Síndrome ICF (Imunodeficiência, Instabilidade Centromérica e Anomalias Faciais), Tipos 1–4

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e definição

A síndrome de imunodeficiência, instabilidade centromérica e anomalias faciais (ICF, do inglês immunodeficiency, centromeric instability, facial anomalies) é um erro inato da imunidade de transmissão autossómica recessiva cuja definição assenta numa tríade: défice de imunoglobulinas apesar da presença de linfócitos B circulantes, rearranjos da heterocromatina adjacente aos centrómeros dos cromossomas 1, 16 e, com menor frequência, 9, visíveis em linfócitos estimulados por mitogénios, e dismorfia facial ligeira [20, 26]. A primeira observação publicada data de 1979, quando Tiepolo e colaboradores descreveram, num rapaz de 12 anos com défice combinado de IgA e IgE, instabilidade da região centromérica do cromossoma 1 e configurações multirramificadas formadas por braços dos cromossomas 1, 9 e 16 em linfócitos cultivados, sem anomalias em fibroblastos nem nos linfócitos dos pais [27]. Em 1988, Maraschio e colaboradores estudaram uma menina de 4 anos, compararam-na com o doente anterior e com quatro casos publicados e propuseram o acrónimo ICF para a associação entre imunodeficiência combinada, instabilidade da heterocromatina centromérica e anomalias faciais, postulando um defeito da condensação dessa heterocromatina [26]. A instabilidade não ocorre no centrómero propriamente dito, mas na heterocromatina constitutiva justacentromérica (regiões qh) dos braços longos dos cromossomas 1, 9 e 16, formada sobretudo pelos satélites clássicos 2 e 3, regiões hipometiladas em todas as populações celulares ICF examinadas [20, 28]. Na nomenclatura citogenética internacional (ISCN), a letra «h» designa a heterocromatina constitutiva, como em 16qh+ [29]. Uma revisão de 2026 data a descrição inicial de 1978 [16].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Até meados dos anos 1990 estavam descritos apenas 14 a 15 doentes, e já se sabia que o DNA satélite clássico destes doentes tinha um padrão de metilação alterado [30, 31]. Em 1998, o mapeamento por homozigotia em três famílias consanguíneas localizou o locus numa região de 9 cM em 20q11–q13, entre os marcadores D20S477 e D20S850 [32]. Em 1999, três grupos independentes ligaram a doença ao gene da DNA-metiltransferase de novo DNMT3B: Xu e colaboradores identificaram variantes bialélicas em cinco doentes não aparentados, notando que os satélites clássicos 2 e 3, normalmente muito metilados, estavam quase totalmente desmetilados em todos os tecidos, o que fazia da ICF a primeira doença genética conhecida com uma anomalia constitutiva da metilação genómica [33]; Hansen e colaboradores descreveram as primeiras mutações naturais numa DNA-metiltransferase de mamífero, incluindo uma inserção de três aminoácidos criada por um novo local aceitador de splicing [34]; e Okano e colaboradores demonstraram, no ratinho, que Dnmt3a e Dnmt3b são indispensáveis à metilação de novo e ao desenvolvimento, cabendo a Dnmt3b a metilação dos satélites centroméricos [35]. Em 2000 tornou-se claro que só uma parte dos doentes tinha variantes em DNMT3B (9 de 14 numa série) e que havia heterogeneidade genética [36]. Em 2005 foram distinguidos dois tipos de doentes: ambos com hipometilação dos satélites clássicos, mas o segundo sem variantes em DNMT3B e com hipometilação adicional do satélite α centromérico [37]; no mesmo ano estimava-se que quase 40% dos doentes publicados não tinham variante em DNMT3B [5]. As revisões seguintes deram proporções semelhantes: variantes bialélicas na região codificante de DNMT3B em 57% de 35 doentes analisados, com hipometilação do satélite α em 9 de 9 doentes sem variante e em 0 de 5 com variante [20], e variantes em DNMT3B em 19 de 34 doentes estudados na revisão de 2008, sem diferença fenotípica entre os doentes com e sem variante [38]. O segundo gene, ZBTB24, foi identificado em 2011 por mapeamento por homozigotia e sequenciação do exoma [39], e os genes CDCA7 e HELLS foram descritos em 2015 em dez doentes até então sem explicação genética [40].

1.3. Nomenclatura e classificação

A nomenclatura em vigor distingue quatro tipos segundo o gene: ICF1 (DNMT3B), ICF2 (ZBTB24), ICF3 (CDCA7) e ICF4 (HELLS); os doentes com o fenótipo e sem variante identificada nos quatro genes designam-se historicamente ICFX [14, 16, 17]. Antes de 2011, «ICF2» designava todos os doentes sem variante em DNMT3B, pelo que a leitura de artigos antigos exige atenção a este uso [37, 39]. Um doente com variantes bialélicas em UHRF1 e um quadro atípico, sem imunodeficiência, foi descrito como forma atípica, não incluída nos quatro tipos oficiais [41, 42]. A Orphanet usa um único código para toda a síndrome (ORPHA:2268) [2]. A classificação de 2024 da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS) coloca os quatro tipos na tabela das imunodeficiências combinadas com características sindrómicas, no subgrupo dos defeitos de reparação do DNA, ao lado da ataxia-telangiectasia, da síndrome de quebra de Nijmegen, da síndrome de Bloom e do défice de PMS2; para os quatro genes, a tabela regista linfócitos T diminuídos ou normais, resposta à PHA por vezes diminuída, linfócitos B diminuídos ou normais, hipo- ou agamaglobulinemia com défice variável de anticorpos, dismorfia facial, macroglossia, atraso do desenvolvimento, infeções bacterianas e oportunistas, má absorção, citopenias, neoplasias e configurações multirradiais dos cromossomas 1, 9 e 16 [21]. A ClinGen classifica como definitiva a relação de DNMT3B e de ZBTB24 com a doença e como moderada a de HELLS (junho de 2025) e de CDCA7 (abril de 2026), refletindo o número reduzido de famílias descritas para estes dois genes [13]. O manual de Oxford de 2017 apresenta apenas ICF1 e ICF2, com o gene do tipo 2 grafado «ZBT2B4», gralha de ZBTB24 [43].

1.4. A síndrome como classe

A síndrome ICF é uma classe sindrómica: os quatro tipos partilham a hipogamaglobulinemia com linfócitos B, a hipometilação dos satélites pericentroméricos com a instabilidade cromossómica característica e a dismorfia facial, e diferem em aspetos que têm consequência prática, como a gravidade do défice humoral, a frequência do défice intelectual, o padrão de metilação e a predisposição a linfomas associados ao vírus de Epstein-Barr (EBV) [14, 16, 17]. A distrofia muscular facioescapuloumeral digénica por variante heterozigótica em DNMT3B (FSHD4) é uma doença alélica da ICF1, cuja importância para as famílias ICF1 está sobretudo no aconselhamento [24, 25].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Os quatro genes e a via comum

DNMT3B codifica uma das duas DNA-metiltransferases de novo (com DNMT3A) que estabelecem os padrões de metilação CpG durante a embriogénese e a diferenciação hematopoiética, com preferência pelas repetições satélite pericentroméricas; a proteína tem domínios de leitura da cromatina ADD (ATRX-Dnmt3-Dnmt3L) e PWWP na região N-terminal e um domínio catalítico C-terminal de metiltransferase dependente de S-adenosilmetionina com motivos conservados [7, 16]. DNMT3B mantém ainda silenciados a macrossatélite D4Z4 e o retrogene DUX4 nas células somáticas, o que explica a doença alélica muscular [7, 25]. ZBTB24 codifica um fator de transcrição com domínio BTB (aminoácidos 10–133), um gancho A-T de ligação ao DNA (aminoácidos 159–171) e oito dedos de zinco C2H2 (aminoácidos 294–512), pertencente a uma família de mais de 40 proteínas ZBTB com papéis na diferenciação hematopoiética, como BCL6 [39]. O gene é expresso de forma ubíqua, com níveis máximos nos linfócitos B naïve [16]. A ligação entre ICF2 e ICF3 é direta: ZBTB24 liga-se ao promotor de CDCA7 e ativa a sua transcrição; no ratinho, a perda de Zbtb24 reduz Cdca7 mais do que qualquer outro transcrito, e os doentes com variantes nonsense em ZBTB24 têm níveis reduzidos de CDCA7 [44]. CDCA7 codifica uma proteína nuclear regulada por MYC cujo domínio C-terminal de dedos de zinco 4-CXXC reconhece CpG hemimetilados nos nucleossomas e recruta o remodelador HELLS para a heterocromatina pericentromérica [7, 16]. HELLS (também designado LSH ou SMARCA6) codifica um remodelador da cromatina dependente de ATP, da família SNF2, que promove a metilação de novo de sequências repetitivas, recruta DNA-metiltransferases e desacetilases de histonas, silencia elementos transponíveis, participa na recombinação homóloga das quebras de dupla cadeia na heterocromatina e é necessário à expansão linfoide [7].

2.2. Estabelecimento e manutenção da metilação: três padrões

O traço molecular comum aos quatro tipos é a hipometilação dos satélites clássicos 2 e 3 (hSATII e hSATIII) das regiões pericentroméricas dos cromossomas 1, 9 e 16 [42, 45]. A depleção transitória de HELLS, CDCA7 e ZBTB24, mas não de DNMT3B, reduz a metilação das repetições centroméricas em fibroblastos embrionários de ratinho, o que indica que DNMT3B atua no estabelecimento da metilação durante o desenvolvimento e que ZBTB24 e CDCA7 atuam na sua manutenção, cabendo a HELLS possivelmente os dois papéis [40]. Unoki distingue três padrões: as variantes em DNMT3B comprometem o estabelecimento após a implantação e produzem hipometilação pericentromérica e subtelomérica; as variantes em ZBTB24, CDCA7 e HELLS comprometem a manutenção desacoplada da replicação em regiões que exigem a remodelação pelo complexo CDCA7–HELLS (heterocromatina, compartimento B, replicação tardia), incluindo as regiões pericentroméricas e centroméricas mas não as subteloméricas; e as variantes em UHRF1 comprometem a manutenção acoplada e desacoplada, com hipometilação pericentromérica, centromérica e subtelomérica [42]. O perfil genómico de metilação separa a ICF1 das ICF2, ICF3 e ICF4: estas três afetam regiões pobres em CpG com características de heterocromatina, incluindo agrupamentos de genes de expressão monoalélica implicados no desenvolvimento neuronal, achado coerente com a maior frequência de défice intelectual nestes subgrupos [45]. A hipometilação subtelomérica, a transcrição aumentada do RNA telomérico TERRA, o encurtamento telomérico acelerado e a senescência precoce dos fibroblastos são exclusivos da ICF1; nas ICF2–4 a metilação subtelomérica e o comprimento dos telómeros são normais [46]. A hipometilação adicional do satélite α centromérico, inicialmente usada para separar «dois tipos» de doentes, corresponde aos genótipos não DNMT3B [37, 39]. Apesar da importância destas regiões, a redução global de 5-metilcitosina nos tecidos ICF é de apenas cerca de 7% [20]. Outras regiões hipometiladas descritas incluem as macrossatélites NBL2 e D4Z4, sequências Alu, PGK1 e outras sequências do cromossoma X, e genes impressos como H19 [16, 39].

