Síndrome de Hermansky-Pudlak

Classe de onze doenças autossómicas recessivas da biogénese dos organelos relacionados com lisossomas, definida pela associação de albinismo oculocutâneo e diátese hemorrágica por ausência de grânulos densos plaquetários, com fibrose pulmonar, colite granulomatosa, imunodeficiência ou doença neurológica conforme o complexo proteico afetado.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Fontes da tabela: GeneReviews (Tabelas 1, A e B), Orphanet e Huizing 2020, com os números OMIM, as citobandas e a herança conferidos nas 22 entradas OMIM fenotípicas e génicas. Todas indicam herança autossómica recessiva, cada um dos 11 genes tem como único fenótipo OMIM o respetivo tipo de SHP, e o HPS-10 é a única relação gene-fenótipo assinalada como provisória (símbolo «?»), e a entrada do gene regista um único doente [1–3, 27–48].

1. Introdução

1.1. Descrição original e percurso histórico

Em 1959, Frantisek Hermansky e Paulus Pudlak, na Checoslováquia, descreveram na revista Blood dois indivíduos não aparentados com albinismo, diátese hemorrágica e células reticulares pigmentadas invulgares na medula óssea, documentadas por estudos histoquímicos [2, 49]. Esse pigmento medular corresponde ao material de ceroide-lipofuscina que se acumula nos lisossomas de macrófagos de vários órgãos e que levou, durante algum tempo, a designar a doença como «lipofuscinose ceroide não neuronal», para a distinguir das lipofuscinoses ceroides neuronais (doença de Batten), uma vez que na síndrome de Hermansky-Pudlak (SHP) o sistema nervoso central parece poupado na maioria dos tipos [1]. Segundo o OMIM, os dois doentes, um homem e uma mulher, tinham ambos 33 anos; o homem, agricultor, veio a desenvolver fibrose pulmonar intersticial crónica, e a autópsia da mulher mostrou o pigmento disseminado nas células do sistema reticuloendotelial e na parede de pequenos vasos [27]. A distinção da síndrome de Chédiak-Higashi fez-se desde cedo por dois critérios: na SHP os leucócitos não têm alterações qualitativas e na Chédiak-Higashi não há macrófagos pigmentados [27]. Nos anos 1970, a doença plaquetar foi caracterizada como defeito de libertação de ADP e, depois, como doença de armazenamento dos grânulos δ (delta storage pool disease), primeiro em doentes de ascendência porto-riquenha [27].

Nas décadas seguintes, a SHP foi reconhecida sobretudo em Porto Rico, onde Witkop e colaboradores estimaram uma prevalência de cerca de 1 em 1800 habitantes no noroeste da ilha, o que fez dela a doença monogénica mais frequente desse território [2, 50]. Em paralelo, foram descritos isolados genéticos numa aldeia alpina suíça e no Japão, e casos esporádicos em todos os continentes [1]. A estimativa de Witkop para Porto Rico era de cerca de 1 em 2000, e a de Wildenberg (1995), de 1 em 1800, com uma frequência de portadores de 1 em 21; a origem do alelo porto-riquenho foi atribuída ao sul de Espanha, com base numa comunicação pessoal sem estudo de haplótipos publicado [27]. No isolado da aldeia suíça do Valais, o curso era em regra ligeiro, com esperança de vida normal e sem manifestações de armazenamento de ceroide [27]. A observação de que as plaquetas destes doentes não tinham grânulos densos (grânulos δ) em microscopia eletrónica de montagem integral estabeleceu o critério laboratorial que ainda hoje define o diagnóstico clínico [1]. Até 2020 tinham sido relatados mais de 715 casos no mundo, e o GeneReviews contabiliza cerca de 770 indivíduos com variantes bialélicas publicados até janeiro de 2023 [1, 2].

1.2. Descoberta molecular

A clonagem posicional do HPS1, em 1996, identificou variantes de mudança de grelha de leitura homozigóticas em doentes porto-riquenhos, suíços, irlandeses e japoneses e uma proteína transmembranar então sem função conhecida [50]. Em 1999, Dell'Angelica e colaboradores demonstraram, em dois doentes, variantes na subunidade β3A do complexo adaptador AP-3 (AP3B1), com degradação da proteína mutante e aumento da expressão de superfície de CD63, LAMP-1 e LAMP-2 nos fibroblastos; foi o primeiro exemplo humano de doença causada por um defeito na maquinaria de triagem de proteínas para os lisossomas [51]. Em 2001, o mapeamento de homozigotia em ADN agrupado de seis famílias do centro de Porto Rico localizou o HPS3 em 3q24 e revelou uma grande deleção fundadora, o segundo fundador da SHP na ilha [52]; no mesmo ano, Huizing e colaboradores descreveram HPS-3 em judeus asquenazes e noutros doentes não porto-riquenhos [53].

O HPS4 foi identificado em 2002 como homólogo humano do gene murino light ear; nessa data, só metade dos doentes não porto-riquenhos tinha variantes no HPS1, e a ausência da proteína HPS1 nos tecidos de ratinhos le indicou que as duas proteínas atuam na mesma via [54]. Em 2003, os genes dos ratinhos ruby-eye 2 e ruby-eye revelaram-se ortólogos do HPS5 e do HPS6, cujas proteínas interagem diretamente [55], e o ratinho sandy, sem disbindina, conduziu à descrição do HPS-7 (DTNBP1) numa mulher portuguesa, com a demonstração de que a disbindina é componente do BLOC-1 [2, 56]. Seguiram-se o HPS-8 (BLOC1S3) numa família consanguínea paquistanesa em 2006 [57], o HPS-9 (BLOC1S6, palidina) por sequenciação do exoma numa imunodeficiência primária semelhante à SHP em 2012 [58], o HPS-10 (AP3D1) num doente com albinismo, neutropenia, convulsões e hipoacusia em 2016 [59] e o HPS-11 (BLOC1S5) em 2020, a partir de uma coorte francesa de 230 doentes com albinismo sem diagnóstico molecular [60].

1.3. Nomenclatura e classificações em vigor

A classificação genética numera os tipos de HPS-1 a HPS-11 pela ordem de identificação dos genes, e o OMIM atribui a cada tipo uma entrada fenotípica própria da série iniciada em 203300 [1]. A classificação funcional, adotada pelo Orphanet e pelas revisões dos NIH (National Institutes of Health), agrupa os tipos pelo complexo proteico afetado: défice de BLOC-3 (biogenesis of lysosome-related organelles complex 3; HPS-1 e HPS-4), défice de BLOC-2 (HPS-3, HPS-5 e HPS-6), défice de BLOC-1 (HPS-7, HPS-8, HPS-9 e HPS-11) e défice de AP-3 (adaptor protein complex 3; HPS-2 e HPS-10) [2, 3]. Esta segunda classificação tem valor clínico, porque os doentes com variantes em genes do mesmo complexo têm quadros semelhantes, e o espetro clínico compreende-se melhor como doença de um complexo do que de um gene isolado [1, 2]. O Orphanet mantém códigos para os quatro grupos por complexo e códigos próprios apenas para HPS-8 (ORPHA:231537), HPS-9 (ORPHA:280663), HPS-2 (ORPHA:664500) e HPS-10 (ORPHA:664511, «SHP grave de início precoce com hipoacusia, por défice de AP3D1»), sem códigos individuais para os restantes tipos [9, 10, 12, 13]. A curadoria GenCC (Gene Curation Coalition) indexa as formas por HPS3 e HPS6 sob a designação «SHP sem fibrose pulmonar» [4].

Há três divergências de nomenclatura nas fontes. O manual de Saudubray (2022) ainda refere «dez tipos» de SHP, contagem anterior à descrição do HPS-11 [61]. A numeração por genes remonta a 1999, quando Spritz propôs chamar HPS2 à forma por AP3B1 e HPS1 à síndrome original; o OMIM conserva o símbolo alternativo PLDN (palidina) para BLOC1S6 [27, 28, 46]. O manual de Oxford localiza o HPS1 em 10q23, citobanda antiga (o mapeamento original por desequilíbrio de ligação situou o gene em 10q23.1–q23.2), ao passo que o GeneReviews e o OMIM indicam 10q24.2; a própria secção de heterogeneidade da entrada OMIM de HPS-1 mantém o HPS5 em 11p14, quando as entradas do gene e do fenótipo indicam 11p15.1, e a tabela de Yokoyama e Gochuico (2021) usa outras citobandas antigas (HPS4 22q11.2–q12.2; HPS5 11p15–p13; palidina 15q15) [1, 14, 27, 31, 38, 42, 62]. As diretrizes francesas de albinismo de 2021 indicam números OMIM para HPS-9 (614071) e HPS-10 (614050) que diferem dos do GeneReviews e de Huizing 2020 (614171 e 617050); o artigo segue estes últimos [1, 2, 21]. Os dois números das diretrizes francesas pertencem a entradas OMIM sem relação com a SHP: 614071 é a entrada do gene MYZAP (15q21.3), cujas variantes bialélicas de perda de função causam a cardiomiopatia dilatada 2K, de herança autossómica recessiva (OMIM 620894), e 614050 é a fibrilhação auricular familiar tipo 12, associada a uma variante heterozigótica de ABCC9 (12p12.1) descrita numa única doente [63–65]. Trata-se, por isso, de um erro de transcrição nas diretrizes e não de uma numeração alternativa dos tipos HPS-9 e HPS-10.

1.4. Definição das entidades do âmbito

A SHP define-se clinicamente pela coexistência de albinismo oculocutâneo e de ausência de grânulos δ plaquetários, e molecularmente pela presença de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas num dos 11 genes [1]. Todos os doentes têm algum grau de albinismo e de diátese hemorrágica; as restantes manifestações dependem do complexo: fibrose pulmonar nos défices de BLOC-3 e de AP-3, imunodeficiência nos défices de AP-3, sintomas gastrointestinais mais prevalentes e graves no défice de BLOC-3, fenótipo mais ligeiro e sem traços potencialmente fatais descritos no défice de BLOC-2, e dados escassos no défice de BLOC-1 [2]. A identificação do subtipo tem por isso consequência no prognóstico, na vigilância e nas opções de tratamento [2, 17].

Ficam fora da definição de SHP, mas são tratadas no diagnóstico diferencial, a síndrome de Chédiak-Higashi (LYST), as síndromes de Griscelli, o défice isolado de grânulos δ, os albinismos não sindrómicos e a doença por variantes bialélicas de BLOC1S1, subunidade partilhada entre o BLOC-1 e o complexo BORC (BLOC-one-related complex), que causa uma leucodistrofia hipomielinizante com encefalopatia epilética e hipopigmentação mais ligeira do que no défice de BLOC-1, e que os autores classificam como «BORCopatia» e não como SHP clássica [66]. A linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) associada ao HPS-2 e as trombopatias com defeito de glicoproteínas (trombastenia de Glanzmann e síndrome de Bernard-Soulier) entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Organelos relacionados com lisossomas e os quatro complexos

Os organelos relacionados com lisossomas (LRO, lysosome-related organelles) são compartimentos especializados que partilham com os lisossomas a origem endossómica e parte das proteínas de membrana, mas têm funções secretoras próprias de cada tipo celular: os melanossomas dos melanócitos, os grânulos δ das plaquetas, os corpos lamelares dos pneumócitos tipo II, os grânulos citolíticos dos linfócitos T e das células NK (natural killer), os grânulos dos neutrófilos e os corpos de Weibel-Palade das células endoteliais [1, 2, 67]. As proteínas codificadas pelos 11 genes da SHP formam quatro complexos ubíquos que asseguram o transporte, a reciclagem e a remoção de carga necessários à biogénese e à homeostase destes organelos; o défice de um complexo pode comprometer todos os LRO ou apenas alguns, o que explica a variação de órgãos atingidos entre subtipos [1]. O mecanismo é a perda de função, e a falta de uma subunidade desestabiliza habitualmente o complexo inteiro, propriedade usada no diagnóstico por imunotransferência [1, 2].

O AP-3 é um heterotetrâmero que classifica proteínas transmembranares da rede trans-Golgi e dos endossomas para os lisossomas e os LRO; os melanossomas, os grânulos δ, os grânulos citotóxicos e os grânulos dos neutrófilos dependem desta via [4]. Existem uma forma ubíqua e uma forma neuronal do AP-3: a subunidade δ (AP3D1) é essencial a ambas, ao passo que a subunidade β3A (AP3B1) é substituída por β3B na forma neuronal, o que explica que o HPS-10 tenha doença neurológica grave e o HPS-2 não [59]. O BLOC-1 tem oito subunidades, das quais quatro têm variantes patogénicas humanas (disbindina, BLOC1S3, palidina e muted/BLOC1S5); três subunidades (BLOC1S1, BLOC1S2 e SNAPIN) são partilhadas com o complexo BORC, e em 2020 considerava-se improvável que defeitos destas causassem SHP, por serem letais ou muito deletérios em ratinhos [1, 2]. A descrição, em 2026, de 11 indivíduos de sete famílias com variantes bialélicas de BLOC1S1 e um fenótipo dominado pelo défice de BORC confirmou que estas subunidades partilhadas produzem uma doença neurológica distinta [66]. O BLOC-2 é formado por HPS3, HPS5 e HPS6, e o BLOC-3 por HPS1 e HPS4 [1]. O BLOC-3 atua como fator de troca de nucleótidos de guanina (GEF, guanine nucleotide exchange factor) para RAB32 e RAB38, promovendo a sua localização membranar e a biogénese de melanossomas e de grânulos δ; a redução de HPS4 desestabiliza o BLOC-3 e baixa a proteína HPS1 [4, 14]. A disbindina associa-se ao BLOC-2 no tráfego da TYRP1 independente do AP-3, e o truncamento de BLOC1S3 desestabiliza todo o BLOC-1, com endereçamento errado da TYRP1 para a membrana plasmática [4].

2.2. Consequências teciduais

Nos melanócitos, a formação anómala dos melanossomas reduz a síntese e a distribuição de melanina na pele, no cabelo, na íris e no epitélio pigmentado da retina; a hipopigmentação da retina em desenvolvimento associa-se a hipoplasia foveal e a cruzamento excessivo das fibras do nervo ótico no quiasma [1]. Nas plaquetas, os grânulos δ armazenam ADP, ATP, serotonina, cálcio, fosfato e polifosfato, e a sua libertação após estimulação recruta outras plaquetas e gera a onda secundária de agregação; uma plaqueta normal tem 3 a 8 grânulos δ (4 a 8 segundo o GeneReviews), e na SHP não tem nenhum ou tem muito poucos, com grânulos α normais [1, 4, 14]. Nos defeitos de BLOC-2 foi proposto um contributo da maturação alterada dos corpos de Weibel-Palade, com menor libertação de fator von Willebrand [2].

No pulmão, os corpos lamelares dos pneumócitos tipo II, LRO que armazenam surfactante, tornam-se gigantes, e as células tipo II ficam hiperplásicas e vacuolizadas, com stress do retículo endoplasmático, autofagia alterada e secreção defeituosa de surfactante [14]. O lavado broncoalveolar de doentes HPS-1, com e sem fibrose, mostra aumento de CCL2, CCL3 e GM-CSF, o que indica um microambiente pró-inflamatório anterior à fibrose; os macrófagos alveolares são espumosos, carregados de ceroide-lipofuscina, e segregam espontaneamente CCL2, CCL3 e CCL5 [14]. Em modelos murinos, a deleção dirigida de CCL2 nas células tipo II normalizou os macrófagos, o TGF-β e a fibrose induzida por bleomicina, e a reexpressão de Ap3b1 nas células tipo II impediu a fibrose; a célula responsável pela suscetibilidade é portanto epitelial e não hematopoiética [2, 14]. A galectina-3 e a quitinase-3-like-1 têm ação pró-fibrótica, os fibrócitos circulantes estão elevados na fibrose pulmonar da SHP e os seus aumentos episódicos associaram-se a morte num estudo longitudinal [14]. Um estudo multiómico sérico dos NIH de 2026 identificou alterações da via de transulfuração, do metabolismo da arginina e do equilíbrio redox com a progressão, níveis de CCL22 e de colina mais elevados em doentes HPS-1 com fibrose do que sem fibrose em duas coortes independentes, e a sintase indutível do óxido nítrico (iNOS) como regulador a montante de mediadores pró-fibróticos; os autores afirmam que todos os indivíduos com HPS-1 acabam por desenvolver fibrose [68, 69].

Nos linfócitos T citotóxicos e nas células NK, o défice de AP-3 compromete a desgranulação e a citotoxicidade; nos neutrófilos, o AP-3 deficiente localiza erradamente a mieloperoxidase, a elastase e o CD63, e as células dendríticas têm défice de recrutamento de recetores toll-like e de produção de interferão [1, 2]. Os estudos resumidos pelo OMIM acrescentam três mecanismos no HPS-2: os grânulos líticos dos linfócitos T CD8, aumentados e carregados de perforina e granzimas, deixam de se deslocar ao longo dos microtúbulos até à sinapse imunológica, com perda acentuada da citotoxicidade; as células NK têm menos perforina e os neutrófilos menos elastase intracelular, com mais CD63 à superfície; e a molécula CD1b, que depende do AP-3 para chegar aos lisossomas, fica retida na membrana e nos endossomas precoces, o que compromete a apresentação de antigénios lipídicos microbianos com tráfego normal das moléculas HLA de classe II [28, 39]. Nos fibroblastos dos primeiros doentes, a falta de AP-3 desviou para a superfície celular as proteínas lisossómicas de membrana CD63, LAMP-1 e LAMP-2, sem afetar proteínas não lisossómicas [28]. A ceroide-lipofuscina acumula-se em macrófagos alveolares, tubo digestivo, túbulos renais, medula óssea, gânglios linfáticos, fígado, baço e coração; a insuficiência renal terminal de alguns doentes foi atribuída a este depósito [2].

2.3. Tabela da classe

Fontes: GeneReviews, Huizing 2020, Yokoyama e Gochuico 2021, Kodali 2026, Pennamen 2020 e Boeckelmann 2021 [1, 2, 14, 60, 70, 71]. AR, autossómica recessiva; DPI, doença pulmonar intersticial; DII, doença inflamatória intestinal; CNV, variação do número de cópias.

