Síndrome IPEX e Doenças Semelhantes (Tregopatias)

Imunodesregulação de início neonatal ou no lactente, causada pela perda de função do fator de transcrição FOXP3 nos linfócitos T reguladores, com enteropatia autoimune, diabetes tipo 1 precoce e dermatite; as tregopatias autossómicas (deficiências de CD25, CD122, LRBA e DEF6, insuficiência de CTLA-4, STAT3 com ganho de função, BACH2, IKAROS com ganho de função, FERMT1) e outras doenças IPEX-like entram no diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da família de 1982 ao gene FOXP3

A síndrome IPEX foi descrita pela primeira vez em 1982 por Powell e colaboradores, numa família em que rapazes morriam no primeiro ano de vida com diarreia intratável, diabetes e eczema, e em que as exacerbações se associavam a vacinação ou a infeções graves; a caracterização genética chegou quase vinte anos depois [1, 6]. Em 2000, Chatila e colaboradores descreveram a síndrome XLAAD, uma doença recessiva ligada ao X com autoimunidade multissistémica, diabetes tipo 1 precoce e atopia grave (eczema, alergia alimentar, inflamação eosinofílica), e identificaram por abordagem posicional-candidato mutações em JM2, em Xp11.23, um gene que codifica uma proteína com domínio forkhead: uma variante de junção de splicing que originava transcritos sem o domínio forkhead e uma deleção em fase de 3 pares de bases no domínio leucine zipper [28]. Em janeiro de 2001, dois artigos consecutivos da Nature Genetics demonstraram que mutações em FOXP3, o ortólogo humano do gene mutado no ratinho scurfy, causam a síndrome: Bennett e colaboradores partiram de uma ligação prévia ao intervalo Xp11.23-Xq13.3 [29], e Wildin e colaboradores, que designavam a doença como síndrome de diabetes neonatal, enteropatia e endocrinopatia ligada ao X, encontraram quatro mutações não polimórficas, todas no domínio forkhead/winged-helix da escurfina, o que sugeria perturbação da ligação ao DNA [30].

Nos anos seguintes, o reconhecimento de que o FOXP3 é o regulador mestre dos linfócitos T reguladores CD4+CD25+ fez da síndrome IPEX o modelo humano da perda de tolerância periférica mediada por Treg [1, 31]. Em 2005, Bindl e colaboradores relataram o primeiro uso bem-sucedido de sirolímus em três doentes, atribuindo a eficácia a um mecanismo de ação diferente do dos inibidores da calcineurina [32]. Em 2007, Caudy e colaboradores descreveram um doente com fenótipo IPEX, FOXP3 normal e deficiência de CD25 (IL2RA, autossómica recessiva), e propuseram que todo o doente com fenótipo IPEX e FOXP3 normal fosse estudado para IL2RA; nasceu assim o conceito de síndrome IPEX-like [33]. Em 2014 foi descrita, em simultâneo, a haploinsuficiência humana de CTLA4 [34, 35], e em 2015 a deficiência de LRBA foi ligada à perda de CTLA-4 e à resposta ao abatacept [36], o que deu origem a terapias dirigidas ao mecanismo nesta família de doenças.

1.2. Nomenclatura e classificação

O acrónimo IPEX resume as três manifestações dominantes e o modo de transmissão: imunodesregulação, poliendocrinopatia e enteropatia, ligada ao X [1]. Os sinónimos XLAAD e XPID e a designação enteropatia autoimune tipo 1 referem-se à mesma entidade [1, 2]. O livro de referência de genética clínica de Oxford coloca a síndrome no grupo das doenças de desregulação imune com autoimunidade, ao lado da síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS) e da poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica (APECED) [37]. Na classificação dos erros inatos da imunidade (IEI, inborn errors of immunity) da IUIS, a síndrome IPEX pertence às perturbações primárias da regulação imune (PIRD, primary immune regulatory disorders), no subgrupo dos defeitos dos Treg [1, 38]. A atualização de 2024, publicada em 2025, reúne 508 genes e 17 fenocópias, com 67 novos defeitos monogénicos desde junho de 2022 [11]; segundo a leitura de Iyengar e colaboradores, a lista de defeitos de Treg dessa atualização inclui FOXP3 (ligado ao X), IL2RA, IL2RB, LRBA, DEF6, NBEAL2 e FERMT1 (autossómicos recessivos) e CTLA4, STAT3 com ganho de função, BACH2 e IKZF1 com ganho de função (autossómicos dominantes) [11, 12].

O termo «IPEX-like» designa doentes com o quadro clínico de IPEX e FOXP3 normal; 20 a 30% dos doentes com clínica de IPEX não têm variante em FOXP3 [7]. Chatila e colaboradores propõem a designação «tregopatias» para o conjunto de doenças monogénicas em que o defeito primário ou secundário está na geração, estabilidade ou função dos Treg [7]. Na coorte de Florença e Seattle, os genes encontrados nos doentes IPEX-like dividiam-se entre os que afetam primariamente a geração ou a função dos Treg (IL2RA, STAT5B, CTLA4) e os que os afetam de forma secundária (LRBA, STAT3 e STAT1 com ganho de função) [8]. A deficiência de FERMT1, conhecida em dermatologia como síndrome de Kindler (descrita por Kindler em 1954), entrou na lista porque a kindlina-1 epitelial ativa a integrina αvβ6, que liberta TGF-β1 ativo e induz Treg nas barreiras [12]. A revisão de Kennedy-Batalla e colaboradores sobre os Treg nos erros inatos da imunidade lista a deficiência de FERMT1 entre estas doenças, com fenótipo de Treg não avaliado [39].

1.3. Definição das entidades do âmbito

A síndrome IPEX define-se pela presença, num indivíduo do sexo masculino, de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em FOXP3, habitualmente com enteropatia, endocrinopatia e dermatite de início precoce [1]. As formas atípicas incluem início depois do primeiro ano, atingimento de um único órgão, gravidade ligeira ou predomínio de manifestações raras, como doença pulmonar intersticial ou nefrite [7, 40]. As tregopatias autossómicas e as fenocópias IPEX-like (deficiências de CD25, CD122, LRBA, DEF6 e STAT5B, insuficiência de CTLA-4, STAT1 e STAT3 com ganho de função, BRIDA, IKAROS com ganho de função e deficiência de FERMT1) são tratadas como diagnóstico diferencial, com dados próprios nas secções 2, 3, 6 e 7 sempre que diferem de IPEX. As síndromes de hiper-IgE por STAT3 com perda de função, a deficiência de DOCK8 e as imunodeficiências combinadas e humorais em geral entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene FOXP3 e a proteína

O FOXP3 localiza-se em Xp11.23 e codifica a proteína forkhead box P3 (UniProt Q9BZS1; HGNC:6106), um fator de transcrição da família forkhead/winged-helix [1, 3]. O transcrito de referência é o NM_014009.4, confirmado como MANE Select no VariantValidator, com a proteína NP_054728.2 [4]. A proteína tem quatro regiões funcionais: um domínio N-terminal rico em prolina, com função repressora e autoinibitória, necessário à interação com RORα e RORγt; um dedo de zinco C2H2 e um leucine zipper centrais, responsáveis pela dimerização e por interações proteína-proteína; e um domínio forkhead (FKH) C-terminal de ligação ao DNA, onde se situa um sinal putativo de localização nuclear [1, 7]. Existem duas isoformas principais, a completa (full-length, FL, com 11 exões codificantes) e a isoforma sem o exão 2 (Δ2 ou ΔE2), expressas em proporção aproximadamente igual nas células T normais [8].

O FOXP3 é expresso sobretudo em tecidos linfoides (timo, baço e gânglios) e, dentro destes, nos Treg CD4+CD25+ [1]. No ratinho é necessário ao desenvolvimento e à função supressora dos Treg; no ser humano não é expresso em condições basais nas células T CD4+CD25− nem CD8+, mas é induzido de forma transitória pela ativação T, com significado ainda desconhecido nas células efetoras [1]. O FOXP3 regula centenas de genes-alvo: ativa CTLA4, IL2RA e TNFRSF18 e reprime IL2 e IFNG, em cooperação com parceiros como RUNX1, a acetiltransferase KAT5 (TIP60) e HDAC7 [3].

2.2. Linfócitos T reguladores e mecanismos de supressão

Em indivíduos saudáveis, 5 a 7% das células T CD4+ têm propriedades de Treg; distinguem-se os Treg tímicos (Helios+) dos Treg induzidos na periferia, e o fenótipo habitual é CD4+CD25(elevado)FOXP3(elevado)CD127(baixo) [8]. A supressão faz-se por contacto, através do CTLA-4, que retira os ligandos CD80 e CD86 das células apresentadoras de antigénio por transendocitose; por citocinas inibitórias (IL-10 e TGF-β); e pelo consumo de IL-2 através do CD25, que funciona como «sumidouro» desta citocina [8, 41]. O CD25 mantém os Treg, o CD103 orienta o seu tráfego e o CTLA-4 executa a função [8]. A região desmetilada específica de Treg (TSDR, Treg-specific demethylated region), situada na sequência conservada não codificante 2 (CNS2) do FOXP3, está totalmente desmetilada nos Treg tímicos e metilada nas células efetoras ativadas e noutras células, o que a torna um marcador epigenético de linhagem [9].

2.3. Mecanismo da doença

As variantes patogénicas de FOXP3 atuam por perda de função: alteram a estabilidade do mRNA, a função da proteína ou a sua localização intracelular [1]. A consequência não é apenas a falta de Treg. Borna e colaboradores mostraram que os doentes com IPEX, ao contrário dos doentes com APECED, têm células T autorreativas expandidas originadas tanto das células efetoras como dos próprios Treg; parte dos Treg expandidos perde CD25 e FOXP3 (instabilidade) e adquire função de tipo efetor com desvio Th2, o que foi reproduzido em células com FOXP3 inativado por CRISPR-Cas9 [42]. Nas mães portadoras e num doente após TCPH, os Treg com FOXP3 não mutado impediam a acumulação de efetores autorreativos e de Treg instáveis [42]. Narula e colaboradores descreveram, em doentes com IPEX típico (n=6) e atípico ou assintomático (n=9), um aumento consistente de células com TSDR desmetilada, mais acentuado no IPEX típico, já presente em portadores de variante patogénica ainda assintomáticos e crescente com a progressão, acompanhado de uma assinatura plasmática de ativação macrofágica e polarização Th2 (CCL22, CCL17, CCL15, IL-13; TNF-α, IL-1A, IL-8, FasL solúvel, CXCL9) [43]. A expansão de células com TSDR desmetilada corresponde a Treg mutantes que perderam a identidade [7].

A barreira epitelial participa na doença. Os autoanticorpos anti-enterócito dirigem-se contra a harmonina e a vilina, e a expressão da vilina no intestino delgado e nos túbulos proximais renais foi proposta como explicação para a associação de enteropatia e nefropatia [7]. A elevada IgE e as alergias alimentares refletem falha da tolerância oral [7]. As infeções graves não são atribuídas a um defeito imune intrínseco, mas à má função das barreiras intestinal e cutânea, à desnutrição, aos cateteres centrais e à imunossupressão [1, 31].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

A maioria das variantes patogénicas são missense ou pequenas deleções em fase; concentram-se no domínio FKH, mas também ocorrem no leucine zipper e no domínio N-terminal, em resíduos conservados [1, 8]. Na coorte internacional de 96 doentes, 33 variantes já publicadas e 21 novas distribuíam-se ao longo de todo o gene, com o FKH como ponto quente [6]. Na coorte de Florença e Seattle, 44 variantes distintas (9 novas) explicavam 88 doentes de 66 famílias, e cinco variantes recorrentes explicavam cerca de 35% das famílias (23/66) [8]. Rayes e colaboradores contam mais de 187 variantes patogénicas descritas em IPEX e cerca de 300 mutações em doentes com fenótipo IPEX [9]. Fora da região codificante foram descritas a variante c.-7G>T na 5' UTR, a c.*876A>G na 3' UTR e uma deleção do exão 1 não codificante num doente com alergia alimentar grave como forma de apresentação [1, 44]. As mutações do sinal de poliadenilação (AAUAAA→AAUGAA, a da família original, e AAUAAA→AAUAAG), situadas cerca de 798 a 883 pares de bases a jusante do codão de terminação, explicavam 11 doentes de 3 famílias, até 12% dos doentes IPEX da coorte; produzem um mRNA instável com expressão muito baixa e ficam fora das abordagens habituais de sequenciação [8]. Em 2026 foi descrita a primeira variante intrónica profunda (c.968-207A>G, intrão 9), que cria pseudoexões [45].

A literatura anterior a 2010 usa por vezes a designação proteica sem prefixo (p.R337Q, p.A384T) e o nome antigo do gene (JM2) [8, 28]. A interpretação exige cautela: a variante sinónima c.543C>T, na primeira base do exão 5, estava presente em 3,5% de 200 cromossomas de controlos multiétnicos e originava menos de 5% de transcritos mal processados, e a c.112G>T p.(Ala38Ser) foi encontrada em cerca de metade dos homens assintomáticos da família; ambas foram reclassificadas como não patogénicas [8].

2.5. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

Não há correlação genótipo-fenótipo útil para a decisão clínica: o mesmo genótipo dá gravidade variável, mesmo dentro da mesma família, e variantes frameshift sem domínio FKH previsto foram descritas tanto em fetos não viáveis como em sobreviventes até à adolescência [1, 49]. Na coorte de 96 doentes, o número de sintomas iniciais e a idade de início não dependiam do local da mutação, e os efeitos previstos por PolyPhen-2 e PROVEAN não se correlacionavam com o score de gravidade nem com a sobrevida [6]. Em doentes com início nas primeiras 24 horas de vida, o tipo e a posição das variantes variam [50]. Algumas tendências descritivas existem: na coorte de 173 doentes, a sobrevida a 10 anos foi de 87,5% com deleções em fase (n=11), 78% com variantes de splicing (n=14), 67% com missense (n=43) e com frameshift (n=6), e 19% com variantes do sinal de poliadenilação (n=11); a tríade completa foi mais frequente com deleções em fase (83%) e frameshift (67%) [8]. Todos os doentes com perda completa da proteína FOXP3 têm a forma clássica grave e precoce [9]. Seis doentes com frameshift no exão 2, que perdem apenas a isoforma completa, tinham IPEX em cinco casos, sem diferença fenotípica significativa [7, 8].

As variantes missense podem manter a expressão de FOXP3 e uma contagem normal de Treg por citometria, com função supressora anómala [1, 51]. Os modelos murinos com variantes de doentes (designações publicadas na numeração da proteína usada pelos autores, não mapeadas ao NM_014009.4) mostram que apenas a R337Q causa autoimunidade multiorgânica isoladamente; R51Q, C168Y, K199del, R309Q e F324L só a causam em fundo genético propenso, e a ausência de MyD88 ou o ambiente sem germes atenuam a inflamação das interfaces, mas não a autoimunidade sistémica [7]. A heterogeneidade resulta assim do tipo de variante, do fundo genético e do ambiente. A penetrância nos rapazes hemizigóticos não é completa no sentido clínico: na coorte internacional, um doente com variante familiar estava assintomático aos 6 anos e dois não precisaram de imunossupressão [6].

2.6. Doenças alélicas e portadoras

Não se conhece outro fenótipo associado a variantes germinativas de FOXP3 [1]. As heterozigotas têm diferenciação normal de Treg e são assintomáticas, porque os Treg que expressam o alelo normal têm vantagem competitiva e a inativação do X fica enviesada apenas nesta população, sendo aleatória nas outras linhagens linfocitárias [1, 7, 9]. Uma mãe portadora da coorte de Florença e Seattle tinha diabetes tipo 1, um achado isolado [8]. Os polimorfismos comuns de IL2RA (suscetibilidade a diabetes tipo 1 e esclerose múltipla) e de BACH2 (associações de estudos de associação genómica com autoimunidade) não constituem doença mendeliana [52, 53].

