Síndrome Hemolítico-Urémico Atípico (Microangiopatia Trombótica Mediada pelo Complemento)

Microangiopatia trombótica com predomínio renal causada sobretudo pela desregulação da via alternativa do complemento à superfície do endotélio, com predisposição genética em CFH, CFI, CD46, C3 e CFB, rearranjos do agrupamento CFH–CFHR e uma forma autoimune por anticorpos anti-fator H; inclui a nefropatia por défice de DGKE, de mecanismo não complementar, e discute a trombomodulina (THBD), cuja associação foi classificada como contestada.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da síndrome hemolítico-urémica à doença do complemento

O síndrome hemolítico-urémico (SHU) define-se pela associação de anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiência renal causadas pela formação de trombos plaquetários na microcirculação do rim e de outros órgãos, a lesão que a anatomia patológica designa por microangiopatia trombótica (MAT) [1]. A forma mais frequente, sobretudo na criança, é desencadeada por estirpes de Escherichia coli produtoras de toxina Shiga (STEC) e acompanha-se de diarreia prodrómica; por oposição a esta forma epidémica, o adjetivo «atípico» foi usado desde meados da década de 1970 para designar os casos familiares e esporádicos, e acabou por abranger tudo o que não era SHU por STEC [3, 13]. Durante décadas, o SHU atípico (SHUa) foi uma doença de mau prognóstico, com recidivas frequentes e progressão para doença renal terminal (DRT) em cerca de 60% dos doentes com SHUa genético na era anterior aos inibidores do complemento [1, 26].

O marco que deslocou o SHUa para o campo da genética do complemento foi o estudo de ligação publicado por Warwicker e colaboradores em 1998, que, em famílias com SHU, localizou uma região de 26 cM entre os marcadores D1S212 e D1S306 em 1q32 (pontuação Zmax de 3,94) contendo o gene do fator H (CFH), e identificou duas mutações de CFH: uma deleção com mudança da grelha de leitura num caso esporádico recidivante, com fator H sérico a metade do normal, e uma substituição de arginina por glicina no exão 20 numa das famílias [27]. Seguiram-se a demonstração do agrupamento das variantes missense no domínio C-terminal do fator H, a descrição de variantes em CD46, que codifica a proteína cofator de membrana (MCP), por Richards e colaboradores em 2003, e de variantes em CFI e C3 [1, 28]. Em 2005, Dragon-Durey e colaboradores descreveram autoanticorpos IgG anti-fator H em três de 48 crianças francesas com SHUa recorrente, com défice funcional adquirido de fator H na presença de gene e de antigénio normais, inaugurando a forma autoimune da doença [29]. Em 2006 e 2007 foram descritos o gene híbrido CFH/CFHR1, gerado por recombinação homóloga não alélica, e a associação da deleção de CFHR1 e CFHR3 ao SHUa; em 2008 Józsi e colaboradores ligaram os autoanticorpos anti-fator H à ausência de FHR-1 e FHR-3 [30–32]. Delvaeye e colaboradores propuseram em 2009 variantes de THBD, que codifica a trombomodulina, como causa de SHUa [33], e Lemaire e colaboradores identificaram em 2013, por sequenciação de exoma em nove famílias, variantes recessivas em DGKE, o primeiro mecanismo não complementar de SHUa de início no primeiro ano de vida [34]. No mesmo ano, Legendre e colaboradores publicaram os dois ensaios prospetivos de fase 2 que estabeleceram o eculizumab, anticorpo monoclonal anti-C5, como tratamento do SHUa [35].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

A designação «SHUa» tornou-se heterogénea: inclui doentes cuja doença é conduzida pela desregulação da via alternativa do complemento e doentes com MAT de outras causas, e a autorização ampla dos inibidores de C5 para «aHUS» pode conduzir a prescrição inadequada quando o complemento não é o mecanismo [2]. O Fórum Internacional da International Society of Nephrology (ISN) usa SHU mediado pelo complemento (CaHUS) para a forma com desregulação da via alternativa demonstrada, e um grupo de trabalho da National Kidney Foundation (NKF), por método Delphi, propôs um roteiro para uma nomenclatura etiológica de precisão [2, 3]. A conferência de controvérsias KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) de 2015 reservou «SHUa primário» para os casos com forte suspeita de anomalia da via alternativa após exclusão de causas secundárias [13]. O consenso brasileiro do Comitê de Doenças Raras da Sociedade Brasileira de Nefrologia (COMDORA-SBN), de 2025, manteve o termo SHUa por coerência com os ensaios pivotais e com a rotulagem da Food and Drug Administration (FDA) e adotou uma classificação etiológica em cinco grupos: PTT congénita ou adquirida; SHUa mediado pelo complemento, genético ou autoimune; MAT por variantes em genes fora do complemento (DGKE, THBD) ou por defeitos metabólicos (cobalamina); MAT associada a infeção (STEC, Streptococcus pneumoniae); e MAT secundária a doença sistémica ou fármacos [14]. No Orphanet, os antigos subtipos por gene (ORPHA:93575 C3, 93576 MCP, 93578 CFB, 93579 CFH, 93580 CFI e 217023 THBD) estão obsoletos e foram substituídos pela entidade única «SHUa com anomalia de gene do complemento» (ORPHA:544472), que lista CD46, CFH, CFI, CFB e C3 como genes com mutação germinativa causal e THBD apenas como gene candidato testado [5]. O artigo usa SHUa como termo principal, por ser o da rotulagem e das diretrizes, e MAT mediada pelo complemento quando a distinção mecanística é necessária.

1.3. Definição das entidades do âmbito

O SHUa mediado pelo complemento de base genética é uma MAT com predomínio renal em que uma ou mais variantes heterozigóticas de perda de função em reguladores (CFH, CFI, CD46) ou de ganho de função em componentes da convertase (C3, CFB), ou rearranjos do agrupamento CFH–CFHR, conferem predisposição; o episódio exige habitualmente um desencadeante que ative o complemento [1]. O SHUa com anticorpos anti-fator H é a forma autoimune, predominantemente pediátrica, em que autoanticorpos ligam sobretudo o domínio C-terminal do fator H e reproduzem o efeito das variantes de CFH; associa-se em cerca de 90% dos casos à deleção homozigótica CFHR3–CFHR1 [2, 6]. A nefropatia por défice de DGKE é uma doença autossómica recessiva, de início habitual antes de 1 ano, com MAT recidivante, proteinúria por vezes nefrótica e glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), de mecanismo não complementar e sem resposta aos inibidores de C5 [8, 34]. A associação de THBD ao SHUa, aceite pelo OMIM (AHUS6) e mantida no GeneReviews de 2021, foi classificada como contestada pelo ClinGen em 2024, porque grandes coortes e análises de enriquecimento não a reproduziram [2, 9, 36]. A PTT congénita (síndrome de Upshaw–Schulman, por variantes bialélicas de ADAMTS13), a acidúria metilmalónica com homocistinúria tipo cblC (MMACHC) e a glomerulopatia C3 (C3G), doença alélica de desregulação da via alternativa em fase fluida, entram neste artigo como diferenciais e doenças relacionadas [1, 23, 37].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via alternativa e a sua regulação à superfície do endotélio

A via alternativa do complemento está permanentemente ativa em baixo grau: o C3 hidrolisa-se espontaneamente, liga o fator B (FB), que o fator D cliva, e forma a C3-convertase C3bBb, que gera mais C3b e amplifica a ativação; a ligação de C3b adicional cria a C5-convertase, cuja ação liberta C5a, anafilatoxina pró-inflamatória, e inicia o complexo de ataque à membrana C5b-9 [23, 38]. As superfícies do hospedeiro escapam a esta amplificação graças a reguladores: o fator H (FH) acelera o decaimento da C3bBb e é cofator do fator I (FI) na degradação de C3b; o FI, uma serina-protease circulante, cliva e inativa C3b e C4b na presença de cofatores (FH e proteína de ligação a C4b no plasma; CD46 e recetor do complemento 1 nas células); a MCP (CD46), glicoproteína transmembranar de tipo I de expressão ampla, é cofator do FI na superfície celular [38–40]. O FH tem 1.231 aminoácidos organizados em 20 módulos de consenso curto (SCR, ou domínios sushi) de cerca de 60 aminoácidos; os SCR 1–4, N-terminais, asseguram a regulação em fase fluida, e os SCR 19–20, C-terminais, ligam-se a glicosaminoglicanos e a C3b depositado na superfície celular [23]. As variantes de CFH associadas ao SHUa concentram-se nos SCR 18–20 e comprometem a proteção das superfícies, ao passo que as da C3G se concentram nos SCR 1–4 e comprometem a regulação em fase fluida; esta distinção resume a diferença fisiopatológica entre as duas doenças [1, 23].

No SHUa, a hiperativação do complemento à superfície do endotélio glomerular e arteriolar produz lesão endotelial, exposição da matriz subendotelial, ativação e consumo de plaquetas e trombose microvascular; a fragmentação dos eritrócitos nos microvasos ocluídos gera esquizócitos e hemólise [1]. As variantes são, na maior parte, predisponentes e não suficientes: o episódio agudo surge quando uma infeção, a gravidez, um fármaco ou outra condição ativa o complemento num portador [1]. A penetrância é incompleta, e a ocorrência de mais de uma variante rara e de haplótipos de risco comuns aumenta a probabilidade de doença [13, 41].

2.2. Arquitetura genética e proporção de casos atribuída a cada gene

O GeneReviews estima que o SHUa genético corresponde a cerca de 60% de todo o SHUa e que em cerca de 40% dos doentes não se identifica causa genética [1, 42]. A tabela reproduz as proporções e o desempenho dos métodos, com a advertência de que a coluna dos métodos indica a fração das variantes conhecidas de cada gene que o método deteta, não a sensibilidade clínica do teste para o diagnóstico de SHUa [1].

As proporções provêm sobretudo da revisão de consenso de Nester e colaboradores (2015) e da análise genética de 400 doentes norte-americanos por Bu e colaboradores (2018), que também propuseram a vitronectina (VTN) como novo gene [1, 42, 43]. Numa criança, uma isodissomia uniparental paterna completa do cromossoma 1 tornou homozigótico um defeito de splicing do exão 10 de CD46 [1]. As séries diferem consoante a população e o método: no Registo Global de SHUa, com 851 doentes, cerca de 40% não tinham variante identificada; no consenso brasileiro, 33,5% dos doentes testados do registo nacional não tinham variantes, as variantes de genes CFHR eram mais frequentes do que noutras coortes e não se encontraram variantes de CFI em crianças [14].

2.3. Gene a gene: mecanismo e particularidades

A tabela de mecanismos do GeneReviews atribui ganho de função anómalo a C3 e CFB, perda de função a CD46, CFH e CFHR5 e mecanismo desconhecido a CFHR1 e VTN; a formatação da linha que agrupa CFI, DGKE e THBD não permite atribuição inequívoca na versão extraída, mas a perda de função de FI e de DGKE está descrita nas fontes funcionais [1, 34, 39]. O Fórum ISN resume o modelo atual: perda de função de CFH, CFI e CD46, ganho de função de CFB e C3, e rearranjos e conversões génicas CFH/CFHR1/CFHR3 resultantes da instabilidade do agrupamento RCA [2].

2.4. O agrupamento CFH–CFHR: rearranjos, híbridos e deleções

A elevada identidade de sequência entre CFH e os genes CFHR1–CFHR4 a jusante favorece a recombinação homóloga não alélica (NAHR), que gera variações do número de cópias (CNV) e genes híbridos; os ensaios têm de ser desenhados para detetar estas alterações, porque a sequenciação convencional não as identifica [1]. O híbrido CFH/CFHR1, descrito por Venables e colaboradores em 2006, substitui os exões C-terminais de CFH pelos de CFHR1 e produz um FH incapaz de proteger as superfícies; corresponde a cerca de 3%–5% de todo o SHUa e deteta-se por amplificação de sondas dependente de ligação (MLPA) [1, 30]. Foram também descritos o híbrido inverso CFHR1/CFH, um híbrido CFH/CFHR3 por deleção mediada por micro-homologia numa família irlandesa e deleções CFHR1–CFHR4 [1, 49]. Na coorte do Istituto Mario Negri, variantes estruturais raras CFH–CFHR estavam presentes em 8% de 258 doentes com SHUa primário e em 2 de 92 com SHUa secundário; no grupo que envolvia CFH (14 doentes: 6 híbridos CFH::CFHR1 e 7 duplicações, incluindo o híbrido inverso e duplicações internas de CFH), 12 de 13 episódios agudos tratados sem eculizumab evoluíram para doença renal crónica terminal, a terapêutica anticomplemento induziu remissão em 4 de 4, e houve recorrência em 6 de 7 enxertos sem profilaxia e em 0 de 3 com profilaxia; no grupo que envolvia só genes CFHR (6 doentes, 5 com híbrido CFHR3(1-5)::CFHR4(10)), o início foi mais precoce e 4 de 6 remitiram sem eculizumab [50]. A caracterização destes rearranjos pode exigir MLPA, molecular combing ou sequenciação de leitura longa [46, 51].

A deleção comum de cerca de 84 kb que remove CFHR3 e CFHR1 resulta de NAHR entre repetições homólogas e tem efeitos opostos consoante o contexto: é fator de risco para a forma autoimune do SHUa e protetora para a degenerescência macular relacionada com a idade (DMRI), onde o haplótipo com a deleção esteve presente em 20% dos cromossomas de controlo e em 8% dos de doentes com DMRI neovascular [31, 52, 53]. Józsi e colaboradores identificaram autoanticorpos anti-FH com ausência ou níveis muito baixos de FHR-1 e FHR-3 em 16 de 147 doentes com SHUa (11%), todos juvenis, um quadro designado DEAP-HUS (deficiency of CFHR plasma proteins and autoantibody positive) [32, 46]. A deleção homozigótica de CFHR1 é frequente em pessoas saudáveis e não é, por si, diagnóstica [46].

2.5. A forma autoimune: anticorpos anti-fator H

Os anticorpos anti-FH causam cerca de 25% do SHU mediado pelo complemento pediátrico, sobretudo entre os 5 e os 15 anos, com prevalência mais alta na Índia, na República Checa, na China e no Egito; ligam sobretudo o domínio C-terminal do FH, mimetizando as variantes de CFH, e cerca de 90% dos doentes têm deleção homozigótica CFHR1/CFHR3, num modelo de «dois golpes» com pródromo infeccioso frequente [2]. No Registo Indiano de SHU, 138 crianças tinham SHU associado a anti-FH, 56% dos doentes da coorte; os títulos eram altos (média de 7.054 AU/mL), inversamente correlacionados com o C3, e 60 de 68 crianças testadas tinham deleção homozigótica de CFHR1 [54]. Além dos anticorpos IgG, descritos em cerca de 10% dos SHUa, foram descritos anticorpos IgM anti-FH em 7 de 186 doentes (3,8%) com MAT apresentada como SHUa, sem associação à deleção CFHR3–CFHR1, dirigidos ao SCR19 e inibidores da ligação do FH a C3b [55]. Os autoanticorpos anti-FH também foram descritos em 11% dos doentes com C3G [23].

2.6. Validade gene–doença

Fonte: ficheiro de curadorias do ClinGen descarregado em 10 de outubro de 2026 [9]. CFHR1, CFHR3, CFHR5 e C5 não têm curadoria de validade para o SHUa nesse ficheiro [9]. A classificação de THBD como contestada tem consequência prática: uma variante rara de THBD num doente com SHUa não deve ser tomada como a causa genética nem alterar a conduta, embora o OMIM mantenha AHUS6 e o GeneReviews de 2021 inclua THBD entre os genes predisponentes [1, 2, 36]. Os dados históricos atribuídos a THBD (penetrância de 64%, início na infância em cerca de 90%, recorrência no enxerto) devem ser lidos com esta reserva [1, 26].

2.7. Modificadores, haplótipos de risco e variantes combinadas

O GeneReviews identifica modificadores que aumentam a penetrância e a gravidade, mas que podem não causar SHUa isoladamente: o haplótipo CFH-H3 (CFH-tgtgt), definido na nomenclatura histórica por c.−332T, c.184G, c.1204T, c.2016G e c.2808T; o haplótipo CD46 (MCP) GGAAC, definido por −547G, −261G, IVS9−78A, IVS12+638A e c.2232C; e a deleção homozigótica CFHR3/CFHR1 [1]. Estes alelos mantêm-se na designação histórica publicada no GeneReviews. No consórcio europeu de 795 doentes, 41% tinham variante num único gene e 3% variantes combinadas em mais de um gene; 8%–10% dos portadores de variantes em CFH, C3 ou CFB e cerca de 25% dos portadores de variantes em CD46 ou CFI tinham variantes combinadas; a penetrância foi de 73% nos portadores de variantes combinadas com dois haplótipos de risco e de 36% com zero ou um; e os doentes com variante de CD46 combinada atingiram DRT aos 3 anos em 50%, contra 19% com variante de CD46 isolada [41]. A conferência KDIGO refere que 3%–5% dos doentes têm mais de uma variante patogénica e que a penetrância de um episódio agudo depende da idade, até 64% aos 70 anos [13].

2.8. Espectro de variantes, nomenclatura e farmacogenética de C5

As variantes de CFH, CFI, CD46, C3 e CFB são sobretudo missense privadas, com algumas variantes recorrentes; o GeneReviews destaca CFH c.3628C>T p.(Arg1210Cys) como variante patogénica comum [1, 56]. A normalização seguinte usa os transcritos MANE Select e a montagem GRCh38 [57, 58].

A variante C5 NM_001735.3:c.2654G>A p.(Arg885His) não causa doença, mas altera o epítopo do eculizumab: em 345 doentes japoneses com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) tratados com eculizumab, os 11 com má resposta eram todos heterozigóticos para esta variante, cuja prevalência foi semelhante em doentes (3,2%) e em japoneses saudáveis (3,5%) e que também ocorre em chineses Han; um doente argentino de ascendência asiática tinha NM_001735.3:c.2653C>T p.(Arg885Cys) [59]. O C5 variante é funcional mas não é ligado nem bloqueado pelo eculizumab; o Fórum ISN recomenda pesquisá-lo e refere que o crovalimab, que liga outro epítopo de C5, deverá manter eficácia [2, 59]. Nas variantes de CFH e CFI descritas apenas ao nível proteico em resumos, como CFH p.(Gly759Arg) e CFI p.(Gly110Arg) num caso de 2026, mantém-se a designação proteica publicada, sem correspondência confirmada ao nível do ADN [60].

2.9. Doenças alélicas e relacionadas

Variantes bialélicas ou heterozigóticas em C3, CD46, CFB, CFH, CFHR1, CFHR5, CFI e DGKE foram implicadas na C3G [1]. O défice de FH (OMIM 609814) associa-se a SHUa e a drusas laminares basais (OMIM 126700); o défice de FI (OMIM 610984) e as variantes de CFI associam-se também a DMRI; o défice completo de C3 e o de FB são recessivos e predispõem a infeções [23, 44, 45]. A nefropatia CFHR5 (OMIM 614809), descrita em cipriotas gregos, é uma C3G autossómica dominante causada por um alelo fundador com duplicação interna dos exões 2–3: Gale e colaboradores identificaram 26 doentes de 11 famílias aparentemente não relacionadas e 4 de 84 cipriotas com doença renal inexplicada, e Athanasiou e colaboradores descreveram 91 doentes em 16 famílias, com hematúria microscópica em 90% e doença renal crónica (DRC) depois dos 50 anos em 80% dos homens e 21% das mulheres [47]. Variantes de THBD truncantes próximas da região transmembranar causam um distúrbio hemorrágico autossómico dominante com trombomodulina solúvel muito elevada (ORPHA:436169), e o GeneReviews refere a trombofilia por defeito de trombomodulina (OMIM 614486) [1, 36]. Para DGKE, a literatura antiga separa SHUa tipo 7 e síndrome nefrótica tipo 7 sob o mesmo número OMIM 615008, que correspondem a uma só nefropatia DGKE [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. O episódio agudo

O episódio agudo traduz-se por anemia hemolítica microangiopática (AHMA) com esquizócitos, lactato desidrogenase (LDH) elevada e haptoglobina baixa, trombocitopenia de consumo e lesão renal aguda (LRA), frequentemente com hipertensão arterial (HTA), proteinúria e hematúria [1, 14]. O consenso brasileiro descreve, além do quadro renal (LRA, edema, oligoanúria, proteinúria, hematúria e HTA), manifestações do sistema nervoso central (confusão, letargia, convulsões, coma), gastrointestinais (diarreia, alterações hepáticas, pancreatite), hemorragia alveolar, amaurose, isquemia cutânea com necrose das extremidades e envolvimento cardíaco [14]. No Registo Global de SHUa, com 851 doentes avaliados antes do eculizumab, as manifestações extrarrenais ocorreram em 19%–38% (consoante o órgão) nos seis meses após a apresentação, e a conferência KDIGO estima-as em até 20% [13, 61]. A HTA e a proteinúria nefrótica são frequentes e não discriminam o SHUa de outras MAT [2].

