Síndrome de Johanson-Blizzard

Síndrome malformativa autossómica recessiva com insuficiência pancreática exócrina congénita, hipoplasia ou aplasia das asas nasais e oligodontia, causada por perda de função bialélica da ubiquitina-ligase E3 UBR1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e delineação clínica

Em 1971, os pediatras Ann J. Johanson e Robert M. Blizzard publicaram no Journal of Pediatrics a descrição de uma síndrome de aplasia congénita das asas nasais, surdez, hipotiroidismo, nanismo, ausência de dentes definitivos e má absorção, a partir de três raparigas não relacionadas, às quais acrescentaram um quarto caso identificado na literatura anterior [1, 10, 24, 25]. No ano seguinte, Park e colaboradores, do mesmo grupo, documentaram anomalias urogenitais nessas doentes, incluindo vagina e útero duplos [1]. A combinação reúne elementos de displasia ectodérmica (cabelo, dentes, couro cabeludo) com insuficiência endócrina e exócrina e com défice de crescimento e de desenvolvimento, o que explica que a síndrome tenha sido tratada simultaneamente pela dismorfologia, pela gastrenterologia pediátrica e pela endocrinologia [10].

A herança foi inicialmente debatida. Konigsmark e Gorlin admitiram em 1976 uma herança dominante ligada ao X letal no sexo masculino, porque a maioria dos doentes conhecidos era do sexo feminino e um dos casos ocorria num homem XXY [1]. A família saudita consanguínea de Mardini e colaboradores (1978), com três membros afetados de ambos os sexos, e a consanguinidade descrita por outros autores estabeleceram a herança autossómica recessiva [1, 26]. Em 1979, Daentl e colaboradores publicaram a primeira autópsia, de um rapaz falecido aos 8 anos por complicações da insuficiência pancreática: o pâncreas estava quase totalmente substituído por tecido adiposo, a tiroide era pequena e cheia de coloide e o cérebro, de tamanho normal, mostrava anomalias da formação dos giros e da organização neuronal cortical [27]. Uma segunda autópsia completa, em 1987, não mostrou malformação do sistema nervoso central, e vários relatos documentaram inteligência normal ou mesmo elevada, o que afastou a ideia de que o défice intelectual fosse obrigatório [28–30].

A revisão de Gershoni-Baruch e colaboradores (1990) reuniu 26 doentes publicados e reinterpretou como JBS casos antigos descritos como «défice de tripsinogénio», um homem XXY com insuficiência pancreática, hipotiroidismo e surdez publicado por Grand e colaboradores em 1966 e dois irmãos com hipoplasia do pâncreas exócrino descritos em 1952 [1, 31]. Hurst e Baraitser (1989) verificaram anomalias anorretais, sobretudo ânus imperfurado, em 11 de 22 crianças publicadas [1]. O Smith's estimava, na edição de 2022, menos de 100 doentes publicados, e o grupo de Magdeburg contava mais de 100 em 2017 [10, 14].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 2005, Zenker e colaboradores mapearam o locus por homozigotia em sete famílias, num intervalo de 7,5 cM em 15q14-q21.1 (LOD máximo de 4,8), e identificaram variantes em UBR1, na maioria truncantes, em 12 de 13 famílias estudadas [1, 15]. Demonstraram também que o pâncreas dos doentes não expressava UBR1 e apresentava uma pancreatite destrutiva de início intrauterino, e que os ratinhos sem Ubr1 tinham insuficiência pancreática exócrina com acoplamento estímulo-secreção comprometido e maior suscetibilidade à lesão pancreática [15]. Seguiram-se a avaliação funcional de variantes missense em levedura (2011), a atualização mutacional de 50 famílias com a proposta de critérios clínicos mínimos (2014) e a demonstração, por amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification), de que deleções e duplicações de exões explicam cerca de 4,6% dos alelos patogénicos (2017) [14, 32, 33]. Em 2013, a rede EuroGentest publicou um cartão de utilidade clínica do teste genético para a JBS [2].

1.3. Nomenclatura e definição

A JBS (OMIM #243800; ORPHA:2315) define-se como a doença autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de perda de função em UBR1, caracterizada por insuficiência pancreática exócrina congénita, hipoplasia ou aplasia das asas nasais e oligodontia da dentição definitiva, a que se associam com frequência variável hipoacusia neurossensorial, defeitos do couro cabeludo na linha média, hipotiroidismo, défice de crescimento, défice cognitivo, ânus imperfurado e anomalias geniturinárias [1, 14]. A combinação de insuficiência pancreática exócrina com asas nasais anómalas é considerada patognomónica [34, 35]. Não há subtipos formais nem doenças alélicas mendelianas reconhecidas; a designação «doença relacionada com UBR1» aparece em relatos recentes, sem estatuto nosológico próprio [3]. A síndrome não deve ser confundida com a síndrome óculo-cérebro-facial de Kaufman, também causada por uma ubiquitina-ligase E3 (UBE3B) [36].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene UBR1 e a proteína

O gene UBR1 localiza-se em 15q15.2 (GRCh38 15:42 942 897–43 106 038), ocupa cerca de 161 kb e tem 47 exões [7]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_174916.3, que codifica a proteína NP_777576.1, de 1749 aminoácidos; boa parte da literatura anterior a 2020 usa a versão NM_174916.2, com a mesma numeração das posições codificantes nas variantes aqui normalizadas [8, 9, 14]. A expressão é ubíqua, com níveis mais elevados no músculo esquelético e no coração do adulto e, no embrião de ratinho, nos arcos branquiais, na cauda e nos botões dos membros [7]. No pâncreas de controlo, a proteína localiza-se sobretudo no citosol das células acinares [1].

UBR1 é uma ubiquitina-ligase E3 e a componente de reconhecimento (N-recognina) da via da regra do N-terminal (N-end rule), hoje designada via N-degrão. Esta via relaciona a semivida de uma proteína com a identidade do seu resíduo N-terminal: através da caixa UBR e do domínio RING-H2, ambos dedos de zinco, UBR1 liga proteínas cujo resíduo N-terminal é básico (arginina, lisina, histidina; N-degrões de tipo 1) ou hidrofóbico volumoso (tipo 2) e marca-as com cadeias de ubiquitina para degradação no proteassoma 26S [4, 7, 32]. UBR1 poupa proteínas com N-terminal acetilado, liga N-degrões metilados e liga leucina, regulando negativamente a sinalização leucina-mTOR [4]. Os substratos fisiológicos conhecidos de UBR1 em mamíferos são escassos: os reguladores de proteínas G RGS4, RGS5 e RGS16, o fragmento de Rad21 produzido pela separase e proteínas mal enroladas [32]. Cinco enzimas da via Arg/N-degrão (NTAQ1, NTAN1, ATE1, UBR1 e UBR2) formam um complexo de direcionamento [7].

2.2. Redundância funcional e modelos animais

UBR1 é uma de pelo menos quatro E3 com caixa UBR e função sobreponível, o que se admite explicar que a sua perda lese um conjunto limitado de órgãos em vez de ser letal [4, 15]. UBR2, 46 a 47% idêntica a UBR1 e indistinguível no reconhecimento de N-degrões, mantém-se nos doentes e é expressa no pâncreas exócrino [32, 37]. Os ratinhos Ubr1-/- são viáveis e férteis, com peso reduzido à custa do músculo e do tecido adiposo; o pâncreas responde cerca de 100 vezes menos à colecistocinina e sofre necrose mais grave na pancreatite experimental induzida por secretagogo, o que indica que a via contribui para a homeostasia e para a defesa da célula acinar contra estímulos nocivos [7, 15]. Os embriões sem Ubr1 e Ubr2 morrem a meio da gestação com defeitos de neurogénese e do desenvolvimento cardiovascular, o que mostra que as duas ligases têm funções em parte divergentes [37]. As hipóteses para o fenótipo humano incluem um substrato exclusivo de UBR1, uma eficácia insuficiente de UBR2 isolada em certos tipos celulares ou uma função de UBR1 independente da degradação, como a estabilização de proteínas por ligação direta, descrita para UBR2 [32]. Modelos em Caenorhabditis elegans sugerem uma perturbação do metabolismo do glutamato, hipótese ainda sem tradução clínica [38].

2.3. Fisiopatologia pancreática

Nas autópsias de dois fetos (21 e 34 semanas) e de um recém-nascido, a perda de tecido acinar aumentava com a idade gestacional e acompanhava-se de infiltrados inflamatórios, mais intensos no feto de termo, sem aumento da apoptose (TUNEL) e sem defeito primário da síntese de zimogénios (tripsinogénio normal por imuno-histoquímica) [1, 15]. A lesão principal não é, portanto, uma falha precoce do desenvolvimento acinar, mas a destruição progressiva de células acinares já formadas, semelhante a uma pancreatite de início intrauterino, com apoptose comprometida, necrose e inflamação proeminente [15, 39]. Na autópsia de um feto de 35 semanas, o pâncreas não tinha ácinos e mostrava uma reação inflamatória reabsortiva com eosinófilos que atingia focalmente os ilhéus de Langerhans, o que favorece um processo destrutivo e poderá explicar a diabetes que surge mais tarde [40].

