terminais podem surgir isoladas ou resultar de uma translocação parental [35]. O PNDS francês adota a mesma repartição (cerca de metade terminais, um quarto intersticiais e um quarto inseridas em rearranjos mais extensos ou complexos) e lembra que as deleções inferiores a 5–10 Mb não são visíveis no cariótipo convencional [14]. Na coorte de 2009, a deleção mais frequente, presente em seis doentes, media 700 kb a 1,3 Mb; a maior tinha 3,1 Mb e estendia-se de CACNA1B a OLFM1; a menor tinha 40 kb e abrangia só os exões 11 a 25 de EHMT1 [2]. As deleções 9q34.3 observadas não excedem 3,5–4 Mb, e a quase ausência de deleções terminais maiores em nados-vivos tem sido atribuída a letalidade [3]. Na mulher com t(X;9), o ponto de quebra interrompia o intrão 9 de EHMT1 [2].

2.4. Nomenclatura das variantes

As variantes devem ser descritas segundo as normas da Human Genome Variation Society (HGVS) sobre o transcrito MANE Select NM_024757.5, com a versão explícita. A variante do caso descrito na secção 10 é NM_024757.5:c.2871dup, NP_079033.4:p.(Phe958LeufsTer219), correspondente a NC_000009.12:g.137813009dup no GRCh38 e a NC_000009.11:g.140707461dup no GRCh37 [5, 36]. As variantes publicadas antes de 2012, como as primeiras descritas no OMIM (p. ex., p.Arg260Ter e p.Cys1042Tyr, catalogadas como 607001.0004 e 607001.0003), foram numeradas sobre referências anteriores e devem ser remapeadas para NM_024757.5 antes de serem comparadas ou incluídas num relatório [1, 2]. As deleções devem ser descritas com coordenadas genómicas e versão do genoma de referência, porque a extensão em relação ao novo exão 5' e aos genes vizinhos é relevante para a interpretação [1].

2.5. Herança, penetrância e mosaicismo

A herança é autossómica dominante e a penetrância é completa [7]. A maioria dos casos resulta de eventos de novo; os casos herdados documentados provêm de progenitores com mosaicismo gonadossomático ou gonadal, de rearranjos cromossómicos equilibrados e de famílias com fenótipo mais ligeiro [7, 30]. Willemsen e colaboradores descreveram duas famílias em que a criança herdou uma deleção intersticial de uma mãe ligeiramente afetada, com dificuldades de aprendizagem e dismorfias discretas, em mosaico somático: uma deleção de 233 kb com ponto de quebra proximal no intrão 4 de EHMT1 e distal em CACNA1B, e outra de 179–210 kb com início a montante de EHMT1 e perda de pelo menos cinco exões; os autores salientaram que a MLPA pode ser necessária para detetar o mosaicismo [2, 37]. Para as variantes de sequência, foi descrita uma mãe com mosaicismo para uma variante do local dador de splicing que produzia transcritos aberrantes [38]. Três adultos (dois homens e uma mulher) identificados como portadores em mosaico após o diagnóstico de um filho tinham funcionamento adaptativo adequado na escala Vineland, mas todos ultrapassavam o limiar da escala ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule) para PEA e o do mini PAS-ADD (Psychiatric Assessment Schedule for Adults with Developmental Disabilities) para depressão major ao longo da vida, com flexibilidade cognitiva comprometida na bateria CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery), o que indica que o mosaicismo «aparentemente não afetado» pode associar-se a vulnerabilidade psicopatológica [39].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

Nos estudos iniciais não se encontrou correlação clara entre o tamanho ou o tipo da alteração e a gravidade; em 2006, os dois doentes com variantes pontuais eram tão afetados como os três com deleção, e em 2009 os seis doentes com variantes intragénicas não diferiam dos 16 com deleções maiores [2, 23, 24]. Com coortes maiores, surgiram diferenças. Segundo o GeneReviews, as variantes intragénicas e as deleções pequenas (<1 Mb) têm achados semelhantes, enquanto as deleções de 1 Mb ou mais se associam a défice intelectual mais grave e a mais problemas médicos, incluindo anomalias congénitas e dificuldades alimentares e respiratórias, com infeções pulmonares e aspiração mais graves [1]. Na clínica de Boston (65 doentes; 17% com deleções ≥1 Mb, 29% com deleções <1 Mb e 54% com variantes de sequência), as deleções associaram-se a mais atraso global ou DI (p = 0,037), compromisso motor (p = 0,01), epilepsia (p = 0,004) e défice visual cortical (p = 0,003) do que as variantes de sequência [40]. A diretriz de 2026 resume que as variantes multigénicas se associam a DI mais grave, mais obstipação e baixa estatura; que as variantes que alteram a proteína nos domínios ANK ou SET se associam a quociente de inteligência (QI) mais alto e a menos dificuldades alimentares, cardiopatia estrutural e infeções recorrentes do que as truncantes; e que as variantes N-terminais dão um fenótipo globalmente mais ligeiro [7]. Na fala, as deleções superiores a 1 Mb associam-se a maior compromisso do que as deleções menores e as variantes intragénicas [7]. Em contrapartida, no estudo de 103 indivíduos sobre fala, linguagem e cognição, o genótipo e a idade não explicaram a variabilidade observada, e a frequência de epilepsia não diferiu por genótipo na síntese da diretriz [7, 41]. O tratado de Smith sugere que o peso ao nascer aumentado, a obesidade e o fenótipo comportamental regressivo seriam mais prováveis com variantes pontuais, afirmação que não consta do GeneReviews nem da diretriz [3].

Uma deleção intersticial de 2,2 Mb em 9q34 que não incluía EHMT1 foi descrita num doente com défice intelectual sem as características clássicas, e uma deleção 9q34.3 alargada foi descrita num doente com traços de síndrome C de Opitz com trigonocefalia; ambas ilustram que o fenótipo clássico depende de EHMT1 e que deleções maiores podem acrescentar traços de outros genes [42, 43].

2.7. Doenças alélicas e entidades relacionadas

O GeneReviews não reconhece outros fenótipos associados a perda de função de EHMT1 ou a deleções dos genes da região crítica [1]. A sobredosagem do gene tem consequências diferentes: a menor microduplicação 9q34.3 descrita, com EHMT1 como único gene relevante, e 21 casos com duplicações até cerca de 3 Mb associaram-se a perturbações do neurodesenvolvimento semelhantes entre si, mas distintas da síndrome de Kleefstra; o papel causal ou de suscetibilidade destas duplicações continua por esclarecer [7, 29]. O parálogo EHMT2 foi associado em 2026 a uma perturbação autossómica dominante por sete variantes de novo que geram proteínas estáveis mas cataliticamente incompetentes, com provável efeito dominante negativo sobre os complexos GLP/G9a, e com clínica, episinatura, modificações de histonas e transcriptoma semelhantes aos da KLEFS1; um ratinho heterozigótico para uma variante de doente teve atraso de crescimento, dismorfia craniofacial e comportamento aberrante [28]. A KLEFS2 por variantes de KMT2C é tratada na secção 6. Modificadores genéticos com efeito estabelecido não foram descritos nas fontes consultadas.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes dos dados e o que cada número mede

As frequências disponíveis provêm de séries publicadas, de registos clínicos de centros de referência e de registos reportados pelas famílias, e não de coortes populacionais. O GeneReviews e o tratado de Smith apresentam percentagens agregadas sem denominador explícito; a diretriz de 2026 apresenta prevalências cumulativas agregadas de séries, com denominador e intervalo de confiança a 95% (IC 95%) para alguns domínios, a partir de uma tabela suplementar; as coortes de Boston (65 e 100 indivíduos, revisão retrospetiva de processos), do Radboudumc em Nijmegen (62 indivíduos para crescimento e metabolismo; 50 para arritmias), o estudo internacional de fala e cognição (103 indivíduos) e o registo GenIDA (163 a 172 indivíduos, questionários de cuidadores) medem coisas diferentes, com vieses de referenciação e de declaração próprios [1, 3, 7, 40, 41, 44–47]. A quase totalidade dos dados descreve doentes com cuidados habituais, sem tratamento modificador da doença; não existem coortes que separem a história natural do efeito de intervenções específicas, com exceção de séries pequenas de tratamento da regressão (secção 7).

Fontes da tabela: [1, 3, 7, 40].

3.2. Período neonatal e primeira infância

O peso ao nascer é normal ou superior ao normal, e o tratado de Smith refere sobrecrescimento pré-natal em peso em 9–20% [1, 3]. A hipotonia infantil é quase constante e condiciona dificuldades alimentares, aspiração recorrente com pneumonia e atraso motor [1, 3]. Podem existir dentes neonatais [1]. Na clínica de Boston, em 100 indivíduos (idade mediana de 9 anos), as medianas de aquisição foram 6 meses para rolar, 10 meses para sentar, 1,96 anos para a marcha independente e 24 meses para as primeiras palavras; nas escalas de Capute, aplicadas a 24 crianças, os quocientes de desenvolvimento medianos foram 53 no domínio visuomotor (intervalo interquartil 42–71), 56 na linguagem global (42–67), 52 na linguagem expressiva (35–60) e 50 na recetiva (42–61) [44]. Quase todos adquirem marcha independente depois dos 2–3 anos [1, 2]. Na infância, a fácies pode lembrar a da síndrome de Down, o que atrasa o reconhecimento em recém-nascidos e lactentes [1, 35].

3.3. Dismorfologia craniofacial e evolução com a idade

A fácies inclui braqui(micro)cefalia, fronte larga, sobrancelhas arqueadas ou retas com sinofris, fendas palpebrais ligeiramente ascendentes, hipertelorismo, retrusão do terço médio, hélices auriculares espessadas, nariz curto com narinas antevertidas, vermelhão do lábio inferior carnudo e evertido, arco de Cupido acentuado ou lábio superior «em tenda», língua protrusa e prognatismo relativo [1, 3]. Com a idade, a face torna-se mais grosseira, e a retrusão do terço médio e o prognatismo persistem [1]. O Oxford Desk Reference descreve o perfil médio-facial «em prato», a boca «de carpa» e micrognatia; a micrognatia diverge do prognatismo descrito pelo GeneReviews, pelo tratado de Smith e pelo OMIM, que se baseiam em séries maiores; o Oxford Desk Reference não explica a divergência, e o prognatismo é o achado a esperar a partir da infância [1, 2, 35]. As figuras do tratado de Smith mostram nove crianças com microdeleção entre os 15 meses e os 15 anos (sinofris, sobrancelhas arqueadas, nariz curto antevertido, lábio superior fino em tenda, macroglossia num caso), uma criança de 3 anos com microdeleção e uma rapariga de 7 anos com variante de EHMT1 com fácies sobreponível à das deleções [3]. O GeneReviews reúne imagens de cinco pessoas com variantes de EHMT1 e de três pessoas com microdeleções em idades diferentes, que documentam a evolução [1]. Em pessoas de ascendência africana, a gestalt pode ser subtil [36]. Achados ocasionais incluem fendas palpebrais descendentes, braquidactilia, clinodactilia, sindactilia, dedos afilados, prega palmar única, dentes espaçados, retenção da dentição decídua e hiperlaxidez articular [1, 3].