A apresentação nem sempre é completa: a MAT pode existir na biópsia sem trombocitopenia, e há formas subagudas com HTA e MAT renal sem hemólise nem trombocitopenia sistémicas, pelo que o consenso brasileiro recomenda considerar MAT em qualquer doente com lesão renal e hemólise ligeira (grau 1B) [13, 14]. Cerca de 30% dos SHUa mediados pelo complemento têm diarreia ou gastroenterite concomitante, e a diarreia não exclui SHUa [13]. Antes dos inibidores do complemento, cerca de 50% dos doentes ficavam em diálise crónica e até 25% morriam na fase aguda [14].

3.2. Desencadeantes

O GeneReviews lista como desencadeantes infeções bacterianas e víricas não entéricas, fármacos, neoplasias, transplante, gravidez e outras condições médicas [1]. Os fármacos associados incluem quimioterápicos (mitomicina, cisplatina, daunorrubicina, bleomicina, citarabina, gemcitabina), imunossupressores e imunomoduladores (ciclosporina, tacrolímus, muromonab-CD3, interferão), quinidina, antiagregantes (ticlopidina, clopidogrel), contracetivos orais e anti-inflamatórios [1]. O SHUa associado a neoplasia foi descrito em quase 6% dos doentes com carcinoma metastático, metade deles com cancro gástrico; ocorre também SHU pós-transplante, de novo ou como recorrência, e SHU em doenças autoimunes como esclerodermia, síndrome antifosfolipídica (SAF) e lúpus eritematoso sistémico (LES) [1]. O GeneReviews inclui o SHU por Streptococcus pneumoniae entre os quadros atípicos, com dificuldade respiratória, envolvimento neurológico e coma e mortalidade de 12,3% [1, 62]; as classificações atuais tratam-no como SHU associado a infeção (ORPHA:544493), distinto do SHUa mediado pelo complemento [14]. O Fórum ISN identifica a infeção e a gravidez como desencadeantes mais frequentes, uma distribuição bimodal da idade (primeira infância e mulheres em idade fértil) e menos apresentações no verão [2].

O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS), de 2021, hierarquiza os desencadeantes por idade: na criança, a infeção, sobretudo diarreia ou infeção das vias aéreas superiores, é o primeiro; no adulto, o parto é o primeiro, seguido da introdução de estrogénios [11]. O mesmo protocolo descreve como motivos de consulta a astenia, a palidez, a sonolência, os edemas, a HTA, a hemoglobinúria com urina «cor de vinho do Porto» quando a hemólise é maciça, a diarreia em cerca de 15% dos casos, as equimoses, petéquias e menometrorragias da trombocitopenia (que pode ser muito profunda com variantes de CD46), os sinais neurológicos ou neuropsiquiátricos, a dispneia e as náuseas da sobrecarga hídrica oligoanúrica e as manifestações cardíacas ou cutâneas; a tríade nem sempre está completa e os esquizócitos podem surgir só depois [11]. A proporção de 15% com diarreia é inferior aos cerca de 30% de SHUa do complemento com diarreia ou gastroenterite concomitante estimados pela conferência KDIGO; as duas fontes concordam em que a diarreia não exclui o diagnóstico [11, 13].

3.3. Idade, sexo e coortes de referência

Na série nacional francesa de 214 doentes (2000–2008), o início ocorreu na idade adulta em 58,4% e na infância em 41,6%, e a proporção que já tinha tido a doença aos 2, 18, 40 e 60 anos foi de 23%, 40%, 70% e 98%; a mortalidade a 1 ano foi de 6,7% nas crianças e 0,8% nos adultos, mas a DRT após o primeiro episódio atingiu 46% dos adultos e 16% das crianças; havia variantes do complemento em 61% [12]. No Registo Global, a razão masculino:feminino foi de 1,3:1 no início pediátrico e de 1:2 no adulto, as variantes de CFI foram mais comuns no início adulto e as de CD46 no pediátrico, e o início na infância associou-se a menor risco de DRT (razão de riscos ajustada 0,55; intervalo de confiança [IC] 95% 0,41–0,73) [61]. Na coorte italiana de 273 doentes consecutivos (82 familiares e 191 esporádicos) do Istituto Mario Negri, encontraram-se variantes, polimorfismos de risco de CFH ou anticorpos anti-FH em mais de 70% dos casos esporádicos e familiares; os casos familiares tinham mais variantes no SCR20 de CFH e doença mais grave, e os portadores de variantes de CFH e THBD tinham início mais precoce e maior mortalidade [26]. Estes dados descrevem doença tratada com plasma e suporte, na era anterior aos inibidores de C5, e não história natural pura.

O PNDS francês de 2021 estima a incidência anual do SHUa em cerca de 0,3 por milhão de habitantes, refere que o SHUa representa menos de 10% dos SHU na criança e cerca de 3% das MAT do adulto fora da gravidez e do transplante, e indica uma razão feminino:masculino de 3:1 no adulto, história familiar de SHU em 20%–30% dos casos e transmissão habitualmente dominante com penetrância próxima de 50% [11]. A razão de 3:1 é mais desequilibrada do que a de 1:2 (masculino:feminino) do Registo Global no início adulto, diferença que reflete populações e critérios de inclusão distintos [11, 61]. Quanto à arquitetura genética, o mesmo protocolo situa as variantes heterozigóticas de CFH em 20%–40% dos doentes, tanto adultos como crianças, com as formas homozigóticas de CFH mais frequentes no início pediátrico; no adulto, cerca de 10% têm variantes de CD46, CFI ou C3; na criança seguem-se as variantes de CD46 e os anticorpos anti-FH; as variantes de THBD são excecionais e o seu papel discutido; as de DGKE (2%–3% dos SHUa) são exclusivamente de início pediátrico; 30%–50% dos doentes não têm anomalia molecular do complemento; e o C3 plasmático está baixo em 30%–40% [11].

3.4. Fenótipo e evolução por gene

Fontes: GeneReviews e séries italiana e francesa para as colunas de idade e evolução [1, 12, 26, 41]; coorte prospetiva do Reino Unido citada pelo Fórum ISN, com controlos históricos emparelhados por genótipo, para a última coluna [2, 10]. Apesar de o GeneReviews afirmar que não se identificaram correlações genótipo–fenótipo estritas, as diferenças de gravidade e de prognóstico por gene são consistentes entre coortes: CFH, C3 e os híbridos associam-se a pior sobrevida renal, CD46 à melhor, e o Registo Global encontrou a menor sobrevida livre de DRT com CFH e a maior com CD46 [1, 61]. A variabilidade dentro da mesma família, observada por exemplo com CFB, reflete o papel de desencadeantes e de modificadores [1].

3.5. Forma autoimune

O SHUa com anticorpos anti-FH afeta sobretudo crianças e adolescentes e tem frequentemente pródromo infeccioso, por vezes com diarreia [2]. No Registo Indiano, 119 de 138 crianças precisaram de diálise; o desfecho adverso (DRC de estádio 4–5 ou morte) ocorreu em 36 aos 3 meses e em 41 no último seguimento, e houve recaída em 14 de 122; título superior a 8.000 AU/mL, C3 baixo e atraso da plasmaférese foram fatores independentes de mau desfecho [54]. A conferência KDIGO estima recaídas em cerca de 20%–25% [13]. O PNDS francês descreve a forma autoimune sobretudo entre os 5 e os 13 anos, com títulos muito elevados de anticorpos e envolvimento sistémico frequente, em particular digestivo com diarreia, que pode orientar erradamente para SHU típico [11].

3.6. Nefropatia por défice de DGKE

O SHU por défice de DGKE apresenta-se habitualmente no primeiro ano de vida, com episódios repetidos de AHMA, trombocitopenia e LRA; a filtração glomerular recupera, mas persistem HTA, micro-hematúria e proteinúria, e a DRC é comum na segunda década, com agravamento muito depois do último episódio agudo [1, 48]. As pistas diagnósticas são o início precoce e a síndrome nefrótica 3–5 anos após o início, ambos raros noutras formas de SHU; alguns doentes têm GNMP com ou sem SHU [48]. Na coorte de 16 doentes do serviço nacional de SHUa do Reino Unido, a proteinúria persistiu na maioria, apenas 2 tinham atingido DRT 20 anos após a apresentação, alguns apresentavam síndrome nefrótica corticorresistente isolada sem MAT, a biópsia mostrava MAT e/ou padrão de tipo GNMP, e as recidivas ocorreram quase sempre antes dos 5 anos [8, 63]. Nas famílias com variantes bialélicas, a penetrância foi completa [1, 64]. O PNDS francês acrescenta que a frequência das recidivas diminui com a idade e parece cessar no fim da infância ou na adolescência, que a proteinúria crónica surge a médio e longo prazo, que a evolução para DRT não depende do número de recidivas e que não há recorrência após o transplante renal; indica, porém, uma mediana de sobrevida renal de 15 anos após o primeiro surto [11]. Este valor diverge da sobrevida renal a 10 anos de 89%–100% e dos 2 em 16 doentes em DRT 20 anos após a apresentação da coorte britânica; as estimativas provêm de séries pequenas, com recrutamento e duração de seguimento diferentes, e não devem ser combinadas [8, 11, 63].

3.7. SHUa associado à gravidez

As mulheres com antecedente de SHUa têm risco aumentado durante a gravidez e maior no pós-parto [1]. Na série francesa de Fakhouri (2010), o SHUa associado à gravidez ocorreu em 21 de 100 mulheres adultas com SHUa, 79% no pós-parto, com anomalias do complemento em 18 de 21; com plasmaterapia, 62% estavam em DRT ao fim de 1 mês e 76% no último seguimento; o risco foi máximo na segunda gravidez; e nas gestações de mulheres com anomalias do complemento (n=44) houve perda fetal em 4,8% e pré-eclâmpsia em 7,7% [65]. Na coorte internacional retrospetiva de Bruel (França, Reino Unido e Itália; 87 doentes), o SHUa da gravidez surgiu sobretudo na primeira gravidez (58%) e no pós-parto (76%); 71% precisaram de diálise ao diagnóstico; com seguimento médio de 7,2 anos, 53% atingiram DRT, 19% DRC e 28% recaíram; havia variantes do complemento em 56% (CFH 30%, CFI 9%), com gravidade e frequência de variantes semelhantes às do SHUa não relacionado com a gravidez [66]. O SHUa do pós-parto surge geralmente nos três meses após o parto [1]. A MAT associada à gravidez ocorre em cerca de 1 em 25.000 gestações; o SHUa é a forma mais rara de MAT na gravidez, surge sobretudo no fim do terceiro trimestre ou no pós-parto, com LRA frequente, plaquetas pouco reduzidas e envolvimento neurológico raro, ao contrário da PTT [14, 67]. Pode surgir como complicação de pré-eclâmpsia e evoluir para síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetas baixas) [1].

O PNDS francês situa o surto típico cerca de duas semanas (por vezes até quatro meses) após o parto de uma gravidez de termo sem complicações, e lembra que o SHUa pode surgir só na segunda ou terceira gravidez depois de gestações anteriores normais [11]. Nos primeiros 7 dias após o parto, o diagnóstico exige excluir causas com evolução e tratamento diferentes: a MAT de origem placentária (pré-eclâmpsia grave, que afeta cerca de 4% das primíparas, e síndrome HELLP, com LRA em cerca de 10%, por necrose tubular aguda de bom prognóstico, e citólise com alanina aminotransferase mais elevada do que a aspartato aminotransferase), com apoio da razão sFlt-1/PlGF; e a hemorragia maciça do parto, que pode produzir anemia, trombocitopenia, LDH elevada, haptoglobina baixa e LRA, com hemostase difícil de interpretar após transfusões, e em que o ácido tranexâmico em doses altas pode causar MAT renal ou necrose cortical [11]. Uma MAT que surge 15 ou mais dias após o parto normal de uma gravidez normal de termo é provavelmente SHUa e justifica, segundo o PNDS, a exploração da via alternativa e o bloqueio de C5 [11]. A PTT tem de ser excluída sempre pela atividade de ADAMTS13: a forma imune surge habitualmente no início ou a meio da gravidez e a congénita no fim da gravidez ou no pós-parto, por vezes como primeiro episódio na primeira gravidez, com risco de recaída próximo de 100% nas gestações seguintes [11].

3.8. MAT no rim transplantado

O desfecho do transplante renal no SHUa é determinado sobretudo pela alteração genética [1]. Na série francesa de 57 doentes e 71 transplantes da era pré-eculizumab, 68% tinham variante do complemento; a sobrevida do enxerto censurada para a morte foi de 51% aos 5 anos, a recorrência associou-se à perda do enxerto, e o risco de recorrência foi máximo com CFH ou com variantes de ganho de função de C3 e CFB [68]. O risco de recorrência foi estimado em 15%–20% com variantes de CD46 e em 50%–100% com variantes de reguladores circulantes, e o SHU de novo pós-transplante tinha alterações genéticas em cerca de 30% [69]. Por gene, o GeneReviews resume: falência do enxerto por recorrência em 70% dos doentes com CFI e 50% dos doentes com C3 e no único doente com CFB; recorrência de 30%–100% com CFH; ausência de recorrência em 4 doentes com variante isolada de CD46, mas recorrência em 2 de 3 numa coorte francesa; ausência de recorrência com DGKE [1]. No enxerto, a MAT apresenta-se muitas vezes sem AHMA nem trombocitopenia e diagnostica-se por biópsia [2].

3.9. Idade pediátrica e período neonatal

Na criança, a principal causa de MAT é o SHU por STEC, seguido do SHUa e do SHU pneumocócico; as crianças têm hemoglobina e plaquetas mais baixas, LDH mais alta e maior mortalidade do que os adultos [14]. Abaixo dos 2 anos, a PTT congénita, a cblC e a cblG e os distúrbios da coagulação têm de ser excluídos [14]. No recém-nascido, a asfixia perinatal (Apgar baixo, acidose no sangue do cordão, falência multiorgânica, coagulação intravascular disseminada [CID]) é diferencial importante, e o SHUa neonatal deve ser considerado se a MAT persistir, recidivar ou houver C3 baixo (grau 1B) [14, 70]. Numa série portuguesa de um centro terciário de nefrologia pediátrica, ao longo de 20 anos, 5 crianças tiveram SHUa genético (a mais nova com 4 meses), 4 com variante de CFH; 4 fizeram plasmaférese e 1 diálise peritoneal aguda; todas remitiram, 2 tiveram mais de uma recaída e 1 progrediu para DRC, com seguimento mediano de 136 meses [71].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita começa pela tríade de AHMA, trombocitopenia e lesão renal, ou por uma LRA com HTA e hemólise ligeira, depois de excluída uma explicação imediata [14]. O GeneReviews propõe suspeitar de SHUa genético num doente com SHUa e pelo menos um de três elementos: um familiar com SHUa diagnosticado com pelo menos 6 meses de intervalo, excluída a exposição a um agente infeccioso comum; recidiva de SHU após recuperação completa do episódio inicial; ou um fator ambiental subjacente identificável, como fármacos, doença sistémica, vírus ou bactérias que não produzem toxina Shiga [1]. O consenso brasileiro recomenda suspeitar de SHUa perante MAT com atividade de ADAMTS13 superior a 10% e pesquisa de STEC negativa (grau 1B) [14]. O consenso brasileiro recomenda considerar o SHUa na DRC de estádio 5 de causa desconhecida, após uma gestação, na nefrite lúpica, perante histologia de MAT e na HTA maligna, e a conferência KDIGO pede avaliação completa do complemento também no SHUa associado à gravidez e na MAT de novo após transplante [13, 14].

4.2. Contextos por idade

4.3. Sinais de alerta e de urgência

A MAT com LRA é uma emergência: o benefício do inibidor de C5 depende do tempo até ao início, e no estudo retrospetivo pediátrico do eculizumab a resposta completa foi de 70% quando a MAT durava há menos de 2 meses e nula quando durava há mais de 2 meses [16]. São sinais de gravidade a oligoanúria, a encefalopatia, as convulsões ou o coma, a HTA grave, o envolvimento cardíaco ou pulmonar e a hemorragia alveolar [14]. Perante coma ou convulsões com forte suspeita de PTT, a conferência KDIGO admite iniciar plasmaférese até que a atividade de ADAMTS13 se revele superior a 10%; fora desse cenário, a plasmaférese, quando o eculizumab está disponível, pode atrasar o inibidor e piorar o resultado [13]. A resposta hematológica ao inibidor de C5 surge habitualmente na primeira semana e a maior parte da recuperação renal ocorre nos primeiros 30 dias; a ausência de resposta nesse prazo é um alerta para rever o diagnóstico [2]. O cartão de urgência francês do SHUa, distribuído pelos centros de referência, identifica a anomalia do doente (C3, trombomodulina, CD46, fator B, fator H, fator I, anticorpos anti-FH, DGKE ou nenhuma) e indica, perante suspeita de recaída, hemograma com esquizócitos, LDH, bilirrubina livre e creatinina, contacto com a equipa de seguimento e correção da HTA e das alterações metabólicas; num doente sob eculizumab com cefaleia, febre, rigidez da nuca ou vómitos (recusa alimentar no lactente), manda chamar o serviço de emergência médica (15 ou 112 em França), administrar cefotaxima 2 g por via intravenosa lenta antes da punção lombar e depois 200 mg/kg/dia em 4 administrações intravenosas, e pedir parecer especializado urgente [11]. O cartão não distingue adulto e criança nem indica dose máxima: a dose inicial de 2 g é de adulto, e 200 mg/kg/dia num adulto de 70 kg dariam 14 g/dia. O RCM francês da cefotaxima fixa, na meningite bacteriana, 150–200 mg/kg/dia na criança até aos 12 anos e 9–12 g/dia no adulto (3 g 3 a 4 vezes por dia), em doses iguais de 6 em 6 a 8 em 8 horas, valores que servem de referência para ajustar o esquema do cartão ao peso e à idade [72].

4.4. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem rastreio neonatal do SHUa mediado pelo complemento. A cblC, diferencial tratável, é detetada pelo rastreio neonatal através da propionilcarnitina, e um rastreio positivo obriga a iniciar hidroxocobalamina parentérica de imediato [37]. A diretriz europeia de 2017 para as doenças da remetilação recomenda o rastreio neonatal e o tratamento precoce da cblC [37, 73].

4.5. Conduta de primeira linha segundo o PNDS francês

O PNDS francês inclui uma ficha de síntese para os médicos de família e de urgência, que organiza a abordagem inicial antes da transferência para um centro com reanimação, diálise e possibilidade de trocas plasmáticas [11].