O estudo da secreção pancreática estimulada em dois doentes mostrou débito ductal de fluido e eletrólitos preservado, como na síndrome de Shwachman-Diamond e ao contrário da fibrose quística, e secreção acinar de tripsina, colipase e lipase muito reduzida, com tripsinogénio imunorreativo sérico baixo [41]. Ductos e ilhéus estão preservados nas fases iniciais, e o defeito é seletivo do tecido acinar [42]. A apresentação histológica não é uniforme: numa criança com JBS e hipopituitarismo falecida aos 4 anos, sem insuficiência exócrina clínica, os ácinos estavam em número normal mas com aspeto imaturo, com fibrose periductal extensa [43]. A sequência explica o achado imagiológico mais comum, a substituição gorda (lipomatose) do pâncreas, por vezes com pâncreas não identificável na tomografia computorizada (TC) [9, 44].

2.4. Herança

A JBS é autossómica recessiva; os doentes são homozigóticos ou heterozigóticos compostos [2, 10]. A consanguinidade parental é frequente [2, 45]. Os pais de um probando são presumidos heterozigóticos, mas foi descrito um probando checo com duas variantes de novo em trans, nenhuma delas presente nos pais, situação que altera o aconselhamento (secção 8) [2, 11].

2.5. Espectro de variantes

O espectro é de perda de função, sem pontos quentes nem variantes comuns, à exceção de um agrupamento de variantes missense na caixa UBR, conservada [2]. Em 2013 conheciam-se 59 variantes (15 nonsense, 14 de splicing, 9 de enquadramento, 3 deleções em fase e 18 missense) [2]. Na coorte de Magdeburg/Erlangen, com 65 famílias não relacionadas estudadas até novembro de 2016, a sequenciação de Sanger dos exões codificantes e de ±20 pb intrónicos identificou a variante em 121 de 130 alelos (93,1%): 37 nonsense, 30 de splicing, 32 missense, 19 de enquadramento e 3 deleções pequenas em fase [14]. A MLPA dos 47 exões resolveu 6 dos 9 alelos restantes (4,6% de todos os alelos), elevando a deteção para 97,7% (127/130); ficaram por resolver 3 alelos (2,3%) em dois doentes, compatíveis com variantes do promotor, intrónicas profundas ou rearranjos como inversões [14]. Os autores admitem um viés de seleção a favor das alterações de número de cópias, porque algumas amostras lhes foram enviadas depois de uma sequenciação negativa [14]. A maioria das variantes é exclusiva de cada família e, em 2013, não se conheciam alelos fundadores predominantes [2]. A exceção mais citada é p.(Gln513Ter), homozigótica em duas famílias ameríndias da Costa Rica do mesmo distrito, com haplótipo comum que indica um antepassado partilhado [7].

As variantes da tabela seguinte foram normalizadas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) no VariantValidator, sobre o transcrito MANE Select, com a classificação ClinVar consultada na mesma data. A nomenclatura histórica (por exemplo, IVS20+2T>C, = NM_174916.3:c.2254+2T>C p.?) mantém-se na primeira coluna porque é a usada no OMIM e nos artigos de origem [8, 46].

Duas notas de nomenclatura resultam desta normalização. O artigo de Almashraki e colaboradores escreve a variante como c.2089C>T, notação que não corresponde à sequência de referência e não codifica p.Ser700Pro; a alteração validada é c.2098T>C [8, 45]. As alterações de número de cópias descritas pelo grupo de Magdeburg seguem a notação de intervalos incertos, por exemplo c.(4835+1_4836-1)(*1?)del para a deleção dos exões 45–47, homozigótica do exão 12 num doente, deleção dos exões 26–29 com duplicação em tandem do exão 30 noutro e deleção do exão 33 num terceiro [14].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

As variantes nonsense, de enquadramento e de splicing canónico abolem a atividade de UBR1 e associam-se à expressão típica e grave [32, 49]. Na literatura revista por Zenker, os 12 doentes com duas variantes nulas tinham insuficiência pancreática, defeitos dentários e hipoplasia nasal em todos os casos avaliados, surdez em 10 de 11, défice intelectual em 8 de 8 e ânus imperfurado em 6 de 12 [32]. As variantes missense e as deleções pequenas em fase associam-se a anomalias físicas mais ligeiras e a capacidade intelectual normal, o que sugere alelos hipomórficos [2, 33]. O modelo em levedura apoia esta interpretação: o equivalente na Ubr1 de Saccharomyces cerevisiae (numeração da proteína de levedura, não humana) de p.(His136Arg) (H160R) era inativo, o de p.(Gln1102Glu) (Q1224E) tinha atividade fraca e o de p.(Val122Leu) (V146L) mantinha atividade reduzida mas significativa, em concordância com a gravidade clínica dos três doentes [32]. A variante intrónica c.2839+5G>A, que permite algum mRNA normal, produziu formas ligeiras em duas famílias [47]. A correlação é, contudo, apenas tendencial: o cartão de utilidade clínica adverte que não se pode concluir que as missense levem sempre a expressão menos grave, a variante H136R associa-se a um quadro grave e as previsões de gravidade baseadas no genótipo são muito limitadas [2, 32].

2.7. Penetrância, expressividade e modificadores

A penetrância é completa e, em todos os casos conhecidos pelo grupo de Magdeburg, os sinais estavam presentes desde o nascimento [2]. A expressividade é muito variável, mais entre famílias do que dentro delas [2], mas há irmandades com evolução discordante: gémeos de sexo discordante homozigóticos para p.(Gln1228Ter), dos quais a rapariga morreu aos 3 meses com diarreia refratária e o rapaz chegou à adolescência com suporte nutricional e TSEP [49]; um irmão com forma letal num parto trigemelar e um irmão mais velho com forma menos grave [40]; e famílias síria e iemenita em que irmãos com o mesmo genótipo presumido morreram no período neonatal ou nos primeiros meses e o probando sobreviveu [3, 25]. Modificadores genéticos não ligados, fatores não genéticos e acaso são invocados sem que a sua contribuição esteja definida [25].

2.8. Doenças alélicas e UBR1 na pancreatite crónica

Não há doença mendeliana alélica conhecida [4]. O GeneReviews Pancreatitis Overview inclui UBR1 entre os genes de resposta ao stresse acinar e atribui-lhe menos de 1% dos casos de pancreatite crónica, com herança complexa: variantes heterozigóticas aumentariam o risco em pessoas com variantes que causam mau enrolamento de zimogénios acinares (CPA1, PRSS1, CTRC) [5]. Os dados de associação não são concordantes: no Japão, a sequenciação de UBR1 em 389 doentes com pancreatite crónica não mostrou diferença de frequência de variantes em relação aos controlos [6], e no estudo pediátrico INSPPIRE, com 944 crianças com pancreatite aguda recorrente ou crónica e 14 genes sequenciados, nenhuma das 38 variantes selecionadas por associação estava em UBR1 [50]. A interpretação de variantes heterozigóticas de UBR1 em painéis de pancreatite segue as regras próprias da pancreatite hereditária e da pancreatite crónica de causa genética.

2.9. Heterogeneidade de locus

Não há evidência de heterogeneidade genética relevante [2]. Um doente japonês com os três critérios major e consanguinidade parental não tinha variante por sequenciação nem por MLPA, era heterozigótico no locus e tinha expressão normal de UBR1 em leucócitos, o que admite outro gene; se existir, a sua contribuição é muito pequena [14].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e frequências

Não existem estudos populacionais nem registos prospetivos da JBS. As frequências disponíveis provêm de três tipos de fonte, com denominadores e vieses diferentes: a revisão da literatura feita por Zenker (n = 58, com denominador variável por sinal), a coorte de doentes estudados molecularmente em Magdeburg e Erlangen (79 doentes, percentagem entre os que tinham dados) e as estimativas do Smith's e das anotações HPO da Orphanet, sem denominador explícito [10, 14, 32, 51]. Na coorte de Magdeburg/Erlangen, a insuficiência pancreática, a hipoplasia das asas nasais e a oligodontia aparecem em 100% porque são os critérios que definem a coorte, e a oligodontia só é avaliável depois da idade de erupção dos dentes definitivos [14].