3.4. Cognição, fala e linguagem

O funcionamento cognitivo e adaptativo distribui-se num espetro; a maioria tem DI moderado a grave, alguns têm atraso ligeiro e QI total no limite inferior do normal, e raramente o QI total é normal, como num doente com PEA identificado por um painel de genes de autismo [1, 48, 49]. No estudo de 103 indivíduos (40 do sexo masculino; mediana de 9,5 anos, intervalo 1–43), a cognição variou de inteligência média (12/79; 15%) a DI grave (12/79; 15%) e a linguagem de nível médio (10/90; 11%) a compromisso grave (53/90; 59%) [41]. A perturbação da fala estava presente em 48 de 49 indivíduos verbais (98%), mesmo quando a linguagem e a cognição eram médias, e incluía disartria, apraxia da fala infantil, perturbação articulatória, atraso e perturbação fonológica e gaguez; 61 dos 103 (59%) dependiam de ajudas de comunicação, como gestos ou dispositivos geradores de fala [7, 41]. Cerca de 65% dos indivíduos com 3 anos ou mais formam frases, e as primeiras palavras surgem habitualmente depois dos 2 anos [7]. A linguagem recetiva é superior à expressiva, o que torna úteis a língua gestual e os pictogramas [1].

3.5. Comportamento, saúde mental e sono

Na infância predominam dificuldades sociais, estereotipias, autoagressão ligeira, birras, comportamentos compulsivos e autoestimulatórios e PEA, reconhecida na primeira infância [1, 3]. Comparando 24 indivíduos com síndrome de Kleefstra com indivíduos com síndrome de Koolen-de Vries, perturbação associada a GATAD2B e perturbações do neurodesenvolvimento indefinidas, com a escala Vineland, o mini PAS-ADD e a ADOS, cada síndrome teve um perfil adaptativo e desadaptativo próprio [48]. A prevalência cumulativa de perturbações mentais ou comportamentais ao longo da vida é de 74% (237/320); as perturbações mentais surgem sobretudo na adolescência e na idade adulta e as mais comuns são a ansiedade, a depressão e a perturbação obsessivo-compulsiva e relacionadas, com elevada sobrecarga familiar e, por vezes, necessidade de institucionalização [7]. As perturbações do sono-vigília afetam 55% (265/480): insónia inicial e de manutenção, despertares noturnos frequentes e precoces, inquietação motora no sono e, numa minoria, apneia do sono; o padrão contrasta com o da síndrome de Smith-Magenis, e a insónia grave de agravamento súbito pode preceder a regressão [1, 7]. Foi sugerida uma ligação a níveis reduzidos de melatonina [7].

3.6. Regressão, catatonia e curso na idade adulta

A regressão é o traço evolutivo mais grave. Na série de 2009, cinco de seis adultos tinham desenvolvido psicopatologia grave; os doentes que chegaram à idade adulta mostraram alterações comportamentais abruptas em torno da adolescência, com apatia, períodos agressivos, psicose, traços autistas, catatonia, perturbação bipolar e perda do funcionamento diário e cognitivo, com alguma recuperação posterior em parte deles [2, 24]. Em 2010, dois adultos foram descritos com fenótipo comportamental regressivo, e em 2011 três mulheres de 43, 33 e 19 anos tinham regressão progressiva, flexão rígida dos membros, lentificação motora, catatonia nas duas mais velhas e alterações da substância branca na ressonância magnética (RM), num quadro com aspetos de curso neurodegenerativo; na mais velha, o declínio global começou aos 38 anos e obrigou a institucionalização [2, 50, 51]. Segundo o tratado de Smith, a gravidade dos défices comportamentais e motores aumenta com o tempo, com perda gradual de competências motoras e comunicativas, imobilidade progressiva, flexão rígida dos braços e mãos e declínio motivacional; nos dois doentes mais velhos com curso regressivo, a RM cerebral mostrou alterações de sinal subcorticais multifocais, sem causa estabelecida para a deterioração neuropsiquiátrica [3]. Nas séries agregadas, episódios de declínio súbito na adolescência ou na idade adulta ocorrem em 11–50%; no estudo de 103 indivíduos, a regressão (motora, da linguagem ou psicossocial) foi registada em 11 de 80 (14%) [7, 41]. A diretriz propõe defini-la como «declínio absoluto do funcionamento em pelo menos um domínio do comportamento adaptativo (prático, conceptual ou socioemocional) que, sem tratamento, duraria pelo menos vários meses» [7]. Os desencadeantes descritos são perturbações graves do sono e stressores físicos (pneumonia, alterações hormonais) ou psicológicos (mudança de casa, luto), e a perda afeta a fala e a linguagem, as competências motoras, socioemocionais e cognitivas, com agressividade, birras e alteração do sono [7]. A causa permanece desconhecida; uma pré-publicação de 2026 sem revisão por pares propõe o «colapso metabólico» como mecanismo, com base em tomografia por emissão de positrões com [18F]FDG e em modelos de Drosophila [52].

3.7. Sistema nervoso

Cerca de metade dos doentes tem anomalias estruturais cerebrais inespecíficas: alterações da substância branca, ventriculomegalia, quistos, atrofia ou hipoplasia cerebral, cerebelosa, do tronco cerebral ou do corpo caloso; as hiperintensidades T2 da substância branca são por vezes reversíveis [3, 7]. O PNDS francês acrescenta a esta lista a dilatação dos espaços perivasculares de Virchow-Robin e a hipoplasia dos bolbos olfativos, descreve a microcefalia como moderada e frequente e sublinha que a RM é muitas vezes normal [14]. A epilepsia afeta 10–44% nas séries agregadas, sem diferença por genótipo, gravidade do atraso ou sexo; o PNDS indica 20–30%, com crises que podem surgir em qualquer idade [7, 14]. Começa habitualmente na infância, mas pode surgir no lactente ou na adolescência; as crises focais motoras e tónico-clónicas são as mais comuns, e também se descreveram ausências e crises parciais complexas, espasmos infantis e síndrome de Lennox-Gastaut [1, 7]. Numa série italiana de oito doentes com epilepsia, todos com atraso moderado a grave, microcefalia e hipotonia infantil, a maioria tinha crises focais; o início antes dos 36 meses associou-se a crises mais frequentes, e em todos a frequência e o número de fármacos diminuíram com o tempo; a gravidade do atraso não se correlacionou com a idade de início, a frequência ou a farmacorresistência [53]. Na clínica de Boston foram descritos movimentos oculares de tipo opsoclonus em dois doentes e atrofia cerebral progressiva num [40].

3.8. Órgãos dos sentidos

O défice auditivo afeta 37% (207/554), pode ser condutivo, neurossensorial ou misto, é mais frequentemente bilateral e muitas vezes assimétrico, sobretudo ligeiro, e surge desde o período neonatal até à idade adulta, por vezes progressivo independentemente da regressão [7]. As otites recorrentes afetam 24% (94/395); os rolhões de cerúmen e um canal auditivo externo estreito parecem frequentes; uma perturbação do processamento auditivo central é provável e subnotificada; e foram observados dois casos de colesteatoma em dados não publicados do Radboudumc [7]. Na visão predominam os erros refrativos, sobretudo hipermetropia elevada, e o estrabismo; alguns doentes têm défice visual cerebral, associado a lesão por cirurgia cardíaca ou a insultos epiléticos graves, e não parece haver aumento do glaucoma no adulto [1, 7]. Na coorte de Boston, o défice visual cortical foi mais frequente nas deleções do que nas variantes de sequência [40]. O PNDS francês, baseado em revisão da literatura até março de 2021, estima a hipoacusia em 20–25%, valor inferior aos 37% da diretriz, que reúne mais doentes e dados de registos; descreve como substrato da hipoacusia de transmissão o espessamento do estribo e a otite seromucosa, e da hipoacusia neurossensorial as anomalias do modíolo e a ausência de células do gânglio espiral na volta basal da cóclea, com deslocação destas células para o canal auditivo interno, achados de um estudo otopatológico; a dilatação do aqueduto vestibular ou outras anomalias vestibulares justificam exploração vestibular [7, 14]. Foi também relatado um caso de hipoplasia bilateral dos nervos óticos [14].

3.9. Sistema cardiovascular

A cardiopatia congénita é frequente, predominantemente conotruncal e septal: comunicação interauricular e interventricular, tetralogia de Fallot, coartação da aorta, válvula aórtica bicúspide, estenose pulmonar, estenose aórtica subvalvular ou valvular e foramen oval patente [1, 3]. A frequência varia entre fontes: 50% no GeneReviews, 31–44% no tratado de Smith, 40% de cardiopatia estrutural em Boston e 40% de anomalias cardiovasculares nos registos do Radboudumc (50 doentes) e do GenIDA (163) [1, 3, 40, 46]. Segundo relatos de casos e bases de dados, a maioria das cardiopatias não foi clinicamente significativa nem exigiu intervenção major, embora algumas malformações graves tenham exigido cirurgia [7]. As perturbações do ritmo surgem sobretudo no final da adolescência e na idade adulta jovem: três doentes americanos entre os 17 e os 25 anos tinham taquiarritmias auriculares sem cardiopatia manifesta; no Radboudumc, 4 de 50 (8%) tinham arritmias sem cardiopatia congénita (uma fibrilhação auricular, duas taquicardias supraventriculares e uma taquicardia ventricular não sustentada); no GenIDA houve uma fibrilhação auricular e uma taquicardia auricular ectópica crónica; no total, 6 de 213 (3%) tinham taquiarritmias auriculares, pelo menos quatro sem cardiopatia estrutural [46]. Foi publicado em 2026 o segundo caso de síndrome do QT longo [54]. O PNDS francês acrescenta ao espetro estrutural a síndrome do coração esquerdo hipoplásico, as fístulas coronário-cavitárias e o complexo de Shone [14]. O flutter auricular foi relatado em vários indivíduos [1]. As arritmias responderam bem ao tratamento padrão [7].

3.10. Crescimento, metabolismo e osso

Na coorte do Radboudumc (62 indivíduos), o excesso de peso ou a obesidade de início na infância atingiu 60% (28/47), com percentagem de gordura corporal desproporcionadamente alta; a baixa estatura atingiu 33%, provavelmente por maturação esquelética avançada; a disfunção tiroideia 22% (9/41); havia triglicéridos elevados e amónia baixa; e, na radiografia da mão, mineralização óssea reduzida em 57% (8/14) e variância cubital negativa em 71% (10/14) [45]. Os fatores de risco para excesso de peso incluem apatia, hiperfagia, efeitos adversos de psicofármacos e hipotiroidismo; o perímetro cefálico é reduzido em todas as idades, com microcefalia em cerca de metade dos adultos [7]. Segundo o tratado de Smith, a puberdade decorre habitualmente de forma normal [3]. O PNDS francês regista um caso de puberdade precoce e um caso de hipogonadismo hipogonadotrófico parcial que exigiu testosterona, refere hipotiroidismo de incidência desconhecida e lembra que a obesidade de início na infância se pode acompanhar de apneia do sono, diabetes tipo 2 e dislipidemia [14].