2.4. Genes e espetro de variantes por tipo

HPS-1 (HPS1). O gene localiza-se em 10q24.2, tem 20 exões no transcrito mais longo e codifica uma proteína de 700 aminoácidos (cerca de 79,3 kDa); o transcrito MANE Select é o NM_000195.5 [2, 72]. A variante fundadora do noroeste de Porto Rico é a duplicação de 16 pb NM_000195.5:c.1472_1487dup, p.(His497GlnfsTer90), no exão 15, classificada como patogénica no ClinVar (VCV000005277) por vários submissores; estavam relatados cerca de 261 porto-riquenhos com esta variante, com uma estimativa de cerca de 400 casos existentes na ilha [2, 72, 73]. Fora de Porto Rico estavam relatados cerca de 137 doentes HPS-1, nenhum homozigótico para a dup16 [2, 14]. Estão descritas 76 variantes: 26% de mudança de grelha, 20% missense, 14,5% nonsense, 24% inserções/deleções, 14,5% de splicing e 1% de perda do codão de iniciação (c.2T>A, p.Met1Lys); das 15 missense, 7 são patogénicas ou provavelmente patogénicas pelos critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) e 8 são variantes de significado incerto (VUS), e 10 missense com frequência alélica superior a 0,001 devem considerar-se polimorfismos prováveis [2]. A variante sinónima c.507G>A, p.Glu169=, causa um defeito de splicing em dois irmãos afro-americanos, o que mostra que uma variante sinónima não pode ser excluída sem análise do ARN [2]. Três variantes de mudança de grelha recorrem em várias etnias: c.972dup, p.(Met325HisfsTer128), fundadora do isolado suíço e frequente em europeus; c.972del, p.(Met325TrpfsTer6), em europeus e sul-asiáticos; e c.1189del, p.(Gln397SerfsTer2), em europeus. Na coorte dos NIH, 19 de 49 doentes HPS-1 não porto-riquenhos (39%) tinham pelo menos uma destas três [2, 72]. A variante de splicing c.398+5G>A (IVS5+5G>A na nomenclatura histórica) é fundadora em japoneses e foi descrita em indianos [1, 72]. As entradas OMIM, que usam a nomenclatura dos artigos de 1996–2000, descrevem um ponto quente de mudança de grelha num trato de oito citosinas nos codões 321–324: a inserção de uma citosina (T322insC) no isolado suíço e num doente irlandês-alemão, com polimorfismos flanqueantes diferentes que indicam origens independentes, e a deleção de uma citosina no mesmo trato num doente japonês; a correspondência destas designações com c.972dup e c.972del não foi conferida no VariantValidator e não se assume [38]. A dup16 foi encontrada em homozigotia em 22 doentes porto-riquenhos e em heterozigotia nos 11 heterozigóticos obrigatórios testados, e em 1998 só se encontravam variantes de HPS1 em cerca de metade dos doentes não porto-riquenhos, o que levou à pesquisa de outros loci [27, 38]. Num japonês heterozigótico composto para uma inserção de G no codão 321 e para IVS5+5G>A, a biópsia cutânea mostrou melanossomas gigantes e eumelanina capilar reduzida [38].

HPS-2 (AP3B1). O gene localiza-se em 5q14.1, tem 27 exões e codifica a subunidade β3A do AP-3, com 1094 aminoácidos (cerca de 121 kDa); o transcrito MANE Select é o NM_003664.5, e não o NM_001271769 indicado pelo GeneGuidance [2, 4, 72]. Até 2020 estavam relatados cerca de 35 doentes (caucasianos, chineses, libaneses, mexicanos) e 29 variantes, sem fundadores nem variantes recorrentes; incluem-se uma inversão homozigótica do cromossoma 5 com ponto de quebra no gene e várias grandes deleções, o que faz com que cerca de 10% das variantes exijam métodos de deteção de deleções/duplicações [1, 2]. As missense p.Leu580Arg e p.Ser901Cys são provavelmente patogénicas e p.Leu102Pro é VUS [2]. Os primeiros doentes ilustram o espetro: os dois irmãos de 1999 eram heterozigóticos compostos para uma deleção de 63 pb no ADNc e para a missense designada L540R no artigo original; dois primos turcos de uma família muito consanguínea, homozigóticos para uma deleção genómica com salto em fase do exão 15, tinham microcefalia, face média proeminente, cabelo áspero, défice intelectual ligeiro, granulocitopenia, trombocitopenia intermitente, esplenomegalia, cárie dentária grave com periodontite e abcessos ou pneumonias, sem hemorragia prolongada e com células NK diminuídas; e um rapaz de ascendência nativa americana, heterozigótico composto para duas variantes nonsense (R509X e E659X) com decaimento do ARNm, tinha infeções respiratórias graves desde o primeiro ano, pneumonite intersticial não específica, hepatoesplenomegalia, neutropenia, trombocitopenia, dismorfias faciais, atraso ligeiro do desenvolvimento e hipoacusia de condução bilateral ligeira [28, 39]. As designações proteicas destes artigos antigos não foram convertidas para o NM_003664.5. Em 2026 foi descrito um HPS-2 causado, num alelo, por uma deleção de 9,7 kb (NM_003664.5:c.787-3320_1167+370del) e, no outro, por uma inserção de cerca de 2,63 kb de um retrotransposão SVA no intrão 7 (NM_003664.5:c.786+11042_786+11043insSVA), detetadas por sequenciação de leitura longa depois de exomas repetidos terem mostrado apenas a deleção em heterozigotia [74].

HPS-3 (HPS3). O gene localiza-se em 3q24, tem 17 exões e codifica uma proteína de 1004 aminoácidos (cerca de 113,7 kDa), com motivo de ligação à clatrina e sinais de triagem dileucina e tirosina, que atua nas fases precoces da biogénese do melanossoma [2, 4]. A variante fundadora do centro de Porto Rico é uma deleção de 3,9 kb que remove o exão 1 e regiões flanqueantes, descrita por Huizing 2020 como NM_032383.5:c.-2993_217+692del (designação publicada, cujo início fica fora dos limites do transcrito e não é validável nessa forma) e registada no ClinVar como NC_000003.12:g.149126714_149130632del (VCV000004608, patogénica); deteta-se por PCR multiplex e existe ensaio alelo-específico para heterozigóticos e homozigóticos [2, 52, 73]. Esta deleção explica que cerca de 60% das variantes de HPS3 sejam deleções e que a sequenciação isolada falhe a maioria dos doentes do centro de Porto Rico [1]. Nos judeus asquenazes, a variante NM_032383.5:c.1163+1G>A (ClinVar VCV000004609, patogénica), correspondente ao IVS5+1G>A/«1303+1G>A» histórico com salto do exão 5, foi encontrada em homozigotia em três doentes e em heterozigotia numa de 235 amostras anónimas asquenazes; a equivalência resulta da descrição do exão e do ClinVar, não de conversão manual [53, 72, 73]. Huizing 2020 designa como fundador asquenaze (7 casos) a variante c.1691+2T>G (VCV000004610), que em 2001 surgia como alelo em heterozigotia composta; o artigo regista as duas formulações e trata c.1163+1G>A como a variante fundadora em homozigotia [2, 53, 73]. Estão descritas 37 variantes, incluindo a intrónica profunda c.2888-1612G>A (antes c.2887+2500G>A), que cria um pseudoexão de 89 pb [2]. A entrada OMIM do gene confirma a leitura adotada para os asquenazes: na série de 2001, três doentes eram homozigóticos para o alelo então designado 1303+1G>A, um era heterozigótico composto para esse alelo e para o designado 1831+2T>G, e outro para 1303+1G>A e 2621-2A>G [40]. A deleção porto-riquenha, de 3904 pb, abrange o exão 1, parte do intrão 1 e cerca de 2,9 kb a montante, com o ponto de quebra numa sequência partilhada por duas repetições Alu; os autores dataram a sua origem entre 1880 e 1890 e ligaram-na à migração de famílias da vila de Ciales para Aibonito, Barranquitas e Naranjito, três das quais descendiam de um mesmo antepassado [29, 40]. A inserção de 89 pb entre os exões 16 e 17, num rapaz irlandês-inglês, foi a primeira descrição do pseudoexão intrónico [40].

HPS-4 (HPS4). O gene localiza-se em 22q12.1, tem 14 exões e codifica uma proteína de 708 aminoácidos; estavam relatados 37 doentes e 4 não publicados dos NIH, de origem asquenaze, chinesa, europeia, indiana, japonesa, paquistanesa, cingalesa e uruguaia, com 34 variantes [2]. A variante NM_022081.6:c.2089_2093dup, p.(Lys699SerfsTer5) (VCV000004126, patogénica), é frequente em europeus [2, 72, 73]. A missense p.His154Arg (c.461A>G) foi encontrada em homozigotia em dois irmãos japoneses com SHP e doença mental (esquizofrenia e depressão major) [2]. A mesma troca proteica surge no OMIM noutra família, dois irmãos de origem inglesa e polaca, em heterozigotia composta com R217X; a entrada designa a posição nucleotídica de duas formas diferentes (694A>G e 649A>G), ambas em numeração antiga, e não deve ser usada para conversões [41]. A série de 2002 incluiu doentes do Tirol do Sul, do sul de Itália (Q181X em homozigotia em três famílias) e dos Países Baixos, e em três doentes só se encontrou um alelo pelos métodos da época [41]. Na série de Anderson (2003), sete doentes de 3 a 61 anos tinham acuidade visual de 20/60 a 20/200, todos tinham equimoses fáceis, as três mulheres tinham menorragia, três tinham doença pulmonar restritiva (uma com fibrose grave) e uma tinha colite granulomatosa com fístulas vaginal e retal [30]. Um cingalês de 46 anos, filho de primos direitos, sem história hemorrágica e com plaquetas normais em número, tinha fibrose pulmonar grave com hipocratismo digital, ausência da segunda onda de agregação e de grânulos δ, e macrófagos carregados de ceroide na pele e no pulmão [30, 41].

HPS-5 (HPS5). O gene localiza-se em 11p15.1, tem 23 exões e codifica uma proteína de 1129 aminoácidos; estavam relatados cerca de 29 doentes, com 31 variantes sem recorrência [2]. Incluem-se variantes de splicing (c.1634+1G>A, c.285-10A>G, c.3058+3A>G) e a sinónima c.219G>A, p.Arg73=, prevista como defeito de splicing na junção do exão 3; a p.Thr1098Ile (frequência alélica 0,024) é um polimorfismo benigno, e a p.Leu624Arg é a causa provável em dois irmãos suíços [2]. A variante intrónica c.285-10A>G (NM_181507.1), num turco de 27 anos filho de primos direitos, ativa um aceitador críptico e insere nove nucleótidos em fase, ou seja, três aminoácidos num domínio conservado [31, 42]. No doente de 92 anos, a deleção de um nucleótido foi publicada como c.1081delC (variante de transcrito 2) e renumerada c.1423delC no transcrito 1, exemplo de como o transcrito altera a designação da mesma variante [42]. Na série de 2004, o colesterol sérico estava elevado nos quatro doentes e os triglicéridos em três, achado interpretado pelos autores como possível consequência do tráfego vesicular alterado e não confirmado em séries posteriores nas fontes consultadas; o primeiro doente, um rapaz turco de 3 anos, tinha trombocitopenia moderada [31].

HPS-6 (HPS6). É um gene de exão único em 10q24.32, que codifica uma proteína de 775 aminoácidos; numa família beduína muçulmana israelita, cerca de 20 afetados são homozigóticos para a inserção de um G descrita como c.1065insG, e outros cerca de 45 doentes são árabes, afegãos, caucasianos, chineses, japoneses e paquistaneses [1, 2]. A variante NM_024747.6:c.2038C>T, p.(Gln680Ter) (VCV000431051), recorre em cinco doentes japoneses [2, 73]. Não há variantes de splicing descritas, o que é coerente com a ausência de intrões [2]. Entre as variantes resumidas pelo OMIM incluem-se uma deleção de cerca de 20 kb que abrange o gene inteiro, em heterozigotia composta com Q305X num homem do norte da Europa, o que reforça a necessidade de pesquisar CNV também neste gene, e o par c.1898del, p.(Pro633LeufsTer76), e c.2038C>T, p.(Gln680Ter), em duas irmãs japonesas; o OMIM regista a variante beduína como 1066insG, e não 1065insG, sem que nenhuma das duas formas tenha sido normalizada [32, 43, 72]. Na família beduína não houve decaimento do ARNm, pelo que se presume a síntese de uma proteína truncada [43].

HPS-7 (DTNBP1). O gene localiza-se em 6p22.3, tem 10 exões e codifica a disbindina (351 aminoácidos) [2]. O tipo foi descoberto numa mulher portuguesa de 48 anos homozigótica para NM_032122.5:c.307C>T, p.(Gln103Ter) (VCV000003432, patogénica); até 2020 havia sete casos, todos homozigóticos ou heterozigóticos compostos para variantes nonsense ou de mudança de grelha, incluindo quatro portugueses (dois irmãos) homozigóticos para a mesma variante, uma caucasiana diagnosticada aos 77 anos e um menino argentino heterozigótico composto c.307C>T e c.1017_1020del [2, 56, 73]. Em 2024 foi publicado outro caso português, uma mulher de 69 anos filha de primos em primeiro grau, homozigótica para p.(Gln103Ter), e os autores propuseram um efeito fundador na população portuguesa [75]. Foi descrita uma deleção homozigótica do exão 6 num indivíduo [1]. O OMIM regista ainda a doente de 77 anos como homozigótica para NM_032122.5:c.177G>A, p.(Trp59Ter), identificada por mapeamento de autozigotia, e um menino paraguaio de 6 anos, sem consanguinidade conhecida, homozigótico para p.(Gln103Ter), com ARNm normal e disbindina quase ausente nos fibroblastos; nas bases de dados de então, esta variante surgia em 2 de 120 818 alelos [33, 44, 72]. A presença da p.(Gln103Ter) num doente sul-americano não contradiz o efeito fundador português, mas mostra que o alelo não é exclusivo dessa população. Huizing 2020 descreve um menino argentino heterozigótico composto c.307C>T e c.1017_1020del, e não é possível determinar, com as fontes consultadas, se se trata de um doente diferente do paraguaio [2, 33]. A associação de variantes comuns de DTNBP1 ao risco de esquizofrenia não foi replicada numa reavaliação com 38 SNP em 634 casos, 776 controlos e 180 trios de ascendência alemã; não há curadoria ClinGen para esquizofrenia, e a entrada OMIM do gene lista como único fenótipo o HPS-7, remetendo a discussão da associação para a entrada do locus de suscetibilidade SCZD3 (600511), sem relação gene-fenótipo estabelecida; uma variante de DTNBP1 não deve ser relatada como causa ou preditor de esquizofrenia [4, 44, 76]. Não foi relatada doença psiquiátrica no HPS-7 [2].

HPS-8 (BLOC1S3). O gene localiza-se em 19q13.32, tem dois exões e codifica uma proteína de 202 aminoácidos [2]. A família índice, paquistanesa e consanguínea, com seis afetados, é homozigótica para NM_212550.5:c.448del, p.(Gln150ArgfsTer75); Huizing 2020 escreve «p.Gly150Argfs*75», mas o artigo original e o VariantValidator indicam glutamina na posição 150 [2, 57, 72]. Três famílias consanguíneas adicionais são homozigóticas para c.385_403del, c.338_341del (mudança de grelha) e c.444_467del (deleção em fase), com albinismo moderado e diátese hemorrágica [77]. O OMIM regista também um menino iraniano de 6 anos, filho de primos direitos, homozigótico para NM_212550.5:c.131C>A, p.(Ser44Ter), com ARNm reduzido a cerca de 6% nos fibroblastos e 4% nos melanócitos, equimoses fáceis, gengivorragias ligeiras e ausência de grânulos δ, sem neutropenia, colite nem fibrose [34, 45, 72]. No probando paquistanês, o cabelo prateado ao nascer escureceu para dourado, não havia história hemorrágica aos 21 anos, e os potenciais evocados visuais mostraram decussação quiasmática aumentada; outros familiares tinham equimoses, hemorragia prolongada de feridas e menorragia [34]. A ausência de alteração ocular no ratinho reduced pigmentation, contrastando com o fenótipo ocular humano completo, mostra os limites do modelo murino para prever a visão [34]. A curadoria ClinGen gene-doença é moderada (2025) [4].

HPS-9 (BLOC1S6). O gene localiza-se em 15q21.1 e codifica a palidina; o transcrito MANE Select, NM_012388.4, codifica a isoforma de 172 aminoácidos (NP_036520.1), valor também indicado pelo OMIM, e o transcrito mais longo NM_001311255.1, referido por parte da literatura posterior a 2015, codifica a isoforma de 177 aminoácidos (NP_001298184.1) citada por Huizing 2020, o que exige atenção à numeração [2, 46, 72]. A italiana de 17 anos e a paquistanesa de 4 anos são homozigóticas para c.232C>T, p.(Gln78Ter), e uma japonesa de 52 anos para c.285_286dup, p.(His96LeufsTer22) [2, 58]. Em 2026, a mesma p.(Gln78Ter), em homozigotia no exão 3, foi descrita num homem na quarta década com fibrose pulmonar [70]. O OMIM acrescenta dois heterozigóticos compostos, todos normalizados no NM_012388.4: uma menina síria com c.200C>G, p.(Ser67Ter), e c.319_320delinsAT, p.(Glu107Met), e um menino chinês com c.148G>T, p.(Glu50Ter), e c.351dup, p.(Ile118TyrfsTer10), sem palidina detetável e com redução da disbindina [35, 46, 72]. Um artigo de 2011 que descrevia outra criança homozigótica para p.(Gln78Ter) foi retratado depois de o organismo federal norte-americano de integridade científica ter concluído pela falsificação de uma figura, e não deve ser contado entre os casos publicados [35, 46].