2.7. Genética das tregopatias autossómicas e das fenocópias

O mecanismo comum à insuficiência de CTLA-4 e às deficiências de LRBA e DEF6 é a falta de CTLA-4 funcional nos Treg, o que torna estes quadros quase indistinguíveis na clínica e justifica a substituição mecanística com CTLA-4-Ig (abatacept) [36, 41, 56]. No STAT1 com ganho de função, a inibição das cinases Janus (JAK) só é racional nas variantes de ganho de função e agrava as de perda de função [58]. As variantes somáticas ativadoras de STAT5B (p.Asn642His) em neoplasias T/NK e a fusão STAT5B-RARA na leucemia promielocítica não devem ser confundidas com as germinativas [26]. No IKZF1, o ganho de função contrasta com a perda de função ou haploinsuficiência, que causa défice de linfócitos B e predisposição para leucemia linfoblástica aguda [7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Idade de início e forma de apresentação

A síndrome IPEX é considerada, nos rapazes, uma causa de enteropatia neonatal e de poliendocrinopatia neonatal [1]. No estudo de história natural de Barzaghi e colaboradores de 2012, citado pelo GeneReviews, 95% dos doentes iniciaram a doença no primeiro ano de vida e 50% até ao primeiro mês [1, 59]. A coorte internacional retrospetiva de 2018, com 96 doentes com variante em FOXP3 de 38 centros, dá a melhor descrição quantitativa: idade mediana de início de 2 meses (do nascimento aos 11,3 anos), 41% no primeiro mês, 46% entre 1 mês e 1 ano, 10% depois do primeiro ano e 3% com idade desconhecida; o tempo mediano entre o início e o diagnóstico genético foi de 14 meses, com máximo de 23,9 anos, e o número de diagnósticos por ano estava a aumentar [6]. A tríade clássica (enteropatia, diabetes tipo 1 e eczema) dominava nos 39 doentes com início neonatal; depois do primeiro mês predominavam o atingimento gastrointestinal e o eczema, e não a diabetes; a falência de crescimento era por vezes a única manifestação inicial depois do primeiro mês, e depois do primeiro ano a doença podia começar por nefropatia ou hepatite [6]. A apresentação mais comum é um rapaz com menos de 1 ano com má absorção e diarreia aquosa grave, diabetes tipo 1, tiroidite e dermatite [1].

3.2. Apresentação fetal e perinatal

A doença pode começar no útero, com casos descritos desde a 18.ª semana de gestação [7]. Os achados incluem hidrópsia, intestino hiperecogénico, descamação cutânea, restrição de crescimento intrauterino e acinesia fetal, por vezes com história de perdas gestacionais recorrentes de fetos masculinos [1, 49, 50]. O GeneReviews reproduz imagens de descamação cutânea pré-natal publicadas por Louie e colaboradores, que descreveram variantes novas em fetos com intestino hiperecogénico e descamação na ecografia [1, 49]. Um livro de referência de dismorfologia inclui FOXP3 entre os genes do fenótipo de acinesia fetal (sequência de Pena-Shokeir), uma listagem coerente com a acinesia descrita em fetos com IPEX, mas sem descrição de casos no próprio livro [60]. O grupo de São Paulo incluiu a síndrome IPEX entre os erros inatos da imunidade com manifestações fetais ou perinatais [61].

3.3. Enteropatia

A enteropatia é frequentemente o primeiro sintoma e está presente em praticamente todos os doentes; mesmo nas formas ligeiras, a diarreia começa entre os 6 e os 12 meses [1]. É uma diarreia aquosa, por vezes com muco e sangue, com perda da arquitetura vilositária, que leva a falência de crescimento e caquexia [1, 31]. Na comparação de Florença e Seattle, a enteropatia existia em 97% dos doentes IPEX, com início médio aos 7,8 meses, e a falência de crescimento em 75% [8]. A histologia mostra, na maioria, alterações semelhantes às da doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), infiltrados linfocíticos, depleção de células caliciformes e depósito de anticorpos anti-enterócito [1]. Na coorte internacional, as biópsias mostravam atingimento simultâneo de vários segmentos (intestino delgado mais do que cólon, estômago e esófago), infiltrado polimórfico com predomínio de linfócitos e eosinófilos, atrofia vilositária como marca, úlceras, hiperplasia das criptas e abcessos, e quatro doentes tinham lesões metaplásicas intestinais ou gástricas e um displasia gástrica [6]. Foi descrito um adenocarcinoma gástrico num jovem com IPEX [7]. Alguns doentes têm insuficiência pancreática exócrina, colite ou gastrite [1, 62].

3.4. Endocrinopatia

A diabetes tipo 1, com início frequente nos primeiros meses, é a manifestação endócrina mais comum [1, 63]. Na coorte de 173 doentes, a endocrinopatia existia em 65% dos doentes IPEX e a diabetes tipo 1 em 49%, com início médio aos 27 meses, e a doença tiroideia em 26% [8]. A tiroidite é frequente, com hipotiroidismo mais comum do que hipertiroidismo [1, 64]. Na coorte internacional, a tiroidite autoimune ocorreu em 15 de 96 doentes ao longo da doença [6]. Rubio-Cabezas e colaboradores descreveram heterogeneidade clínica em doentes com variantes de FOXP3 que se apresentaram como diabetes neonatal permanente [63]. Doze doentes da coorte internacional tinham autoanticorpos associados à diabetes sem diabetes [6].

3.5. Pele

A dermatite é sobretudo eczematosa, mas também psoriasiforme ou ictiosiforme; pode haver queilite dolorosa, eritrodermia, dermatite esfoliativa e lesões de alergia alimentar, e, raramente, penfigoide nodular e epidermólise bolhosa adquirida [1, 65]. A pele estava atingida em 89% dos doentes IPEX da coorte de 173, com eczema ou dermatite esfoliativa em 85%, eritrodermia em 8% e alopecia em 11% [8]. A barreira cutânea alterada é porta de entrada de infeções [1].

3.6. Outras manifestações autoimunes e inflamatórias

Ao longo da doença, a coorte internacional de 96 doentes registou nefropatia em 33 (de origem autoimune ou secundária à desnutrição e aos fármacos: litíase, nefrocalcinose, proteinúria isolada, síndrome nefrótica ou glomerulonefrite, tubulopatia, nefrite intersticial), anemia hemolítica autoimune em 25, trombocitopenia em 13, neutropenia em 6, hepatite em 19, alergias alimentares em 13, artrite em 8, alopecia em 8 e linfadenopatia em 9 [6]. Foram ainda registados achados neurológicos de relação incerta com o FOXP3 em 16 doentes (neuropatia periférica, miopatia ou hipotonia, paralisia hemidiafragmática, meningite eosinofílica, atraso do neurodesenvolvimento, convulsões e hipertensão intracraniana benigna) [6]. A nefropatia membranosa, a nefrite intersticial e, raramente, a doença de lesões mínimas, a hepatite autoimune, a esplenomegalia por linfoproliferação e a doença pulmonar intersticial por desregulação imune fazem parte do espetro descrito no GeneReviews [1]. A frequência das manifestações hematológicas (42%), renais (28%), hepáticas (20%), pulmonares (23%) e neurológicas (24%) foi semelhante entre IPEX e IPEX-like na coorte de 173 doentes [8].

3.7. Alergia, IgE e eosinofilia

A IgE estava elevada em 92% dos doentes IPEX, contra 49% dos IPEX-like, e acima de 1000 UI/mL em 59% contra 25,5%, com valores por vezes superiores a 10 000 UI/mL; a alergia alimentar existia em 36% dos doentes IPEX e em 11% dos IPEX-like [8]. A eosinofilia é frequente, e alergias ou intolerâncias alimentares confirmadas por IgE específica ou testes cutâneos são comuns [1]. Torgerson e colaboradores descreveram alergia alimentar grave como forma de apresentação de IPEX, causada por uma deleção numa região não codificante [44].

3.8. Infeções

As infeções gastrointestinais, cutâneas e respiratórias são comuns, e infeções invasivas (sépsis, meningite, pneumonia, osteomielite) atingem um número significativo de doentes [1]. Os agentes mais frequentes são Staphylococcus, Enterococcus, citomegalovírus (CMV) e Candida [1, 65]. Na coorte de 173 doentes, 47% dos IPEX tiveram infeções graves (Staphylococcus 23%, Candida 19%, CMV 10%), e os autores interpretam-nas sobretudo como complicação da imunossupressão intensa e prolongada [8]. Muitas infeções ocorrem antes do tratamento e relacionam-se com a desnutrição, os cateteres centrais e a falta de barreira [1].

3.9. Formas atípicas

As apresentações atípicas incluem início mais tarde na infância, doença de um único órgão ou ligeira e predomínio de manifestações raras [1, 40]. Na coorte turca de Hacettepe, com 12 doentes de 9 famílias e 6 variantes, a idade mediana ao diagnóstico foi de 2,5 anos (0,3 a 22), e foram descritas nefrite lúpica de classe IV, um imunofenótipo de tipo imunodeficiência combinada grave (CD3+ 4% [100/µL], CD4+ 3%, CD8+ 1%, CD19+ 81%, NK 13%) e hipogamaglobulinemia isolada persistente durante anos [66]. Lorenzini e colaboradores descreveram um doente com a variante c.210+1G>T, perda de expressão de FOXP3, alergia alimentar, eczema e infeções graves, sem diarreia crónica nem poliendocrinopatia, com linfopenia CD4 (células naive muito reduzidas), IgG2, IgA e IgM baixas, IgE elevada, eosinofilia e autoanticorpos anti-IL-6 provavelmente neutralizantes, num quadro semelhante ao das síndromes de hiper-IgE [48]. Na série indiana de tregopatias, os dois doentes com IPEX tinham citopenia autoimune e nefrite ou nefropatia, manifestações consideradas pouco comuns [12].

3.10. História natural sem tratamento e doença tratada

Sem imunossupressão eficaz nem TCPH, a maioria dos rapazes morre nos primeiros 1 a 2 anos por desequilíbrios metabólicos, má absorção grave ou sépsis; fenótipos mais ligeiros permitiram sobrevida até à segunda ou terceira década, mas são raros [1]. Os dados de doença tratada são outros. Na coorte internacional, a sobrevida global estimada aos 15 anos foi de 73,2% após TCPH (n=58) e de 86,8% sob imunossupressão crónica (n=34), mas sob imunossupressão a sobrevida desceu para 65,1% aos 24 anos e a sobrevida livre de doença declinou de forma progressiva [6]. Na coorte de 173 doentes, a sobrevida desde o nascimento foi de 65% aos 10 anos e de 52% aos 30 anos nos doentes IPEX [8]. A secção 11 detalha estes dados por modalidade.

3.11. Espectro clínico das tregopatias autossómicas e das fenocópias

A coorte de 173 doentes com fenótipo IPEX não identificou características clínicas maiores que distinguissem IPEX de IPEX-like: os doentes IPEX tinham mais alergia alimentar, eczema, diabetes tipo 1 e tríade completa, e os IPEX-like mais doença tiroideia e alterações cardiovasculares [8].

Fonte: coorte de Florença e Seattle, 88 doentes IPEX e 85 IPEX-like [8].

Deficiência de CD25. Inicia-se cedo, com tríade de tipo IPEX, mas maior suscetibilidade a infeções virais (CMV grave), bacterianas e fúngicas (candidíase esofágica), citopenias, linfoproliferação, bronquiolite folicular e diarreia congénita [1, 7]. Goudy e colaboradores descreveram enterite autoimune grave, infeção viral e linfoproliferação com predomínio de células CD8+ ativadas, com Treg FOXP3+ ainda presentes [52]. Alzubedy e colaboradores descreveram dois irmãos com enteropatia grave, eczema, infeções respiratórias, falência de crescimento, alergia, hipergamaglobulinemia, inversão CD4/CD8 e CD25 ausente, e contaram 13 casos publicados desde 1997 [16]. O GeneReviews, com dados anteriores, referia 3 pessoas [1].

Deficiência de CD122. Autoimunidade precoce de tipo IPEX (enteropatia, anemia hemolítica autoimune, dermatite), suscetibilidade a herpesvírus, vírus Epstein-Barr (EBV) e CMV, hipergamaglobulinemia com IgG e IgE elevadas e anticorpos antinucleares; a endocrinopatia é incomum; 8 indivíduos descritos [1, 7].

Insuficiência de CTLA-4. Na coorte de 133 portadores de 54 famílias (45 variantes, 28 novas), 90 eram afetados, o que dá uma penetrância clínica de pelo menos 67%; a idade mediana de início foi de 11 anos, com casos até aos 50 anos; os afetados tinham hipogamaglobulinemia (84%), linfoproliferação (73%), manifestações respiratórias (68%), citopenias autoimunes (62%), gastrointestinais (59%) e neurológicas (29%), linfopenia T, B e NK, e uma mortalidade de 16% (15 doentes) [18]. Schubert e colaboradores consideraram não afetados 8 de 19 portadores adultos [35]. Foram descritos 8 linfomas e 3 cancros gástricos na coorte de 133, com associação ao EBV em 6 dos doentes com neoplasia [18]; numa análise de 131 portadores afetados, as neoplasias atingiram 17 (12,9%), mais de metade associadas ao EBV [41]. Existem infiltrados linfoides ou granulomatosos no intestino, pulmão, cérebro, pele, fígado e rim, e mais de 200 doentes descritos [7].

Deficiência de LRBA. Numa série de 22 doentes geneticamente confirmados, havia desregulação imune em 95%, organomegalia em 86%, infeções recorrentes em 71% e hipogamaglobulinemia em 57%; as células T eram normais em 81%, mas os Treg estavam reduzidos em 73% [67]. A revisão sistemática de 109 casos encontrou autoimunidade em 82%, enteropatia em 63%, esplenomegalia em 57% e pneumonia em 49% [21]. O início é mais precoce (idade pré-escolar) do que na insuficiência de CTLA-4, o fenótipo varia entre IPEX-like, ALPS-like e imunodeficiência comum variável (IDCV), e foram descritas surdez, disfunção renal e lesões em T2-FLAIR na ressonância [7]. A Turquia descreveu a deficiência de LRBA como mais grave do que a insuficiência de CTLA-4 numa coorte de 98 doentes [68].

Deficiência de DEF6. Sete doentes de 3 famílias com autoimunidade (predomínio de anemia hemolítica), inflamação, enteropatia, linfoproliferação associada ao EBV e linfoma, com linfopenia T, células B switched baixas e expansão de células FOXP3+CD25− [7, 56].

STAT3 com ganho de função. Na coorte internacional de 191 doentes de 33 países (72 variantes), a idade mediana de início foi de 2,3 anos e de diagnóstico 12 anos; houve linfoproliferação em 73%, células T duplamente negativas aumentadas em 83% dos testados, citopenias autoimunes em 67%, infeções em 72%, imunodeficiência celular em 37% e humoral em 51%, e falência de crescimento, enteropatia, pele, pulmão (doença pulmonar intersticial em 43%), endocrinopatia, artrite, hepatite, neurologia, vasculopatia e rim; a sobrevida global foi de 88% [22]. A baixa estatura distingue-a de IPEX [1]. A entidade foi delineada por Milner e colaboradores em 2015, com linfoproliferação e autoimunidade de início precoce [69].