3.11. Aparelhos digestivo, respiratório, urogenital e outros

A obstipação afeta cerca de metade dos doentes, em todas as idades, com apresentações atípicas (alteração do comportamento ou do sono), de gravidade ligeira a grave, ocasionalmente com necessidade de cirurgia; agrava a saúde mental e o sono e aumenta o risco de infeção urinária [7]. O refluxo gastroesofágico, a hérnia epigástrica e outras hérnias, a traqueomalácia ou broncomalácia com insuficiência respiratória e as infeções respiratórias graves fazem parte do quadro, e a aspiração e as infeções pulmonares parecem mais graves nas deleções maiores [1, 3]. As anomalias renais (10–30%) incluem refluxo vesicoureteral, hidronefrose, quistos renais e doença renal crónica; nos rapazes, cerca de 30% têm hipospadias, criptorquidia ou pénis pequeno [1, 3]. Outros achados incluem pé boto e, raramente, atresia anal [1, 3]. O PNDS francês descreve ainda estenose do piloro, hérnias inguinal e umbilical, laringomalácia e apneias centrais; refere que as otites e as infeções pulmonares são frequentes, sem estudo publicado do perfil imunitário; e, no aparelho locomotor, cifose, hiperlordose e uma escoliose frequente, raramente associada a malformação vertebral, que pode progredir e exigir tratamento ortopédico ou cirúrgico, além de pé equinovaro e hipermobilidade articular [14]. Na cavidade oral, o mesmo protocolo enumera dentes neonatais, dentes decíduos cónicos ou de forma e tamanho anómalos, persistência da dentição decídua, atraso da erupção decídua e definitiva, diastemas, defeitos do esmalte, macroglossia e freio lingual curto; a DI e as alterações do comportamento dificultam a higiene, o que favorece a acumulação de placa, a cárie, a doença periodontal e a gengivite [14]. Não há dermatose específica; foram descritos casos de alopecia parcial [14]. Na coorte de Boston foram ainda descritos dois doentes com trombocitopenia e um com carcinoma suprarrenal, achados cuja relação causal com a síndrome não está estabelecida [40].

3.12. Diferenças entre deleções e variantes intragénicas

As diferenças de grupo descritas na secção 2.6 traduzem-se na clínica por maior gravidade média nas deleções de 1 Mb ou mais (DI, compromisso motor, epilepsia, défice visual cortical, obstipação, baixa estatura, dificuldades alimentares e respiratórias) e por fenótipos mais ligeiros com algumas variantes missense no domínio ANK e com variantes N-terminais; a sobreposição entre grupos é grande e o genótipo não permite prever o curso de um indivíduo [7, 30, 40, 41].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Não há critérios clínicos formais de consenso, e a suspeita deve conduzir a teste genético e não a um diagnóstico clínico [1, 7]. A diretriz recomenda referenciar para avaliação e teste genético qualquer pessoa com sinais sugestivos avaliados objetivamente por um clínico, ou quando os pais manifestam preocupação (recomendação 1) [7]. A combinação de achados que orienta a suspeita varia com a idade.

O PNDS francês descreve as circunstâncias de diagnóstico segundo a idade: in utero, no estudo etiológico de uma cardiopatia ou uropatia em que o centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal pede CMA ou exoma; ao nascimento, no CMA pedido por hipotonia, perturbação da oralidade ou malformações; na primeira infância, de forma quase sempre fortuita, num CMA ou num painel pedido por atraso do desenvolvimento ou dismorfia; e, na criança mais velha e no adulto, no estudo de particularidades faciais ou de uma perturbação do neurodesenvolvimento. O diagnóstico dirigido por convicção clínica (FISH ou sequenciação de EHMT1) é raro [14].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

A regressão suspeita é uma situação urgente: a diretriz recomenda referenciação urgente a um clínico experiente (psiquiatra, neurologista ou pediatra) para avaliação etiológica completa e tratamento (recomendação 12) [7]. Uma alteração aguda e grave do sono a partir da puberdade deve ser tratada segundo a mesma via, porque pode preceder a regressão (recomendação 26) [7, 56]. A emergência súbita ou a mudança significativa de comportamentos ou sintomas mentais exige avaliação e atuação proativas (recomendação 11), incluindo a exclusão de causas somáticas como hipotiroidismo, défices vitamínicos, obstipação, dor ou doença cardíaca [7]. A catatonia, que pode apresentar-se como regressão, exige distinção da psicose e da regressão, porque a via de tratamento difere [7]. Um eletrocardiograma (ECG) anormal ou sintomas cardiorrespiratórios novos ou agravados justificam referenciação urgente à cardiologia (recomendação 44), e um declínio neurocognitivo, do humor ou funcional inexplicado deve incluir uma causa cardíaca no diagnóstico diferencial (recomendação 45) [7]. No lactente, a aspiração recorrente, as infeções respiratórias graves e a traqueobroncomalácia com insuficiência respiratória são sinais de gravidade, porque três das quatro mortes relatadas no tratado de Smith ocorreram antes de 1 ano por insuficiência respiratória ou apneia [1, 3]. Novas crises focais, alterações focais no eletroencefalograma (EEG), agravamento agudo das crises ou um primeiro episódio de psicose ou catatonia são indicações para RM cerebral (recomendações 16 e 17) [7]. O PNDS francês acrescenta dois sinais de alerta: uma mudança de humor ou um agravamento brusco das alterações do comportamento sem causa aparente deve levar à pesquisa de crises epiléticas, e uma febre sem foco deve levar a exame de urina, porque a disúria pode não ser expressa por pessoas com DI [14].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico para a síndrome de Kleefstra, porque não há biomarcador mensurável; a doença não está incluída nos painéis de rastreio neonatal das fontes consultadas [6]. A sequenciação genómica neonatal não é objeto de recomendação na diretriz [7].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério diagnóstico

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos pela identificação de uma deleção heterozigótica 9q34.3 que inclua pelo menos parte de EHMT1, de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica de EHMT1, ou de outra variante estrutural que interrompa o gene [1, 7]. As variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são equivalentes para a decisão clínica segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico [1, 57]. Não existe biomarcador bioquímico, e a episinatura de metilação é um dado de suporte, não um critério isolado [1, 6, 7].

5.2. Algoritmo recomendado

A diretriz de 2026 recomenda a GS, ou o ES quando a GS não estiver acessível, de preferência em trio, como teste inicial na suspeita de síndrome de Kleefstra e, mais geralmente, nas perturbações do neurodesenvolvimento, idealmente com análise de variantes de nucleótido único, CNV e variantes estruturais; se o resultado não for diagnóstico, segue-se CMA padrão ou de alta resolução; se a GS ou o ES não estiverem acessíveis, faz-se primeiro CMA e depois GS ou ES (recomendação 2, concordância B) [7]. O trio aumenta o rendimento, confirma a parentalidade, acelera o processo e melhora a classificação ao identificar variantes de novo [7]. Quando a GS, o ES e o CMA não são diagnósticos e a suspeita é alta, deve considerar-se a análise de CNV dirigida ao gene, por MLPA ou por arrays de nível exónico (por exemplo, XON-array), porque cerca de 5% das CNV são de um só exão e podem escapar aos métodos genómicos (recomendação 5) [1, 7]. Se o fenótipo for muito sugestivo e os testes não forem diagnósticos, incluindo quando há VUS de EHMT1, deve considerar-se a episinatura de metilação ou a inclusão em investigação (recomendação 6) [7]. Qualquer pessoa com variante de EHMT1, patogénica ou VUS, deve ser referenciada à genética clínica, ou a um clínico especializado em perturbações genéticas do neurodesenvolvimento, para avaliação fenotípica, confirmação e aconselhamento (recomendação 3) [7]. Na deleção 9q34.3, o probando e ambos os progenitores devem fazer cariótipo padrão e FISH com sondas de EHMT1 para procurar uma variante estrutural equilibrada e estimar a recorrência; a GS de leitura longa pode substituir a FISH (recomendação 4) [7].

O algoritmo do GeneReviews, anterior à diretriz, propõe CMA ou sequenciação de EHMT1 (gene único ou painel com análise de deleções e duplicações), seguido de análise dirigida de deleções e duplicações se a sequenciação for negativa, e cariótipo com FISH 9q34.3 quando se suspeita de um rearranjo equilibrado [1]. A diferença entre as duas abordagens é de ordem e não de conteúdo: ambas cobrem SNV, CNV de gene inteiro, CNV exónicas e rearranjos equilibrados, mas a diretriz coloca o teste genómico em trio em primeiro lugar.

O PNDS francês de 2021 descreve o circuito anterior à diretriz, ainda em vigor em França: o CMA (CGH-array ou SNP-array, com resolução de cerca de 30 kb) substitui o cariótipo em primeira linha no estudo de qualquer DI ou síndrome malformativa e deteta a deleção mesmo sem suspeita clínica; as deleções menores de 5–10 Mb não são visíveis no cariótipo convencional, e a FISH com sonda específica só se pede perante suspeita clínica [14]. As variantes pontuais, que não são detetadas pelo CMA, procuram-se sobretudo num painel de genes de DI, no exoma ou no genoma, este último acessível através da plataforma do plano France Médecine Génomique 2025; raramente por sequenciação de Sanger dirigida; e a interpretação beneficia da análise em trio, que filtra as variantes de novo [14]. Perante suspeita clínica forte sem diagnóstico molecular, o PNDS recomenda enviar a amostra a um laboratório de referência para estudar o exão 1, mal coberto por muitos painéis e exomas, e para procurar por MLPA específica uma deleção intragénica que tenha escapado ao CMA [14]. Este passo final coincide com as recomendações 5 e 6 da diretriz; a divergência está no primeiro teste (secção 7.18) [7].

5.3. Rendimento por método e limites dos testes

As percentagens do GeneReviews (cerca de 50% detetáveis por CMA, cerca de 50% por sequenciação e cerca de 5% adicionais por métodos dirigidos de deleção ou duplicação) são proporções de probandos com variante detetável por cada método, e não a sensibilidade clínica de um teste aplicado a uma pessoa com suspeita [1]. A sensibilidade clínica real depende da probabilidade pré-teste e do conjunto de métodos aplicados; um resultado negativo de um só método não exclui o diagnóstico [1, 7]. Os limites mais relevantes são os seguintes: a sequenciação não deteta deleções de exões ou do gene; o CMA pode falhar deleções intragénicas; os testes desenhados sobre o transcrito antigo NM_024757.3 não cobrem o novo exão 5' de EHMT1, e deleções que só abrangem essa região ou o primeiro exão e o gene vizinho podem ser pequenas demais para o CMA e exigir métodos dirigidos; os rearranjos equilibrados só se identificam por cariótipo, FISH ou leitura longa; e o mosaicismo de baixo grau pode escapar à sequenciação e ao CMA, tendo sido recomendada a MLPA para o detetar [1, 2, 37]. As variantes truncantes nos exões 1–2 e as missense fora dos domínios ANK e SET exigem interpretação prudente [7].

5.4. Episinatura de metilação do DNA

A síndrome de Kleefstra tem uma episinatura de metilação específica em leucócitos, incluída entre as 34 episinaturas robustas identificadas num estudo de 42 síndromes, que mostrou ser necessária uma modelação multiclasse para evitar confusão entre episinaturas próximas [58, 59]. As deleções 9q34.3 e as variantes patogénicas de EHMT1 partilham o mesmo padrão de metilação [60]. O GeneReviews recomenda considerar a episinatura quando há suspeita clínica sem variante em CMA ou sequenciação e perante uma VUS de EHMT1, sem a interpretar isoladamente: a sua sensibilidade e especificidade não são de 100%, constitui apenas parte da evidência e genes molecularmente relacionados podem partilhar episinaturas [1, 61]. O estudo de 209 indivíduos mostrou que as variantes que só afetam a atividade catalítica do domínio SET e as truncantes N-terminais não produzem a episinatura, o que significa que um resultado negativo não exclui uma variante causal com fenótipo ligeiro ou atípico [30]. A diretriz menciona o EpiSign como teste clínico e o EpigenCentral em investigação, e recomenda interpretar a episinatura só em conjunto com o fenótipo e o genótipo [7]. A predição do efeito sobre a estrutura tridimensional pode ajudar na interpretação das missense; os ensaios funcionais da atividade enzimática e o estudo de redes neuronais derivadas de células do doente em matrizes de microelétrodos são, por agora, ferramentas de investigação [7, 33].