2.3. Da hipometilação à instabilidade cromossómica

A heterocromatina pericentromérica, normalmente compacta e coesa, descondensa-se quando perde a metilação, o que permite recombinação aberrante entre repetições de cromossomas diferentes, quebras e configurações multirramificadas [16]. Em linhas celulares HEK293 com os genes ICF inativados, a transcrição anómala de hSATII a partir das regiões hipometiladas origina híbridos DNA:RNA (R-loops) que provocam quebras de dupla cadeia; as células crescem mais devagar e mostram mais apoptose, núcleos aumentados e centrossomas numerosos e volumosos [42]. As linhas linfoblastoides ICF mostram descondensação de 1qh e 16qh já em interfase, colocalização aumentada destas regiões, pontes em anáfase, fragmentação dos cromossomas 1 e 16 e micronúcleos com material destes cromossomas [20]. As descrições citogenéticas clássicas, resumidas na OMIM, incluem despiralização, quebras cromatídicas e cromossómicas, emparelhamento somático e trocas homólogas e não homólogas da heterocromatina dos cromossomas 1, 9 e 16, em geral restritas aos linfócitos, com protrusões nucleares e micronúcleos e sem as anomalias major nos fibroblastos; os satélites clássicos existem também na região distal de Yq, onde não se descreveram anomalias [1]. A especificidade celular é marcada: as anomalias predominam nos linfócitos estimulados e são escassas na medula óssea e nos fibroblastos de muitos doentes, e as culturas normais de vilosidades coriónicas, também hipometiladas nestas regiões pela sua origem extraembrionária, raramente mostram rearranjos em passagens precoces [1, 20].

2.4. Da metilação à imunodeficiência

Os doentes têm linfócitos B naïve, mas não têm linfócitos B de memória nem plasmócitos no sangue periférico [42]. Os linfócitos B circulantes têm um fenótipo imaturo e sofrem apoptose aumentada quando ativados, embora a recombinação de mudança de classe estimulada in vitro por CD40 e IL-4 tenha sido normal num estudo antigo [14]. Nos últimos anos, CDCA7, HELLS e ZBTB24 foram implicados na via de junção de extremidades não homólogas clássica (NHEJ): CDCA7 interage com Ku80 e com a proteína cinase dependente de DNA, o complexo CDCA7–HELLS facilita o acesso do Ku80 às quebras e ZBTB24 estimula a auto-PARilação da PARP1, protege as cadeias de poli-ADP-ribose da degradação e favorece a montagem do complexo DNA ligase 4–XRCC4 [42]. Como a recombinação de mudança de classe depende do NHEJ, estes defeitos explicam em parte a falta de IgG e IgA: o ratinho com inativação hematopoiética de Hells tem IgG baixa e IgM normal, e os doentes ICF2 têm linfócitos B de memória não comutados quase normais e comutados diminuídos, com recombinação V(D)J e indução de AID intactas [42]. A redução simultânea de IgM, IgG e IgA observada em muitos doentes não se explica apenas pela mudança de classe: no ratinho com inativação hematopoiética de Zbtb24, o promotor de Il5ra fica hipometilado, a sobre-expressão do recetor da IL-5 aumenta a fosforilação de CD19 e os animais respondem mal a antigénios T-independentes do tipo 2 (como os polissacáridos capsulares bacterianos), com redução dos plasmócitos e de todas as classes de imunoglobulinas, e respondem em excesso a antigénios T-dependentes [7, 42]. Os linfócitos B naïve dos doentes têm regiões VHCDR3 longas, potencialmente autorreativas [42]. Os defeitos da recombinação de mudança de classe estão documentados sobretudo na ICF2, havendo poucos dados na ICF1 [16]. Na ICF1, linhas linfoblastoides mostram expressão alterada de genes da sinalização das imunoglobulinas, diminuição de CD27 por hipermetilação do seu promotor e splicing alternativo de CD45 [42]. HELLS é ainda necessário às respostas B dependentes de linfócitos T e à persistência dos centros germinativos, o que pode explicar a IgG baixa nos quatro tipos [42].

O compartimento T está também envolvido. Num subgrupo de doentes há linfopenia, inversão da razão CD4/CD8 por redução dos CD4 e apoptose aumentada após estimulação com mitogénios; os linfócitos T reguladores (Treg) e os emigrantes tímicos recentes estão diminuídos e os linfócitos T CD4 de memória efetora e os T foliculares auxiliares circulantes (cTFH) estão aumentados na maioria dos doentes estudados [42, 47]; na coorte turca, os linfócitos T foliculares reguladores estavam também reduzidos e havia desvio para o perfil Th2 [47]. A expansão dos linfócitos T após estimulação com PHA e IL-2 é significativamente menor em doentes ICF1 e ICF2 do que em controlos e familiares (P=0,028), o que sugere um defeito T intrínseco [14]. A ativação de CD19, o desequilíbrio entre subpopulações T e a ativação da imunidade inata por RNA satélite aberrante (demonstrada no peixe-zebra sem Zbtb24) são os mecanismos propostos para as manifestações autoimunes [42].

2.5. Modelos animais e compatibilidade com a vida

Os modelos murinos reproduzem a doença apenas em parte: os ratinhos com missense de Dnmt3b equivalentes às da ICF1 têm hipometilação de repetições, baixo peso e anomalias craniofaciais, mas não têm defeito B, e apresentam apoptose maciça de timócitos depois do nascimento [14, 39]. A inativação completa de Dnmt3b é letal entre E14,5 e E16,5, com defeitos incluindo comunicação interventricular, o que é coerente com as cardiopatias de alguns doentes [14]. A perda de Zbtb24 é letal no início da embriogénese e a de Hells é letal no período perinatal, enquanto doentes com variantes nulas bialélicas em ZBTB24 (incluindo a deleção completa do locus) e em HELLS sobrevivem [22, 40, 42]. Na ICF1, pelo contrário, nenhum doente é homozigótico para alelos nonsense e as variantes truncantes N-terminais aparecem em heterozigotia composta com missense do domínio catalítico, o que sugere que a ausência total de DNMT3B é incompatível com a vida humana e que as variantes causais deixam atividade residual [16, 20, 36].

2.6. Espetro de variantes e correlações genótipo-fenótipo

Na ICF1, a maioria das variantes são missense no domínio catalítico ou perto dele, afetando resíduos conservados nos dez motivos das citosina-C5-metiltransferases; uma variante intrónica recorrente, NM_006892.4:c.2421-11G>A, cria um novo local aceitador de splicing e insere aminoácidos com um codão de terminação (descrita historicamente como p.E806_R807insSTP) [8, 14, 20]. Algumas missense têm efeito estrutural conhecido (numeração da proteína NP_008823.1): p.(His814Arg), p.(Asp817Gly) e p.(Val818Met) impedem a formação do homodímero; p.(Arg823Gly) reduz a afinidade para o DNA; p.(Leu656Pro), p.(Leu656Thr) e p.(Arg670Gln) perturbam a montagem do complexo DNMT3B–DNMT3B [16]. A variante p.(Ser270Pro) situa-se no domínio PWWP [16]. Um doente ICF1 com quadro ligeiro era homozigótico para NM_006892.4:c.2308A>G, p.(Lys770Glu) [8, 14]. Na ICF2, a maioria das variantes são nonsense ou de desvio da grelha de leitura, muitas em homozigotia, sem hotspot [14, 39]; as missense patogénicas conhecidas situavam-se nos dedos de zinco, onde comprometem a ativação de CDCA7 e a localização na heterocromatina [48, 49], até à descrição, em 2026, de missense no domínio BTB (NM_014797.3:c.127G>C, p.(Val43Leu), homozigótica, e c.175A>G, p.(Ser59Gly), antes descrita em heterozigotia composta) que desestabilizam a proteína e atuam como perda de função; o doente homozigótico para p.(Val43Leu) tinha infeções graves no primeiro ano, atraso do desenvolvimento, face anómala e um perfil de metilação idêntico ao dos doentes ICF2 [8, 48]. Também se descreveu uma deleção homozigótica dos exões 1–5 de ZBTB24 (NG_029388.1:g.2831_18995del) [50]. As variantes ICF3 originais eram missense homozigóticas junto aos dois primeiros motivos do domínio 4-CXXC de CDCA7 [40], e as ICF4 incluem uma missense no domínio helicase, variantes de splicing, deleções com desvio de leitura, uma deleção em grelha de Leu801 e duas variantes nonsense em heterozigotia composta [40]. Um ensaio funcional com repórter de luciferase e imunoprecipitação de cromatina permite classificar missense de significado incerto em ZBTB24; aplicado a duas variantes publicadas, indicou que provavelmente não eram causais, e mostrou que variantes raras do gnomAD nos dedos de zinco C2H2 têm perda de função, ou seja, correspondem a portadores [51].

A tabela seguinte apresenta variantes publicadas, normalizadas no VariantValidator (GRCh38) com o transcrito MANE Select.

As variantes de CDCA7 publicadas em séries recentes (c.1114C>T e c.1077delC na coorte de transplante; c.695delC numa série chinesa) foram descritas sem transcrito; no transcrito MANE, c.1114C>T corresponderia a um codão de terminação e c.695del a um desvio de leitura diferente do descrito, pelo que não podem ser normalizadas com segurança a partir das publicações [8, 17, 62].

As correlações genótipo-fenótipo provêm sobretudo do registo europeu de 44 doentes: o défice humoral é em geral mais acentuado na ICF1 (todos os doentes com dados tinham défice de IgA), os compartimentos B e T estão envolvidos nos dois tipos e o défice intelectual é significativamente mais frequente na ICF2 (13/13 contra 9/20 na ICF1; P=0,001) [14]. O único doente ICF2 com duas missense em ZBTB24 tinha IgG e IgA normais, o que sugere que alelos truncantes produzem défices mais graves [14]; numa revisão de 39 doentes com variantes em ZBTB24, a IgG e a IgA baixas e as infeções por Candida e Pneumocystis foram mais frequentes com variantes truncantes [61]. Na ICF1, os quatro doentes que desenvolveram neutropenia, trombocitopenia e linfopenia T na segunda década tinham variantes numa mesma região, supostamente desestabilizadora da proteína [14]. A predisposição a linfomas e a linfo-histiocitose hemofagocítica associados ao EBV, bem como a disfunção das células natural killer (NK), concentra-se na ICF2 [17, 65]. Uma meta-análise de todos os casos publicados encontrou 79% de doentes do sexo masculino na ICF2, viés ausente na ICF1 e ainda sem explicação [22]. A expressividade é variável mesmo dentro de famílias: três irmãos com a mesma variante em ZBTB24 tinham desde imunodeficiência combinada de início tardio com infeções respiratórias graves e zona recorrente até défice seletivo de anticorpos assintomático [55]. A penetrância nos homozigotos ou heterozigotos compostos é completa para o fenótipo celular, mas a imunodeficiência clínica não é universal, como mostra um doente ICF2 com IgM baixa e sem infeções [66].