3.2. Pâncreas exócrino

A insuficiência pancreática exócrina é a manifestação mais constante e resulta da destruição acinar iniciada antes do nascimento [14, 15]. Manifesta-se habitualmente no lactente por esteatorreia, diarreia, atraso de crescimento ponderal, hipoproteinemia e edema, por vezes com anasarca, e pode ser grave ao ponto de causar a morte nos primeiros meses quando não é reconhecida [25, 45, 49, 51]. Na série saudita de Noli e colaboradores, a elastase fecal estava entre menos de 6,6 e 27 µg/g nos quatro doentes, a lipase sérica entre 4 e 5 U/L (referência 13–60 U/L) e a vitamina A baixa nos três avaliados (174 a 285 µg/L; referência 343–838 µg/L) [9]. A imagem mostra lipomatose ou substituição gorda completa do pâncreas [9, 44, 52]. A apresentação nem sempre é neonatal: há doentes diagnosticados aos 5–12 anos depois de anos de diarreia e suspeita de fibrose quística [9], e um doente previamente assintomático com displasia ectodérmica desenvolveu insuficiência exócrina súbita na adolescência, tal como o seu gémeo idêntico [16, 17]. Em casos isolados não havia insuficiência pancreática clínica [43, 48]. A evolução é progressiva na idade adulta [53].

3.3. Pâncreas endócrino

A função endócrina está habitualmente preservada na infância, mas a destruição pancreática continuada leva a diabetes e à perda da resposta do glucagon à hipoglicemia na adolescência e na idade adulta [10, 25]. A diabetes afetou 8% da coorte de Magdeburg/Erlangen; uma doente de 37 anos dessa coorte teve diabetes aos 18 anos, e Nagashima e colaboradores descreveram diabetes aos 11 anos [1, 14]. Os casos iniciais foram controlados com doses modestas de insulina, mas foi descrita diabetes com insulinorresistência profunda num doente sem insuficiência exócrina aparente [54]. A ausência de resposta do glucagon à hipoglicemia induzida por insulina foi documentada num lactente japonês, o que sugere alteração da inervação autonómica dos ilhéus [55]. A histologia de um feto com inflamação eosinofílica que atingia os ilhéus fornece uma base para a diabetes tardia [40].

3.4. Face, cabelo e pele

O sinal facial distintivo é a hipoplasia ou aplasia das asas nasais, que dá ao nariz um aspeto pequeno, «em bico» ou «beliscado», com chanfradura das asas [10, 45, 56]. A fronte é proeminente, com implantação do cabelo em remoinho frontal para cima (96% segundo o Smith's), cabelo escasso, por vezes espetado, áreas de alopecia, e pestanas e sobrancelhas escassas [10, 45, 57]. Os defeitos do couro cabeludo (aplasia cútis) são na linha média, mais frequentemente posteriores ou no vértex, mas também anteriores ou sobre as fontanelas, e variam de pequenas cicatrizes alopécicas a defeitos maiores [10, 14, 26]. Outros achados descritos são fendas palpebrais oblíquas para cima, filtro longo, cantos da boca descaídos, fontanela anterior ampla, veias do couro cabeludo proeminentes, micrognatia e manchas café com leite [10, 48, 58, 59]. As fendas faciais oblíquas (Tessier 2 a 6) representam o extremo grave do espetro, com frequência estimada de 5 a 10% [35]. A hipoplasia nasal pode ser quantificada por scores padronizados de morfologia craniofacial [60].

3.5. Dentes

A dentição decídua é hipoplásica, com dentes pequenos, cónicos e espaçados, e a oligodontia ou ausência de dentes definitivos é um dos três critérios major [10, 14, 27]. A microdontia com persistência da dentição primária foi o achado dentário da série saudita [9]. A erupção tardia e a microdontia constam das anotações da Orphanet [51].

3.6. Audição

A hipoacusia neurossensorial afeta 69 a 79% dos doentes e é tipicamente bilateral, de grave a profunda, embora existam formas ligeiras (cerca de 30 dB, sem necessidade de prótese) [14, 32, 61]. Pode ser congénita, detetada por falha no rastreio auditivo neonatal, ou progressiva [14, 61]. A TC dos rochedos mostrou partição incompleta de tipo II com vestíbulo alargado, modíolo ausente e nervo coclear hipoplásico num ouvido, e dilatação quística da cóclea com modíolo hipoplásico noutra doente [61, 62]. Numa menina de 8 anos, a hipoacusia era profunda e de origem coclear bilateral, com timpanogramas normais e emissões otoacústicas e potenciais evocados auditivos ausentes [63]. Foram também descritas hipoacusias de condução por otites recorrentes com perfuração timpânica [9].

3.7. Olhos e vias lacrimais

As malformações do sistema nasolacrimal são frequentes: fístulas lacrimocutâneas (66% segundo o Smith's), ausência dos pontos lacrimais superiores ou inferiores e alterações da lacrimação; as malformações intraoculares, como coloboma palpebral, catarata ou estrabismo, são raras [10, 51, 64].

3.8. Tiroide e hipófise

O hipotiroidismo afeta 30 a 41% dos doentes, é raramente detetado no período neonatal, pode agravar-se com o tempo e, de forma invulgar, não se acompanha de colesterol elevado, o que o Smith's atribui à má absorção concomitante [10, 14]. Há casos congénitos e casos subclínicos [59, 65]. Na série saudita, uma doente tinha TSH de 8,3 mU/L com T4 livre normal [9]. A tiroide pode ser pequena e cheia de coloide na autópsia [27]. O défice de hormona de crescimento (GH) e o hipopituitarismo foram documentados em vários doentes, incluindo uma autópsia com hipófise pequena e não descida, com hamartoma glial e escasso tecido adeno-hipofisário [43, 55, 66, 67].

3.9. Crescimento

O défice de crescimento tem início pré-natal em cerca de um quarto a 60% dos doentes e é multifatorial: má absorção, hipotiroidismo, défice de GH em alguns e componente intrínseco [10, 14, 66]. Foram descritos recém-nascidos com restrição extrema, peso de 2 kg ao termo, e lactentes com 2,5–3,3 kg aos 5–6 meses [9, 25, 45, 59]. O crescimento pode melhorar com tiroxina, enzimas pancreáticas e vitaminas lipossolúveis, mas uma criança com diagnóstico neonatal e substituição precoce cresceu mal até ser tratada com GH [10, 66].

3.10. Neurodesenvolvimento e comportamento

O défice cognitivo afeta cerca de dois terços dos doentes e vai de ligeiro a grave; a hipotonia e o atraso motor são frequentes [10, 14, 32]. A inteligência normal está bem documentada, incluindo uma série saudita de quatro doentes sem défice intelectual e um rapaz de inteligência elevada [9, 28, 30, 68]. A hipoacusia não tratada contribui para o atraso da linguagem [61]. Os estudos neuropatológicos são discordantes: alterações corticais numa autópsia e cérebro sem alterações citoarquitetónicas noutra [27, 29]. Foram descritos perturbação obsessivo-compulsiva grave e comportamento agressivo num adulto [69].

3.11. Anomalias anorretais e geniturinárias

O ânus imperfurado ou anteriorizado afeta 21 a 40% dos doentes, com fístula retouretral ou retovaginal em cerca de 18% [10, 14]. As anomalias geniturinárias incluem caliectasia a hidronefrose, refluxo vesicoureteral, vagina septada ou dupla, útero didelfo, seio urogenital persistente, duplicação uretral, rins displásicos, criptorquidia, micropénis e hipospádias [10, 70, 71]. A sequência de obstrução uretral e a displasia renal quística foram descritas num feto [40].

3.12. Coração

A cardiopatia congénita afeta 28% da coorte de Magdeburg/Erlangen: comunicações interauriculares e interventriculares, canal arterial, válvula mitral mixomatosa, dextrocardia e cardiopatias complexas [14, 45, 71]. A miocardiopatia dilatada foi descrita numa doente com forma ligeira e em lactentes graves de famílias síria e iemenita [3, 25, 47]. O situs inversus total, com malrotação intestinal e cardiopatia letal, foi descrito num recém-nascido [1].

3.13. Fígado, sangue e outros sistemas

O envolvimento hepático é raro e de relação causal incerta: colestase neonatal (Smith's), hepatite num caso indiano e, num lactente saudita sem insuficiência pancreática, colestase com hepatócitos gigantes e ductopenia evoluindo para fibrose avançada e hipertensão portal; o fígado dos ratinhos Ubr1-/- era normal [1, 10, 48, 72]. A anemia, frequente nas anotações da Orphanet, é geralmente carencial ou multifatorial, por má absorção de ferro, folato e cobalamina e por hipotiroidismo; foram descritos uma pancitopenia por défice grave de cobalamina e um lactente com anemia transfusional e trombocitopenia com medula normal, que normalizaram com o tratamento [3, 45, 51, 73]. A associação com anemia de Diamond-Blackfan foi relatada [10, 74]. Na série saudita, dois irmãos tinham leucopenia e um deles neutropenia moderada a grave, sem explicação estabelecida [9]. Outras anomalias ocasionais são arrinencefalia, defeitos radiotransparentes do crânio, mamilos pequenos e aréolas ausentes, clinodactilia do quinto dedo e prega palmar única [10, 40].