Fonte: anexo 3 do PNDS francês [11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de MAT e de SHUa

O diagnóstico de SHUa é clínico e de exclusão: estabelece-se perante um quadro de MAT depois de excluídos a PTT, o SHU por STEC, a cblC e as causas secundárias; nenhum teste do complemento confirma isoladamente o diagnóstico, e o diagnóstico genético exige a identificação de variante(s) patogénica(s) num gene associado [1, 2, 38]. O consenso brasileiro sistematiza os critérios no quadro seguinte [14].

O PNDS francês define a MAT pela associação de anemia (hemoglobina inferior a 13 g/dL no homem e a 12 g/dL na mulher) hemolítica regenerativa (reticulócitos frequentemente acima de 120×10⁹/L, bilirrubina livre e LDH elevadas, haptoglobina baixa ou indoseável), com Coombs negativo (salvo raras exceções no lúpus e em infeções pneumocócicas) e mecanismo mecânico com esquizócitos, a uma trombocitopenia periférica sem sinais de CID (tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada e fibrinogénio normais) [11]. Uma anemia e uma trombocitopenia profundas com leucócitos normais ou neutrofilia são particularmente sugestivas, e a presença de falências de órgão reforça o diagnóstico e ajuda a afastar citopenias autoimunes, em particular a síndrome de Evans [11].

5.2. Algoritmo de investigação

A conferência KDIGO propôs o fluxograma que continua a orientar a prática [13]. No adulto, a atividade de ADAMTS13 deve ser pedida com urgência e conhecida antes de iniciar o eculizumab, para excluir PTT; na criança, o resultado não é pré-requisito, e o eculizumab não deve ser atrasado, com vigilância de não resposta. A pesquisa de STEC deve fazer-se em todos, porque cerca de 5% dos SHU por STEC não têm diarreia prodrómica e cerca de 30% dos SHUa do complemento têm diarreia concomitante. Em todo o SHUa pediátrico, a avaliação plasmática e urinária de défice de cblC é obrigatória. A avaliação completa do complemento, incluindo genética, está indicada no SHUa primário, no SHUa associado à gravidez e no SHUa de novo pós-transplante; nas restantes formas secundárias, a evidência é insuficiente para recomendar genética completa por rotina, e a decisão depende das consequências, por exemplo a inscrição para transplante [13]. O doseamento das proteínas do complemento deve ser colhido antes da plasmaterapia, e os atrasos dos resultados genéticos não devem adiar o diagnóstico clínico nem o tratamento [13].

Fontes: consenso brasileiro (Quadro 2) e Fórum ISN (Tabela 1) [2, 14]. O Fórum ISN acrescenta, na MAT secundária, a pesquisa de défice de glicose-6-fosfato desidrogenase, doença de Wilson, síndrome hemofagocítica, HTA renovascular e doença glomerular [2].

O algoritmo francês tem particularidades com consequência prática [11]. Perante orientação para SHUa, e antes de qualquer plasmaterapia, colhem-se CH50, C3, C4 e fator B (estigmas de ativação da via alternativa, tipicamente C3 baixo com C4 normal), fator H, fator I, expressão membranar de CD46 e anticorpos anti-FH; o estudo dos genes CFH, CFI, CFB, C3, CD46, THBD e DGKE pode ser colhido mais tarde. Um défice quantitativo de FH ou de FI é classificado como homozigótico (inferior a 1%) ou heterozigótico (10%–60%) e confirma-se pela caracterização molecular; a presença de anticorpos anti-FH orienta para a pesquisa de genes híbridos e deleções do agrupamento CFH–CFHR por MLPA. A pesquisa de cblC (homocisteína e metionina no sangue e na urina, cromatografia de aminoácidos urinários ou ácido metilmalónico plasmático) é pedida na criança e no adulto até aos 40 anos, um limite mais amplo do que o recorte etário inferior a 18 anos do consenso brasileiro [11, 14]. A pesquisa de STEC é sistemática na criança e no adulto com sinais digestivos francos. Na HTA maligna com MAT, o estudo genético da via alternativa está indicado quando existe pelo menos um dos seguintes elementos: idade inferior a 40 anos, antecedente familiar de SHUa, ascendência europeia, ausência de HTA crónica, C3 baixo, MAT glomerular na biópsia ou persistência da MAT apesar do controlo tensional. O PNDS recomenda ainda RM cerebral perante qualquer sinal neurológico, mesmo menor, e admite-a de forma sistemática no seguimento [11].

5.3. Pontuação PLASMIC

A pontuação PLASMIC estima a probabilidade de défice grave de ADAMTS13 enquanto o resultado não está disponível; atribui um ponto a cada critério: plaquetas inferiores a 30×10⁹/L; hemólise (reticulócitos superiores a 2,5%, haptoglobina indetetável ou bilirrubina indireta superior a 2 mg/dL); ausência de cancro ativo; ausência de transplante de órgão sólido ou de células estaminais; volume corpuscular médio inferior a 90 fL; INR inferior a 1,5; creatinina inferior a 2 mg/dL [14]. Uma pontuação de 0–4 indica risco baixo, 5 intermédio e 6–7 alto; com limiar de 6 ou mais, a sensibilidade foi de 0,85 (IC 0,67–0,94) e a especificidade de 0,89 (IC 95% 0,81–0,94) [14]. Só 5% das PTT têm a pêntade clássica [14]. O PNDS francês da PTT usa também a pontuação francesa, que só se aplica à MAT sem contexto associado (cancro, quimioterapia, gravidez, sépsis, transplante, coagulação intravascular disseminada) e soma dois critérios: plaquetas inferiores a 30×10⁹/L e creatinina inferior a 2,26 mg/dL (200 µmol/L). A probabilidade de atividade de ADAMTS13 inferior a 10% é de 2% com 0 pontos, 70% com 1 e 94% com 2; para a PLASMIC, o mesmo protocolo indica 0–4% com 0–4 pontos, 5–24% com 5 e 62–82% com 6–7 [20]. Com pontuação francesa de 2, o PNDS inicia de imediato o tratamento completo da PTT imune; com 1, inicia pelo menos as trocas plasmáticas enquanto se espera o resultado [20].

5.4. Biomarcadores do complemento e os seus limites

Na fase aguda podem observar-se C3 e FB baixos, C3c e Bb elevados, C5 e properdina baixos e C5a e sC5b-9 elevados; contudo, o C3 e o sC5b-9 são normais em cerca de 50% dos doentes e não se alteram de forma consistente com o tratamento [2]. A conferência KDIGO estima o C3 baixo em 30%–50% dos SHUa (e em até 75% das C3G), e lembra que o C3 também baixa no SHU por STEC e no SHU pneumocócico; o consenso brasileiro estima o C3 baixo em menos de 20% e sublinha que um C3 normal não exclui SHUa (grau 1B) [13, 14]. O C4 é tipicamente normal, o que distingue o consumo pela via alternativa do consumo pela via clássica [39]. Os biomarcadores não distinguem individualmente o SHU mediado pelo complemento da MAT secundária [2]. O ensaio funcional de deposição de C5b-9 em células endoteliais microvasculares (HMEC-1) está elevado em todos os doentes no endotélio ativado por difosfato de adenosina e, no endotélio não estimulado, só na fase aguda, e a sua subida precede a recaída após a suspensão; está disponível apenas em laboratórios especializados e teve falhas de replicação [2]. A expressão de CD46 em leucócitos por citometria de fluxo é a contrapartida funcional de uma variante de CD46, fortemente sugestiva mas não confirmatória, e uma expressão normal não exclui uma variante que afete a função [13, 40]. O doseamento antigénico e funcional de FI e de FH completa a avaliação [39]. O GeneReviews resume a avaliação inicial na tabela seguinte [1].

5.5. Anticorpos anti-fator H

A forma autoimune confirma-se pela presença de anticorpos anti-FH, geralmente com ausência sérica de FHR-1 e FHR-3 por deleção homozigótica CFHR3–CFHR1; é uma entidade distinta da variante germinativa de CFH [38, 46]. Os ensaios estão pouco disponíveis e não são padronizados [2]. A conferência KDIGO recomenda confirmar um resultado positivo numa segunda amostra colhida pelo menos 4 semanas depois, testar no pré-transplante e, em pediatria, dosear ao diagnóstico e, se positivo, aos dias 7, 14 e 28, depois mensalmente e ao fim de 1 ano [13]. Títulos de anti-FH de 1.330 AU/mL ou mais e FH livre de 440 mg/L ou menos foram associados a recaída, com evidência limitada [2].

5.6. Teste genético: estratégia, limites e relatório

A conferência KDIGO e o consenso brasileiro recomendam o estudo genético em todos os doentes com suspeita de SHUa primário, interpretado por laboratório com experiência, e também antes do transplante e quando se pondera suspender a terapêutica anticomplemento [13, 14]. O GeneReviews propõe uma estratégia por idade [1]. Abaixo de 1 ano, sobretudo com consanguinidade ou herança recessiva aparente, começa-se por DGKE e passa-se a painel se não se encontrarem duas variantes. Acima de 1 ano, usa-se um painel multigénico com C3, CD46, CFB, CFH, CFHR5, CFI, DGKE, THBD e VTN, mais um teste dirigido aos híbridos CFH/CFHR1 e CFHR1/CFH e às deleções CFHR1/CFHR4. O painel deve incluir os modificadores (deleção CFHR3/CFHR1 e haplótipos CFH-H3 e MCP-GGAAC) e pode incluir genes do diagnóstico diferencial; se for negativo, consideram-se exoma, genoma ou ADN mitocondrial. O Fórum ISN acrescenta a pesquisa de C5 p.(Arg885His) e de genes fora do complemento (MMACHC, MTR, MTHFD1, TSEN2, EXOSC3, DGKE; INF2, WT1, NPHS2, ACTN4 e HSD11B2 na MAT secundária) [2]. As indicações do teste genético no adulto com doença renal crónica de causa indeterminada e os limites técnicos dos painéis renais são comuns às nefropatias hereditárias.

Os limites do teste têm de constar do relatório e da interpretação. A sequenciação de nova geração (NGS) não deteta os híbridos e as deleções do agrupamento CFH–CFHR, que exigem MLPA ou métodos de número de cópias; o consenso brasileiro recomenda MLPA, que considera o padrão de referência para o número de cópias, se a NGS for negativa (grau 1B) [1, 14]. Os painéis variam entre laboratórios (CFH, CFI, CFB, C3, CD46, THBD, com ou sem PLG, DGKE, CFHR1–5 e MASP2) e não há consenso sobre o painel ideal [14]. Cerca de 40% dos doentes não têm variante identificada, e um resultado negativo não exclui SHUa nem a indicação para inibidor de C5 [2, 14]. As variantes raras do complemento têm frequência semelhante em doentes com MAT secundária e em pessoas saudáveis, e são comuns na população geral, o que torna frequentes as variantes de significado incerto (VUS) [2, 60]. As proporções da tabela 2.2 referem-se à fração das variantes conhecidas que cada método deteta e não à probabilidade de um doente com SHUa ter teste positivo [1]. Os testes em leucócitos não detetam mosaicismo exclusivamente germinativo e podem não detetar mosaicismo somático de baixo nível [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo NM_000186.4 para CFH; NM_172351.3 para CD46, que é o MANE Select), a descrição HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), o método usado para CNV e os haplótipos de risco [1, 57]. A interpretação de uma VUS beneficia de dados funcionais (níveis de FH e FI, expressão de CD46) e de segregação familiar, sem perder de vista que a penetrância incompleta limita a segregação: um familiar portador saudável não exclui a patogenicidade [40, 74]. Recomenda-se o teste molecular em todos os afetados antes do transplante, porque define o risco de recorrência [1].

5.7. Biópsia renal

A biópsia renal não é obrigatória; é recomendada na disfunção do enxerto (para distinguir MAT de rejeição), quando se suspeita de glomerulonefrite subjacente e para estimar a cronicidade (grau 1B) [14]. Mostra MAT glomerular e arteriolar aguda, subaguda ou crónica, vasculopatia trombótica e, na imunofluorescência, depósitos de IgM, fibrinogénio e C3 [14]. Pode ser decisiva para separar SHUa de C3G, que exige imunofluorescência e microscopia eletrónica, e na rara sobreposição dos dois diagnósticos na mesma biópsia ou em biópsias seriadas, descrita com variantes homozigóticas de CFH [1, 23].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são tecnicamente possíveis depois de identificada a variante ou as variantes familiares [1]. Nas formas dominantes, a penetrância incompleta e a influência dos desencadeantes limitam o valor preditivo do resultado; na nefropatia DGKE, recessiva e de penetrância completa nas famílias descritas, o resultado tem valor preditivo elevado [1]. As perspetivas sobre o uso destes testes diferem entre profissionais e famílias, e a discussão deve fazer-se antes da gravidez (secção 8) [1].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. SHU por STEC e a sua coexistência com o SHUa

O SHU típico manifesta-se como doença aguda com pródromo de diarreia, frequentemente sanguinolenta; na fase aguda, a deteção de toxinas Shiga nas fezes (ensaio em células Vero ou imunoensaios comerciais, com resultado em poucas horas) e/ou de anticorpos séricos contra a toxina ou contra os lipopolissacarídeos dos serogrupos O157, O26, O103, O111 e O145 distingue o SHU típico do SHUa; o isolamento de STEC e os anticorpos anti-lipopolissacarídeo não estão disponíveis por rotina e demoram dias [1]. Cerca de 80%–90% dos doentes recuperam sem sequelas, espontaneamente na maioria das crianças ou após plasmaterapia nas formas graves e no adulto, e os familiares de doentes com SHU típico não precisam de vigilância [1]. O ensaio ECULISHU, com eculizumab durante 28 dias no SHU por STEC ligeiro a moderado, falhou o desfecho primário; o ECUSTEC, que incluiu casos graves, estava em curso à data do Fórum ISN [2]. Os rótulos dos inibidores de C5 excluem expressamente o SHU por STEC da indicação [15, 17]. A coexistência é possível: num rapaz de 11 meses com SHU por STEC confirmado (Stx1 e Stx2 nas fezes), uma queda inesperada das plaquetas na recuperação (dia 13; de 305.000 para 157.000/mm³), com ADAMTS13 e homocisteína normais e C3 de 0,62 g/L, respondeu ao eculizumab (plaquetas de 417.000/mm³ em 7 dias); tinha VUS heterozigóticas em CFH e CFI, e a suspensão do inibidor por incerteza diagnóstica foi seguida de recaída 3,5 meses depois, após uma infeção respiratória febril [60]. O consenso brasileiro lembra que se descreveram variantes de SHUa no SHU por STEC, na MAT da gravidez, em doenças autoimunes refratárias, após transplante de células estaminais hematopoéticas (TCTH) e na gamopatia monoclonal [14]. O PNDS francês fornece o enquadramento epidemiológico do diferencial em França: 100 a 160 casos anuais de SHU por STEC em crianças e pelo menos 10 a 20 em adultos; o serogrupo O157:H7 deixou de predominar e, desde 2018, prevalece o O26, seguido do O80, um patotipo híbrido emergente desde 2005; a evolução para SHU ocorre em 3%–9% das infeções esporádicas por E. coli entero-hemorrágica e até 20% em surtos, mais de metade dos doentes precisa de diálise e a mortalidade é de 1%–5% [11]. A pesquisa de STEC (PCR dos genes stx e eae nas fezes ou em zaragatoa retal, repetida se negativa, colhida antes de antibióticos) faz-se em todos, mesmo sem diarreia; as trocas plasmáticas não são recomendadas, os antibióticos bactericidas, sobretudo as quinolonas, são desaconselhados, e a Société française de pédiatrie reserva o eculizumab às formas graves com envolvimento neurológico ou cardíaco [11]. O mesmo protocolo considera fatores de mau prognóstico o envolvimento grave do sistema nervoso central, a colite ou pancreatite graves, a neutrofilia superior a 20.000/mm³, a hemoconcentração no diagnóstico e uma anúria superior a 8 dias (prognóstico renal a longo prazo); exige a declaração precoce a Santé publique France dos casos abaixo dos 16 anos; admite a azitromicina pelo seu efeito antitoxina em modelos animais, reservando os antibióticos bactericidas às raras formas septicémicas e à Shigella dysenteriae; e, quando um centro de referência indica eculizumab no SHU por STEC, usa a posologia do SHUa durante no máximo 6 semanas, com uma dose semanal, suspensa logo que haja melhoria clínica [11]. Com relevância genética direta, o PNDS recomenda pesquisar variantes da via alternativa quando um SHU por STEC evolui para DRT, e considera o doente com SHU por STEC portador de DRC mesmo após recuperação completa da função renal [11].

6.3. SHU pneumocócico

O SHU associado a S. pneumoniae é um quadro grave, com dificuldade respiratória, envolvimento neurológico e coma [1, 62]. O plasma de adulto contém anticorpos contra o antigénio de Thomsen–Friedenreich, que podem agravar a doença; por isso, o plasma fresco congelado (PFC) está contraindicado, preferem-se concentrados de eritrócitos e plaquetas lavados, e não há evidência de benefício da plasmaférese [1, 62]. A conferência KDIGO lembra que o C3 também está baixo nesta forma [13]. O PNDS francês situa esta forma sobretudo abaixo dos 2 anos, explica-a pela neuraminidase pneumocócica, que expõe o antigénio de Thomsen–Friedenreich reconhecido pelas IgM do doente, e trata o Coombs direto positivo coexistente com a hemólise mecânica como marcador diagnóstico; o tratamento é a antibioterapia adaptada (amoxicilina) com concentrados eritrocitários desplasmatizados, e a plasmaterapia está contraindicada enquanto o teste de poliaglutinabilidade for positivo [11].

6.4. Púrpura trombocitopénica trombótica, congénita e imune

O SHUa e a PTT partilham a lesão de MAT, mas as manifestações predominam no rim no SHUa e são mais difusas na PTT, com sintomas sobretudo do sistema nervoso central, embora possa haver insuficiência renal [1]. Cerca de 80% das PTT resultam de défice de atividade de ADAMTS13, constitucional por variantes bialélicas ou adquirido por anticorpo inibidor; o défice de ADAMTS13 não se encontra tipicamente no SHU, exceto nos raros doentes com variantes de ADAMTS13 e de CFH em simultâneo [1]. O ADAMTS13 cliva os multímeros ultragrandes do fator de von Willebrand; sem ele, estes multímeros ligam plaquetas e ocluem a microcirculação [75]. O défice grave é muito mais frequentemente imune do que congénito, e uma atividade baixa isolada não significa PTT congénita; a diretriz de diagnóstico da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) de 2020 recomenda medir o inibidor ou a IgG anti-ADAMTS13 juntamente com a atividade [75, 76]. Na PTT congénita, a atividade está gravemente reduzida sem anticorpo; a administração prévia de plasma ou de enzima recombinante eleva a atividade medida, pelo que a amostra deve ser colhida antes, sem atrasar o tratamento; no adulto com défice grave sem anticorpo, a sequenciação de ADAMTS13 é necessária, porque os ensaios de inibidor têm sensibilidade limitada, e a confirmação definitiva exige variantes bialélicas [75].