STAT1 com ganho de função. Na coorte de 274 doentes de 167 famílias e 40 países, a candidíase mucocutânea crónica (CMC) atingia 98% (início mediano a 1 ano), as infeções bacterianas 74%, as virais 38%, as fúngicas invasivas 10% e as micobacterianas 6%; a autoimunidade atingia 37% (hipotiroidismo 22%, diabetes tipo 1 4%, citopenias 4%), e os preditores de mau prognóstico foram infeções invasivas (25%), aneurismas cerebrais (6%) e cancro (6%) [24]. O nome Orphanet da entidade («enteropatia e endocrinopatia autoimunes com suscetibilidade a infeções crónicas») traduz o fenótipo IPEX-like, mas o espetro é dominado pela CMC [23].

Deficiência de STAT5B. A forma recessiva causa falência de crescimento pós-natal grave e progressiva, défice profundo de IGF-1 com GH normal ou elevada sem resposta a GH exógena, prolactina aumentada, eczema, IgE elevada, autoimunidade (tiroidite, citopenias, artrite juvenil, enteropatia de tipo celíaco) e doença pulmonar intersticial linfocítica potencialmente fatal; a forma dominante-negativa é mais ligeira, com baixa estatura, eczema e IgE elevada, sem complicações imunes graves [7, 26].

BRIDA, IKAROS com ganho de função, deficiência de FERMT1 e de NBEAL2. A BRIDA manifesta-se por colite no lactente, défice de imunoglobulinas, inflamação intestinal, infiltrados pulmonares e fenótipo de IDCV, com penetrância incompleta [7, 27]. O IKAROS com ganho de função associa autoimunidade e desregulação proeminentes, atopia, proliferação plasmocitária (doença relacionada com IgG4) e linfócitos B e imunoglobulinas normais ou elevados [7]. As variantes nulas de FERMT1 causam bolhas cutâneas logo após o nascimento, atrofia cutânea, alterações pigmentares, fotossensibilidade, mucosite hemorrágica, periodontite, estenose esofágica e, raramente, colite infantil fulminante; na série indiana, dois lactentes com colite, bolhas e sépsis por gram-negativos entraram no diferencial de IPEX neonatal [12]. Foi descrita retinopatia autoimune num doente com deficiência de FERMT1 [70]. A deficiência de NBEAL2 associa síndrome das plaquetas cinzentas, esplenomegalia, progressão para mielofibrose, autoimunidade, reativação de EBV e linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH), com sobrevida de 50% nas séries resumidas por Iyengar e colaboradores [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

No período fetal, a suspeita surge perante hidrópsia, intestino hiperecogénico, descamação cutânea, restrição de crescimento ou acinesia num feto masculino, sobretudo se houver perdas gestacionais anteriores de fetos masculinos [1, 49]. No recém-nascido e no lactente, os sinais que devem levar ao estudo são a diarreia aquosa intratável com necessidade de nutrição parentérica, a diabetes neonatal ou nos primeiros meses, a dermatite eczematosa ou esfoliativa grave, a eritrodermia, a tiroidite e as citopenias autoimunes, sobretudo quando coexistem dois ou mais [1, 6]. A diabetes diagnosticada antes dos 6 meses levanta o diagnóstico diferencial de diabetes neonatal monogénica; o diagnóstico pré-natal em diabetes neonatal faz-se sobretudo nas formas sindrómicas, como IPEX ou a síndrome de Wolcott-Rallison, que podem ser fatais na infância [71]. Depois do primeiro mês, a falência de crescimento isolada pode ser a primeira manifestação, e depois do primeiro ano a doença pode começar por nefropatia ou hepatite [6].

Na criança mais velha, no adolescente e no adulto, a suspeita recai sobre as formas atípicas e as tregopatias autossómicas: autoimunidade multiorgânica com enteropatia, citopenias, linfoproliferação, hipogamaglobulinemia ou infiltração linfocítica de órgãos, como acontece na insuficiência de CTLA-4 (início mediano aos 11 anos) e no STAT3 com ganho de função (início mediano aos 2,3 anos, diagnóstico aos 12) [18, 22]. Um adulto com diagnóstico de IDCV e autoimunidade pode ter deficiência de LRBA: no GeneGuidance está descrito um doente com artrite reumatoide, depois quadro de tipo IDCV, diagnosticado aos 49 anos com um painel de 264 genes [72].

4.2. História familiar

Num quadro de herança ligada ao X, não há transmissão de pai para filho; podem existir rapazes afetados no ramo materno (irmãos, primos filhos de tias maternas, tios maternos) e perdas fetais masculinas [1]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, porque há casos de novo e de mosaicismo materno [1, 73]. A consanguinidade orienta para as formas autossómicas recessivas (IL2RA, IL2RB, LRBA, DEF6, STAT5B, FERMT1), e uma história familiar dominante com penetrância incompleta é compatível com CTLA4 ou BACH2 [18, 27].

4.3. Sinais de urgência

São situações de urgência a desidratação e o choque hipovolémico por diarreia secretora (volumes que no caso da secção 10 chegaram a 60 a 250 mL/kg/dia), a cetoacidose diabética, a sépsis em doente com cateter central e nutrição parentérica, as citopenias autoimunes graves e a insuficiência respiratória [1, 9, 74]. A ativação imune (vacinação ou infeção grave) foi associada a exacerbações desde a descrição original [1]. Num doente transplantado, a falência do enxerto e a DECH exigem contacto imediato com o centro de transplante [6].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional para a síndrome IPEX. O ensaio da TSDR é baseado em DNA, é pouco afetado pelo processamento e pode ser feito em gotas de sangue seco do cartão do rastreio neonatal, e já está acreditado segundo a norma ISO 15189 na Europa para o diagnóstico de IPEX [9]. No caso da secção 10, a TSDR medida retrospetivamente no cartão de rastreio estava normal ao nascimento e já elevada às 2 semanas, antes dos sintomas, o que sugere uma possibilidade de deteção precoce que não foi avaliada em estudos populacionais [9].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

O diagnóstico de síndrome IPEX estabelece-se num probando masculino com clínica sugestiva pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em FOXP3; as duas classes são equivalentes para a decisão clínica segundo o ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology), e uma variante de significado incerto (VUS) hemizigótica não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. No sexo feminino, uma variante heterozigótica estabelece o estado de portadora; não estão descritas mulheres afetadas [1]. O GeneReviews descreve ainda o diagnóstico em rapaz com clínica típica, Treg ausentes no sangue ou nos tecidos e redução das células T FOXP3+ por citometria, com a ressalva de que estas podem ser normais [1]. As definições de trabalho do registo ESID (registo com mais de 25 000 doentes) dão critérios clínicos para a classificação de erros inatos da imunidade sem diagnóstico genético ou com VUS; servem o registo e a decisão terapêutica, e não substituem o diagnóstico molecular [75].

5.2. Achados laboratoriais sugestivos

Nenhum achado laboratorial é específico [1]. São sugestivos a IgE elevada (por vezes também a IgA), a eosinofilia, a anemia hemolítica, a trombocitopenia ou a neutropenia autoimunes, os autoanticorpos contra antigénios dos ilhéus, da tiroide e da mucosa do intestino delgado, e a diminuição das células T FOXP3+ no sangue periférico [1]. As contagens de linfócitos T, B e NK e a proliferação a mitogénios são geralmente normais e não ajudam ao diagnóstico [1, 8]. Na coorte internacional, os autoanticorpos anti-enterócito, anti-harmonina ou anti-vilina foram positivos em 33 de 42 doentes com enteropatia testados (negativos em 9), e a positividade anti-harmonina levou ao diagnóstico num doente com gastrite isolada; os marcadores histológicos e serológicos só são indicativos quando lidos com a clínica [6]. Na coorte turca, 8 de 12 doentes tinham Treg (CD4+CD127−/baixoCD25+FOXP3+) baixos e todos tinham expressão baixa de FOXP3 [66].

5.3. Citometria de fluxo de Treg e os seus limites

A citometria de 41 doentes IPEX, 34 IPEX-like e 75 controlos mostrou uma percentagem de células FOXP3+ entre as CD4+ significativamente menor em IPEX e em IPEX-like; a expressão era muito baixa ou ausente com deleções em fase, frameshift ou variantes do sinal de poliadenilação, e variável com missense e variantes de splicing [8]. Duas variantes missense (p.E323K e p.S390N) associavam-se a uma percentagem marcadamente elevada de células FOXP3+, provavelmente com função pobre, e o nível de expressão não se correlacionava com a gravidade [8]. Uma contagem ou expressão normal de Treg FOXP3+ não exclui IPEX, porque as variantes missense podem preservar a proteína e alterar a função [1, 3, 51]. Na coorte internacional, a proporção de Treg por citometria só estava disponível em poucos doentes e a expressão de FOXP3 variava muito [6]. A citometria orienta também o diagnóstico das IPEX-like: na deficiência de CD25, a percentagem de CD4+FOXP3+ pode ser normal com CD25 ausente, pelo que a marcação de CD25 é indispensável [8]; uma variante que preserve o epítopo pode, no entanto, não abolir a marcação, e a confirmação molecular continua necessária [52]. Na insuficiência de CTLA-4 os Treg são normais ou ligeiramente diminuídos (defeito funcional), e no STAT1 e STAT3 com ganho de função são variáveis [8].

5.4. Quantificação da TSDR

A percentagem de células com TSDR desmetilada está aumentada em IPEX independentemente da expressão da proteína [9, 43]. A razão entre a desmetilação da TSDR de FOXP3 e a desmetilação de CD4 (%TSDR/CD4) discrimina doentes de controlos e corrige os valores falsos causados por linfopenia, e permanece elevada mesmo com Treg fenotípicos normais ou baixos [9]. Há limites: a sobreposição com controlos dificulta a interpretação em alguns casos; perante uma VUS nova sem clínica, a medição deve ser repetida, porque o início pode ser tardio ou ligeiro; e, num doente sintomático com variante patogénica, valores normais podem refletir a linfopenia da imunossupressão prolongada [9]. O teste é estável entre idades pediátricas e adultas [9].

5.5. Teste molecular

A estratégia do GeneReviews começa pela sequenciação de FOXP3 (variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções e deleções) e, se negativa, pela análise dirigida de deleções e duplicações; em alternativa, usa-se um painel multigénico com FOXP3 e os genes do diferencial, ou o exoma ou genoma quando o fenótipo não orienta [1]. Gambineri e colaboradores propuseram um fluxograma molecular baseado no fenótipo clínico e nos marcadores imunológicos, e reconheceram que a sequenciação de gene único foi substituída por painéis de sequenciação de nova geração e exoma [8].

Fonte: Tabela 1 do GeneReviews [1, 44]. Os 99% são a proporção de variantes detetáveis por sequenciação entre os probandos com variante conhecida, e não a sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita de IPEX.

Os limites do teste devem constar do pedido e do relatório. As variantes da 3' UTR, incluindo o sinal de poliadenilação, não estão incluídas na maioria dos ensaios, e podem exigir um desenho próprio; na coorte de 173 doentes explicavam até 12% dos doentes IPEX [1, 8]. As variantes intrónicas profundas escapam à sequenciação Sanger, aos painéis e ao exoma: no doente com c.968-207A>G, a sequenciação de FOXP3 (região codificante e locais de splicing essenciais) em 2005 foi negativa, e a variante só foi captada décadas depois num painel de 331 genes feito às irmãs, com profundidade de 59× e 11× [45]. Nesse caso, a variante estava ausente do gnomAD v4.1.0, os preditores de splicing eram discordantes (SpliceAI 0,67; Pangolin 0,2; MaxEntScan +350%; SPiP negativo), e o RNA de células T ativadas das irmãs, com emetina para inibir o decaimento mediado por codão sem sentido, mostrou dois pseudoexões de 106 e 125 pares de bases em 16% e 13% das leituras (3% e 2% sem emetina); a variante foi classificada como provavelmente patogénica, sem ensaio de minigene [45]. Os autores lembram que o diagnóstico molecular das IEI fica abaixo de 50% e recomendam o genoma com preditores de splicing e estudo de RNA quando a suspeita persiste [45]. As deleções e duplicações exigem um método próprio [1]. Um resultado negativo não exclui IPEX nem uma tregopatia.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_014009.4), a variante em HGVS ao nível do DNA e da proteína, a zigosidade (hemizigótica no rapaz, heterozigótica na mulher) e a classe ACMG/AMP [1, 4]. Perante uma VUS, ajudam a segregação familiar (incluindo os homens assintomáticos da família, que permitiram excluir a p.(Ala38Ser)), a citometria de Treg, a TSDR, os estudos de RNA e, quando disponíveis, os ensaios funcionais [8, 9, 45].

5.6. Testes dirigidos às tregopatias autossómicas

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, é possível o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou amniócitos e o teste genético pré-implantação [1, 37]. A análise mutacional pré-natal só se faz quando a variante do probando é conhecida [37]. A ecografia pode mostrar sinais de IPEX fetal, mas a sua sensibilidade não é conhecida [1, 49].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial da síndrome IPEX tem três grupos: as outras tregopatias, que partilham o mecanismo; os erros inatos da imunidade sem defeito primário dos Treg que causam autoimunidade, enteropatia ou eczema com IgE elevada; e as doenças não imunes que causam diabetes neonatal ou diarreia congénita [1]. Na coorte de 173 doentes, 85 (49,1%) tinham FOXP3 normal, e o estudo genético (painel de 50 genes em Itália; Sanger de STAT5B, STAT1, STAT3, IL2RA, CTLA4, LRBA, TTC7A e TTC37 em Seattle) encontrou 25 variantes em 21 doentes (25%) em 9 genes: LRBA, STAT1 com ganho de função (4 variantes no domínio de ligação ao DNA), STAT3 com ganho de função (4), CTLA4 (2 missense extracelulares), IL2RA (2 homozigóticas nos domínios sushi), STAT5B (com défice de IGF), DOCK8 (3 irmãos), TTC7A e TTC37; o STAT1 e o STAT3 com ganho de função representaram 38% (8/21) das variantes IPEX-like [8]. Na série indiana de 26 tregopatias, havia 13 deficiências de LRBA, 5 insuficiências de CTLA-4, 2 IPEX, 2 deficiências de CD25, 2 STAT3 com ganho de função e 2 deficiências de FERMT1, com início mediano aos 4,25 anos, atraso diagnóstico mediano de 2 anos e a citopenia autoimune como forma mais comum [12].

6.2. Tabela comparativa

6.3. Diferenciais principais

As tregopatias autossómicas são o diferencial mais próximo, porque reproduzem a autoimunidade multiorgânica e a enteropatia; a idade de início mais tardia, a hipogamaglobulinemia, a linfoproliferação e a infiltração de órgãos apontam para CTLA4 e LRBA, a baixa estatura para STAT3 com ganho de função e STAT5B, a CMC para STAT1 com ganho de função e a infeção viral grave para IL2RA e IL2RB [1, 8]. Nos IPEX-like com genes de Treg, as citopenias autoimunes estavam presentes em todos os doentes com CTLA4 e LRBA, 75% dos doentes com LRBA tinham linfadenopatia ou hepatoesplenomegalia, as infeções graves concentravam-se nas deficiências de CD25, de STAT5B e no STAT1 com ganho de função, e não havia alergia alimentar [8]. A IgE muito elevada favorece IPEX: acima de 1000 UI/mL em 59% dos doentes IPEX e 25,5% dos IPEX-like (p=0,0005) [8]. A hipogamaglobulinemia associa-se sobretudo a LRBA, STAT3 com ganho de função e CTLA4 [8].