5.5. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_024757.5), a nomenclatura HGVS ao nível do DNA codificante e da proteína, a zigosidade, a origem (de novo, herdada ou desconhecida) e a classe ACMG/AMP; nas deleções, as coordenadas genómicas com versão do genoma, o tamanho, os genes incluídos e a relação com o novo exão 5' [1, 5, 57]. O caso da secção 10 ilustra a aplicação dos critérios ACMG/AMP: variante com desvio da grelha de leitura sujeita a NMD (PVS1), ausente das bases populacionais (PM2_supporting) e de novo com parentalidade confirmada (PS2_supporting), classificada como patogénica [36]. Nas VUS, a segregação, o estudo dos progenitores, a episinatura e, em contexto de investigação, os ensaios funcionais ajudam a reclassificar; a aplicação do critério funcional PS3/BS3 deve seguir as recomendações próprias [7, 33, 61]. Quando a variante não é detetada nos leucócitos dos pais, é provavelmente de novo, mas o mosaicismo germinativo continua possível [1].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal pode surgir em gravidezes sem risco conhecido quando se faz CMA, ES ou GS por anomalias ecográficas, translucência da nuca aumentada ou, eventualmente, marcadores séricos maternos alterados; o primeiro diagnóstico pré-natal de uma deleção 9q34.3 «pura» foi publicado em 2018 [1, 7, 55]. O espetro pré-natal e a frequência dos achados ecográficos são desconhecidos, porque não há estudos sistemáticos [7]. O PNDS francês confirma que não há sinais pré-natais específicos: as anomalias cardíacas, renais ou cerebrais e o hidrâmnios podem conduzir ao diagnóstico fortuito num cariótipo, num CMA ou num exoma, e a translucência da nuca aumentada é rara [14]. Nas gravidezes com risco conhecido, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação exigem a identificação prévia da alteração no probando e, quando aplicável, do estado de portador equilibrado parental (secção 8) [1].

5.7. Exames complementares não genéticos

Não há exames bioquímicos diagnósticos. A RM cerebral não está indicada por rotina para confirmar o diagnóstico, porque os achados são inespecíficos, e reserva-se para as indicações clínicas descritas na secção 4 [7]. O ecocardiograma e o ECG fazem parte da avaliação inicial de todos os doentes após o diagnóstico genético (secção 7) [1, 7].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

A síndrome de Down é o diferencial clínico mais relevante no recém-nascido e no lactente, porque a hipotonia, a braquicefalia, a língua protrusa e a retrusão do terço médio são partilhadas; um cariótipo normal numa criança com este fenótipo deve orientar para o estudo genómico [1, 35]. Entre as síndromes de DI com fala muito limitada e compreensão relativamente preservada, a síndrome de Angelman e a síndrome de Pitt-Hopkins sobrepõem-se no perfil comunicativo e no sono; na Kleefstra, a sinofris, o lábio inferior evertido e a capacidade de algumas pessoas com formas ligeiras usarem frases ajudam a distinguir [1]. A síndrome de Smith-Magenis partilha a retrusão do terço médio e a perturbação do sono, mas com um padrão inverso, e a maioria dos casos é excluída por CMA [1]. O PNDS francês enumera como diferenciais principais a trissomia 21, as síndromes de Smith-Magenis, Pitt-Hopkins e Rett e as perturbações associadas a KMT2C e a MBD5; a síndrome de Rett, com linguagem limitada, estereotipias, perturbação do sono e epilepsia, distingue-se pela regressão da linguagem e do uso das mãos depois de um desenvolvimento inicial aparentemente normal e pela ausência da fácies e das malformações da KLEFS1 [14, 63].

O diferencial mais delicado é o das cromatinopatias que deram origem ao conceito de espetro da síndrome de Kleefstra. A perturbação associada a KMT2C mantém no OMIM o nome «síndrome de Kleefstra tipo 2» e o Orphanet associa KMT2C ao subtipo por mutação pontual, mas os dados de 98 indivíduos e a diretriz de 2026 tratam-na como condição distinta, com episinatura própria e fenótipo facial diferente; a renomeação foi proposta pelos autores [7, 8, 11, 27]. A entrada OMIM #617768 contém uma gralha que não deve ser reproduzida: na secção de herança refere KIF1A onde se trata de KMT2C [8]. A proposta de 2026 para EHMT2 assenta em sete variantes e num modelo murino; a sua relação nosológica com a KLEFS1 deverá ser confirmada por séries maiores [28]. A microduplicação 9q34.3 tem mecanismo oposto (sobredosagem) e não deve ser confundida com a deleção no relatório de CMA [29]. Na prática, o ES/GS em trio com análise de CNV, complementado pela episinatura quando necessário, discrimina a maioria destes diferenciais [1, 7].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e base de evidência

Não existe tratamento modificador da doença; a gestão é sintomática, preventiva e multidisciplinar, com cuidados pediátricos de rotina assegurados por pediatra ou neurologista, psiquiatra e, nos adultos, médico especializado em défice intelectual [1, 7]. A diretriz internacional de 2026 é a referência principal: foi desenvolvida segundo o instrumento AGREE II, com pesquisa sistemática no PubMed, Embase, CINAHL e PsycINFO sem restrição de língua (novembro de 2022, atualizada em maio de 2024), priorização de 12 áreas a partir de 45 tópicos, dois grupos focais de pais, reunião de consenso presencial em Roterdão em fevereiro de 2024 e votação final por 27 membros; produziu 66 recomendações, todas com concordância A (100%) ou B (≥95%) [7]. O sistema GRADE não foi aplicado formalmente, porque a qualidade da evidência foi muito baixa em todos os tópicos, assente sobretudo em relatos de casos; cada recomendação tem um nível de evidência numérico (3 a 5, ou opinião de peritos), cuja escala é descrita no suplemento [7]. O GeneReviews, revisto em 2023, mantém a secção de gestão da atualização de 2019 [1]. Não foi identificado nenhum ensaio aleatorizado ou controlado de qualquer intervenção nesta doença [6, 64]. A diretriz recomenda o contacto com um centro especializado em síndrome de Kleefstra para avaliação e gestão da regressão e recolha colaborativa de dados (recomendação 15), a consulta de peritos ou centros de referência quando necessário (recomendação 61) e a ligação da família a uma consulta multidisciplinar ou a um coordenador de cuidados (recomendação 66) [7]. O PNDS francês de 2021, elaborado segundo o método da HAS de 2012 com pesquisa no PubMed até março de 2021 e apoiado no GeneReviews, fixa os mesmos objetivos (avaliar as dificuldades cognitivas e organizar o apoio educativo, detetar cedo e tratar as complicações) e sublinha que o tratamento das complicações não difere do da população pediátrica geral; distribui as tarefas entre médico assistente ou pediatra (seguimento de proximidade e coordenação), geneticista (diagnóstico, aconselhamento e coordenação), neuropediatra ou neurologista, pedopsiquiatra, especialistas de órgão (cardiologia, gastrenterologia, endocrinologia, nefrologia e urologia, ortopedia, otorrinolaringologia, oftalmologia, medicina dentária e ortodontia, medicina física e de reabilitação), terapeutas (fisioterapia, psicomotricidade, terapia da fala, terapia ocupacional, ortóptica, audioprótese, educação especializada) e assistente social [14].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

O PNDS francês organiza a avaliação inicial por idade. No recém-nascido: exame clínico detalhado, ecocardiograma, ECG e registo Holter, ecografia abdominal e renal, exame otorrinolaringológico com audiometria e exame oftalmológico; RM cerebral se houver sinal neurológico (hipotonia ou atraso grave, epilepsia), EEG se houver crises e estudo imunitário se houver infeções graves. Na criança mais velha acrescentam-se a avaliação auxológica com reconstituição da curva de crescimento, a audiometria sistemática antes dos 2 anos ou perante atraso da linguagem, o exame oftalmológico sistemático antes da entrada na escola, a avaliação do desenvolvimento e do funcionamento intelectual com escalas adaptadas à idade e ao nível de linguagem, o rastreio de PEA, a avaliação do sono, o estudo endócrino se houver baixa estatura e a avaliação dietética com perfil lipídico e glicemia se houver excesso de peso. No adulto, a avaliação inclui o estudo malformativo (ecocardiograma, ECG, Holter e ecografia renal), oftalmologia e otorrinolaringologia, com RM cerebral perante movimentos anormais ou regressão [14]. Antes de iniciar um neuroléptico, o PNDS exige avaliação cardiológica, no mesmo sentido da recomendação 41 da diretriz [7, 14].

7.3. Desenvolvimento, educação e reabilitação

O GeneReviews descreve a organização americana dos apoios, que varia entre países: dos 0 aos 3 anos, intervenção precoce com terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e terapia alimentar; dos 3 aos 5 anos, ensino pré-escolar com plano educativo individual; dos 5 aos 21 anos, plano educativo individual, com discussão da transição financeira, vocacional e médica a partir dos 12 anos; em todas as idades, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento e terapias de suporte [1]. Os marcos tardios da coorte de Boston fundamentam o início precoce de fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala [44]. A fisioterapia visa a mobilidade e a prevenção de complicações ortopédicas tardias (contraturas, escoliose, luxação da anca), com recurso a cadeiras de rodas, andarilhos, cadeiras de banho, ortóteses e carrinhos adaptados; a hipertonia ou distonia exigem especialistas que ponderem baclofeno, toxina botulínica, antiparkinsónicos ou cirurgia ortopédica; a terapia ocupacional trabalha a motricidade fina e a terapia alimentar a função oromotora, quando a alimentação oral é segura [1].

Na comunicação, a diretriz recomenda avaliar a fala e a linguagem (recetiva e expressiva) ao diagnóstico e pelo menos anualmente até aos 12 anos (recomendação 35); nos adolescentes e adultos, quando há novas preocupações ou após a fase aguda de uma regressão (recomendação 36); avaliar a CAA sempre que a fala não satisfaz as necessidades comunicativas diárias (recomendação 37); iniciar terapia adaptada ao diagnóstico logo após o diagnóstico e de forma regular, abrangendo fala, linguagem, CAA, gestos e língua gestual (recomendação 38); e adaptar a CAA às condições comunicativas, cognitivas, visuais, auditivas e coocorrentes, como PEA e perturbação do processamento sensorial (recomendação 39) [7]. A CAA não impede o desenvolvimento da fala; a CAA assistida, os dispositivos de alta tecnologia e a língua gestual melhoram a comunicação em idades precoces e depois de uma regressão [7, 41].