3.14. História natural e doença tratada

As séries antigas e as famílias de contextos com poucos recursos mostram a história natural: morte no lactente por diarreia refratária, desnutrição, hipoalbuminemia, anemia e infeções, frequentemente em irmãos de famílias consanguíneas [3, 25, 45, 49]. Com TSEP, vitaminas, levotiroxina e reabilitação auditiva, os relatos descrevem sobrevivência até à adolescência e à idade adulta, normalização das vitaminas, crescimento estável em percentis baixos e escolaridade adaptada [9, 14, 49, 65]. Não há dados comparativos entre doentes tratados e não tratados nem estudos de sobrevivência.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita assenta na combinação de insuficiência pancreática exócrina com asas nasais hipoplásicas ou aplásicas, considerada patognomónica, e é reforçada por surdez neurossensorial, defeito do couro cabeludo na linha média, hipotiroidismo e ânus imperfurado [14, 34]. Os sinais estão presentes desde o nascimento, e o cartão de utilidade clínica sublinha que, na maioria dos doentes, o quadro é distinto para quem conhece a síndrome [2]. O Oxford Desk Reference recomenda que, perante um defeito do couro cabeludo, se observem com cuidado as asas nasais e se pergunte pela audição, e que, se a face sugerir JBS, se peçam a elastase fecal 1 e a função tiroideia [56, 75].

4.2. Sinais por idade e contexto

4.3. Sinais de alerta e de urgência

A desnutrição grave do lactente com diarreia refratária, hipoalbuminemia, edema generalizado, desidratação, distúrbios hidroeletrolíticos (hipocaliemia, hipocalcemia com tetania), anemia grave e trombocitopenia é a principal causa de morte nos relatos e exige internamento, correção hidroeletrolítica e nutricional e início de TSEP [3, 25, 45]. A miocardiopatia dilatada com derrame pericárdico foi a complicação terminal numa criança de 19 meses [25]. O ânus imperfurado requer avaliação cirúrgica neonatal, e a hipoglicemia num doente com diabetes ou défice de GH deve lembrar a perda da resposta do glucagon [1, 55].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido à JBS. O rastreio auditivo neonatal identifica a hipoacusia congénita, como na doente de Alwadee e colaboradores, que falhou o rastreio bilateralmente [61]. O rastreio do hipotiroidismo congénito pode detetar os raros casos com hipotiroidismo neonatal, mas a maioria surge depois [10, 78]. O tripsinogénio imunorreativo, usado no rastreio da fibrose quística, é baixo na JBS e não é um marcador de rastreio desta doença [41].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não há critérios de consenso internacional. O grupo de Magdeburg, a partir de 61 doentes de 50 famílias, propôs três critérios major consistentes e quatro critérios minor específicos [14, 33].

Na criança pequena, a oligodontia não pode ser avaliada, e os doentes de 2,5 meses a 4,3 anos da série de 2017 foram diagnosticados pela insuficiência pancreática e pela aplasia nasal, apoiadas por critérios minor [14]. Os critérios descrevem a coorte que os gerou; por isso, a percentagem de 100% não é uma sensibilidade, e formas sem insuficiência pancreática ou com insuficiência tardia ficariam fora deles [14, 16, 48].

5.2. Avaliação da função pancreática exócrina

A elastase fecal 1 (FE-1) é o teste de primeira linha. A diretriz europeia de 2025 recomenda a FE-1 e o teste respiratório com triglicéridos mistos marcados com 13C (nível de evidência 2), não estabelece um ponto de corte para insuficiência, refere que o limiar de 200 µg/g é o mais usado e recomenda a medição em fezes formadas, porque a FE-1 dá falsos positivos com baixa probabilidade pré-teste e falsos negativos com probabilidade elevada [17]. A atualização da American Gastroenterological Association (AGA) considera valores abaixo de 100 µg/g boa evidência de insuficiência e valores entre 100 e 200 µg/g indeterminados, em amostra semissólida ou sólida, e admite a medição durante a TSEP [79]. A posição da sociedade norte-americana de gastrenterologia pediátrica (NASPGHAN) usa os mesmos intervalos e lembra que a FE-1 varia com a idade, pode descer transitoriamente e funciona melhor nos extremos [80]. No recém-nascido, a FE-1 é baixa no mecónio e normaliza ao 3.º dia no termo e às 2 semanas nos nascidos antes das 28 semanas [57]. O GeneReviews acrescenta que a diarreia produz falsos positivos e que o teste é insensível à insuficiência ligeira [5]. O coeficiente de absorção de gordura com recolha de fezes de 72 horas e dieta com 100 g de gordura é mais exigente e raramente necessário; os testes diretos com secretina e colecistocinina medem a secreção mas não a digestão e não devem ser usados na prática clínica [17, 79]. A imagem não diagnostica a insuficiência, mas mostra a substituição gorda do pâncreas [17, 44]. Na JBS, a lipase e o tripsinogénio séricos estão muito baixos, e o tripsinogénio imunorreativo baixo indica o defeito acinar [9, 41]. As duas diretrizes divergem quanto à prova terapêutica: a europeia admite a resposta empírica à TSEP como auxiliar quando o diagnóstico não se estabelece de outro modo (nível 5), e a AGA considera-a pouco fiável para o diagnóstico [17, 79].

5.3. Avaliação sistémica após a suspeita

O cartão de utilidade clínica recomenda, mesmo quando o diagnóstico é molecular, a avaliação das fezes (gordura e elastase), a imagem pancreática por ecografia ou TC, a audiometria, as hormonas tiroideias e a radiografia dentária, para conhecer a extensão das manifestações [2]. A avaliação inicial inclui ainda crescimento e desenvolvimento, vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), ecocardiograma, ecografia renal e vesical, avaliação anorretal e genital e, perante baixa estatura desproporcionada à nutrição, avaliação da GH e da função hipofisária [4, 25, 43]. Os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral permitem estudar a audição no lactente, e a TC ou ressonância dos rochedos orienta a candidatura a implante coclear [4, 61].

5.4. Testes moleculares

A abordagem atual passa pela sequenciação de UBR1 num painel de insuficiência pancreática ou de pancreatite, ou por sequenciação do exoma, como nas séries recentes da Arábia Saudita, do Iémen, da China e da República Checa [3, 9, 11, 44]. A sequenciação dos 47 exões e das regiões intrónicas flanqueantes foi o método de referência, e deve seguir-se de análise de deleções e duplicações (por MLPA, que em 2013 só estava disponível no centro de Magdeburg, sem kit comercial) sempre que não se encontrem duas variantes [2, 10, 14]. Se continuar a faltar um alelo, a análise do mRNA pode revelar variantes intrónicas profundas, como mostrou a sub-representação do alelo sem a variante missense numa doente [2, 14]. A imuno-histoquímica com anticorpo comercial anti-UBR1 deu marcação presumivelmente artefactual num feto sem proteína por Western blot e não deve ser usada para diagnóstico enquanto não houver um anticorpo validado [40]. Perante insuficiência pancreática congénita, os painéis devem incluir os genes do diagnóstico diferencial (SBDS, CFTR, SPINK1, CPA1, CEL e outros), e a deleção do DNA mitocondrial da síndrome de Pearson exige técnica própria [5, 13, 52].

5.5. Desempenho e limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a JBS: as alterações estruturais, as variantes intrónicas profundas e do promotor e as variantes em regiões mal cobertas escapam à sequenciação convencional, e o exoma tem cobertura variável de algumas regiões [2, 14]. As fontes consultadas não descrevem mosaicismo somático nem germinativo na JBS.

5.6. Relatório e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_174916.3), a nomenclatura HGVS de cada variante, a zigosidade, a fase (cis ou trans, idealmente por estudo dos pais) e a classificação segundo as regras do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [3, 9]. Muitas variantes missense publicadas como causais permanecem sem estudo funcional e com classificação de significado incerto no ClinVar, como c.407A>G p.(His136Arg) e c.2075T>C p.(Ile692Thr) [9, 46]. Nos três irmãos iemenitas com c.4526T>G p.(Leu1509Arg) homozigótica, classificada como de significado incerto por falta de segregação e de estudos funcionais, o diagnóstico assentou no fenótipo típico [3]. A segregação parental, a avaliação fenotípica dirigida (asas nasais, dentes, audição, elastase) e, quando disponível, a análise do mRNA ou da proteína são os instrumentos para reclassificar estas variantes [2, 14].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes da família são conhecidas, o teste molecular permite diagnóstico pré-natal precoce e diagnóstico genético pré-implantação [2]. A ecografia morfológica pode sugerir a doença pelo nariz em bico sem asas e pela dilatação do cólon ou do sigmoide, como em gestações de casais consanguíneos às 21 semanas, mas a sensibilidade ecográfica não é conhecida e a expressão varia dentro da família [76, 77].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Insuficiência pancreática exócrina congénita

Depois da fibrose quística, a síndrome de Shwachman-Diamond é a causa hereditária mais frequente de insuficiência pancreática exócrina, com incidência estimada de 1 em 50 000, e é o diferencial mais próximo da JBS, porque ambas têm um defeito primário acinar com lipomatose pancreática e função ductal preservada [17, 41]. Distinguem-se pelas alterações hematológicas e esqueléticas da Shwachman-Diamond, ausentes na JBS, e pela evolução da função exócrina, que tende a melhorar na Shwachman-Diamond e a progredir para insuficiência endócrina na JBS [10, 13]. Num centro terciário chinês, dois de quatro lactentes com insuficiência pancreática e lipomatose tinham JBS e dois tinham Shwachman-Diamond, todos identificados por sequenciação, o que mostra que a imagem não separa as duas doenças [52]. Na série saudita, dois irmãos com JBS tiveram leucopenia e um deles neutropenia moderada a grave, um achado que pode levar a pensar em Shwachman-Diamond e que só a genética resolve [9]. A fibrose quística é a confusão mais frequente na prática: três dos quatro doentes sauditas foram primeiro investigados para fibrose quística, sem prova do suor, e o diagnóstico só surgiu com o exame dismorfológico; o defeito ductal da fibrose quística contrasta com a preservação ductal da JBS e da Shwachman-Diamond [9, 25, 41]. A síndrome de Pearson associa insuficiência pancreática a anemia sideroblástica e a vacuolização medular, e a insuficiência isolada por perda bialélica de SPINK1 não tem malformações [5, 13]. Os casos antigos publicados como «défice de tripsinogénio» com imperfuração anal foram reinterpretados como JBS [1, 31].