2.7. Doença alélica: distrofia facioescapuloumeral por DNMT3B

As variantes heterozigóticas em DNMT3B podem derreprimir a repetição D4Z4 e aumentar a penetrância da distrofia muscular facioescapuloumeral (FSHD) quando coexistem com um haplótipo 4qA permissivo; a OMIM classifica esta entidade como FSHD4 digénica, com início descrito entre os 30 e os 63 anos e penetrância incompleta [24, 25]. Nos doentes ICF1 a hipometilação de D4Z4 é grave (Delta1 entre −35% e −46%), e alguns pais heterozigóticos têm valores reduzidos (−19% a −26%), semelhantes aos de doentes com FSHD; cerca de metade dos portadores destas famílias não tinha cromossoma 4 permissivo, e os que o tinham apresentavam repetições muito maiores do que as típicas da FSHD [25]. Fibroblastos de doentes ICF1 transdiferenciados em músculo produziram pequenas quantidades de DUX4, e um doente de 15 anos com uma repetição de 11 unidades num cromossoma permissivo poderia ser ainda demasiado jovem para manifestar fraqueza; a esperança de vida curta dos doentes ICF1 pode ocultar este fenótipo [25]. O tratamento imunológico da ICF não se aplica à forma muscular [7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e as suas limitações

O conhecimento da história natural assenta em séries pequenas e em revisões de casos publicados: a revisão de Hagleitner e colaboradores (45 doentes com instabilidade centromérica comprovada, 2008), o registo europeu analisado por Weemaes e colaboradores (66 doentes registados, 44 com estudo molecular: 23 ICF1, 13 ICF2 e 8 ICFX, 2013), as coortes nacionais francesa (9 doentes), japonesa (11) e turca (12), a revisão sistemática de Kiaee e colaboradores (48 estudos, 118 doentes, 2021) e a coorte internacional de 18 doentes transplantados do grupo de trabalho de erros inatos da Sociedade Europeia de Imunodeficiências e da Sociedade Europeia de Transplantação de Medula (EBMT/ESID, 2024) [14, 15, 17, 38, 47, 67, 68]. Estas séries reúnem doentes de décadas diferentes, com graus variáveis de tratamento, e têm viés de publicação para os casos graves; os denominadores variam de característica para característica conforme os dados disponíveis.

3.2. Sistema imunitário: défice humoral

A hipo- ou agamaglobulinemia é o achado imunológico central: estava presente em 39 de 44 doentes na revisão de 2008 [38]. No registo europeu, todos os doentes ICF1 menos um tinham hipo- ou agamaglobulinemia (agamaglobulinemia, definida como IgG <2,5 g/L, em pelo menos 14), todos os 20 com dados tinham défice de IgA e apenas três tinham IgM normal; na ICF2, um doente (o único com duas missense) tinha IgG e IgA normais, e dos restantes 12 metade tinha hipogamaglobulinemia e metade agamaglobulinemia, com IgA (sub)normal em sete, IgM (sub)normal em sete e ambas normais em quatro [14]. As medianas de IgA, IgG e IgM estavam muito reduzidas nos quatro tipos na revisão sistemática [15]. O número total de linfócitos B é habitualmente normal, mas faltam os linfócitos B de memória: todos os nove doentes franceses não tinham linfócitos B de memória CD19+CD27+, achado proposto como critério diagnóstico major da ICF1 e da ICF2 [67], e na coorte de transplante as células B de memória comutadas eram ≤1% nos três doentes avaliados [17]. Os linfócitos B totais podem, no entanto, estar baixos: em 4 dos doentes japoneses e em pelo menos um terço dos 39 doentes com variantes em ZBTB24 revistos em 2020, todos com redução de pelo menos um isótipo [61, 68]. A citometria de massa de um doente ICF2 mostrou redução das células NK e dos linfócitos B de memória comutados e IgG4 e IgM baixas, com linfócitos T e células mieloides em frequência normal [69]. O défice pode ser parcial ou variar ao longo da vida: há doentes com défice de subclasses de IgG apenas [20], um rapaz iraniano teve IgG e IgM baixas na infância e défice de IgA e IgM aos 10 anos [70], e uma doente ICFX com défice isolado de IgM evoluiu para agamaglobulinemia durante uma encefalite por vírus JC [14]. As respostas a vacinas são inadequadas [17, 55].

3.3. Sistema imunitário: compartimento celular e evolução com a idade

Nas crianças pequenas, os linfócitos CD3+, CD4+ e CD8+ são habitualmente normais na ICF1 e na ICF2 [14]. A imunodeficiência é, contudo, progressiva: no registo europeu, quatro doentes ICF1 desenvolveram, na segunda década, neutropenia e trombocitopenia com diminuição dos linfócitos B e T, um deles com medula hipoplásica [14]; em três irmãos ICF2 seguidos ao longo do tempo houve depleção gradual dos linfócitos B e CD4, com transição de uma doença semelhante à imunodeficiência comum variável (IDCV) para imunodeficiência combinada de início tardio num deles [55]; e a primeira descrição de imunodeficiência combinada que surge com a idade foi feita na ICF2 [71]. Na coorte japonesa, a proliferação a mitogénios estava diminuída em três de seis doentes, os linfócitos B de memória estavam baixos em sete de nove, os CD3 estavam baixos em três, a razão CD4/CD8 estava invertida em cinco, os emigrantes tímicos recentes CD31+ estavam baixos em dois e os círculos de excisão do recetor T (TREC) eram indetetáveis em dois; os doentes ICF2 tinham menos linfócitos B e NK e mais linfócitos T do que os ICF1 [68]. Na coorte turca, a proliferação T e a indução de CD25 estavam diminuídas em todos os doentes, sobretudo nos CD8, e o envolvimento gastrointestinal correlacionou-se negativamente com as contagens de CD3, CD4 e NK [47]. Na coorte de transplante, as contagens T eram normais para a idade em 12 de 16 doentes avaliáveis, e as duas linfopenias T sem tratamento imunossupressor ocorreram em doentes ICF3 com 5,5 e 15 anos; as NK estavam normais em 80% [17]. Um doente ICF1 homozigótico para NM_006892.4:c.1753G>A, p.(Ala585Thr), tinha TREC e KREC normais e repertórios normais à apresentação e perdeu linfócitos CD4 progressivamente [60]. As alterações de NK e a disfunção NK foram descritas sobretudo na ICF2 [17, 65, 69]. Num estudo turco de cinco doentes, os linfócitos CD3, CD4, CD8 e CD19 eram normais nos três doentes ICF3 (exceto CD19 num) e baixos nos dois ICF2, e a expressão dos fatores de transcrição das subpopulações Th1, Th17 e Treg estava diminuída em relação aos controlos [63].

3.4. Infeções

As infeções recorrentes são a forma de apresentação habitual, geralmente no primeiro ou segundo ano de vida: quase todos os doentes têm infeções respiratórias graves e mais de metade tem infeções gastrointestinais recorrentes, com otites, sépsis, pericardite e candidíase oral também descritas [20]. No registo europeu, a broncopneumonia ocorreu em 16 de 16 doentes ICF1 avaliados, 5 de 7 ICF2 e 3 ICFX; a otite em 8 de 13 ICF1 e 2 de 6 ICF2; a sépsis em 5 ICF1, 1 ICF2 e 1 ICFX; a candidíase em 4, 2 e 2; e a pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP) em 2 doentes de cada grupo [14]. A revisão sistemática encontrou sépsis e infeções fúngicas mais frequentes na ICF1 [15]. As infeções oportunistas ocorrem mesmo com contagens T normais e indicam um defeito funcional T: na coorte de transplante, dois terços (12/18) tiveram infeções oportunistas (PJP, viremias por EBV, citomegalovírus ou adenovírus, candidíase grave) e um terço (6/18) tinha bronquiectasias antes do transplante [17, 38]; na coorte francesa, três de nove doentes tinham bronquiectasias [67]. Na revisão de 39 doentes com variantes em ZBTB24, as infeções respiratórias e as anomalias faciais estavam presentes em mais de 80% [61]. Foram descritas infeções víricas graves e fatais: pneumonite por rubéola numa menina de 6 anos [72], influenza, infeção por EBV persistente e leucoencefalopatia multifocal progressiva por vírus JC num adulto [68, 73], encefalite por enterovírus com sequelas graves [17], meningite por Pseudomonas aeruginosa [56, 59] e pneumonite por citomegalovírus no lactente [65]. Na coorte de transplante, as infeções víricas gastrointestinais (norovírus, astrovírus, sapovírus) eram frequentes [17].

3.5. Sistema digestivo e crescimento

A diarreia crónica, a enteropatia e a má progressão ponderal pesam no prognóstico. No registo europeu, a diarreia ocorreu em 7 de 14 doentes ICF1, 2 de 6 ICF2 e 2 de 3 ICFX, e a má progressão em 8, 3 e 2 doentes [14]. Na coorte de transplante, 13 de 18 doentes (72%) tinham diarreia e/ou má progressão, três precisaram de sonda nasogástrica ou nutrição parentérica, e a enteropatia foi registada em 4 de 5 ICF1 avaliáveis, 4 de 4 ICF3 e 2 de 2 ICF4, mas só em 1 de 4 ICF2; a enteropatia com ou sem má progressão foi a segunda indicação de transplante (56%) [17]. Na coorte turca, sete de doze doentes tinham envolvimento gastrointestinal [47]. A resolução da enteropatia após o transplante indica que a causa é imunológica e não intrínseca ao intestino [17]. Foram descritas hepatite granulomatosa (ICF2), cirrose macronodular após tratamento de leucemia linfoblástica aguda (ICF1) e cirrose de causa desconhecida num adulto [14, 19, 61]. O baixo peso ao nascer (abaixo do percentil 10) ocorreu em 9 de 20 doentes ICF1, 4 de 6 ICF2 e 4 de 5 ICFX, e a prematuridade em 3 de 20, 1 de 7 e 0 de 5 [14]; a restrição de crescimento intrauterino e a baixa estatura são frequentes [20, 74].

3.6. Face e malformações

A dismorfia facial é ligeira, variável e quase constante: estava presente em 41 de 42 doentes em 2008 e em 21 de 22 ICF1, 13 de 13 ICF2 e 7 de 7 ICFX em 2013, tendo um único doente ICF1 face normal mesmo na idade adulta [14, 38]. A tabela seguinte transcreve as frequências do registo europeu.

Fonte: registo europeu, 44 doentes geneticamente estudados; os denominadores correspondem aos doentes com dados para cada característica [14].

As malformações congénitas da ICF1 incluíram cardiopatias em três doentes (duas comunicações interventriculares e uma interauricular), fenda labial, clinodactilia e sindactilia, estenose das coanas, luxação da anca e rim em ferradura, e um caso de hipotiroidismo congénito; na ICF2 houve uma comunicação interauricular e uma dilatação da aorta ascendente [14]. O parâmetro de prática norte-americano de 2025 acrescenta hérnia inguinal, hipospádias e fenda palatina [23]. Outros achados descritos são manchas café-com-leite ou hiperpigmentadas, mamilos bipartidos, telangiectasias esclerais, abdómen proeminente com membros finos [20, 66], escoliose [70], refluxo vesicoureteral bilateral com insuficiência renal e diálise [58], artéria colateral broncopulmonar [59] e, no doente ICF3 antes rotulado como IHRDIP, filho de pais turcos consanguíneos, restrição de crescimento intrauterino, microcefalia, hipoplasia isquiática, disgenesia renal, polidactilia, surdez de condução, estrabismo, hipospádias, criptorquidia e, mais tarde, escoliose, degenerescência tapetorretiniana e défice intelectual [4, 5]. Os três irmãos libaneses com ICF2 tinham face redonda, palato alto, retrognatia, lábio inferior evertido, perímetro cefálico entre os percentis 5 e 15 e estatura abaixo do percentil 5 [3, 54].

3.7. Neurodesenvolvimento e sistema nervoso

O atraso motor e da fala é a regra e o défice intelectual é variável: estava presente em cerca de um terço dos doentes nas séries antigas e em todos os ICF2 do registo europeu, contra cerca de metade dos ICF1 [14, 20]. A revisão sistemática confirmou o défice intelectual e a prematuridade como mais frequentes na ICF2 [15]. Os défices neurológicos (marcha atáxica, hipotonia) foram descritos em cerca de um quinto dos doentes, e num caso o atraso psicomotor normalizou aos 36 meses [20]. As malformações cerebrais descritas incluem hipoplasia do corpo caloso, macrocefalia, atrofia cortical (quatro doentes), heterotopia cortical focal e quisto aracnoideu volumoso [14, 66]. Há doentes com inteligência normal, incluindo uma doente japonesa que morreu de infeção vírica e um homem diagnosticado aos 42 anos [19, 68].