Entre os erros inatos sem defeito primário dos Treg, a APECED distingue-se pela CMC e pela displasia ectodérmica, a ALPS pela linfoproliferação crónica com células T duplamente negativas, a síndrome de Omenn pela imunodeficiência combinada com eritrodermia e eosinofilia, e a deficiência de DOCK8 pelas infeções virais cutâneas no contexto de hiper-IgE [1, 37]. Uma forma atípica de IPEX pode simular estas doenças: um imunofenótipo de tipo imunodeficiência combinada grave, uma hipogamaglobulinemia isolada ou um quadro de tipo hiper-IgE com autoanticorpos anti-IL-6 já foram descritos com variantes de FOXP3 [48, 66]. A deficiência do recetor da IL-10 dá colite grave muito precoce, mas não é uma tregopatia, porque o alvo são as células inatas [7].

As causas não imunes de diabetes neonatal (KCNJ11, ABCC8, INS, GCK, PDX1, GATA6, PTF1A e a diabetes transitória 6q24) não têm autoimunidade, e a sua distinção tem implicações terapêuticas diretas [1, 71]. As enteropatias congénitas epiteliais (enteropatia em tufos, doença de inclusão das microvilosidades, síndrome trico-hepato-entérica) causam diarreia intratável sem infiltrado imune [1]. O GeneReviews menciona ainda, sem etiologia genética conhecida, a agenesia das células β pancreáticas com diabetes neonatal e a síndrome poliendócrina autoimune tipo II [1]. Na mulher, um quadro IPEX-like orienta de imediato para as formas autossómicas, porque não há mulheres afetadas descritas com variante de FOXP3 [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento da síndrome IPEX tem dois objetivos sucessivos: controlar a inflamação e as suas consequências metabólicas e nutricionais, e curar a doença com um TCPH antes de haver lesão orgânica irreversível [1, 10]. O GeneGuidance resume a evidência numa frase: a imunossupressão é a ponte para o transplante, não o destino [3]. Nenhum fármaco está autorizado para a síndrome IPEX ou para as tregopatias, nos EUA ou na União Europeia (UE), e não há ensaios aleatorizados; as recomendações assentam em coortes observacionais retrospetivas, séries de casos e opinião de peritos [3, 6]. Todos os fármacos usados na síndrome IPEX e nas tregopatias são prescritos fora de indicação, e as doses descritas vêm de rótulos de outras indicações, de protocolos de centro ou de séries publicadas.

7.2. Avaliação após o diagnóstico

Fonte: Tabela 3 do GeneReviews [1].

7.3. Suporte por manifestação

Enteropatia e nutrição. É necessário monitorizar a ingestão hídrica e repor fluidos para manter o volume intravascular, ajustando as perdas insensíveis da pele lesada; quase todos os doentes precisam de suporte nutricional com NPT, fórmula elementar ou fórmula com baixo teor de hidratos de carbono, mantido até a imunossupressão permitir recuperar a função intestinal [1]. Na coorte internacional, 19 de 34 doentes em imunossupressão crónica precisaram de suporte entérico ou parentérico durante meses ou anos, com uma mediana de 4 internamentos por ano (0 a 7) [6]. O controlo rigoroso da hiperglicemia é indispensável [1].

Endocrinopatia. A diabetes tipo 1 trata-se com insulina e gestão de hidratos de carbono, e a doença tiroideia autoimune com o tratamento padrão [1].

Pele. A dermatite trata-se com imunossupressão sistémica dirigida às células T e com tópicos (corticosteroides, tacrolímus, emolientes); a dermatite grave responde a corticosteroides tópicos, tacrolímus tópico e dupilumab, com apoio de especialista em feridas [1, 77, 78]. O tratamento intensivo da dermatite previne infeções pela barreira cutânea deficiente [1].

Citopenias e autoanticorpos. Na neutropenia autoimune, o fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) pode melhorar as contagens; no penfigoide nodular e noutras doenças mediadas por autoanticorpos, o rituximab (anti-CD20) foi eficaz [1]. As fontes consultadas não dão doses de G-CSF nem de rituximab específicas para IPEX.

Infeções e imunoglobulina. Na neutropenia autoimune, nas infeções recorrentes associadas ao eczema grave e nos doentes com cateter venoso central e NPT, a profilaxia antibiótica pode reduzir complicações graves; os antimicrobianos de tratamento seguem as indicações habituais [1]. A imunoglobulina de substituição foi benéfica num doente com hipogamaglobulinemia e infeções [48]. No protocolo de Mumbai para tregopatias sob sirolímus não se usa profilaxia antibiótica por rotina [12].

7.4. Imunossupressão

Resultados observacionais. Na coorte internacional, 34 doentes foram tratados só com imunossupressão (início mediano 1,5 anos; seguimento mediano 4 anos): os corticosteroides sistémicos foram usados em 25, com benefício em 56%, quase sempre em associação; os inibidores da calcineurina (ciclosporina ou tacrolímus) em 20, com benefício em 40%; a rapamicina (sirolímus) em 15, com melhoria da autoimunidade em 67%, e em monoterapia 8 de 10 doentes melhoraram e 6 de 8 entraram em remissão; a azatioprina foi benéfica em 36%; a associação de corticosteroides com um inibidor da calcineurina ou outro imunossupressor raramente levou a remissão (1/12); os anticorpos monoclonais (anti-TNF-α, anti-CD20, abatacept), quase sempre acrescentados, deram benefício em 52%, com remissão sustentada em 2 de 8 [6]. A desnutrição desceu de 74% (25/34) para 29% e a diarreia intratável de 76% para 20% (ambas P<0,001), mas só 10 de 34 doentes tiveram controlo completo da autoimunidade, 24 mantiveram manifestações (sobretudo enteropatia) e 11 desenvolveram novas manifestações sob imunossupressão (diabetes tipo 1 em 4, tiroidite em 3, citopenia em 2, hepatite em 2, enteropatia, insuficiência suprarrenal e artrite em 1 cada) [6]. Os autores concluíram que a rapamicina deve ser o imunossupressor preferido, por parecer superior aos inibidores da calcineurina [6]. Na coorte de 173 doentes, a maioria respondeu pelo menos de forma transitória à associação de corticosteroides com ciclosporina, tacrolímus ou sirolímus, e a resposta aos corticosteroides isolados foi marginal [8].

Sirolímus. O sirolímus suprime as células T efetoras e permite o desenvolvimento e a função dos Treg, e é considerado a primeira linha, em monoterapia ou em associação; é eficaz quando o tacrolímus falhou ou foi tóxico [1, 32]. Passerini e colaboradores trataram 6 doentes com variantes diferentes e observaram que a melhoria clínica e histológica acompanhava uma restauração parcial da função dos Treg, independentemente da expressão de FOXP3 ou da frequência de Treg, com aumento de GITR (TNFRSF18) e EBI3 nos Treg, um mecanismo independente do FOXP3 [79]. O GeneReviews indica doses ajustadas a níveis de 8 a 12 ng/mL e refere que, usado cedo, pode reverter a endocrinopatia [1]. Num doente com envolvimento gastrointestinal grave, os vómitos e a diarreia impediram atingir níveis terapêuticos com a única formulação disponível, a oral [9]. O protocolo do centro de Mumbai para tregopatias, fora de indicação, usa o sirolímus como primeira escolha em todas as tregopatias exceto o STAT3 com ganho de função (em que prefere um inibidor de JAK) e a deficiência de FERMT1 [12].

Posologia do sirolímus. Não há dose autorizada para a síndrome IPEX; a referência é o protocolo publicado do centro de Mumbai, e o rótulo dos EUA serve de comparação. No protocolo, o sirolímus inicia-se com 2 mg/m²/dia, por via oral, com nível mínimo (vale) alvo de cerca de 10 ng/mL; os níveis medem-se 7 a 10 dias após o início e após cada alteração de dose [12]. Na mesma série, um doente com IPEX iniciou 2 mg/m²/dia (nível de 9 ng/mL), reduzido para 1 mg/m²/dia (4 ng/mL) e depois suspenso por infeções respiratórias recorrentes e úlcera oral grave, e um doente com deficiência de CD25 passou de 2 para 3 mg/m²/dia (10,8 ng/mL), com pneumonia, e regressou a 2 mg/m²/dia com níveis de 5,6 a 6,28 ng/mL [12]. O alvo de 10 ng/mL deste protocolo situa-se dentro do intervalo de 8 a 12 ng/mL indicado pelo GeneReviews [1, 12].

O rótulo dos EUA define a regra de ajuste proporcional, nova dose = dose atual × (concentração-alvo / concentração atual), e, quando é preciso subir o nível, uma dose de carga adicional igual a 3 × (nova manutenção − manutenção atual); por causa da semivida longa, cada nova dose mantém-se 7 a 14 dias antes de outro ajuste, e o vale volta a medir-se 3 a 4 dias depois de uma carga [80]. A dose máxima num dia é de 40 mg, e uma carga que ultrapasse esse valor divide-se por 2 dias; o fármaco toma-se uma vez por dia, sempre com ou sempre sem alimentos, os comprimidos não se esmagam, mastigam nem partem, e a solução oral destina-se a quem não os consegue engolir (a equivalência entre formulações só está demonstrada para 2 mg) [80]. A manutenção reduz-se em cerca de um terço na insuficiência hepática ligeira a moderada e em cerca de metade na grave, sem alterar a carga, e não se ajusta na insuficiência renal; os valores-alvo dependem do método de doseamento (cromatografia ou imunoensaio), que não são intercambiáveis [80]. Em relação ao rótulo, o protocolo das tregopatias difere no cálculo por superfície corporal em crianças abaixo dos 13 anos, para as quais a segurança não está estabelecida, na ausência de dose de carga descrita e num alvo intermédio entre o da linfangioleiomiomatose e o do transplante [12, 80].

O resumo das características do medicamento (RCM) europeu do Rapamune® coincide com o rótulo dos EUA na dose inicial do transplante renal no adulto (carga oral única de 6 mg e depois 2 mg/dia), na linfangioleiomiomatose no adulto (2 mg/dia, vale medido em 10 a 20 dias e mantido entre 5 e 15 ng/mL), na regra de ajuste proporcional, na carga adicional e no máximo de 40 mg num dia, mas difere em três pontos: na fase inicial do transplante com ciclosporina o vale-alvo é de 4 a 12 ng/mL e, após a retirada da ciclosporina, de 12 a 20 ng/mL, sem o escalão de 16 a 24 ng/mL do primeiro ano; a redução de cerca de metade da manutenção aplica-se só à insuficiência hepática grave, com níveis a cada 5 a 7 dias até 3 valores estáveis; e não existe posologia pediátrica, porque a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não estão estabelecidas, contra os 13 anos do rótulo dos EUA, que inclui o cálculo de 1 mg/m²/dia para quem pesa menos de 40 kg [80, 81]. O protocolo das tregopatias em crianças fica, assim, fora das condições de ambos os rótulos [12, 80, 81].

A monitorização do sirolímus inclui níveis séricos e vigilância da função renal, porque o sirolímus e o tacrolímus são nefrotóxicos; o uso crónico tem toxicidade, taquifilaxia e suscetibilidade a infeções oportunistas, o que reduz o benefício a longo prazo na maioria dos doentes [1]. No protocolo de Mumbai, a avaliação prévia inclui imunologia basal, hemograma, função renal e hepática, autoimunidade e triglicéridos e colesterol em jejum; os níveis medem-se 7 a 10 dias após o início e após cada alteração, e o hemograma, a função hepática e renal, os eletrólitos e os lípidos mensalmente até à estabilização e depois a cada 2 a 3 meses; a resposta costuma surgir em 1 a 2 meses, e os efeitos adversos mais comuns foram as infeções respiratórias altas e a hipertrigliceridemia, esta tratada sem suspender o fármaco [12]. O rótulo dos EUA tem uma advertência em caixa sobre o aumento da suscetibilidade a infeções e o possível desenvolvimento de linfoma e outras neoplasias sob imunossupressão, recomenda a monitorização de níveis em todos os doentes, sobretudo com indutores ou inibidores potentes do CYP3A4 e na insuficiência hepática, e indica que a segurança e a eficácia não estão estabelecidas abaixo dos 13 anos; nos dados animais pode causar dano fetal [80].

Inibidores da calcineurina. O tacrolímus e a ciclosporina são a alternativa quando o sirolímus não é possível ou é insuficiente, e têm nefrotoxicidade e necessidade de monitorização de níveis [1, 6]. Nos EUA, o tacrolímus (Prograf®) está autorizado para profilaxia de rejeição em transplante de rim, fígado, coração e pulmão, em adultos e crianças, e a ciclosporina (Neoral®) para transplante de rim, fígado e coração, artrite reumatoide grave e psoríase grave em adultos; o uso em IPEX é fora de indicação, e as fontes consultadas não dão doses pediátricas validadas para esta doença [82, 83].

Posologia dos inibidores da calcineurina. As fontes consultadas sobre a síndrome IPEX e as tregopatias não indicam doses nem níveis-alvo de tacrolímus ou de ciclosporina para esta doença; as doses seguintes provêm dos rótulos dos EUA e correspondem a outras indicações (transplante de órgão sólido, artrite reumatoide e psoríase), pelo que a sua aplicação à síndrome IPEX é uma extrapolação [82, 83].

O rótulo do tacrolímus indica que as crianças precisam em geral de doses superiores às do adulto, que essa necessidade diminui com a idade, que a monitorização dos níveis é recomendada e que, nos recetores de fígado, coração ou pulmão com insuficiência renal prévia, se deve usar o limite inferior do intervalo de doses; na insuficiência hepática grave (Child-Pugh ≥10) podem ser necessárias doses menores [82]. O Neoral® tem maior biodisponibilidade do que o Sandimmune®, as duas formulações não são bioequivalentes nem intercambiáveis sem supervisão, a dose diária divide-se sempre em duas tomas a horas regulares em relação às refeições e a toranja deve ser evitada, porque aumenta a concentração de ciclosporina [83]. O rótulo da ciclosporina refere que recetores de transplante a partir de 1 ano de idade a receberam sem efeitos adversos invulgares, mas que a segurança e a eficácia não estão estabelecidas abaixo dos 18 anos na artrite e na psoríase [83].

Os RCM portugueses diferem em alguns valores dos rótulos dos EUA. No Prograf®, a dose oral inicial na criança é de 0,30 mg/kg/dia em duas tomas tanto no transplante hepático como no renal (no adulto, 0,10–0,20 mg/kg/dia no hepático e 0,20–0,30 mg/kg/dia no renal), sem dose máxima definida no RCM, que ajusta a dose pelos níveis, as crianças precisam em geral de doses 1,5 a 2 vezes superiores às do adulto para níveis semelhantes, e os vales têm-se situado entre 5 e 20 ng/mL (fígado) ou 10 e 20 ng/mL (rim e coração) na fase inicial e entre 5 e 15 ng/mL na manutenção, medidos cerca de 12 horas após a toma; não é necessário ajuste na disfunção renal, com monitorização da função renal pelo potencial nefrotóxico [84]. No Sandimmun Neoral®, a dose no transplante de órgão sólido é de 10 a 15 mg/kg em duas tomas, iniciada nas 12 horas antes da cirurgia e mantida 1 a 2 semanas, com redução até uma manutenção de cerca de 2 a 6 mg/kg/dia (3 a 6 mg/kg no início quando associado a outros imunossupressores); na psoríase e na dermatite atópica a dose inicial é de 2,5 mg/kg/dia com máximo de 5 mg/kg/dia, acima dos 4 mg/kg/dia do rótulo dos EUA, e no síndrome nefrótico a dose da criança é de 6 mg/kg/dia [83, 85]. O RCM não recomenda o uso em crianças com menos de 16 anos fora do transplante e do síndrome nefrótico, por falta de experiência, pelo que o uso na síndrome IPEX é fora de indicação nas duas jurisdições [85].