6.3. Dismorfia nasal e defeitos do couro cabeludo

As asas nasais hipoplásicas fazem parte de mais de vinte quadros malformativos e teratogénicos, entre os quais a síndrome oro-facio-digital tipo 1, a displasia oculodentodigital, a displasia ectodérmica hipohidrótica, a síndrome de Hallermann-Streiff, a microdeleção 22q11.2 e a embriopatia por metimazol ou carbimazol [56, 82]. Os defeitos posteriores do couro cabeludo na linha média são frequentes na síndrome de Adams-Oliver, na síndrome de Curry-Jones, na deleção 4p, na síndrome de Finlay-Marks, na trissomia 13 e na JBS, e o remoinho frontal do cabelo partilha-se com a trissomia 13, a síndrome FG, a síndrome de Rubinstein-Taybi e a embriopatia por aminopterina ou metotrexato [81]. Na prática, a presença de insuficiência pancreática ou de elastase fecal baixa separa a JBS de todos estes diagnósticos [75].

6.4. Síndrome de Kaufman e outras síndromes do sistema ubiquitina-proteassoma

A síndrome óculo-cérebro-facial de Kaufman, por perda de função de UBE3B, partilha com a JBS a perda de uma ubiquitina-ligase E3, o défice de crescimento, o défice intelectual e a microcefalia, mas não tem insuficiência pancreática nem aplasia nasal [36].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Enquadramento e fonte das recomendações

Não existe diretriz de gestão específica da JBS nem capítulo GeneReviews dedicado, e não há ensaios controlados de qualquer intervenção nesta doença [4, 20]. A gestão é de substituição e de suporte, organizada por défices de órgão. As recomendações deste artigo derivam de diretrizes de condições análogas, com a extrapolação declarada em cada ponto: a diretriz europeia de 2025 sobre insuficiência pancreática exócrina, subscrita pela United European Gastroenterology (UEG), pelo European Pancreatic Club (EPC), pela European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) e pela European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN), entre outras, e que menciona expressamente a JBS; as diretrizes de nutrição na fibrose quística (FQ) da ESPEN, ESPGHAN e European Cystic Fibrosis Society (ECFS); a posição da NASPGHAN sobre a pancreatite crónica pediátrica; a atualização da AGA; e o consenso europeu de 2020–2021 sobre hipotiroidismo congénito [17, 78–80, 83]. A coordenação por uma equipa multidisciplinar (gastrenterologia e nutrição pediátricas, endocrinologia, otorrinolaringologia e audiologia, genética, cirurgia pediátrica, medicina dentária, desenvolvimento) é a regra em todos os relatos [9, 25, 65].

7.2. Terapêutica de substituição enzimática pancreática

7.2.1. Indicação, fármaco e mecanismo

A insuficiência pancreática exócrina deve ser sempre tratada (diretriz europeia, nível de evidência 1), e a TSEP melhora a absorção de gordura e de proteína, o peso, o estado nutricional, os sintomas e a qualidade de vida [17]. O fármaco de primeira linha é a pancreatina (designação da Farmacopeia Europeia e do INFARMED) ou pancrelipase (designação nos EUA), extrato de pâncreas porcino com lipase, protease e amilase, que substitui as enzimas que o pâncreas acinar destruído deixou de segregar [17–19]. As preparações preferidas são microesferas gastrorresistentes com menos de 2 mm, cujo revestimento entérico se dissolve a pH igual ou superior a 5,5 no duodeno; os doentes devem ser informados da origem porcina, e uma preparação não porcina falhou o objetivo primário num ensaio de fase III [17]. A dose exprime-se em unidades de lipase: unidades USP nos rótulos dos EUA e unidades da Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) no RCM português [18, 19]. O uso na JBS está dentro da indicação aprovada, porque os rótulos dos EUA indicam o tratamento da insuficiência pancreática exócrina em adultos e crianças sem restrição de causa e o RCM do Kreon® indica a insuficiência pancreática exócrina «muitas vezes associada a, mas não limitada a» uma lista de situações que inclui a síndrome de Shwachman-Diamond [18, 19, 84].

7.2.2. Doses

Não há doses publicadas para a JBS; usam-se as doses pediátricas das diretrizes de insuficiência pancreática exócrina e de fibrose quística (extrapolação). A referência é a dose das diretrizes; as doses dos rótulos aparecem ao lado como comparação [17, 80, 83].

As divergências são de grau. O máximo por refeição é de 2500 U/kg na diretriz da ESPEN, ESPGHAN e ECFS e no rótulo norte-americano, e de 3000 U/kg na posição da NASPGHAN; o limite de 10 000 U/kg/dia é comum a todas as fontes, e o rótulo dos EUA admite doses superiores apenas se a eficácia for documentada pela gordura fecal ou pela melhoria da má absorção [18, 80, 83]. Para o lactente, a diretriz europeia de 2025 propõe 5000 U por mamada, acima dos 2000–4000 U por 120 mL da diretriz de 2016 e dos 3000 U por 120 mL do rótulo; ambas as diretrizes reconhecem que a dose do lactente assenta em consenso por falta de dados [17, 18, 83]. A diretriz europeia assinala que não há ensaios que comparem doses e que a dose inicial pretende fornecer ao duodeno cerca de 10% da lipase segregada fisiologicamente; o GeneReviews estima essa secreção em 750 000 a 1 000 000 de unidades USP por refeição e cerca de 70 000 a 80 000 unidades USP por refeição para um adulto de 70 kg com insuficiência total, notando que os artigos antigos usavam unidades internacionais (1 UI = 3 unidades USP) [5, 17]. Nos relatos de JBS, as doses usadas foram cerca de 2000 U de lipase por 120 mL de leite num lactente sírio, uma cápsula de Creon® de 10 000 U com cada uma de quatro refeições numa criança saudita de 11 kg (cerca de 900 U/kg/refeição) e duas a quatro cápsulas de 10 000 U por refeição em adolescentes [9, 25].

7.2.3. Administração

As enzimas tomam-se com as refeições e merendas que contenham gordura, proteína ou polissacáridos; distribuí-las ao longo da refeição foi o esquema com maior proporção de digestão de gordura normalizada (63%) num pequeno ensaio cruzado, contra 50% antes e 54% depois da refeição [17]. As cápsulas engolem-se inteiras; quando não é possível, abrem-se e as microesferas misturam-se num pouco de alimento ácido (puré de maçã, banana, iogurte natural, sumo de maçã, laranja ou ananás), com pH inferior a 4,5 segundo o rótulo norte-americano e inferior a 5,5 segundo o RCM português, consumido de imediato, sem esmagar nem mastigar e sem deixar microesferas na boca [18, 19]. No lactente, as microesferas dão-se numa colher com um pouco de leite materno ou de fórmula, ou com puré ácido; nunca se juntam ao biberão; se o lactente as recusar, pode usar-se temporariamente pó sem revestimento, idealmente com um inibidor da bomba de protões (IBP) para evitar a inativação ácida [17, 83]. Em nutrição entérica, as enzimas administram-se em bólus pela sonda e não misturadas com a fórmula; os cartuchos de lipase em linha usam-se com um cartucho para os primeiros 500 mL e um segundo até 1000 mL (máximo de dois por alimentação) [17, 80, 83]. Uma hidratação adequada reduz o risco de obstipação [19].