O PNDS francês descreve a organização destes apoios em França. A família deve ser orientada para a Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) logo que se preveja reabilitação, para o reconhecimento da deficiência e a abertura dos direitos correspondentes. Antes dos 6 anos, a criança pode ser acompanhada num centro de ação médico-social precoce (CAMSP) ou, na falta de vaga, em fisioterapia e psicomotricidade, esta última financiada pela prestação de educação da criança com deficiência (AEEH), porque não é reembolsada; depois dos 6 anos, a coordenação passa para um centro médico-psicológico (CMP) ou para um serviço de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD), que pode intervir em casa ou na escola, e o acompanhamento pedopsiquiátrico pode fazer-se no CMP do setor. A hipotonia dos primeiros meses justifica psicomotricidade ou fisioterapia motora; um atraso da linguagem obriga a excluir défice auditivo, sobretudo quando não há linguagem aos 18 meses; e a CAA (por exemplo PECS ou Makaton) deve ser introduzida com o terapeuta da fala, sem esperar, quando o défice da linguagem oral persiste depois dos 3 anos, porque a reabilitação da comunicação pode reduzir as alterações do comportamento e facilitar os cuidados. Recomenda-se uma avaliação psicométrica formal por volta dos 5 anos, antes do ensino elementar, para avaliar os pré-requisitos das aprendizagens, ajustar a orientação e pedir um acompanhante de alunos com deficiência (AESH), que pode ser pedido desde a entrada no pré-escolar. A orientação escolar depende do perfil e deve ser reavaliada se a criança estiver em dificuldade: turma regular, com AESH se necessário, quando há dificuldades de aprendizagem sem DI; unidade localizada para a inclusão escolar (ULIS) na DI ligeira (QI entre 70 e 50); e estabelecimento especializado, como um instituto médico-educativo (IME), quando a DI é moderada a grave (QI inferior a 55). Estes limiares de QI, que se sobrepõem entre 50 e 55, são categorias de orientação escolar francesas e não critérios de gravidade da DI. Perante perturbações da comunicação e da socialização, o PNDS propõe avaliação num centro de recursos de autismo (CRA) com a ADI (Autism Diagnostic Interview) e a ADOS. Os suportes digitais, com terapeuta ocupacional ou terapeuta da fala, podem reforçar as aprendizagens, e o acompanhamento mantém-se até à inserção profissional e ao longo da vida, com o objetivo da maior autonomia possível [14].

7.4. Comportamento e saúde mental

A diretriz recomenda rever o perfil comportamental e de saúde mental ao diagnóstico e anualmente, nos cuidados primários ou pediátricos, incluindo medicação, comorbilidades como obstipação ou regressão e apoios em curso (recomendação 7); referenciar para avaliação (por exemplo, de PEA) ou intervenção (apoio comportamental ou medicação) quando surgem problemas (recomendação 8); referenciar proativamente à psiquiatria ou psicologia quando os sintomas sugerem uma condição do DSM-5 com compromisso funcional nos cuidados pessoais, nas relações, na escola ou no trabalho (recomendação 9); usar como abordagem primária intervenções personalizadas baseadas em princípios comportamentais e na avaliação funcional (recomendação 10); e agir proativamente perante uma emergência súbita ou mudança significativa do comportamento ou dos sintomas mentais (recomendação 11) [7]. As causas somáticas de sintomas psiquiátricos, como hipotiroidismo, défices vitamínicos, obstipação ou problemas cardíacos, devem ser consideradas [7]. Para a PEA, o GeneReviews refere intervenções como a análise aplicada do comportamento (ABA), técnicas de educação especial com instrução individualizada, estrutura e rotina diária, e cuidados neurológicos e psiquiátricos especializados para problemas comportamentais extremos ou doenças do movimento [1]. O PNDS francês, anterior à diretriz, considera que não há consenso sobre o tratamento das alterações do comportamento nesta síndrome, recomenda ajustá-lo a cada doente e privilegiar a monoterapia, e não se pronuncia sobre a olanzapina [14].

7.5. Regressão: avaliação e tratamento

A suspeita de regressão requer referenciação urgente a clínico experiente para avaliação etiológica completa e tratamento (recomendação 12), com instrumentos de funcionamento adaptativo, em particular a escala Vineland, para medir e seguir a evolução (recomendação 13) [7]. A avaliação inclui exame neurológico e pediátrico, pesquisa de causas tratáveis (secções de neurologia e de crescimento e metabolismo da diretriz) e avaliação psiquiátrica para distinguir a regressão da psicose e da catatonia [7]. A recomendação 14 propõe considerar o início de olanzapina, em articulação com psiquiatra, perante uma regressão nova ou em curso, sobretudo quando há psicose e insónia grave, e assinala que a catatonia, que também pode apresentar-se como regressão, pode exigir uma via de tratamento diferente [7]. Na catatonia, as benzodiazepinas são a primeira escolha segundo as diretrizes gerais, também nesta população, apesar de fora desse contexto terem sido ineficazes e terem causado agitação paradoxal [7].

A base desta recomendação é observacional. Em 2017, três doentes com regressão grave após perturbação do sono deterioraram com os cuidados habituais (programas comportamentais e hipnóticos), e o tratamento rápido com doses relativamente altas de antipsicóticos contribuiu para restaurar o sono, travar a regressão e melhorar o funcionamento [56]. Numa coorte internacional de 54 indivíduos publicada em 2026, 16 foram tratados com olanzapina: 10 tiveram resposta benéfica, com melhoria do funcionamento adaptativo, e 4 tiveram melhoria temporária; trata-se de um estudo observacional sem grupo de controlo, acompanhado de dados pré-clínicos sobre astrócitos e S100B descritos na secção 2.2 [31]. A diretriz refere ainda que o aripiprazol e a associação de risperidona e haloperidol foram eficazes em alguns casos, com cautela pelos efeitos adversos (discinesia tardia e aumento de peso), e que o zuclopentixol, a pipamperona e as benzodiazepinas foram ineficazes [7]. Nenhuma das fontes consultadas indica a dose, o esquema de titulação ou a duração da olanzapina nesta indicação; a diretriz não especifica posologia e os relatos publicados disponíveis em resumo não a detalham, pelo que a prescrição segue o resumo das características do medicamento e a experiência do psiquiatra, como uso fora de indicação [7, 31, 56].

7.6. Epilepsia

A diretriz recomenda referenciar à neurologia ou epileptologia perante episódios suspeitos ou epilepsia nova e tratar segundo os protocolos locais (recomendação 18); considerar EEG de rotina com vídeo, em vigília e sono, se houver suspeita de crises ou regressão, e EEG de seguimento perante novos episódios, nova semiologia ou aumento significativo da frequência (recomendação 19), atendendo à possibilidade de encefalopatia epilética e do desenvolvimento com ativação de ponta-onda no sono, sobretudo quando há regressão da linguagem ou cognitiva; e retirar os antiepiléticos segundo os protocolos locais, ponderando mantê-los mais tempo na epilepsia grave ou difícil, quando a RM mostra um achado epileptogénico como displasia cortical focal, ou por decisão partilhada (recomendação 20) [7]. O ácido valproico e a carbamazepina mostraram eficácia; o levetiracetam, de uso comum como primeira linha, pode causar irritabilidade comportamental; o ACTH (corticotrofina) e a prednisolona foram usados nos espasmos infantis, com alguns casos refratários [7, 53]. Segundo o GeneReviews, muitos fármacos anticrise podem ser eficazes, nenhum demonstrou eficácia específica nesta doença, e os pais devem ser educados sobre as apresentações das crises [1]. Os estudos longitudinais mostram redução da medicação e da frequência das crises ao longo do tempo [7, 53]. A RM cerebral ao diagnóstico deve ser considerada se houver crises focais, EEG focal, regressão ou psicose ou catatonia agudas, com gadolínio conforme a indicação (recomendação 16), e repetida perante achados acionáveis ou alterações clínicas (recomendação 17) [7]. O PNDS francês propõe exame neurológico anual, reabilitação da hipotonia com fisioterapia e psicomotricidade, EEG só perante manifestações sugestivas de crises e imagem cerebral só perante sinal neurológico (epilepsia, microcefalia, atraso motor grave); o tratamento antiepilético ajusta-se à idade e ao tipo de crise, sem particularidades da síndrome, e alguns antiepiléticos favorecem o excesso de peso, efeito a ter em conta numa população já predisposta [14].

7.7. Sono

A diretriz recomenda rever o sono regularmente em todas as idades e discutir a monitorização, por exemplo com diários de sono (recomendação 21); aplicar a higiene do sono segundo as diretrizes para perturbações do neurodesenvolvimento, adaptando as atividades diurnas e a rotina de deitar ao perfil sensorial (recomendação 22); avaliar fatores somáticos, psiquiátricos, sociais e ambientais, como obstipação, refluxo, apneia, depressão, psicose, perturbação de stress pós-traumático, pesadelos e nível de atividade diurna (recomendação 23); considerar a referenciação proativa a especialista do sono (recomendação 24); ter atenção a reações paradoxais a fármacos do sono, como benzodiazepinas e melatonina, e desencorajar o seu uso sem acompanhamento profissional (recomendação 25); e tratar as alterações agudas e graves do sono a partir da puberdade segundo a via da regressão (recomendação 26) [7]. O tratamento da psicopatologia melhora o sono [7]. A melatonina deve ser prescrita e monitorizada por profissionais; é eficaz na síndrome de fase do sono atrasada, e a melatonina de libertação prolongada, isolada ou associada a quetiapina ou trazodona, foi eficaz na insónia, embora com efeitos paradoxais relatados; as benzodiazepinas tiveram eficácia inconsistente e efeitos paradoxais; a apneia trata-se com terapêutica posicional ou pressão positiva contínua nas vias aéreas [7]. O GeneReviews sublinha que não há ensaios terapêuticos bem controlados para o distúrbio do sono nesta síndrome [1]. O PNDS francês, que também regista a falta de consenso, propõe um calendário de sono com pesquisa de apneias e roncopatia, avaliação num centro do sono, polissonografia para confirmar apneias, tratadas segundo a prática padrão, regras de higiene do sono (sestas curtas, horários regulares, evitar ecrãs e excitantes, alimentação equilibrada) e evitar o co-sono, que perturba o sono dos pais; não propõe nenhum fármaco e remete as perturbações incapacitantes para o centro do sono [14].

7.8. Audição e visão

Na audição, a diretriz recomenda avaliação audiológica ao diagnóstico, anual até aos 6 anos e depois a cada 2 anos até ao início da adolescência, com maior frequência se indicado e atenção ao processamento auditivo central (recomendação 27); nos adultos, avaliação segundo as diretrizes para pessoas com DI (recomendação 28); prevenção da acumulação de cerúmen (recomendação 29); e tratamento precoce e proativo da otite média e das efusões, para prevenir a hipoacusia e otimizar a linguagem (recomendação 30) [7]. A perda auditiva trata-se com amplificação conforme indicado [1]. Na visão, recomenda consulta de oftalmologia ao diagnóstico e perante preocupações, com atenção ao estrabismo, aos erros refrativos e ao défice visual cerebral (recomendação 32); avaliação regular da acuidade visual segundo os protocolos locais, com vigilância reforçada do estrabismo até aos 6 anos e, nos adultos, segundo as diretrizes internacionais para DI (recomendação 33); e gestão segundo o protocolo local, com referenciação a baixa visão, terapia ocupacional e psicologia para estratégias e dispositivos (recomendação 34) [7]. As intervenções devem adaptar-se à idade de desenvolvimento, ao grau de défice, ao comportamento, ao processamento sensorial e à defensividade tátil (recomendação 31) [7].