Monitorização e segurança dos inibidores da calcineurina. Os rótulos dos dois fármacos têm advertência em caixa sobre o aumento da suscetibilidade a infeções e o risco de linfoma e de outras neoplasias, em particular da pele, risco que depende da intensidade e da duração da imunossupressão e não do agente escolhido; nas crianças seronegativas para o vírus de Epstein-Barr, o rótulo do tacrolímus recomenda vigiar a serologia pelo risco de doença linfoproliferativa pós-transplante, e ambos exigem evitar vacinas vivas [82, 83]. Com o tacrolímus, a monitorização dos níveis no sangue total completa-se com a vigilância da função renal e hepática, da glicemia (diabetes de início recente), do potássio e do magnésio, da tensão arterial e do exame neurológico, porque a neurotoxicidade pode chegar à síndrome de encefalopatia posterior reversível; as reações mais frequentes nos ensaios de transplante foram a disfunção renal, a hipertensão, a diabetes, a febre, o tremor, a hiperglicemia, a leucopenia, a anemia, a diarreia, as parestesias, a hipercaliemia, a hipomagnesemia e a hiperlipidemia, e o rótulo acrescenta a hipertrofia miocárdica, a aplasia eritrocitária pura e a microangiopatia trombótica; a associação com o sirolímus não é recomendada no transplante hepático e cardíaco pelo aumento de reações graves, o que é relevante quando se pensa em combinar os dois fármacos nesta doença [82]. Com a ciclosporina, as reações principais são a disfunção renal, o tremor, o hirsutismo, a hipertensão e a hiperplasia gengival, com nefrotoxicidade descrita em cerca de um quarto dos recetores de rim e trombose dos capilares glomerulares como complicação rara [83]. Nas indicações não transplante, que são as mais próximas do uso nesta doença, o rótulo dos EUA define um esquema concreto: duas medições de tensão arterial e duas de creatinina antes de iniciar, depois creatinina, ureia, hemograma, ácido úrico, potássio, magnésio, lípidos e tensão arterial a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses e mensalmente se o doente estiver estável; uma subida da creatinina igual ou superior a 25% do valor inicial repete-se em 2 semanas e, se se mantiver, obriga a reduzir a dose em 25 a 50%, o mesmo valendo para uma subida igual ou superior a 50% ou para qualquer outra alteração laboratorial com relevância clínica; se a creatinina não voltar para 25% do valor inicial depois de duas reduções, o fármaco suspende-se, e a hipertensão sustentada trata-se primeiro reduzindo a dose [83]. O RCM português pede bilirrubina e provas de função hepática antes de começar, lípidos, magnésio, potássio e ácido úrico antes e periodicamente, e vigilância regular da tensão arterial e da função renal, e considera suficiente a medição ocasional dos níveis sanguíneos fora do transplante, reservando-a para as interações farmacocinéticas e para as respostas clínicas inesperadas [85]. Os dois fármacos são substratos do CYP3A: a toranja e os inibidores potentes aumentam as concentrações e os indutores potentes reduzem-nas, pelo que qualquer alteração destes co-fármacos exige nova medição de níveis [82, 83].

Adjuvantes. A azatioprina, o ácido micofenólico e o metotrexato foram usados como adjuvantes na coorte internacional, e também a mesalazina, a sulfassalazina e a 6-mercaptopurina [1, 6]. A associação de corticosteroides com um imunossupressor raramente levou a remissão nesta coorte [6].

7.5. Transplante de células progenitoras hematopoéticas

O TCPH é a única terapêutica potencialmente curativa da síndrome IPEX [1]. O condicionamento mieloablativo clássico teve mortalidade elevada relacionada com o transplante, pelo que a maioria dos centros passou a usar condicionamento de intensidade reduzida, com melhor sobrevida global [1]. O GeneReviews indica uma sobrevida global de 77,5% aos 15 anos após TCPH e sobrevida semelhante com dadores aparentados compatíveis, não aparentados compatíveis, sangue do cordão ou haploidênticos [1]; a coorte internacional, que é a fonte primária da série, estimou 73,2% aos 15 anos [6]. A diabetes e a tiroidite já instaladas antes do transplante geralmente persistem, enquanto as restantes manifestações regridem; Yamauchi e colaboradores descreveram recuperação do défice de insulina após TCPH muito precoce, pelo que a reversibilidade endócrina parece depender da precocidade [1, 86]. A sobrevida e os desfechos são melhores quando o transplante é feito mais cedo, antes de lesão orgânica irreversível [87–89].

Na coorte internacional, 58 doentes foram transplantados (7 com segundo transplante e 1 com terceiro): idade mediana de 1,4 anos (1 mês a 18,8 anos), seguimento mediano de 2,7 anos; 54 tinham recebido imunossupressão antes, com melhoria em 27; o condicionamento foi de intensidade reduzida em 33 de 58; os dadores foram aparentados compatíveis em 31, não aparentados compatíveis em 21, haploidênticos em 5 e aparentados não compatíveis em 1; a fonte foi medula em 35, sangue periférico em 12 e cordão em 13; 49 receberam globulina antitimocítica ou alemtuzumab; a profilaxia de DECH foi sobretudo ciclosporina com micofenolato ou corticosteroides [6]. A recuperação de neutrófilos ocorreu numa mediana de 16 dias e das plaquetas em 20; a reconstituição T ao primeiro ano verificou-se em 22 de 33, a proliferação a mitogénios tornou-se positiva em 20 de 29 (mediana de 14,5 meses) e a independência de imunoglobulina intravenosa em 30 de 45 (mediana de 7 meses); houve toxicidade relacionada com o transplante em 11 (19%) e infeções múltiplas em 46 (85%) [6]. A DECH aguda ocorreu em 19 de 58 (33%), de grau III-IV em 9, e a DECH crónica em 6 de 52 sobreviventes além dos 100 dias (10%); as diferenças por seroterapia e por tipo de dador não foram significativas [6]. O quimerismo foi completo em 31 de 53 e misto em 18, com taxas de remissão semelhantes (54% e 50%); em 3 de 9 doentes com quimerismo misto em remissão, os Treg eram 100% do dador, o que realça a importância do quimerismo específico de linhagem; houve falência do enxerto em 4 de 53 [6]. O quimerismo misto ocorreu também depois de condicionamento mieloablativo [6].

O determinante do resultado foi o estado clínico antes do transplante. O score de envolvimento de órgãos (0 a 5 pontos: diarreia intratável, desnutrição, disfunção hepática, compromisso respiratório e disfunção renal, um ponto cada) foi a única variável com efeito significativo na sobrevida após TCPH: pior com 3 a 5 pontos do que com 0 a 2 (P=0,002); com 0 a 2 pontos a sobrevida foi boa independentemente do condicionamento, e com 3 a 5 o condicionamento mieloablativo foi melhor do que o de intensidade reduzida; os doentes com menos de 1 ano e score alto tiveram pior resultado, e 16 de 21 dos menores de 1 ano estavam no percentil 3 de peso ou abaixo [6]. Os autores recomendam otimizar o estado clínico antes do transplante e transplantar antes da progressão, nos doentes com score baixo e condição estável [6]. Os regimes usados na coorte foram, no grupo mieloablativo, bussulfano com ciclofosfamida, bussulfano acima de 14 mg/kg ou com área sob a curva cumulativa de 80 a 90 mg·h/L com fludarabina, ou treossulfano; e, no grupo de intensidade reduzida, fludarabina com doses não mieloablativas de bussulfano, treossulfano ou melfalano, ou regimes de intensidade mínima [6].

Na coorte de 173 doentes, 40 doentes IPEX e 15 IPEX-like foram transplantados; morreram 9 doentes IPEX (22,5%) e 1 IPEX-like depois do transplante; nos sobreviventes houve resolução da enteropatia e das lesões cutâneas, a diabetes anterior persistiu e numa criança a alergia alimentar resolveu [8]. Um caso colombiano documenta a possibilidade do transplante haploidêntico com ciclofosfamida pós-transplante: um lactente com restrição de crescimento intrauterino, diabetes neonatal, diarreia secretora, hipotiroidismo e infeções fúngicas e bacterianas graves recuperou por completo do ponto de vista nutricional e imunológico aos 320 dias [90].

7.6. Diretrizes de transplante

As diretrizes atualizadas do grupo de trabalho de erros inatos da EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) e da ESID, publicadas em maio de 2026, substituem a edição de 2021 [10, 91]. Classificam as indicações em quatro categorias: padrão de cuidados (imunodeficiência combinada grave, HLH familiar, deficiência do recetor da IL-10, síndrome de Wiskott-Aldrich e doença granulomatosa crónica em muitos doentes); opção clínica (todos os erros inatos demonstradamente curáveis por TCPH, com decisão complexa que pesa a história natural, a correlação genótipo-fenótipo, a qualidade de vida, a carga de doença, as comorbilidades, a idade, o dador, os riscos incluindo a fertilidade, as alternativas e a motivação da família); em desenvolvimento (doenças com experiência limitada a casos isolados, como alguns PIRD, e situações em que se espera correção incompleta por manifestações extra-hematopoéticas); e geralmente não recomendado (defeitos do epitélio tímico, ataxia-telangiectasia) [10]. A diretriz não nomeia a síndrome IPEX nem o FOXP3 nas tabelas de indicação, e coloca os PIRD em geral na categoria em desenvolvimento e os erros inatos curáveis por transplante na categoria de opção clínica [10]. Para os PIRD, recomenda controlar a inflamação o mais possível antes de considerar o transplante, reconhece que o papel das bioterapias e dos imunossupressores dirigidos (tratamento definitivo ou ponte) está por clarificar, e sublinha que a remissão completa não é sempre possível e não deve atrasar o transplante [10]. As comorbilidades antes do transplante são o principal preditor do resultado, o que justifica intervir antes de haver dano irreversível [10].

Quanto ao dador, a sobrevida com dador não aparentado compatível é semelhante à obtida com irmão compatível, mas o irmão HLA-idêntico continua a primeira escolha, e a diretriz recomenda rastrear os dadores familiares para o mesmo defeito genético (afetados ou portadores), sobretudo nas doenças de início tardio ou variável [10]. Esta recomendação aplica-se às irmãs portadoras de variantes de FOXP3 e aos familiares com variantes de CTLA4 de penetrância incompleta, uma extrapolação que a diretriz não faz explicitamente para a síndrome IPEX. O caso de Gaufryau e colaboradores ilustra o problema: o doente foi transplantado aos 7 anos a partir de uma irmã HLA-idêntica que só décadas depois se soube ser portadora, e morreu 47 dias depois com DECH grave, sem que os autores atribuam a DECH a esse facto [45]. A diretriz detalha ainda as plataformas haploidênticas (depleção de células T αβ e CD19, ou ciclofosfamida pós-transplante), em que o determinante principal do resultado foi a comorbilidade antes do transplante e não a plataforma, com mais toxicidade e DECH aguda com a ciclofosfamida pós-transplante e mais adenovirémia, falência primária e segundo transplante com a depleção αβ; descreve seis protocolos de condicionamento (A a F) com monitorização obrigatória do bussulfano; e recomenda, na profilaxia da DECH com enxertos não manipulados, um inibidor da calcineurina com metotrexato ou micofenolato, considerando a evidência insuficiente para usar abatacept ou vedolizumab por rotina [10].

7.7. Terapêuticas dirigidas ao mecanismo nas tregopatias autossómicas

Nas doenças em que falta CTLA-4 funcional (insuficiência de CTLA-4, deficiências de LRBA e de DEF6), o abatacept, uma proteína de fusão CTLA4-Ig, substitui a função ausente; controla a doença, mas não a cura, e exige administração continuada [19, 56]. Na coorte internacional de 173 portadores de variantes de CTLA4 seguidos entre 2014 e 2020 (2624 meses desde o diagnóstico), 123 (71%) foram tratados; o abatacept, o rituximab, o sirolímus e os corticosteroides reduziram a gravidade, sobretudo as citopenias e a infiltração linfocítica do intestino, do pulmão e do sistema nervoso central; a imunoglobulina de substituição foi eficaz na prevenção de infeções; a esplenectomia por citopenia deu resposta sustentada em apenas 4 de 16 (25%); e o TCPH curou 13 de 18 (72%) [19]. Na coorte turca de 98 doentes (63 com deficiência de LRBA e 35 com insuficiência de CTLA-4), seguida durante uma mediana de 5 anos com avaliação semestral, 58 doentes receberam abatacept como tratamento inicial ou de resgate, com controlo completo sustentado em 46 (79,3%) e sem efeitos adversos graves, enquanto 72,1% dos 61 doentes que tinham começado com imunossupressores convencionais tiveram controlo parcial ou nulo; os 12 doentes que não responderam ao abatacept tinham doença mais prolongada e mais órgãos atingidos, e as probabilidades de sobrevida foram semelhantes entre o transplante e o abatacept [68]. Numa coorte prospetiva de 22 doentes com deficiência de LRBA, 18 trataram-se com abatacept durante uma média de 3,4 anos, com benefício a longo prazo em 16; o controlo da linfoproliferação e da diarreia crónica precedeu o das citopenias, e a administração semanal ou quinzenal foi melhor do que a mensal [92]. Em 76 doentes com deficiência de LRBA de 29 centros, o score IDDA (immune deficiency and dysregulation activity) foi mais baixo nos sobreviventes de transplante (P=0,005) e também com abatacept ou sirolímus e com expressão residual de LRBA [76]. Uma análise longitudinal multi-ómica mostrou que o abatacept aumenta a produção tímica, expande as células T e B naive, reduz as células T de memória e as células B CD21 baixo e reverte a maior parte das alterações transcriptómicas e proteómicas, com desregulação mais grave na deficiência de LRBA do que na insuficiência de CTLA-4 [93]. Uma revisão de 2025 conclui que o abatacept e o sirolímus têm a melhor eficácia no controlo destas doenças e que o TCPH é a única opção curativa [94].

No STAT1 e no STAT3 com ganho de função, os inibidores de JAK são o tratamento dirigido. Na série retrospetiva de 17 doentes de 11 centros (11 com STAT1 e 6 com STAT3 com ganho de função; 16 tratados com ruxolitinib e 1 com tofacitinib), 14 tiveram melhoria clínica significativa: dois doentes dependentes de nutrição parentérica tornaram-se independentes, houve resolução radiológica de pneumonia intersticial linfocítica, as citopenias autoimunes melhoraram em 8 doentes, uma HLH entrou em remissão antes do transplante e a CMC resolveu em todos os doentes com STAT1 com ganho de função [95]. Os autores propõem como indicações a desregulação imune, a autoimunidade de órgão, as citopenias autoimunes crónicas, a linfoproliferação, a CMC refratária e as infeções graves recorrentes; descrevem uma escalada a partir de metade da dose-alvo, com aumentos semanais, monitorização frequente de transaminases e hemograma, vigilância trimestral de infeções virais invasivas e profilaxia com aciclovir; os efeitos adversos observados foram trombocitopenia transitória, elevação transitória de transaminases e bilirrubina, infeções virais respiratórias e gastrointestinais resolvidas com suporte, e herpes zóster em 2 doentes, que motivou suspensão e antivirais [95]. Dos 17 doentes, 4 morreram: 3 sem resposta, já em estado crítico com infeção invasiva ou doença pulmonar progressiva, o que sugere maior eficácia quando o inibidor é iniciado antes da doença grave, e 1 por complicações do transplante [95]. Na coorte de 191 doentes com STAT3 com ganho de função, a maioria precisou de cinco ou mais modalidades terapêuticas; mais de 30% começaram com corticosteroides e progrediram para poupadores e depois para terapêutica dirigida com tocilizumab (anti-IL-6R) e/ou um inibidor de JAK (21%); 36 doentes receberam um inibidor de JAK como resgate, com controlo das citopenias; o rituximab foi usado em 26% das citopenias, com resposta parcial em 79%; a doença pulmonar intersticial refratária melhorou em 8 doentes tratados com tocilizumab e/ou inibidor de JAK, com retirada de oxigénio em 7; a artrite melhorou em 66% de 6 doentes; a diabetes, a fibrose pulmonar e a hipertensão pulmonar não reverteram [22]. Nessa coorte, as infeções virais associaram-se aos corticosteroides intravenosos crónicos (57%, P<0,001), aos pulsos (54%, P=0,035), ao tacrolímus (73%, P=0,018) e ao alemtuzumab (4/4, P=0,023), e as infeções fúngicas ao micofenolato (31%, P=0,006), sem associação com o tocilizumab ou os inibidores de JAK [22]. No STAT3 com ganho de função, o tocilizumab deu resposta inicial que estabilizava e exigia depois um inibidor de JAK, pelo que a associação pode ser útil [95].