HPS-10 (AP3D1). O gene localiza-se em 19p13.3, tem 32 exões e codifica a subunidade δ do AP-3 (1215 aminoácidos); o transcrito de referência indicado é o NM_001261826.3 [2, 72]. O doente índice, um menino turco, era homozigótico para c.3565_3566del, p.(Val1189LeufsTer8) (VCV000253144) [2, 59, 73]. Três irmãos aparentados eram homozigóticos para c.1978delG, p.(Ala660Argfs*54), variante que não foi normalizada nem encontrada no ClinVar por pesquisa textual [2, 4]. Uma família consanguínea homozigótica para a missense p.(Val711Ile) tinha um quadro mais ligeiro, dominado por surdez neurossensorial com sinais neurológicos, neutropenia ligeira, citotoxicidade NK diminuída e alterações cerebrais, sem albinismo; os heterozigóticos tinham surdez mais ligeira, o que sugere um possível efeito semidominante numa única família [4]. A curadoria ClinGen é moderada (2025) e o OMIM mantém a relação com o HPS-10 como provisória, com o doente turco como único caso na entrada do gene e sem as famílias posteriores [4, 36, 47]. A variante do doente índice atinge as duas isoformas do gene e impede a montagem do complexo AP-3 [47]. Um caso indiano de 2025 foi publicado, com informação disponível apenas no título [78].

HPS-11 (BLOC1S5). O gene localiza-se em 6p24.3; o transcrito MANE é o NM_201280.3, que codifica a isoforma mais longa (187 aminoácidos), e existem os transcritos NM_001199322.1 e NM_001199323.1 [71, 72]. O tipo foi estabelecido em 2020 em dois doentes de uma coorte francesa de 230: um homozigótico para uma deleção de 19 063 pb que abrange os exões 3 e 4, detetada pela profundidade de leitura da sequenciação de nova geração (NGS) e confirmada por hibridização genómica comparativa em array nos pais, e outro homozigótico para c.345del, p.(Val116SerfsTer19) [60]. Seguiram-se dois irmãos do Usbequistão homozigóticos para c.113-1G>A [71] e um doente chinês homozigótico para c.181del, p.(Val61Ter) [79]. As duas doentes de 2020 tinham albinismo ligeiro: a francesa, de 20 anos, acuidade de 20/40 e 20/50, hipoplasia foveal e uma diátese que só a anamnese dirigida revelou (equimoses, epistaxes de uma semana uma a duas vezes por ano, gengivorragias), com agregação diminuída apenas para baixas concentrações de colagénio, libertação de ATP baixa após TRAP, serotonina plaquetar muito baixa e quase nenhum grânulo δ; a eslovena, de 39 anos, acuidade de 20/33, fóvea normal, nevos pigmentados numerosos e hemorragias mais marcadas (epistaxes na infância, menorragia, perda sanguínea excessiva no parto, em cirurgia e em extração dentária) [37]. A curadoria ClinGen gene-doença é definitiva desde 2023 [4]. A deleção da doente francesa corresponde a NM_201280.3:c.196-678_384+3483del, estava em heterozigotia nos dois pais e tem os pontos de quebra em regiões de homologia total nos intrões 2 e 4, compatíveis com recombinação homóloga não alélica; a proteína mutante não restaurou a estabilidade nem a função do BLOC-1 em melanócitos murinos sem muted [48, 72].

2.5. Variantes normalizadas

Normalização pelo VariantValidator (GRCh38, MANE Select) e pelo ClinVar a 27 de outubro de 2026; as seis linhas acrescentadas a partir das entradas OMIM foram normalizadas no VariantValidator a 28 de outubro de 2026 [43–46, 48, 72–74]. Para a variante beduína de HPS6, as duas formas possíveis da duplicação (c.1065dup e c.1066dup) dão proteínas diferentes, nenhuma igual à p.Leu356ArgfsTer11 citada pelo GeneReviews, pelo que se mantém a designação do artigo original [1, 72]. No caso italiano de 2026, o artigo indica que c.355del está também indexada como «c.561del», numeração histórica que no NM_000195.5 corresponde a outra variante e que não deve ser usada [72, 80].

2.6. Herança, penetrância e correlações genótipo-fenótipo

Todos os tipos têm herança autossómica recessiva; os heterozigóticos são assintomáticos e não têm risco de doença [1]. A penetrância do albinismo e do défice de grânulos δ é completa nos tipos clássicos, mas a expressividade varia: no défice de BLOC-2 a hipopigmentação pode ser tão discreta que os doentes recebem o diagnóstico de albinismo ocular ou só parecem hipopigmentados quando comparados com os irmãos, e no défice de BLOC-1 parte dos doentes pode ter grânulos densos normais ou apenas reduzidos [1, 2]. A fibrose pulmonar tem penetrância elevada no HPS-1 («praticamente todos» na meia-idade, segundo Huizing 2020; «todos acabam por desenvolver», segundo Arif 2026) [2, 68]. As correlações entre variantes específicas de um mesmo gene e a apresentação clínica não são convincentes, e não há correlação genótipo-fenótipo para a fibrose no HPS-1; a correlação útil é a que existe entre o complexo afetado e o fenótipo [1, 14]. O primeiro estudo comparativo, de 1998, ilustra-o: entre 49 doentes dos NIH, os homozigóticos para a dup16 (25 de 27 porto-riquenhos) foram comparados com doentes sem a duplicação, grupo então sem diagnóstico molecular e, à luz do conhecimento atual, geneticamente heterogéneo; a DLCO era inferior a 80% do previsto em 9 de 16 adultos com a dup16 e em nenhum de 10 sem ela, a TC mostrava fibrose em 10 de 12 com a dup16 (mínima em 8) e só mínima em 3 de 8 sem ela, e a DII surgiu em 4 doentes de cada grupo, entre os 3 e os 25 anos, sem diferença na pigmentação [27]. Num estudo oftalmológico de 2000, a acuidade do melhor olho não diferiu entre os grupos com e sem a dup16, e a variabilidade impediu prever a visão a partir da pigmentação [27].

Variantes heterozigóticas em genes da SHP foram encontradas em doentes com outros fenótipos e são interpretadas como possíveis alelos de risco e não como causa de SHP: HPS1, HPS4 e DTNBP1 em fibrose pulmonar idiopática esporádica ou familiar; AP3B1 em coortes de imunodeficiência primária e de HLH, com ou sem variante noutro gene; AP3D1, HPS3 e HPS4 em autismo e esquizofrenia [2]. Num painel de genes do surfactante aplicado a 221 probandos com fibrose pulmonar familiar, 0,5% tinham variantes de HPS1, dado citado pela declaração da ERS (European Respiratory Society) de 2023 [81]. Um resultado heterozigótico isolado num destes genes não estabelece o diagnóstico de SHP.

2.7. Doenças alélicas, modificadores e validade gene-doença

Não se conhecem outros fenótipos causados por variantes germinativas nos 11 genes, e as entradas OMIM dos genes listam apenas o respetivo tipo de SHP [1, 38–48]. A exceção parcial é a família com a missense p.(Val711Ile) de AP3D1 sem albinismo, que alarga o espetro do próprio HPS-10 [4]. Como possíveis modificadores da colite foram propostos alelos de risco de NOD2 e ATG16L1 e a vitamina D baixa associada à evicção solar [2]. Na curadoria ClinGen, a relação DTNBP1–HPS-7 é definitiva (2021), BLOC1S5–HPS-11 definitiva (2023), e BLOC1S3 e AP3D1 moderadas (2025); não há asserções de acionabilidade ClinGen para AP3B1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6 nem BLOC1S3 [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Olhos e visão

Quase todas as crianças com SHP têm nistagmo desde o nascimento, habitualmente notado pelos pais e pelo médico no primeiro ano; pode haver nistagmo alternante periódico, movimentos oculares erráticos e falta de atenção visual [1]. O nistagmo é muito rápido no início, abranda com o tempo e persiste quase sempre ao longo da vida, acentuando-se com o olhar lateral, o cansaço e a ansiedade; o desenvolvimento de pigmento na íris ou na retina não o altera [1]. A íris pode manter-se azul ou passar a verde, avelã ou castanha, e mostra transiluminação completa ou em estrias peripupilares radiadas; pode surgir pigmento granular fino na retina [1]. A hipoplasia foveal, presente em 94–100% das pessoas com albinismo quando avaliada por tomografia de coerência ótica (OCT), é na SHP sempre de grau 3 ou 4 na escala de Thomas, e determina a acuidade visual, habitualmente entre 20/50 e 20/400, tipicamente 20/200, constante depois da primeira infância [1, 82]. Huizing 2020 indica uma acuidade de 20/60 a 20/400, com melhoria ligeira com lentes, e muitos doentes com cegueira legal (acuidade inferior a 20/200) [2]. Há fotofobia, cruzamento excessivo das fibras do nervo ótico no quiasma e estrabismo alternante em muitos doentes, em geral sem ambliopia [1]. A maioria tem hipermetropia ou miopia significativas e astigmatismo [1].

A gravidade ocular depende do complexo. No défice de BLOC-2 a acuidade é frequentemente de cerca de 20/100 ou melhor [1]. Numa coorte oftalmológica retrospetiva de Porto Rico (106 doentes), 72,9% tinham HPS-1 (dup16) e 26,2% HPS-3 (deleção de 3,9 kb); os doentes com HPS-3 tinham acuidade significativamente melhor (p<0,005), sem diferenças no erro refrativo nem no volume e espessura maculares por OCT [83]. Uma revisão sistemática de 186 doentes de 112 relatos encontrou associação entre o diagnóstico de albinismo ocular e maior risco de fibrose pulmonar (OR 9,08; IC 95% 2,26–36,41) e entre nistagmo e menor risco (OR 0,11; IC 95% 0,03–0,42); estas associações derivam de literatura de casos com viés de publicação e não se aplicam à estratificação individual [84].

3.2. Pele e cabelo

O cabelo varia de branco a castanho e pode escurecer com a idade; a pele vai de branca a oliva, em geral pelo menos um tom mais clara do que a dos familiares [1]. No défice de BLOC-1, o cabelo pode ser prateado, louro ou dourado ao nascer e escurecer depois [1]. A hipopigmentação é mais acentuada no défice de BLOC-3 do que nos défices de AP-3 ou de BLOC-2 [2]. A exposição solar prolongada provoca espessamento cutâneo (paquidermia), queratoses actínicas pré-malignas, nevos, efélides, lentigos solares e carcinomas basocelulares e espinocelulares; os melanócitos estão presentes e o melanoma é raro, embora Huizing 2020 admita um possível aumento de risco [1, 2]. Numa série francesa de albinismo (todas as formas), 9% de 64 doentes tinham queratoses actínicas e 3 adultos (4,7%) tinham cancro cutâneo; uma série brasileira de albinismo citada nas mesmas diretrizes registou cancro cutâneo em 26% dos doentes, com idade média de 47 anos, em contexto de exposição solar equatorial [21]. Na Europa, as lesões são frequentemente amelanóticas, o que dá papel à dermatoscopia [85]. Num estudo dermatológico de 65 doentes dos NIH (3 a 54 anos), a cor da pele, do cabelo e dos olhos variava de forma semelhante nos homozigóticos para a dup16 e nos restantes, mas os sinais de dano actínico (efélides múltiplas, lentigos estrelados, queratoses actínicas e, por vezes, carcinomas basocelulares ou espinocelulares) estavam presentes em 80% dos primeiros e em 8% dos segundos, diferença que a maior proximidade ao equador não explicava por completo; o mesmo estudo descreveu nevos melanocíticos com atipia, lesões semelhantes a acantose nigricante nas axilas e no pescoço e tricomegalia [27]. Um caso de melanoma maligno cutâneo foi relatado numa série britânica de quatro doentes em 1985 [27].

3.3. Diátese hemorrágica

A hemorragia resulta da ausência ou da redução grave dos grânulos δ, com grânulos α normais, e varia entre e dentro dos subtipos [1, 2]. As equimoses surgem em geral com o início da marcha; a epistaxe é frequente na infância e diminui depois da adolescência; há gengivorragias, hemorragia na queda dos dentes decíduos, hemorragia prolongada após extração dentária, circuncisão e outras cirurgias, menstruações abundantes e irregulares, hemorragia pós-parto e, nos doentes com colite, retorragias [1, 14]. Os cortes sangram mais tempo mas cicatrizam normalmente, e a exsanguinação em parto, traumatismo ou cirurgia é muito rara [1]. A contagem de plaquetas, o tempo de protrombina (TP) e o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) são normais, o que leva a que a diátese seja desvalorizada [1]. Uma revisão citada por Benvenuto 2022 relata hemorragia excessiva em 27,3% dos doentes com SHP submetidos a cirurgia, mais frequente sem profilaxia [86]. Numa revisão sistemática obstétrica e ginecológica (15 mulheres, 29 gestações, mais 2 doentes ginecológicas), 8 de 15 mulheres (53%) tinham hemorragia menstrual abundante, a hemorragia menstrual ou pós-parto conduziu ao diagnóstico em 5 de 17 (29%), e houve hemorragia pós-parto primária em 12 de 27 gestações viáveis (44%), metade das quais major [87].

3.4. Fibrose pulmonar

A fibrose pulmonar da SHP (HPS-PF) é uma doença pulmonar intersticial restritiva progressiva, descrita no HPS-1, no HPS-4 e no HPS-2, num doente HPS-10 e, desde 2026, num doente HPS-9 [1, 2, 70]. Não há evidência convincente de fibrose nos défices de BLOC-2 nem nos restantes tipos de BLOC-1; a ausência de relatos num número pequeno de doentes não equivale a risco nulo [1]. Num homem HPS-5 de 27 anos sem sintomas respiratórios, o lavado broncoalveolar mostrou macrófagos alveolares espumosos semelhantes aos do HPS-1, e os autores propuseram vigilância pulmonar também neste tipo; na série HPS-5 de 2004, dois dos quatro doentes tinham menos de 27 anos, idade abaixo da qual a doença pulmonar é rara em qualquer tipo, o que limita a conclusão de ausência de fibrose [31]. No HPS-7, a doente índice portuguesa tinha dispneia ligeira de esforço e complacência pulmonar reduzida, com restantes provas e TCAR normais [33]. No HPS-1, os sintomas surgem em geral na quarta década, no HPS-4 na meia-idade e no HPS-2 na infância ou no adulto jovem [14]. A maioria dos doentes com défice de BLOC-3 desenvolve fibrose entre os 30 e os 50 anos e morre em cerca de uma década sem transplante [1, 2]; o manual de Oxford situa a morte na quarta ou quinta década [62].

Adaptado de Yokoyama e Gochuico 2021, Tabela 2 [14]. TCAR, tomografia computorizada de alta resolução; UIP, pneumonia intersticial usual; NSIP, pneumonia intersticial não específica; DAD, dano alveolar difuso; DIP, pneumonia intersticial descamativa.

A apresentação é de dispneia de esforço progressiva ou tosse crónica, com crepitações inspiratórias bibasais e, na doença grave, acrocianose e hipocratismo digital [14]. As formas iniciais podem ter provas funcionais normais; depois surge um padrão restritivo com redução da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO), e a capacidade vital forçada (FVC), o volume expiratório máximo no primeiro segundo (FEV1), a capacidade pulmonar total (TLC) e a DLCO descem em extensão semelhante [14]. A TCAR é mais sensível do que a radiografia, mostrando reticulação bilateral e espessamento septal subpleural basal na doença inicial e difuso na grave, espessamento peribroncovascular, bronquiectasias de tração, favo de mel e vidro despolido, este atípico na fibrose pulmonar idiopática (FPI); a pontuação radiológica correlaciona-se inversamente com a FVC [14]. Na revisão sistemática de 186 doentes, o vidro despolido foi o padrão radiológico mais frequente (77,9%) e o depósito de ceroide o achado histológico mais frequente (66,7%) [84]. A histologia mostra padrões UIP e NSIP no HPS-1 e no HPS-2 e DIP em crianças com HPS-2, com macrófagos espumosos e células tipo II vacuolizadas com corpos lamelares gigantes [14].

A história natural foi caracterizada sobretudo pela coorte e pelos ensaios dos NIH. A FVC em função da idade, em intervalos de cinco anos, tem distribuição bimodal, com nadires aos 36–40 e aos 56–60 anos, o que sugere um subgrupo de progressão precoce e rápida [14]. Nos braços placebo, a progressão foi inconsistente na doença ligeira a moderada: no ensaio de 2011, o grupo placebo perdeu apenas 2,5% da FVC prevista por ano [88], ao passo que em doentes graves do braço placebo o declínio anual da FVC foi de 12–15% do previsto [14]. Três doentes de 37 a 47 anos com doença grave sobreviveram menos de 20 meses depois de atingirem uma FVC de 50% do previsto [14], e O'Brien 2011 resume que a morte por HPS-1 PF ocorre tipicamente entre os 40 e os 50 anos, com FVC de cerca de 25%, e que uma FVC inferior a 50% se associa a morte em cerca de dois anos sem transplante [88]. Ocorrem exacerbações agudas no HPS-1 e no HPS-4, com dispneia rápida, queda funcional e vidro despolido difuso, e o explante mostra UIP com dano alveolar difuso [14]. Os transplantes pulmonares no HPS-1 grave foram realizados entre os 27 e os 57 anos [14].

No HPS-2, o registo europeu chILD-EU (2009–2017) reuniu 6 crianças com diagnóstico genético: os sintomas pulmonares (dispneia, tosse, necessidade de oxigénio, hipocratismo) começaram 3,3 anos antes do diagnóstico, feito em média aos 8,83 anos (2–15); todas tinham infeções pulmonares recorrentes, 3 tiveram pneumotórax espontâneo e 4 escoliose; todas as TC iniciais tinham vidro despolido, com aumento rápido do padrão reticular e das bronquiectasias de tração na TC seguinte, e 3 desenvolveram favo de mel e quistos [89]. A biópsia, feita em metade, mostrou NSIP celular, padrão semelhante a UIP e DIP [89].

Em 2026 foi descrito o primeiro caso de fibrose pulmonar no HPS-9: um homem na quarta década com quatro meses de dispneia e tosse progressivas, albinismo oculocutâneo e diátese hemorrágica, padrão UIP na TCAR e homozigotia para p.(Gln78Ter) em BLOC1S6; é um caso isolado e não estabelece o risco do subtipo [70]. O sintoma de dispneia de esforço foi relatado por 52% dos doentes com défice de BLOC-3 e 38% dos doentes com défice de BLOC-2, diferença não significativa num inquérito a 85 doentes ou cuidadores, e cerca de um terço relata sibilância [90].