O PNDS francês recomenda exame otorrinolaringológico e audiometria ao diagnóstico e ao longo de todo o crescimento, com consulta de otorrinolaringologia entre os 3 e os 5 anos no centro de referência e potenciais evocados auditivos se necessário, e reconhece que as alterações do comportamento podem dificultar estes exames. As otites tratam-se e podem justificar antibioterapia profilática ou tubos de ventilação transtimpânicos; a hipoacusia pode exigir prótese auditiva; a dilatação do aqueduto vestibular ou outras anomalias vestibulares justificam exploração vestibular; e a hipotonia orofacial justifica reabilitação específica para reduzir a sialorreia e melhorar a mastigação. Na visão, o PNDS propõe deteção sistemática e precoce dos erros refrativos e do estrabismo, com um primeiro exame por volta de 1 ano sob cicloplegia, com estudo do segmento anterior e do fundo do olho, e um calendário durante o período sensível do desenvolvimento visual: primeira semana de vida (na maternidade), 12 meses, 3, 6 e 10 anos, ou com maior frequência se houver alterações; a partir da adolescência, só perante baixa da visão ou estrabismo. A correção ótica pode ser necessária, embora a adesão aos óculos seja muitas vezes fraca, e o estrabismo trata-se segundo as normas habituais [14].

7.9. Cardiologia

A diretriz recomenda referenciar à cardiologia ao diagnóstico, com ecocardiograma ou RM cardíaca para a cardiopatia congénita e ECG para o ritmo (recomendação 40); consultar a cardiologia ao iniciar fármacos com implicações cardíacas, como psicofármacos, procinéticos e certos fármacos neurológicos (recomendação 41); gerir defeitos estruturais e arritmias segundo os protocolos locais (recomendação 42); manter um limiar baixo para realizar ECG e, a partir dos 18 anos, fazer ECG anual de rastreio em todos (recomendação 43, concordância B); referenciar com urgência se o ECG for anormal ou surgirem sintomas cardiorrespiratórios novos ou agravados (recomendação 44); e considerar repetir a imagem, o ECG ou o registo Holter prolongado perante sintomas cardiorrespiratórios ou declínio neurocognitivo, do humor ou funcional inexplicado (recomendação 45) [7]. A monitorização do peso e do metabolismo faz parte da redução do risco cardiovascular [7]. O segundo caso de síndrome do QT longo, publicado em 2026, reforça a monitorização por ECG e a consulta de cardiologia ao iniciar fármacos com implicações cardíacas [7, 54].

O PNDS francês confia o seguimento das cardiopatias congénitas e as indicações cirúrgicas aos serviços especializados e trata o flutter auricular e as outras arritmias segundo as normas habituais. Por falta de dados sobre a frequência das arritmias, propõe ECG e Holter ao diagnóstico, no decurso dos primeiros 6 meses de vida e entre os 3 e os 5 anos, e depois apenas perante palpitações, taquicardia ou sinais de insuficiência cardíaca; na tabela de exames, associa o ecocardiograma a estes três momentos. Exige consulta de cardiologia antes de qualquer neuroléptico, em todas as idades, e indica profilaxia da endocardite infecciosa nos doentes com lesões de risco, segundo as recomendações da Sociedade Francesa de Cardiologia, incluindo antes de tratamentos dentários [14]. A diretriz europeia de endocardite de 2023 restringe a profilaxia antibiótica antes de procedimentos dentários invasivos aos doentes de alto risco (endocardite prévia, prótese valvular ou material de reparação valvular, cardiopatia congénita cianótica não corrigida e cardiopatia congénita corrigida com material protésico, nos primeiros 6 meses ou por toda a vida se persistir shunt residual ou regurgitação valvular, entre outras), em dose única 30 a 60 minutos antes do procedimento (tabela da secção 7.13); a maioria das cardiopatias septais da KLEFS1 sem material protésico não tem indicação [1, 65].

7.10. Crescimento, metabolismo e osso

A diretriz recomenda, em crianças e adolescentes, medir regularmente a altura e o peso com curvas adequadas e altura-alvo, e o perímetro cefálico pelo menos até aos 3 anos; nos adultos, peso, perímetro abdominal e índice de massa corporal pelo menos anualmente (recomendação 46); investigar a baixa estatura e o excesso de peso segundo o protocolo local, incluindo hormona de crescimento, tiroide e idade óssea (recomendação 47); promover um estilo de vida saudável e considerar nutricionista, sobretudo se houver obesidade ou psicofármacos (recomendação 48); avaliar a função tiroideia pelo menos no início da puberdade e perante indicação clínica e vigiar a pré-diabetes e a diabetes em adolescentes e adultos (recomendação 49); e avaliar a densidade óssea no início da puberdade e perante fraturas múltiplas ou inexplicadas, considerando suplemento de vitamina D sobretudo com pouca exposição solar (recomendação 50) [7]. No texto, a diretriz especifica o estudo da função tiroideia, do metabolismo da glicose, do perfil lipídico e das vitaminas D, B12 e ácido fólico no início da puberdade ou perante sintomas, e, nas crianças com obesidade, a cada 1–3 anos a partir dos 8 anos; a mineralização óssea avalia-se por radiografia da mão ou absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) [7, 45]. O PNDS francês propõe medição regular do peso, da altura e do perímetro cefálico nas curvas de referência da população francesa, com cálculo do índice de massa corporal, rastreio das complicações do excesso de peso (apneia do sono, dores articulares, diabetes), vigilância da puberdade, glicemia em jejum e hemoglobina glicada se houver excesso de peso, perfil lipídico e função tiroideia apenas se necessário, idade óssea e estudo hormonal perante baixa estatura, regras alimentares e de estilo de vida e revisão dos fármacos que favorecem o aumento de peso [14]. Num caso descrito de hipogonadismo hipogonadotrófico parcial foi necessária testosterona; a indução e a manutenção seguem o consenso europeu do hipogonadismo hipogonadotrófico congénito (tabela da secção 7.13) [14, 66].

7.11. Obstipação e aparelho digestivo

A diretriz recomenda avaliar a obstipação em todas as idades, com história, exame abdominal e perineal e, se necessário, toque retal (recomendação 51); perguntar por obstipação nova ou agravada, de apresentação atípica, sobretudo quando aumentam os problemas comportamentais, de sono ou psiquiátricos (recomendação 52); procurar sinais de alarme de causa subjacente e considerar o doseamento de TSH (tirotrofina) e T4 livre (recomendação 53); aumentar a ingestão de líquidos e fibra, a atividade física e os hábitos de toalete (recomendação 54); tratar segundo o protocolo local, exceto se houver risco de aspiração (recomendação 55); e referenciar à gastrenterologia se a obstipação persistir apesar de terapêutica regular (recomendação 56) [7]. Os laxantes que aumentam o volume, como o macrogol ou as fibras de psílio, são os habitualmente usados, como na população geral [7]. O refluxo gastroesofágico trata-se de forma padrão, com gastrenterologia se grave [1]. O PNDS francês pede que cada exame procure sinais de refluxo e de obstipação e avalie a coordenação orofacial, a deglutição e os aportes; o refluxo trata-se com medidas dietéticas e posturais e, se necessário, com antagonistas H2 ou inibidores da bomba de protões, com pHmetria esofágica e endoscopia digestiva alta quando indicadas; a reabilitação orofacial cabe ao terapeuta da fala; a nutrição entérica por sonda nasogástrica ou gastrostomia segue os critérios habituais perante carência grave de aportes; e a obstipação trata-se com medidas dietéticas e, se necessário, com laxantes segundo as práticas correntes [14].

7.12. Outras manifestações

Os erros refrativos, as cardiopatias, as anomalias renais (com urologia ou nefrologia) e as convulsões tratam-se pelos métodos habituais, sem particularidades específicas descritas [1]. O GeneReviews limita a vigilância cardíaca e renal ou urológica a «conforme necessário», sem intervalos definidos [1].

O PNDS francês acrescenta orientações para quatro domínios [14]. Nas vias urinárias, uma febre sem foco deve levar a exame de urina, porque a disúria pode passar despercebida, e as cirurgias não têm particularidades. No aparelho locomotor, o exame anual deve procurar escoliose, sobretudo na adolescência; as radiografias da coluna inteira (face e perfil) pedem-se segundo o exame; as deformações plantares ou as dismetrias dos membros podem justificar palmilhas; e qualquer curvatura justifica parecer de ortopedia pediátrica. Na saúde oral, o risco de cárie é elevado pelo refluxo, pelas refeições prolongadas e pela dificuldade de higiene, pelo que o programa de prevenção começa com os primeiros dentes decíduos, por volta dos 6 meses: escovagem pelos pais e depois supervisionada, dentífrico fluoretado, consulta de medicina dentária pelo menos uma vez por ano (2 a 4 vezes por ano ou mais, segundo o risco de cárie), aplicação de flúor e selantes de fissuras, vigilância da erupção decídua e definitiva, avaliação ortodôntica precoce, tratamentos sob sedação consciente ou anestesia geral consoante a cooperação, e profilaxia da endocardite quando há cardiopatia de risco (secção 7.9). Nas infeções respiratórias graves e repetidas, o PNDS pede estudo imunitário, sem tratamento específico da síndrome; não há dermatose própria, e a alopecia parcial descrita na literatura não tem caracterização.

7.13. Fármacos citados nas fontes e precauções

Nenhum fármaco tem indicação aprovada para a síndrome de Kleefstra, e todos os que se seguem são usados para manifestações sintomáticas, fora de indicação no que respeita à síndrome. A diretriz, o PNDS francês e as séries publicadas não indicam doses, frequência, duração nem ajustes por idade ou peso; a posologia segue o resumo das características do medicamento de cada fármaco, os protocolos locais e o especialista que prescreve, e, nas três últimas linhas da tabela, a diretriz ou o consenso de uma condição análoga tratada com o mesmo fármaco, como extrapolação declarada. As fontes também não referem nomes comerciais, que variam entre países. A tabela regista o que as fontes dizem sobre eficácia e efeitos adversos nesta população.

As precauções transversais são quatro: atenção às reações paradoxais a hipnóticos e benzodiazepinas fora da catatonia; atenção à irritabilidade com levetiracetam; vigilância do peso e do perfil metabólico com antipsicóticos, numa população em que o excesso de peso já afeta a maioria; e consulta de cardiologia antes de iniciar fármacos com implicações cardíacas, como psicofármacos e procinéticos, numa doença com cardiopatia congénita, taquiarritmias e casos de QT longo [7, 45, 46, 54].

7.14. Estado regulamentar

7.15. Estudos de tratamento disponíveis

Estes dados não permitem estimar eficácia com precisão. São séries pequenas, sem grupo de controlo nem ocultação, sujeitas a viés de seleção e de publicação, e a regressão tem curso flutuante, com alguma recuperação espontânea descrita em parte dos doentes, o que dificulta atribuir a melhoria ao fármaco [2, 24]. Não existem ensaios aleatorizados nem ensaios negativos publicados, e as proporções de resposta não devem ser comparadas entre estudos com critérios diferentes. A ausência de ensaios no ClinicalTrials.gov reflete a pesquisa efetuada e não prova que não existam estudos noutros registos [64].

7.16. Novidades dos últimos 6 a 12 meses

Em sentido farmacológico oposto, um inibidor dual de EHMT1/2 (TNG917) está em estudo pré-clínico em imuno-oncologia; não tem aplicação nesta doença, que resulta de perda de função [70].