O consenso internacional de 2026 da ESID, do grupo de erros inatos da EBMT e da ERN RITA sobre inibidores de JAK nos erros inatos da via JAK-STAT reúne uma revisão sistemática, uma coorte retrospetiva internacional e a opinião de doentes, e produziu 51 declarações por método Delphi modificado em duas rondas, em cinco áreas: indicações e contraindicações, avaliação antes do tratamento, farmacologia e dose, monitorização, e uso no contexto do transplante; o documento afirma que nenhum inibidor de JAK está licenciado para erros inatos da imunidade e que o uso é fora de indicação [96]. O texto integral não foi acessível, pelo que as declarações individuais, as doses e os esquemas de monitorização deste consenso não são reproduzidos neste artigo.

Na deficiência de CD25, o TCPH foi curativo nos casos publicados, com resolução completa num doente e quimerismo completo com boa evolução aos 6 anos noutro, e o sirolímus foi eficaz e seguro num caso [16, 52]. Na deficiência de STAT5B, a falência de crescimento trata-se com IGF-1 recombinante (mecasermina), autorizada nos EUA para o défice primário grave de IGF-1 em crianças com 2 anos ou mais, sem nomear o STAT5B; três irmãos homozigóticos tratados aumentaram a velocidade de crescimento de cerca de 3 cm/ano para 4,8 a 7,4 cm/ano nos primeiros três anos, com ganho de desvio padrão de altura de +2,21 e +0,93 nos dois mais velhos ao cabo de 6 anos e −0,62 no mais novo, uma resposta inferior à dos defeitos do recetor da GH; não existe terapêutica imunológica específica [26, 97, 98]. No défice de IL-2Rα total e noutras tregopatias graves sem terapêutica de precisão, o TCPH é a opção indicada, e a IL-2 em dose baixa e as muteínas de IL-2 seletivas para o CD25 são apontadas como estratégias futuras [7]. Na BRIDA, a imunoglobulina de substituição foi usada em dois dos três doentes iniciais e os corticosteroides melhoraram a febre e a citopenia, mas não o quadro de imunodeficiência comum variável nem a pneumonite; um doente com lúpus precoce melhorou com prednisona e tofacitinib [7, 53].

7.8. Dupilumab e o eixo tipo 2 na síndrome IPEX

O dupilumab, anticorpo monoclonal contra a cadeia α do recetor da IL-4, foi associado a melhoria da dermatite e das manifestações de tipo 2 em relatos de caso de doentes com IPEX [1, 77, 78]. Numa criança de 2 anos com dermatite refratária ao sirolímus, a associação de dupilumab ao sirolímus e à prednisona reduziu o índice EASI (eczema area and severity index) de 24,8 para 0,4 em 8 meses, com diminuição das assinaturas Th1 e Th2 na pele e aumento de Treg, CTLA-4 e CD39 [99]. No primeiro relato de monoterapia, um rapaz com a variante p.(Ala384Thr) tratado a partir dos 2 anos teve melhoria marcada da dermatite, queda rápida da IgE (pico de 74 625 UI/mL), melhor crescimento e redução dos internamentos respiratórios por asma de 3 para 0, com normalização da IL-4 e da IL-13 plasmáticas; as alarminas, os mediadores eosinofílicos, as citocinas Th1 e a desmetilação da TSDR mantiveram-se elevados, o que mostra que a desregulação sistémica não é corrigida pelo bloqueio do eixo IL-4/IL-13 isolado [74]. O dupilumab é, assim, uma terapêutica adjuvante dos aspetos atópicos, e não um tratamento da doença de base. O rótulo dos EUA abrange a dermatite atópica moderada a grave desde os 6 meses, com esquemas por peso, mas não inclui a síndrome IPEX; o doente do relato de monoterapia recebeu a dose correspondente à faixa de peso mais baixa [74, 100].

7.9. Estado regulamentar comparado

As fontes consultadas não incluem informação sobre decisões de financiamento ou acesso nacional em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA e CONITEC) para estas utilizações fora de indicação.

Posologia do abatacept. Na insuficiência de CTLA-4 e na deficiência de LRBA, a dose de referência é a do ensaio ABACHAI, de fase IIa, em adultos: 125 mg por via subcutânea uma vez por semana durante 12 meses, fora de indicação [111, 112]. Na coorte prospetiva de deficiência de LRBA, a administração semanal ou quinzenal deu melhor resultado do que a mensal [92]. Para a criança, as fontes consultadas sobre estas doenças não fixam uma dose, e a comparação faz-se com os esquemas pediátricos do rótulo dos EUA, que correspondem a outras indicações [101].

Na profilaxia da DECH, o rótulo indica profilaxia antiviral do vírus de Epstein-Barr antes da primeira dose, mantida durante 6 meses após o transplante, e recomenda considerar a profilaxia do citomegalovírus; o uso concomitante com outros imunossupressores biológicos ou com inibidores de JAK não é recomendado [101]. A dose semanal do ABACHAI coincide com a dose subcutânea do adulto do rótulo; a diferença está na indicação, que é fora do rótulo nos EUA e na UE [101, 102, 112].

Posologia dos inibidores de JAK. No STAT1 e no STAT3 com ganho de função, a referência é a série de 17 doentes, em que o ruxolitinib foi dado a 0,4–2 mg/kg/dia ou a 15 mg/m² por dose, duas vezes por dia, com dose inicial extrapolada da mielofibrose pediátrica, e o tofacitinib segundo o rótulo da artrite reumatoide; os autores iniciam com metade da dose-alvo e aumentam 25% por semana até a atingir, com ajuste perante alterações das transaminases ou do hemograma [95]. Os autores sublinham que não há dados de farmacocinética nestas doenças e que a orientação pediátrica é escassa [95]. No protocolo de Mumbai, o baricitinib, por ser o inibidor de JAK mais acessível no centro, inicia-se com 2 a 4 mg/dia em duas tomas, dose extrapolada das recomendações da FDA para monoterapia na covid-19 em crianças com mais de 2 anos, depois de serologias das hepatites B e C e do vírus da imunodeficiência humana (VIH), pesquisa de CMV e EBV por PCR e rastreio de tuberculose, e com profilaxia com cotrimoxazol, aciclovir e fluconazol; a seguir monitorizam-se o hemograma, as funções hepática e renal, os triglicéridos e a glicemia [12]. As doses dos rótulos dos EUA, que correspondem a outras indicações, servem de comparação.

O rótulo do ruxolitinib pede hemograma antes do início e a cada 2 a 4 semanas até à estabilização da dose, a pesquisa prévia de tuberculose, herpes simples, herpes zóster e hepatite B, e ajustes na DECH por trombocitopenia, neutropenia e bilirrubina, além de reduções na insuficiência renal moderada a grave e na insuficiência hepática; na insuficiência renal terminal sem diálise o uso deve ser evitado [103]. No tofacitinib, o início evita-se com linfócitos <500/mm³, neutrófilos <1000/mm³ ou hemoglobina <9 g/dL, a insuficiência hepática grave não é recomendada, e na insuficiência renal moderada a grave a dose pediátrica passa a uma toma diária [105]. Em relação aos rótulos, a dose por peso ou por superfície da série de Forbes aplica o ruxolitinib a crianças abaixo dos 12 anos, fora das idades autorizadas nos EUA, enquanto na UE o Jakavi® tem indicação na DECH aguda desde os 28 dias e na crónica desde os 6 meses [95, 103, 104].

Posologia do dupilumab e da mecasermina. Na síndrome IPEX não há dose de diretriz para o dupilumab; o doente do relato de monoterapia iniciou 200 mg por via subcutânea a cada 4 semanas aos 2 anos, com cerca de 8 kg, o que corresponde ao esquema do rótulo dos EUA para a dermatite atópica entre os 6 meses e os 5 anos com 5 a <15 kg [74, 100]. Na deficiência de STAT5B, os três irmãos tratados com mecasermina receberam doses crescentes desde 40 até 110–120 µg/kg duas vezes por dia por via subcutânea, dentro do intervalo do rótulo dos EUA para o défice primário grave de IGF-1 [26, 97, 98].

A mecasermina administra-se nos 20 minutos antes ou depois de uma refeição ou merenda, e a dose omite-se se a criança não puder comer; o rótulo recomenda a monitorização da glicemia pré-prandial no início e até se estabelecer uma dose tolerada, a redução da dose perante hipoglicemia apesar de ingestão adequada, a rotação dos locais de injeção para prevenir a lipo-hipertrofia e a supervisão do tratamento por um médico com experiência no défice primário grave de IGF-1 [98].

Posologia do tocilizumab. As fontes consultadas sobre o STAT3 com ganho de função descrevem o uso do tocilizumab, isolado ou com um inibidor de JAK, sem indicar a dose [22, 95]. A dose apresenta-se, por isso, a partir dos rótulos nas indicações inflamatórias mais próximas, a artrite idiopática juvenil sistémica e poliarticular e, para a doença pulmonar intersticial, a da esclerose sistémica, o que constitui uma extrapolação [108, 109].

O rótulo dos EUA recomenda não iniciar o tocilizumab com neutrófilos <2000/mm³, plaquetas <100 000/mm³ ou ALT ou AST acima de 1,5 vezes o limite superior do normal, e o RCM europeu desaconselha o início com neutrófilos <2 × 10⁹/L e define interrupções ou reduções para 4 mg/kg perante subida das transaminases, neutropenia ou trombocitopenia; abaixo dos 2 anos não há posologia recomendada [108, 109].

Comparação com os RCM europeus. No abatacept, as doses intravenosas da artrite reumatoide (500, 750 e 1000 mg por escalão de peso, cerca de 10 mg/kg) e da artrite idiopática juvenil poliarticular dos 6 aos 17 anos (10 mg/kg abaixo de 75 kg; a partir de 75 kg, esquema do adulto, sem exceder 1000 mg) e as doses subcutâneas semanais pediátricas desde os 2 anos (50, 87,5 e 125 mg por escalão de peso) coincidem com as dos EUA; o RCM europeu não tem esquema de profilaxia da DECH, que não é indicação na UE, e não recomenda a via intravenosa abaixo dos 6 anos [101, 102]. No ruxolitinib, o RCM europeu fixa doses iniciais na DECH por idade: na aguda, 10 mg duas vezes por dia a partir dos 12 anos (contra 5 mg duas vezes por dia nos EUA), 5 mg duas vezes por dia dos 6 aos <12 anos e 8 mg/m² duas vezes por dia dos 28 dias aos <6 anos; na crónica, 10 mg, 5 mg e 8 mg/m² duas vezes por dia nos mesmos escalões, este último desde os 6 meses; a redução faz-se por um nível (de 10 para 5 mg duas vezes por dia, ou de 5 mg duas vezes para 5 mg uma vez por dia), e na mielofibrose a dose máxima é de 25 mg duas vezes por dia [103, 104]. Estes 8 mg/m² duas vezes por dia são o único esquema por superfície corporal autorizado para crianças pequenas e situam-se abaixo dos 15 mg/m² por dose da série de Forbes [95, 104]. No tofacitinib, as doses do adulto (5 mg duas vezes por dia, sem exceder) e as pediátricas por peso desde os 2 anos (3,2, 4 e 5 mg duas vezes por dia) coincidem com as dos EUA, mas o RCM europeu desaconselha o início com linfócitos <750/mm³ (contra <500/mm³ nos EUA) e com neutrófilos <1200/mm³ na criança, e restringe o uso aos doentes sem alternativa adequada quando têm 65 anos ou mais, risco cardiovascular ou fatores de risco de neoplasia [105, 106]. No dupilumab, o RCM europeu na dermatite atópica entre os 6 meses e os 5 anos é igual ao dos EUA (5 a <15 kg 200 mg e 15 a <30 kg 300 mg a cada 4 semanas, sem carga), o que se aplica ao caso de monoterapia descrito, mas difere dos 6 aos 11 anos (15 a <60 kg: 300 mg nos dias 1 e 15 e depois 300 mg a cada 4 semanas, com possível subida para 200 mg a cada 2 semanas) e dos 12 aos 17 anos (escalões abaixo e acima de 60 kg) [74, 100, 107]. Na mecasermina, o RCM europeu inicia com 0,04 mg/kg duas vezes por dia, no limite inferior do intervalo inicial de 0,04–0,08 mg/kg dos EUA, com o mesmo máximo de 0,12 mg/kg duas vezes por dia, que não deve ser excedido pelo risco de neoplasia, e não recomenda o uso abaixo dos 2 anos [98, 110].

7.10. Ensaios clínicos e terapias celulares e génicas

Estas linhas não são comparáveis entre si: as populações, os desenhos e os desfechos diferem, o ABACHAI é o único com resultados de eficácia e segurança publicados e não tem braço de comparação, e a ausência de ensaio aleatorizado concluído (NCT03733067 retirado) significa que a evidência sobre o abatacept assenta em coortes observacionais e num ensaio de braço único. As reduções descritas em coortes retrospetivas não têm denominador aleatorizado e estão sujeitas a seleção dos doentes tratados. Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em 10 de outubro de 2026 por «IPEX», «FOXP3», «LRBA», «CTLA4» e STAT1/STAT3 com ganho de função não encontrou outros ensaios de fármacos dirigidos à síndrome IPEX além dos dois estudos de terapia celular e génica; um estudo de acesso expandido a itacitinib refere-se a um doente único com outra doença, e um estudo designado «IPEX Study» trata de neoplasia pancreática intraductal, sem relação com a síndrome [113]. Uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência de outros estudos.

No plano pré-clínico, a conversão de células T CD4+ em células de tipo Treg por transferência lentiviral de FOXP3 preserva um repertório policlonal do recetor de células T, protege de DECH xenogénica em ratinhos humanizados deficientes em FOXP3 e não impede respostas a antigénios nem a eliminação tumoral [118]. A correção do gene por CRISPR, com inserção do cDNA no locus endógeno e expressão regulada, foi conseguida em células progenitoras hematopoéticas e em células T de doentes com variantes diversas, com preservação do potencial de diferenciação [119]. Em 2026, o grupo de Seattle publicou a caracterização pré-clínica completa de Treg modificados por reparação dirigida por homologia, com integração do cDNA funcional de FOXP3 no próprio locus: eficiência de integração, enriquecimento e expansão, análise de efeitos fora do alvo, supressão in vitro, reversão de DECH in vivo e segurança em modelos singénicos e humanizados, incluindo respostas humorais e controlo de infeção viral [120]. A terapia génica com AAV-IL-27 melhorou a falência de crescimento em ratinhos com Foxp3 mutado, e a correção de CTLA4 foi demonstrada in vitro e em modelo murino, ambas em fase pré-clínica [7]. A revisão de Borna, Meffre e Bacchetta descreve o espetro clínico e as estratégias curativas em desenvolvimento [121, 122].