O tratamento da PTT congénita é distinto do do SHUa. O ADAMTS13 recombinante (Adzynma®, aprovação inicial da FDA em 9 de novembro de 2023) está indicado como terapêutica de substituição enzimática profilática ou a pedido em adultos e crianças: profilaxia com 40 UI/kg uma vez a cada duas semanas, ajustável a 40 UI/kg semanais; a pedido, 40 UI/kg no dia 1, 20 UI/kg no dia 2 e 15 UI/kg por dia do dia 3 até 2 dias após a resolução do evento agudo; perfusão intravenosa a 2–4 mL/min, com dose calculada pela potência real do frasco [24]. Em setembro de 2026 o rótulo norte-americano recebeu uma advertência em caixa sobre anticorpos neutralizantes anti-ADAMTS13 com desfechos graves, incluindo morte, que não tinham sido observados nos ensaios (em doentes todos previamente expostos a plasma); recomenda-se monitorizar a atividade de ADAMTS13 e os anticorpos neutralizantes antes e periodicamente, e não há dados em doentes nunca expostos a plasma [24]. Na União Europeia, o Adzynma® recebeu parecer favorável do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) a 30 de maio de 2024 e autorização a 1 de agosto de 2024, em circunstâncias excecionais e com designação órfã de 3 de dezembro de 2008, para o défice de ADAMTS13 na PTT congénita em crianças e adultos de todas as idades, com a mesma posologia do rótulo norte-americano [25]. O RCM europeu admite a autoadministração ou a administração no domicílio depois de formação e de boa tolerância, prevê que os lactentes com menos de 10 kg possam precisar de doses semanais, trata a imunogenicidade como advertência geral (anticorpos com possível perda de resposta) e reserva o uso na gravidez a uma análise individual de benefício e risco, por falta de dados [25]. No ensaio de fase 3 cruzado 281102 (45 doentes de 3 a 58 anos, 6 meses de profilaxia com cada tratamento), houve 0 eventos agudos de PTT com o recombinante contra 1 com plasma, e eventos subagudos em 1 contra 6 doentes [25]. A atualização focal da ISTH de 2025 emitiu uma recomendação forte a favor do ADAMTS13 recombinante em vez do PFC na PTT congénita em remissão (certeza moderada) e sugere PFC em vez de vigilância expectante se o recombinante não estiver disponível (certeza muito baixa) [78]. A diretriz de tratamento da ISTH de 2020 recomenda fortemente a perfusão profilática de plasma durante a gravidez na PTT congénita assintomática [75, 79]. A imunossupressão (corticoides, rituximab) e o caplacizumab pertencem à PTT imune, e a diretriz da British Society for Haematology (BSH) de 2023 determina que, em Inglaterra, toda a PTT seja gerida em centros regionais designados [75, 80].

O PNDS francês da PTT, coordenado pelo CNR-MAT e publicado pela HAS em outubro de 2022, dedica uma parte própria à forma congénita, antes designada síndrome de Upshaw–Schulman [20]. Estão descritas cerca de 200 variantes de ADAMTS13, em homozigotia ou heterozigotia composta, com transmissão autossómica recessiva; o primeiro surto ocorre em regra antes dos 10 anos e, em mais de metade dos doentes, logo ao nascimento. No recém-nascido, a hemólise e a trombocitopenia sem causa aparente levam por vezes a exsanguinotransfusão por hiperbilirrubinemia, dado que deve procurar-se no boletim de saúde infantil do adulto com suspeita da doença [20]. A forma congénita representa menos de 5% dos défices graves de ADAMTS13 e menos de 5% das PTT do adulto fora da gravidez, mas 24–66% dos primeiros episódios de PTT em contexto obstétrico; na síntese para o médico assistente, metade das PTT da primeira gravidez são congénitas [20]. Na mulher com a forma congénita, a primeira gravidez desencadeia quase sempre um surto, no terceiro trimestre em 75% dos casos; com plasma, o prognóstico materno é bom, mas o fetal é mau quando o surto se instala [20].

Os primeiros surtos regridem por completo. Sem plasma profilático suficiente, ao fim de alguns anos aparecem lesões de órgão por isquemia repetida: doença renal crónica (que pode levar ao diagnóstico errado de SHU), acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, aterosclerose, retinopatia isquémica e epilepsia [20]. Há também um quadro crónico de dor abdominal, fadiga, cefaleias e perturbações do humor, e a hemólise e a trombocitopenia tendem a tornar-se moderadas e persistentes; o atraso diagnóstico pode chegar a vários anos [20]. A história familiar pode revelar irmãos com o mesmo quadro ou mortes por hemólise neonatal, e os pais são saudáveis [20]. Depois de qualquer episódio de PTT, o protocolo descreve sequelas cognitivas em 63–88% dos sobreviventes, consoante a série (linguagem, atenção, destreza, memória), atribuídas a enfartes cerebrais por vezes silenciosos, mais depressão grave, pior qualidade de vida e mais doença cardiovascular [20].

O algoritmo diagnóstico do PNDS parte da atividade de ADAMTS13 [20]. Com atividade inferior a 10%, pesquisam-se IgG anti-ADAMTS13: se forem positivas, o diagnóstico é PTT imune; se forem negativas, repete-se a atividade em remissão clínica. Uma atividade que se mantém inferior a 10%, sem anticorpo, leva à sequenciação do gene (Sanger, em transição para a sequenciação de nova geração); variantes bialélicas confirmam a forma congénita e a ausência de variantes indica défice adquirido. Se a atividade em remissão subir acima de 10% sem ultrapassar 30% em cerca de um ano, ou sem chegar a 50%, a sequenciação pode procurar uma variante monoalélica ou uma combinação de polimorfismos que explique a recuperação incompleta. Uma atividade não reduzida remete para o estudo do complemento [20]. O PNDS manda medir a atividade em toda a MAT da criança; lembra que os kits comerciais detetam atividade inferior a 10% com 12% de falsos negativos em relação aos testes de referência; e pede, no seguimento da PTT obstétrica em remissão, atividade, antigénio e IgG anti-ADAMTS13, porque a forma congénita e a imune têm risco e conduta diferentes na gravidez seguinte [20]. As amostras colhem-se antes de qualquer plasma, com consentimento do doente ou dos pais: tubo seco ou citratado para a atividade e os anticorpos, e tubo de EDTA de 5 mL, congelado sem centrifugar, para o estudo genético [20].

Tabela 6.4a. Conduta na PTT congénita segundo o PNDS francês (2022) e comparação com outras fontes

No aconselhamento genético, o PNDS indica o risco de 1 em 4 por gravidez de um filho afetado, 2 em 4 de portador e 1 em 4 de não portador [20]. Não propõe diagnóstico pré-natal de rotina, porque o genótipo não prediz o prognóstico e alguns doentes só têm o primeiro surto em adulto; pode discutir-se caso a caso, a pedido dos pais. Nas famílias com uma criança afetada, o diagnóstico das gravidezes seguintes pode fazer-se ao nascimento. Toda a fratria deve fazer a medição da atividade de ADAMTS13, seguida da genotipagem completa do gene se estiver alterada; deve procurar-se outros casos na família, sobretudo com consanguinidade. Os pais heterozigóticos não correm risco, e a atividade pode medir-se-lhes a pedido ou no inquérito familiar [20].

As fontes divergem em cinco pontos. Primeiro, o PNDS é anterior à autorização do ADAMTS13 recombinante e mantém o plasma como tratamento de referência, referindo o recombinante como próximo; a atualização da ISTH de 2025 recomenda o recombinante em vez do PFC na forma congénita em remissão e deixa o plasma para quando o recombinante não estiver disponível; neste ponto, segue-se a ISTH como diretriz mais recente [20, 78]. Segundo, o texto do PNDS indica 10 mL/kg de plasma no surto e na profilaxia, e o argumentário 10–15 mL/kg; o texto é a referência e o argumentário mostra a margem usada. Terceiro, a profilaxia com plasma a cada 2–3 semanas ajusta-se pelas plaquetas, enquanto os rótulos do recombinante fixam a dose em 40 UI/kg quinzenal ou semanal [20, 24, 25]. Quarto, na gravidez, o PNDS quantifica os volumes de plasma por trimestre, a ISTH de 2020 recomenda a profilaxia sem esse grau de pormenor no documento citado, e o RCM europeu do recombinante não tem dados na gravidez [20, 25, 79]. Quinto, sobre imunogenicidade, o PNDS não documenta aloimunização sob plasma, o RCM europeu tem uma advertência geral e o rótulo norte-americano recebeu em setembro de 2026 uma advertência em caixa por anticorpos neutralizantes graves; a vigilância da atividade e dos anticorpos segue o rótulo dos EUA [20, 24, 25].

6.5. Defeitos intracelulares da cobalamina (cblC, cblE, cblG, cblD)

A cblC, causada por variantes bialélicas de MMACHC, é o protótipo e o mais comum dos defeitos intracelulares da cobalamina [1, 37]. Na forma infantil, o SHU pode ser fatal se a hidroxocobalamina (OHCbl) diária não for iniciada prontamente, e acompanha-se de acidose metabólica com hiato aniónico aumentado, cetonúria, hiperamonemia e maculopatia ou retinopatia progressiva na maioria [37]. Nos primeiros anos de vida podem surgir MAT renal, SHU, hipertensão pulmonar e doença pulmonar difusa; nos adolescentes e adultos predomina o quadro neuropsiquiátrico, mas também ocorrem MAT renal, SHU, hipertensão pulmonar e eventos trombóticos pulmonares [37]. O Saudubray descreve ainda insuficiência renal, disfunção hepática, cardiomiopatia, pneumonite intersticial, retinopatia característica com hipopigmentação perimacular e anel hiperpigmentado, nistagmo, microcefalia, hidrocefalia, cardiopatia congénita e dismorfias [81]. O SHU atípico é incomum na cblC e ocorre geralmente nos primeiros 30 dias de vida; um pequeno grupo de recém-nascidos com MAT, anemia e SHU morreu precocemente; dois irmãos com MAT de início tardio foram tratados eficazmente com OHCbl; e um homem de 20 anos apresentou HTA maligna e insuficiência renal com MAT arteriolar e glomerular, num quadro descrito como SHU resistente ao eculizumab associado a défice de cobalamina C [77]. Em Portugal, foi descrita uma mulher de 19 anos com MAT por acidúria metilmalónica com homocistinúria de início adulto, antes de qualquer envolvimento do sistema nervoso central, um argumento para dosear a homocisteína também nos adultos [82]. O Saudubray inclui o SHUa, a síndrome nefrótica e a nefropatia tubulointersticial entre os sinais de apresentação dos erros inatos do metabolismo, e atribui às variantes de DGKE o SHU com síndrome nefrótica [83]. O SHU também ocorre na cblE (MTRR) e na cblG (MTR), e na cblD-homocistinúria foram descritos trombose da artéria renal, SHU e hipertensão pulmonar [1, 37].

Fonte: GeneReviews dos defeitos intracelulares da cobalamina [37].

A identificação de MMACHC por Lerner-Ellis e colaboradores, em 2006, encontrou 42 variantes em 204 indivíduos, com c.271dupA em 40% de todos os alelos [84]. A forma infantil grave associa-se a c.271dupA ou c.331C>T em homozigotia ou heterozigotia composta, e a forma tardia a c.394C>T e c.482G>A; c.271dupA também se associa a início tardio quando em heterozigotia composta com c.394C>T, c.347T>C, c.440G>C ou c.482G>A [37, 85]. Na revisão de Morel, de 25 doentes de início precoce (antes dos 6 meses), 17 eram homozigóticos para c.271dupA (n=9) ou c.331C>T (n=3) ou heterozigóticos compostos (n=5); c.331C>T é fundadora nas populações cajun e franco-canadiana, e c.394C>T é comum em doentes da Índia, do Paquistão e do Médio Oriente [85]. O Atlas de Nyhan refere mais de 148 variantes, c.271dupA em mais de metade dos doentes do Sul da Europa e franco-canadianos, e homozigotia para c.271dupA uniformemente associada a fenótipo precoce grave [77]. Normalizadas sobre o transcrito MANE Select NM_015506.3, as variantes principais são c.271dup p.(Arg91LysfsTer14), c.331C>T p.(Arg111Ter), c.394C>T p.(Arg132Ter), c.482G>A p.(Arg161Gln) e c.609G>A p.(Trp203Ter), esta última comum em doentes de ascendência chinesa [37, 57]; a designação proteica com o codão de terminação na posição 140 que surge em algumas tabelas para c.271dup não corresponde à normalização atual.

O tratamento da cblC baseia-se na OHCbl parentérica, iniciada de imediato perante suspeita clínica ou rastreio neonatal positivo; a cianocobalamina e a via oral são ineficazes [37]. No lactente, a dose diária é de 1,0 mg (cerca de 0,3 mg/kg/dia) por via intramuscular ou subcutânea, ajustada ao peso para manter 0,3 mg/kg/dia (com OHCbl concentrada até 30 mg/mL) e titulada empiricamente pela clínica e pela homocisteína total, ácido metilmalónico e metionina, sem dose máxima definida na fonte; associa-se betaína oral, com início em cerca de 250 mg/kg/dia em 3–4 tomas e titulação pela homocisteína total e pela metionina plasmáticas (sem dose máxima definida na fonte), se a homocisteína estiver elevada, e folato ou ácido folínico (no adulto, 1,0 mg/dia por via oral, com redução até 0,5 mg/dia na manutenção; a fonte remete as doses pediátricas para os formulários de referência e não define máximo) [37]. Nas complicações tromboembólicas (SHU, MAT) inicia-se ou aumenta-se a OHCbl e a betaína; evitam-se a restrição proteica e as fórmulas sem metionina destinadas à acidúria metilmalónica isolada [37]. No Atlas de Nyhan, a OHCbl foi usada a 1–1,5 mg por via intramuscular por dia; em três recém-nascidos com SHU por cblC, OHCbl parentérica, ácido fólico e betaína normalizaram as alterações bioquímicas, e dois doentes precisaram de 5 mg/dia para controlar a MAT [77]. A betaína anidra (Cystadane®) está aprovada pela FDA para a homocistinúria, incluindo os defeitos do cofator cobalamina [86]. O consenso brasileiro admite administrar OHCbl empírica em emergência enquanto se aguardam os resultados, dado tratar-se de doença tratável e sem efeitos adversos graves [14]. Os ensaios do ravulizumab excluíram doentes com defeito genético do metabolismo da cobalamina C, e o Fórum ISN classifica MMACHC, MTR e MTHFD1 entre os genes cuja MAT não responde ao eculizumab [2, 17].

O PNDS francês trata a cblC (MMACHC, 1p34.1, autossómica recessiva) como causa metabólica de SHU a pesquisar em todos os doentes, sobretudo com sinais neurológicos ou com investigação negativa para PTT, SHUa e STEC [11]. As manifestações iniciais surgem no período neonatal em 50%, na infância ou adolescência em 40% e na idade adulta em 10%, e a idade mediana do surto de SHU é de 6 anos; megaloblastose, leucopenia ou pancitopenia e a ausência de resposta ao eculizumab orientam para o diagnóstico, que se apoia numa hiper-homocisteinemia superior à explicada pela insuficiência renal, no ácido metilmalónico elevado e na genética [11]. Em urgência, o protocolo indica 1.000 µg de hidroxocobalamina por via intramuscular, desaconselha a via intravenosa por reações anafiláticas e associa ácido fólico, betaína e L-carnitina, deixando os restantes produtos ao centro especializado [11]. A dose coincide com a dose diária de 1,0 mg do GeneReviews no lactente; a divergência está na via (o GeneReviews admite a via subcutânea e não a intravenosa como alternativa) e na inclusão da L-carnitina, que o GeneReviews não refere neste contexto [11, 37].

6.6. Glomerulopatia C3

A C3G é uma doença renal ultrarrara mediada pela desregulação da via alternativa em fase fluida, raramente de transmissão mendeliana simples, que afeta todas as idades (mediana de 23 anos no diagnóstico) e se apresenta com hematúria, proteinúria, síndrome nefrítica ou nefrótica e C3 baixo [1, 23]. Compreende a glomerulonefrite C3 (C3GN) e a doença de depósitos densos (DDD, antiga GNMP de tipo 2); o fator nefrítico C3 (C3NeF) está presente em até cerca de 50% das C3GN e 80% das DDD; metade dos doentes evolui para DRT em 10 anos; a lipodistrofia parcial adquirida ocorre em 5%–17%, e as drusas retinianas acarretam risco visual tardio [23]. A prevalência nos EUA foi estimada em 2–3 por milhão [23]. O diagnóstico definitivo exige biópsia com imunofluorescência e microscopia eletrónica, e a doença recorre em quase todos os enxertos [23]. A terapêutica da C3G divergiu da do SHUa: o iptacopan está aprovado na C3G pela FDA (março de 2025) e pela EMA (adultos, associado a inibidor da enzima de conversão da angiotensina [IECA] ou antagonista do recetor da angiotensina [ARA], ou se intolerantes), e o pegcetacoplan foi aprovado pela FDA para C3G e GNMP por imunocomplexos primária a partir dos 12 anos (julho de 2025), com redução relativa da proteinúria de 68,1% face ao placebo às 26 semanas no ensaio VALIANT [44, 87–89].

6.7. MAT secundária e mimetizadores

Numa série francesa de 500 MAT de quatro centros, citada pelo consenso brasileiro, 94% eram secundárias, com categorias sobrepostas: gravidez 35%, infeção 33%, fármacos 26%, neoplasia 19%, transplante 17%, doença autoimune 9%, HTA maligna 4% e outras 6% [14]. São mimetizadores de MAT as próteses valvulares, a circulação extracorporal, a crise falciforme e os êmbolos tumorais [14]. Na MAT secundária, as variantes raras do complemento têm frequência semelhante à da população saudável, o haplótipo CD46 GGAAC homozigótico é mais frequente, e o benefício dos inibidores do complemento é controverso [2, 13]. Na HTA maligna é difícil separar causa de consequência, e a doença por HSD11B2 (excesso aparente de mineralocorticoides) mostra que a HTA isolada pode causar MAT [2]. O ensaio aleatorizado HYPERSHU compara eculizumab associado a bloqueio do sistema renina-angiotensina com bloqueio isolado no SHU associado a emergência hipertensiva [90].

O PNDS francês define a HTA maligna (emergência hipertensiva) no adulto por pressão sistólica superior a 180 mmHg e/ou diastólica superior a 120 mmHg com sofrimento visceral isquémico, e lembra que um terço dos SHUa se acompanha de HTA maligna, sem critério clínico ou histológico que separe com certeza os dois mecanismos [11]. Os trombos capilares glomerulares orientam para SHUa, e a distinção apoia-se nos sinais de repercussão crónica da HTA (retina, miocárdio, circulação cerebral) e na exploração da via alternativa; mais de dois terços das HTA malignas surgem sobre HTA essencial. O tratamento faz-se em cuidados intensivos com urapidil, nicardipina ou labetalol intravenosos, reidratação prudente, sem diuréticos na ausência de sobrecarga ventricular esquerda, com redução da pressão arterial média de 20%–25% em poucas horas e introdução precoce de bloqueadores do sistema renina-angiotensina após repleção volémica [11]. As outras causas de SHU secundário estão resumidas na tabela seguinte, como diferencial.

Fonte: PNDS francês, secções 5.2 a 5.7 e anexo 9 [11].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e medidas de suporte

Todos os doentes com SHUa são elegíveis para inibidor de C5, recomendado como primeira linha (grau 1A no consenso brasileiro); o início na fase aguda melhora a recuperação renal [13, 14]. O GeneReviews considera o eculizumab a primeira linha quando o diagnóstico é inequívoco, com potencial de resgatar a função renal se administrado precocemente [1]. As medidas de suporte incluem o tratamento da LRA e da HTA, diálise quando necessária, transfusão de concentrado eritrocitário se a hemoglobina for inferior a 7 g/dL e de plaquetas apenas perante hemorragia ativa ou procedimento invasivo, com colheita do teste de Coombs direto antes de transfundir (grau 1B) [14]. Os IECA ou os ARA reduzem a progressão para DRT e controlam a pressão arterial [1]. Os fármacos desencadeantes devem ser suspensos; a ciclosporina e o tacrolímus devem ser interrompidos se o SHUa surgir após a exposição [1]. O PNDS francês especifica concentrados eritrocitários fenotipados e desleucocitados abaixo de 7 g/dL de hemoglobina (ou antes, se mal tolerada), transfusão simultânea com a diálise perante hipercaliemia ou sobrecarga, vigilância de anticorpos anti-HLA, e ausência de transfusão de plaquetas sem hemorragia, porque podem agravar a MAT, a sobrecarga e a aloimunização HLA de futuros candidatos a transplante; proíbe injeções intramusculares e punções arteriais e evita soluções com potássio [11].