3.8. Desregulação imune e autoimunidade

A autoimunidade foi considerada rara, mas é provavelmente subestimada: estima-se em 10–20% dos doentes [42]. Na coorte francesa, dois doentes ICF1 tinham hepatite, nefrite e tiroidite autoimunes, e uma doente com autoimunidade grave e pancitopenia foi transplantada [67]; na ICF2 foram descritas hepatite granulomatosa e nefrite [61, 71]; e na coorte de transplante um terço (6/18) tinha desregulação imune — citopenias de uma a três linhagens, enteropatia ou colite, hepatite, doença renal e cutânea —, muitas vezes sem autoanticorpos detetáveis e com infiltrados T nos tecidos [17]. Foram descritas trombocitopenia refratária num lactente ICF1, artrite pauciarticular e síndrome de ativação macrofágica [56, 75, 76].

3.9. Doenças hematológicas e neoplasias

As neoplasias são pouco frequentes em termos absolutos (a prevalência global de cancro descrita na síndrome é baixa), mas têm peso na mortalidade [16]: no registo europeu houve um angiossarcoma e uma leucemia linfoblástica aguda na ICF1 e um linfoma de Hodgkin na ICF2 [14]. O angiossarcoma hepático metastático fatal foi a primeira neoplasia não hematológica descrita [76], e um rapaz de 7 anos apresentou linfoma de Hodgkin clássico com invasão do plexo braquial [77]. Na coorte de transplante, dois doentes ICF2 tinham linfoma B (um associado ao EBV e um linfoma B difuso de grandes células), outro doente ICF2 tinha linfo-histiocitose hemofagocítica associada ao EBV e um doente ICF1 tinha síndrome mielodisplásica dependente de transfusões [17]. Foi ainda descrita vasculite fatal associada a infeção crónica ativa por EBV na ICF2 [78]. A citopenia progressiva com medula hipoplásica e a mielodisplasia constituem um risco próprio da ICF1 na segunda década [14, 17].

3.10. Particularidades por tipo

A ICF1 é o tipo mais frequente e tende a ser diagnosticada mais cedo, porque o défice humoral é mais grave e as infeções mais precoces; associa-se a sépsis, infeções fúngicas, má progressão e, na segunda década, a citopenias e mielodisplasia [14–16]. A ICF2 associa-se a défice intelectual em praticamente todos os doentes, a défices de classes de imunoglobulinas por vezes menos extremos, a predomínio masculino, a disfunção NK e a linfomas e linfo-histiocitose associados ao EBV; a mortalidade descrita para a ICF2 é de 20% [14, 17, 22, 55]. A ICF3 e a ICF4 têm menos doentes descritos; a enteropatia foi constante nos doentes transplantados destes tipos, e houve linfopenia T em dois doentes ICF3 [17]. Dos cinco doentes ICF4 iniciais, quatro tinham infeções recorrentes, todos tinham anomalias faciais, três tinham atraso psicomotor e um morreu com 1,2 anos [6].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A síndrome ICF deve ser considerada em qualquer lactente ou criança com infeções respiratórias ou gastrointestinais recorrentes ou graves e hipogamaglobulinemia com linfócitos B presentes, sobretudo se houver dismorfia facial ligeira (hipertelorismo, ponte nasal plana, epicanto, orelhas baixas, macroglossia), atraso do desenvolvimento, baixo peso ao nascer ou má progressão, ou consanguinidade parental [20, 23, 56]. A combinação de hipogamaglobulinemia com face anómala deve levar a observar a face de todos os doentes com hipogamaglobulinemia [31, 61]. Nas populações com consanguinidade elevada a suspeita deve ser maior [53, 56]. A abordagem geral do doente com infeções recorrentes inclui uma árvore genealógica de três gerações, alargada do lado materno, com registo de mortes infantis inexplicadas ou por infeção, de neoplasias e de doenças hematológicas, a história das infeções (tipo, idade, agentes, infeções oportunistas ou fúngicas) e das vacinas recebidas, incluindo a BCG, e o exame do crescimento, da pele, dos gânglios, das amígdalas e do fígado e baço [43]. Na investigação da má progressão ponderal, o manual de Oxford inclui as subpopulações linfocitárias e as imunoglobulinas para excluir um erro inato da imunidade [79].

4.2. Sinais de alerta

São sinais de alerta de imunodeficiência combinada, e não apenas humoral: pneumonia por Pneumocystis, viremias persistentes por citomegalovírus, EBV ou adenovírus, candidíase grave, infeções víricas gastrointestinais prolongadas e encefalite vírica [17, 68]. Num doente com diagnóstico de IDCV, o início na primeira infância, a face anómala, o atraso do desenvolvimento, as infeções oportunistas, a enteropatia ou as citopenias devem levar a repensar o diagnóstico: seis dos onze doentes japoneses estavam rotulados de IDCV antes de serem reclassificados como ICF, e a IUIS assinala que uma pequena minoria de doentes com ICF se apresenta ao imunologista com hipogamaglobulinemia e linfócitos B normais ou reduzidos [21, 61, 68]. A neutropenia e a trombocitopenia com linfopenia numa criança mais velha com ICF1 sugerem evolução para falência medular ou mielodisplasia [14, 17]. Adenopatias, massas, febre prolongada ou hepatoesplenomegalia, sobretudo na ICF2, levantam a suspeita de linfoma ou linfo-histiocitose associados ao EBV [17, 65].

4.3. Situações urgentes

A sépsis, a pneumonia com hipoxemia (incluindo PJP), a meningite e a encefalite são as causas de morte descritas e exigem tratamento imediato e diagnóstico microbiológico alargado [14, 23, 52]. Uma mulher de 28 anos com ICF2 não diagnosticada, cognitivamente capaz e com antecedentes de cirurgia de estrabismo e de triquíase aos 3 anos e de derrame pleural 13 anos antes, apresentou-se com febre, choque, coma, pancitopenia, lesões herpéticas e púrpura, seguidos de choques séticos repetidos por Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii e Haemophilus influenzae, com Aspergillus flavus no lavado broncoalveolar; o diagnóstico surgiu da combinação de linfócitos B quase ausentes (0,14%), NK muito reduzidos, CD8 expandidos e face anómala (face redonda, ponte nasal larga e plana, orelhas baixas), e o exoma confirmou a variante homozigótica ZBTB24 NM_014797.3:c.1123C>T, p.(Gln375*); recuperou com antibióticos e imunoglobulina e estava bem ao fim de um ano [18]. Também na idade adulta, a doença pode apresentar-se com bronquiectasias e infeções desde a infância sem diagnóstico, como num homem britânico de origem indo-caribenha, filho de pais não consanguíneos, nascido 3,5 semanas antes do termo, com face ligeiramente afilada, sem malformações nem défice cognitivo, défice de IgG, IgA e IgM com linfócitos e proliferação T normais e várias tentativas diagnósticas falhadas na infância, diagnosticado aos 42 anos quando um cariótipo mostrou instabilidade dos cromossomas 1 e 16 [19].

4.4. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal por quantificação de TREC em gota de sangue seca deteta a imunodeficiência combinada grave (linfócitos T <300/µL ao nascer) com sensibilidade presumida de 100%, mas não identifica a maioria dos doentes ICF [80]. Num estudo de cartões de Guthrie arquivados de 22 crianças nascidas entre 2006 e 2018 em Berlim-Brandemburgo e transplantadas por erros inatos da imunidade, dois de três doentes ICF tinham TREC acima do limiar ao nascer, embora todos tivessem tido um curso grave que justificaria transplante mais precoce: os linfócitos T naïve podem estar presentes ao nascimento e diminuir com a idade [17, 80]. Um TREC normal não exclui a síndrome. Os irmãos de doentes conhecidos são o grupo em que o diagnóstico neonatal tem sido possível, por história familiar [17].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Os critérios de diagnóstico clínico provável do Registo da ESID, destinados a doentes sem diagnóstico genético, exigem imunodeficiência (hipogamaglobulinemia variável, linfócitos T, B e NK variavelmente reduzidos, infeções bacterianas e oportunistas), as alterações craniofaciais (microcefalia, hipertelorismo, epicanto, face plana, micrognatia, macroglossia, protrusão da língua, nariz pequeno e arrebitado) e a instabilidade centromérica dos cromossomas 1, 9 e 16 com recombinação somática aumentada e configurações multirramificadas ou multirradiais, e pelo menos dois dos seguintes: baixa estatura, défice intelectual variável, má absorção ou diarreia, sinusite e infeções respiratórias superiores e inferiores [74]. Para Ehrlich e colaboradores, as três características invariáveis são a imunodeficiência apesar da presença de linfócitos B, os rearranjos característicos dos cromossomas 1 e/ou 16 com pontos de quebra em 1qh e 16qh em linfócitos estimulados por mitogénios e a hipometilação dos satélites clássicos 2 e 3 [20]. A definição da Orphanet acrescenta a ausência de linfócitos B de memória CD19+CD27+ com contagens totais de B e T normais [2], e a coorte francesa propôs esta ausência como critério major [67].

5.2. Avaliação imunológica

A avaliação inicial de um doente com suspeita de défice de anticorpos inclui a quantificação das imunoglobulinas (IgG, IgA, IgM e subclasses de IgG), as respostas específicas a vacinas proteicas e polissacarídicas, a imunofenotipagem linfocitária e a exclusão de causas secundárias [7, 23]. O parâmetro de prática norte-americano usa como limiares de proteção serotipo-específicos contra o pneumococo 1,3 µg/mL após vacina polissacarídica e 0,35 µg/mL após vacina conjugada [23]. Na ICF, a imunofenotipagem deve incluir as subpopulações naïve e de memória B (CD19+CD27+, B de memória comutadas), as subpopulações T naïve e de memória, os emigrantes tímicos recentes e as células NK, completadas por testes de proliferação a mitogénios, porque o defeito T é sobretudo funcional [7, 17, 47, 68]. O hemograma com esfregaço e, perante citopenias, o mielograma, a avaliação do crescimento, da nutrição e da enteropatia, e a imagem torácica e a microbiologia para bronquiectasias fazem parte da avaliação [7, 43].

5.3. Citogenética: o teste característico

A análise citogenética para avaliação da instabilidade centromérica é o teste específico recomendado para a síndrome ICF no parâmetro de prática de 2025 [23]. Em metafases de culturas de sangue periférico estimuladas por PHA (ou por mitogénio de Phytolacca) observam-se deleções de braço inteiro e quebras pericentroméricas dos cromossomas 1 e 16 (às vezes 9), cromossomas multirramificados com três ou mais braços (até dez) dos cromossomas 1 e/ou 16 unidos perto do centrómero, isocromossomas e translocações ocasionais e estiramento (descondensação) de 1qh e 16qh; na maioria dos doentes o cromossoma 1 é mais afetado do que o 16, os rearranjos de 9qh são menos frequentes e os dos cromossomas 2 e 10 raros [20, 23]. A cultura de 72 a 92 horas maximiza a frequência dos rearranjos; 20 metafases com bandas G costumam bastar, mas é preferível examinar 50 para aumentar a probabilidade de ver as figuras multirradiais específicas [20]. A frequência de metafases anómalas varia: 30–40% das células nos irmãos libaneses ICF2, 56% num doente cujo diagnóstico tinha falhado num estudo citogenético anterior, e apenas 7% de estiramento e 1% de multirradiais numa menina sem variante em DNMT3B [3, 77, 81].