7.11. Novidades dos últimos doze meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 há a registar, por nível de evidência: resultados publicados de um ensaio de braço único (ABACHAI, publicado em setembro de 2026) [112]; duas diretrizes ou documentos de consenso (as diretrizes de transplante da EBMT e da ESID, de maio de 2026, e o consenso sobre inibidores de JAK, de maio de 2026) [10, 96]; registos de dois novos ensaios ainda não a recrutar (terapia celular FOXP3-T4 em Paris e cesto de upadacitinib em Houston) [114, 115]; caracterização pré-clínica de Treg modificados [120]; e relatos de caso, entre os quais a primeira monoterapia com dupilumab em IPEX, o primeiro caso português de início neonatal, a primeira variante intrónica profunda de FOXP3 e a descrição de autoanticorpos anti-IL-6 em IPEX [45, 47, 48, 74]. Não houve qualquer autorização regulamentar nova para a síndrome IPEX ou para as tregopatias em nenhuma das duas jurisdições [80, 81].

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar, gravidez e perioperatório

A ativação imune por vacinação ou por infeção grave foi associada a agravamento desde a descrição original da doença, e a prática recomendada é adiar as vacinas, quando possível, até depois do TCPH [1]. O abatacept não deve ser associado a outros imunossupressores biológicos nem a inibidores de JAK [101]. Sob imunossupressão prolongada há risco acrescido de infeção oportunista e de neoplasia, e no STAT3 com ganho de função a associação entre corticosteroides intravenosos crónicos, tacrolímus, alemtuzumab e micofenolato e as infeções virais ou fúngicas foi quantificada [22, 80]. Nas doenças com risco de linfoma associado ao EBV (insuficiência de CTLA-4, deficiências de LRBA e DEF6), recomenda-se vigiar a linfoproliferação e a carga viral de EBV e de CMV, sobretudo sob imunossupressão [18, 41]. O sirolímus pode causar dano fetal segundo os dados animais do rótulo, e a sua interação com inibidores e indutores potentes do CYP3A4 exige ajuste e monitorização de níveis [80]. As fontes consultadas não descrevem séries de gravidez, de lactação nem de conduta perioperatória em doentes com síndrome IPEX; as decisões nestes contextos seguem os rótulos dos fármacos e a prática do centro.

A transição para os cuidados de adultos tornou-se relevante porque há sobreviventes a longo prazo e doentes com formas atípicas diagnosticadas na idade adulta. As diretrizes de transplante dedicam uma secção aos adolescentes e adultos jovens: o transplante nesta faixa (dos 15 anos até à sétima década) é cada vez mais frequente, com pior resultado nos doentes com índice de comorbilidade elevado, desregulação imune ativa ou dano permanente de órgão; a idade e o tipo de dador não influenciam o resultado de forma independente, o que favorece uma abordagem preventiva; recomendam-se regimes de intensidade reduzida nos mais velhos, atenção ao maior risco de DECH, uso do score IDDA para identificar inflamação não controlada, e aconselhamento sobre fertilidade, sexualidade e os limites do transplante na correção de dano irreversível [10].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência na síndrome IPEX

A herança é recessiva ligada ao X [1]. O pai de um rapaz afetado não é afetado nem hemizigótico e não precisa de teste. Numa família com mais de um afetado, a mãe é portadora obrigatória. Uma mãe portadora tem, em cada gravidez, 50% de probabilidade de transmitir a variante: os rapazes que a herdam são afetados, com gravidade variável mesmo entre irmãos com a mesma variante, e as raparigas são portadoras, sem síndrome IPEX descrita [1]. Um homem afetado transmite a variante a todas as filhas, que ficam portadoras, e a nenhum filho [1]. As tias maternas e os seus descendentes podem estar em risco e devem ser incluídos no estudo em cascata [1].

Num caso isolado, a mãe pode ser portadora, a variante pode ser de novo ou pode haver mosaicismo materno; a proporção de casos sem história familiar não é conhecida, e o teste molecular da mãe é recomendado [1]. Quando uma mulher tem mais de um filho afetado e a variante não é detetada nos leucócitos, é provável o mosaicismo germinativo; está descrito mosaicismo somático e germinativo materno [1, 73]. Mesmo sem variante detetável nos leucócitos maternos, o risco de recorrência presume-se baixo, mas superior ao da população geral [1]. As perdas gestacionais recorrentes de fetos masculinos, com hidrópsia ou ecografia anormal, devem levar a considerar a síndrome IPEX como fator fetal e não materno [1, 49].

8.2. Deteção de portadoras

A deteção de portadoras exige a identificação prévia da variante familiar [1]. Os estudos de inativação do X têm utilidade limitada, porque a inativação é enviesada apenas nos Treg e aleatória nas outras populações linfocitárias [1]. A citometria também não resolve a questão: nas portadoras, as células T CD4+ expressam FOXP3 em nível normal, porque os Treg com o alelo selvagem têm vantagem competitiva [9, 42]. A quantificação da TSDR estava normal numa mãe portadora [9]. Em contrapartida, os Treg das portadoras foram úteis para estudos de RNA na identificação de uma variante intrónica profunda, com ativação das células T e inibição do decaimento mediado por codão sem sentido [45].

8.3. Riscos nas tregopatias autossómicas

Nas formas autossómicas recessivas (deficiências de CD25, CD122, LRBA, DEF6, STAT5B, NBEAL2 e FERMT1), o risco de recorrência para irmãos de um probando é de 25% em cada gravidez, com portadores assintomáticos; a consanguinidade aumenta a probabilidade destes diagnósticos [1, 7]. Nas formas autossómicas dominantes, a questão central é a penetrância incompleta: na insuficiência de CTLA-4, 90 de 133 portadores eram afetados, o que corresponde a uma penetrância clínica de pelo menos 67%, com manifestações que podem surgir até aos 50 anos, pelo que se recomenda aconselhar e vigiar os familiares portadores [18, 35]. Na BRIDA, um progenitor portador era assintomático, mas tinha redução marcada das células B de memória, e outro desenvolveu bronquiectasias tardias [7, 27]. No STAT3 com ganho de função e no IKAROS com ganho de função, muitas variantes são de novo, mas a transmissão dominante está descrita [7, 22].

8.4. Estudo de familiares em risco

Clarificar o estado genético dos rapazes em risco, antes do nascimento ou imediatamente depois, permite o diagnóstico precoce e o início do tratamento ou a referenciação para TCPH antes de haver lesão orgânica significativa [1]. Esta é a situação em que os dados de prognóstico são mais claros, porque o score de envolvimento de órgãos antes do transplante é o principal determinante da sobrevida [6]. Quando se planeia um transplante de irmão, o dador deve ser testado para a variante familiar, por se tratar de doença de expressão variável; a diretriz de 2026 recomenda rastrear dadores familiares para o mesmo defeito genético [10, 45]. A coorte internacional registou um rapaz com variante em FOXP3 diagnosticado por história familiar e assintomático aos 6 anos, o que mostra que a identificação pré-sintomática não implica tratamento imediato, mas vigilância [6].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal (vilosidades coriónicas ou amniócitos) e o teste genético pré-implantação [1]. O momento ideal para o aconselhamento é antes da conceção, e deve ser oferecido a jovens adultos afetados, portadoras e familiares em risco; o GeneReviews nota que as perspetivas dos profissionais e das famílias sobre o uso destes testes podem divergir [1]. Na diabetes neonatal, o diagnóstico pré-natal é feito sobretudo nas formas sindrómicas, como IPEX, que podem ser fatais na infância [71]. A análise mutacional em vilosidades coriónicas só se realiza quando a variante do probando é conhecida [37].

8.6. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve incluir a natureza e a herança da doença, a variabilidade de gravidade dentro da mesma família e a ausência de correlação genótipo-fenótipo útil, as opções terapêuticas e o seu caráter fora de indicação, a janela de oportunidade do transplante, as opções reprodutivas, o estudo em cascata do ramo materno e, nas tregopatias dominantes, a vigilância dos portadores assintomáticos [1, 6, 18]. Nos adolescentes e adultos jovens candidatos a transplante, acrescem o aconselhamento sobre fertilidade e sexualidade e a explicação dos limites do transplante na correção de dano já estabelecido [10]. O teste de menores assintomáticos em risco justifica-se aqui pelo benefício direto, porque permite diagnóstico e tratamento precoces [1]. O GeneReviews recomenda que o aconselhamento seja feito por profissionais de genética e acompanhado de apoio social e de ligação às organizações de doentes [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que os números medem

A síndrome IPEX é muito rara e não tem estimativa de prevalência obtida por estudo populacional. O GeneReviews de 2024 refere menos de 300 afetados identificados no mundo e diz expressamente que não há estimativas exatas publicadas [1]. O Orphanet atribui uma classe de prevalência pontual mundial inferior a 1 por 1 000 000, validada, e registava 195 casos publicados no mundo, com base na revisão sistemática de Park e colaboradores de 2020 [2, 5]. A classe do Orphanet é um limite superior atribuído a um intervalo, e não uma medição; não deve ser convertida numa taxa por 100 000 nem lida como incidência. O número de casos publicados mede a literatura, não a doença: depende do acesso ao diagnóstico genético e da propensão para publicar. A coorte internacional registou um aumento do número de diagnósticos por ano e um tempo mediano de 14 meses entre o início e o diagnóstico genético, com máximo de 23,9 anos, o que indica subdiagnóstico persistente [6].

As mesmas cautelas aplicam-se às tregopatias autossómicas, cujos registos do Orphanet estão desatualizados face às coortes publicadas: 2 casos registados na deficiência de CD25 contra 13 publicados até 2026; 17 na insuficiência de CTLA-4 contra coortes de 133 e 173 portadores; 23 na deficiência de LRBA contra 109 casos na revisão sistemática de 2019 e 63 numa única coorte nacional de 2023; e 10 na deficiência de STAT5B [15–21, 25, 68]. Estes números são contagens de centros de referência e devem ser tratados como mínimos.

9.2. Distribuição geográfica dos dados

As coortes publicadas são multicêntricas e internacionais, e não populacionais. A maior série de síndrome IPEX reuniu 96 doentes de 38 instituições do consórcio norte-americano PIDTC e do grupo de erros inatos da EBMT, com coordenação em Milão e em Stanford [6]. A segunda maior reuniu 173 doentes de 143 famílias em dois centros, Florença e Seattle, dos quais 88 com variante em FOXP3 [8]. Os dados dos EUA e da Europa dominam assim a descrição clínica e os desfechos.

Existem séries de um único país ou centro que ilustram realidades regionais. Na Turquia, o centro de Hacettepe descreveu 12 doentes de 9 famílias com 6 variantes de FOXP3, com idade mediana ao diagnóstico de 2,5 anos e apresentações atípicas frequentes [66], e uma coorte multicêntrica turca reuniu 98 doentes com deficiência de LRBA ou insuficiência de CTLA-4, a maior série de um só país nestas duas doenças [68]. Na Índia, o centro de Mumbai descreveu 26 doentes com tregopatias, com 13 deficiências de LRBA, 5 insuficiências de CTLA-4, 2 casos de IPEX, 2 deficiências de CD25, 2 casos de STAT3 com ganho de função e 2 deficiências de FERMT1, e um protocolo terapêutico adaptado à disponibilidade local de fármacos [12]. Na Colômbia, está descrito um lactente tratado com transplante haploidêntico e ciclofosfamida pós-transplante [90]. Nenhuma destas séries permite estimar prevalência; medem a casuística de centros de referência.

Em Portugal, Costa Branco e colaboradores publicaram em 2026, na Acta Médica Portuguesa, o que descrevem como o primeiro caso de síndrome IPEX de início neonatal publicado no país [47]. No Brasil, o grupo de São Paulo incluiu a síndrome IPEX entre os erros inatos da imunidade com manifestações fetais ou perinatais [61], e o registo LASID é a fonte de dados latino-americanos [1]. As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência, incidência ou número de doentes diagnosticados em Portugal ou no Brasil, o que não demonstra a inexistência de dados publicados; as coortes multicêntricas europeias e o registo ESID são a via para obter estes números.

Não estão descritas populações fundadoras nem variantes fundadoras de FOXP3 nas fontes consultadas. A recorrência de cinco variantes em cerca de 35% das famílias da coorte de Florença e Seattle reflete pontos quentes mutacionais em resíduos conservados do domínio forkhead e do leucine zipper, e não um efeito fundador geográfico [8].

9.3. Populações especiais

O sexo determina o fenótipo: a doença manifesta-se em rapazes hemizigóticos, e as mulheres heterozigóticas são assintomáticas, com uma mãe portadora descrita com diabetes tipo 1 como achado isolado [1, 8]. Nos fetos, a doença pode apresentar-se com hidrópsia, acinesia e descamação cutânea, e contribui para perdas gestacionais recorrentes de fetos masculinos [1, 7, 49]. Nos prematuros, o caso português mostra que o diagnóstico é possível num recém-nascido de 30 semanas, com enteropatia, eczema, eosinofilia e citopenias dependentes de transfusão [47]. Nos lactentes muito jovens, a diretriz de transplante recomenda contenção no condicionamento abaixo das 8 semanas de vida e ajusta a dose de fludarabina por peso abaixo dos 12 meses [10]. Nos adolescentes e adultos, a questão é a transição de cuidados e a decisão de transplante em presença de dano acumulado [10]. Na coorte internacional, 28% dos doentes sob imunossupressão e 31% dos transplantados tinham atraso neuromotor ou necessidade de apoio escolar, e muitos precisaram de apoio psicológico e de suporte alimentar prolongado, o que define necessidades de reabilitação e de apoio educativo a longo prazo [6].

9.4. Redes de referência, registos e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA (European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases), organizada em quatro correntes (imunodeficiências primárias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes e reumatologia pediátrica) e coordenada pelo centro médico universitário de Utrecht; participou no consenso de 2026 sobre inibidores de JAK [13, 96]. Os registos relevantes são o registo da ESID, com sede em Freiburg e mais de 25 000 doentes, e o registo LASID, para a América Latina [1, 75]. As organizações de doentes incluem a IPOPI, a Jeffrey Modell Foundation e o seu centro de recursos para imunodeficiências primárias, e, para as manifestações endócrinas, a American Diabetes Association e a Diabetes UK [1, 14]. O GeneReviews recomenda ainda a ligação a recursos comunitários de apoio entre pais, serviço social e enfermagem domiciliária [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso que se segue foi publicado em 2026 por Rayes e colaboradores no Journal of Human Immunity, com texto integral em acesso aberto [9].

Um lactente do sexo masculino, nascido de termo e alimentado com fórmula, foi internado em cuidados intensivos às 4 semanas de vida por choque hipovolémico com febre, intolerância alimentar e má progressão ponderal; o peso estava abaixo do percentil 3 (desvio padrão −4,19) e o comprimento no percentil 3 (desvio padrão −1,66). A diarreia era secretora e intratável, com volumes de 60 a 250 mL/kg por dia, e passou depois a ter sangue de forma intermitente. Não havia dermatite. Desenvolveu anemia normocítica com necessidade de transfusões e uma trombose venosa profunda associada a cateter, tratada com enoxaparina, e ficou dependente de nutrição parentérica. A calprotectina fecal subiu de 457 para 1200 e 1380 µg/g, e a elastase fecal de 10 µg/g indicou insuficiência pancreática exócrina grave. A endoscopia às 8 semanas mostrou duodenite grave com atrofia vilositária, gastrite extensa com infiltrado misto incluindo eosinófilos e perda do epitélio cólico, compatíveis com enterite e colite autoimunes [9].