7.2.4. Monitorização e resposta insuficiente

O sucesso define-se pela resolução dos sintomas e dos défices nutricionais (nível de evidência 5) [17]. Na fibrose quística, que serve de modelo pediátrico, o crescimento e o estado nutricional avaliam-se em cada consulta no lactente (mensalmente), de 3 em 3 meses na criança e no adolescente e de 6 em 6 meses no adulto [17, 83]. Perante resposta insuficiente, confirma-se a adesão e a técnica de administração, aumenta-se a dose de forma escalonada (a diretriz europeia admite duplicar ou triplicar a dose inicial, sem máximo definido no adulto, e nas crianças mantêm-se os máximos da tabela 7.2.2) e/ou associa-se um IBP, e excluem-se outras causas de má absorção, como sobrecrescimento bacteriano, doença celíaca, giardíase ou intolerâncias alimentares [17, 18, 83]. A restrição de fibra pode ajudar se os sintomas persistirem, e a dieta deve ser tão normal quanto possível, sem restrição de gordura por rotina, com acompanhamento por nutricionista experiente [17, 80]. Na JBS, a fórmula elementar melhorou a diarreia de um lactente antes de a insuficiência pancreática ser tratada, e fórmulas hipercalóricas e hiperproteicas foram usadas na série saudita [9, 25]. A elastase fecal pode medir-se durante a TSEP, o que permite reavaliar a função pancreática sem suspender o tratamento [5, 79].

7.2.5. Efeitos adversos e precauções

A TSEP não se associa a efeitos adversos major, e a maioria dos sintomas relatados nos ensaios é semelhante à do placebo (diretriz europeia, nível 1) [17]. A colonopatia fibrosante, uma complicação grave e rara, associou-se a doses elevadas e prolongadas em crianças com fibrose quística; o rótulo norte-americano refere estenoses do cólon em crianças com menos de 12 anos com mais de 6000 U/kg/refeição e recomenda vigilância apertada acima desse valor, e o RCM português recomenda avaliar sintomas abdominais novos sobretudo acima de 10 000 U/kg/dia [17–19]. Outros riscos são a irritação da mucosa oral quando as microesferas são esmagadas ou ficam na boca, a hiperuricemia e hiperuricosúria com doses elevadas (cautela na gota, hiperuricemia ou insuficiência renal), as reações de hipersensibilidade a proteínas porcinas e o risco teórico de transmissão viral; o RCM português chama a atenção para a possibilidade de vírus da hepatite E em extratos porcinos, e a diretriz europeia refere hepatite E crónica associada à TSEP em transplantados pulmonares com fibrose quística [17–19]. Nos ensaios do rótulo, as reações mais comuns foram vómitos, tonturas e tosse aos 7 anos ou mais e vómitos, irritabilidade e diminuição do apetite entre os 4 meses e os 6 anos [18]. Os produtos não são intermutáveis sem monitorização clínica e reajuste [18].

7.3. Situação regulamentar da pancreatina

7.4. Evidência dos ensaios de TSEP

Não há ensaios de TSEP na JBS. A evidência que sustenta a autorização da pancrelipase vem de ensaios curtos em fibrose quística e pancreatite crónica, resumidos no rótulo do Creon® [18].

Estes ensaios usaram dietas ricas em gordura e doses fixas (4000 U/g de gordura/dia nos estudos 1 e 2; 72 000 U por refeição principal e 36 000 U por merenda no estudo 4) e medem a absorção a curto prazo, não o crescimento, a morbilidade ou a sobrevivência [18]. A diretriz europeia considera que nenhum ensaio aleatorizado com duração suficiente avaliou o efeito da TSEP na morbilidade e na mortalidade, e assenta a recomendação de tratar na relação entre desnutrição e mau prognóstico (nível 3) [17]. Os resultados não se podem transpor quantitativamente para a JBS, cuja insuficiência é acinar e congénita, e as comparações indiretas entre ensaios de produtos diferentes não são válidas. O ensaio de fase III de uma preparação não porcina (liprotamase) não atingiu o objetivo primário [17].

7.5. Vitaminas lipossolúveis e outros micronutrientes

A má absorção de gordura causa défices de vitaminas A, D, E e K mesmo sob TSEP, como mostram os valores baixos de vitamina A e de 25-hidroxivitamina D da série saudita, que normalizaram com um multivitamínico diário [5, 9]. Não há doses específicas para a JBS; a tabela usa a diretriz de nutrição na fibrose quística para doentes com insuficiência pancreática (extrapolação) [83].

[83]

A hipervitaminose A pode causar fibrose hepática, diminuição da densidade mineral óssea e fraturas, e na gravidez a ingestão de vitamina A deve ficar abaixo de 10 000 UI/dia [83]. O défice de cobalamina pode ser grave na JBS e causou pancitopenia num doente; a anemia ferropénica e o défice de folato são frequentes no lactente desnutrido e exigem suplementação dirigida [25, 45, 73]. A posição da NASPGHAN recomenda vigiar crescimento, puberdade e ingestão em cada consulta (no mínimo a cada 6–12 meses) e doser as vitaminas lipossolúveis a cada 12–18 meses ou quando clinicamente indicado (grau 1B) [80]. Nos relatos de lactentes com hipoalbuminemia e anemia, a melhoria das fezes e do peso seguiu-se ao início das enzimas, dos suplementos e, quando havia hipotiroidismo, da tiroxina [25, 45].

7.6. Hipotiroidismo

O hipotiroidismo da JBS trata-se com levotiroxina (LT4). Não há dose específica da doença; o consenso europeu de 2020–2021 para o hipotiroidismo congénito, endossado pela European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE), serve de referência para os raros casos neonatais (extrapolação): LT4 isolada, por via oral, uma vez por dia, com dose inicial até 15 µg/kg/dia, de 10–15 µg/kg/dia nas formas graves (T4 livre inferior a 5 pmol/L) e de cerca de 10 µg/kg/dia nas formas ligeiras (T4 livre superior a 10 pmol/L), podendo descer a 5–10 µg/kg/dia se a T4 livre pré-tratamento estiver no intervalo normal [78]. A monitorização faz-se 1–2 semanas após o início, de 2 em 2 semanas até normalizar a TSH, de 1 em 1 a 3 em 3 meses até aos 12 meses, de 2 em 2 a 4 em 4 meses entre 1 e 3 anos e de 3 em 3 a 6 em 6 meses até ao fim do crescimento, com reavaliação 4–6 semanas após cada mudança de dose [78]. Nas crianças, a LT4 pode tomar-se com alimentos, à mesma hora todos os dias, evitando proteína de soja e fibra vegetal [78]. Como a LT4 é absorvida no intestino delgado proximal e a doença celíaca não tratada e o intestino curto reduzem a absorção, a má absorção não tratada da JBS pode aumentar as necessidades; esta relação não foi estudada na JBS e justifica controlo laboratorial mais apertado quando a TSEP é iniciada ou ajustada [78]. No hipotiroidismo de aparecimento tardio, a dose é titulada pela TSH: na série saudita, 25 µg/dia normalizaram a TSH de uma criança de 7 anos em 8 semanas [9]. O colesterol não serve como marcador de hipotiroidismo na JBS, porque a má absorção o mantém baixo [10].

7.7. Diabetes e função endócrina pancreática

A diabetes pancreatogénica surge sobretudo na adolescência e na idade adulta [10, 14]. Por analogia com a pancreatite crónica pediátrica, a NASPGHAN recomenda rastreio anual com glicemia em jejum e hemoglobina glicada (HbA1c) (grau 1C), prova de tolerância à glicose oral (PTGO) anual quando há pré-diabetes (glicemia em jejum 100–125 mg/dL e/ou HbA1c 5,7–6,4%), diagnóstico pelos critérios da American Diabetes Association (glicemia em jejum ≥ 126 mg/dL, glicemia às 2 horas ≥ 200 mg/dL ou HbA1c ≥ 6,5%, confirmados), referenciação à endocrinologia pediátrica e tratamento adequado da má absorção para melhorar o controlo glicémico [80]. A insulina é, em regra, a terapêutica mais adequada, porque o defeito primário é a deficiência de insulina; a metformina pode considerar-se na obesidade ou na diabetes ligeira, e as sulfonilureias são uso fora de indicação em pediatria [80]. Na JBS há duas particularidades: a perda da resposta do glucagon à hipoglicemia, documentada num lactente e descrita pelo Smith's em adolescentes e adultos, é relevante quando se usa insulina, e a diabetes pode acompanhar-se de insulinorresistência profunda [10, 54, 55]. A assincronia entre a digestão e a insulina prandial na insuficiência exócrina exige avaliação conjunta de gastrenterologia e endocrinologia [5].

7.8. Crescimento e hipófise

O défice de GH deve ser procurado quando o crescimento continua insuficiente apesar de TSEP, nutrição e eutiroidismo; o tratamento com GH melhorou a velocidade de crescimento num doente e foi usado na dose de 0,33 mg por via subcutânea por dia numa criança saudita [9, 66]. A autópsia de uma criança com hipopituitarismo levou os autores a recomendar a avaliação da função hipofisária em todos os doentes [43].