Os limites do teste são importantes. As configurações típicas não são reportadas num cariótipo de rotina se o laboratório não for informado da suspeita, e um cariótipo de rotina normal não exclui a doença [7, 77]. A medula óssea e os fibroblastos mostram pouca ou nenhuma recombinação em muitos doentes e não devem ser usados para o diagnóstico [20]. A frequência de trocas entre cromatídeos irmãos não está aumentada, o que distingue a ICF da síndrome de Bloom [20]. A citogenética confirma a síndrome, mas não o tipo: o mesmo quadro ocorre nos quatro genótipos, e a atribuição do tipo exige confirmação molecular [7]. Os heterozigotos têm habitualmente cromossomas normais, embora um portador de variante em DNMT3B tenha mostrado baixa frequência de figuras multirramificadas [20, 25]. A análise de cromossomas também ajuda a interpretar variantes de significado incerto em DNMT3B [82].

5.4. Estudo da metilação

A hipometilação dos satélites 2 e 3 pericentroméricos, demonstrável por Southern blot com enzimas sensíveis à metilação ou por métodos genómicos, apoia o diagnóstico; a hipometilação adicional do satélite α aponta para os genótipos não DNMT3B [7, 37, 40]. Nas formas não DNMT3B a hipometilação envolve uma pequena fração do genoma e nem sempre é demonstrável, pelo que um resultado normal não exclui a ICF4 [7]. A hipometilação e a expressão dos genes de linha germinativa MAEL e SYCE1 em sangue total não cultivado são biomarcadores robustos da ICF1, usados para diagnosticar um recém-nascido numa família com uma criança afetada [83], e o perfil genómico de metilação distingue a ICF1 das ICF2, ICF3 e ICF4 [45]. A metilação subtelomérica está reduzida apenas na ICF1 [46].

5.5. Testes moleculares

A sequenciação dos quatro genes, num painel de erros inatos da imunidade ou por exoma ou genoma, confirma o diagnóstico e define o tipo [23, 43]. A maioria das variantes são de nucleótido único ou pequenas inserções e deleções, mas existem deleções de vários exões e do gene inteiro em ZBTB24, que exigem análise de número de cópias [22, 50], e variantes intrónicas profundas ou de splicing em DNMT3B e HELLS [14, 40]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_006892.4 para DNMT3B, NM_014797.3 para ZBTB24, NM_031942.5 para CDCA7 e NM_018063.5 para HELLS), a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [8]. Em heterozigotia composta, a análise dos pais confirma que as variantes estão em alelos diferentes; numa família ICF4 a mãe tinha só uma das duas variantes, e num doente ICF1 uma das variantes era de novo [1, 40]. As missense de significado incerto em ZBTB24 podem ser classificadas com o ensaio funcional de ativação transcricional [51], e a citogenética e a metilação dão evidência funcional para as variantes nos restantes genes [45, 82]. Uma fração dos doentes com o fenótipo continua sem explicação genética (8 de 44 no registo europeu, antes da descoberta de CDCA7 e HELLS), o que indica que pode existir pelo menos mais um gene [14, 40]. Quando o estudo molecular não é feito de imediato, o manual de Oxford recomenda guardar uma amostra de DNA para uso futuro [43]. A proporção de doentes com variante detetada não é uma medida de sensibilidade clínica: as séries são pequenas e muitos doentes antigos nunca foram genotipados.

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as duas variantes do probando são conhecidas, o diagnóstico pré-natal faz-se por estudo molecular em biópsia das vilosidades coriónicas [43, 85] e o diagnóstico genético pré-implantação é tecnicamente possível pelo mesmo princípio. O cariótipo não deve ser usado em material pré-natal: cerca de 2% das metafases de culturas normais de vilosidades coriónicas ao oitavo dia mostram descondensação de 1qh ou 16qh e, menos vezes, quebras ou figuras tri- e quadrirradiais, e as culturas de alta passagem de vilosidades ou de líquido amniótico normais mostram anomalias semelhantes às da ICF; as culturas curtas de líquido amniótico são menos sujeitas a estes artefactos, mas o estudo de DNA só é possível quando as variantes do familiar afetado são conhecidas [20]. Historicamente fizeram-se diagnósticos por colheita de sangue fetal no segundo trimestre e por análise de ligação com o marcador D20S850 em biópsia das 12 semanas [20, 86].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial organiza-se em dois eixos: as outras causas de hipogamaglobulinemia ou de imunodeficiência combinada na criança e as outras síndromes com instabilidade cromossómica espontânea e imunodeficiência [20, 43, 87]. A tabela resume os traços distintivos e o teste que discrimina cada entidade.

As agamaglobulinemias distinguem-se da ICF pela ausência de linfócitos B, enquanto a ICF tem linfócitos B naïve em número normal; a IDCV é o diagnóstico errado mais frequente, porque partilha a hipogamaglobulinemia com B presentes, e a reclassificação de seis dos onze doentes japoneses, antes rotulados de IDCV, ilustra a importância do cariótipo dirigido e da sequenciação perante início precoce, dismorfia ou infeções oportunistas [21, 61, 68]. A SCID apresenta-se mais cedo e com linfopenia T profunda, detetável pelo rastreio neonatal, ao contrário da ICF, que pode ter TREC normais ao nascer [43, 80]; contudo, uma ICF1 pode apresentar-se como SCID no lactente [57]. Entre as doenças de instabilidade cromossómica, a ICF distingue-se pela localização das anomalias (heterocromatina de 1qh, 16qh e 9qh) e pela ausência de aumento das trocas entre cromatídeos irmãos, ao passo que a ataxia-telangiectasia e a síndrome de Nijmegen mostram rearranjos nos loci dos recetores de antigénio dos cromossomas 7 e 14 e radiossensibilidade, a síndrome de Bloom tem trocas entre cromatídeos irmãos muito aumentadas e a anemia de Fanconi tem quebras induzidas por agentes de ligação cruzada [20, 87]. Os pontos de controlo do ciclo celular são normais na ICF, ao contrário da ataxia-telangiectasia e da síndrome de Nijmegen [20]. O parâmetro de prática de 2025 agrupa DNMT3B e ZBTB24 com os defeitos de reparação do DNA e recomenda, para este grupo, a alfafetoproteína sérica após os 6 meses e a avaliação da radiossensibilidade linfocitária por citometria [23]. Os erros inatos do metabolismo do folato e da cobalamina (défice de transcobalamina, défice de MTHFD1, má absorção hereditária de folato) e o défice de PNP entram no diferencial do lactente com hipogamaglobulinemia ou imunodeficiência combinada, má progressão e atraso do desenvolvimento, porque têm tratamento ou marcadores bioquímicos próprios: a anemia megaloblástica, a homocisteína elevada e a resposta à cobalamina ou ao ácido folínico apontam para os primeiros, e o ácido úrico baixo e a atividade enzimática para o segundo; no défice de transcobalamina, o ácido fólico nunca deve ser dado isoladamente, pelo risco de deterioração neurológica [89, 90]. A síndrome IHRDIP (hipoplasia isquiática, disgenesia renal, imunodeficiência, polidactilia) não é uma entidade distinta: o doente que a definia tinha a hipometilação e a instabilidade da ICF e veio a revelar variantes em CDCA7 [4, 5].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e base de evidência

Não existe diretriz específica da síndrome ICF; as recomendações derivam das diretrizes gerais de erros inatos da imunidade e de imunodeficiência combinada, aplicadas a uma doença que é hoje entendida como imunodeficiência combinada progressiva, e de séries retrospetivas [17, 23, 68, 84]. A evidência específica é observacional: não há ensaios aleatorizados, e os dados de resultado provêm do registo europeu, das coortes nacionais, da revisão sistemática e da coorte EBMT/ESID de transplante [7, 14, 15, 17]. O tratamento tem três componentes: substituição de imunoglobulina, profilaxia e tratamento agressivo das infeções com suporte nutricional, e transplante de células progenitoras hematopoiéticas como única terapêutica curativa da imunodeficiência [7, 17]. A coorte japonesa concluiu que estes doentes devem ser tratados como tendo imunodeficiência combinada e não apenas défice de anticorpos [68].

7.2. Imunoglobulina de substituição

O parâmetro de prática da Joint Task Force on Practice Parameters (JTFPP), da American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI), do American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) e da Clinical Immunology Society (CIS), de 2025, recomenda a imunoglobulina de substituição em todos os erros inatos da imunidade com défice de anticorpos IgG (recomendação forte, certeza alta), com dose inicial de 400–600 mg/kg por mês — por via intravenosa a cada 3–4 semanas ou, por via subcutânea, fracionada em administrações semanais ou quinzenais — e ajuste à resposta clínica e a variações de peso superiores a 5% (forte, moderada) [23]. Recomenda manter a IgG sérica acima de 800 mg/dL (forte, alta), com base numa meta-análise em que a incidência de pneumonia diminuiu 27% por cada aumento de 100 mg/dL na IgG de vale e foi cinco vezes maior com vale de 500 mg/dL do que com 1000 mg/dL (0,113 contra 0,023 casos por doente-ano), sem benefício adicional acima de 1000 mg/dL; o alvo deve ser individualizado segundo o «vale biológico» acima do qual o doente fica sem infeções [23]. A terapêutica é contínua (forte, baixa) e exige monitorização da IgG, do hemograma e da bioquímica, com IgG a cada 6–12 meses no doente estável e mensal se houver infeções intercorrentes, gravidez, perdas proteicas (como a enteropatia), imunossupressão, variação de peso ou má adesão [23].

Na síndrome ICF, a imunoglobulina reduz a frequência e a gravidade das infeções na maioria dos doentes; nos Países Baixos, o objetivo descrito em 2006 era uma IgG sérica de 5 g/L na criança, e a introdução precoce, possível nos irmãos diagnosticados ao nascer, pode prevenir os sintomas gastrointestinais em alguns [20]. A revisão de 2008 e a OMIM sublinham que o diagnóstico precoce é crítico porque a imunoglobulina introduzida cedo melhora o curso da doença [1, 38]. Todos os doentes das coortes francesa, japonesa, turca e de transplante receberam imunoglobulina, e na coorte de transplante a IgG de vale estava dentro do normal para a idade quando foi medida [17, 47, 67, 68]. A imunoglobulina corrige apenas o componente humoral: três doentes japoneses morreram de infeções víricas sob tratamento regular, e a pneumonia progrediu apesar de imunoglobulina e anti-infeciosos numa menina ICF2 com deleção de ZBTB24 [50, 68]. O alvo de 5 g/L referido para a ICF em 2006 é inferior ao alvo de >800 mg/dL do parâmetro norte-americano de 2025 e ao vale mínimo de 6 g/L dos resumos das características do medicamento europeus; a referência atual é a diretriz [20, 23, 92].

Nenhum rótulo nomeia a síndrome ICF; a indicação assenta na classificação como imunodeficiência primária com produção de anticorpos comprometida (rótulos europeus) ou como imunodeficiência humoral primária, definição que no rótulo norte-americano inclui, sem se limitar, a agamaglobulinemia congénita, a IDCV, a agamaglobulinemia ligada ao X, a síndrome de Wiskott-Aldrich e as imunodeficiências combinadas graves [7, 92, 93]. A tabela compara as doses da diretriz e dos rótulos.