7.2. Plasmaterapia

A plasmaterapia é a única terapêutica com disponibilidade global quase completa e mantém lugar quando o inibidor de C5 não está disponível, na forma anti-FH e na emergência com forte suspeita de PTT [1, 13]. Inicia-se logo que se suspeita de SHUa e mantém-se até à resolução da MAT; a evidência de superioridade da troca plasmática sobre a infusão é mínima, e a escolha depende da tolerância, da experiência e dos recursos, beneficiando os recém-nascidos da infusão [1, 42]. As doses descritas no GeneReviews são as seguintes: na troca plasmática, 1–2 volumes plasmáticos (40 mL/kg) por sessão no adulto e 50–100 mL/kg na criança, inicialmente diária e depois conforme a resposta, intensificável aumentando o volume, sendo a troca de um volume duas vezes por dia provavelmente a opção na doença refratária, por minimizar a reciclagem do plasma infundido; na infusão, 30–40 mL/kg inicialmente, seguidos de 10–20 mL/kg/dia [1]. As plaquetas e a LDH são os marcadores mais sensíveis da resposta, e o plasma deve manter-se até ambos permanecerem normais depois da suspensão; a exacerbação imediata após a suspensão ocorre em 29%–82% dos doentes, e ciclos repetidos de dependência justificam a passagem ao eculizumab [1]. Define-se resistência ao plasma como ausência de remissão apesar do tratamento e dependência como recidiva logo que o plasma é parado [1]. As diretrizes pediátricas europeias de 2009, a diretriz britânica de 2010 e o consenso pediátrico internacional de 2016 orientaram a plasmaterapia; deste último, publicado em revista de acesso restrito, só foi possível ler o resumo, e as suas recomendações detalhadas chegam aqui por via da conferência KDIGO e do consenso brasileiro [13, 14, 91–93].

O PNDS francês diferencia a conduta inicial por idade [11]. No adulto, dada a frequência da PTT e das MAT secundárias, as trocas plasmáticas diárias com plasma viro-inativado são o tratamento inicial mais usado: 60 mL/kg por sessão no texto e 1,5 volumes plasmáticos (60–75 mL/kg) durante pelo menos 5 a 7 dias no algoritmo do anexo 8, enquanto não houver diagnóstico etiológico; perante história familiar ou argumentos a favor de SHUa, o eculizumab pode ser iniciado de imediato, em qualquer idade, e no SHUa mediado pelo complemento substitui as trocas plasmáticas mesmo após remissão hematológica. Na criança, o eculizumab é a primeira linha, e a plasmaterapia só se usa se o inibidor não estiver disponível (60 mL/kg por sessão enquanto se aguarda), na forma com anticorpos anti-FH ou no recém-nascido, pelas complicações dos acessos vasculares e pelo risco infeccioso. Estas doses diferem das do GeneReviews (40 mL/kg, 1–2 volumes no adulto; 50–100 mL/kg na criança); a escolha do eculizumab como tratamento inicial no adulto com ADAMTS13 conhecida, defendida pela KDIGO, contrasta com a prioridade francesa às trocas plasmáticas até ao diagnóstico [1, 11, 13].

A resposta ao plasma variou com o genótipo [1, 26, 28]. Nos doentes com variantes de C3, a remissão ocorreu em 57% dos episódios, semelhante à de CFH. Com CFH, cerca de 60% dos tratados tiveram remissão completa ou parcial (normalização hematológica com sequelas renais) e 20% morreram no episódio agudo; alguns precisaram de plasma semanal para manter os níveis de FH; e na série francesa a progressão para DRT no primeiro episódio foi semelhante com ou sem plasmaterapia intensiva [1, 12]. Com CFI, a remissão ocorreu em apenas 25% dos episódios. Com CD46, cujo produto é transmembranar, o racional é fraco: 80%–90% remitiram com plasma, mas todos os não tratados também recuperaram, e a decisão deve depender da gravidade. Com anticorpos anti-FH, o plasma induziu remissão completa ou parcial em 75% dos episódios. Com DGKE, o plasma provavelmente não traz benefício, porque houve recidivas sob tratamento. Para THBD, a remissão foi descrita em cerca de 80% dos episódios [1, 26]. Os riscos incluem a morbilidade do cateter e a hipervolemia [14].

7.3. Eculizumab (Soliris® e biossimilares)

O eculizumab é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra C5 que impede a sua clivagem pela C5-convertase, bloqueando a formação de C5a e do complexo C5b-9 [23]. Apresenta-se em frasco de 300 mg/30 mL para perfusão intravenosa, diluído até uma concentração final de 5 mg/mL, perfundido em 35 minutos no adulto (25–45 minutos no rótulo europeu) e em 1–4 horas na criança; se a perfusão for abrandada, não deve exceder 2 horas no adulto, e o doente deve ser vigiado pelo menos 1 hora depois [14–16]. As doses de rótulo no SHUa são as seguintes [15, 16].

As doses podem ser administradas nos dias previstos ou até dois dias depois, segundo o rótulo norte-americano [15]. A tabela do consenso brasileiro indica, para a faixa de 10 a menos de 20 kg, 600 mg por semana durante 2 semanas e 300 mg na terceira semana, esquema que diverge dos rótulos da FDA e da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), que preveem 600 mg em dose única na semana 1 e 300 mg na semana 2; prevalece o rótulo [14–16]. A plasmaterapia remove o anticorpo e exige doses suplementares [15].

O rótulo europeu recomenda que o tratamento continue durante toda a vida, salvo indicação clínica para a suspensão, e admite, sob monitorização de plaquetas, LDH e creatinina, encurtar o intervalo de manutenção até 12 dias [16]. A conferência KDIGO e o Fórum ISN consideram o esquema aprovado subótimo para muitos doentes e defendem a individualização (secção 7.7) [2, 13]. A proteinúria grave aumenta a excreção urinária do anticorpo e pode tornar o tratamento ineficaz, exigindo doses maiores, e o fim da gravidez também exige doses maiores e vigilância apertada [2].

Os efeitos adversos principais são as infeções por Neisseria: o eculizumab aumenta cerca de 550 vezes o risco de infeção meningocócica, mesmo com vacinação e profilaxia antibiótica, e há também risco de infeções gonocócicas disseminadas [2, 10, 15]. O rótulo norte-americano tem advertência em caixa e o fármaco só está disponível através do programa de mitigação de risco ULTOMIRIS and SOLIRIS REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) [15]. Formaram-se anticorpos anti-eculizumab em 3 de 100 doentes com SHUa, com baixos títulos neutralizantes em 1 [16]. A vacinação pode ativar o complemento e agravar os sinais de MAT [16]. O efeito da suspensão da anticoagulação durante o tratamento não foi estabelecido [15]. O PNDS francês reproduz no anexo 7 a posologia por peso do rótulo, incluindo 600 mg numa única semana de indução na faixa de 10 a menos de 20 kg, e as doses suplementares com plasmaterapia, e lembra que o eculizumab é bem tolerado e pode ser perfundido num doente febril; a infeção ativa por bactéria encapsulada deve ser excluída antes de iniciar [11].

7.4. Ravulizumab (Ultomiris®)

O ravulizumab é um anticorpo anti-C5 de semivida prolongada que permite administração a cada 8 semanas, contra 2 semanas com o eculizumab [17, 38]. Nos EUA está disponível em frascos de 300 mg/3 mL e 1.100 mg/11 mL (100 mg/mL), perfundido com filtro de 0,2–0,22 µm a uma concentração final de 50 mg/mL; o rótulo de outubro de 2025 já não apresenta a formulação subcutânea [17]. No Brasil só está disponível a apresentação de 300 mg/3 mL [14]. A dose de carga é seguida, 2 semanas depois, da primeira dose de manutenção; as doses seguintes admitem variação ocasional de ±7 dias [17].

Fontes: rótulos FDA e EMA e consenso brasileiro [14, 17, 18]. No doente sob eculizumab, o rótulo norte-americano administra a carga na data da próxima dose programada de eculizumab e o europeu 2 semanas após a última perfusão de eculizumab; a manutenção começa 2 semanas depois da carga [17, 18]. Após troca plasmática ou plasmaférese, o rótulo prevê dose suplementar nas 4 horas seguintes a cada sessão, e após um ciclo de imunoglobulina intravenosa (IgIV) uma dose suplementar de 600 mg [17].

O tratamento do SHUa com ravulizumab deve durar no mínimo 6 meses, e a duração posterior é individualizada; os doentes com maior risco de recorrência podem precisar de terapêutica crónica [17, 18]. A indicação difere entre jurisdições: nos EUA abrange adultos e crianças a partir de 1 mês de idade (e 5 kg), na União Europeia doentes com 10 kg ou mais, sem inibidor prévio ou com resposta a pelo menos 3 meses de eculizumab [17, 18]. O ensaio pediátrico de troca exigiu resposta prévia ao eculizumab, e não há informação sobre o ravulizumab em doentes refratários ao eculizumab [17, 18]. A monitorização do bloqueio pelo CH50 não é fiável com o ravulizumab, e o consenso brasileiro recomenda monitorização clínica e doseamento sérico do fármaco (grau 1A) [14]. No Registo Global, 60 doentes (43 adultos e 17 crianças) passaram de eculizumab a ravulizumab; dos 49 analisados quanto à efetividade, 22% tinham variante patogénica do complemento; registaram-se 20 eventos adversos em 13 doentes, 3 relacionados (reação à perfusão, cefaleia, fadiga), sem infeções meningocócicas, mortes, novas diálises, transplantes ou eventos de MAT [94]. O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomendou o ravulizumab no SHUa em 2021, em pessoas com 10 kg ou mais, sem inibidor prévio ou com resposta a 3 meses de eculizumab, considerando a eficácia provavelmente equivalente, a melhoria da qualidade de vida com perfusões a cada 8 semanas e o custo inferior [95].

7.5. Biossimilares de eculizumab

Na União Europeia foram autorizados o Bekemv® (Amgen Europe, 19 de abril de 2023) e o Epysqli® (Samsung Bioepis, 26 de maio de 2023); os resumos das características do medicamento (RCM) atuais de ambos incluem o SHUa em adultos e crianças com a posologia do Soliris®, embora o resumo de indicação do Bekemv® na base de dados da EMA refira ainda apenas a HPN [88, 96, 97]. Nos EUA, o Bkemv® (eculizumab-aeeb) foi aprovado em 28 de maio de 2024 e o Epysqli® (eculizumab-aagh) em 19 de julho de 2024; os rótulos de julho de 2026 incluem HPN, SHUa, miastenia gravis generalizada (gMG) e doença do espetro da neuromielite ótica (NMOSD), com a mesma limitação de uso no SHU por STEC e a mesma advertência em caixa [98, 99]. A eficácia dos biossimilares baseia-se em ensaios na HPN, sem ensaios em MAT [2]. O estatuto de intercambialidade nos EUA não foi apurado nas fontes consultadas. O consenso brasileiro refere o Elizaria® (IBC Generium, Rússia) como o primeiro biossimilar de eculizumab registado no mundo e prefere os anti-C5 de referência, pela experiência limitada com biossimilares [14].

7.6. Prevenção das infeções meningocócicas

A vacinação antimeningocócica é condição do tratamento com inibidores do complemento, mas as recomendações divergem quanto à profilaxia antibiótica [13–16].

Fontes: [1, 13–17]. A justificação da KDIGO para a profilaxia contínua é a incerteza sobre a proteção conferida pelos anticorpos vacinais sob bloqueio de C5 e sobre a resposta vacinal na LRA, na DRC e sob imunossupressão; o rótulo norte-americano reconhece que o risco persiste mesmo nos doentes que desenvolvem anticorpos [13, 15]. Uma revisão de 2026 sobre os cinco inibidores do complemento aprovados pela FDA para doenças renais (eculizumab, ravulizumab, avacopan, iptacopan e pegcetacoplan) sistematiza o risco de infeção por bactérias encapsuladas (N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae tipo b) e as medidas preventivas [100]. Os doentes devem ser instruídos a procurar cuidados de imediato perante febre ou sinais de infeção [15]. A conferência KDIGO recomenda não interromper a terapêutica anticomplemento durante doença intercorrente, pelo risco elevado de recaída, salvo infeção suspeita ou documentada por bactéria encapsulada [13].

O PNDS francês estima o risco de meningococcemia sob eculizumab, antes da vacinação contra o serogrupo B, em 1 caso por 200 doentes tratados por ano, e situa o excesso de risco até dois meses após a suspensão; exige informação do doente sobre os sinais de alarme e porte do cartão de doente e do cartão de urgência [11]. O protocolo não quantifica a «dose completa» de fenoximetilpenicilina; a dose de referência para a profilaxia antibacteriana contínua, por extrapolação da profilaxia pneumocócica na asplenia com o mesmo fármaco no RCM francês da Oracilline®, é de 100.000 UI/kg/dia até 10 kg, 50.000 UI/kg/dia de 10 a 40 kg sem exceder 2.000.000 UI/dia, e 2.000.000 UI/dia no adulto, sempre em 2 tomas orais; o RCM indica 2.000.000–4.000.000 UI/dia no adulto em tratamento curativo [11, 101]. A duração francesa (60 dias após a suspensão) coincide com o limite inferior dos 2–3 meses da KDIGO, e a extensão à normalização do CH50 na criança não tem equivalente nas outras fontes [11, 13]. Quanto às restantes vacinas, o PNDS considera que o risco de surto desencadeado por uma infeção é superior ao do desencadeado pela vacina, que a produção de anticorpos parece eficaz sob eculizumab e que as indicações devem ser definidas por um centro de referência [11]. Para os reforços antimeningocócicos, que o PNDS faz depender dos títulos de anticorpos, o ACIP recomenda nos doentes sob inibidor do complemento um reforço contra o serogrupo B 1 ano após a série primária e depois a cada 2–3 anos, e manter a vacinação contra os serogrupos A, C, W e Y e B apesar da proteção incompleta: com complemento endógeno, só 17% dos doentes com défice terminal ou sob inibidor tiveram atividade bactericida após a vacina, e há casos de doença meningocócica em vacinados com anticorpos [102]. Os títulos não demonstram proteção sob bloqueio de C5, pelo que a recomendação do ACIP serve de referência para o calendário de reforços.

7.7. Monitorização do bloqueio e individualização da dose

O consenso brasileiro admite espaçar as doses de eculizumab apenas após pelo menos 3 meses de melhoria e sem atividade de doença (grau 2A), nunca sem CH50 disponível (grau 1B) e nunca em transplantados renais (grau 1A); o algoritmo proposto mede o CH50 na véspera da dose e, se for inferior a 30%, alarga o intervalo para 3 semanas e, mantendo-se os marcadores normais e o CH50 inferior a 30%, até 4 semanas, sem exceder esse limite (grau 2A) [14]. Os dados citados para sustentar o espaçamento são de séries pequenas: 1.200 mg a cada 4–5 semanas mantiveram concentrações superiores a 50 µg/mL e CH50 inferior a 10% em 11 doentes, com alvo de 50–100 µg/mL, e numa série de 7 doentes foi possível alargar para 4 semanas abaixo de 90 kg e até 6 semanas abaixo de 70 kg [14]. Para o ravulizumab não existem estudos de espaçamento e segue-se o rótulo [14]. O Fórum ISN defende manutenção individualizada com a menor dose cumulativa possível sem perda de eficácia, apoiada em monitorização farmacológica [2].

O PNDS francês avalia a eficácia ao dia 7 da primeira dose com CH50 inferior a 20% e/ou concentração sanguínea de eculizumab de pelo menos 500 µg/mL [11]. O limiar de CH50 é menos exigente do que o inferior a 10% da KDIGO, e o valor de 500 µg/mL é dez vezes superior ao alvo de concentração mínima de 50–100 µg/mL adotado pela KDIGO e pelo consenso brasileiro; o texto francês não especifica o momento da colheita, e o alvo de vale de referência continua a ser o de 50–100 µg/mL [11, 13, 14]. O CH50 não pode ser usado nos doentes com variantes homozigóticas de CFH e é ininterpretável no período neonatal; perante bloqueio insuficiente, procuram-se dose insuficiente (sobretudo com peso no limite entre duas faixas), perda urinária na síndrome nefrótica grave e polimorfismo de C5 que impede a ligação do anticorpo (variante asiática, em particular japonesa) [11]. Durante o tratamento prolongado, o CH50 pode ser doseado antes de cada perfusão perante fatores de reativação do complemento (infeção, vacinação, cirurgia, transplante, gravidez, pós-parto), sinais de reativação da doença, suspensão do fármaco ou para decidir o fim da profilaxia antibiótica, e o eculizumab livre pode ser medido se o bloqueio for incompleto [11].

7.8. Duração e suspensão da terapêutica anti-C5

A suspensão do inibidor de C5 é uma das questões mais debatidas. O rótulo europeu do eculizumab recomenda continuar durante toda a vida salvo justificação médica, e descreve complicações de MAT desde 4 até 127 semanas após a suspensão: em 61 doentes que suspenderam nos estudos de SHUa (21 crianças), com seguimento mediano de 24 semanas, houve 15 complicações graves de MAT em 12 doentes, mais 2 em 2 doentes sob esquema reduzido fora do aprovado, incluindo agravamento renal grave, hospitalização e progressão para DRT com diálise, e um doente progrediu para DRT apesar do reinício; estas complicações ocorreram independentemente de existir variante, polimorfismo de risco ou autoanticorpo, e a monitorização pode ser insuficiente para as prever ou prevenir [16]. O rótulo norte-americano do eculizumab pede vigilância de MAT durante pelo menos 12 semanas após a suspensão e o do ravulizumab durante pelo menos 12 meses, sem dados específicos sobre a suspensão deste último; o RCM europeu do ravulizumab cita um estudo observacional prospetivo em que a suspensão do eculizumab resultou numa taxa de recorrência de MAT 13,5 vezes superior [15, 17, 18].

Fontes: [15, 17, 18]. Os estudos prospetivos de suspensão são pequenos e heterogéneos, com durações medianas de tratamento entre 2,4 e 19,6 meses [2].

Estes estudos não são comparáveis entre si: diferem no desenho (prospetivo ou retrospetivo), na duração do tratamento antes da suspensão, na proporção de portadores de variantes e na intensidade da vigilância, e nenhum é aleatorizado; a leitura de uma taxa de recaída exige conhecer o denominador e o tempo de seguimento. A conclusão convergente é que o genótipo estratifica o risco: a ausência de variante patogénica e de anticorpos anti-FH torna a recaída após a suspensão muito improvável, enquanto as variantes de CFH e os genes híbridos se associam a recaídas mais precoces e graves [2, 10, 14]. A conferência KDIGO propôs, como opinião de peritos, considerar a suspensão caso a caso após pelo menos 6–12 meses de tratamento e pelo menos 3 meses de função renal normalizada ou estabilizada, admitindo suspensão aos 3 meses em doentes (sobretudo crianças) com variante de CD46 e remissão rápida, mantendo o tratamento 4–6 meses após o início de diálise antes de considerar suspender, e não suspendendo em transplantados, sobretudo com perda prévia de enxerto [13]. O Fórum ISN observa que a maior parte da recuperação renal ocorre até ao dia 90, o que levanta a questão de continuar além dos 3 meses, e recomenda reavaliar o diagnóstico e considerar a suspensão se não houver recuperação renal após 90 dias, com cautela na DRC avançada [2]. A maioria das recaídas foi identificada pela apresentação espontânea do doente com sintomas virais e não pela monitorização de rotina, pelo que são essenciais instruções claras e acesso rápido ao fármaco; o valor do autoteste com tira urinária e da medição domiciliária da pressão arterial não está comprovado [2]. O consenso brasileiro só admite a suspensão planeada quando existe caracterização genética, avaliação do complemento (CH50, sC5b-9) ou doseamento do fármaco e acesso imediato à reintrodução (grau 1C), com decisão partilhada com o doente (grau 1A) [14]. No SHUa neonatal, os peritos citados por autores portugueses recomendam pelo menos 36 meses de tratamento antes de considerar a suspensão [70].