3.5. Tubo digestivo

A colite granulomatosa hemorrágica da SHP assemelha-se à doença de Crohn, pode atingir qualquer segmento do tubo digestivo, incluindo a gengiva, e associa-se a manifestações extraintestinais como o pioderma gangrenoso [1]. Na coorte retrospetiva dos NIH (1995–2019), 37 de 261 doentes (14,2%; 12 homens e 25 mulheres) tinham doença inflamatória intestinal (DII), com idade mediana de início de 17 anos (1–52); os sintomas eram hematoquézias, dor abdominal e fezes moles, 30% tinham fístulas e 22% manifestações extraintestinais [15]. Todos os doentes com DII tinham variantes bialélicas de HPS1, HPS3, HPS4 ou HPS6, seis tinham DII de início muito precoce, o HPS-3 tinha DII ligeira, 73% receberam tratamento médico e 35% resseção intestinal; a histologia de três colectomias mostrou criptite ativa, inflamação crónica, granulomas e ceroide-lipofuscina [15]. O GeneReviews indica colite grave em cerca de 15% e Huizing 2020 colite em 10–20% dos défices de BLOC-2 e BLOC-3; um doente HPS-7 adulto teve colite de Crohn, e a frequência no défice de AP-3 é desconhecida [1, 2]. As diretrizes de DII de início muito precoce incluem os HPS 1, 4 e 6 entre as causas monogénicas [91]. A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) foi o sintoma gastrointestinal mais relatado (62–69%) no inquérito de 85 doentes [90] e estava codificada em 28,6% dos doentes nos registos eletrónicos dos EUA [5].

3.6. Imunidade e hematologia

A imunodeficiência é característica do défice de AP-3. No HPS-2, a neutropenia é o traço imunológico mais prevalente, responde ao fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF), que repõe os neutrófilos mas não evita todas as infeções recorrentes, e coexiste com défice citotóxico de linfócitos T e NK, com um espetro que vai de infeções recorrentes ligeiras a HLH grave [2]. No maior inquérito, com 22 doentes HPS-2 e 234 doentes-ano de observação, houve apenas um doente adicional com HLH e dois com episódios transitórios semelhantes a HLH incompletos, apesar de a citotoxicidade ou a desgranulação estarem alteradas em todos os 16 testados; o risco de HLH no HPS-2 é inferior ao das síndromes de Griscelli tipo 2 e de Chédiak-Higashi [92]. Um menino de 2 anos, inicialmente classificado como Griscelli, desenvolveu aos 3 anos HLH fulminante, sem desencadeante identificado, refratária e letal [93]. Neste doente, homozigótico para R302X (notação publicada, = NM_003664.5:c.904A>T p.(Arg302Ter), VCV000006376 no ClinVar) [73], o transplante de células hematopoiéticas foi adiado e o G-CSF evitou novas infeções bacterianas antes da HLH, e os autores propuseram incluir o HPS-2 entre as síndromes hemofagocíticas familiares com possível indicação para transplante [28, 39]. Huizing 2020 refere HLH em alguns doentes HPS-2, letal em dois [2]. A gestão da HLH segue os protocolos da linfo-histiocitose hemofagocítica primária.

No HPS-10, o menino índice tinha albinismo, neutropenia, imunodeficiência, atraso do neurodesenvolvimento, convulsões generalizadas, DPI e hipoacusia, com desgranulação citotóxica alterada sem HLH, e morreu aos 3,5 anos por pneumonia séptica [2, 59]. No défice de BLOC-1 houve observações isoladas: duas doentes HPS-9 (italiana e japonesa) com trombocitopenia ligeira e leucopenia recorrente ou imunodeficiência [2], uma doente portuguesa HPS-7 com infeções bacterianas recorrentes e desgranulação NK ligeiramente reduzida [1] e um doente HPS-8 com linfoma de Hodgkin de predomínio linfocitário [77]. O GeneReviews refere «trombocitopenia e leucemia» nas duas doentes HPS-9, ao passo que a revisão de mutações dos mesmos autores descreve trombocitopenia ligeira e leucopenia recorrente; o artigo segue esta última, mais pormenorizada, e as entradas OMIM confirmam leucopenia e não leucemia: a adolescente italiana tinha infeções cutâneas recorrentes, trombocitopenia e leucopenia, agregação plaquetar normal, nenhum episódio hemorrágico, um episódio febril prolongado com convulsões aos 6 anos e células NK com citotoxicidade reduzida e marcadores lisossómicos de superfície aumentados, e a japonesa de 52 anos tinha leucopenia sem infeções recorrentes e trombocitopenia ligeira [1, 2, 35]. A menina síria HPS-9 tinha infeções respiratórias recorrentes e asma, com leucócitos e imunoglobulinas normais e plaquetas no limite inferior do normal [35]. No HPS-11, a doente eslovena relatou infeções recorrentes (pneumonia, herpes, conjuntivite) [37]. Em Omã, entre 2001 e 2021, três doentes HPS-2 tinham neutropenia grave [94]. Nos registos eletrónicos dos EUA, 23,5% dos doentes tinham anemia codificada, sem informação sobre a causa [5].

3.7. Sistema nervoso

O HPS-10 é a forma neurológica: albinismo, défice de grânulos δ, neutropenia e infeções recorrentes, atraso profundo do neurodesenvolvimento, microcefalia, hipotonia, convulsões generalizadas graves ou encefalopatia e surdez neurossensorial, por vezes hepatoesplenomegalia, com início ao nascer ou na primeira infância e morte na primeira infância nos casos publicados [4, 13]. Nos três irmãos homozigóticos para c.1978delG, as gémeas morreram antes dos 6 dias e o irmão aos 2 anos por pneumonia e sépsis [2]. No doente índice, as convulsões e os movimentos distónicos com hipotonia axial começaram nas primeiras semanas e evoluíram para epilepsia mioclónica e tónico-clónica refratária; as infeções recorrentes, com hepatoesplenomegalia e neutropenia grave, surgiram aos 8 meses; a imagem cerebral mostrava atrofia do telencéfalo, um quisto aracnoideu volumoso da fossa posterior e mielinização deficiente; havia microcefalia, sequência de Pierre Robin, hipotelorismo, orelhas grandes e de implantação baixa e acetábulos planos; as imunoglobulinas e a resposta vacinal eram normais, com IgE elevada e neutrófilos hipersegmentados na medula [36]. Não houve hemorragia clínica, mas a função plaquetar não foi estudada, pelo que o défice de grânulos δ do doente índice é presumido e não demonstrado [36]. O ratinho mocha, nulo para Ap3d1, tem diluição da pigmentação, défice de armazenamento plaquetar, alterações dos otólitos com desequilíbrio e surdez progressiva, hiperatividade e um ritmo eletrocorticográfico hipersincronizado, com redução do transportador de zinco ZnT3 (SLC30A3) no cérebro [36]. O GeneReviews considera não esclarecido se os traços neurológicos se relacionam com o défice de AP3D1, ao passo que o Orphanet e o GeneGuidance os integram no fenótipo; a explicação pela forma neuronal do AP-3 e o fenótipo concordante do ratinho mocha (convulsões, surdez e défice de armazenamento plaquetar) apoiam esta segunda leitura [1, 13, 59]. No défice de BLOC-1, uma doente HPS-9 japonesa teve esquizofrenia no fim da quinta década, um rapaz chinês HPS-9 tinha EEG anómalo e uma rapariga síria HPS-9 tinha infeções recorrentes, atraso psicomotor e dextrocardia [1]. Os autores do caso japonês admitem que a esquizofrenia possa ser coincidente, dada a sua frequência na população, e os da menina síria consideram incerta a relação do atraso e da dextrocardia com a SHP [35]. No rapaz chinês, o OMIM descreve eletrorretinograma quase normal com transmissão gravemente comprometida nos potenciais evocados visuais, e não um EEG anómalo; a designação «EEG» do GeneReviews pode resultar de confusão com o eletrorretinograma [1, 35]. No HPS-7, um menino paraguaio de 6 anos teve atraso motor e da linguagem, hipoplasia do nervo ótico e uma hemorragia intracraniana traumática [33]. Em 2026 foi publicado um caso de HPS-3 com esquizofrenia e colite semelhante a Crohn [95]. Num caso de HPS-2 de 2026, a criança tinha atraso psicomotor, hipertonia e dismorfias ligeiras [74].

3.8. Outros órgãos e sintomas relatados pelos doentes

Foram descritas, raramente, cardiomiopatia e insuficiência renal; a insuficiência renal terminal foi atribuída ao depósito de ceroide em alguns doentes, com o transplante renal como opção [1, 2]. Na escala de 84 perguntas aplicada a 85 doentes ou cuidadores, a hipopigmentação e a fotossensibilidade estavam presentes em todos com défice de BLOC-2 ou BLOC-3, o nistagmo, a baixa acuidade e as equimoses fáceis eram muito prevalentes, e a maioria relatou palpitações, desequilíbrio, cefaleias ou enxaqueca e sintomas de tipo autoimune (xeroftalmia, erupções, mialgias); a DRGE, a xeroftalmia e as cefaleias eram mais frequentes nos adultos do que nas crianças com défice de BLOC-3, e a maioria dos adultos era funcionalmente independente [90]. Nos registos eletrónicos dos EUA, o défice de vitamina D estava codificado em 16,2%, a ansiedade em 21,7% e a dor crónica em 15,6% [5].

3.9. Síntese por complexo e idade

O défice de BLOC-3 (HPS-1, HPS-4) é o mais grave: albinismo e hemorragia acentuados, fibrose pulmonar sintomática na quarta década e potencialmente letal, colite em parte dos doentes [1, 2]. O défice de AP-3 associa hipopigmentação variável, neutropenia e défice citotóxico, fibrose pulmonar desde a infância no HPS-2 e doença neurológica grave no HPS-10 [2, 89]. O défice de BLOC-2 é mais ligeiro e pode passar sem diagnóstico durante décadas: o doente mais velho publicado, com HPS-5, foi diagnosticado aos 92 anos, com pele e cabelo claros, nistagmo, acuidade decrescente com a idade e história hemorrágica, e outro doente HPS-5 aos 65 anos [1, 2]. Segundo o OMIM, esse doente chegou à observação aos 72 anos por hemorragia prolongada após resseção de um tumor vesical, tinha antecedentes de hemorragia após amigdalectomia aos 13 anos e de epistaxe com necessidade de cauterização, fizera corticoterapia por «colite» na meia-idade e tinha, aos 92 anos, perceção de movimentos de mão num olho e de luz no outro, com cataratas e estafilomas maculares; o OMIM situa a primeira observação aos 72 anos, e as fontes consultadas não esclarecem se o diagnóstico foi estabelecido nessa altura ou só aos 92 [31]. No HPS-6, duas irmãs japonesas sem grânulos δ não tiveram hemorragia em 5 anos de seguimento, com contagem plaquetar, tempo de hemorragia e fator von Willebrand normais, e um italiano só foi diagnosticado aos 44 anos, por sintomas digestivos com anemia ferropénica e vitamina B12 baixa [32]. O défice de BLOC-1 tem poucos casos, com albinismo, hemorragia ligeira e observações isoladas de colite, infeções, neoplasias hematológicas e, num caso, fibrose [1, 70]. Ao longo da vida, a sequência habitual é nistagmo e hipopigmentação no primeiro ano, equimoses com a marcha, epistaxe na infância, menorragia na adolescência, colite a partir da segunda década e fibrose pulmonar na quarta década nos tipos de risco [1, 14, 15]. A apresentação tratada difere desta história natural apenas no transplante pulmonar e no controlo da colite, porque não há terapêutica que altere a progressão da fibrose (secção 7) [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A SHP deve ser considerada em qualquer pessoa com albinismo oculocutâneo ou ocular, porque a diátese hemorrágica pode ser ligeira, não reconhecida ou desvalorizada; estudos de NGS em coortes de albinismo têm identificado variantes em genes da SHP, e alguns autores defendem o rastreio de todos os indivíduos com albinismo por estudo das plaquetas [1]. Os doentes chegam por dermatologia, oftalmologia, pneumologia, hematologia, gastrenterologia, imunologia ou neurologia [2]. Os achados sugestivos são o nistagmo, a baixa visão, a fotofobia e o estrabismo; a pele e o cabelo mais claros do que os dos familiares; as equimoses fáceis, a epistaxe, as gengivorragias e a hemorragia prolongada após pequenos procedimentos, com TP, TTPa e contagem de plaquetas normais; e uma história familiar compatível com herança autossómica recessiva, embora a ausência de história familiar não exclua o diagnóstico [1]. Na avaliação de uma criança com albinismo, o manual de Oxford recomenda perguntar por equimoses desde o início da marcha (SHP) e por infeções graves ou recorrentes (Chédiak-Higashi) e pedir estudo das plaquetas se houver traços sugestivos de SHP [62].

Fontes: GeneReviews, Huizing 2020, Yokoyama e Gochuico 2021, Hengst 2018, Obeng-Tuudah 2021 e Uhlig 2014 [1, 2, 14, 87, 89, 91].

4.2. Sinais de urgência

As situações urgentes são a hemorragia que não cede às medidas locais, sobretudo pós-parto, pós-operatória ou digestiva na colite; a febre num doente com neutropenia por défice de AP-3; a febre persistente com citopenias, hepatoesplenomegalia, hiperferritinemia e hipofibrinogenemia, que sugere HLH no HPS-2; o pneumotórax espontâneo, descrito em 3 de 6 crianças HPS-2 do registo chILD-EU; e a dispneia rápida com queda funcional e vidro despolido difuso, que traduz exacerbação aguda da fibrose no HPS-1 e no HPS-4 [1, 14, 89, 92]. A pulseira de alerta médico deve descrever explicitamente o defeito funcional das plaquetas, porque os testes de rotina são normais [1].

4.3. Rastreio neonatal

Não há programa de rastreio neonatal da SHP. Em Porto Rico, um estudo de rastreio por agrupamento de ADN de gotas de sangue seco de 12% dos nascimentos anuais, com PCR para a deleção fundadora de HPS3, encontrou 75 amostras com a variante, incluindo 2 recém-nascidos homozigóticos, e uma frequência de portadores de 1:85 (1,18%) em toda a ilha; os autores defenderam o rastreio neonatal universal em Porto Rico, proposta que não foi adotada nas fontes consultadas [1, 96].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico clínico estabelece-se num probando com albinismo oculocutâneo e ausência de grânulos δ plaquetários [1]. O albinismo oculocutâneo define-se pela hipopigmentação da pele e do cabelo, sobretudo em comparação com os familiares, associada a nistagmo, transiluminação da íris, pigmento retiniano reduzido e hipoplasia foveal com redução significativa da acuidade [1]. O diagnóstico molecular exige, além dos achados sugestivos, variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas num dos 11 genes; duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1]. Yokoyama e Gochuico definem a SHP pela associação de albinismo oculocutâneo, tendência hemorrágica e variantes bialélicas, considerando a ausência de grânulos δ em microscopia eletrónica consistente com o diagnóstico mas disponível em poucos laboratórios [14]. Nas diretrizes francesas, a comparação da pigmentação com a da família é difícil em populações claras do Norte da Europa, e a OCT é o padrão de referência para a hipoplasia foveal; os potenciais evocados visuais mostram o cruzamento assimétrico das vias óticas [21].

5.2. Estudo da função plaquetar

A orientação do subcomité de fisiologia plaquetar da ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis), de 2015, propõe um algoritmo em três passos para as doenças hereditárias da função plaquetar [20]. O primeiro passo é clínico: história hemorrágica pessoal e familiar (equimoses inexplicadas ou extensas, epistaxe, menorragia, hemorragia no parto, após procedimentos invasivos e extrações dentárias), com uso encorajado de um instrumento de avaliação hemorrágica, embora o ISTH-BAT (bleeding assessment tool) não tenha sido suficientemente avaliado nestas doenças para uma recomendação firme; inquérito sobre fármacos e alimentos que interfiram com a função plaquetar, eczema, infeções recorrentes e mielodisplasia familiar; e exame físico dirigido a traços sindrómicos, incluindo a descoloração da pele e o envolvimento ocular [20]. Se houver alterações, seguem-se hemograma, TP, TTPa e rastreio de doença de von Willebrand (antigénio do fator von Willebrand, atividade de cofator da ristocetina e fator VIII); se forem normais, avança-se para o estudo plaquetar [20]. Os testes de primeiro passo incluem esfregaço de sangue, agregometria por transmissão de luz (LTA) com epinefrina, ADP, colagénio, ácido araquidónico e ristocetina, estudo da libertação de grânulos com doseamento de ATP/ADP (lumiagregometria ou alternativa) e de pelo menos um marcador de grânulos α, e citometria de fluxo das glicoproteínas major; requerem 21–28 mL de sangue e podem diagnosticar até cerca de 40% destas doenças [20]. Quando a secreção está diminuída, mede-se o conteúdo dos grânulos no segundo passo, que inclui LTA alargada, citometria com anticorpos adicionais, retração do coágulo, tromboxano B2 sérico e microscopia eletrónica de transmissão para contagem de grânulos α e δ; o PFA-100 e o tempo de hemorragia não são recomendados por especificidade e sensibilidade insuficientes ou baixa reprodutibilidade [20]. A diretriz alemã S2k da GTH (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung), atualizada em 2025, segue a mesma lógica, com questionários padronizados, LTA, citometria, genética por NGS e normas pré-analíticas [97], e uma revisão de 2026 contabiliza cerca de 60 entidades e 75 genes de doenças congénitas da função plaquetar [98].