A dose da diretriz está dentro dos intervalos dos rótulos; a diferença principal é o alvo, mais alto na diretriz norte-americana (IgG >800 mg/dL) do que o mínimo europeu (≥6 g/L) [23, 92]. Em caso de exposição ao sarampo, os rótulos indicam 0,4 g/kg (400 mg/kg) o mais cedo possível (até 6 dias, segundo o rótulo norte-americano) e uma dose de manutenção de pelo menos 0,53 g/kg (530 mg/kg) a cada 3–4 semanas se o risco de exposição persistir [92, 93].

Os efeitos adversos ocorrem em 5–15% das perfusões intravenosas (febre, arrepios, cefaleia, náuseas, mialgias, alterações tensionais) e são geralmente ligeiros e dependentes da velocidade; os graves são raros e incluem trombose, insuficiência renal, meningite assética, hemólise (mais nos grupos sanguíneos A e AB), arritmia e lesão pulmonar aguda relacionada com transfusão [23]. O rótulo norte-americano tem aviso em caixa sobre trombose, disfunção renal e insuficiência renal aguda e contraindica o produto na anafilaxia prévia a imunoglobulina humana, na hiperprolinemia (o estabilizador é a L-prolina) e no défice de IgA com anticorpos anti-IgA e história de hipersensibilidade [93]. Perante uma reação, reduz-se ou suspende-se a perfusão 15–30 minutos e pode pré-medicar-se com paracetamol ou ibuprofeno, anti-histamínico e/ou hidrocortisona uma hora antes; os produtos não são intercambiáveis, as mudanças de produto devem ser decididas pelo médico, e os cateteres venosos centrais não se recomendam apenas para administrar imunoglobulina, preferindo-se a via subcutânea quando o acesso venoso é difícil [23].

Em Portugal estão autorizadas e comercializadas, entre outras, as imunoglobulinas humanas normais intravenosas Privigen®, Kiovig®, Octagam®, Flebogamma DIF®, Gamunex 10%® e Ig Vena® e as subcutâneas Hizentra®, Cutaquig® e HyQvia® (esta com hialuronidase recombinante) [95]. No Brasil, os registos ativos na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) incluem, entre outros, Octagam®, Flebogamma®, Gamunex®, IgVena®, Intratect®, Panzyga®, Sandoglobulina®, Hizentra®, Cuvitru® e a imunoglobulina humana da Hemobrás [96].

7.3. Profilaxia e tratamento das infeções

O parâmetro de prática de 2025 recomenda profilaxia antimicrobiana dirigida nos erros inatos da imunidade com suscetibilidade aumentada (recomendação forte, certeza alta) [23]. Para os défices de anticorpos com infeções respiratórias propõe azitromicina, com amoxicilina ou cotrimoxazol como alternativas (condicional, baixa); para as imunodeficiências combinadas com defeito T grave propõe cotrimoxazol contra Pneumocystis na dose de 5 mg/kg do componente trimetoprim, máximo 160 mg, duas vezes por dia (condicional, baixa), e na SCID 5 mg/kg (máximo 160 mg) duas a três vezes por semana (forte, alta), com pentamidina, atovaquona ou dapsona como alternativas [23]. A indicação de cotrimoxazol contra Pneumocystis na ICF apoia-se na ocorrência de PJP com subpopulações T normais [14, 20, 52]. Na coorte EBMT/ESID, 12 de 18 doentes faziam profilaxia antibacteriana (sobretudo cotrimoxazol; também azitromicina e ciprofloxacina), 6 de 18 profilaxia antifúngica (itraconazol, fluconazol) e 5 de 18 aciclovir; dois receberam valganciclovir para infeção persistente por citomegalovírus [17]. Em três doentes japoneses, as infeções diminuíram depois de se acrescentar cotrimoxazol e/ou antifúngico à imunoglobulina [68]. O uso na ICF é uma extrapolação a partir das imunodeficiências combinadas; a dose de referência é a da diretriz, e o rótulo norte-americano do Bactrim® serve de comparação.

A azitromicina é preferida quando há doença pulmonar crónica, pelas propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias: num ensaio aleatorizado controlado com placebo em adultos com défice primário de anticorpos e doença pulmonar crónica sob imunoglobulina, reduziu as exacerbações, os internamentos e os cursos de antibiótico [23]. O parâmetro de prática recomenda também diagnóstico microbiológico rápido nas infeções agudas e cursos de antimicrobianos mais longos do que nos imunocompetentes (sugestão) e educação sobre exposições ambientais [23]. Nas imunodeficiências combinadas devem usar-se apenas hemoderivados irradiados, negativos para citomegalovírus e leucodepletados (forte, moderada) [23]. As bronquiectasias exigem cinesiterapia respiratória e antibioterapia, como no doente diagnosticado aos 42 anos [19], e o manual de Oxford lembra que surgem sobretudo quando o diagnóstico é tardio, a substituição é inadequada ou as infeções não são tratadas de forma agressiva [43].

7.4. Vacinação

Nos erros inatos da imunidade graves, incluindo as imunodeficiências combinadas e os défices de anticorpos, todas as vacinas vivas víricas (incluindo a vacina viva contra o sarampo, a papeira e a rubéola, a vacina contra o rotavírus, a vacina viva atenuada da gripe e a vacina contra o dengue) e as vacinas vivas bacterianas (BCG e febre tifoide oral) estão contraindicadas (forte, baixa) [23]. O vírus vacinal da rubéola foi encontrado em granulomas cutâneos de doentes com erros inatos da imunidade, e a rubéola selvagem foi fatal numa menina com ICF [23, 72]. Sob imunoglobulina de substituição e com função T adequada, podem administrar-se vacinas inativadas, recombinantes ou de mRNA, como a da gripe sazonal e a da COVID-19 (condicional) [23]. Os contactos domiciliários devem cumprir o calendário, incluindo vacinas vivas, com exceção da vacina oral contra a poliomielite e da vacina ACAM2000; se um irmão receber a vacina oral contra o rotavírus, recomenda-se lavagem das mãos durante um mês após a muda de fraldas [23]. Depois do transplante, as respostas à revacinação contra o tétano e o pneumococo foram adequadas em 8 de 8 doentes avaliados [17].

7.5. Suporte nutricional e gastrointestinal

A enteropatia e a má progressão exigem avaliação nutricional, tratamento das infeções gastrointestinais e, quando necessário, nutrição por sonda ou parentérica (3 de 18 doentes na coorte de transplante) [7, 17]. A enteropatia não infeciosa é de natureza imunológica e respondeu ao transplante em todos os doentes avaliáveis [17].

7.6. Desregulação imune, citopenias e neoplasias

Quando presentes, as manifestações autoimunes afetam o prognóstico e exigem imunossupressão [67]. Na coorte de transplante, três dos seis doentes com desregulação imune foram tratados com corticoides, azatioprina, tacrolímus ou mesalazina, e a desregulação imune foi a indicação major do transplante em quatro doentes [17]. O parâmetro de prática recomenda o tratamento rápido das citopenias e das neoplasias (forte) e a vigilância com hemograma nos doentes com défice de anticorpos e desregulação imune, pela incidência de citopenias autoimunes e de neoplasias hematológicas [23]. Os linfomas e a linfo-histiocitose hemofagocítica associados ao EBV foram tratados com quimioterapia ou imunoquimioterapia (incluindo rituximab, corticoides, etoposido e ciclosporina) para obter remissão antes do transplante [17, 65].

7.7. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O TCPH alogénico é a única terapêutica curativa da imunodeficiência na síndrome ICF [7, 17]. A revisão de 2008 recomendava considerá-lo nas infeções graves ou na má progressão, e até 2021 estavam publicados menos de dez transplantes na ICF1 [38, 98]. A coorte internacional EBMT/ESID de 2024 reuniu 18 doentes de 12 centros, transplantados entre 2003 e 2021 (6 ICF1, 4 ICF2, 4 ICF3, 2 ICF4 e 2 ICFX), com mediana de idade ao transplante de 4,3 anos (0,5–19) [17]. O diagnóstico genético chegou a atrasar-se até 14 anos depois do início dos sintomas [17]. As indicações foram infeções ou imunodeficiência combinada (83%), enteropatia ou má progressão (56%), desregulação imune (22%), mielodisplasia ou neoplasia (17%) e transplante preemptivo após diagnóstico precoce (11%) [17]. Os dadores foram irmãos ou familiares HLA-idênticos em 39%, não aparentados compatíveis em 50% e não compatíveis (um familiar haploidêntico e um não aparentado 9/10) em 12%; a fonte foi medula óssea em 56% e sangue periférico em 44% (com depleção ex vivo de linfócitos TCRαβ e CD19 em três); o condicionamento foi mieloablativo em metade e de intensidade reduzida na outra metade, com preferência pela intensidade reduzida quando havia lesão de órgão; 89% receberam seroterapia (globulina antitimocítica ou alemtuzumab), e a profilaxia da DECH combinou ciclosporina ou tacrolímus com metotrexato ou micofenolato de mofetil em 78% [17].

Os resultados foram favoráveis: todos os doentes avaliáveis enxertaram (mediana de 17 dias), a sobrevida global foi de 83% (todas as mortes nos primeiros cinco meses, com seguimento médio de 51 meses), a sobrevida livre de eventos foi de 72%, as complicações infeciosas após o transplante ocorreram em 71% (víricas em 65%: adenovírus, citomegalovírus, EBV e vírus respiratórios e gastrointestinais; bacterianas em 3 doentes; fúngica, por Aspergillus, em 1), a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda ocorreu em 35% (grau III em 12%, intestinal, em dois doentes com diarreia infeciosa prévia) e não houve DECH crónica [17]. O quimerismo do dador foi completo (>90%) em 15 de 17 sobreviventes; a recuperação celular foi de 77% a um ano e 93% no último seguimento; todos os sobreviventes normalizaram as contagens de linfócitos T e B e todos menos dois deixaram a imunoglobulina (um tratado previamente com rituximab em dose alta e outro com apenas nove meses de seguimento) [17]. As infeções crónicas, a enteropatia, a má progressão e a desregulação imune resolveram-se em todos os sobreviventes, e nenhum doente com mielodisplasia, neoplasia ou linfo-histiocitose prévia teve recidiva [17]. As três mortes ocorreram num doente ICF1 de 17 anos transplantado por mielodisplasia (vírus sincicial respiratório ao dia +41), num doente ICF2 de 15 anos tratado antes por linfoma (falência multiorgânica com adenovírus persistente ao dia +145, apesar de duas infusões de linfócitos do dador) e num doente ICFX de 5 anos com colite dependente de nutrição parentérica (toxicidade do condicionamento e sépsis na véspera da infusão) [17]. Os três doentes diagnosticados por história familiar e transplantados até aos 3 anos sobreviveram, e os linfócitos T CD4 naïve só normalizaram nos doentes transplantados mais novos (mediana de 2,2 contra 8,5 anos), o que sugere lesão tímica cumulativa com a idade [17]. A idade média ao transplante foi de 12,4 anos nos doentes com bronquiectasias, 13,5 anos nos transplantados por desregulação imune e 13,1 anos nos transplantados por neoplasia ou linfo-histiocitose, contra 2,0 anos nas restantes indicações [17]. Dois doentes com quimerismo misto estável (44–85% de células do dador) tiveram boa evolução, o que apoia o uso de condicionamento de intensidade reduzida nos doentes mais vulneráveis [17, 98]. A recuperação humoral ocorreu em 87% (13/15), os linfócitos CD3 estavam normais em 92% a um ano e em todos no último seguimento, e a profilaxia antimicrobiana manteve-se mais de um ano em quatro doentes, todos com bronquiectasias prévias [17]. Um dos doentes desta coorte, um rapaz caucasiano com ICF1, filho de pais não consanguíneos, apresentou-se aos 6 meses com febre, neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos de 0), pneumonia, infeções por adenovírus, coronavírus OC43 e astrovírus e adenoviremia, com atraso motor, hipertelorismo subtil, ponte nasal plana, epicanto e sindactilia do 2.º e 3.º dedos dos pés, e com proliferação a PHA, função T e linfócitos T naïve normais; foi transplantado aos 22 meses com medula de irmão HLA 10/10 após condicionamento de intensidade reduzida com alemtuzumab, fludarabina, melfalano e tiotepa, manteve quimerismo misto apesar de um reforço de células CD34+ e, aos 2,5 anos, estava sem imunoglobulina e sem infeções graves [98]. Na coorte francesa, uma doente ICF1 transplantada por autoimunidade grave e pancitopenia morreu de causa desconhecida seis anos depois [67]. Os autores concluíram a favor do transplante atempado, incluindo preemptivo [17].