O PNDS francês formula regras para o doente em diálise [11]. Se a diálise começou há menos de 3 meses, inicia-se o eculizumab; entre 3 e 6 meses de diálise, ou após 3 meses de eculizumab sem efeito, faz-se biópsia renal, e o inibidor inicia-se ou mantém-se se houver lesões ativas; são precisos 3 a 6 meses de tratamento para concluir pela ausência de benefício. Em diálise crónica não há indicação para eculizumab profilático salvo MAT extrarrenal, e um doente em diálise 6 meses ou mais após o SHU é considerado em DRT, sem indicação para manter o eculizumab além do sexto mês na ausência de MAT ativa (necrose cutânea, cardiopatia isquémica, acidente vascular cerebral ou hemólise persistente justificam continuar). O espaçamento ou a redução das doses fazem-se após parecer de perito, guiados pelos marcadores de hemólise, pelo CH50 e pela concentração residual, com consentimento informado; a suspensão considera o tipo de variante, a evolução e o risco de recidiva, com vigilância biológica apertada [11]. O prazo francês de 3 a 6 meses é coerente com os 4–6 meses da KDIGO e mais longo do que a reavaliação aos 90 dias proposta pelo Fórum ISN [2, 11, 13].

7.9. Tratamento da forma autoimune

Na forma com anticorpos anti-FH, a plasmaférese reduz os títulos em 80%–85% e induz remissão hematológica em mais de 90% dos doentes numa semana, e a imunossupressão de manutenção, geralmente com micofenolato de mofetil, faz-se durante 1 a 2 anos [2]. No Registo Indiano, a plasmaférese foi usada em 105 das 138 crianças, a IgIV em 26 e a indução com prednisolona associada a ciclofosfamida intravenosa ou rituximab em 87; a combinação de plasmaférese precoce com imunossupressão de indução melhorou a sobrevida renal, com número necessário tratar de 2,6 para evitar um desfecho adverso, e a manutenção com prednisolona associada a micofenolato de mofetil ou azatioprina reduziu significativamente as recaídas [54]. Onde está disponível, o eculizumab é o tratamento inicial, antes de se conhecer o resultado dos anticorpos; depois pode ser mantido isolado, combinado com imunossupressão ou substituído por plasmaférese com imunossupressão, com base em estudos retrospetivos; o eculizumab isolado pode não reduzir os títulos, com risco de glomerulonefrite por imunocomplexos [2]. O GeneReviews refere que os doentes com anticorpos anti-FH beneficiam de corticoides ou outros imunossupressores associados à troca plasmática [1]. O PNDS francês deixa a escolha ao centro especializado entre trocas plasmáticas, ciclofosfamida, rituximab, micofenolato de mofetil, eculizumab e corticoides; o algoritmo do anexo 8 usa um título de anti-FH superior a 1.000 UI/mL para orientar para trocas plasmáticas e imunossupressão com ou sem eculizumab; no seguimento, os anticorpos e o C3 são doseados a cada 3–4 meses, com alvo de título inferior a 1.000 AU/mL e C3 normal, e a suspensão do tratamento pode discutir-se após um ano de valores estáveis [11]. Este ritmo é menos intensivo do que o esquema pediátrico da KDIGO (dias 7, 14 e 28, depois mensal até ao ano) [11, 13].

7.10. Transplante renal

O teste molecular deve preceder o transplante em todos os doentes, porque define o risco de recorrência e a necessidade de profilaxia [1, 13]. A conferência KDIGO recomenda transplantar pelo menos 6 meses após o início da diálise, porque a recuperação tardia é possível sob eculizumab, e exige a resolução da MAT hematológica e extrarrenal [13]. O consenso brasileiro recomenda, se o SHUa for provável e ativo, 6 meses de anti-C5 antes do transplante para avaliar a recuperação (grau 1C) e o estudo genético completo (grau 1C) [14].

Fontes: [2, 13, 14]. As três fontes concordam na estrutura e divergem nos pormenores: o GeneReviews, seguindo Zuber, classifica como risco alto as variantes de C3, CFB e CFH e o híbrido CFH/CFHR1, e como risco moderado os anticorpos anti-FH, as variantes de CFI, as VUS e a ausência de variante identificada; o consenso brasileiro coloca o grupo moderado também sob profilaxia, enquanto a KDIGO admite plasmaférese como alternativa [1, 13, 14].

Os dados de eficácia da profilaxia são observacionais. No estudo nacional francês de 126 transplantes em 116 adultos (58,7% de risco alto), 52 receberam profilaxia e houve recorrência em 43 (34,1%), apenas 4 dos quais sob profilaxia, que se associou de forma independente a menor recorrência e maior sobrevida do enxerto; na coorte populacional francesa de 397 adultos, a proporção de transplantados entre os doentes com DRT subiu de 46,2% em 2012 para 72,3% em 2016, em paralelo com o uso de eculizumab [107]. No Reino Unido, 38 transplantes com eculizumab profilático tiveram sobrevida do enxerto a 1 ano de 97%, contra 64% numa coorte comparável de 33 transplantes de risco médio ou alto sem profilaxia [108]. A sobrevida livre de recorrência a 3 anos por nível de risco, sem e com eculizumab, foi de 72% e 100% no risco moderado e de 27% e 94% no risco alto [2, 107]. A alternativa é a terapêutica de resgate: na série de Zuber de 2012, a MAT reverteu em todos os 13 doentes tratados, mas a recuperação completa só ocorreu quando o tratamento começou nos primeiros 7 dias; numa coorte prospetiva neerlandesa a recorrência foi inferior a 30% com dadores de alta qualidade e medidas de proteção endotelial, e dos 15 doentes em resgate 13 responderam, com 3 perdas de enxerto; a comparação entre o Reino Unido (profilaxia de rotina, n=35) e os Países Baixos (resgate, n=38, dos quais 18 necessitaram de tratamento) não mostrou diferença na sobrevida do enxerto, mas as coortes diferiam na proporção de dadores vivos (20% contra 66%) e de variantes de alto risco (36% contra 5%) [2]. Na MAT de novo pós-transplante, cerca de 30% dos casos têm causa identificável de desregulação do complemento, e o anti-C5 está indicado na recorrência e na MAT de novo com desregulação demonstrada, sem papel comprovado na rejeição mediada por anticorpos [2]. Na MAT de início tardio pós-transplante, o prognóstico é mau apesar do eculizumab: numa série britânica de 26 doentes, a sobrevida do enxerto censurada para a morte 12 meses após o início do eculizumab foi de 68%, e de 42,9% quando a apresentação ocorreu mais de 12 meses após o transplante [109].

Em todos os casos deve evitar-se o dador de critérios alargados, os anticorpos anti-dador, a associação de inibidor da mTOR com inibidor da calcineurina, as doses altas de inibidor da calcineurina e a isquemia fria prolongada, e fazer profilaxia de citomegalovírus (grau 1B) [14]. Após o transplante mantém-se a mesma dose de eculizumab ou de ravulizumab, usa-se inibidor da calcineurina com vigilância dos níveis (grau 1B), evita-se o inibidor da mTOR (grau 2B) e o belatacept é alternativa, pouco disponível no Brasil [14]; na série francesa pré-eculizumab, o inibidor da mTOR associou-se a recorrência e o inibidor da calcineurina não [68]. O Fórum ISN admite suspender o inibidor após o transplante nos doentes de risco baixo ou moderado, com TFGe superior a 30 mL/min/1,73 m² e sem rejeição humoral nem infeção viral (citomegalovírus, vírus BK), e não o recomenda no risco alto; a duração provável da profilaxia, de 3 a 6 meses, ainda não está estabelecida, e a troca para ravulizumab em transplantados mostrou-se segura em dados preliminares [2].

O PNDS francês ordena o risco de recorrência no enxerto, máximo nos primeiros 6 meses, da seguinte forma: CFH, C3, CFB, CFI, CD46 e, por fim, ausência de variante [11]. No SHUa com variante genética recomenda iniciar o eculizumab antes do transplante e mantê-lo a longo prazo, discutindo a suspensão apenas nos doentes sem variante identificada; esta posição é mais conservadora do que a do Fórum ISN, que admite suspender nos riscos baixo e moderado [2, 11]. Com eculizumab, o dador vivo deixou de ser contraindicação; o dador aparentado só é aceite se não for portador da variante do recetor e não estiver em risco de SHUa, e os inibidores da calcineurina não precisam de ser evitados. A síndrome antifosfolipídica é a outra etiologia de MAT com risco de recorrência, que contraindica o dador vivo quando o risco é major e exige anticoagulação no pós-operatório imediato [11].

7.11. Transplante combinado de fígado e rim e nefrectomia

Como o FH é produzido sobretudo no fígado, o enxerto renal não corrige o defeito nas variantes de CFH, o que motivou o transplante combinado de fígado e rim [1]. Os dois primeiros casos pediátricos terminaram em falência hepática irreversível precoce, com morte de um doente e recuperação do outro após um segundo transplante hepático, seguida de mais de 2 anos sem SHUa; em seis doentes com CFH e numa criança com variantes em CFH e CFI, a troca plasmática extensa antes da cirurgia, para fornecer FH normal e proteger o enxerto hepático, permitiu boa função renal e hepática aos 2 anos [1, 110]. Num lactente com história familiar de MAT e variante heterozigótica de CFH, descrita na nomenclatura histórica como S1191L, os episódios repetidos e o declínio renal apesar da plasmaférese profilática levaram, aos 4 anos, a transplante combinado de fígado (parcial) e rim, com plasmaférese pré-operatória e enoxaparina, e ambos os enxertos mantiveram boa função durante cerca de 2 anos [110]. A plasmaterapia preemptiva e o eculizumab devem limitar as indicações deste procedimento de risco [69]; a conferência KDIGO admite-o em recetores renais com anomalias de proteínas de síntese hepática, doença não controlada apesar do eculizumab, ou por razões de custo do eculizumab a longo prazo [13]. A nefrectomia bilateral é uma medida de resgate em doentes selecionados com trombose microvascular extensa na biópsia, hipertensão refratária e encefalopatia hipertensiva, quando as terapêuticas convencionais, incluindo plasma, não controlam a doença, com resultados excelentes em alguns casos [1]. A esplenectomia induziu remissão em alguns doentes resistentes ao plasma, mas é ineficaz e aumenta a morbimortalidade noutros, e os antiagregantes, a prostaciclina, a heparina, os fibrinolíticos, os corticoides e a IgIV foram tentados na resistência ou dependência do plasma sem benefício consistente [1]. O PNDS francês considera que o transplante combinado de fígado e rim já não é recomendado como tratamento definitivo, pela sua morbimortalidade face ao transplante renal com eculizumab prolongado, o que diverge das indicações residuais admitidas pela KDIGO [11, 13].

7.12. Gravidez, lactação e contraceção

A gravidez é desencadeante reconhecido e, nas mulheres com desregulação do complemento conhecida, o GeneReviews indica um risco de cerca de 20% de SHUa associado à gravidez e recomenda vigilância apertada de qualquer gestação [1]. O consenso brasileiro recomenda tratar a MAT da gravidez com inibidor de C5 (grau 1B), lembrando que sem ele 76% das doentes atingiram DRT apesar da plasmaférese, e que a gravidez pode exigir dose ou frequência maiores devido ao aumento do volume de distribuição, à síntese de C5 e à proteinúria; refere mais de 35 casos publicados de eculizumab na gravidez ou pós-parto com cerca de 90% de resposta hematológica e remissão renal [14]. Na análise de subgrupo do ensaio de ravulizumab em adultos, 8 doentes tinham SHUa desencadeado pela gravidez (MAT mais de 3 dias após o parto), com idade mediana de 37,7 anos e 5 em diálise; a resposta completa de MAT ocorreu em 7 de 8 (87,5%) numa mediana de 31,5 dias, a normalização hematológica em todas, e todas as doentes em diálise a suspenderam em 21 dias ou menos, sem mortes nem meningococcemia [67].

Os rótulos divergem. Para o eculizumab, o rótulo norte-americano descreve uma análise agregada de mais de 300 gravidezes expostas com nados-vivos, sem sinal de segurança, embora sem excluir risco pela dimensão da amostra, e contrapõe os riscos do SHUa não tratado na gravidez (pré-eclâmpsia, parto pré-termo, restrição do crescimento intrauterino, morte fetal, baixo peso); em ratinhos tratados com um anticorpo anti-C5 murino em doses 2 a 8 vezes a humana, observaram-se 2 displasias retinianas e 1 hérnia umbilical em 230 crias no grupo de dose alta, com mais machos moribundos ou mortos [15]. O RCM europeu do eculizumab recomenda contraceção durante o tratamento e até 5 meses após a última dose, refere menos de 300 desfechos de gravidez expostos sem aumento de malformações, observa que a IgG atravessa a placenta e pode inibir o complemento fetal, e aconselha usar o medicamento só se claramente necessário; quanto à amamentação, dados limitados sugerem que não é excretado no leite [16]. Para o ravulizumab, o RCM europeu exige contraceção eficaz durante e 8 meses após o tratamento, não tem dados clínicos na gravidez e recomenda suspender a amamentação durante e 8 meses após, posição mais restritiva do que a do eculizumab; nos EUA existe um registo de exposição na gravidez [17, 18]. Uma análise global de farmacovigilância publicada em 9 de outubro de 2026, com notificações entre 21 de dezembro de 2018 e 31 de dezembro de 2025, identificou 354 gravidezes com pelo menos uma dose de ravulizumab, 72 delas em doentes com SHUa; nas 106 com desfecho conhecido, houve 68 nados-vivos (64,2%), 29 abortos espontâneos (27,4%), 3 mortes fetais (2,8%) e 6 interrupções voluntárias (5,7%), sem sinais inesperados; trata-se de notificação espontânea, com viés de notificação e denominador desconhecido, e o estudo observacional dedicado está em curso [111]. O consenso brasileiro classifica o ravulizumab como categoria C na bula brasileira e refere relatos recentes de eficácia no SHUa do pós-parto [14]. Na PTT congénita, a ISTH recomenda fortemente a perfusão profilática de plasma durante a gravidez nas doentes assintomáticas [79]. Na cblC, a OHCbl e a betaína mantêm-se [37]. O GeneReviews aconselha evitar a gravidez, quando possível, nas mulheres com SHUa [1]; esta formulação de 2021 deve ser lida à luz dos dados posteriores de tratamento eficaz com inibidores de C5 na gestação [14, 67].

O PNDS francês, também de 2021, adota uma posição oposta à do GeneReviews: as mulheres com SHUa em remissão, sob eculizumab ou após a sua suspensão, podem levar a termo uma gravidez normal com vigilância regular; o eculizumab pode ser administrado na gravidez, aparentemente sem risco fetal, com monitorização do CH50 e doses frequentemente aumentadas; HTA, proteinúria e pré-eclâmpsia sobreposta podem complicar a gestação mesmo sob tratamento, sobretudo com DRC; e há gravidezes descritas em doentes em diálise ou transplantadas [11]. Na mulher com variante patogénica que planeia engravidar, o anti-C5 a longo prazo é admitido, e a consulta pré-concecional aborda o prognóstico renal materno e fetal (ambos dependentes da função renal), a vigilância apertada idealmente numa maternidade de nível 3 e o risco de transmitir uma variante de penetrância variável. Na portadora sem antecedente de SHU, não se recomenda eculizumab profilático; justificam-se informação sobre os sinais de alarme e vigilância regular do hemograma e dos marcadores de hemólise até 4 meses após o parto. A indicação e a duração do bloqueio de C5 na gravidez são sempre decisão multidisciplinar em centro especializado [11].

Na grávida com MAT, a PTT congénita tem de ser excluída com a atividade e os anticorpos anti-ADAMTS13, porque representa 24–66% dos primeiros episódios de PTT obstétrica e exige plasma desde a conceção nas gravidezes seguintes; o esquema por trimestre do PNDS francês da PTT está na Tabela 6.4a [20].

7.13. Agentes a evitar, perioperatório e transição

Devem evitar-se os fármacos desencadeantes listados na secção 3.2, suspendendo a ciclosporina ou o tacrolímus se o SHUa surgir após a exposição [1]. O PFC está contraindicado no SHU induzido por S. pneumoniae [1]. No transplante, evitam-se a associação de inibidor da mTOR com inibidor da calcineurina e a isquemia fria prolongada [14]. Em contexto cirúrgico ou de doença intercorrente, a terapêutica anticomplemento não deve ser interrompida, pelo risco de recaída, e deve manter-se a profilaxia antibiótica se aplicável [13]. Enquanto não estiver excluída uma PTT, evita-se a desmopressina: o PNDS francês da PTT contraindica-a em qualquer défice de ADAMTS13, hereditário ou adquirido, porque liberta multímeros de fator de von Willebrand de peso molecular muito alto e reduz a ADAMTS13, podendo desencadear um surto [20]. A transição de cuidados pediátricos para a idade adulta exige a transferência do plano de vacinação, do esquema de dose e das instruções de recaída; o consenso italiano identifica as competências pediátricas e de adultos e a referenciação permanente a centros de referência entre as necessidades não satisfeitas [112]. O PNDS francês acrescenta o apoio psicológico à criança, aos pais e aos irmãos desde o anúncio, a avaliação regular das aquisições no lactente (terapia da fala, psicomotricidade), a adaptação dos cuidados à escolaridade e não o inverso, a consideração dos projetos escolares e profissionais do adolescente e programas de educação terapêutica que desenvolvam conhecimentos, autonomia e gestão do stress [11].

7.14. Ensaios clínicos e níveis de evidência

Nenhum destes ensaios no SHUa foi aleatorizado nem controlado com placebo: todos são de braço único, com controlos históricos quando existem, o que impede a comparação indireta entre fármacos e entre coortes. As proporções de resposta não são diretamente comparáveis, porque as populações diferem na duração da MAT antes do tratamento, na proporção em diálise (51,8% no estudo 311 de adultos) e na idade; as respostas foram semelhantes em doentes com e sem variante identificada nos ensaios do eculizumab [15, 17]. Uma revisão sistemática rápida de 2026, com pesquisa até 24 de abril de 2026, classificou a evidência no SHUa como não aleatorizada e de baixa certeza quanto à remissão hematológica e à recuperação renal com anti-C5, sem meta-análise possível [89]. Os ensaios negativos ou interrompidos (ECULISHU no SHU por STEC, narsoplimab, avacopan, cemdisiran) fazem parte do quadro de evidência [2, 90].