Na SHP, a agregometria mostra ausência ou redução da onda secundária de agregação [1]. O método de referência é a microscopia eletrónica de plaquetas inteiras em montagem integral, não os cortes ultrafinos contrastados nem a microscopia de varrimento; a revisão de 2023 do GeneReviews corrigiu precisamente o método preferido [1]. Uma plaqueta normal tem 4–8 corpos densos e na SHP nenhum [1]; no doente francês com HPS-11 havia menos de 0,1 grânulo denso por plaqueta, contra 3–8 nos controlos [60]. Este método é semiespecializado e não está disponível de rotina; as alternativas são a quantificação da captação de mepacrina, a imunofluorescência de super-resolução e a ausência de onda secundária na agregometria [2]. Em 2025 foi publicado um protocolo de citometria de fluxo com mepacrina e FluoZin-3, validado em ratinhos e em doentes confirmados por microscopia eletrónica: a captação de mepacrina estava reduzida em todos os modelos (BLOC-1, BLOC-2, BLOC-3 e AP-3), o padrão de zinco do FluoZin-3 variava com o complexo (aumentado nos défices de BLOC-1, BLOC-2 e AP-3 e diminuído no de BLOC-3), e o albinismo OCA6 não tinha alterações; o resumo não apresenta sensibilidade nem especificidade [99]. Na experiência de Pádua, o percurso começou pela agregação e pela microscopia eletrónica de transmissão e foi confirmado pelo teste molecular [80]. A imunotransferência em fibroblastos ou em plasma rico em plaquetas identifica o complexo deficiente, porque a falta de uma subunidade desestabiliza o complexo inteiro [2].

O critério da ausência de grânulos δ tem limites. No défice de BLOC-1, os grânulos densos podem estar normais ou apenas reduzidos numa parte dos doentes, o que os pode excluir do diagnóstico clássico [2]; nos dois irmãos HPS-11 do Usbequistão, a agregação estava apenas ligeiramente alterada e o defeito de secreção dos grânulos δ só foi evidente por citometria [71]. No HPS-10, as plaquetas do doente índice não foram estudadas por ausência de hemorragia [59]. Um estudo plaquetar normal num doente com albinismo reduz a probabilidade de SHP, mas não a exclui.

5.3. Teste genético

O GeneReviews propõe duas estratégias: um painel multigénico com os 11 genes e outros genes do diagnóstico diferencial, ou a sequenciação do exoma (a mais usada) ou do genoma quando o fenótipo é indistinguível de outras doenças com albinismo ou défice de corpos densos [1]. Nos doentes de ascendência porto-riquenha, judaica asquenaze ou beduína israelita, a análise dirigida às variantes fundadoras pode preceder o painel [1]. A estratégia histórica de gene único (HPS1 e HPS4 no fenótipo grave com sintomas pulmonares; HPS3, HPS5, HPS6 e depois os genes do BLOC-1 no fenótipo ligeiro; AP3B1 e AP3D1 com sintomas imunológicos) foi substituída pelo estudo simultâneo de todos os genes [2]. Em não porto-riquenhos com suspeita de HPS-1, a revisão de 2020 sugere que os exões 11 e 13 de HPS1 concentram as três variantes recorrentes [2]. As diretrizes francesas consideram o painel de NGS o padrão de referência para o subtipo e indicam que cerca de 10,8% dos alelos patogénicos do albinismo são rearranjos, o que justifica a hibridização genómica comparativa em array complementar, e que cerca de 25% dos doentes com albinismo ficam sem causa identificada [21]. Uma revisão de 2026 indica um rendimento da sequenciação no albinismo de cerca de 70% [100]. Outra revisão de 2026 contabiliza pelo menos 21 genes de albinismo, 12 dos quais ligados às formas sindrómicas (Chédiak-Higashi e SHP tipos 1 a 11), e considera o diagnóstico molecular por NGS essencial [101].

Adaptado do GeneReviews, Tabela 1, com dados até janeiro de 2023 [1, 60]. As colunas de método indicam a proporção das variantes conhecidas que cada técnica deteta, e não a sensibilidade clínica do teste.

No adulto com fibrose pulmonar, a SHP pode ser diagnosticada por via pneumológica. O consenso britânico de 2026 sobre fibrose pulmonar familiar inclui a SHP entre as causas monogénicas por alteração da biologia do surfactante: as variantes de HPS1, HPS4 (BLOC-3) e AP3B1 (AP-3) comprometem a formação dos corpos lamelares e o tráfego intracelular dos componentes do surfactante; a doença intersticial surge tipicamente a meio da idade adulta, mais cedo na HPS-2, com quadro misto inflamatório-fibrosante e evolução progressiva [102]. O painel «Pulmonary fibrosis, familial» do Diretório Nacional de Testes Genómicos de Inglaterra (desde 2022; 24 genes e a variante do promotor de MUC5B, também acessível no País de Gales, na Irlanda do Norte e na Escócia) pode ser pedido diretamente pelo pneumologista quando o doente cumpre os critérios de elegibilidade; na versão 1.18 do painel no PanelApp (agosto de 2026), HPS1, HPS4 e AP3B1 têm nível de evidência máximo, enquanto os restantes genes da SHP não fazem parte dele [102, 103]. As VUS só são relatadas se tiverem probabilidade razoável de reclassificação, o teste preditivo dos familiares não afetados passa pela genética clínica e não pela consulta de pneumologia, e os autores recomendam referenciar à genética clínica sempre que se identifica uma variante patogénica ou provavelmente patogénica [102]. Um painel de fibrose pulmonar negativo não exclui, portanto, uma SHP por HPS3, HPS5, HPS6 ou genes do BLOC-1, que não causam fibrose pulmonar mas mantêm o albinismo e a diátese hemorrágica [1, 103].

Os limites dos testes moleculares têm consequência prática. A sequenciação isolada sem análise de CNV falha a deleção fundadora de HPS3, a inversão e as deleções de AP3B1, a deleção do exão 6 de DTNBP1 e a deleção dos exões 3 e 4 de BLOC1S5 [1, 60]. Uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção de um ou mais exões no outro alelo (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental, e deve ser confirmada pelo estudo dos pais [1]. As variantes intrónicas profundas (pseudoexão de 89 pb em HPS3) e as sinónimas com efeito de splicing (HPS1 c.507G>A; HPS5 c.219G>A) escapam à interpretação habitual do exoma e podem exigir estudo do ARN ou do ADNc [2]. No caso de HPS-2 de 2026, exomas repetidos detetaram apenas uma deleção heterozigótica; a sequenciação de leitura longa com amostragem adaptativa identificou a inserção SVA no outro alelo, confirmada por sequenciação do ARN, e os autores concluíram que um exoma negativo ou monoalélico não exclui HPS-2 [74]. Alguns doentes com fenótipo de SHP não têm variantes nos genes conhecidos, o que justifica o banco de ADN dos probandos sem diagnóstico molecular [1, 2]. O mosaicismo somático não está descrito como mecanismo da SHP nas fontes consultadas; o mosaicismo parental é considerado quando apenas um progenitor tem a variante (secção 8) [1]. Um resultado molecular negativo não exclui a SHP num doente com albinismo e ausência de grânulos δ.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência o MANE Select: NM_000195.5 para HPS1, NM_003664.5 para AP3B1, NM_032383.5 para HPS3, NM_022081.6 para HPS4, NM_024747.6 para HPS6, NM_032122.5 para DTNBP1, NM_212550.5 para BLOC1S3, NM_012388.4 para BLOC1S6, NM_201280.3 para BLOC1S5), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a confirmação da fase por estudo dos pais e a classe ACMG/AMP [1, 72]. Nos genes com transcritos alternativos usados na literatura (BLOC1S6, AP3B1) e nas variantes com nomenclatura histórica (HPS1 «c.561del», HPS3 «1303+1G>A», HPS6 «c.1065insG»), a conversão deve fazer-se no VariantValidator ou no ClinVar, e não por cálculo manual [53, 72, 80]. As VUS podem ser reclassificadas por segregação familiar, pelo estudo plaquetar do probando e dos irmãos e pela imunotransferência que demonstre a perda do complexo [1, 2]. Uma variante heterozigótica isolada num gene da SHP, encontrada num painel de fibrose pulmonar familiar, de imunodeficiência ou de DII, não estabelece o diagnóstico (secção 2.6) [2].

5.4. Avaliação inicial após o diagnóstico

Adaptado do GeneReviews, Tabela 3, e das diretrizes francesas de albinismo [1, 21, 92].

5.5. Avaliação pulmonar

O diagnóstico da fibrose pulmonar da SHP faz-se pela TCAR; a biópsia pulmonar não é recomendada em geral e está relativamente contraindicada pelo risco hemorrágico, e a broncoscopia não tem papel no diagnóstico [14]. A diretriz ATS/ERS/JRS/ALAT (American Thoracic Society / European Respiratory Society / Japanese Respiratory Society / Asociación Latinoamericana de Tórax) de 2022 inclui entre as contraindicações relativas da criobiópsia transbrônquica e da biópsia cirúrgica o risco hemorrágico não corrigível, a FVC inferior a 50% e a DLCO inferior a 35% [18]. Num doente de Columbia, uma biópsia transbrônquica sem desmopressina prévia e com agregometria alterada provocou hemorragia pulmonar de cerca de 700 mL com necessidade de intubação [86]. A mesma diretriz define a fibrose pulmonar progressiva (PPF) num doente com DPI não FPI e fibrose radiológica pela presença de pelo menos dois de três critérios no último ano, sem explicação alternativa: agravamento dos sintomas respiratórios; declínio absoluto da FVC ≥5% do previsto ou da DLCO corrigida para a hemoglobina ≥10% do previsto em um ano; e progressão radiológica (aumento das bronquiectasias de tração, vidro despolido novo com bronquiectasias de tração, reticulação fina nova, aumento da extensão ou da grosseria da reticulação, favo de mel novo ou aumentado, perda de volume lobar) [18]. A SHP não é mencionada na diretriz; a HPS-PF é uma DPI fibrosante de causa conhecida que pode cumprir esta definição, e a sua aplicação é uma extrapolação [18]. A declaração da ERS de 2023 sobre fibrose pulmonar familiar limita-se aos genes dos telómeros e do surfactante e remete expressamente a SHP para documentos próprios, que não existem nas fontes consultadas [81]. O consenso britânico de 2026 sobre fibrose pulmonar familiar no adulto descreve um percurso de investigação genética centrado nas telomeropatias e nas doenças do surfactante, com painel acessível aos pneumologistas em Inglaterra; o texto integral não foi obtido [102].

5.6. Avaliação da doença inflamatória intestinal

Na DII de início muito precoce, a abordagem diagnóstica de 2014 incluiu os HPS 1, 4 e 6 entre as mais de 50 causas monogénicas [91]. O documento de posição do grupo de Porto da ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), de 2021, recomenda NGS para as formas monogénicas, com indicação guiada pela idade de início, pela história familiar, pelas comorbilidades e pelas manifestações extraintestinais, num painel de 75 genes, e antes de um eventual transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) [104]. O consenso britânico BSG/BSPGHAN (British Society of Gastroenterology / British Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) de 2023 estende o diagnóstico genómico das DII monogénicas a crianças e adultos e lembra que mais de 100 doenças monogénicas podem apresentar-se como DII [105]. A hipopigmentação e a história hemorrágica num doente com colite granulomatosa são o elo clínico que orienta para a SHP.

5.7. Algoritmo prático

Construído a partir do GeneReviews, de Huizing 2020, da orientação ISTH 2015 e de Baba 2026 [1, 2, 20, 74].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; o manual de Oxford refere a biópsia das vilosidades coriónicas [1, 62]. A decisão é pessoal e as perspetivas sobre o seu uso divergem [1]. Sem variantes conhecidas, as fontes consultadas não descrevem um método pré-natal fenotípico validado.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: GeneReviews de SHP, de albinismo e de Chédiak-Higashi; manual de Oxford; Saudubray; ERS 2023; ISTH 2015; De Pace 2026 [1, 20, 61, 62, 66, 81, 82, 106, 107].

6.2. Albinismos não sindrómicos

Os albinismos oculocutâneos não sindrómicos partilham com a SHP as alterações visuais (nistagmo, transiluminação da íris, pigmento retiniano reduzido, hipoplasia foveal, cruzamento anómalo das vias óticas com estrabismo e redução da estereopsia), e a pigmentação da pele, do cabelo e da íris varia com o gene e a variante em todos eles [1]. Nas populações predominantemente europeias, a SHP representa cerca de 4% de todos os casos de albinismo oculocutâneo, e na série francesa de 990 doentes com albinismo foram identificados 46 com SHP [2, 82]. Na SHP só se observa hipoplasia foveal de grau 3 ou 4, ao passo que nos albinismos não sindrómicos pode ser de grau 1 a 4 [82]. A distinção depende da história hemorrágica, do estudo plaquetar e do painel que inclua os genes da SHP; a ausência de hemorragia relatada não chega para excluir a SHP [1]. O albinismo ocular ligado ao X tem manifestações cutâneas mínimas, o que o aproxima do défice de BLOC-2, mas a herança e o estudo plaquetar distinguem-nos [1].

6.3. Síndromes de Chédiak-Higashi e de Griscelli

A síndrome de Chédiak-Higashi associa albinismo parcial, diátese hemorrágica e infeções significativamente aumentadas na infância; os neutrófilos têm sempre grânulos intracelulares gigantes no esfregaço, achado que nunca existe na SHP, cerca de 85% dos doentes desenvolvem a fase acelerada de HLH e todos desenvolvem doença neurológica, incluindo os adolescentes e adultos com forma atípica e as crianças com forma clássica depois de TCPH [1, 106]. Entre os subtipos de SHP, o HPS-2 é o que mais se assemelha à Chédiak-Higashi, com neutropenia congénita, infeções bacterianas graves recorrentes, fibrose pulmonar e risco de HLH menor; o esfregaço e o teste molecular distinguem-nos [106]. As síndromes de Griscelli associam hipopigmentação ligeira com cabelo cinzento-prateado e, no tipo 2, imunodeficiência e fase acelerada linfo-histiocitária; o tipo 1 tem défices neurológicos sem disfunção imunológica e o tipo 3 não tem défices neurológicos nem imunológicos [1, 82]. A síndrome de Elejalde é considerada um tipo de Griscelli com envolvimento neurológico [1]. A microscopia do cabelo e o esfregaço de sangue periférico foram propostos como rastreio rápido numa criança com albinismo parcial e imunodeficiência [4]. Um menino com HPS-2 foi inicialmente classificado como Griscelli por ter uma variante heterozigótica de RAB27A; a hemorragia grave levou ao estudo da agregação e dos grânulos densos, e ao diagnóstico correto [93].

6.4. Doenças plaquetares sem albinismo

O défice isolado de grânulos δ produz o mesmo defeito laboratorial sem defeitos visuais; no passado, doentes com SHP e hipopigmentação ligeira foram assim classificados [1]. A trombastenia de Glanzmann e a síndrome de Bernard-Soulier distinguem-se pela agregometria (alteração com vários agonistas na primeira; alteração com ristocetina e plaquetas grandes no esfregaço na segunda) e pela citometria das glicoproteínas, e a orientação ISTH considera-as as doenças de identificação mais direta [20]. No caso italiano de 2026, a agregação estava alterada e havia expressão reduzida de CD41a (GPIIb-IIIa), achado que, isolado, poderia orientar para uma trombastenia; a microscopia eletrónica e o exoma estabeleceram a SHP [80]. Na coorte britânica ThromboGenomics, 6 de 159 doentes com doenças hemorrágicas, trombóticas ou plaquetares tinham SHP [2].

6.5. Doenças com fibrose pulmonar, colite ou neurologia

Na fibrose pulmonar familiar do adulto, as causas monogénicas mais frequentes são as variantes dos genes dos telómeros e do surfactante, com herança dominante na maioria das famílias; a SHP distingue-se pelo albinismo, pela hemorragia e pelo vidro despolido na TCAR, atípico na FPI [14, 81]. A colite granulomatosa da SHP assemelha-se à doença de Crohn, e a presença de hipopigmentação e de hemorragia deve levar ao painel de DII monogénica [1, 91]. No HPS-10 com convulsões, o diferencial inclui a doença por BLOC1S1, com leucoaxonopatia hipomielinizante e encefalopatia epilética, hipopigmentação e albinismo ocular mais ligeiros e predomínio do défice de BORC [66]. A HLH familiar sem albinismo (PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2) entra no diagnóstico diferencial [107]. Entre as causas de hipopigmentação generalizada, o manual de Oxford lista a fenilcetonúria, a homocistinúria, a síndrome de Prader-Willi ou de Angelman por deleção 15q11–q12 com variante de OCA2 no outro alelo, a doença de Menkes e a cistinose, em que a pele e o cabelo são mais claros do que os dos irmãos e a deleção de 65 kb de CTNS está presente em 76% dos doentes de origem europeia [62]. A síndrome de Waardenburg (MITF) é outra doença do tráfego com hipopigmentação, cuja classificação como albinismo sindrómico é debatida [61, 82].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e documentos de referência

Não existe diretriz de prática clínica específica da SHP emitida por uma sociedade científica; as recomendações disponíveis são de peritos dos NIH, publicadas como revisões (Seward e Gahl 2013, sobre os cuidados ao longo da vida; Huizing 2020; Yokoyama e Gochuico 2021, sobre a fibrose pulmonar; Wang e Young 2025) e reunidas no GeneReviews [1, 2, 14, 16, 17]. Não há cura nem medicamento aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) ou pela EMA (European Medicines Agency) para a SHP ou para a sua fibrose pulmonar; o tratamento é preventivo e de suporte, idealmente multidisciplinar, e todos os fármacos referidos abaixo são usados fora da indicação aprovada, salvo indicação em contrário [1, 14]. Para a fibrose pulmonar, para o transplante, para o estudo plaquetar, para a DII monogénica e para o albinismo, aplicam-se por extrapolação diretrizes de outras condições, que não mencionam a SHP ou só a referem para a excluir do âmbito.

Fontes: [1, 16, 18–21, 81, 97, 102, 104, 105, 108].

7.2. Olhos

Os erros refrativos corrigem-se com ótica adequada; as ajudas de baixa visão incluem lupas manuais e lentes biópticas, e na escola são necessários lugar preferencial e apoio de um consultor de baixa visão [1]. Os óculos de sol com bloqueio da radiação ultravioleta ajudam na fotofobia, mas muitos doentes preferem não os usar por reduzirem a visão; as lentes de contacto opacas ou muito escuras não melhoram em geral a função visual [1]. A cirurgia de estrabismo reserva-se para desalinhamentos que não se corrigem por medidas médicas, é raramente necessária e nem sempre eficaz [1]. A revisão oftalmológica de 2026 inclui o rastreio da ambliopia, a refração sob cicloplegia com correção total, a gestão do nistagmo (lentes de contacto, prismas, cirurgia), os filtros espectrais e as ajudas de baixa visão [109]. Nos dois irmãos HPS-11 alemães, o défice visual não corrigido era o principal problema, e foram adaptadas lentes coloridas com 20% de absorção em interior e 80% em exterior [71].