As diretrizes atualizadas do grupo de trabalho de erros inatos da EBMT/ESID (2026) classificam o transplante nas imunodeficiências combinadas como tratamento padrão quando há dador compatível, embora admitam a categoria de «opção clínica» quando a decisão depende da história natural, da correlação genótipo-fenótipo, da qualidade de vida, das comorbilidades, da idade, do dador, dos riscos (incluindo a fertilidade) e da vontade do doente e da família [84]. As comorbilidades pré-transplante, sobretudo as infeções ativas, as bronquiectasias e a lesão pulmonar ou hepática, são preditores maiores do resultado; recomenda-se tratar as infeções ativas antes do transplante e preferir regimes com treossulfano quando há lesão hepática ou pulmonar grave [84]. O irmão HLA-idêntico continua a ser a primeira escolha (com sobrevida semelhante à do dador não aparentado compatível), excluindo dadores familiares afetados; as doses recomendadas são 2–4 × 10⁸ células nucleadas/kg para a medula e 5–8 × 10⁶ células CD34+/kg para o sangue periférico [84]. Os protocolos de intensidade reduzida (C, D e E) destinam-se a doentes com lesão de órgão ou mais velhos, aceitando mais quimerismo misto, e o protocolo F, com alquilantes em dose baixa, é reservado aos defeitos de reparação do DNA com radiossensibilidade; nos adolescentes e adultos, os resultados piores associam-se a comorbilidade alta, desregulação ativa ou lesão permanente, o que favorece uma abordagem mais preemptiva [84]. A síndrome ICF não é nomeada nestas diretrizes nem tratada como doença radiossensível, e nenhuma fonte consultada recomenda o protocolo F para ela; os regimes publicados na ICF incluem bussulfano com ciclofosfamida, fludarabina com melfalano e tiotepa, fludarabina com treossulfano (com ou sem tiotepa) e regimes haploidênticos com ciclofosfamida pós-transplante [17, 52, 98]. O parâmetro de prática norte-americano recomenda considerar o transplante nas imunodeficiências combinadas com defeito celular grave ou complicações graves ou refratárias (forte, moderada) e seguimento vitalício depois dele [23]. O transplante não corrige a instabilidade centromérica, a dismorfia, o défice intelectual nem as manifestações extra-hematopoiéticas, e o seu efeito sobre o risco de neoplasia não hematológica é desconhecido [16, 52, 98]. As complicações tardias descritas incluem tiroidite autoimune (num caso derivada de um dador com hipotiroidismo subclínico), vitiligo, surdez grave e puberdade precoce após meningite pneumocócica, baixa estatura com hormona de crescimento e insuficiência ovárica primária após condicionamento com bussulfano e ciclofosfamida [17].

7.8. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação aprovada especificamente para a síndrome ICF nos Estados Unidos ou na União Europeia, e não há terapia dirigida aprovada [7, 16].

7.9. Ensaios e séries de resultado

Não há ensaios aleatorizados nem comparações controladas entre imunoglobulina isolada, imunoglobulina com profilaxia e transplante; as séries são retrospetivas, com viés de seleção (a coorte de transplante inclui apenas doentes transplantados, e as mortes antes do transplante não entram no denominador), períodos longos e tratamentos heterogéneos, pelo que não se podem comparar diretamente as taxas de sobrevida entre séries [7, 14, 17]. As sobrevidas globais de 60–84% descritas em coortes antigas, sobretudo não transplantadas, não são comparáveis com os 83% da coorte de transplante [17].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 não foi identificado nenhum ensaio clínico terapêutico registado para a síndrome ICF no ClinicalTrials.gov, nenhum pedido regulamentar e nenhuma terapia dirigida em fase clínica [99]. As novidades são de nível diagnóstico, genético ou de organização dos cuidados: a ClinGen classificou como moderada a relação de CDCA7 com a ICF3 (abril de 2026) [13]; foram publicadas missense do domínio BTB de ZBTB24 que atuam como perda de função [48], novas variantes em CDCA7, HELLS e ZBTB24 numa série chinesa [62], uma deleção multiexónica de ZBTB24 [50], um diagnóstico de ICF2 aos 28 anos com choque sético [18], casos palestinianos tratados com imunoglobulina [53, 100], o perfil imune por citometria de massa de uma ICF2 com infeções por agentes intracelulares [69], uma vasculite fatal associada ao EBV crónico ativo [78], revisões sobre a manutenção da metilação na heterocromatina [16, 101, 102] e as diretrizes EBMT/ESID atualizadas de transplante (maio de 2026) [84]. As abordagens farmacológicas que aumentem a atividade residual de DNMT3B ou compensem HELLS e CDCA7, e a terapia génica em células progenitoras hematopoiéticas, são propostas teóricas sem estudos clínicos [16]. A ausência de resultados na pesquisa não prova a inexistência de estudos em curso.

7.11. Agentes e situações a evitar

As vacinas vivas estão contraindicadas no doente [23]. Os hemoderivados não irradiados ou positivos para citomegalovírus devem ser evitados [23]. A ICF partilha com outras doenças de instabilidade cromossómica a hipersensibilidade celular a alguns agentes que lesam o DNA [20], mas as fontes consultadas não descrevem recomendações específicas sobre radiação ionizante ou alquilantes na ICF, ao contrário da ataxia-telangiectasia e da síndrome de Nijmegen [84, 87]. Na doença renal ou com fatores de risco trombótico, a imunoglobulina intravenosa exige vigilância da função renal e da hidratação [23, 93].

7.12. Gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com síndrome ICF, além da mulher com ICF2 diagnosticada aos 28 anos que tinha uma filha nascida por cesariana três anos antes [18]. Na gravidez sob imunoglobulina, o parâmetro de prática recomenda monitorização mensal da IgG, porque as necessidades aumentam [23], e o cotrimoxazol tem risco embriofetal descrito no rótulo [97]. No perioperatório, aplicam-se os cuidados gerais das imunodeficiências combinadas (hemoderivados irradiados e negativos para citomegalovírus, manutenção da imunoglobulina e da profilaxia) [23]. A sobrevivência até à idade adulta, cada vez mais frequente com o tratamento antimicrobiano, expõe os doentes a complicações tardias como bronquiectasias, cirrose, leucoencefalopatia multifocal progressiva e neoplasias, e torna necessária uma transição estruturada para a imunologia de adultos [19, 20, 73, 84].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

Os quatro tipos de síndrome ICF transmitem-se de forma autossómica recessiva: os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos assintomáticos, e cada gravidez tem um risco de 25% de criança afetada, 50% de portador e 25% de não portador [1, 3, 4, 6, 87]. A consanguinidade é frequente nas séries publicadas, mas a maioria dos casos não é familiar e há doentes nascidos de pais não consanguíneos [14, 19, 20, 98]. Foram descritas variantes de novo: num doente ICF1 uma das duas variantes não estava presente nos pais, e numa família ICF4 a mãe só tinha uma das variantes, o que pode corresponder a origem paterna ou a variante de novo [1, 40]. Por isso, o estudo dos dois progenitores é necessário para confirmar a fase e calcular o risco de recorrência. O risco para os irmãos saudáveis de um doente serem portadores é de dois terços. Os portadores não têm imunodeficiência; alguns heterozigóticos para variantes em DNMT3B mostram hipometilação parcial de D4Z4 e de NBL2 e, se tiverem um cromossoma 4 permissivo, podem ter risco de distrofia facioescapuloumeral digénica, o que deve ser mencionado no aconselhamento das famílias ICF1 [24, 25].

8.2. Teste em cascata, irmãos e dadores

Os irmãos de um doente devem ser estudados precocemente, porque o diagnóstico neonatal por história familiar permite iniciar a imunoglobulina antes das infeções e programar o transplante em boas condições: os três doentes da coorte EBMT/ESID diagnosticados por história familiar e transplantados até aos 3 anos sobreviveram, um deles após transplante preemptivo com 1 ano [17, 20]. Os biomarcadores de metilação em sangue total permitiram o diagnóstico de um recém-nascido numa família com criança afetada [83]. Na escolha de um irmão como dador, o irmão deve ser estudado para excluir que esteja afetado, sobretudo em doenças de expressão variável [84]. O manual de Oxford recomenda, nas imunodeficiências graves que possam exigir transplante, considerar a colheita e conservação do sangue do cordão de irmãos não afetados e, quando não houve diagnóstico pré-natal, enviar o sangue do cordão para o estudo dirigido, combinando-o antecipadamente com a obstetrícia e o laboratório [43].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por estudo molecular em biópsia das vilosidades coriónicas, a partir das 11–12 semanas, é possível quando as duas variantes familiares estão identificadas [43, 85, 87]. O cariótipo de vilosidades ou de líquido amniótico não é fiável, porque as culturas normais podem mostrar descondensação e rearranjos de 1qh e 16qh [20]. O diagnóstico genético pré-implantação baseia-se nas mesmas variantes. Antes da identificação dos genes recorria-se à análise de ligação e à colheita de sangue fetal [20, 86].

8.4. Aconselhamento de menores e da família alargada

O estudo de portador em irmãos menores saudáveis não tem benefício clínico imediato e pode adiar-se até à idade reprodutiva, ao contrário do diagnóstico de irmãos possivelmente afetados, que é urgente [17, 43]. Nas famílias consanguíneas e nas populações com casamentos frequentes entre parentes, a probabilidade de outros casos na família alargada é maior, e a síndrome deve ser procurada ativamente perante crianças com dismorfia e infeções recorrentes [56]; o estudo de portador dos familiares em idade reprodutiva pode discutir-se no aconselhamento quando as variantes familiares são conhecidas. O aconselhamento deve abordar a variabilidade da doença, mesmo entre irmãos com a mesma variante [55].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A Orphanet classifica a síndrome ICF, no conjunto dos quatro tipos, na classe de prevalência inferior a 1 por 1 000 000; trata-se de uma classe e não de uma taxa medida, e não há estudos populacionais de prevalência ou incidência [2, 7]. Os números disponíveis são contagens de casos: cerca de 14–15 doentes descritos em 1994–1995, cerca de 50 em 2006, 66 no registo europeu em 2013, 118 na revisão sistemática de 2021 e menos de 120 segundo um relato de 2025 [14, 15, 20, 30, 31, 53]. O aumento dos diagnósticos na Europa e no Japão e a escassez de casos descritos nos Estados Unidos sugeriam, já em 2006, subdiagnóstico [20]. A ICF1 representou 52% dos doentes do registo europeu e 60% dos casos da revisão sistemática; a ICF2 30% em ambos; a ICF3 4% e a ICF4 6% na revisão sistemática [14, 15]. Estas proporções descrevem doentes publicados e genotipados, não a frequência populacional dos genótipos.