7.15. Novidades dos últimos doze meses

A janela de outubro de 2025 a outubro de 2026 não trouxe novas autorizações para o SHUa, e as novidades devem ser lidas com o nível de evidência que lhes corresponde. Resultados em registo, sem artigo nem pedido regulatório localizados: o COMMUTE-p publicou no ClinicalTrials.gov, em 1 de outubro de 2026, uma resposta completa de MAT de 70,6% na coorte pediátrica nunca tratada [90]. Ensaio concluído sem resultados públicos: o APPELHUS, com iptacopan em adultos, terminou em 11 de abril de 2026 [90]. Alterações de rotulagem: o rótulo do iptacopan foi atualizado em 16 de julho de 2026 quanto à nefropatia por IgA, mantendo-se sem indicação de SHUa nos EUA e na União Europeia (decisão da Comissão Europeia de 19 de dezembro de 2025); os rótulos dos biossimilares de eculizumab nos EUA passaram a incluir a NMOSD em junho de 2026; e o Adzynma® recebeu, em setembro de 2026, uma advertência em caixa sobre anticorpos neutralizantes [24, 87, 88, 98, 99]. Farmacovigilância: a análise de 354 gravidezes expostas a ravulizumab foi publicada em 9 de outubro de 2026 [111]. Relatos de caso de uso fora de indicação: um jovem adulto com MAT genética por variante de CFH, proteinúria nefrótica e resposta insuficiente ao ravulizumab (com concentrações livres baixas do fármaco) respondeu ao crovalimab, com melhoria imediata da hemólise e recuperação renal após 3 meses de diálise [119]; um homem de 21 anos com MAT mediada pelo complemento refratária ao ravulizumab recebeu iptacopan por uso compassivo, com recuperação hematológica, resolução da LRA e suspensão da técnica de substituição renal, e recaiu 10 meses depois, em simultâneo com o diagnóstico de doença de Castleman, passando a terapêutica dupla com inibidor de C5, iptacopan e siltuximab; os autores descrevem-no como o primeiro uso de iptacopan no SHUa [120]; e um doente de 59 anos com LES ligeiro e SHUa refratário a imunossupressão, eculizumab e plasmaférese respondeu rapidamente a iptacopan com um ciclo de rituximab, evoluindo depois para falência renal em hemodiálise [121]. Pré-clínico: um inibidor oral do fator B em desenvolvimento químico foi descrito em 2026 como entrando em fase 3 para doenças mediadas pelo complemento, sem indicação específica de SHUa [90]. Não se localizou qualquer pedido regulatório para SHUa com iptacopan ou crovalimab; uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência desses processos [90]. O pegcetacoplan, inibidor de C3, não foi estudado no SHUa [14].

7.16. Acesso e organização de cuidados

O NICE recomendou em 2015 o financiamento do eculizumab no SHUa condicionado à coordenação por um centro especializado, a sistemas de monitorização do número de doentes, da dose e da duração, a um protocolo nacional de início e suspensão por razões clínicas e a um programa de investigação sobre suspensão e ajuste de dose, reconhecendo um impacto orçamental considerável [122]. O consenso italiano, construído por método Delphi com sociedades científicas, associações de doentes e reguladores regionais, obteve concordância de pelo menos 70% em 51 afirmações sobre diagnóstico diferencial, reconhecimento rápido, referenciação a centros de doenças raras, escolha do tratamento, prevenção de recaídas e gestão por equipa multidisciplinar [112]. O Fórum ISN assinala que barreiras financeiras impedem a maioria dos doentes no mundo de acessar ao diagnóstico e aos inibidores de C5 [2]. No Brasil, o eculizumab está aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e o ravulizumab está disponível apenas na apresentação de 300 mg/3 mL [14]. As fontes consultadas não documentam a comparticipação em Portugal. Em França, o PNDS serve de referência para o protocolo de cuidados que o médico assistente estabelece com o médico conselheiro do seguro de doença para a isenção de copagamento como afeção de longa duração fora da lista; o tratamento é coordenado por um médico hospitalar ligado a um centro de referência ou de competência, o anúncio do diagnóstico é feito por um nefrologista do centro, de preferência com psicólogo, e o eculizumab prolongado é perfundido no hospital prescritor ou em hospitalização domiciliária alternada com o hospital [11]. Os programas de educação terapêutica são autorizados e avaliados pela agência regional de saúde, e o apoio escolar e social inclui o dossiê da Maison départementale des personnes handicapées (MDPH), acompanhantes escolares (AESH), projeto personalizado de escolaridade ou plano de acolhimento individualizado, turmas ULIS, CAMPS antes dos 6 anos e SESSAD [11].

7.17. Estado regulamentar comparado

Fontes: bases de submissões e rótulos da FDA e da EMA consultadas em 10 de outubro de 2026 [14–18, 24, 87, 88, 96–99, 123]. O PNDS francês situa igualmente em 2011 a autorização de introdução no mercado do Soliris® no SHUa, ano coincidente com o referido pelo consenso brasileiro [11, 14].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

Nas formas dominantes (variantes de C3, CD46, CFB, CFH incluindo híbridos, CFHR5, CFI, THBD ou VTN), quase todos os doentes herdaram a variante de um progenitor heterozigótico, habitualmente não afetado, e as variantes de novo são raras [1]. Os irmãos de um doente cujo progenitor é portador têm 50% de probabilidade de herdar a variante, mas podem nunca desenvolver SHUa, e a gravidade e o fenótipo diferem entre portadores da mesma variante, por influência dos desencadeantes e dos modificadores co-herdados; os descendentes de um doente têm 50% de risco de herdar a variante [1]. Se a variante não estiver presente em nenhum dos progenitores, com paternidade e maternidade confirmadas, a hipótese é uma variante de novo ou um mosaicismo germinativo parental, e o risco para os irmãos é de cerca de 1%; o teste em leucócitos pode não detetar mosaicismo somático de baixo nível e não deteta mosaicismo exclusivamente germinativo [1]. Uma história familiar aparentemente negativa pode resultar de penetrância reduzida, de morte precoce ou de início tardio [1].

Na nefropatia DGKE e nas deleções homozigóticas CFHR3–CFHR1 e CFHR1–CFHR4, a herança é recessiva: os pais são obrigatoriamente heterozigóticos e devem ser testados; se apenas um progenitor for portador, consideram-se uma variante de novo, um mosaicismo parental pós-zigótico ou uma isodissomia uniparental, descrita em dois probandos [1]. Os irmãos têm 25% de probabilidade de serem afetados, 50% de serem portadores heterozigóticos assintomáticos e 25% de não herdarem nenhuma variante; os irmãos com variantes bialélicas de DGKE têm tipicamente SHUa antes de 1 ano [1]. Os heterozigóticos são geralmente assintomáticos, com raros casos de SHUa em adultos heterozigóticos; os descendentes de um doente são portadores obrigatórios, e os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [1]. Na herança poligénica, com duas variantes em genes reguladores diferentes, tipicamente uma de cada progenitor (embora um progenitor possa ter ambas e ser assintomático, pelo que se testam os dois), 75% dos irmãos herdam uma ou duas variantes, com risco aumentado, e 25% não herdam nenhuma; o mesmo se aplica aos descendentes [1].

8.2. Penetrância, risco individual e teste em cascata

O GeneReviews estima penetrâncias de 56% para C3, 53% para CD46, 48% para CFH, 50% para CFI e 64% para THBD, a partir de coortes italianas e do registo internacional, e penetrância completa nas famílias com variantes bialélicas de DGKE [1, 26, 28]. Estas estimativas provêm de famílias identificadas por um caso-índice e sobrestimam o risco de um portador da população geral. O estudo familiar italiano de 257 indivíduos de 71 famílias (99 doentes e 158 familiares portadores saudáveis) encontrou, em 7.595 pessoas-ano, 28 familiares portadores que desenvolveram SHUa, uma penetrância global de 20% e uma taxa de 3,69 eventos por 1.000 pessoas-ano, maior nos irmãos (7,47) e nos filhos (6,29) do que nos pais (2,01), e maior nos portadores de variantes causais (4,43) do que nos portadores de VUS (1,84) [74]. O Fórum ISN resume que cerca de 60% dos doentes com SHU mediado pelo complemento têm variante patogénica heterozigótica, que cerca de 50% dos familiares são portadores com penetrância inferior a 20%, maior com C3, CFH e genes híbridos, sobretudo associados a haplótipos de risco, e muito baixa com CFI; que os irmãos e os filhos têm risco superior ao dos pais; que as mulheres têm risco maior; e que, aos 30 anos, o risco restante cai para 30% do risco ao nascimento, com uma penetrância estimada de 6,8% aos 35 anos nos portadores sem haplótipos de risco adicionais [2]. A conferência KDIGO refere penetrância de um episódio agudo relacionada com a idade, até 64% aos 70 anos [13].

Estes números sustentam uma conduta prudente: o GeneReviews recomenda oferecer o teste molecular aos familiares em risco de um doente com diagnóstico molecular, com a advertência de que a variante é predisponente e não causal, que as previsões baseadas num único fator de risco são pouco fiáveis e que o risco individual não é quantificável [1]. O Fórum ISN recomenda oferecer o teste genético aos familiares e vigiá-los após desencadeantes [2]. Os portadores identificados devem ser vigiados com hemoglobina, plaquetas, creatinina, LDH, C3, C4 e haptoglobina quando expostos a desencadeantes (infeção grave, inflamação, gravidez) e evitar precipitantes; os familiares de doentes com SHU típico ou sem variante identificada não precisam de vigilância [1]. O conteúdo do aconselhamento inclui o significado de uma variante predisponente, a imprevisibilidade do fenótipo, o reconhecimento precoce dos sinais de MAT, a conduta perante uma infeção ou uma gravidez e as implicações para a doação de rim.

O PNDS francês diverge desta conduta: dada a penetrância inferior a 50% e as consequências psicológicas (ansiedade, culpa, alteração da autoimagem) e sociais (seguros, discriminação profissional), não recomenda o rastreio sistemático dos familiares assintomáticos e reserva a pesquisa da variante familiar aos familiares com sintomas (insuficiência renal, proteinúria) ou em contexto particular, como a candidatura a dador vivo, sempre com consulta de genética [11]. Em França, o teste de pessoas assintomáticas com antecedentes familiares rege-se pelo decreto n.º 2000-570 de 23 de junho de 2000, que exige prescrição por equipa pluridisciplinar com competências clínicas e genéticas e protocolo declarado ao ministério da saúde; a família próxima (ascendentes e descendentes diretos) deve ser informada dos sintomas e dos riscos para permitir o reconhecimento rápido [11].

8.3. Doação de rim por familiar

O transplante de dador vivo aparentado deve ser evitado, porque pode precipitar a doença no dador saudável: em duas famílias, o transplante desencadeou SHUa no dador previamente saudável, um dos quais tinha uma variante de CFH, e desde então recomenda-se o teste molecular antes da doação por familiar, prosseguindo a avaliação apenas os candidatos sem a variante familiar [1, 124]. A conferência KDIGO admite a doação por familiar apenas se os fatores causais, genéticos ou adquiridos, estiverem claramente identificados no recetor e ausentes no dador, acrescentando que os haplótipos de risco de CFH ou de CD46 no dador não a contraindicam e que devem ser excluídos dadores com atividade anormal da via alternativa [13]. O consenso brasileiro não recomenda o dador vivo aparentado e, se este for considerado, exige a exclusão de variantes no dador e a discussão explícita do risco de SHUa após a nefrectomia (grau 1B) [14].

8.4. Planeamento familiar, teste pré-natal e pré-implantação

O momento ótimo para determinar o risco genético e discutir o teste pré-natal ou o PGT é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, recomenda-se a conservação de ADN [1]. Identificadas as variantes familiares, o teste pré-natal e o PGT são tecnicamente possíveis, mas nas formas dominantes o resultado positivo indica predisposição e não doença, o que limita a sua utilidade e torna a decisão particularmente dependente dos valores da família; as perspetivas dos profissionais e das famílias divergem [1]. Na nefropatia DGKE, de penetrância completa, o valor preditivo de um resultado positivo é alto [1]. Nas doenças recessivas do diferencial, PTT congénita e cblC, o aconselhamento segue o modelo recessivo clássico, com risco de 25% para os irmãos e possibilidade de teste pré-natal dirigido, e a cblC tem a particularidade de ser tratável desde o nascimento, o que torna o diagnóstico pré-natal ou neonatal diretamente acionável [37, 75]. O PNDS francês exige consulta de genética perante qualquer pedido de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação no SHUa [11].

8.5. Aconselhamento de crianças e adolescentes

O teste em menores é justificável quando existe uma ação clínica dependente do resultado: nas famílias com variantes de genes do complemento, o conhecimento do estado de portador orienta a vigilância perante desencadeantes e a decisão de tratar precocemente uma MAT, e o diagnóstico molecular define o risco de recorrência pós-transplante [1, 13]. Nas raparigas e mulheres jovens portadoras, a informação sobre o risco associado à gravidez e à contraceção oral deve ser dada antes da idade reprodutiva, dado que a gravidez é um dos desencadeantes mais frequentes e que o risco de SHUa associado à gravidez é de cerca de 20% nas mulheres com desregulação conhecida do complemento [1, 2]. O PNDS francês considera, pelo contrário, que o teste pré-sintomático no menor assintomático não está indicado; a divergência opõe a utilidade da vigilância dirigida e do tratamento precoce, invocada pelo GeneReviews, à baixa penetrância e ao risco de dano psicológico e social invocados pelo protocolo francês [1, 11].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As fontes consultadas não oferecem uma estimativa validada de prevalência do SHUa genético por país, e a aplicação das proporções por gene às prevalências globais produziria números sem validação; o GeneGuidance adverte explicitamente que o produto da proporção de CFH pela prevalência europeia não deve ser apresentado como valor validado [38]. A ausência de dados em certas regiões reflete sobretudo a capacidade de diagnóstico e de registo, não a ausência da doença [2].

9.2. Distribuição por região, ascendência e efeito fundador

Os dados mais sólidos provêm de registos e coortes nacionais dos Estados Unidos (série de 400 doentes do Iowa, série de Maga), de Itália (registo internacional do Istituto Mario Negri, 273 e 795 doentes), de França (série nacional de 214 doentes, estudo nacional de transplante com 126 enxertos, STOPECU), do Reino Unido (serviço nacional de Newcastle, coortes de transplante e de descontinuação), dos Países Baixos (CUREiHUS), dos países de língua alemã (registo de Neumann) e do Registo Global de SHUa, com 851 doentes caracterizados antes do eculizumab e cerca de 3.000 participantes previstos [1, 10, 12, 26, 41, 43, 61, 103, 104, 107, 125]. A proporção de doentes com variante identificada varia entre 51% e 68% nestas séries, e cerca de 40% permanecem sem causa identificada no Registo Global [2, 68, 103].

A forma autoimune tem distribuição geográfica desigual: a prevalência dos anticorpos anti-FH é maior na Índia, na República Checa, na China e no Egito, e no Registo Indiano de SHU as crianças com anticorpos anti-FH constituíram 56% dos doentes da coorte [2, 54]. A variante farmacogenética C5 p.(Arg885His), que prevê ausência de resposta ao eculizumab, tem prevalência de cerca de 3% em japoneses, doentes e saudáveis, e ocorre também em chineses Han, o que a torna relevante na prática asiática [59]. Entre os diferenciais e as doenças alélicas há efeitos fundadores bem definidos: a nefropatia CFHR5, uma C3G, resulta de um alelo fundador em cipriotas gregos, com um rastreio da população renal turco-cipriota entre 2004 e 2011 sem novos casos; na cblC, a variante MMACHC c.331C>T é fundadora nas populações cajun e franco-canadiana, c.394C>T é comum em doentes da Índia, do Paquistão e do Médio Oriente, c.609G>A é comum em doentes de ascendência chinesa e c.271dup predomina no Sul da Europa e nos franco-canadianos [37, 47, 77, 85]. O Atlas de Nyhan atribui a uma destas variantes uma frequência de 16% em alelos italianos e portugueses, mas o referente da frase é ambíguo na fonte e não foi possível confirmá-lo no artigo original, pelo que o dado não é utilizado [77, 84].

9.3. Portugal e Brasil

Nas fontes consultadas não existem estimativas de prevalência ou de incidência do SHUa em Portugal nem no Brasil; a ausência de dados nestas fontes não demonstra a inexistência de dados publicados. Há, contudo, dados clínicos portugueses: a série de 20 anos de um centro terciário de nefrologia pediátrica, com 5 crianças com SHUa genético, 4 com variante de CFH, duas das quais não descritas anteriormente [71]; o caso neonatal tratado com eculizumab descrito na secção 10 [70]; e o caso de MAT por acidúria metilmalónica com homocistinúria de início adulto [82]. No Brasil, o Registo Brasileiro de SHUa do COMDORA-SBN descreve predomínio de mulheres e de adultos jovens, envolvimento renal em toda a população registada, crianças com hemoglobina e plaquetas mais baixas e LDH mais alta do que os adultos, variantes de CFH e a grande deleção CFHR1–CFHR3 em todas as faixas etárias, 33,5% dos doentes testados sem variantes, mais variantes em genes CFHR do que noutras coortes e ausência de variantes de CFI em pediatria, o que motivou a recomendação de MLPA quando a NGS é negativa [14]. O ensaio pediátrico COMMUTE-p, com crovalimab, inclui centros no Brasil [90].

9.4. Populações especiais

Nas crianças, a distribuição das causas de MAT difere da do adulto (STEC em primeiro lugar, seguido do SHUa e do SHU pneumocócico), as formas por CD46 e anti-FH são proporcionalmente mais frequentes, e a mortalidade a 1 ano foi superior à dos adultos na série francesa (6,7% contra 0,8%), apesar de a DRT após o primeiro episódio ser menos frequente (16% contra 46%) [12, 14, 61]. Nos recém-nascidos, o tratamento pode ocorrer fora da indicação do rótulo quando o peso é inferior ao limite aprovado [70]. Nas mulheres em idade fértil, a gravidez e o pós-parto concentram uma parte importante dos episódios de início adulto, e o sexo feminino foi fator de risco de recaída após a suspensão do eculizumab [66, 103]. Nos doentes com DRT estabelecida, as recidivas são habitualmente raras, e a MAT cessa frequentemente quando se atinge a DRT [1, 13]. Nos doentes com proteinúria nefrótica, a excreção urinária do anticorpo pode comprometer o bloqueio do complemento [2].

9.5. Redes de referência, registos e associações de doentes

A rede europeia de referência para as doenças renais raras é a ERKNet, que mantém um grupo de trabalho dedicado às microangiopatias trombóticas, o registo ERKReg e um localizador de peritos [19]. A aHUS Alliance Global Action é a organização global de doentes, com afiliadas nacionais, materiais informativos sobre o risco de infeção meningocócica e inquéritos aos doentes, incluindo sobre a mudança de designação da doença [126]. O Global aHUS Registry é um registo observacional internacional promovido pela empresa titular dos inibidores de C5, com cerca de 3.000 participantes previstos [90, 125]. Em Itália funciona o International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP, no Istituto Mario Negri (Centro Aldo e Cele Daccò, Ranica), e a A.R.M.R. Foundation apoia a investigação em doenças raras; o GeneReviews indica ainda o MedlinePlus, o centro de informação do National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, a American Kidney Fund e a National Kidney Foundation [1]. No Reino Unido, os cuidados concentram-se no National Renal Complement Therapeutics Centre, em Newcastle, e a PTT é gerida em centros regionais designados pelo serviço nacional de saúde [80, 108]. No Brasil funciona o Registo Brasileiro de SHUa do COMDORA-SBN [14]. Em França, os cuidados organizam-se em quatro centros de referência (MARHEA, Paris-Necker; SORARE, Toulouse; NEPHROGONES, Lyon; CNR-MAT, Paris-Saint-Antoine), com o laboratório associado ao centro nacional de referência de E. coli (Hospital Robert-Debré) e centros de competência, sob as filières de saúde ORKiD (doenças renais raras) e MaRIH (doenças raras imuno-hematológicas); o estudo da via alternativa concentra-se em laboratórios de referência de Paris e Bordéus, e as amostras para ADAMTS13 e complemento são colhidas antes de qualquer plasma [11]. As associações de doentes indicadas são a AIRG-France (com brochura e grupo de doentes de SHUa, cofundadora da aHUS Alliance), a France Rein e a associação MAT-ADAMTS13, e o serviço telefónico Maladies Rares Info Services orienta doentes e profissionais [11]. Para a PTT, o PNDS de 2022 foi coordenado pelo CNR-MAT (Hospital Saint-Antoine, Paris), com os hospitais Lariboisière (Paris) e de Rouen, sob a filière MaRIH e com o apoio da Sociedade Francesa de Hematologia, da Sociedade Nacional Francesa de Medicina Interna e do Groupe d’Étude Hémostase et Thrombose; o CNR-MAT tem uma linha telefónica de urgência, centros constitutivos e de competência regionais e o laboratório nacional de ADAMTS13 no Hospital Lariboisière [20]. A associação de doentes indicada é a Association ADAMTS13, e o PNDS refere também a associação canadiana Answering TTP; a ALD pode atribuir-se por períodos renováveis de 5 anos, dada a vigilância de pelo menos 10 anos [20].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. SHUa por variante homozigótica de CD46, com recaída na gravidez tratada com ravulizumab

O caso seguinte foi publicado em 2026 na BMC Nephrology por uma equipa da Arábia Saudita e é resumido fielmente, com a cronologia da figura 1 do artigo, consultada em 10 de outubro de 2026 [127].