7.3. Pele

A proteção solar inclui vestuário (chapéu de abas largas, mangas compridas, calças, meias) para a exposição prolongada e protetor de fator de proteção solar (FPS) alto, 45–50 ou superior nas pessoas muito sensíveis e 15 ou superior nas menos sensíveis; nas muito sensíveis, 5–10 minutos de sol podem ser lesivos, e nas menos sensíveis 30 minutos ou mais [1]. O manual de Oxford recomenda protetor de largo espetro FPS ≥45, óculos de sol e chapéus de abas largas [62]. A observação dermatológica de rotina e a remoção de lesões suspeitas são parte dos cuidados, e o cancro cutâneo trata-se pelos métodos habituais [1, 14]. As diretrizes francesas recomendam rastrear e tratar o défice de vitamina D a partir dos 5 anos, com terapêutica de manutenção ao longo da vida, sem consenso de dose [21].

7.4. Hemorragia

A gestão hemorrágica assenta num plano coordenado pela hematologia com a escola, a família e os cuidados primários, e numa pulseira de alerta médico que descreva o defeito funcional das plaquetas [1]. Nas feridas menores que não coagulam usa-se esponja de gelatina embebida em trombina; os humidificadores podem reduzir a frequência da epistaxe [1]. Para limitar a aloimunização, que compromete uma futura candidatura a transplante pulmonar, preferem-se os pró-coagulantes nas hemorragias ligeiras e reserva-se a transfusão para as situações em que é necessária, com plaquetas de dador único, irradiadas e leucorreduzidas, e em alguns casos HLA-compatíveis [14, 110]. Na cirurgia eletiva com perda estimada moderada ou superior, o GeneReviews recomenda plaquetas de dador único HLA-compatíveis, e plaquetas de reserva em todas as cirurgias com risco hemorrágico significativo [1].

Desmopressina. A desmopressina (acetato de desmopressina; Ddavp Desmopressin® solução injetável em Portugal; DDAVP® injeção nos EUA e no Brasil) é um análogo sintético da vasopressina que, nas doses hematológicas de 0,3–0,4 µg/kg, aumenta 3 a 4 vezes as concentrações plasmáticas de fator VIII e de fator von Willebrand e liberta o ativador tecidular do plasminogénio [111]. A dose de referência na SHP é a do GeneReviews: 0,3 µg/kg em 50 mL de soro fisiológico, em perfusão intravenosa de 30 a 60 minutos imediatamente antes do procedimento, para traumatismos mais invasivos como a extração de dentes do siso [1]. O centro de Columbia usou 0,3 µg/kg IV antes da cirurgia de transplante e da biópsia transbrônquica [86]. Nem todos os doentes respondem, e recomenda-se um teste prévio de resposta [1]; Merideth 2020 descreve uma resposta variável [110]. Em Portugal, o RCM inclui na indicação o encurtamento ou a normalização do tempo de hemorragia antes de procedimentos invasivos e o controlo da hemorragia em doentes com disfunção plaquetária congénita, o que abrange a SHP; a posologia é de 0,3 a 0,4 µg/kg, diluídos em 50 a 100 mL de soro fisiológico, em perfusão de 15 a 30 minutos, reduzida para 0,2 µg/kg em idosos ou com doença cardiovascular, com administração imediatamente antes do ato cirúrgico e repetição a cada 12 horas se necessário [111]. O rótulo da FDA indica a desmopressina na hemofilia A com fator VIII superior a 5% e na doença de von Willebrand tipo 1, na dose de 0,3 µg/kg de peso real, com máximo de 20 µg, em perfusão de 15 a 30 minutos, 30 minutos antes do procedimento, repetível após 8–12 horas e depois uma vez por dia, com taquifilaxia nas doses repetidas e eficácia estabelecida a partir dos 3 meses [112]. A perfusão de 30–60 minutos do GeneReviews é mais lenta do que a dos rótulos, e o máximo de 20 µg só consta do rótulo norte-americano. Os efeitos adversos principais são a retenção hídrica e a hiponatremia (aviso em caixa na FDA), com convulsões nos casos graves: deve limitar-se a ingestão de líquidos desde 1 hora antes até 8 horas depois (máximo de 0,5 L segundo o RCM português), medir o sódio antes, em uma semana e em cerca de um mês nas utilizações repetidas, e evitar o fármaco com hiponatremia atual ou prévia, depuração da creatinina inferior a 50 mL/min, polidipsia, diuréticos de ansa ou glucocorticoides; há também hipotensão ou hipertensão e trombose na doença de von Willebrand tipo IIB [111, 112]. Nas crianças, a restrição hídrica exige cuidado redobrado [112]. A utilização na SHP remonta a 1989, quando a desmopressina corrigiu o tempo de hemorragia em alguns doentes e os autores sugeriram associá-la a um antifibrinolítico, por aumentar também a atividade do ativador do plasminogénio; a vitamina E, usada antes com o mesmo fim, não tem eficácia demonstrada e não integra as recomendações atuais [1, 27].

Antifibrinolíticos. O ácido tranexâmico e o ácido aminocaproico podem reduzir a gravidade da menorragia e são usados na hemorragia mucosa e dentária, sem dose específica para a SHP nas fontes consultadas; as doses abaixo são as dos rótulos para indicações análogas, por extrapolação [1]. O ácido tranexâmico oral (Tafixyl® 500 mg em Portugal; Transamin® no Brasil) tem no RCM português, na menorragia, a dose de 1–1,5 g 3 a 4 vezes por dia durante 3 a 4 dias, iniciada com a hemorragia profusa, e na extração dentária em doentes com alterações da coagulação, após uma dose intravenosa, 25 mg/kg por via oral 3 a 4 vezes por dia durante 6 a 8 dias; nas crianças, 25 mg/kg por dose com dados limitados; o RCM limita a indicação a adultos e refere ausência de experiência abaixo dos 15 anos na menorragia [113, 114]. O rótulo norte-americano dos comprimidos indica 1300 mg 3 vezes por dia (3900 mg/dia) durante um máximo de 5 dias por ciclo, e contraindica a associação com contraceção hormonal combinada e a doença tromboembólica ativa ou o risco intrínseco de trombose [115], o que interessa às doentes com SHP que usam contracetivos orais combinados. Por via intravenosa, o rótulo da FDA indica 10 mg/kg de peso real imediatamente antes da extração dentária e depois 10 mg/kg 3 a 4 vezes por dia durante 2 a 8 dias, a velocidade máxima de 1 mL/min, e o RCM português da solução injetável indica 0,5–1 g 2 a 3 vezes por dia na fibrinólise local e cerca de 20 mg/kg/dia nas crianças a partir de 1 ano, com dados pediátricos limitados; nenhum dos dois define dose máxima diária para a via intravenosa [116, 117]. Ambos exigem redução na insuficiência renal (no RCM oral português, 15 mg/kg 2 vezes por dia com creatinina 120–249 µmol/L, 15 mg/kg por dia com 250–500 µmol/L e 7,5 mg/kg por dia acima de 500 µmol/L) e estão contraindicados na hemorragia subaracnoideia e na coagulação intravascular ativa [113, 116]. O ácido aminocaproico (Ipsilon® no Brasil) tem no rótulo norte-americano, para a hemorragia por fibrinólise aumentada, 5 g na primeira hora e depois 1 g/h (comprimidos) ou 1,25 g/h (solução oral) durante cerca de 8 horas ou até ao controlo, sem dose máxima definida na fonte, que refere prolongamento do tempo de hemorragia com perfusões contínuas acima de 24 g/dia, e está contraindicado na coagulação intravascular ativa [114, 118]; foi usado em perfusão na profilaxia de um transplante pulmonar e para tratar uma hemorragia retroperitoneal sob anticoagulação [86, 119].

Menorragia. O GeneReviews refere os contracetivos orais e os dispositivos intrauterinos, a descrição de tratamento com sistema intrauterino de levonorgestrel e com fator VIIa recombinante, e os antifibrinolíticos [1]. Numa doente HPS-11, a menorragia melhorou com contraceção hormonal [60].

Fator VIIa recombinante. O eptacog alfa (NovoSeven®) foi usado na menorragia da SHP num relato citado pelo GeneReviews, sem dose indicada [1]. Na condição análoga com rótulo, a trombastenia de Glanzmann refratária às transfusões de plaquetas, com ou sem anticorpos antiplaquetários, a dose da FDA, em adultos e crianças, é de 90 µg/kg IV a cada 2–6 horas até à hemostase na hemorragia grave, sem dose máxima definida na fonte, e 90 µg/kg imediatamente antes da cirurgia, repetidos a cada 2 horas durante o procedimento e depois a cada 2–6 horas; o rótulo tem aviso em caixa de trombose arterial e venosa [120]. O uso na SHP é extrapolação, e o rótulo considera as plaquetas o tratamento primário quando não há refratariedade [120].

Fontes: [1, 14, 86, 111–118, 120].

7.5. Fibrose pulmonar

Prevenção e suporte. Antes de surgir a fibrose, recomenda-se maximizar a função pulmonar: tratamento rápido da asma e das infeções respiratórias, otimização da doença reativa das vias aéreas, vacinação contra a gripe, o pneumococo e a COVID-19, exercício moderado regular, nutrição equilibrada, controlo do peso e tratamento das comorbilidades [1, 14]. Os doentes devem evitar o tabaco, o vapeamento e todos os produtos inalatórios recreativos, as exposições a fibras orgânicas e inorgânicas, voláteis e ambientes poluídos, e os fármacos associados a fibrose pulmonar iatrogénica (metotrexato, bleomicina, amiodarona, nitrofurantoína) [1]. Estes cuidados preventivos aplicam-se aos assintomáticos dos tipos de risco (HPS-1, HPS-2, HPS-4 e possivelmente HPS-10) [14]. Na doença estabelecida, a reabilitação respiratória e a oxigenoterapia na hipoxemia são o suporte; a oxigenoterapia é vital na doença avançada e ajuda a adiar a hipertensão pulmonar secundária [1, 14]. Os corticoides foram frequentemente tentados sem benefício aparente e não são recomendados [1, 14]. A revisão de Wang e Young de 2025 mantém esta posição e acrescenta que há relatos de caso de corticoide em dose elevada numa presumível exacerbação aguda; recomenda vacinação anual contra a gripe e antipneumocócica segundo as normas da doença pulmonar crónica, avaliação periódica da necessidade de oxigénio por prova de esforço e referenciação a reabilitação respiratória dos doentes sintomáticos; o pneumotórax espontâneo secundário, descrito sobretudo no HPS-2 da infância e da adolescência, pode recidivar e acabar por exigir pleurodese [17].

Antifibróticos. Nenhum antifibrótico está aprovado para a HPS-PF, e os dois ensaios aleatorizados de pirfenidona foram inconclusivos (secção 7.10) [1, 14]. A pirfenidona foi bem tolerada nesses ensaios e foi mantida em uso compassivo caso a caso em doentes dos NIH [14, 121]. A diretriz ATS/ERS/JRS/ALAT de 2022 sugere o nintedanib na PPF em doentes que falharam o tratamento padrão de uma DPI fibrosante não FPI (recomendação condicional, evidência de baixa qualidade; 62% dos votos condicionais, 29% fortes) e deixa a pirfenidona na PPF como recomendação de investigação [18]. A declaração da ERS de 2023 concorda com o uso de antifibróticos na FPI e na PPF, incluindo nos doentes com doença monogénica conhecida, embora exclua a SHP do seu âmbito [81]. A aplicação ao HPS-PF é extrapolação: a HPS-PF pode cumprir a definição de PPF, mas o nintedanib não foi estudado na SHP, e o seu rótulo identifica o risco hemorrágico como precaução, o que na SHP é uma preocupação teórica [14, 122, 123]. A revisão de Wang e Young de 2025 diverge neste ponto: considera o nintedanib contraindicado na SHP pelo potencial de aumento das complicações hemorrágicas, sem citar dados clínicos na doença, e admite a pirfenidona caso a caso nos doentes com fibrose documentada na TC e progressão demonstrada, por extrapolação da experiência nas DPI fibrosantes progressivas, reconhecendo que é bem tolerada mas de eficácia incerta na SHP; nenhum rótulo, nem o da FDA nem o europeu, lista a SHP ou as diáteses plaquetares como contraindicação do nintedanib, que aí figuram como precaução [17, 122, 123]. Na revisão sistemática de casos publicados, a sobrevida foi melhor com antifibrótico ou transplante (log-rank p=0,042), sem fator prognóstico independente na análise multivariada; é evidência observacional de baixa qualidade [84]. Nos registos eletrónicos dos EUA, a pirfenidona estava prescrita a 2,5–2,7% dos doentes com SHP e o nintedanib a menos de 10 doentes (1,3%) [5]. O consenso britânico de 2026, que agrupa a SHP com as doenças da biologia do surfactante, considera que estas não têm tratamento específico: a imunomodulação decide-se caso a caso, sobretudo na criança com fenótipo inflamatório; no adulto com doença fibrosante os antifibróticos são apropriados, embora sem estudos dirigidos e apenas com um pequeno estudo observacional a sugerir estabilização; o transplante pulmonar é o único tratamento definitivo, e recomenda-se a referenciação a centros especializados [102].

Pirfenidona (Esbriet® nos EUA e na UE; genéricos na UE; Esdona® e genéricos no Brasil). Nos macrófagos alveolares de doentes HPS-1, reduziu in vitro a ativação [14]. A dose usada nos ensaios da SHP foi de 801 mg (3 comprimidos de 267 mg) 3 vezes por dia, após escalada semanal (267 mg 3 vezes por dia na primeira semana e 534 mg na segunda), no ensaio de 2011, e de 800 mg 3 vezes por dia no de 2002 [88, 124]. Coincide com a dose do rótulo para a FPI em adultos: titulação em 14 dias até 801 mg 3 vezes por dia (2403 mg/dia), com alimentos, sem doses superiores a 2403 mg/dia; o RCM europeu manda reiniciar a titulação após 14 ou mais dias consecutivos sem toma, reduzir para 267–534 mg 2 a 3 vezes por dia nos efeitos gastrointestinais e para 267 mg 3 vezes por dia na fotossensibilidade ligeira a moderada [125, 126]. A indicação de rótulo é a FPI em adultos, e a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas [125, 126]. Os efeitos adversos incluem lesão hepática induzida por fármacos, incluindo casos fatais após comercialização, que exige provas hepáticas (ALT, AST, bilirrubina) antes e durante o tratamento; fotossensibilidade e exantema, a prevenir com evicção solar, protetor e vestuário diários; reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, DRESS); náuseas, dispepsia, DRGE e diarreia [125]. No ensaio de 2011, a dispepsia e a pirose afetaram cerca de metade de cada grupo e responderam melhor aos inibidores da bomba de protões do que aos antagonistas H2, e houve exantema de fotossensibilidade e possível elevação da creatinacinase com pirfenidona [88]. Na SHP, a fotossensibilidade soma-se à vulnerabilidade cutânea do albinismo.

Nintedanib (Ofev® nos EUA, na UE e no Brasil; genéricos na UE e no Brasil). Inibidor de tirosina-cinases que inclui o recetor do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR) [123]. Nos adultos, a dose é de 150 mg por via oral 2 vezes por dia, com cerca de 12 horas de intervalo e com alimentos, com redução para 100 mg 2 vezes por dia por efeitos adversos ou insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A), e máximo de 300 mg/dia [122, 123]. Na UE, entre os 6 e os 17 anos, a dose é por peso, 2 vezes por dia: 13,5–22,9 kg 50 mg (reduzida 25 mg); 23,0–33,4 kg 75 mg (50 mg); 33,5–57,4 kg 100 mg (75 mg); ≥57,5 kg 150 mg (100 mg); não é recomendado abaixo dos 6 anos nem dos 13,5 kg, e exige vigilância do crescimento, imagem óssea anual das cartilagens de crescimento com epífises abertas e exame dentário pelo menos de 6 em 6 meses [123]. Nos EUA, a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas, e a eficácia não foi demonstrada num ensaio com 26 doentes de 6 a 17 anos [122]. Os eventos hemorrágicos ocorreram em 10% contra 7% (FPI), 11% contra 8% (DPI da esclerose sistémica) e 11% contra 13% (DPI progressiva), sobretudo epistaxe, e após comercialização houve hemorragias graves, algumas fatais; o rótulo da FDA recomenda usar o nintedanib em doentes com risco hemorrágico conhecido apenas se o benefício previsto superar o risco, e o RCM europeu sublinha que os doentes com predisposição hereditária para hemorragia não foram incluídos nos ensaios [122, 123]. A diarreia afetou 67% contra 24% no ensaio de DPI progressiva; são necessárias provas hepáticas e, nas mulheres, teste de gravidez antes do início [122]. A indicação pediátrica europeia na DPI fibrosante progressiva clinicamente significativa interessa ao HPS-2 pediátrico, mas sem dados na SHP [89, 123].

Nerandomilast (Jascayd®). Inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE4), aprovado pela FDA a 7 de outubro de 2025 para a FPI em adultos (nova entidade molecular, revisão prioritária, designação órfã), com a indicação de PPF em adultos acrescentada em dezembro de 2025; na UE, a autorização da Comissão Europeia de 15 de julho de 2026 abrange a FPI e a PPF em adultos [127–129]. A dose é de 18 mg por via oral 2 vezes por dia, com ou sem alimentos, com redução para 9 mg 2 vezes por dia por intolerância (diarreia, perda de peso), exceto com pirfenidona ou com indutores do CYP3A, em que se mantêm 18 mg; a UE obriga a 9 mg 2 vezes por dia com inibidores fortes do CYP3A; a pirfenidona reduz a exposição ao nerandomilast em cerca de 50% [128, 129]. Não é recomendado com taxa de filtração glomerular estimada inferior a 15 mL/min/1,73 m² [128]. Os efeitos adversos incluem diarreia (42%, 31% e 17% com 18 mg, 9 mg e placebo), depressão num agregado que inclui ideação suicida (12%, 11% e 10%), perda de peso e, no FIBRONEER-ILD, neoplasias mais frequentes com o fármaco (5% e 5% contra 3%); os ensaios excluíram depressão grave e comportamento ou ideação suicida [128]. Não há qualquer dado na SHP, e a sua utilização na HPS-PF seria extrapolação da indicação de PPF [128].