Às 8 semanas, a IgE era de 9309 UI/mL (referência até 13), subindo a 31 478 UI/mL às 20 semanas. Os Treg CD4+CD25+CD127− representavam 5,5% das células CD4+ (referência 4,2 a 9,9%), mas apenas 32% deles expressavam FOXP3 (referência 55 a 81%). O recetor solúvel da IL-2 estava a 6111,5 pg/mL, a IL-6 a 49,6, a IL-8 a 278,1, a IL-10 a 48,7, a IL-18 a 1685 e a CXCL9 a 9535 pg/mL, com proteína C reativa de 19,2 mg/dL. As contagens de linfócitos T, B e NK eram essencialmente normais, os autoanticorpos da diabetes tipo 1 (anti-GAD, anti-IA-2, anti-insulina, anti-ilhéus e anti-ZnT8) eram negativos e os anticorpos anti-enterócito não foram pedidos. A sequenciação rápida do genoma identificou a variante nova FOXP3 c.1050C>G p.(Ile350Met), missense no domínio forkhead; a história familiar era negativa e a mãe era portadora [9].

Os estudos de investigação documentaram a fisiopatologia. Às 17 semanas, os Treg tinham descido a 1,7% das CD4+, expressavam Helios e TIGIT, mas o FOXP3 era negligenciável; o FOXP3 estava abolido nos Treg e mantinha-se em nível baixo nas células efetoras ativadas, juntamente com CTLA-4, e as isoformas completa e Δ2 estavam em proporção normal (Figuras 1 e 2) [9]. A quantificação da TSDR no cartão do rastreio neonatal estava normal ao nascimento e já elevada às 2 semanas, antes de qualquer manifestação clínica, e permanecia elevada às 17 e 25 semanas, acima de 33 adultos e 11 crianças de controlo; as células com TSDR desmetilada apareciam nos compartimentos efetores, o que não se observa em controlos (Figura 1) [9]. Na mãe portadora, os Treg eram quase todos FOXP3+ e a TSDR era normal, o que ilustra a vantagem competitiva dos Treg com o alelo selvagem (Figura 2) [9]. O perfil plasmático mostrou interferões de tipo I e II, IL-6, IL-1α e IL-1β, IL-17 e IL-33 elevados e aumento das citocinas Th2 entre as 17 e as 25 semanas (Figura 3) [9]. As legendas das três figuras foram lidas no texto integral; as imagens não foram abertas.

A conduta foi escalonada sem resposta. Às 9 semanas iniciou metilprednisolona com sirolímus como primeira linha, mas os vómitos e a diarreia impediram atingir níveis terapêuticos em duas semanas, por existir apenas a formulação oral; seguiram-se tacrolímus intravenoso com metilprednisolona intravenosa durante três semanas, com níveis terapêuticos e sem melhoria. As biópsias às 12 semanas não mostravam epitélio residual no estômago nem no cólon. O infliximab, às 14 semanas, reduziu parcialmente o volume das dejeções. Às 16 semanas instalou-se obstrução por estenose pilórica progressiva. O abatacept, iniciado às 18 semanas como quarta linha, não teve resposta. O transplante foi adiado por o doente estar demasiado doente para o condicionamento. Teve virémia a citomegalovírus (tratada com ganciclovir e foscarnet), bacteriemia a Staphylococcus aureus, infeção por rinovírus e sépsis com culturas negativas. Às 29 semanas desenvolveu síndrome de dificuldade respiratória aguda com ascite volumosa, colite e pancreatite, foi colocado em oxigenação por membrana extracorporal veno-venosa às 30 semanas e morreu às 32 semanas de vida [9].

A discussão dos autores enquadra a variante: o resíduo Ile350 é conservado entre o ratinho e o ser humano, a substituição Ile350Asn (designação publicada de um modelo murino) causa fenótipo de tipo scurfy no ratinho e a Ile350Ala (designação publicada de um estudo experimental) causa perda de expressão da proteína; todos os doentes com perda completa da proteína FOXP3 têm a forma clássica grave e precoce [9]. A sequência de tratamentos deste caso não constitui um esquema de rotina: o sirolímus é a primeira linha recomendada, mas este doente ilustra a limitação prática da absorção oral com envolvimento gastrointestinal grave, e o infliximab e o abatacept foram usados como resgate fora de qualquer indicação ou recomendação formal para a síndrome IPEX [1, 6, 9]. O desfecho é coerente com os dados da coorte internacional, em que o score de envolvimento de órgãos antes do transplante determina a sobrevida e a doença muito grave impede o transplante atempado [6].

Dois outros casos recentes completam o espetro. No caso português, um prematuro de 30 semanas com enteropatia, eczema, eosinofilia e citopenias dependentes de transfusão, em que as infeções recorrentes e um exantema descamativo levantaram a suspeita de erro inato da imunidade, tinha expressão de FOXP3 ausente e a variante hemizigótica patogénica c.1076C>T; foi tratado com corticosteroides e sirolímus e referenciado para transplante [47]. Num rapaz dos Emirados Árabes Unidos seguido em Stanford, com dermatite atópica grave desde o período neonatal refratária a tópicos, IgE máxima de 74 625 UI/mL, asma, alergias, linfadenopatia, neutropenia febril recorrente e diabetes tipo 1 aos 2 anos, o diagnóstico foi feito aos 2 anos com a variante p.(Ala384Thr); a monoterapia com dupilumab melhorou o crescimento, o índice EASI e a IgE e eliminou os internamentos por asma, mas a TSDR permaneceu elevada aos 3 anos e 10 meses, apesar de Treg normais com FOXP3 preservado [74].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento eficaz, o prognóstico é mau: a maioria dos rapazes morre nos primeiros 1 a 2 anos de vida por desequilíbrios metabólicos, má absorção grave ou sépsis, e a sobrevida até à segunda ou terceira década é rara e limitada aos fenótipos ligeiros [1]. A imunossupressão prolongou a sobrevida, mas na maioria dos doentes não evita a morbilidade da progressão da doença nem os efeitos adversos do tratamento [1, 6].

Os dois estudos com seguimento longo dão os números. Na coorte internacional de 96 doentes, a sobrevida global estimada foi de 73,2% aos 15 anos após TCPH (n=58) e de 86,8% (intervalo de confiança de 95%: 62,8 a 95,8) aos 15 anos sob imunossupressão crónica (n=34), uma diferença sem significado estatístico (P=0,055) e explicada pela mortalidade precoce do transplante: até 15% dos doentes morrem nos primeiros 100 dias e 25% nos primeiros 2,5 anos, e depois dos 2,5 anos não houve mortalidade adicional até aos 15 anos; sob imunossupressão, a sobrevida desce para 65,1% (intervalo de confiança: 18,3 a 89,7) aos 24 anos [6]. A qualidade do controlo da doença difere: nos doentes vivos, houve resolução completa da autoimunidade, ou persistência apenas da diabetes, em 56% dos transplantados e 36% dos doentes sob imunossupressão (P=0,083), e persistência ou aparecimento de novas manifestações autoimunes em 17% contra 51% (P=0,001); a sobrevida livre de doença estabiliza seis anos depois do transplante e declina de forma progressiva sob imunossupressão [6]. O GeneReviews cita, para a mesma série, uma sobrevida de 77,5% aos 15 anos após transplante [1]. Na coorte de 173 doentes, a sobrevida aos 10 anos foi de 72,8% nos doentes IPEX transplantados (n=38) contra 57,3% nos não transplantados (n=46) (p=0,02), e nos doentes IPEX-like de 100% (n=10) contra 78% (n=68) (p<0,0001); aos 30 anos, a sobrevida foi de 52% no IPEX e 27% no IPEX-like, com dados retrospetivos e perda de seguimento depois dos 15 anos [8].

O único preditor consistente é o estado de órgão antes do tratamento. O score de envolvimento de órgãos (diarreia intratável, desnutrição, disfunção hepática, compromisso respiratório e disfunção renal) foi a única variável com efeito significativo na sobrevida após TCPH (P=0,035 no resumo da série; P=0,002 na comparação entre scores 0 a 2 e 3 a 5), e também se correlacionou com a sobrevida sob imunossupressão (P=0,0444); o condicionamento, a fonte de dador e a idade não tiveram efeito independente [6]. A diabetes e a tiroidite instaladas antes do transplante geralmente persistem, enquanto as restantes manifestações regridem, com a nuance de que um transplante muito precoce permitiu recuperar o défice de insulina [1, 86]. A sobrevida a 10 anos por tipo de variante na coorte de Florença e Seattle (de 87,5% nas deleções em fase a 19% nas variantes do sinal de poliadenilação) é descritiva e de subgrupos pequenos, e não deve ser usada para prever o curso individual [8].

Nas tregopatias autossómicas, a sobrevida global foi de 88% na coorte de 191 doentes com STAT3 com ganho de função, com 23 mortes (10 após transplante) e idade média à morte sem transplante de 23 anos (dos 4 meses aos 52 anos), e associou-se ao tempo até ao diagnóstico genético [22]. Na insuficiência de CTLA-4, a mortalidade entre os afetados foi de 16% na coorte de 133 portadores [18]. Na deficiência de LRBA, a sobrevida após transplante foi de 70,8% (17/24), com todas as mortes relacionadas com o transplante e precoces, e 82,7% dos não transplantados estavam vivos (43/52, dos 3 aos 69 anos); entre os 17 sobreviventes de transplante, 12 (70,6%) estavam em remissão completa ou boa remissão parcial sem tratamento, contra 5 de 43 (11,6%) dos não transplantados sem imunossupressão [76]. No STAT1 com ganho de função, o transplante tem pior resultado: em 15 doentes, a enxertia primária foi de 74% e a sobrevida global de 40%, com falência secundária do enxerto frequente, pelo que não é um procedimento de rotina nesta doença [95, 123].

11.2. Vigilância

Os intervalos de 3 a 6 meses para a avaliação endócrina, hematológica, renal e hepática são os da Tabela 5 do GeneReviews e são os mesmos usados nas recomendações terapêuticas da secção 7; o seguimento do sirolímus segue a periodicidade do protocolo de centro citada na mesma secção [1, 12]. Nas doenças tratadas com abatacept, a avaliação trimestral foi a praticada na coorte prospetiva de deficiência de LRBA e semestral na coorte turca [68, 92]. Na deficiência de LRBA e na insuficiência de CTLA-4, o score IDDA serve para quantificar a atividade da doença ao longo do tempo [10, 76].

11.3. Prognóstico das manifestações individuais

A enteropatia e a dermatite são as manifestações que mais respondem, tanto à imunossupressão como ao transplante [6, 8]. A diabetes e a tiroidite estabelecidas são, em regra, irreversíveis [1]. A nefropatia e a hepatite podem surgir já sob imunossupressão, como manifestações novas [6]. No STAT3 com ganho de função, a diabetes, a fibrose pulmonar e a hipertensão pulmonar não reverteram com terapêutica dirigida, enquanto a doença pulmonar intersticial e as citopenias melhoraram [22]. O risco de neoplasia é uma questão das tregopatias com defeito de CTLA-4, e não um dado estabelecido na síndrome IPEX, em que há um relato de adenocarcinoma gástrico num jovem e lesões metaplásicas ou displásicas em cinco doentes da coorte internacional [6, 7, 18].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome IPEX é a doença humana que demonstra a função dos linfócitos T reguladores: a perda de função do FOXP3, em Xp11.23, retira ao rapaz hemizigótico a tolerância periférica e produz, nos primeiros meses de vida, enteropatia autoimune com diarreia intratável, diabetes tipo 1 e dermatite, com IgE muito elevada, eosinofilia, citopenias, tiroidite, nefropatia e hepatite ao longo da evolução. A idade mediana de início é de 2 meses e quase metade dos doentes começa no primeiro mês, mas há apresentações fetais, formas de um só órgão e diagnósticos na adolescência ou na idade adulta, e o tempo mediano até ao diagnóstico genético continuava a ser de 14 meses na maior coorte internacional.

O diagnóstico é molecular. A sequenciação de FOXP3 identifica a variante em cerca de 99% dos probandos com variante conhecida, mas um resultado negativo não exclui a doença: as variantes do sinal de poliadenilação na 3' UTR explicavam até 12% dos doentes de uma coorte e não estão incluídas na maioria dos ensaios, as deleções exigem métodos próprios e já foi descrita uma variante intrónica profunda identificada apenas por genoma e estudo de RNA. A citometria de fluxo ajuda mas não decide: as variantes missense podem preservar a expressão de FOXP3 e o número de Treg, com função anómala. A quantificação da região desmetilada específica de Treg está elevada em IPEX independentemente da expressão da proteína, pode ser feita em sangue seco e é um marcador de atividade, com os limites de sobreposição com controlos e de falsos valores normais na linfopenia. Não há correlação genótipo-fenótipo útil para a prática, e a gravidade varia dentro da mesma família.

O tratamento tem uma sequência clara. A estabilização nutricional e metabólica é imediata, com nutrição parentérica em quase todos os doentes, insulina e tratamento da tiroide. O sirolímus é o imunossupressor preferido, por restaurar parcialmente a função dos Treg e por ter dado remissão em mais doentes do que os inibidores da calcineurina, mas a imunossupressão é uma ponte: na coorte internacional, apenas 10 de 34 doentes tiveram controlo completo e 11 desenvolveram manifestações novas sob tratamento. O transplante de células progenitoras hematopoéticas é a única terapêutica potencialmente curativa, com sobrevida de 73,2% aos 15 anos e mortalidade concentrada nos primeiros meses; o estado de órgão antes do transplante é o único determinante consistente do resultado, pelo que a decisão deve ser tomada enquanto o doente está estável e sem dano irreversível, mas o controlo da inflamação não deve atrasar o transplante. A diabetes e a tiroidite já instaladas persistem. Nenhum fármaco está autorizado para esta doença em qualquer jurisdição, e todas as prescrições são fora de indicação, incluindo o dupilumab, que melhora os aspetos atópicos sem corrigir a desregulação sistémica. As terapias celulares com células T CD4+ corrigidas com FOXP3 estão em ensaios de fase 1 em Stanford e em Paris, sem resultados publicados.

As tregopatias e as doenças IPEX-like devem ser consideradas em todos os casos, e sobretudo quando o FOXP3 é normal, o que acontece em 20 a 30% dos doentes com o quadro clínico: a deficiência de CD25 pela ausência de CD25 de superfície, a insuficiência de CTLA-4 e as deficiências de LRBA e DEF6 pela linfoproliferação, hipogamaglobulinemia e infiltração de órgãos, o STAT3 com ganho de função pela baixa estatura, o STAT5B pela resistência à hormona de crescimento e o STAT1 com ganho de função pela candidíase mucocutânea crónica. A distinção tem consequências terapêuticas diretas, porque o abatacept substitui o CTLA-4 ausente nas doenças do seu tráfego e os inibidores de JAK controlam as doenças por ganho de função da via JAK-STAT, enquanto os mesmos inibidores agravam as formas por perda de função. O aconselhamento familiar assenta no estudo em cascata do ramo materno, no reconhecimento do mosaicismo germinativo e na deteção pré-natal ou neonatal dos rapazes em risco, que é a única via para transplantar antes da lesão de órgão; nas formas dominantes com penetrância incompleta, exige vigilância dos portadores assintomáticos e o rastreio dos dadores familiares antes do transplante.

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