9.2. Distribuição geográfica e populações com consanguinidade

Os doentes provêm de populações muito diversas: no registo europeu havia doentes de origem neerlandesa, alemã, inglesa, escocesa, italiana, austríaca, francesa, americana, turca, marroquina, libanesa, jordana, saudita, japonesa e paquistanesa [14]. A consanguinidade foi frequente nos doentes turcos, marroquinos e libaneses [14]. A revisão de 2006 incluía já doentes afro-americanos [20]; as quatro famílias ICF4 iniciais (cinco doentes) eram de origem inglesa, japonesa, francesa e italiana, só uma consanguínea [6]; e um doente cabo-verdiano com ICF2 era heterozigótico composto para duas variantes truncantes em ZBTB24, NM_014797.3:c.787A>T p.(Lys263*) e p.(Cys327Trpfs*54) (esta na designação publicada, na proteína NP_055612.2) [49, 103]. Há séries ou casos da Arábia Saudita (onde se identificaram três tipos de ICF por exoma em doentes hipogamaglobulinémicos), do Irão, do Líbano, da Palestina e da China [53, 54, 56, 57, 59, 61, 62, 70, 100, 104]. Na coorte japonesa, seis doentes estavam rotulados de IDCV [68]. Não se identificaram variantes fundadoras com frequência populacional conhecida; algumas variantes repetem-se em famílias da mesma origem, como DNMT3B c.2421-11G>A em doentes turcos, c.2450A>G em doentes marroquinos e ZBTB24 c.958C>T em doentes turcos e japoneses [14, 49]. Na ICF2 há predomínio masculino (79% dos casos publicados) [22]. Nas fontes consultadas não há dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; a ausência de casos publicados nestas fontes não demonstra a ausência de doentes.

9.3. Populações especiais

Os adultos constituem um grupo crescente: um homem de 42 anos diagnosticado tardiamente, uma mulher diagnosticada aos 28 anos e um doente de 40 anos com leucoencefalopatia multifocal progressiva mostram que a doença pode chegar à idade adulta sem diagnóstico ou com diagnóstico prévio, e que a sobrevivência acrescenta complicações tardias [18–20, 73]. Nos adolescentes e adultos com comorbilidades, o transplante continua possível, mas os resultados dependem da carga de lesão de órgão e da desregulação ativa [17, 84].

9.4. Rede europeia de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência competente é a ERN RITA (imunodeficiências, doenças autoinflamatórias e autoimunes raras; https://ern-rita.org/). A Sociedade Europeia de Imunodeficiências (ESID; https://esid.org/) mantém o registo europeu e os critérios clínicos [74]. As associações de doentes incluem a International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI; https://ipopi.org/), a Associação Portuguesa de Doentes com Imunodeficiências Primárias (APDIP; https://www.apdip.pt/), a Immune Deficiency Foundation nos Estados Unidos (https://primaryimmune.org/) e a Immunodeficiency UK (https://www.immunodeficiencyuk.org/), antes PID UK, citada pelo manual de Oxford [43].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Gössling e colaboradores descreveram, em 2017, um rapaz que era o quinto filho de pais marroquinos consanguíneos; a primeira filha do casal tinha morrido aos 5 meses, em Marrocos, por insuficiência respiratória de causa não esclarecida, e três irmãos eram saudáveis [52]. Nasceu com 3200 g (percentil 38) e 51 cm (percentil 72); aos 2,5 meses pesava 5300 g (percentil 12) [52]. Aos 4 meses foi internado pela primeira vez por infeções respiratórias superiores e inferiores recorrentes e prolongadas com hipoxemia: broncopneumonia bilateral com vírus parainfluenza 1 e 3 e Pneumocystis jirovecii, conjuntivite purulenta e otite média perfurada por Haemophilus influenzae [52]. A avaliação imunológica mostrou IgG de 52 mg/dL e IgA e IgM inferiores a 5 mg/dL, linfócitos B CD20+ de 1329/µL, todos naïve, sem linfócitos B de memória (CD20+IgD−CD27+ 0/µL), CD4 de 1840/µL, CD8 de 450/µL, NK de 208/µL e proliferação T a PHA normal [52]. A PJP foi tratada com cotrimoxazol intravenoso, corticoides e oxigénio, e a imunoglobulina intravenosa regular com cotrimoxazol profilático preveniu novas infeções pulmonares graves [52]. O doente tinha hipertelorismo, telecanto, ponte nasal plana, epicanto e orelhas de implantação baixa e rodadas posteriormente (figura 1 do artigo, com a fotografia do doente e a árvore genealógica, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5491950/figure/F1/), e o cariótipo mostrou deleções de braço inteiro, translocações e cromossomas multirramificados envolvendo os cromossomas 1, 9 e 16 (figura 2 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5491950/figure/F2/: o cariograma mostra, no lugar de um cromossoma 1, uma figura multirradial com vários braços unidos junto da região pericentromérica, a deleção terminal de parte do braço longo de um cromossoma 7 e um único cromossoma 16); a sequenciação identificou a variante homozigótica DNMT3B NM_006892.4:c.1807G>A, p.(Ala603Thr), já descrita em 1999 [8, 34, 52].

Aos 5 meses pesava 6600 g (percentil 8), com diagnóstico de má progressão [52]. Aos 6 meses fez TCPH de medula da irmã de 5 anos, HLA 10/10 idêntica, com condicionamento mieloablativo de toxicidade reduzida (tiotepa, treossulfano e fludarabina) e globulina antitimocítica, 24,7 × 10⁶ células CD34+/kg e profilaxia da DECH com ciclosporina e metotrexato [52]. Teve mucosite de grau 4, toxicidade cutânea de grau 1, náuseas e vómitos de grau 2 e compromisso renal de grau 2 (escala da Organização Mundial da Saúde), com recuperação completa; o enxerto leucocitário ocorreu ao dia +21 e o neutrofílico ao dia +22, teve alta ao dia +47 e suspendeu a ciclosporina ao dia +120 sem DECH [52]. Nos meses seguintes teve infeções por vírus sincicial respiratório (tratada com ribavirina), influenza, coronavírus, rotavírus e adenovírus, todas resolvidas [52]. Seis meses após o transplante tinha IgG de 571, IgA de 57 e IgM de 51 mg/dL, linfócitos B de memória presentes (7/µL), hemograma normal e quimerismo estável com 2,9% de células autólogas no sangue e 1–5% na medula [52]. Com 1 ano de idade, o desenvolvimento neurológico correspondia ao de uma criança de 7 meses, pesava 8590 g (percentil 9) e media 75 cm (percentil 18) [52]. Este doente foi incluído na coorte EBMT/ESID como transplante preemptivo, vivo aos 2,3 anos de seguimento com mais de 95% de células do dador [17]. O caso ilustra a apresentação típica no lactente com infeção oportunista apesar de linfócitos T normais, o valor do cariótipo dirigido, o benefício do diagnóstico e do transplante precoces e o limite do transplante, que não corrige a instabilidade centromérica, a dismorfia nem o atraso do desenvolvimento [52]. O transplante aos 6 meses com irmão compatível está de acordo com a tendência das séries para o transplante atempado, mas a decisão de transplante preemptivo continua individual e não constitui rotina definida por diretriz específica [17, 84].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, a imunodeficiência é grave e a maioria dos doentes descritos morreu na primeira ou na segunda década, sobretudo de infeções [14, 33]. No registo europeu morreram 11 de 23 doentes ICF1 (entre 0,75 e 19 anos), 3 de 13 ICF2 (entre 4 e 13 anos) e 1 de 8 ICFX (aos 40 anos); as causas foram sépsis, insuficiência respiratória, infeções respiratórias, encefalopatia ou encefalite, infeção após transplante por mielodisplasia, angiossarcoma e linfoma de Hodgkin [14]. A mortalidade descrita para a ICF2 é de 20% [55]. As sobrevidas globais de coortes antigas, sobretudo não transplantadas, variaram entre 60% e 84% [17]. O prognóstico é pior nos doentes com infeções graves no primeiro ano de vida, diarreia crónica ou intratável e má progressão, e mais favorável na ausência de imunodeficiência combinada [20, 38]. A imunodeficiência é progressiva, com acumulação de bronquiectasias, lesão de órgão imunomediada (colite, hepatite, nefrite) e neoplasias hematológicas com a idade, o que agrava o resultado do transplante tardio [14, 17]. O prognóstico melhorou com a imunoglobulina e a profilaxia antibiótica, e cada vez mais doentes chegam à idade adulta [20, 67]. Depois do transplante, a sobrevida global foi de 83% na coorte EBMT/ESID, com independência da imunoglobulina e resolução das manifestações imunológicas nos sobreviventes [17]. O desenvolvimento neurológico e o risco de neoplasias não hematológicas não dependem do transplante [16, 98].

11.2. Seguimento

Os doentes devem ser seguidos por um imunologista clínico em centro com experiência em erros inatos da imunidade e em transplante [43, 84]. As fontes consultadas não estabelecem intervalos de vigilância específicos da ICF para a maior parte dos exames; os intervalos definidos provêm do parâmetro de prática norte-americano para a imunoglobulina de substituição, e os restantes itens decorrem das complicações documentadas nas séries.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome ICF é uma imunodeficiência combinada autossómica recessiva causada por defeitos na metilação da heterocromatina: as variantes em DNMT3B (ICF1) comprometem o estabelecimento da metilação durante o desenvolvimento, e as variantes em ZBTB24 (ICF2), CDCA7 (ICF3) e HELLS (ICF4) comprometem a sua manutenção, numa via em que ZBTB24 ativa a transcrição de CDCA7 e o complexo CDCA7–HELLS remodela a cromatina pericentromérica. A hipometilação dos satélites 2 e 3 dos cromossomas 1, 9 e 16 produz as figuras multirradiais características nos linfócitos estimulados, e os mesmos fatores participam na reparação do DNA por junção de extremidades não homólogas e na mudança de classe das imunoglobulinas. O quadro clínico associa hipo- ou agamaglobulinemia com linfócitos B naïve presentes e sem linfócitos B de memória, infeções respiratórias e gastrointestinais desde o primeiro ano de vida, infeções oportunistas mesmo com contagens T normais, enteropatia, má progressão, dismorfia facial ligeira e atraso do desenvolvimento, com défice intelectual em todos os doentes ICF2 da série europeia e em cerca de metade dos ICF1. A imunodeficiência progride com a idade, com declínio dos linfócitos T, desregulação imune, citopenias, mielodisplasia na ICF1 e linfomas associados ao EBV na ICF2, e o rastreio neonatal por TREC não identifica a maioria dos doentes. O diagnóstico assenta na imunofenotipagem, no cariótipo de linfócitos estimulados com indicação explícita da suspeita e na sequenciação dos quatro genes, com análise de número de cópias e estudo dos pais; a citogenética confirma a síndrome mas não o tipo, e um cariótipo de rotina normal não a exclui. O tratamento de base é a imunoglobulina de substituição contínua, segundo as doses e alvos das diretrizes de erros inatos da imunidade, associada a profilaxia antimicrobiana, incluindo contra Pneumocystis, a evicção de vacinas vivas e ao suporte nutricional; o transplante de células progenitoras hematopoiéticas é a única terapêutica curativa da imunodeficiência, com sobrevida global de 83% na maior coorte e melhores resultados quando feito cedo, antes de lesão de órgão. Não existem terapias dirigidas nem ensaios clínicos em curso, e a evidência continua limitada a séries retrospetivas, o que torna necessário o seguimento em centros de referência e o registo dos doentes.

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