7.6. Transplante pulmonar

O transplante uni ou bipulmonar é a opção na fibrose terminal, com relatos de êxito, e a revisão de 2025 considera crítica a referenciação precoce a um centro de transplante nos doentes HPS-1 e HPS-4 [1, 14, 17]. O consenso da ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) de 2021 recomenda a referenciação de qualquer DPI no diagnóstico de UIP histológica ou de padrão UIP provável ou definido na TC, mesmo durante o início da terapêutica; em qualquer fibrose com FVC inferior a 80% ou DLCO inferior a 40% do previsto; perante, nos últimos 2 anos, declínio relativo da FVC ≥10%, da DLCO ≥15% ou da FVC ≥5% com agravamento dos sintomas ou progressão radiológica; com necessidade de oxigénio em repouso ou esforço; e precocemente na fibrose pulmonar familiar, por causa das manifestações extrapulmonares [19]. A inscrição em lista é indicada perante, nos últimos 6 meses e apesar do tratamento, declínio absoluto da FVC superior a 10%, da DLCO superior a 10%, ou da FVC superior a 5% com progressão radiológica; dessaturação abaixo de 88% ou declínio superior a 50 m na prova de marcha de 6 minutos; hipertensão pulmonar; ou hospitalização por declínio respiratório, pneumotórax ou exacerbação aguda [19]. O consenso refere expressamente a SHP entre as DPI que exigem consideração especial pelas manifestações extrapulmonares, admite manter a pirfenidona e o nintedanib até ao transplante, e considera que as doenças hematológicas intratáveis, incluindo a diátese hemorrágica, só permitem o transplante em casos muito selecionados [19]. As séries de SHP divergem desta formulação: o centro de Columbia conclui que a SHP não deve ser considerada contraindicação, e os NIH recomendam um plano hematológico individualizado [86, 119]. A revisão de 2025 lembra que a diátese hemorrágica foi considerada contraindicação ao transplante até ao primeiro transplante com êxito, em 2005, e cita uma estimativa da rede de doentes (HPS Network), obtida por comunicação pessoal em abril de 2024, de 49 doentes com SHP transplantados do pulmão em todo o mundo; a estimativa não provém de um registo [17].

Em Columbia (2003–2021), de 11 candidatos (idade mediana 48 anos na referenciação, 8 porto-riquenhos com HPS-1 confirmado, 4 ex-fumadores), 7 foram transplantados, 3 bipulmonares e 4 unipulmonares, com 3 doentes em oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) como ponte [86]. A sobrevida foi de 85,7% aos 30 dias e de 83,3% a 1 e 2 anos; a perda sanguínea mediana foi de 400 mL (125–750), com uma hemorragia maciça intraoperatória de 4043 mL apesar de desmopressina e de uma biópsia cirúrgica prévia sem hemorragia, e uma morte às 72 horas por deslocação de cânula de ECMO venoarterial com transfusão maciça [86]. Houve disfunção primária do enxerto em 3 de 7 (grau 3 às 72 horas em 2), rejeição aguda ligeira aos 9 e 12 meses em 2 doentes, ambos com disfunção crónica do enxerto, e uma morte aos 82 meses após anticorpos específicos do dador de novo; não houve recorrência da fibrose no enxerto [86]. A profilaxia foi feita em 6 de 7 doentes (sobretudo desmopressina; um com ácido aminocaproico em perfusão; um com 2 unidades de plaquetas pré-operatórias), e o centro recomenda consulta hematológica prévia, plano de transfusão maciça, desmopressina 0,3 µg/kg IV e plaquetas imediatamente antes da cirurgia, desmopressina antes das biópsias broncoscópicas e o transplante unipulmonar como opção com menor dissecção e tempo operatório [86].

Nos NIH e em dois centros regionais, 6 doentes HPS-1 com fibrose (idade mediana 41,5 anos) foram avaliados para transplante: 3 morreram sem transplante, um referenciado com FVC de 14%, pressão arterial pulmonar de 47 mmHg e pontuação de alocação pulmonar de 91, e dois sem dadores compatíveis por sensibilização transfusional (painel de anticorpos reativos calculado de 41% e 100%; um com anticorpos contra 100% dos dadores após transfusões de plaquetas 2, 9 e 10 anos antes) [119]. Os 3 transplantados bilaterais tiveram, respetivamente, desmopressina em perfusão contínua cerca de 14 horas sem plaquetas e mais de 6 anos sem disfunção crónica; plaquetas leucorreduzidas por hemorragia ligeira e rejeição aguda tratada; e ECMO venovenosa durante 11 dias com heparina, hemorragia difusa ligeira tratada com concentrado de complexo protrombínico, plaquetas e desmopressina, e uma hemorragia retroperitoneal sob enoxaparina tratada com ácido aminocaproico [119]. Os autores recomendam plano individualizado, plaquetas imediatamente disponíveis em todos os doentes mesmo com desmopressina, limitação da aloimunização, avaliação hematológica precoce, dessensibilização perioperatória nos sensibilizados e teste genético para identificar os doentes de risco [119]. A ECMO com anticoagulação plena foi usada com êxito em doentes em lista, e as broncoscopias de vigilância com biópsia após o transplante podem exigir profilaxia hemorrágica [14]. Num caso chinês de 2026, um homem de 47 anos com HPS-PF, arco aórtico à direita, variante de MUC5B e cancro do pulmão em estádio inicial teve transplante bipulmonar, voltou ao trabalho em 1 mês e não tinha recidiva a 1 ano [130].

7.7. Colite granulomatosa

A colite responde a corticoides e a outros anti-inflamatórios, a imunomoduladores e a antagonistas do fator de necrose tumoral α (anti-TNF-α), e a colectomia parcial ou total reserva-se para a doença grave refratária [1, 2]. Na coorte dos NIH, 73% dos doentes com DII receberam tratamento médico e 35% resseção intestinal, e 7 de 13 doentes tratados com anti-TNF tiveram resposta clínica prolongada [15]. Numa série turca de 4 doentes sob anti-TNF (2008–2013), com seguimento médio de 7,5 anos, 2 melhoraram de forma significativa e 2 tiveram evolução desfavorável, e os autores consideraram a resposta aparentemente inferior à da doença de Crohn [131]. Um homem porto-riquenho de 24 anos com colite resistente ao infliximab e estenose sigmoideia sintomática foi tratado com resseção anterior baixa laparoscópica e ileostomia de proteção, após otimização hematológica; a peça mostrava inflamação transmural, trajeto fistuloso e ceroide [132]. Um estudo dos NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) de terapêutica escalonada da colite (mesalazina, corticoides, infliximab, 6-mercaptopurina, adalimumab, tacrolímus) foi retirado sem inscrições [133].

O infliximab (Remicade® nos EUA, na UE e no Brasil; biossimilares) é o anti-TNF citado pelo GeneReviews como usado com benefício, sem dose indicada para a SHP [1]. A dose de rótulo da condição análoga, a doença de Crohn, é de 5 mg/kg IV nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 8 semanas, com 10 mg/kg a cada 8 semanas nos adultos que perdem a resposta, a dose mais alta prevista no rótulo para a doença de Crohn; na doença de Crohn pediátrica a partir dos 6 anos, 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e a cada 8 semanas, sem escalonamento definido no rótulo [134]. O uso na colite da SHP é extrapolação [15, 134]. A hemorragia retal da colite agrava a diátese, e a cirurgia exige o plano hemostático descrito na secção 7.4 [1, 132].

7.8. Imunodeficiência e linfo-histiocitose hemofagocítica

A neutropenia do défice de AP-3 responde em geral ao G-CSF, que deve integrar um plano de prevenção de infeções com a infecciologia, a escola, a família e os cuidados primários [1]. O filgrastim (Neupogen® nos EUA; Granulokine® e Zarzio® no Brasil; biossimilares) tem no rótulo norte-americano, na neutropenia congénita, a dose inicial de 6 µg/kg por via subcutânea 2 vezes por dia, ajustada à resposta, com doses de 100 µg/kg/dia ou mais raramente necessárias e sem dose máxima definida na fonte [114, 135]. No HPS-2, o G-CSF repõe os neutrófilos mas não evita todas as infeções recorrentes [2]; preveniu as infeções bacterianas num menino de 2 anos [93] e, na criança com a inserção SVA, administrado desde os 2 anos, melhorou os neutrófilos e preveniu infeções graves [74]. O uso na SHP é extrapolação da neutropenia congénita. As fontes consultadas não incluíram o RCM europeu ou português do filgrastim.

Perante o risco baixo de HLH no HPS-2 (um doente adicional com HLH em 234 doentes-ano), o TCPH preventivo não parece justificado; deve considerar-se o TCPH depois de um episódio grave de HLH [2, 92]. O diagnóstico e o tratamento da HLH seguem os protocolos da linfo-histiocitose hemofagocítica primária. O ESID (European Society for Immunodeficiencies) mantém um registo que inclui estes doentes [1].

7.9. Estado regulamentar comparado

Fontes: Drugs@FDA, rótulos FDA, EPAR da EMA, Infomed e dados abertos da ANVISA (situação «ativo» e data de finalização do processo, que não equivale necessariamente à data do primeiro registo) [111–116, 118, 120, 122, 123, 125–129, 134, 135]. A EMA não tem designações órfãs para a SHP na lista pública de designações (3310 registos consultados) [136]; na base de designações órfãs do Office of Orphan Products Development (OOPD) da FDA, as pesquisas pelo termo «Hermansky» no texto da designação, feitas a 27 e 28 de outubro de 2026 sobre todo o período desde 1983, não devolveram registos [137]. Como a pesquisa incide apenas sobre o texto da designação, uma designação redigida com outra denominação (por exemplo, fibrose pulmonar associada a uma doença genética) não seria encontrada, pelo que o resultado negativo não prova a inexistência de designações. Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a SHP em qualquer das jurisdições.

7.10. Ensaios clínicos

Fontes: [88, 121, 124, 133, 138–141].

Os ensaios da HPS-PF são pequenos, conduzidos quase só em porto-riquenhos com HPS-1, e não permitem comparação indireta entre si nem com os ensaios de FPI. O de 2002 deu resultados opostos consoante o modelo estatístico, e o de 2011 foi interrompido porque a progressão no braço placebo (2,5% da FVC prevista por ano) tornava impossível demonstrar benefício mesmo com paragem total do declínio [88, 124]. Os dados do registo do ensaio de 2011 mostram declínios numericamente maiores com pirfenidona, com desvios-padrão superiores às médias e um braço placebo de 3 doentes aos 36 meses, o que impede qualquer conclusão [138]. A série aberta de 2018 compara 3 doentes com controlos históricos e está sujeita a viés de seleção e de sobrevivência [121]. A heterogeneidade da progressão (nadires bimodais da FVC) e a escassez de doentes são as razões pelas quais os NIH procuraram, em 2026, apoio especializado para definir desfechos e desenhos de ensaios futuros [14, 142]. Os ensaios FIBRONEER do nerandomilast mostraram, na FPI (n=1177), um declínio ajustado da FVC de −106 mL (18 mg) e −122 mL (9 mg) contra −170 mL com placebo, diferenças de 64 mL (IC 95% 25–102) e 48 mL (10–86), e na PPF (n=1178) de −86 mL e −69 mL contra −152 mL, diferenças de 65 mL (30–101) e 83 mL (48–118); estes resultados não se transpõem diretamente para a SHP, que não estava representada [128].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

A terapia génica permanece pré-clínica: um vetor lentiviral com HPS1 corrigiu melanócitos dérmicos HPS-1, a transfeção de HPS1 normalizou a galectina-3 em fibroblastos pulmonares, a correção transgénica de Ap3b1 nas células tipo II protegeu da fibrose por bleomicina no ratinho, e a edição com SpCas9 corrigiu a dup16 de HPS1 em linfoblastos B; não há ensaio humano registado [14, 144]. Uma revisão de 2025 descreve terapias celulares e génicas exploradas para os melanossomas e o epitélio, menos conhecidas para as plaquetas e o endotélio, e modelos de células estaminais pluripotentes induzidas [67]. Na consulta do ClinicalTrials.gov de 27 de outubro de 2026 não havia ensaios intervencionais ativos para a SHP; os 12 estudos registados estavam concluídos, terminados, retirados ou em estado desconhecido, com exceção dos estudos observacionais [143]. O aviso dos NIH foi lido num agregador de concursos públicos e não foi confirmado no portal oficial SAM.gov [142]. Uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos não registados.

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se todos os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) e os produtos com ácido acetilsalicílico, os anticoagulantes em dose terapêutica salvo indicação clínica, os desportos de alto impacto e as atividades com risco hemorrágico, o tabaco e o vapeamento, os tóxicos pulmonares (fibras, voláteis, ambientes poluídos), os fármacos associados a fibrose pulmonar (metotrexato, bleomicina, amiodarona, nitrofurantoína) e a exposição solar sem proteção [1]. A biópsia pulmonar diagnóstica não é recomendada [14]. Os corticoides sistémicos não são recomendados para a fibrose [14]. No caso italiano de 2026, o metotrexato para a artrite reumatoide estava contraindicado por doença renal e hepática, e a sua toxicidade pulmonar acrescenta uma razão para o evitar na SHP [1, 80].

7.13. Gravidez e lactação

A gravidez decorre normalmente quando a mãe ou o feto são afetados, mas o parto tem risco hemorrágico na mulher com SHP, e a consulta de hematologia deve ser marcada logo que a gravidez se confirma, para planear o parto [1]. Na revisão sistemática obstétrica, a hemorragia pós-parto primária ocorreu em 44% das gestações viáveis; entre 17 gestações com diagnóstico prévio, a hemorragia pós-parto major ocorreu em 3 de 9 (33%) com cobertura por desmopressina e em nenhuma das 8 com plaquetas, e os autores recomendam gestão multidisciplinar obstétrica e hematológica [87]. A comparação é observacional e de poucos casos. O RCM português da desmopressina injetável considera a experiência na gravidez insuficiente, ao passo que o rótulo da FDA refere décadas de uso sem risco identificado de malformações [111, 112]. O ácido tranexâmico atravessa a placenta e deve evitar-se na gravidez salvo necessidade absoluta; passa ao leite em cerca de um centésimo da concentração sanguínea materna, e o RCM português recomenda não o usar na amamentação salvo necessidade absoluta [113]. O nintedanib está contraindicado na gravidez, exige contraceção de alta eficácia até 3 meses após a última dose e teste de gravidez, e não há dados de excreção no leite humano [123]. Não há dados da pirfenidona na gravidez humana, e em animais há passagem placentária e excreção no leite [126]. O nerandomilast pode causar perda da gravidez em estudos animais e é excretado no leite de rato [129].

7.14. Procedimentos dentários e cirurgia

O plano perioperatório é individual e coordenado com a hematologia: teste prévio de resposta à desmopressina, desmopressina 0,3 µg/kg IV imediatamente antes dos procedimentos invasivos (máximo de 20 µg no rótulo norte-americano [112]), antifibrinolíticos nos procedimentos mucosos e dentários, plaquetas de reserva em todas as cirurgias com risco hemorrágico significativo e plaquetas de dador único HLA-compatíveis nas cirurgias com perda estimada moderada ou superior [1, 86]. Nos candidatos a transplante, a limitação da aloimunização pesa na escolha entre pró-coagulantes e plaquetas [14, 119]. A biópsia broncoscópica deve ser precedida de desmopressina [86]. A UKHCDO publicou em 2006 orientações de gestão hemorrágica, cirúrgica e obstétrica para as doenças plaquetares hereditárias, cujo texto integral não foi lido [108].

7.15. Transição para a idade adulta

As necessidades mudam com a idade: na infância dominam a baixa visão, a adaptação escolar, as equimoses e a epistaxe; na adolescência, a menorragia; no adulto jovem, a colite e o início da vigilância pulmonar; e a partir da quarta década, a fibrose nos tipos de risco [1, 16]. A maioria dos adultos é funcionalmente independente [90]. A transição deve garantir que o adulto conhece o seu subtipo, o plano hemorrágico e a necessidade de provas funcionais a partir dos 20 anos (ou do fim da adolescência, segundo a revisão de 2025) [17], e que mantém a abstinência tabágica e evita a aloimunização desnecessária, condições que preservam a futura candidatura a transplante [1, 14]. As fontes consultadas não descrevem um programa de transição estruturado específico da SHP.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A SHP transmite-se de forma autossómica recessiva em todos os tipos [1]. Os pais de um probando são presumidos heterozigóticos e devem ser ambos testados quando há diagnóstico molecular; se apenas um tiver a variante, confirmadas a paternidade e a maternidade, considera-se uma variante de novo no probando ou uma variante de novo pós-zigótica num progenitor em mosaico [1]. Uma homozigotia aparente obriga a excluir uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação (falsa homozigotia) e a isodissomia uniparental [1]. Os heterozigóticos são assintomáticos e não têm risco de doença [1].

O manual de Oxford refere uma frequência de portadores de 1/18 em Porto Rico, sem especificar o gene nem a região [62].

8.2. Teste em cascata e portadores

A deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. Recomenda-se testar os parceiros dos portadores e dos afetados, sobretudo se forem da mesma origem étnica, porque há variantes fundadoras em porto-riquenhos, judeus asquenazes, europeus, japoneses, suíços e beduínos israelitas [1]. Para a deleção de HPS3 existe um ensaio alelo-específico que distingue heterozigóticos e homozigóticos [52]. Nos tipos HPS-1 e HPS-4, o diagnóstico de um irmão afetado é aparente pela hipopigmentação e pelo nistagmo; nos outros nove genes, em que há formas ligeiras sem hipopigmentação ou nistagmo evidentes, os irmãos aparentemente assintomáticos devem ser esclarecidos por teste molecular quando as variantes são conhecidas ou, se não forem, por microscopia eletrónica das plaquetas [1]. O esclarecimento precoce de um irmão afetado permite o plano hemorrágico antes de uma cirurgia ou de um parto e, nos tipos de risco, a vigilância pulmonar e a abstinência tabágica.