7.17. Gravidez, lactação, anestesia e transição

As fontes consultadas não contêm orientação sobre gravidez ou lactação em mulheres com síndrome de Kleefstra; à data do GeneReviews, só pessoas com deleção em mosaico tinham tido descendência, e as implicações reprodutivas tratam-se na secção 8 [1]. O PNDS francês confirma que não há dados publicados sobre a gravidez numa mulher com a síndrome e admite que um progenitor afetado será provavelmente sintomático, com risco de 50% para cada filho [14]. Também não há recomendações perioperatórias ou anestésicas específicas; os achados documentados que um plano anestésico tem de considerar são a cardiopatia congénita e as arritmias, a traqueobroncomalácia, o risco de aspiração e o refluxo gastroesofágico, e a consulta de cardiologia antes de fármacos com implicações cardíacas [1, 7]. O PNDS francês prevê, no adulto, consulta de anestesia antes de qualquer cirurgia e, na medicina dentária, tratamentos sob sedação consciente ou anestesia geral consoante a cooperação [14]. Na transição, o GeneReviews propõe iniciar a discussão financeira, vocacional e médica aos 12 anos, e a diretriz recomenda discutir proativamente um plano de transição para cuidados de adulto a partir da meia-adolescência (recomendação 65); nos adultos, a audição e a visão avaliam-se segundo as diretrizes para pessoas com DI e mantém-se o ECG anual [1, 7]. Em França, o seguimento do adulto passa para o médico assistente, com consulta no centro de referência a cada 2 a 5 anos (genética, neurologia ou psiquiatria, medicina dentária e ginecologia) [14].

7.18. Diretrizes: síntese e divergências

Fontes da tabela: [1, 7, 14].

O PNDS francês foi elaborado a partir da literatura até março de 2021, antes da diretriz internacional, e baseia-se sobretudo no GeneReviews [14]. As divergências principais são cinco. A primeira é o primeiro teste: o PNDS mantém o CMA à frente, enquanto a diretriz privilegia a GS/ES em trio com análise de CNV. A segunda é a vigilância cardíaca: o PNDS concentra o ECG e o Holter na infância (diagnóstico, 6 meses, 3–5 anos) e não prevê ECG periódico no adulto, ao passo que a diretriz pede ECG anual a partir dos 18 anos, faixa em que surgem as taquiarritmias auriculares; o próprio PNDS associa o ecocardiograma a estes três momentos na tabela de exames, mas só o ECG e o Holter no texto, e a decisão adotada é repetir o ecocardiograma segundo o achado inicial. A terceira é o metabolismo: o PNDS só pede glicemia, hemoglobina glicada, lípidos e tiroide perante excesso de peso ou indicação, e a diretriz propõe um estudo sistemático no início da puberdade. A quarta é a regressão: o PNDS não individualiza a olanzapina, cuja recomendação assenta em dados de 2017 e 2026. A quinta são as frequências: o PNDS estima a hipoacusia em 20–25%, a epilepsia em 20–30% e a prevalência em 1/120 000, contra 37%, 10–44% e cerca de 1:36 000 na diretriz, diferenças explicadas pelo número de doentes e pelo método de cada fonte [7, 14]. O PNDS acrescenta domínios que a diretriz não trata (calendário oftalmológico, saúde oral, coluna, imunidade e organização francesa dos cuidados), integrados nas secções 7.8, 7.12 e 9.4.

As recomendações 57 a 66 da diretriz dirigem-se ao apoio da família: explicações atempadas, claras, honestas e acessíveis sobre a causa, a vigilância e a história natural (57); informação ajustada às preferências, preocupações e capacidade de lidar com a situação, com consultas de seguimento ao longo da vida (58); contactos de associações de doentes e de pares e fontes fiáveis (59); perguntar pelo bem-estar emocional da família, incluindo irmãos e avós, em todas as consultas (60); recorrer a peritos ou centros de referência quando necessário (61); abertura à informação trazida pela família e pelos cuidadores (62); ligação a registos e estudos de história natural (63); apoio no acesso a ajudas financeiras, educativas, de deficiência e de descanso do cuidador (64); plano de transição a partir da meia-adolescência (65); e ligação a uma consulta multidisciplinar ou a um coordenador de cuidados (66) [7]. Nos EUA, o GeneReviews refere ainda a inscrição nos serviços estaduais de deficiência do desenvolvimento e o acesso ao rendimento suplementar de segurança [1].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Conteúdo do aconselhamento

Após a identificação de uma variante de EHMT1, a família deve ser referenciada à genética clínica ou a um clínico especializado em perturbações genéticas do neurodesenvolvimento [7]. O aconselhamento abrange a condição e a sua causa, a herança, o risco de recorrência, as opções reprodutivas e terapêuticas, o espetro clínico, as correlações genótipo-fenótipo e a sua variabilidade, a vigilância e a história natural; deve ser adaptado à família, mantido ao longo da vida e incluir informação sobre associações de doentes e grupos de pares, registos, ensaios e novas terapias [7]. O bem-estar emocional da pessoa afetada e da família deve ser avaliado com regularidade [7]. O PNDS francês descreve o anúncio do diagnóstico: num ambiente protegido, com tempo suficiente e na presença dos dois pais, pelo prescritor do teste, apoiado se necessário por um médico com experiência da síndrome e, consoante o contexto, por psicólogo, conselheiro em genética ou enfermeiro; inclui a explicação dos resultados, da doença, da transmissão e das complicações, do seguimento multidisciplinar e dos tratamentos previstos. O apoio psicológico, individual, de casal ou familiar, é útil durante ou logo após o anúncio e no seguimento, com atenção particular aos irmãos; pode propor-se uma segunda consulta com o médico do anúncio, e os contactos das associações de doentes entregam-se à família [14].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

A grande maioria dos casos é de novo [1, 7]. Nunca se observou transmissão de um cromossoma derivado desequilibrado 9q34.3 de um progenitor para um filho, e a recorrência descrita deveu-se a translocações equilibradas parentais envolvendo 9q34.3 [1, 18, 19]. As deleções intersticiais foram todas de novo, com exceção de três famílias em que um progenitor tinha a deleção em mosaico somático: numa, um progenitor com dificuldades de aprendizagem teve dois filhos gravemente afetados; noutra, um progenitor com dificuldades de aprendizagem teve um filho afetado [1, 37, 39]. Cinco indivíduos com deleção 9q34.3 em mosaico tiveram filhos, e à data do GeneReviews nenhuma pessoa com variante de EHMT1 não mosaica se tinha reproduzido [1]. A diretriz de 2026 e o estudo de 209 indivíduos descrevem casos familiares com fenótipo mais ligeiro, pelo que a ausência de reprodução já não se pode generalizar [7, 30]. O PNDS francês propõe sistematicamente o estudo dos pais, para excluir mosaicismo detetável nos linfócitos e, nas deleções, translocação equilibrada ou outro rearranjo críptico; perante mosaicismo parental, o risco de recorrência pode atingir 50%, e quando a alteração não é encontrada nos pais estima o risco de recorrência em cerca de 1%, pela possibilidade de mosaicismo confinado à linha germinativa, não detetável no sangue [14]. Este valor de cerca de 1% é uma estimativa empírica de aconselhamento, sem estudo de recorrência próprio da síndrome.

8.3. Teste em cascata, portadores e mosaicismo

O teste dos pais é sempre indicado, mesmo quando não têm sintomas, porque o mosaicismo pode associar-se a dismorfias discretas, dificuldades de aprendizagem, PEA, depressão ou disfunção neurocognitiva [37, 39]. Quando a variante não é detetada nos leucócitos dos pais, é provavelmente de novo, mas o mosaicismo germinativo não fica excluído e deve ser referido no aconselhamento [1]. Nas famílias com translocação equilibrada, o teste estende-se a outros familiares em risco de serem portadores [1, 7].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal ou o teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. Ambos requerem a identificação prévia da deleção ou da variante no probando e, quando aplicável, do estado de portador equilibrado parental; podem ser oferecidos aos pais não afetados de uma criança afetada, pela possibilidade de mosaicismo germinativo ou de mosaicismo somático com envolvimento germinativo, e aos portadores de translocação equilibrada [1]. Em gravidezes sem risco conhecido, o CMA ou o ES/GS pré-natais pedidos por anomalias ecográficas podem detetar a doença, mas o espetro ecográfico é desconhecido [7, 55]. O PNDS francês propõe o diagnóstico pré-natal nas gravidezes seguintes ao nascimento de uma criança afetada, por biópsia das vilosidades coriónicas entre as 12 e as 14 semanas de amenorreia ou por amniocentese a partir das 16 semanas, segundo a escolha do casal e a prática do centro, depois de excluída nos pais a deleção, o rearranjo críptico ou a variante; não trata o teste genético pré-implantação [14].

8.5. Aconselhamento de menores e de pessoas com DI

As fontes consultadas não contêm orientação específica sobre o teste de menores. Nas famílias com translocação equilibrada ou mosaicismo, a identificação de irmãos portadores equilibrados tem sobretudo interesse reprodutivo, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos em risco [1]. As decisões que envolvem pessoas afetadas com DI devem ser adaptadas à sua capacidade de compreensão e envolver os representantes legais, com o apoio previsto nas recomendações de apoio familiar da diretriz [7].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas não devem ser combinadas: a do PNDS francês não tem método explícito, e a do GeneReviews e a da diretriz são inferências de incidência a partir de coortes de diagnóstico genómico, e a classe do Orphanet reflete o número de casos publicados, muito inferior ao número de pessoas afetadas [1, 7, 9]. A contagem de casos cresceu de 85 doentes publicados até 2012 para mais de 125 no tratado de Smith (2022) e para mais de 200 indivíduos com variantes de EHMT1 reunidos num único estudo em 2024 [3, 30, 32]. Ambos os sexos são afetados [1]; nas coortes clínicas de Boston predominaram as raparigas (40 de 65 e 57 de 100), o que pode refletir referenciação e não uma diferença biológica [40, 44].

9.2. Distribuição geográfica e populações

Os dados mais extensos provêm dos EUA e da Europa. Nos EUA, a clínica dedicada do Boston Children's Hospital publicou coortes de 65 e 100 indivíduos [40, 44]. Na Europa, os centros do Radboudumc (Nijmegen) e do Erasmus MC (Roterdão) concentram as séries holandesas de crescimento, arritmias e regressão, o estudo internacional de 103 indivíduos sobre fala e cognição contou com autores do Radboudumc, e foram publicadas séries italiana (epilepsia, oito doentes) e húngara (sintomas adicionais) [3, 41, 45, 46, 53]. O registo GenIDA reúne dados reportados por famílias de vários países [46, 47]. Em África, havia casos descritos na África do Sul, no Egito e em Marrocos, através do GenIDA e do biobanco do Radboudumc, e o primeiro caso molecularmente confirmado no Ruanda foi publicado em 2026; os autores sublinham que a gestalt facial pode ser subtil em pessoas de ascendência africana e que o acesso à genómica é limitado (três geneticistas para 14 milhões de habitantes) [36]. Não foram descritas variantes fundadoras nem populações com frequência aumentada, o que é coerente com a origem de novo da maioria dos casos [1, 7]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil; esta ausência nas fontes não demonstra a inexistência de casos ou de séries publicadas nesses países.