7.9. Audição

A avaliação audiológica deve ser precoce, com potenciais evocados auditivos no lactente [4, 61]. A amplificação com próteses é a primeira medida, mas os doentes com hipoacusia grave a profunda beneficiam pouco delas e são candidatos a implante coclear [61]. Os resultados publicados são de casos isolados: uma menina implantada aos 4 anos passou de limiares de 80–100 dB para 35–40 dB, mas aos 3 anos de uso comunicava sobretudo por leitura labial e gestos (categorias de desempenho auditivo 3/9; inteligibilidade da fala 1/5); um rapaz com implante bilateral teve progresso mínimo na linguagem oral após 4 anos, com melhoria substancial da discriminação de sons e da audibilidade; uma rapariga do Barém com implante bilateral sequencial aos 3 anos frequentava a escola aos 12 anos com 2 anos de atraso [61, 65, 88]. Os autores atribuem os resultados limitados à implantação tardia, ao défice cognitivo e às comorbilidades, e recomendam implante precoce e bilateral; as malformações cocleares (partição incompleta, modíolo hipoplásico, nervo coclear hipoplásico) condicionam a escolha do ouvido [61, 62].

7.10. Cirurgia, medicina dentária e reabilitação

As malformações anorretais e urogenitais seguem os protocolos habituais: colostomia neonatal e anorretoplastia, genitoplastia e correção do seio urogenital, como na doente operada aos 16 meses com anorretoplastia sagital posterior e genitoplastia feminizante [1, 25, 70]. A reconstrução nasal das asas aplásicas é tecnicamente difícil na criança pequena, e a escolha do momento é discutida pelos cirurgiões plásticos; na doente do Barém as cirurgias reconstrutivas começaram aos 6 anos [65, 89]. As fendas faciais oblíquas exigem reconstrução craniofacial especializada [35]. A oligodontia e a microdontia requerem acompanhamento por medicina dentária pediátrica, ortodontia e prótese (por exemplo, ponte dentária pediátrica), com impacto psicológico positivo descrito [4, 65, 90]. As malformações do sistema lacrimal são tratadas por oftalmologia [64]. O atraso do desenvolvimento requer intervenção precoce, terapia da fala e ensino adaptado, incluindo escolas para crianças com défice auditivo; as perturbações do comportamento, quando presentes, responderam a combinação de psicofármacos e programa comportamental [4, 32, 69].

7.11. Anestesia e período perioperatório

As implicações anestésicas resultam da micrognatia, das cardiopatias, da disfunção pancreática exócrina e endócrina (risco de hipoglicemia e de desnutrição), do hipotiroidismo, do eventual hipopituitarismo e do refluxo vesicoureteral [58]. A avaliação pré-operatória deve incluir ecocardiograma, função tiroideia, glicemia e, quando há suspeita de hipopituitarismo, o eixo corticotrófico [43, 58]. A TSEP mantém-se com as refeições e, na nutrição entérica pós-operatória, administra-se em bólus pela sonda [17].

7.12. Gravidez e lactação

Não há relatos de gravidez em mulheres com JBS nas fontes consultadas. A diretriz europeia não encontra evidência de dano da TSEP na gravidez ou na lactação e considera contraproducente suspendê-la (nível 4); o rótulo norte-americano refere absorção sistémica mínima e ausência de risco identificado nos relatos publicados, e o RCM português, sem dados clínicos em grávidas, pede precaução [17–19]. A ingestão de vitamina A na gravidez deve ficar abaixo de 10 000 UI/dia, com avaliação antes da conceção, e o ácido fólico recomenda-se na dose de 400 µg/dia às mulheres que planeiam engravidar, no período pré-concecional e durante o primeiro trimestre [83].

7.13. Transição para a idade adulta

A transição para os cuidados de adultos coincide com a fase de maior risco de diabetes e com a possível progressão da insuficiência exócrina [10, 53]. A passagem para doses de TSEP em unidades por refeição (40 000–50 000 U nas refeições principais), a vigilância glicémica anual, a manutenção da reabilitação auditiva e dentária e o aconselhamento reprodutivo (secção 8) são os elementos a transferir [2, 17, 80]. As fontes consultadas não descrevem programas de transição específicos.

7.14. Agentes e situações a evitar

Não há fármacos contraindicados especificamente na JBS. As precauções derivam da TSEP (doses acima dos máximos pediátricos, esmagar as microesferas, juntar enzimas ao biberão, trocar de produto sem monitorizar) e das comorbilidades: o uso de insulina na ausência de resposta do glucagon, a suplementação excessiva de vitamina A e a interpretação do colesterol como marcador tiroideu [10, 17, 18, 55, 83]. A imuno-histoquímica para UBR1 não deve ser usada como teste diagnóstico [40].

7.15. Investigação e novidades dos últimos 12 meses

Não foram identificadas terapêuticas dirigidas ao défice de UBR1, designações órfãs nem processos regulatórios para a JBS nas fontes consultadas. Os trabalhos de química medicinal sobre recrutadores de UBR1 para moléculas quiméricas de degradação proteica (PROTAC) dirigem-se a proteínas oncogénicas e não a esta doença [93].

7.16. Síntese das recomendações e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Na herança autossómica recessiva, os pais de um doente são presumidos heterozigóticos, e cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de portador assintomático e 25% de não portador; a recorrência em irmãos está documentada em várias famílias, incluindo gestações seguintes diagnosticadas por ecografia e um parto trigemelar [2, 40, 77]. Um irmão saudável de um doente tem dois terços de probabilidade de ser portador. A confirmação molecular do estado de portador dos pais deve ser feita sempre que possível, porque foi descrito um probando com duas variantes de novo em trans, nenhuma presente nos pais [2, 11]. Nessa situação, o risco de recorrência para os pais é baixo, mas o mosaicismo germinativo não pode ser excluído; as fontes consultadas não quantificam este risco. A descendência de um doente só é afetada se o outro progenitor for portador; a consanguinidade aumenta essa probabilidade [2].

8.2. Teste de familiares e de menores

Identificadas as variantes do caso índice, o teste dos familiares é dirigido e não exige sequenciar o gene inteiro [2]. O teste preditivo não se aplica, porque os sinais estão presentes desde o nascimento e a penetrância é completa; o teste em irmãos sintomáticos é diagnóstico, e excluir uma das variantes familiares num irmão exclui a doença [2]. O teste de portador em irmãos saudáveis e noutros familiares interessa às decisões reprodutivas e, por isso, faz-se habitualmente a partir da idade em que a pessoa pode decidir; o cartão de utilidade clínica considera-o relevante quando o resultado tem consequências reprodutivas [2].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecidas as variantes familiares, é possível um diagnóstico pré-natal precoce e fiável e o diagnóstico genético pré-implantação [2]. A ecografia pode sugerir a doença no segundo e no terceiro trimestres (nariz em bico sem asas, dilatação do cólon ou do sigmoide), mas a variabilidade da expressão, mesmo dentro da família, limita a sua utilidade isolada e recomenda colaboração com um geneticista experiente [65, 76, 77]. Em casais consanguíneos com um filho afetado, os autores dos relatos recomendam aconselhamento genético pré-concecional [3, 61].

8.4. Variantes de significado incerto no aconselhamento

Quando a variante do caso índice é de significado incerto, como nos irmãos iemenitas, o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação baseado nessa variante deve ser discutido com cautela, e a segregação nos pais e nos irmãos é o primeiro passo para a reclassificar [2, 3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A frequência exata da JBS e dos portadores é desconhecida [2]. A estimativa de cerca de 1 em 250 000 nados-vivos, adotada pela Orphanet como prevalência ao nascer de 0,4 por 100 000 na Europa (classe 1–9 por 1 000 000), foi derivada por Zenker e colaboradores a partir de um estudo epidemiológico europeu de anomalias anorretais da rede EUROCAT, e não de um registo da doença; a prevalência pontual é classificada como desconhecida [2, 12]. O número de doentes publicados passou de 26 em 1990 para mais de 100 em 2017, e a coorte de Magdeburg/Erlangen reunia 79 doentes de 65 famílias [14, 31]. Estes números medem doentes publicados ou referenciados a um laboratório, não incidência.

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

Não foram observadas diferenças de prevalência entre grupos étnicos, mas uma proporção significativa dos doentes provém de populações com casamentos consanguíneos frequentes [2]. Na Arábia Saudita estavam documentados cinco doentes (um em 2008 e quatro em 2024), no Barém dois, no Iémen um em 2011 e três irmãos em 2026, e na Síria um em 2025 [3, 9, 25, 45, 65]. Há também doentes de Israel, da Turquia, do Irão, do Japão, da China, da Índia, da Costa Rica, dos Países Baixos e de outros países europeus e da América do Norte [7, 31, 32, 44, 47, 52, 55, 61, 72]. A única variante fundadora documentada é p.(Gln513Ter) em duas famílias ameríndias da Costa Rica com haplótipo comum; em 2013 não se conheciam alelos fundadores predominantes noutras populações [2, 7]. A variante p.(Ile692Thr) foi encontrada em duas famílias sauditas sem parentesco conhecido, o que não basta para a considerar fundadora [9]. As fontes consultadas não trazem dados de Portugal nem do Brasil, nem estimativas de frequência de portadores em populações específicas; a ausência de dados não demonstra ausência de doentes.