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes patogénicas familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal, por exemplo por biópsia das vilosidades coriónicas, e o teste genético pré-implantação [1, 62]. As perspetivas sobre o seu uso divergem entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, o banco de ADN preserva a possibilidade de diagnóstico futuro [1].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve, idealmente, preceder a gravidez e dirigir-se a jovens adultos afetados, portadores ou em risco de serem portadores [1]. Os conteúdos incluem o subtipo e o seu prognóstico (fibrose pulmonar nos défices de BLOC-3 e AP-3, imunodeficiência no AP-3, fenótipo ligeiro no BLOC-2), os riscos de recorrência, o risco hemorrágico obstétrico e o plano de parto, a evicção do tabaco e dos tóxicos pulmonares, e a interpretação de resultados heterozigóticos isolados encontrados em painéis de outras doenças [1, 2, 87]. O teste de menores assintomáticos justifica-se nesta doença porque o resultado tem consequência imediata no plano hemorrágico, na proteção solar e visual e na vigilância; a determinação do estado de portador em menores sem consequência clínica deve aguardar a idade em que possam decidir, princípio geral de aconselhamento que as fontes consultadas sobre a SHP não discutem especificamente. Nas famílias com uma variante de DTNBP1, deve explicar-se que o gene não é preditor de esquizofrenia [4].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Os números dizem respeito a medidas diferentes e não são comparáveis entre si. A estimativa mundial do Orphanet não é validada; os dados norte-americanos contam diagnósticos codificados e não confirmados geneticamente, e não são uma prevalência populacional validada [3, 5]. Nos registos dos EUA, a idade média era de 35 ± 22 anos, 59% eram mulheres, 25,6% tinham 18 anos ou menos, 68,3% eram brancos, 6,2% negros, 3,7% asiáticos e 45,2% hispânicos; o albinismo estava codificado em 26,9%, os defeitos plaquetares em 26,3%, o nistagmo em 20,1%, a cegueira legal em 16,6% e a fibrose pulmonar não especificada em 5,24% (incidência) a 14,9% (prevalência) [5]. As diretrizes francesas indicam para o HPS-1 «1/800 em Porto Rico», valor que diverge de 1/1800 das restantes fontes [21].

9.2. Populações fundadoras e geografia

Porto Rico concentra dois fundadores: a dup16 de HPS1 no noroeste e a deleção de 3,9 kb de HPS3 no centro [1, 2]. A homozigotia para a dup16 foi encontrada em cerca de 80% dos doentes de ascendência porto-riquenha numa série citada pelo GeneReviews; até 2023, cerca de 260 doentes porto-riquenhos homozigóticos para a dup16 representavam cerca de 33% de todos os doentes publicados, e cerca de 70 homozigóticos para a deleção de HPS3 cerca de 9% [1]. Até 2019 tinham sido relatados cerca de 333 porto-riquenhos e cerca de 385 doentes de outras etnias [2]. Nos EUA, os diagnósticos codificados concentram-se na Costa Leste e no Texas, Ohio e Illinois, coerente com a diáspora porto-riquenha, e os autores levantam a hipótese de um fundador não descrito em nativos americanos [5].

Na Europa, o isolado de uma aldeia alpina suíça tem a variante c.972dup de HPS1, que é também frequente noutros europeus, e a c.2089_2093dup de HPS4 é a variante europeia recorrente [1, 2]. Em França, num rastreio de 990 doentes com albinismo, 46 tinham SHP, e a coorte de Bordéus de 230 doentes sem diagnóstico molecular deu origem à descrição do HPS-11 [2, 60]. No Reino Unido, 6 de 159 doentes do projeto ThromboGenomics com doenças hemorrágicas, trombóticas ou plaquetares tinham SHP [2]. A revisão europeia de 2026 considera a prevalência do albinismo provavelmente subestimada na Europa, por fenótipos ligeiros em populações de pele clara, e o risco de cancro cutâneo menor do que nas regiões equatoriais [85]. As outras populações fundadoras são os judeus asquenazes (HPS3), os beduínos israelitas (HPS6, cerca de 20 afetados numa família) e o Japão (HPS1 c.398+5G>A; HPS6 c.2038C>T) [1, 2]. Fora destas, a SHP está descrita na China, na Índia, no Médio Oriente, na América do Sul e na Europa Ocidental e Oriental [1]; em painéis de albinismo foram identificados 10 doentes com SHP entre 21 árabes com hipopigmentação ocular, 9 entre 46 japoneses negativos para OCA1 e HPS1, e 10 numa coorte chinesa [2]. Em Omã, entre 2001 e 2021, foram diagnosticados 8 doentes (3 HPS-2, 1 HPS-3, 4 HPS-6), com três variantes novas [94]. Oito crianças chinesas adotadas nos EUA foram genotipadas nos NIH por albinismo e equimoses fáceis [145].

9.3. Portugal e Brasil

O HPS-7 foi descrito pela primeira vez numa mulher portuguesa de 48 anos homozigótica para p.(Gln103Ter) de DTNBP1, e até 2020 tinham sido relatados mais quatro portugueses homozigóticos para a mesma variante, incluindo dois irmãos [2, 56]. Em 2024, Rodrigues e colaboradores publicaram o caso de uma mulher portuguesa de 69 anos, filha de primos em primeiro grau, com défice visual grave, fotofobia, esotropia, nistagmo pendular, transiluminação da íris, fundo hipopigmentado e epistaxes recorrentes, cuja irmã morrera jovem com albinismo e epistaxes; era homozigótica para a mesma variante, e os autores propõem um efeito fundador na população portuguesa [75]. Uma doente portuguesa HPS-7 tinha infeções bacterianas recorrentes e desgranulação NK ligeiramente reduzida [1]. Não há estimativas de prevalência da SHP em Portugal nas fontes consultadas. Para o Brasil, as fontes consultadas não contêm dados de prevalência nem séries de SHP; as diretrizes francesas citam uma série brasileira de albinismo com cancro cutâneo em 26% e idade média de 47 anos, que não é específica da SHP [21]. A falta de dados nas fontes consultadas não demonstra a sua inexistência.

9.4. Populações especiais

Nas crianças, a avaliação deve incluir a visão e a adaptação escolar, o plano hemorrágico e, no défice de AP-3, o plano de infeções; no HPS-2, a DPI pode começar na primeira infância [1, 89]. Nas mulheres, a menorragia e a hemorragia pós-parto são as principais manifestações hemorrágicas e um caminho frequente para o diagnóstico (29% das mulheres na revisão obstétrica) [87]. Nos idosos, o défice de BLOC-2 pode só ser reconhecido na nona década, e o risco cutâneo acumulado aumenta [1, 2]. Nos doentes de pele clara do Norte da Europa e nas famílias de cabelo ruivo ou louro, o défice de BLOC-2, com aumento relativo de feomelanina, pode passar despercebido; o défice de AP-3 pode escapar ao diagnóstico porque a imunodeficiência domina o quadro, e o défice de BLOC-1 pode não cumprir o critério plaquetar clássico [2].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN-Skin (genodermatoses, incluindo albinismo), a EuroBloodNet (doenças hematológicas raras, incluindo doenças plaquetares), a ERN-LUNG (doenças pulmonares raras, incluindo DPI), a ERN-EYE (doenças oculares raras) e a ERN RITA (imunodeficiências, doenças autoinflamatórias e autoimunes, relevante para o HPS-2 e o HPS-10) [22–26]. A Hermansky-Pudlak Syndrome Network (EUA) é a associação de doentes parceira dos estudos dos NIH; a NOAH (National Organization for Albinism and Hypopigmentation, EUA), a Albinism Fellowship (Reino Unido) e a Genespoir (França) apoiam as pessoas com albinismo [146–149]. O registo da ESID e o eyeGENE do National Eye Institute recolhem dados de doentes [1]. Nas fontes consultadas não foi identificada uma associação específica de SHP em Portugal ou no Brasil, sem que tenha sido feita pesquisa geográfica dirigida.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Giulianelli e colaboradores publicaram em 2026 o caso de uma mulher italiana de 62 anos, referenciada em julho de 2024 a Pádua por fibrose pulmonar progressiva seguida localmente desde 2019 [80]. Era ex-fumadora intensa de cigarro convencional e eletrónico (21 unidades maço-ano), sem exposição ocupacional nem história familiar de doença pulmonar, e tinha doença renal crónica grave de causa desconhecida, esteatose hepática ligeira e artrite reumatoide diagnosticada em 2022 (critérios ACR/EULAR 2010 com pontuação 8; fator reumatoide e anticorpos anti-CCP muito elevados, com picos de 2098 e 172 kU/L), para a qual o metotrexato estava contraindicado pela doença renal e hepática e que era tratada com abatacept, prednisona e hidroxicloroquina (DAS28 de 4,65) [80]. Ao exame estava eupneica, com SpO2 de 96% em ar ambiente, crepitações bibasais e hipocratismo das unhas dos pés; tinha albinismo oculocutâneo desde o nascimento, com transiluminação da íris, nistagmo, equimoses não traumáticas nos braços e tendência hemorrágica ao longo da vida [80]. A Figura 1 do artigo mostra o albinismo da infância à idade atual, ao lado da mãe e da irmã, e equimoses após venopunção, traumatismo ligeiro e fricção ocular (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13158218/figure/f1/) [80].

A FVC desceu de 2,73 L (86% do previsto) em 2021 para 2,07 L (61%) em 2024, com perda de 9% no último ano, e a DLCO de 60% para 37%, com perda de 12% no último ano; havia dessaturação acentuada na prova de marcha de 6 minutos [80]. A TCAR mostrava reticulação, vidro despolido ligeiro, bronquiectasias de tração múltiplas e favo de mel com gradiente ápico-basal, num padrão de UIP com progressão entre 2019 e 2024 (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13158218/figure/f3/) [80]. A contagem de plaquetas era normal, a agregação estava diminuída com expressão reduzida de GPIIb-IIIa (CD41a), e a microscopia eletrónica de transmissão de plaquetas (fixação de Karnovsky, inclusão em Epon) mostrou rarefação até ausência dos grânulos δ (Figura 4, com a leitura de sequenciação da deleção: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13158218/figure/f4/) [80]. A sequenciação do exoma identificou a variante homozigótica NM_000195.5(HPS1):c.355del, p.(His119ThrfsTer5), classificada no artigo como provavelmente patogénica e no ClinVar como patogénica (VCV000021103), estabelecendo HPS-1 [73, 80]. As figuras foram consultadas pela legenda e pelo endereço público; as imagens não foram analisadas visualmente.

A conduta incluiu a suspensão do abatacept e o início de rituximab, pela artrite e pelo possível contributo da artrite reumatoide para a doença pulmonar, com imunoglobulinas preservadas e uma linfocitose T CD8+ clonal atribuída à artrite; a prednisona em dose baixa e a hidroxicloroquina foram mantidas [80]. O nintedanib e a pirfenidona não foram iniciados, pela função renal e pela evidência limitada na SHP, e o transplante pulmonar foi considerado inviável pela insuficiência renal e pela artrite ativa; a doente recebeu oxigénio de esforço, vacinas contra a gripe, o SARS-CoV-2 e o pneumococo, reabilitação respiratória e apoio à abstinência tabágica [80]. A evolução articular foi boa sob rituximab, com seguimento pneumológico regular, e a doente descreveu o diagnóstico como o reconhecimento formal de uma condição com que vivera 60 anos sem lhe saber o nome [80].

O caso mostra o atraso diagnóstico possível quando a hemorragia é aceite como traço pessoal e o albinismo não é integrado na avaliação de uma DPI, o valor da microscopia eletrónica e do exoma quando a agregação e a citometria sugerem outra trombopatia, e a sobreposição de uma doença autoimune com a fibrose da SHP [80]. As escolhas do relato não são rotina: o rituximab foi decidido pela artrite reumatoide e não pela SHP, e a não utilização de antifibrótico resultou da função renal e da escassez de evidência, num contexto em que a diretriz de PPF sugere o nintedanib nas DPI fibrosantes progressivas por extrapolação [18, 80]. A progressão funcional da doente (perda de 9% da FVC e de 12% da DLCO num ano) cumpria os critérios funcionais de PPF e os critérios de referenciação da ISHLT, que no caso foram limitados pelas comorbilidades [18, 19].

Outros casos publicados ilustram subtipos diferentes: a doente portuguesa HPS-7 de 69 anos [75]; uma criança austríaca com HPS-4 diagnosticada geneticamente aos 8 meses após referenciação oftalmológica às 7 semanas, estável aos 2 anos e 5 meses sem envolvimento pulmonar ou gastrointestinal [150]; os dois doentes HPS-11 de França e da Eslovénia [60]; e a criança HPS-2 com inserção SVA, com nistagmo às 8 semanas, neutropenia febril aos 11 meses (contagem absoluta de neutrófilos de 0 a 360/µL), atraso psicomotor, desgranulação NK alterada (ΔCD107a <5%) e hemorragia prolongada após cirurgia dentária [74].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do subtipo. No défice de BLOC-3, a fibrose pulmonar é a principal determinante: sintomática na quarta década, leva à morte em cerca de uma década sem transplante, tipicamente entre os 40 e os 50 anos com FVC de cerca de 25%, e uma FVC inferior a 50% associa-se a morte em cerca de dois anos sem transplante [1, 2, 88]. O manual de Oxford situa a morte por fibrose na quarta ou quinta década [62]. A revisão de 2025 identifica a fibrose progressiva e a insuficiência respiratória como a principal causa de morte no HPS-1 e no HPS-4 [17]. Após transplante, a sobrevida na série de Columbia foi de 83,3% a 1 e 2 anos, sem recorrência da fibrose no enxerto [86]. No HPS-2, a fibrose começa na infância e progride rapidamente, e a HLH, embora rara, foi letal em dois doentes [2, 89]. No HPS-10, os casos publicados morreram na primeira infância [2, 4]. Nos défices de BLOC-2 e de BLOC-1 não está descrita fibrose (com exceção do caso HPS-9 de 2026), e há doentes diagnosticados aos 65, 77 e 92 anos; a ausência de eventos em séries pequenas não equivale a risco vitalício nulo [1, 2, 70]. A acuidade visual é estável depois da primeira infância [1]. A colite exige resseção intestinal em cerca de um terço dos doentes com DII [15]. Os biomarcadores séricos CCL22 e colina associaram-se ao declínio funcional e tiveram exatidão elevada em curvas ROC para prever fibrose no HPS-1, sem valores no resumo e sem validação para uso clínico [68].

11.2. Vigilância

Nos ensaios dos NIH, as provas funcionais eram feitas de 4 em 4 meses com TCAR anual, um calendário de investigação e não uma recomendação clínica [88]. A idade de início da vigilância pulmonar não tem orientação formal e as fontes divergem: o GeneReviews indica provas funcionais a partir dos 20 anos e TCAR por volta dos 30, enquanto a revisão de Wang e Young de 2025 propõe exame pulmonar, TC sem contraste com cortes finos e provas funcionais basais no fim da adolescência nos doentes HPS-1, HPS-2 e HPS-4, antes dos sintomas, para estabelecer a referência e a velocidade de progressão, com provas funcionais anuais a partir daí, intervalo da TC seguinte definido pela extensão inicial e pela evolução funcional, e estudo já na infância no HPS-2; a biópsia pulmonar cirúrgica e a broncoscopia de rotina não são recomendadas, pelo risco hemorrágico e pelo pouco que acrescentam numa doença genética de fibrose conhecida [1, 17]. A HPS-PF pode ser assintomática com provas normais nas fases iniciais, o que justifica a vigilância a partir dos 20 anos nos tipos de risco [1, 14]. A sequência dos limiares (definição de PPF para decidir terapêutica antifibrótica por extrapolação; critérios ISHLT para referenciação e inscrição em lista) é a mesma referida na secção 7.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Hermansky-Pudlak é uma classe de onze doenças autossómicas recessivas da biogénese dos organelos relacionados com lisossomas, causadas pela perda de função de subunidades dos complexos AP-3, BLOC-1, BLOC-2 e BLOC-3. Todos os doentes têm albinismo oculocutâneo, com nistagmo e hipoplasia foveal, e diátese hemorrágica por ausência de grânulos δ com contagem de plaquetas, TP e TTPa normais; o complexo afetado determina o restante fenótipo, com fibrose pulmonar letal na meia-idade no défice de BLOC-3, imunodeficiência e fibrose na infância no HPS-2, doença neurológica grave no HPS-10, colite granulomatosa nos défices de BLOC-2 e BLOC-3, e quadros ligeiros nos défices de BLOC-2 e BLOC-1, que podem ficar sem diagnóstico até à velhice.

O diagnóstico deve ser considerado em todas as pessoas com albinismo, em mulheres com menorragia ou hemorragia pós-parto e hipopigmentação, em crianças com albinismo parcial e neutropenia, em doentes com DII de início precoce e em adultos com DPI e albinismo. Assenta na associação de albinismo e ausência de grânulos δ em microscopia eletrónica de montagem integral e é confirmado por um painel ou exoma que inclua os 11 genes e a análise de CNV, porque deleções fundadoras como a de HPS3 escapam à sequenciação, e um resultado negativo não exclui a doença. Porto Rico concentra dois fundadores, e há fundadores suíço, japonês, asquenaze, beduíno e, provavelmente, português (DTNBP1 p.(Gln103Ter)).

Não há medicamento aprovado para a SHP. O tratamento combina proteção ocular e cutânea, um plano hemostático com desmopressina (incluída na indicação do RCM português para disfunção plaquetária congénita), antifibrinolíticos e plaquetas de dador único, a limitação da aloimunização, a evicção do tabaco, dos AINE e dos tóxicos pulmonares, a vigilância pulmonar anual a partir dos 20 anos (ou do fim da adolescência, conforme a fonte) e a referenciação precoce para transplante pulmonar, que numa série de sete doentes com plano hematológico individualizado teve sobrevida de 83,3% a um e dois anos [86]. Os ensaios de pirfenidona foram inconclusivos, o nintedanib e o nerandomilast só se aplicam por extrapolação da fibrose pulmonar progressiva, e a terapia génica permanece pré-clínica; os NIH estão a preparar o desenho de futuros ensaios da fibrose pulmonar da SHP.

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