9.3. Populações especiais

Os adultos são a população com maior carga de doença mental e regressão, e a pessoa mais velha descrita nas fontes do tratado de Smith tinha 43 anos [3, 51]. As pessoas com DI grave e fala limitada exprimem dor, obstipação ou sintomas somáticos por alterações do comportamento ou do sono, o que fundamenta a pesquisa ativa de causas somáticas [7]. Os portadores de mosaicismo, aparentemente não afetados, podem ter vulnerabilidade psicopatológica e beneficiam de avaliação [39]. Nos países com acesso limitado à genómica, o diagnóstico pode depender de programas de investigação ou de colaboração internacional, como no caso ruandês [36].

9.4. Redes de referência, registos e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, que publica a diretriz de janeiro de 2026 na sua página de diretrizes [7, 13]. O GenIDA é um registo internacional de perturbações genéticas do neurodesenvolvimento reportado pelas famílias, e o Simons Searchlight é um registo observacional que inclui EHMT1 [47, 64]. Entre as associações de doentes contam-se a IDefine – The Kleefstra Syndrome Foundation, organização sem fins lucrativos fundada por pais em 2020 nos EUA, que financia investigação e divulga o contacto da Kleefstra Syndrome Clinic do Boston Children's Hospital; a Kleefstra Syndrome UK, comunidade desde maio de 2008 e instituição de caridade registada no Reino Unido (n.º 1208059), com alcance internacional; a Unique – Understanding Chromosome and Gene Disorders (Reino Unido); e a Chromosome Disorder Outreach (EUA) [1, 12, 17]. A diretriz recomenda fornecer às famílias estes contactos (recomendação 59) e ligá-las a registos e estudos de história natural (recomendação 63); a lista de centros clínicos e de associações consta do suplemento da diretriz [7].

Em França, a avaliação inicial e o seguimento são coordenados por um geneticista clínico, pediatra ou neuropediatra de um centro de referência de doenças raras (CRMR) Anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas, da filière AnDDI-Rares, ou do CRMR Défices intelectuais de causas raras, da filière DéfiScience, em ligação com o pediatra ou o médico assistente [14]. A rede AnDDI-Rares organiza-se em seis regiões com centro coordenador (Île-de-France, no Hospital Robert-Debré, em Paris; Sudoeste-Occitânia-Reunião, em Bordéus; Noroeste, em Lille; Oeste, em Rennes; Leste, em Dijon; e Sudeste, em Lyon), com centros constitutivos e centros de competência, incluindo os departamentos ultramarinos de Guadalupe, Martinica e Reunião [14]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para estabelecer, com o médico-conselheiro da Assurance Maladie, o protocolo de cuidados que fundamenta o pedido de isenção do ticket modérateur como doença de longa duração fora da lista (ALD «hors liste») [14]. As duas associações francesas dedicadas são a Kleefstra Syndrome France e a Association francophone du syndrome de Kleefstra (AFSK), que participaram na redação; o PNDS indica também a Alliance Maladies Rares e a UNAPEI (federação de associações de pessoas com deficiência intelectual), recomenda oferecer sempre os contactos das associações, deixando a decisão à família, e reconhece o seu papel na educação terapêutica, definida como ajudar a pessoa e os seus próximos a adquirir e manter as competências necessárias para viver com uma doença crónica [14].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Dukuze e colaboradores publicaram em 2026 o primeiro caso de síndrome de Kleefstra molecularmente confirmado no Ruanda [36]. Um rapaz de 15 meses foi referenciado à consulta de genética do Hospital Universitário de Kigali por atraso global do desenvolvimento e dismorfias faciais. Era o terceiro filho de pais saudáveis, não consanguíneos, sem história familiar de défice intelectual; a mãe tinha 39 anos e seis gestações, o parto foi por cesariana de termo e o peso ao nascer foi de 2,785 kg. Teve hipotonia neonatal, e o ecocardiograma foi normal. Aos 15 meses pesava 9,8 kg (percentil 25), tinha perímetro cefálico de 46 cm (percentil 50) e comprimento de 69 cm (abaixo do percentil 3 das curvas da Organização Mundial da Saúde). O exame mostrava orelhas de implantação baixa, fronte larga, hipertelorismo, raiz nasal deprimida, narinas antevertidas, lábio superior em tenda, lábio inferior evertido, hipoplasia do andar médio da face, dentes pequenos, clinodactilia bilateral do quinto dedo do pé e hipotonia axial; o quociente de desenvolvimento foi avaliado pela escala de Gesell. A Figura 1 do artigo mostra, em vista frontal, a fronte larga, o hipertelorismo, a raiz nasal deprimida, as narinas antevertidas, o lábio superior em tenda, o lábio inferior evertido e a hipoplasia do andar médio e, em perfil, a hipoplasia do andar médio e a gestalt compatível com a síndrome (Figura 1 de Dukuze et al., 2026; foi consultada a página da figura com a respetiva legenda) [36].

O cariótipo foi 46,XY e as RM cerebral e medular foram normais. O exoma em trio, realizado na Universidade de Liège com captura Twist Comprehensive Exome e sequenciação NovaSeq 6000 num laboratório acreditado pela norma ISO 15189, identificou no probando a variante heterozigótica NM_024757.5:c.2871dup, p.(Phe958LeufsTer219), no exão 20 de 27 de EHMT1, ausente nos pais, com parentesco confirmado bioinformaticamente; a variante, coberta por 251 leituras com fração alélica de 50,2%, não foi confirmada por Sanger por se situar numa região de alta confiança [36]. Estava ausente das bases gnomAD, ExAC, 1000 Genomes e ESP, num gene com pLI de 1, e foi classificada como patogénica pelos critérios PVS1, PM2_supporting e PS2_supporting; não foram encontradas CNV nem variantes noutros genes de 9q34.3 [5, 36]. Aos 24 meses mantinha atraso global, gatinhava apenas com apoio de fisioterapia e não tinha marcha independente nem fala expressiva; pesava 11,74 kg (percentil 50), o perímetro cefálico era de 48 cm (percentil 50) e o comprimento de 74 cm (abaixo do percentil 3). À data não tinha PEA, perturbação do sono, epilepsia, cardiopatia, malformações urogenitais nem obesidade, o que os autores atribuem à dependência da idade do fenótipo [36]. Na discussão, o artigo refere ausência de fala expressiva «aos 3 anos», mas a última avaliação descrita é aos 24 meses; o resumo acima segue a avaliação documentada.

O caso ilustra três aspetos. O primeiro é que a fácies, embora presente, pode ser subtil em crianças de ascendência africana e no lactente, e que um cariótipo normal não exclui a doença. O segundo é a aplicação do teste genómico em trio como primeira linha, coerente com a recomendação 2 da diretriz, e a classificação ACMG/AMP com dados de origem de novo [7, 57]. O terceiro é que, aos 2 anos, várias manifestações típicas ainda não tinham surgido; pela diretriz, esta criança tem indicação para ECG e ecocardiograma ao diagnóstico (o ecocardiograma neonatal foi normal), avaliação audiológica anual até aos 6 anos, oftalmologia, terapia da fala com avaliação de CAA, vigilância do crescimento e do peso e revisão anual do comportamento e do sono. O artigo sublinha a necessidade de uma equipa multidisciplinar e de alargar o acesso à genómica; não descreve um plano de vigilância detalhado [7, 36].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Os dados longitudinais são insuficientes para estimar a esperança de vida [1]. A morte na infância pode ocorrer por cardiopatia e por aspiração e infeções pulmonares recorrentes; o tratado de Smith regista quatro mortes, três antes de 1 ano, por insuficiência respiratória ou apneia [1, 3, 73]. Quase todos os doentes adquirem marcha, embora tardiamente, a maioria permanece com DI moderado a grave e cerca de 65% dos que têm 3 anos ou mais chegam a formar frases [1, 7]. A epilepsia tende a melhorar com a idade, com redução das crises e dos fármacos [7, 53]. O determinante principal do prognóstico funcional na adolescência e na idade adulta é a saúde mental: a prevalência cumulativa de perturbações mentais ou comportamentais atinge 74%, a regressão ocorre em 11–50% nas séries agregadas (14% num estudo de 103 indivíduos), e alguns adultos evoluíram para dependência grave e institucionalização, embora parte tenha recuperado [7, 24, 41, 51]. O risco cardiometabólico é elevado pela obesidade, dislipidemia e disfunção tiroideia, e as taquiarritmias auriculares surgem no adulto jovem [45, 46]. O prognóstico com tratamento da regressão não está quantificado além das séries descritas na secção 7 [31, 56].

11.2. Vigilância

A diretriz inclui um esquema de vigilância por idade no material suplementar, que não foi consultado; a tabela acima reproduz os intervalos que constam do texto principal e da tabela de recomendações [7]. A diretriz prevê revisão a cada 5 anos [7]. As linhas assinaladas como francesas ou do PNDS reproduzem o calendário do PNDS de 2021; quando se sobrepõem aos intervalos da diretriz (audição, metabolismo, ECG do adulto), prevalecem os da diretriz, segundo a secção 7.18 [7, 14].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Kleefstra é uma perturbação do neurodesenvolvimento autossómica dominante causada pela perda de uma cópia funcional de EHMT1, uma metiltransferase da lisina 9 da histona H3, por deleção 9q34.3 ou por variante intragénica em proporções semelhantes. Quase todos os casos são de novo, mas o mosaicismo parental, as translocações equilibradas e as famílias com fenótipo ligeiro tornam obrigatório o estudo dos pais e um aconselhamento que não assuma risco de recorrência nulo. A prevalência, estimada entre 1:25 000 e 1:35 000 pelo GeneReviews e em cerca de 1:36 000 pela diretriz, é uma inferência a partir de coortes genómicas e não uma medição populacional.

O quadro reúne défice intelectual de gravidade variável, atraso grave da fala expressiva com compreensão relativamente preservada, hipotonia infantil e uma fácies que evolui da semelhança com a síndrome de Down no lactente para um aspeto grosseiro com prognatismo e sinofris. O envolvimento multissistémico inclui cardiopatia congénita em cerca de 40–50%, taquiarritmias no adulto jovem, défice auditivo, erros refrativos, excesso de peso na maioria, obstipação em cerca de metade, epilepsia e perturbações do sono. O risco mais grave é a regressão na adolescência e na idade adulta, frequentemente precedida de insónia grave ou de um stressor físico ou psicológico, que exige referenciação urgente, exclusão de causas somáticas, distinção da catatonia e, segundo a diretriz, consideração de olanzapina com psiquiatra, com base em séries observacionais.

O diagnóstico assenta no ES ou na GS em trio com análise de CNV, completado por métodos exónicos dirigidos, episinatura de metilação e estudos citogenéticos parentais; os limites de cada método e as variantes que não produzem episinatura justificam prudência perante um resultado negativo ou uma VUS. A diretriz ERN ITHACA de 2026 substitui a orientação genérica anterior por um programa de vigilância com intervalos definidos para saúde mental, fala, audição, visão, coração, crescimento, metabolismo, osso e obstipação. Não existe terapêutica aprovada nem ensaio clínico intervencional; a terapia génica e os alvos astrocitários estão em fase pré-clínica, e a delimitação nosológica em relação às perturbações associadas a KMT2C e EHMT2 continua em evolução. O PNDS francês de 2021 completa a diretriz com um calendário oftalmológico, a vigilância cardíaca da infância, a saúde oral, a coluna e a organização dos cuidados em França, e diverge dela sobretudo no primeiro teste e na ausência de ECG periódico no adulto.

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