9.3. Diagnóstico em contextos com poucos recursos

Os relatos do Iémen e da Síria descrevem a impossibilidade de sequenciação no país ou de audiometria formal e uma mortalidade elevada de irmãos no lactente, e insistem no diagnóstico clínico pela combinação de insuficiência pancreática com aplasia nasal [3, 25]. A elastase fecal e o exame dismorfológico permitem iniciar a TSEP antes da confirmação molecular [25, 57].

9.4. Redes europeias e recursos

A JBS enquadra-se em três redes europeias de referência: a ERN-ITHACA, para síndromes malformativas raras e défice intelectual; a ERNICA, para anomalias digestivas hereditárias e congénitas, incluindo as malformações anorretais; e a Endo-ERN, nos grupos da tiroide e da hipófise [21–23]. O registo de variantes de UBR1 com dados clínicos foi criado na base de dados LOVD (Leiden Open Variation Database) pelo grupo de Magdeburg [33]. A Orphanet mantém a ficha ORPHA:2315 [12]. As fontes consultadas não identificaram associações de doentes dedicadas à JBS; as famílias podem recorrer às associações de doenças raras, de surdez e de fibrose quística e insuficiência pancreática do seu país.

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso foi publicado por Noli e colaboradores numa série de quatro doentes sauditas acompanhados no King Faisal Specialist Hospital and Research Center de Jidá, e é o primeiro de três irmãos [9]. Um rapaz saudita, filho de pais primos em primeiro grau, nascido de termo sem intercorrências, foi observado aos 7 anos em pneumologia pediátrica por tosse crónica e diarreia, com fezes moles e gordurosas intermitentes e fraco ganho ponderal. O hemograma, a função renal e hepática e as enzimas pancreáticas eram então normais, e a radiografia do tórax mostrava espessamento peribrônquico bilateral e atelectasia retrocardíaca esquerda. Suspeitou-se de fibrose quística, mas o estudo de CFTR foi negativo; foi tratado com broncodilatador e corticoide inalados, omeprazol, multivitaminas lipossolúveis e pancrelipase (Creon® de 10 000 U de lipase, cinco a seis cápsulas por dia com as refeições) [9].

Aos 12 anos foi referenciado à gastrenterologia pediátrica por insuficiência pancreática sem doença respiratória relevante e com genética inconclusiva. O exame dismorfológico detalhado revelou asas nasais hipoplásicas, aplasia cútis do couro cabeludo, extensão da linha de implantação frontal do cabelo e dentes pequenos e malformados, com o resto do exame normal e sem défice intelectual. A reavaliação mostrou leucopenia ligeira com neutropenia moderada a grave, hemoglobina e plaquetas normais, função tiroideia normal, vitamina A baixa (238 µg/L) e elastase fecal igual ou inferior a 27 µg/g; a TC abdominal mostrou excesso de gordura retroperitoneal sem tecido pancreático identificável, e a audiometria tonal foi normal. A sequenciação do exoma identificou a variante NM_174916.3:c.2075T>C, p.(Ile692Thr), em homozigotia, confirmada por Sanger, que os autores consideraram causal por afetar um resíduo conservado [9]. Os dois irmãos mais novos, com o mesmo genótipo, tinham insuficiência pancreática, asas nasais pequenas e microdontia, um deles com baixa estatura e hipoacusia de condução por perfuração timpânica [9].

O doente manteve pancrelipase (quatro cápsulas de 10 000 U com a refeição principal), omeprazol 20 mg por dia e um multivitamínico diário com vitaminas A, D, E e K. Nos cinco anos seguintes, o peso manteve-se entre os percentis 5 e 10 (score z −0,89) e a estatura perto do percentil 25 (score z −1,2), a diarreia melhorou de forma acentuada e as vitaminas lipossolúveis normalizaram [9]. A figura 1 do artigo, consultada, mostra as características de apresentação de três dos quatro doentes: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11093911/figure/jpr312057-fig-0001/ [9].

O caso ilustra três pontos. O primeiro é o atraso diagnóstico de cinco anos, durante os quais a insuficiência pancreática foi atribuída a uma fibrose quística nunca confirmada por prova do suor e só o exame da face, do couro cabeludo e dos dentes conduziu ao diagnóstico, o que corresponde aos critérios major e minor do grupo de Magdeburg [9, 14]. O segundo é o fenótipo ligeiro, com inteligência e audição normais, associado a uma variante missense homozigótica, em concordância com a hipótese de alelos hipomórficos; a variante continua classificada como de significado incerto no ClinVar por falta de estudos funcionais e de segregação parental, e a série não testou os pais [2, 9, 46]. O terceiro é a neutropenia, que não faz parte do quadro habitual da JBS, é um traço da síndrome de Shwachman-Diamond e ficou sem explicação no relato [9, 13]. A dose de pancreatina usada (40 000 U na refeição principal num adolescente) corresponde ao mínimo que a diretriz europeia propõe para adultos, mas o relato não indica o peso, o que impede o cálculo por quilograma e a comparação com o rótulo, e o uso de omeprazol como adjuvante corresponde à opção prevista pela diretriz na resposta insuficiente, embora o relato não indique o motivo da sua introdução [17, 18].

Duas figuras complementares mostram o espetro facial: na série de Sukalo e colaboradores, um doente com deleção dos exões 45–47 aos 2 dias e aos 9 anos e meio, com aplasia das asas nasais e remoinho frontal do cabelo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5702574/figure/mgg3319-fig-0001/), e, no estudo de Hwang e colaboradores, doentes com variantes missense de fácies quase normal ao lado de um doente grave com duas variantes nulas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3172311/figure/pone-0024925-g002/) [14, 32].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Não há estudos de sobrevivência nem de qualidade de vida na JBS. A mortalidade concentra-se no lactente com insuficiência pancreática não tratada, desnutrição, anemia, infeções ou cardiopatia, como mostram as irmandades do Iémen e da Síria e os gémeos de Quaio e colaboradores, com mortes nos primeiros meses de vida [3, 25, 45, 49]. Foram também descritas mortes neonatais por cardiopatia complexa e uma morte aos 8 anos por complicações da insuficiência pancreática [1, 27]. Com TSEP, suporte nutricional, levotiroxina e reabilitação auditiva, há doentes acompanhados até aos 17 anos com evolução estável e uma doente de 37 anos na coorte de Magdeburg/Erlangen [9, 14]. O desenvolvimento cognitivo é o principal determinante funcional e varia de normal a défice grave; a hipoacusia, a oligodontia e a diabetes de início na adolescência são as morbilidades de longo prazo [10, 14, 61]. Ao contrário da síndrome de Shwachman-Diamond, a insuficiência exócrina da JBS não regride e pode progredir na idade adulta [13, 53].

11.2. Tabela de vigilância

Não há protocolo de vigilância específico da JBS. A tabela combina as recomendações dos relatos de JBS com as diretrizes de condições análogas, cuja origem se indica [2, 17, 25, 78, 80, 83].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Johanson-Blizzard é uma doença autossómica recessiva rara, com prevalência ao nascer estimada em cerca de 1 em 250 000 na Europa, causada por perda de função bialélica de UBR1, a N-recognina da via de degradação proteica pelo N-terminal. A ausência de UBR1 provoca uma destruição inflamatória do pâncreas acinar que começa antes do nascimento, preserva inicialmente os ductos e os ilhéus e progride, na adolescência e na idade adulta, para diabetes. O quadro reconhece-se pela combinação de insuficiência pancreática exócrina com asas nasais hipoplásicas ou aplásicas, a que se juntam oligodontia definitiva, hipoacusia neurossensorial, defeitos do couro cabeludo, hipotiroidismo, ânus imperfurado, anomalias geniturinárias, défice de crescimento e um défice cognitivo de grau variável que não é obrigatório.

O diagnóstico assenta no exame dismorfológico, na elastase fecal e na sequenciação de UBR1, que deteta cerca de 93% dos alelos patogénicos e chega a quase 98% quando se acrescenta a pesquisa de deleções e duplicações de exões. Um resultado negativo não exclui a doença, e muitas variantes missense continuam com significado incerto, o que exige segregação familiar e correlação fenotípica. O diagnóstico diferencial com a síndrome de Shwachman-Diamond e com a fibrose quística é o mais relevante na prática, e a confusão com fibrose quística atrasou o diagnóstico em doentes com fenótipo ligeiro.

Não há tratamento dirigido ao défice de UBR1 nem ensaios na doença. A gestão é de substituição: pancreatina em doses pediátricas por peso ou por gordura ingerida, dentro dos máximos das diretrizes, vitaminas lipossolúveis, levotiroxina, reabilitação auditiva com implante coclear precoce nas formas profundas, correção cirúrgica das malformações, cuidados dentários e vigilância anual da glicemia. A mortalidade descrita concentra-se no lactente não diagnosticado, e os doentes tratados chegam à adolescência e à idade adulta. A herança recessiva, com casos raros de variantes de novo, orienta o aconselhamento, o teste de portadores e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação quando as variantes da família são conhecidas.

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