Uma mulher de 27 anos apresentou-se em dezembro de 2018, seis meses após um parto vaginal sem complicações, com duas semanas de diarreia, náuseas, vómitos e anorexia. Estava desidratada, com sinais vitais estáveis e pressão arterial normal. O laboratório mostrou hemoglobina de 90 g/L, plaquetas em queda progressiva de 90 para 40 e depois 25×10⁹/L, creatinina de 560 µmol/L, ureia de 16 mmol/L, albumina de 22 g/L, pH de 7,2 com bicarbonato de 19 mmol/L, proteína C reativa de 248 mg/L, LDH de 1.376 U/L e haptoglobina inferior a 0,058 g/L. O C3 estava baixo (0,62 g/L) e o C4 normal (0,10 g/L); a atividade de ADAMTS13 era normal (1,15 UI/mL, intervalo 0,40–1,30); os anticorpos antinucleares e anti-citoplasma de neutrófilos eram negativos; o fator H (548 mg/L; normal 242–759) e o fator I (52,2 mg/L; normal 39–100) estavam normais. A ecografia renal era normal e a biópsia mostrou MAT sem nefrite.

Depois de excluída a PTT, a doente fez dez sessões de plasmaférese com reposição integral com PFC, transfusões e hemodiálise por cateter tunelizado jugular direito, e necessitou de ventilação mecânica durante um dia por edema pulmonar grave, atribuído à sobrecarga de volume, à hipertensão, às transfusões e à plasmaférese. Iniciou eculizumab em dezembro de 2018, após vacinação antimeningocócica e profilaxia antibiótica, com um esquema de 900 mg a cada duas semanas nas duas primeiras doses e 1.200 mg a cada duas semanas depois; este esquema difere da indução semanal prevista no rótulo e não deve ser tomado como prática de rotina [15, 127]. A hemodiálise foi suspensa após quatro semanas e a função renal normalizou aos seis meses.

A sequenciação de exoma identificou uma variante homozigótica provavelmente patogénica em CD46, descrita no artigo como NM_172359.2:c.350_351dup, p.(Glu118Thrfs*17) e confirmada por sequenciação de Sanger. Normalizada sobre o transcrito MANE Select, corresponde a NM_172351.3:c.350_351dup, NP_758861.1:p.(Glu118ThrfsTer17), com coordenada genómica NC_000001.11:g.207757603_207757604dup; no ClinVar, o registo VCV 1333461 classifica-a como patogénica ou provavelmente patogénica, com vários submissores sem conflito e avaliação mais recente em 2 de outubro de 2025 [57, 58].

O eculizumab manteve-se até 2021, com interrupções por ruturas de abastecimento e dificuldades de transporte durante a pandemia de COVID-19, e foi então suspenso com vigilância clínica. Em 2022, a doente engravidou sem planeamento, apesar do aconselhamento prévio sobre o risco de recaída, e foi vigiada a cada três a quatro semanas (função renal, pressão arterial, hemograma, LDH, plaquetas, proteinúria e C3), sem profilaxia porque o eculizumab não estava disponível. Às 25 semanas recaiu: pressão arterial de 160–170/90–100 mmHg, vómitos, diarreia, hemoglobina de 86 g/L, plaquetas de 129×10⁹/L, creatinina de 143 µmol/L, ureia de 6,1 mmol/L, LDH de 364 U/L, haptoglobina inferior a 0,06 g/L e C3 de 1,02 g/L, com pesquisa de STEC negativa. Com consentimento informado e profilaxia antibiótica, iniciou ravulizumab na posologia de rótulo para a faixa de 60 a menos de 100 kg: 2.700 mg de carga no dia 1, 3.300 mg no dia 14 e depois 3.300 mg a cada oito semanas [17, 127]. Recuperou (creatinina de 120 µmol/L, LDH de 169 U/L, plaquetas de 292×10⁹/L, C3 de 1,24 g/L), teve um parto vaginal espontâneo de termo sem complicações maternas nem neonatais e, em 2026, mantinha-se sob ravulizumab regular há cerca de quatro anos, com a criança saudável.

A figura 1 do artigo, um cronograma em seis painéis consultado em 10 de outubro de 2026 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13202841/figure/Fig1/), representa a sequência: diagnóstico inicial em 2018 com MAT e LRA, hemodiálise, plasmaférese e início do eculizumab; recuperação em 2019 com suspensão da diálise; interrupções de abastecimento e suspensão do fármaco em 2020–2021, com estabilidade sob vigilância; apresentação da gravidez não planeada em 2022, com vigilância sem recaída precoce; recaída às 25 semanas, tratada com ravulizumab; e parto de termo seguido de mais de três anos de seguimento estável [127].

Dois aspetos merecem comentário. Primeiro, a variante de CD46, que em heterozigotia se associa ao fenótipo mais ligeiro e à melhor sobrevida renal, surgiu aqui em homozigotia e com apresentação grave, com necessidade de diálise, um lembrete de que as correlações por gene descrevem tendências de coortes e não o curso individual [1, 61]. Segundo, a suspensão do inibidor e a opção pela vigilância isolada numa mulher em idade fértil foram seguidas de recaída na gravidez; os autores argumentam que a suspensão pode não ser prática neste grupo e que a vigilância isolada não deve ser considerada estratégia ótima, posição coerente com os dados de que o sexo feminino e a presença de variante rara aumentam o risco de recaída [103, 127]. Os autores referem ainda que o eculizumab continua a ser preferido na gravidez por falta de dados com o ravulizumab, enquanto o RCM europeu do ravulizumab não tem dados clínicos na gestação [18, 127].

10.2. Caso complementar: SHUa neonatal em Portugal, sem variante identificada

Este segundo caso, publicado por uma equipa portuguesa, ilustra o extremo neonatal e as dificuldades de acesso ao tratamento nessa idade [70]. Uma recém-nascida de uma gestação gemelar monocoriónica diamniótica, de 36 semanas, de pais não consanguíneos, nasceu por cesariana urgente por procidência do cordão e apresentação pélvica, com 2.035 g e índice de Apgar de 7/7/7. Na primeira hora apresentou palidez, hiporreatividade e gemido, com acidose metabólica (pH 7,14; bicarbonato 15 mmol/L; lactato 12 mmol/L) e hipotensão. No primeiro dia tinha hemoglobina de 8,8 g/dL, plaquetas de 33×10⁹/L, aspartato aminotransferase de 327 e alanina aminotransferase de 81 U/L, ureia de 63 mg/dL e creatinina de 1,61 mg/dL; recebeu antibióticos por suspeita de sépsis, com culturas negativas, e transfusões. A evolução mostrou LDH de 3.387 U/L, haptoglobina indetetável, Coombs direto negativo, 2–4 esquizócitos por campo, creatinina de 4,59 mg/dL, hematúria e proteinúria (razão proteína/creatinina urinária de 33 mg/mg), com coagulação normal. A investigação etiológica foi negativa: C3c ligeiramente baixo (73 mg/dL; normal 83–177), pesquisa de toxina Shiga negativa, atividade de ADAMTS13 de 69%, rastreio metabólico normal (homocisteína, aminoácidos e ácidos orgânicos) e estudo genético sem variantes em CFH, CFI, CD46, C3, CFB, THBD, CFHR1, CFHR3, CFHR4, CFHR5 e DGKE, sem grandes deleções ou duplicações em CFH, CFI e CD46 e sem deleção homozigótica CFHR3–CFHR1.

Iniciou PFC a 10 mL/kg/dia no quinto dia, porque a plasmaférese era inviável com 2 kg de peso, e eculizumab ao décimo quinto dia, com um atraso de dez dias por necessidade de autorização da comissão de ética, visto não existir então recomendação de dose abaixo de 1 mês de idade e de 5 kg: 300 mg, repetidos na semana seguinte e depois a cada três semanas. A LDH normalizou em sete dias, a creatinina desceu mais de 25% em sete dias e normalizou após 13 semanas, a anemia resolveu-se em dez semanas, a TFGe aumentou 61 mL/min/1,73 m² até à semana 27 e a proteinúria e a hematúria desapareceram em 90 dias. A profilaxia incluiu ampicilina intravenosa seguida de amoxicilina oral e vacinação, fora de indicação e com autorização, contra o meningococo B ao vigésimo dia e aos 2, 4 e 6 meses, com reforço aos 13 meses, e MenACWY ao vigésimo dia e aos 2 e 4 meses, com reforço aos 13 meses, tendo também sido vacinados os contactos próximos. Aos 14 meses houve um agravamento renal transitório, com creatinina de 0,45 mg/dL, cistatina C de 1,8 mg/L e TFGe de 69 mL/min/1,73 m² pela fórmula de Schwartz, atribuído a uma provável virose e recuperado em três semanas. Aos 20 meses, sob eculizumab, o hemograma e a função renal eram normais, com crescimento entre os percentis 15 e 50 e desenvolvimento adequado.

A figura 1 do artigo, consultada em 10 de outubro de 2026 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8221835/figure/FI210009-1/), mostra a evolução da hemoglobina, das plaquetas e da creatinina do primeiro dia até cerca do dia 370: a creatinina sobe até cerca de 4,6 mg/dL entre o sexto e o nono dia, desce parcialmente com o plasma e normaliza abaixo de 0,5 mg/dL depois do eculizumab; as plaquetas recuperam com o plasma, com um pico próximo de 900×10³/µL cerca do dia 28; a hemoglobina estabiliza acima de 13 g/dL após cerca de 13 semanas de eculizumab; e o gráfico assinala as transfusões, a infusão diária de plasma, o esquema de eculizumab e a profilaxia antibiótica [70]. O caso confirma que a ausência de variante identificada não exclui o SHUa, que o tratamento no recém-nascido de muito baixo peso pode exigir decisões fora do rótulo, e que o atraso de dez dias no início do inibidor, imposto por razões administrativas, contrasta com a recomendação de iniciar o mais precocemente possível [2, 70].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico antes e depois dos inibidores de C5

Na era da plasmaterapia, cerca de 60% dos doentes com SHUa genético progrediam para DRT, com variação acentuada por gene: 60%–80% de DRT ou morte com CFH, mais de 60% com C3, 70% com CFB, 58% com CFI e mais de 50% com THBD, enquanto 60%–70% dos doentes com CD46 se mantinham sem diálise mesmo após várias recidivas [1, 26]. Na série francesa, a DRT após o primeiro episódio atingiu 46% dos adultos e 16% das crianças, e a mortalidade a 1 ano foi de 0,8% nos adultos e 6,7% nas crianças [12]. No SHUa associado à gravidez, 62% das doentes estavam em DRT ao fim de 1 mês e 76% no último seguimento, e no SHUa do pós-parto a DRT ou a morte ocorreram em 50%–60% [1, 65]. Estes valores descrevem doença tratada com plasma e suporte, não história natural sem tratamento.

A comparação com controlos emparelhados por genótipo na coorte nacional do Reino Unido quantifica o efeito do bloqueio de C5: a sobrevida livre de DRT cumulativa a 5 anos foi de 85,5% com eculizumab contra 39,5% nos controlos, com razão de riscos de 4,95 (IC 95% 2,75–8,90) e número necessário tratar de 2,17 (1,81–2,73) para evitar uma DRT; a tabela de síntese do Fórum ISN apresenta, para o conjunto do SHU mediado pelo complemento, 78% contra 39,5% e uma razão de riscos de 2,92 (2,09–4,11), valores de análises diferentes da mesma coorte [2, 10]. Mesmo com eculizumab, 20% dos doentes não recuperam a função renal e 30% ficam com DRC de estádio 3 a 5 aos 6 meses, e o prognóstico é pior em quem se apresenta pela primeira vez na idade adulta; os preditores de TFGe superior a 60 mL/min/1,73 m² aos 6 meses foram creatinina mais baixa, plaquetas mais baixas e pressão arterial sistólica mais baixa à apresentação, idade mais jovem e menor intervalo até à primeira dose [2, 10]. A dependência do tempo é consistente com os dados de rotulagem: no estudo retrospetivo pediátrico, a resposta completa foi de 70% quando a MAT durava menos de 2 meses e nula acima desse prazo, porque o atraso traduz dano renal irreversível [16]. A recuperação renal concentra-se nos primeiros 30 a 90 dias [2].

O PNDS francês chama a atenção para as sequelas neurológicas de longo prazo na criança, descritas com maior frequência após SHUa do que após SHU por STEC, embora com frequências muito variáveis entre estudos: atraso do desenvolvimento psicomotor e da linguagem, dificuldades neurocognitivas ou neuropsicológicas (insucesso escolar, agressividade, depressão), tremor, microcefalia, hemiparesia, hidrocefalia e perturbações visuais (estrabismo, cegueira), por vezes em crianças sem envolvimento neurológico na fase aguda [11].

11.2. Recidivas

As recidivas são frequentes mesmo após recuperação completa do primeiro episódio e dependem do genótipo [1]. Na série francesa, 92% das crianças com SHU por variante de CD46 recaíram após o primeiro ano, contra cerca de 30% nos restantes subgrupos [12]. Após a suspensão do inibidor, as taxas de recaída variaram entre 22% e 23% nos estudos prospetivos e observacionais e chegaram a 58% numa coorte brasileira de suspensão não planeada, e o risco concentra-se nos portadores de variantes patogénicas (secção 7.8) [14, 103, 105]. Os doentes com DRT estabelecida habitualmente não recidivam [1].

11.3. Vigilância

Os intervalos de vigilância do SHUa são, na origem, opinião dos autores do GeneReviews, não resultado de ensaios, e o Fórum ISN observa que a maioria das recaídas se identificou por apresentação espontânea do doente e não pela monitorização programada, o que desloca o peso da vigilância para a educação do doente e o acesso rápido ao tratamento [1, 2]. A monitorização pode ser insuficiente para prever ou prevenir complicações graves de MAT após a suspensão [16].

12. Resumo e Considerações Finais

O síndrome hemolítico-urémico atípico é uma microangiopatia trombótica com predomínio renal, causada na maioria dos casos pela incapacidade de conter a amplificação da via alternativa do complemento à superfície do endotélio. Cerca de 60% dos doentes têm uma base genética identificável, sobretudo variantes heterozigóticas de perda de função em CFH, CFI e CD46, variantes de ganho de função em C3 e CFB, ou rearranjos do agrupamento CFH–CFHR, incluindo o híbrido CFH/CFHR1, que a sequenciação convencional não deteta e que exige MLPA ou outra técnica de número de cópias. Em cerca de 40% não se encontra variante, o que não exclui o diagnóstico nem a indicação para tratamento. A forma autoimune, por anticorpos anti-fator H associados à deleção homozigótica CFHR3–CFHR1, é predominantemente pediátrica e tem tratamento próprio, com plasmaférese e imunossupressão além do bloqueio de C5. A nefropatia por défice de DGKE, recessiva e de início no primeiro ano, é de mecanismo não complementar e não responde aos inibidores de C5, o que a torna uma distinção com consequência terapêutica direta. A associação de THBD, aceite no OMIM, foi classificada como contestada pelo ClinGen em 2024, e uma variante rara deste gene não deve ser tomada como explicação da doença.

A penetrância é incompleta e o episódio depende de um desencadeante, com a infeção e a gravidez à cabeça. Por isso, uma variante encontrada num familiar indica predisposição e não doença: a penetrância observada nos familiares portadores foi de cerca de 20%, maior nos irmãos e nos filhos do que nos pais, e o risco individual não é quantificável. Esta é a base do aconselhamento, que combina a oferta de teste em cascata com a recusa de prognósticos individuais, a vigilância dirigida aos períodos de exposição a desencadeantes e a exclusão de dadores vivos aparentados portadores da variante familiar, depois de dois casos em que a doação precipitou a doença no dador.

O diagnóstico é clínico e de exclusão, e a sua urgência é terapêutica. A atividade de ADAMTS13 deve ser conhecida antes do inibidor de C5 no adulto, mas não é pré-requisito na criança; a pesquisa de STEC faz-se em todos, porque a diarreia não exclui o SHUa e cerca de 5% dos casos de SHU por STEC não a têm; e a homocisteína, o ácido metilmalónico e a metionina são obrigatórios em pediatria, porque a cblC é tratável com hidroxocobalamina parentérica e porque o atraso pode ser fatal. Os biomarcadores do complemento apoiam mas não decidem: o C3 é normal numa parte substancial dos doentes e baixa também no SHU por STEC e no SHU pneumocócico, o sC5b-9 pode persistir alterado em remissão, e nenhum teste não molecular confirma o diagnóstico genético.

O tratamento mudou o prognóstico. Com plasmaterapia, cerca de 60% dos doentes atingiam doença renal terminal; com bloqueio de C5, a sobrevida livre de doença renal terminal a 5 anos subiu de 39,5% para 78%–85,5% numa coorte nacional com controlos emparelhados por genótipo, com um número necessário tratar de cerca de 2. O benefício depende do tempo: a recuperação renal concentra-se nos primeiros 30 a 90 dias, e um atraso de semanas traduz dano irreversível. O eculizumab e o ravulizumab, mais os biossimilares de eculizumab, são os fármacos com indicação aprovada, com posologia por peso bem definida e diferenças entre jurisdições que importam na prática, como o limite de 1 mês e 5 kg nos Estados Unidos contra 10 kg na União Europeia para o ravulizumab. O iptacopan e o crovalimab não têm indicação no SHUa em nenhuma das duas jurisdições: o ensaio APPELHUS concluiu sem resultados publicados, o COMMUTE-p publicou resultados pediátricos apenas no registo, e o uso descrito em doença refratária é fora de indicação. A rotulagem exige vacinação antimeningocócica e programas de mitigação de risco; as diretrizes vão além dela ao recomendar profilaxia antibiótica durante todo o tratamento, divergência que deve ser explicitada ao doente, dado o aumento de cerca de 550 vezes no risco de infeção meningocócica.

Duas decisões continuam sem resposta definitiva. A primeira é a duração do tratamento: os estudos de suspensão, todos pequenos e não aleatorizados, mostram recaída em cerca de um quarto dos doentes, concentrada nos portadores de variantes patogénicas e praticamente ausente em quem não tem variante rara, e os rótulos mantêm posições conservadoras, com vigilância de 12 semanas a 12 meses após a suspensão. A suspensão planeada é defensável quando existe caracterização genética, monitorização do bloqueio e acesso imediato à reintrodução, e é desaconselhada nos transplantados e na mulher que pretende engravidar. A segunda é a conduta no transplante, em que a estratificação de risco por genótipo é consensual na estrutura e divergente nos detalhes entre a KDIGO, o Fórum ISN e o consenso brasileiro, e em que a profilaxia e o resgate precoce não foram comparados de forma aleatorizada. Em ambos os casos, o determinante prático é organizativo: centros de referência, genética acessível em tempo útil, doentes informados sobre os sinais de recaída e disponibilidade imediata do fármaco. As barreiras de financiamento, que impedem a maioria dos doentes no mundo de acessar ao diagnóstico e aos inibidores de C5, são hoje o principal obstáculo aos resultados que os ensaios e as coortes demonstraram ser possíveis.

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